Fpr1 modulators, compositions comprising the modulator, and methods of using the same

Abstract

Provides compounds of Formula (I), compositions comprising the same, and methods of using the same, including use in treating diseases, disorders of conditions mediated by the signaling of formyl peptide receptor 1 (FPR1).

Description

FPR1 MODULATORS, COMPOSITIONS COMPRISING THE MODULATOR, AND METHODS OF USING THE SAME

[0001] By:

[0002] Lichao FANG

[0003] Miao LIU

[0004] and

[0005] Tianwei MAField of the Invention

[0006] This disclosure provides compounds of Formula I, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, compositions comprising the compounds of Formula I, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, and methods of using the same, in treating, for example, the diseases, disorders, or conditions mediated by the modulation of the Formyl Peptide Receptor 1 (FPR1) protein.Background of the Invention

[0007] A nitric oxide (NO) donor is a precursor drug that can release NO in the body. It refers to a drug that produces NO by itself or by interaction with other substances without the catalysis of nitric oxide enzyme (NOS) . It can be used as a form of NO transport in vivo or as a form of storage to prolong the half-life of NO and to overcome the inconveniences caused by NO inhalation. NO donor drugs are mainly prodrugs formed by combining the structure of known drugs or active compounds with the NO donor through various linking groups, which can release the original drug and NO in vivo through related enzyme or non-enzymatic action. Studies have shown that, due to the effect of NO release, the efficacy of NO donor drugs is generally better than that of the original drug, and the adverse reactions of NO donor drugs are significantly less than that of the original drug. At present, the trend of NO donor drug research is to use the prodrug principle to combine NO donor with effective drugs to form a more effective binding type of new drugs. This method of drug design can improve the bioavailability of drugs, increase the stability of drugs, reduce the side effects of drugs, and / or promote the long-term effect of drugs. At the same time, it has the characteristics of NO donor and provides a NO-dependent biological activity. The study of NO donor has become one of the frontiers in biomedical and pharmaceutical fields in recent years.

[0008] The restoration of body homeostasis after injuries or pathogen infections is critical to ensure the survival of an organism. The physiological wound healing and innate immune responses are initiated by the release of soluble mediators from the invading pathogen or injured lesions. The temporally regulated interactive repairing processes involve, for example, many chemokines, cytokines, acute phase proteins, infiltrating and residential cells, fibroblasts, nerve cells, and  vasculature. If the injury persists or is of an extensive magnitude, the physiological wound repairing or anti-infection responses can become pathological, leading to excessive inflammation, edema, unwarranted fibrogenic repair, organ dysfunction, acute respiratory distress syndrome (ARDS) , sepsis, ultimately organ failure and / or death. Therefore, effective regulations of the magnitude and the duration of the inflammation and resolution responses can be critical in the injury repair. After tissue injury or pathogen infection (by bacteria, virus, fungus, and / or microbes) , a set of formyl-peptides, damage-associated molecular pattern molecules (DMAPs) , inflammatory lipid mediators (such as leukotrienes and lipoxins) , and acute phase proteins (such as annexins) can be released from the invading pathogens, the injured cells, and the lesion tissues. Three formyl peptide receptors (FPR1, FPR2, and FPR3) serve as the key sensors for these chemotactic and activating molecules in humans. These FPR receptors are highly expressed on neutrophils, macrophages, T lymphocytes, dendritic cells, epithelial cells, fibroblasts, microglia, and astrocytes. The binding of these chemo-active molecules and acute proteins to the FPR receptors can recruit leukocytes, stimulate superoxide and cytokine production, activate microglia, astrocytes, and other inflammatory and resolution responses for injury repair and host defense.

[0009] On the other hand, the pathological inflammatory responses from a disproportionate FPR receptor-mediated signaling can lead to multiple disease states after injury or infection, including, for example, the brain edema, function impairment, and organ failure after stroke or traumatic brain injury. In addition, the chronic activation of the FPR receptor-mediated signaling from invading pathogen, tissue stress, tissue injury, peripheral and central nervous system disorders have been implicated to contribute to the pathogenesis of brain cancer, gastric cancer, colorectal cancer, hematological diseases, Alzheimer's disease, and Parkinson syndrome.

[0010] ARDS is a clinical syndrome of non-cardiogenic pulmonary oedema associated with bilateral pulmonary infiltrates, stiff lungs, and refractory hypoxemia. ARDS is characterized by an explosive acute inflammatory response in the lung parenchyma, leading to alveolar oedema, decreased lung compliance and, ultimately, hypoxemia and the mortality rate remains in the range of 30-50%. No major advances in pharmacological therapy have been achieved. Mechanical ventilation is the main therapeutic intervention in the management of ARDS. The only approach that has been shown to reduce the inflammatory response and mortality seems to be the use of lung-protective ventilatory strategy with a low tidal volume and high positive-end expiratory pressure. Thus, it is desirable to develop more effective therapeutic compositions and methods for  treating ARDS. FPR1 modulators can reduce vascular inflammation and limit pulmonary infiltration to improve conditions in ARDS patients.

[0011] Inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by intricate immune cell interactions with tissue cells and such cross-talks can become deregulated. The FPR1 is expressed by both immune and stromal cells including epithelial cells and it plays a central role in the recruitment of neutrophils into IBD and helps colitis development.

[0012] Stroke is a leading cause of death globally with limited treatment options. The FPR receptors are highly expressed in microglia, astrocytes, and brain vasculature. After the onset of the induced intracerebral hemorrhage (ICH) , the infiltrating leukocytes, activated platelet, microglia, and astrocytes release a spectrum of pro-inflammatory mediators, acute phase proteins, and DMAPs from the dying cells. The FPR1-activation induced leukocytes infiltration, reactive oxygen species (ROS) production, and cytokine releases can be the initial wave of inflammatory responses following the injury, contributing to the development of perihematomal edema and the aggravated mass effect in stroke.

[0013] Traumatic brain injury (TBI) is a leading cause of disability worldwide. The global incidence rate of TBI is estimated at 200 per 100 000 people per year. Severe injuries frequently lead to behavior disabilities, cerebral atrophy, dementia, permanent damage, and ultimately death. TBI has limited treatment option and FPR1 activation is involved in mediating the initial inflammatory processes of TBI.

[0014] Glioblastomas and malignant gliomas are the most common primary brain tumors. With an annual incidence of about 6 per 100,000 population, malignant glioma has no effective treatment at present. FPR1 receptor is highly expressed in glial cells, astrocytes, and brain vasculature. The FPR receptor’s interactions with the chemotactic ligands from injury, stress, and pathogens are implicated in the pathophysiology of the brain cancers.

[0015] Atherosclerosis, a dominant and growing cause of death and disability worldwide, involves inflammation from its inception to the emergence of complications. Targeting inflammatory pathways could therefore provide a promising new avenue to prevent and treat atherosclerosis. Indeed, clinical studies have now demonstrated unequivocally that modulation of inflammation can forestall the clinical complications of atherosclerosis. This progress pinpoints the need for preclinical investigations to refine strategies for combatting inflammation in human diseases. FPR1 is a potential therapeutic target for atherosclerotic diseases. FPR1 is involved in  vascular inflammation, directly acting on arterial plaque immune cells in patients with atherosclerosis and plays an important role in plaque formation and plaque stability.

[0016] Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS) that is characterized pathologically by demyelination, gliosis, neuro-axonal damage, and inflammation. It is thought to be caused by an autoimmune response towards CNS self-antigens in genetically susceptible individuals, assuming autoreactive T cells as disease-initiating immune cells. Although no therapy exists that directly induces an enhanced regulatory immune cell pool, numerous studies identified potential net effects on these cell types. FPR1 has recently been found to be important for the host defense in demyelination. A lack of FPR1 can lead to reduced demyelination in the corpus callosum and decreased expression of microglial or astrocytes cell markers and cytokines in the corpus callosum and / or cortex after cuprizone feeding.

[0017] In view of the foregoing, FPR1-NO bifunctional drugs that are formed by combining the structure of FPR1 modulators with the NO donor through various linking groups may have better therapeutic effect than the original FPR1 modulators. At the same time, FPR1-NO bifunctional drugs have the characteristics of NO donor and can provide NO-dependent biological activities. Thus, there remains a need for developing FPR1-NO bifunctional drugs that can effectively address the limited effective treatment options currently available for various diseases, such as ARDS, stroke, TBI, glioblastomas, gliomas, atherosclerosis, and multiple sclerosis.Summary of the Invention

[0018] One aspect of the present disclosure provides a compound selected from compounds of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, which can be employed in the treatment of diseases mediated by the signaling of FPR1 protein. For example, disclosed herein is a compound of the following structural Formula I:

[0019] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0020] X and Y are independently selected from O, S, N, NR4, C (R4) 2, and CR4, and at least one of X and Y is O, S, N, or NR4;

[0021] wherein R4 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0022] Z is C or N;

[0023] Y1 is absent or selected from a bond, O, S, and NR5;

[0024] wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0025] Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; or Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group;

[0026] Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0027] each Rc is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0028] Y2 is selected from C (R6) 2, O, S, and P, or absent;

[0029] wherein each R6 is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0030] Y3 is selected from an ester bond, an amide bond, a sulfonamide bond, a sulfate bond, a phosphoramide bond, a phosphate bond, a ketonic bond, an arylene group, C (O) - (CH2) 2-C (O) -, -OC (O) - (CH2) 2-C (O) -, -OC (O) -CH=CH-C (O) -, -C (O) -CH=CH-C (O) -, and the following groups:

[0031] L1 is a functional agent comprising at least one group selected from -ONO2, -C (CH3) 2-CH2-ONO2, -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-C (CH3) 2-CH2-ONO2, -O-C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-CH- (CH2-ONO2) 2, -CH2-ONO2, - (CH2) 2-ONO2, -O- (CH2) 2-ONO2, - (CH2) 3-ONO2, -O- (CH2) 3-ONO2, -CH2-CH (CH3) -ONO2 groups, and isosorbide mononitrate;

[0032] wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0033] halogen groups,

[0034] hydroxy,

[0035] thiol,

[0036] amino,

[0037] cyano,

[0038] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0039] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0040] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0041] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0042] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0043] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0044] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0045] -NHaryl groups,

[0046] -N (aryl groups) 2,

[0047] -NHC (O) aryl groups,

[0048] -C (O) NHaryl groups,

[0049] -NHheteroaryl groups,

[0050] -N (heteroaryl groups) 2,

[0051] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0052] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0053] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0054] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0055] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0056] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0057] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0058] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0059] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0060] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0061] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0062] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0063] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0064] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0065] 3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0066] 3 to 6-membered heterocyclic groups, and

[0067] 5 and 6-membered heteroaryl groups.

[0068] In one aspect of the present disclosure, the compounds of Formula I are selected from Compounds 1 to 10 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0069] In some embodiments, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutical compositions may comprise a compound selected from Compounds 1 to 10 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing. These compositions may further comprise an additional active pharmaceutical agent.

[0070] Another aspect of the present disclosure provides methods of treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein in a subject, comprising  administering a therapeutically effective amount of a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing. In some embodiments, the methods of treatment comprise administering to a subject, a therapeutically effective amount of a compound selected from Compounds 1 to 10 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing.

[0071] In some embodiments disclosed herein, the methods of treatment comprise administration of an additional active pharmaceutical agent to the subject in need thereof, either in the same pharmaceutical composition as a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or in a separate composition. In some embodiments disclosed herein, the methods of treatment comprise administering a compound selected from Compounds 1 to 10 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing with an additional active pharmaceutical agent either in the same composition or in a separate composition.

[0072] Also disclosed herein are methods of decreasing FPR1 protein activity, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing. In some embodiments disclosed herein, the methods of modulating a FPR1 protein comprise administering to a subject, a compound selected from Compounds 1 to 10 shown below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing.Detailed Description

[0073] I. Definitions

[0074] The term “a” or “an” when referring to a noun as used herein encompasses the expression “at least one” and therefore encompasses both singular and plural units of the noun. For example, “an additional pharmaceutical agent” means a single or two or more additional pharmaceutical  agents.

