Dual IRAK1 / IRAK4 degraders, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Abstract

This application discloses compounds of formula KBM-Linker-EBM, wherein KBM is a moiety that binds to both IRAK1 and IRAK4, Linker is a bond or chemical moiety covalently linking the KBM and EBM, and EBM is a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase. These compounds can degrade both IRAK1 and IRAK4. This application also discloses compositions comprising an effective amount of the compound and methods of using the compounds.

Description

DUAL IRAK1 / IRAK4 DEGRADERS, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF TREATMENT THEREWITHFIELD

[0001] Provided herein are compounds that can degrade both interleukin 1 receptor associated kinase 1 (IRAK1) and interleukin 4 receptor associated kinase 4 (IRAK4) as well as their pharmaceutical compositions and methods of use.BACKGROUND

[0002] Interluekin-1 receptor associated kinases (IRAKs) are serine-threonine kinases that mediate toll-like receptor (TLR) and interleukin-1 (IL-1) signaling pathways, which can play critical roles in initiating the innate immune response. IRAK1 and IRAK4, two members of the IRAKs family, are catalytically active kinases, which have protein scaffolding functions in addition to performing normal kinase function and regulates downstream signaling. The pro-inflammatory roles of IRAK1 and IRAK4 have been demonstrated in multiple autoimmune disease models, including, for example, systemic lupus erythematosus (SLE) , rheumatoid arthritis (RA) , psoriasis, etc. Genome-wide association studies (GWAS) indicate that IRAK1 is related to SLE susceptibility. Increased IRAK1 expression is believed to be related to SLE disease activity score. When purified CD4+ T cells from patients are treated with IL-1β, pronounced IRAK1 phosphorylation can be identified. IRAK4 kinase dead knock-in mice possessing this genotype are found to be resistant to joint inflammation in several rodent arthritis models. IRAK4 deficiency ameliorates disease activity in multiple RA animal models.

[0003] Additionally, a small IRAK4 deficient human population has been identified. Reduced pro-inflammatory cytokine expressions from macrophage, reduced fibroblast (such as synoviocytes) inflammation and migration are observed in this small IRAK4 deficient human population. Cells from these patients have impaired responses to TLR / IL-1R receptor stimulation. No severe viral, fungal, or parasitic infections are observed in those adult patients. Levels of IRAK1 are elevated in skin lesions of psoriatic patients. Application of IRAK4 inhibitor can suppress skin thickening, scaling, erythema, spleen weight, and the skin histopathology.

[0004] These data in rodents and humans suggest that degradation of both IRAK1 and IRAK4 can modulate the production of key inflammatory cytokines and cytokine induced pathologies. Bifunctional compounds such as chimera degradation activating compound (CDAC) can bring a protein of interest (POI) in close proximity to E3 ubiquitin ligase and activate ubiquitination and subsequent degradation of the POI via proteasome. CDACs degrading IRAK4 have been reported. CDACs degrading both IRAK1 and IRAK4 have the potential to reduce proinflammatory cytokines more profoundly than CDAC targeting IRAK4 only, hence there is a need for CDACs degrading both IRAK1 and IRAK4 to provide a broader therapeutic treatment for the autoimmune, inflammatory, and oncological disease.SUMMARY

[0005] Provided is a compound of the formula of KBM-Linker-EBM, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein KBM is a moiety that binds to IRAK1 and IRAK4, EBM is a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase, and Linker is a bond or a moiety covalently linking the KBM and EBM.

[0006] In some embodiments, the compound is a compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein Ring A, Ring B, Ring C, R1, R2,  R3, s, v, t, L, L0, X1, Linker, and EBM are as defined herein.

[0007] In some embodiments, the compound is a compound of formula (II) : or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein Ring A1, Ring B1, Ring C1, R1,  R2, R3, s, v, t, L01, X1, Linker, and EBM are as defined herein.

[0008] In some embodiments, the compound is a compound of formula (III) : or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein R1, R2, R3, s, v, t, X1, Linker,  and EBM are as defined herein.

[0009] Also provided is a compound of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B’ , R’ 3, X1, Linker, and EBM are as defined herein.

[0010] Also provided is a compound of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, Wherein X2, X3, X4, X5, X1, Linker, and EBM are as defined herein.

[0011] Also provided is a compound of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B” , R” 3, L0’ , X1, Linker, and EBM are as defined herein.

[0012] Also provided is a compound that can bind to IRAK1 and IRAK4. The compound is a compound of formula (VII) : or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein Ring A, Ring B, Ring C, R1, R2,  R3, s, v, t, L, L0, and X1’ are as defined hereinafter.

[0013] Also provided is a compound of formula (VIII) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B’ , R’ 3, and X1’ are as defined herein.

[0014] Also provided is a compound of formula (IX) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X2, X3, X4, X5, and X1’ are as defined herein.

[0015] Also provided is a compound of formula (X) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B” , R” 3, and X1’ are as defined herein.

[0016] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound as described herein or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0017] Also provided is a method of treating a disease that can be treated through degradation of both IRAK1 and IRAK4 in a patient in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound as described herein. The disease includes autoimmune, inflammatory, and oncological disease.

[0018] Also provided herein is a method for degrading both IRAK1 and IRAK4 in a cell, comprising contacting said cell with an effective amount of a compound as described herein.

[0019] Also provided is a compound as described herein for use as a medicament.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0020] FIG. 1A and FIG. 1B show degradation of IRAK1 and IRAK4 by Compound A3 in mice spleen and whole blood, respectively.

[0021] FIG. 1C and FIG. 1D show the serum IL-6 and TNF-α levels post treatment with A3, respectively.

[0022] FIG. 1E and FIG. 1F show degradation of IRAK1 and IRAK4 by Compound A41 in mice spleen and whole blood, respectively.

[0023] FIG. 1G and FIG. 1H show the serum IL-6 and TNF-α levels post treatment with A41, respectively.DETAILED DESCRIPTIONI. DEFINITIONS

[0024] Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art.

[0025] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof, that monovalent moieties having more than one atom are drawn from left to right and are attached through their left ends.

[0026] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety may be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0027] The indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.

[0028] “Alkenyl” means a straight or branched hydrocarbon chain having from 2 to 12 carbon atoms and including at least one carbon-carbon double bond. Typically the alkenyl group has from 2 to 8 carbon atoms, preferably from 2 to 6 carbon atoms, and more preferably from 2 to 4 carbon atoms. Representative alkenyl groups include, but are not limited to, -vinyl, -allyl, -1-butenyl, -2-butenyl, -isobutylenyl, -1-pentenyl, 2pentenyl, -3-methyl-1-butenyl, -2-methyl-2-butenyl, -2, 3-dimethyl-2-butenyl, -1-hexenyl, 2-hexenyl, -3-hexenyl, -1-heptenyl, -2-heptenyl, -3-heptenyl, -1-octenyl, -2-octenyl, -3-octenyl and the like.

[0029] “Alkenylene” means a bivalent straight or branched hydrocarbon radical derived from an alkenyl, as defined above, by removing one hydrogen from a carbon of the alkenyl. The bi-valency can be on the same carbon. Representative alkenylene groups include, but are not limited to, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-and the like.

[0030] “Alkyl” means a saturated straight or branched hydrocarbon chain having from 1 to 12 carbon atoms, typically from 1 to 8 carbon atoms, for example from 1 to 6 carbon atoms, and further for example from 1 to 4 carbon atoms. Representative alkyl groups include, but are not limited to, -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, -n-hexyl, -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, tert-butyl, -isopentyl, -neopentyl, tert-pentyl, -2methylpentyl, -3methylpentyl, 4methylpentyl, 2, 3dimethylbutyl and the like.

[0031] “Alkylene” means a bivalent straight or branched hydrocarbon radical derived from an alkyl, as defined above, by removing one hydrogen from a carbon of the alkyl. The bi-valency can be on the same carbon. Representative alkylene groups include, but are not limited to, -CH2-, -CH2CH2-, -CH (CH3) -, - (CH2) 5-, and the like.

[0032] “Alkynyl” means a straight or branched hydrocarbon chain having from 2 to 12 carbon atoms and including at least one carbon-carbon triple bonds. Typically, the alkynyl group has from 2 to 8 carbon atoms, for example from 2 to 6 carbon atoms, and further for example from 2 to 4 carbon atoms. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, and butynyl.

[0033] “Alkynylene” means a bivalent straight or branched hydrocarbon radical derived from an alkynyl, as defined above, by removing one hydrogen from a carbon of the alkynyl. The bi-valency can be on the same carbon. Representative alkynylene groups include, but are not limited to, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-and the like.

[0034] “Alkoxy” or “alkoxyl” means –O-alkyl, wherein alkyl is defined herein.

[0035] “Aryl” means an aromatic carbocyclic group having from 6 to 14 ring carbon atoms and having a single ring (e.g., phenyl) or multiple fused rings (e.g., naphthyl or anthryl) . For example, an aryl group can be phenyl or naphthyl. Depending on the structure, an aryl group can be monovalent, divalent (i.e., arylene) , or multivalent.

[0036] “Atropisomer” means a stereoisomer resulting from hindered rotation about a single bond axis where the rotational barrier is high enough to allow for the isolation of the individual rotational isomer.

[0037] “Bridged ring” means a ring system formed by connecting two non-adjacent atoms (usually carbon atoms) of a ring (mono-or fused multi cyclic) with an atom or chain of atoms. These two non-adjacent atoms are called “bridgeheads” . A bridged ring system may include only carbon atoms as ring atoms or may include carbon atoms and one to four heteroatoms (i.e., N, O, or S) as ring atoms. Examples of bridged ring systems include bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, adamantanyl, norbornanyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [3.2.3] nonyl, 2-oxa-bicyclo [2.2.2] octyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octyl, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, and 2, 6-dioxa-tricyclo [3.3.1.03, 7] nonyl.

[0038] “Cycloalkyl” means a saturated monocyclic or multiple fused ring system having from 3 to 14 ring carbon atoms and no heteroatoms. Typically, the cycloalkyl group is a monocyclic or bicyclic group having 3 to 10 ring carbon atoms, for example, a monocyclic group having 3 to 8 ring carbon atoms, further for example a monocyclic group having 3 to 6 ring carbon atoms, and even further for example a monocyclic group having 5 to 6 ring carbon atoms. Cycloalkyl further can be a bridged or spiro ring system. Depending on the structure, a cycloalkyl group can be monovalent, divalent (i.e., cycloalkylene) , or multivalent. Representative cycloalkyl groups include, but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, spiro [3.5] nonyl, and spiro [3.3] heptyl.

[0039] “Cycloalkenyl” means a non-aromatic, unsaturated, monocyclic or multiple fused ring systemsgroup having from 3 to 14 ring carbon atoms and no ring heteroatoms, and having at least one carbon-carbon double bond. . Typically, the cycloalkenyl group is a monocyclic or bicyclic group having 3 to 10 ring carbon atoms, for example a monocyclic group having 3 to 8 ring carbon atoms, further for example a monocyclic group having 3 to 6 ring carbon atoms, and even further for example a monocyclic group having 5 to 6 ring carbon atoms. For clarity, if a fused carbon ring system (i.e., only has carbons as ring atoms) contains a ring that is fully unsaturated (i.e., aromatic) and a ring that is not fully saturated, this fused ring system is considered as cycloalkenyl as well. Depending on the structure, a cycloalkenyl group can be monovalent, divalent (i.e., cycloalkenylene) , or multivalent. Representative cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclohexenyl, cyclopentenyl, cyclobutenyl, cyclohexadienyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl, and 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl.

[0040] “Halogen” or “halo” means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

[0041] “Haloalkyl” means alkyl substituted with one, two, three, four, or five halogens independently selected from F and Cl. Examples include -CF3, -CH2CF3, -CHF2, etc.

