Treating b-cell proliferative disorder with chimeric degradation activating compound

Abstract

A method of treating B-cell proliferative disorder in a patient, which comprises administering to the patient a therapeutically efficient amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

TREATING B-CELL PROLIFERATIVE DISORDER WITH CHIMERIC DEGRADATION ACTIVATING COMPOUNDCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] The present application the benefit of U.S. Provisional Application No. 63 / 551,900, filed February 9, 2024, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.FIELD

[0002] This application relates to methods of treating a patient having a B-cell proliferative disorder with a therapeutically effective amount of a chimera degradation activating compound (CDAC) that targets Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) .BACKGROUND

[0003] BTK is a non-receptor intracellular kinase that is a member of the Tec (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma) family. As part of the B-cell receptor signaling pathway, BTK plays a crucial role in the survival and proliferation of malignant cells and in their interaction with the tumor microenvironment. BTK inhibitors have been approved for treating patients with certain B-cell proliferative disorder, including, for example, chronic lymphocytic leukemia (CLL) ,  macroglobulinemia (WM) , mantle cell lymphoma (MCL) , and marginal zone lymphoma (MZL) .

[0004] However, many patients experience disease progression in part due to resistance mutations within BTK that arise during treatment with both covalent or non-covalent BTK inhibitors. Therapeutic agents that can overcome BTK inhibitor resistance are needed. It could be an important advance to treat patients who have developed BTK inhibitor resistance with an agent that inhibits BTK-mediated signaling via an alternative mechanism.

[0005] Compound 1, having as its chemical name “ (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (4- (6- (6- (4- ( (1- (4-(2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylphenyl) ethyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamide, ” a CDAC, is a potent, selective, bivalent, and orally available molecule comprising a BTK-binding moiety linked to a E3 ligase binder. Engagement of Compound 1 with BTK activates the ubiquitination pathway, resulting in degradation of BTK, which may be useful in treating certain B-cell malignancies.SUMMARY

[0006] Provided is a method of treating B-cell proliferative disorder in a patient in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provided is a method of treating chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provided is a method of treating macroglobulinemia (WM) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provided is a method of treating mantle cell lymphoma (MCL) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0007] Those skilled in the art will understand other objects, features and / or advantages of the subject matter disclosed herein. BRIEF DESCRIOTION OF FIGURES

[0008] FIG. 1A shows reduction of BTK protein levels in peripheral blood.

[0009] FIG. 1B shows reduction of BTK protein levels in tumor tissue.DETAILED DESCRIPTIONI. Definitions

[0010] Where a range of values is provided, it is intended that each intervening value between the upper and lower limit of that range and any other stated or intervening range / in that stated range is encompassed within the disclosure. For example, if a range of 50-600 mg is stated, it is intended that 51, 52, 53, 54... 100, 101, 102... 150, 151, 152, ... 200, 201, 202, ... and 599 mg are also explicitly disclosed, as well as any range from any value greater than or equal to 50 mg to any value less than or equal to 600 mg., such as 50-100 mg, 50-200 mg, 100-200 mg, 200-350 mg, 350-500 mg, and 150-350 mg etc.

[0011] All publications (including conference posters) and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.

[0012] As used in this specification, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “acovalent BTK inhibitor” includes a single covalent BTK inhibitor as well as two or more of the same or different covalent BTK inhibitors, reference to an “excipient” includes a single excipient as well as two or more of the same or different excipients, and the like.

[0013] The word "about" when used immediately preceding a numerical value means a range of plus or minus 10%of that value, e.g., “about 50 mg” means 45 to 55 mg. When “about” used immediately before a numeric range of values, it means a range from minus 10%of the lower limit to plus 10%of the upper limit. For example, “about 50-600 mg” means 45-660 mg.

[0014] In this application, B-cell malignancy and B-cell proliferative disorder are used interchangeably.

[0015] As used herein, “BTK inhibitor” refers to compounds having inhibitory activity against target BTK. “Covalent BTK inhibitor” refers to BTK inhibitors that is believed to bind covalently to BTK, such as at cysteine 481 of BTK. Covalent BTK inhibitors which have gained market approval for treating certain B-cell malignancies include zanubrutinib, ibrutinib, and acalabrutinib. “Non-covalent BTK inhibitors” refers to BTK inhibitors that is believed to bind reversibly to the BTK target. Pirtobrutinib is a non-covalent BTK inhibitor which has gained market approval for treating certain B-cell malignancies.

[0016] “BCL-2 inhibitor” as used herein refers to compounds that inhibit the activity of B-cell leukemia / lymphoma-2 protein. Venetoclax is a BCL-2 inhibitor that has been approved by FDA for the treatment of certain B-cell malignancies. Sonrotoclax is another BCL-2 inhibitor which is currently in clinical studies for the treatment of certain B-cell malignancies.

[0017] “BTK mutant” as used herein refers to BTK comprising one or more amino acid changes. It may comprise one or mutations selected from V416L, M437R, T474I, C481S, C481F, C481Y, and L528W.

[0018] “CAR-T therapy” as used herein refers to Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, including but not limited to the approved CAR T-cell therapies axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, tisagenlecleucel, and lisocabtagene maraleucel.

[0019] “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt form of a compound (e.g., a drug) having at least one group capable for salt formation that causes no significant adverse toxicological effects to the subject. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts prepared by reaction with an inorganic acid, organic acid, or a base depending on the nature of the compound (e.g., drug) . The inorganic acid can be hydrochloric acid, hydrobromic acid, carbonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like; the organic acid can be fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like. The base that can form a salt with an acid drug can be an amine containing compound or inorganic base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, and the like. Suitable pharmaceutically acceptable salt forms are known in the art.

[0020] The term “therapeutically effective amount” means an amount which can relieve one or more symptoms of the disorder / disease being treated to some extent, or result in inhibition of the progress or at least partial reversal of the condition.

[0021] The terms “treating” , “treatment” , or “treat” (of) a disease refers to slowing or arresting the development of a disease, providing relief from the symptoms or side-effects of the disease, and / or causing regression of the disease.

[0022] A "pharmaceutically acceptable excipient" means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier or an excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. "A pharmaceutically acceptable excipient" as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0023] The term “patient” as used herein refers to human.

