Indazole compound and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof

Abstract

Provided herein is a compound represented by the following formula (I), or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof. The compound disclosed herein not only has a novel structure and excellent tumor inhibitory activity different from those of known anti-cancer drugs, but also can achieve excellent synergistic effects when used in combination with a known anti-cancer drug.

Description

INDAZOLE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF

[0001] The present disclosure claims priority of the prior application with the application No. PCT / CN2024 / 075342, entitled “INDAZOLE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF” and filed before China National Intellectual Property Administration on Feb. 1, 2024; which is incorporated herein by reference in their entirety.TECHNICAL FIELD

[0002] The present disclosure belongs to the field of medicine, and particularly relates to an indazole compound, and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof.BACKGROUND

[0003] Non-communicable diseases are the leading cause of death in the world, and cancer is the disease with the highest fatality rate among the non-communicable diseases, which brings a heavy burden to the social health and medical system. Traditional cancer treatment mainly includes surgery, radiotherapy, and chemotherapy, and chemotherapy is the main treatment for advanced cancer. Traditional chemical anti-cancer drugs have serious side effects due to poor targeting. With the emergence of targeted chemotherapeutic drugs typified by Gleevec, the pain caused by chemotherapy to patients has been alleviated. These targeted drugs are designed based on the different growth characteristics and expressed molecules of cancer cells compared with normal cells. For example, Gleevec specifically targets the constitutively activated tyrosine kinase in chronic myelogenous leukemia, thereby achieving a good therapeutic effect (Flynn and Gerriets, 2020) .

[0004] Receptor tyrosine kinases (RTKs) are high-affinity cell surface receptors for many polypeptide growth factors, cytokines and hormones. Of the 90 unique tyrosine kinase genes identified in the human genome, 58 encode receptor tyrosine kinase proteins. Mutations in the receptor tyrosine kinases activate a series of signaling cascade reactions that have many effects on protein expression. Receptor tyrosine kinases are a large family of proteins among tyrosine kinases, which are characterized by a hydrophobic transmembrane domain, and tyrosine kinases without a transmembrane domain are non-receptor tyrosine kinases. The main types of RTKs that have been discovered include: epidermal growth factor (EGF) receptor, platelet-derived growth factor (PDGF) receptor, macrophage colony stimulating factor (M-CSF) , insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) receptor, nerve growth factor (NGF) receptor, fibroblast growth factor (FGF) receptor, vascularendothelial growth factor (VEGF) receptor, hepatocyte growth factor (HGF) receptor, and the like. The receptor tyrosine kinases have not only been shown to be key regulators of normal cellular processes, but also play a key role in the development and progression of many types of cancer. Epidermal growth factor receptors are the most important and attractive targets of clinical and scientific interest in the treatment of most cancers. Drugs targeting receptor tyrosine kinases have been marketed, mainly including small molecule inhibitors and monoclonal antibodies.

[0005] Studies have shown that cancer patients are susceptible to developing acquired drug resistance during a one-year treatment cycle with receptor tyrosine kinases. Drug resistance includes pharmacological drug resistance and biological drug resistance, wherein the pharmacological drug resistance is mostly caused by the interaction of drugs in the body that prevents the drugs from reaching effective concentrations around cancer cells, but the cancer cells themselves may still be sensitive to the drugs; biological resistance is caused by the cancer heterogeneity, the generation of drug resistance mutations due to drug selection pressure, and the activation of alternative bypass signaling pathways.

[0006] Therefore, it is necessary to develop a new drug that has anti-cancer activity and can solve the pharmacological drug resistance and biological drug resistance of existing targeted drugs.SUMMARY

[0007] The present disclosure provides a compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof:

[0008] wherein:

[0009] represents a phenyl ring;

[0010] represents wherein connected to a carbon atom represents that the carbon atom is fused with the phenyl ring, and connected to a nitrogen atom represents that the nitrogen atom is bonded to L;

[0011] Y is selected from O, S, S (O) , S (O) 2, and CH2;

[0012] R1 is selected from H, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R11: C1-10 alkyl, -OR01, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl;

[0013] R2 is selected from halogen, CN, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R21: C1-10 alkyl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, and -OP (=O) (OR10) 2;

[0014] R3 is selected from halogen, CN, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R31: C1-10 alkyl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, and -OP (=O) (OR10) 2;

[0015] R4 is selected from halogen, CN, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R41: C1-10 alkyl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, and -OP (=O) (OR10) 2;

[0016] R5 is selected from H, halogen, CN, NO2, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R51: C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, 5-to 14-membered heteroaryl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, -C (=O) R04, -C (=O) OR05, -N (R06) (R07) , -C (=O) N (R08) (R09) , and -OP (=O) (OR10) 2;

[0017] L is absent or selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL: C1-10 alkylidene, C1-10 alkylidene-O-C1-10 alkylidene, C1-10 alkylidene-C (=O) , and C1-10 alkylidene-C (=NH) ;

[0018] each RL is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL1: C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, 5-to 14-membered heteroaryl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, -C (=O) R04, -C (=O) OR05, -N (R06) (R07) , -C (=O) N (R08) (R09) , and -OP (=O) (OR10) 2;

[0019] A is selected from H, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Ra: C1-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-to 14-membered heteroaryl;

[0020] each Ra is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Ra1: C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, 5-to 14-membered heteroaryl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, -C (=O) R04, -C (=O) OR05, -N (R06) (R07) , -C (=O) N (R08) (R09) , and -OP (=O) (OR10) 2;

[0021] B is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb: C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-to 14-membered heteroaryl;

[0022] each Rb is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb1: C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, 5-to 14-membered heteroaryl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, -C (=O) R04, -C (=O) OR05, -N (R06) (R07) , -C (=O) N (R08) (R09) , and -OP (=O) (OR10) 2;

[0023] each R11, R21, R31, R41, R51, Ra1, Rb1 and RL1 is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , OH, -C (=O) OH, NH2, -C (=O) NH2, SH, C (=O) OC1-10 alkyl, NH (C1-10 alkyl) , N (C1-10 alkyl) (C1-10 alkyl) , C1-10 alkyl, C1-10 alkyloxy, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-to 14-membered heteroaryl;

[0024] each R01, R02, R03, R04, R05, R06, R07, R08, R09 and R10 is identical or different, and is independently selected from H, C1-10 alkyl, C1-10 alkyloxy, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-to 14-membered heteroaryl;

[0025] n is selected from 0, 1, 2, and 3.

[0026] According to an embodiment of the present disclosure,  is selected from C1-6 alkyl-S-, C1-6 alkyl-O-, or HO-C1-6 alkyl-, for example, methylthio, methoxy, or hydroxymethyl.

[0027] According to an embodiment of the present disclosure, R1 is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R11: C1-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl. For example, R1 is selected from C1-6 alkyl, such as methyl.

[0028] According to an embodiment of the present disclosure, R2 is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R21: -OR01 and -OC (=O) R03.

[0029] According to an embodiment of the present disclosure, R3 is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R31: OR01 and -OC (=O) R03.

[0030] According to an embodiment of the present disclosure, R4 is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R41: OR01 and -OC (=O) R03.

[0031] According to an embodiment of the present disclosure, each R21, R31 and R41 is identical or different, and is independently selected from H, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyloxy.

[0032] According to an embodiment of the present disclosure, each R01 and R03 is identical or different, and is independently selected from H and C1-6 alkyl.

[0033] According to an embodiment of the present disclosure, R2, R3, and R4 are identical or different, and are each independently selected from OH and C1-6 alkyl-C (=O) O-, for example, OH and CH3C (=O) O-.

[0034] According to an embodiment of the present disclosure, R5 is selected from C1-6 alkyl and C1-6 alkyloxy, for example, H.

[0035] According to an embodiment of the present disclosure, L is absent or selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL: C1-6 alkylidene, C1-6 alkylidene-O-C1-6 alkylidene, and C1-6 alkylidene-C (=O) ; for example, L is absent or selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL: -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, and -CH2C (=O) -.

[0036] According to an embodiment of the present disclosure, RL is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL1: C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl, for example, the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL1: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, and cyclohexyl.

[0037] According to an embodiment of the present disclosure, L is absent or selected from the following groups without further substitution or optionally further substituted with 1, 2 or more RL: -CH2-, -CH (CH3) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2C (=O) -,

[0038] According to an embodiment of the present disclosure, A is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Ra: C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, for example, the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 Ra: methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, pyridyl, pyrazolyl, thienyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl,  dibenzothienyl, benzothienyl, benzofuranyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxinyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, morpholinyl, and

[0039] According to an embodiment of the present disclosure, each Ra is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Ra1: OH, -C (=O) OH, NH2, -C (=O) NH2, SH, -C (=O) OC1-6 alkyl, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C3-8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C6-10 aryloxy, and C6-10 aryl C1-6 alkyloxy.

[0040] According to an embodiment of the present disclosure, each Ra is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NH2, OH, oxo (=O) , and the following groups without further substitution or further substituted with 1, 2 or more Ra1: C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy-, C1-6 haloalkyl-, C1-6 haloalkyloxy-, C1-6 hydroxyalkyl-, 3-to 8-membered heterocyclyl, C1-6 haloalkylthio-, -NH-C1-6 alkyl, -N- (C1-6 alkyl) 2, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, C6-10 aryloxy-, C6-10 aryl C1-6 alkyloxy-, C6-10 haloaryloxy-, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-6 alkyl) , -C (=O) N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -C (=O) O (C1-6 alkyl) , C1-6 alkyl-5-to 10-membered heteroaryl-, C3-8 cycloalkyl-NH-, C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyl-NH-, and 3-to 8-membered heterocyclyl-C1-6 alkyloxy-.

[0041] According to an embodiment of the present disclosure, each Ra is identical or different, and is independently selected from H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, OH, oxo (=O) , and the following groups without further substitution or further substituted with 1, 2 or more Ra1: methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, tert-butyl, morpholinyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, phenyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, hydroxyethyl, phenyloxy, tetrazolyl, benzyloxy, 4-fluorophenyloxy,

[0042] According to an embodiment of the present disclosure, each Ra1 is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C3-8 cycloalkyl, and 3-to 8-membered heterocyclyl, for example, H, F, OH, methyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and morpholinyl.

[0043] According to an embodiment of the present disclosure, an example of A may be selected from H, and the following groups without further substitution or further substituted with 1, 2 or more Ra: methyl,

[0044] According to an embodiment of the present disclosure, B is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb: C6-10 aryl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 5-to 10-membered heteroaryl, for example, phenyl, thienyl and thiazolyl unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or 3 Rb.

[0045] According to an embodiment of the present disclosure, each Rb is identical or different, and is independently selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb1: C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C3-6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyloxy, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, and 3-to 10-membered heterocyclyl-C1-6 alkyloxy, for example, the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb1: methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropyl, phenyl, furanyl, and

[0046] According to an embodiment of the present disclosure, B is selected from the following groups without further substitution or further substituted with 1, 2 or more Rb1:

[0047] According to an embodiment of the present disclosure, n is selected from 0, 1, or 2, for example, 0 or 1.

[0048] According to an embodiment of the present disclosure, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II) :

[0049] wherein A, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, L, and n are independently defined as described above.

[0050] According to an embodiment of the present disclosure, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) or (I-8) :

[0051] wherein A, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, L, and n are defined as described above;

[0052] p is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0053] q is selected from 0, 1, 2, or 3.

[0054] Preferably, the compound represented by formula (I) has one of the structures shown below:

[0055] wherein A, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, L, and n are independently defined as described above;

[0056] p is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5;

[0057] q is selected from 0, 1, 2, or 3.

[0058] According to an embodiment of the present disclosure, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (IA-1) or (IA-2) :

[0059] wherein R1, R5, Ra, Rb, L, n, p, and q are independently defined as described above.

[0060] Preferably, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (IIA-1) or (IIA-2) :

[0061] wherein R1, R5, Ra, Rb, L, n, p, and q are independently defined as described above.

[0062] According to an embodiment of the present disclosure, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (IB-1) :

[0063] wherein A, R1, R5, Rb, L, and n are defined as described above.

[0064] Preferably, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (IIB-1) :

[0065] wherein A, R1, R5, Rb, L, and n are defined as described above.