[0075] The term “FPR1” or “formyl peptide receptor 1” as used herein means the cell surface receptor protein that is encoded by the FPR1 gene in humans. FPR1 regulates a wide variety of neutrophil functional responses and plays an important role in the pathogenesis of various diseases, including, for example, the diseases set forth above.

[0076] The term “FPR1 modulator” as used herein refers to an organic chemistry small molecule compound (≤ 10 kDa) that has the ability to alter any one or more immune responses or signaling events mediated by FPR1 and can be either an FPR1 agonist or an FPR1 antagonist. If an FPR1 modulator is an agonist, the compound has the ability to increase any one or more immune responses or signaling events mediated by FPR1 from their native state, for example, by binding to the receptor to activate the receptor. If an FPR1 modulator is an antagonist, the compound has the ability to reduce or inhibit any one or more immune responses or signaling events mediated by FPR1 from their native state, for example, by blocking the agonist binding site or an allosteric binding site on the receptor in order to achieve the reduced or inhibited effects.

[0077] The term “compound, ” when referring to a compound of the present disclosure, refers to a collection of molecules having an identical chemical structure unless otherwise indicated as a collection of stereoisomers (for example, a collection of racemates, a collection of cis / trans stereoisomers, or a collection of (E) and (Z) stereoisomers) , except that there may be isotopic variation among the constituent atoms of the molecules. Thus, it will be clear to those of skill in the art that a compound represented by a particular chemical structure containing indicated deuterium atoms, will also contain lesser amounts of isotopologues having hydrogen atoms at one or more of the designated deuterium positions in that structure. The relative amount of such isotopologues in a compound of the present disclosure will depend upon a number of factors, including, for example, the isotopic purity of reagents used to make the compound and the efficiency of incorporation of isotopes in the various synthesis steps used to prepare the compound. However, as set forth above the relative amount of such isotopologues in toto will be less than 49.9%of the compound. In other embodiments, the relative amount of such isotopologues in toto will be less than 47.5%, less than 40%, less than 32.5%, less than 25%, less than 17.5%, less than 10%, less than 5%, less than 3%, less than 1%, or less than 0.5%of the compound.

[0078] As used herein, “optionally substituted” is interchangeable with the phrase “substituted or unsubstituted. ” In general, the term “substituted, ” refers to the replacement of hydrogen radicals  in a given structure with the radical of a specified substituent. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent chosen from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. Combinations of substituents envisioned by the present disclosure are those that result in the formation of stable or chemically feasible compounds.

[0079] The term “isotopologue” refers to a species in which the chemical structure differs from only in the isotopic composition thereof. Additionally, unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structures except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C or 14C are within the scope of the present disclosure.

[0080] Unless otherwise indicated, structures depicted herein are also meant to include all isomeric forms of the structure, e.g., racemic mixtures, cis / trans isomers, geometric (or conformational) isomers, such as (Z) and (E) double bond isomers, and (Z) and (E) conformational isomers. Therefore, geometric and conformational mixtures of the present compounds are within the scope of the present disclosure. Unless otherwise stated, all tautomeric forms of the compounds of the present disclosure are within the scope of the present disclosure.

[0081] The term “tautomer, ” as used herein, refers to one of two or more isomers of compound that exist together in equilibrium, and are readily interchanged by migration of an atom, e.g., a hydrogen atom, or group within the molecule.

[0082] “Stereoisomer” as used herein refers to enantiomers and diastereomers.

[0083] As used herein, “deuterated derivative” refers to a compound having the same chemical structure as a reference compound, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom ( “D” or “2H” ) . It will be recognized that some variation of natural isotopic abundance occurs in a synthesized compound depending on the origin of chemical materials used in the synthesis. The concentration of naturally abundant stable hydrogen isotopes, notwithstanding this variation is small and immaterial as compared to the degree of stable isotopic substitution of deuterated derivatives disclosed herein. Thus, unless otherwise stated, when a reference is made to a “deuterated derivative” of a compound of the present disclosure, at least one hydrogen is replaced with deuterium at a level that is well above its natural isotopic abundance, which is typically about  0.015%. In some embodiments, the deuterated derivatives disclosed herein have an isotopic enrichment factor for each deuterium atom, of at least 3500 (52.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 4500 (67.5 %deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 5000 (75%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 5500 (82.5%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6000 (90%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6333.3 (95%deuterium incorporation at each designated deuterium) , at least 6466.7 (97%deuterium incorporation at each designated deuterium) , or at least 6600 (99%deuterium incorporation at each designated deuterium) .

[0084] The term “isotopic enrichment factor” as used herein means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a specified isotope.

[0085] The term “alkyl” as used herein, means a linear or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is completely saturated. Unless otherwise specified, an alkyl group contains 1 to 30 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 20 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 10 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 8 aliphatic carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 6 alkyl carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 4 alkyl carbon atoms. In other embodiments, an alkyl group contains 1 to 3 alkyl carbon atoms. And in yet other embodiments, an alkyl group contains 1 to 2 alkyl carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups are substituted. In some embodiments, alkyl groups are unsubstituted. In some embodiments, alkyl groups are linear or straight-chain or unbranched. In some embodiments, alkyl groups are branched.

[0086] The term “cycloalkyl” refers to a monocyclic C3-8 hydrocarbon or a spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic C8-14 hydrocarbon that is completely saturated, wherein any individual ring in said bicyclic ring system has 3 to 7 members. In some embodiments, cycloalkyl groups are substituted. In some embodiments, cycloalkyl groups are unsubstituted. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C12 cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C8 cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a C3 to C6 cycloalkyl. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

[0087] The term “carbocyclyl” encompasses the term “cycloalkyl” and refers to a monocyclic C3-8 hydrocarbon or a spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic C8-14 hydrocarbon that is completely saturated, or is partially saturated as it contains one or more units of unsaturation but  is not aromatic, wherein any individual ring in said bicyclic ring system has 3 to 7 members. Bicyclic carbocyclyls include combinations of a monocyclic carbocyclic ring fused to, for example, a phenyl. In some embodiments, carbocyclyl groups are substituted. In some embodiments, carbocyclyl groups are unsubstituted. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C12 carbocyclyl. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C10 carbocyclyl. In some embodiments, the carbocyclyl is a C3 to C8 carbocyclyl. Non-limiting examples of monocyclic carbocyclyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentanyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.

[0088] The term “alkylene” as used herein, refers to a divalent alkyl radical. Representative examples of C1-10 alkylene include, but are not limited to, methylene, ethylene, n-propylene, iso-propylene, n-butylene, sec-butylene, iso-butylene, tert-butylene, n-pentylene, isopentylene, neopentylene, n-hexylene, 3-methylhexylene, 2, 2-dimethylpentylene, 2, 3-dimethylpentylene, n-heptylene, n-octylene, n-nonylene and n-decylene.

[0089] The term “alkenyl” as used herein, means a linear or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that contains one or more double bonds. In some embodiments, alkenyl groups are substituted. In some embodiments, alkenyl groups are unsubstituted. In some embodiments, alkenyl groups are linear, straight-chain, or unbranched. In some embodiments, alkenyl groups are branched.

[0090] The term “alkynyl” as used herein, refers to an unsaturated straight or branched hydrocarbon having at least one carbon-carbon triple bond, such as a straight or branched group of 2 to 8 carbon atoms, referred to herein as C2-8alkynyl. Exemplary alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, methylpropynyl, 4-methyl-1-butynyl, 4-propyl-2-pentynyl, and 4-butyl-2-hexynyl.

[0091] The term “heterocyclyl” as used herein means non-aromatic (i.e., completely saturated or partially saturated as in it contains one or more units of unsaturation but is not aromatic) , monocyclic, or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems in which one or more ring members is an independently chosen heteroatom. Bicyclic heterocyclyls include, for example, the following combinations of monocyclic rings: a monocyclic heteroaryl fused to a monocyclic heterocyclyl; a monocyclic heterocyclyl fused to another monocyclic heterocyclyl; a monocyclic heterocyclyl fused to phenyl; a monocyclic heterocyclyl fused to a monocyclic carbocyclyl / cycloalkyl; and a monocyclic heteroaryl fused to a monocyclic carbocyclyl / cycloalkyl.  In some embodiments, the “heterocyclyl” group contains 3 to 14 ring members in which one or more ring members is a heteroatom independently chosen, for example, from oxygen, sulfur, nitrogen, and phosphorus. In some embodiments, each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. In some embodiments, the heterocycle has at least one unsaturated carbon-carbon bond. In some embodiments, the heterocycle has at least one unsaturated carbon-nitrogen bond. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom independently chosen from oxygen, sulfur, nitrogen, and phosphorus. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom that is a nitrogen atom. In some embodiments, the heterocycle has one heteroatom that is an oxygen atom. In some embodiments, the heterocycle has two heteroatoms that are each independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycle has three heteroatoms that are each independently selected from nitrogen and oxygen. In some embodiments, heterocycles are substituted. In some embodiments, heterocycles are unsubstituted. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 12-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 4-to 10-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 3-to 8-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 10-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-to 8-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 5-or 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a 6-membered heterocyclyl. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyls include piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrothiophenyl, dihyropyranyl, tetrahydropyridinyl, etc.

[0092] The term “heteroatom” means one or more of oxygen, sulfur, and nitrogen, including, any oxidized form of nitrogen or sulfur, or silicon; the quaternized form of any basic nitrogen or a substitutable nitrogen of a heterocyclic ring, for example, N (as in 3, 4-dihydro-2H-pyrrolyl) , NH (as in pyrrolidinyl) or NR+ (as in N-substituted pyrrolidinyl) .

[0093] The term “unsaturated” , as used herein, means that a moiety has one or more units or degrees of unsaturation. Unsaturation is the state in which not all of the available valence bonds in a compound are satisfied by substituents and thus the compound contains double or triple bonds.

[0094] The term “alkoxy” as used herein, refers to an alkyl group, as defined above, wherein one carbon of the alkyl group is replaced by an oxygen ( “alkoxy” ) atom, provided that the oxygen atom is linked between two carbon atoms.

[0095] The term “halogen” includes F, Cl, Br, and I, i.e., fluoro, chloro, bromo, and iodo,  respectively.

[0096] As used herein, a “cyano” or “nitrile” group refer to -C≡N.

[0097] As used herein, an “aromatic ring” refers to a carbocyclic or heterocyclic ring that contains conjugated, planar ring systems with delocalized pi electron orbitals comprised of [4n+2] p orbital electrons, wherein n is an integer of 0 to 6. A “non-aromatic” ring refers to a carbocyclic or heterocyclic that does not meet the requirements set forth above for an aromatic ring, and can be either completely or partially saturated. Nonlimiting examples of aromatic rings include aryl and heteroaryl rings that are further defined as follows.

[0098] The term “aryl” used alone or as part of a larger moiety as in “arylalkyl, ” “arylalkoxy, ” or “aryloxyalkyl, ” refers to monocyclic or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein every ring in the system is an aromatic ring containing only carbon atoms and wherein each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. Nonlimiting examples of aryl groups include phenyl (C6) and naphthyl (C10) rings. In some embodiments, aryl groups are substituted. In some embodiments, aryl groups are unsubstituted.

