Dipeptidyl peptidase 1 inhibitors and uses thereof

Abstract

Provided herein are compounds of formulae (I) - (IX), or pharmaceutically acceptable salts or deuterated forms thereof as defined herein. Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) - (IX) or pharmaceutically acceptable salt or deuterated form thereof, and methods of using a compound of formula (I) - (IX) or pharmaceutically acceptable salt or deuterated form thereof, e.g., in the treatment of a disease that is treatable by administration of a DPP1 inhibitor.

Description

DIPEPTIDYL PEPTIDASE 1 INHIBITORS AND USES THEREOFCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] This application claims priority to International Patent Application No. PCT / CN2024 / 087534, filed on April 12, 2024, the disclosure of which is incorporated by reference herein in its entirety.BACKGROUND

[0002] Dipeptidyl peptidase 1 (DPP1; EC 3.4.14.1) , also known as cathepsin C, is a lysosomal cysteine protease belonging to the papain family having a molecular weight of 200 kDa. DPP1 was first discovered by Gutman and Fruton in 1948 (J Biol Chem, 174, 851-858) ; however, the cDNA of the human enzyme was first described in 1995 (Paris et al. 1995, FEBS Lett, 369, 326-330) . DPP1 is the only member of the papain family that is functional as a tetramer, consisting of four identical subunits. Each subunit is composed of an N-terminal fragment, a heavy chain and a light chain (Dolenc et al. 1995, J Biol Chem, 270, 21626-21631) .

[0003] DPP1 is constitutively expressed in many tissues with highest levels in lung, kidney, liver and spleen. DPP1 catalyzes the removal of dipeptides from the N-terminal end of polypeptide substrates with broad specificity. Recent data suggest that besides being an important enzyme in lysosomal protein degradation, DPP1 also functions as a key enzyme in the activation of granule serine proteases in cytotoxic T-lymphocytes and natural killer cells (granzymes A and B) , mast cells (chymase and tryptase) and neutrophils (cathepsin G, neutrophil elastase and proteinase-3) .

[0004] Mast cells are found in many tissues but are present in greater numbers along the epithelial linings of the body, such as the skin, respiratory tract and gastrointestinal tract. In humans, two types of mast cells have been identified. The T-type, which expresses only tryptase, and the MC-type, which expresses both tryptase and chymase. In humans, the T-type mast cells are located primarily in alveolar tissue and intestinal mucosa while the TC-type cells predominate in skin and conjunctiva. Tryptase and chymase appear to be important mediators of allergic diseases, being involved in processes of inflammation, bronchoconstriction and mucus secretion.

[0005] Neutrophils play a critical role in host defense against invading pathogens. Neutrophils are produced in the bone marrow and are fully mature when released into the circulation to take up their role as the first line of cellular defense. Pro-inflammatory mediators and chemotactic attractants activate neutrophils and draw them to the site of infection, where they act to engulf bacteria by phagocytosis, assaulting them with an arsenal of anti-bacterial compounds that use both oxidative and non-oxidative methods of attack. The powerful serine protease, neutrophil elastase, is one of those anti-bacterial compounds that are clearly involved in destroying bacteria. Neutrophil elastase is released into the phagolysome surrounding the microorganism, which it proceeds to destroy. Neutrophil elastase is able to attack the outer membrane protein, OmpA, in gram-negative bacteria, helping to directly kill the pathogen by degrading its membrane, as well as enabling other anti-bacterial compounds to gain access to the pathogen. In addition, neutrophil elastase may help process other antibacterial compounds, converting them from inactive pro-peptides into their active states, such as for cathelicidin.

[0006] Yet neutrophil elastase can also cause problems for its host. It is one of the most destructive enzymes in the body, with the capability of degrading extracellular matrix proteins (including collagens, proteoglycan, fibronectin, platelet receptors, complement receptor, thrombomodulin, lung surfactant and cadherins) and key plasma proteins (including coagulation and complement factors, immunoglobulin, several proteases and protease inhibitors) . Under physiological conditions, endogenous protease inhibitors, such as α1-antitrypsin, tightly regulate the activity of neutrophil elastase. However, at inflammatory sites, neutrophil elastase is able to evade regulation, and once unregulated it can induce the release of pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-6 and interleukin-8, leading to acute lung injury. It can even impair host defense against infection by degrading phagocyte surface receptors and opsonins. Its negative role has been reported in a number of diseases characterized by tissue destruction and inflammation.

[0007] As such, there is a need in the art to provide novel DPP1 inhibitors in order to treat the aforementioned diseases, and others associated with DPP1 and neutrophil elastase.SUMMARY

[0008] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I) :

[0009] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0010] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0011] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0012] R2 is

[0013] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0014] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0015] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0016] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0017] R6a is each independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0018] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0019] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0020] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0021] X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;

[0022] X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;

[0023] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0024] Z1 is CH2, NR5, S, S (O) , or S (O) 2;

[0025] m is 0, 1, 2, or 3;

[0026] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0027] each g is independently 0, 1, 2, or 3; and

[0028] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0029] provided that when R2 is then A is not optionally substituted phenylene.

[0030] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (II) :

[0031] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0032] B is

[0033] X1a is -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-;

[0034] R1 is

[0035] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0036] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0037] each R6 is each independently, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0038] each R6b is each independently, halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0039] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0040] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0041] R9a is C1-C3 alkyl;

[0042] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0043] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0044] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0045] m is 0, 1, 2, or 3;

[0046] n is 0, 1, 2, or 3; and

[0047] p is 0, 1, or 2.

[0048] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (III) :

[0049] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0050] B is

[0051] X1a is -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-;

[0052] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0053] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0054] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0055] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0056] two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a monocyclic or bicyclic carbocyclyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0057] each R6b is each independently, halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0058] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0059] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0060] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0061] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0062] g is 0, 1, 2, or 3;

[0063] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0064] m is 0, 1, 2, or 3;

[0065] n is 2; and

[0066] p is 0, 1, or 2; and

[0067] q is 0, 1, or 2.

[0068] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (IV) :

[0069] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0070] ring C is a monocyclic heteroaryl ring;

[0071] ring D is a monocyclic heteroaryl or a monocyclic heterocyclyl ring;

[0072] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0073] X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;

[0074] X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;

[0075] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0076] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0077] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0078] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0079] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0080] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0081] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0082] g is 0, 1, 2, or 3;

[0083] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0084] m is 0, 1, 2, or 3;

[0085] n is 0, 1, 2, 3, or 4; and

[0086] q is 0, 1, 2, or 3.

[0087] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (V) :

[0088] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0089] ring A is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring;

[0090] R2 is monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen;

[0091] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0092] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0093] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0094] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0095] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle; and

[0096] m is 0, 1, 2, or 3.

[0097] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (VI) :

[0098] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0099] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0100] R1 is

[0101] R2 is monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen;

[0102] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0103] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0104] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0105] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0106] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0107] R9a -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0108] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0109] m is 0, 1, 2, or 3;

[0110] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0111] each g is independently 0, 1, 2, or 3; and

[0112] k is 0, 1, 2, or 3;

[0113] wherein the compound is not a compound disclosed in WO2024 / 148308.

[0114] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (VII) :

[0115] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0116] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0117] R1 is

[0118] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0119] each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, or -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl;

[0120] R9a is -OH or -OC1-C3 alkyl;

[0121] m is 0, 1, or 2; and

[0122] k is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0123] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (VIII) :

[0124] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0125] R1 is

[0126] R2 is

[0127] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0128] each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, or -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl;

[0129] R9a is -OH or -OC1-C3 alkyl;

[0130] m is 0, 1, or 2; and

[0131] k is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0132] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (IX) :

[0133] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0134] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0135] R1 is C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0136] X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;

[0137] X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;

[0138] R2 is

[0139] X3 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -CR11R12-;

[0140] X4 is -O-, -S-, -NH-, -N (CN) -, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (carbocycle) -, -N (heterocycle) -, or -N (heteroaryl) -, wherein each carbocycle, heterocyclyl, and heteroaryl is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0141] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0142] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0143] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0144] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0145] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0146] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0147] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0148] R13 and R14 are each H or R13 and R14 together forms an oxo (=O) ;

[0149] g is 0, 1, 2, or 3;

[0150] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0151] m is 0, 1, 2, or 3;

[0152] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0153] r1 is 1 or 2; and

[0154] r2 is 1 or 2.

[0155] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds A4-A13, A15-A141, or A145-A172, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0156] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds B5-B30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0157] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds C1-C34, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0158] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds D1-D6, D8, or D9, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0159] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds E10, E12, E14, or E16, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0160] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds F1-F30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0161] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds 32 or G1-G12, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0162] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds H1-H44, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0163] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds I1-I20, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0164]

[0165] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds A1-A3, A14, A142-A144, B1, B3, B4, B31-B35, D7, 1-5, 7-11, or 18-35, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a racemic form thereof, or a deuterated form thereof.

[0166] In embodiments, the present disclosure provides a compound selected from Compounds B2, 6, or 12-14, or a pharmaceutically acceptable salt or a deuterated form thereof.

[0167] In embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) , and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

[0168] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating an obstructive disease of the airway in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0169] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating cystic fibrosis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0170] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating chronic chinosinusitis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0171] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating hidradenitis suppurativa in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0172] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating cancer in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0173] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating lupus nephritis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0174] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating arthritis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0175] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating inflammatory bowel disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0176] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating an anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0177] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating a disease in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) , wherein the disease is giant cell arteritis, polyarteritis nodosa, anti-GBM disease (Goodpasture’s ) , systemic scleroderma, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic ulcers, Duchenne muscular dystrophy, bronchiolitis obliterans, atopic dermatitis, pyoderma gangrenosum, sweet’s syndrome, dermatomyositis / polymyositis, neutrophilic dermatoses, thrombosis, bronchopulmonary dysplasia, amyotrophic lateral sclerosis, sickle cell anemia, psoriasis, or a ventilator-induced lung injury.

[0178] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating heart failure in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) .

[0179] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating ischemia / reperfusion (IR) injury in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) or a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein.

[0180] In embodiments, the present disclosure provides a method for treating liver injury in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) or a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein.DETAILED DESCRIPTION

[0181] Throughout this disclosure, various patents, patent applications and publications are referenced. The disclosures of these patents, patent applications and publications in their entireties are incorporated into this disclosure by reference for all purposes in order to more fully describe the state of the art as known to those skilled therein as of the date of this disclosure. This disclosure will govern in the instance that there is any inconsistency between the patents, patent applications and publications cited and this disclosure.

[0182] Definitions

[0183] Listed below are definitions of various terms used in the specification and claims to describe the present disclosure.

[0184] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used in this disclosure have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0185] The term “about” when immediately preceding a numerical value means a range encompassing said numerical value plus or minus an acceptable amount of variation in the art (e.g., plus or minus 10%of that value) . For example, “about 50” can mean 45 to 55, “about 25,000” can mean 22, 500 to 27, 500, etc., unless the context of the disclosure indicates otherwise, or is inconsistent with such an interpretation. For example in a list of numerical values such as “about 49, about 50, about 55, …” , “about 50” means a range extending to less than half the interval (s) between the preceding and subsequent values, e.g., more than 49.5 to less than 50.5. Furthermore, the phrases “less than about” a value or “greater than about” a value should be understood in view of the definition of the term “about” provided herein. Similarly, the term “about” when preceding a series of numerical values or a range of values (e.g., “about 10, 20, 30” or “about 10-30” ) refers, respectively to all values in the series, or the endpoints of the range.

[0186] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0187] “Cyano” refers to the -CN radical.

[0188] “Hydroxy” or “hydroxyl” refers to the -OH radical.

[0189] “Oxo” refers to the =O substituent.

[0190] “Alkyl” or “alkyl group” refers to a fully saturated, straight or branched hydrocarbon chain radical having from one to twelve carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Alkyls comprising any number of carbon atoms from 1 to 12 are included. An alkyl comprising up to 12 carbon atoms is a C1-C12 alkyl, an alkyl comprising up to 10 carbon atoms is a C1-C10 alkyl, an alkyl comprising up to 6 carbon atoms is a C1-C6 alkyl and an alkyl comprising up to 5 carbon atoms is a C1-C5 alkyl. A C1-C5 alkyl includes C5 alkyls, C4 alkyls, C3 alkyls, C2 alkyls and C1 alkyl (i.e., methyl) . A C1-C6 alkyl includes all moieties described above for C1-C5 alkyls but also includes C6 alkyls. A C1-C10 alkyl includes all moieties described above for C1-C5 alkyls and C1-C6 alkyls, but also includes C7, C8, C9 and C10 alkyls. Similarly, a C1-C12 alkyl includes all the foregoing moieties, but also includes C11 and C12 alkyls. Non-limiting examples of C1-C12 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, sec-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, t-amyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, and n-dodecyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group can be optionally substituted.

[0191] “Alkylene” or “alkylene chain” refers to a fully saturated, straight or branched divalent hydrocarbon chain radical, and having from one to twelve carbon atoms. Non-limiting examples of C1-C12 alkylene include methylene, ethylene, propylene, n-butylene, ethenylene, propenylene, n-butenylene, propynylene, n-butynylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be through one carbon or any two carbons within the chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene chain can be optionally substituted.

[0192] “Alkenyl” or “alkenyl group” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical having from two to twelve carbon atoms, and having one or more carbon-carbon double bonds. Each alkenyl group is attached to the rest of the molecule by a single bond. Alkenyl group comprising any number of carbon atoms from 2 to 12 are included. An alkenyl group comprising up to 12 carbon atoms is a C2-C12 alkenyl, an alkenyl comprising up to 10 carbon atoms is a C2-C10 alkenyl, an alkenyl group comprising up to 6 carbon atoms is a C2-C6 alkenyl and an alkenyl comprising up to 5 carbon atoms is a C2-C5 alkenyl. A C2-C5 alkenyl includes C5 alkenyls, C4 alkenyls, C3 alkenyls, and C2 alkenyls. A C2-C6 alkenyl includes all moieties described above for C2-C5 alkenyls but also includes C6 alkenyls. A C2-C10 alkenyl includes all moieties described above for C2-C5 alkenyls and C2-C6 alkenyls, but also includes C7, C8, C9 and C10 alkenyls. Similarly, a C2-C12 alkenyl includes all the foregoing moieties, but also includes C11 and C12 alkenyls. Non-limiting examples of C2-C12 alkenyl include ethenyl (vinyl) , 1-propenyl, 2-propenyl (allyl) , iso-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl, 7-octenyl, 1-nonenyl, 2-nonenyl, 3-nonenyl, 4-nonenyl, 5-nonenyl, 6-nonenyl, 7-nonenyl, 8-nonenyl, 1-decenyl, 2-decenyl, 3-decenyl, 4-decenyl, 5-decenyl, 6-decenyl, 7-decenyl, 8-decenyl, 9-decenyl, 1-undecenyl, 2-undecenyl, 3-undecenyl, 4-undecenyl, 5-undecenyl, 6-undecenyl, 7-undecenyl, 8-undecenyl, 9-undecenyl, 10-undecenyl, 1-dodecenyl, 2-dodecenyl, 3-dodecenyl, 4-dodecenyl, 5-dodecenyl, 6-dodecenyl, 7-dodecenyl, 8-dodecenyl, 9-dodecenyl, 10-dodecenyl, and 11-dodecenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group can be optionally substituted.

[0193] “Alkenylene” or “alkenylene chain” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain radical, having from two to twelve carbon atoms, and having one or more carbon-carbon double bonds. Non-limiting examples of C2-C12 alkenylene include ethene, propene, butene, and the like. The alkenylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkenylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be through one carbon or any two carbons within the chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenylene chain can be optionally substituted.

[0194] “Alkynyl” or “alkynyl group” refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical having from two to twelve carbon atoms, and having one or more carbon-carbon triple bonds. Each alkynyl group is attached to the rest of the molecule by a single bond. Alkynyl group comprising any number of carbon atoms from 2 to 12 are included. An alkynyl group comprising up to 12 carbon atoms is a C2-C12 alkynyl, an alkynyl comprising up to 10 carbon atoms is a C2-C10 alkynyl, an alkynyl group comprising up to 6 carbon atoms is a C2-C6 alkynyl and an alkynyl comprising up to 5 carbon atoms is a C2-C5 alkynyl. A C2-C5 alkynyl includes C5 alkynyls, C4 alkynyls, C3 alkynyls, and C2 alkynyls. A C2-C6 alkynyl includes all moieties described above for C2-C5 alkynyls but also includes C6 alkynyls. A C2-C10 alkynyl includes all moieties described above for C2-C5 alkynyls and C2-C6 alkynyls, but also includes C7, C8, C9 and C10 alkynyls. Similarly, a C2-C12 alkynyl includes all the foregoing moieties, but also includes C11 and C12 alkynyls. Non-limiting examples of C2-C12 alkenyl include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group can be optionally substituted.

[0195] “Alkynylene” or “alkynylene chain” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain radical, having from two to twelve carbon atoms, and having one or more carbon-carbon triple bonds. Non-limiting examples of C2-C12 alkynylene include ethynylene, propargylene and the like. The alkynylene chain is attached to the rest of the molecule through a single bond and to the radical group through a single bond. The points of attachment of the alkynylene chain to the rest of the molecule and to the radical group can be through one carbon or any two carbons within the chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynylene chain can be optionally substituted.

[0196] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical as defined above containing one to twelve carbon atoms. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group can be optionally substituted.

[0197] “Alkylamino” refers to a radical of the formula -NHRa or -NRaRa where each Ra is, independently, an alkyl, alkenyl or alkynyl radical as defined above containing one to twelve carbon atoms. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylamino group can be optionally substituted.

[0198] “Aryl” refers to a hydrocarbon ring system radical comprising hydrogen, 6 to 18 carbon ring atoms and at least one aromatic ring. For purposes of this disclosure, the aryl radical can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which can include fused, bridged, or spiro ring systems. Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from aceanthrylene, acenaphthylene, acephenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. In embodiments where “L” is aryl, the aryl radical is a diradical. Unless stated otherwise specifically in the specification, the term “aryl” is meant to include aryl radicals that are optionally substituted.

[0199] “Aralkyl” or “arylalkyl” refers to a radical of the formula -Rb-Rc where Rb is an alkylene group as defined above and Rc is one or more aryl radicals as defined above, for example, benzyl, diphenylmethyl and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aralkyl group can be optionally substituted.

[0200] “Carbocyclyl, ” “carbocyclic ring” or “carbocycle” refers to a rings structure, wherein the atoms which form the ring are each carbon. Carbocyclic rings can comprise from 3 to 20 carbon atoms in the ring. Carbocyclic rings include cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl as defined herein. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocyclyl group can be optionally substituted.

[0201] “Cycloalkyl” refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic fully saturated hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which can include fused, bridged, or spiro ring systems, having from three to twenty carbon atoms, e.g., having from three to ten carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Monocyclic cycloalkyl radicals include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyl radicals include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl, and the like. Unless otherwise stated specifically in the specification, a cycloalkyl group can be optionally substituted.

[0202] “Cycloalkenyl” refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, having one or more carbon-carbon double bonds, which can include fused, bridged, or spiro ring systems, having from three to twenty carbon atoms, e.g., having from three to ten carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Monocyclic cycloalkenyl radicals include, for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cycloctenyl, and the like. Polycyclic cycloalkenyl radicals include, for example, bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl and the like. Unless otherwise stated specifically in the specification, a cycloalkenyl group can be optionally substituted.

[0203] “Cycloalkynyl” refers to a stable non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, having one or more carbon-carbon triple bonds, which can include fused, bridged, or spiro ring systems, having from three to twenty carbon atoms, e.g., having from three to ten carbon atoms, and which is attached to the rest of the molecule by a single bond. Monocyclic cycloalkynyl radicals include, for example, cycloheptynyl, cyclooctynyl, and the like. Unless otherwise stated specifically in the specification, a cycloalkynyl group can be optionally substituted.

[0204] “Cycloalkylalkyl” refers to a radical of the formula -Rb-Rd where Rb is an alkylene, alkenylene, or alkynylene group as defined above and Rd is a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl radical as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkylalkyl group can be optionally substituted.

[0205] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, a haloalkyl group can be optionally substituted.

[0206] “Haloalkenyl” refers to an alkenyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., 1-fluoropropenyl, 1, 1-difluorobutenyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, a haloalkenyl group can be optionally substituted.

[0207] “Haloalkynyl” refers to an alkynyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., 1-fluoropropynyl, 1-fluorobutynyl, and the like. Unless stated otherwise specifically in the specification, a haloalkynyl group can be optionally substituted.

[0208] “Heterocyclyl” “heterocyclic ring” or “heterocycle” refers to a stable 3-to 20-membered non-aromatic, saturated or partially unsaturated ring radical which consists of two to twelve carbon ring atoms and from one to six heteroatoms as ring atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, at least one non-aromatic, saturated or partially unsaturated ring containing at least one heteroatom as a ring atom. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocyclyl radical can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which can include fused, bridged, or spiro ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heterocyclyl radical can be optionally oxidized; the nitrogen atom can be optionally quaternized; and the heterocyclyl radical can be partially or fully saturated. Examples of such heterocyclyl radicals include, but are not limited to, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, and 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl. In embodiments where “L” is heterocyclyl, the heterocyclyl radical is a diradical. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl group can be optionally substituted.

[0209] “Heterocyclylalkyl” refers to a radical of the formula -Rb-Re where Rb is an alkylene group as defined above and Re is a heterocyclyl radical as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl group can be optionally substituted.

[0210] “N-heterocyclyl” refers to a heterocyclyl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heterocyclyl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heterocyclyl radical. Unless stated otherwise specifically in the specification, a N-heterocyclyl group can be optionally substituted.

[0211] “Heteroaryl” refers to a 5-to 20-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon ring atoms, one to six heteroatoms as ring atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and at least one aromatic ring containing at least one heteroatom as a ring atom. For purposes of this disclosure, the heteroaryl radical can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, which can include fused, bridged, or spiro ring systems; and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heteroaryl radical can be optionally oxidized; the nitrogen atom can be optionally quaternized. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophene) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophene, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophene (i.e. thienyl) . In embodiments where “L” is heteroaryl, the heteroaryl radical is a diradical. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl group can be optionally substituted.

[0212] “N-heteroaryl” refers to a heteroaryl radical as defined above containing at least one nitrogen and where the point of attachment of the heteroaryl radical to the rest of the molecule is through a nitrogen atom in the heteroaryl radical. Unless stated otherwise specifically in the specification, an N-heteroaryl group can be optionally substituted.

[0213] “Heteroarylalkyl” refers to a radical of the formula -Rb-Rf where Rb is an alkylene chain as defined above and Rf is a heteroaryl radical as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroarylalkyl group can be optionally substituted.