[0066] According to an exemplary embodiment of the present disclosure, the compound represented by formula (I) may have a structure selected from the following:

[0067] According to an embodiment of the present disclosure, the isotopically labeled compound may be a deuterate of the compound described above.

[0068] The present disclosure further provides a preparation method for the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof, wherein the preparation method comprises the following scheme 1 or scheme 2:

[0069] The scheme 1 comprises reacting compound 1 with compound 2 as follows to give the compound represented by formula (I) :

[0070] wherein A, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, L, and n are defined as described above;

[0071] X is selected from a leaving group, for example, halogen.

[0072] According to an embodiment of the present disclosure, those skilled in the art may also protect a functional group (e.g., hydroxyl and / or amino) of compound 1 using an appropriate protecting group (e.g., a hydroxyl protecting group and / or amino protecting group known in the art) , and then react compound 1 with compound 2, followed by removal of the protecting group.

[0073] Appropriate protecting groups may be those known to those skilled in the art, for example, C1-10 alkyl and C6-14 aryl C1-10 alkyl-, and examples thereof may be tert-butyl, isopropyl, benzyl, tert-butoxycarbonyl (Boc) , 2-biphenyl-2-propoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) , trifluoroacetyl, and the like.

[0074] Conditions for removing the protecting group are known to those skilled in the art, for example, the protecting group is removed under a hydrolytic condition.

[0075] According to an embodiment of the present disclosure, the preparation method may be carried out in the presence of a solvent such as an organic solvent. For example, the organic solvent may be selected from at least one of the following: alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-butanol; ethers such as ethyl propyl ether, n-butyl ether, anisole, phenetole, cyclohexylmethyl ether, dimethyl ether, diethyl ether, dimethyl glycol, diphenyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, diisobutyl ether, diisoamyl ether, dimethoxyethane, isopropyl ethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxane, dichlorodiethyl ether, and polyethers of ethylene oxide and / or propylene oxide; aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane, nonane, and those that may be substituted with fluorine and chlorine atoms, such as methylene chloride, dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, fluorobenzene, chlorobenzene or dichlorobenzene; cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum ether, octane, benzene, toluene, chlorobenzene, bromobenzene, and xylene; and esters such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate and dimethyl carbonate, dibutyl carbonate or ethylene carbonate.

[0076] According to an embodiment of the present disclosure, the preparation method for compound 1 comprises the following steps:

[0077] (A1) reacting compound 1a with compound 1b as follows to give compound 1c;

[0078] (A2) reacting compound 1c with compound 1d as follows to give compound 1; wherein B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, and n are defined as described above; Z is selected from halogen, such as Cl; PG is an appropriate amino protecting group, such as p-toluenesulfonyl;

[0079] according to an embodiment of the present disclosure, those skilled in the art may also protect a functional group (e.g., hydroxyl) of compound 1a using an appropriate protecting group (e.g., a hydroxyl protecting group known in the art) , and then react compound 1a with compound 1b, followed by removal of the protecting group.

[0080] The scheme 2 comprises reacting compound 3 with compound 1d as follows to give the compound represented by formula (I) :

[0081] wherein A, B, Y, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5, and n are defined as described above;

[0082] according to an embodiment of the present disclosure, those skilled in the art may also protect a functional group (e.g., hydroxyl and / or amino) of compound 3 using an appropriate protecting group (e.g., a hydroxyl protecting group and / or amino protecting group known in the art) , and then react compound 3 with compound 1d, followed by removal of the protecting group.

[0083] According to an embodiment of the present disclosure, a preparation method for compound 3 comprises the following step: reacting compound 1a with compound 3a to give compound 3:

[0084] wherein A, B, Y, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5, and n are defined as described above.

[0085] The present disclosure further provides any one of compounds 1, 2, 3, 1a and 1c described above.

[0086] The present disclosure further provides a pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition comprises the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof.

[0087] According to an embodiment of the present disclosure, the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable auxiliary material.

[0088] The present disclosure further provides use of the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof for the manufacturing of a medicament.

[0089] According to an embodiment of the present disclosure, the pharmaceutical composition or the medicament is used for the treatment of a tumor such as cancer.

[0090] According to an embodiment of the present disclosure, the cancer comprises: gastric cancer, bladder cancer, leukemia, bone cancer, brain cancer, breast cancer, central nervous system cancer, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal cancer, external genitalia cancer, genitourinary cancer, head cancer, kidney cancer, laryngeal cancer, liver cancer, lung cancer, muscular tissue cancer, neck cancer, oral or nasal mucosa cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, splenic cancer, small intestine cancer, colorectal cancer, testicular cancer, and / or thyroid cancer.

[0091] The present disclosure further provides the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition for use in the prevention and / or treatment of a tumor such as cancer.

[0092] The present disclosure further provides a method for preventing and / or treating a tumor such as cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of at least one of the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition.

[0093] According to an embodiment of the present disclosure, the cancer comprises: gastric cancer, bladder cancer, leukemia, bone cancer, brain cancer, breast cancer, central nervous system cancer, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal cancer, external genitalia cancer, genitourinary cancer, head cancer, kidney cancer, laryngeal cancer, liver cancer, lung cancer, muscular tissue cancer, neck cancer, oral or nasal mucosa cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, splenic cancer, small intestine cancer, colorectal cancer, testicular cancer, and / or thyroid cancer.

[0094] According to an embodiment of the present disclosure, the treatment comprises inhibiting the proliferation of tumor cells and / or suppressing the volume of the tumor, for example, inhibiting the proliferation of cancer cells and / or suppressing the volume of a cancerous site.

[0095] According to an embodiment of the present disclosure, the tumor or cancer may be a tumor or cancer that exhibits drug resistance to at least one known therapeutic agent.

[0096] According to an embodiment of the present disclosure, the compound, or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof disclosed herein may be used in combination with at least one additional therapeutic agent. For this purpose, the pharmaceutical composition or medicament described above may comprise at least one additional therapeutic agent, or the compound, or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof disclosed herein is used in combination with the compound of the present disclosure in the method for preventing and / or treating the tumor (e.g., cancer) .

[0097] According to an embodiment of the present disclosure, the additional therapeutic agent is selected from a drug known for use in the tumor or cancer.

[0098] According to an embodiment of the present disclosure, an example of the therapeutic agent may be apatinib.

[0099] In the preparation of the medicament or pharmaceutical composition described herein, the compound, or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof disclosed herein may be combined or formulated with a suitable and pharmaceutically acceptable auxiliary material (such as a carrier, a diluent, or an excipient) , and may be formulated into a preparation in the form of a solid, a semisolid, a liquid or a gas, such as a tablet, a capsule, a powder, a granule, an ointment, a solution formulation, a suppository, an injection, an inhalant, a gel, a microsphere, and an aerosol. The routes of administration include oral administration, intraperitoneal administration, transdermal administration, subcutaneous administration, intravenous or intramuscular injection, inhalation, topical administration, intralesional administration, infusion; liposome-mediated delivery; topical, intrathecal, gingival pocket, rectal, intrabronchial, nasal, transmucosal, intestinal, ocular or otic delivery, or any other methods known in the art, which can achieve the treatment of tumors.

[0100] The therapeutically effective amount or dose described herein will vary depending on several factors, including the chosen route of administration, the formula of the composition, the patient's response, the severity of the condition, the subject's body weight, and the judgment of the prescribing physician. For example, the therapeutically effective amount or dose is 1-200 mg / kg or 40-150 mg / kg, such as 50 mg / kg. The dose may be increased or decreased over time, as needed for individual patients. In some cases, patients are initially given a low dose, which is then increased to an effective dose that the patients can tolerate. In addition, the patients may be given multiple doses over a defined period of time, particularly in time increments (e.g., daily, weekly, biweekly, monthly, quarterly, biyearly, or the like) .

[0101] Terms Definitions and Illustration

[0102] Unless otherwise stated, the definitions of groups and terms described in the specification and claims of the present application, including definitions thereof as examples, exemplary definitions, preferred definitions, definitions documented in tables, definitions of specific compounds in the examples, and the like, may be arbitrarily combined and incorporated with each other. The definitions of groups and the structures of the compounds in such combinations and incorporations should be construed as being within the scope of the specification and / or the claims of the present application.

[0103] Unless otherwise stated, a numerical range set forth in the description and claims shall be construed as at least including each specific integer value within the range. For example, the numerical range of “1-10” shall be construed as including each integer value in the numerical range “1-10” , i.e., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, and 10.

[0104] It should be understood that when one, two or more are described herein, “more” shall mean an integer greater than 2, e.g., an integer greater than or equal to 3, e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.

[0105] used in the context of the present disclosure represents a chemical bond.

[0106] The term “C1-10 alkyl” represents a linear or branched saturated hydrocarbyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 carbon atoms. The C1-10 alkyl includes C1-3 alkyl, C1-6 alkyl, C3-6 alkyl, and the like. “C1-10 alkyl” represents linear and branched alkyl groups having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 carbon atoms, “C1-8 alkyl” represents linear and branched alkyl groups having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms, and “C1-6 alkyl” represents linear and branched alkyl groups having 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms. The alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, neopentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3, 3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, etc., or isomers thereof.

[0107] The term “alkylidene” means a divalent group formed from an alkane by removal of two hydrogen atoms.

[0108] The term “C2-10 alkenyl” should be understood to preferably represent a linear or branched monovalent hydrocarbyl group containing one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 carbon atoms, more preferably “C2-8 alkenyl” . “C2-8 alkenyl” should be understood to preferably represent a linear or branched monovalent hydrocarbyl group containing one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms, for another example, having 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms (i.e., C2-6 alkenyl) or having 2 or 3 carbon atoms (i.e., C2-3 alkenyl) . It should be understood that in the case that the alkenyl contains more than one double bond, the double bonds may be separated from one another or conjugated. The alkenyl is, for example, ethenyl, allyl, (E) -2-methylethenyl, (Z) -2-methylethenyl, (E) -but-2-enyl, (Z) -but-2-enyl, (E) -but-1-enyl, (Z) -but-1-enyl, pent-4-enyl, (E) -pent-3-enyl, (Z) -pent-3-enyl, (E) -pent-2-enyl, (Z) -pent-2-enyl, (E) -pent-1-enyl, (Z) -pent-1-enyl, hex-5-enyl, (E) -hex-4-enyl, (Z) -hex-4-enyl, (E) -hex-3-enyl, (Z) -hex-3-enyl, (E) -hex-2-enyl, (Z) -hex-2-enyl, (E) -hex-1-enyl, (Z) -hex-1-enyl, isopropenyl, 2-methylprop-2-enyl, 1-methylprop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, (E) -1-methylprop-1-enyl, (Z) -1-methylprop-1-enyl, 3-methylbut-3-enyl, 2-methylbut-3-enyl, 1-methylbut-3-enyl, 3-methylbut-2-enyl, (E) -2-methylbut-2-enyl, (Z) -2-methylbut-2-enyl, (E) -1-methylbut-2-enyl, (Z) -1-methylbut-2-enyl, (E) -3-methylbut-1-enyl, (Z) -3-methylbut-1-enyl, (E) -2-methylbut-1-enyl, (Z) -2-methylbut-1-enyl, (E) -1-methylbut-1-enyl, (Z) -1-methylbut-1-enyl, 1, 1-dimethylprop-2-enyl, 1-ethylprop-1-enyl, 1-propylvinyl, or 1-isopropylvinyl.

[0109] The term “C3-10 cycloalkyl” represents a saturated monovalent monocyclic or bicyclic (such as fused, bridged or spiro) hydrocarbon ring or tricyclic alkane having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 carbon atoms. The C3-10 cycloalkyl includes C3-8 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, C6-8 cycloalkyl, C3-4 cycloalkyl, C5-6 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, and the like. The C3-10 cycloalkyl may be monocyclic hydrocarbyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, or bicyclic hydrocarbyl such as bornyl, indolyl, hexahydroindolyl, tetrahydronaphthyl, decahydronaphthyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.1] heptenyl, 6, 6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl, 2, 6, 6-trimethylbicyclo [3.1.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, 2, 7-diazaspiro [3, 5] nonyl, 2, 6-diazaspiro [3, 4] octyl, or tricyclic hydrocarbyl such as adamantyl.