[0099] The term “heteroaryl” refers to monocyclic or spirocyclic, fused, or bridged bicyclic or tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, at least one ring in the system contains one or more heteroatoms, and wherein each ring in a bicyclic or tricyclic ring system contains 3 to 7 ring members. Bicyclic heteroaryls include, for example, the following combinations of monocyclic rings: a monocyclic heteroaryl fused to another monocyclic heteroaryl; and a monocyclic heteroaryl fused to a phenyl. In some embodiments, heteroaryl groups are substituted. In some embodiments, heteroaryl groups have one or more heteroatoms chosen, for example, from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, heteroaryl groups have one heteroatom. In some embodiments, heteroaryl groups have two heteroatoms. In some embodiments, heteroaryl groups are monocyclic ring systems having five ring members. In some embodiments, heteroaryl groups are monocyclic ring systems having six ring members. In some embodiments, heteroaryl groups are unsubstituted. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 12-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 3-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the  heteroaryl is a 5-or 6-membered heteroaryl. Non-limiting examples of monocyclic heteroaryls are pyridinyl, pyrimidinyl, thiophenyl, thiazolyl, isoxazolyl, etc.

[0100] A “spirocyclic ring system” refers to a ring system having two or more cyclic rings, where every two rings share only one common atom.

[0101] The term “pro-drug group” refers to a group that is covalently attached to a compound and results in a compound with improved oral bioavailability and / or tumor targeting and / or that is more active in vivo. Certain compounds of Formula I may include a pro-drug group, as described in Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (see Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) . Pro-drugs of the compounds described herein are structurally modified forms of the compound that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the active compound. Pro-drugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent drug is not. A wide variety of pro-drug derivatives are known in the art, such as those that rely on hydrolytic cleavage or oxidative activation of the pro-drug. An example, without limitation, of a pro-drug group would be a portion of a compound such as an ester, but then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid to release the active entity. Additional examples of pro-drug groups include peptidyl derivatives of a compound.

[0102] Non-limiting examples of suitable solvents that may be used in the present disclosure include water, methanol (MeOH) , ethanol (EtOH) , dichloromethane or “methylene chloride” (CH2Cl2) , toluene, acetonitrile (MeCN) , dimethylformamide (DMF) , dimethyl sulfoxide (DMSO) , methyl acetate (MeOAc) , ethyl acetate (EtOAc) , heptane, isopropyl acetate (IPAc) , tert-butyl acetate (t-BuOAc) , isopropyl alcohol (IPA) , tetrahydrofuran (THF) , 2-methyl tetrahydrofuran (2-Me THF) , methyl ethyl ketone (MEK) , tert-butanol, diethyl ether (Et2O) , methyl-tert-butyl ether (MTBE) , 1, 4-dioxane, and N-methyl pyrrolidone (NMP) .

[0103] Non-limiting examples of suitable bases that may be used in the present disclosure include 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , potassium tert-butoxide (KOtBu) , potassium carbonate (K2CO3) , N-methylmorpholine (NMM) , triethylamine (Et3N; TEA) , diisopropyl-ethyl amine (i-Pr2EtN; DIPEA) , pyridine, potassium hydroxide (KOH) , sodium hydroxide (NaOH) , lithium hydroxide (LiOH) and sodium methoxide (NaOMe; NaOCH3) .

[0104] Disclosed herein are pharmaceutically acceptable salts of the disclosed compounds. A  salt of a compound is formed between an acid and a basic group of the compound, such as an amino functional group, or a base and an acidic group of the compound, such as a carboxyl functional group.

[0105] The term “pharmaceutically acceptable, ” as used herein, refers to a component that is, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and other mammals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. A “pharmaceutically acceptable salt” means any non-toxic salt that, upon administration to a recipient, is capable of providing, either directly or indirectly, a compound of the present disclosure. Suitable pharmaceutically acceptable salts are, for example, those disclosed in S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, pp. 1-19.

[0106] Acids commonly employed to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as hydrogen bisulfide, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, as well as organic acids such as para-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, bitartaric acid, ascorbic acid, maleic acid, besylic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, formic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, lactic acid, oxalic acid, para-bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and acetic acid, as well as related inorganic and organic acids. Such pharmaceutically acceptable salts thus include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate, chloride, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1, 4-dioate, hexyne-l, 6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, sulfonate, xylene sulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, maleate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and other salts. In some embodiments, pharmaceutically acceptable acid addition salts include those formed with mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and those formed with organic acids such as maleic acid.

[0107] Pharmaceutically acceptable salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium, and N+ (C1-4alkyl) 4 salts. The present disclosure also envisions the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein.  Suitable non-limiting examples of alkali and alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, and magnesium. Further non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include ammonium, quaternary ammonium, and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and aryl sulfonate. Other suitable, non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include besylate and glucosamine salts.

[0108] The term “subject” refers to an animal, including but not limited to, a human.

[0109] The term “therapeutically effective amount” refers to that amount of a compound that produces the desired effect for which it is administered (e.g., improvement in symptoms of diseases, disorders, and conditions mediated by the modulation of FPR1, lessening the severity of diseases, disorders, and conditions mediated by the modulation of FPR1 or a symptom thereof, and / or reducing progression of diseases, disorders, and conditions mediated by the modulation of FPR1 or a symptom thereof) . The exact amount of a therapeutically effective amount will depend on the purpose of the treatment and will be ascertainable by one skilled in the art using known techniques (see, e.g., Lloyd (1999) , The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding) .

[0110] As used herein, the term “treatment” and its cognates refer to slowing or stopping disease progression. “Treatment” and its cognates as used herein include, but are not limited to the following: complete or partial remission, lower risk of diseases, disorders, and conditions mediated by the modulation of FPR1, and disease-related complications. Improvements in or lessening the severity of any of these symptoms can be readily assessed according to methods and techniques known in the art or subsequently developed.

[0111] The terms “about” and “approximately, ” when used in connection with doses, amounts, or weight percent of ingredients of a composition or a dosage form, include the value of a specified dose, amount, or weight percent or a range of the dose, amount, or weight percent that is recognized by one of ordinary skill in the art to provide a pharmacological effect equivalent to that obtained from the specified dose, amount, or weight percent.

[0112] Compounds and compositions of the application can be administered in therapeutically effective amounts in a combinational therapy with one or more therapeutic agents (pharmaceutical combinations) or modalities, e.g., conventional chemotherapeutic agents or any other anti-proliferative, anti-cancer, and / or non-drug therapies, etc. For example, additive or synergistic effects can occur with anti-proliferative or anti-cancer substances. Where the compounds of the  application are administered in conjunction with other therapies, dosages of the co-administered compounds will of course vary depending on the type of co-drug employed, on the specific drug employed, on the condition being treated and so forth. Combination therapy includes the administration of the subject compounds in further combination with one or more other biologically active ingredients (such as, but not limited to, conventional chemotherapeutic agents, a kinase inhibitor, a second and different antineoplastic agent, and non-drug therapies (such as, but not limited to, surgery or radiation treatment) . For instance, the compounds of the application can be used in combination with other pharmaceutically active compounds, preferably compounds that are able to enhance the effect of the compounds of the application. The compounds of the application can be administered simultaneously (as a single preparation or separate preparation) or sequentially to the other drug therapy or treatment modality. In general, a combination therapy envisions administration of two or more drugs during a single cycle or course of therapy.

[0113] II. Compounds and Compositions

[0114] In a first embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of the following structural Formula I:

[0115] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0116] X and Y are independently selected from O, S, N, NR4, C (R4) 2, and CR4, and at least one of X and Y is O, S, N, or NR4;

[0117] wherein R4 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0118] Z is C or N;

[0119] Y1 is absent or selected from a bond, O, S, and NR5;

[0120] wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0121] Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; or Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group;

[0122] Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0123] each Rc is independently selected from hydrogen linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0124] Y2 is selected from C (R6) 2, O, S, and P, or absent;

[0125] wherein each R6 is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0126] Y3 is selected from an ester bond, an amide bond, a sulfonamide bond, a sulfate bond, a phosphoramide bond, a phosphate bond, a ketonic bond, an arylene group, C (O) - (CH2) 2-C (O) -, -OC (O) - (CH2) 2-C (O) -, -OC (O) -CH=CH-C (O) -, -C (O) -CH=CH-C (O) -, and the following groups:

[0127] L1 is a functional agent comprising at least one group selected from -ONO2, -C (CH3) 2-CH2-ONO2, -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-C (CH3) 2-CH2-ONO2, -O-C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-CH- (CH2-ONO2) 2, -CH2-ONO2, - (CH2) 2-ONO2, -O- (CH2) 2-ONO2, - (CH2) 3-ONO2, -O- (CH2) 3-ONO2, -CH2-CH (CH3) -ONO2 groups, and isosorbide mononitrate;

[0128] wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0129] halogen groups,

[0130] hydroxy,

[0131] thiol,

[0132] amino,

[0133] cyano,

[0134] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0135] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0136] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0137] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0138] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0139] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0140] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0141] -NHaryl groups,

[0142] -N (aryl groups) 2,

[0143] -NHC (O) aryl groups,

[0144] -C (O) NHaryl groups,

[0145] -NHheteroaryl groups,

[0146] -N (heteroaryl groups) 2,

[0147] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0148] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0149] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0150] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0151] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0152] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0153] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0154] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0155] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0156] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0157] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0158] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0159] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0160] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0161] 3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0162] 3 to 6-membered heterocyclic groups, and

[0163] 5 and 6-membered heteroaryl groups.

[0164] In a second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is NR4; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0165] In a third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is NR4, wherein R4 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0166] In a fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is CR4; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0167] In a fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, X is CR4, wherein R4 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0168] In a sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y is N; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0169] In a seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Z is N; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0170] In an eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Z is C; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0171] In a nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y1 is a bond; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0172] In a tenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is an aryl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0173] In an eleventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is an aryl group, optionally substituted with a  halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0174] In a twelfth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is an aryl group, optionally substituted with a fluorine; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0175] In a thirteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is a cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0176] In a fourteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0177] In a fifteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0178] In a sixteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0179] In a seventeenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is a heterocyclic group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0180] In an eighteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Ra is tetrahydropyran; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0181] In an eighteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is an aryl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0182] In a nineteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is an optionally substituted phenyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0183] In a twentieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is a chloro-substituted phenyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0184] In a twenty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is 4-chlorophenyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0185] In a twenty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is a cyano-substituted phenyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0186] In a twenty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is 4-cyanophenyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0187] In a twenty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is a phenyl group substituted with a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0188] In a twenty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is 4-cyclopropylphenyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0189] In a twenty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rb is 4-methylphenyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0190] In a twenty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rc is selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0191] In a twenty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Rc is selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups, wherein at least one Rc group is hydrogen; and all other  variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0192] In a twenty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, one Rc is hydrogen, and another Rc group is a branched C6 alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0193] In a thirtieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y2 is methylene; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0194] In a thirty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, Y3 is an ester bond, -OC (O) -; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0195] In a thirty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is a nitrate-bearing alkyl selected from C (CH3) 2-CH2-ONO2, -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -CH2-ONO2, - (CH2) 2-ONO2, - (CH2) 3-ONO2, or -CH2-CH (CH3) -ONO2.

[0196] In a thirty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is -C (CH3) 2-CH2-ONO2; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0197] In a thirty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0198] In a thirty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is a nitrate-bearing ether selected from -O-C (CH3) 2-CH2-ONO2, -O-C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-CH- (CH2-ONO2) 2, -O- (CH2) 3-ONO2, -O- (CH2) 2-ONO2, isosorbide mononitrate; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0199] In a thirty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is isosorbide mononitrate; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0200] In a thirty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, L1 is ONO2; and all other variables not  specifically defined herein are as defined in the first embodiment.

