An antibody-drug conjugate treatment of cancer

Abstract

Provided herein are methods, dosage regimens, and administration of an antibody drug conjugate (ADC) for treating cancer. More specifically, the cancer is advanced or metastatic solid cancer.

Description

AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE TREATMENT OF CANCERFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present invention relates to therapeutic antibody drug conjugate comprising antitumor compound attached to an antibody or antigen binding fragment. More specifically, the invention concerns the specific treatment of human subjects using anti-B7 homolog 4 (B7-H4) antibody exatecan analog conjugate.BACKGROUND

[0002] Malignant tumor has become one of the major diseases that threaten the health of people in China and globally. According to the 2019 National Causes of Death monitoring report, malignant tumors ranked the first cause of death, accounting for 24.09%of all residents' causes of death. In recent decades, the incidence and death of malignant tumors in China have been increasing continuously. Advanced solid tumor refers to the solid tumor that has developed metastasis, and the clinical TNM (tumor-node-metastasis) stage is generally Ⅲ and Ⅳ. At present, the prognosis of most advanced solid tumors is poor. In accordance with the prevalence of malignant tumors in China released by the National Cancer Center in 2023, breast cancer and ovarian cancer rank first and ninth respectively in the incidence of malignant tumors among women in urban areas, and the mortality is the third and ninth, respectively. Triple-negative breast cancer (TNBC) , an aggressive type of breast cancer, accounts for about 10%of all breast cancer patients. TNBC is estrogen receptor-negative (ER-negative) , progesterone receptor-negative (PR-negative) and human epidermal growth factor 2 (HER-2) negative, and it is not suitable for endocrine therapy or anti-HER-2 targeted therapy. The prognosis of TNBC is especially poor, and the five-year survival rate is only about 20%. Further, about 70%of ovarian cancer is clinically advanced at the time of treatment, and the five-year survival rate of stage III / IV ovarian cancer patients is only 30%to 40%, and most patients die from cancer recurrence or drug resistance. Accordingly, further treatment options are needed for patients with solid tumors, such as breast cancer and ovarian cancer.

[0003] B7-H4 (B7 homolog 4 protein) , also known as B7S1 (B7 superfamily member 1) , B7x (B7 homolog x) or VTCN1 (V-set domain-containing T cell activation inhibitor 1) , was first discovered in 2003 by Sica et al. and is the seventh member of the B7 family. Human B7-H4 is a type I transmembrane protein consisting of 282 amino acids. Its coding gene is located in the p11.1 region of chromosome 1 (Choi IH et al., J Immunol. 2003 Nov 1; 171 (9) : 4650-4) . B7-H4 has a negative regulatory effect on the immune response of T cells. B7-H4 plays a broad inhibitory role in the differentiation and development, cell cycle progression and cytokine production of CD4+ and CD8+ T cells (Sica GL et al., Immunity. 2003 Jun; 18 (6) : 849-61) .

[0004] Recent studies have found that B7-H4 protein is abundantly expressed in a variety of tumor tissues, allowing tumor cell evasion from the attack by immune system of the body. It is currently known that human B7-H4 is expressed on cancer cells such as breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, cervical cancer, kidney cancer, bladder cancer, and liver cancer. The expression of B7-H4 mRNA is found in the spleen, lung, thymus, liver, skeletal muscle, kidney, pancreas, testis and ovary. At protein level, low level of B7-H4 expression is found in tissues such as the breast (duct and lobule) , fallopian tube epithelium, and endometrial gland.

[0005] The biological properties of B7-H4, which is not expressed or low expressed in normal cells and over expressed in tumor cells, make it a target for the development of antibody drug conjugates (ADCs) . WO2020244657 discloses an ADC targeting B7-H4. The ADC is composed of a humanized IgG1 anti-B7-H4 monoclonal antibody connected via a protease-cleavable linker to a small molecule cytotoxic drug, topoisomerase I inhibitor, to play a tumor-killing role. Taking the B7-H4 molecule as a target of tumor therapy provides a new method for tumor immunotherapy.SUMMARY OF THE INVENTION

[0006] The present invention provides a method of treating or preventing cancer with administering a therapeutically effective amount of an anti-B7H4-drug conjugate, and the anti-B7H4-drug conjugate comprises an anti-B7H4 antibody and an antitumor compound connected via a linker.

[0007] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody comprises HCDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, HCDR2 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and HCDR3 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 in its heavy chain variable region and LCDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, LCDR2 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 and LCDR3 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 in its light chain variable region.

[0008] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody comprises heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and light chain variable region consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0009] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody comprises heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0010] In some embodiments, the antitumor compound is SN-38, MMAE, MMAF or Exatecan or its derivatives or analogues thereof.

[0011] Wherein, the structure of MMAE, MMAF, SN-38 and Exatecan is as shown in the following formula:

[0012] In some embodiments, the structure of the linker is as shown in the following formula:

[0013] and the anti-B7H4 antibody is connected to and the antitumor compound is connected to the means attachment position.

[0014] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0015] Ab is an anti-B7H4 antibody, and the anti-B7H4 antibody comprises HCDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, HCDR2 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and HCDR3 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 in its heavy chain variable region and LCDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, LCDR2 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 and LCDR3 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 in its light chain variable region;

[0016] and / or, the anti-B7H4 antibody comprises heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and light chain variable region consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8;

[0017] and / or, the anti-B7H4 antibody comprises heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10;

[0018] y is 1 to 10, preferably 4 to 8, more preferably 4, 6 or 8, y is integer or decimal.

[0019] In some embodiments, y is 6.

[0020] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate administered to the subject may be about 0.1, about 0.2, about 0.3, about 0.4, about 0.5, about 0.6, about 0.7, about 0.8, about 0.9, about 1.0, about 1.2, about 1.4, about 1.5, about 1.8, about 2.0, about 2.2, about 2.4, about 2.5, about 2.8, about 3.0, about 3.2, about 3.4, about 3.5, about 3.8, about 4.0, about 4.2, about 4.4, about 4.5, about 4.8, about 5.0, about 5.2, about 5.4, about 5.5, about 5.8, about 6.0, about 6.2, about 6.4, about 6.5, about 6.8, about 7.0, about 7.2, about 7.4, about 7.5, about 7.8, about 8.0, about 8.2, about 8.4, about 8.5, about 8.8, about 9.0, about 9.2, about 9.4, about 9.5, about 9.8, about 10.0, about 10.2, about 10.4, about 10.5, about 10.8, about 11.0, about 11.2, about 11.4, about 11.5, about 11.8, or about 12 mg / kg or more.