[0110] The term “3-to 10-membered heterocyclyl” refers to a saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system and contains at least one heteroatom selected from O, S, and N. The heterocyclyl may be connected to the rest of the molecule through any one of the carbon atoms or the nitrogen atom (if present) . The heterocyclyl may include fused or bridged rings as well as spiro rings. In particular, the heterocyclyl may include, but is not limited to: 4-membered rings such as azetidinyl and oxetanyl; 5-membered rings such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, and pyrrolinyl; 6-membered rings such as tetrahydropyranyl, piperidyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, and trithianyl; or 7-membered rings such as diazepanyl. Optionally, the heterocyclyl may be benzo-fused. The heterocyclyl may be bicyclic, for example, but not limited to, a 5, 5-membered ring such as a hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl ring, or a 5, 6-membered bicyclic ring such as a hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl ring. The heterocyclyl may be partially unsaturated, i.e., it may contain one or more double bonds, for example, but not limited to, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, 2, 5-dihydro-1H-pyrrolyl, 4H- [1, 3, 4] thiadiazinyl, 1, 2, 3, 5-tetrahydrooxazolyl, or 4H- [1, 4] thiazinyl, or it may be benzo-fused, for example, but not limited to, dihydroisoquinolyl. When the 3-to 10-membered heterocyclyl is connected to another group to form the compound disclosed herein, the group may be connected to the carbon atom on the 3-to 10-membered heterocyclyl, or may be connected to the heteroatom (e.g., N atom) on the 3-to 10-membered heterocyclyl. For example, when the 3-to 10-membered heterocyclyl is selected from piperazinyl and tetrahydropyrrolyl, the group may be connected to the nitrogen atom or carbon atom on the piperazinyl. Alternatively, when the 3-to 10-membered heterocyclyl is selected from piperidyl, the group may be connected to the nitrogen atom on the piperidyl ring or the carbon atom at the ortho-, meta-or para-position.

[0111] The term “C6-14 aryl” should be understood to preferably represent an aromatic or partially aromatic monovalent monocyclic, bicyclic, or tricyclic hydrocarbon ring having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 carbon atoms ( “C6-14 aryl” ) , in particular a ring having 6 carbon atoms ( “C6 aryl” ) , such as phenyl or biphenyl, a ring having 9 carbon atoms ( “C9 aryl” ) , such as indanyl or indenyl, a ring having 10 carbon atoms ( “C10 aryl” ) , such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl, a ring having 13 carbon atoms ( “C13 aryl” ) , such as fluorenyl, or a ring having 14 carbon atoms ( “C14 aryl” ) , such as anthryl. When the C6-20 aryl is substituted, it may be monosubstituted or polysubstituted. In addition, the substitution site is not limited, and may be, for example, ortho-substitution, para-substitution, or meta-substitution.

[0112] The term “5-to 14-membered heteroaryl” represents a monovalent or polyvalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 ring atoms, wherein the ring atoms comprise 1-5 heteroatoms independently selected from N, O and S, and the bicyclic and tricyclic aromatic ring systems may be fused, spiro, or bridged rings. The number of heteroatoms in the 5-to 14-membered heteroaryl is 1-5, preferably 1-3. In addition, the 5-to 14-membered heteroaryl in each case may be benzo-fused. The 5-to 14-membered heteroaryl includes 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 8-to 10-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, and the like. Examples of the heteroaryl include, but are not limited to: 5-membered rings such as oxazolyl, pyrazolyl, thienyl, thiazolyl, triazole, imidazolyl and the like; and 6-membered rings such as pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and the like. The heterocyclyl may be bicyclic, including but not limited to: 5, 5-membered rings such as tetrahydrocyclopentapyrazole; 5, 6-membered rings such as tetrahydroindole, tetrahydropyrazolopyridine, tetrahydroimidazopyridine, tetrahydrobenzisoxazole, tetrahydrobenzoxazole, tetrahydrobenzothiazole, tetrahydrobenzisothiazole, dihydrofuropyrazole, tetrahydrobenzofuran, dihydrobenzofuran and tetrahydrobenzothiophene; 6, 6-membered rings such as tetrahydroquinoline; and 5, 7-membered rings such as tetrahydrocycloheptathiazole and tetrahydrocycloheptafuran. The heterocyclyl may be tricyclic, including but not limited to: 6, 7-dihydrospiro [cyclopropane-1, 5-pyrrolo [1, 2-c] imidazole] . When the 5-to 14-membered heteroaryl is substituted, it may be monosubstituted or polysubstituted. In addition, the substitution site is not limited. For example, hydrogen connected to the carbon atom on the heteroaryl ring may be substituted, or hydrogen connected to the heteroatom on the heteroaryl ring may be substituted.

[0113] The term “spiro rings” refers to a ring system in which two rings share 1 ring-forming atom.

[0114] The term “fused rings” refers to a ring system in which two rings share 2 ring-forming atoms.

[0115] The term “bridged rings” refers to a ring system in which two rings share more than 3 ring-forming atoms.

[0116] The term “halogen” represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.

[0117] “Halo” refers to substitution with one or more halogens.

[0118] The term “oxo (=O) ” means that hydrogen or a lone pair of electrons on a non-oxygen atom is substituted with oxygen; for example,  is oxo-substituted to become is oxo-substituted to become

[0119] The term “C1-10 haloalkyl” refers to an alkyl group as defined above which is substituted with one or more halogens as defined above. The haloalkyl includes, but is not limited to, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1-bromomethyl-2-bromoethyl, and the like.

[0120] Unless otherwise stated, the definitions of terms herein apply equally to groups containing the term. For example, the definition of C1-10 alkyl also applies to the definitions of C1-10 alkyloxy, C1-10 alkylthio, C1-10 alkylamino, C1-10 alkylcarbonyl, and other groups containing C1-10 alkyl.

[0121] Crystallization often results in a solvate of the compound of the present disclosure, and the term “solvate” as used herein refers to an association of one or more molecules of the compound of the present disclosure with one or more molecules of a solvent.

[0122] The solvent may be water, in which case the solvate is a hydrate. In addition, the solvent may also be an organic solvent. Thus, the compound of the present disclosure may exist as a hydrate, including monohydrate, dihydrate, hemihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and the like, as well as corresponding solvated forms. The compound of the present disclosure may be a true solvate, but in other cases, the compound of the present disclosure may only occasionally retain water or mixtures of water with some other solvents. The compound of the present disclosure may be reacted in one solvent or precipitated or crystallized in one solvent. Solvates of the compound of the present disclosure are also included within the scope of the present disclosure.

[0123] The term “acceptable” as used herein in connection with a preparation, composition or ingredient means that the preparation, composition or ingredient does not adversely affect the overall health of the subject being treated.

[0124] The term “pharmaceutically acceptable” as used herein refers to a substance (e.g., carrier or diluent) that does not affect the biological activity or properties of the compound of the present disclosure and is relatively non-toxic, i.e., the substance can be administered to an individual without causing an adverse biological response or interacting in an undesirable manner with any of the components contained in the composition.

[0125] It will be appreciated by those skilled in the art that the compounds disclosed herein may be present in the form of various pharmaceutically acceptable salts. If such compounds have basic centers, they can form acid addition salts; if such compounds have acidic centers, they can form base addition salts; if these compounds comprise both acidic centers (e.g., carboxyl) and basic centers (e.g., amino) , they can also form internal salts.

[0126] The term “tautomer” refers to functional isomers resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions. The compounds disclosed herein may exhibit the tautomerism. Tautomeric compounds may be present in two or more interconvertible forms. Prototropic tautomers result from the migration of a covalently bonded hydrogen atom between two atoms. Tautomers are generally present in an equilibrium form. Efforts to separate a single tautomer usually lead to a mixture, the physicochemical properties of which are consistent with the mixture of the compound. The position of the equilibrium depends on the chemical properties of the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form predominates; whereas in phenol, the enol form predominates. In the present disclosure, all tautomeric forms of the compounds are included.

[0127] According to the molecular structure, the compounds of the present disclosure may be chiral and may therefore be present in various enantiomeric forms. These compounds may therefore be present in a racemic or optically active form. The compounds of the present disclosure encompass isomers with each chiral carbon in R or S configuration, or mixtures and racemates thereof. The compounds of the present disclosure or intermediates thereof may be separated into enantiomers by chemical or physical methods well known to those skilled in the art, or used in such form for synthesis. In the case of racemic amines, diastereoisomers are prepared from mixtures by reaction with optically active resolving agents. Examples of suitable resolving agents are optically active acids such as R-or S-tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) , or various optically active camphorsulfonic acids. Enantiomeric resolution by chromatography can be advantageously conducted with the aid of optically active resolving agents, such as dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chirally derivatized methacrylate polymers immobilized on silica gel. Suitable eluents for this purpose are mixtures of solvents containing water or alcohol, for example, hexane / isopropanol / acetonitrile.

[0128] In the context of the present disclosure, “pharmaceutical composition” refers to a preparation of the compound disclosed herein with a medium generally accepted in the art for delivery of biologically active compounds to a mammal (e.g., a human) . The medium includes a pharmaceutically acceptable carrier. The purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration to an organism, facilitate absorption of the active ingredient, and exert biological activity.

[0129] In the context of the present disclosure, “pharmaceutically acceptable auxiliary material” includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetener, diluent, preservative, dye / colorant, flavoring agent, surfactant, wetting agent, dispersant, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solvent, or emulsifier that is approved by the relevant governmental regulatory agency for human or livestock use.

[0130] In the context of the present disclosure, the term “solvate” means that the compound disclosed herein or a salt thereof comprises a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bonded by non-covalent intermolecular forces, and when the solvent is water, the solvate is a hydrate.

[0131] In the context of the present disclosure, the term “prodrug” can be converted to the compound disclosed herein with biological activity under physiological conditions or by solvolysis. The prodrug disclosed herein is prepared by modifying a functional group in the compound, wherein the modification may be removed by conventional operation or be removed in vivo to give the parent compound. The prodrug includes a compound formed by connecting a hydroxyl or amino group of the compound disclosed herein to any group. When the prodrug of the compound disclosed herein is administered to a mammalian individual, the prodrug is cleaved to form a free hydroxyl group and a free amino group.

[0132] “Isotope” means all isotopes of atoms occurring in the compounds of the present disclosure. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. Examples of the isotopes suitable for incorporation into the compound of the present disclosure are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as, but not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F and 36C1, respectively. The isotopically-labeled compound of the present disclosure can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by processes similar to those described in the accompanying examples using an appropriate isotopically labeled reagent in place of a non-isotopically labeled reagent. Such a compound has a variety of potential uses, for example, as a standard sample and reagent in the determination of biological activity. In the case of a stable isotope, this compound has the potential to favorably modify biological, pharmacological or pharmacokinetic properties.

[0133] As used herein, the term “tumor” includes both benign tumors and malignant tumors (e.g., cancers) .

[0134] The term “treatment” and other similar synonyms as used herein include the following meanings:

[0135] (i) preventing the occurrence of a disease or a disorder in a mammal, particularly when such mammal is predisposed to the disease or the disorder but has not yet been diagnosed as having the disease or the disorder;

[0136] (ii) inhibiting the disease or the disorder, i.e., arresting its development;

[0137] (iii) alleviating the disease or the disorder, i.e., causing regression of the state of the disease or the disorder; or

[0138] (iv) alleviating the symptoms caused by the disease or the disorder.

[0139] The term “patient” refers to any animal including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, sheep, horses, or primates, and most preferably humans.

[0140] The term “therapeutically effective amount” refers to the amount of the active compound or drug that causes a biological or medical response that researchers, veterinarians, physicians or other clinicians are looking for in tissues, systems, animals, individuals or humans, including one or more of the following effects: (1) disease prevention: for example, the prevention of a disease, disorder or condition in an individual who is susceptible to the disease, disorder or condition but has not yet experienced or exhibited the pathology or symptoms of the disease; (2) disease inhibition: for example, the inhibition of a disease, disorder or condition in an individual who is experiencing or exhibiting the pathology or symptoms of the disease, disorder or condition (i.e., the prevention of the further development of the pathology and / or symptoms) ; and (3) disease alleviation: for example, the alleviation of a disease, disorder or condition in an individual who is experiencing or exhibiting the pathology or symptoms of the disease, disorder or condition (i.e., the reverse of the pathology and / or symptoms) .

