Dipeptidyl peptidase 1 inhibitors and uses thereof

Abstract

Provided herein are compounds of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A, R1, R2, R3, R4, R9, m, and n are defined herein. Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt or deuterated form thereof, and methods of using a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salt or deuterated form thereof, e.g., in the treatment of a disease that is treatable by administration of a DPP1 inhibitor.

Description

DIPEPTIDYL PEPTIDASE 1 INHIBITORS AND USES THEREOF

[0001] CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0002] This application claims priority to International Patent Application No. PCT / CN2023 / 119032, filed on September 15, 2023, International Patent Application No. PCT / CN2024 / 081928, filed on March 15, 2024, and International Patent Application No. PCT / CN2024 / 087534, filed on April 12, 2024, the disclosure of each of which is incorporated by reference herein in its entirety.BACKGROUND

[0003] Dipeptidyl peptidase 1 (DPP1; EC 3.4.14.1) , also known as cathepsin C, is a lysosomal cysteine protease belonging to the papain family having a molecular weight of 200 kDa. DPP1 was first discovered by Gutman and Fruton in 1948 (J Biol Chem, 174, 851-858) ; however, the cDNA of the human enzyme was first described in 1995 (Paris et al. 1995, FEBS Lett, 369, 326-330) . DPP1 is the only member of the papain family that is functional as a tetramer, consisting of four identical subunits. Each subunit is composed of an N-terminal fragment, a heavy chain and a light chain (Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631) .

[0004] DPP1 is constitutively expressed in many tissues with highest levels in lung, kidney, liver and spleen. DPP1 catalyzes the removal of dipeptides from the N-terminal end of polypeptide substrates with broad specificity. Recent data suggest that besides being an important enzyme in lysosomal protein degradation, DPP1 also functions as a key enzyme in the activation of granule serine proteases in cytotoxic T-lymphocytes and natural killer cells (granzymes A and B) , mast cells (chymase and tryptase) and neutrophils (cathepsin G, neutrophil elastase and proteinase-3) .

[0005] Mast cells are found in many tissues but are present in greater numbers along the epithelial linings of the body, such as the skin, respiratory tract and gastrointestinal tract. In humans, two types of mast cells have been identified. The T-type, which expresses only tryptase, and the MC-type, which expresses both tryptase and chymase. In humans, the T-type mast cells are located primarily in alveolar tissue and intestinal mucosa while the TC-type cells predominate in skin and conjunctiva. Tryptase and chymase appear to be important mediators of allergic diseases, being involved in processes of inflammation, bronchoconstriction and mucus secretion.

[0006] Neutrophils play a critical role in host defense against invading pathogens. Neutrophils are produced in the bone marrow and are fully mature when released into the circulation to take up their role as the first line of cellular defense. Pro-inflammatory mediators and chemotactic attractants activate neutrophils and draw them to the site of infection, where they act to engulf bacteria by phagocytosis, assaulting them with an arsenal of anti-bacterial compounds that use both oxidative and non-oxidative methods of attack. The powerful serine protease, neutrophil elastase, is one of those anti-bacterial compounds that are clearly involved in destroying bacteria. Neutrophil elastase is released into the phagolysome surrounding the microorganism, which it proceeds to destroy. Neutrophil elastase is able to attack the outer membrane protein, OmpA, in gram-negative bacteria, helping to directly kill the pathogen by degrading its membrane, as well as enabling other anti-bacterial compounds to gain access to the pathogen. In addition, neutrophil elastase may help process other antibacterial compounds, converting them from inactive pro-peptides into their active states, such as for cathelicidin.

[0007] Yet neutrophil elastase can also cause problems for its host. It is one of the most destructive enzymes in the body, with the capability of degrading extracellular matrix proteins (including collagens, proteoglycan, fibronectin, platelet receptors, complement receptor, thrombomodulin, lung surfactant and cadherins) and key plasma proteins (including coagulation and complement factors, immunoglobulin, several proteases and protease inhibitors) . Under physiological conditions, endogenous protease inhibitors, such as α1-antitrypsin, tightly regulate the activity of neutrophil elastase. However, at inflammatory sites, neutrophil elastase is able to evade regulation, and once unregulated it can induce the release of pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-6 and interleukin-8, leading to acute lung injury. It can even impair host defense against infection by degrading phagocyte surface receptors and opsonins. Its negative role is illustrated by its involvement in the tissue destruction and inflammation that characterize numerous diseases, including hereditary emphysema, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, adult respiratory distress syndrome, ischemic-reperfusion injury and rheumatoid arthritis.

[0008] As such, there is a need in the art to provide novel DPP1 inhibitors in order to treat the aforementioned diseases, and others associated with DPP1 and neutrophil elastase.SUMMARY

[0009] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I) :

[0010] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0011] ring A is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring;

[0012] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0013] R2 is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring, wherein each R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6;

[0014] R3 is H, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , or -SO2 (C1-C6 alkyl) ; or R3 together with one of R6 can form a tricyclic ring optionally containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, or O, wherein the tricyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5;

[0015] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0016] R5 and R6 are each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0017] each R7 and R8 is independently H or -C1-C6 alkyl; or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0018] R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0019] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0020] n is 0, 1, 2, or 3;

[0021] wherein when ring A is and n is 0, then R2 is not

[0022] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-A) :

[0023] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0024] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0025] R3 is H;

[0026] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0027] R6 is halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0028] each R7 and R8 is independently H or -C1-C6 alkyl; or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0029] R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0030] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0031] n is 0, 1, 2, or 3.

[0032] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-B) :

[0033] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0034] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0035] R3 is H;

[0036] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0037] R10 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0038] R9 is -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0039] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0040] n is 0, 1, 2, or 3.

[0041] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-C) :

[0042] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0043] ring B is 5-8 membered ring optionally containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, or O;

[0044] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0045] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0046] R5 and R6 are each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0047] R9 is -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0048] m is 0, 1, 2, or 3;

[0049] n is 0, 1, 2, or 3;

[0050] p is 0, 1, 2, or 3; and

[0051] q is 0, 1, 2, or 3.

[0052] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-D) :

[0053] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0054] ring A is a monocyclic or bicyclic heteroaryl ring;

[0055] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0056] R3 is H;

[0057] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0058] R9 is -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0059] R10 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0060] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0061] n is 0, 1, 2, or 3.

[0062] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-E) :

[0063] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0064] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0065] R2 is a tricyclic carbocycle, tricyclic aryl, tricyclic heterocycle, or tricyclic heteroaryl ring, wherein each R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6;

[0066] R3 is H;

[0067] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0068] R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0069] R9 is -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0070] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0071] n is 0, 1, 2, or 3.

[0072] In embodiments, the present disclosure provides compounds of Table A or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0073] In embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) , and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

[0074] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating an obstructive disease of the airway in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0075] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating cystic fibrosis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0076] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating chronic chinosinusitis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0077] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating hidradenitis suppurativa in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0078] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating cancer in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0079] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating lupus nephritis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0080] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating rheumatoid arthritis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0081] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating inflammatory bowel disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0082] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating an anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0083] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating a disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) , wherein the disease is giant cell arteritis, polyarteritis nodosa, anti-GBM disease (Goodpasture’s ) , systemic scleroderma, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic ulcers, Duchenne muscular dystrophy, bronchiolitis obliterans, atopic dermatitis, pyoderma gangrenosum, sweet’s syndrome, dermatomyositis / polymyositis, neutrophilic dermatoses, thrombosis, bronchopulmonary dysplasia, amyotrophic lateral sclerosis, sickle cell anemia, psoriasis, or a ventilator-induced lung injury.

[0084] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating heart failure in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .DETAILED DESCRIPTION

[0085] Throughout this disclosure, various patents, patent applications and publications are referenced. The disclosures of these patents, patent applications and publications in their entireties are incorporated into this disclosure by reference for all purposes in order to more fully describe the state of the art as known to those skilled therein as of the date of this disclosure. This disclosure will govern in the instance that there is any inconsistency between the patents, patent applications and publications cited and this disclosure.

[0086] Definitions

[0087] Listed below are definitions of various terms used in the specification and claims to describe the present disclosure.

[0088] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used in this disclosure have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0089] The term “about” when immediately preceding a numerical value means a range encompassing said numerical value plus or minus an acceptable amount of variation in the art (e.g., plus or minus 10%of that value) . For example, “about 50” can mean 45 to 55, “about 25,000” can mean 22,500 to 27,500, etc., unless the context of the disclosure indicates otherwise, or is inconsistent with such an interpretation. For example in a list of numerical values such as “about 49, about 50, about 55, …” , “about 50” means a range extending to less than half the interval (s) between the preceding and subsequent values, e.g., more than 49.5 to less than 50.5. Furthermore, the phrases “less than about” a value or “greater than about” a value should be understood in view of the definition of the term “about” provided herein. Similarly, the term “about” when preceding a series of numerical values or a range of values (e.g., “about 10, 20, 30” or “about 10-30” ) refers, respectively to all values in the series, or the endpoints of the range.

[0090] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0091] “Cyano” refers to the -CN radical.

[0092] “Hydroxy” or “hydroxyl” refers to the -OH radical.

[0093] “Oxo” refers to the =O substituent.

[0094] “Alkyl” or “alkyl group” refers to a fully saturated, straight or branched hydrocarbon chain radical having from one to twelve carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Alkyls comprising any number of carbon atoms from 1 to 12 are included. An alkyl comprising up to 12 carbon atoms is a C1-C12 alkyl, an alkyl comprising up to 10 carbon atoms is a C1-C10 alkyl, an alkyl comprising up to 6 carbon atoms is a C1-C6 alkyl and an alkyl comprising up to 5 carbon atoms is a C1-C5 alkyl. A C1-C5 alkyl includes C5 alkyls, C4 alkyls, C3 alkyls, C2 alkyls and C1 alkyl (i.e., methyl) . A C1-C6 alkyl includes all moieties described above for C1-C5 alkyls but also includes C6 alkyls. A C1-C10 alkyl includes all moieties described above for C1-C5 alkyls and C1-C6 alkyls, but also includes C7, C8, C9 and C10 alkyls. Similarly, a C1-C12 alkyl includes all the foregoing moieties, but also includes C11 and C12 alkyls. Non-limiting  examples of C1-C12 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, sec-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, t-amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, and n-dodecyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group can be optionally substituted.

[0095] “Alkylene” or “alkylene chain” refers to a fully saturated, straight or branched divalent hydrocarbon chain radical, and having from one to twelve carbon atoms. Non-limiting examples of C1-C12 alkylene include methylene, ethylene, propylene, n-butylene, ethenylene, propenylene, n-butenylene, propynylene, n-butynylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be through one carbon or any two carbons within the chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene chain can be optionally substituted.

[0096] “Alkenyl” or “alkenyl group” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical having from two to twelve carbon atoms, and having one or more carbon-carbon double bonds. Each alkenyl group is attached to the rest of the molecule by a single bond. Alkenyl group comprising any number of carbon atoms from 2 to 12 are included. An alkenyl group comprising up to 12 carbon atoms is a C2-C12 alkenyl, an alkenyl comprising up to 10 carbon atoms is a C2-C10 alkenyl, an alkenyl group comprising up to 6 carbon atoms is a C2-C6 alkenyl and an alkenyl comprising up to 5 carbon atoms is a C2-C5 alkenyl. A C2-C5 alkenyl includes C5 alkenyls, C4 alkenyls, C3 alkenyls, and C2 alkenyls. A C2-C6 alkenyl includes all moieties described above for C2-C5 alkenyls but also includes C6 alkenyls. A C2-C10 alkenyl includes all moieties described above for C2-C5 alkenyls and C2-C6 alkenyls, but also includes C7, C8, C9 and C10 alkenyls. Similarly, a C2-C12 alkenyl includes all the foregoing moieties, but also includes C11 and C12 alkenyls. Non-limiting examples of C2-C12 alkenyl include ethenyl (vinyl) , 1-propenyl, 2-propenyl (allyl) , iso-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl, 7-octenyl, 1-nonenyl, 2-nonenyl, 3-nonenyl, 4-nonenyl, 5-nonenyl, 6-nonenyl, 7-nonenyl, 8-nonenyl, 1-decenyl, 2-decenyl, 3-decenyl, 4-decenyl, 5-decenyl, 6-decenyl, 7-decenyl, 8-decenyl, 9-decenyl, 1-undecenyl, 2-undecenyl, 3-undecenyl, 4-undecenyl, 5-undecenyl, 6-undecenyl, 7-undecenyl, 8-undecenyl, 9-undecenyl, 10-undecenyl, 1- dodecenyl, 2-dodecenyl, 3-dodecenyl, 4-dodecenyl, 5-dodecenyl, 6-dodecenyl, 7-dodecenyl, 8-dodecenyl, 9-dodecenyl, 10-dodecenyl, and 11-dodecenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group can be optionally substituted.

[0097] “Alkenylene” or “alkenylene chain” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain radical, having from two to twelve carbon atoms, and having one or more carbon-carbon double bonds. Non-limiting examples of C2-C12 alkenylene include ethene, propene, butene, and the like. The alkenylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkenylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be through one carbon or any two carbons within the chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenylene chain can be optionally substituted.

[0098] “Alkynyl” or “alkynyl group” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical having from two to twelve carbon atoms, and having one or more carbon-carbon triple bonds. Each alkynyl group is attached to the rest of the molecule by a single bond. Alkynyl group comprising any number of carbon atoms from 2 to 12 are included. An alkynyl group comprising up to 12 carbon atoms is a C2-C12 alkynyl, an alkynyl comprising up to 10 carbon atoms is a C2-C10 alkynyl, an alkynyl group comprising up to 6 carbon atoms is a C2-C6 alkynyl and an alkynyl comprising up to 5 carbon atoms is a C2-C5 alkynyl. A C2-C5 alkynyl includes C5 alkynyls, C4 alkynyls, C3 alkynyls, and C2 alkynyls. A C2-C6 alkynyl includes all moieties described above for C2-C5 alkynyls but also includes C6 alkynyls. A C2-C10 alkynyl includes all moieties described above for C2-C5 alkynyls and C2-C6 alkynyls, but also includes C7, C8, C9 and C10 alkynyls. Similarly, a C2-C12 alkynyl includes all the foregoing moieties, but also includes C11 and C12 alkynyls. Non-limiting examples of C2-C12 alkenyl include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group can be optionally substituted.

[0099] “Alkynylene” or “alkynylene chain” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain radical, having from two to twelve carbon atoms, and having one or more carbon-carbon triple bonds. Non-limiting examples of C2-C12 alkynylene include ethynylene, propargylene and the like. The alkynylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkynylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be through one carbon or any two carbons within  the chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynylene chain can be optionally substituted.

[0100] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical as defined above containing one to twelve carbon atoms. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group can be optionally substituted.

[0101] “Alkylamino” refers to a radical of the formula -NHRa or -NRaRa where each Ra is, independently, an alkyl, alkenyl or alkynyl radical as defined above containing one to twelve carbon atoms. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylamino group can be optionally substituted.

[0102] “Aryl” refers to a hydrocarbon ring system radical comprising hydrogen, 6 to 18 carbon ring atoms and at least one aromatic ring. For purposes of this disclosure, the aryl radical can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which can include fused, bridged, or spiro ring systems. Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from aceanthrylene, acenaphthylene, acephenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. In embodiments where “L” is aryl, the aryl radical is a diradical. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term “aryl” is meant to include aryl radicals that are optionally substituted.

[0103] “Aralkyl” or “arylalkyl” refers to a radical of the formula -Rb-Rc where Rb is an alkylene group as defined above and Rc is one or more aryl radicals as defined above, for example, benzyl, diphenylmethyl and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aralkyl group can be optionally substituted.

[0104] “Carbocyclyl, ” “carbocyclic ring” or “carbocycle” refers to a rings structure, wherein the atoms which form the ring are each carbon. Carbocyclic rings can comprise from 3 to 20 carbon atoms in the ring. Carbocyclic rings include cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl as defined herein. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocyclyl group can be optionally substituted.

[0105] “Cycloalkyl” refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic fully saturated hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which can include fused, bridged, or spiro ring systems, having from three to twenty carbon atoms, e.g., having from three to ten carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Monocyclic  cycloalkyl radicals include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyl radicals include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Unless otherwise stated specifically in the specification, a cycloalkyl group can be optionally substituted.

[0106] “Cycloalkenyl” refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, having one or more carbon-carbon double bonds, which can include fused, bridged, or spiro ring systems, having from three to twenty carbon atoms, e.g., having from three to ten carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Monocyclic cycloalkenyl radicals include, for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cycloctenyl, and the like. Polycyclic cycloalkenyl radicals include, for example, bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl and the like. Unless otherwise stated specifically in the specification, a cycloalkenyl group can be optionally substituted.

[0107] “Cycloalkynyl” refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, having one or more carbon-carbon triple bonds, which can include fused, bridged, or spiro ring systems, having from three to twenty carbon atoms, e.g., having from three to ten carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Monocyclic cycloalkynyl radicals include, for example, cycloheptynyl, cyclooctynyl, and the like. Unless otherwise stated specifically in the specification, a cycloalkynyl group can be optionally substituted.

[0108] “Cycloalkylalkyl” refers to a radical of the formula -Rb-Rd where Rb is an alkylene, alkenylene, or alkynylene group as defined above and Rd is a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl radical as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkylalkyl group can be optionally substituted.

[0109] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, a haloalkyl group can be optionally substituted.

[0110] “Haloalkenyl” refers to an alkenyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., 1-fluoropropenyl, 1, 1-difluorobutenyl, and the like.  Unless stated otherwise specifically in the specification, a haloalkenyl group can be optionally substituted.

[0111] “Haloalkynyl” refers to an alkynyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., 1-fluoropropynyl, 1-fluorobutynyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, a haloalkynyl group can be optionally substituted.

[0112] “Heterocyclyl” “heterocyclic ring” or “heterocycle” refers to a stable 3-to 20-membered non-aromatic, saturated or partially unsaturated ring radical which consists of two to twelve carbon ring atoms and from one to six heteroatoms as ring atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, at least one non-aromatic, saturated or partially unsaturated ring containing at least one heteroatom as a ring atom. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which can include fused, bridged, or spiro ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heterocyclyl radical can be optionally oxidized; the nitrogen atom can be optionally quaternized; and the heterocyclyl radical can be partially or fully saturated. Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. In embodiments where “L” is heterocyclyl, the heterocyclyl radical is a diradical. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl group can be optionally substituted.

[0113] “Heterocyclylalkyl” refers to a radical of the formula -Rb-Re where Rb is an alkylene group as defined above and Re is a heterocyclyl radical as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl group can be optionally substituted.

[0114] “N-heterocyclyl” refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heterocyclyl radical. Unless stated otherwise specifically in the specification, a N-heterocyclyl group can be optionally substituted.

[0115] “Heteroaryl” refers to a 5-to 20-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon ring atoms, one to six heteroatoms as ring atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur,  and at least one aromatic ring containing at least one heteroatom as a ring atom. For purposes of this disclosure, the heteroaryl radical can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which can include fused, bridged, or spiro ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical can be optionally oxidized; the nitrogen atom can be optionally quaternized. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophene) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophene, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophene (i.e. thienyl) . In embodiments where “L” is heteroaryl, the heteroaryl radical is a diradical. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl group can be optionally substituted.

[0116] “N-heteroaryl” refers to a heteroaryl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heteroaryl radical. Unless stated otherwise specifically in the specification, an N-heteroaryl group can be optionally substituted.

[0117] “Heteroarylalkyl” refers to a radical of the formula -Rb-Rf where Rb is an alkylene chain as defined above and Rf is a heteroaryl radical as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroarylalkyl group can be optionally substituted.

[0118] “Thioalkyl” refers to a radical of the formula -SRa where Ra is an alkyl, alkenyl, or alkynyl radical as defined above containing one to twelve carbon atoms. Unless stated otherwise specifically in the specification, a thioalkyl group can be optionally substituted.

[0119] The term “substituted” used herein means any of the above groups (i.e., alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, alkoxy, alkylamino, thioalkyl, aryl, aralkyl, carbocyclyl,  cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclyl, N-heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, N-heteroaryl and / or heteroarylalkyl) wherein at least one hydrogen atom is replaced by a bond to a non-hydrogen atoms such as, but not limited to: a halogen atom such as F, Cl, Br, and I; an oxygen atom in groups such as hydroxyl groups, alkoxy groups, and ester groups; a sulfur atom in groups such as thiol groups, thioalkyl groups, sulfone groups, sulfonyl groups, and sulfoxide groups; a nitrogen atom in groups such as amines, amides, alkylamines, dialkylamines, arylamines, alkylarylamines, diarylamines, N-oxides, imides, and enamines; a silicon atom in groups such as trialkylsilyl groups, dialkylarylsilyl groups, alkyldiarylsilyl groups, and triarylsilyl groups; and other heteroatoms in various other groups.

[0120] “Substituted” also means any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a higher-order bond (e.g., a double-or triple-bond) to a heteroatom such as oxygen in oxo, carbonyl, carboxyl, and ester groups; and nitrogen in groups such as imines, oximes, hydrazones, and nitriles. For example, “substituted” includes any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced with -NRgRh, -NRgC (=O) Rh, -NRgC (=O) NRgRh, -NRgC (=O) ORh, -NRgSO2Rh, -OC (=O) NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, and -SO2NRgRh. “Substituted also means any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced with -C (=O) Rg, -C (=O) ORg, -C (=O) NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. In the foregoing, Rg and Rh are the same or different and independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylamino, thioalkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, heterocyclyl, N-heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, N-heteroaryl and / or heteroarylalkyl. “Substituted” further includes any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a bond to an amino, cyano, hydroxyl, imino, nitro, oxo, thioxo, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylamino, thioalkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, heterocyclyl, N-heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, N-heteroaryl and / or heteroarylalkyl group. In addition, each of the foregoing substituents can also be optionally substituted with one or more of the above substituents.