[0214] “Thioalkyl” refers to a radical of the formula -SRa where Ra is an alkyl, alkenyl, or alkynyl radical as defined above containing one to twelve carbon atoms. Unless stated otherwise specifically in the specification, a thioalkyl group can be optionally substituted.

[0215] The term “substituted” used herein means any of the above groups (i.e., alkyl, alkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, alkoxy, alkylamino, thioalkyl, aryl, aralkyl, carbocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocyclyl, N-heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, N-heteroaryl and / or heteroarylalkyl) wherein at least one hydrogen atom is replaced by a bond to a non-hydrogen atoms such as, but not limited to: a halogen atom such as F, Cl, Br, and I; an oxygen atom in groups such as hydroxyl groups, alkoxy groups, and ester groups; a sulfur atom in groups such as thiol groups, thioalkyl groups, sulfone groups, sulfonyl groups, and sulfoxide groups; a nitrogen atom in groups such as amines, amides, alkylamines, dialkylamines, arylamines, alkylarylamines, diarylamines, N-oxides, imides, and enamines; a silicon atom in groups such as trialkylsilyl groups, dialkylarylsilyl groups, alkyldiarylsilyl groups, and triarylsilyl groups; and other heteroatoms in various other groups.

[0216] “Substituted” also means any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a higher-order bond (e.g., a double-or triple-bond) to a heteroatom such as oxygen in oxo, carbonyl, carboxyl, and ester groups; and nitrogen in groups such as imines, oximes, hydrazones, and nitriles. For example, “substituted” includes any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced with -NRgRh, -NRgC (=O) Rh, -NRgC (=O) NRgRh, -NRgC (=O) ORh, -NRgSO2Rh, -OC (=O) NRg Rh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, and -SO2NRgRh. “Substituted also means any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced with -C (=O) Rg, -C (=O) ORg, -C (=O) NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. In the foregoing, Rg and Rh are the same or different and independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylamino, thioalkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, heterocyclyl, N-heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, N-heteroaryl and / or heteroarylalkyl. “Substituted” further includes any of the above groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by a bond to an amino, cyano, hydroxyl, imino, nitro, oxo, thioxo, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylamino, thioalkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkynyl, heterocyclyl, N-heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, N-heteroaryl and / or heteroarylalkyl group. In addition, each of the foregoing substituents can also be optionally substituted with one or more of the above substituents.

[0217] As used herein, the symbol  (hereinafter can be referred to as “apoint of attachment bond” ) denotes a bond that is a point of attachment between two chemical entities, one of which is depicted as being attached to the point of attachment bond and the other of which is not depicted as being attached to the point of attachment bond. For example,  indicates that the chemical entity “XY” is bonded to another chemical entity via the point of attachment bond. Furthermore, the specific point of attachment to the non-depicted chemical entity can be specified by inference.

[0218] In this specification, unless stated otherwise, the term “pharmaceutically acceptable” is used to characterize a moiety (e.g., a salt, dosage form, or excipient) as being appropriate for use in accordance with sound medical judgment. In general, a pharmaceutically acceptable moiety has one or more benefits that outweigh any deleterious effect that the moiety may have. Deleterious effects may include, for example, excessive toxicity, irritation, allergic response, and other problems and complications.

[0219] The term “pharmaceutically acceptable salt” includes both acid and base addition salts. Pharmaceutically acceptable salts include those obtained by reacting the active compound functioning as a base, with an inorganic or organic acid to form a salt, for example, salts of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, oxalic acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, formic acid, hydrobromic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, salicylic acid, mandelic acid, carbonic acid, etc. Those skilled in the art will further recognize that acid addition salts may be prepared by reaction of the compounds with the appropriate inorganic or organic acid via any of a number of known methods.

[0220] The compounds of the disclosure, or their pharmaceutically acceptable salts can contain one or more asymmetric centers and can thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that can be defined, in terms of absolute stereochemistry, as (R) -or (S) -or, as (D) -or (L) -for amino acids. The present disclosure is meant to include all such possible isomers, as well as their racemic and optically pure forms whether or not they are specifically depicted herein. Optically active (+) and (-) , (R) -and (S) -, or (D) -and (L) -isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques, for example, chromatography and fractional crystallization. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) . When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that the compounds include both E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are also intended to be included.

[0221] A “stereoisomer” refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are nonsuperimposable mirror images of one another.

[0222] The term “treating” as used herein with regard to a patient, refers to an approach for obtaining beneficial or desired results including but not limited to a therapeutic benefit and / or a prophylactic benefit. Therapeutic benefit refers to any therapeutically relevant improvement in or effect on one or more diseases, conditions, or symptoms under treatment. The term “treating” in one embodiment, includes: (1) preventing or delaying the appearance of clinical symptoms of the state, disorder or condition developing in the patient that may be afflicted with or predisposed to the state, disorder or condition but does not yet experience or display clinical or subclinical symptoms of the state, disorder or condition; (2) inhibiting the state, disorder or condition (e.g., arresting, reducing or delaying the development of the disease, or a relapse thereof in case of maintenance treatment, of at least one clinical or subclinical symptom thereof) ; (3) relieving the condition (for example, by causing regression, or reducing the severity of the state, disorder or condition or at least one of its clinical or subclinical symptoms) .

[0223] An “effective amount” means the amount compound or pharmaceutical formulation, that when administered to a patient for treating a state, disorder or condition is sufficient to effect such treatment.

[0224] The term “therapeutically effective” applied to dose or amount refers to that quantity of a compound or pharmaceutical formulation that is sufficient to result in a desired clinical benefit after administration to a patient in need thereof. A “therapeutically effective amount” , in some embodiments, is a dose or amount of a compound or pharmaceutical formulation that is sufficient to result in prophylaxis after administration to a patient in need thereof.

[0225] The terms “subject, ” “individual, ” and “patient” are used interchangeably herein to refer to a vertebrate, such as a mammal. The mammal may be, for example, a mouse, a rat, a rabbit, a cat, a dog, a pig, a sheep, a horse, a non-human primate (e.g., cynomolgus monkey, chimpanzee) , or a human.

[0226] Compounds

[0227] In one aspect of the present disclosure, a DPP1 inhibitor is provided, and the DPP1 inhibitor is a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0228] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I) :

[0229] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0230] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0231] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0232] R2 is

[0233] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0234] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0235] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0236] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0237] R6a is each independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0238] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0239] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0240] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0241] X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;

[0242] X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;

[0243] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0244] Z1 is CH2, NR5, S, S (O) , or S (O) 2;

[0245] m is 0, 1, 2, or 3;

[0246] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0247] each g is independently 0, 1, 2, or 3; and

[0248] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0249] provided that when R2 is then A is not optionally substituted phenylene.

[0250] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (I′) :

[0251] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0252] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0253] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0254] R2 is

[0255] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0256] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0257] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0258] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0259] R6a is each independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0260] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0261] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0262] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0263] X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;

[0264] X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;

[0265] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0266] Z1 is CH2, NR5, S, S (O) , or S (O) 2;

[0267] m is 0, 1, 2, or 3;

[0268] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0269] each g is independently 0, 1, 2, or 3; and

[0270] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0271] provided that when R2 is then A is not optionally substituted phenylene.

[0272] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is

[0273] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is

[0274] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, n is 1 or 2. In embodiments, R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, or -C1-C6 alkyl. In embodiments, R6 is each independently halogen or methyl.

[0275] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0276] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, n is 1 or 2. In embodiments, R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, or -C1-C6 alkyl. In embodiments, R6 is each independently halogen or methyl.

[0277] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, n is 1 or 2. In embodiments, R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, or -C1-C6 alkyl. In embodiments, R6 is each independently halogen or methyl.

[0278] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0279] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0280] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, n is 1 or 2. In embodiments, R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, or -C1-C6 alkyl. In embodiments, R6 is each independently halogen or methyl.

[0281] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0282] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R5 is hydrogen, methyl, or -CONH2. In embodiments, n is 0 or 1. In embodiments, R6 is oxo.

[0283] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R5 is hydrogen, methyl, or -CONH2. In embodiments, n is 0 or 1. In embodiments, R6 is oxo.

[0284] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is

[0285] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is

[0286] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, n is 1 or 2. In embodiments, R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, or -CONH2 and R6a is each independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, or -CONH2. In embodiments, R6 is each independently -OH or oxo. In embodiments, R6a is each independently -OH. In embodiments, R2 is

[0287] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, n is 1 or 2. In embodiments, R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, or -CONH2 and R6a is each independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, or -CONH2. In embodiments, R6 is each independently -OH, oxo, -methyl, or -CONH2. In embodiments, R6a is each independently -OH, -methyl, or -CONH2. In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is

[0288] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, n is 1 or 2. In embodiments, R6a is each independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, or -CONH2. In embodiments, R6a is each independently halogen, or methyl. In embodiments, R2 is

[0289] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, each R6a is independently halogen, -OH, -CN -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -S (C1-C3 alkyl) , -SO (C1-C3 alkyl) , -SO2 (C1-C3 alkyl) , -SO2N (C1-C3 alkyl) , -SO2NR7R8, or 4-6 membered heterocycle. In embodiments, R6a is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,

[0290] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (I-A) :

[0291] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0292] ring A is a phenyl or heteroaryl ring;

[0293] R1 is

[0294] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;

[0295] each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;

[0296] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0297] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;

[0298] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0299] g is 1, 2, or 3;

[0300] k is 0, 1, or 2; and

[0301] m is 0, 1, or 2.

[0302] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , or (I-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring A is phenyl and R1 is In embodiments, m is 0 or 1 and R4 is halogen. In embodiments, A is

[0303] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (I-B) :

[0304] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0305] ring A is a phenyl or heteroaryl ring;

[0306] R1 is

[0307] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;

[0308] each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;

[0309] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0310] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;

[0311] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0312] g is 1, 2, or 3;

[0313] k is 0, 1, or 2; and

[0314] m is 0, 1, or 2.

[0315] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (I-C) :

[0316] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0317] ring A is a phenyl or heteroaryl ring;

[0318] R1 is

[0319] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;

[0320] each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;

[0321] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0322] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;

[0323] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0324] g is 1, 2, or 3;

[0325] k is 0, 1, or 2; and

[0326] m is 0, 1, or 2.

[0327] In embodiments of the compounds of formula (I-B) or (I-C) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring A is phenyl and R1 is In embodiments, m is 0 or 1 and R4 is halogen. In embodiments, A is

[0328] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (I-D) :

[0329] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0330] ring A is a heteroaryl ring;

[0331] R1 is

[0332] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;

[0333] each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;

[0334] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0335] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;

[0336] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0337] g is 1, 2, or 3;

[0338] k is 0, 1, or 2; and

[0339] m is 0, 1, or 2.

[0340] In embodiments of the compounds of formula (I-C) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring A is phenyl or thiazole and R1 is In embodiments, m is 0 or 1 and R4 is halogen. In embodiments, A is wherein *denotes connectivity to the indazole ring. In embodiments, A is wherein *denotes connectivity to the indazole ring.

[0341] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , or (I-D) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0342] R1 is

[0343] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0344] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CH2-; and

[0345] each R9 is independently -OH, fluoro, methyl, ethyl, -CH2OH, or -OCH3.

[0346] In embodiments of the compounds of formula (I) or (I′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (I-E) :

[0347] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0348] ring A is a phenyl or heteroaryl ring;

[0349] R1 is

[0350] R2 is

[0351] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;

[0352] each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;

[0353] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0354] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;

[0355] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0356] g is 1, 2, or 3;

[0357] k is 0, 1, or 2; and

[0358] m is 0, 1, or 2.

[0359] In embodiments of the compounds of formula (I-E) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring A is phenyl and R1 is In embodiments, m is 0 or 1 and R4 is halogen. In embodiments, A is

[0360] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R9. In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is

[0361] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is aryl or heteroaryl. In embodiments, A is a monocyclic or a bicyclic ring.

[0362] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is a phenyl ring. In embodiments, A is In embodiments, m is 1 or 2 and R4 is each independently a halogen. In embodiments, A is

[0363] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is  and R1 is In embodiments, A is  and R1 is

[0364] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , or (I-E) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is  In embodiments, A is wherein *denotes connectivity to R2. In embodiments, A is wherein *denotes connectivity to R2.

[0365] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is R2 is and A is wherein *denotes connectivity to R2.

[0366] In embodiments of the compounds of formula (I-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is and A is

[0367] In embodiments of the compounds of formula (I-E) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is R2 is and A is

[0368] Embodiments provided herein for formula (I) or (I′) can be applied for formula (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , and / or (I-E) , if appropriate under the definitions of formula (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , and / or (I-E) .

[0369] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (II) :

[0370] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0371] B is

[0372] X1a is -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-;

[0373] R1 is

[0374] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0375] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0376] each R6 is each independently, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0377] each R6b is each independently, halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0378] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0379] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0380] R9a is C1-C3 alkyl;

[0381] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0382] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0383] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0384] m is 0, 1, 2, or 3;

[0385] n is 0, 1, 2, or 3; and

[0386] p is 0, 1, or 2.

[0387] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, X1a is -NH-, -NCH3-, -O-, -CH2-, or -S-. In embodiments, X1a is -NH-, -NCH3-, -O-, or -CH2-. In embodiments, X1a is -NH-or -O-.

[0388] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, each R4 is independently halogen, -C1-C3 alkyl, or -CN.

[0389] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, each R6 is independently halogen, -OH, -CN -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -S (C1-C3 alkyl) , -SO (C1-C3 alkyl) , -SO2 (C1-C3 alkyl) , -SO2N (C1-C3 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C3 alkylene) - (4-6 membered heterocycle) , or 4-6 membered heterocycle, wherein each heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10. In some embodiments, R6 is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,

[0390] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, each R6 is independently halogen, -OH, -CN -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -S (C1-C3 alkyl) , -SO (C1-C3 alkyl) , -SO2 (C1-C3 alkyl) , -SO2N (C1-C3 alkyl) , -SO2NR7R8, or 4-6 membered heterocycle. In some embodiments, R6 is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,

[0391] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, m is 0 or 1.

[0392] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, n is 0, 1, or 2.

[0393] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, p is 0 or 1.

[0394] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is wherein m is 0 or 1 and n is 0, 1, or 2. In embodiments, R4 is halogen. In embodiments, R4 is F. In embodiments, R6 is halogen, -CN, or heterocycle wherein the heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10. In embodiments, R6 is halogen, -CN, oxetane, or pyrrolidine. In embodiments, R6 is F, -CN,

[0395] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is wherein m is 0 or 1 and n is 0, 1, or 2. In embodiments, R4 is halogen. In embodiments, R4 is F. In embodiments, R6 is halogen, -CN, or heterocycle wherein the heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10. In embodiments, R6 is halogen, -CN, oxetane, or pyrrolidine. In embodiments, R6 is F, -CN,

[0396] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is

[0397] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is

[0398] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (II-A) :

[0399] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:

[0400] R1 is

[0401] each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;

[0402] R9a is C1-C3 alkyl; and

[0403] k is 0, 1, or 2.

[0404] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (II-B) :

[0405] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:

[0406] R1 is

[0407] each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;

[0408] R9a is C1-C3 alkyl; and

[0409] k is 0, 1, or 2.

[0410] In embodiments of the compounds of formula (II) , (II-A) , or (II-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, k is 0, 1 or 2. In embodiments, k is 0 or 1.

[0411] In embodiments of the compounds of formula (II) , (II-A) , or (II-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R9 is each independently -OH, -OCH3, or -CH3.

[0412] In embodiments of the compounds of formula (II) , (II-A) , or (II-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R9a is -CH3.

[0413] In embodiments of the compounds of formula (II) , (II-A) , or (II-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is

[0414] In embodiments of the compounds of formula (II) , (II-A) , or (II-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is  In embodiments, R9 is each independently -OH, -OCH3, or -CH3. In embodiments, R1 is

[0415] In embodiments of the compounds of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is and R1 is

[0416] Embodiments provided herein for formula (II) can be applied for formula (II-A) and / or (II-B) , if appropriate under the definitions of formula (II-A) and / or (II-B) .

[0417] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (III) :

[0418] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0419] B is

[0420] X1a is -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-;

[0421] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0422] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0423] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0424] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0425] two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a monocyclic or bicyclic carbocyclyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0426] each R6b is each independently, halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0427] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0428] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0429] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0430] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0431] g is 0, 1, 2, or 3;

[0432] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0433] m is 0, 1, 2, or 3;

[0434] n is 2; and

[0435] p is 0, 1, or 2.

[0436] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (III′) :

[0437] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0438] B is

[0439] X1a is -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-;

[0440] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0441] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0442] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0443] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0444] two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a monocyclic or bicyclic carbocyclyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0445] each R6b is each independently, halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0446] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0447] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0448] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0449] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0450] g is 0, 1, 2, or 3;

[0451] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0452] m is 0, 1, 2, or 3;

[0453] n is 2; and

[0454] p is 0, 1, or 2.

[0455] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (III″) :

[0456] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0457] B is

[0458] X1a is -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-;

[0459] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0460] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0461] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0462] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0463] each R6b is each independently, halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0464] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0465] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0466] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0467] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0468] g is 0, 1, 2, or 3;

[0469] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0470] m is 0, 1, 2, or 3;

[0471] n is 2;

[0472] p is 0, 1, or 2; and

[0473] q is 0, 1, or 2.

[0474] In embodiments of the compounds of formula (III) , (III′) , or (III″) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, X1a is -NH-, -NCH3-, -O-, or -CH2-. In embodiments, X1a is -O-.

[0475] In embodiments of the compounds of formula (III) , (III′) , or (III″) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a monocyclic 5-or 6-membered carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heterocyclyl ring, each optionally substituted by 1 or 2 R10. In embodiments, two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a monocyclic 5-mbmered heterocyclyl ring, wherein the heterocyclyl ring optionally substituted by 1 or 2 R10. In embodiments, two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a dihydrooxazole ring, optionally substituted by 1 or 2 R10.

[0476] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is

[0477] In embodiments of the compounds of formula (III) , (III′) , or (III″) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is wherein each R10a is independently hydrogen, -C1-C6 alkyl, or -C1-C6 alkyl-NR7R8. In embodiments, R10a is hydrogen or methyl. In embodiments, X1a is -O-or -S-. In embodiments, X1a is -O-. In embodiments, m is 0 or 1. In embodiments, R4 is halogen. In embodiments, R4 is F. In embodiments, p is 0.

[0478] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a bicyclic heterocyclyl ring, wherein the heterocyclyl ring optionally substituted by 1 or 2 R10. In embodiments, R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a spiral bicyclic heterocyclyl ring, optionally substituted by 1 or 2 R10. In embodiments, two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms an azaspirodecene ring, optionally substituted by 1 or 2 R10.

[0479] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is wherein each R10b is independently hydrogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C10 haloalkyl, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle. In embodiments of the compounds of formula (III) or (III′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is In embodiments, each R10b is independently hydrogen, -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) - (3-to 6-membered heterocycle) , or 3-to 6-membered heterocycle. In embodiments, each R10b is independently hydrogen, -C1-C3 alkyl, or 3-to 5-membered heterocycle containing one heteroatom selected from O, S, or N. In embodiments, R10b is independently hydrogen, methyl, or oxetane. In embodiments, R10b is H, methyl, or In embodiments, R10b is hydrogen or methyl. In embodiments, X1a is -O-. In embodiments, m is 0 or 1. In embodiments, R4 is halogen. In embodiments, R4 is F. In embodiments, p is 0.

[0480] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is wherein m is 0 or 1. In embodiments, B is wherein m is 0 or 1. In embodiments, R4 is halogen.

[0481] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is In embodiments, B is

[0482] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III″) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is In embodiments, B is In embodiments, X1a is -O-. In embodiments, m is 0 or 1. In embodiments, R4 is halogen. In embodiments, R4 is F. In embodiments, p is 0. In embodiments, q is 1 or 2. In embodiments, q is 2. In embodiments, R10 is hydrogen or methyl.

[0483] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III″) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is In embodiments, R4 is halogen. In embodiments, R4 is F. In embodiments, R10 is hydrogen or methyl.

[0484] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III″) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is In embodiments, B is

[0485] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III′) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (III-A) :

[0486] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:

[0487] R1 is

[0488] each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;

[0489] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0490] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;

[0491] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0492] g is 1, 2, or 3; and

[0493] k is 0, 1, or 2.

[0494] In embodiments of the compounds of formula (III) or (III-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof,

[0495] R1 is

[0496] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0497] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CH2-; and

[0498] each R9 is independently -OH, fluoro, methyl, ethyl, -CH2OH, or -OCH3.

[0499] In embodiments of the compounds of formula (III) , (III′) , (III″) , or (III-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is each of which is optionally substituted with 1 or 2 R9. In embodiments, R1 is each of which is optionally substituted with 1 or 2 R9. In embodiments, R1 is  In embodiments, R1 is

[0500] In embodiments of the compounds of formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, B is and R1 is

[0501] Embodiments provided herein for formula (III) or (III′) can be applied for formula (III-A) , if appropriate under the definitions of formula (III-A) .

[0502] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (IV) :

[0503] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0504] ring C is a monocyclic heteroaryl ring;

[0505] ring D is a monocyclic heteroaryl or a monocyclic heterocyclyl ring;

[0506] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0507] X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;

[0508] X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;

[0509] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0510] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0511] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0512] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0513] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0514] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0515] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0516] g is 0, 1, 2, or 3;

[0517] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0518] m is 0, 1, 2, or 3;

[0519] n is 0, 1, 2, 3, or 4; and

[0520] q is 0, 1, 2, or 3.

[0521] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring C is a 5-membered heteroaryl ring. In embodiments, ring C is furan, thiophene, pyrazole, oxazole, or thiazole. In embodiments, ring C is In embodiments, n is 0 or 1. In embodiments, R6 is methyl or ethyl.

[0522] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring C is

[0523] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring D is a 5-or 6-membered heteroaryl or heterocyclyl ring. In embodiments, ring D is tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxolane, oxazole, thiazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, or dihydropyridine.

[0524] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring D is wherein q is 0, 1, or 2. In embodiments, q is 0 or 1. In embodiments, R10 is -NH2.

[0525] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring D is wherein q is 0, 1, or 2; and R5 is hydrogen or -C1-C6 alkyl. In embodiments, q is 0 or 1. In embodiments, R5 is hydrogen or methyl. In embodiments, R10 is oxo.

[0526] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring D is wherein q is 0 or 1. In embodiments, R5 is hydrogen or -C1-C6 alkyl. In embodiments, R5 is hydrogen or methyl. In embodiments, q is 0.

[0527] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring D is

[0528] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R10 is oxo, -C1-C3 alkyl, or -NH2,

[0529] In embodiments of the compounds of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0530] R1 is

[0531] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0532] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CH2-; and

[0533] each R9 is independently -OH, fluoro, methyl, ethyl, -CH2OH, or -OCH3.