[0042] “Haloalkoxyl” or “haloalkoxy” means that the alkyl portion in alkoxyl or alkoxy is substituted with one, two, three, four, or five halogens independently selected from F and Cl. Examples include -OCF3, -OCH2CF3, -OCHF2, etc.

[0043] “Heteroaryl” means an aromatic monocyclic or aromatic multiple fused ring system in which at least one, typically one to four, for example one to three, further for example one to two, or even further for example one of the ring carbon atoms are independently replaced with a heteroatom selected from the group consisting of O, S and N. Typically, the heteroaryl group is a monocyclic or bicyclic ring system having 5 to 14 ring atoms, for example a monocyclic or bicyclic ring system having 5 to 10 ring atoms, and further for example a monocyclic ring having 5 to 6 ring atoms. Heteroaryl groups can be bonded to other groups at any ring atom (i.e., at any carbon atom or heteroatom of the heteroaryl ring system) , provided that proper valences are maintained. Depending on the structure, a heteroaryl group can be monovalent, divalent (i.e., heteroarylene) , or multivalent. Representative heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl (e.g., benzo [d] isoxazolyl) , thiazolyl, pyrolyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiophenyl, benzothiophenyl, furanyl, benzofuranyl, indolyl (e.g., indolyl-2-onyl or isoindolin-1-onyl) , azaindolyl (pyrrolopyridyl or 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridyl) , indazolyl, benzimidazolyl (e.g., 1Hbenzo [d] imidazolyl) , imidazopyridyl (e.g., azabenzimidazolyl or 1H-imidazo [4, 5-b] pyridyl) , pyrazolopyridyl, triazolopyridyl, benzotriazolyl (e.g., 1H-benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl) , benzoxazolyl (e.g., benzo [d] oxazolyl) , benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, isoxazolopyridyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, and quinazolinyl groups.

[0044] “Heterocyclyl” means a non-aromatic monocyclic or multiple fused ring system in which at least one, for example one to four, further for example one to three, or even further for example one to two of the ring carbon atoms are independently replaced with a heteroatom selected from the group consisting of O, S and N, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and / or the nitrogen heteroatom may be optionally be quarternized. The heterocyclyl group can be saturated or unsaturated. Typically, the heterocyclyl group is a monocyclic or bicyclic ring system having 3 to 14 ring atoms, for example a monocyclic or bicyclic ring system having 3 to 10 ring atoms, further for example a monocyclic ring having 3 to 6 ring atoms and even further for example a monocyclic ring having 5 to 6 ring atoms. For clarity, if a fused ring system contains a ring that is heterocyclyl, or if a fused ring system contains a ring that is heteroaryl and a ring that is both non-aromatic and only has carbon as ring atoms, this fused ring system is considered as heterocyclyl. Heterocyclyl further can be a bridged or spiro ring system. Depending on the structure, a heterocyclyl group can be monovalent, divalent (i.e., heterocyclylene) , or multivalent. The heterocyclyl group can be bonded to other groups at any ring atom (i.e., at any carbon atom or heteroatom of the heterocyclic ring system) , provided that proper valences are maintained. Representative heterocyclyl groups include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, azepanyl, oxetanyl, pyrrolidyl, imidazolidinyl (e.g., imidazolidin-4-onyl or imidazolidin-2, 4-dionyl) , pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, thiazolinyl, piperidyl, piperazinyl (e.g., piperazin-2-onyl) , morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) , tetrahydrothiopyranyl, oxathianyl, dioxyl, dithianyl, pyranyl, dihydropyridyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithionyl, 1, 4-dioxaspiro [4.5] decanyl, 2-oxo-1-oxa-3, 8-diazaspiro [4.5] decyl, 1-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decyl, 3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decyl, 3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecyl, 2-oxo-1-oxa-3, 9-diazaspiro [5.5] undecyl, homopiperazinyl, quinuclidyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolizinyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydroindolyl, dihydrobenzodioxinyl, tetrahydroquinolinyl groups, 2-oxa-bicyclo [2.2.2] octyl, and 1-aza-bicyclo [2.2.2] octyl.

[0045] “Hydrate” means a solvate wherein the solvent molecule is H2O.

[0046] “Oxo” means =O wherein the double bond is attached to a carbon, sulfur, or nitrogen.

[0047] “Pharmaceutically acceptable” means suitable for use in contact with the tissues of human beings without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0048] “Pharmaceutically acceptable excipient” means a pharmaceutically acceptable inert ingredient or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating material. Each excipient must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipients thereof.

[0049] “Pharmaceutically acceptable salt (s) ” means a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic acid or base including an inorganic acid and base and an organic acid and base.

[0050] “Solvate” means a physical association of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof with one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules. This physical association involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain instances, one or more solvent molecules are incorporated in the crystal lattice of the crystalline solid.

[0051] “Spiro ring” means a ring system that contains a bicyclic ring sharing a single ring atom (usually a quaternary carbon atom) between two ring members. Typically the spiro ring is a bicyclic ring system. The individual rings within a spiro ring system may be identical or different, may contain carbon atoms only as ring atoms, or may contain one to four heteroatoms as ring atom (s) . Examples of spiro ring systems include spiropentane, spirohexane, spiro [5.4] decane, spiro [4.3] octane, spiro [5.2] octane, and spiropyran.

[0052] “Stereoisomer” or “stereomerically pure” means one stereoisomer of a compound that is substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereomerically pure compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound. A stereomerically pure compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereomers of the compound. A typical stereomerically pure compound comprises greater than about 80%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 20%by weight of other stereoisomers of the compound, greater than about 90%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 10%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 95%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 5%by weight of the other stereoisomers of the compound, or greater than about 97%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 3%by weight of the other stereoisomers of the compound.

[0053] “Subject” means a human.

[0054] “Substituted” means that any one or more hydrogens on the designated atom or group is replaced with a selection (i.e., substituent) from the indicated groups, provided that the designated atom’s normal valence is not exceeded. It will be understood by those skilled in the art, with respect to any group containing one or more substituents, that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical, synthetically non-feasible and / or inherently unstable. For example, the substituents on a heterocyclyl are not expected to be a moiety having halogen, CN, oxygen (O) , nitrogen (N) or sulfur (S) bonded to a ring heteroatom (O, N, or S) of the heterocyclyl or single bonded to a ring carbon next to a ring heteroatom of the heterocycyl. Further for example, a chain carbon atom is not expected to be single bonded to two heteroatoms (O, N, or S) unless the carbon is also double bonded to a heteroatom. Similarly, a halogen and heteroatom are not expected to be bonded to a carbon atom simultaneously.

[0055] “Tautomer” means an isomeric form of a compound that is in equilibrium with another isomeric form. The concentration of the isomeric form will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. For example, in aqueous solution, pyrazoles may exhibit the following isomeric forms, which are referred to as tautomers of each other:

[0056] “Therapeutically effective amount” means an amount capable of treating a disorder, disease or condition, or symptoms thereof, disclosed herein.

[0057] “Treating” means alleviating, in whole or in part, of a disorder, disease or condition, or one or more of the symptoms associated with a disorder, disease, or condition, or slowing or halting of further progression or worsening of those symptoms, or alleviating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself. II. COMPOUNDS

[0058] In one aspect, provided are compounds that can be useful as degraders of both IRAK1 and IRAK4, hence can be used to treat a disease that can be treated through modulation or degradation of both IRAK1 and IRAK4. These compounds contain two covalently linked protein binding moieties: one binds to IRAK1 and IRAK4 (not concurrently) and the other binds to an E3 ubiquitin ligase. By inducing proximity of an E3 ubiquitin ligase and IRAK1 or IRAK4, the compounds as disclosed herein can pomote ubiquitination and proteosomal degradation. Varieties of E3 ubiquitin ligases have been identified to facilitate the ubiquitination, including, for example, cereblon, DDB1 and CUL4 associated factor 16 (DCAF16) , the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase, Kelch-Like Homology Domain Containing protein 2 (KLHDC2) , and Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) .

[0059] These compounds can be administered to a subject in need thereof by way of a pharmaceutical composition which further comprises a pharmaceutically acceptable excipient. Suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000) . Pharmaceutical compositions can be prepared by any of the methods known in the art.

[0060] The following embodiments of the above aspect are not intended to be an explicit or implicit admission that these aspects or embodiments are independent or distinct nor should it be interpreted as such. Rather, it is intended to convey information so that the full breadth of the present disclosure can be understood. Furthermore, the following embodiments are not meant to be limiting on the full breadth of the disclosure as recited herein. More specifically, the embodiments are numbered for convenience and clarity of reference, intending to provide every combination of technically compatible embodiments, even if they are not expressly disclosed in combination or linked to each other.

[0061] 1. A compound of the formula: KBM-Linker-EBM, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein KBM is a moiety that binds to both IRAK1 and IRAK4, Linker is a bond or chemical moiety covalently linking the KBM and EBM, and EBM is a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase.

[0062] 2. The compound of Embodiment 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the compound has the following structure: wherein Ring A is a C3-6 cycloalkyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, bicyclic fused 8-10 membered  heterocyclyl, phenyl, 5-or 6 -membered heteroaryl, or bicyclic fused 8-10 membered heteroaryl; Ring B is a phenyl or 5-or 6-membered heteroaryl, provided that (1) when Ring B is a thiazolyl,  then Ring A is not pyrazolyl and (2) when Ring B is oxazolyl or 1, 2, 3-triazolyl, then Ring A is not pyridinyl; s is 1, 2, 3, or 4; v is 0, 1, or 2; t is 1, 2, or 3; L is a bond, -O-, -S-, -NH-, or, -N (C1-6 alkyl) ; L0 is -C (O) NR4-; Ring C is a phenyl, 9 or 10-membered heterocyclyl, or 5-to 10-membered heteroaryl (e.g., 5-, 6-,  7-, 8-, 9-, or 10-membered) ; X1 is wherein Xa is C3-12 cycloalkylene or 4-to 12-membered heterocyclylene, each of which is  optionally substituted with one, two, or three R5, Xb and Xd are independently a bond, -C1-3 alkylene, -NR4-, O, or C (O) , Xc is a bond, -C1-3 alkylene, C3-12 cycloalkylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene,  each of the C3-12 cycloalkylene and 4-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one, two, or three R5, provided that X1 contains no more than two cyclic rings; each R1 is independently halo, R1e, -OR1f, -SC1-6 alkyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, - CONR1aR1b, -C (O) R1a, -COOR1a, -NR1aR1b, -S (O) 2NR1aR1b, -NR1bC (O) R1a, -NR1bS (O) 2R1a, -NR1bC (O) NR1a, -NR1bS (O) 2NR1a; each R2 is independently halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR2aR2b, -C (O) R2a, -COOR2a, -NR2aR2b, -S (O) 2NR2aR2b, -NR2bC (O) R2a, -NR2bS (O) 2R2a, -NR2bC (O) NR2a, -NR2bS (O) 2NR2a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR2aR2b, -C1-6 alkoxyl, and oxo, provided that when R2 is -S (O) 2NR2aR2b or -NR2bS (O) 2R2a and v is 1, is absent; each R3 is independently halo, R3e, -OR3f, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR3aR3b, -C (O) R3a, -COOR3a, -NR3aR3b, -S (O) 2NR3aR3b, -NR3bC (O) R3a, -NR3bS (O) 2R3a, -NR3bC (O) NR3a, -NR3bS (O) 2NR3a, or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl; each R4 is independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted with  one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; each R5 is independently halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR5aR5b, -C (O) R5a, -COOR5a, -NR5aR5b, -S (O) 2NR5aR5b, -NR5bC (O) R5a, -NR5bS (O) 2R5a, -NR5bC (O) NR5a, -NR5bS (O) 2NR5a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR5aR5b, -C1-6 alkoxyl, and oxo; each R1e is independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R1c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R1c’ ; each R3e is independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R2c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R2c’ ; each R1f is independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R3c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R3c’ ; each R3f is independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R4c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R4c’ ; each R1a and R1b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R5c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R5c’ , or R1a and R1b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a  4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R5c” ; each R2a and R2b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R6c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R6c’ , or R2a and R2b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a  4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R6c” ; R3a and R3b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R7c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R7c’ , or R3a and R3b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a  4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R7c” ; each R5a and R5b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R8c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R8c’ , or R5a and R5b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a  4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R8c” ; each R1c, R1c’ , R2c, R2c’ , R3c, R3c’ , R4c, and R4c’are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, - NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; and each R5c, R5c’ , R5c” , R6c, R6c’ , R6c” , R7c, R7c’ , R7c” , R8c, R8c’ , and R8c” are independently OH, halo, - C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo.

