Use of a PARP inhibitor in maintenance therapy for ovarian cancer

Abstract

The present invention relates to the use of a PARP inhibitor in the treatment of cancer, and in particular to the use of a PARP inhibitor in the maintenance treatment of ovarian cancer. More specifically, the present invention provides maintenance therapy for a patient with ovarian cancer, comprising administering an effective amount of 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonyl)benzyl)quinazolin-2,4(1H,3H)-dione, a pharmaceutically acceptable hydrate or salt thereof, or a pharmaceutical composition containing 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonyl)benzyl)quinazolin-2,4(1H,3H)-dione, the pharmaceutically acceptable hydrate or salt thereof, or a medicament containing the pharmaceutical composition to a patient with ovarian cancer who has received a platinum-containing first-line therapeutic regimen and has achieved complete or partial remission.

Description

Use of a PARP Inhibitor in Maintenance Therapy of Ovarian CancerTechnical Field

[0001] The present invention relates to use of a PARP inhibitor in maintenance therapy of ovarian cancer.Background Art

[0002] Ovarian cancer begins to form lumps called tumors when healthy cells in the ovaries change and grow uncontrollably. Tumors can be malignant or benign. A malignant tumor means it can grow and spread to other parts of the body. A benign tumor means the tumor can grow but not spread. The benign ovarian tumor can be treated by removing the ovary or the tumorous portion of the ovary. Ovarian cysts that form on the surface of the ovary, unlike the benign tumor, usually disappear without treatment. Types of ovarian cancer include: epithelial cancer, germ cell tumor, or stromal tumor. The epithelial cancer constitutes 85%to 90%of ovarian cancer. Ovarian cancer is often used to describe a cancer that originate from the ovary, fallopian tube, and primary peritoneal cancer.

[0003] Ovarian cancer is the most common fatal malignant tumor of the female reproductive tract. According to statistics, the annual number of new cases of ovarian cancer worldwide reaches 310,000, and the number of deaths reaches 210,000 (Sung H et al., CA Cancer J Clin. 2021; 71 (3) : 209-49) . Due to the insidious and non-specific early symptoms of ovarian cancer, about 80%of patients are diagnosed at an advanced stage, and the 5-year survival rate is only 40% (Morgan RJ Jr et al., J Natl Compr Canc Netw. 2016; 14: 1134-63) .

[0004] Currently, the first-line treatment options for ovarian cancer are taxanes, platinum compounds, or a combination of both. Although ovarian cancer can be alleviated following initial platinum-based chemotherapy, most patients will inevitably suffer recurrence (Jayson GC et al., Lancet. 2014; 384 (9951) : 1376-88) .

[0005] Characteristics of ovarian tumors include deficiencies in DNA repair, such as BRCA mutations. BRCA1 and BRCA2 are originally identified as tumor suppressor genes associated with an increased incidence of certain malignancies including ovarian cancer. BRCA deficiencies are present in 28%of ovarian cancer in the Chinese population due to a combination of germline and sporadic mutations and hypermethylation of a promoter (Yang Jiaxin et al., Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology 2017, Issue 1) .

[0006] Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) catalyzes the intracellular ADP-ribose polymerization reaction in which poly (ADP-ribose) is added to target protein molecules via NAD+. PARP is a  protease family consisting of 17 family members. PARP1 and PARP2 are key molecules in the DNA damage repair pathway and are part of the base excision repair (BER) complex. After activation, PARP1 and PARP2 attach poly (ADP-ribose) (PAR) to histones or their own proteins, a reaction called PARylation. This process is crucial to maintaining the integrity and stability of DNA and chromosomes, and is an important guarantee for the survival of mammalian cells. Scientific evidence shows that cells with deficiencies in DNA damage repair pathways (such as homologous recombination deficiency, HRD) are sensitive to PARP1 inhibition. Multiple PARP inhibitors, such as olaparib, niraparib, fluzoparib and pamiparib, and the like, have been approved for the treatment of cancers with BRCA1 / 2 mutations or homologous recombination deficiencies.

[0007] WO 2012130166 discloses 1- (arylmethyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione as a PARP inhibitor and an application thereof, including 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione (also referred to herein as “senaparib” ) , which has the following chemical structure:

[0008] Senaparib is currently subject to phase II / III clinical studies for indications such as ovarian cancer and small cell lung cancer globally, including in China.

[0009] In recent years, PARP inhibitors are changing the treatment patterns of ovarian cancer, and the maintenance therapy of ovarian cancer can prolong the response duration after the first-line platinum-containing chemotherapy, and delay the recurrence (Khalique S et al., Curr Opin Oncol. 2014; 26 (5) : 521-8) .

[0010] WO 2018005818 discloses a method for treating ovarian cancer with niraparib, in which in order to improve the condition of poor tolerance, the dose of niraparib can be reduced from approximately 300 mg QD to 200 mg QD, or from 200 mg QD to 100 mg QD for any patients, the dose can be reduced for up to 2 times, and the dose cannot be reduced to lower than 100 mg QD. In addition, it is reported that in the two phase III clinical studies (PRIMA and PRIME) of niraparib in the first-line maintenance therapy of the overall ovarian cancer population, 14.3%of them experiences permanent discontinuation due to poor tolerance in the PRIMA studies; Even in the PRIME study, almost all patients started with niraparib at an initial dose of 200 mg QD, and the dose could be reduced once to 100 mg QD, but 6.7%of patients still permanently discontinued the drug due to intolerance (Ning Li et al., JAMA Oncology, published online July 23, 2023, doi: 10.1001 / jamaoncol. 2023.2283) .

[0011] In order to achieve good efficacy and tolerance in the treatment of cancers, more studies are needed to determine the appropriate doses and dosing regimens of PARP inhibitors with good  activity and safety for the treatment of cancers.Summary of Invention

[0012] The present invention relates to the use of PARP inhibitor 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition for maintenance therapy of patients or cancers with or without BRCA1 and / or BRCA2 mutations, in particular of patients or cancers without BRCA1 and / or BRCA2 mutations.

[0013] The present invention finds that using the maintenance therapy and dose adjustment regimen of the present invention can effectively reduce the incidence and severity of hematological and non-hematological toxicities in patients, which has good tolerance, reduces the proportion of permanent discontinuation, while maintaining good drug efficacy; The maintenance therapy of the present invention can significantly improve PFS and reduce the patient's risk of disease progression or death.

[0014] Specifically, the present invention provides a maintenance therapy for a patient with ovarian cancer, which includes administering an effective amount for the maintenance therapy of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition to a patient with ovarian cancer who has received a first-line platinum-containing therapeutic regimen and achieved complete response or partial response.

[0015] More specifically, the present invention provides a maintenance therapy for a patient with ovarian cancer. The initial dose of senaparib for maintenance therapy is 100 mg once daily. the maintenance therapy further includes steps for toxic response evaluation, drug dose adjustment, and / or suspension of administration on the patient, wherein the dose of the drug is adjusted in a magnitude of 20 mg, such as reducing the daily dose from 100 mg to 80 mg; reducing the daily dose from 80 mg to 60 mg; reducing the daily dose from 60 mg to 40 mg; and if the daily dose is reduced to 40 mg and the patient remains intolerant, then the therapy is terminated. The dose adjustment regimen of the present invention can reduce the incidence and severity of hematological and non-hematological toxicities in patients, improve tolerance, and reduce the proportion of permanent discontinuation. At the same time, it maintains good efficacy, significantly improves PFS, and reduces the disease progression of patients.

[0016] The present invention further provides a kit comprising a pharmaceutical composition  containing 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition for use in a maintenance therapy of a patient with ovarian cancer.

[0017] The present invention further provides the use of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a drug for maintenance therapy of a patient with ovarian cancer.Brief Description of Drawings

[0018] FIG. 1 depicts a graphical representation of BICR-evaluated progression free survival in 404 patients when treated with senaparib or placebo. The y-axis shows the estimated probability of progression free survival, and the x-axis shows the duration of progression free survival (in months) following randomization. The hazard ratio for disease progression is shown on the graph as HR (95%CI) 0.43 (0.32, 0.58) .

[0019] FIG. 2 depicts a graphical representation of BICR-evaluated progression free survival in 138 BRCA positive patients when treated with senaparib or placebo. The y-axis shows the estimated probability of progression free survival, and the x-axis shows the duration of progression free survival (in months) following randomization. The hazard ratio for disease progression is shown on the graph as HR (95%CI) 0.43 (0.24, 0.76) .

[0020] FIG. 3 depicts a graphical representation of BICR-evaluated progression free survival in 266 BRCA negative patients when treated with senaparib or placebo. The y-axis shows the estimated probability of progression free survival, and the x-axis shows the duration of progression free survival (in months) following randomization. The hazard ratio for disease progression is shown on the graph as HR (95%CI) 0.43 (0.30, 0.61) .

[0021] FIG. 4 depicts hazard rate results for the subgroup analysis of PFS in 404 BICR-evaluated patients when treated with senaparib or placebo. A clinically significant reduction in the risk of PD or death in the senaparib group was observed in all prespecified subgroups (HR 0.26 to HR 0.76) .

[0022] FIG. 5 depicts a graphical representation of investigator-evaluated progression free survival in 404 patients when treated with senaparib or placebo. The y-axis shows the estimated probability of progression free survival, and the x-axis shows the duration of progression free survival (in months) following randomization. The hazard ratio for disease progression is shown on the graph as HR (95%CI) 0.43 (0.32, 0.57) .

[0023] FIG. 6 depicts a graphical representation of BICR-evaluated progression free survival in 161 patients with positive HRD data when treated with senaparib or placebo. The y-axis shows the estimated probability of progression free survival, and the x-axis shows the duration of progression  free survival (in months) following randomization. The hazard ratio for disease progression is shown on the graph as HR (95%CI) 0.36 (0.22, 0.61) .

[0024] FIG. 7 depicts a graphical representation of the comparison of progression free survival of patients in the senaparib group treated with adjusted different doses. The y-axis shows the estimated probability of progression free survival, and the x-axis shows the duration of progression free survival (in months) following randomization.Detailed Description of Embodiments

[0025] It should be understood that within the scope of the present invention, the above-mentioned technical features of the present invention and the technical features specifically described hereinafter (e.g., embodiments) can be combined with each other to form preferred technical solutions.

[0026] Definition

[0027] The terms used herein have the meanings generally known in the art unless otherwise stated.

[0028] Herein, the terms “administering” , “dosing” , and “giving” have the same meaning and are used interchangeably, and refer to administration of an active ingredient or a composition thereof to a subject or system. One of ordinary skill in the art will appreciate that a variety of routes may be used to administer the active ingredients or compositions thereof to a subject or system. For example, in some embodiments, the active ingredients or compositions thereof may be administered ocularly, orally, parenterally, topically, or the like. In some specific embodiments, the composition can be administered via bronchus (e.g., via bronchial instillation) , buccal, skin (including topical administration such as dermal, intradermal, interdermal, transdermal administration, etc. ) , enteral, intraarterial, intradermal, intragastrical, intramedullary, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intrathecal, intravenous, intraventricular, intrahepatic, mucosal, nasal, oral, rectal, subcutaneous, sublingual, topical, tracheal (e.g., via intratracheal instillation) , vaginal, vitreous body route, etc. There are no special restrictions on the timing and mode of administration, including intermittent administration and continuous administration. The former means that the active ingredient or the composition thereof can be administered irregularly or regularly, and the latter means that the active ingredient or the composition thereof can be administered continuously to the patient for a certain period of time. Examples of continuous administration include infusion. Of course, the infusion itself can also be performed regularly or irregularly.

[0029] Herein, the term “dosage form” or “unit dosage form” refers to a physically discrete unit containing an amount of active ingredient for administration to a subject for the treatment and / or prevention of diseases. Typically, each such unit contains a predetermined amount of active agent. In some embodiments, such amounts are unit doses (or entire portions thereof) suitable for  administration according to a regimen that has been established to be associated with the desired or beneficial outcomes when administered to the population of interest (i.e., when using a therapeutic regimen) . One of ordinary skill in the art will appreciate that the total amount of a therapeutic composition or an agent to be administered to a particular subject is determined by the attending physician or physicians and may involve the administration of multiple dosage forms.

[0030] As used herein, the term “regimen” refers to a set of separate doses (usually more than one) , usually separated by one or more time periods, that are administered individually to a subject. In some embodiments, a given therapeutic agent is administered according to a regimen, which may involve one or more doses. In some embodiments, a regimen includes multiple doses, each dose being separated in time from the other doses. In some embodiments, individual doses are separated from each other by a period of the same length of time. In some embodiments, a regimen includes multiple doses, where the doses are separated by a period of varying lengths of time. In some embodiments, the regimen includes doses of the same amount. In some embodiments, the regimen includes doses of varying amounts. In some embodiments, a regimen includes at least one dose, where the dose contains one unit dose of therapeutic agent. In some embodiments, a regimen includes at least one dose, where the dose contains two or more unit doses of therapeutic agent. For example, a 250 mg dose may be administered as a single 250 mg unit dose or as two 125 mg unit doses. In some embodiments, a regimen is associated with or results in desired or beneficial outcomes when administered (i.e., the regimen is a therapeutic regimen) in a relevant population.

[0031] Herein, the term “patient” , “subject” , “individual, ” or “test subject” refers to any organism to whom a compound described herein, or a hydrate and a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof is administered according to the present invention. Such an administration includes various purposes including experimental, diagnostic, prophylactic and / or therapeutic purposes. Subjects are generally animals, including: mammals, such as non-human primates and humans. In a preferred embodiment, the subject is human. In some embodiments, the subject may suffer from and / or be susceptible to a disease, disorder, and / or condition (e.g., a cancer, such as ovarian, fallopian tube, peritoneal, and breast cancers) . In some embodiments, the patient is a human with one or more female reproductive organs. In some embodiments, the patient is a human female (i.e., a female) who has been diagnosed with gynecological cancers, such as ovarian, fallopian tube, peritoneal, and breast cancers. As used herein, a “patient population” or “subject population” refers to a plurality of patients or subjects. In some embodiments, the patients are an intention-to-treat analysis (ITT) population: all randomized subjects are included. Analyzes are performed according to randomized treatment group, regardless of the treatment subjects actually receive. Baseline characteristics, efficacy, and health-related quality of life are analyzed based on the ITT population.