[0534] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is each of which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R9. In embodiments, R1 is each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R9. In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is

[0535] In embodiments of the compounds of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, m is 0 or 1 and R4 is a halogen. In embodiments, R4 is F.

[0536] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (V) :

[0537] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0538] ring A is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring;

[0539] R2 is monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen;

[0540] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0541] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0542] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0543] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0544] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle; and

[0545] m is 0, 1, 2, or 3.

[0546] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is a bicyclic ring, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen. In embodiments, R2 is a fused or spiral ring.

[0547] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof,

[0548] R2 is

[0549] each X1a is independently -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-;

[0550] each R5 is independently H, -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0551] each R6 is independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, or -C1-C6 alkyl-OH;

[0552] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0553] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl; and

[0554] n is 0, 1, 2, or 3.

[0555] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is

[0556] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof,

[0557] R2 is

[0558] X1a is -O-or -CR11R12-;

[0559] R5 is -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , -C1-C6 alkyl-NR7R8;

[0560] R7 and R8 are each independently C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0561] R11 and R12 are each independently -C1-C6 alkyl; and

[0562] n is 0.

[0563] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is and p is 0 or 1. In embodiments, R2 is

[0564] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is

[0565] In embodiments, R2 is not wherein X1a is -O-. In embodiments, R2 is not

[0566] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is ,

[0567] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0568] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is tricyclic ring, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen.

[0569] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is wherein R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6. In one embodiment, W and Z are both CH or W is CH and Z is N. In embodiments, X1a is -NR5-. In embodiments, R5 is H, -C1-C6 alkyl, or 4-6 membered heterocycle. In embodiments, R5 is H, methyl or In embodiments, a) s is 2 and t is 2; b) s is 1 and t is 3 or s is 3 and t is 1; c) s is 1 and t is 2 or s is 2 and t is 1; or d) s is 1 and t is 1.

[0570]

[0571] In embodiments, R2 is wherein each R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6. In embodiments, R2 is wherein each R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6. In embodiments, R2 is

[0572] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0573] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0574] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is not In embodiments, R2 is not

[0575] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is a monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In one embodiment, R2 is a monocyclic carbocycle, monocyclic aryl, monocyclic heterocycle, or monocyclic heteroaryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In one embodiment, R2 is phenyl, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.

[0576] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is a bicyclic carbocycle, bicyclic aryl, bicyclic heterocycle, or bicyclic heteroaryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In one embodiment, R2 is a fused ring or a spiral ring.

[0577] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is aryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In embodiments, R2 is phenyl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is

[0578] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R5 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or

[0579] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (V-A) :

[0580] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:

[0581] ring A is an aryl or heteroaryl ring;

[0582] R2 is

[0583] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN; and

[0584] m is 0, 1, or 2.

[0585] In embodiments of the compounds of formula (V) or (V-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is

[0586] In embodiments of the compounds of formula (V) or (V-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is a monocyclic or a bicyclic ring.

[0587] In embodiments of the compounds of formula (V) or (V-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is aryl or heteroaryl. In embodiments, A is a monocyclic or bicyclic heteroaryl.

[0588] In embodiments of the compounds of formula (V) or (V-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is a phenyl ring. In embodiments, A is In embodiments, m is 1 or 2 and R4 is each independently a halogen. In embodiments, m is 1 or 2 and R4 is each F. In embodiments, m is 1 and R4 is F. In embodiments, m is 0. In embodiments, A is

[0589] In embodiments of the compounds of formula (V) or (V-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is In embodiments, A is wherein *denotes connectivity to R2.

[0590] In embodiments of the compounds of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound has the structure of formula (V-B) :

[0591] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:

[0592] ring A is wherein *denotes connectivity to R2; and

[0593] R2 is

[0594] In embodiments of the compounds of formula (V) , (V-A) , or (V-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is

[0595] Embodiments provided herein for formula (V) can be applied for formula (V-A) and / or (V-B) , if appropriate under the definitions of formula (V-A) and / or (V-B) .

[0596] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (VI) :

[0597] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0598] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0599] R1 is

[0600] R2 is monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen;

[0601] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0602] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0603] each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0604] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;

[0605] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0606] R9a -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0607] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0608] m is 0, 1, 2, or 3;

[0609] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0610] each g is independently 0, 1, 2, or 3; and

[0611] k is 0, 1, 2, or 3;

[0612] wherein the compound is not or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

[0613] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is aryl or heteroaryl. In embodiments, A is a phenyl or heteroaryl. In embodiments, A is a monocyclic or a bicyclic ring.

[0614] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is a phenyl ring. In embodiments, A is  In embodiments, m is 1 or 2 and R4 is each independently a halogen. In embodiments, A is .

[0615] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, A is In embodiments, A is wherein *denotes connectivity to R2. In embodiments, A is wherein *denotes connectivity to R2. In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R9. In embodiments, wherein R1 is

[0616] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is aryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In embodiments, R2 is phenyl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is

[0617] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is a bicyclic carbocycle, bicyclic aryl, bicyclic heterocycle, or bicyclic heteroaryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6. In one embodiment, R2 is a fused ring or a spiral ring.

[0618] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof,

[0619] R2 is

[0620] each X1a is independently -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-;

[0621] each R5 is independently H, -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;

[0622] each R6 is independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, or -C1-C6 alkyl-OH;

[0623] R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0624] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl; and

[0625] n is 0, 1, 2, or 3.

[0626] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R5 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or In embodiments, R5 is -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or

[0627] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof,

[0628] R2 is

[0629] X1a is -O-or -CR11R12-;

[0630] R5 is -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , -C1-C6 alkyl-NR7R8;

[0631] R7 and R8 are each independently C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0632] R11 and R12 are each independently -C1-C6 alkyl; and

[0633] n is 0.

[0634] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, X1a is -O-.

[0635] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0636] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R5 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or In embodiments, R5 is -C1-C6 alkyl or -CH2CH2OCH2CH3.

[0637] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is tricyclic ring, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen.

[0638] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is wherein R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6. In one embodiment, W and Z are both CH or W is CH and Z is N. In embodiments, X1a is -NR5-. In embodiments, R5 is H, -C1-C6 alkyl, or 4-6 membered heterocycle. In embodiments, R5 is H, methyl or In embodiments, a) s is 2 and t is 2; b) s is 1 and t is 3 or s is 3 and t is 1; c) s is 1 and t is 2 or s is 2 and t is 1; or d) s is 1 and t is 1.

[0639] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is wherein each R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6. In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is In embodiments, R2 is

[0640] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is

[0641] In embodiments of the compounds of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is R2 is and A is

[0642] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (VII) :

[0643] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0644] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0645] R1 is

[0646] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0647] each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, or -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl;

[0648] R9a is -OH or -OC1-C3 alkyl;

[0649] m is 0, 1, or 2; and

[0650] k is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0651] In embodiments of the compounds of formula (VII) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is

[0652] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (VIII) :

[0653] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0654] R1 is

[0655] R2 is

[0656] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0657] each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, or -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl;

[0658] R9a is -OH or -OC1-C3 alkyl;

[0659] m is 0, 1, or 2; and

[0660] k is 0, 1, 2, 3, or 4.

[0661] In embodiments of the compounds of formula (VIII) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is

[0662] In embodiments of the compounds of formula (VII) or (VIII) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R9a is -OH or methoxy.

[0663] In embodiments of the compounds of formula (VII) or (VIII) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, each R9 is halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, or -OC1-C6 alkyl. In embodiments, R9 is -C1-C6 alkyl. In embodiments, R9 is methyl.

[0664] In embodiments of the compounds of formula (VII) or (VIII) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, m is 1 and R4 is halogen. In embodiments, R4 is F.

[0665] In embodiments of the compounds of formula (VII) or (VIII) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, m is 0.

[0666] In embodiments of the compounds of formula (VII) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is and A is

[0667] In embodiments of the compounds of formula (VIII) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is and A is

[0668] In embodiments, the present disclosure provides a compound of formula (IX) :

[0669] or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0670] ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;

[0671] R1 is or C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;

[0672] X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;

[0673] X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;

[0674] R2 is

[0675] X3 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -CR11R12-;

[0676] X4 is -O-, -S-, -NH-, -N (CN) -, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (carbocycle) -, -N (heterocycle) -, or -N (heteroaryl) -, wherein each carbocycle, heterocyclyl, and heteroaryl is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0677] each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;

[0678] each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;

[0679] each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;

[0680] each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;

[0681] each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;

[0682] R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;

[0683] R13 and R14 are each H or R13 and R14 together forms an oxo (=O) ;

[0684] g is 0, 1, 2, or 3;

[0685] k is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0686] m is 0, 1, 2, or 3;

[0687] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0688] r1 is 1 or 2; and

[0689] r2 is 1 or 2.

[0690] In embodiments of the compounds of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:

[0691] R1 is

[0692] X1 is -O-, -S-, or -NH-;

[0693] X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CH2-; and

[0694] each R9 is independently -OH, fluoro, methyl, ethyl, -CH2OH, or -OCH3.

[0695] In embodiments of the compounds of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R9. In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is

[0696] In embodiments of the compounds of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, X3 is -O-or -S-.

[0697] In embodiments of the compounds of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (carbocycle) -, -N (heterocycle) -, or -N (heteroaryl) -, wherein each carbocycle, heterocycle and heteroaryl is optionally substituted by 1 or 2 R10. In embodiments, X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (C1-C3 alkyl) -, -N (C1-C3 haloalkyl) -, -N (C3-C6 carbocycle) -, -N (3-6 membered heterocycle) -, or -N (5-or 6-membered heteroaryl) -, wherein each carbocycle, heterocycle and heteroaryl is optionally substituted by 1 or 2 R10 selected from halogen, -OH, -C1-C3 alkyl, or -C1-C3 haloalkyl. In embodiments, X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (C1-C3 alkyl) -, -N (C1-C3 haloalkyl) -, -N (C3-C6 carbocycle) -, -N (3-6 membered heterocycle) -, or -N (5-or 6-membered heteroaryl) -, wherein each carbocycle, heterocycle and heteroaryl is optionally substituted by 1 or 2 R10 selected from halogen, -OH, -C1-C3 alkyl, or -C1-C3 haloalkyl; wherein C3-C6 carbocycle is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl; 3-6 membered heterocycle is oxetanyl, tetrahyfuranyl, pyrrolidinyl, or piperidinyl; and 5-or 6-membered heteroaryl is thiophene or thiazole.

[0698] In embodiments of the compounds of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (CH3) -, -N (CH2CH3) -, -N (CH2CH2CH3) -, -N (CH (CH3) 2) -, -N (CF3) -,  wherein R10 is -C1-C3 alkyl. In embodiments, X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (CH3) -, -N (CH2CH3) -, -N (CH2CH2CH3) -, -N (CH (CH3) 2) -, -N (CF3) -,

[0699] In embodiments of the compounds of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, r1 is 1 and r2 is 1. In embodiments, r1 is 1 and r2 is 2. In embodiments, r1 is 2 and r2 is 1.

[0700] In embodiments of the compounds of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (CH3) -, -N (CH2CH3) -, -N (CH2CH2CH3) -, -N (CH (CH3) 2) -, -N (CF3) -,

[0701] In embodiments of the compounds of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R2 is In embodiments, R2 is

[0702] In embodiments of the compounds of formula (I) - (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, ring A is a 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5, 6-fused heteroaryl, 6, 5-fused heteroaryl, or 6, 6-fused heteroaryl. In embodiments, ring A contains one or two heteroatoms selected from N, S, or O. In embodiments, ring A is In some embodiments, ring A is

[0703] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (III) , (III′) , (III″) , (IV) , (VII) , (VIII) or (IX) . or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is In embodiments, R1 is

[0704] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, at least one R4 is a halogen.

[0705] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, each R4 is independently halogen, -C1-C3 alkyl, or -CN.

[0706] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R4 is halogen and R6 is -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , or -SO2NR7R8, wherein R7 and R8 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl.

[0707] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (V) , (VI) , or (IX) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R5 is hydrogen, -C1-C6 alkyl, or -CONR7R8, wherein R7 and R8 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. In embodiments, R5 is hydrogen, methyl, or -CONH2.

[0708] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, m is 0 or 1. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1.

[0709] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (II) , (IV) - (VI) , or (IX) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, each R6 is independently halogen, -OH, -CN -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -S (C1-C3 alkyl) , -SO (C1-C3 alkyl) , -SO2 (C1-C3 alkyl) , -SO2NH (C1-C3 alkyl) , -SO2NR7R8, or 4-6 membered heterocycle. In some embodiments, R6 is independently halogen, -OH, -CN -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -S (C1-C3 alkyl) , -SO (C1-C3 alkyl) , -SO2 (C1-C3 alkyl) , -SO2NH2, -SO2NH (C1-C3 alkyl) , -SO2N (C1-C3 alkyl) 2, 4-6 membered heterocycle, or - (C1-C6 alkylene) - (4-6 membered heterocycle) . R6 is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,  In some embodiments, R6 is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,

[0710] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R7 and R8 are each independently hydrogen or C1-4 alkyl.

[0711] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R9 is halogen, -C1-C3 alkyl, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCD3, -OCF3, or -OCHF2. In embodiments, R9 is -OH, -OCH3, or methyl.

[0712] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (II) , (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , or (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R10 is -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) -OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O-(C1-C4 alkyl) -OH, -C1-C3 alkyl-NR7R8, or – (C1-C3 alkylene) -heterocycle. In some embodiments, R10 is -C1-C6 alkyl, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) -OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) -OH, -C1-C3 alkyl-N (C1-C3 alkyl) 2, or – (C1-C3 alkylene) - (6 membered heterocyclyl) .

[0713] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (II) , (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , or (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R10 is -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) -OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O-(C1-C4 alkyl) -OH, -C1-C3 alkyl-NR7R8, or - (C1-C3 alkylene) -heterocycle. In some embodiments, R10 is -C1-C6 alkyl, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) -OH, - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) , - (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkylene) -O- (C1-C3 alkyl) -OH, -C1-C3 alkyl-N (C1-C3 alkyl) 2, or - (C1-C3 alkylene) - (6 membered heterocyclyl) . In embodiments, R10 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or In embodiments, R10 is -C1-C3 alkyl.

[0714] In embodiments of the compounds of formula (I) , (I′) , (II) , (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , or (IX) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C4 alkyl.

[0715] Another embodiment is a product obtainable by any of the processes or examples disclosed herein.

[0716] In embodiments, provided herein is a compound of formula (I) , (I′) , (II) , (III) , (III′) , (III″) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , or (IX) , or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including compounds of formula (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II-A) , (II-B) , (III-A) , (V-A) , and (V-B) . When refereeing to compounds of formula (I) , (I′) , (II) , (III) , (III′) , (III″) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , or (IX) , (or (I) - (IX) ) , compounds of formula (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II-A) , (II-B) , (III-A) , (V-A) , and (V-B) are encompassed unless explicitly excluded.

[0717] In embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) - (IX) . Further embodiments of the disclosure relate to a deuterated compound of formula (I) - (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0718] In embodiments of the compound of formula (I) - (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, the compound is not a compound disclosed in WO2024 / 148308.

[0719] In embodiments, provided herein is a compound of formula (I) selected from Compounds A4-A52, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof. In embodiments, the compound of formula (I) is selected from Compounds A4-A13, A15-A141, or A145-A172, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0720] In embodiments, provided herein is a compound in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0721] In embodiments, provided herein is a compound in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0722] In embodiments, provided herein is a compound in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0723] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table A.

[0724] In embodiments, provided herein is a compound selected from Compounds A1-A3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof. In embodiments, the compound is selected from Compounds A1-A3, A14, or A142-A144, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0725] In embodiments, the compound provided herein is Compound A8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0726] In embodiments, the compound provided herein is Compound A10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0727] In embodiments, the compound provided herein is Compound A27, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0728] In embodiments, the compound provided herein is Compound A28, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0729] In embodiments, the compound provided herein is Compound A38, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0730] In embodiments, the compound provided herein is Compound A43, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0731] In embodiments, the compound provided herein is Compound A47, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0732] In embodiments, the compound provided herein is Compound A88, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0733] In embodiments, the compound provided herein is Compound A92, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0734] In embodiments, the compound provided herein is Compound A105, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0735] In embodiments, the compound provided herein is Compound A109, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0736] In embodiments, the compound provided herein is Compound A111, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0737] In embodiments, the compound provided herein is Compound A117, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0738] In embodiments, the compound provided herein is Compound A164, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0739] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table A. *Represented stereochemistry is assumed.

[0740] In embodiments, provided herein is a compound of formula (II) selected from Compounds B7-B16 (includes B10-A and B10-B) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof. In embodiments, a compound of formula (II) selected from Compounds B7-B30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0741] In embodiments, provided herein is a compound in Table B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0742] In embodiments, provided herein is a compound in Table B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0743] In embodiments, provided herein is a compound in Table B, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0744] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table B.

[0745] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table B.

[0746] In embodiments, provided herein is a compound selected from Compounds B1, B3, or B4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof. In embodiments, provided herein is Compound B2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated form thereof. In embodiments, provided herein is a compound selected from Compound B31-B35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0747] In embodiments, the compound provided herein is Compound B9, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0748] In embodiments, the compound provided herein is Compound B10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0749] In embodiments, the compound provided herein is Compound B11, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof *Represented stereochemistry is assumed.

[0750] In embodiments, provided herein is a compound of formula (III) selected from Compounds C1-C6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof. In embodiments, provided herein is a compound of formula (III) selected from Compounds C1-C34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0751] In embodiments, the compound provided herein is Compound C2, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0752] In embodiments, the compound provided herein is Compound C2-A, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0753] In embodiments, the compound provided herein is Compound C20, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0754] In embodiments, the compound provided herein is Compound C29, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0755] In embodiments, provided herein is a compound in Table C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0756] In embodiments, provided herein is a compound in Table C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0757] In embodiments, provided herein is a compound in Table C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0758] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table C.

[0759] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table C. *Represented stereochemistry is assumed.

[0760] In embodiments, provided herein is a compound of formula (IV) selected from Compounds D1-D6, D8, or D9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0761] In embodiments, the compound provided herein is Compound D1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0762] In embodiments, provided herein is a compound in Table D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0763] In embodiments, provided herein is a compound in Table D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0764] In embodiments, provided herein is a compound in Table D, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0765] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table D.

[0766] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table D.

[0767] In embodiments, provided herein is Compound D7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0768] In embodiments, provided herein is a compound of formula (V) selected from Compounds E10, E12, E14, or E16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0769] In embodiments, the compound provided herein is Compound E12, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0770] In embodiments, provided herein is a compound in Table E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0771] In embodiments, provided herein is a compound in Table E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0772] In embodiments, provided herein is a compound in Table E, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0773] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table E.

[0774] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table E. *Represented stereochemistry is assumed.

[0775] In embodiments, provided herein is a compound of formula (VI) selected from Compounds F1-F6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof. In embodiments, the compound is selected from Compounds F1-F30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0776] In embodiments, the compound provided herein is Compound F4, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0777] In embodiments, the compound provided herein is Compound F10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof

[0778] In embodiments, provided herein is a compound in Table F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0779] In embodiments, provided herein is a compound in Table F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0780] In embodiments, provided herein is a compound in Table F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0781] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table F.

[0782] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table F.

[0783] Table F. Various compounds of the invention

[0784] In embodiments, provided herein is a compound of formula (VII) selected from Compounds 32 or G1-G12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0785] In embodiments, the compound provided herein is Compound 32, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0786] In embodiments, the compound provided herein is Compound G2, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0787] In embodiments, the compound provided herein is Compound G3, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0788] In embodiments, the compound provided herein is Compound G9, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0789] In embodiments, the compound provided herein is Compound G10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0790] In embodiments, the compound provided herein is Compound G12, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0791] In embodiments, provided herein is a compound in Table G, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0792] In embodiments, provided herein is a compound in Table G, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0793] In embodiments, provided herein is a compound in Table G, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0794] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table G.

[0795] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table G.

[0796] In embodiments, provided herein is a compound of formula (VIII) selected from Compounds H1-H44, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0797] In embodiments, the compound provided herein is Compound H5, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0798] In embodiments, the compound provided herein is Compound H7, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0799] In embodiments, the compound provided herein is Compound H12, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0800] In embodiments, the compound provided herein is Compound H29, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0801] In embodiments, the compound provided herein is Compound H31, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0802] In embodiments, the compound provided herein is Compound H36, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0803] In embodiments, provided herein is a compound in Table H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0804] In embodiments, provided herein is a compound in Table H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0805] In embodiments, provided herein is a compound in Table H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0806] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table H.

[0807] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table H.

[0808] In embodiments, provided herein is a compound of formula (IX) selected from Compounds I1-I20, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0809] In embodiments, provided herein is a compound in Table I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0810] In embodiments, provided herein is a compound in Table I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0811] In embodiments, provided herein is a compound in Table I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0812] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table I.

[0813] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table I.

[0814] In embodiments, provided herein is a compound in Table J, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0815] In embodiments, provided herein is a compound in Table J, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or stereoisomer thereof.

[0816] In embodiments, provided herein is a compound in Table J, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0817] In one embodiment, provided herein is a compound set forth in Table J.

[0818] In some embodiments, provided herein is a pharmaceutically acceptable salt of a compound in Table J.

[0819] In embodiments, provided herein is a compound selected from Compounds 1-5, 7-11, or 18-34, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof. In embodiments, provided herein is a compound selected from Compounds 1-5, 7-11, or 18-35, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0820] In embodiments, provided herein is a compound selected from Compounds 6 or 12-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated form thereof.

[0821] In embodiments, the compound provided herein is Compound 32, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0822] Table J. Various compounds of the invention

[0823] In embodiments, provided herein is a compound in Table K, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0824] In embodiments of the present disclosure, the compound is not a compound in Table K, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, racemic form thereof, or stereoisomer thereof.

[0825] Compositions

[0826] The compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or deuterated versions of the foregoing, may be used on their own but will generally be administered in the form of a pharmaceutical composition in which the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or deuterated versions thereof (active ingredient) is in association with pharmaceutically acceptable adjuvant (s) , diluents (s) or carrier (s) . Conventional procedures for the selection and preparation of suitable pharmaceutical formulations are described in, for example, “Pharmaceuticals –The Science of Dosage Form Designs” , M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002.

[0827] Depending on the mode of administration, the pharmaceutical composition will preferably comprise from 0.05 to 99 %w (per cent by weight) , more preferably from 0.05 to 80 %w, still more preferably from 0.10 to 70 %w, and even more preferably from 0.10 to 50 %w, of active ingredient, all percentages by weight being based on total composition.