[0024] The daily dose (such as 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg, 500 mg, or 600 mg) of Compound 1 as used herein is measured in the free form of Compound 1. As one of ordinary skill in the art would understand, if Compound 1 is administered in the form of a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutical composition, the amount of the pharmaceutically acceptable salt or the pharmaceutical composition administered daily will be such to afford the daily dose of Compound 1 in its free form. II. Compound 1

[0025] Compound 1 has the following structure:

[0026] Compound 1 is a proteolysis targeting chimera molecule or CDAC. It achieves degradation through the cell’s ubiquitin proteosome system by placing BTK in close proximity to the E3 ligase to catalyze BTK degradation. The chemical name of Compound 1 is (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (4- (6- (6- (4- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl)methyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylphenyl) ethyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamid.

[0027] Compound 1 and salts thereof and methods for synthesizing Compound 1 are described in PCT / CN2021 / 090898 (which is published as WO2021 / 219070A1) , which is incorporated by reference herein in its entirety as if specifically set forth.

[0028] Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein include, but are not limited to, their solvates, optical isomers, racemates, and other mixtures thereof. In those situations, the single enantiomers or diastereomers, i.e., optically active forms, can be obtained by asymmetric synthesis or by resolution of the racemates or mixtures of diastereomers. Resolution of the racemates or mixtures of diastereomers can be accomplished, for example, by conventional methods such as crystallization in the presence of a resolving agent, or chromatography, using, for example a chiral high-pressure liquid chromatography (HPLC) column. Where compounds described herein exist in various tautomeric forms, the term "compound" is intended to include all tautomeric forms of the compound. Moreover, Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein also include Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein certain atoms in Compound 1 are replaced with their corresponding isotopes, such as certain H is replaced by D (deuterium) .

[0029] Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generally administered by way of a pharmaceutical composition which further comprises a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical composition can be in the form of a tablet or capsule for oral administration.

[0030] Exemplary solid pharmaceutical excipient includes starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried skim milk and the like. Liquid and semisolid excipients may be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, e g, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. Preferred liquid excipients, particularly for injectable solutions, include water, saline, aqueous dextrose, and glycols.

[0031] Pharmaceutical compositions can be prepared by any of the methods known in the art. III. Method of Treatment

[0032] As described in Example 1, Compound 1 is being studied in an on-going multicenter, Phase 1 / 2, open-label, and first-in-human trial in patients with relapsed / refractory B-cell proliferative disorders. Preliminary results from this on-going clinical trial demonstrate meaningful clinical responses with a short time to response in high-risk, heavily pretreated population of patients with a range of B-cell malignancies. These B-cell malignancies including, for example, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , small lymphocytic lymphoma (SLL) ,  macroglobulinemia (WM) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , and follicular lymphoma (FL) . The prior treatment the patients had received included a covalent BTK inhibitor, non-covalent BTK inhibitor, BCL-2 inhibitor, and / or chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy (or CAR-T therapy) . The covalent BTK inhibitor was selected from zanubrutinib, ibrutinib, acalabrutinib, orelabrutinib, spebrutinib, and TG-1701. The noncovalent BTK inhibitor was selected from pirtobrutinib, nemtabrutinib, vecabrutinib, and LP-168. The BCL2 inhibitor was selected from venetoclax, lisaftoclax, LP-108, sonrotoclax, and gossypol. The CAR-T therapy was selected from axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, tisagenlecleucel, and lisocabtagene maraleucel. Some of the patients who responded had a BTK mutant form.

[0033] Further among the responsive patients, they were either previously treated with a covalent BTK inhibitor, with a non-covalent BTK inhibitor, with a CAR-T therapy, with both covalent and non-covalent BTK inhibitors, with a covalent BTK inhibitor and a BCL-2 inhibitor, with a covalent BTK inhibitor and a CAR-T therapy, with a covalent BTK inhibitor, non-covalent BTK inhibitor, and BCL-2 inhibitor, or with a covalent BTK inhibitor, a non-covalent BTK inhibitor, and a CAR-T therapy.

[0034] Moreover, responses occurred starting at the lowest dose level (2 / 4 patients receiving 50 mg); at the 100 mg level (5 / 10 patients receiving 100 mg) , at the 200 mg level (8 / 9 patients receiving 200 mg) , and at the 500 mg level (1 / 1 patients receiving 500 mg) .

[0035] In a high-risk, heavily pretreated population of patients with CLL / SLL all treated with covalent BTK inhibitors, the ORR was 70%. A complete response (CR) was observed in the lowest dose group (i.e., 50 mg daily dose) of a MCL patient.

[0036] Preliminary data also showed substantial reductions in BTK protein (mutant or non-mutant form) levels in peripheral blood and tumor tissue, even at the lowest dose (See FIG. 1A and 1B) , demonstrating proof-of-concept of a strong, on-target effect.

[0037] The safety profile of Compound 1 collected from the 50 patients appears tolerable to date with a single DLT (rash) reported. Discontinuations due to treatment-emergent AEs (TEAEs) were low (2 of 50 patients) and no atrial fibrillation or hypertension has been reported so far. IV. Embodiments

[0038] The embodiments listed below are numbered for convenience and clarity of reference. This disclosure intends to provide every combination of technically compatible embodiments, even if they are not expressly disclosed in combination or linked to each other.

[0039] 1. A method of treating a B-cell proliferative disorder in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0040] 2. The method of embodiment 1, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose in the range of about 50-600 mg.

[0041] 3. The method of embodiment 1 or 2, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 350 mg, about 500 mg, or about 600 mg.

[0042] 4. The method of embodiment 3, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 100 mg.

[0043] 5. The method of embodiment 3, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 200 mg.

[0044] 6. The method of embodiment 3, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 350 mg.

[0045] 7. The method of any of embodiments 1-6, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily.

[0046] 8. The method of embodiment 1 or 2, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose in the range of about 25-300 mg twice daily.

[0047] 9. The method of embodiment 1, 2, or 8, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 175 mg, about 250 mg, or about 300 mg twice daily.

[0048] 10. The method of embodiment 9, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 50 mg twice daily.

[0049] 11. The method of embodiment 9, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 100 mg twice daily.

[0050] 12. The method of embodiment 9, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 175 mg twice daily.

[0051] 13. The method of any of embodiments 1-12, wherein the patient has relapsed or refractory B-cell proliferative disorder.

[0052] 14. The method of any of embodiments 1-13, wherein the B-cell proliferative disorder is chronic lymphocytic leukemia (CLL) , small lymphocytic lymphoma (SLL) ,  macroglobulinemia (WM) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , or Richter transformation (RT) .

[0053] 15. The method of any of embodiment 14, wherein the B-cell proliferative disorder is chronic lymphocytic leukemia (CLL) .

[0054] 16. The method of any of embodiment 14, wherein the B-cell proliferative disorder is small lymphocytic lymphoma (SLL) .