[0121] As used herein, the symbol  (hereinafter can be referred to as “apoint of attachment bond” ) denotes a bond that is a point of attachment between two chemical entities, one  of which is depicted as being attached to the point of attachment bond and the other of which is not depicted as being attached to the point of attachment bond. For example,  indicates that the chemical entity “XY” is bonded to another chemical entity via the point of attachment bond. Furthermore, the specific point of attachment to the non-depicted chemical entity can be specified by inference.

[0122] In this specification, unless stated otherwise, the term “pharmaceutically acceptable” is used to characterize a moiety (e.g., a salt, dosage form, or excipient) as being appropriate for use in accordance with sound medical judgment. In general, a pharmaceutically acceptable moiety has one or more benefits that outweigh any deleterious effect that the moiety may have. Deleterious effects may include, for example, excessive toxicity, irritation, allergic response, and other problems and complications.

[0123] The term “pharmaceutically acceptable salt” includes both acid and base addition salts. Pharmaceutically acceptable salts include those obtained by reacting the active compound functioning as a base, with an inorganic or organic acid to form a salt, for example, salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, formic acid, hydrobromic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, salicylic acid, mandelic acid, carbonic acid, etc. Those skilled in the art will further recognize that acid addition salts may be prepared by reaction of the compounds with the appropriate inorganic or organic acid via any of a number of known methods.

[0124] The compounds of the disclosure, or their pharmaceutically acceptable salts can contain one or more asymmetric centers and can thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that can be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids. The present disclosure is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms whether or not they are specifically depicted herein. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds described  herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included.

[0125] A “stereoisomer” refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are nonsuperimposable mirror images of one another.

[0126] The term “treating” as used herein with regard to a patient, refers to improving at least one symptom of the patient's disorder. Treating can be improving, or at least partially ameliorating a disorder or an associated symptom of a disorder.

[0127] An “effective amount” means the amount compound or pharmaceutical formulation, that when administered to a patient for treating a state, disorder or condition is sufficient to effect such treatment.

[0128] The term “therapeutically effective” applied to dose or amount refers to that quantity of a compound or pharmaceutical formulation that is sufficient to result in a desired clinical benefit after administration to a patient in need thereof. A “therapeutically effective amount” , in some embodiments, is a dose or amount of a compound or pharmaceutical formulation that is sufficient to result in prophylaxis after administration to a patient in need thereof.

[0129] The terms “subject, ” “individual, ” and “patient” are used interchangeably herein to refer to a vertebrate, such as a mammal. The mammal may be, for example, a mouse, a rat, a rabbit, a cat, a dog, a pig, a sheep, a horse, a non-human primate (e.g., cynomolgus monkey, chimpanzee) , or a human.

[0130] Compounds

[0131] In one aspect of the present disclosure, a DPP1 inhibitor is provided, and the DPP1 inhibitor is a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0132] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I) :

[0133] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0134] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0135] ring A is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring;

[0136] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0137] R2 is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring, wherein each R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6;

[0138] R3 is H, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , or -SO2 (C1-C6 alkyl) ; or R3 together with one of R6 can form a tricyclic ring optionally containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, or O, wherein the tricyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5;

[0139] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0140] R5 and R6 are each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0141] each R7 and R8 is independently H or -C1-C6 alkyl; or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0142] R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0143] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0144] n is 0, 1, 2, or 3;

[0145] wherein when ring A is and n is 0, then R2 is not

[0146] In one embodiment of the compound of formula (I) , ring A is aryl or heteroaryl. In one embodiment, ring A is a monocyclic or a bicyclic ring. In one embodiment, ring A is phenyl.

[0147] In one embodiment of the compound of formula (I) , R2 is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In one embodiment, R2 is a monocyclic carbocycle, monocyclic aryl, monocyclic heterocycle, or monocyclic heteroaryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In one embodiment, R2 is phenyl, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.

[0148] In one embodiment of the compound of formula (I) , R2 is a bicyclic carbocycle, bicyclic aryl, bicyclic heterocycle, or bicyclic heteroaryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In one embodiment, R2 is a fused ring or a spiral ring.

[0149] In one embodiment of the compound of formula (I) ,

[0150] R2 is

[0151] each X1a is independently -NR10-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-;

[0152] each R10 is independently H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) - O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0153] R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, halogen, or -C1-C6 alkyl; and

[0154] p is 0, 1, 2, or 3.

[0155] In one embodiment of the compound of formula (I) , R2 is and p is 0 or 1. In one embodiment, R2 is

[0156] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-A) :

[0157] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0158] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0159] R3 is H;

[0160] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0161] R6 is halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein the carbocycle and the heterocycle is substituted or unsubstituted;

[0162] each R7 and R8 is independently H or -C1-C6 alkyl; or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0163] R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0164] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0165] n is 0, 1, 2, or 3.

[0166] In one embodiment of the compound of formula (I) or formula (I-A) , R4 is halogen and R6 is -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , or -SO2NR7R8. In one embodiment, m is 0 or 1; R4 is halogen; and R6 is -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , or -SO2NR7R8.

[0167] In one embodiment of the compound of formula (I) or formula (I-A) , m is 0 or 1; R4 is halogen; and R6 is - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein the carbocycle and the heterocycle is optionally substituted. In one embodiment, m is 0 or 1; R4 is halogen; and R6 is - (C1-C3 alkylene) - (5-to 6-membered carbocycle) , - (C1-C3 alkylene) - (5-to 6-membered heterocycle) , 5-to 6-membered carbocycle, or 5-to 6-membered heterocycle, wherein the carbocycle and the heterocycle is optionally substituted. In one embodiment, m is 0 or 1; R4 is halogen; and R6 is - (C1-C3 alkylene) - (6-membered carbocycle) or - (C1-C3 alkylene) - (6-membered heterocycle) , wherein the carbocycle and the heterocycle is optionally substituted. In one embodiment, m is 0 or 1; R4 is halogen; and R6 is - (C1-C3 alkylene) - (6-membered carbocycle) or - (C1-C3 alkylene) - (6-membered heterocycle) , wherein the carbocycle and the heterocycle is optionally substituted with halogen, -C1-C6 alkyl, -OH, or -C1-C6 alkoxy.

[0168] In some embodiments, R6 is In some embodiments, R6 is In one embodiment, m is 0 or 1; R4 is halogen; and R6 is

[0169] In one embodiment of the compound of formula (I) or formula (I-A) , m is 0 or 1. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1.

[0170] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-B) :

[0171] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0172] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0173] R3 is H;

[0174] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0175] R10 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0176] R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0177] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0178] n is 0, 1, 2, or 3.

[0179] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , or formula (I-B) , at least one R4 is a halogen.

[0180] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , or formula (I-B) , R10 is -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) -OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) -OH, -C1-C3 alkyl-NR7R8, or – (C1-C3 alkylene) -heterocycle. In some embodiments, R10 is -C1-C6 alkyl, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) -OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) -OH, -C1-C3 alkyl-N (C1-C3 alkyl) 2, or – (C1-C3 alkylene) - (6 membered heterocyclyl) .

[0181] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , or formula (I-B) , R10 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or

[0182] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , or formula (I-B) , n is 0 or 1. In one embodiment, n is 1 and R1 is methyl or halogen. In one embodiment, n is 1; R1 is methyl or halogen; and R9 is -OH or -OCH3.

[0183] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , or formula (I-B) , R9 is -OH or -OCH3.

[0184] In one embodiment of the compound of formula (I) or formula (I-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof:

[0185] R1 is halogen or -C1-C6 alkyl;

[0186] R3 is H;

[0187] R4 is halogen;

[0188] R10 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0189] R9 is -OH or -OCH3;

[0190] m is 0 or 1; and

[0191] n is 0 or 1.

[0192] In one embodiment of the compound of formula (I) or formula (I-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof:

[0193] R1 is halogen or -C1-C6 alkyl;

[0194] R3 is H;

[0195] R4 is halogen;

[0196] R10 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or

[0197] R9 is -OH or -OCH3;

[0198] m is 0 or 1; and

[0199] n is 0 or 1.

[0200] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , or formula (I-B) , R10 is methyl.

[0201] In one embodiment of the compound of formula (I) , R2 is phenyl and R3 together with one of R6 forms a tricyclic ring with ring A, wherein the tricyclic ring optionally contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, or O, and the tricyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10.

[0202] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-C) :

[0203] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0204] ring B is 5-8 membered ring optionally containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, or O;

[0205] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0206] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0207] R5 and R6 are each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0208] R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0209] m is 0, 1, 2, or 3;

[0210] n is 0, 1, 2, or 3;

[0211] p is 0, 1, 2, or 3; and

[0212] q is 0, 1, 2, or 3.

[0213] In one embodiment of the compound of formula (I-C) , the tricyclic ring containing ring B is X1a is -NR10-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-; and R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, halogen, or -C1-C6 alkyl. In some embodiments, X1a is -NH-, -NCH3-, -O-, or -CH2-.

[0214] In one embodiment of the compound of formula (I-C) , the tricyclic ring containing ring B is wherein m is 0 or 1 and p is 0, 1, or 2.

[0215] In one embodiment of the compound of formula (I-C) , each R4 is independently halogen, -C1-C3 alkyl, or -CN.

[0216] In one embodiment of the compound of formula (I-C) , each R6 is independently halogen, -OH, -CN -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -S (C1-C3 alkyl) , -SO (C1-C3 alkyl) , -SO2 (C1-C3 alkyl) , -SO2N (C1-C3 alkyl) , -SO2NR7R8, or 4-6 membered heterocycle. In some embodiments, R6 is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,  In some embodiments, R6 is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,

[0217] In one embodiment of the compound of formula (I-C) , the tricyclic ring containing ring B is

[0218] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , formula (I-B) , or formula (I-C) , n is 0 or 1. In one embodiment, n is 1 and R1 is methyl or halogen. In one embodiment, n is 1; R1 is methyl or halogen; and R9 is -OH or -OCH3.

[0219] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , r formula (I-B) , or formula (I-C) , R9 is -OH or -OCH3.

[0220] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-D) :

[0221] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0222] ring A is a monocyclic or bicyclic heteroaryl ring;

[0223] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0224] R3 is H;

[0225] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0226] R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0227] R10 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , -(C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0228] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0229] n is 0, 1, 2, or 3.

[0230] In one embodiment of the compound of formula (I-D) , ring A is a 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5, 6-fused heteroaryl, 6, 5-fused heteroaryl, or 6, 6-fused heteroaryl. In some embodiments, ring A contains one or two heteroatoms selected from N, S, or O. In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is wherein *indicates the connectivity to benzooxazolone.

[0231] In one embodiment of the compound of formula (I-D) , each R4 is independently halogen, -C1-C3 alkyl, or -CN.

[0232] In one embodiment of the compound of formula (I-D) , m is 0 or 1.

[0233] In one embodiment of the compound of formula (I-D) , R10 is -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) -OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) -OH, -C1-C3 alkyl-NR7R8, or - (C1-C3 alkylene) -heterocycle. In some embodiments, R10 is -C1-C6 alkyl, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) -OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) -OH, -C1-C3 alkyl-N (C1-C3 alkyl) 2, or - (C1-C3 alkylene) - (6 membered heterocyclyl) .

[0234] In one embodiment of the compound of formula (I-D) , R10 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or In some embodiments, R10 is -C1-C3 alkyl.

[0235] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I-E) :

[0236] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0237] R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0238] R2 is a tricyclic carbocycle, tricyclic aryl, tricyclic heterocycle, or tricyclic heteroaryl ring, wherein each R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6;

[0239] R3 is H;

[0240] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0241] R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0242] R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;

[0243] m is 0, 1, 2, or 3; and

[0244] n is 0, 1, 2, or 3.

[0245] In one embodiment of the compound of formula (I-E) ,

[0246] R2 is wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6;

[0247] -D-E-is -N (R10) -C (O) -, -CH2CH2-, -C (O) -O-or -CH2-O-;

[0248] W, Y and Z are each independently CH or N, provided that a maximum of two of W, Y and Z can be N;

[0249] X1a is -NR13-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-;

[0250] R10 is H or -C1-C6 alkyl;

[0251] R13 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, heterocycle, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0252] R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0253] s is 1, 2, or 3; and

[0254] t is 1, 2, or 3;

[0255] provided that the sum of s = t is 2, 3, or 4.

[0256] In one embodiment of the compound of formula (I-E) , R2 is wherein R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6. In one embodiment, W and Z are both CH or W is CH and Z is N. In one embodiment, X1a is -NR13-. In one embodiment, R13 is H, -C1-C6 alkyl, or 4-6 membered heterocycle. In one embodiment, R13 is H, methyl or In one embodiment, a) s is 2 and t  is 2; b) s is 1 and t is 3 or s is 3 and t is 1; c) s is 1 and t is 2 or s is 2 and t is 1; or d) s is 1 and t is 1.

[0257] In one embodiment of the compound of formula (I-E) , R2 is wherein R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6.

[0258] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , formula (I-B) , formula (I-C) , formula (I-D) , or formula (I-E) , R9 is -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCD3, -OCF3, or -OCHF2. In one embodiment, R9 is -OH. In one embodiment, R9 is -OH; n is 1; and R1 is halogen or -C1-C3 alkyl. In one embodiment, R9 is -OH; n is 1; and R1 is halogen or methyl.

[0259] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , formula (I-B) , formula (I-C) , formula (I-D) , or formula (I-E) , the oxazepane ring with the R9 substituent is

[0260] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , formula (I-B) , formula (I-C) , formula (I-D) , or formula (I-E) , R9 is -OCH3, -OCH2CH3, -OCD3, -OCF3, or -OCHF2. In one embodiment, R9 is -OCH3.

[0261] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , formula (I-B) , formula (I-C) , formula (I-D) , or formula (I-E) , R9 is -OCH3 and n is 0. In one embodiment, the oxazepane ring with the R9 substituent is  (R9 is -OCH3) .

[0262] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , formula (I-B) , formula (I-C) , formula (I-D) , or formula (I-E) , n is 1, 2, or 3. In one embodiment, n is 1. In one embodiment, R1 is -C1-C6 alkyl. In one embodiment, R1 is methyl. In one embodiment, R1 is halogen.

[0263] In one embodiment of the compound of formula (I) , formula (I-A) , formula (I-B) , formula (I-C) , formula (I-D) , or formula (I-E) , R9 is -OCH3; n is 1; and R1 is methyl. In one embodiment, the oxazepane ring with the R9 substituent is  (R9 is -OCH3 and R1 is methyl) .

[0264] Another embodiment is a product obtainable by any of the processes or examples disclosed herein.

[0265] In embodiments, provided herein is a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0266] In embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) . Further embodiments of the disclosure relate to a deuterated compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0267] In embodiments, provided herein is a compound in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0268] In embodiments, provided herein is a compound in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0269] In embodiments, provided herein is a compound in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0270] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table A.

[0271] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table A.

[0272] In some embodiments, provided herein is a compound selected from Compound 1-145, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0273] The diastereomer designations of the compounds in Table A may be assumed unless indicated otherwise herein, such as Compounds 54-56.

[0274] Table A. Various compounds of the invention

[0275] Compositions

[0276] The compounds of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A or pharmaceutically acceptable salts thereof, or deuterated versions of the foregoing, may be used on their own but will generally be administered in the form of a pharmaceutical composition in which the formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A compound / salt (active ingredient) is in association with pharmaceutically acceptable adjuvant (s) , diluents (s) or carrier (s) . Conventional procedures for the selection and preparation of suitable pharmaceutical formulations are described  in, for example, “Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs” , M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002.

[0277] Depending on the mode of administration, the pharmaceutical composition will preferably comprise from 0.05 to 99 %w (per cent by weight) , more preferably from 0.05 to 80 %w, still more preferably from 0.10 to 70 %w, and even more preferably from 0.10 to 50 %w, of active ingredient, all percentages by weight being based on total composition.

[0278] In embodiments, the present disclosure provides pharmaceutical composition (s) comprising a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as hereinbefore defined in association with pharmaceutically acceptable adjuvant (s) , diluent (s) or carrier (s) .

[0279] The disclosure further provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition of the disclosure which comprises mixing a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as hereinbefore defined with a pharmaceutically acceptable adjuvant (s) , diluents (s) or carrier (s) .

[0280] The pharmaceutical compositions may be administered topically (e.g., to the skin or to the lung and / or airways) in the form, e.g., of creams, solutions, suspensions, heptafluoroalkane (HFA) aerosols and dry powder formulations, for example, formulations in the inhaler device known as the  or systemically, e.g., by oral administration in the form of tablets, capsules, syrups, powders or granules; or by parenteral administration in the form of a sterile solution, suspension or emulsion for injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion) ; or by rectal administration in the form of suppositories.

[0281] For oral administration the compound of the disclosure may be admixed with adjuvant (s) , diluent (s) or carrier (s) , for example, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol; starch, for example, potato starch, com starch or amylopectin; cellulose derivative; binder, for example, gelatin or polyvinylpyrrolidone; disintegrant, for example cellulose derivative, and / or lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, wax, paraffin, and the like, and then compressed into tablets. If coated tablets are required, the cores, prepared as described above, may be coated with a suitable polymer dissolved or dispersed in water or readily volatile organic solvent (s) . Alternatively, the tablet may be coated with a concentrated sugar solution which may contain, for example, gum arabic, gelatin, talcum and titanium dioxide.

[0282] For the preparation of soft gelatin capsules, the compound of the disclosure may be admixed with, for example, a vegetable oil or polyethylene glycol. Hard gelatin capsules may contain granules of the compound using pharmaceutical excipients like the abovementioned excipients for tablets. Additionally, liquid or semisolid formulations of the compound of the disclosure may be filled into hard gelatin capsules.

[0283] Liquid preparations for oral application may be in the form of syrups, solutions or suspensions. Solutions, for example may contain the compound of the disclosure, the balance being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Optionally such liquid preparations may contain coloring agents, flavoring agents, saccharine and / or carboxymethylcellulose as a thickening agent. Furthermore, other excipients known to those skilled in art may be used when making formulations for oral use.

[0284] Therapeutic Use

[0285] In embodiments, the compounds of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A and their pharmaceutically acceptable salts, are DPP1 inhibitors, and thus may be used in any disease area where DPP1 plays a role. As such, in one aspect of the disclosure, a method of treatment is provided. The method of treatment, in one embodiment, comprises, administering to a subject in need thereof, a composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A or a pharmaceutically acceptable salt of (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A. In embodiments, the composition is administered to the patient for an administration period.

[0286] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating a obstructive disease of the airway; chronic rhinosinusitis (CRS) ; hidradenitis suppurativa (HS) ; cancer (e.g., cancer metastasis) ; granulomatosis with polyangiitis (GPA) ; microscopic polyangiitis (MPA) ; giant cell arteritis; polyarteritis nodosa; anti-GBM disease (Goodpasture’s ) ; rheumatoid arthritis; lupus nephritis; systemic lupus erythematosus; systemic scleroderma; inflammatory bowel disease (IBD) (e.g., ulcerative colitis; Crohn’s disease) ; diabetic nephropathy; diabetic neuropathy; diabetic retinopathy; diabetic ulcers; Duchenne muscular dystrophy; bronchiolitis obliterans; long covid) –prophylaxis of ILD; atopic dermatitis; pyoderma gangrenosum; sweet’s syndrome; dermatomyositis / polymyositis;  neutrophilic dermatoses; uveitis; Behcet’s disease; thrombosis; bronchopulmonary dysplasia; amyotrophic lateral sclerosis; sickle cell anemia; psoriasis; ventilator-induced lung injury.

[0287] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating an obstructive disease of the airway. The obstructive disease of the airway, in one embodiment, is asthma (e.g., bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic, exercise-induced, drug-induced (including aspirin and NSAID-induced and dust-induced asthma, both intermittent and persistent and of all severities) airway hyper-responsiveness, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , bronchitis (e.g., infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis) , emphysema, cystic fibrosis (CF) , bronchiectasis (e.g., non-CF bronchiectasis (NCFBE) and bronchiectasis associated with CF) , cystic fibrosis; sarcoidosis; alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, farmer’s lung and related diseases, hypersensitivity pneumonitis, interstitial lung disease, lung fibrosis (including idiopathic pulmonary fibrosis, cryptogenic fibrosing alveolitis, idiopathic interstitial pneumonias, fibrosis complicating anti-neoplastic therapy and chronic infection, including tuberculosis and aspergillosis and other fungal infections) , complications of lung transplantation, vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, pulmonary hypertension (e.g., pulmonary arterial hypertension) , antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) , nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and infection due to a respiratory virus (e.g., respiratory syncytial virus, influenza, coronavirus (including SARS) and adenovirus) , acute lung injury, acute respiratory distress syndrome (ARDS) , as well as exacerbations of each of the foregoing respiratory tract disease states.

[0288] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating pulmonary hypertension. In some embodiment, pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension. In some embodiments, pulmonary hypertension is pulmonary hypertension due to left heart disease. In some embodiments, pulmonary hypertension is pulmonary hypertension associated with chronic lung disease.

[0289] Cystic fibrosis (CF) is caused by abnormalities in the CF transmembrane conductance regulator protein, causing chronic lung infections (particularly with Pseudomonas aeruginosa) and excessive inflammation, and leading to bronchiectasis, declining lung function, respiratory  insufficiency and quality of life. The inflammatory process is dominated by neutrophils that produce NE, as well as other destructive NSPs including CatG and PR3, that directly act upon extracellular matrix proteins and play a role in the host response to inflammation and infection (Dittrich et al., Eur Respir J. 2018; 51 (3) ) . The methods provided herein employ reversible inhibitors of DPP1. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the compounds of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, administered via the methods provided herein have beneficial effects via inhibiting the activation of NSPs and decreasing inflammation, which in turn leads to a decrease in pulmonary exacerbations, a decrease in the rate of pulmonary exacerbations, and / or an improvement in lung function (e.g., forced expiratory volume in 1 second [FEV1] ) in CF patients.