[0063] 3. The compound of Embodiment 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is wherein La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, O, S, S (O) , S (O) 2, C (O) , -C1-3 alkylene,  ethynylene, ethylenylene, -NR4’ -, C3-12 cycloalkylene optionally substituted with one, two, or three R5’ , 4-to 12-membered heterocyclylene optionally substituted with one, two, or three R5’ , phenylene optionally substituted with one, two, or three R5’ , or 5-or 6-membered heteroarylene optionally substituted with one, two, or three R5’ , provided that when Linker is at most only one of La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld is a bond; R4’ is independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted with one,  two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; each R5’ is independently halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR5’a R5’b, -C (O) R5’a , -COOR5’a , -NR5’a R5’b, -S (O) 2NR5’a R5’b, -NR5’bC (O) R5’a, -NR5’bS (O) 2R5’a , -NR5’bC (O) NR5’a , -NR5’bS (O) 2NR5’a , wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR5’a R5’b, -C1-6 alkoxyl, and oxo; each R5’a and R5’b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R10c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R10c’ , or R5’a and R5’b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form  a 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R10c” ; R10c, R10c’ , and R10c” are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, - N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo.

[0064] 4. The compound of any of Embodiments 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) , Kelch-Like Homology Domain Containing protein 2 (KLHDC2) , the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase, DDB1 and CUL4 associated factor 16 (DCAF16) , Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) , or Tripartite motif-containing protein 21 (TRIM21) .

[0065] 5. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) .

[0066] 6. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of such that the compound of formula (I) is a compound of formula (I-1) : Wherein Y1, Y2, Y3, Y4, and Y5 are independently N, C, and C-R6, provided that no more than two of Y1,  Y2, Y3, Y4, and Y5 are N; L1 is a bond, -C (O) , -NR4” -, -C (O) NR4” , O, -O-C1-6 alkylene, -NR4-C1-6 alkylene, S, SO2, or C1-6  alkylene; Z1 is CH or N; Z2 is -NR4” -, O, S, or -C (R7R8) -; q is 0, 1, or 2; each R4” is independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted with  one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo, each R6 is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR6aR6b, -COOR6a, -NR6aR6b, -S (O) 2NR6aR6b, -NR6bC (O) R6a, -NR6bS (O) 2R6a, -NR6bC (O) NR6a, -NR6bS (O) 2NR6a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, and oxo, or two adjacent R6 together with the two carbons to which they are attached form a 5-or 6- membered cycloalkyl or heterocyclyl, each of the 5-or 6-membered cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkyl, and oxo, and the remaining two R6 are independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -CONR6aR6b, -COOR6a, -NR6aR6b, -S (O) 2NR6aR6b, -NR6bC (O) R6a, -NR6bS (O) 2R6a, -NR6bC (O) NR6a, -NR6bS (O) 2NR6a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, and oxo; each R6a and R6b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R9c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R9c’ , or R6a and R6b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a  4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R9c” ; each R9c, R9c’ , and R9c” are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, - N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; R7 and R8 are independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, and oxo, or R7 and R8 together with the carbon to which they are attached form a 3-to 7 membered cycloalkyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -OH, -CN, -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkoxyl, and -C1-6 haloalkoxyl; and Ring A, Ring B, Ring C, R1, R2, R3, L, L0, s, v, t, and X1 are the same as in Embodiment 2, and  Linker is the same as in Embodiment 3.

[0067] 7. The compound of Embodiment 6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the moiety is a pyridine, pyrimidine, or benzene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, -COOC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2, or the moiety is a fused bicyclic of a pyridine, pyrimidine, or benzene fused with a 5-or 6- membered heterocyclyl, each of the pyridine, pyrimidine, or benzene fused with a 5-or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, halo, -CN, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkyl, and oxo.

[0068] 8. The compound of Embodiment 6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the moiety is a pyridine optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0069] 9. The compound of Embodiment 6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the moiety is a benzene optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, -COOC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0070] 10. The compound of Embodiment 6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the moiety is a fused bicyclic wherein a benzene is fused with a 5-or 6-membered heterocycyl comprising one or two heteroatoms independently selected from O and N.

[0071] 11. The compound of any of Embodiments 6-10, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L1 is a bond, NH, NCH3, -CONH-, -CONCH3, or O.

[0072] 12. The compound of any of Embodiments 6-10, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L3 is a bond.

[0073] 13. The compound of any of Embodiments 6-10, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L1 is NH.

[0074] 14. The compound of any of Embodiments 6-10, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L1 is -CONH-.

[0075] 15. The compound of any of Embodiments 6-10, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L1 is O.

[0076] 16. The compound of any of Embodiments 6-15, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z1 is CH.

[0077] 17. The compound of any of Embodiments 6-15, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z1 is N.

[0078] 18. The compound of any of Embodiments 6-17, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) .

[0079] 19. The compound of any of Embodiments 6-17, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2.

[0080] 20. The compound of any of Embodiments 6-19, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein q is 1.

[0081] 21. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0082] 22. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0083] 23. The compound of any of Embodiments 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0084] 24. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0085] 25. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0086] 26. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0087] 27. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0088] 28. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0089] 29. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0090] 30. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0091] 31. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0092] 32. The compound of any of Embodiments 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0093] 33. The compound of any of Embodiment 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of such that the compound of formula (I) is a compound of formula (I-2) : wherein the 6-membered ring formed by Y1-Y5 and the carbon is aromatic, Y1, Y2, Y3, and Y4 are  independently N, C, and C-R6, Y5 is C or N, provided that no more than two of Y1, Y2, Y3, Y4, and Y5 are N; L2 and L3 are independently -C (O) , -NR4” -, =N-, -CH=CH-, =CH-, O, -O-CH2-, -O-CHF-, - NR4” -CH2-, -NR4” -CHF-, S, SO2, -CH2-, -CHF-, -CH2CH2-, or -CHFCH2-, provided that when Y5 is N, then L3 is =CH-or =N-; Z2 is -NR4” -, O, S, or -C (R7R8) -; Q is 0, 1, or 2; each R4” is independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted with  one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo, each R6 is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR6aR6b, -COOR6a, -NR6aR6b, -S (O) 2NR6aR6b, -NR6bC (O) R6a, -NR6bS (O) 2R6a, -NR6bC (O) NR6a, -NR6bS (O) 2NR6a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, and oxo; each R6a and R6b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups  independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R9c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R9c’ , or R6a and R6b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a 4, 5,  6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R9c” ; each R9c, R9c’ , and R9c” are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, - N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; R7 and R8 are independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, and oxo, or R7 and R8 together with the carbon to which they are attached form a 3-to 7 membered cycloalkyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -OH, -CN, -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkoxyl, and -C1-6 haloalkoxyl; and Ring A, Ring B, Ring C, R1, R2, R3, L, L0, s, v, t, and X1 are the same as in Embodiment 2, and  Linker is the same as in Embodiment 3.

[0094] 34. The compound of Embodiment 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is N, one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is C, and the others are CR6e, or (2) one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is N, and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0095] 35. The compound of Embodiment 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is C, and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0096] 36. The compound of Embodiment 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is N, and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0097] 37. The compound of any of Embodiments 33-36, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) both L2 and L3 are C (O) , (2) one of L2 and L3 is C (O) and the other is -CH2-or -CH2CH2-, or (3) when Y5 is N, then L2 is C (O) and L3 is =N-or =CH-.

[0098] 38. The compound of any of Embodiments 33-36, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein both L2 and L3 are C (O) .

[0099] 39. The compound of any of Embodiments 33-36, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of L2 and L3 is C (O) and the other is -CH2-.

[0100] 40. The compound of any of Embodiments 33-36, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Y5 is N, L2 is C (O) and L3 is =N-.

[0101] 41. The compound of any of Embodiments 33-40, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) .

[0102] 42. The compound of any of Embodiments 33-40, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2.

[0103] 43. The compound of any of Embodiments 33-42, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein q is 1.

[0104] 44. The compound of any of Embodiments 1-4 and 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0105] 45. The compound of any of Embodiments 1-4 and 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0106] 46. The compound of any of Embodiments 1-4 and 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0107] 47. The compound of any of Embodiments 1-4 and 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0108] 48. The compound of any of Embodiments 1-4 and 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0109] 49. The compound of any of Embodiments 1-4 and 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0110] 50. The compound of any of Embodiments 1-4 and 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0111] 51. The compound of any of Embodiments 1-4 and 33, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0112] 52. The compound of any of Embodiment 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of such that the compound of formula (I) is a compound of formula (I-3) : Wherein Y1, Y2, Y3, and Y4 are independently N, C, or C-R6, provided that no more than two of Y1, Y2,  Y3, and Y4 are N; L4 and L5 are independently -C (O) , -NR4” -, =N-, -CH=CH-, =CH-, O, -O-CH2-, -O-CHF-, - NR4” -CH2-, -NR4” -CHF-, S, SO2, -CH2-, -CHF-, -CH2CH2-, or -CHFCH2-; L6 is N, C, or CH; Z2 is -NR4” -, O, S, or -C (R7R8) -; Q is 0, 1, or 2; each R4” is independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted with  one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; each R6 is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR6aR6b, -COOR6a, -NR6aR6b, -S (O) 2NR6aR6b, -NR6bC (O) R6a, -NR6bS (O) 2R6a, -NR6bC (O) NR6a, or -NR6bS (O) 2NR6a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, and oxo; each R6a and R6b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R9c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R9c’ , or R6a and R6b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a 4, 5,  6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R9c” ; each R9c, R9c’ , and R9c” are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, - N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; R7 and R8 are independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, and oxo, or R7 and R8 together with the carbon to which they are attached form a 3-to 7 membered cycloalkyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -OH, -CN, -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkoxyl, and -C1-6 haloalkoxyl; and Ring A, Ring B, Ring C, R1, R2, R3, L, L0, X1, s, v, and t are the same as in Embodiment 2, and  Linker is the same as in Embodiment 3.

[0113] 53. The compound of Embodiment 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is N, one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, and the others are CR6e, or (2) one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0114] 54. The compound of Embodiment 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0115] 55. The compound of any of Embodiments 52-54, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L4 is C (O) and L5 is O.

[0116] 56. The compound of any of Embodiments 52-54, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of L4 is C (O) and L5 is N (CH3) .

[0117] 57. The compound of any of Embodiments 52-54, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) when L6 is N or CH, then L4 is C (O) or -CH2-, and L5 is -CH2-, -CH2CH2-, O, -O-CH2-, NH, N (CH3) , or NCH2CH3 or (2) when L6 is C, the ring formed by L4, L5, L6, and the two carbons are 5 or 6 membered heteroaryl optionally substituted with methyl or ethyl.

[0118] 58. The compound of any of Embodiments 52-54, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the ring formed by L4, L5, L6, and the two carbons is pyrrole wherein the nitrogen is substituted with methyl or ethyl or the ring formed by L4, L5, L6, and the two carbons is pyrazole wherein one nitrogen is substituted with methyl or ethyl.

[0119] 59. The compound of any of Embodiments 52-58, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) .

[0120] 60. The compound of any of Embodiments 52-58, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2.