[0201] In a thirty-eighth embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of the following structural Formula II:

[0202] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0203] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0204] (ii) Ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0205] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0206] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0207] (v) R2 is independently selected from hydrogen and methyl and cyclopropyl groups;

[0208] (vi) R3 is absent or selected from –OR” and –C (R”) 3;

[0209] (vii) R” is independently selected from methylene, alkoxy groups, linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, fused hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0210] (viii) Ra is a functional agent comprising at least one group selected from -ONO2, -C (CH3) 2-CH2-ONO2, -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-C (CH3) 2-CH2-ONO2, -O-C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-CH- (CH2-ONO2) 2, -CH2-ONO2, - (CH2) 2-ONO2, -O- (CH2) 2-ONO2, - (CH2) 3-ONO2, -O- (CH2) 3-ONO2, and -CH2-CH (CH3) -ONO2 groups, and isosorbide mononitrate;

[0211] wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0212] halogen groups,

[0213] hydroxy,

[0214] thiol,

[0215] amino,

[0216] cyano,

[0217] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0218] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0219] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0220] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0221] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0222] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0223] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0224] -NHaryl groups,

[0225] -N (aryl groups) 2,

[0226] -NHC (O) aryl groups,

[0227] -C (O) NHaryl groups,

[0228] -NHheteroaryl groups,

[0229] -N (heteroaryl groups) 2,

[0230] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0231] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0232] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0233] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0234] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0235] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0236] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0237] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0238] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0239] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0240] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0241] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0242] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0243] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0244] 3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0245] 3 to 6-membered heterocyclic groups, and

[0246] 5 and 6-membered heteroaryl groups.

[0247] In a thirty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, X-Y-Z is –N (CH3) –N=C–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0248] In a fortieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0249] In a forty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is an optionally substituted cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eigth embodiment.

[0250] In a forty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is an optionally substituted heterocyclic groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0251] In a forty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is an optionally substituted aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0252] In a forty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is an optionally substituted heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0253] In a forty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is an aryl group; and all other variables  not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0254] In a forty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is an aryl group, optionally substituted with a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0255] In a forty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is an aryl group, optionally substituted with a fluorine; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0256] In a forty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is a cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0257] In a forty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0258] In a fiftieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0259] In a fifty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0260] In a fifty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is a heterocyclic group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0261] In a fifty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, ring A is tetrahydropyran; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0262] In a fifty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0263] In a fifty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is fluoro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0264] In a fifty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is an C1-C6 alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0265] In a fifty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is an methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0266] In a fifty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0267] In a fifty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R’ is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0268] In a sixtieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0269] In a sixty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is chloro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0270] In a sixty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is cyano; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0271] In a sixty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is a C1-C6 cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0272] In a sixty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is cyclopropyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0273] In a sixty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R1 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0274] In a sixty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0275] In a sixty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups, wherein at least one R2 group is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0276] In a sixty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R2 is independently selected from C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0277] In a sixty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R2 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0278] In a seventieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R2 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0279] In a seventy-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R2 is tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0280] In a seventy-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl, and tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0281] In a seventy-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt of Formula II, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0282] In a seventy-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R3 is –OR”; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0283] In a seventy-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R3 is –OR”, wherein R” is isosorbide monohydrate; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0284] In a seventy-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R3 is –C (R”) 3, wherein each instance of R” is independently selected from methyl and -C (CH3) 2-CH2-ONO2; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0285] In a seventy-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R3 is –C (R”) 3, wherein one instance of R” is methyl and two instances of R” are -C (CH3) 2-CH2-ONO2; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0286] In a seventy-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R3 is –C (R”) 3, wherein two instances of R” are methyl and one instance of R” is -C (CH3) 2-CH2-ONO2; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the thirty-eighth embodiment.

[0287] In a seventy-nineth embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of the following structural Formula III:

[0288] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0289] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0290] (ii) Ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0291] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0292] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0293] (v) R2 is independently selected from hydrogen and methyl and cyclopropyl groups;

[0294] (vi) R” is selected from hydrogen, and optionally substituted linear and branched alkyl groups;

[0295] wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0296] halogen groups,

[0297] hydroxy,

[0298] thiol,

[0299] amino,

[0300] cyano,

[0301] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0302] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0303] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0304] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0305] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0306] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0307] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0308] -NHaryl groups,

[0309] -N (aryl groups) 2,

[0310] -NHC (O) aryl groups,

[0311] -C (O) NHaryl groups,

[0312] -NHheteroaryl groups,

[0313] -N (heteroaryl groups) 2,

[0314] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0315] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0316] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0317] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0318] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0319] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0320] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0321] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0322] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0323] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0324] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0325] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0326] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0327] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0328] 3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0329] 3 to 6-membered heterocyclic groups, and

[0330] 5 and 6-membered heteroaryl groups.

[0331] In an eightieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, X-Y-Z is –N (CH3) –N=C–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0332] In an eighty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0333] In an eighty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is an optionally substituted cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0334] In an eighty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is an optionally substituted heterocyclic groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0335] In an eighty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is an optionally substituted aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0336] In an eighty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is an optionally substituted heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0337] In an eighty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is an aryl group, optionally substituted with a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0338] In an eighty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is an aryl group, optionally substituted with a fluorine; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0339] In an eighty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0340] In an eighty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0341] In a ninetieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0342] In a ninety-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, ring A is tetrahydropyran; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0343] In a ninety-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0344] In a ninety-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is fluoro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0345] In a ninety-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is an C1-C6 alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0346] In a ninety-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is an methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0347] In a ninety-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0348] In a ninety-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R’ is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0349] In a ninety-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or  pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0350] In a ninety-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is chloro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0351] In a hundredth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is cyano; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0352] In a hundred and first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is a C1-C6 cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0353] In a hundred and second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is cyclopropyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0354] In an a hundred and third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R1 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0355] In a hundred and fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0356] In a hundred and fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups, wherein at least one R2 group is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0357] In a hundred and sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R2 is independently selected from C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0358] In a hundred and seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated  derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula II, R2 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0359] In a hundred and eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R2 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0360] In a hundred and nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R2 is tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0361] In a hundred and tenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl, and tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0362] In a hundred and eleventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0363] In a hundred and twelfth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R” is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0364] In a hundred and thirteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula III, R” is -CH2-ONO2; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the seventy-nineth embodiment.

[0365] In a hundred and fourteenth embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of the following structural Formula IV-i:

[0366] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0367] (i) Ring A is selected from optionally substituted, 6-membered cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0368] (ii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0369] (iii) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0370] (iv) R2 is independently selected from hydrogen and methyl and cyclopropyl groups; wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0371] halogen groups,

[0372] hydroxy,

[0373] thiol,

[0374] amino,

[0375] cyano,

[0376] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0377] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0378] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0379] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0380] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0381] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0382] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0383] -NHaryl groups,

[0384] -N (aryl groups) 2,

[0385] -NHC (O) aryl groups,

[0386] -C (O) NHaryl groups,

[0387] -NHheteroaryl groups,

[0388] -N (heteroaryl groups) 2,

[0389] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0390] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0391] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0392] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0393] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0394] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0395] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0396] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0397] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0398] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0399] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0400] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0401] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0402] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0403] 3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0404] 3 to 6-membered heterocyclic groups, and

[0405] 5 and 6-membered heteroaryl groups.

[0406] In a hundred and fifteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, X-Y-Z is –N (CH3) –N=C–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0407] In a hundred and sixteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0408] In a hundred and seventeenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, ring A is an optionally substituted aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0409] In a hundred and eighteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, ring A is an aryl group, optionally substituted with a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0410] In a hundred and nineteenth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, ring A is an aryl group, optionally substituted with a fluorine; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0411] In a hundred and twentieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, ring A is a cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0412] In a hundred and twenty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0413] In a hundred and twenty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0414] In a hundred and twenty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0415] In a hundred and twenty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R’ is a halogen; and all other  variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0416] In a hundred and twenty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R’ is fluoro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0417] In a hundred and twenty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R’ is an C1-C6 alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0418] In a hundred and twenty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R’ is an methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0419] In a hundred and twenty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R1 is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0420] In a hundred and twenty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R1 is chloro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0421] In a hundred and thirtieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R1 is cyano; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0422] In a hundred and thirty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R1 is a C1-C6 cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0423] In a hundred and thirty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated  derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R1 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0424] In a hundred and thirty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0425] In a hundred and thirty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups, wherein at least one R2 group is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0426] In a hundred and thirty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R2 is independently selected from C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0427] In a hundred and thirty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R2 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0428] In a hundred and thirty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R2 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0429] In a hundred and thirty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, R2 is tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0430] In a hundred and thirty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl, and tert-butyl; and all other variables not  specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0431] In a hundred and fortieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-i, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and fourteenth embodiment.

[0432] In a hundred and forty-first embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of the following structural Formula IV-ii:

[0433] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0434] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0435] (ii) Ring A is selected from optionally substituted, 6-membered cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0436] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0437] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0438] (v) R2 is independently selected from hydrogen and methyl and cyclopropyl groups; wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0439] halogen groups,

[0440] hydroxy,

[0441] thiol,

[0442] amino,

[0443] cyano,

[0444] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0445] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0446] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0447] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0448] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0449] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0450] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0451] -NHaryl groups,

[0452] -N (aryl groups) 2,

[0453] -NHC (O) aryl groups,

[0454] -C (O) NHaryl groups,

[0455] -NHheteroaryl groups,

[0456] -N (heteroaryl groups) 2,

[0457] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0458] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0459] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0460] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0461] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0462] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0463] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0464] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0465] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0466] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0467] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0468] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0469] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0470] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0471] 3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0472] 3 to 6-membered heterocyclic groups, and

[0473] 5 and 6-membered heteroaryl groups.

[0474] In a hundred and forty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, X-Y-Z is –N (CH3) –N=C–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0475] In a hundred and forty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0476] In a hundred and forty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is an optionally substituted cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0477] In a hundred and forty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is an optionally substituted heterocyclic groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0478] In a hundred and forty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is an optionally substituted aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0479] In a hundred and forty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is an optionally substituted heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0480] In a hundred and forty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is an aryl group, optionally substituted with a halogen; and all other variables not specifically defined herein are  as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0481] In a hundred and forty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is an aryl group, optionally substituted with a fluorine; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0482] In a hundred and fiftieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0483] In a hundred and fifty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0484] In a hundred and fifty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0485] In a hundred and fifty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, ring A is tetrahydropyran; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0486] In a hundred and fifty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R’ is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0487] In a hundred and fifty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R’ is fluoro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0488] In a hundred and fifty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated  derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R’ is an C1-C6 alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0489] In a hundred and fifty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R’ is an methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0490] In a hundred and fifty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R’ is a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0491] In a hundred and fifty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R’ is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0492] In a hundred and sixtieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R1 is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0493] In a hundred and sixty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R1 is chloro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0494] In an a hundred and sixty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R1 is cyano; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0495] In a hundred and sixty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R1 is a C1-C6 cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and  forty-first embodiment.

[0496] In a hundred and sixty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R1 is cyclopropyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0497] In a hundred and sixty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R1 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0498] In a hundred and sixty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0499] In a hundred and sixty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups, wherein at least one R2 group is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0500] In a hundred and sixty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R2 is independently selected from C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0501] In a hundred and sixty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R2 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0502] In a hundred and sixty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R2 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0503] In a hundred and sixty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated  derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, R2 is tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0504] In a hundred and seventieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl, and tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0505] In a hundred and seventy-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-ii, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and forty-first embodiment.

[0506] In a hundred and seventy-second embodiment, a compound of the present disclosure is a compound of the following structural Formula IV-iii:

[0507] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0508] (i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;

[0509] (ii) Ring A is selected from optionally substituted, 6-membered cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0510] (iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;

[0511] (iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;

[0512] (v) R2 is independently selected from hydrogen and methyl and cyclopropyl groups;

[0513] wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0514] halogen groups,

[0515] hydroxy,

[0516] thiol,

[0517] amino,

[0518] cyano,

[0519] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0520] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0521] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0522] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0523] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0524] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0525] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0526] -NHaryl groups,

[0527] -N (aryl groups) 2,

[0528] -NHC (O) aryl groups,

[0529] -C (O) NHaryl groups,

[0530] -NHheteroaryl groups,

[0531] -N (heteroaryl groups) 2,

[0532] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0533] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0534] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0535] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0536] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0537] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0538] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0539] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0540] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0541] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0542] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0543] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0544] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0545] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0546] 3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0547] 3 to 6-membered heterocyclic groups, and

[0548] 5 and 6-membered heteroaryl groups.