[0141] Advantageous Effect

[0142] The compound, or the tautomer, the stereoisomer, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof disclosed herein has an excellent tumor inhibitory effect and can be used for preventing and / or treating a cancer. Surprisingly, the compound disclosed herein not only has a novel structure and excellent tumor inhibitory activity different from those of known anti-cancer drugs, but also can achieve excellent synergistic effects when used in combination with a known anti-cancer drug. In addition, the preparation method for the compound disclosed herein is simple and convenient, thus being suitable for large-scale production.DETAILED DESCRIPTION

[0143] The technical solutions of the present disclosure will be further explained in detail by the description of the following specific examples. It should be understood that the following examples are merely exemplary illustrations and explanations of the present disclosure, and should not be construed as limiting the protection scope of the present disclosure. All techniques implemented based on the content of the present disclosure described above are encompassed within the protection scope of the present disclosure.

[0144] Unless otherwise stated, the starting materials and reagents used in the following examples are all commercially available products, or can be prepared by using known methods.

[0145] Unless otherwise stated, the purity of the purified compounds in the examples below was 99.5%.

[0146] The meanings of the abbreviations below are as follows:

[0147] The following LCMS determination was performed on Shimadzu liquid chromatography-mass spectrometry LCMS-026 with the following conditions;

[0148] chromatographic column: Sunfire C18 150×4.6mm 5 μm;

[0149] column temperature: 40 ℃

[0150] flow rate: 1.00mL / min;

[0151] elution A: 0.03%TFA in water;

[0152] elution B: 0.03%TFA in ACN;

[0153] gradient: 10%elution B for 1.8 minutes, increasing to 95%elution B within 10.2 minutes, 95%elution B for 3.0 minutes, and then recover to 10%elution B within 0.01 minutes.

[0154] Intermediate preparation 1

[0155] Step 1: Into a solution of compound 1 (33 g) in CH3CN (350 mL) was added Ac2O (58.35 mL, 621.26 mmol, 8 eq) , pyridine (49.99 mL) and DMAP (0.95 g) . The reaction mixture was then stirred for 16 h at 25 ℃ under N2. LCMS showed the reaction was complete. The solution was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluted with PE / EtOAc (5 / 1) to give compound 2 (36 g) as a white solid.

[0156] MS (ESI) : m / z=573.1 [M+23] +

[0157] Step 2: Into a solution of the compound 2 (36 g) in DCM (1000 mL) , 1, 4-dioxane (500 mL) and H2O (125 mL) was added DDQ (148.30 g) in portions at 0 ℃. The reaction mixture is then stirred at 25 ℃ for 16 h under N2. LCMS showed the reaction was complete. Then DMAP (128.50 g) was added into the solution to quench the excessive DDQ at 0 ℃. The solution was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluted with PE / EtOAc (3 / 1) to give compound 3 (28 g) as a white solid.

[0158] MS (ESI) : m / z=565.0 [M+H] +

[0159] Step 3: Into a solution of the compound 3 (28 g) in EtOH (500 mL) and H2O (50 mL) was added 4-methylbenzenesulfonohydrazide (27.69 g) and H2SO4 (1.34 mL) . The reaction mixture was then heated at 80 ℃ for 24 h under N2. LCMS showed the reaction was complete. The precipitate was filtered and dried in vacuo to give crude compound 4 (38 g) as yellow oil, which was used for next step without further purification.

[0160] MS (ESI) : m / z=733.0 [M+H] +

[0161] Step 4: Into a solution of the compound 4 (14 g) in MeOH (120 mL) was added a solution of LiOH (8.01 g) in H2O (30 mL) . The reaction mixture was then heated at 30 ℃ for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was adjusted to pH 7 with HCl (4 mol / L) , then CH3OH was removed. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) and the organic layer was washed with saline. The organic layer was evaporated to afford the crude product, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with PE / EtOAc (1: 4) to give compound 2A (8 g) as a white solid..

[0162] MS (ESI) : m / z=607.0 [M+H] +

[0163] Step 5: Into a solution of the compound 2A (8 g) in DMA (80 mL) was added dimethylglycine (1.09 g) , Cs2CO3 (12.88 g) and CuI (1.03 g) . The reaction mixture was then heated at 130 ℃ for 3 h under N2. LCMS showed the reaction was successful. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product, which was purified by reversed-phase chromatography (H2O: CH3CN = 3: 1) to give INT 9 (2.4 g) as a yellow solid.

[0164] MS (ESI) : m / z=417.1 [M+H] +

[0165] Intermediate preparation 2

[0166] Step 1: To a mixture solution of compound 1 (10 g) in DCM (100 mL) was added 3, 4-dihydro-2H-pyran (8.53 g) and PTSA (4.37 g) . The reaction mixture was then stirred for 16 h at 25 ℃. Target product was detected by LCMS. The reaction is concentrated under vacuum. The reaction mixture was partitioned between EA (150 mL) and water (300 mL) . The aqueous layer was extracted again with EA (150 mL*2) . The organic layers were dried with Na2SO4, filtered, concentrated to give a residue, which was purified by flash column chromatography (PE / EA =15: 1) to give the compound 2 (10 g) as a yellow oil.

[0167] MS (ESI) : m / z =281.1 [M+H] +

[0168] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.57-7.39 (m, 2H) , 5.69 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H) , 4.08-3.94 (m, 1H) , 3.79-3.66 (m, 1H) , 2.64-2.43 (m, 1H) , 2.29-2.00 (m, 2H) , 1.94-1.59 (m, 4H) .

[0169] Step 2: To a solution of compound 2 (4.76 g) in refresh distilled THF (30.0 mL) and dry toluene (15.0 mL) was added 1.6 M butyllithium (11.63 mL) at -65 ℃ over 20 mins. The mixture was stirred at this temperature for 1h. Then a solution of compound 3 (7.22 g) in THF (15.0 mL) was added dropwise. The resulted solution was stirred for another 2 h. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The mixture was quenched by sat. NH4Cl (150 mL) , extracted with EtOAc (150 mL x 3) . The organic layer was washed with sat. NaCl (150 mL) , and dried with Na2SO4, filtered, concentrated to give a residue, which was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc in petroleum ether = 8%) to give the desired product compound 3 (5 g) as a yellow oil.

[0170] MS (ESI) : m / z =503.3 [M+H] +

[0171] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.06 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.74 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H) , 5.52 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.79-3.74 (m, 1H) , 2.57-2.52 (m, 1H) , 2.25-2.00 (m, 2H) , 1.84-1.64 (m, 3H) , 1.58 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 0.68 (s, 9H) , -0.06 (s, 3H) , -0.43 (s, 3H) .

[0172] Step 3: To a mixture solution of compound 3 (5 g) in MeOH (75 mL) was added CeCl3 ·7H2O (2.45 g) and NaBH4 (1.51 g) at -0℃. The reaction reacted at 25 ℃ for 30 min. Target product was detected by LCMS. The reaction mixture was diluted with ice water (150 mL) . MeOH was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was partitioned between EA (150 mL) and water (100 mL) . The aqueous layer was extracted again with EA (150 mL*3) . The organic layers were dried with Na2SO4, filtered, concentrated to give a residue, which was purified by flash column chromatography (EtOAc in petroleum ether = 17 to 20%) to give the desired product compound 4 (3.15 g, 62.73%yield) as a light white solid.

[0173] MS (ESI) : m / z =505.3 [M+H] +

[0174] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 5.84-5.81 (m, 2H) , 4.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.24-4.21 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.02 (s, 1H) , 3.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 2.59-2.47 (m, 1H) , 2.21-2.07 (m, 1H) , 2.04 (s, 2H) , 1.75-1.65 (m, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.03 (s, 9H) , 0.26 (d, J = 2.0 Hz, 6H) .

[0175] Step 4: The solution of compound 4 (14.6 g) in AcOH (300 mL) and H2O (130 mL) was stirred at 100 ℃ for 6 h. Target product generation was detected by LCMS detection. The reaction solution was concentrated under vacuum. To the residue was added H2O (150 mL) , and then extracted with EA (100 mL*2) . The aqueous phase was lyophilized to obtain a mixture of 5 (7.18 g, crude, R1 = H, THP) as a white solid.

[0176] (R1=H) MS (ESI) : m / z =267.2 [M+H] +, (R1=THP) MS (ESI) : m / z =351.3 [M+H] +

[0177] Step 5: To a solution of compound 5 (7.18 g) in ACN (100 mL) was added Ac2O (20.28 mL) , pyridine (17.36 mL) and DMAP (0.33 g) . The reaction mixture was then stirred for 16 h at 25 ℃. The mixture was quenched by H2O (200 mL) , extracted with EtOAc (150 mL x 3) , the organic layer was washed with sat. NaCl (150 mL × 3) , and dried with Na2SO4, filtered, concentrated to give a residue, which was purified by purified by flash column chromatography (EtOAc in petroleum ether = 31%) to give the compound (R2=Ac) (2 g) and the compound (R2=THP) (3.1 g) as a white solid, (EtOAc in petroleum ether = 43%) to give the compound (R2=H) (1 g) .

[0178] (R2=H) Rt = 1.421 min, MS (ESI) : m / z =435.0 [M+H] +; (R2=Ac) MS (ESI) : m / z =476.7 [M+H] +; (R2=THP) , MS (ESI) : m / z =519.1 [M+H] +.

[0179] Step 6: To a solution of compound 6 (4 g) in dry dioxane (50 mL) was added the dried molecular sieve (8 g) , thiourea (7.67 g) and TMSOTF (37.32 g) . Under N2 atmosphere, the reaction mixture was then stirred for 3 h at 90℃. TLC (PE: EA=5: 1) showed compound 6 was consumed. Then, CH3I (19.07 g) and DIEA (18.45 g) was added at 25℃. The reaction mixture was then stirred for 12 h at 25℃. Target product was detected by LCMS. The mixture was quenched by H2O (200 mL) , extracted with EtOAc (150 mL x 3) . The organic layers were washed with sat. NaCl (150 mL × 3) , and dried with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (PE  / EA =2: 1) to give the compound 7 (R3 = H, 1.7 g) as a yellow solid and the compound 7 (R3=Ac, 1.2 g) as a white solid.

[0180] (R3=H) MS (ESI) : m / z =464.0 [M+H+ACN] +; (R3=Ac) MS (ESI) : m / z =465.0 [M+H] +

[0181] Step 7: To a solution of compound 7’ (2.2 g) in MeOH (50 mL) was added Na2CO3 (602.47 mg) . The reaction mixture was then stirred for 5 min at 30 ℃. TLC (PE: EA=3: 1) showed the compound 7’ was consumed. The residue was diluted with water, then adjusted to pH 6～7 with HCl (1M) . To the mixture was added water (150 mL) , extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The organic layer was washed with water (100 mL x 2) and brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (PE  / EA =3: 1) to give the compound 7 (1.9 g) as a white solid.

[0182] (R3=H) MS (ESI) : m / z =422.9 [M+H] +;

[0183] Step 8: To a mixture solution of compound 7 (1.6 g) in DMF (16 mL) was added NIS (1.28 g) . Under N2 atmosphere, the reaction mixture was then stirred for 3 h at 25℃. Target product was detected by LCMS. The mixture was quenched by sat. Na2S2O3 (100 mL) , extracted with EtOAc (100 mL x 3) . The organic layer was washed with sat. NaCl (150 mL × 3) , and dried with Na2SO4, filtered, concentrated to give a residue, which was purified by flash column chromatography (PE  / EA =3: 1) to give the INT11 (1.4 g, 67.36 %yield) as a white solid.

[0184] MS (ESI) : m / z =548.9 [M+H] +

[0185] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.56-7.48 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 5.44 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.19-5.13 (m, 2H) , 4.82-4.76 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) , 1.74 (s, 3H) .

[0186] Example 1

[0187] Into a 20 mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (900 mg) , iodobenzene (529.65 mg) , CuI (20.7 mg) , K2CO3 (597.11 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (61.60 mg) and DMF (8.0 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110℃. LCMS showed INT9 was consumed and target product was observed. The resulting solution was diluted with 60 mL of water, then extracted with 2 x 60 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluted with CH2Cl2 / MeOH (20 / 1) to give 0.95 g crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product as a white solid (544.09 mg) .