[0055] 17. The method of any of embodiment 14, wherein the B-cell proliferative disorder is  macroglobulinemia (WM) .

[0056] 18. The method of any of embodiment 14, wherein the B-cell proliferative disorder is mantle cell lymphoma (MCL) .

[0057] 19. The method of any of embodiment 14, wherein the B-cell proliferative disorder is marginal zone lymphoma (MZL) .

[0058] 20. The method of any of embodiment 14, wherein the B-cell proliferative disorder is follicular lymphoma (FL) .

[0059] 21. The method of any of embodiments 1-20, wherein the patient has received at least two prior therapies.

[0060] 22. The method of any of embodiments 1-21, wherein the patient has previously been treated with a covalent BTK inhibitor.

[0061] 23. The method of embodiment 22, wherein the covalent BTK inhibitor is zanubrutinib.

[0062] 24. The method of embodiment 22, wherein the covalent BTK inhibitor is ibrutinib.

[0063] 25. The method of embodiment 22, wherein the covalent BTK inhibitor is acalabrutinib.

[0064] 26. The method of embodiment 22, wherein the covalent BTK inhibitor is orelabrutinib.

[0065] 27. The method of embodiment 22, wherein the covalent BTK inhibitor is spebrutinib.

[0066] 28. The method of embodiment 22, wherein the covalent BTK inhibitor is TG-1701.

[0067] 29. The method of any of embodiments 1-28, wherein the patient has previously been treated with a non-covalent BTK inhibitor.

[0068] 30. The method of embodiment 29, wherein the non-covalent BTK inhibitor is pirtobrutinib.

[0069] 31. The method of embodiment 29, wherein the non-covalent BTK inhibitor is nemtabrutinib.

[0070] 32. The method of embodiment 29, wherein the non-covalent BTK inhibitor is vecabrutinib.

[0071] 33. The method of embodiment 29, wherein the non-covalent BTK inhibitor is LP-168.

[0072] The method of any of embodiments 1-33, wherein the patient has previously been treated with a BCL-2 inhibitor.

[0073] 35. The method of embodiment 34, wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax.

[0074] 36. The method of embodiment 34, wherein the BCL-2 inhibitor is sonrotoclax.

[0075] 37. The method of embodiment 34, wherein the BCL-2 inhibitor is lisaftoclax.

[0076] 38. The method of embodiment 34, wherein the BCL-2 inhibitor is LP-108.

[0077] 39. The method of embodiment 34, wherein the BCL-2 inhibitor is gossypol.

[0078] 40. The method of any of embodiments 1-39, wherein the patient has previously been treated with a CAR-T therapy.

[0079] 41. The method of embodiment 40, wherein the CAR-T therapy is axicabtagene ciloleucel.

[0080] 42. The method of embodiment 40, wherein the CAR-T therapy is brexucabtagene autoleucel.

[0081] 43. The method of embodiment 40, wherein the CAR-T therapy is tisagenlecleucel.

[0082] 44. The method of embodiment 40, wherein the CAR-T therapy is lisocabtagene maraleucel.

[0083] 45. The method of any of embodiments 1-44, wherein the patient has a BTK mutant form.

[0084] 46. The method of embodiment 45, wherein the mutant form is V416L.

[0085] 47. The method of embodiment 45, wherein the mutant form is M437R.

[0086] 48. The method of embodiment 45, wherein the mutant form is T474I.

[0087] 49. The method of embodiment 45, wherein the mutant form is C481S.

[0088] 50. The method of embodiment 45, wherein the mutant form is C481F.

[0089] 51. The method of embodiment 45, wherein the mutant form is C481Y.

[0090] 52. The method of embodiment 45, wherein the mutant form is L528W.

[0091] 53. A method of treating chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof

[0092] 54. The method of embodiment 53, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose in the range of about 50-600 mg.

[0093] 55. The method of embodiment 53 or 54, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 350 mg, about 500 mg, or about 600 mg.

[0094] 56. The method of embodiment 55, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a daily dose of about 100 mg.

[0095] 57. The method of embodiment 55, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 200 mg.

[0096] 58. The method of embodiment 55, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 350 mg.

[0097] 59. The method of any of embodiments 53-58, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily.

[0098] 60. The method of embodiment 53 or 54, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 25-300 mg twice daily.

[0099] 61. The method of embodiment 53, 54, or 60, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose in the range of about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 175 mg, about 250 mg, or about 300 mg twice daily.

[0100] 62. The method of embodiment 61, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 50 mg twice daily.

[0101] 63. The method of embodiment 61, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 100 mg twice daily.

[0102] 64. The method of embodiment 61, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 175 mg twice daily.

[0103] 65. The method of any of embodiments 53-64, wherein the patient has relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) .

[0104] 66. The method of any of embodiments 53-65 wherein the patient has received at least two prior therapies.

[0105] 67. The method of any of embodiments 53-66, wherein the patient has previously been treated with a covalent BTK inhibitor.

[0106] 68. The method of embodiment 67, wherein the covalent BTK inhibitor is zanubrutinib.

[0107] 69. The method of embodiment 67, wherein the covalent BTK inhibitor is ibrutinib.

[0108] 70. The method of embodiment 67, wherein the covalent BTK inhibitor is acalabrutinib.

[0109] 71. The method of embodiment 67, wherein the covalent BTK inhibitor is orelabrutinib.

[0110] 72. The method of embodiment 67, wherein the covalent BTK inhibitor is spebrutinib.

[0111] 73. The method of embodiment 67, wherein the covalent BTK inhibitor is TG-1701.

[0112] 74. The method of any of embodiments 53-73, wherein the patient has previously been treated with a non-covalent BTK inhibitor.

[0113] 75. The method of embodiment 74, wherein the non-covalent BTK inhibitor is pirtobrutinib.

[0114] 76. The method of embodiment 74, wherein the non-covalent BTK inhibitor is nemtabrutinib.

[0115] 77. The method of embodiment 74, wherein the non-covalent BTK inhibitor is vecabrutinib.

[0116] 78. The method of embodiment 74, wherein the non-covalent BTK inhibitor is LP-168.

[0117] 79. The method of any of embodiments 53-78, wherein the patient has previously been treated with a BCL-2 inhibitor.

[0118] 80. The method of embodiment 79, wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax.

[0119] 81. The method of embodiment 79, wherein the BCL-2 inhibitor is sonrotoclax.

[0120] 82. The method of embodiment 79, wherein the BCL-2 inhibitor is lisaftoclax.