[0549] In a hundred and seventy-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, X-Y-Z is –N (CH3) –N=C–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0550] In a hundred and seventy-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, X-Y-Z is –C (CH3) =N–N–; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0551] In a hundred and seventy-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is an optionally substituted cycloalkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0552] In a hundred and seventy-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is an optionally substituted heterocyclic groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0553] In a hundred and seventy-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is an optionally substituted aryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0554] In a hundred and seventy-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is an optionally substituted heteroaryl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0555] In a hundred and seventy-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is an aryl group, optionally substituted with a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0556] In a hundred and seventy-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is an aryl group, optionally substituted with a fluorine; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0557] In a hundred and seventy-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0558] In a hundred and eightieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a C1-C6 linear alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0559] In a hundred and eighty-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is a cyclic alkyl group, optionally substituted with a methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0560] In a hundred and eighty-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, ring A is tetrahydropyran; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0561] In a hundred and eighty-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R’ is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0562] In a hundred and eighty-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R’ is fluoro; and all other  variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0563] In a hundred and eighty-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R’ is an C1-C6 alkoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0564] In a hundred and eighty-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R’ is an methoxy group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0565] In a hundred and eighty-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R’ is a C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0566] In a hundred and eighty-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R’ is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0567] In a hundred and eighty-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R1 is a halogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0568] In a hundred and ninetieth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R1 is chloro; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0569] In a hundred and ninety-first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R1 is cyano; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0570] In a hundred and ninety-second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated  derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R1 is a C1-C6 cyclic alkyl group; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0571] In a hundred and ninety-third embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R1 is cyclopropyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0572] In a hundred and ninety-fourth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R1 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0573] In a hundred and ninety-fifth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0574] In a hundred and ninety-sixth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R2 is independently selected from hydrogen and C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups, wherein at least one R2 group is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0575] In a hundred and ninety-seventh embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R2 is independently selected from C1-C6 linear, branched, or cyclic alkyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0576] In a hundred and ninety-eighth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R2 is hydrogen; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0577] In a hundred and ninety-nineth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R2 is methyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second  embodiment.

[0578] In a two hundredth embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, R2 is tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0579] In a two hundred and first embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl, and tert-butyl; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0580] In a two hundred and second embodiment, in a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of Formula IV-iii, each instance of R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups; and all other variables not specifically defined herein are as defined in the hundred and seventy-second embodiment.

[0581] In certain embodiments, at least one compound of the present disclosure is selected from Compounds 1 to 10 shown in Table 1 below, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0582] Table 1

[0583] Another aspect of the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising at least one compound selected from a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0584] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is selected from pharmaceutically acceptable vehicles and pharmaceutically acceptable adjuvants. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is chosen from pharmaceutically acceptable fillers, disintegrants, surfactants, binders, and lubricants.

[0585] It will also be appreciated that a pharmaceutical composition of the present disclosure can be employed in combination therapies; that is, the pharmaceutical compositions disclosed herein can further include an additional active pharmaceutical agent. Alternatively, a pharmaceutical composition comprising a compound selected from a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or a pharmaceutical composition comprising any of the foregoing can be administered as a separate composition concurrently with, prior to, or subsequent to, a composition comprising an additional active pharmaceutical agent.

[0586] As discussed above, the pharmaceutical compositions disclosed herein comprise a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carrier may be chosen from adjuvants and vehicles. The pharmaceutically acceptable carrier, as used herein, can be chosen, for example, from any and all solvents, diluents, other liquid vehicles, dispersion aids, suspension aids, surface active agents, isotonic agents, thickening agents, emulsifying agents, preservatives, solid binders, and lubricants, which are suited to the particular dosage form desired. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, 1988 to 1999, Marcel Dekker, New York discloses various carriers used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof. Except insofar as any conventional carrier is incompatible with the compounds of the present disclosure, such as by producing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a deleterious manner with any other component (s) of the pharmaceutical composition, its use is contemplated to be within the scope of the present disclosure. Non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers include ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (such as human serum albumin) , buffer substances (such as phosphates, glycine, sorbic acid, and potassium sorbate) , partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids, water, salts, and electrolytes (such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, and zinc salts) , colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-block polymers, wool fat, sugars (such as lactose, glucose and sucrose) , starches (such as corn starch and potato starch) , cellulose and its derivatives (such as  sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate) , powdered tragacanth, malt, gelatin, talc, excipients (such as cocoa butter and suppository waxes) , oils (such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil) , glycols (such as propylene glycol and polyethylene glycol) , esters (such as ethyl oleate and ethyl laurate) , agar, buffering agents (such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide) , alginic acid, pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, phosphate buffer solutions, non-toxic compatible lubricants (such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate) , coloring agents, releasing agents, coating agents, sweetening agents, flavoring agents, perfuming agents, preservatives, and antioxidants.

[0587] III. Methods of Treatment and Uses

[0588] In another aspect of the present disclosure, a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt as disclosed herein, including a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof, is for use in treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein. In another aspect, disclosed herein is use of the compound, tautomer, deuterated derivative, and / or the pharmaceutically acceptable salt thereof as disclosed herein, including a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, the pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein. In yet another aspect, disclosed herein is a method of treating a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein in a subject, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt as disclosed herein, including a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof.

[0589] In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is related to the central nervous system (CNS) . In some embodiment, the disease, the disorder, or the condition is selected from stroke, multiple sclerosis, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Picks disease,  fronto-temporal dementia, vascular dementia, normal pressure hydrocephalus, epilepsy, seizure disorder, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) , spinal motor atrophies, Tay-Sach's, Sandoff disease, familial spastic paraplegia, spinocerebellar ataxia (SCA) , Friedrich's ataxia, Wilson's disease, Menke's Sx, cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts (CADASIL) ; spinal muscular atrophy, muscular dystrophies, Charcot Marie Tooth diseases, neurofibromatosis, von-Hippel Lindau, Fragile X, spastic paraplesia, tuberous sclerosis, Wardenburg syndrome, dystonias, benign essential tremor, tardive dystonia, tardive dyskinesia, Tourette's syndrome, ataxic syndromes, Shy Drager, Olivopontoicerebellar degeneration, striatonigral degenration, Gullian Barre syndrome, causalgia, complex regional pain syndrome types I and II, diabetic neuropathy, and alcoholic neuropathy, trigeminal neuropathy, trigeminal neuralgia, Menier's syndrome, glossopharangela neuralgia, dysphagia, dysphonia, cranial nerve palsies, myelopethies, traumatic brain injury, traumatic spinal injury, radiation brain injury, multiple sclerosis, post-menengitis syndrome, prion diseases, myelities, radiculitis, diabetes associated with dysproteinemias, transthyretin-induced neuropathies, neuropathy associated with HIV, neuropathy associated with Lyme disease, neuropathy associated with herpes zoster, carpal tunnel syndrome, tarsal tunnel syndrome, amyloid-induced neuropathies, leprous neuropathy, Bell's palsy, compression neuropathies, sarcoidosis-induced neuropathy, polyneuritis cranialis, heavy metal induced neuropathy, transition metal-induced neuropathy, drug-induced neuropathy, axonic brain damage, encephalopathies, chronic fatigue syndrome, and a malignant glioma.

[0590] In some embodiments, the disease, the disorder or the conditions is related to brain cancers such as meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis, astrocytoma, medulloblastoma, neuroblastoma, glioma, ependymoma, germinoma, glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumors, spinal cord neurofibroma, meningioma, sarcoma; respiratory tract and / or lung cancer including lung nodules, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer and mesothelioma; gastrointestinal cancers such as esophageal cancer, gastric (stomach) cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, liver cancer; bone cancers, malignant lymphoma, multiple myeloma and hematological diseases. In some embodiment, the disease, the disorder, or the condition is atherosclerosis in coronary artery disease, peripheral artery disease. multiple sclerosis. In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is respiratory lung disease (ARDS, acute lung injury, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and pulmonary fibrosis. In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is  selected for IBD (Crohn's disease and ulcerative colitis) .

[0591] In one embodiment, the disease, the disorder, or the condition is stroke (thrombotic, embolic, thromboembolic, hemorrhagic, venoconstrictive, and venous) . In one embodiment, the disease, the disorder, or the condition is traumatic brain injury. In one embodiment, the disease, the disorder, or the condition is a malignant glioma. In one embodiment, the malignant glioma is selected from glioblastoma, anaplastic astrocytoma, anaplastic oligdendroglioma, anaplastic oligoastrocytoma, anaplastic ependymoma, and anaplastic ganglioglioma. In one embodiment, the malignant glioma is glioblastoma.

[0592] In another aspect of the present disclosure, a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt as disclosed herein, including a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof, is for use in modulating FPR1 activity. In another aspect, disclosed herein is use of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt as disclosed herein, including a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof, for the manufacture of a medicament for modulating FPR1 activity.. In yet another aspect, disclosed herein is a method of modulating FPR1 activity, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt as described herein to a subject, including a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof. In yet another aspect, disclosed herein is a method of modulating FPR1 activity, comprising contacting said FPR1 a compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt as described herein to a subject, including a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof.

[0593] A compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a  tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof may be administered once daily, twice daily, or three times daily, for example, for the treatment of a disease, a disorder, or a condition mediated by the modulation of FPR1.

[0594] In some embodiments, 2 mg to 1500 mg or 5 mg to 1000 mg of a compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof are administered once daily, twice daily, or three times daily.

[0595] A compound of Formulae I, II, III, IV-i, IV-ii, and IV-iii, Compounds 1 to 5, a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, and / or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, or the pharmaceutical composition thereof may be administered, for example, by oral, parenteral, sublingual, topical, rectal, nasal, buccal, vaginal, transdermal, patch, pump administration or via an implanted reservoir, and the pharmaceutical compositions would be formulated accordingly. Parenteral administration includes, for example, intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, transepithelial, nasal, intrapulmonary, intrathecal, rectal and topical modes of administration. Parenteral administration can, for example, be by continuous infusion over a selected period of time. Other forms of administration contemplated in the present disclosure are as described in International Patent Application Nos. WO 2013 / 075083, WO 2013 / 075084, WO 2013 / 078320, WO 2013 / 120104, WO 2014 / 124418, WO 2014 / 151142, and WO 2015 / 023915.

[0596] Useful dosages or a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as disclosed herein can be determined by comparing their in vitro activity and in vivo activity in animal models. Methods for the extrapolation of effective dosages in mice and other animals, to humans are known to the art; for example, see U.S. Patent No. 4,938,949.

[0597] One of ordinary skill in the art would recognize that, when an amount of compound is disclosed, the relevant amount of a pharmaceutically acceptable salt form of the compound is an amount equivalent to the concentration of the free base of the compound. The amounts of the compounds, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, and deuterated derivatives disclosed herein are based upon the free base form of the reference compound. For example, “1000 mg of  at least one compound chosen from compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof” includes 1000 mg of compound of Formula I and a concentration of a pharmaceutically acceptable salt of compounds of Formula I equivalent to 1000 mg of compounds of Formula I. In another aspect of the present disclosure, the compounds and the compositions disclosed herein can be administered in therapeutically effective amounts in a combinational therapy with one or more therapeutic agents (pharmaceutical combinations) or modalities, e.g., anti-inflammatory agent, anti-oxidant agent, and / or non-drug therapies, etc. For example, synergistic effects can occur with anti-oxidant or anti-inflammatory substances. Where the compounds disclosed herein are administered in conjunction with other therapies, dosages of the co-administered compounds will of course vary depending on the type of co-drug employed, on the specific drug employed, on the condition being treated and so forth. Combination therapy includes the administration of the subject compounds in further combination with one or more other biologically active ingredients or non-drug therapies (such as surgery or radiation treatment) . For instance, the compounds disclosed herein can be used in combination with other pharmaceutically active compounds, preferably compounds that are able to enhance the effect of the compounds disclosed herein. The compounds disclosed herein can be administered simultaneously (as a single preparation or separate preparation) or sequentially to the other drug therapy or treatment modality. In general, a combination therapy envisions administration of two or more drugs during a single cycle or course of therapy.