[0828] In embodiments, the present disclosure provides pharmaceutical composition (s) comprising a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as hereinbefore defined in association with pharmaceutically acceptable adjuvant (s) , diluent (s) or carrier (s) .

[0829] The disclosure further provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition of the disclosure which comprises mixing a compound of (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as hereinbefore defined with a pharmaceutically acceptable adjuvant (s) , diluents (s) or carrier (s) .

[0830] The pharmaceutical compositions may be administered topically (e.g., to the skin or to the lung and / or airways) in the form, e.g., of creams, solutions, suspensions, heptafluoroalkane (HFA) aerosols and dry powder formulations, for example, formulations in the inhaler device known as the or systemically, e.g., by oral administration in the form of tablets, capsules, syrups, powders or granules; or by parenteral administration in the form of a sterile solution, suspension or emulsion for injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion) ; or by rectal administration in the form of suppositories.

[0831] For oral administration the compound of the disclosure may be admixed with adjuvant (s) , diluent (s) or carrier (s) , for example, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol; starch, for example, potato starch, com starch or amylopectin; cellulose derivative; binder, for example, gelatin or polyvinylpyrrolidone; disintegrant, for example cellulose derivative, and / or lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, wax, paraffin, and the like, and then compressed into tablets. If coated tablets are required, the cores, prepared as described above, may be coated with a suitable polymer dissolved or dispersed in water or readily volatile organic solvent (s) . Alternatively, the tablet may be coated with a concentrated sugar solution which may contain, for example, gum arabic, gelatin, talcum and titanium dioxide.

[0832] For the preparation of soft gelatin capsules, the compound of the disclosure may be admixed with, for example, a vegetable oil or polyethylene glycol. Hard gelatin capsules may contain granules of the compound using pharmaceutical excipients like the abovementioned excipients for tablets. Additionally, liquid or semisolid formulations of the compound of the disclosure may be filled into hard gelatin capsules.

[0833] Liquid preparations for oral application may be in the form of syrups, solutions or suspensions. Solutions, for example may contain the compound of the disclosure, the balance being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Optionally such liquid preparations may contain coloring agents, flavoring agents, saccharine and / or carboxymethylcellulose as a thickening agent. Furthermore, other excipients known to those skilled in art may be used when making formulations for oral use.

[0834] Therapeutic Use

[0835] In embodiments, the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, and their pharmaceutically acceptable salts or deuterated form thereof, are DPP1 inhibitors, and thus may be used in any disease area where DPP1 plays a role. As such, in one aspect of the disclosure, a method of treatment is provided. The method of treatment, in one embodiment, comprises, administering to a subject in need thereof, a composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a deuterated form thereof, a racemic form thereof, or a stereoisomer thereof. In embodiments, the composition is administered to the patient for an administration period.

[0836] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating a obstructive disease of the airway; chronic rhinosinusitis (CRS) ; hidradenitis suppurativa (HS) ; cancer (e.g., cancer metastasis) ; granulomatosis with polyangiitis (GPA) ; microscopic polyangiitis (MPA) ; giant cell arteritis; polyarteritis nodosa; anti-GBM disease (Goodpasture’s ) ; rheumatoid arthritis; lupus nephritis; systemic lupus erythematosus; systemic scleroderma; inflammatory bowel disease (IBD) (e.g., ulcerative colitis; Crohn’s disease) ; diabetic nephropathy; diabetic neuropathy; diabetic retinopathy; diabetic ulcers; Duchenne muscular dystrophy; bronchiolitis obliterans; long covid) –prophylaxis of ILD; atopic dermatitis; pyoderma gangrenosum; sweet’s syndrome; dermatomyositis / polymyositis; neutrophilic dermatoses; uveitis; Behcet’s disease; thrombosis including deep vein thrombosis (DVT) ; bronchopulmonary dysplasia; amyotrophic lateral sclerosis; sickle cell anemia; psoriasis; ventilator-induced lung injury.

[0837] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating thrombosis. In embodiments, the thrombosis is deep vein thrombosis (DVT) .

[0838] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating an obstructive disease of the airway. The obstructive disease of the airway, in one embodiment, is asthma (e.g., bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic, exercise-induced, neutrophilic, drug-induced (including aspirin and NSAID-induced) asthma, dust-induced asthma, and both intermittent and persistent asthma and asthma of all severities) airway hyper-responsiveness, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , bronchitis (e.g., infectious bronchitis, eosinophilic bronchitis) , emphysema, cystic fibrosis (CF) , bronchiectasis (e.g., non-CF bronchiectasis (NCFBE) and bronchiectasis associated with CF) , cystic fibrosis; sarcoidosis; alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, farmer’s lung and related diseases, hypersensitivity pneumonitis, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis (also known as lung fibrosis) including idiopathic pulmonary fibrosis, cryptogenic fibrosing alveolitis, idiopathic interstitial pneumonias, fibrosis complicating anti-neoplastic therapy and chronic infection, including tuberculosis and aspergillosis and other fungal infections) , complications of lung transplantation, vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, pulmonary hypertension (e.g., pulmonary arterial hypertension) , antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) , nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and infection due to a respiratory virus (e.g., respiratory syncytial virus, influenza, coronavirus (including SARS) and adenovirus) , acute lung injury, acute respiratory distress syndrome (ARDS) , as well as exacerbations of each of the foregoing respiratory tract disease states. In embodiments, asthma is neutrophilic asthma.

[0839] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating pulmonary hypertension. In some embodiment, pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension. In some embodiments, pulmonary hypertension is pulmonary hypertension due to left heart disease. In some embodiments, pulmonary hypertension is pulmonary hypertension associated with chronic lung disease.

[0840] Cystic fibrosis (CF) is caused by abnormalities in the CF transmembrane conductance regulator protein, causing chronic lung infections (particularly with Pseudomonas aeruginosa) and excessive inflammation, and leading to bronchiectasis, declining lung function, respiratory insufficiency and quality of life. The inflammatory process is dominated by neutrophils that produce NE, as well as other destructive NSPs including CatG and PR3, that directly act upon extracellular matrix proteins and play a role in the host response to inflammation and infection (Dittrich et al., Eur Respir J. 2018; 51 (3) ) . The methods provided herein employ reversible inhibitors of DPP1. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, administered via the methods provided herein have beneficial effects via inhibiting the activation of NSPs and decreasing inflammation, which in turn leads to a decrease in pulmonary exacerbations, a decrease in the rate of pulmonary exacerbations, and / or an improvement in lung function (e.g., forced expiratory volume in 1 second [FEV1] ) in CF patients.

[0841] In one embodiment, a method is provided for treating CF comprising administering to a CF patient in need of treatment, a composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0842] In one CF treatment method, a composition comprising an effective amount of a compound of (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, is administered to a CF patient in need of treatment for an administration period. The method comprises improving the lung function of the patient during the administration period, as compared to the lung function of the patient prior to the administration period. The improvement in lung function in one embodiment, is measured by spirometry.

[0843] Improving the lung function of the patient, in one embodiment, comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value prior to the administration period. Increasing, in one embodiment, is by about 5%, by about 10%, by about 15%, by about 20%, by about 25%, by about 30%, by about 35%, by about 40%, by about 45%or by about 50%of the respective value. Increasing, in one embodiment, is by at least about 5%, by at least about 10%, by at least about 15%, by at least about 20%, by at least about 25%, by at least about 30%, by at least about 35%, by at least about 40%, by at least about 45%or by at least about 50%. In yet another embodiment, the increasing is by about 5%to about 50%, by about 5%to about 40%, by about 5%to about 30%or by about 5%to about 20%. In even another embodiment, increasing is by about 10%to about 50%, by about 15%to about 50%, by about 20%to about 50%, or by about 25%to about 50%.

[0844] In one embodiment of a method provided herein, a composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, is administered to a bronchiectasis patient in need of treatment for an administration period. Bronchiectasis is considered a pathological endpoint that results from many disease processes and is a persistent or progressive condition characterized by dilated thick-walled bronchi. The symptoms vary from intermittent episodes of expectoration and infection localized to the region of the lung that is affected to persistent daily expectoration often of large volumes of purulent sputum. Bronchiectasis may be associated with other non-specific respiratory symptoms. The underlying pathological process of bronchiectasis, without wishing to be bound by theory, has been reported as damage to the airways which results from an event or series of events where inflammation is central to the process (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V. 65 (Suppl 1) , incorporated by reference herein in its entirety for all purposes) .

[0845] Bronchiectasis is considered a pathological endpoint that results from many disease processes and is a persistent or progressive condition characterized by dilated thick-walled bronchi. The symptoms vary from intermittent episodes of expectoration and infection localized to the region of the lung that is affected to persistent daily expectoration often of large volumes of purulent sputum. Bronchiectasis may be associated with other non-specific respiratory symptoms. The underlying pathological process of bronchiectasis, without wishing to be bound by theory, has been reported as damage to the airways which results from an event or series of events where inflammation is central to the process (Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V. 65 (Suppl 1) , incorporated by reference herein in its entirety for all purposes) .

[0846] The methods provided herein employ reversible inhibitors of DPP1. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, administered via the methods provided herein have beneficial effects via decreasing inflammation and mucus hypersecretion, which in some embodiments, leads to a decrease in pulmonary exacerbations, a decrease in the rate of pulmonary exacerbations, and / or an improvement in lung function (cough, sputum production, and forced expiratory volume in 1 second [FEV1] ) in bronchiectasis patients. Without wishing to be bound by theory, it is thought that the methods provided herein modify bronchiectasis progression by reducing the accelerated rate of lung function decline or lung tissue destruction.

[0847] In one embodiment, the bronchiectasis is non-CF bronchiectasis.

[0848] In one embodiment, the method for treating bronchiectasis comprises improving lung function of the patient during the administration period, as compared to the lung function of the patient prior to the administration period.

[0849] A pulmonary exacerbation, in one embodiment, is characterized by three or more of the following symptoms exhibited for at least 48 hours by the patient: (1) increased cough; (2) increased sputum volume or change in sputum consistency; (3) increased sputum purulence; (4) increased breathlessness and / or decreased exercise tolerance; (5) fatigue and / or malaise; (6) hemoptysis. In a further embodiment, the three or more symptoms result in a physician’s decision to prescribe an antibiotic (s) to the patient exhibiting the symptoms.

[0850] In one embodiment of a method for treating bronchiectasis, the method comprises decreasing the rate of pulmonary exacerbation in the subject, compared to the rate of pulmonary exacerbation experienced by the subject prior to the administration period of the composition, or compared to a control subject with bronchiectasis that is not subject to the method of treatment. In a further embodiment, the bronchiectasis is non-CF bronchiectasis.

[0851] In another aspect, a method for treating chronic rhinosinusitis (CRS) in a subject in need thereof is provided. The method comprises in one embodiment, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0852] The chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) , or chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) . In some embodiments, the chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis. In some embodiments, the refractory chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) . In some embodiments, the refractory chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) .

[0853] In some embodiments, the subject exhibits one or more symptoms of CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: (a) nasal congestion; (b) nasal obstruction; (c) nasal discharge; (d) post-nasal drip; I facial pressure; (f) facial pain; (g) facial fullness; (h) reduced smell; (i) depression; (j) mucosal edema; (k) mucopurulent discharge; (l) obstruction of the middle meatus; (m) mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; (n) rhinorrhea; or (o) any combinations thereof. In some embodiments, obstruction of the middle meatus is mucosal obstruction, edematous obstruction, or a combination thereof.

[0854] In some embodiments, the administration of the pharmaceutical composition reduces, diminishes the severity of, delays the onset of, or eliminates one or more symptoms of CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: (a) nasal congestion; (b) nasal obstruction; (c) nasal discharge; (d) post-nasal drip; I facial pressure; (f) facial pain; (g) facial fullness; (h) reduced smell; (i) depression; (j) mucosal edema; (k) mucopurulent discharge; (l) obstruction of the middle meatus; (m) mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; (n) rhinorrhea; (o) or any combinations thereof. In some embodiments, the administration of the pharmaceutical composition enhances sinus drainage.

[0855] In some embodiments, the methods comprise reducing a composite severity score of one or more symptoms of CRS. As used herein, the “composite severity score” is a quantitative measure of all the symptoms of CRS exhibited by the subject. In some embodiments, the composite severity score is a sum total of all the daily symptoms exhibited by the subject. In some embodiments, the composite severity score is reduced during or subsequent to the administration period, as compared to the composite severity score measured prior to the administration period. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS exhibited by the subject may be any symptoms described herein or known in the art to be associated with CRS. In some embodiments, the one or more symptoms of CRS are: nasal congestion, reduced smell, rhinorrhea, or any combination thereof. In some embodiments, the rhinorrhea is anterior rhinorrhea. In some embodiments, the rhinorrhea is posterior rhinorrhea.

[0856] In some embodiments, the methods comprise decreasing the Sino-Nasal Outcome Test-22 (SNOT-22) score of the subject during the administration period or subsequent to the administration period, compared to the SNOT-22 score of the subject prior to the administration period. As used herein, “SNOT-22” is a patient-reported measure of outcome developed for use in CRS with or without nasal polyps and contains 22 individual questions. The questions cover a broad range of health and health-related quality of life problems including physical problems, functional limitations and emotional consequences. The theoretical range of the SNOT-22 score is 0-110, with lower scores implying a better health-related quality of life. Further details of SNOT-22 are provided in Hopkins, et al., Clin. Otolaryngol. 2009, 34, 447–454, and Kennedy, et al., Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 October; 111 (4) : 246–251, the contents of which are incorporated herein by reference in its entirety.

[0857] Hidradenitis suppurativa (HS) is a chronic relapsing inflammatory disorder. The symptoms include skin lesions that are often associated hair follicles, and may be painful, inflamed and / or swollen. In some cases, when the skin lesions heal, they can recur, and may lead to tunnels under the skin and progressive scarring. Since HS is a chronic condition, it can persist for many years and also, worsen over time, with serious effects on quality of life, psychological and emotional well-being. In fact, HS patients have increased rates of anxiety and depression with a risk of suicide two and a half times that of the general population.

[0858] HS patients are categorized according to disease severity, termed Hurley staging, as mild (Stage I) , moderate (Stage II) , or severe (Stage III) . Although more than 200,000 cases of HS are diagnosed in the U.S. per year, this disease can be difficult to diagnose and requires specialized care. HS may be mistaken for an infection, an ingrown hair or other conditions. Moreover, current treatment options are limited and lack efficacy.

[0859] In one aspect, a method of treating HS in a subject in need thereof is provided. The method comprises in one embodiment, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In a further embodiment, the method of treating HS comprises reducing neutrophilic inflammation in the subject.

[0860] The HS in one embodiment, is Hurley Stage I HS, Hurley Stage II HS or Hurley Stage III HS. In some embodiments, the HS is Hurley Stage I HS. In some embodiments, the HS is Hurley Stage II HS. In some embodiments, the HS is Hurley Stage III HS.

[0861] The disclosure provides methods of treating cancer in a subject in need thereof, comprising, administering to the subject, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of any one of the compounds disclosed herein. The disclosure provides methods of treating cancer-induced pain in a subject having cancer, comprising, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of any one of the compounds disclosed herein. In some embodiments, the cancer-induced pain is cancer-induced bone pain. The disclosure also provides methods of treating cancer-induced bone pain in a subject having cancer, comprising, administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of any one of the compounds disclosed herein.

[0862] In some embodiments, the cancer comprises a primary solid tumor. In some embodiments, the cancer is bladder cancer, lung cancer, brain cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, prostate cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, kidney cancer, stomach cancer, skin cancer, fibroid cancer, lymphoma, virus-induced cancer, oropharyngeal cancer, testicular cancer, thymus cancer, thyroid cancer, melanoma, or bone cancer.

[0863] In some embodiments, the cancer is bladder cancer. In some embodiments, the cancer is lung cancer. In some embodiments, the cancer is brain cancer. In some embodiments, the cancer is ovarian cancer. In some embodiments, the cancer is pancreatic cancer. In some embodiments, the cancer is colorectal cancer. In some embodiments, the cancer is prostate cancer. In some embodiments, the cancer is liver cancer. In some embodiments, the cancer is hepatocellular carcinoma. In some embodiments, the cancer is kidney cancer. In some embodiments, the cancer is stomach cancer. In some embodiments, the cancer is skin cancer. In some embodiments, the cancer is fibroid cancer. In some embodiments, the cancer is lymphoma. In some embodiments, the cancer Is virus-induced cancer. In some embodiments, the cancer is oropharyngeal cancer. In some embodiments, the cancer is testicular cancer. In some embodiments, the cancer is thymus cancer. In some embodiments, the cancer is thyroid cancer. In some embodiments, the cancer is melanoma. In some embodiments, the cancer is bone cancer. In some embodiments, the fibroid cancer is leiomyosarcoma.

[0864] In some embodiments, the breast cancer comprises ductal carcinoma, lobular carcinoma, medullary carcinoma, colloid carcinoma, tubular carcinoma, or inflammatory breast cancer. In some embodiments, the breast cancer comprises ductal carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises lobular carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises medullary carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises colloid carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises tubular carcinoma. In some embodiments, the breast cancer comprises inflammatory breast cancer.

[0865] In some embodiments, the breast cancer is triple-negative breast cancer. In some embodiments, the breast cancer does not respond to hormonal therapy or therapeutics that target the HER2 protein receptors.

[0866] In some embodiments, the lymphoma is Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, B-cell immunoblastic lymphoma, Natural Killer cell lymphoma, T-cell lymphoma, Burkitt lymphoma or Kaposi’s Sarcoma. In some embodiments, the lymphoma is Hodgkin’s lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is non-Hodgkin’s lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is diffuse large B-cell lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is B-cell immunoblastic lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is Natural Killer cell lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is T-cell lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is Burkitt lymphoma. In some embodiments, the lymphoma is Kaposi’s Sarcoma.

[0867] In some embodiments, the brain cancer is astrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, ependymoma, meningioma, schwannoma, or medulloblastoma. In some embodiments, the brain cancer is astrocytoma. In some embodiments, the brain cancer is anaplastic astrocytoma. In some embodiments, the brain cancer is glioblastoma multiforme. In some embodiments, the brain cancer is oligodendroglioma. In some embodiments, the brain cancer is ependymoma. In some embodiments, the brain cancer is meningioma. In some embodiments, the brain cancer is schwannoma. In some embodiments, the brain cancer is medulloblastoma.

[0868] In some embodiments, the cancer is liquid tumor. In some embodiments, the liquid tumor is acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphoblastic leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute promyelocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, hairy cell leukemia, a myeloproliferative disorder, Natural Killer cell leukemia, blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, chronic myelogenous leukemia (CML) , mastocytosis, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , multiple myeloma (MM) , or myelodysplastic syndrome (MDS) . In some embodiments, the liquid tumor is acute myeloid leukemia (AML) . In some embodiments, the liquid tumor is acute lymphoblastic leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is acute lymphocytic leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is acute promyelocytic leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is chronic myeloid leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is hairy cell leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is a myeloproliferative disorder. In some embodiments, the liquid tumor is Natural Killer cell leukemia. In some embodiments, the liquid tumor is blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. In some embodiments, the liquid tumor is chronic myelogenous leukemia (CML) . In some embodiments, the liquid tumor is mastocytosis. In some embodiments, the liquid tumor is chronic lymphocytic leukemia (CLL) . In some embodiments, the liquid tumor is multiple myeloma (MM) . In some embodiments, the liquid tumor is myelodysplastic syndrome (MDS) .

[0869] In some embodiments, the cancer is a pediatric cancer. In some embodiments, the pediatric cancer is neuroblastoma, Wilms tumor, rhabdomyosarcoma, retinoblastoma, osteosarcoma or Ewing sarcoma. In some embodiments, the pediatric cancer is neuroblastoma. In some embodiments, the pediatric cancer is Wilms tumor. In some embodiments, the pediatric cancer is rhabdomyosarcoma. In some embodiments, the pediatric cancer is retinoblastoma. In some embodiments, the pediatric cancer is osteosarcoma. In some embodiments, the pediatric cancer is Ewing sarcoma.

[0870] In some embodiments, the cancer is metastatic cancer. In some embodiments, the subject is at a risk for developing metastatic cancer. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of breast cancer to the brain, bone, pancreas, lymph nodes, and / or liver. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of bone cancer to the lung. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of colorectal cancer to the peritoneum, the pancreas, the stomach, the lung, the liver, the kidney, and / or the spleen. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of stomach cancer to the mesentery, the spleen, the pancreas, the lung, the liver, the adrenal gland, and / or the ovary. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of leukemia to the lymph nodes, the lung, the liver, the hind limb, the brain, the kidney, and / or the spleen. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of liver cancer to the intestine, the spleen, the pancreas, the stomach, the lung, and / or the kidney. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of lymphoma to the kidney, the ovary, the liver, the bladder, and / or the spleen.

[0871] In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of hematopoietic cancer to the intestine, the lung, the liver, the spleen, the kidney, and / or the stomach. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of melanoma to lymph nodes and / or the lung. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of pancreatic cancer to the mesentery, the ovary, the kidney, the spleen, the lymph nodes, the stomach, and / or the liver. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of prostate cancer to the lung, the pancreas, the kidney, the spleen, the intestine, the liver, the bone, and / or the lymph nodes. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of ovarian cancer to the diaphragm, the liver, the intestine, the stomach, the lung, the pancreas, the spleen, the kidney, the lymph nodes, and / or the uterus. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of myeloma to the bone.

[0872] In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of lung cancer to the bone, the brain, the lymph nodes, the liver, the ovary, and / or the intestine. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of kidney cancer to the liver, the lung, the pancreas, the stomach, the brain, and / or the spleen. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of bladder cancer to the bone, the liver and / or the lung. In some embodiments, the metastatic cancer comprises metastasis of thyroid cancer to the bone, the liver and / or the lung.

[0873] In some embodiments, the methods disclosed herein comprise treating cancer-induced bone pain (CIBP) in a subject having metastasis of a cancer to the bone. In some embodiments, the subject has metastasis of prostate cancer, breast cancer, lung cancer, or myeloma to the bone. In some embodiments, the subject is identified as having metastasis to the bone by the use of any one of the following methods: plain film radiography, computed tomography, technetium 99m bone scan, magnetic resonance imaging, fluorodeoxyglucose positron emission tomography, fluorine positron emission tomography, and / or choline positron emission tomography, but is not yet feeling cancer-induced bone pain. In some embodiments, the subject is suffering from cancer-induced bone pain, which is indicative of metastasis of a previously treated or untreated primary tumor to the bone. In some embodiments, the cancer has metastasized to vertebrae, pelvis, long bones, or ribs.