[0290] In one embodiment, a method is provided for treating CF comprising administering to a CF patient in need of treatment, a composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0291] In one CF treatment method, a composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, is administered to a CF patient in need of treatment for an administration period. The method comprises improving the lung function of the patient during the administration period, as compared to the lung function of the patient prior to the administration period. The improvement in lung function in one embodiment, is measured by spirometry.

[0292] Improving the lung function of the patient, in one embodiment, comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value prior to the administration period. Increasing, in one embodiment, is by about 5%, by about 10%, by about 15%, by about 20%, by about 25%, by about 30%, by about 35%, by about 40%, by about 45%or by about 50%of the respective value. Increasing, in one embodiment, is by at least about 5%, by at least about 10%, by at least about 15%, by at least about 20%, by at least about 25%, by at least about 30%, by at least about 35%, by at least about 40%, by at least about  45%or by at least about 50%. In yet another embodiment, the increasing is by about 5%to about 50%, by about 5%to about 40%, by about 5%to about 30%or by about 5%to about 20%. In even another embodiment, increasing is by about 10%to about 50%, by about 15%to about 50%, by about 20%to about 50%, or by about 25%to about 50%.

[0293] In one embodiment of a method provided herein, a composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, is administered to a bronchiectasis patient in need of treatment for an administration period. Bronchiectasis is considered a pathological endpoint that results from many disease processes and is a persistent or progressive condition characterized by dilated thick-walled bronchi. The symptoms vary from intermittent episodes of expectoration and infection localized to the region of the lung that is affected to persistent daily expectoration often of large volumes of purulent sputum. Bronchiectasis may be associated with other non-specific respiratory symptoms. The underlying pathological process of bronchiectasis, without wishing to be bound by theory, has been reported as damage to the airways which results from an event or series of events where inflammation is central to the process (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V. 65 (Suppl 1) , incorporated by reference herein in its entirety for all purposes) .

[0294] Bronchiectasis is considered a pathological endpoint that results from many disease processes and is a persistent or progressive condition characterized by dilated thick-walled bronchi. The symptoms vary from intermittent episodes of expectoration and infection localized to the region of the lung that is affected to persistent daily expectoration often of large volumes of purulent sputum. Bronchiectasis may be associated with other non-specific respiratory symptoms. The underlying pathological process of bronchiectasis, without wishing to be bound by theory, has been reported as damage to the airways which results from an event or series of events where inflammation is central to the process (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V.65 (Suppl 1) , incorporated by reference herein in its entirety for all purposes) .

[0295] The methods provided herein employ reversible inhibitors of DPP1. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the compounds of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, administered via the methods provided herein have beneficial effects via decreasing inflammation and mucus hypersecretion, which in some embodiments, leads to a decrease in pulmonary  exacerbations, a decrease in the rate of pulmonary exacerbations, and / or an improvement in lung function (cough, sputum production, and forced expiratory volume in 1 second [FEV1] ) in bronchiectasis patients. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the methods provided herein modify bronchiectasis progression by reducing the accelerated rate of lung function decline or lung tissue destruction.

[0296] In one embodiment, the bronchiectasis is non-CF bronchiectasis.

[0297] In one embodiment, the method for treating bronchiectasis comprises improving lung function of the patient during the administration period, as compared to the lung function of the patient prior to the administration period.

[0298] A pulmonary exacerbation, in one embodiment, is characterized by three or more of the following symptoms exhibited for at least 48 hours by the patient: (1) increased cough; (2) increased sputum volume or change in sputum consistency; (3) increased sputum purulence; (4) increased breathlessness and / or decreased exercise tolerance; (5) fatigue and / or malaise; (6) hemoptysis. In a further embodiment, the three or more symptoms result in a physician’s decision to prescribe an antibiotic (s) to the patient exhibiting the symptoms.

[0299] In one embodiment of a method for treating bronchiectasis, the method comprises decreasing the rate of pulmonary exacerbation in the subject, compared to the rate of pulmonary exacerbation experienced by the subject prior to the administration period of the composition, or compared to a control subject with bronchiectasis that is not subject to the method of treatment. In a further embodiment, the bronchiectasis is non-CF bronchiectasis.

[0300] In another aspect, a method for treating chronic rhinosinusitis (CRS) in a subject in need thereof is provided. The method comprises in one embodiment, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0301] The chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) , or chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis. In some embodiments, the refractory chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis without nasal polyps  (CRSsNP) . In some embodiments, the refractory chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) .

[0302] In some embodiments, the subject exhibits one or more symptoms of CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: (a) nasal congestion; (b) nasal obstruction; (c) nasal discharge; (d) post-nasal drip; (e) facial pressure; (f) facial pain; (g) facial fullness; (h) reduced smell; (i) depression; (j) mucosal edema; (k) mucopurulent discharge; (l) obstruction of the middle meatus; (m) mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; (n) rhinorrhea; or (o) any combinations thereof. In some embodiments, obstruction of the middle meatus is mucosal obstruction, edematous obstruction, or a combination thereof.

[0303] In some embodiments, the administration of the pharmaceutical composition reduces, diminishes the severity of, delays the onset of, or eliminates one or more symptoms of CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: (a) nasal congestion; (b) nasal obstruction; (c) nasal discharge; (d) post-nasal drip; (e) facial pressure; (f) facial pain; (g) facial fullness; (h) reduced smell; (i) depression; (j) mucosal edema; (k) mucopurulent discharge; (l) obstruction of the middle meatus; (m) mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; (n) rhinorrhea; (o) or any combinations thereof. In some embodiments, the administration of the pharmaceutical composition enhances sinus drainage.

[0304] In some embodiments, the methods comprise reducing a composite severity score of one or more symptoms of CRS. As used herein, the “composite severity score” is a quantitative measure of all the symptoms of CRS exhibited by the subject. In some embodiments, the composite severity score is a sum total of all the daily symptoms exhibited by the subject. In some embodiments, the composite severity score is reduced during or subsequent to the administration period, as compared to the composite severity score measured prior to the administration period. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS exhibited by the subject may be any symptoms described herein or known in the art to be associated with CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: nasal congestion, reduced smell, rhinorrhea, or any combination thereof. In some embodiments, the rhinorrhea is anterior rhinorrhea. In some embodiments, the rhinorrhea is posterior rhinorrhea.

[0305] In some embodiments, the methods comprise decreasing the Sino-Nasal Outcome Test-22 (SNOT-22) score of the subject during the administration period or subsequent to the administration period, compared to the SNOT-22 score of the subject prior to the administration  period. As used herein, “SNOT-22” is a patient-reported measure of outcome developed for use in CRS with or without nasal polyps and contains 22 individual questions. The questions cover a broad range of health and health-related quality of life problems including physical problems, functional limitations and emotional consequences. The theoretical range of the SNOT-22 score is 0-110, with lower scores implying a better health-related quality of life. Further details of SNOT-22 are provided in Hopkins, et al., Clin. Otolaryngol. 2009, 34, 447–454, and Kennedy, et al., Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 October; 111 (4) : 246–251, the contents of which are incorporated herein by reference in its entirety.

[0306] Hidradenitis suppurativa (HS) is a chronic relapsing inflammatory disorder. The symptoms include skin lesions that are often associated hair follicles, and may be painful, inflamed and / or swollen. In some cases, when the skin lesions heal, they can recur, and may lead to tunnels under the skin and progressive scarring. Since HS is a chronic condition, it can persist for many years and also, worsen over time, with serious effects on quality of life, psychological and emotional well-being. In fact, HS patients have increased rates of anxiety and depression with a risk of suicide two and a half times that of the general population.

[0307] HS patients are categorized according to disease severity, termed Hurley staging, as mild (Stage I) , moderate (Stage II) , or severe (Stage III) . Although more than 200,000 cases of HS are diagnosed in the U.S. per year, this disease can be difficult to diagnose and requires specialized care. HS may be mistaken for an infection, an ingrown hair or other conditions. Moreover, current treatment options are limited and lack efficacy.

[0308] In one aspect, a method of treating HS in a subject in need thereof is provided. The method comprises in one embodiment, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In a further embodiment, the method of treating HS comprises reducing neutrophilic inflammation in the subject.

[0309] The HS in one embodiment, is Hurley Stage I HS, Hurley Stage II HS or Hurley Stage III HS.In some embodiments, the HS is Hurley Stage I HS. In some embodiments, the HS is Hurley Stage II HS. In some embodiments, the HS is Hurley Stage III HS.

[0310] The disclosure provides methods of treating cancer in a subject in need thereof, comprising, administering to the subject, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of any  one of the compounds disclosed herein. The disclosure provides methods of treating cancer-induced pain in a subject having cancer, comprising, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of any one of the compounds disclosed herein. In some embodiments, the cancer-induced pain is cancer-induced bone pain. The disclosure also provides methods of treating cancer-induced bone pain in a subject having cancer, comprising, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of any one of the compounds disclosed herein.

[0311] In some embodiments, the cancer comprises a primary solid tumor. In some embodiments, the cancer is bladder cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, prostate cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, kidney cancer, stomach cancer, skin cancer, fibroid cancer, lymphoma, virus-induced cancer, oropharyngeal cancer, testicular cancer, thymus cancer, thyroid cancer, melanoma, or bone cancer.

[0312] In some embodiments, the cancer is bladder cancer. In some embodiments, the cancer is lung cancer. In some embodiments, the cancer is brain cancer. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer. In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer is colorectal cancer. In some embodiments, the cancer is prostate cancer. In some embodiments, the cancer is liver cancer. In some embodiments, the cancer is hepatocellular carcinoma. In some embodiments, the cancer is kidney cancer. In some embodiments, the cancer is stomach cancer. In some embodiments, the cancer is skin cancer. In some embodiments, the cancer is fibroid cancer. In some embodiments, the cancer is lymphoma. In some embodiments, the cancer is virus-induced cancer. In some embodiments, the cancer is oropharyngeal cancer. In some embodiments, the cancer is testicular cancer. In some embodiments, the cancer is thymus cancer. In some embodiments, the cancer is thyroid cancer. In some embodiments, the cancer is melanoma. In some embodiments, the cancer is bone cancer. In some embodiments, the fibroid cancer is leiomyosarcoma.

[0313] In some embodiments, the breast cancer comprises ductal carcinoma, lobular carcinoma, medullary carcinoma, colloid carcinoma, tubular carcinoma, or inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer comprises ductal carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises lobular carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises medullary carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises colloid carcinoma. In  some embodiments, the breast cancer comprises tubular carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises inflammatory breast cancer.

[0314] In some embodiments, the breast cancer is triple-negative breast cancer. In some embodiments, the breast cancer does not respond to hormonal therapy or therapeutics that target the HER2 protein receptors.

[0315] In some embodiments, the lymphoma is Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, B-cell immunoblastic lymphoma, Natural Killer cell lymphoma, T-cell lymphoma, Burkitt lymphoma or Kaposi’s Sarcoma. In some embodiments, the lymphoma is Hodgkin’s lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is non-Hodgkin’s lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is diffuse large B-cell lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is B-cell immunoblastic lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is Natural Killer cell lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is T-cell lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is Burkitt lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is Kaposi’s Sarcoma.

[0316] In some embodiments, the brain cancer is astrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, ependymoma, meningioma, schwannoma, or medulloblastoma. In some embodiments, the brain cancer is astrocytoma. In some embodiments, the brain cancer is anaplastic astrocytoma. In some embodiments, the brain cancer is glioblastoma multiforme. In some embodiments, the brain cancer is oligodendroglioma. In some embodiments, the brain cancer is ependymoma. In some embodiments, the brain cancer is meningioma. In some embodiments, the brain cancer is schwannoma. In some embodiments, the brain cancer is medulloblastoma.

[0317] In some embodiments, the cancer is liquid tumor. In some embodiments, the liquid tumor is acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute promyelocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, hairy cell leukemia, a myeloproliferative disorder, Natural Killer cell leukemia, blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, chronic myelogenous leukemia (CML) , mastocytosis, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , multiple myeloma (MM) , or myelodysplastic syndrome (MDS) . In some embodiments, the liquid tumor is acute myeloid leukemia (AML) . In some embodiments, the liquid tumor is acute lymphoblastic leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is acute lymphocytic leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is acute promyelocytic leukemia. In some embodiments,  the liquid tumor is chronic myeloid leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is hairy cell leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is a myeloproliferative disorder. In some embodiments, the liquid tumor is Natural Killer cell leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. In some embodiments, the liquid tumor is chronic myelogenous leukemia (CML) . In some embodiments, the liquid tumor is mastocytosis. In some embodiments, the liquid tumor is chronic lymphocytic leukemia (CLL) . In some embodiments, the liquid tumor is multiple myeloma (MM) . In some embodiments, the liquid tumor is myelodysplastic syndrome (MDS) .

[0318] In some embodiments, the cancer is a pediatric cancer. In some embodiments, the pediatric cancer is neuroblastoma, Wilms tumor, rhabdomyosarcoma, retinoblastoma, osteosarcoma or Ewing sarcoma. In some embodiments, the pediatric cancer is neuroblastoma. In some embodiments, the pediatric cancer is Wilms tumor. In some embodiments, the pediatric cancer is rhabdomyosarcoma. In some embodiments, the pediatric cancer is retinoblastoma. In some embodiments, the pediatric cancer is osteosarcoma. In some embodiments, the pediatric cancer is Ewing sarcoma.

[0319] In some embodiments, the cancer is metastatic cancer. In some embodiments, the subject is at a risk for developing metastatic cancer. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of breast cancer to the brain, bone, pancreas, lymph nodes, and / or liver. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of bone cancer to the lung. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of colorectal cancer to the peritoneum, the pancreas, the stomach, the lung, the liver, the kidney, and / or the spleen. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of stomach cancer to the mesentery, the spleen, the pancreas, the lung, the liver, the adrenal gland, and / or the ovary. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of leukemia to the lymph nodes, the lung, the liver, the hind limb, the brain, the kidney, and / or the spleen. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of liver cancer to the intestine, the spleen, the pancreas, the stomach, the lung, and / or the kidney. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of lymphoma to the kidney, the ovary, the liver, the bladder, and / or the spleen.

[0320] In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of hematopoietic cancer to the intestine, the lung, the liver, the spleen, the kidney, and / or the stomach. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of melanoma to lymph nodes and / or the  lung. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of pancreatic cancer to the mesentery, the ovary, the kidney, the spleen, the lymph nodes, the stomach, and / or the liver. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of prostate cancer to the lung, the pancreas, the kidney, the spleen, the intestine, the liver, the bone, and / or the lymph nodes. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of ovarian cancer to the diaphragm, the liver, the intestine, the stomach, the lung, the pancreas, the spleen, the kidney, the lymph nodes, and / or the uterus. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of myeloma to the bone.

[0321] In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of lung cancer to the bone, the brain, the lymph nodes, the liver, the ovary, and / or the intestine. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of kidney cancer to the liver, the lung, the pancreas, the stomach, the brain, and / or the spleen. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of bladder cancer to the bone, the liver and / or the lung. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of thyroid cancer to the bone, the liver and / or the lung.

[0322] In some embodiments, the methods disclosed herein comprise treating cancer-induced bone pain (CIBP) in a subject having metastasis of a cancer to the bone. In some embodiments, the subject has metastasis of prostate cancer, breast cancer, lung cancer, or myeloma to the bone. In some embodiments, the subject is identified as having metastasis to the bone by the use of any one of the following methods: plain film radiography, computed tomography, technetium 99m bone scan, magnetic resonance imaging, fluorodeoxyglucose positron emission tomography, fluorine positron emission tomography, and / or choline positron emission tomography, but is not yet feeling cancer-induced bone pain. In some embodiments, the subject is suffering from cancer-induced bone pain, which is indicative of metastasis of a previously treated or untreated primary tumor to the bone. In some embodiments, the cancer has metastasized to vertebrae, pelvis, long bones, or ribs.

[0323] In some embodiments, administration of the composition diminishes the severity of, delays the onset of, or eliminates a symptom of cancer. In some embodiments, the symptom of cancer is cancer-induced bone pain (CIBP) . In some embodiments, the CIBP is neuropathic pain. In some embodiments, the CIBP is inflammatory pain. In some embodiments, the CIBP is spontaneous pain. In some embodiments, the symptom of cancer is nociceptive hypersensitivity. In some embodiments, the symptom of cancer is allodynia. In some embodiments, the allodynia is tactile  allodynia. In some embodiments, the tactile allodynia is static mechanical allodynia. In some embodiments, the tactile allodynia is dynamic mechanical allodynia. In some embodiments, the subject has bone cancer or metastasis to the bone.

[0324] In yet another embodiment of the present disclosure, a method for treating lupus nephritis (LN) in a subject in need thereof is provided. The method comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0325] Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by inflammation and thickening of the joint capsule, together with an effect on the underlying bone and cartilage. Currently, the cause of RA is unknown and no satisfactory cure for RA is available. While a number of therapeutic agents have been developed and utilized to alleviate pain and inflammation associated with the disease, such as disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) , they often produce intolerable side effects. To addresses this and other needs, the present disclosure, in one embodiment, provides a method for treating RA using reversible inhibitors of DPP1 of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In one embodiment, a method of for treating RA in a subject in need thereof is provided, and comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In a further embodiment, the method comprises reducing neutrophilic inflammation in the subject.

[0326] Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of inflammatory conditions that affect the colon and small intestine. The most common IBDs are Crohn’s disease and ulcerative colitis. The present disclosure, in one embodiment, addresses the need for novel IBD therapies. Specifically, in one embodiment, a method for treating an inflammatory bowel disease (IBD) in a subject in need thereof is provided. The method comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0327] In a further embodiment, the IBD is Crohn’s disease or ulcerative colitis. In even a further embodiment, the method comprises reducing neutrophilic inflammation in the subject.

[0328] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating heart failure. In some embodiment, heart failure is heart failure with reduced ejection fraction. In some embodiments, heart failure is heart failure with preserved ejection fraction.

[0329] The length of the administration period in any given case may depend on the nature and severity of the condition being treated and / or prevented and be determined by the physician. In one embodiment, the administration period starts at about the time of condition / disease diagnosis and continues for the lifetime of the patient.

[0330] In some embodiments, the administration period is about 30 days, about 35 days, about 40 days, about 45 days, about 50 days, about 1 month, about 2 months, about 3 months, about 4 months, about 5 months, about 6 months, about 7 months, about 8 months, about 9 months, about 10 months, about 11 months, about 12 months, about 13 months, about 14 months, about 15 months, about 16 months, about 17 months, about 18 months, about 19 months, about 20 months, about 21 months, about 22 months, about 23 months, about 24 months, about 30 months, about 36 months, about 4 years, about 5 years, about 10 years, about 15 years or about 20 years. In some embodiments, the compounds or compositions disclosed herein may be administered for a period of about 24 weeks. In some embodiments, the compounds or compositions disclosed herein may be administered for a period of about 52 weeks. In yet another embodiment, the administration period is at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 4 months, at least about 5 months, at least about 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least about 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months, at least about 15 months, at least about 16 months, at least about 17 months, at least about 18 months, at least about 19 months, at least about 20 months, at least about 21 months, at least about 22 months, at least about 23 months, at least about 24 months, at least about 30 months, at least about 36 months, at least about 4 years, at least about 5 years, at least about 10 years, at least about 15 years or at least about 20 years.

[0331] In some embodiments, the administration period for the methods provided herein is at least about 30 days, at least about 35 days, at least about 40 days, at least about 45 days, at least about 50 days, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 4 months or at least about  6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least about 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 1 year, at least about 2 years, at least about 3 years, at least about 4 years, at least about 5 years. The administration period for the methods provided herein, in another embodiment, is from about 30 days to about 180 days. In another embodiment, the administration period is from about 30 days to about 36 months, or from about 30 days to about 30 months, or from about 30 days to about 24 months, or from about 30 days to about 18 months, or from about 30 days to about 12 months, or from about 30 days to about 6 months, or from about 6 months to about 30 months, or from about 6 months to about 24 months, or from about 6 months to about 18 months, or from about 12 months to about 36 months, or from about 12 months to about 24 months.

[0332] In one embodiment, the administration period is from about 1 year to about 30 years. For example, the administration period, in one embodiment, is from about 1 year to about 25 years, 1 year to about 20 years, from about 1 year to about 15 years, from about 1 year to about 10 years, from about 1 year to about 5 years, from about 1 year to about 3 years, from about 1 year to about 2 years, from about 2 years to about 15 years, from about 2 year to about 10 years, from about 2 years to about 8 years, from about 2 year to about 5 years, from about 2 years to about 4 years, or from about 2 years to about 3 years.

[0333] In one embodiment of the method, the subject is administered the composition once daily during the administration period. In another embodiment, the patient is administered the composition twice daily, or every other day, or once a week during the administration period. In another embodiment, administration is every other day, every third day, 3 times per week or 4 times per week during the administration period.

[0334] In one embodiment, the oral dosage form is administered once daily during the administration period. In a further embodiment, the oral dosage form is administered at approximately the same time every day, e.g., prior to breakfast. In another embodiment, the composition comprising an effective amount of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof is administered once a day or twice a day during the administration period. In yet another embodiment, the composition comprising an effective amount of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated  form thereof is administered once per week, every other day, every third day, twice per week, three times per week, four times per week, or five times per week during the administration period.

[0335] Administration, in one embodiment, is via the oral route. In a further embodiment, the composition is administered once daily.