[0032] As used herein, the term “treatment” refers to any administration of a therapy that partially  or completely alleviates, ameliorates, relieves, inhibits, delays the onset of, reduces the severity of, a particular disease, disorder, and / or condition, and / or decreases the incidence, characteristics, and / or causes of one or more symptoms of a particular disease, disorder, and / or condition. In some embodiments, such a treatment may be directed to a subject manifesting no signs of the relevant disease, disorder, and / or condition, and / or a subject only manifesting early signs of the disease, disorder, and / or condition. Alternatively or additionally, such a treatment may be a treatment that a subject manifesting one or more established signs of the relevant disease, disorder and / or condition has. In some embodiments, the treatment may be a treatment that a subject diagnosed with the relevant disease, disorder, and / or condition has. In some embodiments, the treatment may be a treatment that a subject known to have one or more susceptibility factors has, the susceptibility factors are statistically associated with an increased risk of development of the relevant disease, disorder, and / or condition.

[0033] As used herein, the term “maintenance therapy” or “maintenance treatment” refers to a treatment used to prevent disease recurrence and / or control disease progression. For example, the maintenance therapy can prevent the recurrence of a cancer after the cancer has been significantly reduced or eliminated after initial therapy. Maintenance therapy may be a continuous therapy in which multiple doses are administered at intervals, such as daily, every other day, weekly, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, or every 6 weeks. In some embodiments, the maintenance therapy can be continued for a predetermined length of time. In some embodiments, the maintenance therapy may be continued until unacceptable toxicity occurs and / or disease progression occurs. If adverse events occur during the maintenance therapy, the therapy can be interrupted when toxicity occurs. If toxicity resolves appropriately to baseline or to grade 1 or less within 28 days, the patient may resume maintenance therapy, which may include reduced dose level.

[0034] As used herein, a “therapeutically effective amount” refers to an amount of a therapeutic agent that produces a desired therapeutic effect of administration. In some embodiments, the term refers to an amount sufficient to treat a disease, disorder, and / or condition when administered to a population suffering from or susceptible to the disease, disorder, and / or condition according to a regimen. In some embodiments, a therapeutically effective amount is an amount that reduces the incidence and / or severity of, and / or delays the onset of, one or more symptoms of a disease, disorder, and / or condition. One of ordinary skill in the art will appreciate that the term “therapeutically effective amount” is not actually required to achieve successful treatment in a particular individual. On the contrary, a therapeutically effective amount may be an amount that, when administered to a patient in need of such a treatment, provides specific desired pharmacological responses in a large number of subjects. In some embodiments, reference to a therapeutically effective amount may refer to, a mount as measured in one or more specific tissues  (e.g., tissue affected by a disease, disorder, or condition) or fluid (e.g., blood, saliva, serum, sweat, tears, urine, etc. ) . One of ordinary skill in the art will appreciate that in some embodiments, a therapeutically effective amount of a particular agent or therapy may be formulated and / or administered in a single dose. In some embodiments, an effective therapeutic agent may be formulated and / or administered in multiple doses, for example, as part of a regimen.

[0035] Herein, an “effective amount for maintenance therapy” refers to an amount of an active ingredient that is effective in preventing the occurrence, progression and / or recurrence of a disease. In some embodiments, an “effective amount for maintenance therapy” refers to a dose administered during “maintenance therapy” or “maintenance treatment” as described herein.

[0036] As used herein, “chemotherapeutic agent” refers to a chemical agent that inhibits the proliferation, growth, longevity, and / or metastatic activity of cancer cells. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is a platinum-based agent. In some such embodiments, the platinum-based agent includes, but is not limited to, cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, triplatinum tetranitrate, phenanthriplatin, picoplatin, or satraplatin; preferably, cisplatin and carboplatin.

[0037] As used herein, “homologous recombination” refers to a process in which nucleotide sequences between different DNA strands are exchanged. Homologous recombination is involved in many different biological processes, for example, homologous recombination occurs as part of the DNA repair process (e.g., double-strand break repair pathway) , and during the meiotic / gametogenic processes in eukaryotes. As used herein, “homologous recombination deficiency” , “homologous recombination repair deficiency” , “homologous repair deficiency, ” or “HRD” refers to a reduction or impairment of the homologous recombination process. Without wishing to be bound by theory, it is believed that since homologous recombination is involved in DNA repair, a homologous recombination deficient sample will be unable to repair DNA damages or have a reduced ability to repair DNA damages, such as double-strand breaks. As such, samples that are HRD will accumulate genomic errors or chromosomal aberrations that can be used as biomarkers for HRD. As used herein, “chromosomal aberration” or “CA” refers to a detectable variation in the chromosomal DNA of a sample. In some embodiments, a CA may fall within at least one of three overlapping categories: loss of heterozygosity (LOH) , allelic imbalance (e.g., telomeric allelic imbalance (TAI) ) , or large-scale transition (LST) . In some embodiments, “HRD status” is determined by CA detection in a sample obtained from the patient (e.g., a tumor sample) . In some embodiments, a positive HRD status or HRD positive refers to a sample obtained from a patient having a CA at or higher than a CA threshold number or level at a specified number of chromosome indicator regions; a negative HRD status or HRD negative refers to a sample obtained from a patient having a CA lower than a CA threshold number or level at a specified number of chromosome indicator regions. In some embodiments, the HRD status is determined with  commercially available diagnostic reagents to detect the chromosomal aberrations in a sample (e.g., a tumor sample) and / or to evaluate whether a sample is unable to repair the double-strand DNA breaks. Commercially available diagnostic reagents for evaluating HRD status include the HRDTM diagnostic kit.

[0038] As used herein, the term “gene involved in DNA repair” refers to any gene involved in DNA repair in a cell. These include genes involved in homologous recombination, which is a genetic recombination in which nucleotide sequences are exchanged between two similar or identical DNA molecules. Homologous recombination is most widely used by cells to accurately repair harmful breaks that occur on both strands of DNA, called double-strand breaks. For example, BRCAl, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CHEK2, DMC1, EME1 (MMS4L) , EME2, GEN1, GIYD2 (SLX1B) , MRE11A, MUS81, NBN, PALB2, RAD50, RAD51, RAD5IB, RD51C, RAD5ID, RAD52, RAD54B, RAD54L, RBBP8, SHFMl (DSSl) , XRCC2, and XRCC3 are genes known to be involved in homologous recombination. One skilled in the art will be able to determine whether a gene is involved in DNA repair or homologous recombination. DNA repair status refers to the presence or absence of mutations in one or more genes involved in DNA repair. In certain embodiments, the present invention relates to the use of PARP inhibitors to treat cancer patients regardless of DNA repair status.

[0039] As used herein, the term “Progression Free Survival (PFS) ” means the time between the initiation of treatment and the observation of disease progression or death from any causes in a patient with neoplastic diseases. Progression free survival can be evaluated as the time period in which there is no progression of tumor growth and / or in which the patient's disease status is not determined to be progressive disease. In some embodiments, the progression free survival of subjects having cancers is evaluated by evaluating tumor (lesion) size, tumor (lesion) number, and / or metastasis.

[0040] As used herein with reference to cancer states, the term “progression” of tumor growth or “progressive disease (PD) ” indicates an increase in the sum of diameters of target lesions (tumors) . In some embodiments, “progression of tumor growth” refers to an increase of at least 20%in the sum of diameters of target lesions, with reference to the minimum sum in the study (including the sum of baseline, if it is the minimum in the study) . In some embodiments, the sum of the diameters of the target lesions must demonstrate an absolute increase of at least 5 mm in addition to a 20%relative increase. The appearance of one or more new lesions may also be considered in determining the progression of tumor growth. Progression for purposes of determining progression free survival may also be determined if at least one of the following criteria is met: 1) tumor evaluation by CT / MRI clearly shows progressive disease according to RECIST 1.1 criteria; or 2) an additional diagnostic test (e.g., histology / cytology, ultrasonography, endoscopy, positron emission tomography) identifies new lesions.

[0041] As used herein, the term “partial response” or “PR” refers to a reduction in tumor progression in a subject, as indicated by a reduction in the sum of diameters of target lesions, with the sum of baseline diameters as a reference. In some embodiments, PR refers to at least a 30%reduction in the sum of diameters of the target lesions, with the sum of baseline diameters as a reference. RECIST guideline is used for identifying an exemplary method for evaluating partial response (Eisenhauer et al., 2009 Eur. J. of Cancer, 45: 228-247) .

[0042] As used herein, “stable disease” or “SD” in tumor growth means neither shrinking enough to qualify for PR nor increasing enough to qualify for PR. In some embodiments, stable disease refers to a change (increase or decrease) of less than 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, or 5%in the sum of diameters of target lesions, with the sum of baseline diameters as a reference. Exemplary methods for evaluating stabilization of tumor growth or a stable disease are identified by the RECIST guideline (Eisenhauer et al., 2009 Eur. J. of Cancer, 45: 228-247) .

[0043] As used herein, the term “complete response” or “CR” is used to mean the disappearance of all or substantially all target lesions. In some embodiments, CR refers to an 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%or 100% (i.e., disappearance of lesions) reduction in the sum of diameters of target lesions, with the sum of baseline diameters as a reference. In some embodiments, CR indicates retention of less than 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, or less of total lesion diameter after treatment. Exemplary methods for evaluating complete response are identified by the RECIST guideline (Eisenhauer et al., 2009 Eur. J. of Cancer, 45: 228-247) .

[0044] As used herein, a “hazard ratio” (or “HR” in the context of the calculation of treatment effect for senaparib, e.g. HR 0.43) is the risk or chance of an event occurring in the treatment group as a ratio to the event occurring in the control group. The hazard ratio can be determined by a Cox model, which is a regression method for survival data that provides an estimate of the hazard ratio and its confidence interval. The hazard ratio is an estimate of the ratio of the hazard rate in the treatment group relative to that in the control group. The hazard rate is the probability that the event in question will occur within the next time interval if it has not yet occurred, divided by the length of that interval. The assumption of proportional hazards regression is that the hazard ratio is constant over time.

[0045] In some embodiments, the present invention relates to the comparison of results achieved for two or more agents, entities, situations, sets of conditions, and populations, etc. As will be understood by those skilled in the art, such agents, entities, situations, sets of conditions, populations, etc., may be considered “comparable” to each other when they are not identical, but are similar enough to permit the comparison therebetween, and thus conclusions can be reasonably obtained based on the observed differences or similarities. In some embodiments, comparable sets of conditions, circumstances, individuals, or populations are characterized by a plurality of  substantially identical characteristics and one or a small number of varying characteristics. In this context, one of ordinary skill in the art will understand what degree of identity is required for two or more of such agents, entities, situations, sets of conditions in any given instance to be considered comparable. For example, one of ordinary skill in the art will understand that when it is characterized by a sufficient number and types of substantially identical characteristics to ensure that differences in results obtained or phenomena observed under or with different sets of circumstances, individuals or populations are caused by the changes in those varied characteristics or indicative of reasonable conclusions of changes in those varied characteristics, the sets of circumstances, individuals or populations are comparable to each other.

[0046] Comparisons as described herein are often made against an appropriate “reference. ” As used herein, the term “reference” refers to a standard or control against which a comparison is performed. For example, in some embodiments, agents, animals, individuals, populations, samples, sequences, or values of interest are compared with reference or control agents, animals, individuals, populations, samples, sequences, or values. In some embodiments, a reference or control is tested and / or determined substantially concurrently with the test or determination of interest. In some embodiments, a reference or control is a historical reference or control, optionally embodied in a tangible medium. Generally, as will be understood by those skilled in the art, a reference or control is determined or characterized under conditions or circumstances comparable to those under evaluation. Those skilled in the art will know when there is sufficient similarity to demonstrate the reliance on and / or comparison with specific possible references or controls.

[0047] As used herein, the term “senaparib” means 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, which is a potent inhibitor on poly (ADP-ribose) polymerase PARP1 and PARP2. The preparation methods of senaparib can be found in WO 2012130166, WO 2022099442 and WO 2022100577, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

[0048] As used herein, the term “hydrate” refers to a crystalline form having a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water incorporated into the crystal structure.

[0049] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” means those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with tissues of humans and lower animals without inappropriate toxicities, irritations, allergic reactions, etc., and have reasonable benefit / risk ratio. Examples of pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic acid salts such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, citrates, lactates, tartrates, maleates, fumarates, mandelates and oxalates; as well as inorganic and organic base salts formed with bases such as sodium hydroxide, tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS, tromethamine) and N-methylglucamine.

[0050] Herein, the term “pharmaceutical composition” or “medicament” refers to a composition  containing an active agent and one or more pharmaceutically acceptable carriers. Pharmaceutical compositions typically contain a therapeutically effective amount of active agents, the therapeutically effective amount is typically a unit dose as defined herein, which may be administered in a therapeutic regimen. The pharmaceutical composition can be formulated into a suitable dosage form according to the mode of administration, such as a solid dosage form or a liquid dosage form. For example, dosage forms suitable for oral administration include solutions (aqueous or non-aqueous solutions or suspensions) , tablets (e.g., those targeting at buccal, sublingual, and systemic absorption) , bolus, powders, granules, pastes for application to the tongue, etc. Herein, the active agent is one or more of senaparib, and a hydrate and a pharmaceutically acceptable salt thereof described herein.

[0051] The dose or administration dose of a drug described herein refers to the dose of the active agent, namely senaparib, and a hydrate and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0052] Herein, “pharmaceutically acceptable carrier” refers to various types of carriers well known in the art, including but not limited to one or more of any solvents, diluents, dispersants, suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickeners, emulsifiers, preservatives, solid binders, lubricants, etc. Appropriate pharmaceutically acceptable carriers can be selected according to different dosage forms. Examples of pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to: sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; starch, such as corn starch and potato starch; cellulose and a derivative thereof, such as sodium carboxymethylcellulose, ethyl cellulose, and cellulose acetate; gum powder; malt; gelatin; talcum powder; cocoa butter; oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols, such as propylene glycol and polyethylene glycol; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; buffers; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution; lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate; colorants; release agents; coating materials; sweeteners; flavorings and spices, preservatives, antioxidants, etc.

[0053] Measuring tumor response

[0054] Herein, tumor response can be measured, for example, according to RECIST V 1.1 guideline (Eisenhauer et al., 2009 Eur. J. of Cancer, 45: 228-247) . This guide is incorporated by reference in its entirety. This guideline first requires an estimate of overall tumor burden at baseline, which is used as a comparator for subsequent measurements. Tumors can be measured by using any imaging system known in the art, such as by CT scan or X-ray. Measurable diseases were defined by the presence of at least one measurable lesion. In studies in which the primary endpoint is tumor progression (time to progression or proportion of progression at a fixed date) , the regimen must specify whether entry is limited to patients with measurable diseases, or whether patients with only unmeasurable diseases are also eligible.

