Bicyclic compounds as cdk inhibitors

Abstract

Disclosed herein are bicyclic compound derivatives used as inhibitors of cyclin-dependent kinases. Disclosed herein is the use of these inhibitors for inhibiting cyclin-dependent kinases, and the use of such compounds for treating cancer.

Description

BICYCLIC COMPOUNDS AS CDK INHIBITORSFIELD OF THE INVENTION

[0001] Disclosed herein are bicyclic compound derivatives used as inhibitors of cyclin-dependent kinases. Disclosed herein is the use of these inhibitors for inhibiting cyclin-dependent kinases, and the use of such compounds for treating cancer.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Cyclin-dependent kinases (CDKs) , a family of Ser / Thr protein kinases, function as a driver of the cell cycle (Norbury, C. and Nurse, P., Annu Rev Biochem, 61, 441-470) . During the cell cycle, CDK4 and CDK6 initiate the retinoblastoma (Rb) phosphorylation by binding to cyclinD and partially release the transcription factor E2F. Then the CDK2 forms a complex with cyclinE to fully phosphorylate Rb, entirely release E2F and initiate S-phase (Harbour, J.W. et al., Cell, 98 (6) , 859-869) . Then in the S phase, CDK2 forms a complex with cyclinA (Echalier, A. et al., Biochim Biophys Acta, 1804 (3) , 511-519) . Interestingly, in the normal cells, CDK2 is mostly not essential for the cell cycle, while in some cancer cells, CDK2 kinase activity plays a critical role in the abnormal growth process (Caruso, J.A. et al., Cancer Res, 78 (19) , 5481-5491) .

[0003] CCNE gene amplification or cyclinE overexpressed forms of cancer cells over activates CDK2, dysregulating Rb phosphorylation and resulting in cancer cell proliferation (Wood, D.J. et al., Cell Chem Biol, 26 (1) , 121-130) . Aberrant CCNE has been proved as a disease driver in multiple cancer types such as ovarian, esophageal, bladder, pancreatic and so on, which are associated with poor disease outcomes (Au-Yeung, G. et al., Clin Cancer Res, 23 (7) , 1862-1874; DeLair, D.F. et al., J Pathol, 243 (2) , 230-241; Fu, Y.P. et al., Cancer Res, 74 (20) , 5808-5818; Huber, A.R. et al., BMC Gastroenterol, 15, 80; Miller, C.T. et al., Clin Cancer Res, 9 (13) , 4819-4825) . Besides, one of the mechanisms for the clinical drug resistance of CDK4 / 6i (such as Palbociclib, Ribociclib and Abemaciclib) in ER+ HER2-breast cancer patients is the overexpression of CCNE and the activation of CDK2 (Knudsen, E.S. et al., Cell Rep, 38 (9) , 110448) . CDK2 siRNA knockdown in the Palbociclib resistant breast cancer cell lines and mouse model shows CDK2 inhibition can overcome the CDK4 / 6-inhibitor resistance (Pandey, K. et al., Cancers (Basel) , 12 (12) ) . Another potential use of CDK2 inhibitors is based on the mechanism of trastuzumab resistance. There is around 35%trastuzumab resistance incidence of cyclinE amplification or overexpression in HER2+ BC patients, which are associated with a worse clinical benefit while the trastuzumab-resistant cells are sensitive to CDK2 inhibition (Scaltriti, M. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (9) , 3761-3766) . The CCNE1 amplification across broad cancer types predicts response to CDK2 inhibition, indicating CDK2 is a potentially impactful therapeutic target.

[0004] The low toxicity of targeting CDK2 has also been proved in the animal model. CDK2 knockout mice are viable and developed normally except for the abnormal germline cell (Berthet, C. et al., Curr Biol, 13 (20) , 1775-1785) . While single knockout of CDK1 or double knockout of CDK4 and CDK6 mice are embryonic lethal (Satyanarayana, A. and Kaldis, P., Oncogene, 28 (33) , 2925-2939) .

[0005] The crystal structure of CDK2 especially its kinase domain is highly similar to the CDK1 and the commercial CDK2 inhibitors are mostly with poor CDK1 selectivity (Wells, C.I. et al., Nat Commun, 11 (1) , 2743) . It is desirable to achieve a cancerous specific drug so as to derive a high selective CDK2 inhibitor, sparing CDK family members to limit off-target CDK-driven toxicities, especially CDK1 / CDK4 / CDK6.SUMMARY OF THE INVENTION

[0006] In one embodiment, disclosed herein are bicyclic compound derivatives of Formula (I) . The embodiment comprises the following aspects:

[0007] Aspect 1. A compound of Formula (I) :

[0008] or a N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a tautomer, or a deuterated analog thereof, or a prodrug thereof, wherein:

[0009] n1 is 0, 1, or 2;

[0010] n2 is 1, 2 or 3;

[0011] n3 is 0, 1, or 2;

[0012] n4 is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0013] n5 and n6 are each independently 0 or 1, provided that n5 and n6 are not 0 at the same time;

[0014] each of  is independently a single bond or double bond, provided that two double bonds are not connected directly;

[0015] X1, X2, X3 and X4 are each independently selected from N, C, S (=O) 2 or S (=O) , wherein each N is independently substituted with 0 or 1 RXa groups as allowed by valence, and each C is independently substituted with one or two RXb groups as allowed by valence;

[0016] RXa is each independently selected from hydrogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RXaa;

[0017] RXaa is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -ORXab, -CN, -SO2RXab, -SO2NRXabRXac, -C (O) RXab, -CO2RXab, -C (O) NRXabRXac, -NRXabRXac, -NRXabCORXac, -NRXabCO2RXac or -NRXabSO2RXac, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C1-C8alkoxy, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -ORXad, -SO2RXad, -SO2NRXadRXae, -C (O) RXad, -CO2RXad, -C (O) NRXadRXae, -NRXadRXae, -NRXadCORXae, -NRXadCO2RXae or -NRXadSO2RXae;

[0018] RXab, RXac, RXad and RXae are each independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, or -C1-C8alkoxyl;

[0019] RXb is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbaRXbb, -ORXba, -SRXba, -SO2RXba, -SO2NRXbaRXbb, -C (O) RXba, -CO2RXba, -C (O) NRXbaRXbb, -NRXbaCORXbb, -NRXbaCO2RXbb or - NRXbaSO2RXbb or -CN, wherein each of said -C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one RXbc; or

[0020] two RXb together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) ; said ring is optionally substituted with at least one substituent RXbc;

[0021] RXba and RXbb are each independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RXbd;

[0022] RXbc and RXbd are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, -C1-C8alkyl, -C1-C8alkoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbeRXbf, -ORXbe, -SRXbe, -SO2RXbe, -SO2NRXbeRXbf, -C (O) RXbe, -CO2RXbe, -C (O) NRXbeRXbf, -NRXbeCORXbf, -NRXbeCO2RXbf or -NRXbeSO2RXbf or -CN;

[0023] RXbe and RXbf are each independently selected from -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl;

[0024] Y1, Y2 and Y3 are each independently selected from O, C or N, wherein C and N are independently substituted with 1 or 2 R5 groups or hydrogen atoms as allowed by valence;

[0025] Q is selected from O or NRQ;

[0026] R1, R2, R3 and RQ are each independently selected from hydrogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1a; or

[0027] (R1 and R2) , (R1 and RQ) or (RQ and R2) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0-3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) ; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;

[0028] R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -OR1c, -CN, -SO2R1c, -SO2NR1cR1d, -C (O) R1c, -CO2R1c, -C (O) NR1cR1d, -NR1cR1d, -NR1cCOR1d, -NR1cCO2R1d or -NR1cSO2R1d, wherein each of -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C1-C8alkoxy, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OR1e, -SO2R1e, -SO2NR1eR1f, -C (O) R1e, -CO2R1f, -C (O) NR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f or -NR1eSO2R1f;

[0029] R1c, R1d, R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl;

[0030] R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C1-C8alkoxy, or -C3-C8cycloalkyl;

[0031] Z1, Z2 and Z3 are each independently selected from -CRZ, or N;

[0032] RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -NRZaRZb, -ORZa, -SRZa, -SO2RZa, -SO2NRZaRZb, -C (O) RZa, -CO2RZa, -C (O) NRZaRZb, -NRZaCORZb, -NRZaCO2RZb or -NRZaSO2RZb or -CN, wherein each of said -C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one RZc;

[0033] RZa and RZb are each independently selected from hydrogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RZd;

[0034] RZc and RZd are each independently selected from halogen, hydroxy, -C1-C8alkyl, -C1-C8alkoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRZeRZf, -ORZe, -SRZe, -SO2RZe, -SO2NRZeRZf, -C (O) RZe, -CO2RZe, -C (O) NRZeRZf, -NRZeCORZf, -NRZeCO2RZf or -NRZeSO2RZf or -CN;

[0035] RZe and RZf are each independently selected from -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl.

[0036] In some embodiments, at least one of X1, X2, X3 and X4 is N, at least one of X1, X2, X3 and X4 is S (=O) 2 or S (=O) .

[0037] In some embodiments, at most one of Y1, Y2 and Y3 is selected from O or N, and the other two of Y1, Y2 and Y3 are both C.

[0038] Aspect 2. The compound of Aspect 1, wherein the compound is selected from (IIa) , (IIb) , (IIc) and (IId) :

[0039] preferably, the compound is selected from (IIe) , (IIf) , (IIg) , (IIh) , (IIi) and (IIj) :

[0040] Aspect 3. The compound of Aspect 1, wherein the compound is selected from (IIIa) , (IIIb) , (IIIc) , (IIId) , (IIIe) , (IIIf) , (IIIg) and (IIIh) :

[0041] Aspect 4. The compound of Aspect 1, wherein the compound is selected from (IVa) , (IVb) , (IVc) , (IVd) , (IVe) , (IVf) , (IVg) , (IVh) , (IVi) , (IVj) , (IVk) , (IVl) , (IVm) , (IVn) , (IVo) , (IVp) , (IVq) , (IVr) , (IVs) , (IVt) , (IVu) , (IVv) , (IVw) and (IVx) :

[0042] preferably, the compound is selected from (Va) and (VIa) :

[0043] preferably, the compound is selected from (Vb) , (Vc) , (VIb) and (VIc) :

[0044] more preferably, the compound is selected from (Vd) and (VId)

[0045] even more preferably, the compound is selected from (Ve) , (Vf) , (VIe) and (VIf) :

[0046] Aspect 5. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein R1, R2, R3 and RQ are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1a;

[0047] R1a is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, - C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -OR1c, -CN, -SO2R1c, -SO2NR1cR1d, -C (O) R1c, -CO2R1c, -C (O) NR1cR1d, -NR1cR1d, -NR1cCOR1d, -NR1cCO2R1d or -NR1cSO2R1d, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OR1e, -SO2R1e, -SO2NR1eR1f, -C (O) R1e, -CO2R1f, -C (O) NR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f or -NR1eSO2R1f;

[0048] R1c, R1d, R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;

[0049] preferably, R1, R2, R3 and RQ are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl;

[0050] more preferably, R1, R2, R3 and RQ are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) ;

[0051] even more preferably, R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl iso-butyl or tert-butyl) ;  and R3 and RQ are each independently hydrogen.

[0052] In another embodiment, R1 and R2 are independently substituted or unsubstituted bridged, spiro or fused cyclic groups, for example, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, or bicyclo [1.1.1] pentyl.

[0053] Aspect 6. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein R1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, oxanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, oxanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl is optionally substituted with at least one substituent R1a;

[0054] R1a is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, oxo (=O) , methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl, tetrahydrofuranyl or -OR1c; wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl is optionally substituted with OR1c;

[0055] R1c is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl; and R2 is hydrogen;

[0056] preferably, R1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, oxanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, oxanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl is optionally substituted with at least one substituent selected from OH, CH2OH, CH2OMe, F, Cl, Br, oxo (=O) , OMe, OEt, Methyl, Ethyl, cyclopropyl, cyclopropyl-OH, cyclobutyl, azetidinyl, oxetanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl; and R2 is hydrogen;

[0057] more preferably, R1 is independently selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl iso-butyl or tert-butyl ) ;  and R2 is hydrogen.

[0058] Aspect 7. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein (R1 and R2) , (R1 and RQ) or (RQ and R2) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) ; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;

[0059] R1b is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1c, -CN, -SO2R1c, -SO2NR1cR1d, -C (O) R1c, -CO2R1c, -C (O) NR1cR1d, -NR1cR1d, -NR1cCOR1d, -NR1cCO2R1d or -NR1cSO2R1d, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OR1e, -SO2R1e, -SO2NR1eR1f, -C (O) R1e, -CO2R1f, -C (O) NR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f or -NR1eSO2R1f;

[0060] R1c, R1d, R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally  substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;

[0061] preferably, (R1 and R2) , (R1 and RQ) or (RQ and R2) together with the atom (s) to which they are attached, form a 4-, 5-or 6-membered ring; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;

[0062] R1b is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1c, -CN, -SO2R1c, -SO2NR1cR1d, -C (O) R1c, -CO2R1c, -C (O) NR1cR1d, -NR1cR1d, -NR1cCOR1d, -NR1cCO2R1d or -NR1cSO2R1d;

[0063] R1c and R1d are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;

[0064] more preferably, (R1 and R2) , (R1 and RQ) or (RQ and R2) together with the atom (s) to which they are attached, form a 4-, 5-or 6-membered ring; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;

[0065] R1b is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -CN, or -NH2;

[0066] even more preferably, R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-or 5-membered ring; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;

[0067] R1b is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) or -OH.

[0068] Aspect 8. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein the moiety is selected from

[0069] Aspect 9. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl;

[0070] preferably, R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl;

[0071] even more preferably, R4 and R5 are each independently selected from hydrogen.

[0072] Aspect 10. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein the moiety is selected from preferably, the moiety is selected from more preferably, the moiety is selected from even more preferably, the moiety is selected from

[0073] Aspect 11. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein at most two of Z1, Z2 and Z3 are N; preferably, at most one of Z1, Z2 and Z3 is N;

[0074] more preferably, Z1 is N and Z2 and Z3 are -CRZ; or Z2 is N and Z1 and Z3 are -CRZ; or Z3 is N and Z1 and Z2 are -CRZ.

[0075] Aspect 12. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -NRZaRZb, -ORZa, -SRZa, -SO2RZa, -SO2NRZaRZb, -C (O) RZa, -CO2RZa, - C (O) NRZaRZb, -NRZaCORZb, -NRZaCO2RZb or -NRZaSO2RZb or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one RZc;

[0076] RZa and RZb are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RZd;

[0077] RZc and RZd are each independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, hydroxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -NRZeRZf, -ORZe, -SRZe, -SO2RZe, -SO2NRZeRZf, -C (O) RZe, -CO2RZe, -C (O) NRZeRZf, -NRZeCORZf, -NRZeCO2RZf or -NRZeSO2RZf or -CN;

[0078] RZe and RZf are each independently selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl;

[0079] preferably, RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NRZaRZb, -ORZa, -SRZa, -SO2RZa, -SO2NRZaRZb, -C (O) RZa, -CO2RZa, -C (O) NRZaRZb, -NRZaCORZb, -NRZaCO2RZb or -NRZaSO2RZb or -CN;

[0080] RZa and RZb are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl;

[0081] more preferably, RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy or -CN;

[0082] even more preferably, RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, -OH, -OCHF2, methoxy, ethoxy, propoxy, or butoxy.

[0083] Aspect 13. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein the moiety is selected from preferably, the moiety is selected from

[0084] Aspect 14. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein X1, X2, X3 and X4 are each independently selected from N, NRXa, CRXb, C (RXb) 2, S (=O) 2, provided that X1, X2, X3 and X4 are allowed by valence; preferably, at most one of X1, X2, X3 and X4 is selected from N or NRXa, at most one of X1, X2, X3 and X4 is selected from S (=O) 2 or S (=O) .

[0085] Aspect 15. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein RXa is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12- membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RXaa;

[0086] RXaa is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -ORXab, -CN, -SO2RXab, -SO2NRXabRXac, -C (O) RXab, -CO2RXab, -C (O) NRXabRXac, -NRXabRXac, -NRXabCORXac, -NRXabCO2RXac or -NRXabSO2RXac, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -ORXad, -SO2RXad, -SO2NRXadRXae, -C (O) RXad, -CO2RXad, -C (O) NRXadRXae, -NRXadRXae, -NRXadCORXae, -NRXadCO2RXae or -NRXadSO2RXae;

[0087] RXab, RXac, RXad and RXae are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;

[0088] preferably, RXa is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or 3-to 8-membered heterocyclyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or 3-to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent RXaa;

[0089] RXaa is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -ORXab, -CN, -C (O) RXab or -NRXabRXac, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl,  sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -ORXad, -SO2RXad, -C (O) RXad or -NRXadRXae;

[0090] RXab, RXac, RXad and RXae are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;

[0091] more preferably, RXa is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, azetidinyl or pyrrolidinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, azetidinyl, oxetanyl or pyrrolidinyl is optionally substituted with at least one substituent RXaa;

[0092] RXaa is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxo (=O) , -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, -CN, benzyl, -NMe2, -NH2, -SO2Me, -COCH3,  oxetanyl, azetidinyl or 1-methylazetidinyl; wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, or azetidinyl is optionally substituted with F, -Cl, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, -ORXad, -SO2RXad, -C (O) RXad;

[0093] RXad is selected from hydrogen, methyl, and ethyl;

[0094] even more preferably, RXa is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, -C2H4OH, -C2H4OMe, -C3H6OH, -C3H6OMe, -CH2OMe, -C (CH3) 2OH,  -CD3,  -CH2CF3,

[0095] Aspect 16. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein RXb is each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbaRXbb, -ORXba, -SRXba, -SO2RXba, -SO2NRXbaRXbb, -C (O) RXba, -CO2RXba, -C (O) NRXbaRXbb, -NRXbaCORXbb, -NRXbaCO2RXbb or -NRXbaSO2RXbb or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one RXbc;

[0096] RXba and RXbb are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RXbd;

[0097] RXbc and RXbd are each independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, hydroxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbeRXbf, -ORXbe, -SRXbe, -SO2RXbe, -SO2NRXbeRXbf, -C (O) RXbe, -CO2RXbe, -C (O) NRXbeRXbf, -NRXbeCORXbf, -NRXbeCO2RXbf or -NRXbeSO2RXbf or -CN;

[0098] RXbe and RXbf are each independently selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2- C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl;

[0099] preferably, RXb is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, oxo (=O) , -NRXbaRXbb, -ORXba, -SRXba, -SO2RXba, -SO2NRXbaRXbb, -C (O) RXba, -CO2RXba, -C (O) NRXbaRXbb, -NRXbaCORXbb, -NRXbaCO2RXbb or -NRXbaSO2RXbb or -CN;

[0100] RXba and RXbb are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl;

[0101] more preferably, RXb is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, -CD3, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy or -CN;

[0102] even more preferably, RXb is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, -CD3, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, oxo (=O) , or -OH.

[0103] Aspect 17. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein two RXb together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) ; said ring is optionally substituted with at least one substituent RXbc;

[0104] RXbc is each independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, hydroxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbeRXbf, -ORXbe, -SRXbe, -SO2RXbe, -SO2NRXbeRXbf, -C (O) RXbe, -CO2RXbe, -C (O) NRXbeRXbf, -NRXbeCORXbf, -NRXbeCO2RXbf or -NRXbeSO2RXbf or -CN;

[0105] RXbe and RXbf are each independently selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl;

[0106] preferably, two RXb together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-or 6-membered ring; said ring is optionally substituted with at least one substituent RXbc;

[0107] RXbc is each independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, hydroxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxo (=O) or -CN;

[0108] more preferably, two RXb together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-or 6-membered ring.

[0109] Aspect 18. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein the the moiety is selected from

[0110] Aspect 19. The compound of anyone of the preceding aspects, wherein the compound is selected from

[0111] Aspect 20. A pharmaceutical composition comprising a compound of anyone of aspects 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, a tautomer or a prodrug thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0112] Aspect 21. A method of treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a compound of anyone of aspects 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer, a tautomer or a prodrug thereof.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0113] The following terms have the indicated meanings throughout the specification:

[0114] As used herein, including the appended Aspects, the singular forms of words such as "a" , "an" , and "the" , include their corresponding plural references unless the context clearly dictates otherwise.

[0115] The term "or" is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” unless the context clearly dictates otherwise.

[0116] The term "alkyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms. Examples of alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkyl) include, but not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) , 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups.

[0117] The term "cycloalkyl" refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups including fused, bridged or spiro cycloalkyl.

[0118] The term "aryl" used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:

[0119] - 5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, e.g., phenyl;

[0120] - bicyclic ring systems such as 7-to 12-membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and,

[0121] - tricyclic ring systems such as 10-to 15-membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.

[0122] The terms "aromatic hydrocarbon ring" and "aryl" are used interchangeable throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (i.e., C5-10 aryl) . Examples of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring include, but not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.

[0123] The term “aryl-alkyl-” refers to an alkyl group as defined above which is further substituted by an aryl group. Examples of an aryl-alkyl group include aryl-C1-8alkyl, such as phenylethyl, or phenylmethyl (benzyl) .

[0124] The term "heteroaryl" refers to a group selected from:

[0125] - 5-, 6-or 7-membered aromatic, monocyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, in some embodiments, from 1 to 2, heteroatoms, selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) , with the remaining ring atoms being carbon;

[0126] - 7-to 12-membered bicyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and

[0127] - 11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.

[0128] When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1. When the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides. The term “C-linked heteroaryl” as used herein means that the heteroaryl group is connected to the core molecule by a bond from a C-atom of the heteroaryl ring

[0129] The terms "aromatic heterocyclic ring" and "heteroaryl" are used interchangeable throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-ring forming members with 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) and the remaining ring members being carbon. In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring comprising 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5-to 6-membered heteroaryl ring, which is monocyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8-to 10-membered heteroaryl ring, which is bicyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen.

[0130] "Heterocyclyl" , "heterocycle" or "heterocyclic" are interchangeable and refer to a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused, bridged, and spiro ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl, and fused heterocyclic groups. The term “optionally oxidized sulfur” used herein refers to S, SO or SO2.

[0131] “Hydrogen” and “H” are interchangeable and refer to anyone of protium (1H) , deuterium (2H) or tritium (3H) . “Deuterated analog” refers to one or more protiums (1H) of the compound are substitutd with equal numbers of deuteriums (2H) .

[0132] Compounds disclosed herein may contain an asymmetric center and may thus exist as enantiomers. “Enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and  / or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, the reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included.

[0133] The term "substantially pure" as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35%, such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%, by weight of any other stereoisomer (s) . In some embodiments, the term "substantially pure" means that the target stereoisomer contains no more than 10%, for example, no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer (s) .

[0134] When compounds disclosed herein contain olefinic double bonds, unless specified otherwise, such double bonds are meant to include both E and Z geometric isomers.

[0135] When compounds disclosed herein contain a di-substituted cyclohexyl or cyclobutyl group, substituents found on cyclohexyl or cyclobutyl ring may adopt cis and trans formations. Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides.

[0136] It may be advantageous to separate reaction products from one another and  / or from starting materials. The desired product of each step or series of steps is separated and  / or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art. Typically such separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can involve any number of methods including, for example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( "SMB" ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography. One skilled in the art will apply techniques most likely to achieve the desired separation.