[0336] The dosage administered will vary with the compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof employed, the mode of administration, and the treatment outcome desired. For example, in one embodiment, the daily dosage of the compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof if inhaled, may be in the range from 0.05 micrograms per kilogram body weight (μg / kg) to 100 micrograms per kilogram body weight (μg / kg) . Alternatively, in one embodiment, if the compound of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof is administered orally, then the daily dosage of the compound of the disclosure may be in the range from 0.01 micrograms per kilogram body weight (μg / kg) to 100 milligrams per kilogram body weight (mg / kg) .

[0337] The compounds of formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof may be used on their own but will generally be administered in the form of a pharmaceutical composition in which the formula (I) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof is in association with pharmaceutically acceptable adjuvant (s) , diluents (s) or carrier (s) . Conventional procedures for the selection and preparation of suitable pharmaceutical formulations are described in, for example, “Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs” , M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002.

[0338] EXAMPLES

[0339] The present disclosure is further illustrated by reference to the following Examples. However, it should be noted that these Examples, like the embodiments described above, are illustrative and are not to be construed as restricting the scope of the disclosure in any way.

[0340] In embodiments, compounds of the present disclosure can be synthesized using the following methods. General reaction conditions are given, and reaction products can be purified by generally known methods including silica gel chromatography using various organic solvents  such as hexane, dichloromethane, ethyl acetate, methanol and the like or preparative reverse phase high pressure liquid chromatography.

[0341] Example 1: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 1)

[0342] Step 1. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] carbamate

[0343] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate (350 mg, 0.89 mmol, 1.0 equiv) and 1- (4-bromobenzenesulfonyl) azetidine (272 mg, 0.98 mmol, 1.1 equiv) in 1, 4-dioxane (8 mL) and H2O (1 mL) were added K2CO3 (247 mg, 1.79 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (65 mg, 0.09 mmol, 0.1 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (3: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] carbamate (280 mg, 67.94%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 460.

[0344] Step 2. Synthesis of (2S) -2-amino-3- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] propanenitrile

[0345] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] carbamate (280 mg, 0.61 mmol, 1.0 equiv) in ACN (9.0 mL) was  added TsOH. H2O (579 mg, 3.04 mmol, 5.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with water (5 mL) . The mixture was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford (2S) -2-amino-3- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] propanenitrile (100 mg, 45.66%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 360.

[0346] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0347] To a stirred solution of (2S) -2-amino-3- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] propanenitrile (71 mg, 0.20 mmol, 1.1 equiv) and (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (50 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv) in DCM (1 mL) were added DIEA (70 mg, 0.54 mmol, 3.0 equiv) and HATU (83 mg, 0.22 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 80.35%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 617.

[0348] Step 4. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0349] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH. H2O (111 mg, 0.58 mmol, 4.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 70%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -2- [4'- (azetidine-1-sulfonyl) -3-fluoro- [1, 1'-biphenyl] -4-yl] -1-cyanoethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (20 mg, 26.53%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 517.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.92 –7.84 (m, 2H) , 7.75 –7.60 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 5.07 (m, 1H) , 4.07 –3.93 (m, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 3.57 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H) , 3.45 (d, J =5.1 Hz, 1H) , 3.32 –3.18 (m, 5H) , 3.06 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H) , 2.89 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H) , 2.49 –2.38 (m, 1H) , 2.10 –1.95 (m, 2H) .

[0350] Example 2: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 2)

[0351] Step 1. Synthesis of 5-bromo-3- (2-ethoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-2-one

[0352] To a stirred solution of 2-benzoxazolinone, 5-bromo- (2 g, 9.345 mmol, 1.0 equiv) and 2-ethoxyethanol (1.01 g, 11.21 mmol, 1.2 equiv) in DCM (30 mL) were added PPh3 (3.67 g, 14.01 mmol, 1.5 equiv) and DIAD (2.83 g, 14.01 mmol, 1.5 equiv) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (8: 1) to afford 5-bromo-3- (2-ethoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-2-one (2 g, 74.8%) as a light-yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 286.

[0353] Step 2. Synthesis of 3- (2-ethoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3-benzoxazol-2-one

[0354] To a stirred solution of 5-bromo-3- (2-ethoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-2-one (2 g, 6.99 mmol, 1.0 equiv) and bis (pinacolato) diboron (2.13 g, 8.38 mmol, 1.2 equiv) in dioxane (30 mL) were added AcOK (1.37 g, 13.98 mmol, 2.0 equiv) and XPhos (0.66 g, 1.39 mmol, 0.2 equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (12: 1) to afford 3- (2-ethoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3-benzoxazol-2-one (2 g, 85.8%) as a brown solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 334.

[0355] Step 3. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamate

[0356] To a stirred solution of 3- (2-ethoxyethyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3-benzoxazol-2-one (2 g, 6.00 mmol, 1.0 equiv) and tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (4-iodophenyl) ethyl] carbamate (2.45 g, 6.60 mmol, 1.1 equiv) in dioxane (30 mL) and H2O (3 mL) were added K2CO3 (1.65 g, 12.00 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (0.43 g, 0.60 mmol, 0.1  equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (4: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamate (2 g, 73.7%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 452.

[0357] Step 4. Synthesis of (2S) -2-amino-3- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} propanenitrile

[0358] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamate (2 g, 4.42 mmol, 1.0 equiv) in ACN (30 mL) was added TsOH (2.28 g, 13.28 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 4 h at room temperature. The residue was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford (2S) -2-amino-3- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} propanenitrile (1.2 g, 77.0%) as a light yellow oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 352.

[0359] Step 5. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0360] To a stirred solution of (2S) -2-amino-3- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} propanenitrile (1 g, 2.84 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6- methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (0.86 g, 3.13 mmol, 1.1 equiv) in DCM (15 mL) were added DIEA (1.10 g, 8.53 mmol, 3.0 equiv) and HATU (1.29 g, 3.41 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 ℃under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (1.4 g, 80.8%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 609.

[0361] Step 6. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0362] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (1 g, 1.64 mmol, 1.0 equiv) in ACN (30 mL) was added TsOH (0.85 g, 4.92 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.1%NH3·H2O) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [3- (2-ethoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (0.4 g, 47.8%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 509.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H) , 7.65 –7.63 (m, 3H) , 7.40 –7.37 (m, 4H) , 5.02 (q, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.13 –3.87 (m, 4H) , 3.81 –3.53 (m, 3H) , 3.50 –3.36 (m, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 3.22 –2.97 (m, 4H) , 2.46 –2.29 (m, 2H) , 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0363] Example 3: Synthesis of ( (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [2-oxo-3- (2-propoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 6)

[0364] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [2-oxo-3- (2-propoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0365] To a stirred solution of (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (50 mg, 0.182 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- {4- [2-oxo-3- (2-propoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} propanenitrile (73 mg, 0.200 mmol, 1.1 equiv) in DCM (2 mL) was added DIEA (70 mg, 0.546 mmol, 3.0 equiv) . To the above mixture was added HATU (82 mg, 0.218 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at 0℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [2-oxo-3- (2-propoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 88.42%) as a white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 623.

[0366] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [2-oxo-3- (2-propoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0367] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [2-oxo-3- (2-propoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.161 mmol, 1.0 equiv) in ACN (1.0 mL) was added TsOH (82 mg, 0.483 mmol, 3.0 equiv) The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector,  UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [2-oxo-3- (2-propoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-5-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (45 mg, 53.62%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 7.44 –7.34 (m, 4H) , 5.09 –4.95 (m, 1H) , 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.05 –3.93 (m, 2H) , 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.57 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H) , 3.51 –3.36 (m, 1H) , 3.33 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.20 (dd, J = 8.0, 4.3 Hz, 2H) , 3.04 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H) , 2.72 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H) , 2.42 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H) , 1.41 (h, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LCMS (ES) [M+H] + m / z: 523.

[0368] Example 4: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 7)

[0369] Step 1. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate

[0370] A solution of tert-butyl N- [ (1S) -2- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1-cyanoethyl] carbamate (4.0 g, 11.65 mmol, 1.0 equiv) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (5.94 g, 23.31 mmol, 2.0 equiv) and KOAc (2.3 g, 23.31 mmol, 2.0 equiv) in dioxane (50 mL) was stirred for 2h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (5: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4-(4,4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate (4.0 g, 87.9%) as a yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 391.

[0371] Step 2. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate

[0372] A solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate (1.0 g, 2.56 mmol, 1.0 equiv) , 5-bromo-3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -1, 3-benzoxazol-2-one (1.1 g, 3.33 mmol, 1.3 equiv) , K2CO3 (0.7 g, 5.12 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (94 mg, 0.12 mmol, 0.1.0 equiv) in dioxane (20 mL) and H2O (2 mL) was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate (1.2 g, 93.7%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 500.

[0373] Step 3. Synthesis of (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile

[0374] Into a 100 mL round-bottom flask were added tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate (1.2 g, 2.40 mmol, 1.0 equiv) , ACN (30 mL) and TsOH. H2O (1. g, 7.206 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The mixture was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 2) to afford (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile (800 mg, 83.3%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 400.

[0375] Step 4. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0376] To a stirred solution of (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (414 mg, 1.50 mmol, 1.0 equiv) ; (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile (600 mg, 1.50 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (582 mg, 4.50 mmol, 3.0 equiv) in DCM (15 mL) was added HATU (685 mg, 1.80 mmol, 1.2 equiv) in portions at room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (700 mg, 70.9%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 657.

[0377] Step 5. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0378] Into a 100 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (650 mg, 0.99 mmol, 1.0 equiv) in ACN (20 mL) and TsOH (511 mg, 2.97 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (300 mg, 54.46%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 557.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73  (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.62 –7.51 (m, 2H) , 7.51 –7.45 (m, 2H) , 7.45 –7.39 (m, 1H) , 5.04 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.04 –3.95 (m, 2H) , 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.62 –3.51 (m, 3H) , 3.47 –3.41 (m, 1H) , 3.39 –3.34 (m, 2H) , 3.34 –3.25 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.18 (dd, J = 13.7, 8.5 Hz, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 3.07 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H) , 2.89 (dd, J =14.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H) , 2.46 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H) , 2.16 (br, 1H) .

[0379] Example 5: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) eth-yl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 8)

[0380] Step 1. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate

[0381] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate (470 mg, 1.20 mmol, 1.0 equiv) and 5-bromo-3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -1, 3-benzoxazol-2-one (472 mg, 1.44 mmol, 1.2 equiv) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (1.0 mL) were added K2CO3 (332 mg, 2.41 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (88 mg, 0.12 mmol, 0.1 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate (500 mg, 81.32%) as a yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 511.

[0382] Step 2. Synthesis of (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile

[0383] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate (500 mg, 0.98 mmol, 1.0 equiv) in ACN (20 mL) was added TsOH. H2O (558 mg, 2.94 mmol, 3.0 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 6 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) . The residue was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 3) to afford (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile (300 mg, 74.64%) as a yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 411.

[0384] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0385] To a stirred solution of (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (45 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile (80 mg, 0.19 mmol, 1.2 equiv) in DCM (1.0 mL) were added DIEA (63 mg, 0.49 mmol, 3.0 equiv) and HATU (74 mg, 0.19 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2- fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 91.62%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 668.

[0386] Step 4. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0387] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) was added TsOH. H2O (113 mg, 0.60 mmol, 4.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 6 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 70%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (20.0 mg, 23.53%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 568.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.66 –7.53 (m, 2H) , 7.53 –7.38 (m, 3H) , 5.05 (m, 1H) , 4.00 (m, 4H) , 3.64 –3.45 (m, 6H) , 3.34 –3.14 (m, 5H) , 3.18 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 2.80 –2.62 (m, 3H) , 2.48 –2.42 (m, 5H) , 2.17 (br, 1H) .

[0388] Example 6: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {3- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 9)

[0389] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {3- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0390] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (110 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv) , 5-bromo-3- [2- (dimethylamino) ethyl] -1, 3-benzoxazol-2-one (59 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv) , K2CO3 (57 mg, 0.41 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (15 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {3- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 63.3%) as a yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 608.

[0391] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {3- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0392] Into a 50 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {3- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (68 mg, 0.39 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {3- [2- (dimethylamino) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 25.89%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 508.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H) ,  7.43 –7.36 (m, 4H) , 5.02 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.03 –3.94 (m, 4H) , 3.57 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H) , 3.48 –3.38 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.25 –3.12 (m, 2H) , 3.04 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H) , 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.43 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H) , 2.19 (s, 6H) .

[0393] Example 7: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 10)

[0394] Step 1. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate

[0395] A solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate (500 mg, 1.28 mmol, 1.0 equiv) , 5-bromo-3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -1, 3-benzoxazol-2-one (426 mg, 1.40 mmol, 1.1 equiv) , K2CO3 (354 mg, 2.56 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (934 mg, 0.12 mmol, 0.1 equiv) in dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate (470 mg, 75.5%) as a yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 486.

[0396] Step 2. Synthesis of (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile

[0397] Into a 100mL round-bottom flask were added tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamate (500 mg, 1.03 mmol, 1.0 equiv) in ACN (15 mL) and TsOH (532 mg, 3.09 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The mixture was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography eluted with PE  / THF (1: 2) to afford (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile (320 mg, 80.6%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 386.

[0398] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0399] To a stirred solution of (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (85 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv) , (2S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) propanenitrile (119 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (119 mg, 0.92 mmol, 3.0 equiv) in DCM (10 mL) was added HATU (141 mg, 0.37 mmol, 1.2 equiv) in portions at room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 50.4%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 643.

[0400] Step 4. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0401] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (80 mg, 0.46 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm.This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (2-fluoro-4- {3- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 20.49%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 543.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.59 –7.52 (m, 1H) , 7.51 –7.39 (m, 3H) , 5.05 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.10 –3.95 (m, 4H) , 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.57 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H) , 3.49 –3.41 (m, 5H) , 3.31 –3.26 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.18 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H) , 2.89 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J =14.1, 3.6 Hz, 1H) , 2.49 –2.41 (m, 1H) .

[0402] Example 8: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 11)

[0403] Step 1. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamate

[0404] A solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamate (500 mg, 1.28 mmol, 1.0 equiv) , 5-bromo-3- (2-butoxyethyl) -1, 3-benzoxazol-2-one (483 mg, 1.53 mmol, 1.2 equiv) , K2CO3 (354 mg, 2.56 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (94 mg, 0.12 mmol, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamate (520 mg, 81.5%) as a yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 498.

[0405] Step 2. Synthesis of (2S) -2-amino-3- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} propanenitrile

[0406] Into a 100mL round-bottom flask were added tert-butyl N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamate (520 mg, 1.04 mmol, 1.0 equiv) in ACN (15 mL) and TsOH (539 mg, 3.13 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3h at room temperature. The mixture was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford (2S) -2-amino-3- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} propanenitrile (320 mg, 77.0%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 398.

[0407] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0408] To a stirred mixture of (2S) -2-amino-3- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} propanenitrile (85 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) , (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (59 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (83 mg, 0.64 mmol, 3.0 equiv) in DCM (5 mL) was added HATU (98 mg, 0.25 mmol, 1.2 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 3h at room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 71.4%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 655.

[0409] Step 4. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0410] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (79 mg, 0.45 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 20.42%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 555.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H) , 7.60 –7.50 (m, 2H) , 7.53 –7.39 (m, 3H) , 5.04 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.10 –3.92 (m, 4H) , 3.71 (t, J = 5.2 Hz,  2H) , 3.57 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H) , 3.48 –3.35 (m, 3H) , 3.32 –3.29 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.18 (dd, J = 13.7, 8.5 Hz, 1H) , 3.14 –3.02 (m, 1H) , 2.89 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H) , 2.49 –2.41 (m, 1H) , 1.43 –1.32 (m, 2H) , 1.28 –1.09 (m, 2H) , 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0411] Example 9: Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- (8-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl) ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 13)

[0412] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- ( ( (S) -1-cyano-2- (8-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl) ethyl) carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0413] To a stirred of solution (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (50 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv) , 3- (2-amino-2-cyanoethyl) -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-8-carbonitrile (69 mg, 0.23 mmol, 1.3 equiv) and DIEA (46 mg, 0.36 mmol, 2.0 equiv) in DCM (1 mL) were added HATU (82 mg, 0.21 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. Concentrated under reduced pressure to remove the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- ( ( (S) -1-cyano-2- (8-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl) ethyl) carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (93 mg, 93%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 551.

[0414] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- (8-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl) ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0415] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {8-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (93 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv) and TsOH (101 mg, 0.59 mmol, 3.5 equiv) in ACN (1.5 mL) was stirred for 2 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following  conditions: column, C18 silica gel-120 g, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 60%gradient in 20 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- (8-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl) ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (25 mg, 32.9%) as white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 451.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.09 –8.03 (m, 1H) , 7.91 –7.88 (m, 2H) , 7.81 (s, 1H) , 7.07 –7.01 (m, 1H) , 5.21 –5.13 (m, 2H) , 5.08 –4.95 (m, 1H) , 4.06 –3.87 (m, 2H) , 3.61 –3.50 (m, 1H) , 3.47 –3.42 (m, 1H) , 3.29 –3.15 (m, 5H) , 3.14 –2.99 (m, 1H) , 2.94 –2.84 (m, 1H) , 2.79 –2.70 (m, 1H) , 2.64 –2.56 (m, 1H) .

[0416] Example 10: Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- {2, 8-difluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 14)

[0417] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {2, 8-difluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0418] To a stirred solution of 2-amino-3- {2, 8-difluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} propanenitrile (60 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) and (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (63 mg, 0.23 mmol, 1.1 equiv) in DCM (2 mL) were added DIEA (81 mg, 0.63 mmol, 3.0 equiv) and HATU (95 mg, 0.25 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃ nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {2, 8-difluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 87.7%) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 544.

[0419] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- {2, 8-difluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0420] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {2, 8-difluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) was added TsOH (95 mg, 0.55 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 6 h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.1%NH3H2O) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- {2, 8-difluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (25 mg, 30.6%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] +m / z: 444.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H) , 7.92 (ddd, J = 8.5, 5.4, 1.7 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.32–7.16 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.12 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 4.99 (dq, J = 20.2, 8.0 Hz, 1H) , 4.07–3.86 (m, 2H) , 3.56 (dt, J = 12.8, 6.9 Hz, 1H) , 3.44 –3.34 (m, 1H) , 3.24 (d, J = 3.2 Hz, 3H) , 3.22–2.99 (m, 3H) , 2.89 (td, J = 14.3, 4.6 Hz, 1H) , 2.81–2.68 (m, 1H) , 2.59 (q, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H) .

[0421] Example 11: Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- {9-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 16)

[0422] Step 1. Synthesis of 3-bromo-4- (bromomethyl) benzonitrile

[0423] To a stirred solution of 3-bromo-4-methylbenzonitrile (22 g, 112.21 mmol, 1.0 equiv) in DCE (440 mL) were added NBS (49.93 g, 280.54 mmol, 2.5 equiv) and BPO (14.38 g, 56.11 mmol, 0.5 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (500 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3x150 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was  concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford 3-bromo-4- (bromomethyl) benzonitrile (10.8 g, 35.00%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) .

[0424] Step 2. Synthesis of methyl 5- [ (2-bromo-4-cyanophenyl) methoxy] -2-fluorobenzoate

[0425] To a stirred mixture of 3-bromo-4- (bromomethyl) benzonitrile (10.8 g, 39.28 mmol, 1.0 equiv) and methyl 2-fluoro-5-hydroxybenzoate (6.68 g, 39.28 mmol, 1.0 equiv) in DMF (160 mL) was added K2CO3 (10.86 g, 78.56 mmol, 2.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 12 h at 40 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. Slowly pour the resulting mixture into ice water (800 mL) . The product was precipitated. This resulted in methyl 5- [ (2-bromo-4-cyanophenyl) methoxy] -2-fluorobenzoate (8 g, 55.92%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 –7.42 (m, 1H) , 7.42 –7.27 (m, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) .

[0426] Step 3. Synthesis of methyl 9-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-3-carboxylate

[0427] To a stirred mixture of methyl 5- [ (2-bromo-4-cyanophenyl) methoxy] -2-fluorobenzoate (8.0 g, 21.968 mmol, 1.0 equiv) and K2CO3 (6.07 g, 43.93 mmol, 2.0 equiv) in DMF (100 mL) were added Pd (OAc) 2 (0.49 g, 2.19 mmol, 0.1 equiv) and PCy3HBF4 (0.81 g, 2.19 mmol, 0.1 equiv) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1.5 h at 120 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (500 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3x200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x300 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford methyl 9-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-3-carboxylate (3.5 g, 56.25%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) .

[0428] Step 4. Synthesis of 2-fluoro-3- (hydroxymethyl) -6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile

[0429] To a stirred solution of methyl 9-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-3-carboxylate (3.5 g, 12.35 mmol, 1.0 equiv) in THF (60 mL) was added LiBH4 (18 mL, 37.06 mmol, 3.0 equiv) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 4 h at 40 ℃under nitrogen atmosphere. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 0%to 50%gradient in 3 min, 50%to 70%gradient in 8 min; detector, UV 254 nm. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3x50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2-fluoro-3- (hydroxymethyl) -6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile (1.6 g, 50.73%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M-OH] +: 238.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H) .

[0430] Step 5. Synthesis of 3- (bromomethyl) -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile

[0431] To a stirred solution of 2-fluoro-3- (hydroxymethyl) -6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile (1.6 g, 6.26 mmol, 1.0 equiv) in DCM (30 mL) was added the solution of PBr3 (1.19 g, 4.38 mmol, 0.7 equiv) in DCM (2 mL) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was diluted  with water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3x40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product 3- (bromomethyl) -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile (1.2 g) was used in the next step directly without further purification. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) .