[0055] When more than one measurable lesion is present at baseline, all lesions representing up to a  total of five lesions in all involved organs (and a maximum of two lesions per organ) should be identified as target lesions and will be recorded and measured at baseline (which means that in cases where the patient has only one or two organ sites involved, a maximum of two and four lesions will be recorded respectively) .

[0056] Target lesions should be selected based on their sizes (lesions with the longest diameter) , representative of all organs involved, but additionally should be those that enable reproducible repeated measurements.

[0057] Lymph nodes deserve special mention because they are normal anatomic structures that can be seen on imaging even when not involved by the tumor. To be defined as pathological nodules that are measurable and can be identified as target lesions, the pathological nodules must meet the short axis criterion of 15 mm by CT scan. Only the short axis of these nodules constitutes the baseline sum. The short axis of a nodule is the diameter commonly used by radiologists to determine whether a nodule is involved by a solid tumor. Nodule size is usually reported as two dimensions in the plane in which the image is acquired (for CT scans, this is almost always the axial plane; for MRI, the acquisition plane can be axial, sagittal, or coronal) . The smaller one of these measurements is the short axis.

[0058] For example, an abdominal nodule reported as 20 mm × 30 mm has a short axis of 20 mm and qualifies as a malignant, measurable nodule. In this example, 20 mm should be recorded as the nodule measurement. All other pathological nodules should be considered non-target lesions. Lymph nodes < 10 mm in the short axis are considered nonpathological and should not be recorded or tracked.

[0059] The sum of diameters of all target lesions is calculated (where the longest diameter of the target lesion is used to calculate the sum of diameters for non-nodular lesions and the short axis of the target lesion is used to calculate the sum of diameters for nodular lesions) , and reported as the sum of baseline diameters. If lymph nodes are to be included in the sum, then only the short axis is added to the sum as described above. The sum of baseline diameters will be used as a reference to further characterize any objective tumor regression in measurable dimensions of a disease.

[0060] All other lesions (or sites of diseases) including pathological lymph nodes should be identified as non-target lesions and should also be recorded at baseline. Measurements are not required, and these lesions should be tracked as “present, ” “absent, ” or in rare cases, “definite progression” . Additionally, it is possible to record multiple non-target lesions involving the same organ as a single item on the case record form (e.g. ‘multiple enlarged pelvic lymph nodes’ or ‘multiple liver metastases’ ) .

[0061] Maintenance therapy

[0062] Provided herein are the use of drugs containing an active agent described herein (i.e., the PARP inhibitor senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof) for maintenance  therapy in patients or cancers with or without BRCA1 and / or BRCA2 ( “BRCA gene” ) mutations. Using the method of the present application can achieve: i) prolonged progression free survival compared with a control; ii) reduced hazard ratio for disease progression or death compared with a control; and / or iii) prolonged overall survival compared with a control. Specifically, the cancer is ovarian cancer.

[0063] Herein, BRCA1 and BRCA2 are two genes that inhibit the occurrence of malignant tumors and are called tumor suppressor genes. They play an important role in damage repair (including homologous recombination) and normal cell growth. If the structure of the BRCA1 / 2 gene is mutated, its function of inhibiting tumorigenesis will be affected. Tumor cells with BRCA deficiency / homologous recombination deficiency (HRD) are particularly sensitive to DNA damage.

[0064] Herein, “BRCA mutation” , “BRCA positive” , “BRCA1 mutation” , or “BRCA2 mutation” means changes or differences in the sequences of at least one copy of either or both of BRCA1 or BRCA2 genes relative to reference sequences (e.g., BRCA negative, wild-type BRCA1 and BRCA2, and / or BRCA1 and BRCA2 present in non-cancer cells of a subject) . Mutations in BRCA1 / 2 genes can result in BRCA1 / 2 deficiencies, which can include, for example, loss or reduction in expression or function of the BRCA genes and / or encoded proteins. Such mutations may also be referred to as “deleterious mutations” or may be suspected of being deleterious. A BRCA mutation can be a “germline BRCA mutation, ” which indicates that it is inherited from one or both parents. Germline mutations affect every cell in an organism and are passed on to future generations. BRCA mutations may also be acquired during a person's lifespan, i.e., arise sporadically (i.e., non-genetically) in any cells of the body at any time during the patient's lifespan, which is interchangeably referred to herein as “sporadic BRCA mutations” or “somatic BRCA mutations” .

[0065] A subject can be tested for the presence of a BRCA mutation using methods well known in the art. For example, BRCA1 / 2 variants can be detected and classified using the  kit. Polymerase chain reaction (PCR) and nucleotide sequencing can be used to identify single nucleotide variants and small insertions and deletions, and multiplex PCR can be used to detect large deletions and duplications in BRCA1 and BRCA2. Herein, when describing “BRCA status” , it can be described by whether there is a mutation in at least one copy of BRCA1 and BRCA2, as well as the mRNA expression level, methylation level or other epigenetic modification of either or both of BRCA1 and BRCA2. In some embodiments, a patient who is “BRCA positive” refers to a patient whose sample has been determined to contain a BRCA1 mutation and / or a BRCA2 mutation. In some embodiments, BRCA positivity refers to the presence of a germline BRCA mutation (gBRCAmut) or a somatic BRCA mutation (sBRCAmut) . In some embodiments, determining BRCA status with respect to a germline BRCA mutation (e.g.,  gBRCAmut) is performed on a blood sample of the subject. In some embodiments, BRCA status is determined with respect to a somatic BRCA mutation (sBRCAmut) or total BRCA mutations (tBRCAmut, which includes both somatic and BRCA germline mutations) .

[0066] The methods described herein are not only applicable to the maintenance therapy of cancers with BRCA1 and / or BRCA2 ( “BRCA gene” ) mutations, but also to the maintenance therapy of cancers without BRCA1 and / or BRCA2 mutations.

[0067] Further, Herein, cancers with or without BRCA1 and / or BRCA2 ( “BRCA genes” ) mutations are gynecological cancers, that is, cancers of the female reproductive system. In some embodiments, the cancers of the female reproductive system include, but not limited to, ovarian cancer, fallopian tube cancer, peritoneal cancer, and breast cancer. In some embodiments, the gynecological cancers are associated with homologous recombination repair deficiency (HRD) and / or BRCA1 / 2 mutations. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer. Further, the ovarian cancer includes epithelial cancer, germ cell tumor or stromal tumor. In some embodiments, “ovarian cancer” refers to epithelial cancer that originates from the ovaries, fallopian tubes, and the lining of the abdominal cavity called the peritoneum. In some embodiments, the ovarian cancer is FIGO stages Ⅲ-Ⅳ high-grade serous ovarian cancer, high-grade endometrioid ovarian cancer, or other histological types of ovarian cancer with breast cancer susceptibility gene mutations that originates from the ovary, fallopian tube, or primary peritoneum.

[0068] Senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the maintenance therapy described herein may be administered in the form of a suitable pharmaceutical composition or medicament. Suitable dosage forms of senaparib include amorphous solid dispersions of senaparib disclosed in WO 2016155655 and oral capsules disclosed in WO 2022199697, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

[0069] More specifically, the pharmaceutical composition of senaparib suitable for use herein may contain a solid dispersion powder of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, and a filler, a disintegrant, a glidant and a lubricant.

[0070] Preferably, the solid dispersion powder contains the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and the polymer hydroxypropyl methylcellulose phthalate. Preferably, in the solid dispersion powder, hydroxypropyl methylcellulose phthalate accounts for 65-77%, more preferably 73-77%of the total weight of the solid dispersion powder; the active ingredient accounts for 25-33%of the total weight of the solid dispersion powder. In a preferred embodiment, the solid dispersion powder contains the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 2 to 1 : 3. In a particularly preferred embodiment, the solid dispersion powder  consists of the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 2 to 1 : 3, preferably consists of the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 2 or 1 : 3.

[0071] In some embodiments, the solid dispersion powder further contains a surfactant. In some embodiments, the surfactant is a poloxamer. Preferably, the content of the surfactant is 2%to 5%based on the total weight of the solid dispersion powder. In a preferred embodiment, the solid dispersion powder consists of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and poloxamer, and the weight ratio of the three is 1 : 2.8 : 0.2.

[0072] Preferably, in the solid dispersion powder used in the present application, less than 10%by weight, preferably less than 5%by weight, and more preferably less than 1%by weight of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione is in a crystalline form. Most preferably, the solid dispersion powder contains 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione in a non-crystalline form.

[0073] In the present application, the hydroxypropyl methylcellulose phthalate is one that complies with the provisions of the Chinese Pharmacopoeia. More specifically, as calculated on a dry basis, the hydroxypropyl methylcellulose phthalate contains 12.0%to 28.0%of methoxy group, 4.0%to 23.0%of 2-hydroxypropoxy group, 2.0%to 16.0%of acetyl group, and 4.0%to 28.0%of succinyl group.

[0074] In a preferred embodiment, the content of the solid dispersion powder is 15%to 30%, preferably 15%to 22%, more preferably 16%to 20%in the pharmaceutical composition based on the total weight of the pharmaceutical composition.

[0075] In a preferred embodiment, the content of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione is 3.5%to 5.0%, preferably 4.0%to 5.0%in the pharmaceutical composition based on the total weight of the pharmaceutical composition.

[0076] Herein, the filler in the pharmaceutical composition may be selected from one or more of starch, sucrose, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, mannitol, lactose, pregelatinized starch, glucose, maltose, cyclodextrin, cellulose and silicified microcrystalline cellulose. Based on the total weight of the pharmaceutical composition, the content of the filler may be in a range of 60%to 85%, preferably in a range of 70%to 82%, and more preferably in a range of 75%to 82%.

[0077] Preferably, the filler includes microcrystalline cellulose. Preferably, the microcrystalline  cellulose has a D90 of 170 μm to 480 μm. In some embodiments, the microcrystalline cellulose has a D90 of 170 μm to 283 μm. In some other embodiments, the microcrystalline cellulose has a D90 of 275 μm to 480 μm. The D90 is measured using a Malvern Mastersizer 2000 laser particle size analyzer, according to the particle size and particle size distribution determination method (Chinese Pharmacopoeia, 2015 Edition, Volume IV, General Rule 0982, Method 3: Dry Method Determination. ) , with the refractive index of the test sample being 1.45.

[0078] Preferably, the content of the microcrystalline cellulose is 10%to 60%based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the content of the microcrystalline cellulose is 10%to 30%, preferably 15%to 28%, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the content of the microcrystalline cellulose is 24%to 28%based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some other embodiments, the content of the microcrystalline cellulose is 12%to 18%based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some other embodiments, the content of the microcrystalline cellulose is 35%to 60%, preferably 38%to 55%, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

[0079] Preferably, the filler further includes mannitol. Preferably, a particle size distribution of particles with a size of > 75 μm is not less than 70%, preferably not less than 80%in the mannitol. In a particularly preferred embodiment, the inventors found that when the particle size distribution of mannitol with a particle size of > 75 μm used is not less than 90%, the particle size of the filler is nearly doubled compared with that in the case where the particle size distribution of mannitol with a particle size of > 75 μm is not less than 70%, further improving the fluidity of materials and the adaptability of capsule filling on fully automatic equipment. At the same time, it was surprisingly found that the increase in the particle size of the excipients will not lead to phenomena of stratification, uneven mixing, etc., of the materials during the mixing and filling processes. After scale-up trial production, the mixing uniformity of the formula materials is good, and the content uniformity of the finished capsules is good, which can well improve the deficiencies in the physicochemical properties of the solid dispersion powder, and have desired dissolution characteristics while meeting the needs of the direct mixing filling capsule processes. Therefore, in a particularly preferred embodiment, the particle size distribution of the mannitol with particle size of > 75 μm is not less than 90%. The particle size distribution was measured by a dry method using a laser particle size analyzer (Beckman Coulter LS 200 or LS 230) ; where the vibration sample feeding speed is 15%to 30%, the Auger Speed is 30%to 45%, and the obscuration range is 4%to 12%.

[0080] Preferably, the content of the mannitol is 25%to 70%based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the content of the mannitol is 50%to 70%, preferably 50%to 65%, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some  embodiments, the content of the mannitol is 50%to 55%based on the total weight of the pharmaceutical composition; In some other embodiments, the content of the mannitol is 58%to 63%. In some embodiments, the content of the mannitol is 25%to 45%based on the total weight of the pharmaceutical composition.

[0081] In a preferred embodiment, the fillers in the pharmaceutical composition of the present invention are microcrystalline cellulose and mannitol, wherein the D90 of microcrystalline cellulose is 170 μm to 480 μm, more preferably 275 μm to 480 μm, and the particle size distribution of the mannitol with a particle size of > 75 μm is not less than 70%, preferably not less than 80%, and more preferably not less than 90%.

[0082] In some embodiments, the content of the microcrystalline cellulose is 10%to 28%, preferably 15%to 28%, 24%to 28%, or 12%to 18%, based on the total weight of the pharmaceutical composition; the content of the mannitol is 50%to 65%, 50%to 55%or 58%to 63%. In some other embodiments, based on the total weight of the pharmaceutical composition, the content of the microcrystalline cellulose is 35%to 55%, preferably 38%to 55%, and the content of the mannitol is 25%to 43%. Preferably, based on the total weight of the pharmaceutical composition, the total weight of the microcrystalline cellulose and mannitol is in a range of 60%to 85%, 70%to 80%, and more preferably 75%to 80%of the total weight of the pharmaceutical composition.

[0083] Preferably, in the pharmaceutical composition of the present invention, when the filler is mannitol and microcrystalline cellulose, the usage amount of mannitol is 0.5 to 7 times the usage amount of microcrystalline cellulose (by weight) , such as 0.5 to 1 time, or 2 to 7 times.

[0084] Herein, the disintegrant in the pharmaceutical composition may be selected from sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, croscarmellose, methylcellulose, pregelatinized starch, sodium alginate, and any combination thereof. Preferably, the disintegrant is crospovidone or croscarmellose or croscarmellose sodium. Usually, the content of the disintegrant in the pharmaceutical composition can be 0.1%to 10%, preferably 0.5%to 3%, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In a preferred embodiment, the disintegrant is crospovidone and / or croscarmellose sodium, and the content of crospovidone and / or croscarmellose sodium is 0.5%to 3%, based on the total weight of the pharmaceutical composition. In some embodiments, the range of the particle size of crospovidone is controlled to D90: 270 μm to 385 μm.