[0188] MS (ESI) : m / z =493.2 [M+H] +

[0189] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (s, 1H) , 7.98-7.90 (m, 2H) , 7.82-7.76 (m, 3H) , 7.65-7.55 (m, 3H) , 7.46-7.38 (m, 1H) , 7.12-7.06 (m, 2H) , 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.42-4.34 (m, 1H) , 4.13 (q, J =6.8 Hz, 2H) , 3.55-3.42 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0190] Example 2

[0191] Step 1: The solution of 1 (300 mg) , 2 (138 mg) in H2SO4 (1 mL) and EtOH (3 mL) was stirred at 100 ℃ for 48 hours under N2. LCMS showed 1 was consumed and 21%of target mass was observed. Concentrated under vacuum to give the crude product (270 mg) .

[0192] Step 2: To a solution of 3 (270 mg) in MeOH (5 mL) and H2O (1 mL) was added LiOH (0.19 g) at room temperature. The mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The mixture was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (180 mg, 80%yield) as a white solid.

[0193] MS (ESI) : m / z = 607.1 [M+H] +

[0194] Step 3: To a solution of 4 (180 mg) in DMA (2 mL) was added dimethylglycine (43.3 mg) , CuI (23.9 mg) and Cs2CO3 (292.5 mg) at room temperature. The mixture was reacted at 130 ℃ under N2 for 2 hours. The mixture was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (10.14 mg) as a white solid.

[0195] MS (ESI) : m / z=417.2 [M+H] +

[0196] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H) , 7.88-7.82 (m, 2H) , 7.57-7.48 (m, 2H) , 7.09-7.03 (m, 2H) , 4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.39-4.32 (m, 1H) , 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.56-3.51 (m, 2H) , 3.48-3.41 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0197] Example 3

[0198] Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (100 mg) , 1-iodo-3-methylbenzene (62.89 mg) , CuI (2.29 mg) , K2CO3 (66.34 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6.82 mg) and DMF (1.5 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed INT9 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (16.49 mg) as a white solid.

[0199] MS (ESI) : m / z =507.3 [M+H] +

[0200] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H) , 8.00-7.90 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.63-7.54 (m, 3H) , 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.13-7.05 (m, 2H) , 4.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.43-4.34 (m, 1H) , 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.60-3.42 (m, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0201] Example 4

[0202] To a solution of INT9 (50 mg) in DMF (1 mL) was added MeI (20 mg) , CuI (2 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2 mg) and K2CO3 (35 mg) at room temperature. The mixture was reacted at 110 ℃ for 3 hours. The mixture was purified by Prep-HPLC to afford (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2-(3- (4-ethoxyphenyl) -2-methyl-2H-indazol-5-yl) -6- (methylthio) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triol (289) (2.12 mg, 4.1%yield) and (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (3- (4-ethoxyphenyl) -1-methyl-1H-indazol-5-yl) -6-(methylthio) tetrahydro-2H-pyran-3, 4, 5-triol (290) (7.81 mg, 15.6%yield) both as white solid.

[0203] Compound 289

[0204] Rt =8.22 min, MS (ESI) : m / z=431.3 [M+H] +

[0205] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.53 (m, 4H) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 7.16-7.14 (m, 2H) , 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.25-4.23 (m, 1H) , 4.18-4.11 (m, 5H) , 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0206] Compound 290

[0207] Rt =8.92 min, MS (ESI) : m / z=431.3 [M+H] +

[0208] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H) , 7.85-7.83 (m, 2H) , 7.54 (s, 2H) , 7.07-7.05 (m, 2H) , 4.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.37-4.33 (m, 1H) , 4.15-4.07 (m, 5H) , 3.55-3.49 (m, 2H) , 3.47-3.42 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0209] Example 5

[0210] To a solution of INT9 (40 mg) in DMF (0.5 mL) added 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (31.35 mg) , CuI (1.37 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2.72 mg) and K2CO3 (26.55 mg) at 30℃ under N2. The mixture was reacted at 110℃C for 3 hours. LCMS showed INT9 was consumed and target mass was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (11.38 mg) as a white solid.

[0211] MS (ESI) : m / z= 561.3 [M+H] +

[0212] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (m, 3H) , 8.00-7.82 (m, 5H) , 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.49 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0213] Example 6

[0214] Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (40 mg) , 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (33.2 mg) , CuI (0.9 mg) , K2CO3 (27 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2.7 mg) and DMF (1 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (16.4 mg) as a white solid.

[0215] MS (ESI) : m / z= 577.3 [M+H] +

[0216] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H) , 7.98-7.90 (m, 4H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.65-7.60 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.13-7.07 (m, 2H) , 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.43-4.36 (m, 1H) , 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.56-3.40 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0217] Example 7

[0218] Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (40 mg) , 1- (bromomethyl) -4- (difluoromethoxy) benzene (27 mg) , Cs2CO3 (63 mg) , and DMF (1 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 30 ℃. LCMS showed INT9 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (5.15 mg) as a white solid.

[0219] MS (ESI) : m / z=573.4 [M+H] +

[0220] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.54-7.47 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.07-7.04 (m, 4H) , 6.74 (t, J = 74.4 Hz, 1H) , 5.64 (s, 2H) , 4.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0221] Example 8

[0222] To a solution of INT9 (40 mg) in DMF (0.5 mL) added 1- (bromomethyl) -4-(trifluoromethoxy) benzene (29.21 mg) and Cs2CO3 (62.59 mg) at 30℃ under N2. The mixture was reacted at 30℃ for 3 hours. LCMS showed INT9 was consumed and target mass was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (6.38 mg) as a white solid.

[0223] MS (ESI) : m / z= 591.3 [M+H] +

[0224] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.56 (q, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.73 (s, 2H) , 4.50 (d, J =9.6 Hz, 1H) , 4.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.58-3.43 (m, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0225] Example 9

[0226] Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (100 mg) , 5-bromobenzofuran (56.84 mg) , CuI (2.29 mg) , K2CO3 (66.34 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6.82 mg) and DMF (1.5 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed INT9 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (18.31 mg) as a white solid.

[0227] MS (ESI) : m / z =533.2 [M+H] +

[0228] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H) , 8.00-7.92 (m, 3H) , 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H) , 7.70-7.66 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.13-7.06 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.43-4.35 (m, 1H) , 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.58-3.40 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0229] Example 10

[0230] To a solution of INT9 (50 mg) in DMF (1 mL) was added K2CO3 (35 mg) , 4-bromo-2-methoxypyridine (34 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (3 mg) , CuI (1 mg) at room temperature under N2. The mixture was reacted at 110 ℃ for 3 h. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The solid was filtered out. The filtrate was purified by Prep-HPLC to give the desired product (9.30 mg) as light yellow solid.

[0231] MS (ESI) : m / z=579.3 [M+H] +

[0232] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H) , 8.01 -7.97 (m, 3H) , 7.97-7.86 (m, 3H) , 7.69 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.14 (q, J =7.2 Hz, 2H) , 3.55 -3.48 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0233] Example 11

[0234] Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (100 mg) , 4-iodo-2-methoxy-1-methylbenzene (71.44 mg) , CuI (2.29 mg) , K2CO3 (66.34 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (6.82 mg) and DMF (1.5 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed INT9 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (23.55 mg) as a white solid.

[0235] MS (ESI) : m / z =537.3 [M+H] +

[0236] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H) , 7.97-7.90 (m, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.62-7.55 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.29-7.20 (m, 2H) , 7.13-7.05 (m, 2H) , 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.42-4.34 (m, 1H) , 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.55-3.43 (m, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0237] Example 12

[0238] Into a 25-mL round-bottom flask was placed INT9 (140 mg) , (1-bromoethyl) benzene (74 mg) , Cs2CO3 (220 mg) and DMF (3 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 30 ℃. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the mixture of diastereoisomers (80 mg) . Then the mixture was purified by SFC to afford single unknown stereoisomer peak 1 (364) (12.60 mg, 99.2%de) &single unknown stereoisomer peak 2 (365) (5.72 mg, 93.4%de) both as white solid.

[0239] Compound 364:

[0240] Rt=11.532min, MS (ESI) : m / z= 521.4 [M+H] +

[0241] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H) , 7.93-7.86 (m, 2H) , 7.47-7.37 (m, 2H) , 7.32-7.17 (m, 5H) , 7.10-7.02 (m, 2H) , 5.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.33-4.28 (m, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.54-3.38 (m, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0242] Compound 365:

[0243] Rt=11.535min, MS (ESI) : m / z= 521.3 [M+H] +

[0244] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H) , 7.93-7.87 (m, 2H) , 7.47-7.37 (m, 2H) , 7.32-7.17 (m, 5H) , 7.10-7.04 (m, 2H) , 5.97 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.33-4.28 (m, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.54-3.38 (m, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0245] Example 13

[0246] To a solution of INT9 (50 mg) in DMF (1 mL) was added K2CO3 (35 mg) , 3-bromo-N-methylbenzamide (30 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (3 mg) , CuI (1 mg) at room temperature under N2. The mixture was reacted at 110 ℃ for 3 h. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The solid was filtered out. The filtrate was purified by Prep-HPLC to give the desired product (6.09 mg) as white solid.

[0247] MS (ESI) : m / z=550.3 [M+H] +

[0248] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26-8.25 (m, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.00 -7.96 (m, 3H) , 7.88 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64-7.62 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.56-3.48 (m, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0249] Example 14

[0250] To a solution of INT9 (40 mg) in DMF (0.5 mL) added 1- (benzyloxy) -3-bromobenzene (30.36 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2.73 mg) , CuI (1.37 mg) and K2CO3 (26.55 mg) at 30℃ under N2. The mixture was reacted at 110℃ for 3 hours. LCMS showed INT9 was consumed and target mass was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (6.96 mg) as a yellow solid.

[0251] MS (ESI) : m / z =599.4 [M+H] +

[0252] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56-7.50 (m, 3H) , 7.48-7.35 (m, 5H) , 7.12 (m, 3H) , 5.26 (s, 2H) , 4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.63-3.46 (m, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0253] Example 15

[0254] To a solution of INT9 (50 mg) in DMF (1 mL) was added Cs2CO3 (78 mg) , 1- (bromomethyl) -3-chloro-2-fluorobenzene (31 mg) in room temperature under N2. The mixture was reacted at 30 ℃ for 16 h. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The solid was filtered out. The filtrate was purified by Prep-HPLC to give the desired product (23.21 mg) as a white solid.

[0255] MS (ESI) : m / z=559.3 [M+H] +

[0256] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.59-7.52 (m, 2H) , 7.40-7.36 (m, 1H) , 7.07-7.03 (m, 3H) , 6.98-6.95 (m, 1H) , 5.75 (s, 2H) , 4.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.54-3.40 (m, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0257] Example 16

[0258] To a solution of INT9 (40 mg) in DMF (0.5 mL) added 1- (bromomethyl) -2, 3, 4, 5, 6-pentafluorobenzene (30.11 mg) and Cs2CO3 (62.59 mg) at 30℃C under N2. The mixture was reacted at 30℃C for 3 hours. LCMS showed INT9 was consumed and target mass was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (5.98 mg) as a white solid.

[0259] MS (ESI) : m / z = 597.3 [M+H] +

[0260] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.77 (s, 2H) , 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.37 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.56-3.45 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0261] Example 17

[0262] Step 1: Into a 25-mL round-bottom flask was placed 1-phenylpropan-1-ol (1 g) , DCM (20 mL) and PBr3 (2.2 g) . The resulting solution was stirred for 2 h at 25 ℃. A new spot was detected in TLC (PE: EA=5: 1) . The resulting solution was diluted with 50 mL of H2O, then extracted with 2 x 60 mL of DCM. The organic layers were combined, washed with brine, dried and concentrated under vacuum to afford the desired product (1.2 g) as a white oil, which was used for next step directly.

[0263] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49-7.43 (m, 2H) , 7.40-7.33 (m, 2H) , 7.33-7.27 (m, 1H) , 5.19 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 1H) , 2.32-2.00 (m, 2H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0264] Step 2: Into a 25-mL round-bottom flask was placed INT9 (120 mg) , the compound 2 (85.5 mg) obtained in Step 1, Cs2CO3 (188 mg) and DMF (2 mL) . The resulting solution was stirred for 5 h at 30 ℃.The reaction was successful and confirmed by LCMS. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the mixture of diastereoisomers (100 mg) . The diastereoisomers was purified by SFC to afford a single unknown stereoisomer peak 1 (454, 25.81 mg, 100%de) and peak 2 (455, 22.53 mg, 98.6%de) both as white solid.