[0432] Step 6. Synthesis of 3- {2-cyano-2- [ (diphenylmethylidene) amino] ethyl} -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile

[0433] To a stirred mixture of 3- (bromomethyl) -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile (1.2 g, 3.77 mmol, 1.0 equiv) and 2- [ (diphenylmethylidene) amino] acetonitrile (830 mg, 3.77 mmol, 1.0 equiv) in DCM (15 mL) was added benzyltrimethylazanium chloride (70 mg, 0.37 mmol, 0.1 equiv) in portions at room temperature. To the above mixture was added the solution of NaOH (301 mg, 7.54 mmol, 2.0 equiv) in H2O (1.5 mL) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 16 h at 40 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3x20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford 3- {2-cyano-2- [ (diphenylmethylidene) amino] ethyl} -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile (1.0 g, 57.95%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 458.

[0434] Step 7. Synthesis of 3- (2-amino-2-cyanoethyl) -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile

[0435] To a stirred solution of 3- {2-cyano-2- [ (diphenylmethylidene) amino] ethyl} -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile (1.0 g, 2.18 mmol, 1.0 equiv) in THF (50 mL) was added HCl (2.5 mL, 1M) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was  extracted with EtOEt (2x30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x50 mL) . The combined aqueous layer was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3x50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1x200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 3- (2-amino-2-cyanoethyl) -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile (350 mg, 54.60%) as a white oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 294.

[0436] Step 8. Synthesis of (S) -2-amino-3- (2-fluoro-4- (3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-5-yl) phenyl) propanenitrile

[0437] To a stirred solution of (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (60 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) and 3- (2-amino-2-cyanoethyl) -2-fluoro-6H-benzo [c] chromene-9-carbonitrile (70 mg, 0.24 mmol, 1.1 equiv) in DCM (1 mL) were added DIEA (84 mg, 0.65 mmol, 3.0 equiv) and HATU (99 mg, 0.26 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {9-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 66.67%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 551.

[0438] Step 9. Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- {9-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0439] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {9-cyano-2-fluoro-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH. H2O (93 mg, 0.49 mmol, 3.0 equiv) in portions  at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 70%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 451.2.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (m, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.90 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H) , 7.49 (d, J =7.9 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.19 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 4.97 (m, 1H) , 4.05 –3.84 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 3.49 –3.42 (s, 1H) , 3.22 (d, J = 3.4 Hz, 3H) , 3.19 –2.96 (m, 3H) , 2.96 –2.74 (m, 1H) , 2.70 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 2.46 –2.35 (m, 1H) , 2, 21 (br, 1H) .

[0440] Example 12: Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- (2-fluoro-8- (methylsulfonyl) -6H-benzo [c] chromen-3-yl) ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 18)

[0441] Step 1. Synthesis of {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} methanol

[0442] To a stirred solution of methyl 2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromene-3-carboxylate (2.4 g, 7.13 mmol, 1.0 equiv) in THF (30 mL) was added LiBH4 (10 mL) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 16 h at 40℃. The reaction was quenched with sat. sodium hyposulfite (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with THF (3x30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} methanol (1.4 g, crude) as a yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 309.

[0443] Step 2. Synthesis of 3- (bromomethyl) -2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromene

[0444] To a stirred solution of {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} methanol (1.4 g, 4.54 mmol, 1.0 equiv) in DCM (10 mL) was added PBr3 (0.6 g, 2.27 mmol, 0.5  equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 30mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 3- (bromomethyl) -2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromene (1.4 g, crude) as a yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 371.

[0445] Step 3. Synthesis of 2- [ (diphenylmethylidene) amino] -3- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} propanenitrile

[0446] A solution of 3- (bromomethyl) -2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromene (1.4 g, 3.77 mmol, 1.0 equiv) in DCM (10 mL) was added 3- (bromomethyl) -2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromene (1.4 g, 3.77 mmol, 1.0 equiv) , benzyltrimethylazanium chloride (0.1 g, 0.37 mmol, 0.1 equiv) in H2O (1 mL) was stirred for 2 h at 40℃. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 100mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (5: 1) to afford 2- [ (diphenylmethylidene) amino] -3- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} propanenitrile (550 mg, 28.5%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 511.

[0447] Step 4. Synthesis of 2-amino-3- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} propanenitrile

[0448] Into a 100 mL round-bottom flask were added 2- [ (diphenylmethylidene) amino] -3- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} propanenitrile (550 mg, 1.07 mmol, 1.0 equiv) and HCl (1M) (1.2 mL) , THF (30 mL) , H2O (3 mL) at room temperature. The resulting  mixture was stirred for additional 3h at room temperature. The resulting mixture was extracted with Et2O (1 x50 mL) . The mixture was basified to pH 5 with NaOH. The aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3x50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2-amino-3- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} propanenitrile (220 mg, 58.9%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 347.

[0449] Step 5. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0450] A solution of (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (50 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv) in DMF (5 mL) was treated with 2-amino-3- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} propanenitrile (69 mg, 0.20 mmol, 1.1 equiv) , DIEA (70 mg, 0.54 mmol, 3.0 equiv) followed by the addition of HATU (83 mg, 0.21 mmol, 1.2 equiv) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 0 ℃. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 82.0%) as a white oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 604.

[0451] Step 6. Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- (2-fluoro-8- (methylsulfonyl) -6H-benzo [c] chromen-3-yl) ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0452] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-8-methanesulfonyl-6H-benzo [c] chromen-3-yl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv) and TsOH. H2O (89 mg, 0.47 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- (2-fluoro-8- (methylsulfonyl) -6H-benzo [c] chromen-3-yl) ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 23.0%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 504.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 7.97 –7.86 (m, 3H) , 7.05 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H) , 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 5.11-4.96 (m, 1H) , 4.10-3.85 (m, 2H) , 3.62 –3.50 (m, 1H) , 3.46-3.38 (m, 1H) , 3.36-3.30 (m, 7H) , 3.17-3.01 (m, 2H) , 2.95-2.80 (m, 1H) , 2.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 2.53-2.50 (m, 1H) .

[0453] Example 13: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 19)

[0454] Step 1. Synthesis of 2-bromo-9, 10-dihydrophenanthrene

[0455] Into a 100 mL round-bottom flask were added 9, 10-dihydrophenanthrene (3.0 g, 16.64 mmol, 1.0 equiv) , NBS (3.3 g, 18.30 mmol, 1.1 equiv) , acetonitrile (20 mL) and TsOH (859 mg, 4.99 mmol, 0.3 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 60℃. The reaction was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove the solvent, the residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 2-bromo-9, 10-dihydrophenanthrene (2.2 g, 51%) as white solid. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 –7.70 (m, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.49 –7.39 (m, 2H) , 7.38 –7.30 (m, 1H) , 7.33 –7.23 (m, 2H) , 2.91 –2.86 (m, 4H) .

[0456] Step 2. Synthesis of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) propanoate

[0457] To a stirred mixture of Zn dust (1.51 g, 23.15 mmol, 3.0 equiv) and DMF (10 mL) was added I2 (0.29 g, 1.16 mmol, 0.15 equiv) at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added methyl (2S) -2- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] -3-iodopropanoate (2.54 g, 7.72 mmol, 1.0 equiv) The resulting mixture was stirred for 10 min at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added 2-bromo-9, 10-dihydrophenanthrene (2 g, 7.72 mmol, 1.0 equiv) , Pd2 (dba) 3. CHCl3 (0.40 g, 0.39 mmol, 0.05 equiv) , SPhos (0.32 g, 0.77 mmol, 0.1 equiv) in DMF (10 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) , extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford methyl (2S) -2- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] -3- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) propanoate (2 g, 68%) as light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 382.

[0458] Step 3. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-carbamoyl-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamate

[0459] Into a 100 mL round-bottom flask were added NH3 (g) in MeOH (30 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 36 h at room temperature. The mixture was concentrated to remove the solvent. This resulted in tert-butyl N- [ (1S) -1-carbamoyl-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamate (2.8 g, crude) as white solid and used to the next step without purification. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 367.

[0460] Step 4. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamate

[0461] To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-carbamoyl-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamate (2.7 g, 7.36 mmol, 1.0 equiv) , TEA (2.2 g, 22.10 mmol, 3.0 equiv) in DCM (30 mL) , TFAA (4.6 g, 22.10 mmol, 3.0 equiv) was added dropwise. The mixture was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was basified to pH 8 with K2CO3 (aq) , extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamate (1.4 g, 54.5%) as yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 349.

[0462] Step 5. Synthesis of (2S) -2-amino-3- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) propanenitrile

[0463] Into a 50 mL round-bottom flask were added tert-butyl N- [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamate (700 mg, 2.00 mmol, 1.0 equiv) , ACN (21 mL) and TsOH (1.0 g, 6.00 mmol, 3.0 equiv) in sequence at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S) -2-amino-3- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) propanenitrile (300 mg, 60%) as white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 249.

[0464] Step 6. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0465] To a stirred solution of (2S) -2-amino-3- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) propanenitrile (50 mg, 0.20 mmol, 1.1 equiv) , (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (50 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (70 mg, 0.54 mmol, 3.0 equiv) in DCM (5mL) was added HATU (83 mg, 0.21 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for 3 h at 0℃. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 87%) as yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 506.

[0466] Step 7. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0467] Into a 25 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (82 mg, 0.47 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (9, 10-dihydrophenanthren-2-yl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 27%) as white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 406.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 1H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.35 –7.16 (m, 5H) , 4.93 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 12.4, 5.2  Hz, 1H) , 3.90 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 12.4, 6.9 Hz, 1H) , 3.50 –3.41 (m, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 3.18 –3.09 (m, 3H) , 2.92 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H) , 2.85 –2.73 (m, 5H) , 2.58 (dd, J =14.0, 8.6 Hz, 1H) .

[0468] Example 14: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [3-fluoro-6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 26)

[0469] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [3-fluoro-6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0470] A solution of 2-amino-3- [3-fluoro-6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] propanenitrile (96 mg, 0.26 mmol, 1.2 equiv) in DMF (2 mL) was treated with (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (60 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) , DIEA (84 mg, 0.65 mmol, 3.0 equiv) followed by the addition of HATU (99 mg, 0.26 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 0℃. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [3-fluoro-6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 73.4%) as colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 625.

[0471] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [3-fluoro-6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0472] Into a 25 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [3-fluoro-6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl] carbamoyl} -6- methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH. H2O (91 mg, 0.48 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [3-fluoro-6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 20.6%) as white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 525.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.83 (t, J = 1.2 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.14 –5.00 (m, 1H) , 4.08 –3.92 (m, 2H) , 3.63 –3.50 (m, 2H) , 3.51 –3.42 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 3.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 3.12 (ddd, J = 35.3, 14.1, 3.6 Hz, 1H) , 2.91 (td, J = 13.5, 13.1, 4.6 Hz, 1H) , 2.82 –2.58 (m, 2H) , 2.25 (br, 1H) .

[0473] Example 15: Synthesis of (2S, 6R) -N- {1-cyano-2- [3-fluoro-5- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 28)

[0474] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2-oxo-1H-spiro [indole-3, 4'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0475] To a stirred solution of 2-amino-3- [3-fluoro-5- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] propanenitrile (110 mg, 0.29 mmol, 1.1 equiv) , (2S) -3- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] -2-hydroxypropanoic acid (329 mg, 1.60 mmol, 5.0 equiv) and DIEA (106 mg, 0.81 mmol, 3.0 equiv) in DCM (5 mL) was added HATU (124 mg, 0.32 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 3h at 0℃. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- ( {1-cyano-2- [3-fluoro-5- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2- yl] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 58.7%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 625.

[0476] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- {1-cyano-2- [3-fluoro-5- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0477] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- ( {1-cyano-2- [3-fluoro-5- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (82 mg, 0.48 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- {1-cyano-2- [3-fluoro-5- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 20.60%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 525.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.80 (dt, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.53 (dt, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.13 –5.00 (m, 1H) , 4.08 –3.92 (m, 2H) , 3.62 –3.51 (m, 2H) , 3.46 –3.40 (m, 2H) , 3.43 (s, 3H) , 3.24 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 3.20 –3.03 (m, 1H) , 2.89 (td, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H) , 2.82 –2.58 (m, 2H) , 2.23 (br, 1H) .

[0478] Example 16: Synthesis of (2S, 6R) -N- {1-cyano-2- [6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 32)

[0479] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- ( {1-cyano-2- [6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0480] To a stirred solution of 2-amino-3- [6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] propanenitrile (76 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) , (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (60 mg, 0.21 mmol, 1.0  equiv) and DIEA (85 mg, 0.65 mmol, 3.0 equiv) in DMF (5 mL) was added HATU (99 mg, 0.26 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 3h at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30mL) . The combined organic layers were washed with brine (3x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- ( {1-cyano-2- [6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 75.6%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 607.

[0481] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- {1-cyano-2- [6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0482] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- ( {1-cyano-2- [6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (85 mg, 0.49 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- {1-cyano-2- [6- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-2-yl] ethyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 20.72%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 507.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.75 –7.67 (m, 2H) , 7.51 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.34 (d, J =2.2 Hz, 1H) , 5.16 –5.01 (m, 1H) , 4.08 –3.91 (m, 2H) , 3.62 –3.41 (m, 4H) , 3.43 (s, 3H) , 3.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 3.20 –3.02 (m, 1H) , 2.96 –2.59 (m, 3H) .

[0483] Example 17: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [1- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) pyrrol-3-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 33)

[0484] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [1- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) pyrrol-3-yl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0485] To a stirred solution of 2-amino-3- [1- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) pyrrol-3-yl] propanenitrile (100 mg, 0.35 mmol, 1.0 equiv) , (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (70 mg, 0.25 mmol, 0.7 equiv) and DIEA (137 mg, 1.06 mmol, 3.0 equiv) in DCM (1 mL) was added HATU (161 mg, 0.42 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0℃. Concentrated under reduced pressure to remove the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [1- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) pyrrol-3-yl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (110 mg, 57.6%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 540.

[0486] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [1- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) pyrrol-3-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0487] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [1- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) pyrrol-3-yl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (110 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv) and TsOH (105 mg, 0.61 mmol, 3.0 equiv) in ACN (1.5 mL) was stirred for 2 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g, mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 70%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The fraction of the target was freezing dried to afford (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [1- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) pyrrol-3-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (30 mg, 33.5%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 440.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53  (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.35 –7.28 (m, 2H) , 7.28 –7.23 (m, 1H) , 6.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.92 –4.82 (m, 1H) , 4.05 –3.95 (m, 2H) , 3.60 –3.53 (m, 1H) , 3.50 –3.41 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 3.23 (d, J = 2.8 Hz, 3H) , 3.14 (td, J = 14.3, 3.6 Hz, 1H) , 3.08 –3.00 (m, 1H) , 2.99 –2.91 (m, 1H) , 2.91 –2.83 (m, 1H) , 2.81 –2.71 (m, 1H) , 2.67 –2.54 (m, 1H) , 2.25 (brs, 1H) .

[0488] Example 18: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2-oxo-1H-spiro [indole-3, 4'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 39)

[0489] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2-oxo-1H-spiro [indole-3, 4'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0490] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) , 5-bromo-1'-methyl-1H-spiro [indole-3, 4'-piperidin] -2-one (67 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) , K2CO3 (63 mg, 0.45 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (17 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred for 2h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2-oxo-1H-spiro [indole-3, 4'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 57.1%) as a yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 618.

[0491] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2-oxo-1H-spiro [indole-3, 4'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0492] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2-oxo-1H-spiro [indole-3, 4'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (67 mg, 0.39 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2-oxo-1H-spiro [indole-3, 4'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (15 mg, 22.38%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 518.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H) , 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J =8.2 Hz, 2H) , 7.47 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.01 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.03 –3.94 (m, 2H) , 3.57 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H) , 3.49 –3.39 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.04 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H) , 2.92 –2.62 (m, 4H) , 2.61 –2.50 (m, 2H) , 2.44 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.99 (br, 1H) , 1.84 –1.76 (m, 4H) .

[0493] Example 19: Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (Compound 40)

[0494] Step 1. Synthesis of

[0495] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) , 6-bromo-1'-methylspiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -3-one (67 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) , K2CO3 (63 mg, 0.45 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (16 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 2) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 57.05%) as a yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 619.

[0496] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- ( (S) -1-cyano-2- (4- (1'-methyl-3-oxo-3H-spiro [isobenzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl) phenyl) ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0497] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (83 mg, 0.48 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- ( (S) -1-cyano-2- (4- (1'-methyl-3-oxo-3H-spiro [isobenzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl) phenyl) ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 21.82%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 519.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.88 (s, 2H) , 7.82 –7.75 (m, 2H) , 7.47 –7.41 (m, 2H) , 5.05 (td, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H) , 3.98 (dt, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H) , 3.56 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H) , 3.43 (dt, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H) , 3.30 –3.15 (m, 5H) , 3.04 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H) , 2.91 –2.80 (m, 3H) , 2.73 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H) , 2.47 –2.23 (m, 8H) , 2.09 (br, 1H) , 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 2H) .

[0498] Example 20: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 1'-dimethyl-2-oxospiro [indole-3, 3'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 41)

[0499] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 1'-dimethyl-2-oxospiro [indole-3, 3'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0500] To a stirred solution of 5-bromo-1, 1'-dimethylspiro [indole-3, 3'-piperidin] -2-one (60 mg, 0.19 mmol, 1.0 equiv) and tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (102 mg, 0.19 mmol, 1.0 equiv) in dioxane (1 mL) and H2O (0.1 mL) were added K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (14 mg, 0.01 mmol, 0.1 equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 1'-dimethyl-2-oxospiro [indole-3, 3'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 73.41%) as an off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 632.

[0501] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 1'-dimethyl-2-oxospiro [indole-3, 3'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0502] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 1'-dimethyl-2-oxospiro [indole-3, 3'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4- carboxylate (90 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH (73 mg, 0.42 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.1%NH3H2O) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 1'-dimethyl-2-oxospiro [indole-3, 3'-piperidin] -5-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (30 mg, 39.6%) as an off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 532.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.62–7.50 (m, 3H) , 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.01 (qd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H) , 3.98 (ddt, J = 8.8, 4.9, 2.6 Hz, 2H) , 3.57 (ddd, J = 12.5, 7.1, 1.7 Hz, 1H) , 3.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H) , 3.21–3.12 (m, 5H) , 3.12–3.01 (m, 1H) , 2.99 –2.90 (m, 1H) , 2.85 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J =14.0, 3.7 Hz, 1H) , 2.50–2.38 (m, 1H) , 2.24 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.10 –1.95 (m, 2H) , 1.79 –1.64 (m, 2H) , 1.47 (d, J = 12.5 Hz, 1H) .

[0503] Example 21: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 42)

[0504] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -2- (4-bromophenyl) -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0505] To a stirred solution of (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (1 g, 3.632 mmol, 1 equiv) ; (2S) -2-amino-3- (4-bromophenyl) propanenitrile (0.98 g, 4.36 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (1.41 g, 10.90 mmol, 3 equiv) in DCM (20 mL) was added HATU (1.66 g, 4.36 mmol, 1.2 equiv) in portions at room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2-  { [ (1S) -2- (4-bromophenyl) -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (1.4 g, 67.92%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 482.

[0506] Step 2. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0507] To a solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -2- (4-bromophenyl) -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (1.4 g, 2.47 mmol, 1 equiv, 85%) and bis (pinacolato) diboron (0.94 g, 3.70 mmol, 1.5 equiv) in dioxane (20 mL) were added KOAc (0.48 g, 4.93 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl2CH2Cl2 (0.20 g, 0.25 mmol, 0.1 equiv) . After stirring for 2 h at 80 ℃ under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (1.4 g, 91.11%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 530.

[0508] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0509] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (127 mg, 0.24 mmol, 1.2 equiv) , 6-bromo-1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidine] (65 mg,  0.20 mmol, 1.00 equiv) , K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl2CH2Cl2 (16 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 2) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 69.41%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 647.

[0510] Step 4. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0511] Into a 50 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 0.14 mmol, 1 equiv) , TsOH. H2O (79 mg, 0.42 mmol, 3 equiv) and ACN (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -3H-spiro [2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -6-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (20 mg, 26.29%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 547.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.61 –7.54 (m, 2H) , 7.41 –7.31 (m, 3H) , 5.07 –4.97 (m, 3H) , 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.03 –3.94 (m, 2H) , 3.57 (dd, J = 12.7, 7.0 Hz, 1H) , 3.50 –3.42 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.25 –3.12 (m, 2H) , 3.04 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H) , 2.86 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H) , 2.68 –2.60 (m, 2H) , 2.44 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 1H) , 2.16 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.09 –1.99 (m, 2H) , 1.67 (d, J = 12.7 Hz, 2H) .

[0512] Example 22: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 43)

[0513] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0514] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (121 mg, 0.23 mmol, 1.2 equiv) , 6-chloro-1'-methyl-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidine] (45 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv) , K2CO3 (53 mg, 0.38 mmol, 2 equiv) and 2nd Generation XPhos Precatalyst /  (15 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DCM  / MeOH (10: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 55.63%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 603.

[0515] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0516] Into a 50 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 0.11 mmol, 1 equiv, 80%) , TsOH. H2O (61 mg, 0.32 mmol, 3 equiv) and ACN (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) ,  10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-2, 3-dihydrospiro [indene-1, 4'-piperidin] -6-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (13.4 mg, 25.11%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 503.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 –7.38 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.01 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.02 –3.94 (m, 2H) , 3.56 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1H) , 3.47 –3.39 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.26 –3.14 (m, 2H) , 3.04 (dd, J = 14.1, 3.7 Hz, 1H) , 2.93 –2.81 (m, 3H) , 2.77 –2.70 (m, 3H) , 2.44 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.08 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.03 –1.87 (m, 4H) , 1.46 (d, J = 12.6 Hz, 2H) .