[0085] Here, the glidant may be selected from powdered cellulose, magnesium trisilicate, colloidal silica, talc, and any combination thereof. Preferably, the glidant is colloidal silica. The content of the glidant can be 0.1%to 10%, preferably 0.5%to 3%, and more preferably 1%to 3%, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

[0086] Herein, the lubricant may be selected from zinc stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and any combination thereof.  Preferably, the lubricant is magnesium stearate. The content of the lubricant can be 0.1%to 3%, preferably 0.3%to 1%, such as 0.5%± 0.1%, based on the total weight of the pharmaceutical composition.

[0087] In some embodiments, a binder and / or a solubilizer may also be included in the pharmaceutical compositions herein.

[0088] It should be understood that various excipients contained in the pharmaceutical composition, such as surfactants, fillers, disintegrants, glidants, lubricants, binders, and solubilizers, etc., are all pharmaceutically acceptable carriers commonly used in this field, and comply with the requirements of pharmacopoeias in various countries.

[0089] In a particularly preferred embodiment, based on the total weight of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition of the present application contains:

[0090] 16%to 20%of the solid dispersion powder; wherein, the solid dispersion powder consists of the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 3, and less than 5%by weight, more preferably less than 1%by weight of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione is in a crystalline form;

[0091] 10%to 28%of microcrystalline cellulose; wherein, a D90 of the microcrystalline cellulose is in a range of 170 μm to 480 μm, preferably 275 μm to 480 μm;

[0092] 50%to 70%of mannitol; wherein, a particle size distribution of particles with a size of > 75 μm is not less than 70%, preferably not less than 90%in the mannitol;

[0093] 0.5%to 3%of crospovidone and / or croscarmellose sodium;

[0094] 1%to 3%of colloidal silica; and

[0095] 0.3%to 1%of magnesium stearate, such as 0.5%± 0.1%.

[0096] Preferably, the medicament used herein is a capsule, containing the pharmaceutical composition as described in any embodiment herein and a capsule shell. Preferably, the capsule shell is selected from plant a capsule shell and a gelatin capsule shell, more preferably a gelatin capsule shell. In a preferred embodiment, the specification of the capsule is 10 mg or 20 mg.

[0097] In a particularly preferred embodiment, the capsule is a capsule with a specification of 10 mg / capsule, and the pharmaceutical composition in the capsule contains:

[0098] 16%to 20%of the solid dispersion powder; wherein, the solid dispersion powder consists of the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 3, and less than 5%by weight, more preferably less than 1%by weight of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione is in a crystalline form;

[0099] 23%to 28%of microcrystalline cellulose; wherein, a D90 of the microcrystalline cellulose is in a range of 170 μm to 480 μm, preferably 275 μm to 480 μm;

[0100] 50%to 55%of mannitol; wherein, a particle size distribution of particles with a size of > 75 μm is not less than 70%, preferably not less than 80%, more preferably not less than 90%in the mannitol;

[0101] 0.5%to 3%of crospovidone and / or croscarmellose sodium;

[0102] 1%to 3%of colloidal silica; and

[0103] 0.3%to 1%of magnesium stearate, such as 0.5%± 0.1%.

[0104] In another particularly preferred embodiment, the capsule is a capsule with a specification of 20 mg / capsule, and the pharmaceutical composition in the capsule contains:

[0105] 16%to 20%of the solid dispersion powder; wherein, the solid dispersion powder consists of the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 3, and less than 5%by weight, more preferably less than 1%by weight of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione is in a crystalline form;

[0106] 10%to 28%of microcrystalline cellulose; wherein, a D90 of the microcrystalline cellulose is in a range of 170 μm to 480 μm, preferably 275 μm to 480 μm;

[0107] 50%to 70%of mannitol; wherein, a particle size distribution of particles with a size of > 75 μm is not less than 70%, more preferably not less than 90%in the mannitol;

[0108] 0.5%to 3%of crospovidone and / or croscarmellose sodium;

[0109] 1%to 3%of colloidal silica; and

[0110] 0.3%to 1%of magnesium stearate, such as 0.5%± 0.1%.

[0111] Most women have advanced ovarian cancer when diagnosed, which accounts for its high mortality rate. Patients with stage II-IV ovarian cancer will undergo tumor debulking surgery when possible and may undergo 4-9 cycles of chemotherapy. Initial chemotherapy may consist of intravenous infusion chemotherapy or a combination of intravenous infusion and intraperitoneal (IP) chemotherapy. Intravenous infusion chemotherapeutics usually involves the administration of a taxane (paclitaxel or docetaxel) and a platinum-based chemotherapy drugs (such as cisplatin or carboplatin) .

[0112] As described herein, methods of maintenance therapy of cancers with or without BRCA1 and / or BRCA2 ( “BRCA gene” ) mutations using senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition described herein include administering an effective amount for the maintenance therapy of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition to patients having the cancers.

[0113] The maintenance therapy described herein is independent of the patient's BRCA status or independent of the patient's HRD status. Accordingly, in some embodiments, the maintenance therapy method described herein is initiated prior to determining the patient's BRCA status or HRD status. In other embodiments, the maintenance therapy method described herein is initiated without determining the BRCA status or HRD status of the patient.

[0114] In some embodiments, the patient has any one, any two, or all three of the following characteristics (1) to (3) :

[0115] (1) having or not having a genetic mutation involved in DNA repair,

[0116] (2) having or not having a genetic mutation involved in homologous recombination, and

[0117] (3) having or not having a BRCA1 mutation and / or a BRCA2 mutation.

[0118] In some embodiments, the patient has a BRCA1 mutation and / or a BRCA2 mutation. In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 mutation and / or a BRCA2 mutation.

[0119] In some embodiments, the patient is a patient with negative HRD status. In some embodiments, the patient is a patient with positive HRD status. In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 mutation and / or a BRCA2 mutation and has a positive HRD status. In some embodiments, the patient does not have a germline mutation in BRCA1 and / or BRCA2 and has a positive HRD status. In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 mutation and / or a BRCA2 mutation and has a negative HRD status.

[0120] In some embodiments, the patient has or does not have a germline mutation (gBRCAmut) in BRCA1 and / or BRCA2. In some embodiments, the patient has or does not have a somatic mutation or a sporadic mutation in BRCA1 and / or BRCA2.

[0121] In some embodiments, the patient has at least: i) a germline mutation in BRCA1 and / or BRCA2, or ii) a somatic or sporadic mutation in BRCA1 and / or BRCA2.

[0122] In some embodiments, the patient has high-grade serous ovarian cancer or high-grade serous-predominant ovarian cancer.

[0123] In some embodiments, the patient does not have a germline mutation in BRCA1 and / or BRCA2.

[0124] In some embodiments, the patient does not have a somatic mutation or a sporadic mutation in BRCA1 and / or BRCA2.

[0125] In some embodiments, the patient has negative BRCA1 / 2 status.

[0126] In some embodiments, the patient has one or more of the following characteristics: (1) having a BRCA mutation, (2) be HRD positive, and (3) showing response to prior therapy.

[0127] In some embodiments, the cancer patient underwent tumor debulking surgery and underwent chemotherapy. Herein, the tumor debulking surgery refers to surgical removal of tumor tissue. In some embodiments, the chemotherapy is IV chemotherapy, intraperitoneal (IP) chemotherapy, or a combination thereof. Herein, the chemotherapy typically involves the administration of a taxane  (such as paclitaxel or docetaxel) or a platinum-based chemotherapy drug. In some embodiments, the chemotherapy is administered for 4 to 9 cycles (i.e., approximately 4 to 9 months) . In some embodiments, the patient is in response to the chemotherapy.

[0128] In some embodiments, the patient has received at least a first-line platinum-containing therapeutic regimen. In some embodiments, the platinum-containing therapeutic regimen treatment includes administering to the patient a drug selected from a platinum-based chemotherapeutic drug, including but not limited to, cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, triplatinum tetranitrate, phenanthriplatin, picoplatin satraplatin, preferably cisplatin or carboplatin; preferably, cisplatin and carboplatin. In some embodiments, the patient has received at least a first-line platinum-containing therapeutic regimen and achieved a complete response (CR) or a partial response (PR) .

[0129] In some embodiments, the patient has the following characteristics: the patient has received the first-line platinum-containing therapeutic regimen and achieved partial response or complete response, has or does not have a BRCA1 and / or BRCA2 mutation, and has or does not have a homologous recombination repair deficiency.

[0130] In some embodiments, the patient has the following characteristics: the patient has received a first-line platinum-containing therapeutic regimen and achieved partial response or complete response, and does not have BRCA1 and / or BRCA2 mutations.

[0131] In some embodiments, the patient has the following characteristics: the patient has received a first-line platinum-containing therapeutic regimen and achieved partial response or complete response, does not have BRCA1 and / or BRCA2 mutations, and has a positive HRD status.

[0132] In some embodiments, the patient has the following characteristics: the patient has received a first-line platinum-containing therapeutic regimen and achieved partial response or complete response, does not have BRCA1 and / or BRCA2 mutations, and has a negative HRD status.

[0133] In some embodiments, after the patient has experienced at least one chemotherapy and achieved complete response or partial response, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is administered to the patients in order to implement the maintenance therapy.

[0134] In some embodiments, after the patient has experienced at least one platinum-based therapy and achieved complete response or partial response, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is administered to the patients in order to implement the maintenance therapy. Herein, the platinum-based therapy may be a conventional therapy in the art. For example, the dose of carboplatin is usually 5 to 6 AUC, which is administered by intravenous infusion on the first day of each treatment cycle; the dose of cisplatin is usually 75 to 100 mg / m2, which is  administered by intravenous infusion on the first day of each treatment cycle. The platinum-based therapy typically lasts 4 to 9 cycles, which is approximately 4 to 9 months.

[0135] In the methods for maintenance therapy described herein, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is administered at a dose equivalent to about 100 mg, about 90 mg, about 80 mg, about 70 mg, about 60 mg, about 50 mg, about 40 mg of senaparib free base. Preferably, in the methods for maintenance therapy described herein, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is administered at a dose equivalent to about 100 mg, about 80 mg, about 60 mg, about 40 mg of senaparib free base.

[0136] The methods for maintenance therapy described herein include administering one or more doses of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition to the patients.

[0137] The dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition administered by the methods for maintenance therapy described herein is equivalent to that of senaparib free base.

[0138] In the maintenance therapy described herein, the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be in a range of 100 mg to 40 mg, or in a range of 100 mg to 50 mg, or in a range of 100 mg to 60 mg, or in a range of 100 mg to 70 mg, or in a range of 100 mg to 80 mg. In some embodiments, the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, or 40 mg. Preferably, in the maintenance therapy described herein, the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a range of 100 mg to 40 mg. In some embodiments, the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 100 mg, 80 mg, 60 mg, or 40 mg.

[0139] The maintenance therapy described herein includes administrating an initial dose to the patient, conducting toxic response evaluation on the patient regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, wherein the dose of the drug is reduced in a predetermined magnitude until a minimum dose is reached, and wherein the initial dose is not more than 100 mg, and the minimum dose is not less than 20 mg.

[0140] The maintenance therapy as described herein involves administering an initial dose to the patient and regularly evaluating the patient for toxicity. The toxic response evaluation includes but is not limited to hematological toxicity and non-hematological toxicity evaluations, such as routine blood tests and evaluations of liver and kidney functions.

[0141] The maintenance therapy described herein further includes administrating an initial dose to  the patient, conducting toxic response evaluation on the patient regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, wherein the dose of the drug is reduced in a predetermined magnitude until a minimum dose is reached, and wherein the initial dose is not more than 100 mg, and the minimum dose is not less than 40 mg.

[0142] The maintenance therapy described herein includes administrating an initial dose to the patient, conducting toxic response evaluation on the patient regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, so as to improve the tolerance of the patient to the dose of the drug , wherein the dose of the drug is reduced in a predetermined magnitude until a minimum dose is reached, and wherein the initial dose is not more than 100 mg, and the minimum dose is not less than 40 mg.

[0143] The maintenance therapy described herein includes giving an initial dose to the patients, conducting toxic response evaluation on the patients regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, wherein the dose of the drug is reduced in an expected magnitude until the minimum dose is reached, and wherein the initial dose is in a range of 100 mg to 60 mg, for example, the initial dose is 100 mg, or 90 mg, or 80 mg, or 70 mg, or 60 mg; the lowest dose ranges from 40 mg to 80 mg, for example, the lowest dose is 40 mg, or 50 mg, or 60 mg, or 70 mg, or 80 mg.

[0144] The maintenance therapy described herein further includes administrating an initial dose to the patient, conducting toxic response evaluation on the patient regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, wherein the dose of the drug is reduced in a predetermined magnitude until a minimum dose is reached, and wherein the initial dose is not more than 100 mg, and the minimum dose is not less than 60 mg.

[0145] The maintenance therapy described herein further includes administrating an initial dose to the patient, conducting toxic response evaluation on the patient regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, wherein the dose of the drug is reduced in a predetermined magnitude until a minimum dose is reached, and wherein the initial dose is not more than 100 mg, and the minimum dose is not less than 80 mg.

[0146] The maintenance therapy described herein further includes administrating an initial dose to the patient, conducting toxic response evaluation on the patient regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, wherein the dose of the drug is reduced in a predetermined magnitude until a minimum dose is reached, and wherein the initial dose is not more than 80 mg, and the minimum dose is not less than 40 mg.

[0147] The maintenance therapy described herein further includes administrating an initial dose to the patient, conducting toxic response evaluation on the patient regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, wherein the dose of the drug is reduced in a predetermined magnitude until a minimum dose is reached, and wherein the initial  dose is not more than 80 mg, and the minimum dose is not less than 60 mg.

[0148] When dose reductions are made during maintenance therapy as described herein, the expected magnitude is 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, or 60 mg. In some embodiments, the magnitude of each dose adjustment may be the same. In some embodiments, the magnitude of each dosage adjustment may be different. In some embodiments, the maintenance therapy described herein includes performing at least one dose reduction for the patient. In some embodiments, the maintenance therapy includes performing at least two dose reductions for the patient. In some embodiments, the maintenance therapy includes performing at least three dose reductions for the patient. In some embodiments, the maintenance therapy includes performing at least four dose reductions for the patient. In some embodiments, the maintenance therapy includes performing at least five dose reductions for the patient.

[0149] In the maintenance therapy described herein, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition can be administered orally.