[0137] “Diastereomers” refers to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and  / or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. Enantiomers can also be separated by use of a chiral HPLC column.

[0138] Some of the compounds disclosed herein may exist with different points of attachment of hydrogen, referred to as tautomers. For example, compounds including carbonyl -CH2C (O) -groups (keto forms) may undergo tautomerism to form hydroxyl -CH=C (OH) -groups (enol forms) . Both keto and enol forms, individually as well as mixtures thereof, are also intended to be included where applicable.  may undergo tautomerism to form Wherein *A and *B refer to the position substituents connect to pyrazole.

[0139] "Pharmaceutically acceptable salts" refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.

[0140] In addition, if a compound disclosed herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and / or water and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

[0141] As defined herein, "a pharmaceutically acceptable salt thereof" includes salts of at least one compound of Formula (I) , and salts of the stereoisomers of the compound of Formula (I) , such as salts of enantiomers, and  / or salts of diastereomers.

[0142] The terms “administration” , “administering” , “treating” and “treatment” herein, when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as the contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell. The term “administration” and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic, binding compound, or by another cell. The term “subject” herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, and rabbit) and most preferably a human.

[0143] The term "effective amount" or “therapeutically effective amount” refers to an amount of the active ingredient, such as a compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom. The “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and / or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and / or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments. In some embodiments, “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and  / or at least one stereoisomer thereof, and  / or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined above, a disease or disorder in a subject. In the case of combination therapy, the “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.

[0144] The pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein can be administrated via oral, inhalation, rectal, parenteral or topical administration to a subject in need thereof. For oral administration, the pharmaceutical composition may be a regular solid formulation such as tablets,  powder, granule, capsules and the like, a liquid formulation such as water or oil suspension or other liquid formulation such as syrup, solution, suspension or the like; for parenteral administration, the pharmaceutical composition may be a solution, water solution, oil suspension concentrate, lyophilized powder or the like. Preferably, the formulation of the pharmaceutical composition is selected from a tablet, coated tablet, capsule, suppository, nasal spray or injection, more preferably tablet or capsule. The pharmaceutical composition can be a single unit administration with an accurate dosage. In addition, the pharmaceutical composition may further comprise additional active ingredients.

[0145] All formulations of the pharmaceutical composition disclosed herein can be produced by the conventional methods in the pharmaceutical field. For example, the active ingredient can be mixed with one or more excipients, then to make the desired formulation. The “pharmaceutically acceptable excipient” refers to conventional pharmaceutical carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation, for example: a diluent, a vehicle such as water, various organic solvents, etc., a filler such as starch, sucrose, etc. a binder such as cellulose derivatives, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone (PVP) ; a wetting agent such as glycerol; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; an absorption enhancer such as quaternary ammonium compound; a surfactant such as hexadecanol; an absorption carrier such as Kaolin and soap clay; a lubricant such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc. In addition, the pharmaceutical composition further comprises other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, a permeation enhancer, a polymer, aromatics, a sweetener, and a dye.

[0146] The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .

[0147] Throughout this specification and the Aspects which follow, unless the context requires otherwise, the term "comprise" , and variations such as "comprises" and "comprising" are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features. When used herein the term "comprising" can be substituted with the term "containing" , "including" or sometimes "having" .

[0148] Throughout this specification and the Aspects which follow, the term “Cn-m” indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C1-8, C1-6, and the like.

[0149] Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

[0150] ABBREVIATIONS

[0151] EXAMPLES

[0152] The examples below are intended to be purely exemplary and should not be considered to be limiting in any way. Efforts have been made to ensure accuracy with respect to numbers used (for example, amounts, temperature, etc. ) , but some experimental errors and deviations should be accounted for. Unless indicated otherwise, temperature is in degrees Centigrade. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, or TCI, and were used without further purification unless indicated otherwise. Unless indicated otherwise, the reactions set forth below were performed under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube in anhydrous solvents; the reaction flasks were fitted with rubber septa for the introduction of substrates and reagents via syringe; and glassware was oven dried and / or heat dried.

[0153] 1H NMR spectra were recorded on a Agilent instrument operating at 400 MHz. 1HNMR

[0154] spectra were obtained using CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-acetone or (CD3) 2CO as solvent and tetramethylsilane (0.00 ppm) or residual solvent (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6 -acetone: 2.05; (CD3) 3CO: 2.05) as the reference standard. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet) , d (doublet) , t (triplet) , q (quartet) , qn (quintuplet) , sx (sextuplet) , m (multiplet) , br (broadened) , dd (doublet of doublets) , dt (doublet of triplets) . Coupling constants, when given, are reported in Hertz (Hz) .

[0155] LCMS-1: LC-MS spectrometer (Agilent 1260 Infinity) Detector: MWD (190-400 nm) , Mass detector: 6120 SQ Mobile phase: A: water with 0.1%Formic acid, B: acetonitrile with 0.1%Formic acid Column: Poroshell 120 EC-C18, 4.6x50 mm, 2.7pm Gradient method: Flow: 1.8 mL / min Time (min) A (%) B (%)

[0156] LCMS, LCMS-3: LC-MS spectrometer (Agilent 1260 Infinity II) Detector: MWD (190-400 nm) , Mass detector: G6125C SQ Mobile phase: A: water with 0.1%Formic acid, B: acetonitrile with 0.1%Formic acid Column: Poroshell 120 EC-C18, 4.6x50 mm, 2.7pm Gradient method: Flow: 1.8 mL / min Time (min) A (%) B (%)

[0157] LCMS-2: LC-MS spectrometer (Agilent 1290 Infinity II) Detector: MWD (190-400 nm) , Mass detector: G6125C SQ Mobile phase: A: water with 0.1%Formic acid, B: acetonitrile with 0.1% Formic acid Column: Poroshell 120 EC-C18, 4.6x50 mm, 2.7pm Gradient method: Flow: 1.2 mL / min Time (min) A (%) B (%)

[0158] Preparative HPLC was conducted on a column (150 x 21.2 mm ID, 5 pm, Gemini NXC 18) at a flow rate of 20 ml / min, injection volume 2 ml, at room temperature and UV Detection at 214 nm and 254 nm.

[0159] Example 1: cis-3- (3- ( (5-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0160] Step 1: methyl 1, 4-dioxaspiro [4.4] nonane-7-carboxylate

[0161] Two parallel reactions were performed. A solution of methyl 3-oxocyclopentanecarboxylate (50.0 g, 351.74 mmol) in toluene (500 mL) was treated with ethylene glycol (43.66 g, 703.47 mmol) and 4-toluenesulfonic acid (6.06 g, 35.17 mmol) . The mixture was heated to reflux and stirred for 4 h under nitrogen atmosphere. Each batch was quenched with sat. aq NaHCO3 separately, then the two bathes were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EA (2 L) and washed with aq NaHCO3 (500 mL) . The aqueous layer was further extracted with EA (500 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1; Rf = 0.43) to afford the product (34 g, 26%yield) . 1H NMR (400 MHz,  Chloroform-d) δ = 4.00 -3.84 (m, 4H) , 3.68 (s, 3H) , 2.98 -2.85 (m, 1H) , 2.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 2.06 -1.88 (m, 3H) , 1.85 -1.78 (m, 1H) .

[0162] Step 2: 3-oxo-3- (1, 4-dioxaspiro [4.4] nonan-7-yl) propanenitrile

[0163] Two parallel reactions were performed. To a solution of methyl 1, 4-dioxaspiro [4.4] nonane-7-carboxylate (16.0 g, 85.93 mmol) in THF (320 mL) , acetonitrile (10.58 g, 257.78 mmol) and sodium hydride (10.31 g, 257.78 mmol, 60%) were added at 0℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was heated to reflux and stirred for 4 h. Two batches were combined and poured into sat. aq NH4Cl (500 mL) at 0℃ and stirred for 30 mins. The layers separated, and the aqueous layer was extracted with EA (500 mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with PE / EA (10: 1; Rf = 0.29) to afford the product (30.1 g, 90% yield) . 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ = 3.96 -3.86 (m, 4H) , 3.54 (d, J = 0.7 Hz, 2H) , 3.25 - 3.10 (m, 1H) , 2.11 -2.00 (m, 3H) , 1.98 -1.78 (m, 3H) .

[0164] Step 3: 1- (tert-butyl) -3- (1, 4-dioxaspiro [4.4] nonan-7-yl) -1H-pyrazol-5-amine

[0165] To a solution of 3-oxo-3- (1, 4-dioxaspiro [4.4] nonan-7-yl) propanenitrile (30.0 g, 153.68 mmol) and tert-butylhydrazine mono hydrochloride (57.45 g, 461.03 mmol) in ethyl alcohol (300 mL) was added triethylamine (46.65 g, 461.03 mmol) at 20℃. The resulting mixture was heated to reflux and stirred for 2 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with PE / EA (5: 1; Rf = 0.24) to afford the product (27 g, 64%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.22 (s, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 3.86 - 3.76 (m, 4H) , 2.89 (tt, J = 7.8, 9.9 Hz, 1H) , 2.04 (dd, J = 8.0, 13.4 Hz, 1H) , 1.96 - 1.82 (m, 2H) , 1.78 - 1.66 (m, 2H) , 1.65 -1.53 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) .

[0166] Step 4: benzyl (1- (tert-butyl) -3- (1, 4-dioxaspiro [4.4] nonan-7-yl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0167] To a solution of 1- (tert-butyl) -3- (1, 4-dioxaspiro [4.4] nonan-7-yl) -1H-pyrazol-5-amine (18 g, 67.83 mmol) in acetone (1 L) , benzyl carbonochloridate (23.14 g, 135.67 mmol) was added portion wise at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 h, then NaHCO3 (18.24 g, 217.07 mmol) was added in portions. The mixture was further stirred at this temperature for 26 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to afford the crude product (28.5 g, >99% yield) , which was used in the next step without further purification.

[0168] Step 5: benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-oxocyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0169] A solution of benzyl (1- (tert-butyl) -3- (1, 4-dioxaspiro [4.4] nonan-7-yl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (27.5 g, 68.84 mmol) in acetone (3 L) and water (300 mL) was treated with 4-toluenesulfonic acid (1.54 g, 8.95 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 4 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the most of acetone. The aqueous residue was extracted with DCM (500 mL×3) . The combined organic phase was washed with brine (500 mL) , dried  with anhydrous Na2SO4, then filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with PE / EA (10: 1) to afford the product (23 g, 87% yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.12 (br s, 1H) , 7.44 -7.28 (m, 5H) , 6.03 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 3.35 - 3.32 (m, 1H) , 2.48 -2.41 (m, 1H) , 2.33 -2.18 (m, 4H) , 1.97 -1.87 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) ._

[0170] Step 6: cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0171] A solution of benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-oxocyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (19 g, 53.46 mmol) in THF (200 mL) was cooled to -65℃. A solution of LiBHEt3 (1 M, 106.9 mL) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at -65℃ for 1.5 h under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO3 (50 mL) . Water (200 mL) was added, and the mixture was extracted with EA (100 mL×3) . The combined organic phase was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (column; mobile phase: [water (NH4HCO3) -acetone] ; B%: 40%-65%, 20 min) . Benzyl (1- (tert-butyl) -3- ( (1S, 3R) -3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (11 g, 57%yield) was obtained. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 (br s, 1H) , 7.57 -7.12 (m, 5H) , 5.92 (s, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 4.22 -4.06 (m, 1H) , 2.89 (q, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.25 - 2.13 (m, 1H) , 1.89 - 1.80 (m, 1H) , 1.76 -1.66 (m, 2H) , 1.60 -1.55 (m, 1H) , 1.54 - 1.41 (m, 9H) .

[0172] Step 7: cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0173] To a solution of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (10 g, 28.01 mmol) in DCM (100 mL) was added pyridine (11.1 g, 140 mmol) , DMAP (169 mg, 1.4 mmol) , and 4-nitrophenyl carbonochloridate (6.7 g, 33.5 mmol) , successively. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with PE / EA (3: 1) to afford the product (11.7g, 80%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 523.2.

[0174] Step 8: cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( (isopropylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0175] To a solution of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (11.7g, 22.4 mmol) in THF (100 mL) was added propan-2-amine (6.6g, 112.1 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 1) to afford the product (7.7g, 80%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 443.3.

[0176] Step 9: cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0177] To a solution of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( (isopropylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (7.5 g, 16.9 mmol) in THF (100 mL) was added Pd / C (10%, wet, 3 g) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature  under a hydrogen balloon for 3 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with EA (50 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (4.5 g, 84% yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 309.3.

[0178] Step 10: methyl 4-bromo-2- (chlorosulfonyl) -5-fluorobenzoate

[0179] To a solution of methyl 2-amino-4-bromo-5-fluorobenzoate (2 g, 8.1 mmol) in HCl (6M, 30 mL) and acetic acid (10 mL) , a solution of sodium nitrite (0.6 g, 8.9 mmol) in water (5 ml) was added dropwise at -5 ℃. The resulting mixture was stirred at -5 ℃ for 30 mins after addition. Then a solution of sodium bisulfite (12.6 g, 121.4 mmol) in HCl (6 M, 15 mL) was added dropwise followed by CuCl2 (0.4 g, 4.1 mmol) . The resulting suspension was warmed to room temperature and stirred for 3 h. The reaction mixture was poured into ice water (20 ml) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtrated, and concentrated under reduced pressure to afford the crude product (2.5 g, 94%yield, LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 331.5) , which was used in the next step without further purification.

[0180] Step 11: 6-bromo-5-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0181] To a stirred solution of methyl 4-bromo-2- (chlorosulfonyl) -5-fluorobenzoate (2.5g, 7.5mmol) in THF (30 mL) was added aqueous ammonia (25%, 4 mL) dropwise. The resulting solution was stirred at room temperature for 2h. The resulting mixture was concentrated under vacuum, and the residue was triturated with EA and filtered to afford the product (1.9 g, 90%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 280.1.

[0182] Step 12: 6-bromo-5-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0183] To a stirring solution of 6-bromo-5-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (600 mg, 2.15 mmol) in THF (30 mL) was added BH3-THF (1 M, 10.7 mL, 10.75 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting solution was heated to reflux and stirred under nitrogen atmosphere for 3 h. The solution was cooled to 0 ℃, quenched with MeOH (10 mL) , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (450 mg, 79%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 266.1.

[0184] Step 13: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (5-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0185] To a mixture of 6-bromo-5-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (100 mg, 0.38mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (116.6 mg, 0.38 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (36.7 mg, 0.04 mmol) , XantPhos (44.0 mg, 0.08 mmol) and K3PO4 (241.6 mg, 1.1 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 90 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced  pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (115 mg, 62%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.3.

[0186] Step 14: cis-3- (3- ( (5-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0187] A solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -3- ( (5-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (80 mg, 0.16 mmol) in DCM (10mL) was treated with triflic acid (0.5 mL) dropwise. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was quenched and basified to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 at 0℃. The layers separated and the aqueous layer was extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (Waters Sunfire C18: RD-CO-058 column, eluting with 28%-48%of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1%FA) ) to afford the product (32.3 mg, 46%) in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0188] Enantiomer 1 (Example 1a, 98.6%ee) ; Retention time: 6.47 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H) , 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 2.48 –2.41 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.95 –1.83 (m, 1H) , 1.79 – 1.43 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.2.

[0189] Enantiomer 2 (Example 1b, 95.6%ee) ; Retention time: 7.07 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H) , 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 2.48 –2.41 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.95 –1.83 (m, 1H) , 1.79 – 1.43 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.2.

[0190] Chiral analytical method: Column: I-Cellulose-5, 4.6mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 60: 40 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0191] Chiral Prep-HPLC Condition: Column: I-Cellulose-5, 21.2 mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 60: 40 (v / v) ; Flow Rate: 20 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0192] Example 2: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0193] Step 1: 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0194] To a stirring solution of 5-bromobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (750 mg, 2.86 mmol) in THF (30 mL) was added BH3-Me2S (4 M, 2.86 mL, 11.44 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting solution was heated to reflux and stirred under nitrogen atmosphere for 3 h. The resulting mixture was cooled to 0 ℃, quenched with MeOH (10 mL) , and concentrated under  reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (550 mg, 78%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 248.3.

[0195] Step 2: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0196] To a mixture of 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (100 mg, 0.40 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (123.2 mg, 0.40mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (36.7 mg, 0.04 mmol) , XantPhos (46.2 mg, 0.08 mmol) and K3PO4 (254.4 mg, 1.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (50 mg, 26%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 476.4.

[0197] Step 3: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0198] A solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (50 mg, 0.10 mmol) in formic acid (5 mL) was stirred at 75 ℃ for 16 h. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with 27%-52% of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1%FA) ) to afford the product (12 mg, 27%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.50 – 7.38 (m, 2H) , 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 5.06-4.93 (m, 1H) , 4.29 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.65-3.50 (m, 1H) , 3.15 –2.95 (m, 1H) , 2.39-2.28 (m, 1H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.96-1.84 (m, 1H) , 1.81-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.54 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 420.5

[0199] Example 3: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0200] Step 1: 6-bromo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0201] To a stirring solution of 6-bromobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (600 mg, 2.29 mmol) in THF (20 mL) was added BH3-Me2S (4 M, 2.29 mL, 9.16 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting solution was heated to reflux and stirred under nitrogen atmosphere for 3 h. The resulting mixture was cooled to 0 ℃, quenched with MeOH (10 mL) , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (350 mg, 62%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 248.3.

[0202] Step 2: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0203] To a mixture of 6-bromo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (100 mg, 0.40 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (123.2 mg, 0.40 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (36.7 mg, 0.04 mmol) , XantPhos (46.2 mg, 0.08 mmol) and K3PO4 (254.4 mg, 1.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (20 mg, 10%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 476.4.

[0204] Step 3: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0205] A solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (20 mg, 0.04 mmol) in formic acid (5 mL) was stirred at 75 ℃ for 16 h. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep HPLC (Waters SunFire C18: RD-CO-095 column, eluting with 25%-55%of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1%FA) ) to afford the product (10 mg, 57%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (brs, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 5.06 – 4.93 (m, 1H) , 4.30 – 4.20 (m, 2H) , 3.52 –3.40 (m 1H) , 3.13 – 2.99 (m, 1H) , 2.45 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H) , 2.07 – 1.97 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.8 –1.66 (m, 2H) , 1.65 –1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 420.3

[0206] Example 4: cis-3- (5- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0207] Step 1: 6-bromo-3-chlorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0208] A mixture of 6-bromobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (1.5 g, 5.72 mmol) in POCl3 (20 mL) was heated to reflux and stirred under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was slurried with PE / EA (8: 1, 20 mL) and filtered to afford the crude product (1.2 g, 75%, LC-MS (ESI) : m / z [M-Cl+MeOH] + = 276.3) , which was used in the next step without further purification.

[0209] Step 2: 6-bromo-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0210] To a stirring mixture of 6-bromo-3-chlorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (1.2 g, 4.28 mmol) and LiCl (0.72 g, 17.12 mmol) in THF (30 mL) was added MeMgBr (1 M, 34.24 mL, 34.24 mmol) dropwise at -5 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was warmed to room temperature and stirred under nitrogen atmosphere for 3 h. The solution was cooled to 0 ℃ and quenched with sat. aq NH4Cl (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (0.5 g, 43%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 276.3.

[0211] Step 3: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0212] To a mixture of 6-bromo-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (100 mg, 0.362 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (111.6 mg, 0.362mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (33 mg, 0.036 mmol) , XantPhos (42 mg, 0.072 mmol) and K3PO4 (230 mg, 1.086mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (120 mg, 66%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 504.5.

[0213] Step 4: cis-3- (3- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0214] To a stirred solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (120 mg, 0.238 mmol) in DCM (5 mL) was added triflic acid (0.5 mL) dropwise. The solution was stirred at room temperature for 3 h. The solution was diluted with DCM (50 mL) and basified to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 at 0℃. The layers separated and the aqueous layer was extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep HPLC (Waters SunFire C18: RD-CO-058 column, eluting with 34%-49%of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1% FA) to afford the product (85 mg, 80%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.80-7.6 (m, 1H) , 7.52-7.25 (m, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 5.15-4.90 (m, 1H) , 3.70-3.50 (m, 1H) , 3.19-3.93 (m, 1H) , 2.47-2.40 (m, 1H) , 2.19-1.83 (m, 2H) , 1.82-1.57 (m, 3H) , 1.55-1.36 (m, 6H) , 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 448.3.

[0215] Example 5: cis-3- (5- ( (3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0216] Step 1: 6-bromo-3-methylbenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0217] To a stirring mixture of 6-bromo-3-chlorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (1.2 g, 4.28 mmol) and LiCl (0.72 g, 17.12 mmol) in THF (30 mL) was added MeMgBr (1 M, 34.24 mL, 34.24 mmol) dropwise at -5 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was stirred at room temperature for 3 h. The solution was cooled down to 0 ℃ and quenched with sat. aq NH4Cl (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (100 mL × 3) , and the combined organic phases were washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (0.3 g, 27%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 260.3.

[0218] Step 2: 6-bromo-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0219] To a stirring solution of 6-bromo-3-methylbenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (0.3 g, 1.15 mmol) in MeOH (20 mL) was added NaBH4 (131 mg, 3.45 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (0.2 g, 66%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 262.3.

[0220] Step 3: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0221] To a mixture of 6-bromo-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (200 mg, 0.763 mmol) , cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (235 mg, 0.763mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (20 mL) was added Pd2 (dba) 3 (70 mg, 0.076 mmol) , XantPhos (88 mg, 0.153 mmol) and K3PO4 (485 mg, 2.289 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (120 mg, 32%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 490.5

[0222] Step 4: cis-3- (5- ( (3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0223] To a stirred solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (120 mg, 0.245 mmol) in DCM (5 mL) was added triflic acid (0.5 mL) . The solution was stirred at room temperature for 3 h. The solution was diluted with DCM (50 mL) , basified to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and extracted with DCM (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC (Waters SunFire C18: RD-CO-095 column,  eluting with 28%-53%of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1% FA) to afford the product (90 mg, 85%) in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0224] Enantiomer 1 (Example 5a, 100%ee) ; Retention time: 10.46 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.60 – 4.52 (m, 1H) , 3.65 –3.52 (m, 1H) , 3.13 –3.00 (m, 1H) , 2.48 – 2.41 (m, 1H) , 2.08 – 1.98 (m, 1H) , 1.95 – 1.85 (m, 1H) , 1.80 –1.66 (m, 2H) , 1.64 –1.55 (m, 1H) , 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.3.

[0225] Enantiomer 2 (Example 5b, 95.4%ee) ; Retention time: 12.06 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 5.05 – 4.95 (m, 1H) , 4.60 – 4.52 (m, 1H) , 3.62 – 3.55 (m, 1H) , 3.11 –3.02 (m, 1H) , 2.48 –2.41 (m, 1H) , 2.06 – 1.97 (m, 1H) , 1.94 – 1.85 (m, 1H) , 1.77 – 1.67 (m, 2H) , 1.64 –1.55 (m, 1H) , 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.4.