[0121] 61. The compound of any of Embodiments 52-60, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein q is 1.

[0122] 62. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0123] 63. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0124] 64. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0125] 65. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0126] 66. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0127] 67. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0128] 68. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0129] 69. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0130] 70. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0131] 71. The compound of any of Embodiments 1-4 and 52, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0132] 72. The compound of any of Embodiment 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to Kelch-Like Homology Domain Containing protein 2 (KLHDC2) .

[0133] 73. The compound of any of Embodiment 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to Kelch-Like Homology Domain Containing protein 2 (KLHDC2) and has the structure of such that the compound of formula (I) is a compound of formula (I-4) : Wherein G is a phenylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, or piperazinylene, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxyl; E is a pyridinylene or phenylene ring, each of which is optionally substituted with one or two  groups independently selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxyl; Rd is H or C1-6 alkyl; and Ring A, Ring B, Ring C, R1, R2, R3, L, L0, s, v, t, and X1 are the same as in Embodiment 2, and  Linker is the same as in Embodiment 3.

[0134] 74. The compound of Embodiment 73, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein D is a piperidinylene or phenylene.

[0135] 75. The compound of Embodiment 73 or 74, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein E is a pyridinylene.

[0136] 76. The compound of any of Embodiments 73-75, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Rd is C1-6 alkyl.

[0137] 77. The compound of any of Embodiments 73-75, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Rd is ethyl.

[0138] 78. The compound of any of Embodiments 1-4 or 73, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0139] 79. The compound of any of Embodiments 1-4 or 73, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0140] 80. The compound of any of Embodiments 1-4 or 73, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0141] 81. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase.

[0142] 82. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase and has a structure of

[0143] 83. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase and has a structure of

[0144] 84. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase and has  a structure of

[0145] 85. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase and has a structure of

[0146] 86. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of

[0147] 87. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to DDB1 and CUL4 associated factor 16 (DCAF16) .

[0148] 88. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to DDB1 and CUL4 associated factor 16 (DCAF16) and has a structure of

[0149] 89. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) or a moiety that binds to Tripartite motif-containing protein 21 (TRIM21) .

[0150] 90. The compound of any of Embodiments 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) and has a structure of or a moiety that binds to binds to Tripartite motif-containing protein 21 (TRIM21) and has a structure of

[0151] 91. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, Ring A is a C3-6 cycloalkyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, bicyclic fused 8-10 membered heterocyclyl, 5-or 6 -membered heteroaryl, or bicyclic fused 8-10 membered heteroaryl.

[0152] 92. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a C3-6 cycloalkyl.

[0153] 93. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, or cyclohexyl.

[0154] 94. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is cyclobutyl.

[0155] 95. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl.

[0156] 96. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl.

[0157] 97. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is azetidinyl, pyrrolidinyl, 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, dihydro-imidazolyl, imidazolidinyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, or 1, 2-dihydropyridinyl.

[0158] 98. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is azetidinyl.

[0159] 99. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyrrolidinyl.

[0160] 100. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is imidazolidinyl.

[0161] 101. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a bicyclic fused 8-10 membered heterocyclyl.

[0162] 102. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a bicyclic fused 8-10 membered heterocyclyl having a 5-or 6-membered heterocycle, cyclopentane, or cyclohexane fused with pyrazole, imidazole, pyrrole, oxazole, or isoxazole.

[0163] 103. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a is a bicyclic fused 8-10 membered heterocyclyl having a 5-or 6-membered heterocycle, cyclopentane, or cyclohexane fused with pyrazole.

[0164] 104. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is 2, 6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrazolyl or 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazolyl.

[0165] 105. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a 5-or 6 -membered heteroaryl.

[0166] 106. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.

[0167] 107. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.

[0168] 108. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyridinyl.

[0169] 109. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyrazolyl.

[0170] 110. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is imidazolyl.

[0171] 111. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a bicyclic fused 8-10 membered heteroaryl.

[0172] 112. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, imidazopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, 2, 6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrazolyl, quinolinyl, or naphthyridinyl.

[0173] 113. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is indazolyl, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1H-indazolyl, 2, 6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrazolyl, 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, 1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, 1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinyl, or 1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridinyl.

[0174] 114. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is indazolyl.

[0175] 115. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl.

[0176] 116. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is cyclobutyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, dihydro-imidazolyl, imidazolidinyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, 2, 6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrazolyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazolyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, or pyrrolopyridinyl.

[0177] 117. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein R1 on Ring A is independently halo, ethynyl, C2-4 alkenyl, R1e, -CONR1aR1b, -C (O) R1a, -COOR1a, -SO2NR1aR1b, oxo, CN, -NR1bC (O) R1a, -NR1bSO2R1a, -OR1f, or -NR1aR1b, s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , and wherein R1a, R1b, R1e, and R1f are the same as in Embodiment 2.

[0178] 118. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1 on Ring A is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’ , -COOR1a’ , -CONR1a’ R1b’ , -SO2NR1a’ R1b’ , -NR1b’ C (O) R1a’ , -NR1b’ SO2R1a’ , -OH, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’ R1b’ , ethynyl, C2-4 alkenyl, C1-6 alkyl, C3-8cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, and -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0179] 119. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A is 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl or C3-8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0180] 120. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, or cyclopropyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0181] 121. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A is -CONR1a’ R1b’ or -NR1b’ C (O) R1a’ , wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0182] 122. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A is -CONR1a’ R1b’ or -NR1b’ C (O) R1a’ , wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl,  spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0183] 123. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1 on Ring A is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’ , -COOR1a’ , -CONR1a’ R1b’ , -SO2NR1a’ R1b’ , -NR1b’ C (O) R1a’ , -NR1b’SO2R1a’ , -OH, C1-6 alkyl, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’ R1b’ , ethynyl, C2-4 alkenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, , pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, , pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, COOC1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl,  spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0184] 124. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1 or 2 (such as s is 1) , R1 on Ring A is independently (i) F, Cl, Br, H, oxo, CN, OH, -C (O) R1a” , -COOR1a” , -CONR1b” R1a” , -NR1b” COR1a” , -NR1b” R1a” , - SO2NR1b” R1a” , -NR1b” SO2R1a” , ethynyl, C2-4 alkenyl, (ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, F, and Cl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclopentenyl, spiro [3.3] heptyl,  spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, (iv) pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, each of which is optionally substituted with one or two C1-6  alkyl, (v) 2, 3-dihydro-1H-imidazolyl, 2, 5-dihydrofuranyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, each of which is  substituted with one or two groups independently selected from C1-6 alkyl and oxo, or (vii) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, each of which is optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl, each R1b” is independently H or CH3, each R1a” is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, spiro [3.3] heptyl,  spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiophenyl, or thietanyl,  each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0185] 125. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is H.

[0186] 126. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is oxetanyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0187] 127. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is tetrahydrofuranyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0188] 128. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is tetrahydropyranyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0189] 129. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclopropyl, wherein cyclopropyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0190] 130. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclobutyl, wherein cyclobutyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0191] 131. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclopentyl, wherein cyclopentyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0192] 132. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-bicyclo [1.1.1] pentyl, wherein bicyclo [1.1.1] pentyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0193] 133. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is F.

[0194] 134. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -C (CH3) 2OH.

[0195] 135. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CON (CH3) 2.

[0196] 136. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONHCH3.

[0197] 137. The compound of any of Embodiments 2-116, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , each R1 is independently H, F, Cl, Br, OH, NH2, methyl, iso-propyl, n-propyl, ethynyl, -C (CH3) =CH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CHF2, CF3, oxo, CN, -C (CH3) 2OH, -C (CH3) (CH2CH3) OH, -C (CH3) 2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -C (CH2CH3) 2OH, -CH (CH3) OH, -CH (OCH3) CH2OCH3, - (R) -CH (CH3) OH, - (S) -CH (CH3) OH, -CH (OH) CH2OH, - (R) -CH (OH) CH2OH, - (S) -CH (OH) CH2OH, - (CH2) 2OCH3, -C (O) CH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) NHCH2CH3, -C (O) N (CH3) 2,  -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3,  cyclopropyl,

[0198] 138. The compound of any of Embodiments 2-90, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0199] 139. The compound of any of Embodiments 2-138, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L is a bond.

[0200] 140. The compound of any of Embodiments 2-138, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L is O or NH.

[0201] 141. The compound of any of Embodiments 2-140, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is a 5-or 6-membered heteroaryl.

[0202] 142. The compound of any of Embodiments 2-140, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.

[0203] 143. The compound of any of Embodiments 2-140, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, or thiazolyl.

[0204] 144. The compound of any of Embodiments 2-140, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is pyridinyl.

[0205] 145. The compound of any of Embodiments 2-144, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2 on Ring B is halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -SO2NHC1-6 alkyl, or -NHSO2NH2, and v is 0 or 1.

[0206] 146. The compound of any of Embodiments 2-144, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2 on Ring B is F, Cl, -C1-6 alkyl, oxo, or -CN, and v is 0 or 1.

[0207] 147. The compound of any of Embodiments 2-140, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0208] 148. The compound of any of Embodiments 2-147, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L0 is -CONH-.

[0209] 149. The compound of any of Embodiments 2-147, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L0 is -CONH-and the carbon of -CONH-attaches to Ring B.

[0210] 150. The compound of any of Embodiments 2-149, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is a bicyclic-, fused 9-or 10-membered heteroaryl.

[0211] 151. The compound of Embodiment 150, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein the points of attachment of Ring C to L0 and X1, respectively, are on different rings.

[0212] 152. The compound of any of Embodiments 2-151, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is indazolyl, pyrazolopyridinyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, quinazolinyl, or naphthyridinyl.

[0213] 153. The compound of any of Embodiments 2-151, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is 2H-indazolyl, 2H-pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-a]pyridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, benzo [d] thiazoyl, or quinazolinyl.

[0214] 154. The compound of any of Embodiments 2-151, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is 2H-indazolyl.

[0215] 155. The compound of any of Embodiments 2-151, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is imidazo [1, 2-a] pyridinyl.

[0216] 156. The compound of any of Embodiments 2-151, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is 2H-pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl.

[0217] 157. The compound of any of Embodiments 2-149, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is a bicyclic-, fused 9-or 10-membered heterocyclyl.

[0218] 158. The compound of Embodiment 157, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the points of attachment of Ring C to L0 and X1, respectively, are on different rings.

[0219] 159. The compound of any of Embodiments 2-149, 157 and 158, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is isoindolinyl, indoline, 2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazolyl, or 2, 3-dihydro-1H-indazolyl.

[0220] 160. The compound of any of Embodiments 2-149, 157 and 158 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is isoindolinyl.

[0221] 161. The compound of any of Embodiments 2-149, 157 and 158 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is 2, 3-dihydro-1H-indazolyl.

[0222] 162. The compound of any of Embodiments 2-149, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is phenyl.

[0223] 163. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R3 on Ring C is independently halo, R3e, -COOR3a, -CONR3aR3b, -SO2NR3aR3b, oxo, CN, -NR3bC (O) R3a, -NR3bSO2R3a, -OR3f, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, or -NR3aR3b, and t is 1, 2, or 3, R3e, R3f, R3a and R3b are the same as in Embodiment 2, or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl comprises one or two heteroatoms independently selected from O and N.

[0224] 164. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, 2, or 3, and R3 on Ring C is independently halo, R3e’ , oxo, -CN, -COOR3a’ , -CONR3a’ R3b’ , -SO2NR3a’ R3b’ , -NR3b’ C (O) R3a’ , -NR3b’SO2R3a’ , -OR3f’ , -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, -NR3a’ R3b’ , wherein R3b’ is H or C1-6 alkyl, wherein each R3e’ , R3a’ , R3f’ are independently H, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered  heteroaryl, or 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein in each of their occurrences (either as R3e’ , R3a’ , R3f’ or as substituents on C1-6 alkyl) ,  C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered  heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl comprises one or two oxygens.