[0150] In the maintenance therapy described herein, the administration frequency of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition may be once daily (QD) .

[0151] In the maintenance therapy described herein, the administration cycle of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition may be at least one cycle, wherein 28 days is one cycle. In some embodiments, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition or a medicament thereof is administered for at least 2 cycles, at least 3 cycles, at least 4 cycles, at least 5 cycles, at least 6 cycles, at least 7 cycles, at least 8 cycles, at least 9 cycles, at least 10 cycles, at least 20 cycles, or at least 24 cycles. In some embodiments, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition or a medicament thereof is administered for at least 24 cycles. In some embodiments, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition or a medicament thereof is administered to the patient continuously or non-continuously for at least 2 cycles, at least 3 cycles, at least 4 cycles, at least 5 cycles, at least 6 cycles, at least 7 cycles, at least 8 cycles, at least 9 cycles, at least 10 cycles, at least 20 cycles, or at least 24 cycles. Preferably, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition or a medicament thereof is administered for at least 24 cycles.

[0152] In some embodiments, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is administered daily until the progression of diseases or occurrence of unacceptable toxicities.

[0153] In some embodiments, the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is initiated for the patient within 16 weeks after the last administration of chemotherapy; Preferably, the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is initiated for the patient within 12 weeks after the last administration of chemotherapy; more preferably, the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is initiated for the patient within 8 weeks after the last administration of chemotherapy.

[0154] In some embodiments, the administration scheme of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is as follows: 100 mg / day, the administration frequency is once daily, the cycle is 28 days, until the progression of diseases or occurrence of unacceptable toxicities, or the subjects begin to receive other antitumor therapies.

[0155] In some embodiments, maintenance therapy described herein further includes the steps of performing toxic response evaluations, adjusting the dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and / or suspending the administration for patients.

[0156] Herein, evaluation items for the toxic response evaluation include: non-hematological toxicity and hematological toxicity. Toxicity evaluations were performed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) . When grade 3 or 4 non-hematological toxicity occurs, the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition is suspended; and if grade 2 or higher hematological toxicity occurs (including recurrence of grade 2 or higher hematological toxicity) , then the administration may be continued or suspended based on the actual situation.

[0157] Herein, the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition may be suspended multiple times during the maintenance therapy. Herein, the maximum time for each discontinuation of administration shall not exceed 28 days. After 28 days of suspension of administration, if the related toxicity that caused the patient's suspension of administration has not returned to grade 1 or lower, the administration of senaparib of the present invention, a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition to the patient will be permanently discontinued.

[0158] Herein, if the related toxicity of the patient that causes the suspension of administration returns to below grade 1 or to a baseline level after a period of the suspension of administration,  the administration may be resumed. When the administration is resumed, senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition can be administered at the daily dose before suspension of administration (i.e., the dose remains unchanged) , or at a daily dose that is lower than the daily dose before suspension of administration. In some embodiments, when the administration is resumed, an increased daily dose may also be administered compared with the daily dose before the administered is suspended.

[0159] In the maintenance therapy herein, the daily dose is in a range of 100 to 40 mg. When adjusting, the daily dose is adjusted in a magnitude of 10 mg or 20 mg. In other words, the daily dose levels of the maintenance therapy of the present application are 100 mg / day, 90 mg / day, 80 mg / day, 70 mg / day, 60 mg / day, 50 mg / day and 40 mg / day, respectively. The adjusted daily dose is the daily dose stated above. Decreasing by one dose level or increasing by one dose level as described herein refers to a decrease or increase in a magnitude of 10 mg or 20 mg. For example, relative to a daily dose of 60 mg, a reduction of one dose level means administration at a daily dose of 50 mg or 40 mg, and an increase of one dose level means administration at a daily dose of 70 mg or 80 mg. Preferably, the daily dose of the present invention is adjusted in a magnitude of 20 mg. For example, relative to a daily dose of 60 mg, a reduction of one dose level means administration at a daily dose of 40 mg, and an increase of one dose level means administration at a daily dose of 80 mg. When initiating the maintenance therapy as described herein, the daily dose given to the patient is typically 100 mg. During the implementation of the maintenance therapy, when the daily dose before suspension of administration is not 100 mg, and then the daily dose can be increased when the administration is resumed.

[0160] In some embodiments, the dose of the drug is adjusted from a daily dose of 100 mg down to a daily dose of 80 mg; from a daily dose of 80 mg down to a daily dose of 60 mg; from a daily dose of 60 mg down to a daily dose of 40 mg; and if the daily dose is reduced to 40 mg and the patient remains intolerant, then the therapy is terminated. In the maintenance therapy described herein, if the patients tolerate the current administration dose, the toxic response evaluation is conducted according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEs) after the dose is administered for at least 8 weeks, in order to determine whether to maintain the current dose or adjust the dose. In some embodiments, if the toxic response is evaluated as grade 1, then the current dose can be maintained and the therapy is continued; if the toxic response is evaluated as grade 2 or higher, then the dose is reduced by one dose level for administration; and if the toxicity response is evaluated as grade 0, the administration may be maintained or the dose may be increased by one dose level, with the highest dose level being 100 mg / day.

[0161] In the maintenance therapy described herein, after each dose reduction, if the patients tolerate the dose, the toxic response evaluation is conducted according to the Common Terminology  Criteria for Adverse Events (CTCAEs) after the dose is administered for at least 8 weeks, in order to determine whether to continue to adjust the dose or maintain the current dose. In some embodiments, if the toxic response is evaluated as grade 1, then the current dose can be maintained and the therapy is continued; if the toxic response is evaluated as grade 2 or higher, then the dose is reduced by one dose level for administration; and if the toxic response is evaluated to return to grade 0, then the current dose is maintained for administration, or increased by one dose level for administration, with the highest dose level being 100 mg / day.

[0162] In some embodiments, patients undergo routine blood tests, liver and kidney function tests to determine baseline conditions before administration of the maintenance therapy. Routine blood tests include but are not limited to the measurement of the quantity or levels of platelets, hemoglobin, neutrophils, white blood cells, etc. During the maintenance therapy, toxicities are evaluated as compared with baseline.

[0163] In some embodiments, if the patient develops grade 3 or 4 non-hematological toxicity after the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition, the administration of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition thereof or the medicament containing the pharmaceutical composition is suspended; and if the non-hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose. Similarly, if grade 3 or 4 non-hematological toxicity occurs after the administration at the reduced dose, the above-mentioned adjustment method is repeated until the daily dose is reduced to 40 mg. If grade 3 or 4 non-hematological toxicity still occurs after the administration at the daily dose of 40 mg, then the administration is terminated.

[0164] In some embodiments, if the patient develops anemia and the hematologic toxicity is grade 2 after the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition, the administration can be continued or suspended; if the administration is continued for a period of time, such as 1 to 5 cycles and the hematological toxicity is maintained at grade 2, then whether to continue the administration or suspend the administration is reevaluated according to the condition of the patient; if the administration is suspended, and the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the original dose or the daily dose of the senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose. If  anemia occurs and grade 2 hematological toxic event recurs, then the administration should be suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the original dose or the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose; if continuation of administration fails to benefit the patient, then the administration is discontinued.

[0165] In some embodiments, if the patient develops anemia and the hematological toxicity is grade 3 or 4 (including the case where the patients initially develop anemia and the hematological toxicity is grade 2 and the administration is continued, and then the hematological toxicity is rated as grade 3 or 4 after continuing the administration for a period of time) , the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose. If anemia occurs and grade 3 or 4 hematological toxic events recur, the procedure may be repeated until the patients remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated.

[0166] In some embodiments, if the patient develops thrombocytopenia and the hematological toxicity is grade 2 after the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the original dose or the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose. When thrombocytopenia occurs and grade 2 hematological toxic events recur, the above-mentioned procedure may be repeated. If the patient remains intolerant when administered with the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0167] In some embodiments, if the patient develops thrombocytopenia and the hematologic toxicity is grade 3 or 4 after the administration, then the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose. If thrombocytopenia occurs and grade 3 or 4 hematological toxicity recurs, the procedure may be repeated until the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated.

[0168] In some embodiments, if the patient develops neutropenia and leukopenia and the hematologic toxicity is grade 2 after the administration of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition, the administration can be continued or suspended; if the administration is continued for a period of time, such as 1 to 5 cycles and the hematological toxicity is maintained at grade 2, then whether to continue the administration or suspend the administration is reevaluated according to the condition of the patient; if the administration is suspended, and the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the original dose or the daily dose of the senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose. If neutropenia and leukopenia occur and grade 2 hematological toxicity recurs, the above-mentioned procedure may be repeated. If the patient remains intolerant when administered with the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0169] In some embodiments, if the patient develops neutropenia and leukopenia and the hematological toxicity is grade 3 or 4 (including the case where the patients initially develop neutropenia and leukopenia and the hematological toxicity is grade 2 and the administration is continued, and then the hematological toxicity is rated as grade 3 or 4 after continuing the administration for a period of time) , the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose. If neutropenia and leukopenia occur and grade 3 or 4 hematological toxicity recurs, the procedure may be repeated until the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated.

[0170] In some embodiments, for example, if the patient develops grade 3 or 4 of non-hematological toxicity after the administration of a daily dose of 100 mg of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the administration is suspended; and if the non-hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. When the above-mentioned grade 3 or 4 of non-hematological toxicity occurs after administration at the daily dose of 80 mg, the above-mentioned procedure is repeated and the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to 60 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 60 mg; when the above-mentioned grade 3 or 4 of non-hematological  toxicity occurs after administration at the daily dose of 60 mg, the above-mentioned procedure is repeated and the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to 40 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 40 mg. If grade 3 or 4 non-hematological toxicity still occurs after administration at the daily dose of 40 mg, then the administration is terminated.

[0171] In some embodiments, for example, if the patient develops anemia and the hematologic toxicity is grade 2 after administration at the daily dose of 100 mg of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the administration is continued; if the therapy is continued for a period of time, such as 1 to 5 cycles, and the hematological toxicity is maintained at grade 2, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and the continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the daily dose of 100 mg or the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. After the maintenance therapy is continued, if the patient develops anemia and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose level is either maintained to continue the therapy, or reduced (e.g., from 100 mg down to 80 mg, or from 80 mg down to 60 mg) to continue the maintenance therapy. If anemia still occurs and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration should be suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose is maintained and the therapy is continued, or the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced (for example, from 80 mg down to 60 mg, or from 60 mg down to 40 mg) and the maintenance therapy is continued. When the administered dose is adjusted to 40 mg, if the patient does not tolerate the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0172] In some embodiments, for example, if the patient develops anemia and the hematological toxicity is grade 2 after administering a daily dose of 100 mg of senaparib, the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at a daily dose of 100 mg or the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to a daily dose of 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. After the maintenance therapy is continued, if the patient develops anemia and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration should be suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or  baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose level is either maintained to continue the therapy, or reduced (e.g., from 100 mg down to 80 mg, or from 80 mg down to 60 mg) to continue the maintenance therapy. If anemia still occurs and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose is maintained and the therapy is continued, or the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced (for example, from 80 mg down to 60 mg, or from 60 mg down to 40 mg) and the maintenance therapy is continued. When the administered dose is adjusted to 40 mg, if the patient does not tolerate the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0173] In some embodiments, for example, if the patient develops anemia and the hematological toxicity is grade 3 or 4 after the administration of a daily dose of 100 mg of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. If anemia still occurs and the hematological toxicity is grade 3 or 4, the above-mentioned procedure may be repeated, and the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced from 80 mg to 60 mg and the maintenance therapy is continued; if anemia still occurs and the hematological toxicity is grade 3 or 4 after the administration of a daily dose of 60 mg, the above-mentioned procedure may be repeated, and the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced from 60 mg to 40 mg and the maintenance therapy is continued; if the patient does not tolerate the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0174] In some embodiments, for example, if the patient develops thrombocytopenia and the hematological toxicity is grade 2 after administering a daily dose of 100 mg of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at a daily dose of 100 mg or the daily dose is reduced to a daily dose of 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. After the therapy is continued, if thrombocytopenia and grade 2 hematological toxicity occur, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose level is either maintained to continue the therapy, or  reduced (e.g., from 100 mg down to 80 mg, or from 80 mg down to 60 mg) to continue the maintenance therapy. If thrombocytopenia still occurs and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose is maintained and the therapy is continued, or the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced (for example, from 80 mg down to 60 mg, or from 60 mg down to 40 mg) and the maintenance therapy is continued. When the administered dose is adjusted to 40 mg, if the patient does not tolerate the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0175] In some embodiments, for example, if the patient develops thrombocytopenia and the hematological toxicity is grade 3 or 4 after the administration of a daily dose of 100 mg of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. If thrombocytopenia and grade 3 or 4 hematological toxicity still occur, the above-mentioned procedure may be repeated and the daily dose is reduced from 80 mg to 60 mg; if thrombocytopenia and grade 3 or 4 hematological toxicity still occur, the above-mentioned procedure may be repeated and the daily dose is reduced from 60 mg to 40 mg, and if the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0176] In some embodiments, for example, if the patient develops neutropenia and leukopenia and hematological toxicity is grade 2 after administration at the daily dose of 100 mg of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, then the administration may be continued; if the therapy is continued for a period of time, such as 1 to 5 cycles, and the hematological toxicity is maintained at grade 2, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the daily dose of 100 mg or the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to a daily dose of 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. After the maintenance therapy is continued, if the patient develops neutropenia and leukopenia and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose level is either maintained to continue the therapy, or reduced (e.g., from 100 mg down to 80 mg, or from 80 mg down to 60 mg) to continue the maintenance therapy. If  neutropenia and leukopenia still occurs and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration should be suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose is maintained and the therapy is continued, or the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced (for example, from 80 mg down to 60 mg, or from 60 mg down to 40 mg) and the maintenance therapy is continued. When the administered dose is adjusted to 40 mg, if the patient does not tolerate the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0177] In some embodiments, for example, if the patient develops neutropenia and leukopenia and the hematological toxicity is grade 2 after administering a daily dose of 100 mg of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, then the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at a daily dose of 100 mg or the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. After the maintenance therapy is continued, if the patient develops neutropenia and leukopenia and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose level is either maintained to continue the therapy, or reduced (e.g., from 100 mg down to 80 mg, or from 80 mg down to 60 mg) to continue the maintenance therapy. If neutropenia and leukopenia still occurs and grade 2 hematological toxicity recurs, the administration should be suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the previous dose is maintained and the therapy is continued, or the daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced (for example, from 80 mg down to 60 mg, or from 60 mg down to 40 mg) and the maintenance therapy is continued. When the administered dose is adjusted to 40 mg, if the patient does not tolerate the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0178] In some embodiments, for example, if the patient develops neutropenia and leukopenia and the hematological toxicity is grade 3 or 4 after the administration of a daily dose of 100 mg of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, then the administration is suspended; and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended, and continuation of administration can benefit the patient, the daily dose of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to 80 mg and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg. If neutropenia and  leukopenia and grade 3 or 4 hematological toxicity still occur, the above-mentioned procedure may be repeated and the daily dose is reduced from 80 mg to 60 mg; if neutropenia and leukopenia still occur and grade 3 or 4 hematological toxicity recurs, then the above-mentioned procedure is repeated and the daily dose is reduced from 60 mg to 40 mg, and if the patient is remains intolerant to the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0179] In some embodiments, the initial daily dose of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 100 mg. If the patients are intolerant to the dose and the dose is needed to adjust, the daily dose is reduced from 100 mg to 80 mg, and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg; if a further reduction is needed, the daily dose is adjusted from 80 mg to 60 mg, and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 60 mg; if a still further reduction is needed, the daily dose is reduced from 60 mg to 40 mg, and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 40 mg; and if the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.

