3月28日，劲方医药公开口服KRAS G12D专利，专利号为WO2024061370A1。在智慧芽专利数据库中搜到如图1所示，申请日为2023年9月25日。最早优先权日为2022年9月23日。
2023年，Verastem以超6.25亿美元总金额获得了劲方医药包括GFH375在内的3款RAS通路靶向药创新疗法，在大中华区外进行开发。GFH375是一款口服的KRAS G12D抑制剂。2024年4月3日，据CDE官网显示，劲方医药科技（上海）有限公司的1类化药新药GFH375片的临床试验申请获得受理。据劲方医药报道，该药物是一款KRAS G12D抑制剂。根据最近公开的专利披露的结构，GFH375的结构应该就在WO2024061370A1中。
图1 劲方医药公开口服KRAS G12D专利
劲方这篇专利有387页，包含了149个实施例。如图2，主要保护了这一类4环类的结构；劲方目前的KRAS G12C分子也在三期临床，虽然AMG510面临退市风险，MIRATI、LILY等的KRAS G12C抑制剂也显示了足够的安全性和有效性，这一领域的G12D亚型或者其他亚型以及Pan-KRAS等都是研发热点。
图2 劲方专利以及GFH375的可能结构
劲方专利除了149个实施例，还画了几十页分子。比较重点的分子有Z131-1，Z140-1，Z1054和Z1084。在10mpk给药剂量下，Z131-1和Z140-1的表现并不好，暴露量只有40几，生物利用度只有0.9-2.33%；而Z1084和Z1054在30mpk剂量下的暴露量可以达到2440和3252，生物利用度达到20.7%和29.4%。Z1084和Z1054的区别也仅仅在于一个氘代甲基的不同，甲基的氘代使得暴露量有一定的提升，并且生物利用度也达到近30%。值得注意的是分子中带个烯烃二氟，这也是突破专利的老套路了，不知道带这样片段的分子在临床表现会怎样。
图3 小鼠静脉和口服暴露量以及生物利用度
恒瑞医药也是KRAS G12D抑制剂领域的重要玩家。在错过了KRAS G12C这块大蛋糕后，恒瑞在KRAS G12D领域奋起直追，不仅有第一款注射药物进入临床，口服KRAS G12D抑制剂也有着不错的数据，如图4所示是最近恒瑞医药即将在AACR会议上公开的poster内容，关键分子SHR1127表现出皮摩尔结合亲和力，在SPR结合分析中与GDP加载的KRASG12D蛋白的Kd值为0.06nM。在GP2和AGS细胞系中，SHR1127分别以0.05 nM和0.19nM的IC50显著抑制ERK磷酸化。更重要的是，3D活性分析表明，SHR1127对GP2d，AGS和AsPC-1细胞株显示出极高的抗增殖活性，IC50分别为0.05，0.83和0.92nM。对KRASWTPC9细胞、KRASG12C和G12V突变细胞株的选择性大于500倍。
图4 恒瑞医药KRAS G12D抑制剂POSTER
此外，SHR1127显示出优异的人肝细胞稳定性(T1/2大于1000 min)和理想的理化性质。SHR1127表现出良好的药代动力学曲线与剂量依赖性的暴露和可接受的口服生物利用度。在GP2d异种移植模型中，SHR1127以剂量依赖的方式表现出强大的抗肿瘤活性，导致肿瘤消退(TGI=125%)低至5 mg/kg (po，bid)，在21天的治疗期间没有体重下隆。此外，SHR1127的激酶谱也非常干净。SHR1127在大鼠和犬的14天毒理学研究中显示出良好的安全窗。
虽然各家公司的数据有差异，这是笔者目前看到的活性最好的口服KRAS G12D抑制剂，也是小鼠药效剂量最低的口服KRAS G12D抑制剂。恒瑞计划在2024年上半年提交SHR1127的IND申请。相信这份数据会给国内其他公司带来压力，提升PCC的标准。同时也比较好奇SHR1127的结构。
图5 恒瑞公开的KRAS G12D抑制剂专利
在智慧芽专利数据库中检索恒瑞口服KRAS G12D抑制剂的专利，检索到专利WO2024022444；申请日为2023年7月27日，最早优先权日为2022年7月27日，比劲方早了两个月。重点分子如图5所示，和劲方一样也是4环类结构，也有烯烃二氟。
恒瑞这篇专利只放了45个实施例，实际合成的分子明显不止这些。并且也画了几十页分子破坏其他公司专利的新颖性。图6所示的关键分子39，在40mpk给药剂量下的Cmax达到了600左右，暴露量有7212，半衰期长达10个小时。
图6 恒瑞公开的KRAS G12D抑制剂专利中PK数据
科创板创新药的希望艾力斯医药在3月13日，CDE官网公示其1类创新药注射用AST2169脂质体也获批临床。AST2169也是KRASG12D抑制剂。国内企业中，佑森建恒的小分子候选药物UA022也在2023年11月20日以2400万美金的首付款转让给阿斯利康，总金额达到4.19亿美元；百济在这一领域也有所布局，相关专利包括WO2022148421、WO2022148422和WO2024008179；除此之外，加科思、南京明德、贝达、海正等企业也均有布局。
KRAS G12D是占比最高的KRAS突变，也是在胰腺癌和结肠癌中占比最高的KRAS突变亚型，本身治疗手段有限。目前尚无KRASG12D抑制剂上市，期待口服KRAS G12D抑制剂在临床有更多好数据披露，同时也能解决患者依从性的问题。