[0226] Enantiomer 3 (Example 5c, 100%ee) ; Retention time: 13.10 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 5.06 – 4.93 (m, 1H) , 4.63 – 4.49 (m, 1H) , 3.64 – 3.52 (m, 1H) , 3.11 –3.00 (m, 1H) , 2.49 –2.42 (m, 1H) , 2.08 – 1.97 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.78 – 1.67 (m, 2H) , 1.65 –1.56 (m, 1H) , 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.1.

[0227] Enantiomer 4 (Example 5d, 99.1%ee) ; Retention time: 15.48 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.08 – 4.95 (m, 1H) , 4.62 –4.51 (m, 1H) , 3.65 –3.52 (m, 1H) , 3.13 – 2.99 (m, 1H) , 2.48 – 2.40 (m, 1H) , 2.07 – 1.98 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.80 –1.67 (m, 2H) , 1.65 – 1.55 (m, 1H) , 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.3.

[0228] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0229] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0230] Example 6: cis-3- (3- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0231] Step 1: 5-bromo-3-chlorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0232] A mixture of 5-bromobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (500 mg, 1.91 mmol) in POCl3 (15 mL) was heated to reflux and stirred under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was slurried with PE / EA (8: 1, 9 mL) and filtered to afford the crude product (450 mg, 84%, LC-MS (ESI) : m / z [M-Cl+MeOH] + = 276.3) , which was used in the next step without further purification.

[0233] Step 2: 5-bromo-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0234] To a stirring mixture of 5-bromo-3-chlorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (450 mg, 1.61 mmol) and LiCl (270 mg, 6.44 mmol) in THF (20 mL) was added MeMgBr (1 M, 19.3 mL, 19.32 mmol) dropwise at -5 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting solution was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was cooled to 0 ℃ and quenched with sat. aq NH4Cl (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (0.5 g, 43%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 276.3.

[0235] Step 3: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0236] To a mixture of 5-bromo-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (100 mg, 0.362 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (111.6 mg, 0.36 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (33 mg, 0.04 mmol) , XantPhos (42 mg, 0.07 mmol) and K3PO4 (230 mg, 1.09 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (80 mg, 44%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 504.4.

[0237] Step 4: cis-3- (3- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0238] To a stirred solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (80 mg, 0.159 mmol) in DCM (5 mL) was added triflic acid (0.5 mL) dropwise. The solution was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was diluted with DCM (50 mL) and basified to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and extracted with DCM (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep HPLC (Waters SunFire C18: RD-CO-095 column, eluting with 34%-49%of acetonitrile (containing 0.1% FA) in water (containing 0.1%FA) to afford the product (25 mg, 35%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 5.06-4.95 (m, 1H) , 3.63-3.56 (m, 1H) , 3.13 – 2.98 (m, 1H) , 2.47-2.42 (m, 1H) , 2.07-1.97 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.79-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.56 (m, 1H) , 1.47 (s, 6H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 448.4.

[0239] Example 7: cis-3- (3- ( (2, 2-dioxido-1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2, 2-dioxido-1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0240] Step 1: cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0241] To a solution of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (200 mg, 5.6 mmol) in DMF (20 mL) was added tert-butyldimethylsilyl chloride (109.6 mg, 7.3 mmol, 0.89 mL, 1.3 eq) and imidazole (57.1 mg, 8.39 mmol, 1.5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) . The combined organic phase was washed with brine (50 mL × 3) , dried over anhydrous Na2SO4 and then filtered. The filtration was concentrated in vacuum to give a residue. The product was used to next step without further purification. The title compound (200 mg, 4.24 mmol, 76%yield) was obtained. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 (br s, 5H) , 6.74 -6.38 (m, 1H) , 6.08 (br s, 1H) , 5.19 -5.14 (m, 2H) , 4.32 - 4.22 (m, 1H) , 2.97 (br s, 1H) , 2.33 -2.22 (m, 1H) , 1.94 (dd, J = 7.63, 3.88 Hz, 1H) , 1.87 - 1.75 (m, 2H) , 1.69 - 1.60 (m, 2H) , 1.57 - 1.54 (m, 9H) , 0.88 -0.85 (m, 9H) , 0.05 -0.01 (m, 6H) .

[0242] Step 2: 1- (tert-butyl) -3- (cis-3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-amine

[0243] To a solution of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (200 mg, 4.2 mmol) in THF (50 mL) was added Pd / C (200 mg, 10% purity, wet) . The mixture was stirred at 25 ℃ under H2 atmosphere (15 psi) for 2 h. The reaction mixture was filtered over Celite, washed with MeOH, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The title compound (100 mg, 70%yield) was obtained. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.48 (s, 1H) , 4.29 (dd, J = 6.17, 4.71 Hz, 1H) , 3.49 (br s, 2H) , 2.95 (t, J = 8.80 Hz, 1H) , 2.36 - 2.24 (m, 1H) , 2.01 –1.90 (m, 1H) , 1.87 -1.77 (m, 2H) , 1.62 (s, 6H) , 0.86 -0.93 (m, 14H) , 0.06 (d, J = 1.71 Hz, 6H) .

[0244] Step 3: cis-5- ( (1- (tert-butyl) -3- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazole 2, 2-dioxide

[0245] To a mixture of 5-bromo-1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazole 2, 2-dioxide (200 mg, 0.81 mmol) and 1- (tert-butyl) -3- (cis-3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-amine (289.8 mg, 0.81mmol) in andydrous t-BuOH (10 mL) was added BrettPhos Pd G2 (74.4 mg, 0.08 mmol) and LiHMDS (1 M, 3.24 ml, 3.24 mmol) . The reaction mixture was heated to reflux and stirred under nitrogen atmosphere for 3 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (200 mg, 58%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 505.3.

[0246] Step 4: cis-5- ( (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazole 2, 2-dioxide

[0247] A solution of cis-5- ( (1- (tert-butyl) -3- (3- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazole 2, 2-dioxide (200 mg, 0.39 mmol) in formic acid (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 2) to afford the product (135 mg, 85%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 391.2.

[0248] Step 5: cis-4-nitrophenyl 5- ( (1- (tert-butyl) -3- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) benzo [c] isothiazole-1 (3H) -carboxylate 2, 2-dioxide

[0249] To a solution of cis-5- ( (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazole 2, 2-dioxide (130 mg, 0.33 mmol) in DCM (20 mL) was added pyridine (52.5 mg, 0.66 mmol) , DMAP (2 mg, 0.02 mmol) , 4-nitrophenyl carbonochloridate (132 mg, 0.66 mmol) , successively. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (148mg, 61%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 721.2.

[0250] Step 6: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1- (isopropylcarbamoyl) -2, 2-dioxido-1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0251] To a stirred solution of cis-4-nitrophenyl 5- ( (1- (tert-butyl) -3- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) benzo [c] isothiazole-1 (3H) -carboxylate 2, 2-dioxide (148 mg, 0.27 mmol) in THF (10 mL) was added propan-2-amine (79 mg, 1.33 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1:9) to afford the product (50mg, 40%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 561.3.

[0252] Step 7: cis-3- (3- ( (2, 2-dioxido-1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0253] A solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1- (isopropylcarbamoyl) -2, 2-dioxido-1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (34 mg, 0.06 mmol) in DCM (5 mL) was added triflic acid (0.2 mL) dropwise. The solution was stirred at room temperature for 2 h. The solution was diluted with DCM (30 mL) and basified to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 and extracted with DCM (30 mL×2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep HPLC (Waters SunFire C18: RD-CO-058 column, eluting with 34%-49%of acetonitrile (containing 0.1% FA) in water (containing 0.1%FA) to afford the product in racemic form, which was further purified with chiral PreP-HPLC to give:

[0254] Enantiomer 1 ( (1R, 3S) -3- (3- ( (2, 2-dioxido-1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate, Example 7a, 100%ee) ; Retention time: 5.02 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 3.62-3.58 (m, 1H) , 3.11 –2.94 (m, 1H) , 2.50-2.44 (m, 1H) , 2.05 – 1.97 (m, 1H) , 1.95 – 1.84 (m, 1H) , 1.70-1.65 (m, 2H) , 1.65-1.59 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 420.2.

[0255] Enantiomer 2 ( (1S, 3R) -3- (3- ( (2, 2-dioxido-1, 3-dihydrobenzo [c] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate, Example 7b, 100% ee) ; Retention time: 7.89 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H) , 9.75 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.58 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 3.62-3.58 (m, 1H) , 3.11 –2.94 (m, 1H) , 2.50-2.44 (m, 1H) , 2.05 – 1.97 (m, 1H) , 1.95 – 1.84 (m, 1H) , 1.70-1.65 (m, 2H) , 1.65-1.59 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 420.2

[0256] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0257] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 21.2 mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 270 nm and 300nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: RT.

[0258] Example 8: cis-3- (3- ( (5-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0259] Step 1: 6-bromo-3-chloro-5-fluorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0260] A mixture of 6-bromo-5-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (1 g, 3.58 mmol) in POCl3 (20 mL) was heated to reflux and stirred under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was slurried with PE / EA (8: 1, 20 mL) and filtered to afford the crude product (800m g, 80%, LC-MS (ESI) : m / z [M-Cl+MeOH] + = 293.9) , which was used in the next step without further purification.

[0261] Step 2: 6-bromo-5-fluoro-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0262] To a stirring mixture of 6-bromo-3-chloro-5-fluorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (500 mg, 1.68 mmol) in THF (30 mL) was added MeMgBr (1 M, 16.83 mL, 16.83 mmol) dropwise at -5 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was stirred at -5 ℃ for 3 h. The solution was cooled down to 0 ℃ and quenched with sat. aq. NH4Cl (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (0.3 g, 63%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 293.9.

[0263] Step 3: cis-3- (1- (tert-butyl) -3- ( (5-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0264] To a mixture of 6-bromo-5-fluoro-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (100 mg, 0.342 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (105.8 mg, 0.342mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (32 mg, 0.034 mmol) , XantPhos (39 mg, 0.068 mmol) and K3PO4 (217.5 mg, 1.026mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (120 mg, 66%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 522.2.

[0265] Step 4: cis-3- (3- ( (5-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0266] To a stirred solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -3- ( (5-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (80 mg, 0.153 mmol) in DCM (5 mL) was added triflic acid (0.5 mL) dropwise. The solution was stirred at room temperature for 3 h. The solution was diluted with DCM (50 mL) and basified to pH = 8 with sat. aq. NaHCO3 and extracted with DCM (50 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep HPLC  (Waters Sunfire C18: RD-CO-058 column, eluting with 40%-55%of acetonitrile (containing 0.1% FA) in water (containing 0.1%FA) to afford the product (37.6 mg, 53%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 3.58 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H) , 3.12 – 3.00 (m, 1H) , 2.48 – 2.38 (m, 1H) , 2.08 –1.97 (m, 1H) , 1.96 –1.84 (m, 1H) , 1.70 (dd, J = 20.1, 10.4 Hz, 2H) , 1.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 1.48 (s, 6H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0267] Example 9: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0268] Step 1: methyl 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoate

[0269] To a solution of 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoic acid (1.0 g, 4.27 mmol) in methanol (20 mL) was added SOCl2 (2.5 g, 21.3 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred under refluxed for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated, neutralized with sat. aq NaHCO3 and extracted with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (5: 1) to afford the product (346 mg, 33%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 248.0.

[0270] Step 2: methyl 3-bromo-6- (chlorosulfonyl) -2-fluorobenzoate

[0271] To a suspension of methyl 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoate (3.0 g, 12.1 mmol) in hydrochloric acid (12 M, 60 mL) , a solution of sodium nitrite (835 mg, 12.1 mmol) in 5 mL water was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was kept below 5 ℃ and stirred for 30 mins after addition. To the reaction mixture CuCl2 (813 mg, 6.05 mmol) , sodium bisulfite (18.9 g, 181.5 mmol) and hydrochloric acid solution (5.5 M, 20 mL) were added sequentially. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 h. The resulting mixture was extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrated was concentrated and dried over in vacuum to afford the crude product (3.2 g) , which was used in the next step without further purification.

[0272] Step 3: 5-bromo-4-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0273] To a solution of methyl 3-bromo-6- (chlorosulfonyl) -2-fluorobenzoate (3.2 g crude) in THF (50 mL) was added aqueous ammonia (25%, 10 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum, and the residue was triturated with EA and filtered to afford the crude product (3.0 g, LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 279.9) , which was used in the next step without further purification.

[0274] Step 4: 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0275] To a stirring solution of 5-bromo-4-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (210 mg, 0.75 mmol) in THF (5 mL) was added BH3-Me2S (2 M, 1.5 mL, 3.0 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen  atmosphere. The solution was heated to reflux and stirred for 3 h. The resulting mixture was cooled to 0 ℃, quenched with MeOH (1.0 mL) , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (5: 1) to afford the product (184 mg, 93%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 265.8

[0276] Step 5: cis-3- (1- (tert-butyl) -3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0277] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (100 mg, 0.377 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (116 mg, 0.377 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (17 mg, 0.02 mmol) , XantPhos (22 mg, 0.04 mmol) and K3PO4 (240 mg, 1.13 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford the product (26 mg, 14%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.3.

[0278] Step 6: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0279] To a solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (26 mg, 0.053 mmol) in DCM (1.5 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid (3 drops) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was neutralized with sat. aq Na2CO3 and extracted with DCM (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over NaSO4, filtered, and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by prep-HPLC (Waters SunFire C18: 19×150 mm, 5 μm, eluting with 33%-45%of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1% FA) ) to afford the product in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0280] Enantiomer 1 (Example 9a, 100%ee) ; Retention time: 6.472 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.70 (t, J = 5.0, 1H) , 7.48 (d, J = 8.6, 1H) , 6.95 (d, J = 7.3, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.41 (d, J=5.1, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 3.13 – 2.99 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 1.83 – 1.64 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.11 – 0.93 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.4.

[0281] Enantiomer 2 (Example 9b, 100%ee) ; Retention time: 14.841 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.98 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.70 (t, J = 5.1, 1H) , 7.48 (d, J = 8.5, 1H) , 6.95 (d, J = 7.2, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.41 (d, J = 5.2, 2H) , 3.60 – 3.55 (m, 1H) , 3.10 – 3.03 (m, 1H) , 2.47 –2.43 (m, 1H) , 2.07 –1.98 (m, 1H) , 1.98 – 1.85 (m, 1H) , 1.81 – 1.64 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.03 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.3;

[0282] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent; Column temperature: 35℃.

[0283] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 21.2mm × 250mm, 5um; Mobile phase: A for MtBE and B for DCM: MeOH =50: 50 (v / v) (0.2%2 M NH3·MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 280 nm and 300 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson; Column temperature: 25℃.

[0284] Example 10: cis-3- (3- ( (4-methoxy-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0285] Step 1: 5-bromo-4-methoxybenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0286] To a solution of 5-bromo-4-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (1.0 g, 3.58 mmol) in MeOH (5 mL) was added a solution of sodium methoxide in MeOH (5.4 M, 3.3 mL, 17.92 mmol) . The reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 1 h. The resulting mixture was quenched with water (30 mL) , adjust pH = 4 with 1 N HCl, and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrate was concentrated under reduce pressure and dried over in vacuo to afford the crude product (740 mg, 71%, LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 291.9) , which was used in the next step without further purification.

[0287] Step 2: 5-bromo-4-methoxy-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0288] To a stirring solution of 5-bromo-4-methoxybenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (280 mg, 0.92 mmol) in THF (5 mL) was added BH3-Me2S (2 M, 2.0 mL, 3.85 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was heated to reflux and stirred for 3 h. The resulting mixture was cooled to 0 ℃, quenched with MeOH (1.0 mL) , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (5: 1) to afford the product (131 mg, 49%) . LC-MS (ESI) : m / z [M-H] -= 275.8

[0289] Step 3: cis-3- (1- (tert-butyl) -3- ( (4-methoxy-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0290] To a mixture of 5-bromo-4-methoxy-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (131 mg, 0.47 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (146 mg, 0.47 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (5 mL) was added Pd2 (dba) 3 (22 mg, 0.02 mmol) , XantPhos (27 mg, 0.05 mmol) and K3PO4 (300mg, 1.42 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (21 mg, 9%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 506.4.

[0291] Step 4: cis-3- (3- ( (4-methoxy-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0292] To a solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -3- ( (4-methoxy-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (21 mg, 0.04 mmol) in DCM (1.5 mL) was added triflic acid (3 drops) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. the resulting mixture was neutralized with sat. aq Na2CO3 and extracted with DCM (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over NaSO4, filtered, and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by prep-HPLC (Waters SunFire C18: 19×150 mm, 5 μm, eluting with 30%-50% of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1%FA) ) to afford the product (4.0 mg, 21%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.92 (s, 1H) , 8.19 (s, 2H) , 7.53 (t, J = 5.1, 1H) , 7.37 (d, J = 8.5, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.40 (d, J = 5.1, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.62 – 3.50 (m, 1H) , 3.13 –2.99 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.71 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.09 –0.93 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 450.4.

[0293] Example 11: cis-3- (3- ( (2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0294] Step 1: 5-bromo-2-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0295] To a mixture of 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (200 mg, 0.81 mmol) and K2CO3 (223.6 mg, 1.62 mmol) in ethanol (15 mL) was added iodomethane (172.5 mg, 1.22 mmol) . The reaction was stirred in a round bottom flask at 50℃ for overnight. The mixture was evaporated in vacuum, and the residue was purified with silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1 to 1: 2 gradient elution) to give the product (0.18 g, 64%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 262.1.

[0296] Step 2: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0297] To a mixture of cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (177 mg, 0.575 mmol) and 5-bromo-2-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (180 mg, 0.69 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (35 mL) was added Pa2dba3 (52.7 mg, 0.0575 mmol) , Xantphos (66.5 mg, 0.115 mmol) and K3PO4 (365.7 mg, 1.725 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1 ～ 1: 2 gradient elution) to give the product (0.18 g, 64%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 490.5.

[0298] Step 3: cis-3- (3- ( (2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0299] To a solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (170 mg, 0.348 mmol) in DCM (8 mL) was added triflic acid (1.0 mL) at 25℃. The mixture was stirred at 25℃ for 2 h. The mixture was quenched with NH3 in MeOH (7 N, 4.0 mL) and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Sunfire C18 column, eluting with 34%-44%a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, at flow rate of 17mL / min) to afford the product (109 mg, 72%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 5.04 – 4.95 (m, 1H) , 4.28 (s, 2H) , 3.58 (td, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H) , 3.12 –3.00 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.46 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H) , 2.06 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.78 –1.66 (m, 2H) , 1.65 –1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.3.

[0300] Example 12: cis-3- (3- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0301] Step 1: methyl 5-bromo-2- (chlorosulfonyl) -4-fluorobenzoate

[0302] To a suspension of methyl 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoate (3.0 g, 12.1 mmol) in acetic acid (20 mL) and hydrochloric acid (12 M, 54 mL) , a solution of sodium nitrite (918.4 mg, 13.31 mmol) in 8 mL water was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was kept below 5 ℃ and stirred for 30 mins after addition. To the reaction mixture CuCl2 (813 mg, 6.05 mmol) , sodium bisulfite (18.9 g, 181.5 mmol) and hydrochloric acid solution (6 M, 88 mL) were added sequentially. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 h. The resulting mixture was extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered. The filtrated was concentrated and dried over in vacuum to afford the crude product (3.0 g) , which was used in the next step without further purification.

[0303] Step 2: 5-bromo-6-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0304] To a mixture of methyl 5-bromo-2- (chlorosulfonyl) -4-fluorobenzoate (3 g crude) was dissolved in THF (10 mL) was added, aqueous ammonium (25%, 20 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum, and the residue was triturated with EA and filtered to afford the crude product (2.0 g) . LC-MS (ESI) : m / z [M-H] - = 277.9.

[0305] Step 3: 5-bromo-6-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0306] To a stirring solution of 5-bromo-6-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (300 mg, 1.08 mmol) in THF (10 mL) was added BH3-Me2S (2 M, 2.7 mL, 5.4 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was heated to reflux and stirred for 16 h. The resulting mixture was cooled to 0  ℃, quenched with MeOH (10 mL) , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (260 mg, 91%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 266 / 268.

[0307] Step 4: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0308] To A mixture of cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (100 mg, 0.324 mmol) and 5-bromo-6-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (86 mg, 0.324 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (25 mL) was added Pa2dba3 (30 mg, 0.0324 mmol) , Xantphos (37.5 mg, 0.0648 mmol) and K3PO4 (206 mg, 0.972 mmol) . he reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1 ～ 1: 2 gradient elution) to give the product (0.1 g, 62.5%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.3.

[0309] Step 5: cis-3- (3- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0310] To a solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (90 mg, 0.18 mmol) in DCM (8 mL) was added triflic acid (0.5 mL) at 25℃. The mixture was stirred at 25℃ for 1 h. Reaction was monitored by LCMS. The mixture was quenched with NH3 in MeOH (2.0 mL, 7N) and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Sunfire C18 column, eluting with eluting with 31%-50%a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA at flow rate of 17mL / min) to afford the product in racemic form, which was further purified with chiral Prep-HPLC to give:

[0311] Enantiomer 1 (Example 12a, 100%ee) ; Retention time: 6.78 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.58 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H) , 3.12 – 3.02 (m, 1H) , 2.46 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H) , 2.02 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.78 – 1.65 (m, 2H) , 1.60 (d, J =13.6 Hz, 1H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.3.

[0312] Enantiomer 2 (Example 12b, 100%ee) ; Retention time: 8.10 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.58 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H) , 3.12 – 3.02 (m, 1H) , 2.46 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H) , 2.02 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.78 – 1.65 (m, 2H) , 1.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.3.

[0313] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IF 4.6mm×150 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0314] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IF 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; Flow  Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0315] Example 13: cis-3- (3- ( (7-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0316] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.92 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.5, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.5, 1H) , 6.94 (d, J = 7.5, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.12 – 2.97 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.59 (m, 1H) , 1.50 (s, 6H) , 1.09 – 0.95 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.3.

[0317] Example 14: cis-3- (3- ( (6-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0318] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 3.58 (qd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H) , 3.11 –2.99 (m, 1H) , 2.49 –2.40 (m, 1H) , 2.06 – 1.97 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.78 – 1.63 (m, 2H) , 1.63 –1.54 (m, 1H) , 1.47 (s, 6H) , 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.3.

[0319] Example 15: cis-3- (3- ( (6-methoxy-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0320] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 9. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 19.2 Hz, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.26 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.58 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H) , 3.06 (dd, J = 16.9, 8.4 Hz, 1H) , 2.49 – 2.40 (m, 1H) , 2.06 – 1.97 (m, 1H) , 1.95 – 1.85 (m, 1H) , 1.79 – 1.64 (m, 2H) , 1.64 –1.53 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 450.4.

[0321] Example 16: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-3-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-6-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0322] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H) , 9.72 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 5.10-4.93 (m, 1H) , 3.70-3.40 (m, 1H) , 3.19-2.95 (m, 1H) , 2.39-2.21 (m, 2H) , 2.11-1.98 (m, 1H) , 1.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.72 (s, 2H) , 1.61 (s, 1H) , 1.03 (d, J = 5.4 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.4.

[0323] Example 17: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-3-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0324] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 9.45 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 5.10-4.90 (m, 1H) , 3.61-3.45 (m, 3H) , 3.15-3.01 (m, 1H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.95-1.85 (m, 1H) , 1.79-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 4.4 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.3.

