5-amino-6, 8-dihydro-1h-furo [3, 4-d] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamide derivatives as mta-cooperative inhibitors of prmt5

Abstract

This disclosure provides 5-amino-6, 8-dihydro-1H-furo [3, 4-d] pyrrolo [3, 2-b] pyridine-2-carboxamide derivatives of formula (I), the use thereof for selectively inhibiting the activity of PRMT5 in cooperation with MTA in tumors bearing MTAPDEL mutation, and pharmaceutical compositions comprising the compounds, e.g., for treatment of various diseases including cancer.

Description

This disclosure provides the use of a 5-amino-6,8-dihydro-1H-furano[3,4-d]pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide derivative having formula (I) for the selective inhibition of PRMT5 activity in synergistic with MTA in tumors carrying MTAPDEL mutations, and pharmaceutical compositions comprising these compounds, for example, for the treatment of various diseases including cancer. Abstract

Claims

1.A compound of Formula (I) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, wherein:L is a single bond or -C (R8R9) -;R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1a; orR1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently hydrogen, halogen, deuterium, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1b, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, -COR1b, -CO2R1b, -CONR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1bCOR1c, -NR1bCO2R1c, –NR1bSO2R1c, oxo, or -CN, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1d; ortwo R1a together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1b and R1c are each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1e;R1d and R1e are each independently hydrogen, halogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1f, -SO2R1f, -SO2NR1fR1g, -COR1f, -CO2R1f, -CONR1fR1g, -NR1fR1g, -NR1fCOR1g, -NR1fCO2R1g, –NR1fSO2R1g, oxo, or -CN, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1h;R1f and R1g are each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1i;R1h and R1i are each independently hydrogen, halogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1j, -SO2R1j, -SO2NR1jR1k, -COR1j, -CO2R1j, -CONR1jR1k, -NR1jR1k, -NR1jCOR1k, -NR1jCO2R1k, –NR1jSO2R1k, oxo, or -CN, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-8alkyl, -C1-8alkoxy, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 or oxo;R1j and R1k are each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-8alkyl, -C1-8alkoxy, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 or oxo;R3 is selected from hydrogen, halogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -CN, -OH, or -NH2, wherein each of said -C1-8alkyl and -C3-C8cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-8alkoxy, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, and 3-to 8-membered heterocyclyl;R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, halogen, -C1-8alkyl or -C3-C8cycloalkyl, wherein each of said -C1-8alkyl and -C3-C8cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-8alkoxy, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo, -CN, -OR4a, -SO2R4a, -SO2NR4aR4b, -COR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR4b, -NR4aCO2R4b, or –NR4aSO2R4b;R4a and R4b are each independently hydrogen, -C1-8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; each of said -C1-8alkyl, C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one halogen, -OH, -C1-8alkyl, -C1-8alkoxy, C1-8alkoxy-C1-8alkyl-, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl.2.The compound of claim 1, wherein the compound is of formula (IIa) or (IIb) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.3.The compound of claim 2, wherein the compound is of formula (IIc) or (IId) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.4.The compound of claim 3, wherein the compound is of formula (IIe) , (IIf) , (IIg) or (IIh) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.5.The compound of claim 1, wherein the compound is of formula (IIIa) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, wherein n1 is 0, 1, 2 or 3.6.The compound of claim 5, wherein n1 is 1 or 2.7.The compound of claim 6, wherein n1 is 1.8.The compound of any one of claims 5-7, wherein the compound is of formula (IIIb) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.9.The compound of any one of claims 5-8, wherein the compound is of formula (IIIc) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.10.The compound of any one of claims 5-9, wherein the compound is of formula (IIId) , (IIIe) , (IIIf) , or (IIIg) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.11.The compound of any one of claims 5-10, wherein the compound is of formula (IIIh) , (IIIi) , (IIIj) , or (IIIk) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof; .12.The compound of claim 1, wherein the compound is of formula (IVa) , (IVb) , (IVc) , (IVd) , (IVe) , (IVf) , (IVg) , or (IVh) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, wherein n2 is 0, 1, 2 or 3.13.The compound of claim 12, wherein n2 is 0, 1 or 2.14.The compound of claim 12 or 13, wherein the compound is of formula (IVi) , (IVj) , (IVk) , (IVl) , (IVm) , (IVn) , (IVo) , (IVp) , (IVq) , (IVr) , (IVs) , (IVt) , (IVu) , or (IVv) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, .15.The compound of claim 1, wherein the compound is of formula (Va) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, wherein:n3 is 0, 1, 2, 3 or 4; andeach occurrence of X is independently N or CH.;16.The compound of claim 15, wherein n3 is 1, 2 or 3.17.The compound of claim 15 or 16, wherein zero, one or two occurrences of X are N, and the rest are CH.18.The compound of claim 16, wherein the compound is of formula (Vb) , (Vc) , (Vd) , (Ve) , or (Vf) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.19.The compound of any one of claims 15-18, wherein n3 is 1 or 2.20.The compound of claim 19, wherein n3 is 1.21.The compound of any one of claims 15-20, wherein the compound