[0121] 83. The method of embodiment 79, wherein the BCL-2 inhibitor is LP-108.

[0122] 84. The method of embodiment 79, wherein the BCL-2 inhibitor is gossypol.

[0123] 85. The method of any of embodiments 53-84, wherein the patient has previously been treating with a CAR-T therapy.

[0124] 86. The method of embodiment 85, wherein the CAR-T is axicabtagene ciloleucel

[0125] 87. The method of embodiment 85, wherein the CAR-T therapy is brexucabtagene autoleucel.

[0126] 88. The method of embodiment 85, wherein the CAR-T therapy is tisagenlecleucel.

[0127] 89. The method of embodiment 85, wherein the CAR-T therapy is lisocabtagene maraleucel.

[0128] 90. The method of any of embodiments 53-89, wherein the patient has a BTK mutant form.

[0129] 91. The method of embodiment 90, wherein the mutant form is V416L.

[0130] 92. The method of embodiment 90, wherein the mutant form is M437R.

[0131] 93. The method of embodiment 90, wherein the mutant form is T474I.

[0132] 94. The method of embodiment 90, wherein the mutant form is C481S.

[0133] 95. The method of embodiment 90, wherein the mutant form is C481F.

[0134] 96. The method of embodiment 90, wherein the mutant form is C481.

[0135] 97. The method of embodiment 90, wherein the mutant form is L528W.

[0136] 98. The method of any of embodiments 53-97, wherein the patient has del17p (17p deletion) and / or TP53 mutation.

[0137] 99. A method of treating macroglobulinemia (WM) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0138] 100. The method of embodiment 99, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose in the range of about 50-600 mg.

[0139] 101. The method of embodiment 99 or 100, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 350 mg, about 500 mg, or about 600 mg.

[0140] 102. The method of embodiment 101, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 100 mg.

[0141] 103. The method of embodiment 101, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 200 mg.

[0142] 104. The method of embodiment 101, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 350 mg.

[0143] 105. The method of any of embodiments 99-104, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily.

[0144] 106. The method of embodiment 99 or 100, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose in the range of about 25-300 mg twice daily.

[0145] 107. The method of embodiments 99, 100, or 106, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 175 mg, about 250 mg, or about 300 mg twice daily.

[0146] 108. The method of embodiment 107, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 50 mg twice daily.

[0147] 109. The method of embodiment 107, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 100 mg twice daily.

[0148] 110. The method of embodiment 107, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 175 mg twice daily.

[0149] 111. The method of any of embodiments 99-110, wherein the patient has relapsed or refractory macroglobulinemia (WM) .

[0150] 112. The method of any of embodiments 99-111 wherein the patient has received at least two prior therapies.

[0151] 113. The method of any of embodiments 99-112, wherein the patient has previously been treated with a covalent BTK inhibitor.

[0152] 114. The method of embodiment 113, wherein the covalent BTK inhibitor is zanubrutinib.

[0153] 115. The method of embodiment 113, wherein the covalent BTK inhibitor is ibrutinib.

[0154] 116. The method of embodiment 113, wherein the covalent BTK inhibitor is acalabrutinib.

[0155] 117. The method of embodiment 113, wherein the covalent BTK inhibitor is orelabrutinib.

[0156] 118. The method of embodiment 113, wherein the covalent BTK inhibitor is spebrutinib.

[0157] 119. The method of embodiment 113, wherein the covalent BTK inhibitor is TG-1701.

[0158] 120. The method of any of embodiments 99-119, wherein the patient has previously been treated with a non-covalent BTK inhibitor.

[0159] 121. The method of embodiment 120, wherein the non-covalent BTK inhibitor is pirtobrutinib.

[0160] 122. The method of embodiment 120, wherein the non-covalent BTK inhibitor is nemtabrutinib.

[0161] 123. The method of embodiment 120, wherein the non-covalent BTK inhibitor is vecabrutinib.

[0162] 124. The method of embodiment 120, wherein the non-covalent BTK inhibitor is LP-168.

[0163] 125. The method of any of embodiments 99-124, wherein the patient has previously been treated with a BCL-2 inhibitor.

[0164] 126. The method of embodiment 125, wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax.

[0165] 127. The method of embodiment 125, wherein the BCL-2 inhibitor is sonrotoclax.

[0166] 128. The method of embodiment 125, wherein the BCL-2 inhibitor is lisaftoclax.

[0167] 129. The method of embodiment 125, wherein the BCL-2 inhibitor is LP-108.

[0168] 130. The method of embodiment 125, wherein the BCL-2 inhibitor is gossypol.

[0169] 131. The method of any of embodiments 99-130, wherein the patient has a BTK mutant form.

[0170] 132. The method of embodiment 131, wherein the mutant form is V416L.

[0171] 133. The method of embodiment 131, wherein the mutant form is M437R.

[0172] 134. The method of embodiment 131, wherein the mutant form is T474I.

[0173] 135. The method of embodiment 131, wherein the mutant form is C481S.

[0174] 136. The method of embodiment 131, wherein the mutant form is C481F.

[0175] 137. The method of embodiment 131, wherein the mutant form is C481Y.

[0176] 138. The method of embodiment 131, wherein the mutant form is L528W.

[0177] 139. A method of treating mantle cell lymphoma (MCL) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0178] 140. The method of embodiment 139, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose in the range of about 50-600 mg.

[0179] 141. The method of embodiment 139 or 140, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 350 mg, about 500 mg, or about 600 mg.

[0180] 142. The method of embodiment 141, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 100 mg.

[0181] 143. The method of embodiment 141, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 200 mg.

[0182] 144. The method of embodiment 141, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 350 mg.

[0183] 145. The method of any of embodiments 139-144, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily.

[0184] 146. The method of embodiment 139 or 140, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose in the range of about 25-300 mg twice daily.

[0185] 147. The method of embodiment 139, 140, or 146, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 175 mg, about 250 mg, or about 300 mg twice daily.

[0186] 148. The method of embodiment 147, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 50 mg twice daily.

[0187] 149. The method of embodiment 147, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 100 mg twice daily.

[0188] 150. The method of embodiment 147, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 175 mg twice daily.

[0189] 151. The method of any of embodiments 139-150, wherein the patient has relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL) .

[0190] 152. The method of any of embodiments 139-151, wherein the patient has received at least two prior therapies.

[0191] 153. The method of any of embodiments 139-152, wherein the patient has previously been treated with a covalent BTK inhibitor.

[0192] 154. The method of embodiment 153, wherein the covalent BTK inhibitor is Zanubrutinib.