[0180] In some embodiments, for example, if the result of the toxic response evaluation conducted according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEs) is grade 0 after the daily dose of 60 mg is administered for at least 8 weeks, the daily dose can be increased to 80 mg, the administration is continued and the toxic response evaluation is repeated in the manner described above, if the result is still grade 0, the daily dose can be further increased to 100 mg, and the maintenance therapy is continued at this dose.

[0181] In some embodiments, the progression free survival of a patient is prolonged by at least 6 months using the maintenance therapy as described herein. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 9 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 12 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 15 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 18 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 21 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 24 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 27 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 30 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 33 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 36 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 48 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 51 months.

[0182] In some embodiments, the patients with BRCA1 and / or BRCA2 mutations will have a prolonged progression free survival of at least 6 months after receiving the maintenance therapy described herein. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 9 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 12 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 15 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 18 months. In some embodiments,  the prolonged progression free survival is at least 21 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 24 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 27 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 30 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 33 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 36 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 48 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 51 months.

[0183] In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 and / or BRCA2 mutation. The prolonged progression free survival is at least 6 months using the therapy described herein. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 9 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 12 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 15 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 18 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 21 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 24 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 27 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 30 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 33 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 36 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 48 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 51 months.

[0184] In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 and / or BRCA2 mutation, and the HRD status of the patient is positive, and the prolonged progression free survival is at least 6 months using the maintenance therapy described herein. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 9 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 12 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 15 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 18 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 21 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 24 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 27 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 30 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 33 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 36 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 48 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 51 months.

[0185] In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 and / or BRCA2 mutation, and the HRD status of the patient is negative, and the prolonged progression free survival is at least 6 months using the maintenance therapy described herein. In some embodiments, the prolonged  progression free survival is at least 9 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 12 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 15 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 18 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 21 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 24 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 27 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 30 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 33 months. In some embodiments, the prolonged progression free survival is at least 36 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 48 months. In some embodiments, the progression free survival is at least 51 months.

[0186] In some embodiments, the hazard ratio for disease progression or death is reduced using therapy described herein. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.35. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.3.

[0187] In some embodiments, the patient has a BRCA1 and / or BRCA2 mutation. In these embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.3. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.35. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.3.

[0188] In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 and / or BRCA2 mutation. In these embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.3. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.35. In some embodiments, the hazard  ratio for disease progression is less than about 0.3.

[0189] In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 and / or BRCA2 mutation and the HRD status is positive. In these embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.3. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.35. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.3.

[0190] In some embodiments, the patient does not have a BRCA1 and / or BRCA2 mutation and the HRD status is negative. In these embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.3. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is about 0.75. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.75. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.5. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.45. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.4. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.35. In some embodiments, the hazard ratio for disease progression is less than about 0.3.

[0191] Kits

[0192] In some embodiments, also provided herein is a kit including senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or a medicament containing the pharmaceutical composition. The kit of the present invention is used for maintenance therapy, that is, it is used to prevent cancer recurrence and / or control cancer progression after the first-line chemotherapy has achieved complete response or partial response. The quantity of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition contained in the kit is preferably at least sufficient for 14 days of administration, and further preferably at least sufficient for 1 cycle of administration (28 days) . The administration includes 100 mg once daily. Preferably, the specification of a pharmaceutical composition or a medicament of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes 10 mg or 20 mg of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof per unit or per capsule, to be suitable for patients to take a daily dose of 100 mg, 80 mg, 60 mg, or 40 mg of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0193] Preferably, the kit further includes instructions, wherein the instructions include the content of taking the drug according to the maintenance therapy described in any one of the embodiments herein.

[0194] Use

[0195] In some embodiments, also provided herein are senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition for use in the maintenance therapy of patients with or without BRCA1 and / or BRCA2 mutations. The quantity of contained senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition or a medicament thereof is preferably at least sufficient for 14 days of administration, and more preferably at least sufficient for 1 cycle of administration (i.e., 28 days) . The administration includes 100 mg once daily. Preferably, the specification of a pharmaceutical composition or a medicament of senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes 10 mg or 20 mg of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof per unit or per capsule, to be suitable for patients to take a daily dose of 100 mg, 80 mg, 60 mg, or 40 mg of senaparib, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the maintenance therapy is as described in any embodiment herein.

[0196] In some embodiments, also provided herein is senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, or a medicament containing the pharmaceutical composition, for use in the maintenance therapy described herein to prevent cancer recurrence and / or control cancer progression in a patient with or without a BRCA1 and / or BRCA2 mutation. Preferably, the maintenance therapy and senaparib, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition or a medicament thereof is as described in any one of the embodiments herein, respectively.

[0197] The present invention will hereinafter be illustrated by way of specific examples. It should be understood that the examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the present invention. The materials and methods used in the examples, unless otherwise stated, are those conventional in the art.

[0198] Example 1: FIGO stage III-IV ovarian cancer treatment

[0199] In a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III clinical study of senaparib (FLAMES study, ClinicalTrials. gov Identifier: NCT04169997) , the efficacy and safety of senaparib single-agent maintenance therapy was evaluated after first-line platinum-containing chemotherapy in patients with International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stage III-IV ovarian cancer.

[0200] This study includes patients who are newly diagnosed with FIGO stage III-IV high grade  serous (HGS) ovarian cancer, high grade endometrioid (HGE) ovarian cancer or other histological types of ovarian cancer with breast cancer susceptibility gene (BRCA) mutations that originates from the ovary, fallopian tube, or primary peritoneum, have achieved complete response (CR) or partial response (PR) after the first-line platinum-based therapy, and are randomized into the senaparib group or the placebo group in a ratio of 2 : 1. The patients were randomly stratified according to the following criteria within 8 weeks after the last chemotherapy administration (that is, the day of the last infusion) : response to first-line platinum-containing chemotherapy (CR / PR) and baseline BRCA status (BRCA mutant type [BRCAmut]  / BRCA wild type [BRCAwt] ) . Patients enrolled in this study received senaparib or a matching placebo at a dose of 100 mg once daily (Quaque die, QD) orally on an empty stomach, with a treatment cycle of 28 days, until any of the following events occurred: objective imaging progression, subject's decision to end therapy, intolerable adverse events (AEs) , pregnancy, serious non-compliance with the study regimen and / or non-AE drug discontinuance for more than 28 continuous days, and the drug has been given for 2 years under study plan.

[0201] Tumor evaluations based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECISTs) v1.1 were performed at baseline, and performed every 12 weeks (± 1 week) from the date of randomization until week 120, then performed every 24 weeks (± 1 week) until objective imaging progressive disease (PD) occurred. All computed tomography (CT)  / magnetic resonance imaging (MRI) scan data was subjected to a blinded independent central review (BICR) . No BICR review was performed after the primary efficacy analysis.

[0202] Patients underwent routine blood tests, liver and kidney function tests to determine baseline conditions before starting administration of the maintenance therapy.

[0203] Dose interruption and / or reduction can be carried out at any time for any level of toxicity deemed intolerable by patients.

[0204] The basic principles for dose adjustment are as follows:

[0205] ·It is allowed to adjust the dose levels according to the following table in sequence, with one dose level adjusted at a time, and the range of adjustment is as follows: 40 mg QD-100 mg QD.

[0206] ·If the patient fails to recover to grade 0, grade 1 or baseline level within 28 days, the patient would be required to withdraw from the study.

[0207] ·During the study therapy, multiple suspensions of administration are allowed, with each suspension lasting a maximum of 28 days.

[0208] ·If discontinuation lasts longer than 28 days due to drug treatment-related toxicity, the patient should permanently discontinue the treatment with the study drug.

[0209] ·When reducing the dose of the study drug, if the dose is reduced to 40 mg QD in sequence and the patient is still intolerant, then further reduction of the dose is not allowed, and the study therapy should be discontinued.

[0210] ·After each dose reduction, if it is tolerated, toxic response evaluation is conducted after at least 8 weeks of study therapy at that dose level to determine whether to continue to adjust the dose or to maintain the current dose:

[0211] 1) if the toxic response is evaluated as grade 1, then the current dose is maintained and the therapy is continued.

[0212] 2) If the toxic response is evaluated to return to grade 0, the dose level can be increased by one level until the maximum administration dose or the highest dose level that the patients can tolerate is reached.

[0213] Non-hematological toxicity

[0214] If a subject develops grade 3 or 4 toxicity during the therapy, the treatment with the study drug must be suspended. If it returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and the investigator determines that continued therapy can bring benefits to the patients, then the investigator is allowed to adjust the dose levels with reference to the table below. Specific adjustment measures are shown in the following table:

[0215] Hematological toxicity

[0216] Study drug adjustment measures are as follows when anemia occurs:

[0217] if a subject develops grade 2 or higher anemia-related hematological toxicity during the therapy, the subject would be treated according to the following table. If it returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and the investigator determines that continued therapy can bring benefits to the patients, then the investigator is allowed to adjust  the dose levels with reference to the table below. At the same time, it is also recommended that investigators conduct routine blood monitoring once a week during this period.

[0218] Study drug adjustment measures are as follows when thrombocytopenia occurs:

[0219] if a subject develops grade 2 or higher thrombocytopenia -related hematological toxicity during the therapy, the subject would be treated according to the following table. If it returns to ≤grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and the investigator determines that continued therapy can bring benefits to the patients, then the investigator is allowed to adjust the dose levels with reference to the table below. At the same time, it is also recommended that investigators conduct routine blood monitoring once a week during this period.

[0220] Study drug adjustment measures are as follows when neutropenia and leukopenia occur:

[0221] if a subject develops grade 2 or higher neutropenia and leukopenia-related hematological toxicity during the therapy, the subject would be treated according to the following table. If it returns to ≤ grade 1 or baseline level within 28 days after the administration is suspended, and the investigator determines that continued therapy can bring benefits to the patients, then the investigator is allowed to adjust the dose levels with reference to the table below. At the same time, it is also recommended that investigators conduct routine blood monitoring once a week during this period.

[0222] Result

[0223] Primary analysis -PFS evaluated by BICR based on RECIST v1.1 (ITT population)

[0224] The results of BICR evaluation based on RECIST v1.1 showed: among the 404 patients included in the ITT population, the PFS results of the senaparib group showed a statistically significant benefit compared with the placebo group: using the stratified results at randomization, the stratified Cox proportional hazard model estimated the hazard ratio (HR) to be 0.43 (95%CI: 0.32, 0.58) , and the stratified Log-rank test P value was < 0.0001. The median PFS of the senaparib group has not yet been reached, and continuous observation is required in following studies; the median PFS in the placebo group was 13.634 months (95%CI: 10.875, 16.624) .

[0225] As of the interim analysis on March 16, 2023, 88 / 271 (32.5%) and 82 / 133 (61.7%) patients in the senaparib group and placebo group reached the PFS endpoint event, respectively. Compared with the placebo group, a lower proportion of patients in the senaparib group developed PD and a lower proportion of patients in the senaparib group started a new anti-tumor treatment.

[0226] The PFS KM curves of the two groups (FIG. 1) began to separate early, with the curve of the senaparib group consistently higher than that of the placebo group, remaining separated throughout the subsequent observation period. Among them, the progression free survival rates of the senaparib group and the placebo group were 72.15%and 53.69%at 12 months, and 63.01%and 31.31%at 24 months, respectively. After 24 months, when the patients stopped the therapy, the KM curves remain consistently separated and shows no significant changes, indicating that PFS benefits can be sustained after the therapy was completed.

[0227] In summary, senaparib can significantly reduce PD in patients compared with placebo.

[0228] Based on the ITT population, the PFS evaluated by BICR are shown in Table 1 and FIG. 1.

[0229] Table 1: Survival analysis -progression free survival (months) -BICR evaluation (ITT population)

[0230] NA means: not applicable.

[0231] Subgroup analysis

[0232] The HRs for the subgroups with positive and negative BRCA status at baseline were 0.43 (95%CI: 0.24, 0.76) and 0.43 (95%CI: 0.30, 0.61) respectively, and the P values were 0.0026 and <0.0001 respectively, that is, the risks were both reduced by 57%, showing superior efficacy regardless of BRCA status. For details, see Table 2 and Table 3 below, and FIG. 2 and FIG. 3.

[0233] The senaparib group could prolong the PFS of patients in all subgroups compared with placebo.

[0234] Table 2: BRCA positive result

[0235] Table 3: BRCA negative result

[0236] The HRs of the CR and PR subgroups in response to the first-line platinum-containing  chemotherapy were 0.41 (95%CI: 0.30, 0.58) and 0.45 (95%CI: 0.19, 1.05) respectively, and the P values were < 0.0001 and 0.0575, respectively, indicating that regardless of whether the response to the first-line platinum-containing chemotherapy is CR or PR, the patients can benefit or the risk of PD or death of the patients can be reduced, as shown in FIG. 4.

[0237] Secondary efficacy endpoint analysis

[0238] PFS evaluated by investigator based on RECIST v1.1 (ITT population)

[0239] The results of investigator evaluation based on RECIST v1.1 showed: among the 404 patients included in the ITT population, the PFS results of the senaparib group showed a significant benefit compared with the placebo group: using the stratified results at randomization, the stratified Cox proportional hazard model estimated the HR to be 0.43 (95%CI: 0.32, 0.57) , and the stratified Log-rank test P value was < 0.0001. The median PFS of the senaparib group has not yet been reached, and continuous observation is required in following studies; the median PFS in the placebo group was 11.105 months (95%CI: 9.396, 15.474) .