[0325] Example 18: cis-3- (3- ( (1, 1, 1', 1'-tetraoxido-2', 3'-dihydro-3H- [2, 5'-bibenzo [d] isothiazol] -5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0326] Step 1: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1, 1, 1', 1'-tetraoxido-2', 3'-dihydro-3H- [2, 5'-bibenzo [d] isothiazol] -5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0327] To a mixture of 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (100 mg, 0.40 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (123.2 mg, 0.40 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (36.7 mg, 0.04 mmol) , XantPhos (46.2 mg, 0.08 mmol) and K3PO4 (254.4 mg, 1.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford the product (30 mg, 10%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 643.2.

[0328] Step 2: cis-3- (3- ( (1, 1, 1', 1'-tetraoxido-2', 3'-dihydro-3H- [2, 5'-bibenzo [d] isothiazol] -5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0329] A solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1, 1, 1', 1'-tetraoxido-2', 3'-dihydro-3H- [2, 5'-bibenzo [d] isothiazol] -5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (30 mg, 0.05 mmol) in formic acid (5 mL) was stirred at 75 ℃ for 16 h. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep HPLC (Waters SunFire C18: RD-CO-095 column, eluting with 25%-55%of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1%FA) to afford the product (5 mg, 19%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.65-3.53 (m, 1H) , 3.12-3.05 (m, 1H) , 2.47 –2.44 (m, 1H) , 2.08-2.01 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.79-1.67 (m, 2H) , 1.65-1.58 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 587.4.

[0330] Example 19: cis-1- (3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl) -3-isopropylurea

[0331] Step 1: benzyl (3- (3- (benzylamino) cyclopentyl) -1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0332] To a solution of benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-oxocyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (1.0 g, 2.8 mmol) in 1, 2-dichloroethane (100 mL) was added benzylamine (360 mg, 3.36 mmol) , potassium acetate (1.372 g, 14 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.19 g, 5.6 mmol) . The resulting mixture was stirred at 50℃ for 2 h. The mixture was added water (100 mL) and the layer separated. The aqueous layer was extracted with DCM (50 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified with silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1 ～ 4: 1 gradient elution) to give the product (1.12 g, 90%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 447.4.

[0333] Step 2: benzyl (3- (3- (1-benzyl-3-isopropylureido) cyclopentyl) -1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0334] To a mixture of benzyl (3- (3- (benzylamino) cyclopentyl) -1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (500 mg, 1.12 mmol) and DIPEA (434 mg, 3.36 mmol) in DCM (20 mL) was added 2-isocyanatopropane (286 mg, 3.36 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 h. The mixture was concentrated in vacuum to afford the crude product, which was further purified with silica gel column chromatography (PE: EA = 2:1 ～ 1: 3 gradient elution) to give the product (550 mg, 92%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 532.5.

[0335] Step 3: 1- (3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl) -3-isopropylurea

[0336] To a suspension of benzyl (3- (3- (benzylamino) cyclopentyl) -1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (550 mg, 1.036 mmol) and Pd / C (100 mg, 10%, wet) in THF / H2O (20 mL / 2mL) was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen balloon for 15 h. The mixture was filtered through a pad of Celite and the filter cake was washed with MeOH (20 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum to obtain the product (310.0 mg, 97%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 308.3.

[0337] Step 4: cis-1- (3- (1- (tert-butyl) -5- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl) -3-isopropylurea

[0338] To a mixture of cis-1- (3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl) -3-isopropylurea (100 mg, 0.326 mmol) , 5-bromo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (80 mg, 0.326 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (20 mL) was added Pa2dba3 (30 mg, 0.033 mmol) , Xantphos (38 mg, 0.063 mmol) and K3PO4 (207.3 mg, 0.98 mmol) . The reaction mixtrue was stirred in a round bottom flask at 90℃ under nitrogen for 16 h. The mixture was concentrated in vacuum and the residue was further purified with silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1 ～ 1: 2 gradient elution) to give the product (0.1 g, 65%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 475.3.

[0339] Step 5: cis-1- (3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl) -3-isopropylurea

[0340] To a solution of cis-1- (3- (1- (tert-butyl) -3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl) -3-isopropylurea (100 mg, 0.21 mmol) in DCM (8 mL) was added trifluoromethanesulfonic acid (1.0 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 30 min. The mixture was quenched with NH3 in MeOH (7 N, 2.0 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with Prep-HPLC (Sunfire C18 column, eluting with 34%-44%a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, at flow rate of 17mL / min) to afford the product (20 mg, 23%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.46 (s, 2H) , 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.80 (dd, J = 23.0, 7.2 Hz, 1H) , 5.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 5.51 (dd, J = 23.0, 7.6 Hz, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.08 –3.91 (m, 1H) , 3.71 – 3.58 (m, 1H) , 3.21 – 2.97 (m, 1H) , 2.38 – 2.27 (m, 1H) , 2.10 – 1.75 (m, 2H) , 1.73 –1.54 (m, 1H) , 1.50 – 1.31 (m, 2H) , 1.01 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 419.4.

[0341] Example 20: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-6- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0342] Step 1: methyl 2-amino-5-bromo-4- (trifluoromethyl) benzoate

[0343] To a solution of methyl 2-amino-5-bromo-4- (trifluoromethyl) benzoate (6 g, 27.4 mmol) in DMF (100 mL) was added NBS (4.8 g, 27.4 mmol) . The resulting solution was stirred at room temperature for 16h. The solution was poured into 200 mL water and extracted with EA (100 mL×3) . The combined EA layers were dried and concentrated under vacuum. The residue was purified with silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1～2: 1) to afford the product (5.1 g, 63%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 298.1

[0344] Step 2: 5-bromo-6- (trifluoromethyl) benzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0345] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1, step 10 to step 11. LC-MS (ESI) : m / z [M-H] -= 327.9.

[0346] Step 3: 5-bromo-6- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0347] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1 step 12. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 316.3.

[0348] Step 4: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-6- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0349] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1, step 13 to step 14. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H) , 7.93 (s, 2H) , 7.81-7.68 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 5.05-4.96 (m, 1H) , 4.34 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.63-3.51 (m, 1H) , 3.14-3.04 (m, 1H) , 2.47-2.43 (m, 1H) , 2.09-1.99 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.68 (m, 2H) , 1.65-1.57 (m, 1H) , 1.07-0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 488.2.

[0350] Example 21: cis-3- (3- ( (3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-6- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0351] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 5.02-4.95 (m, 1H) , 3.61-3.53 (m, 1H) , 3.12-3.03 (m, 1H) , 2.46-2.41 (m, 1H) , 2.08-1.99 (m, 1H) , 1.95-1.86 (m, 1H) , 1.77-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.58 (m, 1H) , 1.46 (m, 6H) , 1.06-0.95 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 516.2.

[0352] Example 22: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-4- (trifluoromethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0353] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.84-7.78 (m, 1H) , 7.76-7.65 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.46 (s, 1H) , 3.55-3.51 (m, 1H) , 3.14-3.05 (m, 1H) , 2.48-2.43 (m,  1H) , 2.09-1.99 (m, 1H) , 1.86-1.86 (m, 1H) , 1.79-1.68 (m, 2H) , 1.66-1.58 (m, 1H) , 1.07-0.97 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 488.2.

[0354] Example 23: cis-3- (3- ( (6-methoxy-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0355] Step 1: 5-bromo-6-methoxybenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0356] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1, step 10 to step 11. LC-MS (ESI) : m / z [M-H] -= 290.0.

[0357] Step 2: cis-3- (3- ( (6-methoxy-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0358] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 6. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 3.69 –3.34 (m, 5H) , 3.10 – 2.98 (m, 1H) , 2.45 – 2.37 (m, 1H) , 2.07 – 1.97 (m, 1H) , 1.97 –1.86 (m, 1H) , 1.79 –1.66 (m, 2H) , 1.63 – 1.53 (m, 1H) , 1.47 (s, 6H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 478.2.

[0359] Example 24: cis-3- (3- ( (4-methoxy-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0360] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 6. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.96 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.6, 1H) , 6.94 (d, J = 7.6, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.60 (m, 1H) , 3.11 – 3.00 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.97 –1.85 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.60 (m, 7H) , 1.07 – 0.93 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 478.2.

[0361] Example 25: cis-3- (3- ( (6-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0362] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.46 – 7.40 (m, 2H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.25 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.62 -3.54 (m, 1H) , 3.11 – 3.03 (m, 1H) , 2.48 – 2.42 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.08 –1.95 (m, 1H) , 1.94 – 1.85 (m, 1H) , 1.78 – 1.65 (m, 2H) , 1.65 – 1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.2.

[0363] Example 26: cis-3- (3- ( (7-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0364] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.37 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 4.97-4.89 (m, 1H) , 4.17 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3.56-3.47 (m, 1H) , 3.03-2.93 (m, 1H) , 2.41-2.35 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.99-1.91 (m, 1H) , 1.88-1.78 (m, 1H) , 1.71-1.59 (m, 2H) , 1.57-1.48 (m, 1H) , 1.01-0.90 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.2.

[0365] Example 27: cis-3- (3- ( (6-chloro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0366] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.58 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.87 (d, J =7.7 Hz, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.23 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.57 – 3.47 (m, 1H) , 3.06 – 2.94 (m, 1H) , 2.50-2.37 (m, 1H) , 1.96-1.92 (m, 1H) , 1.90 – 1.80 (m, 1H) , 1.70-1.60 (m, 2H) , 1.54-1.48 (m, 1H) , 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 454.2.

[0367] Example 28: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-6- (trifluoromethoxy) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0368] Step 1: tert-butyl (2-bromo-5- (trifluoromethoxy) phenyl) carbamate

[0369] To a solution of 2-bromo-5- (trifluoromethoxy) aniline (1.0 g , 3.9 mmol) in THF (20 mL) , NaHMDS (9.77 mL , 9.77 mmol) was added at 0 -5 ℃. Then Di-tert-butyl dicarbonate (1.02 g , 4.7 mmol) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq. ) (10 mL) then adjusted to PH = 7 – 8 with 2N HCl. The mixture was extracted by EA (30 mL×3) . The EA layer was concentrated under reduced pressure to afford the product, which was used for next step without purification. (1.01 g) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 356.4.

[0370] Step 2: ethyl 2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (trifluoromethoxy) benzoate

[0371] A mixture of tert-butyl (2-bromo-5- (trifluoromethoxy) phenyl) carbamate (1.42 g , 5.55 mmol) , TEA (1.68 g , 16.64 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (0.4 g , 0.55 mmol) in EtOH (30 mL) was heated at under CO (gas, 4 Mpa) for 12 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (9: 1) to afford the product (0.6 g, 31.1%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 350.2

[0372] Step 3: ethyl 2-amino-4- (trifluoromethoxy) benzoate

[0373] To a solution of ethyl 2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (trifluoromethoxy) benzoate (3.0 g , 8.6 mmol) in DCM (30 mL) , TFA (30 mL) was added at 25 ℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was quenched with saturated NaHCO3 (aq. ) (20 mL) . The mixture was extracted by DCM (30 mL×3) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure to afford the product, which was used for next step without purification. (2.02 g, 94.4%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 250.1

[0374] Step 4: ethyl 2-amino-5-bromo-4- (trifluoromethoxy) benzoate

[0375] To a solution of ethyl 2-amino-4- (trifluoromethoxy) benzoate (2.02 g , 8.10 mmol) in DMF (30 mL) , NBS (1.58 g , 8.91 mmol) was added at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1～2: 1) to afford the product (1.9 g, 71.7%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 328.1

[0376] Step 5: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-6- (trifluoromethoxy) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0377] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ) δ 12.07 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.76 – 7.67 (m, 2H) , 7.09 – 6.78 (m, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.15 – 3.03 (m, 1H) , 2.48 - 2.42 (m, 1H) , 2.10 –2.01 (m, 1H) , 1.95 – 1.86 (m, 1H) , 1.78 – 1.65 (m, 2H) , 1.65 – 1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 504.2.

[0378] Example 29: cis-3- (3- ( (7-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0379] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 7.11 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 5.72 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.62-3.55 (m, 1H) , 3.12-3.02 (m, 1H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.67 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.08-0.97 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.2.

[0380] Example 30: cis-3- (3- ( (4, 6-difluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0381] Step 1: methyl 6-amino-3-bromo-2, 4-difluorobenzoate

[0382] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 20, step 1. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 266.1

[0383] Step 2: cis-3- (3- ( (4, 6-difluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0384] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.81 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 5.0, 1H) , 7.66 (d, J = 8.6, 1H) , 6.94 (d, J = 7.4, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.37 (d, J = 5.3, 2H) , 3.57 (m, 1H) , 3.07 – 2.95 (m, 1H) , 2.47 – 2.39 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 1.95 –1.84 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 1.57 (s, 1H) , 1.03 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 456.2.

[0385] Example 31: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydroisothiazolo [5, 4-b] pyridin-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0386] Step 1: 2- (benzylthio) -5-bromo-3-methylpyridine

[0387] A mixture of phenylmethanethiol (1.2 g. 9.69 mmol) in THF (50 mL) was added NaH (60%dispersion in mineral oil, 465 mg, 11.63 mmol) one portion, stirred for 30 minutes at room temperature, 5-bromo-2-chloro-3-methylpyridine (2.0 g, 9.69 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise over 5 minutes, the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was quenched with saturate NH4Cl aqueous, extracted with EtOAc (3×50 mL) , the conbined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated under reduce pressure, dried over in vacuo, to afford the crude product. (2.95 g crude) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 294.1.

[0388] Step 2: 5-bromo-N- (tert-butyl) -3-methylpyridine-2-sulfonamide

[0389] 2- (benzylthio) -5-bromo-3-methylpyridine (300 mg, 1.02 mmol) was dissolved in DCM (15 mL) , SO2Cl2 (700 mg, 5.1 mmol) was added, stirred for 30 minutes, quenched with water, the organic phase was separated, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated under reduce pressure, dried over in vacuo to give a solid. The solid was redissolved in DCM (15 mL) , t-BuNH2 (0.5 mmol) was added, stirred another 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (3 : 1) to afford the product (205 mg, 66%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 307.3.

[0390] Step 3: 5-bromo-3- (bromomethyl) -N- (tert-butyl) pyridine-2-sulfonamide

[0391] To a solution of 5-bromo-N- (tert-butyl) -3-methylpyridine-2-sulfonamide (800 mg, 2.61 mmol) in CCl4 (50 mL) was added NBS (930 mg, 5.23 mmol) and AIBN (43 mg, 0.26 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours under refluxed. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated, dried over in vacuo, to afford the crude product (1.2 g crude) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 385.1.

[0392] Step 4: 5-bromo-2- (tert-butyl) -2, 3-dihydroisothiazolo [5, 4-b] pyridine 1, 1-dioxide

[0393] 5-bromo-3- (bromomethyl) -N- (tert-butyl) pyridine-2-sulfonamide (1.2 g crude) was dissolved in THF (50 mL) , NaH (60%dispersion in mineral oil, 200 mg, 5 mmol) was added one portion, the reaction was stirred for 4 hours at room temperature. The resulting mixture was quenched with water, extracted with EA (3×50 mL) , the conbined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated under reduce pressure, dried over in vacuo, recrystallized from PE / EA (10: 1) to afford the product. (153 mg, 19%for 2 steps) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 305.1.

[0394] Step 5: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (2- (tert-butyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydroisothiazolo [5, 4-b] pyridin-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0395] To a mixture of 5-bromo-2- (tert-butyl) -2, 3-dihydroisothiazolo [5, 4-b] pyridine 1, 1-dioxide (50 mg, 0.164 mmol) and cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (505 mg, 0.164 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (5 mL) was added Pd2 (dba) 3 (15 mg, 0.016 mmol) , XantPhos (19 mg, 0.032 mmol) and K3PO4 (104 mg, 0.492 mmol) . The reaction mixture was stirred at 95 ℃ under nitrogen atmosphere for 16 h. The mixture was cooled to room temperarure, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (2: 1) to afford the product (63 mg, 72%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 533.4.

[0396] Step 6: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydroisothiazolo [5, 4-b] pyridin-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0397] cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (2- (tert-butyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydroisothiazolo [5, 4-b] pyridin-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (63 mg, 0.12 mmol) was dissolved in formic acid (5 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at 80 ℃. The resulting mixture was cooled to room  temperature, concentrated under reduce pressure, redissolved in DCM (5 mL) , 2 N HCl aqueous (1 mL) was added, stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, purified by prep-HPLC (Waters X-select Prep C18 OBD 19×150 mm, 5 μm, eluting with 27%-42%of acetonitrile (containing 0.1%FA) in water (containing 0.1%FA) to afford the product (10 mg, 20%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 2.0, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.73 (t, J = 4.6, 1H) , 7.01 (d, J = 7.4, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 4.40 (d, J = 4.8, 2H) , 3.64 (m, 6.4, 1H, 3.19 –3.06 (m, 1H) , 2.51 (m, 1H) , 2.09 (m, 1H) , 2.02 – 1.91 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.09 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 421.2.

[0398] Example 32: cis-3- (3- ( (2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydroisothiazolo [5, 4-b] pyridin-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0399] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 31. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.03 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 7.5, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 3.14 – 3.02 (m, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.48 – 2.44 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 1.73 (m, 2H) , 1.61 (m, 1H) , 1.03 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 435.3.

[0400] Example 33: cis-3- (3- ( (1, 1-dioxido-2, 3-dihydroisothiazolo [4, 5-b] pyridin-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0401] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 31. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 10.03 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.64 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 5.10-4.92 (m, 1H) , 4.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.68-3.52 (m, 1H) , 3.13 –3.02 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 1H) , 2.07-1.97 (m, 1H) , 1.96-1.86 (m, 1H) , 1.80-1.69 (m, 2H) , 1.66-1.56 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 421.3.

[0402] Example 34: cis-3- (3- ( (4-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0403] Step 1: 5-bromo-4-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0404] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1, step 10 to step 12. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 262.3.

[0405] Step 2: cis-benzyl (5- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate

[0406] To a round-bottom flask charged with cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (30g, 57.5 mmol) was added 100  mL formic acid. The resulting mixture was stirred at 75℃ for over night. The solvent was removed under vauum to yiled 26 g of crude product, which was directly used for the next step without further purification.

[0407] Step 3: cis-3- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0408] To a solution of cis-benzyl (5- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate (7g, 15 mmol) in 100 mL THF was added propan-2-amine (2.6g, 45 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 2: 1) to afford the product (4.6 g, 80%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 387.3.

[0409] Step 4: cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0410] To a solution of cis-3- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (4.6 g, 12 mmol) in THF (100 mL) was added Pd / C (10%, wet, 3 g) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen balloon for 3 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with EA (50 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (2.5 g, 82% yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 253.4.

[0411] Step 5: cis-3- (3- ( (4-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0412] A mixture of 5-bromo-4-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (90 mg, 0.33 mmol) , cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (65.5 mg, 0.26 mmol) , Brettphos Pd G3 (29.9 mg, 0.033 mmol) and K2CO3 (135 mg, 0.98 mmol) in t-BuOH (5 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphrere. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (0-100%) to afford the product (51.9 mg, 31.6%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H) , 7.90-7.80 (brs, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.51 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.97-6.91 (m, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.32-4.25 (m, 2H) , 3.63-3.53 (m, 1H) , 3.12-3.02 (m, 1H) , 2.46-2.4 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.06-1.99 (m, 1H) , 1.95-1.86 (m, 1H) , 1.78-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.57 (m, 1H) , 1.07-1.00 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 434.2.

[0413] Example 35: cis-3- (3- ( (2, 4-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0414] Step 1: 5-bromo-2, 4-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0415] To a mixture of 5-bromo-4-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (170 mg, 0.65 mmol) and Cs2CO3 (255 mg, 0.78 mmol) in DMF (10 mL) was added iodomethane (102 mg, 0.71 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with EA (3x50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (3: 2) to afford the product (90 mg, 50%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 276.2.

[0416] Step 2: cis-3- (3- ( (2, 4-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0417] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 7.92-7.84 (brs, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.48 (t, J = 10 Hz, 1H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 5.04-4.95 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3.62-3.53 (m, 1H) , 3.13-3.02 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.96-1.66 (m, 1H) , 1.78-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.09-0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 448.2.

[0418] Example 36: cis-3- (3- ( (2- (2-methoxyethyl) -4-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0419] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.98-6.90 (m, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.05-4.96 (m, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 3.62 (t, J = 5 Hz, 2H) , 3.60-3.52 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.11-3.03 (m, 1H) , 2.49-2.42 (m, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 2.07-1.99 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.76-1.66 (m, 2H) , 1.64-1.56 (m, 1H) , 1.08-0.95 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 492.2.

[0420] Example 37: cis-3- (3- ( (2- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0421] Step 1: cis-3- (3- ( (2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0422] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 592.4.

[0423] Step 2: cis-3- (3- ( (2- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0424] To a flask charged with cis-3- (3- ( (2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (101 mg, 0.17 mmol) was added TFA (1 mL) and DCM (3 mL) . The result solution was stirred at room temeperature for 2 h. The solvent was removed under vacuum and the residue was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (59 mg, 12%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.58 (dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 1H) , 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.14 – 3.01 (m, 1H) , 2.49 –2.43 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) , 2.03 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H) , 1.91 (dt, J = 16.2, 8.0 Hz, 1H) , 1.80 –1.66 (m, 2H) , 1.65 – 1.52 (m, 1H) , 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 492.2.

[0425] Example 38: cis-3- (3- ( (4-chloro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0426] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1 in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0427] Enantiomer 1 (Example 38a, 100%ee) ; Retention time: 4.59 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (brs, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.06-4.93 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.65-3.50 (m, 1H) , 3.23 – 2.98 (m, 1H) , 2.48-2.40 (m, 1H) , 2.10-1.99 (m, 1H) , 1.98 – 1.86 (m, 1H) , 1.80-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 454.27.

[0428] Enantiomer 2 (Example 38b, 100%ee) ; Retention time: 7.29 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (brs, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.07-4.93 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.65 – 3.41 (m, 1H) , 3.24 – 2.98 (m, 1H) , 2.49-2.40 (m, 1H) , 2.10-1.99 (m, 1H) , 1.98 –1.85 (m, 1H) , 1.80-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.10 – 0.97 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 454.27.

[0429] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IF 4.6mm×150 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0430] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IF 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; Flow  Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0431] Example 39: cis-3- (3- ( (4-chloro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0432] Step 1: cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0433] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 3 to step 4. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 253.2.

[0434] Step 2: cis-3- (3- ( (4-chloro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0435] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0436] Enantiomer 1 (Example 39a, 100%ee) ; Retention time: 4.32 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.08-4.95 (m, 1H) , 4.30 (d, J = 3.7 Hz, 2H) , 3.14 – 3.04 (m, 1H) , 2.95-2.85 (m, 2H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.08-2.01 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.80-1.68 (m, 2H) , 1.66-1.57 (m, 1H) , 1.43-1.31 (m, 2H) , 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 454.20.