[0225] 165. The compound of Embodiment 164, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein in each of their occurrences (either as R3e’ , R3a’ , R3f’ or as substituents on C1-6 alkyl) , (i) the C3-8 cycloalkyl is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, , bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, and spiro [2.3] hexyl, or (ii) the 5-or 6-membered heteroaryl is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl, or (iii) the 4-to 8-membered heterocyclyl is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, oxabicyclo [2, 1, 1] hexyl, oxaspiro [3, 3] heptanyl, or oxaspiro [3, 4] heptanyl.

[0226] 166. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 or 2, R3 on Ring C is independently (i) F, Cl, Br, I, H, CN, OH, -CONHR3a” , -COOR3a” , -SO2NH2, (ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, each of which is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F, (iii) -O- (CH2) 0-2-cyclopropyl, -O- (CH2) 0-2-cyclobutyl, -O- (CH2) 0-2-cyclopentyl, -O- (CH2) 0-2- bicyclo [1.1.1] pentyl, -O- (CH2) 0-2-cyclohexyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (iv) -O- (CH2) 0-2-pyrazolyl, -O- (CH2) 0-2-imidazolyl, -O- (CH2) 0-2-oxadiazolyl, -O- (CH2) 0-2- isoxazolyl, -O- (CH2) 0-2-oxazolyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (v) -O- (CH2) 0-2-oxetanyl, -O- (CH2) 0-2-tetrahydrofuranyl, -O- (CH2) 0-2-tetrahydropyranyl, O- (CH2) 0-2-oxabicyclo [2, 1, 1] hexyl, -O- (CH2) 0-2-oxaspiro [3, 3] heptanyl, -O- (CH2) 0-2-azetidine, -O- (CH2) 0-2-pyrrolidinyl, -O- (CH2) 0-2-piperidinyl, -O- (CH2) 0-2-oxazolidinyl, -O- (CH2) 0-2-isoxazolidinyl, -O- (CH2) 0-2-imidazolidinyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (vi) azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (vii) pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3- triazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or (viii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, each R3a” is (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, each of which is  optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or (iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or two adjacent R3 together with the atoms to which they are attached form a 5 or 6-membered  heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl contains one or two oxygens.

[0227] 167. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is H.

[0228] 168. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is C1-6 alkoxyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F.

[0229] 169. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is unsubstituted C1-6 alkoxyl.

[0230] 170. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is -O- (CH2) 0-2-tetrahydrofuranyl or -O- (CH2) 0-2-oxazolidinyl, wherein the tetrahydrofuranyl or oxazolidinyl is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0231] 171. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is -O- (CH2) 0-2-oxetanyl optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0232] 172. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is -O- (CH2) 0-2-cyclopropyl or -O- (CH2) 0-2-cyclobutyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0233] 173. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is pyrazolyl optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0234] 174. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F.

[0235] 175. The compound of any of Embodiments 2-162, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 or 2, and R3 on Ring C is independently H, -CH3, CF3, OH, -OCH3, -OCD3, -C (CH3) 2OH, -OCHF2, -OCH (CH3) 2, -OCH2CH3, -O (CH2) 2OH, CH2CH3, -SCH3, -SeCH3, -CH2OH, Br, I, Cl, F, -OCH2C (CH3) 2OH, -OCH2CF3, -COOCH3, -CH2OCH3, -O-cyclopropyl,

[0236] 176. The compound of any of Embodiments 2-149, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0237] 177. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xa is attached to Ring C.

[0238] 178. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xa and Xc are independently C3-12 cycloalkylene or 4-to 12-membered heterocyclylene, Xb and Xd are bond, wherein each of the C3-12 cycloalkylene and 3-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0239] 179. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd are bond, Xa and Xc are independently cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, octahydro-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinylene, and morpholinylene, each of which is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0240] 180. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd are bond, Xa and Xc are independently cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, octahydro-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinylene, and morpholinylene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0241] 181. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0242] 182. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, and wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C.

[0243] 183. The compound of any of Embodiments 2-176 and 182, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is

[0244] 184. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd are bond, Xa is cyclohexylene and Xc is piperazinylene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0245] 185. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb, Xc, and Xd each is a bond, Xa is a 6-to 11-membered bicyclic spiro cycloalkylene or 6-to 11-membered bicyclic spiro or fused heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2, and wherein the point of attachment to Ring C and Linker are on different ring.

[0246] 186. The compound of any of Embodiments 2-176 and 185, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, spiro [5.5] undecylene, azaspiro [5.5] undecylene, oxa-azaspiro [4.5] decylene, oxa-azaspiro [5, 5] undecylene, decahydroisoquinoline, or diazaspiro [5.5] undecylene, each of which is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0247] 187. The compound of any of Embodiments 2-176 and 185, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, spiro [5.5] undecylene, azaspiro [5.5] undecylene, oxa-azaspiro [4.5] decane, oxa-azaspiro [5, 5] undecylene, decahydroisoquinoline, or diazaspiro [5.5] undecylene, each of which is optionally substituted with one or two each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0248] 188. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0249] 189. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, and wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C.

[0250] 190. The compound of any of Embodiments 2-176 and 189, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is

[0251] 191. The compound of any of Embodiments 2-176 and 185, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is 2-azaspiro [5.5] undecylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0252] 192. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xd is a bond, Xb is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , and Xa and Xc are independently C3-12 cycloalkylene or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene and 3-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0253] 193. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xd is a bond, Xb is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , and Xa and Xc are independently cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene, wherein each of the cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0254] 194. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xd is a bond, Xb is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , and Xa and Xc are independently cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene, wherein each of the cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0255] 195. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0256] 196. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C.

[0257] 197. The compound of any of Embodiments 2-176 and 196, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is

[0258] 198. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xd is a bond, Xb is a -C1-3 alkylene or C (O) , Xa is cyclohexylene or piperidinylene, and Xc is piperazinylene, wherein each of the cyclohexylene and piperazinylene is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0259] 199. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd each independently is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , Xc is a bond or -C1-3 alkylene, and Xa is a C3-12 cycloalkylene or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene and 3-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0260] 200. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd each independently is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , Xc is a bond or -C1-3 alkylene, and Xa is cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene, wherein each of the cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0261] 201. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd each independently is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , Xc is a bond or -C1-3 alkylene, and Xa is cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene, wherein each of the cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0262] 202. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0263] 203. The compound of any of Embodiments 2-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, and wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C.

[0264] 204. The compound of any of Embodiments 2-176 and 203, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is

[0265] 205. The compound of any of Embodiments 2-177, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb, Xc, and Xd each independently is a -C1-3 alkylene, O, or C (O) , and Xa is piperidinylene, wherein the piperidinylene is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0266] 206. The compound of any of Embodiments 3-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein La is attached to X1.

[0267] 207. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) the Linker is La, Lb, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, N (C1-6) alkyl, C1-3 alkylene, C3-12 cycloalkylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, or (2) the Linker is La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, N (C1-6) alkyl, C1-3 alkylene, C3-12 cycloalkylene, phenylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene, phenylene, and 4-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3.

[0268] 208. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) the Linker is Lb, Lc, and Ld are bond, and La is bond, O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, C4-10 cycloalkylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, or (2) the Linker is La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , C1-3 alkylene, phenylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene, phenylene, and 4-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3.

[0269] 209. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) the Linker is Lb, Lc, and Ld are bond, and La is bond, O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decyl, or diazaspiro [5.5] undecylene, or (2) the Linker is La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , C1-3 alkylene, phenylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decyl, or diazaspiro [5.5] undecylene, wherein each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3.

[0270] 210. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) the Linker is Lb, Lc, and Ld, are bond, and La is bond, O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decyl, or diazaspiro [5.5] undecylene, or (2) the Linker is La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , C1-3 alkylene, phenylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decyl, or diazaspiro [5.5] undecylene, wherein each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0271] 211. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is bond, O, N, N (CH3) , - (CH2CH2) -,  or the Linker is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0272] 212. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is bond, O, N, N (CH3) , - (CH2CH2) -,  or the Linker is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, wherein the left wavy line indicates the point of attachment to X1.

[0273] 213. The compound of any of Embodiments 1-205 and 212, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is bond, O, N, N (CH3) , - (CH2CH2) -, or the Linker is

[0274] 214. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lb, Lc, and Ld are bond, and La is azetidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0275] 215. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lb, Lc, and Ld, are bond, and La is piperidinylene or cyclobutylene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0276] 216. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is La, Lb, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, ethynylene, C3-12 cycloalkylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene and 4-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3, provided that at most only two of La, Lb, Lc, and Ld are bond.

[0277] 217. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is La, Lb, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, ethynylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, or bicyclo [1, 1, 1] pentylene, zetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, or piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonylene, 3-oxa-7-azabicyclo [3.3.1] nonylene, or diazaspiro [5.5] undecylene, provided that at most only two of La, Lb, Lc, and Ld are bond, wherein each of the cyclic rings is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3.

[0278] 218. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is La, Lb, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, ethynylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, or bicyclo [1, 1, 1] pentylene, zetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, or piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonylene, 3-oxa-7-azabicyclo [3.3.1] nonylene, or diazaspiro [5.5] undecylene, provided that at most only two of La, Lb, Lc, and Ld are bond, wherein each of the cyclic rings is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0279] 219. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2C≡C-, -C (O) CH2CH2CH2-, -CONH-, -COCH2NCH3- –(CH2CH2CH2CH2) -, wherein each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0280] 220. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2C≡C-, -C (O) CH2CH2CH2-, -CONH-, -COCH2NCH3-, –(CH2CH2CH2CH2) -,  wherein each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, wherein the left wavy line indicates the point of attachment to X1.

[0281] 221. The compound of any of Embodiments 1-205 and 220, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2C≡C-, -C (O) CH2CH2CH2-, -CONH-, -COCH2NCH3-,  –(CH2CH2CH2CH2) -,

[0282] 222. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C1-3 alkylene or CO, and Lb is zetidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0283] 223. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C1-3 alkylene or CO, and Lb is piperidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0284] 224. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C1-3 alkylene or CO, and Lb is cyclobutylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0285] 225. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C1-3 alkylene or CO, and Lb is pyrrolidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0286] 226. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C (O) , and Lb is zetidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0287] 227. The compound of any of Embodiments 3-206, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C (O) , and Lb is pyrrolidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0288] 228. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is bond.

[0289] 229. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, - (CH2) 4-, or -C (O) CH2CH2CH2-.

[0290] 230. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2CH2O-.

[0291] 231. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0292] 232. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is

[0293] 233. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2C≡C-.

[0294] 234. The compound of any of Embodiments 1-205, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is piperidinylene.

[0295] 235. The compound of any of Embodiments 4-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is -Cy1-S1-, with S1 being attached to EBM, (1) Cy1 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, piperidine, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.2] octanylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, spiro [5.5] undecylene, azaspiro [5.5] undecylene, oxa-azaspiro [4.5] decane, oxa-azaspiro [5, 5] undecylene, decahydroisoquinoline, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, or diazaspiro [5.5] undecylene, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, propyl, F, Cl, OH, methoxy, oxo, or ethoxy, (2) S1 is a bond or C1-7 alkylene wherein one or more CH2 is optionally replaced with one or more groups independently selected from O, CO, NH, NHC1-6alkyl, N (C1-6alkyl) 2, -C≡C-, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, piperazinylene (with its nitrogen optionally oxidized) , piperidinylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, (1R, 5S) -3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonanylene, (1R, 5S) -3-oxa-7-azabicyclo [3.3.1] nonanylene, 2, 7-diazaspiro [3.5] nonanylene, phenylene, octahydro-1H-pyrrolo [3, 2-c]pyridinylene, morpholinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, and bicyclo [1, 1, 1] pentylene, provided that none of -C≡C-, O, NH, NHC1-6alkyl, and N (C1-6alkyl) 2 is attached to -C≡C-, O, NH, NHC1-6alkyl, or N (C1-6alkyl) 2 and that none of the ring atom nitrogen is attached to an oxygen or nitrogen, each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, t-butyl, OH, methoxy, ethoxy, oxo, and halo, wherein each of the each of the methyl, ethyl, propyl, butyl, or t-butyl is optionally substituted with OH, -OCH3, or -OCH2CH3.