[0517] Example 23: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-methyl-3'-oxospiro [azetidine-3, 1'- [2] benzofuran] -6'-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 44)

[0518] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-methyl-3'-oxospiro [azetidine-3, 1'- [2] benzofuran] -6'-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0519] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (140 mg, 0.26 mmol, 1.0 equiv) , 6'-bromo-1-methylspiro [azetidine-3, 1'- [2] benzofuran] -3'-one (71 mg, 0.26 mmol, 1.0 equiv) . NaHCO3 (44 mg, 0.52 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (19 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (10 mL) and H2O (1 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 2) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-methyl-3'-oxospiro [azetidine-3, 1'- [2] benzofuran] -6'-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 57.6%) as a yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 591.

[0520] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-methyl-3'-oxospiro [azetidine-3, 1'- [2] benzofuran] -6'-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0521] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-methyl-3'-oxospiro [azetidine-3, 1'- [2] benzofuran] -6'-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (79 mg, 0.45 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm.This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-methyl-3'-oxospiro [azetidine-3, 1'- [2] benzofuran] -6'-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 23.15%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 491.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.95 –7.85 (m, 2H) , 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J =8.2 Hz, 2H) , 5.06 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.03 –3.94 (m, 2H) , 3.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.64 (d, J =8.1 Hz, 2H) , 3.57 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H) , 3.48 –3.39 (m, 1H) , 3.30–3.20 (m, 5H) , 3.03 (dd, J = 14.1, 3.7 Hz, 1H) , 2.87 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H) , 2.73 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.44 –2.36 (m, 1H) .

[0522] Example 24: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 3'-pyrrolidin] -6-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 45)

[0523] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 3'-pyrrolidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0524] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.22 mmol, 1.3 equiv) , 6-bromo-1'-methylspiro [2-benzofuran-1, 3'-pyrrolidin] -3-one (50 mg, 0.175 mmol, 1.0 equiv) , NaHCO3 (29 mg, 0.34 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (13 mg, 0.01  mmol, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 3'-pyrrolidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 85.3%) as a white oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 605.

[0525] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 3'-pyrrolidin] -6-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0526] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 3'-pyrrolidin] -6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (77 mg, 0.44 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1'-methyl-3-oxospiro [2-benzofuran-1, 3'-pyrrolidin] -6-yl} phenyl) ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 23.04%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 505.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.92 –7.83 (m, 2H) , 7.79 (d, J =8.3 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 5.05 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.98 (dq, J = 8.5, 4.3, 3.7 Hz, 2H) , 3.57 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H) , 3.49 –3.38 (m, 1H) , 3.25 (s, 3H) , 3.27 –3.15 (m, 2H) , 3.08 –2.91 (m, 4H) , 2.87 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H) , 2.77 –2.68 (m, 2H) , 2.46 –2.39 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.34 –2.26 (m, 1H) .

[0527] Example 25: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -5H-spiro [furo [3, 4-b] pyridine-7, 4'-piperidin] -2-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 46)

[0528] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -5H-spiro [furo [3, 4-b] pyridine-7, 4'-piperidin] -2-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0529] A solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) , 2-chloro-1'- (oxetan-3-yl) -5H-spiro [furo [3, 4-b] pyridine-7, 4'-piperidine] (64 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) , K2CO3 (63 mg, 0.45 mmol, 2.0 equiv) and Pd-2G-Xphos (18 mg, 0.1 equiv) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -5H-spiro [furo [3, 4-b] pyridine-7, 4'-piperidin] -2-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 54.4%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 648.

[0530] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -5H-spiro [furo [3, 4-b] pyridine-7, 4'-piperidin] -2-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0531] Into a 50mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -5H-spiro [furo [3, 4-b] pyridine-7, 4'-piperidin] -2-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 0.12 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) and TsOH (64 mg, 0.37 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash  chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm.This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {4- [1'- (oxetan-3-yl) -5H-spiro [furo [3, 4-b] pyridine-7, 4'-piperidin] -2-yl] phenyl} ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (17.3 mg, 25.58%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 548.3.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.84 (q, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 5.06 –4.99 (m, 3H) , 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.04 –3.92 (m, 2H) , 3.63 –3.38 (m, 3H) , 3.26 (s, 3H) , 3.27 –3.17 (m, 2H) , 3.03 (dd, J = 14.1, 3.6 Hz, 1H) , 2.91 –2.64 (m, 5H) , 2.50 –2.36 (m, 1H) , 2.18 (t, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.12 –1.96 (m, 2H) , 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H) .

[0532] Example 26: Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 20)

[0533] Step 1. Synthesis of methyl 4'-fluoro-2, 2'-diformyl- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylate

[0534] To a stirred solution of 4-fluoro-2-formylphenylboronic acid (4.49 g, 26.74 mmol, 1.3 equiv) and methyl 4-bromo-3-formylbenzoate (5 g, 20.57 mmol, 1.0 equiv) in dioxane (70 mL) and H2O (7 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (1.51 g, 2.05 mmol, 0.1 equiv) and K2CO3 (5.69 g, 41.14 mmol, 2.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (7: 1) to afford methyl 4'-fluoro-2, 2'-diformyl- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylate (5 g, 84.9%) as a light-yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 287.

[0535] Step 2. Synthesis of methyl 4'-fluoro-2, 2'-bis (hydroxymethyl) - [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylate

[0536] To a stirred solution of methyl 4'-fluoro-2, 2'-diformyl- [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylate (4.5 g, 15.72 mmol, 1.0 equiv) in THF (60 mL) was added NaBH4 (1.78 g, 47.16 mmol, 3.0 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with Water / Ice at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in methyl 4'-fluoro-2, 2'-bis (hydroxymethyl) - [1, 1'-biphenyl] -4-carboxylate (4 g, 87.6%) as a light-yellow oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 291.

[0537] Step 3. Synthesis of 13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaene-5-carboxylic acid

[0538] To a stirred solution H3PO4 (60 mL) was added methyl 4'-fluoro-2, 2'-bis (hydroxymethyl) -[1,1'-biphenyl] -4-carboxylate (4 g, 13.77 mmol, 1.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 1 h at 150℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaene-5-carboxylic acid (3.1 g, 87.1%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 259.

[0539] Step 4. Synthesis of 13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} methanol

[0540] To a stirred solution of 13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaene-5-carboxylic acid (3.1 g, 12.00 mmol, 1.0 equiv) in THF (45 mL) were added BH3-THF (3.09 g, 36.01 mmol, 3.0 equiv) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 50 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with Water / Ice at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} methanol (2.7 g, 92.0%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 245.

[0541] Step 5. Synthesis of 5- (bromomethyl) -13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaene

[0542] To a stirred solution of {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} methanol (3 g, 12.28 mmol, 1.0 equiv) in DCM (50 mL) was added PBr3 (1.66 g, 6.14 mmol, 0.5 equiv) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 5- (bromomethyl) -13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaene (3.3 g, 87.4%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 307.

[0543] Step 6. Synthesis of 2- [ (diphenylmethylidene) amino] -3- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} propanenitrile

[0544] To a stirred solution of 5- (bromomethyl) -13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaene (3.3 g, 10.74 mmol, 1.0 equiv) and 2- [ (diphenylmethylidene) amino] acetonitrile (2.37 g, 10.74 mmol, 1.0 equiv) in DCM (50 mL) and H2O (5 mL) were added benzyltrimethylazanium chloride (0.20 g, 1.07 mmol, 0.1 equiv) and NaOH (0.86 g, 21.48 mmol, 2.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 4 h at 40 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2- [ (diphenylmethylidene) amino] -3- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} propanenitrile (3.4 g, 70.8%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 447.

[0545] Step 7. Synthesis of 2-amino-3- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} propanenitrile

[0546] To a stirred solution of 2- [ (diphenylmethylidene) amino] -3- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} propanenitrile (800 mg, 1.79 mmol, 1.0 equiv) in THF (40 mL) was added HCl (1M) (2 mL) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOEt (2 x 10 mL) . The aqueous layer was basified to pH 10 with NaOH (1M) (aq. ) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2-amino-3- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} propanenitrile (400 mg, 79.0%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 283.

[0547] Step 8. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0548] To a stirred solution of 2-amino-3- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} propanenitrile (78 mg, 0.27 mmol, 1.1 equiv) and (2S, 6R) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (60 mg, 0.34 mmol, 1.0 equiv) in DCM (2 mL) were added DIEA (98 mg, 0.76 mmol, 3.0 equiv) and HATU (116 mg, 0.30 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (3: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 87.4%) as a white solid. LCMS (ES) [M +1] +m / z: 540.

[0549] Step 9. Synthesis of (2S, 6R) -N- (1-cyano-2- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} ethyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0550] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R) -2- [ (1-cyano-2- {13-fluoro-9-oxatricyclo [9.4.0.0^ {2, 7} ] pentadeca-1 (11) , 2, 4, 6, 12, 14-hexaen-5-yl} ethyl) carbamoyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH (95 mg, 0.55 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.1%NH3H2O) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted Compound 20 (30 mg, 36.8%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 440.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 (dt, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H) , 7.50 –7.32 (m, 4H) , 5.03 (dq, J = 27.5, 8.3 Hz, 1H) , 4.29-4.17 (m, 4H) , 4.08 –3.84 (m,  2H) , 3.63 –3.48 (m, 1H) , 3.24 (d, J = 1.9 Hz, 5H) , 3.20 –2.52 (m, 4H) , 2.36 (dd, J = 14.1, 8.3 Hz, 1H) .

[0551] Example 27: Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [7-fluoro-2- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-6-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 37)

[0552] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R) -2- ( {1-cyano-2- [7-fluoro-2- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-6-yl] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0553] To a stirred mixture of 2-amino-3- [7-fluoro-2- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-6-yl] propanenitrile (96 mg, 0.26 mmol, 1.2 equiv) , (2S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (60 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (84 mg, 0.65 mmol, 3.0 equiv) in DMF (5 mL) was added HATU (99 mg, 0.26 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 0℃. The reaction was quenched with water (15 mL) , extracted with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL x 2) , dried over anhydrous sodium sulfate. Filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R) -2- ( {1-cyano-2- [7-fluoro-2- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-6-yl] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (110 mg, 80.8%) as a white semi-solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 625.

[0554] Step 2. Synthesis of (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [7-fluoro-2- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-6-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0555] Into a 25 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S, 6R) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [7-fluoro-2- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-6-yl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (110 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv) , TsOH (112 mg, 0.65 mmol, 3.0 equiv) and ACN (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [7-fluoro-2- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) -1-benzothiophen-6-yl] ethyl] -6-methoxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (20 mg, 21.7%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 525.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 3.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H) , 7.56 (dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.40 (ddd, J = 8.4, 7.1, 2.3 Hz, 1H) , 5.14 –4.97 (m, 1H) , 4.16 –3.83 (m, 2H) , 3.56 (ddd, J = 12.4, 8.7, 6.9 Hz, 1H) , 3.48 –3.41 (m, 4H) , 3.40 –3.36 (m, 1H) , 3.31 –3.26 (m, 1H) , 3.25 (d, J = 3.8 Hz, 3H) , 3.07 (ddd, J = 49.6, 14.0, 3.6 Hz, 1H) , 2.90 (ddd, J = 18.7, 14.1, 4.6 Hz, 1H) , 2.74 (ddd, J = 20.1, 14.2, 3.5 Hz, 1H) , 2.58 –2.40 (m, 1H) , 2, 20 (br, 1H) .

[0556] Example 28: Synthesis of (2S, 5S, 6S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide, (2S, 5R, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide, and (2S, 5S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compounds 49-51)

[0557] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -5-methyl-6-oxo-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0558] To a stirred solution of KHMDS (1 M in THF) (10.0 mL, 10.013 mmol, 1.2 equiv) in THF (30 mL) was added tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6-oxo-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (3 g, 8.34 mmol, 1.0 equiv) in THF (5 mL) dropwise at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at -78 ℃ under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added MeI (1.78 g, 12.52 mmol, 1.5 equiv) dropwise at - 78℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (20 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -5-methyl-6-oxo-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (360 mg, 11.6%) as colorless oil. LCMS (ES) [M+H-100] + m / z: 274.

[0559] Step 2. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0560] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -5-methyl-6-oxo-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (360 mg, 0.96 mmol, 1.0 equiv) in THF (5 mL) was added NaBH4 (72 mg, 1.93 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of Water (10 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (8: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (300 mg, 83%) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H-100] +m / z: 276.

[0561] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0562] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (300 mg, 0.80 mmol, 1.0 equiv) in dimethylformamide (5 mL) was added NaH (60%in mineral oil) (39 mg, 0.96 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added MeI (170 mg, 1.20 mmol, 1.5  equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The reaction was quenched with Water at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (200 mg, 64.3%) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H-56] + m / z: 334.

[0563] Step 4. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- (hydroxymethyl) -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0564] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (200 mg, 0.51 mmol, 1.0 equiv) in THF (3 mL) was added TBAF (134 mg, 0.51 mmol, 1.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction was diluted with water (20 mL) , The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- (hydroxymethyl) -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 84.9%) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 276.

[0565] Step 5. Synthesis of (2S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0566] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- (hydroxymethyl) -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.44 mmol, 1.0 equiv) in acetone (3 mL) were added NaBr (9 mg, 0.09 mmol, 0.2 equiv) and TEMPO (7 mg, 0.05 mmol, 0.1 equiv) at 0 ℃ and NaHCO3 (73 mg, 0.87 mmol, 2.0 equiv) in H2O (1 mL) . To the above mixture was added 1, 3, 5-trichloro-1, 3, 5-triazinane-2, 4, 6-trione (202 mg, 0.87 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 5 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of  NaHCO3 (10 mL) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with H2O (5 mL) . The mixture was acidified to pH 5 with citric acid. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (6 x 10 mL) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (90 mg, 71.4%) as a colorless oil. LCMS (ES) [M-H] -m / z: 288.

[0567] Step 6. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0568] To a stirred solution of (2S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (90 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propanenitrile (91 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv) in DCM (2 mL) were added DIEA (120 mg, 0.93 mmol, 3.0 equiv) and HATU (177 mg, 0.47 mmol, 1.5 equiv) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (150 mg, 85.4%) as off-white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 565.

[0569] Step 6. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0570] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (150 mg, 0.26 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH (137 mg, 0.80 mmol, 3.0 equiv) .  The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (80 mg, 64.8%) as a white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 465.

[0571] Step 7. Synthesis of (2S, 5S, 6S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 50, assumed) , (2S, 5R, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 49, assumed) and (2S, 5S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 51, assumed)

[0572] (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (80 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv) was purified by Prep-CHIRAL-HPLC with the following conditions (Column: XA-CHIRALPAK IH, 3*25 cm, 5 um;Mobile Phase A: HEX: DCM=3: 1--HPLC, Mobile Phase B: ETOH (0.1%2M NH3-MEOH) ; Flow rate: 35 mL / min; Gradient: isocratic 30; Wave Length: 254 nm; RT1 (min) : 5.2; RT2 (min) : 8.9; Sample Solvent: EtOH: DCM=1: 1--HPLC; Injection Volume: 2 mL; Number Of Runs: 3) to afford (2S, 5S, 6S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6- methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (16 mg, 20.0%) as a white solid and (2S, 5R, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (45 mg, 56.2%) as a white solid and (2S, 5S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (12 mg, 15.0%) as a white solid.

[0573] Compound 49 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J =7.9 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.45 –7.35 (m, 4H) , 5.05 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.14 –4.05 (m, 2H) , 3.60 (dd, J = 13.4, 1.6 Hz, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.25 –3.17 (m, 3H) , 2.99 –2.84 (m, 2H) , 2.66 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H) , 1.91 (s, 1H) , 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . LCMS (ES) [M+H] + m / z: 465.

[0574] Compound 50 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.70 –7.63 (m, 2H) , 7.59 –7.54 (m, 1H) , 7.45 –7.35 (m, 4H) , 5.02 (td, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 9.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 3.32 –3.26 (m, 1H) , 3.30 –3.12 (m, 2H) , 3.03 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H) , 2.83 (qd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H) , 2.35 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1H) , 1.91 (s, 1H) , 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LCMS (ES) [M+H] + m / z: 465.

[0575] Compound 51 : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J =8.1 Hz, 2H) , 7.58 –7.53 (m, 1H) , 7.45 –7.36 (m, 4H) , 5.05 (q, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.99 (t, J = 3.9 Hz, 1H) , 3.86 (dd, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H) , 3.54 (dd, J = 12.7, 8.9 Hz, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.05 –2.89 (m, 2H) , 2.80 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H) , 2.47 –2.36 (m, 1H) , 1.88 (s, 1H) , 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . LCMS (ES) [M+H] + m / z: 465.

[0576] Example 29: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 53) , (2S, 5S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 54) , (2S, 5R, 6S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 55) , and (2S, 5R, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 56)

[0577] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0578] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (160 mg, 0.426 mmol, 1 equiv) in DMF (5 mL) was added NaH (25 mg, 0.639 mmol, 1.5 equiv, 60%) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added BnBr (87 mg, 0.511 mmol, 1.2 equiv) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The reaction was quenched with Water at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (2: 1 to 10 : 1) to afford tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (155 mg, 78.13%) as a light yellow oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 466.

[0579] Step 2. Synthesis of tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0580] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (300 mg, 0.644 mmol, 1 equiv) in THF (5 mL) was added TBAF (0.77 mL, 0.773 mmol, 1.2 equiv, 1M) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was quenched with NH4Cl (aq. ) , extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (200 mg, 88.34%) as a light-yellow oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 352.

[0581] Step 3. Synthesis of (2S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0582] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (230 mg, 0.654 mmol, 1.0 equiv) in acetone (3 mL) were added NaHCO3 (109 mg, 1.308 mmol, 2.0 equiv) in H2O (1 mL) and NaBr (13 mg, 0.131 mmol, 0.2 equiv) and TEMPO (10 mg, 0.065 mmol, 0.1 equiv) in portions at 0 ℃. To the above mixture was added 1, 3, 5-trichloro-1, 3, 5-triazinane-2, 4, 6-trione (304.20 mg, 1.308 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 5 h at room temperature. The resulting mixture was diluted with NaHCO3 (aq) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with H2O (2 mL) . The mixture / residue was acidified to pH 6 with citric acid. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (5 x 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (220 mg, 91.99%) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 366.

[0583] Step 4. Synthesis of (2S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0584] To a stirred solution of (2S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (250 mg, 0.684 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (8 mL) were added Pd / C (50 mg) and Pd (OH) 2 / C (50 mg) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 50 ℃ under hydrogen atmosphere (10 atm) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (8 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (160 mg, 84.95%) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 276.

[0585] Step 5. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0586] To a stirred solution of (2S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (100 mg, 0.363 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propanenitrile (106 mg, 0.363 mmol, 1.0 equiv) in DCM (2 mL) were added DIEA (140 mg, 1.089 mmol, 3.0 equiv) and HATU (165 mg, 0.436 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (2: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 50.00%) as a white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 551.

[0587] Step 5. Synthesis of Compound 53

[0588] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.182 mmol, 1.0 equiv) in ACN (1 mL) was added TsOH (93 mg, 0.546 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (55 mg, 67.22%) as a white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 451.

[0589] Step 6. Synthesis of Compounds 54-56

[0590] (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (55 mg, 0.122 mmol, 1.0 equiv) was purified by chiral-HPLC with the following conditions (Column: XA CHIRALPAK IA, 2*25 cm, 5 μm; Mobile Phase A: Hex--HPLC, Mobile Phase B: ETOH (0.1%2M NH3-MEOH) ; Flow rate: 25 mL / min; Gradient: isocratic 30; Wave Length: 254 nm; RT1 (min) : 12; RT2 (min) : 14.1; Sample Solvent: EtOH--HPLC; Injection Volume: 1.2 mL; Number Of Runs: 4) to afford Compound 54 (12 mg, 21.82%) as a white solid, Compound 55 (16 mg, 29.09%) as a white solid, and Compound 56 (7 mg, 12.73%) as a white solid. The structures of Compounds 54-56 were confirmed by chiral synthesis of Example 30.

[0591] Compound 54: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.64 (d, J =8.1 Hz, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.45 –7.32 (m, 4H) , 4.99 (q, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.47 (s, 1H) , 4.03 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H) , 3.91 –3.79 (m, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.27 –3.07 (m, 2H) , 3.05 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz, 1H) , 2.71 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H) , 2.30 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 1H) , 2.08 (brs, 1H) , 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . LCMS (ES) [M+H] + m / z: 451.

[0592] Compound 55: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.63 (d, J =7.9 Hz, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 7.44 –7.36 (m, 4H) , 5.03 (q, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.07 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.80 (dd, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.45 –3.40 (m, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.93 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H) , 2.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 1.77 (brs, 1H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . LCMS (ES) [M+H] +m / z: 451.

[0593] Compound 56: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J =7.9 Hz, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 7.43 –7.34 (m, 4H) , 5.00 (q, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.94 (dd, J = 5.1, 2.8 Hz, 1H) , 3.70 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H) , 3.48 (dd, J = 12.4, 9.6 Hz, 1H) , 3.38 (s, 3H) , 3.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.12 –2.96 (m, 2H) , 2.97 –2.85 (m, 1H) , 2.30 –2.17 (m, 1H) , 1.61 (brs, 1H) , 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H) . LCMS (ES) [M+H] + m / z: 451.

[0594] Example 30: Synthesis of (2S, 5S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 54)

[0595] Step 1. Synthesis of (E) -benzyl ( { [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] methylidene} ) amine

[0596] To a stirred solution of (4R) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolane-4-carbaldehyde (50 g, 384.193 mmol, 1.0 equiv) and benzylamine (41.17 g, 384.193 mmol, 1.0 equiv) was added MgSO4 (69.36 g, 576.289 mmol, 1.5 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with DCM (500 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (E) -benzyl ( { [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] methylidene} ) amine (80.5 g, 95.55%yield) as a light yellow oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 220.