[0437] Enantiomer 2 (Example 39b, 100%ee) ; Retention time: 5.73 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.08-4.95 (m, 1H) , 4.30 (d, J = 3.7 Hz, 2H) , 3.14 – 3.04 (m, 1H) , 2.95-2.85 (m, 2H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.08-2.01 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.80-1.68 (m, 2H) , 1.66-1.57 (m, 1H) , 1.43-1.31 (m, 2H) , 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 454.20.

[0438] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH / DCM (50: 50) (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0439] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.2%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH / DCM (50: 50) (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate : 18 mL / min , Wave Length : UV 200 nm and 270nm , Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0440] Example 40: cis-3- (3- ( (4-chloro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0441] Step 1: cis-3- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0442] To a solution of cis-benzyl (5- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate (10 g, 21.5 mmol) in 100 mL THF was added 1-Methylcyclopropylamine hydrochloride (11.5 g, 107 mmol) and DIEA (27.6 g, 214 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in EA (200 mL) . The mixture was washed with water (200 mL ×3) , dried with Na2SO4 , and concentrated. The residue was triturated with MTBE and filtered to afford the product (3.6 g, 42%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 399.3.

[0443] Step 2: cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0444] To a solution of cis-3- (3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate (3.6 g, 9 mmol) in THF (100 mL) was added Pd / C (10%, wet, 2 g) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen balloon for 3 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with EA (200 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (2.2 g, 92%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 265.3.

[0445] Step 3: cis-3- (3- ( (4-chloro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0446] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to get:

[0447] Enantiomer 1 (Example 40a, 100%ee) ; Retention time: 4.40 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.10-4.90 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.18-3.01 (m, 1H) , 2.57-2.53 (m, 1H) , 2.08-1.97 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.64 (m, 2H) , 1.63-1.52 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.65-0.53 (m, 2H) , 0.0.52-0.45 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.30.

[0448] Enantiomer 2 (Example 40b, 100%ee) ; Retention time: 5.64 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (brs, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.10-4.90 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.18-3.01 (m, 1H) , 2.57-2.53 (m, 1H) , 2.08-1.97 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.64 (m, 2H) , 1.63-1.52 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.65-0.53 (m, 2H) , 0.0.52-0.45 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.30.

[0449] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH / DCM (50: 50) (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0450] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.2%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH / DCM (50: 50) (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; Flow Rate : 18 mL / min , Wave Length : UV 200 nm and 270nm , Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0451] Example 41: cis-3- (3- ( (4-chloro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0452] Step 1: cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0453] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 3 to step 4. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 267.3.

[0454] Step 2: cis-3- (3- ( (4-chloro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0455] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 3 to step 4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (brs, 1H) , 8.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.10-4.90 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.43 –3.26 (m, 1H) , 3.17 –2.96 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 1H) , 2.10-1.99 (m, 1H) , 1.98- 1.86 (m, 1H) , 1.80-1.67 (m, 2H) , 1.66-1.55 (m, 1H) , 1.43 – 1.27 (m, 2H) , 1.10-0.93 (m, 3H) , 0.89 – 0.70 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 468.30.

[0456] Example 42: cis-3- (3- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0457] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0458] Enantiomer 1 (Example 42a, 99.44%ee) ; Retention time: 6.023 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.85 – 7.83 (m, 2H) , 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 3.08 (dd, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H) , 2.92 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 2H) ,  2.45 –2.37 (m, 1H) , 2.07 – 1.97 (m, 1H) , 1.97 – 1.86 (m, 1H) , 1.79 – 1.66 (m, 2H) , 1.63 – 1.53 (m, 1H) , 1.44-1.34 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.30.

[0459] Enantiomer 2 (Example 42b, 97.65%ee) ; Retention time: 7.2 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.85 – 7.83 (m, 2H) , 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 3.08 (dd, J = 17.1, 8.6 Hz, 1H) , 2.92 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 2H) , 2.45 –2.37 (m, 1H) , 2.07 –1.97 (m, 1H) , 1.97 – 1.86 (m, 1H) , 1.79 – 1.66 (m, 2H) , 1.63 – 1.53 (m, 1H) , 1.44-1.34 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 438.30.

[0460] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0461] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0462] Example 43: cis-3- (3- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0463] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.65 – 7.43 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.37 – 3.29 (m, 1H) , 3.05 – 2.95 (m, 1H) , 2.41 – 2.34 (m, 1H) , 2.03 –1.92 (m, 1H) , 1.97 –1.86 (m, 1H) , 1.75 – 1.59 (m, 2H) , 1.63 – 1.53 (m, 1H) , 1.28 (s, 2H) , 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 0.73 (q, J = 6.9 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.30.

[0464] Example 44: cis-3- (3- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0465] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0466] Enantiomer 1 (Example 44a, 100%ee) ; Retention time: 7.49 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.71 – 7.43 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.12-3.00 (m, 1H) , 2.43 – 2.38 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.61-0.56 (m, 2H) , 0.49-0.45 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 450.2

[0467] Enantiomer 2 (Example 44b, 99.6%ee) ; Retention time: 9.29 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.71 – 7.43 (m, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.12-3.00 (m, 1H) , 2.43 – 2.38 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) ,  1.75-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.61-0.56 (m, 2H) , 0.49-0.45 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 450.2

[0468] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hex and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0469] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hex and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 270 nm and 310nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: RT.

[0470] Example 45: cis-3- (3- ( (6-fluoro-2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0471] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 7.3, 1H) , 7.72 (d, J = 10.1, 1H) , 6.94 (d, J = 7.2, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 3.11 – 3.00 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) , 2.48 – 2.40 (m, 1H) , 2.06 –1.97 (m, 1H) , 1.97 –1.83 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.59 (m, 1H) , 1.03 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.3.

[0472] Example 46: cis-3- (3- ( (6-fluoro-2- (methyl-d3) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0473] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.04-4.95 (m, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.62-3.53 (m, 1H) , 3.12-3.01 (m, 1H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.77-1.64 (m, 2H) , 1.63-1.54 (m, 1H) , 1.07-0.95 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 455.3.

[0474] Example 47: cis-3- (3- ( (6-fluoro-2- (2-hydroxyethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0475] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.65 (q, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.58 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H) , 3.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.11 – 2.99 (m, 1H) , 2.48 – 2.41 (m, 1H) , 2.07 – 1.97 (m, 1H) ,  1.96 –1.84 (m, 1H) , 1.81 – 1.64 (m, 2H) , 1.62 – 1.54 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 7H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 482.3.

[0476] Example 48: cis-3- (3- ( (6-fluoro-2- (2-methoxyethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0477] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.15-8.06 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.79 (s, 1H) , 4.98-4.88 (m, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 3.51 (d, J = 5 Hz, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 3.24-3.21 (m, 2H) , 3.04-2.94 (m, 1H) , 2.41-2.37 (m, 1H) , 1.98-1.92 (m, 1H) , 1.88-1.79 (m, 1H) , 1.66-1.58 (m, 2H) , 1.55-1.50 (m, 1H) , 1.0-0.94 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 496.2.

[0478] Example 49: cis-3- (3- ( (6-fluoro-2-isopropyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0479] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 4.90-4.85 (m, 1H) , 4.22 (s, 2H) , 3.74-3.66 (m, 1H) , 3.48-3.41 (m, 1H) , 2.98-2.87 (m, 1H) , 2.35-2.30 (m, 1H) , 1.95-1.85 (m, 1H) , 1.83-1.73 (m, 1H) , 1.65-1.53 (m, 2H) , 1.50-1.42 (m, 1H) , 1.16-1.10 (m, 6H) , 0.96-0.84 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =480.2.

[0480] Example 50: 3- (3- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclobutyl propylcarbamate

[0481] Step 1: 3- (3, 3-dimethoxycyclobutyl) -3-oxopropanenitrile

[0482] To a solution of Acetonitrile (0.52 g , 12.68 mmol) in THF (20 mL) at – 70 ℃ , n-BuLi (4.78 mL, 2.4M, 11.48 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at – 70 ℃ for 30 mins. methyl 3, 3-dimethoxycyclobutane-1-carboxylate (1 g , 5.74 mmol) was added and stirred at -50 ～ -70 ℃ for 60 mins. The mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq. ) (10 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , the combined organic phases were washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 1) to afford the product (0.92 g, 87.6%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 184.

[0483] Step 2: 1- (tert-butyl) -3- (3, 3-dimethoxycyclobutyl) -1H-pyrazol-5-amine

[0484] To a mixture of 3- (3, 3-dimethoxycyclobutyl) -3-oxopropanenitrile (0.9 g , 4.92 mmol) and tert-Butylhydrazine hydrochloride (0.61 g, 4.92 mmol) in EtOH (20 mL) , DIEA (0.635 g , 4.92 mmol) was added. The mixture was stirred at 75 ℃ for 30 mins. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 1～1: 5) to afford the product (0.9 g, 72%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 254.2

[0485] Step 3: benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3, 3-dimethoxycyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0486] To a mixture of 1- (tert-butyl) -3- (3, 3-dimethoxycyclobutyl) -1H-pyrazol-5-amine (0.9 g , 3.55 mmol) and NaHCO3 (0.45 g, 5.33 mmol) in Acetonitrile (20 mL) , CbzCl (0.67 g , 3.92 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in EA (50 mL) , washed by brine (30 mL×3) and concentrated to afford the crude product, which was used for next step without purification. (1.2 g, crude) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 388.2

[0487] Step 4: benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-oxocyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0488] To a mixture of benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3, 3-dimethoxycyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (1.2 g , 4.74 mmol) in Acetonitrile (10 mL) and water (10 mL) , PTSA (0.96 g , 5.57 mmol) was added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 12 hrs. The mixture was quenched with saturated NaHCO3 (aq. ) to PH = 7 and extracted by EA (30 mL×3) . The EA layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1～5: 1) to afford the product (0.7 g, 75%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 342.2

[0489] Step 5: cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0490] To a mixture of benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-oxocyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (1.0 g , 2.93 mmol) in EtOH (20 mL) , NaBH4 (0.14 g , 3.68 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq. ) (10 mL) and extracted by DCM (30 mL×3) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure to afford the crude product, which was used for next step without purification. (0.7 g, crude) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 344.2

[0491] Step 6: cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0492] To a mixture of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (0.7 g , 2.04 mmol) and 4-nitrophenyl carbonochloridate (0.615 g , 3.06 mmol) in THF (10 mL) , pyridine (0.245 g , 4.08 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1～2: 1) to afford the product (0.8 g, 77.6%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 509.2

[0493] Step 7: cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( (propylcarbamoyl) oxy) cyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0494] To a mixture of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (0.7 g , 1.38 mmol) and propylamine (0.13 g , 2.07 mmol) in THF (15 mL) , DIEA (0.36 g , 2.76 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (0.5 g, 59%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 429.3

[0495] Step 8: cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclobutyl propylcarbamate

[0496] To a mixture of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3- ( (propylcarbamoyl) oxy) cyclobutyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (0.5 g , 1.17 mmol) in MeOH (10 mL) , 10%Pd / C (0.1 g) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ under H2 balloon for 2 hrs. The mixture was filtered and washed by MeOH (100 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the crude product (0.4 g, crude) , which was used for next step without purification. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 295.3

[0497] Step 9: cis-3- (3- ( (6-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclobutyl propylcarbamate

[0498] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 4 to step 5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.67 – 7.61 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 4.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.30 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 3.12 - 3.03 (m, 1H) , 2.91 (dd,  J = 13.1, 6.6 Hz, 2H) , 2.72 -2.63 (m, 2H) , 2.11 -2.04 (m, 2H) , 1.39 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H) , 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 424.2.

[0499] Example 51: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0500] Step 1: 5-bromo-3-chloro-4-fluorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0501] A mixture of 5-bromo-4-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (1 g, 3.58 mmol) in POCl3 (15 mL) was stirred at 110 ℃ for 2 days. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was treated with EA (30 mL) to afford product (870 mg, 81.3%) , which was used in the next step directly. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =298.2.

[0502] Step 2: 5-bromo-4-fluoro-3-methylbenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0503] To a mixture of 5-bromo-3-chloro-4-fluorobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (300 mg, 1.01 mmol) in THF (10 mL) was added Methylmagnesium Bromide (1.01 mL, 1N) at 0 ℃ under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 3 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was quenched by water (20 mL) , extracted with EA (3x30 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford product (250 mg, crude) , which was used in the next step directly. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =278.2.

[0504] Step 3: 5-bromo-4-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0505] To a solution of 5-bromo-4-fluoro-3-methylbenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (250 mg, 0.90 mmol) in MeOH (10 mL) was added NaBH4 (41 mg, 1.08 mmol) at 0 ℃. Th mixture was stirred ar rt for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was quenched by ice water (50 mL) , extracted with EA (3x30 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (0-40%) to afford the product (200 mg, 79.4%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =280.1.

[0506] Step 4: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0507] A mixture of 5-bromo-4-fluoro-3-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (200 mg, 0.72 mmol) , cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (144.5 mg, 0.57 mmol) , Brettphos Pd G3 (66.1 mg, 0.073 mmol) and K2CO3 (298 mg, 2.16 mmol) in t-BuOH (10 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphrere. LCMS showed the reaction was complete. The mixture  was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by prep-HPLC (Waters SunFire C18: 19×150 mm, 5 μm, eluting with 30%-50%of acetonitrile (containing 0.1% FA) in water (containing 0.1%FA) ) to afford the product in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0508] Enantiomer 1 (Example 51a, 100%ee) ; Retention time: 3.83 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.84 – 4.71 (m, 1H) , 3.65-3.58 (m, 1H) , 3.13 – 2.97 (m, 1H) , 2.55-2.46 (m, 1H) , 2.03-1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.71-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.48 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0509] Enantiomer 2 (Example 51b, 100%ee) ; Retention time: 4.86 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.84 – 4.71 (m, 1H) , 3.65-3.58 (m, 1H) , 3.13 – 2.97 (m, 1H) , 2.55-2.46 (m, 1H) , 2.03-1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.71-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.48 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0510] Enantiomer 3 (Example 51c, 100%ee) ; Retention time: 5.56 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.84 – 4.71 (m, 1H) , 3.65-3.58 (m, 1H) , 3.13 – 2.97 (m, 1H) , 2.55-2.46 (m, 1H) , 2.03-1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.71-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.48 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0511] Enantiomer 4 (Example 51d, 100%ee) ; Retention time: 8.36 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.84 – 4.71 (m, 1H) , 3.65-3.58 (m, 1H) , 3.13 – 2.97 (m, 1H) , 2.55-2.46 (m, 1H) , 2.03-1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.71-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.48 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0512] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for EtOH; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0513] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 280 nm and 300nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: RT.

[0514] Example 52: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0515] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 51 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0516] Enantiomer 1 (Example 52a, 100%ee) ; Retention time: 4.57 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.86 – 4.69 (m, 1H) , 3.132-2.95 (m, 1H) , 2.43 – 2.38 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m,  1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 0.64-0.52 (m, 2H) , 0.48-0.40 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 464.2

[0517] Enantiomer 2 (Example 52b, 100%ee) ; Retention time: 5.81 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.86 – 4.69 (m, 1H) , 3.132-2.95 (m, 1H) , 2.43 – 2.38 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 0.64-0.52 (m, 2H) , 0.48-0.40 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 464.2

[0518] Enantiomer 3 (Example 52c, 96.1%ee) ; Retention time: 6.65 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.86 – 4.69 (m, 1H) , 3.132-2.95 (m, 1H) , 2.43 – 2.38 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 0.64-0.52 (m, 2H) , 0.48-0.40 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 464.2

[0519] Enantiomer 4 (Example 52d, 99.8%ee) ; Retention time: 11.98 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.86 – 4.69 (m, 1H) , 3.132-2.95 (m, 1H) , 2.43 – 2.38 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 0.64-0.52 (m, 2H) , 0.48-0.40 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 464.2

[0520] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for DCM: MeOH=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 60: 40 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0521] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE and B for DCM: MeOH=50: 50 (v / v) (0.2% 2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 60: 40 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 280 nm and 300nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: RT.

[0522] Example 53: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0523] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 51 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0524] Enantiomer 1 (Example 53a, 100%ee) ; Retention time: 4.02min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.84-4.77 (m, 1H) , 3.13 – 3.02 (m, 1H) , 2.95-2.89 (m, 2H) , 2.47 – 2.40 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.63 –1.56 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.44-1.34 (m, 3H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2

[0525] Enantiomer 2 (Example 53b, 100%ee) ; Retention time: 7.19 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.84-4.77 (m, 1H) , 3.13 – 3.02 (m, 1H) , 2.95-2.89 (m, 2H) , 2.47 – 2.40 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.63  –1.56 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.44-1.34 (m, 3H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0526] Enantiomer 3 (Example 53c, 98.6%ee) ; Retention time: 8.43 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.84-4.77 (m, 1H) , 3.13 – 3.02 (m, 1H) , 2.95-2.89 (m, 2H) , 2.47 – 2.40 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.63 –1.56 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.44-1.34 (m, 3H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0527] Enantiomer 4 (Example 53d, 100%ee) ; Retention time: 9.11 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.01 (s, 1H) , 4.84-4.77 (m, 1H) , 3.13 – 3.02 (m, 1H) , 2.95-2.89 (m, 2H) , 2.47 – 2.40 (m, 1H) , 2.10 – 1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.63 –1.56 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.44-1.34 (m, 3H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0528] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for DCM: MeOH=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0529] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE and B for DCM: MeOH=50: 50 (v / v) (0.2% 2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 280 nm and 300nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: RT.

[0530] Example 54: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0531] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 51 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0532] Enantiomer 1 (Example 54a, 100%ee) ; Retention time: 3.82 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.88 – 4.70 (m, 1H) , 3.43-3.35 (m, 1H) , 3.13 – 3.00 (m, 1H) , 2.47 –2.40 (m, 1H) , 2.06 –1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.63 – 1.56 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.43 – 1.30 (m, 2H) , 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0533] Enantiomer 2 (Example 54b, 99.7%ee) ; Retention time: 4.86min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.88 – 4.70 (m, 1H) , 3.43-3.35 (m, 1H) , 3.13 – 3.00 (m, 1H) , 2.47 –2.40 (m, 1H) , 2.06 –1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.63 – 1.56 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.43 – 1.30 (m, 2H) , 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0534] Enantiomer 3 (Example 54c, 96.5%ee) ; Retention time: 5.21 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.88 – 4.70 (m, 1H) , 3.43-3.35 (m, 1H) , 3.13 – 3.00 (m, 1H) , 2.47 –2.40 (m, 1H) , 2.06 –1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.63 – 1.56 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.43 – 1.30 (m, 2H) , 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0535] Enantiomer 4 (Example 54d, 100%ee) ; Retention time: 9.68 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.88 – 4.70 (m, 1H) , 3.43-3.35 (m, 1H) , 3.13 – 3.00 (m, 1H) , 2.47 –2.40 (m, 1H) , 2.06 –1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.63 – 1.56 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.43 – 1.30 (m, 2H) , 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0536] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for EtOH; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0537] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 21.2 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 280 nm and 300nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: RT.

[0538] Example 55: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0539] Step 1: 5-bromo-4-fluoro-3, 3-dimethyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0540] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 8, step 1 to step 2. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 294.0.

[0541] Step 2: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0542] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.6, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 3.57 (m, 1H) , 3.13 – 3.01 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.95 –1.84 (m, 1H) , 1.71 (m, 2H) , 1.60 (m, 7H) , 1.07 – 0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.3.

[0543] Example 56: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0544] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 55. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 3.13 –2.99 (m, 1H) , 2.50-2.45 (m, 1H) , 2.03-1.98 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.71-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.48 (m, 1H) , 1.60 (s, 6H) , 1.23 (s, 6H) , 0.59 (s, 2H) , 0.47 (t, J = 5.3 Hz, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 478.2.

[0545] Example 57: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0546] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 55. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 32.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.84 – 4.71 (m, 1H) , 3.37 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H) , 3.12 –3.01 (m, 1H) , 2.50-2.45 (m, 1H) , 2.07 – 1.97 (m, 1H) , 1.96 – 1.85 (m, 1H) , 1.71-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.48 (m, 1H) , 1.49 (s, 6H) , 1.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 1.06 – 0.95 (m, 3H) , 0.80 (q, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 480.2.

[0547] Example 58: cis-3- (3- ( (4-fluoro-3, 3-dimethyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0548] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 55. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.83-4.77 (m, 1H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.94-2.89 (m, 2H) , 2.50-2.45 (m, 1H) , 2.06 –1.99 (m, 1H) , 1.96 –1.86 (m, 1H) , 1.78 – 1.66 (m, 2H) , 1.65 – 1.57 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.43-1.35 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0549] Example 59: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-3-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0550] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 8. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 3.62 – 3.55 (m, 1H) , 3.13 – 3.04 (m, 1H) , 2.46 – 2.44 (m, 1H) , 2.08 – 1.98 (m, 1H) , 1.98 –1.88 (m, 1H) , 1.78 –1.66 (m, 2H) , 1.65 – 1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.3.

[0551] Example 60: cis-3- (3- ( (2-ethyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0552] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3.69 – 3.50 (m, 1H) , 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.12 – 3.00 (m, 1H) , 2.50-2.46 (m, 1H) , 2.06 – 1.99 (m, 1H) , 1.96 – 1.86 (m, 1H) , 1.78 – 1.66 (m, 2H) , 1.65 – 1.57 (m, 1H) , 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0553] Example 61: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0554] Step 1: 1-methylpiperidin-3-yl methanesulfonate

[0555] To a solution of 1-methylpiperidin-3-ol (0.35 g , 3.04 mmol) and TEA (0.47 g , 4.56 mmol) in DCM (10 mL) , MsCl (0.38 g, 3.34 mmol) was added at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted by DCM (20 mL) and washed with brine (30 mL x 3 ) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure to afford the product, which was used for next step without purification. (0.45 g, 77.5%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 194.

[0556] Step 2: 5-bromo-4-fluoro-2- (1-methylpiperidin-3-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0557] A mixture of 1-methylpiperidin-3-yl methanesulfonate (0.3 g, 1.55 mmol) , Cs2CO3 (0.375 g , 1.14 mmol) and 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (0.15 g , 0.56 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 3 hr. The mixture was quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted by DCM (20 mL x 3) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1～5: 1) to afford theproduct (0.15 g, 75%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+Na] + = 385.3.

[0558] Step 3: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0559] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 3 to step 4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.57 (dd, J = 61.0, 14.3 Hz, 2H) , 3.63 - 3.52 (m, 1H) , 3.27 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 3.12 – 2.94 (m, 3H) , 2.48 -2.43 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.22 – 2.11 (m, 1H) , 2.05 – 1.98 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 2H) , 1.76 –1.56 (m, 7H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . ) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 535.3.

[0560] Example 62: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0561] Step 1: 5-bromo-4-fluoro-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0562] A mixture of 4-bromo-1-methylpiperidine (1 g, 5.62 mmol) , Cs2CO3 (1.1 g, 3.36 mmol) and 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (0.3 g, 1.12 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 50 ℃ for 12 hr. The mixture was quenched with water (30 mL) . The mixture was extracted by DCM (20 mL×3) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1～5: 1) to afford the product (0.07 g, 17.1%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+Na] + = 385.3.

[0563] Step 2: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0564] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 3 to step 4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.62 -3.54 (m, 1H) , 3.45 – 3.38 (m, 1H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.48 – 2.43 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.15 – 1.99 (m, 3H) , 1.97 –1.83 (m, 5H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 535.3.