[0874] In some embodiments, administration of the composition diminishes the severity of, delays the onset of, or eliminates a symptom of cancer. In some embodiments, the symptom of cancer is cancer-induced bone pain (CIBP) . In some embodiments, the CIBP is neuropathic pain. In some embodiments, the CIBP is inflammatory pain. In some embodiments, the CIBP is spontaneous pain. In some embodiments, the symptom of cancer is nociceptive hypersensitivity. In some embodiments, the symptom of cancer is allodynia. In some embodiments, the allodynia is tactile allodynia. In some embodiments, the tactile allodynia is static mechanical allodynia. In some embodiments, the tactile allodynia is dynamic mechanical allodynia. In some embodiments, the subject has bone cancer or metastasis to the bone.

[0875] In yet another embodiment of the present disclosure, a method for treating lupus nephritis (LN) in a subject in need thereof is provided. The method comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0876] In embodiments of the present disclosure, a method for treating arthritis in a subject in need thereof is provided. The method comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In embodiments, arthritis is osteoarthritis. In embodiments, arthritis is rheumatoid arthritis.

[0877] Osteoarthritis (OA) is typically not autoimmune in origin and is typically a gradual, degenerative joint disease due to age-related chronic use or injury of the joints leading to cartilage breakdown, bone changes and local non-resolving synovial inflammation. In embodiments, the present disclosure provides a method for treating osteoarthritis (OA) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of a compound disclosed herein (e.g., a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof) . In embodiments, the treating of osteoarthritis (OA) comprises improving weight loss and / or inflamed paw volume of the patient during the administration period, as compared to the weight loss and / or inflamed paw volume of the patient prior reducing weight loss and / or inflamed paw volume of the patient during the administration period, as compared to the weight loss and / or inflamed paw volume of the patient prior to the administration period.

[0878] Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by inflammation and thickening of the joint capsule, together with an effect on the underlying bone and cartilage. Currently, the cause of RA is unknown and no satisfactory cure for RA is available. While a number of therapeutic agents have been developed and utilized to alleviate pain and inflammation associated with the disease, such as disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) , they often produce intolerable side effects. To addresses this and other needs, the present disclosure, in one embodiment, provides a method for treating RA using reversible inhibitors of DPP1 of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In one embodiment, a method of for treating RA in a subject in need thereof is provided, and comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In a further embodiment, the method comprises reducing neutrophilic inflammation in the subject.

[0879] Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of inflammatory conditions that affect the colon and small intestine. The most common IBDs are Crohn’s disease and ulcerative colitis. The present disclosure, in one embodiment, addresses the need for novel IBD therapies. Specifically, in one embodiment, a method for treating an inflammatory bowel disease (IBD) in a subject in need thereof is provided. The method comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.

[0880] In a further embodiment, the IBD is Crohn’s disease or ulcerative colitis. In even a further embodiment, the method comprises reducing neutrophilic inflammation in the subject.

[0881] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating heart failure. In some embodiment, heart failure is heart failure with reduced ejection fraction. In some embodiments, heart failure is heart failure with preserved ejection fraction.

[0882] In yet another embodiment of the disclosure, a method for treating ischemia / reperfusion (IR) injury is provide, comprising administering to a patient in need of treatment, a compound or composition of the present disclosure to the patient in need of treatment. The IR injury, in one embodiment, is due to Heart transplantation (HTX) . As such, in one embodiment, the patient is a heart transplant recipient. In a further embodiment, the patient is administered a compound or composition of the present disclosure during heart transplantation or subsequent to heart transplantation. In one embodiment of this method, the patient is administered one of the compounds set forth in Tables A-C. In yet even a further embodiment, the compound is present in an oral composition and is administered once daily to the patient in need of treatment.

[0883] Treating the IR injury in one embodiment, comprises improving left-ventricular (LV) graft function. Graft function can be measured, in one embodiment, by measuring LV systolic function, e.g., by measuring left-ventricular systolic pressure (LVSP) , developed pressure, maximal slope of systolic pressure increment (dP / dtmax) , and / or rate pressure product (mmHg*bpm) .

[0884] In one embodiment, treating IR injury comprises increasing the patient’s LVSP (mmHg) during or subsequent to the administration period, as compared to the patient’s LVSP (mmHg) prior to the administration period. In one embodiment, treating IR injury comprises increasing the patient’s developed pressure (mmHg) during or subsequent to the administration period, as compared to the patient’s developed pressure (mmHg) prior to the administration period. In yet another embodiment, treating IR injury in a patient in need of treatment comprises increasing the maximal slope of systolic pressure increment (dP / dtmax) for the patient during or subsequent to the administration period, as compared to the maximal slope of systolic pressure increment (dP / dtmax) for the patient prior to the administration period. In even yet another embodiment, treating IR injury in a patient in need of treatment comprises increasing the patient’s rate pressure product during or subsequent to the administration period, as compared to the patient’s rate pressure product prior to the administration period.

[0885] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating liver injury. The method comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In embodiments, the liver injury is acute liver injury. In embodiments, the liver injury is drug-induced acute liver injury. In one embodiment, the liver injury is acetaminophen (APAP) -induced acute liver injury. In one embodiment, the liver injury is caused by acetaminophen overdose. In embodiment, the liver injury is caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) , such as ibuprofen, diclofenac, and naproxen. In one embodiment, the treatment of ALI is a prophylactic treatment

[0886] In embodiments, a compound or composition of the present disclosure is administered to a patient in a method for treating sepsis. The method comprises administering to the subject for an administration period, a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof. In one embodiment, sepsis is a consequence of the patient’s response to overwhelming bacterial infection. In one embodiment, the treatment of sepsis prevents organ dysfunction and death of the patient.

[0887] The length of the administration period in any given case may depend on the nature and severity of the condition being treated and / or prevented and be determined by the physician. In one embodiment, the administration period starts at about the time of condition / disease diagnosis and continues for the lifetime of the patient.

[0888] In some embodiments, the administration period is about 30 days, about 35 days, about 40 days, about 45 days, about 50 days, about 1 month, about 2 months, about 3 months, about 4 months, about 5 months, about 6 months, about 7 months, about 8 months, about 9 months, about 10 months, about 11 months, about 12 months, about 13 months, about 14 months, about 15 months, about 16 months, about 17 months, about 18 months, about 19 months, about 20 months, about 21 months, about 22 months, about 23 months, about 24 months, about 30 months, about 36 months, about 4 years, about 5 years, about 10 years, about 15 years or about 20 years. In some embodiments, the compounds or compositions disclosed herein may be administered for a period of about 24 weeks. In some embodiments, the compounds or compositions disclosed herein may be administered for a period of about 52 weeks. In yet another embodiment, the administration period is at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 4 months, at least about 5 months, at least about 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least about 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 12 months, at least about 13 months, at least about 14 months, at least about 15 months, at least about 16 months, at least about 17 months, at least about 18 months, at least about 19 months, at least about 20 months, at least about 21 months, at least about 22 months, at least about 23 months, at least about 24 months, at least about 30 months, at least about 36 months, at least about 4 years, at least about 5 years, at least about 10 years, at least about 15 years or at least about 20 years.

[0889] In some embodiments, the administration period for the methods provided herein is at least about 30 days, at least about 35 days, at least about 40 days, at least about 45 days, at least about 50 days, at least about 2 months, at least about 3 months, at least about 4 months or at least about 6 months, at least about 7 months, at least about 8 months, at least about 9 months, at least about 10 months, at least about 11 months, at least about 1 year, at least about 2 years, at least about 3 years, at least about 4 years, at least about 5 years. The administration period for the methods provided herein, in another embodiment, is from about 30 days to about 180 days. In another embodiment, the administration period is from about 30 days to about 36 months, or from about 30 days to about 30 months, or from about 30 days to about 24 months, or from about 30 days to about 18 months, or from about 30 days to about 12 months, or from about 30 days to about 6 months, or from about 6 months to about 30 months, or from about 6 months to about 24 months, or from about 6 months to about 18 months, or from about 12 months to about 36 months, or from about 12 months to about 24 months.

[0890] In one embodiment, the administration period is from about 1 year to about 30 years. For example, the administration period, in one embodiment, is from about 1 year to about 25 years, 1 year to about 20 years, from about 1 year to about 15 years, from about 1 year to about 10 years, from about 1 year to about 5 years, from about 1 year to about 3 years, from about 1 year to about 2 years, from about 2 years to about 15 years, from about 2 year to about 10 years, from about 2 years to about 8 years, from about 2 year to about 5 years, from about 2 years to about 4 years, or from about 2 years to about 3 years.

[0891] In one embodiment of the method, the subject is administered the composition once daily during the administration period. In another embodiment, the patient is administered the composition twice daily, or every other day, or once a week during the administration period. In another embodiment, administration is every other day, every third day, 3 times per week or 4 times per week during the administration period.

[0892] In embodiments, an effective amount of the compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof or the composition comprising an effective amount of the compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated is administered orally

[0893] In one embodiment, the oral dosage form is administered once daily during the administration period. In a further embodiment, the oral dosage form is administered at approximately the same time every day, e.g., prior to breakfast. In another embodiment, the composition comprising an effective amount of the compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof is administered once a day or twice a day during the administration period. In yet another embodiment, the composition comprising an effective amount of the compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof is administered once per week, every other day, every third day, twice per week, three times per week, four times per week, or five times per week during the administration period.

[0894] Administration, in one embodiment, is via the oral route. In a further embodiment, the composition is administered once daily.

[0895] The dosage administered will vary with the compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof employed, the mode of administration, and the treatment outcome desired. For example, in one embodiment, the daily dosage of the compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof if inhaled, may be in the range from 0.05 micrograms per kilogram body weight (μg / kg) to 100 micrograms per kilogram body weight (μg / kg) . Alternatively, in one embodiment, if the compound of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof is administered orally, then the daily dosage of the compound of the disclosure may be in the range from 0.01 micrograms per kilogram body weight (μg / kg) to 100 milligrams per kilogram body weight (mg / kg) .

[0896] The compounds of formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof may be used on their own but will generally be administered in the form of a pharmaceutical composition in which the formula (I) , (I′) , (I-A) , (I-B) , (I-C) , (I-D) , (I-E) , (II) , (II-A) , (II-B) (III) , (III′) , (III″) , (III-A) , (IV) , (V) , (V-A) , (V-B) , (VI) , (VII) , (VIII) , or (IX) , or Tables A-K, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof is in association with pharmaceutically acceptable adjuvant (s) , diluents (s) or carrier (s) . Conventional procedures for the selection and preparation of suitable pharmaceutical formulations are described in, for example, “Pharmaceuticals –The Science of Dosage Form Designs” , M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002.

[0897] EXAMPLES

[0898] The present disclosure is further illustrated by reference to the following Examples. However, it should be noted that these Examples, like the embodiments described above, are illustrative and are not to be construed as restricting the scope of the disclosure in any way.

[0899] In embodiments, compounds of the present disclosure can be synthesized using the following methods. General reaction conditions are given, and reaction products can be purified by generally known methods including silica gel chromatography using various organic solvents such as hexane, dichloromethane, ethyl acetate, methanol and the like or preparative reverse phase high pressure liquid chromatography.

[0900] Example 1: Synthesis of (S) -N- ( (S) -1-cyano-2- (4- (3-fluoro-1-methyl-1H-indazol-6-yl) phenyl) ethyl) -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A1)

[0901] Step 1. Synthesis of 6-bromo-3-fluoro-1-methylindazole

[0902] Into a 250 mL round bottom flask were added 6-bromo-1-methylindazole (6.0 g, 28.42 mmol, 1.0 equiv) , Selectfluor (13.1 g, 36.95 mmol, 1.3 equiv) and ACN (60 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 90℃. The reaction was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18-120 g, mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in 6-bromo-3-fluoro-1-methylindazole (1.0 g, 15.3%) as white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 229. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) .

[0903] Step 2. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-fluoro-1-methylindazol-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0904] To a solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.24 mmol, 1.0 equiv) , 6-bromo-3-fluoro-1-methylindazole (0.5g, 2.00 mmol, 1.0 equiv) in 1, 4-dioxane (15 ml) and H2O (1.5 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (0.2 g, 0.20 mmol, 0.1 equiv) and K2CO3 (0.6 g, 4.00 mmol, 2.0 equiv) in sequence. The mixture was heated to 80℃ and stirred for 2 h under nitrogen gas atmosphere. The reaction was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-fluoro-1-methylindazol-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (70 mg, 55.8%) as yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 522.

[0905] Step 3. Synthesis of (S) -N- ( (S) -1-cyano-2- (4- (3-fluoro-1-methyl-1H-indazol-6-yl) phenyl) ethyl) -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0906] Into a 25 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3-fluoro-1-methylindazol-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (600 mg, 1.15 mmol, 1.0 equiv) in ACN (18 mL) and TsOH (594 mg, 3.45 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18-120 g, mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A1 (310.4 mg, 64%) as white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 422.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.80 –7.73 (m, 3H) , 7.50 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.05 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.03 (dd, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.91 –3.81 (m, 1H) , 3.76 –3.70 (m, 1H) , 3.27 –3.21 (m, 2H) , 3.06 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H) , 2.83 –2.77 (m, 1H) , 2.68 –2.53 (m, 2H) , 2.21 (br, 1H) , 1.80 –1.67 (m, 2H) .

[0907] Example 2: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (1-oxo-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-6-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A2)

[0908] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (1-oxo-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0909] To a solution of 6-bromo-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one (54 mg, 0.24 mmol, 1 equiv) and tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.24 mmol, 1 equiv) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) were added K2CO3 (66 mg, 0.48 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl2CH2Cl2 (20 mg, 0.024 mmol, 0.1 equiv) . After stirring for 2 h at 80℃ under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (1-oxo-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 64.20%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 519.

[0910] Step 2. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (1-oxo-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-6-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0911] Into a 50 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (1-oxo-3, 4-dihydro-2H-isoquinolin-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.19 mmol, 1 equiv) , ACN (3 mL) and TsOH. H2O (110 mg, 0.58 mmol, 3 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Prep-HPLC-013) : Column, Atlantis Prep T3 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.05%NH3. H2O) and ACN (25%PhaseB up to 50%in 10 min) to afford Compound A2 (22.5 mg, 27.88%) as a white solid.

[0912] LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 419. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.66 –7.59 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 5.04 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H) , 3.90 –3.80 (m, 1H) , 3.78 –3.67 (m, 1H) , 3.45 –3.37 (m, 2H) , 3.25 –3.18 (m, 2H) , 3.07 –2.94 (m, 3H) , 2.82 –2.71 (m, 1H) , 2.66 –2.52 (m, 2H) , 1.73 (s, 2H) .

[0913] Example 3: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) indazol-6-yl] phenyl} ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A3)

[0914] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) indazol-6-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0915] To a solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (253 mg, 0.49 mmol, 1.2 equiv) and 6-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) indazole (120 mg, 0.41 mmol, 1 equiv) in dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) were added K2CO3 (113 mg, 0.82 mmol, 2 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (29.85 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv) . After stirring for 2h at 80℃ under a nitrogen atmosphere, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (2: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) indazol-6-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 40.54%) as a yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 605.

[0916] Step 2. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) indazol-6-yl] phenyl} ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0917] Into a 100 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- {2-fluoro-4- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) indazol-6-yl] phenyl} ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.165 mmol, 1 equiv) , TsOH (85.43 mg, 0.495 mmol, 3 equiv) and ACN (3 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: C18-120 g column, mobile phase, MeCN in Water (0.05%NH3. H2O) , 10%to 60%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. The fraction of the target was freezing dried, this resulted in Compound A3 (18 mg, 21.57%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 505. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.12 –8.06 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.53 –7.44 (m, 2H) , 5.07 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.81 –4.72 (m, 1H) , 4.01 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H) , 3.87 (dt, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H) , 3.79 –3.70 (m, 1H) , 3.22 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.83 –2.73 (m, 1H) , 2.68 –2.53 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.20 –2.12 (m, 4H) , 1.96 –1.86 (m, 2H) , 1.80 –1.71 (m, 2H) .

[0918] Example 4: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (2, 3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A4)

[0919] Step 1. Synthesis of 1lambda6-benzothiophene-1, 1-dione

[0920] Into a 500 mL round-bottom flask were added benzothiophene (5.00 g, 37.25 mmol, 1.00 equiv) and DCM (200.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added m-CPBA (16.07 g, 93.14 mmol, 2.50 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The reaction was quenched with sat. NaHCO3 (aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 200 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 1lambda6-benzothiophene-1, 1-dione (5.50 g, 88.83%) as white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 167.

[0921] Step 2. Synthesis of 2, 3-dihydro-1lambda6-benzothiophene-1, 1-dione

[0922] Into a 250 mL pressure tank reactor were added 1lambda6-benzothiophene-1, 1-dione (3.00 g, 18.05 mmol, 1.00 equiv) , Pd / C (0.77 g, 7.22 mmol, 0.40 equiv) and MeOH (150.00 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature under hydrogen atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 2, 3-dihydro-1lambda6-benzothiophene-1, 1-dione (2.70 g, 88.92%) as off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 169.

[0923] Step 3. Synthesis of 2, 3-dihydro-1-benzothiophen

[0924] Into a 500 mL 3-necked round-bottom flask were added LiAlH4 (5.48 g, 144.45 mmol, 9.00 equiv) and Et2O (130.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added 2, 3-dihydro-1lambda6-benzothiophene-1, 1-dione (2.70 g, 16.05 mmol, 1.00 equiv) in Et2O (130.00 mL) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 40℃. The reaction was quenched with Na2SO4.10H2O at 0℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with Et2O (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (10: 1) to afford 2, 3-dihydro-1-benzothiophene (2.00 g, 91.48%) as colorless oil.

[0925] Step 4. Synthesis of 5-bromo-2, 3-dihydro-1-benzothiophene

[0926] Into a 100 mL round-bottom flask were added 2, 3-dihydro-1-benzothiophene (800.00 mg, 5.87 mmol, 1.00 equiv) and DCM (15.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added Br2 (938.60 mg, 5.87 mmol, 1.00 equiv) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The reaction was quenched with sat. NaHSO3 (aq. ) at 0℃. The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (10: 1) to afford 5-bromo-2, 3-dihydro-1-benzothiophene (900.00 mg, 71.24%) as Brown yellow oil.

[0927] Step 5. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (2, 3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0928] Into a 20 mL vial were added 5-bromo-2, 3-dihydro-1-benzothiophene (64.61 mg, 0.30 mmol, 1.50 equiv) , tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) , Na2CO3 (42.44 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2 (14.65 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) , dioxane (5.00 mL) and H2O (0.50 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 100℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (5: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (2, 3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (50.00 mg, 49.19%) as white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 508.

[0929] Step 6. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (2, 3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0930] Into a 20 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (2, 3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120.00 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) and ACN (5.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added TsOH (122.12 mg, 0.70 mmol, 3.00 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%FA) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A4 (18.00 mg, 18.69%) as white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 408. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.60-7.49 (m, 3H) , 7.39-7.30 (m, 4H) , 4.99 (m, 1H) , 3.97 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H) , 3.82 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H) , 3.70 (ddd, J = 12.1, 7.4, 4.3 Hz, 1H) , 3.39 (dd, J = 9.4, 6.8 Hz, 2H) , 3.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.16 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 2H) , 3.00 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.74 (dt, J = 11.7, 5.6 Hz, 1H) , 2.64-2.49 (m, 2H) , 1.77 –1.67 (m, 2H) .

[0931] Example 5: Synthesis (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3, 4-dihydro-2H-1-benzothiopyran-6-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A5)

[0932] Step 1. Synthesis of 3- [ (4-bromophenyl) sulfanyl] propanoic acid

[0933] To a stirred solution of benzenethiol, 4-bromo- (7.7 g, 40.726 mmol, 1.0 equiv) and propanoic acid, 3-bromo- (10.59 g, 69.234 mmol, 1.7 equiv) in H2O (100 mL) were added NaOH (3.91 g, 97.742 mmol, 2.4 equiv) . The resulting mixture was stirred for 16 h at 100℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The mixture was acidified to pH 5 with HCl (aq. ) (1MOL / L) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (2 x 20 mL) . This resulted in 3- [ (4-bromophenyl) sulfanyl] propanoic acid (9.7 g, 91.2%) as a white solid. LCMS (ES) [M-1] -m / z: 259 / 261=1: 1.

[0934] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H) , 7.64 –7.43 (m, 2H) , 7.34 –7.24 (m, 2H) , 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H) .

[0935] Step 2. Synthesis of 6-bromo-2, 3-dihydro-1-benzothiopyran-4-one

[0936] To a stirred sulfuric acid (50 mL) were added 3- [ (4-bromophenyl) sulfanyl] propanoic acid (9.7 g, 37.146 mmol, 1.0 equiv) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The reaction mixture was poured into Water / Ice (300 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (20: 1) to afford 6-bromo-2, 3-dihydro-1-benzothiopyran-4-one (5.5 g, 60.9%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 243.

[0937] 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.39 –3.27 (m, 2H) , 2.96 –2.85 (m, 2H) .

[0938] Step 3. Synthesis of 6-bromo-3, 4-dihydro-2H-1-benzothiopyran

[0939] To a stirred solution of 6-bromo-2, 3-dihydro-1-benzothiopyran-4-one (500 mg, 2.057 mmol, 1.0 equiv) in TFA (7 mL) was added Et3SiH (478 mg, 4.114 mmol, 2.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 4 h at 75℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (99: 1) to afford 6-bromo-3, 4-dihydro-2H-1-benzothiopyran (250 mg, 53.0%) as a light-yellow oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.06 –2.98 (m, 2H) , 2.85 –2.73 (m, 2H) , 2.05 –1.92 (m, 2H) .

[0940] Step 4. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3, 4-dihydro-2H-1-benzothiopyran-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0941] To a stirred solution of 6-bromo-3, 4-dihydro-2H-1-benzothiopyran (65 mg, 0.286 mmol, 1.1 equiv) and tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (130 mg, 0.260 mmol, 1.0 equiv) in dioxane (3 mL) and H2O (0.3 mL) were added Na2CO3 (55 mg, 0.520 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (19 mg, 0.026 mmol, 0.1 equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (2: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3, 4-dihydro-2H-1-benzothiopyran-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (70 mg, 51.5%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 522.

[0942] Step 5. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3, 4-dihydro-2H-1-benzothiopyran-6-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0943] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (3, 4-dihydro-2H-1-benzothiopyran-6-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (70 mg, 0.134 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH (69 mg, 0.402 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (10MMOL / L NH4HCO3) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A5 (18 mg, 31.8%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 422. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.62 –7.53 (m, 2H) , 7.40 –7.30 (m, 4H) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.01 (td, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H) , 3.85 (ddd, J = 12.3, 6.0, 4.6 Hz, 1H) , 3.72 (ddd, J = 12.2, 7.4, 4.3 Hz, 1H) , 3.27 –3.10 (m, 2H) , 3.10 –2.97 (m, 3H) , 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.83 –2.70 (m, 1H) , 2.68 –2.50 (m, 2H) , 2.11 –1.97 (m, 2H) , 1.84 –1.59 (m, 2H) .