[0240] 102 / 271 (37.6%) and 93 / 133 (69.9%) patients in the senaparib group and placebo group reached the PFS endpoint event, respectively, all of which were PD. A lower proportion of patients in the senaparib group developed PD compared with the placebo group.

[0241] The PFS KM curves of the two groups (FIG. 5) began to separate early, with the curve of the senaparib group consistently higher than that of the placebo group, remaining separated throughout the subsequent observation period. Among them, the progression free survival rates of the senaparib group and the placebo group were 72.69%and 49.15%at 12 months, and 58.45%and 31.00%at 24 months, respectively; at 30 months and 33 months, the progression free survival rate in the senaparib group was 54.67%, and the progression free survival rate in the placebo group was 19.64%.

[0242] In summary, senaparib can significantly reduce PD in patients compared with placebo. Based on the ITT population, the PFS results evaluated by the investigator were consistent with those evaluated by BICR.

[0243] Chemotherapy free interval (CFI) :

[0244] The median CFI of the senaparib group has not yet been reached. The currently available data show that the CFI results of the senaparib group show a benefit compared with the placebo group (median CFI: 16.690 months [95%CI: 13.897, 23.589] ) : the stratified Cox proportional hazard model estimated the HR to be 0.41 (95%CI: 0.30, 0.55) , and the stratified Log-rank test P value was < 0.0001. This demonstrates that senaparib can significantly prolong the CFI of patients compared with placebo.

[0245] Time to first subsequent anticancer treatment or death (TFST) :

[0246] The median TFST of the senaparib group has not yet been reached. The currently available data show that the TFST results of the senaparib group show a benefit compared with the placebo  group (median TFST: 14.390 months [95%CI] : 11.269, 17.117) : the stratified Cox proportional hazard model estimated the HR to be 0.44 (95%CI: 0.33, 0.59) , and the stratified Log-rank test P value was < 0.0001. This demonstrates that senaparib can significantly prolong the TFST of patients compared with placebo.

[0247] Time to discontinuation of study treatment or death (TDT) :

[0248] The median TDT of the senaparib group (23.359 months [95%CI: 17.248, 23.984] ) showed benefit compared with the placebo group (median TDT of 11.433 months [95%CI: 8.674, 14.062] ) : the stratified Cox proportional hazard model estimated the HR to be 0.68 (95%CI: 0.54, 0.86) , and the stratified Log-rank test P value was = 0.0003. This demonstrates that senaparib can significantly prolong the TDT of patients compared with placebo.

[0249] Test outcome index (TOI) :

[0250] TOI improvements:

[0251] The proportion of patients in the senaparib group and the placebo group whose TOI improved slightly increased with the change of treatment time. The trends between the two groups were similar and no significant difference was found. Overall, the impact on the total improvement of TOI in the senaparib group was similar to that in the placebo group, with a P value of 0.6224, and no difference was found.

[0252] Time to TOI deterioration:

[0253] The median time to TOI deterioration has not yet been reached in both the senaparib group and the placebo group.

[0254] Exploratory efficacy endpoints

[0255] As of January 26, 2024, the applicant had collected a total of 271 patient sample tumor tissue sections for HRD detection at Wuxi Medical Laboratory of Teddy Clinical Research Laboratories.

[0256] Fully adopted from Myriad Genetics (the current international standard for HRD) , HRD used its FDA-approved definition, including genomic instability score (GIS) ≥ 42 points or BRCA mutation.

[0257] During the histological testing of 271 patients, database could not be established because 1 case had too low DNA concentration and 10 cases had unqualified DNA quality, while the data analysis could not be conducted for 38 cases due to unqualified sequencing data according to quality control after the sequencing was completed. Therefore, HRD detection data were available for a total of 222 patients.

[0258] Comparison of the baseline characteristics of senaparib group with those of the placebo group for the 222 patients suggests that the two are balanced. In addition, a comparison of the baseline characteristics of the 222 patients with those of the general ITT population shows that the baseline characteristics of the two are basically similar, suggesting that the HRD data of these 222 patients are representative in the HRD data of the general ITT population.

[0259] Among HRD positive patients (N = 161) , the median progression free survival (PFS) was not reached (NR) in the senaparib group and the median progression free survival was 15.7 months (11.0-21.3) in the placebo group, with HR 0.36 (95%CI 0.22-0.61) , see FIG. 6.

[0260] Among HRD negative patients (N = 61) , the median PFS was 27.1 months (8.4-NR) in the senaparib group and 19.5 months (7.8-NR) in the placebo group, with HR 0.74 (95%CI 0.36-1.54) .

[0261] Among patients with undetermined HRD status (N = 182) , the median PFS was NR in the senaparib group and 11.0 months (5.6-15.6) in the placebo group, with HR 0.43 (95%CI 0.27-0.67) .

[0262] Whether considering the comparison of baseline characteristics, or patients with HRD testing (including BRCA positive and negative) and patients with undetermined HRD status, as well as the general ITT population, the HR values of the experimental group were very similar to those of the control group, all suggesting that the 222 patients with HRD testing were well representative compared with the general ITT population.

[0263] The HRD detection results once again demonstrated that IMP4297 prolonged progression free survival regardless of HRD status in the first-line maintenance therapy of patients with FIGO stage III-IV advanced ovarian cancer compared with placebo.

[0264] Health status utility index of EQ-5D-5L, PRO based on FACT-O

[0265] No significant changes in health status evaluated by EQ-5D-5L and VAS from baseline were observed in the senaparib group or the placebo group at most visit points, and no differences between the senaparib group and the placebo group were observed; significant improvements in TOI values of FACT-O from baseline were observed in the senaparib group or placebo group at most visit points, but no differences between the groups were observed.

[0266] Drug exposure

[0267] 174 / 270 (64.4%) and 8 / 133 (6.0%) patients in the senaparib group and the placebo group had experienced dose reduction, respectively, and the main reason for dose reduction was AE. A total of 173 patients had experienced dose adjustment from 100 mg to 80 mg, among them, 106 patients had experienced dose adjustment to 60 mg, and among them, 50 patients had experienced dose adjustment to 40 mg. There were 68 (25.2%) patients and 3 (2.3%) patients in the senaparib group and the placebo group who had experienced dose reduction to 80 mg, respectively. The median time (i.e., the time required for half of the patients to experience adjustment of dose reduction) was 2.79 (ranging from 0.62 to 22.60) months and 2.37 (ranging from 0.69 to 20.53) months, respectively. There were 56 (20.7%) patients and 4 (3.0%) patients in the senaparib group and the placebo group who had experienced dose reduction to 60 mg, respectively; the median time was 4.63 (ranging from 0.89 to 23.92) months and 6.54 (ranging from 3.91 to 22.83) months, respectively. There were 50 (18.5%) patients and 1 (0.8%) patients in the senaparib group and the  placebo group who had experienced dose reduction to 40 mg, respectively; the median time was 9.66 (ranging from 2.33 to 22.24) months and 11.01 (ranging from 11.01 to 11.01) months, respectively.

[0268] Adverse event summary

[0269] Treatment Emergent Adverse Event (TEAE) occurred in 269 / 270 (99.6%) patients and 130 / 133 (97.7%) patients in the senaparib group and the placebo group, respectively, and 267 patients (98.9%) and 107 patients (80.5%) patients experienced TEAEs related to the study drugs, respectively.

[0270] In terms of severity, 75 patients (27.8%) and 5 patients (3.8%) in the senaparib group and the placebo group experienced serious TEAEs, respectively, and 55 patients (20.4%) and 1 patient (0.8%) experienced serious TEAEs related to the study drugs, respectively.

[0271] In terms of severity, 179 patients (66.3%) and 27 patients (20.3%) in the senaparib group and the placebo group experienced TEAEs of CTCAE ≥ grade 3, respectively, and 165 patients (61.1%) and 11 patients (8.3%) experienced TEAEs of CTCAE ≥ grade 3 related to the study drugs, respectively.

[0272] In terms of the measures taken against the study drug, only 12 patients (4.4%) in the senaparib group experienced TEAEs that led to permanent discontinuation, all of which were related to the study drug; TEAEs leading to dose reduction occurred in 171 (63.3%) patients in the senaparib group and 8 (6.0%) patients in the placebo group, respectively, and were all related to the study drug; TEAEs leading to suspension of administration occurred in 207 (76.7%) and 26 (19.5%) patients, respectively, and TEAEs related to study drugs leading to suspension of administration occurred in 197 (73.0%) and 16 (12.0%) patients, respectively.

[0273] No TEAEs leading to death occurred in this study.

[0274] Comparison of efficacy and safety before and after dose adjustment

[0275] In terms of efficacy:

[0276] According to the regimen, a total of 173 patients in the senaparib group (270 patients) had experienced dose adjustment to 80 mg due to adverse events, among them, 106 patients had experienced dose adjustment to 60 mg, and among them, 50 patients had experienced dose adjustment to 40 mg. Through statistical analysis, further comparison of the efficacy on these patients after adjustment found that after starting from 100 mg, whether the dose was adjusted to 80 mg, or 60 mg or 40 mg, there was no difference in efficacy compared with the patients administered with 100 mg without adjustment, indicating that the efficacy of the senaparib group was not affected by dose adjustment (see FIG. 7) .

[0277] In terms of security:

[0278] 270 patients in the senaparib group had their doses adjusted to different dose levels due to adverse events, wherein the incidence of Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) decreased  slightly with the decrease in dose. Through dose adjustment, the incidence of serious TEAEs related to the study drugs, TEAEs of CTCAE ≥grade 3 related to the study drugs, TEAEs causing dose reduction, etc., gradually decreased with the decrease in dose, and there were no TEAEs causing deaths in each dose group. In addition, after dose adjustment according to the regimen, the incidence of different hematological toxicities (e.g., ≥ grade 3 anemia, neutropenia, and thrombocytopenia) gradually decreased as the dose level was reduced.

[0279] In summary, the efficacy was not affected after dose adjustment. Instead, some patients who cannot tolerate the 100 mg initial dose for a long time could avoid permanent discontinuation of administration through dose adjustment (the proportion of permanent discontinuation of administration in this study was only 4.4%) . This dose adjustment method allowed each patient to find a stable dose and continue to receive the drug to maximize its therapeutic benefit.

[0280] Comparison of main research results of comparable drugs

[0281] The PARP inhibitor niraparib has been approved globally for first-line maintenance therapy of the overall population of advanced ovarian cancer. A total of 2 phase III confirmatory clinical studies of niraparib have been conducted for the indications of first-line maintenance therapy of the overall ovarian cancer population, i.e., the PRIMA (conducted globally) and the PRIME study (conducted in China) , which enrolled 733 and 384 patients, respectively. In the PRIMA study, the initial dose of niraparib for patients was 300 mg QD. In the PRIME study, a personalized initial dose of 300 mg QD or 200 mg QD was used, and the initial dose for most patients was 200 mg QD.In the PRIMA and PRIME studies, the dose of niraparib can be reduced from approximately 300 mg QD to 200 mg QD, or from 200 mg QD to 100 mg QD for any patients, the dose can be reduced for up to 2 times, and the dose cannot be reduced to lower than 100 mg QD.

[0282] The comparison of baseline characteristics between the study of the present invention (i.e., the FLAMES study) and the above two studies of niraparib is detailed in Table 5. The baseline characteristics of the two studies conducted in China (i.e., the FLAMES study and the PRIME study) were generally consistent.

[0283] Table 5: Comparison of baseline characteristics of major studies on first-line maintenance therapy with comparable drugs

[0284] In terms of effectiveness, the primary endpoints of FLAMES study of senaparib and PRIMA and PRIME studies of niraparib are PFS evaluated by BICR. Compared with the results of the two studies of niraparib, senaparib had a lower median PFS hazard ratio in the FLAMES study (HR 0.43 vs. 0.45 and 0.62) . The median PFS in the senaparib group has not yet been reached, and is estimated to be 40 months, which is 26.4 months longer than placebo. The absolute benefit of PFS is better than the results of the niraparib PRIMA and PRIME studies (26.4 months vs. 5.6 months and 16.5 months) . See Table 6 and Table 7 for data details.

[0285] Table 6: Comparison of PFS outcome of major studies on first-line maintenance therapy with  comparable drugs

[0286] Table 7: Comparison of HR outcome of major studies on first-line maintenance therapy with comparable drugs

[0287] In terms of safety, the common TEAEs of senaparib and niraparib were similar, mainly including hematological toxicity (anemia, thrombocytopenia, leukopenia, etc. ) , gastrointestinal toxicity (nausea, vomiting, etc. ) and systemic toxicity (such as fatigue, etc. ) . Due to poor tolerance observed in the PRIMA study, with up to 14.3%of patients in the trial group experiencing permanent discontinuation of administration due to TEAEs, niraparib was used at an individualized initial dose (ISD) in the PRIME study, that is, the initial dose for patients with body weight < 77 kg or baseline blood platelet count < 150 × 109 / L was reduced to 200 mg QD. Through ISD administration, the incidence of hematological TEAEs and the incidence of TEAEs leading to permanent discontinuation of administration in the PRIME study were significantly reduced, but there were still 6.7%of patients experiencing permanent discontinuation of administration due to TEAEs. The incidence of hematologic TEAEs with senaparib was similar to that in the PRIME study with niraparib. The incidence and severity of non-hematological toxicities with senaparib were low, and almost all were grade 1 to 2. A survey conducted by Peking University Oncology Hospital on 207 tumor patients showed that 36.9%of patients of poor compliance with oral chemotherapy drugs were due to patients’ self-reported “significant side effects of the drugs” , which were mainly caused by non-hematological toxicities such as nausea, vomiting, etc. In this regard, the lower toxicity of senaparib could greatly improve the medication compliance of  patients. In addition, senaparib did not have significant risks related to hypertension compared with niraparib. See Table 8 for details.

[0288] Table 8: Comparison of safety outcome of major studies on first-line maintenance therapy with comparable drugs (≥ 20%TEAE in any study)

[0289] In the FLAMES study of senaparib, only 4.4%of patients discontinued the therapy due to adverse events, which was the lowest rate among all domestic and international phase III clinical studies of PARP inhibitors for first-line maintenance therapy of ovarian cancer. At the same time, the dose of niraparib could only be reduced once (the vast majority of patients met the criteria for ISD and started with 200 mg) , while the therapeutic window of senaparib was wider and the dose could be reduced 3 times, further improving the tolerance. See Table 9 for details.