[0565] Example 63: cis-3- (3- ( (2- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0566] Step 1: tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate

[0567] A mixture of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1 g, 5.01 mmol) , CMBP (2.7 g, 11.2 mmol) and 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (1 g , 3.76 mmol) in toluene (20 mL) was stirred at 95 ℃ under N2 for 12 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (9: 1～3: 1) to afford the product (0.7 g, 41.7%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 449.

[0568] Step 2: 5-bromo-4-fluoro-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0569] To a solution of tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate (0.55g , 1.22 mmol) in DCM (10 mL) , TFA (5 mL) was added at 25 ℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The mixture was quenched with saturated aq. NaHCO3 (20 mL) . The mixture was extracted by DCM (30 mL×3) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure to afford the product, which was used for next step without purification. (0.42 g, 98.4%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 349.

[0570] Step 3: 2- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0571] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (0.18 g , 0.52 mmol) and benzaldehyde (0.11 g , 1.04 mmol) in DCM (10 mL) was added Sodium triacetoxyborohydride (0.22 g , 1.04 mmol) and 1 drop of HOAc. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr.The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1～5: 1) to afford the product (0.1 g, 44.2%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 439.

[0572] Step 4: cis-3- (3- ( (2- (1-benzylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0573] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.37 – 7.29 (m, 4H) , 7.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.62 - 3.53 (m, 1H) , 3.50 –3.41 (m, 3H) , 3.11 – 3.02 (m, 1H) , 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.48 – 2.43 (m, 1H) , 2.13 – 1.98 (m, 3H) , 1.98 -1.83 (m, 5H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 611.3.

[0574] Example 64: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-methoxyethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0575] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.15-8.06 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 5 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.04-4.97 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.62 (t, J = 5 Hz, 2H) , 3.60-3.54 (m, 1H) , 3.34-3.33 (m, 1H) , 3.33-3.31 (m, 3H) , 3.30 (s, 2H) , 2.48-2.44 (m, 1H) , 2.08-1.99 (m, 1H) , 1.97-1.86 (m, 1H) , 1.79-1.66 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.09-0.98 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 496.2.

[0576] Example 65: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2-isopropyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0577] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.36-8.24 (m, 1H) , 7.52-7.47 (m, 1H) , 6.97-6.91 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.05-4.96 (m, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.90-3.81 (m, 1H) , 3.63-3.53 (m, 1H) , 3.12-3.01 (m, 1H) , 2.45-2.40 (m, 1H) , 2.07-1.98 (m, 1H) , 1.96-1.86 (m, 1H) , 1.78-1.65 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.34-1.26 (m, 6H) , 1.08-0.99 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 480.2.

[0578] Example 66: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0579] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.38-8.26 (m, 1H) , 7.62 (d, J = 5 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 5.06-4.96 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.23-4.09 (m, 2H) , 3.66-3.52 (m, 1H) , 3.14-3.00 (m, 1H) , 2.48-2.44 (m, 1H) , 2.09-1.99 (m, 1H) , 1.97-1.86 (m, 1H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.11-0.95 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 520.2.

[0580] Example 67: cis-3- (3- ( (2-cyclobutyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0581] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.22-8.19 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 4.97-4.89 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.0-3.92 (m, 1H) , 3.55-3.47 (m, 1H) , 3.06-2.95 (m, 1H) , 2.41-2.36 (m, 1H) , 2.34-2.24 (m, 2H) , 2.14-2.05 (m, 2H) , 2.00-1.91 (m, 1H) , 1.89-1.79 (m, 1H) , 1.76-1.60 (m, 4H) , 1.57-1.48 (m, 1H) , 1.02-0.89 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =492.2.

[0582] Example 68: cis-3- (3- ( (2-cyclopentyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0583] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 4.93 (s, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.68 (p, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.58-3.48 (m, 1H) , 3.03 – 2.94 (m, 1H) , 2.40 –2.33 (m, 1H) , 1.99 – 1.93 (m, 1H) , 1.92 – 1.81 (m, 3H) , 1.80-1.75 (m, 2H) , 1.70-1.64 (m, 4H) , 1.58 –1.47 (m, 3H) , 1.01 –0.91 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 506.2.

[0584] Example 69: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (tetrahydrofuran-3-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0585] Step 1: 5-bromo-4-fluoro-2- (tetrahydrofuran-3-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0586] To a solution of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (0.5 g, 1.88 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (150 mg, 3.76 mmol) in portions at 0 ℃. After stirring for 0.5 h, 3-iodotetrahydrofuran (560 mg, 2.82 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80 ℃. The mixture was quenched by addition of saturated NH4Cl (aq. ) (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The organic phase was washed with brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (2: 1) to afford the product (100 mg, 16%) , LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =336.2.

[0587] Step 2: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (tetrahydrofuran-3-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0588] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.07-4.94 (m, 1H) , 4.53 (q, J = 14.1 Hz, 2H) , 4.25-4.15 (m, 1H) , 3.97 – 3.90 (m, 2H) , 3.80 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H) , 3.68 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H) , 3.62 – 3.54 (m, 1H) , 3.11 – 3.02 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.29 – 2.14 (m, 2H) , 2.08-1.97 (m, 1H) , 1.95 – 1.86 (m, 1H) , 1.78-1.66 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.09 –0.97 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 508.4.

[0589] Example 70: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0590] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ) δ 11.99 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.61 – 4.48 (m, 2H) , 4.17 (s, 1H) , 3.63 – 3.54 (m, 1H) , 3.12 – 3.03 (m, 1H) , 2.88 –2.73 (m, 2H) , 2.64 (s, 1H) , 2.48 – 2.43 (m, 1H) , 2.36 (s, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.20 – 2.13 (m, 1H) , 2.08 –1.98 (m, 2H) , 1.95 – 1.86 (m, 1H) , 1.78 – 1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 521.3.

[0591] Example 71: cis-3- (3- ( (2- (2, 3-dihydroxypropyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0592] Step 1: cis-3- (3- ( (2- ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0593] To a solution of cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (50 mg, 0.11 mmol) in toluene (10 mL) was added (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methanol (29 mg , 0.22 mmol) and CMBP (106 mg , 0.44 mmol) . The mixture was stirred for 12 h at 100℃. The solvent was removed under vacuum, and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc (100%) to afford the product (70 mg, 95%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 552.4.

[0594] Step 2: cis-3- (3- ( (2- (2, 3-dihydroxypropyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0595] To a flask charged with cis-3- (3- ( (2- ( (2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (70 mg, 0.11 mmol) was added TFA (1 mL) and DCM (3 mL) . The result solution was stirred at room temeperature for 2 h. The solvent was removed under vacuum and the residue was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (28 mg, 50%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ) δ = 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.61 (d, J = 14.4, 1H) , 4.51 (d, J = 14.4, 1H) , 4.42 (brs, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 3.58 (s, 1H) , 3.42 (s, 1H) , 3.35 –3.30 (m, 2H) , 3.12 –3.04 (m, 1H) , 3.00 (s, 1H) , 2.47 –2.42 (m, 1H) , 2.12 –1.97 (m, 1H) , 1.97 –1.85 (m, 1H) , 1.72 –1.65 (m, 2H) , 1.59 (m, 1H) , 1.03 (m , 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 512.4.

[0596] Example 72: cis-3- (1- (2, 3-dihydroxypropyl) -3- ( (2- (2, 3-dihydroxypropyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0597] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 71. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 8.67 (d, J = 127.6, 1H) , 8.27 (t, J = 8.0, 0.5H) , 7.54 (dd, J = 14.5, 8.6, 1H) , 7.10 (t, J = 6.7, 0.5H) , 6.98 –6.87 (m, 1H) , 5.94 (d, J = 94.5, 1H) , 5.22 (brs, 4H) , 4.99 (s, 1H) , 4.62 (dd, J = 14.5, 8.2, 1H) , 4.52 (dd, J = 14.5, 9.3, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.94 –3.73 (m, 3H) , 3.62 –3.53 (m, 1H) , 3.45 –3.28 (m, 5H) , 3.09 (m, 2H) , 2.54 (m, 0.5H) , 2.44 –2.35 (m, 0.5H) , 2.00 (m, 1H) , 1.94 –1.82 (m, 1H) , 1.74 (m, 2H) , 1.66 –1.45 (m, 1H) , 1.08 –0.97 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 586.5.

[0598] Example 73: cis-3- (3- ( (2- (3- (dimethylamino) propyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0599] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.67 –3.51 (m, 2H) , 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 2.50-2.46 (m, 2H) , 2.28 (s, 6H) , 2.08-2.00 (m, 1H) , 1.96-1.88 (m, 1H) , 1.86-1.80 (m, 2H) , 1.76-1.66 (m, 2H) , 1.64-1.59 (m, 1H) , 1.11 –0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 523.2.

[0600] Example 74: cis-3- (3- ( (2- (2- (dimethylamino) ethyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0601] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.64-3.54 (m, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 3.23 (s, 1H) , 3.11 –3.01 (m, 2H) , 2.68 (s, 6H) , 2.48 –2.40 (m, 1H) , 2.06 –1.98 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.79 –1.66 (m, 2H) , 1.63 –1.53 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 509.2.

[0602] Example 75: cis-3- (3- ( (2-benzyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0603] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.47 –7.38 (m, 4H) , 7.36-7.32 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 4H) , 3.62-3.52 (m, 1H) , 3.15 –2.94 (m, 1H) , 2.48 –2.40 (m, 1H) , 2.06 –1.99 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.79 –1.66 (m, 2H) , 1.63 –1.53 (m, 1H) , 1.08 –0.97 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 528.2.

[0604] Example 76: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0605] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.36-8.24 (m, 1H) , 7.58-7.50 (m, 1H) , 6.98-6.89 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.94 (m, 1H) , 4.67-4.55 (m, 3H) , 3.63-3.51 (m, 1H) , 3.11.2.99 (m, 3H) , 2.43-2.40 (m, 1H) , 2.08-1.96 (m, 1H) , 1.95-1.84 (m, 1H) , 1.78-1.66 (m, 2H) , 1.64-1.53 (m, 1H) , 1.23-1.12 (m, 6H) , 1.08-1.94 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 510.2.

[0606] Example 77: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0607] Step 1: 5-bromo-4-fluoro-2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0608] To a solution of tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate (0.18 g , 0.52 mmol) and DIEA (0.33 g , 2.56 mmol) in DCM (10 mL) , MsCl (0.07 g, 0.61 mmol) was added at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted by DCM (20 mL) and washed with brine (30 mL×3 ) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1～4: 1) to afford the product (0.1 g, 45.4%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 427.3.

[0609] Step 2: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0610] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.68 -3.55 (m, 4H) , 3.12 -3.03 (m, 1H) , 2.98 -2.93 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.46 –2.43 (m, 1H) , 2.07 –1.88 (m, 6H) , 1.75 -1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 599.3.

[0611] Example 78: cis-3- (3- ( (2- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0612] Step 1: 1- (4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidin-1-yl) ethan-1-one

[0613] To a solution of tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate (0.18 g , 0.52 mmol) and DIEA (0.33 g , 2.56 mmol) in DCM (10 mL) , AcCl (0.049g, 0.62 mmol) was added at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted by DCM (20 mL) and washed with brine (30 mL×3 ) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1～3: 1) to afford the product (0.1 g, 49.7%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 391.5.

[0614] Step 2: cis-3- (3- ( (2- (1-acetylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0615] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.35 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.74 (t, J = 10.9 Hz, 1H) , 3.62 –3.54 (m, 1H) , 3.20 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.10 -3.02 (m, 1H) , 2.75 (t, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.05 –1.98 (m, 4H) , 1.96 –1.80 (m, 4H) , 1.77 –1.55 (m, 4H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 563.3.

[0616] Example 79: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (2-oxopyrrolidin-3-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0617] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.37 (dd, J = 23.3, 11.9 Hz, 2H) , 3.62 -3.55 (m, 1H) , 3.28 –3.21 (m, 2H) , 3.09 –3.02 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.38 –2.25 (m, 2H) , 2.08 –1.85 (m, 2H) , 1.78 -1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 521.2

[0618] Example 80: cis-3- (3- ( (2- (1-acetylpyrrolidin-3-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0619] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.59 –7.51 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.60 –4.53 (m, 2H) , 4.20 –3.98 (m, 1H) , 3.78 –3.46 (m, 4H) , 3.29 –3.25 (m, 1H) , 3.10 -3.02 (m, 1H) , 2.46 –2.44 (m, 1H) , 2.33 –2.27 (m, 1H) , 2.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.05 –2.00 (m, 1H) , 1.96 (d, J = 4.9 Hz, 3H) , 1.93 –1.86 (m, 1H) , 1.76 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 549.3.

[0620] Example 81: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (2-oxopiperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0621] Step 1: 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidin-2-one

[0622] A mixture of 5, 6-dihydropyridin-2 (1H) -one (0.33 g, 3.4 mmol) , Cs2CO3 (0.37 g, 1.14 mmol) and 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (0.3 g, 1.12 mmol) in THF / water (10  / 10 mL) was stirred at 55 ℃ for 48 hr. The mixture was quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted by EA (20 mL×3) . The EA layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1～3: 1) then DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (0.077 g, 18.8%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 363.2.

[0623] Step 2: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (2-oxopiperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0624] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.98 –3.89 (m, 1H) , 3.62 -3.54 (m, 1H) , 3.26 –3.19 (m, 2H) , 3.09 –3.03 (m, 1H) , 2.61 (dd, J = 17.0, 9.9 Hz, 2H) , 2.48 -2.44 (m, 1H) , 2.14 –1.89 (m, 4H) , 1.75 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 535.3.

[0625] Example 82: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (6-oxopiperidin-3-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0626] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.55 –7.47 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.56 (d, J = 27.0 Hz, 2H) , 3.85 –3.78 (m, 1H) , 3.62 -3.53 (m, 1H) , 3.50 –3.37 (m, 2H) , 3.12 -3.03 (m, 1H) , 2.47 –2.43 (m, 1H) , 2.36 –2.31 (m, 2H) , 2.19 –1.99 (m, 3H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.76 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 535.3.

[0627] Example 83: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methyl-6-oxopiperidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0628] Step 1: 5- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidin-2-one

[0629] To a stirring solution of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (250 mg, 1 mmol) in Toluene (20 mL) was added 5-hydroxypiperidin-2-one (265 mg, 2 mmol) CMBP (964 mg, 4 mmol) . The solution was stirred for 90 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (3: 1) to afford the product (203 mg, 56%) , [M+H] + = 363.4.

[0630] Step 2: 5- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -1-methylpiperidin-2-one

[0631] To a solution of 5- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidin-2-one (0.343 g , 0.95 mmol) in THF (10 mL) , NaH (0.04 g, 1.0 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred for 0.5 hr. CH3I (0.2 g , 1.43 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 hr at 0 ℃. The mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq. ) (10 mL) . The mixture was extracted by EA (20 mL×3) . The EA layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford the product (0.19 g, 53.4%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 377.4.

[0632] Step 3: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methyl-6-oxopiperidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0633] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.57 (dd, J = 40.3, 14.0 Hz, 2H) , 3.97 –3.89 (m, 1H) , 3.66 –3.51 (m, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.46 –2.35 (m, 3H) , 2.85 –1.85 (m, 4H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 549.3.

[0634] Example 84: 3- (3- ( (4-fluoro-2- (3-hydroxycyclobutyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0635] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 17.4, 6.1 Hz, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.32 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H) , 4.11 –3.97 (m, 1H) , 3.68 –3.52 (m, 1H) , 3.16 –2.97 (m, 1H) , 2.70 –2.57 (m, 2H) , 2.50-2.44 (m, 1H) , 2.15-2.10 (m, 2H) , 2.06 –1.94 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.77 –1.65 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 508.2.

[0636] Example 85: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1- (methylsulfonyl) pyrrolidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0637] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.18 –4.11 (m, 1H) , 3.62 –3.54 (m, 2H) , 3.52 –3.42 (m, 2H) , 3.35 –3.31 (m, 1H) , 3.10 -3.03 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.47 –2.42 (m, 1H) , 2.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.06 –1.88 (m, 2H) , 1.77 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 585.2.

[0638] Example 86: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (2-oxopiperidin-3-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0639] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.69 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.27 –4.19 (m, 1H) , 3.65 -3.55 (m, 1H) , 3.19 –3.03 (m, 3H) , 2.48 –2.44 (m, 1H) , 2.14 –2.00 (m, 3H) , 1.96 –1.81 (m, 3H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 535.3.

[0640] Example 87: cis-3- (3- ( (2- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0641] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 4H) , 7.28 –7.22 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.55 (dd, J = 29.9, 14.2 Hz, 2H) , 4.14 (s, 1H) , 3.65 –3.55 (m, 3H) , 3.11 -3.04 (m, 1H) , 2.78 –2.62 (m, 4H) , 2.41 –2.35 (m, 1H) , 2.22 –2.12 (m, 1H) , 2.09 –1.99 (m, 2H) , 1.95 -1.86 (m, 1H) , 1.77 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 597.3.

[0642] Example 88: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methyl-2-oxopiperidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0643] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.66 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.29 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H) , 3.61 -3.53 (m, 1H) , 3.29 –3.24 (m, 2H) , 3.10 -3.02 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.39 –2.33 (m, 1H) , 2.20 –2.00 (m, 3H) , 1.98 –1.85 (m, 3H) , 1.78 -1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 549.3.

[0644] Example 89: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1- (methylsulfonyl) azetidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0645] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.02 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.7, 1H) , 6.94 (d, J = 7.5, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.51 (m, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 4.14 (m, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 3.07 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.10 –0.94 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 571.3.

[0646] Example 90: cis-3- (3- ( (2- (1-acetylazetidin-3-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0647] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.7, 1H) , 6.94 (d, J = 7.1, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.70 (m, 2H) , 4.43 (m, 2H) , 4.38 (m, 1H) , 4.19 –4.07 (m, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 3.13 –2.98 (m, 1H) , 2.48 –2.42 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.72 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.09 –0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 535.3.

[0648] Example 91: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methylazetidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0649] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6, 1H) , 6.94 (d, J = 7.1, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.64 –3.54 (m, 1H) , 3.50 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.13 –2.97 (m, 1H) , 2.46 (dm, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.07 –1.96 (m, 1H) , 1.96 –1.84 (m, 1H) , 1.82 –1.65 (m, 2H) , 1.59 (m, 1H) , 1.03 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 507.5.

[0650] Example 92: cis-3- (3- ( (2- (1-benzylazetidin-3-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0651] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.7, 1H) , 7.35 –7.27 (m, 4H) , 7.25 (t, J = 6.7, 1H) , 6.94 (d, J = 7.0, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.16 (m, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.15 –2.96 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.08 –1.98 (m, 1H) , 1.98 –1.84 (m, 1H) , 1.80 –1.64 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.03 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 583.6.

[0652] Example 93: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0653] Step 1: 3- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) pyrrolidin-2-one

[0654] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (200 mg, 0.75 mmol) and 3-hydroxypyrrolidin-2-one (152.5 mg, 1.51 mmol) in tol (10 mL) was added Cynomethylenetributyl phosphorane (546 mg, 2.26 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / PE (0-75%) to afford the product (180 mg, 68.7%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =349.0.

[0655] Step 2: 3- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -1-methylpyrrolidin-2-one

[0656] To a mixture of NaH (15 mg, 0.37 mmol) in THF was added 3- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) pyrrolidin-2-one (100 mg, 0.28 mmol) at 0 ℃ under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins, followed by addition of CH3I (49 mg, 0.34 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was quenched by ice water (50 mL) , extracted with EA (3x30 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / PE (0-40%) to afford the product (55 mg, 52.9%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =363.1.

[0657] Step 3: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0658] A mixture of 3- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -1-methylpyrrolidin-2-one (55 mg, 0.15 mmol) , cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (31.8 mg, 0.13 mmol) , Brettphos Pd G3 (11.5 mg, 0.012 mmol) and K2CO3 (53 mg, 0.378 mmol) in t-BuOH (5 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphrere. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford the product (37.59 mg, 46.4%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.35-8.28 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.69-4.63 (m, 1H) , 4.47 (t, J = 10 Hz, 1H) , 4.34-4.28 (m, 1H) , 3.62-3.52 (m, 1H) , 3.39-3.33 (m, 2H) , 3.11-3.01 (m, 1H) , 2.80 (s, 3H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.38-2.29 (m, 1H) , 2.28-2.19 (m, 1H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.77-1.66 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.07-0.97 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =535.2.

[0659] Example 94: cis-3- (3- ( (2- (1-benzhydrylazetidin-3-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0660] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.01 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6, 1H) , 7.46 (d, J = 7.4, 4H) , 7.30 (t, J = 7.6, 4H) , 7.20 (t, J = 7.3, 2H) , 6.94 (d, J = 7.4, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.55 (s, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.40 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.11 –2.98 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) ,  2.12 –1.98 (m, 1H) , 1.98 –1.84 (m, 1H) , 1.78 –1.64 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.03 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 659.4.

[0661] Example 95: cis-3- (3- ( (2- (cyclopropylmethyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0662] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 4.85 (s, 5H) , 4.53 (s, 2H) , 3.76 –3.60 (m, 1H) , 3.21 –3.15 (m, 1H) , 3.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.62 –2.48 (m, 1H) , 2.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 2.03 –1.72 (m, 4H) , 1.19 –1.01 (m, 7H) , 0.70 –0.59 (m, 2H) , 0.35 (q, J = 5.0 Hz, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 492.2.

[0663] Example 96: cis-3- (3- ( (2- (cyclobutylmethyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0664] Step 1: 5-bromo-2- (cyclobutylmethyl) -4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide.

[0665] To a stirring solution of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (220.5 mg, 0.75 mmol) in DMF (10 mL) was added Cs2CO3 (489.5mg, 1.50 mmol) , (bromomethyl) cyclobutane (820.7 mg, 1.50 mmol) . The solution was stirred for 3 h at 50 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (3: 1) to afford the product (235 mg, 75%) , [M+H] + = 333.9.

[0666] Step 2: 3- (3- ( (2- (cyclobutylmethyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate.

[0667] A mixture of 5-bromo-2- (cyclobutylmethyl) -4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (50 mg, 0.15 mmol) , cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (37.8 mg, 0.15mmol) , Brettphos Pd G3 (13.5 mg, 0.015mmol) , K2CO3 (62.1 mg, 0.45 mmol) in t-BuOH (10 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography. The residue was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (72.6 mg, 96.1%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 3.44 –3.34 (m, 1H) , 3.08 –2.94 (m, 1H) , 2.50-2.44 (m, 1H) , 2.06 –1.94 (m,  1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.77 –1.65 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.40-1.30 (m, 2H) , 1.06 –0.94 (m, 3H) , 0.84-0.78 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 506.2.

[0668] Example 97: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (oxetan-3-ylmethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0669] Step 1: 5-bromo-4-fluoro-2- (oxetan-3-ylmethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0670] To a stirring solution of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (250 mg, 0.94 mmol) in Toluene (20 mL) was added oxetan-3-ylmethanol (166.03mg, 1.89 mmol) CMBP (688.1mg, 2.82 mmol) . The solution was stirred for 90 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (3: 1) to afford the product (380 mg, 41.8%) , [M+H] + = 335.9.