[0597] Step 2. Synthesis of benzyl [ (1S) -1- [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] ethyl] amine

[0598] To a stirred solution of (E) -benzyl ( { [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] methylidene} ) amine (80.5 g, 367.104 mmol, 1.0 equiv) in THF (800 mL) was added boron trifluoride diethyl etherate (52.10 g, 367.104 mmol, 1.0 equiv) dropwise at -20 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -20 ℃ for 30 min under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added MeMgBr (305.92 mL, 917.760 mmol, 2.5 equiv, 3M in Et2O) dropwise at -20 ℃. The resulting mixture was stirred at -20 ℃ for additional 3 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 300 mL) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (4: 1) to afford benzyl [ (1S) -1- [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] ethyl] amine (50 g, 57.88%yield) as a light brown oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 336.

[0599] Step 3. Synthesis of benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] [ (1S) -1- [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] ethyl] amine

[0600] To a stirred solution of benzyl [ (1S) -1- [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] ethyl] amine (50 g, 212.470 mmol, 1.0 equiv) in dioxane (500 mL) was added (2S) -2- [ (benzyloxy) methyl] oxirane (87.22 g, 531.175 mmol, 2.5 equiv) dropwise. The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 72 h. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] [ (1S) -1- [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] ethyl] amine (42 g, 49.48%yield) as a light brown oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 400.

[0601] Step 4. Synthesis of (2S, 3S) -3- {benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] amino} butane-1, 2-diol

[0602] To a stirred solution of benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] [ (1S) -1- [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] ethyl] amine (40 g, 100.117 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (600 mL) was added TSOH (51.72 g, 300.351 mmol, 3.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at 60 ℃ for 16 h. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture / residue was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (1: 1) to afford (2S, 3S) -3- {benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] amino} butane-1, 2-diol (35 g, 97.25%yield) as a light yellow oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 360.

[0603] Step 5. Synthesis of benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] [ (1S) -1- [ (2S) -oxiran-2-yl] ethyl] amine and (2S, 5S, 6S) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol

[0604] To a stirred solution of (2S, 3S) -3- {benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] amino} butane-1, 2-diol (35 g, 97.367 mmol, 1.0 equiv) in Toluene (400 mL) was added CMBP (35.25 g, 146.050 mmol, 1.5 equiv) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100℃ for 16 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (6: 1) to afford benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] [ (1S) -1- [ (2S) -oxiran-2-yl] ethyl] amine (9 g, 27.07%yield, 90%purity) as a light yellow oil and (2S, 5S, 6S) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol (6 g, 18.05%yield) as a light yellow oil.

[0605] Step 6. Synthesis of (2S, 5S, 6S) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol

[0606] To a stirred solution of benzyl [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] [ (1S) -1- [ (2S) -oxiran-2-yl] ethyl] amine (9 g, 26.358 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (100 mL) was added K2CO3 (18.21 g, 131.790 mmol, 5.0 equiv) in portions. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (100 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (6: 1) to afford (2S, 5S, 6S) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol (6 g, 66.67%yield) as a light yellow oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 342.

[0607] Step 7. Synthesis of (2S, 5S) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-one

[0608] To a stirred solution of oxalyl chloride (6.77 g, 53.302 mmol, 1.4 equiv) in DCM (150 mL) was added DMSO (3.57 g, 45.688 mmol, 1.2 equiv) dropwise at -78℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78℃ for 30 min under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added (2S, 5S, 6S) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol (13 g, 38.073 mmol, 1.0 equiv) in DCM (10 mL) dropwise at -78℃. The resulting mixture was stirred at -78℃ for additional 1 h. The reaction was quenched with TEA (19.26 g, 190.365 mmol, 5.0 equiv) at -78℃. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford (2S, 5S) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-one (8.1 g, 62.68%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 340.

[0609] Step 8. Synthesis of (2S, 5S, 6R) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol

[0610] To a stirred solution of (2S, 5S) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-one (8.1 g, 23.863 mmol, 1.0 equiv) in THF (100 mL) was added LAH (23.86 mL, 47.726 mmol, 2.0 equiv, 2M in THF) dropwise at -40℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -40℃ for 30 min under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by the addition of Na2SO4.10H2O. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with THF (200 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (3: 1) to afford (2S, 5S, 6R) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol (7.5 g, 92.05%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 342.

[0611] Step 9. Synthesis of (2S, 5S, 6R) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -5-methyl-1, 4-oxazepane

[0612] To a stirred solution of (2S, 5S, 6R) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -5-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol (7.5 g, 21.965 mmol, 1.0 equiv) and DMAP (0.27 g, 2.196 mmol, 0.1 equiv) in DCM (80 mL) were added Imidazole (2.99 g, 43.930 mmol, 2.0 equiv) and TBSCl (4.97 g, 32.947 mmol, 1.5 equiv) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (8: 1) to afford (2S, 5S, 6R) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -5-methyl-1, 4-oxazepane (8.0 g, 79.92%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 456.

[0613] Step 10. Synthesis of tert-butyl (2S, 5S, 6R) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0614] To a stirred solution of (2S, 5S, 6R) -4-benzyl-2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -5-methyl-1, 4-oxazepane (8.0 g, 17.555 mmol, 1.0 equiv) and Boc2O (5.75 g, 26.332 mmol, 1.5 equiv) in MeOH (100 mL) were added Pd / C (2.0 g) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (10: 1) to afford tert-butyl (2S, 5S, 6R) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (6.2 g, 94.04%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 376.

[0615] Step 11. Synthesis of (2S, 5S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0616] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 5S, 6R) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- (hydroxymethyl) -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (6.2 g, 16.508 mmol, 1.0 equiv) and NaBr (0.34 g, 3.302 mmol, 0.2 equiv) and 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-1-olate (0.26 g, 1.651 mmol, 0.1 equiv) in acetone (90 mL) were added NaHCO3 (2.77 g, 33.016 mmol, 2.0 equiv) in H2O (30 mL) at 0℃ under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added trichloro-1, 3, 5-triazinane-2, 4, 6-trione (7.67 g, 33.016 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 16 h. The mixture was basified to pH 9 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with H2O (5 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (4 x 100 mL) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S, 5S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (5.2 g, 80.86%yield) as an off-white oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 390.

[0617] Step 12. Synthesis of tert-butyl (2S, 5S, 6R) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0618] To a stirred solution of (2S, 5S, 6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (650 mg, 1.669 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propanenitrile (489 mg, 1.669 mmol, 1.0 equiv) in DCM (8 mL) were added DIEA (646 mg, 5.007 mmol, 3.0 equiv) and HATU (761 mg, 2.003 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S, 5S, 6R) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3- benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (920 mg, 82.93%yield) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 665.

[0619] Step 13. Synthesis of Compound 54

[0620] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 5S, 6R) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (920 mg, 1.384 mmol, 1.0 equiv) in ACN (15 mL) was added TsOH (714 mg, 4.152 mmol, 3.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 60%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 5S, 6R) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (410 mg, 65.77%yield) as a white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 451. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.70 –7.61 (m, 2H) , 7.57 (t, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.46 –7.33 (m, 4H) , 5.01 (td, J = 8.6, 7.2 Hz, 1H) , 4.50 (s, 1H) , 4.05 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H) , 3.93 –3.80 (m, 1H) , 3.64 –3.47 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 3.27 –3.13 (m, 2H) , 3.07 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz, 1H) , 2.79 –2.66 (m, 1H) , 2.31 (dd, J = 14.2, 10.3 Hz, 1H) , 2.07 (s, 1H) , 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

[0621] Example 31: Synthesis of (2S, 6R, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 57)

[0622] Step 1. Synthesis of (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6- [ (trimethylsilyl) oxy] -4- (triphenylmethyl) -3, 5-dihydro-2H-1, 4-oxazepine

[0623] To a stirred solution of (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-one (15.8 g, 31.490 mmol, 1.0 equiv) and chlorotrimethylsilane (5.13 g, 47.235 mmol, 1.5 equiv) in DCM (200 mL) was added DBU (9.59 g, 62.980 mmol, 2.0 equiv) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred at 40℃ for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (20: 1) to afford (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6- [ (trimethylsilyl) oxy] -4- (triphenylmethyl) -3, 5-dihydro-2H-1, 4-oxazepine (13.8 g, 76.36%yield) as a colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 574.

[0624] Step 2. Synthesis of (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-one

[0625] To a stirred solution of (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -6- [ (trimethylsilyl) oxy] -4- (triphenylmethyl) -3, 5-dihydro-2H-1, 4-oxazepine (13.8 g, 24.045 mmol, 1.0 equiv) in DMF (150 mL) was added 4- (chloromethyl) -1-fluoro-1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane-1, 4-diium; bis (tetrafluoroboranuide) (12.78 g, 36.068 mmol, 1.5 equiv) in DMF (30 mL) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (20: 1) to afford (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-one (6.3 g, 50.41%yield) as a colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 520.

[0626] Step 3. Synthesis of (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-ol

[0627] To a stirred solution of (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-one (3.9 g, 7.504 mmol, 1.0 equiv) in THF (50 mL) was added Lithium aluminum hydriden (1.0 M in THF) (11.26 mL, 11.256 mmol, 1.5 equiv) dropwise at -50℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -50℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with Na2SO4.10H2O at -50℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with THF (50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-ol (2.1 g, 53.64%yield) as a colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 522.

[0628] Step 4. Synthesis of (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepane

[0629] To a stirred solution of (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-ol (2.1 g, 4.025 mmol, 1.0 equiv) in DMF (30 mL) was added NaH (0.24 g, 6.038 mmol, 1.5 equiv, 60%) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 30 min. To the above mixture was added benzyl bromide (1.03 g, 6.038 mmol, 1.5 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 3 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (20: 1) to afford (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepane (2 g, 81.21%yield) as a colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 612.

[0630] Step 5. Synthesis of tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -7-fluoro-2- (hydroxymethyl) -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0631] To a stirred solution of (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-fluoro-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepane (2.0 g, 3.269 mmol, 1.0 equiv) in dioxane (10 mL) was added HCl in 1, 4-dioxane (4.0 M) (10 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM (30 mL) . To the above mixture was added TEA (1.65 g, 16.345 mmol, 5.0 equiv) and di-tert-butyl dicarbonate (1.43 g, 6.538 mmol, 2.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 3 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -7-fluoro-2- (hydroxymethyl) -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (400 mg, 34.43%yield) as a colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 356.

[0632] Step 6. Synthesis of (2S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -7-fluoro-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0633] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -7-fluoro-2- (hydroxymethyl) -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (350 mg, 0.985 mmol, 1.0 equiv) and NaBr (20 mg, 0.197 mmol, 0.2 equiv) in Acetone (3 mL) were added 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-1-olate (15 mg, 0.099 mmol, 0.1 equiv) and NaHCO3 (165 mg, 1.970 mmol, 2 equiv) in H2O (1 mL) at 0℃. To the above mixture was added trichloro-1, 3, 5-triazinane-2, 4, 6-trione (457 mg, 1.970 mmol, 2.0 equiv) at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 6 h. The reaction was quenched with sat. NaHCO3 (aq. ) at 0℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with H2O (1 mL) . The filtrate was basified to pH 6 with citric acid. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10  mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -7-fluoro-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (220 mg, 60.48%yield) as a colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 370.

[0634] Step 7. Synthesis of tert-butyl N- [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamate

[0635] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1S) -2- (4-bromophenyl) -1-carbamoylethyl] carbamate (500 mg, 1.457 mmol, 1.0 equiv) and 3-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3-benzoxazol-2-one (480 mg, 1.748 mmol, 1.2 equiv) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) were added K2CO3 (402 mg, 2.914 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (106 mg, 0.146 mmol, 0.1 equiv) . The resulting mixture was stirred at 80℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (1: 2) to afford tert-butyl N- [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamate (500 mg, 83.42%yield) as a light brown solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 412.

[0636] Step 8. Synthesis of (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propenamide

[0637] To a stirred solution of tert-butyl N- [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamate (500 mg, 1.215 mmol, 1.0 equiv) in ACN (8 mL) was added TsOH (627 mg, 3.645 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h. The mixture was basified to pH 8 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with  brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propanamide (300 mg, 79.29%yield) as a light yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 312.

[0638] Step 9. Synthesis of tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0639] To a stirred solution of (2S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -7-fluoro-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (80 mg, 0.217 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propanamide (74 mg, 0.239 mmol, 1.1 equiv) in DCM (2 mL) were added DIEA (83 mg, 0.651 mmol, 3.0 equiv) and HATU (107 mg, 0.282 mmol, 1.3 equiv) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (EA ) to afford tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 62.71%yield) as a light yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 663.

[0640] Step 10. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0641] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90 mg, 0.136 mmol, 1.0 equiv) in methanol (3 mL) was added Pd / C (20 mg) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h under hydrogen atmosphere. The  resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with methanol (3 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (50 mg, 64.30%yield) as a colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 573.

[0642] Step 11. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0643] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-carbamoyl-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (50 mg, 0.087 mmol, 1.0 equiv) in DCM (2 mL) was added methyl N- [ (triethylazaniumyl) sulfonyl] carbamate oxidanide (41 mg, 0.174 mmol, 2.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-TLC (EA ) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (25 mg, 51.62%yield) as a colorless oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 555.

[0644] Step 12. Synthesis of (2S, 6R, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0645] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (25 mg, 0.045 mmol, 1.0 equiv) in ACN (1 mL) was added TSOH (23 mg, 0.135 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel;  mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in assumed pure (2S, 6R, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -7-fluoro-6-hydroxy-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (2.1 mg, 10.25%yield) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 455.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.46 –7.34 (m, 4H) , 5.62 (dd, J = 52.7, 2.7 Hz, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 5.07 (q, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.27 –3.09 (m, 2H) , 2.94 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.76 –2.60 (m, 3H) .

[0646] Example 32: Synthesis of (2S, 6R, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 71)

[0647] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S, 6S, 7R) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- (hydroxymethyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0648] To a pressure tank was added a solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (450 mg, 0.97 mmol, 1.0 equiv) in methanol (15 mL) . This was followed by the addition of Pd / C (90 mg) and Palladium hydroxide, Pd 20%on carbon powder, nominally 50%water (89 mg) . The mixture was hydrogenated at room temperature under 5 atm of hydrogen pressure for 16 h. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in tert-butyl (2S, 6S, 7R) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- (hydroxymethyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (300 mg, 82.6%) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 376.

[0649] Step 2. Synthesis of (2S, 6R, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0650] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- (hydroxymethyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (300 mg, 0.80 mmol, 1.0 equiv) in acetone (9 mL) H2O (3 mL) were added NaHCO3 (134 mg, 1.60 mmol, 2.0 equiv) and NaBr (16 mg, 0.16 mmol, 0.2 equiv) and 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-1-olate (12 mg, 0.08 mmol, 0.1 equiv) and trichloro-1, 3, 5-triazinane-2, 4, 6-trione (371 mg, 1.60 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The resulting mixture was diluted with saturated NaHCO3 (aq. ) (20 mL) . The resulting mixture was filtered. The filtrate was acidified to pH 5 with citric acid, extracted with CH2Cl2 (3 x 10 mL) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S, 6R, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (200 mg, 64.2%) as a light brown oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 390.

[0651] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0652] To a stirred solution of (2S, 6R, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (160 mg, 0.41 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propanenitrile (132 mg, 0.45 mmol, 1.1 equiv) in DCM (3 mL) were added DIEA (159 mg, 1.23 mmol, 3.0 equiv) and HATU (187 mg, 0.49 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 2 h. Concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (3: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R, 7S) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (200 mg, 73%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 665.

[0653] Step 4. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0654] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (200 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv) in THF (4 mL) was added TBAF (0.36 mL, 0.36 mmol, 1.2 equiv) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) , extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (2 x 10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (130 mg, 78.4%) as an off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 551.

[0655] Step 5. Synthesis of (2S, 6R, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0656] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH (93 mg, 0.55 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction solution was purified by Prep-HPLC with the following conditions Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5 um; mobile phase, Water (0.1%NH3H2O) and ACN (10%Phase B up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in assumed (2S, 6R, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (25  mg, 30.5%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 451.1.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.45 –7.35 (d, J = 7.8 Hz, 4H) , 5.02 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.03 (dd, J = 9.0, 3.7 Hz, 1H) , 3.58 –3.48 (m, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.25 –3.17 (m, 3H) , 3.03 (dd, J = 13.7, 3.8 Hz, 1H) , 2.82 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H) , 2.69 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H) , 2.37 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H) , 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .

[0657] Example 33: Synthesis of (2S, 6S, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 72)

[0658] Step 1. Synthesis of (2S, 7S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-one

[0659] To a stirred solution of KHMDS (1 M in THF) (6.6 mL g, 6.58 mmol, 1.5 equiv) in THF (30 mL) was added (2S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-one (2.2 g, 4.39 mmol, 1.0 equiv) in THF (10 mL) dropwise at -78℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78℃ for 1 h under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added iodomethane (6.22 g, 43.85 mmol, 10.0 equiv) dropwise at -78℃. The resulting mixture was stirred at -40℃ for 1 h. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) (50 mL) at -40℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (20: 1) to afford (2S, 7S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-one (1.4 g, 62%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 516.

[0660] Step 2. Synthesis of (2S, 6S, 7S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-ol

[0661] To a stirred solution of (2S, 7S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-one (600 mg, 1.16 mmol, 1.0 equiv) in THF (10 mL) was added Lithium aluminum hydride (1.0 M in THF) (1.74 mL, 1.74 mmol, 1.5 equiv) dropwise at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h. The reaction was quenched with Na2SO4.10H2O at 0℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with THF (10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford (2S, 6S, 7S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-ol (500 mg, 83%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 518.

[0662] Step 3. Synthesis of (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepane

[0663] To a stirred solution of (2S, 6S, 7S) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-6-ol (500 mg, 0.97 mmol, 1.0 equiv) in DMF (8 mL) was added NaH (57 mg, 1.45 mmol, 1.5 equiv, 60%in mineral oil) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h. To the above mixture was added benzyl bromide (247 mg, 1.45 mmol, 1.5 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃ for additional 1 h. The reaction was quenched by the addition of sat. NH4Cl (aq. ) (20 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepane (500 mg, 85.2%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 608.

[0664] Step 4. Synthesis of [ (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-2-yl] methanol

[0665] To a stirred solution of (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -2- { [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] methyl} -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepane (500 mg, 0.82 mmol, 1.0 equiv) in THF (8 mL) was added TBAF (215 mg, 0.82 mmol, 1.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (3: 1) to afford [ (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-2-yl] methanol (400 mg, 98.5%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 494.

[0666] Step 5. Synthesis of tert-butyl (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -2- (hydroxymethyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0667] To a stirred solution of [ (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -7-methyl-4- (triphenylmethyl) -1, 4-oxazepan-2-yl] methanol (350 mg, 0.71 mmol, 1.0 equiv) in ACN (5 mL) was added TsOH (366 mg, 2.13 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. To the above mixture was added H2O (2 mL) , K2CO3 (392 mg, 2.84 mmol, 4.0 equiv) and di-tert-butyl dicarbonate (309 mg, 1.42 mmol, 2.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2 h. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (8: 1) to afford tert-butyl (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -2- (hydroxymethyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (220 mg, 88.3%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 352.

[0668] Step 6. Synthesis of (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0669] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -2- (hydroxymethyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (220 mg, 0.63 mmol, 1.0 equiv) and NaBr (12 mg, 0.13 mmol, 0.2 equiv) in Acetone (3 mL) and H2O (1 mL) were added 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-1-olate (9 mg, 0.06 mmol, 0.1 equiv) and NaHCO3 (105 mg, 1.25 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. To the above mixture was added trichloro-1, 3, 5-triazinane-2, 4, 6-trione (290 mg, 1.25 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 5 h. The mixture was basified to pH 9 with saturated NaHCO3 (aq. ) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with H2O (1 mL) . The resulting mixture was extracted with hexane (10 mL) . The aqueous layer was acidified to pH 5 with citric acid. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL) dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (180 mg, 78.7%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 366.

[0670] Step 7. Synthesis of (2S, 6S, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0671] To a stirred mixture of (2S, 6S, 7S) -6- (benzyloxy) -4- (tert-butoxycarbonyl) -7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (180 mg, 0.493 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (5 mL) were added Pd / C (20 mg) and Palladium hydroxide, Pd 5%on carbon powder, nominally 50%water (20 mg) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 h under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 mL) The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S, 6S, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6- hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (120 mg, 88.49%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 276.

[0672] Step 8. Synthesis of tert-butyl (2S, 6S, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0673] To a stirred solution of (2S, 6S, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (101 mg, 0.37 mmol, 1.2 equiv) and (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propanenitrile (90 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv) in DCM (2 mL) were added DIEA (118 mg, 0.92 mmol, 3.0 equiv) and HATU (175 mg, 0.46 mmol, 1.5 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 1 h. Concentrated to remove the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (2: 1) to afford tert-butyl (2S, 6S, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 71%yield) as a off-white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 551.