[0296] 236. The compound of claim 235, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is wherein the right wavy line indicates the position linked to EBM, and wherein (1) S2 is a bond, -CO, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, or -CH2CH2CH2CH2-, Cy2 is with the right wavy line indicating the position attached to EBM, (2) both S2 and Cy2 are a bond, or (3) Cy2 is a bond, S2 is CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2-, or -CO (CH2) 1-3- (carbonyl attaches to the N of the piperazine) , Rx are independently H, F, Cl, methyl, ethyl, propyl, methoxy, or ethoxy, Ry are independently H. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, or t-butyl, each of the methyl, ethyl, propyl, butyl, or t-butyl is optionally substituted with OH, -OCH3, or -OCH2CH3.

[0297] 237. The compound of claim 235, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is -Cy3-S3-Cy2, wherein Cy2 is attached to EBM, and wherein -Cy3-is a spiro heterocyclic ring selected from wherein each of the spiro heterocyclic ring is optionally substituted with oxo, methyl, or ethyl, and the right wavy line indicates the position attached to S3, (1) S3 is CH2, CH2CH2, or CO, Cy2 is with the right wavy line indicating the position attached to EBM, each of Cy2 is optionally substituted with methyl, methoxy, oxo, or OH, (2) S3 is CH2, CH2CH2, -CONH-, -CON (CH3) , -COCH2NH-, -COCH2N (CH3) -, or -CO (CH2) 1-3-, carbonyl being attaches to the N of the spiro heterocyclic of Cy3, cy2 is a bond, or (3) S3 and Cy2 are a bond.

[0298] 238. The compound of any of Embodiments 4-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0299] 239. The compound of any of Embodiments 4-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0300] 240. The compound of any of Embodiments 4-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0301] 241. The compound of any of Embodiments 4-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0302] 242. The compound of any of Embodiments 4-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0303] 243. The compound of any of Embodiments 4-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0304] 244. The compound of any of Embodiments 4-176, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0305] 245. The compound of any of Embodiments 238-244, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C.

[0306] 246. A compound of formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A1 is a 5-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl; Ring B1 is pyridine; Ring C1 is a bicyclic-, fused 9-or 10-membered heteroaryl; L01 is -CONH or -CONCH3-; EBM is a moiety that binds to a E3 ubiquitin ligase; R1, R2, R3, s, v, t, and X1 are the same as defined in Embodiment 2; and Linker is a bond or chemical moiety covalently linking X1 and EBM.

[0307] 247. The compound of Embodiment 246 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A1 is a 5-membered heterocyclyl.

[0308] 248. The compound of Embodiment 246, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A1 is a 5-membered heterocyclyl selected from tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl.

[0309] 249. The compound of any of Embodiments 246, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A1 is a 5-membered heterocyclyl selected from imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, pyrrolidinyl, and dihydropyrrolyl.

[0310] 250. The compound of Embodiment 246 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A1 is a 5-membered heteroaryl.

[0311] 251. The compound of Embodiment 246 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a 5-membered heteroaryl selected from pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, and tetrazolyl.

[0312] 252. The compound of Embodiment 246 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A1 is pyrrolyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, or imidazolyl.

[0313] 253. The compound of Embodiment 246 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A1 is pyrazolyl.

[0314] 254. The compound of Embodiment 246 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A1 is imidazolyl.

[0315] 255. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein R1 on Ring A1 is independently halo, ethynyl, C2-4 alkenyl, R1e, -CONR1aR1b, -C (O) R1a, -COOR1a, -SO2NR1aR1b, oxo, CN, -NR1bC (O) R1a, -NR1bSO2R1a, -OR1f, or -NR1aR1b, s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1a, R1b, R1e, and R1f are the same as in Embodiment 2.

[0316] 256 The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1 on Ring A1 is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’ , -COOR1a’ , -CONR1a’ R1b’ , -SO2NR1a’ R1b’ , -NR1b’ C (O) R1a’ , -NR1b’ SO2R1a’ , -OH, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’ R1b’ , ethynyl, C2-4 alkenyl, C1-6 alkyl, C3-8cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, and -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0317] 257. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1 on Ring A1 is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’ , -COOR1a’ , -CONR1a’ R1b’ , -SO2NR1a’ R1b’ , -NR1b’ C (O) R1a’ , -NR1b’ SO2R1a’ , -OH, C1-6 alkyl, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’ R1b’ , ethynyl, C2-4 alkenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, , pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, , pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, COOC1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl,  spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0318] 258. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1 or 2 (such as s is 1) , R1 on Ring A1 is independently (i) F, Cl, Br, H, oxo, CN, OH, -C (O) R1a” , -COOR1a” , -CONR1b” R1a” , -NR1b” COR1a” , -NR1b” R1a” , - SO2NR1b” R1a” , -NR1b” SO2R1a” , ethynyl, C2-4 alkenyl, (ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, F, and Cl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclopentenyl, spiro [3.3] heptyl,  spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, (iv) pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, each of which is optionally substituted with one or two C1-6  alkyl, (v) 2, 3-dihydro-1H-imidazolyl, 2, 5-dihydrofuranyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, each of which is  substituted with one or two groups independently selected from C1-6 alkyl and oxo, or (vii) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, each of which is optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl, each R1b” is independently H or CH3, each R1a” is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, spiro [3.3] heptyl,  spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or tetrahydropyranyl,  each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0319] 259. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A1 is 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0320] 260. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A1 is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0321] 261. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A1 is -CONR1a’ R1b’ or -NR1b’ C (O) R1a’ , wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0322] 262. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A1 is -CONR1a’ R1b’ or -NR1b’ C (O) R1a’ , wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl,  spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0323] 263. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1 or 2 (such as s is 1) , R1 on Ring A1 is H, oxo, OH, F, Cl, C1-6 alkoxy, or C1-6 alkyl, each of the C1-6 alkoxy and C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, and -C1-6 alkoxyl.

[0324] 264. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is H.

[0325] 265. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is oxetanyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0326] 266. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is tetrahydrofuranyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0327] 267. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is tetrahydropyranyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0328] 268. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclopropyl, wherein cyclopropyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0329] 269. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclobutyl, wherein cyclobutyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0330] 270. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclopentyl, wherein cyclopentyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0331] 271. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-bicyclo [1.1.1] pentyl, wherein bicyclo [1.1.1] pentyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0332] 272. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is F.

[0333] 273. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -C (CH3) 2OH.

[0334] 274. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CON (CH3) 2.

[0335] 275. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONHCH3.

[0336] 276. The compound of any of Embodiments 246-254, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , each R1 is independently H, F, Cl, Br, OH, NH2, methyl, iso-propyl, n-propyl, ethynyl, -C (CH3) =CH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CHF2, CF3, oxo, CN, -C (CH3) 2OH, -C (CH3) (CH2CH3) OH, -C (CH3) 2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -C (CH2CH3) 2OH, -CH (CH3) OH, -CH (OCH3) CH2OCH3, - (R) -CH (CH3) OH, - (S) -CH (CH3) OH, -CH (OH) CH2OH, - (R) -CH (OH) CH2OH, - (S) -CH (OH) CH2OH, - (CH2) 2OCH3, -C (O) CH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) NHCH2CH3, -C (O) N (CH3) 2,  -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3,  cyclopropyl,

[0337] 277. The compound of Embodiment 246 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0338] 278. The compound of any of Embodiments 246-277, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B1 is

[0339] 279. The compound of any of Embodiments 246-278, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof R2 on Ring B1 is halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -SO2NHC1-6 alkyl, or -NHSO2NH2, and v is 0 or 1.

[0340] 280. The compound of any of Embodiments 246-278, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2 on Ring B1 is F, Cl, or oxo, and v is 0 or 1.

[0341] 281. The compound of any of Embodiments 246-277, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0342] 282. The compound of any of Embodiments 246-281, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L01 is -CONH-.

[0343] 283. The compound of any of Embodiments 246-281, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L01 is CONH-and the carbon of -CONH-attaches to Ring B1.

[0344] 284. The compound of any of Embodiments 246-283, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C1 is indazolyl, pyrazolopyridinyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, quinazolinyl, or naphthyridinyl.

[0345] 285. The compound of any of Embodiments 246-283, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C1 is 2H-indazolyl, 2H-pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, benzo [d] thiazoyl, or benzoimidazolyl.

[0346] 286. The compound of any of Embodiments 246-283, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C1 is 2H-indazolyl.

[0347] 287. The compound of any of Embodiments 246-283, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C1 is imidazo [1, 2-a] pyridinyl.

[0348] 288. The compound of any of Embodiments 246-283, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C1 is 2H-pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl.

[0349] 289. The compound of any of Embodiments 246-283, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C1 is pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl.

[0350] 290. The compound of any of Embodiments 285-289, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the point of attachment of Ring C1 to L01 and to X1 are on different rings of Ring C1.

[0351] 291. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R3 on Ring C1 is independently halo, R3e, -COOR3a, -CONR3aR3b, -SO2NR3aR3b, oxo, CN, -NR3bC (O) R3a, -NR3bSO2R3a, -OR3f, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, or -NR3aR3b, and t is 1, 2, or 3, R3e, R3f, R3a and R3b are the same as in Embodiment 2, or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl comprises one or two heteroatoms independently selected from O and N.

[0352] 292. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, 2, or 3, and R3 on Ring C1 is independently halo, R3e’ , oxo, -CN, -COOR3a’ , -CONR3a’ R3b’ , -SO2NR3a’ R3b’ , -NR3b’ C (O) R3a’ , -NR3b’ SO2R3a’ , -OR3f’ , -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, -NR3a’ R3b’ , wherein R3b’ is H or C1-6 alkyl, and each R3e’ , R3a’ , R3f’ are independently H, C1-6 alkyl, C3-8  cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein in each of their occurrences (i.e. either as R3e’ , R3a’ , R3f’ or as substituents on C1-6  alkyl) , C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered  heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl comprises one or two oxygens.

[0353] 293. The compound of Embodiment 292, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein in each of their occurrences (either as R3e’ , R3a’ , R3f’ or as substituents on C1-6 alkyl) , (i) the C3-8 cycloalkyl is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, and spiro [2.3] hexyl, or (ii) the 5-or 6-membered heteroaryl is pyrrolyl, furan, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl, or (iii) the 4-to 8-membered heterocyclyl is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, oxabicyclo [2, 1, 1] hexyl, oxaspiro [3, 3] heptyl, or oxaspiro [3, 4] heptyl.

[0354] 294. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 or 2, R3 on Ring C1 is independently (i) F, Cl, Br, I, H, CN, OH, -CONHR3a” , -COOR3a” , -SO2NH2, (ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, each of which is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F, (iii) -O- (CH2) 0-2-cyclopropyl, -O- (CH2) 0-2-cyclobutyl, -O- (CH2) 0-2-cyclopentyl, -O- (CH2) 0-2- bicyclo [1.1.1] pentyl, -O- (CH2) 0-2-cyclohexyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (iv) -O- (CH2) 0-2-pyrazolyl, -O- (CH2) 0-2-imidazolyl, -O- (CH2) 0-2-oxadiazolyl, -O- (CH2) 0-2- isoxazolyl, -O- (CH2) 0-2-oxazolyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (v) -O- (CH2) 0-2-oxetanyl, -O- (CH2) 0-2-tetrahydrofuranyl, -O- (CH2) 0-2-tetrahydropyranyl, O- (CH2) 0-2-oxabicyclo [2, 1, 1] hexyl, -O- (CH2) 0-2-oxaspiro [3, 3] heptyl, -O- (CH2) 0-2-azetidinyl, -O- (CH2) 0-2-pyrrolidinyl, -O- (CH2) 0-2-piperidinyl, -O- (CH2) 0-2-oxazolidinyl, -O- (CH2) 0-2-isoxazolidinyl, -O- (CH2) 0-2-imidazolidinyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (vi) azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (vii) pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3- triazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or (viii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, each R3a” is (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or (iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or two adjacent R3 together with the atoms to which they are attached form a 5 or 6-membered  heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl contains one or two oxygens.