[0671] Step 2: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (oxetan-3-ylmethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0672] A mixture of 5-bromo-4-fluoro-2- (oxetan-3-ylmethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (80 mg, 0.24 mmol) , cis-3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (60.2 mg, 0.24mmol) , Brettphos Pd G3 (21.6 mg, 0.024mmol) , K2CO3 (99.3 mg, 0.72 mmol) in t-BuOH (20 mL) was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA to afford the product 80mg. The residue was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (79.1mg) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.69 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.62-3.56 (m, 1H) , 3.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.40-3.36 (m, 1H) , 3.15 –2.97 (m, 1H) , 2.47 –2.40 (m, 1H) , 2.06 –1.99 (m, 1H) , 1.96 –1.86 (m, 1H) , 1.78 –1.66 (m, 2H) , 1.65 –1.57 (m, 1H) , 1.10 –0.93 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 508.3.

[0673] Example 98: cis-3- (3- ( (2- ( (S) -2-amino-3, 3-dimethylbutyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0674] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H) ,  5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 3.60-3.58 (m, 1H) , 3.26 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.94 –2.85 (m, 1H) , 2.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.50-2.46 (m, 1H) , 2.06 –1.94 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.77 –1.65 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 6H) , 0.92 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 537.2.

[0675] Example 99: cis-3- (3- ( (2- ( (R) -2-amino-3, 3-dimethylbutyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0676] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 3.60-3.58 (m, 1H) , 3.26 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.94 –2.85 (m, 1H) , 2.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.50-2.46 (m, 1H) , 2.06 –1.94 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.77 –1.65 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 5.9 Hz, 6H) , 0.92 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 537.2.

[0677] Example 100: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1-methyl-2-oxopiperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0678] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 549.2.

[0679] Example 101: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2-isobutyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0680] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.13 –3.03 (m, 1H) , 2.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.44 –2.38 (m, 1H) , 2.10-1.95 (m, 2H) , 1.93 –1.84 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.59-1.52 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 7H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.2.

[0681] Example 102 and 103: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-hydroxycyclobutyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0682] Step 1: 2- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) cyclobutan-1-one

[0683] A mixture of 2-bromocyclobutan-1-one (0.252 g, 1.69 mmol) , K2CO3 (0.233 g, 1.69 mmol) and 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (0.3 g, 1.12 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 50 ℃ for 12 hr. The mixture was quenched with water (30 mL) . The mixture was extracted by DCM (20 mL×3) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (5: 1) to afford the product (0.3 g, 79.8%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 334.2.

[0684] Step 2: 5-bromo-4-fluoro-2- (2-hydroxycyclobutyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0685] To a mixture of 2- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) cyclobutan-1-one (0.3 g , 0.9 mmol) in EtOH (20 mL) , NaBH4 (0.055 g , 1.45 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq. ) (10 mL) and extracted by DCM (30 mL×3) . The DCM layer was concentrated under reduced pressure to afford the crude product, which was used for next step without purification. (0.26 g, 86.1%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 336.2.

[0686] Step 3: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-hydroxycyclobutyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0687] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5.

[0688] Diastereoisomer 1 (Example 102) : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.60 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.23 –4.11 (m, 1H) , 3.61 (dt, J = 13.0, 7.5 Hz, 2H) , 3.15 –3.04 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.14 –1.99 (m, 2H) , 1.95 -1.85 (m, 2H) , 1.78 –1.65 (m, 3H) , 1.65 –1.52 (m, 2H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 508.3.

[0689] Diastereoisomer 2 (Example 103) : 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.79 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 4.0 –3.93 (m, 1H) , 3.62 -3.53 (s, 1H) , 3.11 -3.02 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.14 –1.99 (m, 2H) , 1.95 -1.85 (m, 2H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.65 –1.52 (m, 2H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 508.3.

[0690] Example 104: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (1- (oxetan-3-yl) ethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0691] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.59 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.49 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.41 –4.25 (m, 4H) , 4.12 -4.03 (m, 1H) , 3.62 -3.53 (m, 1H) , 3.29 -3.23 (m, 1H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.07 –1.86 (m, 2H) , 1.77 –1.55 (m, 3H) , 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 5.8 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 522.3.

[0692] Example 105: cis-3- (3- ( (2- (azetidin-3-ylmethyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0693] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.85-3.75 (m, 2H) , 3.65-3.55 (m, 1H) , 3.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.25-3.15 (m, 1H) , 3.11 –2.98 (m, 1H) , 2.48 –2.40 (m, 1H) , 2.10 –1.98 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.84-1.72 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 507.2.

[0694] Example 106: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- ( (1-methylazetidin-3-yl) methyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0695] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3.65 –3.54 (m, 1H) , 3.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.10 –3.00 (m, 1H) , 2.81-2.78 (m, 1H) , 2.48 –2.40 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 2.10 –1.99 (m, 1H) , 1.96 –1.84 (m, 1H) , 1.81 –1.67 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 5.7 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 521.2.

[0696] Example 107: cis-3- (3- ( (2- ( (1-acetylazetidin-3-yl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0697] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.98 –3.81 (m, 2H) , 3.66 –3.50 (m, 2H) , 3.43-3.37 (m, 2H) , 3.12-3.04 (m, 1H) , 3.02-2.90 (m, 1H) , 2.50-2.44 (m, 1H) , 2.07 –1.97 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.74 (s, 3H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 3.6 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 549.2.

[0698] Example 108: cis-3- (3- ( (2- (cyclohexylmethyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0699] To a mixture of 3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (60 mg, 0.14 mmol) and cyclohexylmethanol (23.4 mg, 0.01 mmol) in tol was added cynomethylenetributyl phosphorane (84 mg, 0.34 mmol) . The mixture was stirred 95 ℃for 16 h under a nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford the product (6.8 mg, 9.3%) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.34-8.25 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.03-4.96 (m, 1H) , 4.47 (s, 3H) , 3.62-3.53 (m, 1H) , 3.11-3.03 (m, 1H) , 2.98-2.92 (m, 2H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.95-1.86 (m, 1H) , 1.83-1.51 (m, 10H) , 1.30-1.12 (m, 1H) , 1.07-0.98 (m, 6H) , 0.97-0.89 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =534.2.

[0700] Example 109: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-hydroxycyclopentyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0701] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6, 1H) , 6.94 (d, J = 7.1, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 4.1, 1H) , 4.66 (d, J = 14.3, 1H) , 4.58 (d, J = 14.3, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.13 –2.97 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.03 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.85 –1.76 (m, 2H) , 1.76 –1.65 (m, 2H) , 1.58 (m, 3H) , 1.03 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 522.32.

[0702] Example 110: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- ( (2-oxopyrrolidin-3-yl) methyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0703] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 10 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.05-4.95 (m, 1H) , 4.56-4.44 (m, 2H) , 3.64-3.53 (m, 1H) , 3.52-3.46 (m, 1H) , 3.26-3.13 (m, 3H) , 3.12-3.01 (m, 1H) , 2.73-2.62 (m, 1H) , 2.47-2.44 (m, 1H) , 2.31-2.22 (m, 1H) , 2.06-1.87 (m, 3H) , 1.77-1.67 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.10-1.95 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] +=535.2.

[0704] Example 111: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- ( (1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) methyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0705] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.34-8.25 (m, 1H) , 7.55 (t, J = 10 Hz, 1H) , 6.94 (t, J = 10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.52-4.46 (m, 2H) , 3.62-3.47 (m, 2H) , 3.30-3.26 (m, 2H) , 3.23-3.16 (m, 1H) , 3.11-3.02 (m, 1H) , 2.80-2.72 (m, 4H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.25-2.17 (m, 1H) , 2.07-1.99 (m, 1H) , 1.96-1.84 (m, 2H) , 1.77-1.65 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.08-0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] +=549.2.

[0706] Example 112: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-morpholinoethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0707] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (t, J = 7.8, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6, 1H) , 6.94 (d, J = 7.4, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.62 –3.51 (m, 5H) , 3.29 (t, J = 6.6, 2H) , 3.12 –3.00 (m, 1H) , 2.63 (t, J = 6.6, 2H) , 2.45 (m, 5H) , 2.03 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.08 –0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 551.36.

[0708] Example 113: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (3-hydroxypropyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0709] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.02 –6.87 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.92 (m, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.65-3.57 (m, 2H) , 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.14 –3.00 (m, 1H) , 2.48-2.42 (m, 1H) , 2.08 –1.99 (m, 1H) , 1.97 –1.87 (m, 1H) , 1.86 –1.78 (m, 2H) , 1.77-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.54 (m, 1H) , 1.09 –0.98 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 496.29.

[0710] Example 114: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0711] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.83 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 2H) , 3.63 -3.53 (m, 1H) , 3.31 -3.24 (m, 2H) , 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.11 -3.03 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.08 -1.87 (m, 2H) , 1.74 –1.58 (m, 8H) , 1.25 –1.14 (m, 2H) , 1.07 –0.99 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 550.3.

[0712] Example 115: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) ethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0713] Step 1: 1- (tetrahydrofuran-3-yl) ethan-1-ol

[0714] To a solution of tetrahydrofuran-3-carbaldehyde (2.0 g , 20 mmol) in THF (40 mL) , MeMgBr (30 mL, 30mmol) was added at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq. ) (20 mL) . The mixture was extracted by EA (30 mL×3) . The EA layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (1: 1) to afford the product (1.5 g, 64.6%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 117.1.

[0715] Step 2: 5-bromo-4-fluoro-2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) ethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0716] A mixture of 1- (tetrahydrofuran-3-yl) ethan-1-ol (0.197 g , 1.7 mmol) , CMBP (0.816 g , 3.38 mmol) and 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (0.3 g , 1.13 mmol) in toluene (10 mL) was stirred at 95 ℃ under N2 for 12 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure. The  residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EtOAc (10: 1～5: 1) to afford the product (0.33 g, 80.5%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 364.

[0717] Step 3: cis-3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (1- (tetrahydrofuran-3-yl) ethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0718] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.56 –7.48 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.57 –4.45 (m, 2H) , 3.89 –3.72 (m, 2H) , 3.67 –3.51 (m, 3H) , 3.47 –3.43 (m, 1H) , 3.11 -3.02 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.11 –1.80 (m, 4H) , 1.76 –1.58 (m, 4H) , 1.26 (dd, J = 34.0, 6.6 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 536.3.

[0719] Example 116: cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0720] Step 1: methyl 3-bromo-6- (N-cyclopropylsulfamoyl) -2-fluorobenzoate

[0721] To a solution of cyclopropanamine (2.7 g, 48 mmol) and TEA (12.1 g, 120 mmol) in DCM (150 mL) was added dropwise a solution of methyl 3-bromo-6- (chlorosulfonyl) -2-fluorobenzoate (13.3 g, 40 mmol) in DCM (30 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / PE (0-40%) to afford the product (6.6 g, 46.5%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =352.2.

[0722] Step 2: 3-bromo-6- (N-cyclopropylsulfamoyl) -2-fluorobenzoic acid

[0723] To a solution of methyl 3-bromo-6- (N-cyclopropylsulfamoyl) -2-fluorobenzoate (6.6 g, 18.8 mmol) in THF (80 mL) was added LiHMDS (28.2 mL, 28.2 mmol) . The mixture was stirred at rt for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was adjusted to pH=6 with 1 N HCl (aq) , then extracted with EA (3x100 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford product (6.1 g, 96.2%) , which was used in the next step directly. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =338.

[0724] Step 3: 5-bromo-2-cyclopropyl-4-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0725] A solution of 3-bromo-6- (N-cyclopropylsulfamoyl) -2-fluorobenzoic acid (6.1 g, 18.1 mmol) in SOCl2 (70 mL) was stirred at 75 ℃ for 3 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under vacuum to afford product (5.5 g, 95.3%) , which was used in the next step directly. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =320.

[0726] Step 4: 5-bromo-2-cyclopropyl-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0727] A solution of 5-bromo-2-cyclopropyl-4-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (5.5 g, 17.2 mmol) in THF (70 mL) was added BH3 (86 mL, 86.2 mmol) . The mixture was stirred at 75 ℃ for 16 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was quenched by MeOH slowly. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / PE (0-45%) to afford the product (3.2 g, 60.8%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =306.

[0728] Step 5: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0729] A mixture of 5-bromo-2-cyclopropyl-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (70 mg, 0.23 mmol) , cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (71 mg, 0.23 mmol) , Pd2 (dba) 3 (21 mg, 0.023 mmol) , Xantphos (26.6 mg, 0.046 mmol) and K3PO4 (146 mg, 0.69 mmol) in dioxane (10 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / PE (0-80%) to afford the product (104 mg, 85.2%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 534.2.

[0730] Step 6: cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0731] To a solution of 3- (1- (tert-butyl) -5- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate (104 mg, 0.19 mmol) in DCM (15 mL) was added TfOH (3 mL) . The mixture was stirred at rt for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was quenched by aq NaHCO3 (50 mL) , extracted with DCM (3x50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford desired product in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0732] Enantiomer 1 (Example 116a, 100%ee) ; Retention time: 6.43 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.02-4.98 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.63-3.52 (m, 1H) , 3.12-3.00 (m, 1H) , 2.48-2.43 (m, 2H) , 2.07-1.98 (m, 1H) , 1.95-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.64 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.08-0.97 (m, 6H) , 0.87-0.81 (m, 2H) , 0.76-0.70 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =478.2.

[0733] Enantiomer 2 (Example 116b, 100%ee) ; Retention time: 11.73 min, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.29 (t, J = 5 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.03-4.97 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.62-3.52 (m, 1H) , 3.12-3.01 (m, 1H) , 2.47-2.42 (m, 2H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.97-1.86 (m, 1H) , 1.78-1.64 (m, 2H) , 1.64-1.55 (m, 1H) , 1.08-0.96 (m, 6H) , 0.87-0.82 (m, 2H) , 0.76-0.71 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =478.3.

[0734] Chiral analytical method: Column: I-Cellulose-5, 4.6mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 60: 40 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0735] Chiral Prep-HPLC Condition: Column: I-Cellulose-5, 21.2 mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 60: 40 (v / v) ; Flow Rate: 20 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0736] Example 117: cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0737] Step 1: cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentan-1-ol

[0738] To a solution of cis-benzyl (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (3.6 g, 10 mmol) in THF (100 mL) was added Pd / C (10%, wet, 2 g) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen balloon for 3 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with EA (50 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (2.1 g, 91%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] += 224.3.

[0739] Step 2: cis-5- ( (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -2-cyclopropyl-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0740] A mixture of 5-bromo-2-cyclopropyl-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (140 mg, 0.46 mmol) , cis-3- (5-amino-1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentan-1-ol (102.6 mg, 0.46 mmol) , Pd2dba3 (42 mg, 0.046 mmol) , Xantphos (53.2 mg, 0.092 mmol) and K3PO4 (293 mg, 1.38 mmol) in dioxane (10 mL) was stirred at 90 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphere. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / PE (0-80%) to afford the product (114 mg, 55.3%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 449.2.

[0741] Step 3: cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl (4-nitrophenyl) carbonate

[0742] To a mixture of cis-5- ( (1- (tert-butyl) -3- (3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -2-cyclopropyl-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (114 mg, 0.25 mmol) , DMAP (10 mg, 0.13 mmol) and pyridine (155 mg, 1.27 mmol) in THF (15 mL) was added 4-nitrophenyl carbonochloridate (61.2 mg, 0.3 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA / PE (0-55%) to afford the product (80 mg, 73%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 614.3.

[0743] Step 3: cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (4-nitrophenyl) carbonate

[0744] A solution of cis-3- (1- (tert-butyl) -5- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-3-yl) cyclopentyl (4-nitrophenyl) carbonate (80 mg, 0.13 mmol) in FA (10 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 days. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was concentrated under vacuum to afford desired product (75 mg, crude) , which was used in the next step directly. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 558.2.

[0745] Step 4: cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0746] A mixture of cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (4-nitrophenyl) carbonate (25 mg, 0.045 mmol) , (S) -butan-2-amine (7.3 mg, 0.067 mmol) and DIEA (17.4 mg, 0.135 mmol) in THF (10 mL) was stirred at 50 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC to afford desired product (3.53 mg, 16.5%) in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0747] Enantiomer 1 (Example 117a, 100%ee) ; Retention time: 5.67 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 10 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.03-4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.42-3.34 (m, 1H) , 3.11-3.01 (m, 1H) , 2.48-2.43 (m, 2H) ,  2.09-1.98 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.65 (m, 2H) , 1.63-1.55 (m, 1H) , 1.41-1.29 (m, 2H) , 1.03-0.96 (m, 3H) , 0.87-0.76 (m, 5H) , 0.76-0.70 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 492.4.

[0748] Enantiomer 2 (example 117b, 100%ee) ; Retention time: 10.41 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 10 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.03-4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.42-3.34 (m, 1H) , 3.11-3.01 (m, 1H) , 2.48-2.43 (m, 2H) , 2.09-1.98 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.65 (m, 2H) , 1.63-1.55 (m, 1H) , 1.41-1.29 (m, 2H) , 1.03-0.96 (m, 3H) , 0.87-0.76 (m, 5H) , 0.76-0.70 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 492.4.

[0749] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for EtOH; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0750] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.2%2M NH3 MeOH) (%) and B for EtOH; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; Flow Rate : 18 mL / min , Wave Length : UV 200 nm and 270nm , Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0751] Example 118: cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0752] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 117 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0753] Enantiomer 1 (Example 118a, 100%ee) ; Retention time: 6.27 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 10 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.12-3.01 (m, 1H) , 2.95-2.87 (m, 2H) , 2.49-2.43 (m, 2H) , 2.06-2.00 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.65 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.43-1.33 (m, 2H) , 0.88-0.77 (m, 5H) , 0.76-0.70 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 478.1.

[0754] Enantiomer 2 (example 118b, 100%ee) ; Retention time: 10.50 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 10 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.04-4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.12-3.01 (m, 1H) , 2.95-2.87 (m, 2H) , 2.49-2.43 (m, 2H) , 2.06-2.00 (m, 1H) , 1.96-1.85 (m, 1H) , 1.78-1.65 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.43-1.33 (m, 2H) , 0.88-0.77 (m, 5H) , 0.76-0.70 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 478.1.

[0755] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for EtOH; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0756] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.2%2M NH3 MeOH) (%) and B for EtOH; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; Flow Rate : 18 mL / min , Wave Length : UV 200 nm and 270nm , Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0757] Example 119: cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0758] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 117 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0759] Enantiomer 1 (Example 119a, 100%ee) ; Retention time: 6.27 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 10 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.36-7.52 (m, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 5.06-4.95 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.12-3.00 (m, 1H) , 2.48-2.44 (m, 2H) , 2.09-1.97 (m, 1H) , 1.95-1.84 (m, 1H) , 1.76-1.63 (m, 2H) , 1.61-1.52 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.88-0.81 (m, 2H) , 0.77-0.70 (m, 2H) , 0.62-0.55 (m, 2H) , 0.50-0.44 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 490.2.

[0760] Enantiomer 2 (example 119b, 100%ee) ; Retention time: 10.50 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 10 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7.36-7.52 (m, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 5.06-4.95 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.12-3.00 (m, 1H) , 2.48-2.44 (m, 2H) , 2.09-1.97 (m, 1H) , 1.95-1.84 (m, 1H) , 1.76-1.63 (m, 2H) , 1.61-1.52 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.88-0.81 (m, 2H) , 0.77-0.70 (m, 2H) , 0.62-0.55 (m, 2H) , 0.50-0.44 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 490.2.

[0761] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for EtOH; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0762] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm × 250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.2%2M NH3 MeOH) (%) and B for EtOH; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; Flow Rate : 18 mL / min , Wave Length : UV 200 nm and 270nm , Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0763] Example 120: cis-3- (3- ( (2-cyclopropyl-4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -1-hydroxypropan-2-yl) carbamate

[0764] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 117. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (brs, 1H) , 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6.83-6.76 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.05-4.97 (m, 1H) , 4.65-4.58 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.53-3.43 (m, 1H) , 3.35-3.33 (m, 1H) , 3.30-3.28 (m, 1H) , 3.21-3.14 (m, 1H) , 3.11-3.02 (m, 1H) , 3.48-3.44 (m, 1H) , 2.06-1.99 (m, 1H) , 1.96-1.86 (m, 1H) , 1.79-1.65 (m, 2H) , 1.64-1.56 (m, 1H) , 1.04-0.96 (m, 3H) , 0.84-0.81 (m, 2H) , 0.76-0.70 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.2.

[0765] Example 121: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0766] Step 1: 5-bromo-4-fluoro-2-methyl-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0767] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (266 mg, 1 mmol) and K2CO3 (166 mg, 1.2 mmol) in DMF (10 mL) was added CH3I (170 mg, 1.2 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 2 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with EA (3×50 mL) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (3: 2) to afford the product (196 mg, 70%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 280.2.

[0768] Step 2: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0769] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 34, step 5 in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0770] Enantiomer 1 (Example 121a, 100%ee) ; Retention time: 13.25 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.62 –3.55 (m, 1H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.48 –2.42 (m, 1H) , 2.07 –1.95 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.78 –1.66 (m, 2H) , 1.65 –1.56 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0771] Enantiomer 2 (Example 121b, 100%ee) ; Retention time: 14.99 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.62 –3.55 (m, 1H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.48 –2.42 (m, 1H) , 2.07 –1.95 (m, 1H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.78 –1.66 (m, 2H) , 1.65 –1.56 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.2.

[0772] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK i-cellulose-5 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=70: 30 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0773] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK i-cellulose-5 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=70: 30 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0774] Example 122: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0775] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 121 in racemic form, which was further purified with chiral-Prep-HPLC to give:

[0776] Enantiomer 1 (Example 122a, 100%ee) ; Retention time: 6.266 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.05-4.93 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.14 –3.02 (m, 1H) , 2.96-2.86 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.48-2.40 (m, 1H) , 2.07 –1.99 (m, 1H) , 1.98-1.85 (m, 1H) , 1.80-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.44-1.32 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.60.

[0777] Enantiomer 2 (Example 122b, 100%ee) ; Retention time: 11.396 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.05-4.93 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 3.14 –3.02 (m, 1H) , 2.96-2.86 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.48-2.40 (m, 1H) , 2.07 –1.99 (m, 1H) , 1.98-1.85 (m, 1H) , 1.80-1.66 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 1H) , 1.44-1.32 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.60.

[0778] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK i-cellulose-5 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MTBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH / DCM (1 / 1) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=70: 30 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0779] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK i-cellulose-5 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=70: 30 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0780] Example 123: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0781] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 121 in racemic form, which was further purified with chiral-Prep-HPLC to give:

[0782] Enantiomer 1 (Example 122a, 100%ee) ; Retention time: 5.514 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.45 –3.35 (m, 1H) , 3.10 -3.05 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.47 –2.42 (m, 1H) , 2.05 –1.85 (m, 2H) , 1.78 –1.53 (m, 3H) , 1.40 –1.28 (m, 2H) , 1.03 –0.96 (m, 3H) , 0.80 (q, J = 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0783] Enantiomer 2 (Example 122b, 100%ee) ; Retention time: 11.385 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.45 –3.35 (m, 1H) , 3.10 -3.05 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.47 –2.42 (m, 1H) , 2.05 –1.85 (m, 2H) , 1.78 –1.53 (m, 3H) , 1.40 –1.28 (m, 2H) , 1.03 –0.96 (m, 3H) , 0.80 (q, J = 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 466.2.