[0021] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate administered to the subject may be 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.2, 1.4, 1.5, 1.8, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 2.8, 3.0, 3.2, 3.4, 3.5, 3.8, 4.0, 4.2, 4.4, 4.5, 4.8, 5.0, 5.2, 5.4, 5.5, 5.8, 6.0, 6.2, 6.4, 6.5, 6.8, 7.0, 7.2, 7.4, 7.5, 7.8, 8.0, 8.2, 8.5, 8.8, 9.0, 9.2, 9.5, 9.8, 10.0, 10.2, 10.5, 10.8, 11.0, 11.2, 11.5, 11.8, or 12 mg / kg or more.

[0022] In some embodiments, the dose may be about 2 mg / kg to about 10 mg / kg, about 2 mg / kg to about 8 mg / kg, about 4 mg / kg to about 10 mg / kg, about 4 mg / kg to about 8 mg / kg, about 6 mg / kg to about 10 mg / kg, about 5 mg / kg to about 7 mg / kg, or about 5 mg / kg to about 6 mg / kg.

[0023] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 0.5 mg / kg to 20 mg / kg.

[0024] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 1 mg / kg to 10 mg / kg.

[0025] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 2 mg / kg to 8 mg / kg.

[0026] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 4 mg / kg to 7 mg / kg.

[0027] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 4 mg / kg to 6 mg / kg.

[0028] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 0.7 mg / kg to 7.2 mg / kg.

[0029] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 4.5 mg / kg to 6.0 mg / kg.

[0030] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 4.8 mg / kg to 5.8 mg / kg.

[0031] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 5.8 mg / kg to 6.5 mg / kg.

[0032] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is 0.7 mg / kg.

[0033] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is 1.4 mg / kg.

[0034] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is 2.8 mg / kg.

[0035] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is 4.8 mg / kg.

[0036] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is 5.8 mg / kg.

[0037] In some embodiments, the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is 7.2 mg / kg.

[0038] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is administered by intravenous administration.

[0039] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody-drug conjugate or a pharmaceutical composition thereof is administered to a subject with cancer via parenteral administration.

[0040] In some embodiments, parenteral routes of administering include, but are not limited to, injections, such as intravenous, intramuscular, and subcutaneous injections. The anti-B7H4 antibody-drug conjugate used in the present invention can be expected to exert a therapeutic effect by application as systemic therapy to patients, and additionally, by local application to cancer tissues.

[0041] In some embodiments, the timing or regimen of administration may be once every 1 week (q1w) , once every 2 weeks (q2w) , once every 3 weeks (q3w) , once every 4 weeks (q4w) , once every 5 weeks (q5w) , once every 6 weeks (q6w) , once every 7 weeks (q7w) , once every 8 week (q8w) , once every 9 weeks (q9w) , or once every 10 weeks (q10w) , preferably once every 3 or 4 weeks.

[0042] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is administered once every 1-6 weeks.

[0043] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is administered once every 3 weeks or every 4 weeks.

[0044] Dosage regimens of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate may be adjusted to provide the optimum desired response (e.g., a therapeutic response like tumor regression or remission) . For example, in some embodiments, dosage regimen may be 2 mg / kg once every 3 weeks (q3w) , 4 mg / kg once every 3 weeks (q3w) , 5 mg / kg once every 3 weeks (q3w) , 6 mg / kg once every 3 weeks (q3w) , 7 mg / kg once every 3 weeks (q3w) , 8 mg / kg once every 3 weeks (q3w) , 2 mg / kg once every 4 weeks (q4w) , 4 mg / kg once every 4 weeks (q4w) , 5 mg / kg once every 4 weeks (q4w) , 6 mg / kg once every 4 weeks (q4w) , 7 mg / kg once every 4 weeks (q4w) , or 8 mg / kg once every 4 weeks (q4w) .

[0045] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is administered in an amount of 0.7 mg / kg q3w, 1.4 mg / kg q3w, 2.8 mg / kg q3w, 4.8 mg / kg q3w, 5.8 mg / kg q3w, and 7.2 mg / kg q3w.

[0046] In some embodiments, the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is administered in an amount of 0.7 mg / kg q4w, 1.4 mg / kg q4w, 2.8 mg / kg q4w, 4.8 mg / kg q4w, 5.8 mg / kg q4w, and 7.2 mg / kg q4w.

[0047] In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vulvar cancer, virginal cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, prostate cancer, prostate cancer, uterine cancer, colorectal cancer and pancreatic cancer.

[0048] In some embodiments, the cancer is breast cancer, ovarian cancer and endometrial cancer.

[0049] In some embodiments, the cancer is B7H4-positive advanced or metastatic solid cancer.

[0050] In some embodiments, the cancer is B7H4-expressing cancer.

[0051] In some embodiments, the cancer is B7H4 overexpressing cancer.

[0052] In some embodiments, the cancer is advanced or metastatic solid cancer.

[0053] In some embodiments, the cancer is advanced or metastatic solid cancer with failure or intolerance to standard treatment. That means the cancer is histologically or cytologically confirmed solid tumor that is locally recurrent or metastatic and has progressed following standard treatment or is not appropriate for standard treatment.

[0054] In some embodiments, the cancer is inoperable or recurrent cancer.

[0055] In some embodiments, the cancer is resistant or refractory.

[0056] In some embodiments, the resistance or refractoriness is resistant or refractory acquired by the cancer due to treatment with an anticancer drug.