[0193] 155. The method of embodiment 153, wherein the covalent BTK inhibitor is ibrutinib.

[0194] 156. The method of embodiment 153, wherein the covalent BTK inhibitor is acalabrutinib.

[0195] 157. The method of embodiment 153, wherein the covalent BTK inhibitor is orelabrutinib.

[0196] 158. The method of embodiment 153, wherein the covalent BTK inhibitor is spebrutinib.

[0197] 159. The method of embodiment 153, wherein the covalent BTK inhibitor is TG-1701.

[0198] 160. The method of any of embodiments 139-159, wherein the patient has previously been treated with a non-covalent BTK inhibitor.

[0199] 161. The method of embodiment 160, wherein the non-covalent BTK inhibitor is pirtobrutinib.

[0200] 162. The method of embodiment 160, wherein the non-covalent BTK inhibitor is nemtabrutinib.

[0201] 163. The method of embodiment 160, wherein the non-covalent BTK inhibitor is vecabrutinib.

[0202] 164. The method of embodiment 160, wherein the non-covalent BTK inhibitor is LP-168

[0203] 165. The method of any of embodiments 139-164, wherein the patient has previously been treated with a BCL-2 inhibitor.

[0204] 166. The method of embodiment 165, wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax.

[0205] 167. The method of embodiment 165, wherein the BCL-2 inhibitor is sonrotoclax.

[0206] 168. The method of embodiment 165, wherein the BCL-2 inhibitor is lisaftoclax.

[0207] 169. The method of embodiment 165, wherein the BCL-2 inhibitor is LP-108.

[0208] 170. The method of embodiment 165, wherein the BCL-2 inhibitor is gossypol.

[0209] 171. The method of embodiment 139-170, wherein the patient has previously been treated with a CAR-T therapy.

[0210] 172. The method of embodiment 171, wherein the CAR-T therapy is axicabtagene ciloleucel.

[0211] 173. The method of embodiment 171, wherein the CAR-T therapy is brexucabtagene autoleucel.

[0212] 174. The method of embodiment 171, wherein the CAR-T therapy is tisagenlecleucel.

[0213] 175. The method of embodiment 171, wherein the CAR-T therapy is lisocabtagene maraleucel.

[0214] 176. The method of any of embodiments 139-175, wherein the patient has a BTK mutant form.

[0215] 177. The method of embodiment 176, wherein the mutant form is V416L.

[0216] 178. The method of embodiment 176, wherein the mutant form is M437R.

[0217] 179. The method of embodiment 176, wherein the mutant form is T474I.

[0218] 180. The method of embodiment 176, wherein the mutant form is C481.

[0219] 181. The method of embodiment 176, wherein the mutant form is C481F.

[0220] 182. The method of embodiment 176, wherein the mutant form is C481Y.

[0221] 183. The method of embodiment 176, wherein the mutant form is L528W.

[0222] 184. The method of any of the preceding embodiments, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for at least 28 days.

[0223] 185. The method of any of the preceding embodiments, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered in a form of pharmaceutical composition further comprising a pharmaceutically acceptable excipient. EXAMPLE

[0224] Some embodiments of the present disclosure are illustrated in the following example, which is not meant to be limiting in any way.

[0225] The following lists abbreviations used in the Example section: Example 1 Clinical Study of Compound 1 in Patients with B-Cell Malignancies

[0226] Compound 1 is being investigated in a multicenter, Phase 1 / 2, open-label, and first-in-human study in patients with B-cell malignancies. The study includes Part 1a (Monotherapy Dose Escalation) , Part 1b (Monotherapy Safety Expansion) , and Part 1c (Additional Safety Expansion) .

[0227] Part 1a enrolled patients with the following subtypes of non-Hodgkin lymphoma (NHL) : relapsed or refractory (R / R) chronic lymphocytic leukemia (CLL) and small lymphocytic lymphoma (SLL) ,  macroglobulinemia (WM) , R / R mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL, Grade 1, 2, and 3a) , and Richter transformation (RT) to determine the maximum tolerated dose (MTD) or the maximum assessed dose (MAD) for Compound 1 monotherapy. Dose escalation decisions were guided by Bayesian Optimal Interval Design (BOIN) . In this part, Compound 1 was orally administered with 6 dose levels (50-600 mg once daily) .

[0228] Part 1b enrolled patients with MZL, R / R CLL / SLL, R / R MCL, and WM. Part 1c enrolled patients with MZL, WM, RT, DLBCL, and FL. Selection of dose levels evaluated in Part 1b and Part 1c was based on the evaluation of available safety, efficacy, PK, and biomarker / Pharmacodynamic data collected in Part 1a.

[0229] Other eligibility criteria for patients enrollment include, in addition to signed informed consent, (1) age≥18 years, (2) received ≥2 prior therapies (≥1 prior therapy for RT) , (3) received a covalent BTK inhibitor if approved for their disease, (4) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2, (5) adequate end-organ function, and (6) no current or history of central nervous system involvement by B-cell malignancy.

[0230] ORR and major response rate (MRR, patients with WM only) were evaluated per the following criteria: iwCLL criteria for CLL, Owen criteria (IWWM-6 criteria) for WM, and Lugano criteria for other NHL.

[0231] The patient recruitment was also carried out by taking into account the following exclusion criteria: 1. Prior malignancy (other than the disease under study) within the past 2 years, except  for curatively treated basal or squamous skin cancer, superficial bladder cancer, carcinoma in situ of the cervix or breast, or localized Gleason score ≤ 6 prostate cancer. 2. Requires ongoing systemic treatment for any other malignancy. 3. Requires ongoing systemic (defined as ≥ 10 mg / day of prednisone or equivalent)  corticosteroid treatment. 4. Current or history of central nervous system involvement including the brain, spinal  cord, leptomeninges, and cerebrospinal fluid (as documented by imaging, cytology, or biopsy) by B-cell malignancy, regardless of whether participants had received treatment for central nervous system disease. 5. Known active plasma cell neoplasm, prolymphocytic leukemia, T-cell lymphoma,  Burkitt lymphoma, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) -related B-cell lymphoma, Castleman disease, post-transplant lymphoproliferative disorders, hairy cell leukemia, GCB DLBCL, EBV+ DLBCL NOS, primary DLBCL of the central nervous system (CNS) , primary cutaneous DLBCL -leg type, DLBCL associated with chronic inflammation, primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, ALK+ large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma, high-grade B-cell lymphoma with MYC and BCL2 and / or BCL6 rearrangements, high-grade B-cell lymphoma -NOS, B-cell lymphoma unclassifiable with features intermediate between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma, or history of or currently suspected Richter's transformation of an indolent lymphoma to an aggressive histology (only participants with Richter Transformation to DLBCL are eligible for Part 1a and 1c) .