[0598] Non-limiting Exemplary Embodiments

[0599] 1. A compound of Formula (I) :

[0600] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:

[0601] X and Y are independently selected from O, S, N, NR4, C (R4) 2, and CR4, and at least one of X and Y is O, S, N, or NR4;

[0602] wherein R4 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0603] Z is C or N;

[0604] Y1 is absent or selected from a bond, O, S, and NR5;

[0605] wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0606] Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; or Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group;

[0607] Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0608] each Rc is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;

[0609] Y2 is selected from C (R4) 2, O, S, and P, or absent;

[0610] Y3 is selected from an ester bond, an amide bond, a sulfonamide bond, a sulfate bond, a phosphoramide bond, a phosphate bond, a ketonic bond, an arylene group, C (O) - (CH2) 2-C (O) -, -OC (O) - (CH2) 2-C (O) -, -OC (O) -CH=CH-C (O) -, -C (O) -CH=CH-C (O) -, and the following groups:

[0611] L1 is a functional agent comprising at least one group selected from -ONO2, -C (CH3) 2-CH2-ONO2, -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-C (CH3) 2-CH2-ONO2, -O-C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-CH- (CH2-ONO2) 2, -CH2-ONO2, - (CH2) 2-ONO2, -O- (CH2) 2-ONO2, - (CH2) 3-ONO2, -O- (CH2) 3-ONO2, -CH2-CH (CH3) -ONO2 groups, and isosorbide mononitrate;

[0612] wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:

[0613] halogen groups,

[0614] hydroxy,

[0615] thiol,

[0616] amino,

[0617] cyano,

[0618] -OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0619] -C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0620] -NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0621] -N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,

[0622] -NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0623] -C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0624] -C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0625] -NHaryl groups,

[0626] -N (aryl groups) 2,

[0627] -NHC (O) aryl groups,

[0628] -C (O) NHaryl groups,

[0629] -NHheteroaryl groups,

[0630] -N (heteroaryl groups) 2,

[0631] -NHC (O) heteroaryl groups,

[0632] -C (O) NHheteroaryl groups,

[0633] -S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0634] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,

[0635] C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,

[0636] C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,

[0637] C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,

[0638] C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,

[0639] C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,

[0640] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,

[0641] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,

[0642] C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,

[0643] C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,

[0644] benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,

[0645] 3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,

[0646] 3 to 6-membered heterocyclic groups, and

[0647] 5 and 6-membered heteroaryl groups.

[0648] 2. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein X is NR4, wherein R4 is methyl.

[0649] 3. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Y is N.

[0650] 4. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Z is C.

[0651] 5. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Y1 is a bond.

[0652] 6. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Ra is 4-fluorophenyl.

[0653] 7. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Ra is 4-methoxycyclohexyl.

[0654] 8. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Ra is tetrahydropyran.

[0655] 9. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Rb is 4-chlorophenyl.

[0656] 10. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Rb is 4-cyanophenyl.

[0657] 11. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Rb is 4-cyclopropylphenyl.

[0658] 12. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein Rb is 4-methylphenyl.

[0659] 13. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein at least one instance of Rc is hydrogen.

[0660] 14. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein one instance of Rc is hydrogen, and another instance of Rc is

[0661] 15. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein L1 is isosorbide monohydrate.

[0662] 16. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein L1 is C (CH3) - (CH2-ONO2) 2.

[0663] 17. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein L1 is isosorbide monohydrate.

[0664] 18. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein L1 is C (CH3) 2- (CH2-ONO2) .

[0665] 19. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, wherein the structure of the compound is Formula (II) .

[0666] 20. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1 or 19, wherein the structure of the compound is Formula (III) .

[0667] 21. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, 19, or 20, wherein the structure of the compound is Formula (IV-i) .

[0668] 22. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1, 19, 20, or 21, wherein the structure of the compound is Formula (IV-ii) . 23. The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of embodiment 1 or 19, wherein the structure of the compound is Formula (IV-iii) .

[0669] 24. A compound chosen from

[0670] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0671] 25. A pharmaceutical composition comprising a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of embodiments 1-24 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0672] 26. A method for treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of the embodiments 1-24 or the pharmaceutical composition according to embodiment 25.

[0673] 27. A method for decreasing FPR1 protein activity in a disease, a disorder or a condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of the embodiments 1-24 or the pharmaceutical composition according to embodiment 25.

[0674] 28. A method for treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound chosen from

[0675] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0676] 29. A method for decreasing FPR1 protein activity in a disease, a disorder or a condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound chosen from

[0677] a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.

[0678] 30. The method of any of embodiment 26-29, wherein the disease, the disorder, or the  condition is related to the central nervous system (CNS) , circulatory system, respiratory system and digestive system. In some embodiment, the disease, the disorder, or the condition is selected from stroke, dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Picks disease, fronto-temporal dementia, vascular dementia, normal pressure hydrocephalus, epilepsy, seizure disorder, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) , spinal motor atrophies, Tay-Sach's, Sandoff disease, familial spastic paraplegia, spinocerebellar ataxia (SCA) , Friedrich's ataxia, Wilson's disease, Menke's Sx, cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts (CADASIL) ; spinal muscular atrophy, muscular dystrophies, Charcot Marie Tooth diseases, neurofibromatosis, von-Hippel Lindau, Fragile X, spastic paraplesia, tuberous sclerosis, Wardenburg syndrome, dystonias, benign essential tremor, tardive dystonia, tardive dyskinesia, Tourette's syndrome, ataxic syndromes, Shy Drager, Olivopontoicerebellar degeneration, striatonigral degenration, Gullian Barre syndrome, causalgia, complex regional pain syndrome types I and II, diabetic neuropathy, and alcoholic neuropathy, trigeminal neuropathy, trigeminal neuralgia, Menier's syndrome, glossopharangela neuralgia, dysphagia, dysphonia, cranial nerve palsies, myelopethies, traumatic brain injury, traumatic spinal injury, radiation brain injury, multiple sclerosis, post-menengitis syndrome, prion diseases, myelities, radiculitis, diabetes associated with dysproteinemias, transthyretin-induced neuropathies, neuropathy associated with HIV, neuropathy associated with Lyme disease, neuropathy associated with herpes zoster, carpal tunnel syndrome, tarsal tunnel syndrome, amyloid-induced neuropathies, leprous neuropathy, Bell's palsy, compression neuropathies, sarcoidosis-induced neuropathy, polyneuritis cranialis, heavy metal induced neuropathy, transition metal-induced neuropathy, drug-induced neuropathy, axonic brain damage, encephalopathies, chronic fatigue syndrome, and a malignant glioma. In some embodiment, the disease, the disorder, or the condition is respiratory tract and / or lung cancer including lung nodules, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer and mesothelioma; gastrointestinal cancers such as esophageal cancer, gastric (stomach) cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, liver cancer; bone cancers, malignant lymphoma, multiple myeloma and hematological diseases. In some embodiment, the disease, the disorder, or the condition is atherosclerosis in coronary artery disease, peripheral artery disease. multiple sclerosis. In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is respiratory lung disease (ARDS, acute lung  injury, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and pulmonary fibrosis. In some embodiments, the disease, the disorder, or the condition is selected for IBD (Crohn's disease and ulcerative colitis) .

[0679] 31. The method of embodiment 30, wherein the disease, the disorder, or the condition is stroke (thrombotic, embolic, thromboembolic, hemorrhagic, venoconstrictive, and venous) . In one embodiment, the disease, the disorder, or the condition is traumatic brain injury. In one embodiment, the disease, the disorder, or the condition is a malignant glioma. In one embodiment, the malignant glioma is selected from glioblastoma, anaplastic astrocytoma, anaplastic oligdendroglioma, anaplastic oligoastrocytoma, anaplastic ependymoma, and anaplastic ganglioglioma.

[0680] 32. The method of embodiment 31, wherein the malignant glioma is glioblastoma.

[0681] 33. The method of any of embodiments 26-32, further comprising administering to the subject an existing standard treatment or an FDA-approved therapy.

[0682] 34. The method of any of embodiments 26-33, further comprising administering to the subject at least one additional pharmaceutical agent.

[0683] 35. The method of embodiment 34, wherein the at least one additional pharmaceutical agent is chosen from an anti-inflammatory agent, an anti-oxidant agent, and an adjunctive therapeutic agent.

[0684] Examples

[0685] Synthesis of Compounds

[0686] To fully understand the present disclosure, the following examples are disclosed. It should be understood that these examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the present disclosure in any manner.

[0687] All the specific and generic compounds, and the intermediates disclosed for making those compounds, are considered to be part of the present disclosure.

[0688] The compounds of the present disclosure may be made according to standard chemical practices or as disclosed herein. Throughout the following synthetic schemes and in the descriptions for preparing compounds of Formula I, Compounds 1 to 5, pharmaceutically  acceptable salts of any of those compounds, solvates of any of the foregoing, and deuterated derivatives of any of the foregoing, the following abbreviations are used:

[0689] Abbreviations

[0690] Ac = acetyl

[0691] Ac2O = acetic anhydride

[0692] Boc2O = di-tert-butyl dicarbonate

[0693] DCM = dichloromethane

[0694] DIPEA = N, N-Diisopropylethylamine or N-ethyl-N-isopropyl-propan-2-amine

[0695] DMAP = dimethylamino pyridine

[0696] DMA = dimethyl acetamide

[0697] DME = dimethoxyethane

[0698] DMF = dimethylformamide

[0699] DMSO = dimethyl sulfoxide

[0700] EtOAc  / EA= Ethyl Acetate

[0701] EtOH = ethanol

[0702] HOAc = acetic acid

[0703] KOAc = potassium acetate

[0704] LiHMDS = lithium bis (trimethylsilyl) amide

[0705] MeMgBr = methylmagnesium bromide

[0706] MeOH = methanol

[0707] NaOAc = sodium acetate

[0708] NBS = N-bromosuccinimide

[0709] Pd (dppf) 2Cl2 = [1, 1′-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)

[0710] PTSA = p-Toluenesulfonic acid monohydrate

[0711] rt = room (ambient) temperature

[0712] T3P = 2, 4, 6-Tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphorinane-2, 4, 6-trioxide

[0713] TEA = triethylamine

[0714] TFA = trifluoroacetic acid

[0715] THF = tetrahydrofuran

[0716] TsCl = p-toluene sulfonyl chloride

[0717] UV = ultra-violet

[0718] X-Phos = 2-dicyclohexylphosphino-2′, 4′, 6′-triisopropylbiphenyl

[0719] Synthesis of intermediates:

[0720] Intermediate 1: iodomethyl ( (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl) carbonate

[0721] Step 1. Preparation of (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl chloromethyl carbonate: To a mixture of (3R, 3aS, 6S, 6aR) -6-hydroxy-hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl nitrate (5.0 g, 0.0262 mol) in DCM (50 mL) was added pyridine (6.22 g, 0.786 mol) and chloromethyl chloroformate (3.72 g, 0.0288 mol) . The reaction was stirred at 20℃ for 2 hrs. The residue was diluted with water then extracted with DCM (150 mL x 3) , washed with NH4Cl solution, brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column (PE: EA = 0 ～ 5%) to give the product as a white solid (3.7 g, 47.3%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 5.36 (td, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 5.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.99 –4.05 (m, 2H) , 3.90 (dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H) .