[0057] In some embodiments, the anticancer drug is a chemotherapeutics, PARP-inhibitors, PARP1-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors. In some embodiments, the anticancer drug is a platinum-based chemotherapeutics, PARP-inhibitors, or PD-1 / PD-L1 inhibitors. In some embodiments, the anti-cancer drug is epirubicin, paclitaxel, docetaxel, cisplatin, gemcitabine, vinorelbine, capecitabine, carboplatin, oxaliplatin, eribulin, irinotecan, olaparib, niraparib, pamiparib, fluzoparib, AZD5305, AZD9574, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, sintilimab, toripalimab, camrelizumab, serplulimab, pembrolizumab, zimberelimab, tislelizumab, envafolimab, or sugemalimab.

[0058] In some embodiments, the anticancer drug is a platinum-based chemotherapeutic agent, like platinum-resistant.

[0059] In some embodiments, the breast cancer is triple-negative, HER-2-negative, HER-2-positive, HR-negative / HER-2-negative, or HR-positive / HER-2-negative. In some embodiments, the ovarian cancer is chemotherapy-resistant, like platinum-resistant.

[0060] In some embodiments, the patient with cancer may be administered about 0.1 to about 15 mg / kg, about 0.5 to about 12 mg / kg, about 1.0 to about 10 mg / kg, or about 4 to about 8 mg / kg.

[0061] In some embodiments, the patient has previously therapy with at least one anti-cancer treatment.

[0062] In some embodiments, the patient has previously therapy with at least one of targeted therapy, chemotherapy, immunotherapy or endocrine therapy.

[0063] In some embodiments, the patient has previously therapy with at least one of chemotherapeutic, PARP-inhibitors, PARP1-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors.

[0064] In some embodiments, the patient has previously therapy with platinum-based chemotherapeutic, PARP-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors.

[0065] In some embodiments, the patient has previously therapy with at least one of epirubicin, paclitaxel, docetaxel, cisplatin, gemcitabine, vinorelbine, capecitabine, carboplatin, oxaliplatin, eribulin, irinotecan, olaparib, niraparib, pamiparib, fluzoparib, AZD5305, AZD9574, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, sintilimab, toripalimab, camrelizumab, serplulimab, pembrolizumab, zimberelimab, tislelizumab, envafolimab, or sugemalimab.

[0066] In some embodiments, the patient is the OC patient has previously received PARP inhibitors or platinum-resistant treatment, or the TNBC patients has previously received PARP-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitor treatment.

[0067] In some embodiments, the patient has previously failed therapy or the patient’s cancer has progressed after treatment with at least one of targeted therapy, chemotherapy, immunotherapy or endocrine therapy.

[0068] In some embodiments, the patient has previously failed therapy or the patient’s cancer has progressed after treatment with chemotherapeutic, PARP-inhibitors, PARP1-inhibitors, or PD-1 / PD-L1 inhibitors. In some embodiments, the patient has previously failed therapy or the patient’s cancer has progressed after treatment with platinum-based chemotherapeutic, PARP-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors.

[0069] In some embodiments, the patient has previously failed therapy or the patient’s cancer has progressed after treatment with epirubicin, paclitaxel, docetaxel, cisplatin, gemcitabine, vinorelbine, capecitabine, carboplatin, oxaliplatin, eribulin, irinotecan, olaparib, niraparib, pamiparib, fluzoparib, AZD5305, AZD9574, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, sintilimab, toripalimab, camrelizumab, serplulimab, pembrolizumab, zimberelimab, tislelizumab, envafolimab, or sugemalimab.

[0070] The obtained antibodies have a series of excellent characteristics:

[0071] The optimized dosages and schedules of administration disclosed herein show unexpected superior efficacy and reduced toxicity in human subjects, which could not have been predicted from animal model studies. The most common ≥Gr3 TRAEs were hematological toxicity, and the incidence of ≥Gr3 gastrointestinal toxicity was relatively low. There was no adverse event leading to death.

[0072] Surprisingly, the superior efficacy allows treatment of tumors that were previously been treated with standard anti-cancer therapies comprising a platinum drug or a platinum drug in combination with another anti-cancer agent.

[0073] More surprisingly, the treatment has been found effective in tumors that were previously resistant to chemotherapy, such as platinum-resistant, or previously been treated with targeted therapy or immunotherapy, such as PARP inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0074] Figure 1. A phase 1 study design for Compound A in treating patients with advanced solid tumors

[0075] Figure 2. Adverse Events Reported in ≥20%of Patients

[0076] Figure 3. Best Percent Change of Target Lesions in TNBC (PST of PARPi)

[0077] Figure 4. Best Percent Change of Target Lesions in TNBC (PST of IO)

[0078] Figure 5. Best Percent Change of Target Lesions in OC

[0079] Figure 6. Serum Concentration of Compound A at 0.7-7.2 mg / kg

[0080] Figure 7. Serum Concentration of ADC, payload and Tab (Total antibody) at 5.8 mg / kg

[0081] Figure 8. Best Percent Change of Target Lesions in TNBC across all dosesDETAILED DESCRIPTION

[0082] DEFINITIONS

[0083] In the description that follows, a number of terms are used and the following definitions are provided to facilitate understanding of the claimed subject matter. Terms that are not expressly defined herein are used in accordance with their plain and ordinary meanings.

[0084] Unless otherwise specified, a or an means “one or more. ”

[0085] The term "antibody" as used herein refers to an immunoglobulin or a fragment or a derivative thereof, and encompasses any polypeptide comprising an antigen-binding site, regardless whether it is produced in vitro or in vivo. The term includes, but is not limited to, polyclonal, monoclonal, monospecific, polyspecific, non-specific, humanized, single-chain, chimeric, synthetic, recombinant, hybrid, mutated, and grafted antibodies. Unless otherwise modified by the term "intact, " as in "intact antibodies, " for the purposes of this disclosure, the term "antibody" also includes antibody fragments such as antigen binding fragment (Fab) , F (ab') 2, F (ab') , variable domain fragment (Fv) , single chain antibodies; single chain variable fragments (scFv) , Fd, dAb, single chain antibodies, disulfide-linked Fvs (sdFv) , intrabodies and other antibody fragments that retain antigen-binding function, i.e., the ability to bind B7-H4 specifically. Typically, such fragments comprise an antigen-binding domain, e.g., a B7-H4-binding domain, or contain one or more complementary determining regions (CDRs) , e.g., CDR1, CDR2, CDR3, from the light and heavy chain variable regions that specifically bind antigen, e.g., B7-H4 polypeptide antigen.