[0232] At the data cutoff date, fifty (50) patients (24 CLL / SLL, 7 MCL, 3 MZL, 6 WM, 2 DLBCL, 6 FL, and 2 RT) enrolled and received study treatments in the dose escalation (Part 1a) and safety expansion (Part 1b) studies. Patients ranged in age from 25 to 91 years, with an overall median age of 70.5 years. Median number of prior therapies were 4 (range 2-10) : 80%were previously treated with a covalent BTK inhibitor selected from zanubrutinib, ibrutinib, acalabrutinib, orelabrutinib, spebrutinib, and TG-1701, 14%a noncovalent BTK inhibitor selected from pirtobrutinib, vecabrutinib, nemtabrutinb, and LP-168, 56%a BCL2 inhibitor selected from venetoclax, lisaftoclax, LP-108, sonrotoclax, and gossypol, and 56%discontinued BTK inhibitor due to PD. In CLL / SLL, del17p (17p deletion)  / TP53 mutation (n=11) and unmutated IGHV (n = 16) were frequent.

[0233] Compound 1 was dosed daily by mouth in 28-day cycles. The aforementioned 50 patients were enrolled at 5 dose levels (50 mg, 4; 100 mg, 14; 200 mg, 15; 350 mg, 13; 500 mg, 4; once daily, QD) . Results

[0234] BTK protein levels were measured at steady state (Week4 / Week 5, day 1) in whole blood lysates by ELISA (FIG. 1A) . Percentage of BTK-positive neoplastic B-cells were also measured by immunohistochemistry in paired pretreatment and steady state tumor tissue collected from lymph nodes or bone marrow (FIG. 1B, Week 13 were shown) . Both FIG. 1A and 1B showed deep, sustained reductions in BTK protein levels in peripheral blood and tumor tissue, even at the lowest dose.

[0235] Responses by dose and responses by histology in evaluable patients were summarized in Table 1 and Table 2, respectively. Table 1 Table 2 a Proportion of patients with a best overall response of SD or higher. b Proportion of patients who achieved a best  overall response better than SD. c Time to first qualifying response in patients with a best overall response better than SD. d CR=1 MCL; PR=3 WM, 2 MZL, 2 FL; MR=1 WM.

[0236] Table 3 below further summarized the characteristics of the seven CLL / SLL patients that responded to Compound 1 therapy. Table 3 “+” means the patient was dosed at the indicated daily amount, had the indicated prior therapy, or had BTK mutation  status classified as present. “-” and “U” mean the patient had BTK mutation status classified as absent and unknown, respectively.

[0237] Table 4 below further summarized the characteristics of the other 9 patients that responded to Compound 1 therapy. Table 4 “+” means the patient was dosed at the indicated daily amount, had the indicated prior therapy, or had BTK mutation  status classified as present. “-” and “U” mean the patient had BTK mutation status classified as absent and unknown, respectively.

[0238] Overall median follow-up was 2.55 months with a range of 0.2-17.1 months. Treatment-emergent AEs (TEAEs) among the 50 patients were reported by 92%patients (grade [gr] ≥3, 38%; serious, 28%) . The most common TEAEs were contusion (30%; no gr ≥3) , diarrhea (24%; no gr ≥3) , fatigue (20%; no gr ≥3) , amylase increased (16%; no gr ≥3; all transient and asymptomatic) , neutropenia / neutrophil count decreased (16%; gr ≥3, 12%) , and lipase increased (14%; gr ≥3, 2%; all transient and asymptomatic) . Bleeding and infection were observed in 42%and 40%patients, respectively (gr ≥3, 4%and 16%, respectively) . No hypertension or atrial fibrillation was observed. One patient died from sepsis in the context of disease progression and one patient died from pneumonia in the context of disease progression. Three instances of treatment discontinuation were due to 1) pneumonia in the context of progressive disease; 2) bronchopulmonary aspergillosis retrospectively identified as being present before treatment; and 3) subdural hemorrhage, resolving (related) , respectively. Two patients had dose reductions due to TEAEs (hematuria in the context of subsequently identified recurrent urothelial carcinoma and arthralgia in the context of a previous history of BTK inhibitor–associated arthralgia, respectively) . One DLT occurred in 1 patient at 200 mg (gr 3 maculopapular rash at the end of DLT reporting period; after 5-day dose hold and following improvement of rash, treatment was restarted and patient remains on the assigned dose) .

[0239] The clinical study also enrolled patients who received CAR-T therapy, selected from axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, tisagenlecleucel, and lisocabtagene maraleucel.

[0240] Table 5 below summarized Best Overall Response for Patients Who Had Previous CAR T-Cell Therapy. Table 5. Best Overall Response for Patients Who had Previous CAR T-Cell Therapy

[0241] Of the 25 evaluable patients who received prior CAR-T therapy, 9 patients achieved disease control (having a best overall response of SD or higher) , and the disease control rate is about 36% (9 / 25) . Of the 25 evaluable patients who received prior CAR-T therapy, 4 patients achieved ORR (having a best overall response better than SD) , and the ORR rate is about 16%(4 / 25) .

