Cdk2 inhibitors and methods of using same

Abstract

The present invention provides novel compounds of Formula (I) as CDK2 inhibitors, which are useful for treating diseases or conditions mediated by CDK2, in particular, cancers and other diseases caused by abnormal cell proliferation. Preparation methods, pharmaceutical compositions and methods of use are also included.

Description

This invention provides a novel compound of formula (I) as a CDK2 inhibitor, which can be used to treat CDK2-mediated diseases or conditions, particularly cancer and other diseases caused by abnormal cell proliferation. The invention also includes methods for preparing said compound, pharmaceutical compositions, and methods of use. Abstract

Claims

1.A compound of Formula (I) , whereinX is CH or N;Z is CH or N;ring A is aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocyclyl, or aryl-fused heterocyclyl, each of which is optionally and independently substituted with one R1 and one to four R2; wherein a carbon atom of the aryl-fused heterocyclyl is optionally substituted with one oxo, and a heteroatom of the aryl-fused heterocyclyl is optionally substituted with one or two oxo;R1 is -S (O) 2-R10, -NH-S (O) 2-R10 or -SF5;each R2 is independently H, alkyl, -CN, cyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -NO2, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, haloalkoxy, (haloalkoxy) alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl; wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R7;R3 is H, halo, alkyl, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, alkoxyalkyl, alkenyl, alkynyl, -CN or cyanoalkyl;R4 and R6 are each independently H, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, haloalkoxy, (haloalkoxy) alkyl, alkoxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -alk-N-R9R9, -CN, cyanoalkyl, cycloalkyl or heterocyclyl; wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R7;R5 is H, alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, haloalkoxy, (haloalkoxy) alkyl, alkoxyalkyl, -CN, cyanoalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -alk-N-R9R9, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, -alk-cycloalkyl, -alk-heterocyclyl, -O-cycloalkyl, or -O-heterocyclyl, wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, -alk-cycloalkyl, -alk-heterocyclyl, -O-cycloalkyl or -O-heterocyclyl is optionally substituted with one or more R7;each R7 is independently alkyl, halo, haloalkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxyl, haloalkoxy, (haloalkoxy) alkyl, alkoxyalkyl, amino, alkylamino, dialkylamino, -CN, cyanoalkyl, oxo (=O) , R8-S (O) 2-, R8-O-C (=O) -, R8-C (=O) -O-, R8-C (=O) -, cycloalkyl or heterocyclyl; wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally further substituted with one or more R7;each R8 is independently H, alkyl or -NR9R9;each R9 is independently H, cycloalkyl, -alk-cycloalkyl, or alkyl;R10 is H, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl or -NR11R11; wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R7;each R11 is independently H, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -alk-cycloalkyl, -alk-heterocyclyl, hydroxyalkyl, -alk-O-R12, -alk-C (O) -OR9 or -alk-N-R9R9; wherein the cycloalkyl, -alk-cycloalkyl, -alk-heterocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R7;each R12 is independently H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, or heterocyclyl;the heteroaryl and heterocyclyl in each occurrence independently contain one or more ring-forming heteroatoms each of which is independently oxygen, sulfur or nitrogen;the heterocyclyl in each occurrence is saturated or partially unsaturated; andany H in each alkyl is optionally replaced with deuterium (D) ;or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof.2.The compound of claim 1, wherein ring A is 3.The compound of claim 1 or 2, wherein hydroxyalkyl is linear or branched hydroxyalkyl.4.The compound of claim 1 or 2, wherein cyanoalkyl is linear or branched cyanoalkyl.5.The compound of claim 1 or 2, wherein cycloalkyl, cycloalkenyl, or heterocyclyl for ring A is monocyclic or bicyclic.6.The compound of claim 1, wherein X is N.7.The compound of claim 1, wherein Z is N.8.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (II) : wherein ring A is the same as defined in claim 1.9.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (IIa) , (IIb) , (IIc) , (IId) or (IIe) : whereinring C is a bridged or spiro bicyclic heterocycloalkyl;ring D is a 4-8 membered cycloalkyl or heterocyclyl fused to the adjacent aryl; optionally, ring D is substituted with one or two oxo;Y is N, O or CH; and when Y is O, R1 is absent;M1 and M2 are each independently N or CH; andR1, R2, R3, R4, R5 and R6 are the same as claim 1.10.The compound of any one of claims 1 to 9, wherein R1 is NHR11-S (O) 2-, heterocyclyl-S (O) 2-, C1-6alkyl-S (O) 2-, (C1-6alkyl) 2-N-S (O) 2-, (deuterated C1-6alkyl) 2-N-S (O) 2-, (deuterated C1-6alkyl) -HN-S (O) 2-, C1-6alkyl-S (O) 2-NH-, or -SF5.11.The compound of any one of claims 1 to 10, wherein R2 is H, halo, haloalkyl, hydroxyl, alkyl, cycloalkyl or heterocyclyl; of which cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more R7.12.The compound of any one of claims 1 to 11, wherein R3 is H, halo, alkyl, haloalkyl, alkynyl, -CN or cyanoalkyl.13.The compound of any one of claims 1 to 12, wherein halo is F, Cl, or Br.14.The compound of claim 1, wherein the compound is of Formula (III) wherein R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are the same as defined in claim 1.15.The compound of any one of claims 1 to 14, wherein the compound is selected from the following: 16.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-15, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.17.The pharmaceutical composition of claim 16, further comprising a second therapeutic agent.18.The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the second therapeutic agent is a CDK4 / 6 inhibitor, estrogen receptor antagonist, hormone therapy, PARP inhibitor, S phase inhibitor, M phase inhibitor or BCL-2 inhibitor.19.A method for treating a disorder or disease mediated by CDK2 in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-15 or a pharmaceutical composition of any one of claims 16-18.20.The method of claim 19, wherein the disorder or disease mediated by CDK2 is cancer.21.The method of claim 20, wherein the cancer is breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, melanoma, prostate cancer, glioblastoma, or sarcoma.22.Use of a compound of any one of claims 1-15 for the manufacture of a medicament for treating a disorder mediated by CDK2.