is of formula (Vg) , (Vh) , (Vi) , (Vj) , (Vk) , (Vl) , (Vm) , (Vn) , or (Vo) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.22.The compound of claim 21, wherein the compound is of formula (Vp) , (Vq) , (Vr) , (Vs) ,  (Vt) , (Vu) , (Vv) , (Vw) , (Vx) , (Vy) , or (Vz) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.23.A compound of Formula (VI) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, wherein:R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1a; orR1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently hydrogen, halogen, deuterium, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1b, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, -COR1b, -CO2R1b, -CONR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1bCOR1c, -NR1bCO2R1c, –NR1bSO2R1c, oxo, or -CN, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1d; ortwo R1a together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1b and R1c are each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1e;R1d and R1e are each independently hydrogen, halogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1f, -SO2R1f, -SO2NR1fR1g, -COR1f, -CO2R1f, -CONR1fR1g, -NR1fR1g, -NR1fCOR1g, -NR1fCO2R1g, –NR1fSO2R1g, oxo, or -CN, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1h;R1f and R1g are each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1i;R1h and R1i are each independently hydrogen, halogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1j, -SO2R1j, -SO2NR1jR1k, -COR1j, -CO2R1j, -CONR1jR1k, -NR1jR1k, -NR1jCOR1k, -NR1jCO2R1k, –NR1jSO2R1k, oxo, or -CN, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-8alkyl, -C1-8alkoxy, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 or oxo;R1j and R1k are each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of halogen, -C1-8alkyl, -C1-8alkoxy, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, -C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 or oxo; andR6 and R7 are each independently selected from hydrogen or methyl.24.The compound of claim 23, wherein the compound is of formula (VIIa) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, wherein:n4 is 0, 1, 2, 3 or 4; andeach occurrence of Y is independently N or CH.25.The compound of claim 24, wherein n4 is 0, 1, 2 or 3.26.The compound of claim 25, wherein n4 is 1, 2 or 3.27.The compound of any one of claims 24-26, wherein zero, one or two occurrences of Y are N, and the rest are CH.28.The compound of any one of claims 25-27, wherein the compound is of formula (VIIb) , (VIIc) , (VIId) , (VIIe) , or (VIIf) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.29.The compound of any one of claims 25-28, wherein n4 is 1 or 2.30.The compound of claim 29, wherein n4 is 1.31.The compound of any one of claims 23-30, wherein the compound is of formula (VIIg) , (VIIh) , (VIIi) , (VIIj) , (VIIk) , (VIIl) , (VIIm) , (VIIn) , (VIIo) , (VIIp) , or (VIIq) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.32.The compound of claim 23, wherein the compound is of formula (VIIIa) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, wherein:n5 is 0, 1, 2, 3 or 4;Z1 and Z2 are each independently selected from O or CH2; andZ3 and Z4 are each independently selected from N or CH.33.The compound of claim 32, wherein the compound is of formula (VIIIb) , (VIIIc) , (VIIId) , (VIIIe) , (VIIIf) , (VIIIg) , (VIIIh) , (VIIIi) , (VIIIj) , (VIIIk) , (VIIIl) , (VIIIm) , (VIIIn) or (VIIIo) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.34.The compound of claim 32 or 33, wherein n5 is 1, 2 or 3.35.The compound of claim 34, wherein n5 is 1 or 2.36.The compound of any one of claims 1-35, wherein R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1a; orR1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1b, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, -COR1b, -CO2R1b, -CONR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1bCOR1c, -NR1bCO2R1c, –NR1bSO2R1c, oxo, or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1d; ortwo R1a together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1b and R1c are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1e;R1d and R1e are each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1f, -SO2R1f, -SO2NR1fR1g, -COR1f, -CO2R1f, -CONR1fR1g, -NR1fR1g, -NR1fCOR1g, -NR1fCO2R1g, –NR1fSO2R1g, oxo, or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1h;R1f and R1g are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1i;R1h and R1i are each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1j, -SO2R1j, -SO2NR1jR1k, -COR1j, -CO2R1j, -CONR1jR1k, -NR1jR1k, -NR1jCOR1k, -NR1jCO2R1k, –NR1jSO2R1k, oxo, or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -C3-C12cycloalkenyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 or oxo;R1j and R1k are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 12-membered heteroaryl,wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, phenyl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, -CN, -OH, -NH2 or oxo.37.The compound of any one of claims 1-36, wherein R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1a; orR1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydrofuropyridinyl -OR1b, -SO2R1b, -SO2NR1bR1c, -COR1b, -CO2R1b, -CONR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1bCOR1c, -NR1bCO2R1c, –NR1bSO2R1c, oxo, or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1d; ortwo R1a together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-or 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1b and R1c are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1e;R1d and R1e are each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -OR1f, -SO2R1f, -COR1f, -CO2R1f, -CONR1fR1g, -NR1fR1g, -NR1fCOR1g, -NR1fCO2R1g, oxo, or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1h;R1f and R1g are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1i;R1h and R1i are