Claims

1.A method of treating a B-cell proliferative disorder in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The method of claim 1, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose in the range of about 50-600 mg.3.The method of claim 1 or 2, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 350 mg, about 500 mg, or about 600 mg.4.The method of claim 3, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 100 mg.5.The method of claim 3, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 200 mg.6.The method of claim 3, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 350 mg.7.The method of any of claims 1-6, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily.8.The method of claim 1 or 2, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose in the range of about 25-300 mg twice daily.9.The method of claim 1, 2, or 8, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 175 mg, about 250 mg, or about 300 mg twice daily.10.The method of claim 9, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 50 mg twice daily.11.The method of claim 9, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 100 mg twice daily.12.The method of claim 9, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 175 mg twice daily.13.The method of any of claims 1-12, wherein the patient has relapsed or refractory B-cell proliferative disorder.14.The method of any of claims 1-13, wherein the B-cell proliferative disorder is chronic lymphocytic leukemia (CLL) , small lymphocytic lymphoma (SLL) ,  macroglobulinemia (WM) , mantle cell lymphoma (MCL) , marginal zone lymphoma (MZL) , non-germinal center B-cell diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) , follicular lymphoma (FL) , or Richter transformation (RT) .15.The method of any of claim 14, wherein the B-cell proliferative disorder is chronic lymphocytic leukemia (CLL) .16.The method of any of claim 14, wherein the B-cell proliferative disorder is small lymphocytic lymphoma (SLL) .17.The method of any of claim 14, wherein the B-cell proliferative disorder is  macroglobulinemia (WM) .18.The method of any of claim 14, wherein the B-cell proliferative disorder is mantle cell lymphoma (MCL) .19.The method of any of claim 14, wherein the B-cell proliferative disorder is marginal zone lymphoma (MZL) .20.The method of any of claim 14, wherein the B-cell proliferative disorder is follicular lymphoma (FL) .21.The method of any of claims 1-20, wherein the patient has received at least two prior therapies.22.The method of any of claims 1-21, wherein the patient has previously been treated with a covalent BTK inhibitor.23.The method of claim 22, wherein the covalent BTK inhibitor is zanubrutinib.24.The method of claim 22, wherein the covalent BTK inhibitor is ibrutinib.25.The method of claim 22, wherein the covalent BTK inhibitor is acalabrutinib.26.The method of claim 22, wherein the covalent BTK inhibitor is orelabrutinib.27.The method of claim 22, wherein the covalent BTK inhibitor is spebrutinib.28.The method of claim 22, wherein the covalent BTK inhibitor is TG-1701.29.The method of any of claims 1-28, wherein the patient has previously been treated with a non-covalent BTK inhibitor.30.The method of claim 29, wherein the non-covalent BTK inhibitor is pirtobrutinib.31.The method of claim 29, wherein the non-covalent BTK inhibitor is nemtabrutinib.32.The method of claim 29, wherein the non-covalent BTK inhibitor is vecabrutinib.33.The method of claim 29, wherein the non-covalent BTK inhibitor is LP-168.34.The method of any of claims 1-33, wherein the patient has previously been treated with a BCL-2 inhibitor.35.The method of claim 34, wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax.36.The method of claim 34, wherein the BCL-2 inhibitor is sonrotoclax.37.The method of claim 34, wherein the BCL-2 inhibitor is lisaftoclax.38.The method of claim 34, wherein the BCL-2 inhibitor is LP-108.39.The method of claim 34, wherein the BCL-2 inhibitor is gossypol.40.The method of any of claims 1-39, wherein the patient has previously been treated with a CAR-T therapy.41.The method of claim 40, wherein the CAR-T therapy is axicabtagene ciloleucel.42.The method of claim 40, wherein the CAR-T therapy is brexucabtagene autoleucel.43.The method of claim 40, wherein the CAR-T therapy is tisagenlecleucel.44.The method of claim 40, wherein the CAR-T therapy is lisocabtagene maraleucel.45.The method of any of claims 1-44, wherein the patient has a BTK mutant form.46.The method of claim 45, wherein the mutant form is V416L.47.The method of claim 45, wherein the mutant form is M437R.48.The method of claim 45, wherein the mutant form is T474I.49.The method of claim 45, wherein the mutant form is C481S.50.The method of claim 45, wherein the mutant form is C481F.51.The method of claim 45, wherein the mutant form is C481Y.52.The method of claim 45, wherein the mutant form is L528W.53.A method of treating chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.54.The method of claim 53, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose in the range of about 50-600 mg.55.The method of claim 53 or 54, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 350 mg, about 500 mg, or about 600 mg.56.The method of claim 55, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a daily dose of about 100 mg.57.The method of claim 55, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 200 mg.58.The method of claim 55, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 350 mg.59.The method of any of claims 53-58, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily.60.The method of claim 53 or 54, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 25-300 mg twice daily.61.The method of claim 53, 54, or 60, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose in the range of about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 175 mg, about 250 mg, or about 300 mg twice daily.62.The method of claim 61, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 50 mg twice daily.63.The method of claim 61, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 100 mg twice daily.64.The method of claim 61, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 175 mg twice daily.65.The method of any of claims 53-64, wherein the patient has relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL) .66.The method of any of claims 53-65 wherein the patient has received at least two prior therapies.67.The method of any of claims 53-66, wherein the patient has previously been treated with a covalent BTK inhibitor.68.The method of claim 67, wherein the covalent BTK inhibitor is zanubrutinib.69.The method of claim 67, wherein the covalent BTK inhibitor is ibrutinib.70.The method of claim 67, wherein the covalent BTK inhibitor is acalabrutinib.71.The method of claim 67, wherein the covalent BTK inhibitor is orelabrutinib.72.The method of claim 67, wherein the covalent BTK inhibitor is spebrutinib.73.The method of claim 67, wherein the covalent BTK inhibitor is TG-1701.74.The method of any of claims 53-73, wherein the patient has previously been treated with a non-covalent BTK inhibitor.75.The method of claim 74, wherein the non-covalent BTK inhibitor is pirtobrutinib.76.The method of claim 74, wherein the non-covalent BTK inhibitor is nemtabrutinib.77.The method of claim 74, wherein the non-covalent BTK inhibitor is vecabrutinib.78.The method of claim 74, wherein the non-covalent BTK inhibitor is LP-168.79.The method of any of claims 53-78, wherein the patient has previously been treated with a BCL-2 inhibitor.80.The method of claim 79, wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax.81.The method of claim 79, wherein the BCL-2 inhibitor is sonrotoclax.82.The method of claim 79, wherein the BCL-2 inhibitor is lisaftoclax.83.The method of claim 79, wherein the BCL-2 inhibitor is LP-108.84.The method of claim 79, wherein the BCL-2 inhibitor is gossypol.85.The method of any of claims 53-84, wherein the patient has previously been treating with a CAR-T therapy.86.The method of claim 85, wherein the CAR-T is axicabtagene ciloleucel.87.The method of claim 85, wherein the CAR-T therapy is brexucabtagene autoleucel.88.The method of claim 85, wherein the CAR-T therapy is tisagenlecleucel.89.The method of claim 85, wherein the CAR-T therapy is lisocabtagene maraleucel.90.The method of any of claims 53-89, wherein the patient has a BTK mutant form.91.The method of claim 90, wherein