[0086] The term "antigen-binding domain" , "antigen-binding fragment" , and "binding fragment" refer to a part of an antibody molecule that comprises amino acids responsible for the specific binding between the antibody and the antigen. In instances, where an antigen is large, the antigen-binding domain may only bind to a part of the antigen. A portion of the antigen molecule that is responsible for specific interactions with the antigen-binding domain is referred to as "epitope" or "antigenic determinant. " An antigen-binding domain typically comprises an antibody light chain variable region (VL) and an antibody heavy chain variable region (VH) ; however, it does not necessarily have to comprise both. For example, a so-called Fd antibody fragment consists only of a VHdomain, but still retains some antigen-binding function of the intact antibody.

[0087] The term "humanized antibody" is a recombinant protein in which the CDRs from an antibody from one species; e.g., a murine antibody, are transferred from the heavy and light variable chains of the murine antibody into human heavy and light variable domains (framework regions) . The constant domains of the antibody molecule are derived from those of a human antibody. In some cases, specific residues of the framework region of the humanized antibody, particularly those that are touching or close to the CDR sequences, may be modified, for example replaced with the corresponding residues from the original murine, rodent, subhuman primate, or other antibody.

[0088] The term "anti-B7H4 antibody" is meant an antibody that selectively binds a B7-H4 polypeptide.

[0089] The term "mAb" refers to monoclonal antibody. Antibodies of the invention comprise without limitation whole native antibodies, bispecific antibodies; chimeric antibodies; Fab, Fab', single chain V region fragments (scFv) , fusion polypeptides, and unconventional antibodies.

[0090] The term “antitumor compound” to be conjugated to the anti-B7H4 antibody as part of the disclosed antibody-drug conjugate of the present invention. The antitumor compound used in the present invention is not particularly limited if it is a compound having an antitumor effect and a substituent group or a partial structure allowing connecting to a linker structure. When a part or whole linker is cleaved in tumor cells, the antitumor compound moiety is released to exhibit the antitumor effect of the antitumor compound. As the linker is cleaved at a connecting position to drug, the antitumor compound is released in its unmodified structure to exhibit its intrinsic antitumor effect.

[0091] “Linker” is a structure for conjugating an antitumor compound to the anti-B7H4 antibody.

[0092] The terms "comprises" , "comprising" , "containing" and "having" and the like can have the meaning ascribed to them in U.S. Patent law and can mean "includes, " "including" , and the like; "consisting essentially of" or "consists essentially" likewise has the meaning ascribed in U.S. Patent law and the term is open-ended, allowing for the presence of more than that which is recited so long as basic or novel characteristics of that which is recited is not changed by the presence of more than that which is recited, but excludes prior art embodiments.

[0093] The terms "individual" , "subject" and "patient" are used interchangeably herein, and refer to any individual mammal, e.g., bovine, canine, feline, equine, simian, porcine, camelid, bat, or human, being treated according to the disclosed methods or uses. In preferred embodiments, the subject is a human.

[0094] The terms "effective amount" , "therapeutically effective amount" and "therapeutic level" mean the dosage or concentration in a subject that provides the specific pharmacological effect for which the ADC is administered in a subject in need of such treatment, i.e. to treat or prevent a cancer.

[0095] The terms "treatment" or "treating" as used herein with reference to a cancer refer to reducing, suppressing, or eliminating the cancer; reducing, suppressing, or eliminating cancer cell growth; reducing, suppressing, or eliminating spread of the cancer; or causing a tumor or metastasis to regress or die. Treatment and treating may also, optionally, mean improving quality or life or overall survival of a subject, even if cancer cell growth is not inhibited and / or the cancer does not die.

[0096] The terms "prevent" or "preventing" as used herein with reference to a cancer refer to precluding or preventing the occurrence of metastasis (i.e., growth of cancer in secondary sites where the cancer is not present at the commencement of treatment) , as well as precluding or preventing recurrence of a cancer if a subject achieves remission or a cancer / tumor is completely destroyed or killed.

[0097] The term "pharmaceutical composition" refers to the combination of an active agent with a carrier, inert or active, making the composition especially suitable for diagnostic or therapeutic use in vivo or ex vivo.

[0098] ADCs can be formulated according to known methods to prepare pharmaceutical compositions, whereby the ADC is combined in a mixture with a pharmaceutically suitable excipient.

[0099] The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to any of the standard pharmaceutical carriers, such as a phosphate buffered saline solution, water, emulsions (e.g., such as an oil / water or water / oil emulsions) , and various types of wetting agents.

[0100] The terms "systemic therapy" and "systemic administration" as used herein mean the administration of a compound, drug or other material other than directly into the central nervous system, such that it enters the patient’s system and, thus, is subject to metabolism and other like processes, for example, subcutaneous administration.

[0101] In certain aspects, a subject treated according to the described methods achieves disease control (DC) , which also serves to refer to the subject's response. Disease control can be a complete response (CR) , partial response (PR) , or stable disease (SD) .

[0102] The term "complete response" (CR) refers to the disappearance of all lesions, whether measurable or not, and no new lesions. Confirmation can be obtained using a repeat, consecutive assessment no less than four weeks from the date of first documentation. New, non-measurable lesions preclude CR. The term "partial response" (PR) refers to a decrease in size of more than 30%relative to baseline. Confirmation can be obtained using a consecutive repeat assessment at least 4 weeks from the date of first documentation. The term "Stable disease" (SD) means that there was neither an increase in size of more than 20%nor a decrease in size of more than 30%since the initial baseline measurement.

[0103] The term “standard treatment” is generally used to describe the most commonly recommended treatment option for a particular type of cancer based on its location in the body, such as the breast, colon, or lung cancer.