each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -OR1j, -COR1j, -CO2R1j, -CONR1jR1k, -NR1jR1k, -NR1jCOR1k, -NR1jCO2R1k, oxo, or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -CN, -OH, -NH2 or oxo; andR1j and R1k are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -CN, -OH, -NH2 or oxo.38.The compound of claim 37, wherein R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1a; orR1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -OR1b or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1d; ortwo R1a together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-or 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1b is each independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl or cyclobutyl;R1d is each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl , butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl , pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -OR1f, -NR1fR1g, -NR1fCOR1g, oxo, -SO2R1f or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1h;R1f and R1g are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, , butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1i; andR1h and R1i are each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, triazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -OH, or -CN.39.The compound of claim 38, wherein R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, phenyl, chromanyl, isochromanyl, dihydropyranopyridinyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydronaphthalenyl, benzo [d] thiazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1a; orR1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, benzo [d] thiazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, thiazolyl, -OR1b or -CN wherein each of said methyl, ethyl, propyl, phenyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, dihydrofuropyridinyl, benzo [d] thiazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl or thiazolyl is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1b is each independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl or cyclobutyl;R1d is each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazolyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -OR1f, -SO2R1f or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, pyrimidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazolyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1h;R1f is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl is optionally substituted with at least one substituent R1i;R1h and R1i are each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, -OH, or -CN.40.The compound of any one of claims 1-35, wherein R1 and R2 are each independently selected from -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl and 3-to 12-membered heterocyclyl, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C3-C12cycloalkenyl and 3-to 12-membered heterocyclyl is optionally substituted with at least one substituent R1a; orR1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently hydrogen, halogen, deuterium, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1b or -CN, wherein each of said -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1d; ortwo R1a together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur and said ring is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1b is each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl, wherein said -C1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R1e;R1d and R1e are each independently hydrogen, halogen, -C1-8alkyl, -C3-C8cycloalkyl, -C6-C12aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -OR1f, -SO2R1f or -CN, wherein each of said -C1-8alkyl, -C6-C12aryl and 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R1h;R1f is each independently selected from hydrogen, -C1-8alkyl and -C3-C8cycloalkyl, wherein each of said -C1-8alkyl and -C3-C8cycloalkyl is optionally substituted with at least one substituent R1i; andR1h and R1i are each independently hydrogen, halogen, -C1-8alkyl or -CN.41.The compound of claim 40, wherein R1 and R2 are each independently selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, chromanyl, isochromanyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, chromanyl, isochromanyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1a; orR1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1a;R1a is independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl -OR1b or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1d; ortwo R1a together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-or 6-membered unsaturated or saturated ring, said ring comprising 0, 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; said ring is optionally substituted with at least one substituent R1d;R1b is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl is optionally substituted with at least one substituent R1e;R1d and R1e are each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl, tetrahydrofuropyridinyl, -OR1f, -SO2R1f or -CN, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, phenyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydronaphthyl, dihydrofuropyridinyl or tetrahydrofuropyridinyl is optionally substituted with at least one substituent R1h;R1f is each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl is optionally substituted with at least one substituent R1i;R1h and R1i are each independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl or -CN.42.The compound of any one of claims 1-41, wherein R1 and R2 are each independently selected from -Me, -Et, -Pr, -Bu , pentyl , -CF3, -CH2CF3,  R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached, form43.The compound of any one of claims 1, 5-10, 12, 13, 15-21, and 36-42, wherein L is a  single bond.44.The compound of any one of claims 1-41 and 43, wherein R1a is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, halo, methyl substituted with one or more halo, C3-5cycloalkyl, or -CN, or two R1a attached to the same atom form C3-5cycloalkyl.45.The