[0355] 295. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, and R3 on Ring C1 is -OR3f’ , wherein R3f’ is H, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein in each of their occurrences (i.e. either as R3f’ or as substituents on C1-6 alkyl) , C3-8  cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0356] 296. The compound of Embodiment 295, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein in each of their occurrences (either as R3f’ or as substituents on C1-6 alkyl) , (i) the C3-8 cycloalkyl is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, and spiro [2.3] hexyl, or (ii) the 5-or 6-membered heteroaryl is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl, or (iii) the 4-to 8-membered heterocyclyl is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, oxabicyclo [2, 1, 1] hexyl, oxaspiro [3, 3] heptyl, or oxaspiro [3, 4] heptyl.

[0357] 297. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein wherein t is 1, R3 on Ring C1 is H.

[0358] 298. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C1 is C1-6 alkoxyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F.

[0359] 299. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C1 is unsubstituted C1-6 alkoxyl.

[0360] 300. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C1 is -O- (CH2) 0-2-tetrahydrofuranyl or -O- (CH2) 0-2-oxazolidinyl, wherein the tetrahydrofuranyl or oxazolidinyl is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0361] 301. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C is -O- (CH2) 0-2-oxetanyl optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0362] 302. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C1 is -O- (CH2) 0-2-cyclopropyl optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0363] 303. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C1 is pyrazolyl optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0364] 304. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 on Ring C1 is C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F.

[0365] 305. The compound of any of Embodiments 246-290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 or 2, and R3 on Ring C1 is independently H, -CH3, CF3, OH, -OCH3, -OCD3, -C (CH3) 2OH, -OCHF2, -OCH (CH3) 2, -OCH2CH3, -O (CH2) 2OH, CH2CH3, -SCH3, -SeCH3, -CH2OH, Br, I, Cl, F, -OCH2C (CH3) 2OH, -OCH2CF3, -COOCH3, -CH2OCH3, -O-cyclopropyl,

[0366] 306. The compound of any of Embodiments 246-283 and 290, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0367] 307. A compound of formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to a E3 ubiquitin ligase; R1, R2, R3, s, v, t, and X1 are the same as  defined in Embodiment 2; and Linker is a bond or chemical moiety covalently linking X1 and EBM.

[0368] 308. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein R1 is independently halo, ethynyl, C2-4 alkenyl, R1e, -CONR1aR1b, -C (O) R1a, -COOR1a, -SO2NR1aR1b, oxo, CN, -NR1bC (O) R1a, -NR1bSO2R1a, -OR1f, or -NR1aR1b, s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1a, R1b, R1e, and R1f are the same as in Embodiment 2.

[0369] 309. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1 is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’ , -COOR1a’ , -CONR1a’ R1b’ , -SO2NR1a’ R1b’ , -NR1b’ C (O) R1a’ , -NR1b’ SO2R1a’ , -OH, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’ R1b’ , ethynyl, C2-4 alkenyl, C1-6 alkyl, C3-8cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, and -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0370] 310. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1 is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’ , -COOR1a’ , -CONR1a’ R1b’ , -SO2NR1a’ R1b’ , -NR1b’ C (O) R1a’ , -NR1b’ SO2R1a’ , -OH, C1-6 alkyl, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’ R1b’ , ethynyl, C2-4 alkenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, , pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1, 2, 4-triazole, 1, 2, 3-triazole, oxadiazole, tetrazole, pyrimidine, pyridazine, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, or 1, 2, 5-thiadiazolidine, wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1, 2, 4-triazole, 1, 2, 3-triazole, oxadiazole, tetrazole, pyrimidine, pyridazine, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, and 1, 2, 5-thiadiazolidine is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, COOC1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, and 1, 2, 5-thiadiazolidine, wherein each of the oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, and 1, 2, 5-thiadiazolidine is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl,  spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidine, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0371] 311. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1 or 2 (such as s is 1) , R1 is independently (i) F, Cl, Br, H, oxo, CN, OH, -C (O) R1a” , -COOR1a” , -CONR1b” R1a” , -NR1b” COR1a” , -NR1b” R1a” , - SO2NR1b” R1a” , -NR1b” SO2R1a” , ethynyl, C2-4 alkenyl, (ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, F, and Cl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclopentenyl, spiro [3.3] heptyl,  spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, (iv) pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, each of which is optionally substituted with one or two C1-6  alkyl, (v) 2, 3-dihydro-1H-imidazolyl, 2, 5-dihydrofuranyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, each of which is  substituted with one or two groups independently selected from C1-6 alkyl and oxo, or (vii) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, each of which is optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl, each R1b” is independently H or CH3, each R1a” is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, spiro [3.3] heptyl,  spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or tetrahydropyranyl,  each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0372] 312. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 is 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0373] 313. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 is oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, or 1, 2, 5-thiadiazolidine, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0374] 314. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 is -CONR1a’ R1b’ or -NR1b’ C (O) R1a’ , wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0375] 315. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 is -CONR1a’ R1b’ or -NR1b’ C (O) R1a’ , wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, and 1, 2, 5-thiadiazolidine, wherein each of the oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, and 1, 2, 5-thiadiazolidine is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl,  spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, dihydrooxazole, isoxazolidine, dihydroisoxazole, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidine, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0376] 316. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1 or 2 (such as s is 1) , R1 is H, oxo, OH, F, Cl, C1-6 alkoxy, or C1-6 alkyl, each of the C1-6 alkoxy and C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, and -C1-6 alkoxyl.

[0377] 317. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is H.

[0378] 318. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is oxetanyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0379] 319. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is tetrahydrofuranyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0380] 320. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is tetrahydropyranyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0381] 321. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclopropyl, wherein cyclopropyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0382] 322. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclobutyl, wherein cyclobutyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0383] 323. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclopentyl, wherein cyclopentyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0384] 324. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-bicyclo [1.1.1] pentyl, wherein bicyclo [1.1.1] pentyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0385] 325. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is F.

[0386] 326. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -C (CH3) 2OH.

[0387] 327. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CON (CH3) 2.

[0388] 328. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONHCH3.

[0389] 329. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1 or 2 (such as s is 1) , each R1 is independently H, F, Cl, Br, OH, NH2, methyl, iso-propyl, n-propyl, ethynyl, -C (CH3) =CH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CHF2, CF3, oxo, CN, -C (CH3) 2OH, -C (CH3) (CH2CH3) OH, -C (CH3) 2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -C (CH2CH3) 2OH, -CH (CH3) OH, -CH (OCH3) CH2OCH3, - (R) -CH (CH3) OH, - (S) -CH (CH3) OH, -CH (OH) CH2OH, - (R) -CH (OH) CH2OH, -(S) -CH (OH) CH2OH, - (CH2) 2OCH3, -C (O) CH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) NHCH2CH3, -C (O) N (CH3) 2,  -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3,  cyclopropyl,

[0390] 330. The compound of Embodiment 307, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0391] 331. The compound of any of Embodiments 307-330, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2 is halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -SO2NHC1-6 alkyl, or -NHSO2NH2, and v is 0 or 1.

[0392] 332. The compound of any of Embodiments 307-330, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2 is F, Cl, -C1-6 alkyl, or oxo, and v is 0 or 1.

[0393] 333. The compound of any of Embodiments 307-330, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0394] 334. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R3 is independently halo, R3e, -COOR3a, -CONR3aR3b, -SO2NR3aR3b, oxo, CN, -NR3bC (O) R3a, -NR3bSO2R3a, -OR3f, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, or -NR3aR3b, and t is 1, 2, or 3, R3e, R3f, R3a and R3b are the same as in Embodiment 2, or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl comprises one or two heteroatoms independently selected from O and N.

[0395] 335. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, 2, or 3, and R3 is independently halo, R3e’ , oxo, -CN, -COOR3a’ , -CONR3a’ R3b’ , -SO2NR3a’ R3b’ , -NR3b’ C (O) R3a’ , -NR3b’ SO2R3a’ , -OR3f’ , -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, -NR3a’ R3b’ , wherein R3b’ is H or C1-6 alkyl, and each R3e’ , R3a’ , R3f’ are independently H, C1-6 alkyl, C3-8  cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein in each of their occurrences (i.e. either as R3e’ , R3a’ , R3f’ or as substituents on C1-6  alkyl) , C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered  heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl comprises one or two oxygens.

[0396] 336. The compound of Embodiment 335, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein in each of their occurrences (either as R3e’ , R3a’ , R3f’ or as substituents on C1-6 alkyl) , (i) the C3-8 cycloalkyl is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, and spiro [2.3] hexyl, or (ii) the 5-or 6-membered heteroaryl is pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1, 2, 4-triazole, 1, 2, 3-triazole, oxadiazole, tetrazole, pyrimidine, or pyridazine, or (iii) the 4-to 8-membered heterocyclyl is oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, isoxazolidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, 1, 2, 5-thiadiazolidine, oxabicyclo [2, 1, 1] hexane, oxaspiro [3, 3] heptane, or oxaspiro [3, 4] heptane.

[0397] 337. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 or 2, R3 is independently (i) F, Cl, Br, I, H, CN, OH, -CONHR3a” , -COOR3a” , -SO2NH2, (ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, each of which is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F, (iii) -O- (CH2) 0-2-cyclopropyl, -O- (CH2) 0-2-cyclobutyl, -O- (CH2) 0-2-cyclopentyl, -O- (CH2) 0-2- bicyclo [1.1.1] pentyl, -O- (CH2) 0-2-cyclohexyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (iv) -O- (CH2) 0-2-pyrazolyl, -O- (CH2) 0-2-imidazolyl, -O- (CH2) 0-2-oxadiazolyl, -O- (CH2) 0-2- isoxazolyl, -O- (CH2) 0-2-oxazolyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (v) -O- (CH2) 0-2-oxetanyl, -O- (CH2) 0-2-tetrahydrofuranyl, -O- (CH2) 0-2-tetrahydropyranyl, O- (CH2) 0-2-oxabicyclo [2, 1, 1] hexyl, -O- (CH2) 0-2-oxaspiro [3, 3] heptanyl, -O- (CH2) 0-2-azetidine, -O- (CH2) 0-2-pyrrolidine, -O- (CH2) 0-2-piperidine, -O- (CH2) 0-2-oxazolidine, -O- (CH2) 0-2-isoxazolidine, -O- (CH2) 0-2-imidazolidine, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (vi) azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, (vii) pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1, 2, 4-triazole, 1, 2, 3-triazole,  oxadiazole, pyridine, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or (viii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, each R3a” is (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or (iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or two adjacent R3 together with the atoms to which they are attached form a 5 or 6-membered  heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl contains one or two oxygens.