[0290] Table 9: Comparison of dose adjustments of major studies on first-line maintenance therapy with comparable drugs

[0291] In summary, compared with the results of the two studies of niraparib in the first-line maintenance therapy of the overall population of advanced ovarian cancer, the median PFS hazard ratio of senaparib in the FLAMES study was lower, and the absolute PFS benefit was greater; senaparib had a generally low incidence and severity of non-hematological toxicities, a generally low incidence of adverse events leading to permanent discontinuation of administration, a wider therapeutic window, and good tolerance. The results of the FLAMES study showed that senaparib had a significant benefit / risk ratio for first-line maintenance therapy in patients with advanced ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer.

[0292] Conclusion

[0293] The FLAMES study has completed its interim analysis, and the data as of March 16, 2023 show: In terms of efficacy, in the first-line maintenance therapy of the overall population of advanced ovarian cancer, the median PFS based on BICR evaluation was either not reached or 13.6 months in the senaparib group and the placebo group, respectively, HR 0.43, p < 0.0001, and the primary endpoint was achieved. Senaparib can significantly reduce the risk of disease progression or death of patients regardless of BRCA mutation status. Senaparib has a lower PFS hazard ratio compared with the results of studies on comparable drugs. The median PFS in the senaparib group is estimated to be about 40 months, which is prolonged by 26.4 months compared with placebo. The absolute benefit of PFS is better than the results of the niraparib PRIMA and PRIME studies (prolonged by 5.6 months and 16.5 months, respectively) .

[0294] The HRD detection results also demonstrated that IMP4297 prolonged progression free survival regardless of HRD status in the first-line maintenance therapy of patients with FIGO stage III-IV advanced ovarian cancer compared with placebo.

[0295] In terms of safety, compared with comparable drugs, the incidence and severity of non-hematological toxicity of senaparib was generally lower, and there were no significant risks related to hypertension that occurred with other PARP inhibitors, which was conducive to improving patients' compliance; The dose of niraparib, a comparable drug, could only be reduced once for most patients (200 mg → 100 mg) , while senaparib had a wider therapeutic window and the dose could be reduced 3 times (100 mg → 80 mg → 60 mg → 40 mg) . Through this dose adjustment  regimen, the incidence and severity of adverse reactions could be significantly reduced while maintaining efficacy, the incidence of adverse events leading to permanent discontinuation of administration was only 4.4%, and senaparib had better tolerance and greater efficacy benefits.

[0296] In summary, using the maintenance therapy and dose adjustment regimen can effectively reduce the incidence and severity of hematological and non-hematological toxicities in patients, which has good tolerance, reduces the proportion of permanent discontinuation, while maintaining good drug efficacy. The maintenance therapy of the present invention can significantly improve PFS and reduce the patient's risk of disease progression or death. The interim analysis data of this phase III clinical study reached the preset superiority standard, providing solid evidence for senaparib in the maintenance therapy of adult patients with advanced epithelial ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer after achieving CR or PR with the first-line platinum-containing chemotherapy.

Claims

1. A method of maintenance therapy for a patient with ovarian cancer, comprising administering an effective amount of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition to a patient with ovarian cancer who have received a first-line platinum-containing therapeutic regimen and achieved complete response or partial response.2.The method of claim 1, wherein the first-line platinum-containing therapeutic regimen includes administering to the patient a drug selected from a platinum-based chemotherapeutic drug, including one or more of cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, triplatinum tetranitrate, phenanthriplatin, picoplatin, and satraplatin, preferably cisplatin or carboplatin.3.The method of claim 1, wherein the maintenance therapy is independent of the BRCA status or HRD status of the patient and is commenced in the absence of determining the BRCA status or HRD status of the patient.4.The method of claim 1, wherein the patient has any one, any two, or all three of the following characteristics (1) to (3) :(1) having or not having a genetic mutation involved in DNA repair,(2) having or not having a genetic mutation involved in homologous recombination, and(3) having or not having a BRCA1 mutation and / or a BRCA2 mutation.5.The method of claim 1, wherein the patient does not have the BRCA1 mutation and / or the BRCA2 mutation and has a positive or negative HRD status.6.The method of claim 1, wherein:the patient does not have a germline mutation in BRCA1 and / or BRCA2; and / orthe patient does not have a somatic mutation or a sporadic mutation in BRCA1 and / or BRCA2.7.The method of claim 1, wherein the patient underwent tumor debulking surgery.8.The method of any one of claims 1 to 7, wherein a daily dose of the 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof is in a range of 100 mg to 40 mg, specifically 100 mg, 80 mg, 60 mg or 40 mg.9.The method of claim 8, wherein the 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition thereof is administered orally, and the administration frequency is once daily, with a cycle of 28 days.10.The method of claim 8, wherein the maintenance therapy is commenced for the patient within 16 weeks after the patient is administrated with the last chemotherapy, preferably the maintenance therapy is commenced for the patient within 12 weeks after the patient is administrated with the last chemotherapy, and more preferably, the maintenance therapy is commenced for the patient within 8 weeks after the patient is administrated with the last chemotherapy.11.The method of claim 10, wherein an initial dose of the maintenance therapy is 100 mg once daily.12.The method of claim 10, wherein the maintenance therapy further includes regimens for toxic response evaluation, drug dose adjustment, and / or suspension of administration on the patient, wherein the dose of the drug is adjusted in a magnitude of 20 mg, such as reducing the daily dose from 100 mg to 80 mg; reducing the daily dose from 80 mg to 60 mg; reducing the daily dose from 60 mg to 40 mg; and if the daily dose is reduced to 40 mg and the patient remains intolerant, then the therapy is terminated.13.The method of claim 12, wherein an initial daily dose of the maintenance therapy is 100 mg; if the patient is intolerant to the dose and the dose needs to be adjusted, the daily dose is reduced from 100 mg to 80 mg, and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 80 mg;if a further reduction is needed, the daily dose is reduced from 80 mg to 60 mg, and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 60 mg; if a further reduction is needed, the daily dose is reduced from 60 mg to 40 mg, and the maintenance therapy is continued at the daily dose of 40 mg; and if the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, then the therapy is terminated.14.The method of claim 10, wherein the maintenance therapy includes administrating an initial dose to the patient, conducting toxic response evaluation on the patient regularly, and adjusting the dose of the drug according to the results of the toxic response evaluation, wherein the dose of the drug is reduced in a magnitude of 20 mg until a minimum dose is reached, and wherein the initial dose is not more than 100 mg, and the minimum dose is not less than 40 mg.15.The method of claim 12, wherein evaluation items for the toxic response evaluation include: non-hematological toxicity and hematological toxicity; preferably, the toxic evaluation is performed according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events, wherein if grade 3 or 4 non-hematological toxicity occurs, then the administration is suspended; and if grade 2 or higher hematological toxicity occurs (including recurrence of grade 2 or higher hematological toxicity) , then the administration is continued or suspended based on the actual situation.16.The method of claim 15, wherein a maximum duration of each suspension of administration shall not exceed 28 days; if the related toxicity that causes the suspension of administration of the patient does not return to grade 1 or lower after the administration is  suspended for 28 days, then the administration is permanently discontinued; if the related toxicity that causes the suspension of administration returns to below grade 1 or to a baseline level within 28 days after the administration is suspended, the administration is resumed; preferably, when the administration is resumed, the administration is performed at the daily dose before the administration is suspended, or at a daily dose that is lower than the daily dose before the administration is suspended.17.The method of claim 15, wherein after each dose reduction, if the patient tolerates the dose, then the toxic response evaluation is conducted again according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events after the dose is administered for at least 8 weeks, in order to determine whether to maintain the current dose or continue to adjust the dose; preferably, if the toxic response is evaluated as grade 1, then the current dose is maintained and the therapy is continued; and if the toxic response is evaluated to return to grade 0, then the current dose is maintained or increased by one dose level for administration, with the highest dose level being 100 mg / day.18.The method of claim 15, wherein:if the patient develops grade 3 or 4 non-hematological toxicity after the administration, then the administration is suspended, and if the non-hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the daily dose of the drug is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose; if grade 3 or 4 non-hematological toxicity occurs after the administration at the reduced dose, the above-mentioned adjustment method is repeated until the daily dose is reduced to 40 mg; if grade 3 or 4 non-hematological toxicity still occurs after the administration at the daily dose of 40 mg, then the administration is terminated; orif the patient develops anemia and the hematological toxicity is grade 2 after the administration, then the administration is continued or suspended; if the administration is continued for 1 to 5 cycles and the hematological toxicity is maintained at grade 2, then whether to continue the administration or suspend the administration is reevaluated according to the condition of the patient; if the administration is suspended, and the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the original daily dose or the daily dose of the drug is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose; if anemia occurs and grade 2 hematological toxic event recurs, then the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the original daily dose or the daily dose of the drug is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose, until the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated; orif the patient develops anemia and the hematological toxicity is grade 3 or 4 after the administration, then the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the daily dose of the drug is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose; if anemia occurs and grade 3 or 4 hematological toxic events recur, the procedure is repeated until the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated; orif the patient develops thrombocytopenia and the hematological toxicity is grade 2 after the administration, then the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the original daily dose or the daily dose of the drug is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose; if thrombocytopenia occurs and grade 2 hematological toxic event recurs, the above-mentioned procedure is repeated until the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated; orif the patient develops thrombocytopenia and the hematologic toxicity is grade 3 or 4 after the administration, then the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the daily dose of the drug is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose; if thrombocytopenia occurs and grade 3 or 4 hematological toxicity recurs, the procedure is repeated until the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated; orif the patient develops neutropenia and leukopenia and the hematological toxicity is grade 2 after the administration, then the administration is continued or suspended; if the administration is continued for 1 to 5 cycles and the hematological toxicity is maintained at grade 2, then whether to continue the administration or suspend the administration is reevaluated according to the condition of the patient; if the administration is suspended, and the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the maintenance therapy is continued at the original daily dose or the daily dose of the drug is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose; if neutropenia and leukopenia occur and grade 2 hematological toxicity recurs, the above-mentioned procedure is repeated until the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated; orif the patient develops neutropenia and leukopenia and the hematologic toxicity is grade 3 or 4 after the administration, then the administration is suspended, and if the hematological toxicity returns to ≤ grade 1 or a baseline level within 28 days after the administration is suspended and continuation of administration can benefit the patient, then the daily dose of the drug is reduced and the maintenance therapy is continued at the reduced daily dose; and if neutropenia and leukopenia occur and grade 3 or 4 hematological toxicity recurs, the procedure is repeated until the patient remains intolerant to the daily dose of 40 mg, at which time the therapy is terminated.19.The method of claim 1, wherein the patient is one having FIGO stages Ⅲ-Ⅳ high-grade serous ovarian cancer, high-grade endometrioid ovarian cancer, or other histological types of ovarian cancer with breast cancer susceptibility gene mutations that originates from ovary, fallopian tube, or primary peritoneum, and has achieved complete response or partial response after the first-line platinum-containing therapeutic regimen.20.The method of any one of claims 1 to 19, wherein the pharmaceutical composition contains a solid dispersion powder of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a filler, a disintegrant, a glidant and a lubricant.21.The method of claim 20, wherein the solid dispersion powder contains 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a polymer of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, and preferably, the solid dispersion powder consists of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 3.22.The method of claim 20, wherein the content of the solid dispersion powder is 15%to 30%, preferably 15%to 22%, more preferably 16%to 20%in the pharmaceutical composition based on the total weight of the pharmaceutical composition;preferably, the content of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione is 3.5%to 5.0%, preferably 4.0%to 5.0%in the pharmaceutical composition based on the total weight of the pharmaceutical composition.23.The method of any one of claims 1 to 19, wherein the pharmaceutical agent is a capsule, wherein:the capsule is a capsule with a specification of 10 mg / capsule, and contains:16%to 20%of the solid dispersion powder; wherein, the solid dispersion powder consists of the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 3, and less than 5%by weight, more preferably less than 1%by weight of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione is in a crystalline form;23%to 28%of microcrystalline cellulose; wherein, a D90 of the microcrystalline cellulose is in a range of 170 μm to 480 μm, preferably 275 μm to 480 μm;50%to 55%of mannitol; wherein, a particle size distribution of particles with a size of > 75 μm is not less than 70%, preferably not less than 80%, more preferably not less than 90%in the mannitol;0.5%to 3%of crospovidone and / or croscarmellose sodium;1%to 3%of colloidal silica; and0.3%to 1%of magnesium stearate, such as 0.5%± 0.1%; orthe capsule is a capsule with a specification of 20 mg / capsule, and contains:16%to 20%of the solid dispersion powder; wherein, the solid dispersion powder consists of the active ingredient 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and hydroxypropyl methylcellulose phthalate at a weight ratio of 1 : 3, and less than 5%by weight, more preferably less than 1%by weight of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione is in a crystalline form;10%to 28%of microcrystalline cellulose; wherein, a D90 of the microcrystalline cellulose is in a range of 170 μm to 480 μm, preferably 275 μm to 480 μm;50%to 70%of mannitol; wherein, a particle size distribution of particles with a size of > 75 μm is not less than 70%, more preferably not less than 90%in the mannitol;0.5%to 3%of crospovidone and / or croscarmellose sodium;1%to 3%of colloidal silica; and0.3%to 1%of magnesium stearate, such as 0.5%± 0.1%.24.A kit comprising a pharmaceutical composition containing 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a medicament containing the pharmaceutical composition for use in a maintenance therapy of a patient with ovarian cancer; preferably, the medicament is a 10 mg or 20 mg capsule;preferably, the quantity of the pharmaceutical composition or the medicament in the kit is sufficient for at least 14 days of administration, and the administration dose includes 100 mg, 80 mg, 60 mg or 40 mg of the 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, the hydrate or the pharmaceutically acceptable salt thereof per day;preferably, the kit further includes an instruction, wherein the instruction includes the content of taking a drug according to the method of any one of claims 1 to 19.

25. Use of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione, a hydrate or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a drug for preventing the recurrence of ovarian cancer in a patient with ovarian cancer or controlling the progression of ovarian cancer in a patient with ovarian cancer; preferably, the maintenance therapy of any one of claims 1 to 24 is used to prevent the recurrence of ovarian cancer in the patient with ovarian cancer or to control the progression of ovarian cancer in the patient with ovarian cancer.