[0265] Compound 454:

[0266] Rt=12.071min, MS (ESI) : m / z= 535.3 [M+H] +

[0267] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H) , 7.93-7.86 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.48-7.42 (m, 1H) , 7.41-7.34 (m, 2H) , 7.30-7.23 (m, 2H) , 7.22-7.17 (m, 1H) , 7.10-7.03 (m, 2H) , 5.65 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.27-4.35 (m, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.54-3.38 (m, 3H) , 2.80-2.62 (m, 1H) , 2.45-2.30 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0268] Compound 455:

[0269] Rt=12.111min, MS (ESI) : m / z= 535.3 [M+H] +

[0270] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.08-7.07 (m, 2H) , 5.72 -5.58 (m, 1H) , 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.12 (q, J =7.2 Hz, 2H) , 3.52 -3.39 (m, 3H) , 2.78 -2.63 (m, 1H) , 2.44 -2.31 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0271] Example 18

[0272] Step 1: Into a 50-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed compound 1 (2 g) and THF (10 mL) , EtMgBr (29 mL) was added at 0 ℃. The resulting solution was stirred for 4 h at room temperature. Target product generation was detected by NMR detection. The reaction mixture was quenched by the H2O. Then mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The Organic layer was evaporated to afford compound 2 (1.8 g) .

[0273] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.88-6.87 (m, 2H) , 6.81-6.73 (m, 1H) , 5.08 (s, 1H) , 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 1.60 (p, J = 7.2 Hz, 2H) , 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0274] Step 2: Into a 50-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed the compound 2 (1.6 g) and DCM (10 mL) . PBr3 (2.9 g) was added at 0 ℃. The resulting solution was stirred for 16 h at room temperature. Target product was detected by NMR detection. The reaction mixture was quenched by the H2O, extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The Organic layer was evaporated to afford Compound 3 (1.6 g) .

[0275] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.08-6.98 (m, 2H) , 6.88-6.86 (m, 1H) , 5.18-5.12 (m, 1H) , 2.29-2.02 (m, 2H) , 1.99 (s, 3H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0276] Step 3: Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (100 mg) , the compound 3 (61 mg) , Cs2CO3 (164 mg) and DMF (1 mL) . The resulting solution was stirred for 30 ℃ for 3 h. LCMS showed INT9 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the mixture of diastereoisomers (42 mg) , which was further purified by SFC to give to afford unknown stereoisomer peak 1 (466) (13.33 mg, 100%de) and peak 2 (467) (9.09 mg, 100%de) both as white solid.

[0277] Compound 466:

[0278] Rt=11.835 min, MS (ESI) : m / z=565 [M+H] +

[0279] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H) , 7.94-7.84 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.11-7.04 (m, 2H) , 6.99-6.92 (m, 2H) , 6.81-6.73 (m, 1H) , 5.62 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.52-3.46 (m, 2H) , 3.46-3.39 (m, 1H) , 2.77-2.62 (m, 1H) , 2.42-2.29 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0280] Compound 467:

[0281] Rt=11.897 min, MS (ESI) : m / z=565 [M+H] +

[0282] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H) , 7.93-7.87 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.10-7.04 (m, 2H) , 6.98-6.91 (m, 2H) , 6.79-6.74 (m, 1H) , , 5.62 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.54-3.39 (m, 3H) , 2.77-2.64 (m, 1H) , 2.40-2.31 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0283] Example 19

[0284] Step 1: Into a 25-Ml round-bottom flask was placed 3-iodoaniline (1000 mg) in DMF (3 Ml) being cooled to 0 ℃ was added the NaH (913 mg, 60%dispersion in mineral oil) . The above mixture was stirred for 0.5 hour at 0 ℃. CH3CH2I (3560.63 mg) was added via microsyringe to the above mixture. The temperature was increased to room temperature naturally. The reaction mixture for 0.5 h at 25℃. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The reaction was quenched by saturated NH4Cl in water and was taken up in EtOAc (30 Ml) and washed with water (20 Ml x 3) and brine (25 Ml x 2) . The organic extract was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the crude product as a colorless oil. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluted with (EA: PE=10%) to give the product N, N-diethyl-3-iodoaniline (925 mg, 73.60%yield) as a colorless oil.

[0285] MS (ESI) : m / z =276.1 [M+H] +

[0286] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96-6.80 (m, 3H) , 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.31-3.25 (m, 3H) , 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .

[0287] Step 2: Into a 10-Ml microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (50 mg) , N, N-diethyl-3-iodoaniline (39.67 mg) , CuI (1.15 mg) , K2CO3 (34.85 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (3.375 mg) and DMF (1.0 Ml) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed INT9 was consumed and target mass was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (23.21 mg) as a white solid.

[0288] MS (ESI) : m / z =564.4 [M+H] +

[0289] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.99 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.46-4.38 (m, 1H) , 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.60-3.48 (m, 7H) , 2.24 (s, 3H) , 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .

[0290] Example 20

[0291] Step 1: Into a 25-Ml round-bottom flask was placed compound 1 (500 mg) , DCM () and PBr3 (2482.93 mg) . The resulting solution was stirred for 2 h at 25 ℃. A new point was detected in TLC (PE: EA=5: 1) . The reaction was quenched by saturated NH4Cl in water, taken up in DCM (30 Ml) and washed with water (20 Ml x 3) , brine (25 Ml x 2) . The organic extract was dried over Na2SO4, decanted, and concentrated in vacuo to give the product 1- (1-bromoethyl) -4-methylbenzene 600 mg as a colorless oil.

[0292] Step 2: Into a 10-Ml microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (100 mg) , 1- (1-bromoethyl) -4-methylbenzene (57.4 mg) , and Cs2CO3 (164.21 mg) in DMF (0.5 Ml) . The resulting solution was stirred for 3 h at 30 ℃. LCMS showed INT9 was consumed and target mass was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the mixture of diastereoisomers (about 50 mg) . Then the mixture was purified by SFC to afford single unknown stereoisomer peak 1 (472) (12.60 mg, 98.32%de) &single unknown stereoisomer peak 2 (473) (13.68 mg, 95.56%de) both as white solid.

[0293] Compound 472:

[0294] Rt=12.007 min, Ms (ESI) : m / z =535.4 [M+H] +

[0295] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.09-7.05 (m, 4H) , 5.94 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.32 (d, J =9.2 Hz, 1H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.57-3.43 (m, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0296] Compound 473:

[0297] Rt=12.042 min, MS (ESI) : m / z =535.3 [M+H] +

[0298] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.13-7.04 (m, 4H) , 5.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.32 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.52 -3.39 (m, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0299] Example 21

[0300] Step 1: Into a 25-mL round-bottom flask were placed 1- (3, 5-difluorophenyl) ethan-1-one (1 g) , EtOH (10 mL) and NaBH4 (606 mg) . The resulting solution was stirred for 12 h at 25 ℃. A new point was detected in TLC. The reaction was then quenched by the addition of 50 mL of saturated aqueous NH4Cl, extracted with 3x40 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried and concentrated under vacuum to give crude product (1 g) as a colorless oil, which was used for next step directly.

[0301] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08-6.97 (m, 3H) , 5.38 (s, 1H) , 4.74 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

[0302] Step 2: Into a 25-mL round-bottom flask were placed 1- (3, 5-difluorophenyl) ethan-1-ol (0.7 g) , DCM (5 mL) and PBr3 (1.34 g) . The resulting solution was stirred for 12 h at 25 ℃. A new point was detected in TLC. The reaction was then quenched by the addition of 50 mL of H2O, extracted with 2x40 mL of DCM. The organic layers were combined, washed with brine, dried and concentrated under vacuum to give crude product (0.6 g) as a colorless oil, which was used for next step directly.

[0303] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34-7.25 (m, 2H) , 7.24-7.15 (m, 1H) , 5.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0304] Step 3: Into a 25-mL round-bottom flask were placed INT9 (140 mg) , 1- (1-bromoethyl) -3, 5-difluorobenzene (148 mg) , Cs2CO3 (220 mg) and DMF (3mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 30 ℃. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the mixture of diastereoisomers (60 mg) .

[0305] MS (ESI) : m / z= 557.0 [M+H] +

[0306] Step 4: The mixture was purified by SFC to afford unknown stereoisomer peak 1 (479, 10.71 mg, 100%de) and peak 2 (478, 1.49 mg, 99.2 de) both as white solid.

[0307] Compound 479:

[0308] Rt=11.785min, MS (ESI) : m / z= 557.5 [M+H] +

[0309] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H) , 7.94 -7.87 (m, 2H) , 7.50 (q, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.12 -7.02 (m, 2H) , 6.92 -6.72 (m, 3H) , 6.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.55 -3.37 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0310] Compound 478:

[0311] Rt=11.778min, MS (ESI) : m / z= 557.5 [M+H] +

[0312] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H) , 7.94 -7.87 (m, 2H) , 7.50 (q, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.12 -7.02 (m, 2H) , 6.92 -6.72 (m, 3H) , 6.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.55 -3.37 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0313] Example 22

[0314] Step 1: Into a 25-mL round-bottom flask was placed 1-phenylbutan-1-one (1 g) , EtOH (10 mL) and NaBH4 (642 mg) . The resulting solution was stirred for 12 h at 25 ℃. A new point was detected in TLC. The reaction was then quenched by the addition of 50 mL of saturated aqueous NH4Cl, extracted with 3x40 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried and concentrated under vacuum to give crude product (1 g) as a colorless oil, which was used for next step directly.

[0315] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.25 (m, 4H) , 7.24-7.14 (m, 1H) , 5.07 (s, 1H) , 4.58-4.43 (m, 1H) , 1.71-1.44 (m, 2H) , 1.42-1.13 (m, 2H) , 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0316] Step 2: Into a 25-mL round-bottom flask were placed 1-phenylbutan-1-ol (1 g) , DCM (5 mL) and PBr3 (2.68 g) . The resulting solution was stirred for 12 h at 25 ℃. A new point was detected in TLC. The reaction was then quenched by the addition of 50 mL of H2O, extracted with 2x40 mL of DCM. The organic layers were combined, washed with brine, dried and concentrated under vacuum to give crude product (1 g) as a colorless oil, which was used for next step directly.

[0317] 1H NMR (400 MHz, -d6) δ 7.50-7.45 (m, 2H) , 7.41-7.34 (m, 2H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 5.29-5.24 (m, 1H) , 2.26-2.19 (m, 1H) , 2.13-2.00 (m, 1H) , 1.48-1.35 (m, 1H) , 1.33-1.16 (m, 1H) , 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0318] Step 3: Into a 25-mL round-bottom flask was placed INT9 (100 mg) , (1-bromobutyl) benzene (102 mg) , Cs2CO3 (156.7 mg) and DMF (3 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 30 ℃. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired compound 480 (21.21 mg) as a white solid.

[0319] MS (ESI) : m / z= 549.3 [M+H] +

[0320] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.59-7.53 (m, 1H) , 7.48-7.41 (m, 1H) , 7.41-7.35 (m, 2H) , 7.31-7.23 (m, 2H) , 7.22-7.16 (m, 1H) , 7.10-7.03 (m, 2H) , 5.75 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.34-4.28 (m, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.55-3.38 (m, 3H) , 2.79-2.64 (m, 1H) , 2.34-2.22 (m, 1H) , 2.16 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.39-1.26 (m, 2H) , 1.02-0.93 (m, 3H) .

[0321] Example 23

[0322] Step 1: Into a 25-mL round-bottom flask was placed 2-methyl-1-phenylpropan-1-one (1000 mg) , EtOH (10 mL) and NaBH4 (641.7 mg) . The resulting solution was stirred for 12 h at 25 ℃. A new point was detected in TLC. The reaction was then quenched by the addition of 80 mL of saturated aqueous NH4Cl. The resulting solution was extracted with 2x80 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried and concentrated under vacuum. The residue was applied on a silica gel column and eluted with PE / EA (10 / 1) to give the desired product (860 mg) as a colorless oil.