[0722] Step 2. Preparation of (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl iodomethyl carbonate: To a mixture of (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl chloromethyl carbonate (100 mg, 0.353 mmol) in acetone (3 mL) was added NaI (106 mg, 0.705 mmol) . The reaction mixture was stirred at 55℃ for 2 hrs. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc (50 mL x 3) , washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the crude product as yellow oil (70 mg, 47.7%) . Mass (m / z) : 375.9 [M+H] +.

[0723] Synthesis of exemplary compounds:

[0724] (3R, 3aS, 6S, 6aR) -6- ( { [ (1- {4- [ (4-chlorobenzene) sulfonamido] -5- (4-fluorophenyl) -2-methylpyrazol-3-yl} -N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] formamido) methoxy] carbonyl} oxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl azonate

[0725] Preparation of (3R, 3aS, 6S, 6aR) -6- ( { [ (1- {4- [ (4-chlorobenzene) sulfonamido] -5- (4-fluorophenyl) -2-methylpyrazol-3-yl} -N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] formamido) methoxy] carbonyl} oxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl azonate: To a mixture of 4- [ (4-chlorobenzene) sulfonamido] -N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] -5- (4-fluorophenyl) -2-methylpyrazole-3-carboxamide (200 mg, 0.406 mmol) in THF (4 mL) was added tBuOK (91 mg, 0.811 mmol) and (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl iodomethyl carbonate (228 mg, 0.609 mmol) . The reaction mixture was stirred at 20℃ for 16 hrs. The residue was diluted with water then extracted with EtOAc (50 mL x 3) , washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column (PE / EA = 0 ～ 100%) to give the desired as a white solid (110 mg, 34%) . Mass (m / z) : 739.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.38 –7.35 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.09 –7.06 (m, 2H) , 7.01 –6.96 (m, 2H) , 6.81 –6.75 (m, 2H) , 5.94 –5.83 (m, 1H) , 5.60 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H) , 5.40 –5.35 (m, 2H) , 5.13 –5.08 (m, 2H) , 4.97 (dt, J = 20.0, 5.2 Hz, 1H) , 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 2H) , 4.06 –4.04 (m, 6H) , 3.94 –3.88 (m, 2H) , 1.25 (dd, J = 22.4, 6.8 Hz, 3H) , 1.02 –0.97 (m, 9H) .

[0726] (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl [N- (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-methoxycyclohexyl) -1-methylpyrazol-4-yl) (4-methylbenzene) sulfonamido] methyl carbonate

[0727] Preparation of (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl [N- (5- { [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] carbamoyl} -3- (4-methoxycyclohexyl) -1-methylpyrazol-4-yl) (4-methylbenzene) sulfonamido] methyl carbonate: To a mixture of N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] -5- (4-methoxycyclohexyl) -2-methyl-4- [ (4-methylbenzene) sulfonamido] pyrazole-3-carboxamide (30 mg, 0.0611 mmol) in DMF (2 mL) was added Cs2CO3 (39.8 mg, 0.122 mmol) and (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl iodomethyl carbonate (45.8 mg, 0.122 mmol) . The reaction was stirred at 80℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column (PE / EA =3: 1) to give the desired product as a white solid (3 mg, 6.1%) . Mass (m / z) : 737.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 –7.68 (m, 2H) , 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 5.38 –5.35 (m, 1H) , 5.13 –4.91 (m, 2H) , 4.05 –3.89 (m, 7H) , 3.29 (s, 1H) , 3.23 (s, 1H) , 2.47 –2.45 (m, 3H) , 1.84 –1.71 (m, 3H) , 1.23 –1.20 (m, 3H) , 0.99 (s, 3H) .

[0728] ( (4-cyano-N- (5- ( ( (S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl) carbamoyl) -3- ( (1s, 4R) -4-methoxy cyclohexyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) sulfonamido) methyl ( (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl) carbonate

[0729] Preparation of ( (4-cyano-N- (5- ( ( (S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl) carbamoyl) -3- ( (1s, 4R) -4-methoxycyclohexyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) sulfonamido) methyl ( (3S, 3aR, 6R, 6aS) - 6- (nitrooxy) hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl) carbonate: To a mixture of 4- [ (4-cyanobenzene) sulfonamido] -N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] -5- (4-methoxycyclohexyl) -2-methylpyrazole-3-carboxamide (100 mg, 0.199 mmol) in THF (4 mL) was added tBuOK (0.2 mL, 0.398 mmol) at 50℃ for 1 hour and (3S, 3aR, 6R, 6aS) -6- (nitrooxy) -hexahydrofuro [3, 2-b] furan-3-yl iodomethyl carbonate (224 mmg, 0.597 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 50℃ for 18 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash column (PE / EA = 3: 1) to give the product as a white solid (34 mg, 57.3%) . Mass (m / z) : 519.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.10 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.96-7.92 (d, J = 16 Hz, 2H) , 5.73-5.52 (m, 2H) , 5.51-5.48 (m, 1H) , 4.94-4.88 (m, 2H) , 4.49-4.39 (m, 1H) , 3.86-3.83 (m, 2H) , 3.81-3.76 (m, 1H) , 3.73-3.63 (m, 5H) , 3.13 (s, 3H) , 2.04 (s, 1H) , 1.53-1.45 (m, 5H) , 1.44-1.22 (m, 1H) , 1.10-1.09 (m, 1H) , 0.98-0.87 (m, 2H) , 0.85 (s, 9H) , 0.98-0.87 (m, 2H) , 0.73-0.65 (m, 2H) .

[0730] Compound 4: (S) - ( (4-cyano-N- (5- ( (3, 3-dimethylbutan-2-yl) carbamoyl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) sulfonamido) methyl 2, 2-dimethyl-3- (nitrooxy) propanoate

[0731] Step 1. Preparation of 2, 2-dimethyl-3- (nitrooxy) propanoic acid: fuming nitric acid (4.02 g, 63.8 mmol) was added to Ac2O (10 mL) at 0℃ and the solution was stirred for 10 min. Then a solution of 3-hydroxy-2, 2-dimethylpropanoic acid (1.00 g, 8.50 mmol) in EA (10 mL) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at rt for 20 min. The mixture was  partitioned between 3N HCl (35 mL) and EA (35 mL) . The organic layer was washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the target compound (1.05 g, 75.3%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.52 (s, 2H) , 1.36 (s, 6H) .

[0732] Step 2. Preparation of chloromethyl 2, 2-dimethyl-3- (nitrooxy) propanoate: to a solution of 2, 2-dimethyl-3- (nitrooxy) propanoic acid (1.05 g, 6.4 mmol) in DCM (20 mL) was added NaHCO3 (2.15 g, 25.6 mmol) and Tetrabutylammonium Hydrogen Sulfate (0.22 g, 0.64 mmol) followed by water (20 mL) . The mixture was stirred for 10 min at rt and then cooled to 0℃. A solution of chloro [ (chlorosulfonyl) oxy] methane (1.37 g, 8.32 mmol) in DCM (4 mL) was added dropwise. The reaction was stirred at 0℃ for 1h and then at rt for 16 hrs. The reaction solution was poured into water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the target product (1.13 g, 82.8%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (s, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 1.33 (s, 6H) .

[0733] Step 3. Preparation of (S) - ( (4-cyano-N- (5- ( (3, 3-dimethylbutan-2-yl) carbamoyl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) sulfonamido) methyl 2, 2-dimethyl-3- (nitrooxy) propanoate: to a solution of chloromethyl 2, 2-dimethyl-3- (nitrooxy) propanoate (100 mg, 0.473 mmol) in Acetone (5 mL) was added NaI (142 mg, 0.945 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ under N2 for 16 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in THF (5 mL) . Then 4- [ (4-cyanobenzene) sulfonamido] -N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] -5- (4-fluorophenyl) -2-methylpyrazole-3-carboxamide (114 mg, 0.236 mmol) was added, followed by t-BuOK (106 mg, 0.945 mmol) . The resulting solution was stirred at 60℃ under N2 for 16 hrs. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with EA (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC (PE / EA = 1: 1) to give the desired product (19.6 mg, 6.3%yield) as a white solid. Mass (m / z) : 658.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 -7.52 (m, 3H) , 7.51 -7.33 (m, 2H) , 7.24 -6.73 (m, 3H) , 6.17 -5.80 (m, 1H) , 5.72 -5.47 (m, 1H) , 4.68 -4.45 (m, 2H) , 4.34-3.91 (m, 4H) , 1.34 -1.21 (m, 9H) , 1.08 -0.81 (m, 9H) .

[0734] Compound 5: (S) - ( (4-cyano-N- (5- ( (3, 3-dimethylbutan-2-yl) carbamoyl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) sulfonamido) methyl 2-methyl-3- (nitrooxy) -2- ( (nitrooxy) methyl) propanoate

[0735] Step 1. Preparation of 2-methyl-3- (nitrooxy) -2- ( (nitrooxy) methyl) propanoic acid: fuming nitric acid (3.54 g, 56.2 mmol) was added to Ac2O (9 mL) at 0℃ and the solution was stirred for 10 min. Then a solution of 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -2-methylpropanoic acid (1 g, 7.5 mmol) in EA (9 mL) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at rt for 20 min. The mixture was partitioned between 3N HCl (35 mL) and EA (35 mL) . The organic layer was washed with water (50 mL) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the target compound (1.3 g, 77.3%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 -4.57 (m, 4H) , 1.44 (d, J = 3.5 Hz, 3H) .

[0736] Step 2. Preparation of chloromethyl 2-methyl-3- (nitrooxy) -2- ( (nitrooxy) methyl) propanoate: to a solution of 2-methyl-3- (nitrooxy) -2- [ (nitrooxy) methyl] propanoic acid (1.3 g, 5.8 mmol) in DCM (20 mL) was added NaHCO3 (1.95 g, 23.2 mmol) and Tetrabutylammonium Hydrogen Sulfate (0.2 g, 0.58 mmol) followed by water (20 mL) . The mixture was stirred for 10 min at rt and then cooled to 0℃. A solution of chloro [ (chlorosulfonyl) oxy] methane (1.24 g, 7.54 mmol) in DCM (4 mL) dropwise. The reaction was stirred at 0℃ for 1 hour and then at rt for 16 hrs. The reaction solution was poured into water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the target product (1.4 g,  87.9%yield) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (s, 2H) , 4.70 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 4.62 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 1.41 (s, 3H) .

[0737] Step 3. Preparation of (S) - ( (4-cyano-N- (5- ( (3, 3-dimethylbutan-2-yl) carbamoyl) -3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) sulfonamido) methyl 2-methyl-3- (nitrooxy) -2- ( (nitrooxy) methyl) propanoate: to a solution of chloromethyl 2-methyl-3- (nitrooxy) -2- [ (nitrooxy) methyl] propanoate (100 mg, 0.367 mmol) in Acetone (5 mL) was added NaI (110 mg, 0.734 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ under N2 for 16 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in THF (5 mL) . 4- [ (4-cyanobenzene) sulfonamido] -N- [ (2S) -3, 3-dimethylbutan-2-yl] -5- (4-fluorophenyl) -2-methylpyrazole-3-carboxamide (88.7 mg, 0.183 mmol) was added, followed by t-BuOK (82.3 mg, 0.734 mmol) . The resulting solution was stirred at 60℃ under N2 for 16 hrs. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with EA (20 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by pre-TLC (PE / EA = 2: 1) to give the desired product (44.7 mg, 16.9%yield) as a white solid. Mass (m / z) : 719.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.75 -7.50 (m, 3H) , 7.48 -7.43 (m, 2H) , 7.11 -6.75 (m, 3H) , 5.96 -5.78 (m, 1H) , 5.73 -5.61 (m, 1H) , 4.73 -4.57 (m, 4H) , 4.12 -3.91 (m, 4H) , 1.42 -1.36 (m, 6H) , 1.08 -0.95 (m, 9H) .