[0944] Example 6: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A7)

[0945] Step 1. Synthesis of tert-butyl pyrrolo [2, 3-c] pyridine-1-carboxylate

[0946] Into a 100 mL round-bottom flask were added 6-azaindole (1.00 g, 8.46 mmol, 1.00 equiv) , di-tert-butyl dicarbonate (2.77 g, 12.69 mmol, 1.50 equiv) , TEA (1.71 g, 16.93 mmol, 2.00 equiv) and DCM (20.00 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of Water / Ice (30 mL) at 0℃. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x30 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (5%) to afford tert-butyl pyrrolo [2, 3-c] pyridine-1-carboxylate (1.8 g, 97.43%) as Brown yellow oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 219.

[0947] Step 2. Synthesis of tert-butyl 2-iodopyrrolo [2, 3-c] pyridine-1-carboxylate

[0948] Into a 100 mL 3-necked round-bottom flask were added tert-butyl pyrrolo [2, 3-c] pyridine-1-carboxylate (500.00 mg, 2.29 mmol, 1.00 equiv) and THF (10.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added LDA (0.49 g, 4.58 mmol, 2.00 equiv) dropwise at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at -78 ℃. To the above mixture was added I2 (0.70 g, 2.74 mmol, 1.20 equiv) dropwise at -78 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 1h at -78 ℃. The reaction was quenched with sat. NH4Cl (aq. ) at -40℃. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x30 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (10 / 1) to afford tert-butyl 2-iodopyrrolo [2, 3-c] pyridine-1-carboxylate (750 mg, 95.13%) as yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 345.

[0949] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl] phenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0950] Into a 20 mL vial were added tert-butyl 2-iodopyrrolo [2, 3-c] pyridine-1-carboxylate (68.91 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) , Na2CO3 (42.44 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2 (11.06 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) , dioxane (3.00 mL) and H2O (0.30 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at 80℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl] phenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (95 mg, 80.46%) as colorless oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 590.

[0951] Step 4. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0952] Into a 8 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- {4- [1- (tert-butoxycarbonyl) pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl] phenyl} -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80.00 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv) , ACN (4.00 mL) and TsOH (70.08 mg, 0.40 mmol, 3.00 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 25%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A7 (15.3 mg, 28.96%) as white solid. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 5.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.91 –3.79 (m, 1H) , 3.78 –3.69 (m, 1H) , 3.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.06 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 2.89-2.50 (m, 3H) , 1.76 (m, 2H) . LCMS (ES) [M+1] + m / z: 390.

[0953] Example 7: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 3-dimethylpyrrolo [1, 2-a] pyrazin-7-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A8)

[0954] Step 1. Synthesis of 1- (4-bromo-1H-pyrrol-2-yl) ethanone

[0955] Into a 250 mL round-bottom flask were added 2-acetylpyrrole (4.50 g, 41.23 mmol, 1.00 equiv) and DMSO (45.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added HBr in water (45.00 mL, 48%) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The mixture was neutralized to pH = 7 with NaOH (4M) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (8: 1) to afford 1- (4-bromo-1H-pyrrol-2-yl) ethanone (3.00 g, 38.69%) as yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 188.

[0956] Step 2. Synthesis of 1- (2-acetyl-4-bromopyrrol-1-yl) propan-2-one

[0957] Into a 100 mL round-bottom flask were added 1- (4-bromo-1H-pyrrol-2-yl) ethanone (3.00 g, 15.95 mmol, 1.00 equiv) and DMF (40.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added NaH (0.50 g, 20.74 mmol, 1.30 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 30 min at room temperature. To the above mixture was added 1-chloropropan-2-one (2.21 g, 23.93 mmol, 1.50 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional overnight at room temperature. The reaction was quenched with Water / Ice at 0℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (15%) to afford 1- (2-acetyl-4-bromopyrrol-1-yl) propan-2-one (1.20 g, 30.81%) as yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 244.

[0958] Step 3. Synthesis of 7-bromo-1, 3-dimethylpyrrolo [1, 2-a] pyrazine

[0959] Into a 100 mL round-bottom flask were added 1- (2-acetyl-4-bromopyrrol-1-yl) propan-2-one (500.00 mg, 2.04 mmol, 1.00 equiv) , NH4OAc (3.16 g, 40.96 mmol, 20.00 equiv) and HOAc (20.00 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 120℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was neutralized to pH = 7 with NaOH. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (8.8%) to afford 7-bromo-1, 3-dimethylpyrrolo [1, 2-a] pyrazine (400.00 mg, 86.75%) as orange solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 225.

[0960] Step 4. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 3-dimethylpyrrolo [1, 2-a] pyrazin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0961] Into a 40 mL vial were added 7-bromo-1, 3-dimethylpyrrolo [1, 2-a] pyrazine (54.08 mg, 0.24 mmol, 1.20 equiv) , tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) , Na2CO3 (42.44 mg, 0.40 mmol, 2.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2 (14.65 mg, 0.02 mmol, 0.10 equiv) , dioxane (5.00 mL) and H2O (0.50 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (32.5%) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 3-dimethylpyrrolo [1, 2-a] pyrazin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90.00 mg, 86.83%) as light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 518.

[0962] Step 5. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 3-dimethylpyrrolo [1, 2-a] pyrazin-7-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0963] Into a 8 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1, 3-dimethylpyrrolo [1, 2-a] pyrazin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80.00 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) , TsOH (79.84 mg, 0.46 mmol, 3.00 equiv) and ACN (3.00 mL) at room temperature. The final reaction mixture was irradiated with microwave radiation for 2 h at room temperature. The reaction solution was purified by Prep-HPLC with the following conditions XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5 um; mobile phase, Water (10 mmol / L NH4HCO3) and ACN (30%Phase B up to 40%in 7 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A8 (19.50 mg, 30.22%) as off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 418. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.18 (t, J = 1.3 Hz, 1H) , 5.01 (m, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.01 (dd, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H) , 3.93-3.80 (m, 1H) , 3.73 (ddd, J = 12.1, 7.4, 4.3 Hz, 1H) , 3.21-3.13 (m, 2H) , 3.04 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.79 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H) , 2.69-2.59 (m, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 2.28 (d, J = 1.0 Hz, 3H) , 1.79 -1.69 (m, 2H) .

[0964] Example 8: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1H, 2H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepin-7-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A9)

[0965] Step 1. Synthesis of (2-amino-5-bromopyridin-3-yl) methanol hydrobromide

[0966] Into a 250 mL 3-necked round-bottom flask were added (2-aminopyridin-3-yl) methanol (4.00 g, 32.22 mmol, 1.00 equiv) and HOAC (52.00 mL) . To the above mixture was added Br2 (5.20 g, 32.54 mmol, 1.01 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional overnight at room temperature. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with Et2O (3 x 10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in (2-amino-5-bromopyridin-3-yl) methanol hydrobromide (8.00 g, 87.44%) as a yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M-HBr+H] +: 203.

[0967] Step 2. Synthesis of 5-bromo-3- (bromomethyl) pyridin-2-amine hydrobromide

[0968] Into a 250 mL round-bottom flask were added (2-amino-5-bromopyridin-3-yl) methanol hydrobromide (8.00 g, 28.17 mmol, 1.00 equiv) and HBr in water (80.00 mL, 48%) . The resulting mixture was stirred for overnight at 120℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with EA (3 x 5 mL) . This resulted in 5-bromo-3- (bromomethyl) pyridin-2-amine hydrobromide (7.50 g, 76.75%) as colorless crystal. LCMS (ES, m / z) : [M-HBr+H] +: 265.

[0969] Step 3. Synthesis of ethyl 2- [ (2-amino-5-bromopyridin-3-yl) methoxy] acetate

[0970] Into a 250 mL 3-necked round-bottom flask were added ethyl 2-hydroxyacetate (2.05 g, 19.69 mmol, 1.00 equiv) and DMF (50.00 mL) . To the above mixture was added NaH (1.77 g, 29.54 mmol, 1.50 equiv, 40%) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 30 min at 0℃. To the above mixture was added 5-bromo-3- (bromomethyl) pyridin-2-amine hydrobromide (7.51 g, 21.66 mmol, 1.10 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 1 h at 0℃. The reaction was quenched with Water / Ice at 0℃.The resulting mixture was extracted with EA (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (12%) to afford ethyl 2- [ (2-amino-5-bromopyridin-3-yl) methoxy] acetate (2.20 g, 38.64%) as a yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 289.

[0971] Step 4. Synthesis of methyl 7-bromo-1H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepin-2-one

[0972] Into a 20 mL round-bottom flask were added ethyl 2- [ (2-amino-5-bromopyridin-3-yl) methoxy] acetate (700.00 mg, 2.421 mmol, 1.00 equiv) and DMSO (6.00 mL) . To the above mixture was added NaH (145.25 mg, 2.421 mmol, 1.00 equiv, 40%) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 5 h at room temperature. The reaction was quenched with Water / Ice. The precipitated solids were collected by filtration and washed with water / Ice (3x3 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. This resulted in 7-bromo-1H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepin-2-one (300.00 mg, 50.98%) as an off-white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 243.

[0973] Step 5. Synthesis of 7-bromo-1H, 2H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepane

[0974] Into a 50 mL vial were added 7-bromo-1H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepin-2-one (300.00 mg, 1.234 mmol, 1.00 equiv) and THF (12.00 mL) . To the above mixture was added BH3-THF (0.86 mL, 9.008 mmol, 7.30 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional overnight at 65 ℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The reaction was quenched with Water / Ice (1 mL) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. To the above mixture was added NaOH (2M) (5 mL) and MeOH (10 mL) . The resulting mixture was stirred for additional 4 h at 65 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 15 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (12%) to afford 7-bromo-1H, 2H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepine (140.00 mg, 49.52%) as light yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 229.

[0975] Step 6. Synthesis of (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1H, 2H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0976] Into a 10 mL vial were added 7-bromo-1H, 2H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepine (120.00 mg, 0.52 mmol, 1.00 equiv) , dioxane (5.00 mL) , H2O (0.50 mL) , tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (313.94 mg, 0.63 mmol, 1.20 equiv) , Na2CO3 (111.04 mg, 1.05 mmol, 2.00 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (38.33 mg, 0.05 mmol, 0.10 equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (44%) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1H, 2H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (160.00 mg, 58.56%) as light yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 522.

[0977] Step 7. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1H, 2H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepin-7-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0978] Into a 8 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1H, 2H, 3H, 5H-pyrido [2, 3-e] [1, 4] oxazepin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (140.00 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) , ACN (4.00 mL) and TsOH. H2O (153.15 mg, 0.80 mmol, 3.00 equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction solution was purified by Prep-HPLC with the following conditions XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5 um; mobile phase, Water (0.05%NH3. H2O) and ACN (35%Phase B up to 55%in 8.8 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A9 (65.80 mg, 58.16%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 422. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.64-7.54 (m, 2H) , 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 5.01 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.99 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H) , 3.85 (ddd, J = 10.7, 6.0, 4.6 Hz, 1H) , 3.78-3.64 (m, 3H) , 3.17 (dq, J = 6.8, 3.5, 2.9 Hz, 4H) , 3.02 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.76 (dt, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H) , 2.67-2.51 (m, 2H) , 1.81-1.61 (m, 2H) .

[0979] Example 9: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 5-naphthyridin-2-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A10)

[0980] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 5-naphthyridin-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0981] Into a 8 mL vial were added 2-bromo-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 5-naphthyridine (120.00 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv) , dioxane (5.00 mL) , H2O (0.50 mL) , tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (337.51 mg, 0.68 mmol, 1.20 equiv) , Na2CO3 (119.38 mg, 1.13 mmol, 2.00 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (41.21 mg, 0.06 mmol, 0.10 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (29%) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 5-naphthyridin-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (140.00 mg, 31.96%) as light yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 506.

[0982] Step 2. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 5-naphthyridin-2-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0983] Into a 8 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 5-naphthyridin-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100.00 mg, 0.13 mmol, 1.00 equiv, 65%) , ACN (2.00 mL) and TsOH. H2O (73.36 mg, 0.39 mmol, 3.00 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: C18-120 g column, mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 20%to 50%gradient in 8 min; detector, UV 254 nm. The fraction of the target was freezing dried, this resulted in Compound A10 (26.00 mg, 49.88%) as white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 406. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.88-7.79 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 4.98 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J = 8.0, 3.7 Hz, 1H) , 3.86 (dt, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H) , 3.79-3.65 (m, 1H) , 3.26-3.10 (m, 4H) , 3.03 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.75 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H) , 2.69-2.51 (m, 2H) , 1.92 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.85 –1.65 (m, 2H) .

[0984] Example 10: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxalin-2-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A11)

[0985] Step 1. Synthesis of 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxalin-1-ium-1-olate

[0986] Into a 250 mL 3-necked round-bottom flask were added 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxaline (2.00 g, 14.90 mmol, 1.00 equiv) and DCM (140.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added m-CPBA (3.09 g, 17.88 mmol, 1.20 equiv) in portions 0℃. The resulting mixture was stirred for additional overnight at room temperature. The mixture was neutralized to pH = 8 with NaOH (1M) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (37%) to afford 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxalin-1-ium-1-olate (1.50 g, 67.01%) as light-yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 151.

[0987] Step 2. Synthesis of 2-bromo-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxaline

[0988] Into a 100 mL 3-necked round-bottom flask were added 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxalin-1-ium-1-olate (1.00 g, 6.65 mmol, 1.00 equiv) and DCM (35.00 mL) at room temperature. To the above mixture was added POBr3 (5.73 g, 19.97 mmol, 3.00 equiv) in portions at 0℃. To the above mixture was added DMF (0.73 g, 9.98 mmol, 1.50 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for overnight at 40℃ under argon atmosphere. The mixture was neutralized to pH = 7 with saturated Na2CO3 (aq. ) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (15%) to afford 2-bromo-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxaline (500.00 mg, 35.24%) as yellow oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 213.

[0989] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxalin-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[0990] Into a 40 mL vial were added 2-bromo-5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxaline (64.04 mg, 0.30 mmol, 1.20 equiv) , (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (100.00 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv) , Na2CO3 (53.09 mg, 0.50 mmol, 2.00 equiv) , Pd (dppf) Cl2 (18.32 mg, 0.02 mmol, . 10 equiv) , dioxane (5.00 mL) and H2O (0.50 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with THF / PE (25%) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxalin-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (90.00 mg, 71.08%) as off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 506.

[0991] Step 4. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxalin-2-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[0992] Into a 8 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoxalin-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80.00 mg, 0.15 mmol, 1.00 equiv) , TsOH (81.74 mg, 0.47 mmol, 3.00 equiv) and ACN (4.00 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction solution was purified by Prep-HPLC with the following conditions XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150 mm, 5 um; mobile phase, Water (0.05%NH3. H2O) and ACN (25%Phase B up to 40%in 8 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A11 (17.7 mg, 27.59%) as white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 406. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H) , 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.03 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.97 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H) , 3.83 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H) , 3.70 (ddd, J = 12.1, 7.4, 4.2 Hz, 1H) , 3.22 -3.19 (m, 2H) , 3.00 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.92 -2.89 (m, 4H) , 2.82-2.71 (m, 1H) , 2.65-2.55 (m, 2H) , 1.87 (p, J = 3.2 Hz, 4H) , 1.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H) .

[0993] Example 11: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-oxo-2H, 3H, 4H, 5H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-8-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A12)

[0994] Step 1. Synthesis of methyl 4-bromo-1- {3- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] propyl} pyrrole-2-carboxylate

[0995] To solution of methyl 4-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate (0.6 g, 2.94 mmol, 1.0 equiv) in dimethylformamide (3.6 mL) , was added tert-butyl N- (3-bromopropyl) carbamate (1.05 g, 4.41 mmol, 1.5 equiv) and K2CO3 (0.61 g, 4.41 mmol, 1.5 equiv) . The resulting mixture was stirred for 16 h at 80℃ under N2 atmosphere. The reaction was cooled to room temperature, the resulting mixture was extracted with EA (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA in PE (Eluting with 0%～40%) to afford methyl 4-bromo-1- {3- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] propyl} pyrrole-2-carboxylate (0.95 g, 89%) as a yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 361.

[0996] Step 2. Synthesis of methyl 1- (3-aminopropyl) -4-bromopyrrole-2-carboxylate

[0997] To solution of methyl 4-bromo-1- {3- [ (tert-butoxycarbonyl) amino] propyl} pyrrole-2-carboxylate (0.9 g, 2.49 mmol, 1.0 equiv) in methanol (5 mL) and HCl (c) (0.1 mL) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was adjusted to pH=8 with aqueous NaHCO3 (30 mL) , extracted DCM (2 x 50 mL) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford methyl 1- (3-aminopropyl) -4-bromopyrrole-2-carboxylate (0.6 g, 92%) as a yellow solid and used to the next step without further purification. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 261.

[0998] Step 3. Synthesis of 8-bromo-2H, 3H, 4H, 5H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-1-one

[0999] To a solution of methyl 1- (3-aminopropyl) -4-bromopyrrole-2-carboxylate (0.6 g, 2.29 mmol, 1.0 equiv) in methanol (6 mL) , K2CO3 (0.95 g, 6.90 mmol, 3.0 equiv) was added at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80℃. The reaction was cooled to room temperature, then the K2CO3 was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EA in PE (50 %～100%) to afford 8-bromo-2H, 3H, 4H, 5H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-1-one (0.5 g, 94%) as a yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 229.

[1000] Step 4. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-oxo-2H, 3H, 4H, 5H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-8-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[1001] To a mixture of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.24 mmol, 1.0 equiv) and 8-bromo-2H, 3H, 4H, 5H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-1-one (66 mg, 0.28 mmol, 1.2 equiv) in toluene (5 mL) , H2O (0.5 mL) , were added K2CO3 (66 mg, 0.48 mmol, 2.0 equiv) , 2nd Generation XPhos Pd catalyst (19 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv) . The mixture was stirred at 80℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The reaction was cooled to room temperature, concentrated to remove the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-oxo-2H, 3H, 4H, 5H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-8-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 63.8%) as a light yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 522.

[1002] Step 5. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-oxo-2H, 3H, 4H, 5H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-8-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[1003] Into a 8 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {1-oxo-2H, 3H, 4H, 5H-pyrrolo [1, 2-a] [1, 4] diazepin-8-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv) , ACN (3 mL) and TsOH. H2O (87 mg, 0.45 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A12 (16.5 mg, 25.5%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 422.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.53 –7.45 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.97 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.98 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H) , 3.93 –3.81 (m, 1H) , 3.76 –3.69 (m, 1H) , 3.17 –3.00 (m, 4H) , 3.03 (dd, J = 14.2, 3.7 Hz, 1H) , 2.82 –2.71 (m, 1H) , 2.65 –2.54 (m, 2H) , 2.07 –1.99 (m, 2H) , 1.83 –1.60 (m, 2H) .

[1004] Example 12: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-hydroxy- [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A13)

[1005] Step 1. Synthesis of 2-amino-4-bromopyridin-3-ol

[1006] To a solution of 2-amino-3-hydroxypyridine (1.0 g, 9.08 mmol) was dissolved in 5 ml of ethanol, the temperature was cooled to 0 C, liquid bromine (1.6 g, 9.98 mmol) was added slowly dropwise. After the addition, the temperature was raised to room temperature and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was concentrated low temperature under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with MeOH in DCM (0%～8%) to afford 2-amino-4-bromopyridin-3-ol (1.5 g, 43.69%) as a Brown yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 189.

[1007] Step 2. Synthesis of 7-bromo- [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-ol

[1008] To a solution of 2-amino-4-bromopyridin-3-ol (1.1 g, 2.91 mmol, 1.00 equiv, 50%) in DMF (5.5 mL) , was added CDI (0.94 g, 5.82 mmol, 2.00 equiv) and triethylamine (0.59 g, 5.820 mmol, 2.0 equiv) stirred for 4 h at 60℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The residue was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, H2O (0.05%FA) in MeCN, 10%to 40%gradient in 30 min; detector, UV 220 nm to afford 7-bromo- [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-ol (200 mg, 31.97%) as a brown solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 215.

[1009] Step 3. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-hydroxy- [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[1010] A solution of 7-bromo- [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-2-ol (100 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) , tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (278 mg, 0.55 mmol, 1.20 equiv) , Na2CO3 (98 mg, 0.93 mmol, 2.00 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (34 mg, 0.04 mmol, 0.10 equiv) in dioxane (2 mL) , H2O (0.2 mL) was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was concentrated and purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (4: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-hydroxy- [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (52 mg, 22.03%) as a yellow semi-solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 508.

[1011] Step 4. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-hydroxy- [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[1012] Into a 8 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-hydroxy- [1, 3] oxazolo [4, 5-b] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (52 mg, 0.10 mmol, 1.00 equiv) , TsOH (52.93 mg, 0.307 mmol, 3.00 equiv) and ACN (1 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2 h at room temperature. The reaction mixture was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 80%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A13 (16 mg, 38.33%) as an off-white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 408.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 5.06 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.05 (dd, J = 8.3, 3.6 Hz, 1H) , 3.85 (dt, J = 11.0, 5.2 Hz, 1H) , 3.74 (td, J = 7.7, 3.7 Hz, 1H) , 3.19 –3.16 (m, 2H) , 3.07 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.85 –2.81 (m, 1H) , 2.73 –2.63 (m, 1H) , 2.57 (dd, J = 14.2, 8.3 Hz, 1H) , 1.76 –1.73 (m, 2H) .

[1013] Example 13: Synthesis of (S) -N- ( (S) -1-cyano-2- (4- (4-hydroxypyrrolo [1, 2-b] pyridazin-6-yl) phenyl) ethyl) -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A15)

[1014] Step 1. Synthesis of (E) -1- (4-bromo-1H-pyrrol-2-yl) -3- (dimethylamino) prop-2-en-1-one

[1015] A solution of 1- (4-bromo-1H-pyrrol-2-yl) ethanone (2 g, 10.64 mmol, 1.0 equiv) in DMF-DMA (20 mL) was stirred at 80℃ for 16 h. The reaction was cooled to room temperature, quenched by the addition of water (30 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL x 2) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated, the resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (5: 1) to afford (2E) -1- (4-bromo-1H-pyrrol-2-yl) -3- (dimethylamino) prop-2-en-1-one (1 g, 38%) as a yellow oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 243.