[0104] The term "Overall Response Rate" (ORR) is the proportion of patients in a trial whose tumor is destroyed or significantly reduced by a drug. ORR is generally defined as the sum of complete responses (CRs) –patients with no detectable evidence of a tumor over a specified time period –and partial responses (PRs) –patients with a decrease in tumor size over a specified time period. Improved ORR offers tangible proof that the drug is working.

[0105] The term "Disease Control Rate" (DCR) describes the percentage of patients with advanced cancer whose therapeutic intervention has led to a complete response (CR) , partial response (PR) , or stable disease (SD) . DCR is related to ORR, DCR is a composite of ORR and stable disease (SD) and is useful to measure the efficacy of therapies that have tumoristatic effects rather than tumoricidal effects.

[0106] The practice of the present invention employs, unless otherwise indicated, conventional techniques of molecular biology (including recombinant techniques) , microbiology, cell biology, biochemistry, immunohistochemistry and immunology, which are well within the purview of the skilled artisan.

[0107] EXAMPLE

[0108] The following examples are set forth to provide those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the assay, screening, and therapeutic methods of the invention, and are not intended to limit the scope of what the inventors regard as their invention.

[0109] EXAMPLE 1: Production of Anti-B7H4 Antibody

[0110] According to production methods disclosed in the patent of WO2019154315 was used to produce an anti-B7H4 antibody. The amino acid residues of the CDRs in VH / VL are numbered and annotated according to the Kabat &Wu numbering system. The heavy chain and light chain variable regions of the anti-B7H4 antibody comprise the following CDR sequences:

[0111] The anti-B7H4 antibody comprises heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and light chain variable region consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.

[0112] The anti-B7H4 antibody comprises heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.

[0113] EXAMPLE 2: Production of Anti-B7H4 Antibody Drug Conjugate

[0114] According to production methods disclosed in the patent of WO2020244657 was used to produce an anti-B7H4 antibody drug conjugate by the following formla (Compound A) :

[0115] Compound A

[0116] Ab is the anti-B7H4 antibody as described in Example 1;

[0117] y represents an average drug-to-antibody ratio (DAR) per single antibody molecule; and the value of y of the antibody-drug conjugate is about 6.

[0118] EXAMPLE 3: Tumor-Inhibitory Experiment of Compound A Towards B7-H4 Positive Cancer Cell Nude Mouse Subcutaneous Transplantation Tumor Model

[0119] RL95-2 is a human endometrial cancer cell line purchased from Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd. The cells were cultured in a 5%CO2 incubator at 37℃ using DMEM medium containing 10%FBS. BALB / c nude mouse (female, 8 weeks) purchased from Shanghai Sipple-Becky Lab Animal Co., LTD.

[0120] RL95-2 cells (Endometrial Cancer) were engrafted subcutaneously into mice (BALB / c) . When the tumor volume reaches approximate 100-200 mm3, the engrafted mice were randomized into six groups (8 mice per group) . The groups were vehicle control, hIgG1 control, the anti-B7H4 antibody and Compound A. The mice were treated with ADCs intravenously QW. The tumor volume and body weight were measured twice a week, and the data were recorded.

[0121] Tumor Volume (TV) = 1 / 2×a×b2, where a and b represent length and width, respectively. Relative tumor proliferation rate T / C (%) = (T-T0)  /  (C-C0) ×100, where T and C are the tumor volume of animals at the end of the experiment in the treatment group and control group, respectively; T0 and C0 are the tumor volume of animals at the beginning of the experiment in the treatment group and control group, respectively.

[0122] Tumor inhibition rate TGI (%) = 1-T / C (%) .

[0123] The results of the study are shown in Table 1. At the end of the experiment, the mean tumor volume of hIgG1 control and the anti-B7H4 antibody group was 750 mm3 and 699 mm3, respectively, and the TGI was 12%and 20%respectively. Compared with the Vehicle group, with no statistically significant difference. The average volume of Compound A group at 1, 3 and 6 mg / kg was 404 mm3, 291 mm3 and 88 mm3, respectively. Compared with the Vehicle group, the TGI was 62%, 79%and 138%respectively, with statistically significant differences (p<0.001) .

[0124] Therefore, Compound A showed significant tumor inhibition on RL95-2 cell line subcutaneous transplantation model in a dose-dependent manner. During the whole experiment, the weight of tumor xenograft mice did not decrease significantly, and the mice were well tolerated (see Table 2) .

[0125] Table 1. Efficacy of Compound A on RL95-2 transplanted tumor in tumor-bearing mice

[0126] Table 2. The body weight of RL95-2 xenograft tumor mice model

[0127] EXAMPLE 4: In vivo pharmacodynamics study of Compound A in four human endometrial cancer Patient-derived xenograft (PDx) models of mice with different B7-H4 expression levels

[0128] 1. Main experimental materials

[0129] 1.1 PDX model information

[0130] Human endometrial cancer tumor tissue UT5321, UT9517, UT14024, UT14026 was purchased from Crown Bioscience Co., Ltd.

[0131] Table 3. PDX model information

[0132] 1.2 Animals

[0133] Species: Mouse; Mice Strains: BALB / c nude, NOD / SCID; Age and weight: 6-8 weeks old, average weight 19.9-21.7g; Sex: ♀; Supplier: GemPharmatech Co., Ltd.

[0134] 2. Experimental methods

[0135] The endometrial cancer patient-derived xenograft models from  was used to collect tumor tissues, which were cut into blocks with a diameter of 2-3mm and inoculated subcutaneously on the right side of the back close to the right shoulder of the BALB / c nude or NOD / SCID mice. The tumor growth was regularly observed. When the average tumor volume reached about 150-200mm3, the tumor-bearing mice were grouped according to Table 4 based on their body weight and tumor size by random grouping. The Compound A were administered according to the grouping results. Animals were euthanized at the end of the experiment. The day of grouping is defined as Day 1.

[0136] Table 4. Animal grouping and dosage regimen

[0137] Tumor diameters were measured with vernier calipers twice a week. The calculation formula of tumor volume is: V = 0.5a×b2 , wherein a and b represent the long and short diameters of the tumor, respectively. The antitumor efficacy of the Compound A was evaluated by TGI (%) or relative tumor proliferation rate T / C (%) .