[0738] Nitric Oxide (NO) Release Assay

[0739] Griess reagent (Phygene, PLM053-50mL) was prepared by mixing equal volume of solution A and solution B. Nitrites (NO2-) standard curve was prepared with a series of NO2-standards: 0.01, 0.03, 0.05, 0.07, 0.09, and 0.2, 0.4 μg / mL of NO2-standards solution from a NO2-standard stock solution (50 μg / mL in H2O, Macklin, 821126) with H2O. 100 μL each standard solution was mixed with 25μL Griess reagent, respectively, and further incubated at room temperature for 10 minutes. OD value at 540 nm was recorded and standard curve was plotted. Compounds nitric oxide release measurement: saturated cysteine (5mM) -PBS buffer was prepared by taking 15mg cysteine (Aladdin, C108238) into 24.7 mL PBS buffer (pH 7.4) . Compounds were then dissolved with DMSO and further diluted with 5mM cysteine-PBS buffer to reach a final concentration of 100 μM. The solution was incubated at 37 ℃. After 1h, 200 μL solution was taken out and mixed with 50 μL Griess reagent for 10 min at room temperature. OD value at 540 nm was recorded and the NO2-concentration was calculated  according to the standard curve. Isosorbide mononitrate (ISMN) is a known prodrug for nitric oxide (NO) , and a medication used for heart-related chest pain, heart failure and esophageal spasms. ISMN was used as a positive control in this assay, Reference compound A and B were used as a negative control in this assay. The amount of NO release is shown as the amount of NO2-. The results of nitric oxide release assays are shown in the following Table 2.

[0740] Table 2. Results of Compounds in Nitric Oxide (NO) Release Assays

[0741] The above results show that Reference compounds A and B do not show any NO release. Compounds 1-5 of the present disclosure had more NO release than positive control ISMN.

[0742] Cyclic Adenosine Monophosphate (cAMP) Assay

[0743] Stable line cells expressing human FPR1 (hFPR1-CHO) were incubated in culture medium (F-12, 10%FBS, 200 μg / mL Hygromycin B) with different concentrations of test compounds, and the inhibition of FPR1 was determined by TR-FRET cAMP kit (PerkinElmer,  TRF0264) . Stimulation buffer was prepared according to the manufacturer’s instructions. Compounds were dissolved with DMSO and diluted to 10x stock solution with the stimulation buffer. Confluent hFPR1-CHO cells were trypsinized and 2000 cells / well was used for a 384-well plate. 10x compound stock solution was added to the experimental well and incubate at 37 ℃ for 10 min. Next, 2.5 μM Forskolin and 2.5 nM WKYMVm were added and incubated at 37 ℃ for another 30 min to induce the production of cAMP. Later, Eu-cAMP and ULight-anti-cAMP were diluted with detection buffer to a working concentration and were added to the wells. The plate was incubated at room temperature for 1 hour and the TR-FRET signal was recorded on a TR-FRET plate reader (Ex: 330nm, Emission: 620nm and 665nm) . IC50 was calculated by fitting to non-linear regression (dose response –variable slope) with GraphPad Prism. The results of cAMP assays are shown in the following Table 3.

[0744] .

[0745] Table 3. Results of Compounds in cAMP assays

[0746] Other Embodiments

[0747] The present disclosure provides merely exemplary embodiments. One skilled in the art will readily recognize from the present disclosure and claims, that various changes, modifications and variations can be made therein without departing from the spirit and scope of the present disclosure as defined in the following claims.

Claims

1.A compound of Formula (I) : a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:X and Y are independently selected from O, S, N, NR4, C (R4) 2, and CR4, and at least one of X and Y is O, S, N, or NR4;wherein R4 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;Z is C or N;Y1 is absent or selected from a bond, O, S, and NR5;wherein R5 is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;Ra is selected from linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups; or Ra and Y, together with the atoms to which they are attached, form a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group;Rb is selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;each Rc is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;Y2 is selected from C (R6) 2, O, S, and P, or absent;wherein each R6 is independently selected from hydrogen, linear, branched, and cyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups;Y3 is selected from an ester bond, an amide bond, a sulfonamide bond, a sulfate bond, a phosphoramide bond, a phosphate bond, a ketonic bond, an arylene group, C (O) - (CH2) 2-C (O) -, -OC (O) - (CH2) 2-C (O) -, -OC (O) -CH=CH-C (O) -, -C (O) -CH=CH-C (O) -, and the following groups: L1 is a functional agent comprising at least one group selected from -ONO2, -C (CH3) 2-CH2-ONO2, -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-C (CH3) 2-CH2-ONO2, -O-C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-CH- (CH2-ONO2) 2, -CH2-ONO2, - (CH2) 2-ONO2, -O- (CH2) 2-ONO2, - (CH2) 3-ONO2, -O- (CH2) 3-ONO2, -CH2-CH (CH3) -ONO2 groups, and isosorbide mononitrate;wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:halogen groups,hydroxy,thiol,amino,cyano,-OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,-NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHaryl groups,-N (aryl groups) 2,-NHC (O) aryl groups,-C (O) NHaryl groups,-NHheteroaryl groups,-N (heteroaryl groups) 2,-NHC (O) heteroaryl groups,-C (O) NHheteroaryl groups,-S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,3 to 6-membered heterocyclic groups, and5 and 6-membered heteroaryl groups.2.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of claim 1, wherein Y1 is a bond.3.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of claims 1 or 2, wherein Ra is a 4’-substituted aryl group.4.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of claims 1 or 2, wherein Ra is a 4’-substituted cyclic alkyl group.5.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of claims 1 or 2, wherein Ra is a heterocyclic group.6.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of any one of claims 1 to 5, wherein Rb is a 4’-substituted aryl group.7.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of any one of claims 1 to 6, wherein L1 is a nitrate-bearing linear, branched, or cyclic alkyl group.8.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of any one of claims 1 to 7, wherein L1 is -C (CH3) 2-CH2-ONO2.9.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of any one of claims 1 to 7, wherein L1 is -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2.10.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of any one of claims 1 to 6, wherein L1 is isosorbide monohydrate.11.The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (II) : a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;(ii) Ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;(v) R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups;(vi) R3 is absent or selected from –OR” and –C (R”) 3;(vii) R” is independently selected from methylene, alkoxy groups, linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, fused hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(viii) Ra is a functional agent comprising at least one group selected from -ONO2, -C (CH3) 2-CH2-ONO2, -C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-C (CH3) 2-CH2-ONO2, -O-C (CH3) - (CH2-ONO2) 2, -O-CH- (CH2-ONO2) 2, -CH2-ONO2, - (CH2) 2-ONO2, -O- (CH2) 2-ONO2, - (CH2) 3-ONO2, -O- (CH2) 3-ONO2, and -CH2-CH (CH3) -ONO2 groups, and isosorbide mononitrate;wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:halogen groups,hydroxy,thiol,amino,cyano,-OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,-NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHaryl groups,-N (aryl groups) 2,-NHC (O) aryl groups,-C (O) NHaryl groups,-NHheteroaryl groups,-N (heteroaryl groups) 2,-NHC (O) heteroaryl groups,-C (O) NHheteroaryl groups,-S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,3 to 6-membered heterocyclic groups, and5 and 6-membered heteroaryl groups.12.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of claim 11, wherein Ra is 13.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of claim 11, wherein Ra is 14.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of claim 11, wherein Ra is 15.The compound of claim 1-13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (III) : a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;(ii) Ring A is selected from optionally substituted, cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;(v) R2 is independently selected from hydrogen, methyl and cyclopropyl groups;(vi) R” is selected from hydrogen, and optionally substituted linear and branched alkyl groups;wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:halogen groups,hydroxy,thiol,amino,cyano,-OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,-NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHaryl groups,-N (aryl groups) 2,-NHC (O) aryl groups,-C (O) NHaryl groups,-NHheteroaryl groups,-N (heteroaryl groups) 2,-NHC (O) heteroaryl groups,-C (O) NHheteroaryl groups,-S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,3 to 6-membered heterocyclic groups, and5 and 6-membered heteroaryl groups.16.The compound of claim 1 or 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (IV-i) : a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) Ring A is selected from optionally substituted, 6-membered cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(ii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iii) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;(iv) R2 is independently selected from hydrogen and methyl and cyclopropyl groups;wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:halogen groups,hydroxy,thiol,amino,cyano,-OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,-NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHaryl groups,-N (aryl groups) 2,-NHC (O) aryl groups,-C (O) NHaryl groups,-NHheteroaryl groups,-N (heteroaryl groups) 2,-NHC (O) heteroaryl groups,-C (O) NHheteroaryl groups,-S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,3 to 6-membered heterocyclic groups, and5 and 6-membered heteroaryl groups.17.The compound of any one of claims 1, 13, or 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (IV-ii) : a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;(ii) Ring A is selected from optionally substituted, 6-membered cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;(v) R2 is independently selected from hydrogen and methyl and cyclopropyl groups;wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:halogen groups,hydroxy,thiol,amino,cyano,-OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,-NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHaryl groups,-N (aryl groups) 2,-NHC (O) aryl groups,-C (O) NHaryl groups,-NHheteroaryl groups,-N (heteroaryl groups) 2,-NHC (O) heteroaryl groups,-C (O) NHheteroaryl groups,-S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,3 to 6-membered heterocyclic groups, and5 and 6-membered heteroaryl groups.18.The compound of any one of claims 1, 14, or 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula (IV-iii) : a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing, wherein:(i) X-Y-Z is selected from –N (CH3) –N=C–and –C (CH3) =N–N–;(ii) Ring A is selected from optionally substituted, 6-membered cycloalkyl groups, hetero-cycloalkyl groups, aryl groups, and heteroaryl groups;(iii) R’ is independently selected from hydrogen, halogen groups, and alkoxy groups;(iv) R1 is independently selected from hydrogen, halogen groups, cyano groups, linear, branched, and cyclic alkyl groups;(v) R2 is independently selected from hydrogen and methyl and cyclopropyl groups;wherein the linear, branched, cyclic, and fused bicyclic alkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups, and heteroaryl groups are optionally substituted with at least one group chosen from the following groups:halogen groups,hydroxy,thiol,amino,cyano,-OC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) OC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-N (C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups) 2,-NHC (O) C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) NHC1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-C (O) N (C1-C6) 2 linear, branched, and cyclic alkyl groups,-NHaryl groups,-N (aryl groups) 2,-NHC (O) aryl groups,-C (O) NHaryl groups,-NHheteroaryl groups,-N (heteroaryl groups) 2,-NHC (O) heteroaryl groups,-C (O) NHheteroaryl groups,-S (O) 2C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkyl groups,C2-C6 linear, branched, and cyclic alkenyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic hydroxyalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic aminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic alkoxy groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic thioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloaminoalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic halothioalkyl groups,C1-C6 linear, branched, and cyclic haloalkoxy groups,benzyloxy, benzylamino, and benzylthio groups,3 to 6-membered heterocycloalkenyl groups,3 to 6-membered heterocyclic groups, and5 and 6-membered heteroaryl groups.19.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of any of claims 1-18, wherein ring A is 20.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of any of claims 1-18, wherein ring A is 21.The compound, tautomer, deuterated derivative, or pharmaceutically acceptable salt of any of claims 1-18, wherein ring A is 22.A compound chosen from a tautomer thereof, a deuterated derivative of the compound or the tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt of the foregoing.23.A pharmaceutical composition comprising a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1-22 and at least one pharmaceutically acceptable carrier.24.A method for treating or alleviating a disease, a disorder or a condition mediated by the modulation of the FPR1 protein, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of the claims 1-22 or the pharmaceutical composition according to claim 23.25.A method for decreasing FPR1 protein activity in a disease, a disorder or a condition, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, tautomer, deuterated derivative, and / or pharmaceutically acceptable salt according to any one of the claims 1-22 or the pharmaceutical composition according to claim 23.

Images