[1016] Step 2. Synthesis of 6-bromopyrrolo [1, 2-b] pyridazin-4-ol

[1017] A solution of (2E) -1- (4-bromo-1H-pyrrol-2-yl) -3- (dimethylamino) prop-2-en-1-one (1 g, 4.11 mmol, 1.0 equiv) in NMP (30 mL) was treated with t-BuOK (0.69 g, 6.17 mmol, 1.5 equiv) at room temperature and stirred for 30 min. This was followed by the addition of amino 4-nitrobenzoate (1.12 g, 6.17 mmol, 1.5 equiv) at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃for 1 h, warmed to room temperature and stirred for additional 12 h. The mixture was acidified to pH 5 with HCl (aq. ) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EA (2: 1) to afford 6-bromopyrrolo [1, 2-b] pyridazin-4-ol (400 mg, 46%) as a yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 213.

[1018] Step 3. Synthesis of tert-butyl (S) -2- ( ( (S) -1-cyano-2- (4- (4-hydroxypyrrolo [1, 2-b] pyridazin-6-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[1019] Into a 20 mL vial were added 6-bromopyrrolo [1, 2-b] pyridazin-4-ol (400 mg, 1.88 mmol, 1.0 equiv) , tert-butyl (S) -2- ( ( (S) -1-cyano-2- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (938 mg, 1.88 mmol, 1.0 equiv) , K2CO3 (519 mg, 3.76 mmol, 2.0 equiv) , 4- {di-tert-butyl [dichloro ( {di-tert-butyl [4- (dimethylamino) phenyl] -lambda5-phosphanyl} ) palladio] -lambda5-phosphanyl} -N, N-dimethylaniline (133 mg, 0.19 mmol, 0.1 equiv) and dioxane (4 mL) , H2O (0.5 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 3 h under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {4-hydroxypyrrolo [1, 2-b] pyridazin-6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (180 mg, 19%) as a off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 506.

[1020] Step 4. Synthesis of (S) -N- ( (S) -1-cyano-2- (4- (4-hydroxypyrrolo [1, 2-b] pyridazin-6-yl) phenyl) ethyl) -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[1021] Into a 8 mL vial were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {4-hydroxypyrrolo [1, 2-b] pyridazin-6-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (150 mg, 0.30 mmol, 1.0 equiv) , acetonitrile (3 mL) and TsOH (265 mg, 0.89 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A15 (19.5 mg, 16%) as off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 406.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.00 (q, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.01 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H) , 3.90 –3.82 (m, 1H) , 3.77 –3.68 (m, 1H) , 3.19 –3.13 (m, 2H) , 3.09 –3.02 (m, 1H) , 2.83 –2.72 (m, 1H) , 2.70 –2.58 (m, 2H) , 1.91 –1.67 (m, 2H) .

[1022] Example 14: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A16)

[1023] Step 1. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[1024] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (300 mg, 0.601 mmol, 1.0 equiv) and 2-bromo-5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazine (130 mg, 0.661 mmol, 1.1 equiv) in dioxane (6 mL) H2O (0.6 mL) were added Na2CO3 (127 mg, 1.202 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (43 mg, 0.060 mmol, 0.1 equiv) . The resulting mixture was stirred at 80℃ for 6 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (150 mg, 50.9%) as an off-white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 491.

[1025] Step 2. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[1026] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {5H-pyrrolo [2, 3-b] pyrazin-2-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.204 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH (105 mg, 0.612 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.1%NH3H2O) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A16 (30 mg, 37.6%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 391. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.13 –8.04 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 6.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 5.12 –4.98 (m, 1H) , 4.00 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H) , 3.93 –3.80 (m, 1H) , 3.73 (ddd, J = 12.1, 7.6, 4.2 Hz, 1H) , 3.28 –3.14 (m, 2H) , 3.03 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.76 (dt, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H) , 2.68 –2.52 (m, 2H) , 2.02 –1.51 (m, 2H) .

[1027] Example 15: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-oxo-1H, 3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A17)

[1028] Step 1. Synthesis of 7-bromo-1H, 3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-one

[1029] To a stirred mixture of pyridine, 3-bromo-4, 5-diamino- (1.5 g, 7.97 mmol, 1.0 equiv) and urea (1.44 g, 23.93 mmol, 3.0 equiv) in a sealed tube. The resulting mixture was stirred for 3 h at 170℃. The resulting mixture was cooled to room temperature and washed with H2O (10 mL) , re-crystallized from EtOAc (8mL) to afford 7-bromo-1H, 3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-one (1.2 g, 70.2%) as a light yellow solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 214.

[1030] Step 2. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-oxo-1H, 3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[1031] To a stirred solution of 7-bromo-1H, 3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-one (111 mg, 0.520 mmol, 1.3 equiv) and tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (200 mg, 0.400 mmol, 1.0 equiv) in DMA (3 mL) and H2O (0.6 mL) were added cataCXium-A-Pd-G3 (58 mg, 0.080 mmol, 0.2 equiv) and K2CO3 (166 mg, 1.200 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.1%NH3H2O) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-oxo-1H, 3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (80 mg, 39.4%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 507.

[1032] Step 3. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-oxo-1H, 3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[1033] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- (4- {2-oxo-1H, 3H-imidazo [4, 5-c] pyridin-7-yl} phenyl) ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (100 mg, 0.197 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH (81 mg, 0.474 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.1%NH3H2O) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A17 (20 mg, 31.1%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 407. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H) , 8.22 –8.11 (m, 2H) , 7.56 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 2H) , 7.47 –7.38 (m, 2H) , 5.15 –4.92 (m, 1H) , 4.06 –3.80 (m, 2H) , 3.72 (ddd, J = 12.1, 7.6, 4.0 Hz, 1H) , 3.29 –3.12 (m, 2H) , 3.17 –2.97 (m, 1H) , 2.88 –2.61 (m, 2H) , 2.51 –2.41 (m, 1H) , 1.82 –1.66 (m, 2H) .

[1034] Example 16: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5-methyl-6-oxo-1, 5-naphthyridin-3-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A18)

[1035] Step 1. Synthesis of 7-bromo-1, 5-naphthyridin-1-ium-1-olate

[1036] To a stirred solution of 3-bromo-1, 5-naphthyridine (1.0 g, 4.78 mmol, 1.0 equiv) in DCM (20 mL) were added m-CPBA (0.99 g, 5.74 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 2h at room temperature. The resulting mixture was diluted with DCM (20mL) . The residue was washed with sat. Na2SO3 (aq. ) (2x30 mL) , sat, NaHCO3 (aq. ) (2x30 mL) , brine (2x30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (2: 3) to afford 7-bromo-1, 5-naphthyridin-1-ium-1-olate (0.7 g, 65.02%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 225. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.26 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H) .

[1037] Step 2. Synthesis of 7-bromo-1H-1, 5-naphthyridin-2-one

[1038] To a stirred mixture of 7-bromo-1, 5-naphthyridin-1-ium-1-olate (0.7 g, 3.11 mmol, 1.0 equiv) and K2CO3 (1.46 g, 10.57 mmol, 3.4 equiv) in CHCl3 (14 mL) and H2O (4 mL) were added TsCl (0.71 g, 3.73 mmol, 1.2 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional overnight at room temperature. The resulting mixture was diluted with water (20mL) . The precipitated solids were collected by filtration and washed with water (3x10 mL) . The resulting solid was dried under infrared light. This resulted in 7-bromo-1H-1, 5-naphthyridin-2-one (0.6 g, 85.71%) as a light yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 225. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H) .

[1039] Step 3. Synthesis of 7-bromo-1-methyl-1, 5-naphthyridin-2-one

[1040] To a stirred solution of 7-bromo-1H-1, 5-naphthyridin-2-one (400 mg, 1.78 mmol, 1.0 equiv) in DMF (10 mL) were added NaH (85.31 mg, 3.55 mmol, 2.0 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 30min at 0℃. To the above mixture was added CH3I (302.74 mg, 2.13 mmol, 1.2 equiv) dropwise at 0℃. The resulting mixture was stirred for additional 1h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of water / ice (10mL) at 0℃. The resulting mixture was diluted with water (20mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 15mL) . The combined organic layers were washed with water (2x20 mL) and brine (2x20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 7-bromo-1-methyl-1, 5-naphthyridin-2-one (300 mg, 70.60%) as a light yellow solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 239. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.60 (s, 3H) .

[1041] Step 4. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5-methyl-6-oxo-1, 5-naphthyridin-3-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[1042] To a stirred mixture of 7-bromo-1-methyl-1, 5-naphthyridin-2-one (80 mg, 0.34 mmol, 1.0 equiv) and tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (217.26 mg, 0.44 mmol, 1.3 equiv) in dioxane (4 mL) and H2O (0.4 mL) were added Na2CO3 (70.93 mg, 0.67 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (27.26 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) in portion at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for additional 3h at 80℃. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with EtOAc (3x10 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (2: 3) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2-[4- (5-methyl-6-oxo-1, 5-naphthyridin-3-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (115 mg, 64.65%) as a white semi-solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 532.

[1043] Step 5. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5-methyl-6-oxo-1, 5-naphthyridin-3-yl) phenyl] ethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[1044] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (5-methyl-6-oxo-1, 5-naphthyridin-3-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (110 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) in ACN (3 mL) were added TsOH. H2O (118.07 mg, 0.62 mmol, 3.0 equiv) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 2h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (column, C18 silica gel; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 20%to 40%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. ) to afford Compound A18 (26 mg, 29.12%) as a white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 432.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 5.07 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H) , 3.90-3.81 (m, 1H) , 3.77-3.68 (m, 4H) , 3.65-3.25 (m, 1H) , 3.28-3.21 (m, 2H) , 3.03 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.81-2.71 (m, 1H) , 2.66-2.55 (m, 2H) , 1.84-1.63 (m, 2H) .

[1045] Example 17: Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -2- (4- {2-carbamoyl-3-methylthieno [2, 3-b] pyridin-5-yl} phenyl) -1-cyanoethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide (Compound A19)

[1046] Step 1. Synthesis of methyl 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylate

[1047] To a stirred solution of 1- (5-bromo-2-fluoropyridin-3-yl) ethanone (3.0 g, 13.76 mmol, 1.0 equiv) and methyl thioglycolate (1.8 g, 16.51 mmol, 1.2 equiv) in THF (30 mL) was added NaH (1.1 g, 27.52 mmol, 2.0 equiv, 60%in mineral oil) in portions at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 5 min at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 3 h at 60℃. This resulted in methyl 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylate (3.0 g, 76.2%) as yellow oil. The crude product mixture was used in the next step directly without further purification. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 286.

[1048] Step 2. Synthesis of 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid

[1049] A solution of methyl 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylate (3.0 g, 10.48 mmol, 1.0 equiv) and NaOH (0.8 g, 20.96 mmol, 2.0 equiv) in THF (30 mL) was stirred for 3 h at room temperature. The mixture was acidified to pH 4 with HCl (1 M) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layer was washed with brine (3 x 30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. This resulted in 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid (3 g, crude) as yellow oil. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 272.

[1050] Step 3. Synthesis of 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxamide

[1051] A solution of 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxylic acid (3.0 g, 11.02 mmol, 1.0 equiv) in DMF (30 mL) was treated with NH4Cl (0.6 g, 11.02 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (4.3 g, 33.07 mmol, 3.0 equiv) . This was followed by the addition of HATU (5.0 g, 13.23 mmol, 1.2 equiv) in portions at 0℃. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. The reaction was quenched with water (40 mL) , extracted with ethyl acetate (40 mL x 2) . The combined organic phase was washed with brine (30 mL x 3) , dried over anhydrous sodium sulfate. After filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 1) to afford 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxamide (100 mg, 78%) as white semi-solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 271.

[1052] Step 4. Synthesis of (2S) -2- { [ (1S) -2- (4- {2-carbamoyl-3-methylthieno [2, 3-b] pyridin-5-yl} phenyl) -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[1053] To a solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (170 mg, 0.34 mmol, 1.0 equiv) and 5-bromo-3-methylthieno [2, 3-b] pyridine-2-carboxamide (184 mg, 0.68 mmol, 2.0 equiv) in 1, 4-dioxane (5 mL) and H2O (0.5 mL) . This was followed by the addition of K2CO3 (94 mg, 0.68 mmol, 2.0 equiv) , Pd (dppf) Cl2 (24 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) in sequence. The mixture was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- (4- {2-carbamoyl-3-methylthieno [2, 3-b] pyridin-5-yl} phenyl) -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 62.5%) as white semi-solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 564.

[1054] Step 5. Synthesis of (2S) -N- [ (1S) -2- (4- {2-carbamoyl-3-methylthieno [2, 3-b] pyridin-5-yl} phenyl) -1-cyanoethyl] -1, 4-oxazepane-2-carboxamide

[1055] Into a 25 mL round-bottom flask were added tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- (4- {2-carbamoyl-3-methylthieno [2, 3-b] pyridin-5-yl} phenyl) -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (120 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv) , ACN (3 mL) and TsOH. H2O (121 mg, 0.63 mmol, 3.0 equiv) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction solution was purified by reversed-phase flash chromatography with the following conditions: column, C18 silica gel-120 g; mobile phase, MeCN in Water (0.1%NH3. H2O) , 10%to 50%gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A19 (20.3 mg, 20.6%) as white solid. LCMS (ES, m / z) : [M+H] +: 464.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.87 –7.78 (m, 4H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 5.06 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H) , 3.89 –3.83 (m, 1H) , 3.76 –3.70 (m, 1H) , 3.27 –3.23 (m, 2H) , 3.04 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H) , 2.80 –2.73 (m, 1H) , 2.68 (s, 3H) , 2.65 –2.53 (m, 2H) , 1.80 –1.69 (m, 2H) .

[1056] Example 18: Synthesis of 7- {4- [ (2S) -2-cyano-2- [ (2S) -1, 4-oxazepan-2-ylformamido] ethyl] phenyl} -3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxamide (Compound A20)

[1057] Step 1. Synthesis of 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxamide

[1058] To a stirred solution of 7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline hydrochloride (400 mg, 1.609 mmol, 1.0 equiv) and DIEA (416 mg, 3.218 mmol, 2.0 equiv) in DCM (8 mL) were added trichloroethanecarbonyl isocyanate (454 mg, 2.413 mmol, 1.5 equiv) . The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. To the above mixture was added KOH (451 mg, 8.045 mmol, 5.0 equiv) in MeOH (8 mL) . The resulting mixture was stirred for 16 h at 50℃. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was diluted with water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with CH2Cl2 (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (2: 1) to afford 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxamide (300 mg, 73.0%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 255.

[1059] Step 2. Synthesis of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- [4- (1-carbamoyl-3, 4-dihydro-2H-quinolin-7-yl) phenyl] -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate

[1060] To a stirred solution of 7-bromo-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxamide (80 mg, 0.314 mmol, 1.0 equiv) and tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -1-cyano-2- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] ethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (156 mg, 0.314 mmol, 1.0 equiv) in dioxane (2 mL) and H2O (0.2 mL) were added Na2CO3 (66 mg, 0.628 mmol, 2.0 equiv) and Pd (dppf) Cl2 (22 mg, 0.031 mmol, 0.1 equiv) . The resulting mixture was stirred for 2 h at 80℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool down to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / THF (1: 1) to afford tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- [4- (1-carbamoyl-3, 4-dihydro-2H-quinolin-7-yl) phenyl] -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (110 mg, 64.0%) as a light yellow oil. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 548.

[1061] Step 3. Synthesis of 7- {4- [ (2S) -2-cyano-2- [ (2S) -1, 4-oxazepan-2-ylformamido] ethyl] phenyl} -3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxamide

[1062] To a stirred solution of tert-butyl (2S) -2- { [ (1S) -2- [4- (1-carbamoyl-3, 4-dihydro-2H-quinolin-7-yl) phenyl] -1-cyanoethyl] carbamoyl} -1, 4-oxazepane-4-carboxylate (110 mg, 0.201 mmol, 1.0 equiv) in ACN (2 mL) was added TsOH (103 mg, 0.603 mmol, 3.0 equiv) . The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions (Column, XBridge Prep C18 OBD Column, 19*150mm 5um; mobile phase, Water (0.1%NH3H2O) and ACN (10%PhaseB up to 80%in 20 min) ; Detector, UV 254 nm. This resulted in Compound A20 (22 mg, 24.4%) as a white solid. LCMS (ES) [M+1] + m / z: 448. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.1...