[0138] When the tumor does not regress, TGI (%) = [1- (average tumor volume at the end of administration of a certain treatment group -average tumor volume at the beginning of administration of this treatment group)  /  (average tumor volume at the end of treatment in the solvent control group -average volume at the beginning of treatment in the solvent control group tumor volume) ] × 100%. When the tumor has regressed, TGI (%) = [1- (average tumor volume at the end of administration of a certain treatment group-average tumor volume at the beginning of administration of this treatment group)  /  (average volume at the beginning of treatment in the solvent control group tumor volume) ] × 100%.

[0139] T / C (%) = average tumor volume at the end of administration of a certain treatment group  / average tumor volume at the end of treatment in the solvent control group×100%.

[0140] In the experiment, Study DirectTM (version 3.1.399.19, Studylog System, Inc. ) software was used to collect data, including the long and short diameters of the tumor and animal body weight. The entire process of drug administration, tumor measurement and weighing are carried out in biosafety cabinets or ultra-clean workstations. All data are presented using Mean ± SEM. Based on tumor volume data from different time points in each group, t-test was used to analyze the differences in tumor volume between the two groups. All data analysis was conducted using GraphPad Prism 10, and p<0.05 was considered significant differences.

[0141] 3. Experimental conclusions and discussion

[0142] The in vivo efficacy of Compound A on four human endometrial cancer PDX models with different B7-H4 expression levels are shown in Table 5. During the whole experiment, there was no morbidity or death in the Compound A group, indicating that the tumor-bearing mice tolerated the treatment well at this experimental dose.

[0143] Table 5. Tumor inhibitory effect of Compound A on human endometrial cancer xenograft tumor model

[0144] Note: a: Mean ± SEM; b: compared with the Vehicle group, t-test is used to test whether there is a significant difference in the mean values between the two groups.

[0145] In four endometrial cancer PDX models (UT14024, UT9517, UT5321, UT14026) with different B7-H4 expression levels, Compound A significantly inhibited the growth of endometrial cancer transplanted tumor after a single tail vein administration of 5 mg / kg, with statistical differences compared to the Vehicle group (p<0.05) .

[0146] EXAMPLE 5: Clinical Trial Involving the Treatment of Patients Having Advanced Solid Tumors with Compound A

[0147] A. Overall trial design

[0148] The data related to the methods described herein are provided by an ongoing study, a Phase 1 open-label, multicenter clinical trial. The dose escalation and dose expansion cohorts will evaluate the safety, tolerability, PK and preliminary efficacy of Compound A in patients with advanced solid tumors.

[0149] The study included both Phase Ia (Dose escalation) and Phase Ib (Dose expansion) , as shown in FIG. 1. The Dose escalation will include an initial accelerated titration design followed by a Bayesian optimal interval (BOIN) design. Enrollment into Dose expansion will begin after identification of the MTD and / or MAD in Phase 1a. In Phase 1b, preliminary efficacy will be evaluated in planned expansion cohorts that include patients with specific tumor types that are B7H4+ advanced solid tumors.

[0150] A Dose escalation study of Compound A will be conducted in advanced solid tumor patients confirmed by histology or cytology for who that standard treatment is invalid, unavailable or intolerable to evaluate the safety, tolerability, PK profile, and efficacy an initial accelerated titration design followed by a Bayesian optimal interval (BOIN) design.

[0151] All participants in this study will receive continuous intravenous infusion of Compound A once every 3 weeks (q3w) , with a treatment cycle of 21 days. The dose-limiting toxicity (DLT) observation period is the first cycle of administration (21 days) . Compound A will continue to be administered until objective disease progression (excluding drug donation) or other termination criteria identified in the protocol are met. The starting dose of Compound A was 0.7 mg / kg, and dose escalation was performed in six dose groups (0.7 mg / kg, 1.4 mg / kg, 2.8 mg / kg, 4.8 mg / kg, 5.8 mg / kg, and 7.2 mg / kg) .

[0152] Based on the experimental data of different dose groups during the dose escalation, PK expansion may be carried out. One to three dose groups will be selected for PK expansion if need.

[0153] Safety evaluation: within 28 days before the first administration (C1D1) , all patients are required to undergo a safety check during the screening period. After evaluation and meeting the inclusion criteria, a baseline safety check is required before the first administration. After all participants are enrolled in the study, safety assessments will be conducted for each treatment cycle, including physical examination, vital signs, laboratory examination, and electrocardiogram, etc., until 30 days after the last administration. All patients will continue to undergo safety follow-up after the end of treatment until 90 days after the last treatment.

[0154] Efficacy evaluation: within 28 days before the first administration (C1D1) , all patients are required to undergo baseline tumor assessment, such as chest enhanced CT, abdominal enhanced CT (including pelvic cavity) , head enhanced MRI (preferred)  / enhanced CT, bone scan, and other areas with metastasis indications. According to the criteria for evaluating the efficacy of solid tumors (RECIST v1.1) , patients undergo tumor imaging evaluation every 6 weeks after C1D1, and tumor imaging evaluation every 12 weeks after 24 weeks until the patient's disease progression or quit from the trial.

[0155] PK and Immunogenicity Studies: all patients will undergo PK and immunogenic blood sample collection after the first medication and during the continuous medication period to evaluate the PK characteristics and immunogenicity of Compound A.

[0156] Study on the relationship between B7-H4 protein expression and Compound A efficacy in baseline tumor tissue: the study will collect tumor tissue samples from participants for baseline B7-H4 biomarker detection before the first administration to evaluate the relationship between B7-H4 protein expression and the efficacy of Compound A.

[0157] B. Patient Population

[0158] Inclusion Criteria includes: Men or women aged more than or equal to (≥) 18 year; Advanced solid tumor patients confirmed by histology or cytology for who that standard treatment is invalid, unavailable or intolerable; Patients have at least one target lesion according to RECEST 1.1. The requirements for target lesions are: measurable lesions without local treatment such as irradiation, or with definite progress after local treatment, with the longest diameter ≥ 10 mm in the baseline period (in case of lymph nodes, the shortest axis ≥ 15 mm is required) ; ECOG performance status was 0-1 and did not deteriorate in the previous 2 weeks; Estimated life expectancy greater than (>) 12 weeks.