[0784] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK i-cellulose-5 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MTBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH / DCM (1 / 1) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=70: 30 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0785] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK i-cellulose-5 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=70: 30 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0786] Example 124: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2-methyl-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0787] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 121. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.10 -3.02 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , 2.46 –2.42 (m, 1H) , 2.10 –1.85 (m, 2H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 0.59 (s, 2H) , 0.47 (s, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 464.2.

[0788] Example 125: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-hydroxyethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0789] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37 in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0790] Enantiomer 1 (Example 125a, 100%ee) ; Retention time: 14.34 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.68 (q, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.62 -3.54 (m, 1H) , 3.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.12 –3.01 (m, 1H) , 2.29 –2.23 (m, 1H) , 2.05 –1.96 (m, 1H) , 1.96 –1.86 (m, 1H) , 1.75 –1.65 (m, 2H) , 1.64 –1.55 (m, 1H) , 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 7H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 482.2.

[0791] Enantiomer 2 (Example 125b, 98.8%ee) ; Retention time: 15.95 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.68 (q, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.62 –3.56 (m, 1H) , 3.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.47 –2.43 (m, 1H) , 2.07 –1.87 (m, 2H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 482.2.

[0792] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK i-cellulose-5 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=70: 30 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0793] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK i-cellulose-5 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=70: 30 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0794] Example 126: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-hydroxyethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0795] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6, 1H) , 7.03 (t, J = 5.1, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.68 (t, J = 5.8, 2H) , 3.21 (t, J = 5.8, 2H) , 3.11 –3.02 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.98 –1.83 (m, 1H) , 1.81 –1.65 (m, 2H) , 1.65 –1.54 (m, 1H) , 1.39 (m, 2H) , 0.82 (t, J = 7.4, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 482.2.

[0796] Example 127: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-hydroxyethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0797] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6, 1H) , 6.87 (d, J = 7.9, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.68 (t, J = 5.8, 2H) , 3.39 (m, 1H) , 3.21 (t, J = 5.8, 2H) , 3.11 –3.03 (m, 1H) , 2.47 –2.43 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , 1.73 (m, 2H) , 1.60 (m, 1H) , 1.35 (m, 2H) , 1.05 –0.93 (m, 3H) , 0.80 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 496.3.

[0798] Example 128: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (2-hydroxyethyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0799] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0800] Enantiomer 1 (Example 128a, 100%ee) ; Retention time: 6.156 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (t, J = 8.0, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 4.91 (t, J = 5.5, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.68 (q, J = 5.7, 2H) , 3.21 (t, J = 5.8, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 1.57 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.57 (m, 2H) , 0.53 –0.40 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.28.

[0801] Enantiomer 2 (Example 128b, 100%ee) ; Retention time: 11.817 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.99 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 4.91 (t, J = 5.5, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.68 (q, J = 5.7, 2H) , 3.21 (t, J = 5.8, 2H) , 3.05 (m, 1H) , 2.47 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 1.57 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.59 (m, 2H) , 0.53 –0.43 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.26.

[0802] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent; Column temperature: 35℃.

[0803] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE and B for MeOH: DCM=50: 50 (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 280 nm and 300 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson; Column temperature: 25℃.

[0804] Example 129: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (methyl-d3) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0805] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35 in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0806] Enantiomer 1 (Example 129a, 100%ee) ; Retention time: 5.906 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.64 –3.47 (m, 1H) , 3.12 –3.01 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.07 –1.85 (m, 2H) , 1.77 –1.56 (m, 3H) , 1.10 –0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 455.2.

[0807] Enantiomer 2 (Example 129b, 100%ee) ; Retention time: 1.718 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.62 –3.53 (m, 1H) , 3.11 –3.03 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.07 –1.85 (m, 2H) , 1.77 –1.56 (m, 3H) , 1.10 –0.96 (m, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 455.2.

[0808] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MTBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH / DCM (1 / 1) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0809] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MTBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH / DCM (1 / 1) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0810] Example 130: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (methyl-d3) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0811] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.12 -3.03 (m, 1H) , 2.91 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.06 –1.88 (m, 2H) , 1.78 -1.55 (m, 3H) , 1.39 (dd, J = 14.5, 7.2 Hz, 2H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 455.3.

[0812] Example 131: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (methyl-d3) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0813] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.44 –3.35 (m, 1H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.46 –2.44 (m, 1H) , 2.06 –1.85 (m, 2H) , 1.77 –1.56 (m, 3H) , 1.41 –1.26 (m, 2H) , 1.02 –0.96 (m, 3H) , 0.80 (q, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 469.2.

[0814] Example 132: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (methyl-d3) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0815] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 35 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0816] Enantiomer 1 (Example 132a, 100%ee) ; Retention time: 6.279 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 8.0, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.97 –1.85 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 1.57 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.59 (m, 2H) , 0.51 –0.44 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 467.33.

[0817] Enantiomer 2 (Example 132b, 100%ee) ; Retention time: 10.24 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 7.8, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.99 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.02 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 1.57 (m, 1H) , 1.23 (s, 3H) , 0.57 (m, 2H) , 0.53 –0.41 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 467.34.

[0818] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent; Column temperature: 35℃.

[0819] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE and B for MeOH: DCM=50: 50 (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 280 nm and 300 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson; Column temperature: 25℃.

[0820] Example 133: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (oxetan-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl isopropylcarbamate

[0821] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63 in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0822] Enantiomer 1 (Example 133a, 100%ee) ; Retention time: 5.684min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.76 (dq, J = 8.2, 6.3 Hz, 5H) , 3.62 –3.53 (m, 1H) , 3.12 -3.03 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.06 –1.87 (m, 2H) , 1.78 -1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.2.

[0823] Enantiomer 2 (Example 133b, 100%ee) ; Retention time: 10.123 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.76 (dq, J = 8.2, 6.3 Hz, 5H) , 3.62 –3.53 (m, 1H) , 3.12 -3.03 (m, 1H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.06 –1.87 (m, 2H) , 1.78 -1.55 (m, 3H) , 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.2.

[0824] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MTBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH / DCM (1 / 1) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0825] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MTBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH / DCM (1 / 1) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0826] Example 134: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (oxetan-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl ( (S) -sec-butyl) carbamate

[0827] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63 in racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0828] Enantiomer 1 (Example 134a, 100%ee) ; Retention time: 5.451min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.81 –4.72 (m, 5H) , 3.43 –3.35 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.47 –2.45 (m, 1H) , 2.10 –1.85 (m, 2H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.40 –1.28 (m 2H) , 1.04 –0.98 (m, 3H) , 0.80 (q, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 508.3.

[0829] Enantiomer 2 (Example 134b, 100%ee) ; Retention time: 10.665 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.81 –4.72 (m, 5H) , 3.43 –3.35 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.47 –2.45 (m, 1H) , 2.10 –1.85 (m, 2H) , 1.78 –1.55 (m, 3H) , 1.40 –1.28 (m 2H) , 1.04 –0.98 (m, 3H) , 0.80 (q, J = 7.2 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 508.3.

[0830] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MTBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH / DCM (1 / 1) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0831] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 20 mm×250 mm, 5 μm; Mobile phase: A for MTBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for MeOH / DCM (1 / 1) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=10: 90 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0832] Example 135: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (oxetan-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl (1-methylcyclopropyl) carbamate

[0833] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.82 –4.68 (m, 5H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.45 –2.41 (m, 1H) , 2.11 –1.85 (m, 2H) , 1.75 –1.55 (m, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 0.59 (s, 2H) , 0.47 (q, J = 4.6 Hz, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 506.2.

[0834] Example 136: cis-3- (3- ( (4-fluoro-2- (oxetan-3-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl propylcarbamate

[0835] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ) δ 12.02 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.81 –4.73 (m, 5H) , 3.11 –3.02 (m, 1H) , 2.92 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.08 –1.88 (m, 2H) , 1.78 –1.57 (m, 3H) , 1.39 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H) , 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 494.2.

[0836] Example 137: 3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclobutyl isopropylcarbamate

[0837] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 50. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.69 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.09 –7.02 (m, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 4.85 –4.77 (m, 1H) , 4.41 (d, J = 3.5 Hz, 2H) , 3.64 –3.56 (m, 1H) , 3.12 –3.05 (m, 1H) , 2.72 -2.64 (m, 2H) , 2.12 -2.05 (m, 2H) , 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . L...

Claims

1.A compound of Formula (I) : or a N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a tautomer, or a deuterated analog thereof, or a prodrug thereof, wherein:n1 is 0, 1, or 2;n2 is 1, 2 or 3;n3 is 0, 1, or 2;n4 is 0, 1, 2, 3 or 4;n5 and n6 are each independently 0 or 1, provided that n5 and n6 are not 0 at the same time;each ofis independently a single bond or double bond, provided that two double bonds are not connected directly;X1, X2, X3 and X4 are each independently selected from N, C, S (=O) 2 or S (=O) , wherein each N is independently substituted with 0 or 1 RXa groups as allowed by valence, and each C is independently substituted with one or two RXb groups as allowed by valence;RXa is each independently selected from hydrogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RXaa;RXaa is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -ORXab, -CN, -SO2RXab, -SO2NRXabRXac, -C (O) RXab, -CO2RXab, -C (O) NRXabRXac, -NRXabRXac, -NRXabCORXac, -NRXabCO2RXac or -NRXabSO2RXac, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C1-C8alkoxy, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -ORXad, -SO2RXad, -SO2NRXadRXae, -C (O) RXad, -CO2RXad, -C (O) NRXadRXae, -NRXadRXae, -NRXadCORXae, -NRXadCO2RXae or -NRXadSO2RXae;RXab, RXac, RXad and RXae are each independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, or -C1-C8alkoxyl;RXb is each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbaRXbb, -ORXba, -SRXba, -SO2RXba, -SO2NRXbaRXbb, -C (O) RXba, -CO2RXba, -C (O) NRXbaRXbb, -NRXbaCORXbb, -NRXbaCO2RXbb or -NRXbaSO2RXbb or -CN, wherein each of said -C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one RXbc; ortwo RXb together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) ; said ring is optionally substituted with at least one substituent RXbc;RXba and RXbb are each independently selected from hydrogen, deuterium, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RXbd;RXbc and RXbd are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, -C1-C8alkyl, -C1-C8alkoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbeRXbf, -ORXbe, -SRXbe, -SO2RXbe, -SO2NRXbeRXbf, -C (O) RXbe, -CO2RXbe, -C (O) NRXbeRXbf, -NRXbeCORXbf, -NRXbeCO2RXbf or -NRXbeSO2RXbf or -CN;RXbe and RXbf are each independently selected from -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl;Y1, Y2 and Y3 are each independently selected from O, C or N, wherein C and N are independently substituted with 1 or 2 R5 groups or hydrogen atoms as allowed by valence;Q is selected from O or NRQ;R1, R2, R3 and RQ are each independently selected from hydrogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1a; or(R1 and R2) , (R1 and RQ) or (RQ and R2) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0-3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) ; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;R1a and R1b are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -OR1c, -CN, -SO2R1c, -SO2NR1cR1d, -C (O) R1c, -CO2R1c, -C (O) NR1cR1d, -NR1cR1d, -NR1cCOR1d, -NR1cCO2R1d or -NR1cSO2R1d, wherein each of -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C1-C8alkoxy, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OR1e, -SO2R1e, -SO2NR1eR1f, -C (O) R1e, -CO2R1f, -C (O) NR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f or -NR1eSO2R1f;R1c, R1d, R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl;R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, -C1-C8alkoxy, or -C3-C8cycloalkyl;Z1, Z2 and Z3 are each independently selected from -CRZ, or N;RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, halogen, -C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -NRZaRZb, -ORZa, -SRZa, -SO2RZa, -SO2NRZaRZb, -C (O) RZa, -CO2RZa, -C (O) NRZaRZb, -NRZaCORZb, -NRZaCO2RZb or -NRZaSO2RZb or -CN, wherein each of said -C1-C8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one RZc;RZa and RZb are each independently selected from hydrogen, -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RZd;RZc and RZd are each independently selected from halogen, hydroxy, -C1-C8alkyl, -C1-C8alkoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRZeRZf, -ORZe, -SRZe, -SO2RZe, -SO2NRZeRZf, -C (O) RZe, -CO2RZe, -C (O) NRZeRZf, -NRZeCORZf, -NRZeCO2RZf or -NRZeSO2RZf or -CN;RZe and RZf are each independently selected from -C1-C8alkyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl.2.The compound of Claim 1, wherein the compound is selected from (IIa) , (IIb) , (IIc) and (IId) : preferably, the compound is selected from (IIe) , (IIf) , (IIg) , (IIh) , (IIi) and (IIj) :3.The compound of Claim 1, wherein the compound is selected from (IIIa) , (IIIb) , (IIIc) , (IIId) , (IIIe) , (IIIf) , (IIIg) and (IIIh) : 4.The compound of Claim 1, wherein the compound is selected from (IVa) , (IVb) , (IVc) , (IVd) , (IVe) , (IVf) , (IVg) , (IVh) , (IVi) , (IVj) , (IVk) , (IVl) , (IVm) , (IVn) , (IVo) , (IVp) , (IVq) , (IVr) , (IVs) , (IVt) , (IVu) , (IVv) , (IVw) and (IVx) : preferably, the compound is selected from (Va) and (VIa) :preferably, the compound is selected from (Vb) , (Vc) , (VIb) and (VIc) :more preferably, the compound is selected from (Vd) and (VId)even more preferably, the compound is selected from (Ve) , (Vf) , (VIe) and (VIf) :5.The compound of anyone of the preceding claims, wherein R1, R2, R3 and RQ are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -OR1c, -CN, -SO2R1c, -SO2NR1cR1d, -C (O) R1c, -CO2R1c, -C (O) NR1cR1d, -NR1cR1d, -NR1cCOR1d, -NR1cCO2R1d or -NR1cSO2R1d, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OR1e, -SO2R1e, -SO2NR1eR1f, -C (O) R1e, -CO2R1f, -C (O) NR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f or -NR1eSO2R1f;R1c, R1d, R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;preferably, R1, R2, R3 and RQ are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl;more preferably, R1, R2, R3 and RQ are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) ;even more preferably, R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyliso-butylor tert-butyl) ; and R3 and RQ are each independently hydrogen.6.The compound of anyone of the preceding claims, wherein R1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, oxanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, oxanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, oxo (=O) , methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl, tetrahydrofuranyl or -OR1c; wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl is optionally substituted with OR1c;R1c is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl; and R2 is hydrogen;preferably, R1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, oxanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, oxetanyl, oxanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl is optionally substituted with at least one substituent selected from OH, CH2OH, CH2OMe, F, Cl, Br, oxo (=O) , OMe, OEt, Methyl, Ethyl, cyclopropyl, cyclopropyl-OH, cyclobutyl, azetidinyl, oxetanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, spiro [3.3] heptanyl, spiro [2.3] hexanyl or tetrahydrofuranyl; and R2 is hydrogen;more preferably, R1 is independently selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyliso-butylor tert-butyl ) ; and R2 is hydrogen.7.The compound of anyone of the preceding claims, wherein (R1 and R2) , (R1 and RQ) or (RQ and R2) together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) ; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;R1b is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1c, -CN, -SO2R1c, -SO2NR1cR1d, -C (O) R1c, -CO2R1c, -C (O) NR1cR1d, -NR1cR1d, -NR1cCOR1d, -NR1cCO2R1d or -NR1cSO2R1d, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OR1e, -SO2R1e, -SO2NR1eR1f, -C (O) R1e, -CO2R1f, -C (O) NR1eR1f, -NR1eR1f, -NR1eCOR1f, -NR1eCO2R1f or -NR1eSO2R1f;R1c, R1d, R1e and R1f are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;preferably, (R1 and R2) , (R1 and RQ) or (RQ and R2) together with the atom (s) to which they are attached, form a 4-, 5-or 6-membered ring; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;R1b is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1c, -CN, -SO2R1c, -SO2NR1cR1d, -C (O) R1c, -CO2R1c, -C (O) NR1cR1d, -NR1cR1d, -NR1cCOR1d, -NR1cCO2R1d or -NR1cSO2R1d;R1c and R1d are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;more preferably, (R1 and R2) , (R1 and RQ) or (RQ and R2) together with the atom (s) to which they are attached, form a 4-, 5-or 6-membered ring; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;R1b is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -CN, or -NH2;even more preferably, R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-or 5-membered ring; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1b;R1b is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) or -OH.8.The compound of anyone of the preceding claims, wherein the moiety is selected from 9.The compound of anyone of the preceding claims, wherein R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl;preferably, R4 and R5 are each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl;even more preferably, R4 and R5 are each independently selected from hydrogen.10.The compound of anyone of the preceding claims, wherein the moiety is selected from preferably, themoiety is selected frommore preferably, themoiety is selected fromeven more preferably, themoiety is selected from11.The compound of anyone of the preceding claims, wherein at most two of Z1, Z2 and Z3 are N; preferably, at most one of Z1, Z2 and Z3 is N;more preferably, Z1 is N and Z2 and Z3 are -CRZ; or Z2 is N and Z1 and Z3 are -CRZ; or Z3 is N and Z1 and Z2 are -CRZ.12.The compound of anyone of the preceding claims, wherein RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -NRZaRZb, -ORZa, -SRZa, -SO2RZa, -SO2NRZaRZb, -C (O) RZa, -CO2RZa, -C (O) NRZaRZb, -NRZaCORZb, -NRZaCO2RZb or -NRZaSO2RZb or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one RZc;RZa and RZb are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RZd;RZc and RZd are each independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, hydroxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -NRZeRZf, -ORZe, -SRZe, -SO2RZe, -SO2NRZeRZf, -C (O) RZe, -CO2RZe, -C (O) NRZeRZf, -NRZeCORZf, -NRZeCO2RZf or -NRZeSO2RZf or -CN;RZe and RZf are each independently selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl;preferably, RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NRZaRZb, -ORZa, -SRZa, -SO2RZa, -SO2NRZaRZb, -C (O) RZa, -CO2RZa, -C (O) NRZaRZb, -NRZaCORZb, -NRZaCO2RZb or -NRZaSO2RZb or -CN;RZa and RZb are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl;more preferably, RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy or -CN;even more preferably, RZ, at each occurrence, is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2OH, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, -OH, -OCHF2, methoxy, ethoxy, propoxy, or butoxy.13.The compound of anyone of the preceding claims, wherein the moiety is selected from preferably, themoiety is selected from14.The compound of anyone of the preceding claims, wherein X1, X2, X3 and X4 are each independently selected from N, NRXa, CRXb, C (RXb) 2, S (=O) 2, provided that X1, X2, X3 and X4 are allowed by valence; preferably, at most one of X1, X2, X3 and X4 is selected from N or NRXa, at most one of X1, X2, X3 and X4 is selected from S (=O) 2 or S (=O) .15.The compound of anyone of the preceding claims, wherein RXa is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RXaa;RXaa is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -ORXab, -CN, -SO2RXab, -SO2NRXabRXac, -C (O) RXab, -CO2RXab, -C (O) NRXabRXac, -NRXabRXac, -NRXabCORXac, -NRXabCO2RXac or -NRXabSO2RXac, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -ORXad, -SO2RXad, -SO2NRXadRXae, -C (O) RXad, -CO2RXad, -C (O) NRXadRXae, -NRXadRXae, -NRXadCORXae, -NRXadCO2RXae or -NRXadSO2RXae;RXab, RXac, RXad and RXae are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;preferably, RXa is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or 3-to 8-membered heterocyclyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or 3-to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent RXaa;RXaa is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -ORXab, -CN, -C (O) RXab or -NRXabRXac, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -ORXad, -SO2RXad, -C (O) RXad or -NRXadRXae;RXab, RXac, RXad and RXae are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -CN, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, or octoxy;more preferably, RXa is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, azetidinyl or pyrrolidinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, azetidinyl, oxetanyl or pyrrolidinyl is optionally substituted with at least one substituent RXaa;RXaa is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxo (=O) , -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, -CN, benzyl, -NMe2, -NH2, -SO2Me, -COCH3, oxetanyl, azetidinyl or 1-methylazetidinyl; wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, or azetidinyl is optionally substituted with F, -Cl, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, -ORXad, -SO2RXad, -C (O) RXad;RXad is selected from hydrogen, methyl, and ethyl;even more preferably, RXa is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, -C2H4OH, -C2H4OMe, -C3H6OH, -C3H6OMe, -CH2OMe, -C (CH3) 2OH, -CD3, -CH2CF3, 16.The compound of anyone of the preceding claims, wherein RXb is each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbaRXbb, -ORXba, -SRXba, -SO2RXba, -SO2NRXbaRXbb, -C (O) RXba, -CO2RXba, -C (O) NRXbaRXbb, -NRXbaCORXbb, -NRXbaCO2RXbb or -NRXbaSO2RXbb or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one RXbc;RXba and RXbb are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent RXbd;RXbc and RXbd are each independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, hydroxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbeRXbf, -ORXbe, -SRXbe, -SO2RXbe, -SO2NRXbeRXbf, -C (O) RXbe, -CO2RXbe, -C (O) NRXbeRXbf, -NRXbeCORXbf, -NRXbeCO2RXbf or -NRXbeSO2RXbf or -CN;RXbe and RXbf are each independently selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl;preferably, RXb is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, oxo (=O) , -NRXbaRXbb, -ORXba, -SRXba, -SO2RXba, -SO2NRXbaRXbb, -C (O) RXba, -CO2RXba, -C (O) NRXbaRXbb, -NRXbaCORXbb, -NRXbaCO2RXbb or -NRXbaSO2RXbb or -CN;RXba and RXbb are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl;more preferably, RXb is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, -CD3, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, -OH, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy or -CN;even more preferably, RXb is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, -CD3, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, oxo (=O) , or -OH.17.The compound of anyone of the preceding claims, wherein two RXb together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) ; said ring is optionally substituted with at least one substituent RXbc;RXbc is each independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, hydroxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo (=O) , -NRXbeRXbf, -ORXbe, -SRXbe, -SO2RXbe, -SO2NRXbeRXbf, -C (O) RXbe, -CO2RXbe, -C (O) NRXbeRXbf, -NRXbeCORXbf, -NRXbeCO2RXbf or -NRXbeSO2RXbf or -CN;RXbe and RXbf are each independently selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , pentyl, hexyl, heptyl, octyl, -C2-C8alkenyl, -C2-C8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl;preferably, two RXb together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-or 6-membered ring; said ring is optionally substituted with at least one substituent RXbc;RXbc is each independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, hydroxy, methyl, ethyl, propyl (n-propyl or isopropyl) , butyl (n-butyl, sec-butyl, iso-butyl or tert-butyl) , methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxo (=O) or -CN;more preferably, two RXb together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-or 6-membered ring.18.The compound of anyone of the preceding claims, wherein the the moiety is selected from 19.The compound of anyone of the preceding claims, wherein the compound is selected from 20.A pharmaceutical composition comprising a compound of anyone of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer, a tautomer or a prodrug thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.21.A method of treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a compound of anyone of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt, or a stereoisomer, a tautomer or a prodrug thereof.

Images