Claims

1.A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;R1 isor C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;R2 iseach R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;R6a is each independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;Z1 is CH2, NR5, S, S (O) , or S (O) 2;m is 0, 1, 2, or 3;n is 0, 1, 2, 3, or 4;each g is independently 0, 1, 2, or 3; andk is 0, 1, 2, 3, or 4;provided that when R2 isthen A is not an optionally substituted phenylene.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 3.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein n is 1 or 2.4.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, or -C1-C6 alkyl, or R6a is each independently halogen, -OH, -CN, or -C1-C6 alkyl.5.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R6 is each independently halogen or methyl, or R6a is each independently halogen or methyl.6.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 7.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 8.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 9.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 10.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R5 is hydrogen, methyl, or -CONH2.11.The compound of any one of claims 1-5, 9 and 10, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein n is 0 or 1.12.The compound of any one of claims 1-5 and 9-11, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R6 is oxo.13.The compound of any one of claims 9-12, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 14.The compound of any one of claims 9-13, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 15.The compound of any one of claims 9-13, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 16.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 17.The compound of claim 1 or 16, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 18.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 19.The compound of claim 1 or 18, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 20.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 21.The compound of claim 1 or 20, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 22.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 23.The compound of claim 22, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 24.The compound of any one of claims 16, 18, 20, and 22, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein n is 0, 1, or 2.25.The compound of any one of claims 1-5, 9-11, 16, 18, 20, 22, and 24, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R6 is each independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, or -CONH2, or R6a is each independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, or -CONH2.26.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-A) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a phenyl or heteroaryl ring;R1 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;X1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;g is 1, 2, or 3;k is 0, 1, or 2; andm is 0, 1, or 2.27.The compound of any one of claims 1 and 9-13, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-B) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a phenyl or heteroaryl ring;R1 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;X1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;g is 1, 2, or 3;k is 0, 1, or 2; andm is 0, 1, or 2.28.The compound of any one of claims 1 and 9-14, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-C) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a phenyl or heteroaryl ring;R1 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;X1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;g is 1, 2, or 3;k is 0, 1, or 2; andm is 0, 1, or 2.29.The compound of any one of claims 1, 20 and 21, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-D) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a heteroaryl ring;R1 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;X1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;g is 1, 2, or 3;k is 0, 1, or 2; andm is 0, 1, or 2.30.The compound of any one of claims 1 and 9-13, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (I-E) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a phenyl or heteroaryl ring;R1 isR2 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN;each R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;X1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;g is 1, 2, or 3;k is 0, 1, or 2; andm is 0, 1, or 2.31.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R1 isX1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CH2-; andeach R9 is independently -OH, fluoro, methyl, ethyl, -CH2OH, or -OCH3.32.The compound of claim any one of claims 1-31, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R9.33.The compound of any one of claims 1-32, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is 34.The compound of any one of claims 1-28 and 31-33, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is aryl or heteroaryl.35.The compound of any one of claims 1-34, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is a monocyclic or a bicyclic ring.36.The compound of any one of claims 1-28 and 30-35, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is a phenyl ring.37.The compound of any one of claims 1-28 and 30-36, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 38.The compound of any one of claims 1-28 and 30-37, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein m is 1 or 2 and R4 is each independently a halogen.39.The compound of any one of claims 1-28 and 30-38, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 40.The compound of any one of claims 1-35, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 41.The compound of claim 40, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is wherein *denotes connectivity to R2.42.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is and R1 is 43.The compound of any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is and R1 is 44.A compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:B isX1a is -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-;R1 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;each R6 is each independently, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;each R6b is each independently, halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;R9a is C1-C3 alkyl;each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;k is 0, 1, 2, 3, or 4;m is 0, 1, 2, or 3;n is 0, 1, 2, or 3; andp is 0, 1, or 2.45.The compound of claim 44, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein X1a is -NH-, -NCH3-, -O-, -S-, or -CH2-.46.The compound of claim 44 or 45, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein B is wherein m is 0 or 1 and n is 0, 1, or 2.47.The compound of any one of claims 44-46, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein n is 0, 1, or 2.48.The compound of any one of claims 44-47, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein B is 49.The compound of any one of claims 44-48, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein B is 50.The compound of any one of claims 44-49, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (II-A) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:R1 iseach R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;R9a is C1-C3 alkyl; andk is 0, 1, or 2.51.The compound of any one of claims 44-49, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (II-B) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:R1 iseach R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;R9a is C1-C3 alkyl; andk is 0, 1, or 2.52.The compound of any one of claims 44-51, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein each R9 is independently -OH, -OCH3, or -CH3.53.The compound of any one of claims 44-51, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R9a is -CH3.54.The compound of any one of claims 44-53, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is 55.A compound of formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:B isX1a is -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) –or -S (O) 2-;R1 isor C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a monocyclic or bicyclic carbocyclyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted by 1 or 2 R10;each R6b is each independently, halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;g is 0, 1, 2, or 3;k is 0, 1, 2, 3, or 4;m is 0, 1, 2, or 3;n is 2; andp is 0, 1, or 2.56.The compound of claim 55, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein X1a is -NH-, -NCH3-, -O-, or -CH2-.57.The compound of claim 55 or 56, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a monocyclic 5-or 6-membered carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heterocyclyl ring, each optionally substituted by 1 or 2 R10.58.The compound of claim 57, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a monocyclic 5-membered heterocyclyl ring, wherein the heterocyclyl ring optionally substituted by 1 or 2 R10.59.The compound of claim 58, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a dihydrooxazole ring, optionally substituted by 1 or 2 R10.60.The compound of claim 55 or 56, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a bicyclic heterocyclyl ring, wherein the heterocyclyl ring optionally substituted by 1 or 2 R10.61.The compound of claim 60, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms a spiral bicyclic heterocyclyl ring, optionally substituted by 1 or 2 R10.62.The compound of claim 60 or 61, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein two R6 taken together with the atoms to which they are attached forms an azaspirodecene ring, optionally substituted by 1 or 2 R10.63.The compound of claim 55 or 56, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein B is wherein m is 0 or 1.64.The compound of any one of claim 55, 56, and 63, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein B is 65.The compound of any one of claims 55-59, 63, or 64, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (III-A) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:R1 iseach R9 is independently halogen, -OH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -OC1-C6 alkyl;X1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CR11R12-;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;g is 1, 2, or 3; andk is 0, 1, or 2.66.The compound of any one of claims 55-65, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R1 isX1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CH2-; andeach R9 is independently -OH, fluoro, methyl, ethyl, -CH2OH, or -OCH3.67.The compound of claim any one of claims 55-66, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is each of which is optionally substituted with 1 or 2 R9.68.The compound of any one of claims 55-67, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is 69.A compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:ring C is a monocyclic heteroaryl ring;ring D is a monocyclic heteroaryl or a monocyclic heterocyclyl ring;R1 isor C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;g is 0, 1, 2, or 3;k is 0, 1, 2, 3, or 4;m is 0, 1, 2, or 3;n is 0, 1, 2, 3, or 4; andq is 0, 1, 2, or 3.70.The compound of claim 69, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring C is a 5-membered heteroaryl ring.71.The compound of claim 69 or 70, wherein ring C is furan, thiophene, pyrazole, oxazole, or thiazole.72.The compound of any one of claims 69-71, wherein ring C is wherein each R6 is independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10.73.The compound of any one of claims 69-72, wherein ring C is 74.The compound of any one of claims 69-73, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring D is a 5-or 6-membered heteroaryl or heterocyclyl ring.75.The compound of any one of claims 69-74, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring D is tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxolane, oxazole, thiazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, or dihydropyridine.76.The compound of any one of claims 69-75, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring D is wherein q is 0, 1, or 2.77.The compound of any one of claims 69-75, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring D is wherein q is 0, 1, or 2; and R5 is hydrogen or -C1-C6 alkyl.78.The compound of claim 77, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring D is wherein q is 0 or 1.79.The compound of any one of claims 69-78 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R10 is oxo, -C1-C3 alkyl, or -NH2.80.The compound of any one of claims 69-79 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring D is 81.The compound of any one of claims 69-80, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, whereinR1 isX1 is -O-, -S-, or -NH-;X2 is -O-, -S-, -NH-, or -CH2-; andeach R9 is independently -OH, fluoro, methyl, ethyl, -CH2OH, or -OCH3.82.The compound of claim any one of claims 69-81, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R9.83.The compound of claim any one of claims 69-82, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is 84.The compound of any one of claims 69-83, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is 85.The compound of any one of claims 69-84, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein m is 0 or 1 and R4 is a halogen.86.A compound of formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:ring A is a carbocycle, aryl, heterocycle, or heteroaryl ring;R2 is monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen;each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle; andm is 0, 1, 2, or 3.87.The compound of claim 86, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is aryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.88.The compound of claim 86 or 87, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is phenyl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.89.The compound of any one of claims 86-88, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 90.The compound of any one of claims 86-89, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 91.The compound of claim 86, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is a bicyclic ring, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen.92.The compound of claim 91, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is a fused or spiral ring.93.The compound of claim 91 or 92, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R2 iseach X1a is independently -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-;each R5 is independently H, -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;each R6 is independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, or -C1-C6 alkyl-OH;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) ;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl; andn is 0, 1, 2, or 3.94.The compound of any one of claims 91-93, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 95.The compound of claim 94, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:X1a is -O-or -CR11R12-;R5 is -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , -C1-C6 alkyl-NR7R8;R7 and R8 are each independently C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) ,R11 and R12 are each independently -C1-C6 alkyl; andn is 0.96.The compound of any one of claims 93-95, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is and p is 0 or 1.97.The compound of any one of claims 86-96, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R5 is -C1-C6 alkyl, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2OH, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N (CH3) 2, or 98.The compound of any one of claims 93-97, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 99.The compound of claim 91 or 92, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 100.The compound of claim 99, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 101.The compound of claim 86, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is tricyclic ring, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen.102.The compound of claim 101, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is wherein each R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6.103.The compound of claim 101 or 102, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 104.The compound of any one of claims 101-103, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 105.The compound of claim 104, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 106.The compound of claim 86, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (V-A) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:ring A is an aryl or heteroaryl ring;R2 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, or -CN; and m is 0, 1, or 2.107.The compound of claim 106, wherein R2 is 108.The compound of any one of claims 86-107, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is aryl or heteroaryl.109.The compound of any one of claims 86-108, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is a monocyclic or a bicyclic ring.110.The compound of any one of claims 86-109, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is a phenyl ring.111.The compound of any one of claims 86-110, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 112.The compound of any one of claims 86-111, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein m is 1 or 2 and R4 is each independently a halogen.113.The compound of any one of claims 86-112, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 114.The compound of claim 108 or 109, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 115.The compound of claim 108 or 109, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is wherein *denotes connectivity to R2.116.The compound of claim 86, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound has the structure of formula (V-B) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:ring A iswherein *denotes connectivity to R2; andR2 is117.The compound of claim 116, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 118.A compound of formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof wherein:ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;R1 isR2 is monocyclic, bicyclic, or tricyclic ring, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen;each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;each R6 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or – (C1-C6 alkylene) -heteroaryl;R9a -O- (C1-C6 alkyl) ;each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;m is 0, 1, 2, or 3;n is 0, 1, 2, 3, or 4;each g is independently 0, 1, 2, or 3; andk is 0, 1, 2, or 3;wherein the compound is notor a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.119.The compound of claim 118, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein ring A is a phenyl or heteroaryl ring.120.The compound of claim 118 or 119, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is a monocyclic or a bicyclic ring.121.The compound of any one of claims 118-120, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is a phenyl ring.122.The compound of any one of claims 118-121, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 123.The compound of any one of claims 118-122, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein m is 1 or 2 and R4 is each independently a halogen.124.The compound of any one of claims 118-123, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 125.The compound of any one of claims 118-120, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 126.The compound of claim 125, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is wherein *denotes connectivity to R2.127.The compound of any one of claims 118-126, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is each of which is optionally substituted with 1, 2, or 3 R9.128.The compound of any one of claims 118-127, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is 129.The compound of any one of claims 118-128, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is aryl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.130.The compound of any one of claims 118-129, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is phenyl, wherein R2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6.131.The compound any one of claims 118-130, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 132.The compound of any one of claims 118-131, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 133.The compound of any one of claims 118-129, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is a bicyclic ring, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen.134.The compound of claim 133, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is a fused or spiral ring.135.The compound of claim 133 or 134, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R2 iseach X1a is independently -NR5-, -O-, -CR11R12-, -C (O) -, -S-, -S (O) -or -S (O) 2-;each R5 is independently H, -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, or - (C1-C6 alkylene) -heterocycle;each R6 is independently halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, or -C1-C6 alkyl-OH;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) ;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl; andn is 0, 1, 2, or 3.136.The compound of any one of claims 133-135, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 137.The compound of claim 136, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:X1a is -O-or -CR11R12-;R5 is -C1-C6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , -C1-C6 alkyl-NR7R8;R7 and R8 are each independently C1-6 alkyl, or - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) ,R11 and R12 are each independently -C1-C6 alkyl; andn is 0.138.The compound of claim 136 or 137, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein X1a is -O-.139.The compound of any one of claims 118-138, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R5 is -C1-C6 alkyl or -CH2CH2OCH2CH3.140.The compound of any one of claims 133-139, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 141.The compound of any one of claims 118-129, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is tricyclic ring, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R5, and optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R6, wherein each R5 is bound to a ring nitrogen.142.The compound of claim 141, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is wherein each R2 is optionally substituted with 1 or 2 R6.143.The compound of claim 141 or 142, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 144.The compound of claim 118, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A isR1 isR2 isandR6 is halogen, -OH, -CN -C1-C3 alkyl, -C1-C3 haloalkyl, -S (C1-C3 alkyl) , -SO (C1-C3 alkyl) , -SO2 (C1-C3 alkyl) , -SO2NH2, -SO2NH (C1-C3 alkyl) , -SO2N (C1-C3 alkyl) 2, 4-6 membered heterocycle, or - (C1-C6 alkylene) - (4-6 membered heterocycle) .145.The compound of any one of claims 118-131 and 133-142, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R6 is independently halogen, -OH, -CN, -SO2CH3,  146.A compound of formula (VII) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;R1 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, or -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl;R9a is -OH or -OC1-C3 alkyl;m is 0, 1, or 2; andk is 0, 1, 2, 3, or 4.147.The compound of claim 146, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 148.The compound of claim 146 or 147, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein m is 1 or 2 and R4 is each independently a halogen.149.The compound of any one of claims 146-148, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein A is 150.The compound of any one of claims 146-149, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, R1 is 151.A compound of formula (VIII) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:R1 isR2 iseach R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R9 is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, or -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl;R9a is -OH or -OC1-C3 alkyl;m is 0, 1, or 2; andk is 0, 1, 2, 3, or 4.152.The compound of claim 151, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is 153.The compound of claim 151 or 152, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R4 is halogen.154.The compound of any one of claims 151-153, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R4 is F.155.The compound of any one of claims 146-153, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein m is 0 or 1.156.A compound of formula (IX) : or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:ring A is a carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, or heteroaryl ring;R1 isor C1-C6 alkylene (NH) -carbocycle substituted with 0, 1, 2, 3, or 4 R3;X1 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -N (heterocycle) -;X2 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (heterocycle) -or -CR11R12-;R2 isX3 is -O-, -S-, -NH-, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, or -CR11R12-;X4 is -O-, -S-, -NH-, -N (CN) -, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (C (O) (C1-C6 alkyl) ) -, -N (carbocycle) -, -N (heterocycle) -, or -N (heteroaryl) -, wherein each carbocycle, heterocyclyl, and heteroaryl is optionally substituted by 1 or 2 R10;each R3 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, or -O- (C1-C6 alkyl) ;each R4 is independently halogen, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 haloalkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , or -CN;each R5 is independently hydrogen, halogen, -OH, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) -OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -CONR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -SF5, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle, wherein each carbocycle and heterocycle is optionally substituted by 1 or 2 R10;R7 and R8 are each independently hydrogen, C1-6 alkyl, - (C1-C6 alkylene) -O- (C1-C6 alkyl) , or R7 and R8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl;each R9 is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -NH2, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) 2, -COOH, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -CONH2, -SH, -S (=O) NH2, -S (O) 2NH2, -OC1-C6 alkyl, halogenated -OC1-C6 alkyl, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, -S (=NH) (O) (C1-C6 alkyl) , - (C1-C6 alkylene) -carbocyclyl, or –(C1-C6 alkylene) -heteroaryl;each R10 is independently halogen, -OH, oxo, -CN, -C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl-OH, -C1-C10 haloalkyl, -C1-C10 haloalkyl-OH, -NR7R8, -C1-C6 alkyl-NR7R8, -S (C1-C6 alkyl) , -SO (C1-C6 alkyl) , -SO2 (C1-C6 alkyl) , -SO2N (C1-C6 alkyl) , -SO2NR7R8, - (C1-C6 alkylene) -carbocycle, - (C1-C6 alkylene) -heterocycle, carbocycle, or heterocycle;R11 and R12 are each independently hydrogen, halogen, or -C1-C6 alkyl;R13 and R14 are each H or R13 and R14 together forms an oxo (=O) ;g is 0, 1, 2, or 3;k is 0, 1, 2, 3, or 4;m is 0, 1, 2, or 3;n is 0, 1, 2, 3, or 4;r1 is 1 or 2; andr2 is 1 or 2.157.The compound of claim 156, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R1 is 158.The compound of claim 156 or 157, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein X3 is -O-or -S-.159.The compound of any one of claims 156-158, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 160.The compound of any one of claims 157-159, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (C1-C6 alkyl) -, -N (C1-C6 haloalkyl) -, -N (carbocycle) -, -N (heterocycle) -, or -N (heteroaryl) -, wherein each carbocycle, heterocycle and heteroaryl is optionally substituted by 1 or 2 R10.161.The compound of any one of claims 157-160, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (C1-C3 alkyl) -, -N (C1-C3 haloalkyl) -, -N (C3-C6 carbocycle) -, -N (3-6 membered heterocycle) -, or -N (5-or 6-membered heteroaryl) -, wherein each carbocycle, heterocycle and heteroaryl is optionally substituted by 1 or 2 R10 selected from halogen, -OH, -C1-C3 alkyl, or -C1-C3 haloalkyl.162.The compound of any one of claims 157-161, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, X4 is -NH-, -N (CN) -, -N (CH3) -, -N (CH2CH3) -, -N (CH2CH2CH3) -, -N (CH (CH3) 2) -, -N (CF3) -,  wherein R10 is -C1-C3 alkyl.163.The compound of any one of claims 157-162, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein:r1 is 1 and r2 is 1;r1 is 1 and r2 is 2;r1 is 2 and r2 is 1.164.The compound of any one of claims 157-162, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein R2 is 165.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or a  pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.166.The compound of claim 165, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt, or a  deuterated form thereof.167.The compound of claim 44, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer,  or a deuterated form thereof.168.The compound of claim 167, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or a  pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated form thereof.169.The compound of claim 55, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer,  or a deuterated form thereof.170.The compound of claim 169, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or a  pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated form thereof.171.The compound of claim 69, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: , or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.172.The compound of claim 171 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: , or a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated form thereof.173.The compound of claim 86, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or  a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.174.The compound of claim 173, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or  a pharmaceutically acceptable salt, or a deuterated form thereof.175.The compound of claim 118, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.176.The compound of claim 175, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, wherein the compound is selected from: or a pharmaceutically acceptable salt or a deuterated form thereof.177.The compound of claim 146, wherein the compound is selected from or a pharmaceutically acceptable salt, a  stereoisomer, or a deuterated form thereof.178.The compound of claim 177, wherein the compound is selected from or a pharmaceutically acceptable salt or a  deuterated form thereof.179.The compound of claim 151, wherein the compound is selected from or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.180.The compound of claim 179, wherein the compound is selected from or a  pharmaceutically acceptable salt or a deuterated form thereof.181.The compound of claim 156, wherein the compound is selected from or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.182.The compound of claim 181, wherein the compound is selected from or a pharmaceutically acceptable salt or a deuterated form thereof.183.A compound selected from or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.184.The compound of claim 183, selected from or  a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.185.A compound selected from or a pharmaceutically acceptable salt, a  stereoisomer, or a deuterated form thereof.186.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.187.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.188.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.189.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.190.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.191.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.192.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.193.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.194.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.195.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.196.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.197.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.198.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.199.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.200.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.201.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.202.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.203.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.204.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.205.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.206.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.207.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.208.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.209.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.210.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.211.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.212.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.213.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.214.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.215.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.216.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.217.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.218.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.219.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.220.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.221.A compound having the structureor a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof.222.A pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of any one of claims 1-221, or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated form thereof and a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.223.A method for treating an obstructive disease of the airway in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.224.The method of claim 223, wherein the obstructive disease of the airway is asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) , bronchitis, emphysema, cystic fibrosis (CF) , bronchiectasis, sarcoidosis, alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, farmer’s lung and related diseases, hypersensitivity pneumonitis, pulmonary fibrosis, complications of lung transplantation, vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature, pulmonary hypertension, antitussive activity including treatment of chronic cough associated with inflammatory and secretory conditions of the airways, iatrogenic cough, acute and chronic rhinitis including rhinitis medicamentosa, and vasomotor rhinitis; perennial and seasonal allergic rhinitis including rhinitis nervosa (hay fever) , nasal polyposis; acute viral infection including the common cold, and infection due to a respiratory virus, acute lung injury, or acute respiratory distress syndrome (ARDS) .225.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is asthma.226.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is acute respiratory distress syndrome (ARDS) .227.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is bronchitis.228.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is pulmonary fibrosis.229.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is emphysema.230.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is cystic fibrosis (CF) .231.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is bronchiectasis.232.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is sarcoidosis.233.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency.234.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is farmer’s lung.235.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is hypersensitivity pneumonitis.236.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is a complication of lung transplantation.237.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is a vasculitic or thrombotic disorder of the lung vasculature.238.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is pulmonary hypertension.239.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is iatrogenic cough.240.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is acute rhinitis.241.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is chronic rhinitis.242.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is rhinitis medicamentosa or vasomotor rhinitis.243.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is nasal polyposis.244.The method of claim 224, wherein the obstructive disease of the airway is COPD.245.The method of claim 225, wherein the asthma is bronchial, allergic, intrinsic, extrinsic, neutrophilic, exercise-induced or drug-induced asthma.246.The method of claim 245, wherein the bronchitis is infectious bronchitis or eosinophilic bronchitis.247.The method of claim 228, wherein the pulmonary fibrosis is idiopathic pulmonary fibrosis, cryptogenic fibrosing alveolitis, idiopathic interstitial pneumonia, or fibrosis complicating anti-neoplastic therapy or chronic infection.248.The method of claim 231, wherein the bronchiectasis is non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFBE) .249.The method of claim 231, wherein the bronchiectasis is associated with cystic fibrosis.250.The method of claim 238, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary arterial hypertension.251.The method of claim 238, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary hypertension due to left heart disease.252.The method of claim 238, wherein the pulmonary hypertension is pulmonary hypertension associated with chronic lung disease.253.A method for treating cystic fibrosis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.254.The method of claim 253, wherein the treating comprises improving the lung function of the patient, as compared to the lung function of the patient prior to treatment.255.The method of claim 254, wherein improving lung function of the patient comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value for the patient prior treatment.256.The method of claim 254 or 255, wherein the lung function is measured by spirometry.257.A method for treating bronchiectasis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.258.The method of claim 257, wherein the bronchiectasis is non-cystic fibrosis bronchiectasis (NCFBE) .259.The method of claim 257, wherein the bronchiectasis is associated with cystic fibrosis.260.The method of any one of claims 257-259, wherein treating comprises improving the lung function of the patient, as compared to the lung function of the patient prior to treatment.261.The method of claim 260, wherein improving lung function of the patient comprises increasing the patient’s forced expiratory volume in 1 second (FEV1) , increasing the patient’s forced vital capacity (FVC) , increasing the patient’s peak expiratory flow rate (PEFR) , or increasing the patient’s forced expiratory flow between 25%and 75%of FVC (FEF (25-75%) ) , as compared to the respective value for the patient prior to treatment.262.The method of claim 260 or 261, wherein the lung function is measured by spirometry.263.The method of any one of claims 257-262, wherein treating comprises decreasing the rate of pulmonary exacerbation, as compared to the rate of pulmonary exacerbation of the patient prior to treatment.264.The method of any one of claims 257-263, wherein treating comprises increasing the time to first pulmonary exacerbation, as compared to an untreated patient.265.The method of claim 263 or 264, wherein the pulmonary exacerbation is characterized by three or more of the following symptoms exhibited for at least 48 hours by the patient: (1) increased cough; (2) increased sputum volume or change in sputum consistency; (3) increased sputum purulence; (4) increased breathlessness and / or decreased exercise tolerance; (5) fatigue and / or malaise; (6) hemoptysis.266.A method for treating chronic rhinosinusitis (CRS) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.267.The method of claim 266, wherein the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) .268.The method of claim 266, wherein the chronic rhinosinusitis is chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) .269.The method of any one of claims 266-268, wherein the chronic rhinosinusitis is refractory chronic rhinosinusitis.270.The method of any one of claims 266-269, wherein treating comprises reducing, diminishing the severity of, delaying the onset of, or eliminating one or more symptoms of CRS.271.The method of claim 270, wherein the one or more symptoms of CRS is nasal congestion; nasal obstruction; nasal discharge; post-nasal drip; facial pressure; facial pain; facial fullness; reduced smell; depression; mucosal edema; mucopurulent discharge; obstruction of the middle meatus; mucosal changes within the ostiomeatal complex and sinuses; or rhinorrhea.272.A method for treating hidradenitis suppurativa (HS) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.273.The method of claim 272, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage I.274.The method of claim 272, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage II.275.The method of claim 272, wherein the hidradenitis suppurativa (HS) is Hurley stage III.276.A method for treating cancer in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.277.The method of claim 276, wherein the cancer is a metastatic cancer.278.The method of claim 277, wherein the metastatic cancer is breast to lung metastatic cancer.279.The method of claim 277, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of breast cancer to the brain, bone, pancreas, lymph nodes or liver.280.The method of claim 277, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of bone cancer to the lung.281.The method of claim 277, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of colorectal cancer to the peritoneum, the pancreas, the stomach, the lung, the liver, the kidney, or the spleen.282.The method of claim 277, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of stomach cancer to the mesentery, the spleen, the pancreas, the lung, the liver, the adrenal gland, or the ovary.283.The method of claim 277, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of liver cancer to the intestine, spleen, pancreas, stomach, lung, or the kidney.284.The method of claim 277, wherein the metastatic cancer comprises metastasis of lymphoma to the kidney, ovary, liver, bladder, or the spleen.285.A method for treating lupus nephritis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.286.A method for treating arthritis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.287.The method of claim 286, wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.288.The method of claim 286, wherein the arthritis is osteoarthritis.289.A method for treating inflammatory bowel disease (IBD) in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.290.The method of claim 289, wherein the inflammatory bowel disease (IBD) is Crohn’s disease.291.The method of claim 289, wherein the inflammatory bowel disease (IBD) is ulcerative colitis.292.A method for treating an anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis in a patient in need thereof, comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.293.The method of claim 292, wherein the ANCA associated disease is granulomatosis with polyangiitis (GPA) .294.The method of claim 292, wherein the ANCA associated disease is microscopic polyangiitis (MPA) .295.A method for treating a disease in a patient in need thereof comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222, wherein the disease is giant cell arteritis, polyarteritis nodosa, anti-GBM disease (Goodpasture’s) , systemic scleroderma, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy, diabetic ulcers, Duchenne muscular dystrophy, bronchiolitis obliterans, atopic dermatitis, pyoderma gangrenosum, sweet’s syndrome, dermatomyositis / polymyositis, neutrophilic dermatoses, thrombosis, bronchopulmonary dysplasia, amyotrophic lateral sclerosis, sickle cell anemia, psoriasis, or a ventilator-induced lung injury.296.A method for treating a heart failure in a patient in need thereof, comprising administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.297.The method of claim 296, wherein the heart failure is heart failure with reduced ejection fraction.298.The method of claim 296, wherein the heart failure is heart failure with preserved ejection fraction.299.A method for treating ischemia / reperfusion (IR) injury in a patient in need thereof comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.300.The method of claim 299, wherein the patient is a heart transplant recipient.301.The method of claim 299 or 300, wherein the IR injury is due to heart transplantation.302.The method of any one of claims 299-301, wherein the treating comprises improving left-ventricular (LV) graft function of the patient.303.The method of claim 302, wherein improving left-ventricular (LV) graft function comprises improving LV systolic function of the patient.304.The method of claim 303, wherein improving left-ventricular (LV) systolic function of the patient comprises improving LV systolic pressure (LVSP) , developed pressure, maximal slope of systolic pressure increment (dP / dtmax) , the rate pressure product (mmHg*bpm) of the patient, or a combination thereof.305.A method for treating liver injury in a patient in need thereof comprising, administering to the patient, an effective amount of a compound of any one of claims 1-221 or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, or a deuterated form thereof, or the composition of claim 222.306.The method of claim 305, wherein the lung injury is acute liver injury.307.The method of claim 305, wherein the lung injury is drug-induced acute liver injury.308.The method of any one of claims 223-307, wherein the effective amount of the compound or composition is administered once daily during an administration period.309.The method of any one of claims 223-307, wherein the effective amount of the compound or composition is administered orally.