[0323] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.24 (m, 4H) , 7.24-7.17 (m, 1H) , 5.07 (s, 1H) , 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 1.85-1.70 (m, 1H) , 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0324] Step 2: Into a 25-mL round-bottom flask was placed 2-methyl-1-phenylpropan-1-ol (860 mg) , DCM (5 mL) and PBr3 (3.87 g) . The resulting solution was stirred for 2 h at 25 ℃. A new point was detected in TLC. The reaction was concentrated under vacuum to give crude product (800 mg) as a colorless oil, which was used for next step directly.

[0325] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.35 (m, 2H) , 7.34-7.22 (m, 3H) , 4.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.38-2.22 (m, 1H) , 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0326] Step 3: Into a 25-mL round-bottom flask was placed INT9 (50 mg) , (1-bromo-2-methylpropyl) benzene (30.6 mg) , Cs2CO3 (78.3 mg) and DMF (2 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 80 ℃. The reaction was successful and confirmed by LCMS. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired compound 483 (17.66 mg) as a green solid.

[0327] MS (ESI) : m / z=549.4 [M+H] +

[0328] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.91-7.86 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.63-7.55 (m, 2H) , 7.50-7.42 (m, 1H) , 7.32-7.24 (m, 2H) , 7.23-7.16 (m, 1H) , 7.09-7.03 (m, 2H) , 5.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.34-4.26 (m, 1H) , 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.55-3.36 (m, 3H) , 3.20-3.05 (m, 1H) , 2.16 (d, J = 2.4 Hz, 3H) , 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.98-0.89 (m, 6H) .

[0329] Example 24

[0330] Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (60 mg) , 5-bromo-2-fluoro-N, N-dimethylaniline (37.7 mg) , CuI (1.37 mg) , K2CO3 (41.7 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2.45 mg) in DMF (2 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed INT9 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (23.25 mg) as a white solid.

[0331] MS (ESI) : m / z=554.5 [M+H] +

[0332] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.06 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.63-7.57 (m, 1H) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 7.31-7.26 (m, 2H) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.56-3.42 (m, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0333] Example 25

[0334] Into a microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (60 mg) , 5-bromo-N, N-dimethyl-2- (trifluoromethoxy) aniline (48.98 mg) , CuI (1.37 mg) , K2CO3 (39.8 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (4.2 mg) and DMF (0.6 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed INT9 was consumed and target mass was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (15.72 mg) as a white solid.

[0335] LCMS (ESI) : m / z =620.3 [M+H] +

[0336] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.07 (s, 1H) , 7.97-7.91 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.46-7.39 (m, 2H) , 7.35 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.13-7.07 (m, 2H) , 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.42-4.36 (m, 1H) , 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.58-3.45 (m, 3H) , 2.95 (s, 6H) , 2.18 (s, 3H) , 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0337] Example 26

[0338] Step 1: Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT11 (720 mg) , 2- (5- (4-fluorophenyl) thiophen-2-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.2 g) , Pd (PPh3) 2Cl2 (93 mg) , Na2CO3 (279 mg) , THF (12 mL) and H2O (2.4 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 100 ℃. LCMS showed INT11 was consumed and target product was observed. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) and the organic layer was washed with saline. The organic layer was evaporated to afford the crude product, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with PE / EA (1: 1) to give compound 1 (584 mg) as a yellow solid.

[0339] MS (ESI) : m / z=599.2 [M+H] +

[0340] Step 2: Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed 1 (50 mg) , 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (28 mg) , CuI (0.79 mg) , K2CO3 (23 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2.3 mg) and DMF (2 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed 1 was consumed and target product was observed. The reaction mixture was quenched by the H2O. Then mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The Organic layer was evaporated to afford compound 2 (63 mg, crude) as a yellow solid.

[0341] MS (ESI) : m / z=758.9 [M+H] +

[0342] Step 3: Into a 10-mL microwave tube purged was placed 2 (63 mg) , LiOH (35 mg) , CH3OH (4 mL) and H2O (0.8 mL) . The resulting solution was stirred for 1 h at 30 ℃. LCMS showed 2 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product (12.01 mg) as a white solid.

[0343] MS (ESI) : m / z=633.3 [M+H] +

[0344] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.20 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.75 -7.73 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.60-3.44 (m, 3H) , 2.21 (s, 3H) .

[0345] Example 27

[0346] Step 1: Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed 1 (40 mg) , 1-chloro-4-iodobenzene (19.1 mg) , CuI (0.64 mg) , K2CO3 (18.46 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2 mg) and DMF (1 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed 1 was consumed and target product was observed. The resulting solution was diluted with 30 mL of water, then extracted with 2x30 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried and concentrated under vacuum to give the crude compound 2 (40 mg) as a brown oil.

[0347] MS (ESI) : m / z=708.9 [M+H] +

[0348] Step 2: Into a 10-mL microwave tube was placed the crude compound 2 (40 mg) , LiOH (23.5 mg) , CH3OH (4 mL) and H2O (0.8 mL) . The resulting solution was stirred for 1 h at 30 ℃. LCMS showed 2 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired compound 502 (2.38 mg) as a white solid.

[0349] MS (ESI) : m / z=583.3 [M+H] +

[0350] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.20 (s, 1H) , 7.85-7.79 (m, 4H) , 7.78-7.72 (m, 2H) , 7.67-7.59 (m, 3H) , 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.46-4.41 (m, 1H) , 3.57-3.47 (m, 3H) , 2.21 (s, 3H) .

[0351] Example 28

[0352] Step 1: Into a 100-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed compound 1 (8.8 g) , furan-2-ylboronic acid (8.25 g) , Pd (PPh3) 2Cl2 (3.44 g) , Na2CO3 (10.42 g) , THF (40 mL) and H2O (8 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 100 ℃. LCMS showed the compound 1 was consumed and target product was observed. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) and the organic layer was washed with saline. The organic layer was evaporated to afford the crude product, which was purified by reverse column chromatography eluted with CH3CN / H2O (10: 90) to give compound 2 (700 mg) as a yellow solid.

[0353] MS (ESI) : m / z=166.9 [M+H] +

[0354] Step 2: Into a 25-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed the compound 2 (200 mg) , t-BuONO (199 mg) , CuBr2 (135 mg) and CH3CN (5 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 0 ℃. LCMS showed the compound 2 was consumed and target product was observed. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (100 mL × 3) and the organic layer was washed with saline. The organic layer was evaporated to afford the crude product, which was purified by column chromatography on silica gel eluted with PE / EA (50: 1) to give compound 3 (100 mg) as a yellow solid.

[0355] MS (ESI) : m / z=231.8 [m+H] +

[0356] Step 3: The reaction mixture of Zn (92 mg) and I2 (9 mg) in DMA (1 mL) was stirred at 25 ℃for 5 mins, then the compound 3 (80 mg) was added. The reaction mixture was then stirred at 25 ℃for 30 mins to give compound 4. The product had no further operation and was used into next step directly.

[0357] Step 4: Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed INT9 (96 mg) , the compound 4 (3 eq) , Pd (dppf) 2Cl2 (13 mg) , CuI (3.3 mg) and DMA (1 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed INT11 was consumed and target product was observed. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) and the organic layer was washed with saline. The organic layer was evaporated to afford the crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired product 5 (27 mg) as a white solid.

[0358] MS (ESI) : m / z=571.9 [M+H] +

[0359] Step 5: Into a 10-mL microwave tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen was placed 5 (25 mg) , iodobenzene (11 mg) , CuI (0.41 mg) , K2CO3 (12 mg) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (1.24 mg) and DMF (1 mL) . The resulting solution was stirred for 3 h at 110 ℃. LCMS showed 5 was consumed and target product was observed. The reaction mixture was quenched by the H2O. Then mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The Organic layer was evaporated to afford compound 6 (28 mg, crude) as a yellow solid.

[0360] MS (ESI) : m / z=648.3 [M+H] +

[0361] Step 6: Into a 10-mL microwave tube purged was placed 6 (28 mg) , LiOH (19 mg) , CH3OH (4 mL) and H2O (0.8 mL) . The resulting solution was stirred for 1 h at 30 ℃. LCMS showed 6 was consumed and target product was observed. The mixture was filtered to give crude product, which was purified by Prep-HPLC to afford the desired compound 497 (1.12 mg) as a white solid.

[0362] MS (ESI) : m / z=522.3 [M+H] +

[0363] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.90-7.83 (m, 4H) , 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.59-7.51 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.99 (s, 1H) , 4.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 2.09 (s, 3H) .

[0364] The following compounds were prepared by referring to the above methods:

[0365] Bioactivity Example: Inhibitory Activity Test of Compounds on Cancer Cells

[0366] The inhibitory activity of apatinib (A) , the compounds disclosed herein, and combinations thereof on a gastric cancer cell line HGC-27 was tested by an MTT method as follows.

[0367] In this experiment, test compounds with different concentrations were separately used to act on the tumor cells described above for 48 h, and the tumor growth inhibition rate was detected by the MTT method, so that the degree of inhibition of the compounds on different tumor cells was detected.

[0368] Procedures:

[0369] A and the compounds disclosed herein were each dissolved in a certain volume of DMSO to prepare a mother liquor with a concentration of 20 mmol / L. The mother liquor was stored at -20 ℃, and when in use, the mother liquor was taken and diluted into a solution with a certain dilution factor.

[0370] The specific steps were as follows:

[0371] (1) The tumor cells described above in the logarithmic growth phase were taken, centrifuged, and resuspended, and the cell suspension density was adjusted to 4 × 104 cells / mL. The cell suspension was then added into a 96-well culture plate at 100 μL / well, and the cells were incubated in a cell incubator at 37 ℃ with 5%CO2 for conventional culture.

[0372] (2) After incubation for 24 h, the uniform growth of a single layer of adherent cells in each well was observed under a microscope. Monotherapy 071 preparation: A DMEM complete medium (containing 10%FBS and 1%anti-anti) was added into five 1.5 mL centrifuge tubes at 1 mL / tube, and 2.5 μL, 2 μL, 1.5 μL, 1 μL and 0.5 μL of 071 at a concentration of 20 mmol / L were added to the five tubes, respectively. Another four 1.5 mL centrifuge tubes were taken; 2 mL of the DMEM complete medium and 0.5 μL of 071 at a concentration of 20 mmol / L were added into the first tube, and the first tube was marked as 1; 1 mL of the DMEM complete medium was added into each of the remaining three tubes, and the three tubes were marked as 2, 3, and 4, respectively. 1 mL of drug mixture was taken from tube 1 and added into tube 2 for mixing, then 1 mL of the resulting drug mixture was taken from tube 2 and added into tube 3 for mixing, and subsequently, 1 mL of the resulting drug mixture was taken from tube 3 and added into tube 4 for mixing. 1 mL of the final drug mixture was then discarded. The drug mixtures at different concentrations were separately added into the wells of experimental groups at 160 μL / well. The final concentrations of 071 were 0.625 μmol / L, 1.25 μmol / L, 2.5 μmol / L, 5 μmol / L, 10 μmol / L, 20 μmol / L, 30 μmol / L, 40 μmol / L and 50 μmol / L, with 4 replicate wells set for each concentration. 071 + A preparation: All the samples were prepared according to the monotherapy 071 preparation, with each tube only containing 1 mL of drug mixture. 0.5 μL of A at a concentration of 20 mmol / L was added into each tube, and the final concentration of A was 10 μmol / L. Meanwhile, a blank group (only containing the culture medium without the addition of the cell suspension) and a negative control group (only containing the cell suspension) were set.

[0373] (3) The plate was incubated in an incubator for 48 h, and then the culture medium in the well plate was discarded. An MTT working solution was prepared as follows: 10 mL of a 1640 complete medium was mixed with 2 mL of MTT (5 mg / mL) according to 1640 complete medium: MTT (5 mg / mL, prepared with PBS) = 5: 1.120 μL of the MTT working solution was added into each well, and the plate was incubated for another 4 h in the incubator. The plate was then centrifuged at 3000 r for 3 min, and the upper culture medium was carefully discarded. 100 μL of DMSO was added into each well, and the absorbance OD value of each well was detected at a wavelength of 490 nm on an enzyme linked immunosorbent assay detector (shaking for 10 s before detection to fully dissolve the crystals) .