[0674] Step 9. Synthesis of (2S, 6S, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0675] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6S, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) was added TsOH (112 mg, 0.65 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in (2S, 6S, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol- 5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (40 mg, 40.7%yield) as a white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 451.2.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.70 –7.64 (m, 2H) , 7.60 –7.56 (m, 1H) , 7.47 –7.35 (m, 4H) , 5.04 (q, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.01 (dd, J = 6.6, 4.9 Hz, 1H) , 3.88 (qd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H) , 3.53 –3.46 (m, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.26 –3.14 (m, 2H) , 3.01 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H) , 2.78 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H) , 2.70 –2.61 (m, 2H) , 2.10 (brs, 1H) , 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0676] Example 34: Synthesis of (2S, 6S, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 73)

[0677] Step 1. Synthesis of N- (but-3-en-1-yl) -4-nitrobenzenesulfonamide

[0678] To a stirred mixture of 3-buten-1-amine hydrochloride (20 g, 185.91 mmol, 1.0 equiv) and NaHCO3 (46.9 g, 557.72 mmol, 3.0 equiv) in DCM (300 mL) was added 2-nitrobenzene-1-sulfonyl chloride (50 g, 223.09 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with DCM (50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (4: 1) to afford N- (but-3-en-1-yl) -4-nitrobenzenesulfonamide (45 g, 94.45%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 257.

[0679] Step 2. Synthesis of N- [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] -N- (but-3-en-1-yl) -4-nitrobenzenesulfonamide

[0680] To a stirred solution of (2S) -2- [ (benzyloxy) methyl] oxirane (34.6 g, 210.71 mmol, 1.2 equiv) and N- (but-3-en-1-yl) -4-nitrobenzenesulfonamide (45 g, 175.59 mmol, 1.0 equiv) in NMP (500 mL) was added K2CO3 (72.8 g, 526.77 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at 50℃ for 20 h. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layer was washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the  filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (3: 1) to afford N- [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] -N- (but-3-en-1-yl) -4-nitrobenzenesulfonamide (40 g, 54%) as a light yellow oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 421.

[0681] Step 3. Synthesis of (2S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -3, 5-dihydro-2H-1, 4-oxazepine

[0682] To a stirred solution of N- [ (2S) -3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl] -N- (but-3-en-1-yl) -4-nitrobenzenesulfonamide (40 g, 95.13 mmol, 1.0 equiv) in DMA (400 mL) were added PdCl2 (2.11 g, 11.89 mmol, 0.12 equiv) and Cu (OAc) 2 (4.32 g, 23.78 mmol, 0.25 equiv) . The resulting mixture was stirred at 45℃ for 40 h under oxygen gas atmosphere. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (4: 1) to afford (2S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -3, 5-dihydro-2H-1, 4-oxazepine (6 g, 15%) as a light brown oil. LCMS (ES) [M-H] -m / z: 419.

[0683] Step 4. Synthesis of (2S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1, 4-oxazepan-6-ol

[0684] To a stirred solution of (2S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -3, 5-dihydro-2H-1, 4-oxazepine (2.0 g, 4.78 mmol, 1.0 equiv) in THF (30 mL) was added 9- {9-borabicyclo [3.3.1] nonan-9-yl} -9-borabicyclo [3.3.1] nonane (2.31 g, 9.56 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. To the above mixture was added NaOH (0.96 g, 23.90 mmol, 5.0 equiv) in H2O (3 mL) and H2O2 (2.71 g, 23.90 mmol, 5.0 equiv, 30%) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for  additional 2 h. The reaction was quenched with Na2SO3 (aq. ) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford (2S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1, 4-oxazepan-6-ol (900 mg, 43%) as a light yellow oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 437.

[0685] Step 5. Synthesis of (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1, 4-oxazepane

[0686] To a stirred solution of (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1, 4-oxazepan-6-ol (1.2 g, 2.75 mmol, 1.0 equiv) and imidazole (0.56 g, 8.25 mmol, 3.0 equiv) in DMF (15 mL) was added DMAP (0.03 g, 0.28 mmol, 0.1 equiv) and TBDMSCl (0.62 g, 4.12 mmol, 1.5 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at 50℃ for 16 h. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 x 30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1, 4-oxazepane (1.1 g, 72.6%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 551.

[0687] Step 6. Synthesis of (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane)

[0688] To a stirred solution of (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) -1, 4-oxazepane (1.1 g, 2.00 mmol, 1.0 equiv) and 4-bromobenzenethiol (755 mg, 4.00 mmol, 2.0 equiv) in DMF (12 mL) was added  K2CO3 (552 mg, 4.00 mmol, 2.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The crude resulting mixture (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane) (600 mg) was used in the next step directly without further purification. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 366.

[0689] Step 7. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0690] To a stirred solution of (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane (600 mg, crude of last step) in DMF (10 mL) and H2O (5 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (537 mg, 2.46 mmol, 1.5 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (10: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (600 mg, 78.5%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 466.

[0691] Step 8. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0692] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] -7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (600 mg, 1.29 mmol, 1.0 equiv) in THF (10 mL) was added TBAF (336 mg, 1.29 mmol, 1.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer were washed with brine (50 mL) ,  dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (4: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (340 mg, 75%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 352.

[0693] Step 9. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0694] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6-hydroxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (340 mg, 0.97 mmol, 1.0 equiv) in DMF (5 mL) was added NaH (58 mg, 1.45 mmol, 1.5 equiv, 60%in mineral oil) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0℃ for 30 min. To the above mixture was added iodomethane (274 mg, 1.93 mmol, 2.0 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for additional 2 h. The reaction was quenched by the addition of ice-water (10 mL) at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / EA (5: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (300 mg, 84.8%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 366.

[0695] Step 10. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- (hydroxymethyl) -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0696] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- [ (benzyloxy) methyl] -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (300 mg, 0.82 mmol, 1.0 equiv) in MeOH (10 mL) were added Pd / C (50 mg) and Palladium hydroxide, Pd 5%on carbon powder, nominally 50%water (50 mg) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h  under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- (hydroxymethyl) -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (210 mg, 92.9%yield) as a colorless oil. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 276.

[0697] Step 11. Synthesis of (2S, 6R, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid

[0698] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- (hydroxymethyl) -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (240 mg, 0.87 mmol, 1.0 equiv) and NaBr (8.97 mg, 0.09 mmol, 0.1 equiv) and 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin-1-olate (13 mg, 0.09 mmol, 0.1 equiv) in acetone (3 mL) were added NaHCO3 (146 mg, 1.74 mmol, 2.0 equiv) in H2O (1 mL) and trichloro-1, 3, 5-triazinane-2, 4, 6-trione (405 mg, 1.74 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 h. The resulting mixture was diluted with NaHCO3 (aq. ) (10 mL) . The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with H2O (1 mL) . The filtrate was extracted with EtOAc (2 x 15 mL) . The aqueous layer was acidified to pH 5 with citric acid. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (4 x 15 mL) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2S, 6R, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (170 mg, 67%yield) as a colorless oil and used to the next step without further purification. LCMS (ES) [M-H] -m / z: 288.

[0699] Step 12. Synthesis of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0700] To a stirred solution of (2S, 6R, 7S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (110 mg, 0.38 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] propanenitrile (111 mg, 0.38 mmol, 1.0 equiv) in DCM (2 mL) were added DIEA (147 mg, 1.14 mmol, 3.0 equiv) and HATU (173 mg, 0.46 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The mixture was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (170 mg, 79%yield) as a white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 565.

[0701] Step 12. Synthesis of (2S, 6R, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0702] To a stirred solution of tert-butyl (2S, 6R, 7S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (160 mg, 0.28 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) was added TsOH (146 mg, 0.85 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 15 min; detector, UV 254 nm. This resulted in assumed (2S, 6R, 7S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-methyl-2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl) phenyl] ethyl] -6-methoxy-7-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (70 mg, 53%yield) as a white solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 465.1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 4H) , 5.01 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H) , 3.66 (p, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3.30 –3.10 (m, 5H) , 3.10 –2.94 (m, 3H) , 2.69 (dd, J = 14.4, 2.5 Hz, 1H) , 2.30 (dd, J = 13.6, 9.7 Hz, 1H) , 2.12 (br, 1H) , 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0703] Example 35: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 74) , (2S, 5S, 6S) -N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2- fluorophenyl} -1-cyanoethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 75) , (2S, 5R, 6R) -N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 76) , and (2S, 5S, 6R) -N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound 77)

[0704] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0705] To a stirred solution of (2S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxylic acid (100 mg, 0.346 mmol, 1.0 equiv) and (2S) -2-amino-3- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} propanenitrile (137 mg, 0.346 mmol, 1.0 equiv) in DCM (3 mL) were added DIEA (134 mg, 1.038 mmol, 3.0 equiv) and HATU (197 mg, 0.519 mmol, 1.5 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for 1 h at 0℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE  / THF (3: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (180 mg, 77.87%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+H] + m / z: 669.

[0706] Step 2. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0707] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- {4- [3- (2-butoxyethyl) -2-oxo-1, 3-benzoxazol-5-yl] -2-fluorophenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -6-methoxy-5-methyl-1, 4-oxazepane-4-carboxylate (180 mg, 0.269 mmol, 1.0 equiv) in MeCN (3 mL) was added T...

Claims

1.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring;R1 is each independently halogen, oxo, cyano, hydroxyl, -NH2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;R2 is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring, wherein each R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6;R3 is H, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , or -SO2 (C1-C6 alkyl) ; or R3 together with one of R6 can form a tricyclic ring optionally containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, or O, wherein the tricyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5;each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO(C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;R5 and R6 are each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;each R7 and R8 is independently H or -C1-C6 alkyl; or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;R9 is -OH, -O (C1-C6 alkyl) , -O (C1-C6 haloalkyl) , or -O (C1-C6 deuteroalkyl) ;m is 0, 1, 2, or 3; andn is 0, 1, 2, or 3;wherein when ring A isand n is 0, then R2 is not2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A is aryl or heteroaryl.3.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A is a monocyclic or a bicyclic ring.4.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.5.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is a monocyclic carbocycle, monocyclic aryl, monocyclic heterocycle, or monocyclic heteroaryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.6.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is phenyl, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.7.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A is phenyl.8.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-A) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R3 is H.9.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:m is 0 or 1;R4 is halogen; andR6 is -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , or -SO2NR7R8.10.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:m is 0 or 1;R4 is halogen; andR6 is - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, wherein the heterocycle is substituted or unsubstituted.11.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:m is 0 or 1;R4 is halogen; andR6 is12.The compound of any one of claims 1-4 and 7, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is a bicyclic carbocycle, bicyclic aryl, bicyclic heterocycle, or bicyclic heteroaryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.13.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is a fused ring or a spiral ring.14.The compound of any one of claims 1-4, 7, 12 and 13, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R2 iseach X1a is independently -NR10-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-;each R10 is independently H, -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, halogen, or -C1-C6 alkyl; andp is 0, 1, 2, or 3.15.The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is and p is 0 or 1.16.The compound of any one of claims 1-4, 7, 12 and 13, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 17.The compound of any one of claims 12-15, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-B) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof; wherein:R3 is H; andR10 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle.18.The compound of any one of claims 12-17, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein at least one R4 is a halogen.19.The compound of any one of claims 12-18, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R10 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or 20.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is phenyl and R3 together with one of R6 forms a tricyclic ring with ring A, wherein the tricyclic ring optionally contains 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, or O, and the tricyclic ring is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R10.21.The compound of claim 1 or 20, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-C) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring B is 5-8 membered ring optionally containing 1, 2, or 3 heteroatoms selected from N, S, or O;p is 0, 1, 2, or 3; andq is 0, 1, 2, or 3.22.The compound of claim 21, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:the tricyclic ring containing ring B isX1a is -NR10-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-; andR11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, halogen, or -C1-C6 alkyl.23.The compound of claim 22, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein X1a is -NH-, -NCH3-, -O-, or -CH2-.24.The compound of any one of claims 21-23, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the tricyclic ring containing ring B is wherein m is 0 or 1 and p is 0, 1, or 2.25.The compound of any one of claims 21-24, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein each R4 is independently halogen, -C1-C3 alkyl, or -CN.26.The compound of any one of claims 21-25, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein each R6 is independently halogen, -OH, -CN -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -S (C1-C3 alkyl) , -SO (C1-C3 alkyl) , -SO2 (C1-C3 alkyl) , -SO2N (C1-C3 alkyl) , -SO2NR7R8, or 4-6 membered heterocycle.27.The compound of any one of claims 21-25, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein each R6 is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,  28.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-D) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a monocyclic or bicyclic heteroaryl ring;R3 is H; andR10 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle.29.The compound of claim 28, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A is a 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5,6-fused heteroaryl, 6, 5-fused heteroaryl, or 6, 6-fused heteroaryl.30.The compound of claim 28 or 29, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A contains one or two heteroatoms selected from N, S, or O.31.The compound of any one of claims 28-30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A is 32.The compound of any one of claims 28-30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A is 33.The compound of any one of claims 28-32, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein each R4 is independently halogen, -C1-C3 alkyl, or -CN.34.The compound of any one of claims 28-33, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein m is 0 or 1.35.The compound of any one of claims 28-34, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R10 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or 36.The compound of any one of claims 28-35, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R10 is -C1-C3 alkyl.37.The compound of claim any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-E) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R2 is a tricyclic carbocycle, tricyclic aryl, tricyclic heterocycle, or tricyclic heteroaryl ring, wherein each R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6; andR3 is H.38.The compound of claim 37, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R2 iswherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6;-D-E-is -N (R10) -C (O) -, -CH2CH2-, -C (O) -O-or -CH2-O-;W, Y and Z are each independently CH or N, provided that a maximum of two of W, Y and Z can be N;X1a is -NR13-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-;R10 is H or -C1-C6 alkyl;R13 is H, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, heterocycle, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;R11 and R12 are each independently selected from H, deuterium, halogen, or -C1-C6 alkyl;s is 1, 2, or 3; andt is 1, 2, or 3;provided that the sum of s and t is 2, 3, or 4.39.The compound of claim 38, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R2 iswherein R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6.40.The compound of claim 38 or 39, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein W and Z are both CH or W is CH and Z is N.41.The compound of any one of claims 38-40, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein X1a is -NR13-.42.The compound of any one of claims 38-41, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R13 is H, -C1-C6 alkyl, or 4-6 membered heterocycle.43.The compound of any one of claims 38-41 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R13 is H, methyl or 44.The compound of any one of claims 38-43, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:a) s is 2 and t is 2;b) s is 1 and t is 3 or s is 3 and t is 1;c) s is 1 and t is 2 or s is 2 and t is 1; ord) s is 1 and t is 1.45.The compound of any one of claims 38-44, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is wherein R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6.46.The compound of any one of claims 1-45, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R9 is -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCD3, -OCF3, or -OCHF2.47.The compound of any one of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R9 is -OCH3, -OCH2CH3, -OCD3, -OCF3, or -OCHF2.48.The compound of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R9 is -OH; n is 1; and R1 is halogen or -C1-C3 alkyl.49.The compound of claims 1-46, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R9 is -OH; n is 1; and R1 is halogen or methyl.50.The compound of claim 1 or 8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt, a  stereoisomer, or a deuterated form thereof.51.The compound of claim 1 or 8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt or a  deuterated form thereof.52.The compound of claim 1 or 17, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt, a  stereoisomer, or a deuterated form thereof.53.The compound of claim 1 or 17, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt or  deuterated form thereof.54.The compound of claim 1 or 21, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a  pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.55.The compound of claim 1 or 21, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a  pharmaceutically acceptable salt or a deuterated form thereof.56.The compound of claim 1 or 28, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt, a  stereoisomer, or a deuterated form thereof.57.The compound of claim 1 or 28, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt or a  deuterated form thereof.58.The compound of claim 1 or 37, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.59.The compound of claim 1 or 37, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is or a pharmaceutically acceptable salt or a  deuterated form thereof.60.A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of any one of claims 1-58, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.61.A method for treating an obstructive disease of the airway in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient an effective amount of a compound of any one of claims 1-58, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.62.The method of claim 61, wherein the obstructive disease of the airway is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , bronchitis, emphysema, cystic fibrosis (CF) , bronchiectasis, sarcoidosis, alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, farmer’s lung and related diseases, hypersensitivity pneumonitis, lung fibrosis, complications of lung transplantation, vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, pulmonary hypertension, antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) , nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and  infection due to a respiratory virus, acute lung injury, or acute respiratory distress syndrome (ARDS) .63.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is asthma.64.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is acute respiratory distress syndrome (ARDS) .65.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is bronchitis.66.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is lung fibrosis.67.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is emphysema.68.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is cystic fibrosis (CF) .69.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is bronchiectasis.70.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is sarcoidosis.71.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency.72.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is farmer’s lung.73.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is hypersensitivity pneumonitis.74.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is a complication of lung transplantation.75.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is a vasculitic or thrombotic disorder of the lung vasculature.76.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is pulmonary hypertension.77.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is iatrogenic cough.78.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is acute rhinitis.79.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is chronic rhinitis.80.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is rhinitis medicamentosa or vasomotor rhinitis.81.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is nasal polyposis.82.The method of claim 62, wherein the obstructive disease of the airway is COPD.83.The method of claim 63, wherein the asthma is bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic, exercise-induced or drug-induced asthma.84.The method of claim 83, wherein the bronchitis is infectious bronchitis or eosinophilic bronchitis.85.The method of claim 65, wherein the lung fibrosis is idiopathic pulmonary fibrosis, cryptogenic fibrosing alveolitis, idiopathic interstitial pneumonia, or fibrosis complicating anti-neoplastic therapy or chronic infection.86.The method of claim 69, wherein the bronchiectasis is non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFBE) .87.The method of claim 69, wherein the bronchiectasis is associated with cystic fibrosis.88.The method of claim 76, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.89.The method of claim 76, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary hypertension due to left heart disease.90.The method of claim 76, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary hypertension associated with chronic lung disease.91.A method for treating cystic fibrosis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.92.The method of claim 91, wherein the treating comprises improving the lung function of the patient, as compared to the lung function of the patient prior to treatment.93.The method of claim 92, wherein improving lung function of the patient comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value for the patient prior treatment.94.The method of claim 92 or 93, wherein the lung function is measured by spirometry.95.A method for treating bronchiectasis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.96.The method of claim 95, wherein the bronchiectasis is non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFBE) .97.The method of claim 95, wherein the bronchiectasis is associated with cystic fibrosis.98.The method of any one of claims 95-97, wherein treating comprises improving the lung function of the patient, as compared to the lung function of the patient prior to treatment.99.The method of claim 98, wherein improving lung function of the patient comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value for the patient prior to treatment.100.The method of claim 98 or 99, wherein the lung function is measured by spirometry.101.The method of any one of claims 95-100, wherein treating comprises decreasing the rate of pulmonary exacerbation, as compared to the rate of pulmonary exacerbation of the patient prior to treatment.102.The method of any one of claims 95-101, wherein treating comprises increasing the time to first pulmonary exacerbation, as compared to an untreated patient.103.The method of claim 101 or 102, wherein the pulmonary exacerbation is characterized by three or more of the following symptoms exhibited for at least 48 hours by the patient: (1) increased cough; (2) increased sputum volume or change in sputum consistency; (3) increased  sputum purulence; (4) increased breathlessness and / or decreased exercise tolerance; (5) fatigue and / or malaise; (6) hemoptysis.104.A method for treating chronic rhinosinusitis (CRS) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.105.The method of claim 104, wherein the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) .106.The method of claim 104, wherein the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) .107.The method of any one of claims 104-106, wherein the chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis.108.The method of any one of claims 104-107, wherein treating comprises reducing, diminishing the severity of, delaying the onset of, or eliminating one or more symptoms of CRS.109.The method of claim 108, wherein the one or more symptoms of CRS is nasal congestion; nasal obstruction; nasal discharge; post-nasal drip; facial pressure; facial pain; facial fullness; reduced smell; depression; mucosal edema; mucopurulent discharge; obstruction of the middle meatus; mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; or rhinorrhea.110.A method for treating hidradenitis suppurativa (HS) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.111.The method of claim 110, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage I.112.The method of claim 110, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage II.113.The method of claim 110, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage III.114.A method for treating cancer in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.115.The method of claim 114, wherein the cancer is a metastatic cancer.116.The method of claim 115, wherein the metastatic cancer is breast to lung metastatic cancer.117.The method of claim 115, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of breast cancer to the brain, bone, pancreas, lymph nodes or liver.118.The method of claim 115, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of bone cancer to the lung.119.The method of claim 115, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of colorectal cancer to the peritoneum, the pancreas, the stomach, the lung, the liver, the kidney, or the spleen.120.The method of claim 115, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of stomach cancer to the mesentery, the spleen, the pancreas, the lung, the liver, the adrenal gland, or the ovary.121.The method of claim 115, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of liver cancer to the intestine, spleen, pancreas, stomach, lung, or the kidney.122.The method of claim 115, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of lymphoma to the kidney, ovary, liver, bladder, or the spleen.123.A method for treating lupus nephritis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.124.A method for treating rheumatoid arthritis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.125.A method for treating inflammatory bowel disease (IBD) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.126.The method of claim 125, wherein the inflammatory bowel disease (IBD) is Crohn’s disease.127.The method of claim 125, wherein the inflammatory bowel disease (IBD) is ulcerative colitis.128.A method for treating an anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.129.The method of claim 128, wherein the ANCA associated disease is granulomatosis with polyangiitis (GPA) .130.The method of claim 128, wherein the ANCA associated disease is microscopic polyangiitis (MPA) .131.A method for treating a disease in a patient in need thereof comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60, wherein the disease is giant cell arteritis, polyarteritis nodosa, anti-GBM disease (Goodpasture’s) , systemic scleroderma, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic ulcers, Duchenne muscular dystrophy, bronchiolitis obliterans, atopic dermatitis, pyoderma gangrenosum, sweet’s syndrome, dermatomyositis / polymyositis, neutrophilic dermatoses, thrombosis, bronchopulmonary dysplasia, amyotrophic lateral sclerosis, sickle cell anemia, psoriasis, or a ventilator-induced lung injury.132.A method for treating a heart failure in a patient in need thereof, comprising administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-59, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 60.133.The method of claim 132, wherein the heart failure is heart failure with reduced ejection fraction.134.The method of claim 132, wherein the heart failure is heart failure with preserved ejection fraction.