[0159] Exclusion Criteria includes: Treatment with any of the following: 1) Previous or current treatment with drugs targeting B7-H4; 2) Any cytotoxic chemotherapy, investigational agents or anticancer drugs within 28 days of the first dose of study drug; 3) Radiotherapy with a limited field of radiation for palliation within 2 weeks of the first dose of study drug, or patients received more than 30%of the bone marrow irradiation, or large-scale radiotherapy within 4 weeks of the first dose; 4) Major surgery (including craniotomy, thoracotomy, or laparotomy, etc. ) within 4 weeks of the first dose of study drug. 5) Known and untreated, or active central nervous system metastases; Existing abnormal CTCAE≥grade 2 resulted from previous treatment; History of other malignancy; Inadequate bone marrow reserve or organ function; Evidence of hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) , unless the hepatitis is considered to be cured, Known history of HIV; History of hypersensitivity to any active or inactive ingredient of Compound A.

[0160] The overall number of participants is fifty-two (N=52) , the baseline characteristics of the participants are shown in Table 6.

[0161] Table 6. Demographics and baseline disease characteristics

[0162] C. Safety

[0163] The most common treatment-emergent adverse event (TEAE) and treatment-related adverse events (TRAE) among all patients were hematological toxicity (white blood cell count decreased, Neutrophil count decreased, anemia, platelet count decreased, and hyponatremia, etc. ) and gastrointestinal toxicity (nausea, vomiting, and decreased appetite) . The most common ≥Gr3 TRAEs were hematological toxicity, and the incidence of ≥Gr3 gastrointestinal toxicity was relatively low. There was no adverse event leading to death and no interstitial pneumonia or infusion reactions were observed so far. A summary of safety data can be found in FIG. 2 and Table 7.

[0164] Table 7. Summary of Safety

[0165] TEAEs: Treatment-emergent adverse events, defines as "an event that emerges during treatment of Compound A" .

[0166] TRAEs: Treatment-related adverse events, which includes "Definitely related" , "Possibly related" , and "Uncertain" .

[0167] SAEs: Serious adverse events. Gr: Grade.

[0168] D. Efficacy

[0169] I. TNBC patients

[0170] Compound A showed promising anti-tumor activity in triple-negative breast cancer (TNBC) . The target lesion (TL) in some TNBC patients showed significant and rapid reduction after treatment of Compound A. Among the 28 TNBC patients, 8 patients had a target lesion size reduction of more than 30% (partial response) , and at potential target therapeutic doses of 4.8 and 5.8 mg / kg, the ORR (exact 95%CI) were 33.3%and 27.3%, respectively (see Table 8 and FIG. 8) .

[0171] Table 8. Summary of objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) in TNBC patients

[0172] *Assessed according to RECIST 1.1 by investigators.

[0173] #Including 1 confirmed PR and 2 PRs awaiting confirmation. Others were confirmed PRs.

[0174] ORR: Objective response rate.

[0175] DCR: Disease control rate.

[0176] PR: Partial response.

[0177] II. TNBC patients who had previously received PARP inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors.

[0178] Four TNBC patients who had previously received PARP inhibitors showed good treatment response: three patients showed a reduction in target lesion size of over 30%(partial response) , while the other one also showed a reduction in target lesion size (see FIG. 3 and Table 9) .

[0179] Table 9. Summary of objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) in TNBC patients who had previously received PARP inhibitors

[0180] *Assessed according to RECIST 1.1 by investigators.

[0181] Seven TNBC patients who had previously received PD-1 / PD-L1 inhibitor treatment showed good treatment response: three patients showed a reduction in target lesion size of over 30% (partial response) , three patients also showed a reduction in target lesion size, and only one patient had an increase in target lesion size (see FIG. 4 and Table 10) .

[0182] Table 10. Summary of objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) in TNBC patients who had previously received PD-1 / PD-L1 inhibitor treatment

[0183] *Assessed according to RECIST 1.1 by investigators.

[0184] III. Ovarian cancer patients who had previously received PARP inhibitors or is platinum-resistant.

[0185] All of the 3 ovarian cancer patients (wherein, all are platinum-resistant and 2 had previously received PARP inhibitors) showed good treatment response: 2 patients showed a reduction in target lesion size of more than 30% (partial response) , and 1 patient also showed a reduction in target lesion size. The ORR was 66.7%in platinum-resistant OC. (see FIG. 5 and Table 11)

[0186] Table 11. Summary of objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) in OC patients

[0187] *Assessed according to RECIST 1.1 by investigators.

[0188] IV. Pharmacokinetics

[0189] Serum exposure of Compound A increased with increasing dose in an approximately dose-proportional manner over a dose range of 2.8-7.2 mg / kg with a mean half-life of 136-196 hours (see FIG. 6) . And as shown in FIG. 7, the exposure levels of Compound A and total antibodies are similar, while the exposure levels of toxin molecules are very low, indicating that Compound A has good stability in patient serum (5.8 mg / kg q3w dose group) . In addition, there was no ADA-positive patient identified in post-dose samples.

[0190] E. Summary

[0191] The clinical trial shows that Compound A has promising anti-tumor activity in patients with advanced solid tumors, including breast cancer (especially triple negative breast cancer, HR+HER-2-breast cancer, HER-2+ breast cancer) and ovarian cancer and other types of cancers. The lowest dose group of 0.7 mg / kg q3w has observed an anti-tumor treatment response, and in general, there is a trend towards better efficacy as the dose increases, wherein clear anti-tumor treatment effects were observed at both 4.8 mg / kg q3w and 5.8 mg / kg q3w doses.

[0192] At the same time, the dose-escalation study of Compound A showed a manageable safety profile, a dose range from 2.8 to 7.2 mg / kg is tolerable, there was no adverse event leading to death, and no interstitial pneumonia or infusion reactions were observed so far. The most common ≥Gr3 TRAEs were hematological toxicity, and the incidence of ≥Gr3 gastrointestinal toxicity was relatively low.