the mutant form is V416L.92.The method of claim 90, wherein the mutant form is M437R.93.The method of claim 90, wherein the mutant form is T474I.94.The method of claim 90, wherein the mutant form is C481S.95.The method of claim 90, wherein the mutant form is C481F.96.The method of claim 90, wherein the mutant form is C481Y.97.The method of claim 90, wherein the mutant form is L528W.98.The method of any of claims 53-97, wherein the patient has del17p (17p deletion) and / or TP53 mutation.99.A method of treating  macroglobulinemia (WM) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.100.The method of claim 99, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose in the range of about 50-600 mg.101.The method of claim 99 or 100, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 350 mg, about 500 mg, or about 600 mg.102.The method of claim 101, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 100 mg.103.The method of claim 101, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 200 mg.104.The method of claim 101, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 350 mg.105.The method of any of claims 99-104, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily.106.The method of claim 99 or 100, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose in the range of about 25-300 mg twice daily.107.The method of claims 99, 100, or 106, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 175 mg, about 250 mg, or about 300 mg twice daily.108.The method of claim 107, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 50 mg twice daily.109.The method of claim 107, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 100 mg twice daily.110.The method of claim 107, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 175 mg twice daily.111.The method of any of claims 99-110, wherein the patient has relapsed or refractory  macroglobulinemia (WM) .112.The method of any of claims 99-111 wherein the patient has received at least two prior therapies.113.The method of any of claims 99-112, wherein the patient has previously been treated with a covalent BTK inhibitor.114.The method of claim 113, wherein the covalent BTK inhibitor is zanubrutinib.115.The method of claim 113, wherein the covalent BTK inhibitor is ibrutinib.116.The method of claim 113, wherein the covalent BTK inhibitor is acalabrutinib.117.The method of claim 113, wherein the covalent BTK inhibitor is orelabrutinib.118.The method of claim 113, wherein the covalent BTK inhibitor is spebrutinib.119.The method of claim 113, wherein the covalent BTK inhibitor is TG-1701.120.The method of any of claims 99-119, wherein the patient has previously been treated with a non-covalent BTK inhibitor.121.The method of claim 120, wherein the non-covalent BTK inhibitor is pirtobrutinib.122.The method of claim 120, wherein the non-covalent BTK inhibitor is nemtabrutinib.123.The method of claim 120, wherein the non-covalent BTK inhibitor is vecabrutinib.124.The method of claim 120, wherein the non-covalent BTK inhibitor is LP-168.125.The method of any of claims 99-124, wherein the patient has previously been treated with a BCL-2 inhibitor.126.The method of claim 125, wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax.127.The method of claim 125, wherein the BCL-2 inhibitor is sonrotoclax.128.The method of claim 125, wherein the BCL-2 inhibitor is lisaftoclax.129.The method of claim 125, wherein the BCL-2 inhibitor is LP-108.130.The method of claim 125, wherein the BCL-2 inhibitor is gossypol.131.The method of any of claims 99-130, wherein the patient has a BTK mutant form.132.The method of claim 131, wherein the mutant form is V416L.133.The method of claim 131, wherein the mutant form is M437R.134.The method of claim 131, wherein the mutant form is T474I.135.The method of claim 131, wherein the mutant form is C481S.136.The method of claim 131, wherein the mutant form is C481F.137.The method of claim 131, wherein the mutant form is C481Y.138.The method of claim 131, wherein the mutant form is L528W.139.A method of treating mantle cell lymphoma (MCL) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.140.The method of claim 139, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose in the range of about 50-600 mg.141.The method of claim 139 or 140, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 50 mg, about 100 mg, about 200 mg, about 350 mg, about 500 mg, or about 600 mg.142.The method of claim 141, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 100 mg.143.The method of claim 141, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 200 mg.144.The method of claim 141, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a total daily dose of about 350 mg.145.The method of any of claims 139-144, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily.146.The method of claim 139 or 140, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose in the range of about 25-300 mg twice daily.147.The method of claim 139, 140, or 146, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 25 mg, about 50 mg, about 100 mg, about 175 mg, about 250 mg, or about 300 mg twice daily.148.The method of claim 147, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 50 mg twice daily.149.The method of claim 147, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 100 mg twice daily.150.The method of claim 147, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of about 175 mg twice daily.151.The method of any of claims 139-150, wherein the patient has relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL) .152.The method of any of claims 139-151, wherein the patient has received at least two prior therapies.153.The method of any of claims 139-152, wherein the patient has previously been treated with a covalent BTK inhibitor.154.The method of claim 153, wherein the covalent BTK inhibitor is zanubrutinib.155.The method of claim 153, wherein the covalent BTK inhibitor is ibrutinib.156.The method of claim 153, wherein the covalent BTK inhibitor is acalabrutinib.157.The method of claim 153, wherein the covalent BTK inhibitor is orelabrutinib.158.The method of claim 153, wherein the covalent BTK inhibitor is spebrutinib.159.The method of claim 153, wherein the covalent BTK inhibitor is TG-1701.160.The method of any of claims 139-159, wherein the patient has previously been treated with a non-covalent BTK inhibitor.161.The method of claim 160, wherein the non-covalent BTK inhibitor is pirtobrutinib.162.The method of claim 160, wherein the non-covalent BTK inhibitor is nemtabrutinib.163.The method of claim 160, wherein the non-covalent BTK inhibitor is vecabrutinib.164.The method of claim 160, wherein the non-covalent BTK inhibitor is LP-168.165.The method of any of claims 139-164, wherein the patient has previously been treated with a BCL-2 inhibitor.166.The method of claim 165, wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax.167.The method of claim 165, wherein the BCL-2 inhibitor is sonrotoclax.168.The method of claim 165, wherein the BCL-2 inhibitor is lisaftoclax.169.The method of claim 165, wherein the BCL-2 inhibitor is LP-108.170.The method of claim 165, wherein the BCL-2 inhibitor is gossypol.171.The method of claim 139-170, wherein the patient has previously been treated with a CAR-T therapy172.The method of claim 171, wherein the CAR-T therapy is axicabtagene ciloleucel.173.The method of claim 171, wherein the CAR-T therapy is brexucabtagene autoleucel.174.The method of claim 171, wherein the CAR-T therapy is tisagenlecleucel.175.The method of claim 171, wherein the CAR-T therapy is lisocabtagene maraleucel.176.The method of any of claims 139-175, wherein the patient has a BTK mutant form.177.The method of claim 176, wherein the mutant form is V416L.178.The method of claim 176, wherein the mutant form is M437R.179.The method of claim 176, wherein the mutant form is T474I.180.The method of claim 176, wherein the mutant form is C481S.181.The method of claim 176, wherein the mutant form is C481F.182.The method of claim 176, wherein the mutant form is C481Y.183.The method of claim 176, wherein the mutant form is L528W.184.The method of any of the preceding claims, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for at least 28 days.185.The method of any of the preceding claims, wherein Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered in a form of pharmaceutical composition further comprising a pharmaceutically acceptable excipient.