[0374] (4) The inhibitory effect of the samples on the cells was calculated by the following formula:

[0375] Inhibition rate (%) = (OD value of cell control well -OD value of administration well)  /  (OD value of cell control well -OD value of blank well) × 100%

[0376] Based on the calculated inhibition rates, the half maximal inhibitory concentration (IC50) values of the test compounds in the inhibition of cell growth were determined, as shown in the following table.

[0377] Note:

[0378] A represents apatinib.

[0379] The compound number represents the compound having the number disclosed above. For example, “351” represents compound 351 disclosed herein.

[0380] Where the compound number is described with “+A =10” , it means that the IC50 data was obtained by using the corresponding compound disclosed above in combination with apatinib at a concentration of 10 μM in the inhibition test of cancer cell. For example, the IC50 data of “351 + A = 10” was obtained by using the compound 351 disclosed above in combination with apatinib at a concentration of 10 μM in the inhibition test of cancer cell.

[0381] The above test data indicate that the compounds disclosed herein not only have excellent tumor inhibitory activity on their own, but also can achieve excellent synergistic effects when used in combination with known anti-cancer drugs.

[0382] The embodiments of the technical solutions of the present disclosure have been described above by way of example. It should be understood that the protection scope of the present disclosure is not limited to the embodiments described above. Any modification, equivalent replacement, improvement, and the like made by those skilled in the art without departing from the spirit and principle of the present disclosure shall fall within the protection scope as defined by the claims of the present application.

Claims

1.A compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof: wherein:represents a phenyl ring;representswhereinconnected to a carbon atom represents that the carbon atom is fused with the phenyl ring, andconnected to a nitrogen atom represents that the nitrogen atom is bonded to L;Y is selected from O, S, S (O) , S (O) 2, and CH2;R1 is selected from H, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R11: C1-10 alkyl, -OR01, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from halogen, CN, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R21: C1-10 alkyl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, and -OP (=O) (OR10) 2;R3 is selected from halogen, CN, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R31: C1-10 alkyl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, and -OP (=O) (OR10) 2;R4 is selected from halogen, CN, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R41: C1-10 alkyl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, and -OP (=O) (OR10) 2;R5 is selected from H, halogen, CN, NO2, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R51: C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, 5-to 14-membered heteroaryl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, -C (=O) R04, -C (=O) OR05, -N (R06) (R07) , -C (=O) N (R08) (R09) , and -OP (=O) (OR10) 2;L is absent or selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL: C1-10 alkylidene, C1-10 alkylidene-O-C1-10 alkylidene, C1-10 alkylidene-C (=O) , and C1-10 alkylidene-C (=NH) ;each RL is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL1: C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, 5-to 14-membered heteroaryl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, -C (=O) R04, -C (=O) OR05, -N (R06) (R07) , -C (=O) N (R08) (R09) , and -OP (=O) (OR10) 2;A is selected from H, and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Ra: C1-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-to 14-membered heteroaryl;each Ra is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Ra1: C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, 5-to 14-membered heteroaryl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, -C (=O) R04, -C (=O) OR05, -N (R06) (R07) , -C (=O) N (R08) (R09) , and -OP (=O) (OR10) 2;B is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb: C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-to 14-membered heteroaryl;each Rb is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb1: C1-10 alkyl, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, 5-to 14-membered heteroaryl, -OR01, -SR02, -OC (=O) R03, -C (=O) R04, -C (=O) OR05, -N (R06) (R07) , -C (=O) N (R08) (R09) , and -OP (=O) (OR10) 2;each R11, R21, R31, R41, R51, Ra1, Rb1 and RL1 is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , OH, -C (=O) OH, NH2, -C (=O) NH2, SH, C (=O) OC1-10 alkyl, NH (C1-10 alkyl) , N (C1-10 alkyl) (C1-10 alkyl) , C1-10 alkyl, C1-10 alkyloxy, C2-10 alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-to 14-membered heteroaryl;each R01, R02, R03, R04, R05, R06, R07, R08, R09 and R10 is identical or different, and is independently selected from H, C1-10 alkyl, C1-10 alkyloxy, C2-10 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-14 aryl, and 5-to 14-membered heteroaryl;n is selected from 0, 1, 2, and 3.2.The compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof according to claim 1, wherein:is selected from C1-6 alkyl-S-, C1-6 alkyl-O-, or HO-C1-6 alkyl-, for example, methylthio, methoxy, or hydroxymethyl;R1 is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R11: C1-10 alkyl, C3-10 cycloalkyl, and 3-to 10-membered heterocyclyl. For example, R1 is selected from C1-6 alkyl, such as methyl;R2 is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R21: -OR01 and -OC (=O) R03;R3 is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R31: OR01 and -OC (=O) R03;R4 is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more R41: OR01 and -OC (=O) R03;each R21, R31 and R41 is identical or different, and is independently selected from H, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyloxy;each R01 and R03 is identical or different, and is independently selected from H and C1-6 alkyl;R2, R3, and R4 are identical or different, and are each independently selected from OH and C1-6 alkyl-C (=O) O-, for example, OH and CH3C (=O) O-;R5 is selected from C1-6 alkyl and C1-6 alkyloxy, for example, H.3.The compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof according to claim 1 or 2, wherein:L is absent or selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL: C1-6 alkylidene, C1-6 alkylidene-O-C1-6 alkylidene, and C1-6 alkylidene-C (=O) ; for example, L is absent or selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL: -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, and -CH2C (=O) -;for example, RL is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL1: C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl, for example, the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more RL1: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, and cyclohexyl;preferably, L is absent or selected from the following groups without further substitution or optionally further substituted with 1, 2 or more RL: -CH2-, -CH (CH3) -, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2C (=O) -, preferably, n is selected from 0, 1 or 2, such as 0 or 1.4.The compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof according to any one of claims 1-3, wherein:A is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Ra: C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, for example, the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 Ra: methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, pyridyl, pyrazolyl, thienyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, dibenzothienyl, benzothienyl, benzofuranyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxinyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, morpholinyl, andeach Ra is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NO2, oxo (=O) , and the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Ra1: OH, -C (=O) OH, NH2, -C (=O) NH2, SH, -C (=O) OC1-6 alkyl, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C3-8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, C6-10 aryloxy, and C6-10 aryl C1-6 alkyloxy.preferably, each Ra is identical or different, and is independently selected from H, halogen, CN, NH2, OH, oxo (=O) , and the following groups without further substitution or further substituted with 1, 2 or more Ra1: C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy-, C1-6 haloalkyl-, C1-6 haloalkyloxy-, C1-6 hydroxyalkyl-, 3-to 8-membered heterocyclyl, C1-6 haloalkylthio-, -NH-C1-6 alkyl, -N- (C1-6 alkyl) 2, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, C6-10 aryloxy-, C6-10 aryl C1-6 alkyloxy-, C6-10 haloaryloxy-, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (C1-6 alkyl) , -C (=O) N (C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -C (=O) O (C1-6 alkyl) , C1-6 alkyl-5-to 10-membered heteroaryl-, C3-8 cycloalkyl-NH-, C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyl-NH-, and 3-to 8-membered heterocyclyl-C1-6 alkyloxy-.preferably, each Ra is identical or different, and is independently selected from H, F, Cl, Br, I, CN, NH2, OH, oxo (=O) , and the following groups without further substitution or further substituted with 1, 2 or more Ra1: methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, tert-butyl, morpholinyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, phenyl, tetrahydropyranyl, piperidyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, hydroxyethyl, phenyloxy, tetrazolyl, benzyloxy, 4-fluorophenyloxy, preferably, each Ra1 is identical or different, and is independently selected from H, halogen, OH, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C3-8 cycloalkyl, and 3-to 8-membered heterocyclyl, for example, H, F, OH, methyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and morpholinyl.more preferably, A is selected from H, and the following groups without further substitution or further substituted with 1, 2 or more Ra: methyl, 5.The compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof according to any one of claims 1-4, wherein:B is selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb: C6-10 aryl, 3-to 10-membered heterocyclyl, and 5-to 10-membered heteroaryl, for example, phenyl, thienyl and thiazolyl unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or 3 Rb.each Rb is identical or different, and is independently selected from the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb1: C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C3-6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyloxy, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, and 3-to 10-membered heterocyclyl-C1-6 alkyloxy, for example, the following groups unsubstituted or optionally substituted with 1, 2 or more Rb1: methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropyl, phenyl, furanyl, andpreferably, B is selected from the following groups without further substitution or further substituted with 1, 2 or more Rb1: 6.The compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof according to any one of claims 1-5, wherein the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II) : whereinA, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, L, and n are independently defined as described above.7.The compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof according to any one of claims 1-5, wherein the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (II) :the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) or (I-8) :whereinA, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, L, and n are defined as described above;p is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5;q is selected from 0, 1, 2, or 3;preferably, the compound represented by formula (I) has one of the structures shown below:whereinA, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, L, and n are independently defined as described above;p is selected from 0, 1, 2, 3, 4, or 5;q is selected from 0, 1, 2, or 3.8.The compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof according to any one of claims 1-7, wherein the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (IA-1) or (IA-2) : wherein R1, R5, Ra, Rb, L, n, p, and q are independently defined as described above;preferably, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (IIA-1) or (IIA-2) :wherein R1, R5, Ra, Rb, L, n, p, and q are independently defined as described above;more preferably, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (IB-1) :wherein A, R1, R5, Rb, L, and n are defined as described above;more preferably, the compound represented by formula (I) has a structure represented by the following formula (IIB-1) :wherein A, R1, R5, Rb, L, and n are defined as described above.9.The compound represented by the following formula (I) , or a tautomer, a stereoisomer, an isotopically labeled compound, a hydrate, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof according to any one of claims 1-7, wherein the compound represented by formula (I) has a structure selected from the following: 10.A preparation method for the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof according to any one of claims 1-9, wherein the preparation method comprises the following scheme 1 or scheme 2:Scheme 1 comprises reacting compound 1 with compound 2 as follows to give the compound represented by formula (I) :whereinA, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, L, and n are defined as described above;X is selected from a leaving group, for example, halogen;preferably, the preparation method for compound 1 comprises the following steps:(A1) reacting compound 1a with compound 1b as follows to give compound 1c;(A2) reacting compound 1c with compound 1d as follows to give compound 1;whereinB, Y, R1, R2, R3, R4, R5, and n are defined as described above; Z is selected from halogen, such as Cl; PG is an appropriate amino protecting group, such as p-toluenesulfonyl;Scheme 2 comprises reacting compound 3 with compound 1d as follows to give the compound represented by formula (I) :whereinA, B, Y, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5, and n are defined as described above;preferably, a preparation method for compound 3 comprises the following step: reacting compound 1a with compound 3a to give compound 3:whereinA, B, Y, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5, and n are defined as described above.11.A compound having a structure selected from the following: whereinA, B, X, Y, Z, L, R1, R2, R3, R4, R5, n and PG are defined as described in any one of claims 1-9.12.A pharmaceutical composition, comprising the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof according to any one of claims 1-9;preferably, the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable auxiliary material;preferably, the pharmaceutical composition comprises at least one additional therapeutic agent such apatinib.13.A method for preventing and / or treating a tumor such as cancer, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of at least one of the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof according to any one of claims 1-9, or the pharmaceutical composition according to claim 12;preferably, the cancer comprises: gastric cancer, bladder cancer, leukemia, bone cancer, brain cancer, breast cancer, central nervous system cancer, cervical cancer, colon cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal cancer, external genitalia cancer, genitourinary cancer, head cancer, kidney cancer, laryngeal cancer, liver cancer, lung cancer, muscular tissue cancer, neck cancer, oral or nasal mucosa cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, splenic cancer, small intestine cancer, colorectal cancer, testicular cancer, and / or thyroid cancer.preferably, the treatment comprises inhibiting the proliferation of tumor cells and / or suppressing the volume of the tumor, for example, inhibiting the proliferation of cancer cells and / or suppressing the volume of a cancerous site;preferably, the tumor or cancer can be a tumor or cancer that exhibits drug resistance to at least one known therapeutic agent;preferably, the compound represented by formula (I) , or the tautomer, the stereoisomer, the isotopically labeled compound, the hydrate, the solvate, the pharmaceutically acceptable salt or the prodrug thereof can be used in combination with at least one additional therapeutic agent;preferably, the additional therapeutic agent is selected from a drug known for use in the tumor or cancer, such as apatinib.