[0193] Promising anti-tumor activity was also observed in pre-treated patients with TNBC and OC, for example, TNBC patients who had previously received PARP inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors, OC patients who had previously received PARP inhibitors or is platinum-resistant.

Claims

1.A method of treating or preventing cancer comprising administering a therapeutically effective amount of an anti-B7H4 antibody-drug conjugate to a human patient, wherein the anti-B7H4 antibody-drug comprises an anti-B7H4 antibody and an antitumor compound connected via a linker.2.The method of claim 1, wherein the anti-B7H4 antibody comprises HCDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, HCDR2 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and HCDR3 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 in its heavy chain variable region and LCDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, LCDR2 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 and LCDR3 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 in its light chain variable region;preferably, the anti-B7H4 antibody comprises heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and light chain variable region consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8;more preferably, the anti-B7H4 antibody comprises heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10.3.The method of claim 1, wherein the antitumor compound is SN-38, MMAE, MMAF or Exatecan or its derivatives or analogues thereof.4.The method of claim 1, wherein the linker is the anti-B7H4 antibody is connected toand the antitumor compound is connected totheis connecting position.5.The method of claim 1, wherein the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: Ab is an anti-B7H4 antibody, wherein the anti-B7H4 antibody is as defined in claim 2; y is 1 to 10, preferably 4 to 8, more preferably 4, 6 or 8.6.The method of claims 1 to 5, wherein a dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is in a range of 0.5 mg / kg to 20 mg / kg, preferably 1 mg / kg to 10 mg / kg, more preferably 0.7 mg / kg to 7.2 mg / kg, further more preferably 4 mg / kg to 6 mg / kg, preferably 4.5 mg / kg to 6 mg / kg, and further preferably 4.8 mg / kg to 5.8 mg / kg.7.The method of claim 6, wherein the dose of the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is selected from 0.7 mg / kg, 1.4 mg / kg, 2.8 mg / kg, 4.8 mg / kg, 5.8 mg / kg or 7.2 mg / kg.8.The method of claims 1 to 7, wherein the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is administered by intravenous administration.9.The method of claims 1 to 8, wherein the anti-B7H4 antibody-drug conjugate is administered once every 1-4 weeks, preferably once every 3 weeks.10.The method of claims 1 to 9, wherein the cancer is selected from the group consisting of breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vulvar cancer, virginal cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, prostate cancer, prostate cancer, uterine cancer, colorectal cancer and pancreatic cancer, preferably breast cancer, ovarian cancer and endometrial cancer.11.The method of claims 1 to 10, wherein the cancer is resistant or refractory; preferably, the resistance or refractoriness is resistance or refractoriness acquired by the cancer due to treatment with an anti-cancer drug, the anti-cancer drug is chemotherapeutics, PARP-inhibitors, PARP1-inhibitors, or PD-1 / PD-L1 inhibitors; more preferably, the anti-cancer drug is platinum-based chemotherapeutics, PARP-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors; further more preferably, the anti-cancer drug is epirubicin, paclitaxel, docetaxel, cisplatin, gemcitabine, vinorelbine, capecitabine, carboplatin, oxaliplatin, eribulin, irinotecan, olaparib, niraparib, pamiparib, fluzoparib, AZD5305, AZD9574, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, sintilimab, toripalimab, camrelizumab, serplulimab, pembrolizumab, zimberelimab, tislelizumab, envafolimab, or sugemalimab.12.The method of claims 1 to 10, wherein the cancer is advanced or metastatic solid cancer, preferably the cancer is advanced or metastatic solid cancer with failure or intolerance to standard treatment.13.The method of claims 10 to 12, wherein the breast cancer is triple-negative, HER-2-negative, HER-2-positive, HR-negative / HER-2-negative, or HR-positive / HER-2-negative.14.The method of claims 10 to 12, wherein the ovarian cancer is chemotherapy-resistant, preferably platinum-resistant.15.The method of claims 1 to 5, wherein the patient has previously therapy with at least one anti-cancer treatment.16.The method of claim 15, wherein the patient has previously therapy with at least one of targeted therapy, chemotherapy, immunotherapy or endocrine therapy; preferably, the patient has previously therapy with at least one of chemotherapeutics, PARP-inhibitors, PARP1-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors; more preferably, the patient has previously therapy with platinum-based chemotherapeutics, PARP-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors; further more preferably, the patient has previously therapy with at least one of epirubicin, paclitaxel, docetaxel, cisplatin, gemcitabine, vinorelbine, capecitabine, carboplatin, oxaliplatin, eribulin, irinotecan, olaparib, niraparib, pamiparib, fluzoparib, AZD5305, AZD9574, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, sintilimab, toripalimab, camrelizumab, serplulimab, pembrolizumab, zimberelimab, tislelizumab, envafolimab, or sugemalimab.17.The method of claims 1 to 5, wherein the patient has previously failed therapy or the patient’s cancer has progressed after treatment with at least one anti-cancer treatment.18.The method of claim 17, wherein the patient has previously failed therapy or the patient’s cancer has progressed after treatment with at least one of targeted therapy, chemotherapy, immunotherapy or endocrine therapy; preferably, the patient has previously failed therapy or the patient’s cancer has progressed after treatment with platinum-based chemotherapeutics, PARP-inhibitors, PARP1-inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitors; more preferably, the patient has previously failed therapy or the patient’s cancer has progressed after treatment with epirubicin, paclitaxel, docetaxel, cisplatin, gemcitabine, vinorelbine, capecitabine, carboplatin, oxaliplatin, eribulin, irinotecan, olaparib, niraparib, pamiparib, fluzoparib, AZD5305, AZD9574, pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, sintilimab, toripalimab, camrelizumab, serplulimab, pembrolizumab, zimberelimab, tislelizumab, envafolimab, or sugemalimab.19.The method of claim 15, wherein the OC patient has previously received PARP inhibitors or platinum-resistant treatment or the TNBC patients has previously received PARP inhibitors or PD-1 / PD-L1 inhibitor treatment.