compound of claim 44, wherein R1a is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, cyclopropyl, or -CN, or two R1a attached to the same atom form cyclopropyl.46.The compound of any one of claims 1-41 and 43-45, wherein R1d is independently selected from hydrogen, halo, C1-4alkyl, C1-4alkyl substituted with one or more halo, C1-4alkyl substituted with -OH, -O-C1-4alkyl, -O-C1-4alkyl substituted with one or more halo, C3-5cycloalkyl optionally substituted with fluoro, -SO2-C1-4alkyl, or -CN.47.The compound of claim 46, wherein R1d is independently selected from hydrogen, -F, -Br, -Cl, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, -CF3, hydroxypropyl, methoxy, trifluoromethoxy, cyclopropyl, fluorocyclopropyl, cyclobutyl, -SO2CH3, or -CN.48.The compound of any one of claims 1-47, wherein R2 is C1-8alkyl.49.The compound of claim 48, wherein R2 is methyl, ethyl, propyl, or butyl.50.The compound of any one of claims 1, 2, 5-22, and 36-49, wherein R3 is selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -CN, -OH or -NH2.51.The compound of claim 50, wherein R3 is selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl , butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, -CN, or -OH.52.The compound of claim 51, wherein R3 is selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, butyl.53.The compound of claim 52, wherein R3 is hydrogen.54.The compound of any one of claims 1-3 and 5-53, wherein R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, wherein each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl is optionally substituted with at least one substituent selected from -F, -Cl, -Br, -I, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy,  hexoxy, hepthoxy, octoxy, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, 5-to 12-membered heteroaryl, oxo, -CN, -OR4a, -SO2R4a, -SO2NR4aR4b, -COR4a, -CO2R4a, -CONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR4b, -NR4aCO2R4b, or –NR4aSO2R4b; andR4a and R4b are each independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl; each of said methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl is optionally substituted with at least one -F, -Cl, -Br, -I, -OH, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, hepthoxy, octoxy, C1-8alkoxy-C1-8alkyl-, -C2-8alkenyl, -C2-8alkynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 12-membered heteroaryl.55.The compound of claim 54, wherein R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.56.The compound of claim 55, wherein R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, or cyclobutyl.57.The compound of claim 56, wherein R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, or methyl.58.The compound of claim 57, wherein R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are each independently selected from hydrogen or methyl.59.The compound of any one of claims 1, 32, and 36-58, wherein the compound is of formula (VIIIp) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereofor an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a deuterated analog thereof, wherein:R1a’ is independently selected from hydrogen, methyl or ethyl; R1a” is hydrogen; or R1a’ and R1a” together with the atom to which they are attached, form a C3-5cycloalkyl; andn5’ is 0, 1 or 2.60.The compound of claim 59, wherein:R1a is independently selected from halo, methyl substituted with one or more halo, C3-5cycloalkyl or -CN;R2 is C1-8alkyl;R6 is hydrogen or methyl; andR7 is hydrogen.61.The compound of claim 59 or 60, wherein R1a is independently selected from -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, cyclopropyl or -CN.62.The compound of any one of claims 59-63, wherein: (i) R1a’ is methyl; or (iii) R1a’ and R1a” together with the atom to which they are attached, form a cyclopropyl.63.The compound of any one of claims 59-62, wherein R2 is methyl.64.The compound of any one of claims 59-63, wherein R6 is hydrogen.65.The compound of any one of claims 1, 24, and 36-58, wherein the compound is of formula (VIIr) : or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof, wherein Y’ is N or C (R1d) .66.The compound of claim 65, wherein:R1a is hydrogen or methyl;R1d is independently selected from hydrogen, halo, methyl substituted with one or more halo, C3-5cycloalkyl optionally substituted with fluoro, or -CN;R2 is C1-8alkyl;R6 is hydrogen or methyl; andR7 is hydrogen.67.The compound of claim 65 or 66, wherein R1d is independently selected from hydrogen, -F, -Br, -I, -CF3, cyclopropyl, fluorocyclopropyl, cyclobutyl or -CN.68.The compound of any one of claims 65-67, wherein Y’ is N.69.The compound of any one of claims 65-68, wherein Y’ is C (R1d) .70.A compound, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a deuterated analog thereof, selected from: 71.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-70 or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a deuterated analog thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.72.A method of inhibiting PRMT5 activity, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 1-70, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.73.A method of treating a disease modulated by PRMT5, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 1-70, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, or a deuterated analog thereof.74.A method of treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound according to any one of claims 1-70, or an N-oxide thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, or a tautomer thereof, or a deuterated analog thereof.75.The method of claim 73, wherein the disease is cancer.76.The method of claim 74 or 75, wherein the cancer comprises a methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) -null solid tumor.77.The method of any one of claims 74-76, wherein the cancer is lung cancer, bladder cancer, melanoma, pancreatic cancer, esophageal cancer, gastric adenocarcinoma, breast cancer, or glioblastoma.