[0398] 338. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, and R3 on Ring C1 is -OR3f’ , wherein R3f’ is H, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein in each of their occurrences (i.e. either as R3f’ or as substituents on C1-6 alkyl) , C3-8  cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0399] 339. The compound of Embodiment 338, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein in each of their occurrences (either as R3f’ or as substituents on C1-6 alkyl) , (i) the C3-8 cycloalkyl is independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, and spiro [2.3] hexyl, or (ii) the 5-or 6-membered heteroaryl is pyrrole, furan, thiophene, pyridine, pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1, 2, 4-triazole, 1, 2, 3-triazole, oxadiazole, tetrazole, pyrimidine, or pyridazine, or (iii) the 4-to 8-membered heterocyclyl is oxetane, azetidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, oxazolidine, isoxazolidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidine, pyrazolidine, dihydro-imidazole, dihydro-pyrazole, 1, 6-dihydropyridazine, 1, 2-dihydropyridine, 1, 2, 5-thiadiazolidine, oxabicyclo [2, 1, 1] hexane, oxaspiro [3, 3] heptane, or oxaspiro [3, 4] heptane.

[0400] 340. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein wherein t is 1, R3 is H.

[0401] 341. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 is C1-6 alkoxyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F.

[0402] 342. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 is unsubstituted C1-6 alkoxyl.

[0403] 343. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 is -O- (CH2) 0-2-tetrahydrofuranyl or -O- (CH2) 0-2-oxazolidinyl, wherein the tetrahydrofuranyl or oxazolidinyl is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0404] 344. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 is -O- (CH2) 0-2-oxetanyl optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0405] 345. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 is -O- (CH2) 0-2-cyclopropyl optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0406] 346. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 is pyrazole optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH.

[0407] 347. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, R3 is C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F.

[0408] 348. The compound of any of Embodiments 307-333, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 or 2, and R3 is independently H, -CH3, CF3, OH, -OCH3, -OCD3, -C (CH3) 2OH, -OCHF2, -OCH (CH3) 2, -OCH2CH3, -O (CH2) 2OH, CH2CH3, -SCH3, -SeCH3, -CH2OH, Br, I, Cl, F, -OCH2C (CH3) 2OH, -OCH2CF3, -COOCH3, -CH2OCH3, -O-cyclopropyl,

[0409] 349. The compound of any of Embodiments 307-348, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one R3 is next to the amide amine bond.

[0410] 350. The compound of any of Embodiments 307-349, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0411] 351. A compound of formula (IV) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B’ is R’2 is OH, NH2, -NH (C1-6 alkyl) , N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , - CON (C1-6 alkyl) 2, or C1-6 alkyl optionally substituted with one or two groups selected from OH, halo, and -C1-6 alkoxyl R’3 is C1-6 alkoxyl optionally substituted with one or two groups selected from OH, halo, and - C1-6 alkoxyl, EBM is a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase, X1 is the same as in Embodiment 2, and Linker is a bond or chemical moiety covalently linking X1 and EBM.

[0412] 352. The compound of Embodiment 351, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B’ is

[0413] 353. The compound of Embodiment 351, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B’ is

[0414] 354. The compound of any of Embodiments 351-353, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R’ 2 is OH or -CONH2.

[0415] 355. The compound of any of Embodiments 351-354, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R’ 3 is unsubstituted C1-6 alkoxyl.

[0416] 356. The compound of any of Embodiments 351-354, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R’ 3 is methoxy.

[0417] 357. A compound of formula (V) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X2, X3, X4, and X5 are independently O, NH, CO, C1-3 alkylene, or C3-5 cycloalkylene, EBM is a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase, X1 is the same as in Embodiment 2, and Linker is a bond or chemical moiety covalently linking X1 and EBM.

[0418] 358. The compound of Embodiment 357, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, which is a compound of formula (V-1) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof,

[0419] 359. The compound of Embodiment 357, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, which is a compound of formula (V-2) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof,

[0420] 360. The compound of Embodiment 357, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, which is a compound of formula (V-3) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof,

[0421] 361. The compound of Embodiment 332, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, which is a compound of formula (V-4) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof,

[0422] 362. A compound of formula (VI) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, Wherein Ring B” is L0’ is O, NH, or N (CH3) , R2” is pyrazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazole, or thiazolyl, R”3 is C1-6 alkoxyl or C1-6 alkyl optionally substituted with one or two groups selected from OH,  halo, and -C1-6 alkoxyl, EBM is a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase, X1 is the same as in Embodiment 2, and Linker is a bond or chemical moiety covalently linking X1 and EBM.

[0423] 363. The compound of Embodiment 362, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B” is

[0424] 364. The compound of Embodiment 362 or 363, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2” is pyrazolyl.

[0425] 365. The compound of any of Embodiments 362-364, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L0’ is NH.

[0426] 366. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xa is attached to Ring C1 or 2H-indazole.

[0427] 367. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xa and Xc are independently C3-12 cycloalkylene or 4-to 12-membered heterocyclylene, Xb and Xd are bond, wherein each of the C3-12 cycloalkylene and 3-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0428] 368. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd are bond, Xa and Xc are independently cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, octahydro-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinylene, and morpholinylene, each of which is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0429] 369. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd are bond, Xa and Xc are independently cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, octahydro-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinylene, and morpholinylene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0430] 370. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0431] 371. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, and wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C1 or 2H-indazole.

[0432] 372. The compound of any of Embodiments 246-365 and 371, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is

[0433] 373. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd are bond, Xa is cyclohexylene and Xc is piperazinylene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0434] 374. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb, Xc, and Xd each is a bond, Xa is a 6-to 11-membered bicyclic spiro cycloalkylene or 6-to 11-membered bicyclic spiro or fused heterocyclylene, each of which is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2, and wherein the point of attachment to Ring C1 or 2H-indazole and Linker are on different ring.

[0435] 375. The compound of any of Embodiments 246-365 and 374, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, spiro [5.5] undecylene, azaspiro [5.5] undecylene, oxa-azaspiro [4.5] decylene, oxa-azaspiro [5, 5] undecylene, decahydroisoquinoline, or diazaspiro [5.5] undecylene, each of which is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0436] 376. The compound of any of Embodiments 246-365 and 374, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, spiro [5.5] undecylene, azaspiro [5.5] undecylene, oxa-azaspiro [4.5] decylene, oxa-azaspiro [5, 5] undecylene, decahydroisoquinoline, or diazaspiro [5.5] undecylene, each of which is optionally substituted with one or two each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0437] 377. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0438] 378. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, and wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C1 or 2H-indazole.

[0439] 379. The compound of any of Embodiments 246-365 and 378, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is

[0440] 380. The compound of any of Embodiments 246-365 and 374, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is 2-azaspiro [5.5] undecylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0441] 381. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xd is a bond, Xb is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , and Xa and Xc are independently C3-12 cycloalkylene or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene and 3-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0442] 382. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xd is a bond, Xb is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , and Xa and Xc are independently cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.1.1] hexylene, bicyclo [2.2.2] octylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene, wherein each of the cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.1.1] hexylene, bicyclo [2.2.2] octylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0443] 383. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xd is a bond, Xb is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , and Xa and Xc are independently cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.1.1] hexylene, bicyclo [2.2.2] octylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene, wherein each of the cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.1.1] hexylene, bicyclo [2.2.2] octylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0444] 384. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0445] 385. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C1 or 2H-indazole.

[0446] 386. The compound of any of Embodiments 246-365 and 385, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is

[0447] 387. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xd is a bond, Xb is a -C1-3 alkylene or C (O) , Xa is cyclohexylene or piperidinylene, and Xc is piperazinylene, wherein each of the cyclohexylene and piperazinylene is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0448] 388. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd each independently is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , Xc is a bond or -C1-3 alkylene, and Xa is a C3-12 cycloalkylene or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene and 3-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0449] 389. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd each independently is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , Xc is a bond or -C1-3 alkylene, and Xa is cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.1.1] hexylene, bicyclo [2.2.2] octylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene, wherein each of the cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.1.1] hexylene, bicyclo [2.2.2] octylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene is optionally substituted with one or two R5, wherein R5 is as defined in Embodiment 2.

[0450] 390. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb and Xd each independently is a -C1-3 alkylene, -NH2-, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, O, or C (O) , Xc is a bond or -C1-3 alkylene, and Xa is cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.1.1] hexylene, bicyclo [2.2.2] octylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene, wherein each of the cyclopropylene, cyclobutylenene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.1.1] hexylene, bicyclo [2.2.2] octylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, and morpholinylene is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0451] 391. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0452] 392. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, and wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C1 or 2H-indazole.

[0453] 393. The compound of any of Embodiments 246-365 and 392, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1 is

[0454] 394. The compound of any of Embodiments 246-366, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Xb, Xc, and Xd each independently is a -C1-3 alkylene, O, or C (O) , and Xa is piperidinylene, wherein the piperidinylene is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0455] 395. The compound of any of Embodiments 246-394, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is the same as in Embodiment 3.

[0456] 396. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein La is attached to X1.

[0457] 397. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) the Linker is La, Lb, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, N (C1-6) alkyl, C1-3 alkylene, C3-12 cycloalkylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, or (2) the Linker is La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, N (C1-6) alkyl, C1-3 alkylene, C3-12 cycloalkylene, phenylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene, phenylene, and 4-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3.

[0458] 398. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) the Linker is Lb, Lc, and Ld are bond, and La is bond, O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, C4-10 cycloalkylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, or (2) the Linker is La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, N (C1-6) alkyl, C1-3 alkylene, C3-12 cycloalkylene, phenylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene, phenylene, and 4-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3.

[0459] 399. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) the Linker is Lb, Lc, and Ld are bond, and La is bond, O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decyl, or diazaspiro [5.5] undecylene, or (2) the Linker is La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , C1-3 alkylene, phenylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decyl, or diazaspiro [5.5] undecylene, wherein each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3.

[0460] 400. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) the Linker is Lb, Lc, and Ld, are bond, and La is O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decyl, or diazaspiro [5.5] undecylene, or (2) the Linker is La, Lb, Lb1, Lb2, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , C1-3 alkylene, phenylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, or diazaspiro [5.5] undecylene, wherein each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0461] 401. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is bond, O, N, N (CH3) , - (CH2CH2) -,  or the Linker is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0462] 402. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is bond, O, N, N (CH3) , - (CH2CH2) -,  or the Linker is each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, wherein the left wavy line indicates the point of attachment to X1.

[0463] 403. The compound of Embodiment 395 or 402, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is bond, O, N, N (CH3) , - (CH2CH2) -,  or the Linker is

[0464] 404. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lb, Lc, and Ld are bond, and La is azetidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0465] 405. The compound of 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lb, Lc, and Ld, are bond, and La is piperidinylene or cyclobutylene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0466] 406. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is La, Lb, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, ethynylene, C3-12 cycloalkylene, or 4-to 12-membered heterocyclylene, wherein each of the C3-12 cycloalkylene and 4-to 12-membered heterocyclylene is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3, provided that at most only two of La, Lb, Lc, and Ld are bond.

[0467] 407. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is La, Lb, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, ethynylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, or bicyclo [1, 1, 1] pentylene, zetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, or piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonylene, 3-oxa-7-azabicyclo [3.3.1] nonylene, or diazaspiro [5.5] undecylene, provided that at most only two La, Lb, Lc, and Ld are bond, wherein each of the cyclic rings is optionally substituted with one or two R5’ , wherein R5’ is as defined in Embodiment 3.

[0468] 408. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is La, Lb, Lc, and Ld are independently bond, C (O) , O, NH, NCH3, C1-3 alkylene, ethynylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, or bicyclo [1, 1, 1] pentylene, zetidinylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, or piperazinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, azaspiro [5, 5] undecylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, 3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonylene, 3-oxa-7-azabicyclo [3.3.1] nonylene, or diazaspiro [5.5] undecylene, provided that at most only two of La, Lb, Lc, and Ld are bond, wherein each of the cyclic rings is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0469] 409. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2C≡C-, -C (O) CH2CH2CH2-, -CONH-, -COCH2NCH3-, –(CH2CH2CH2CH2) -,  wherein each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0470] 410. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2C≡C-, -C (O) CH2CH2CH2-, -CONH-, -COCH2NCH3-, –(CH2CH2CH2CH2) -,  wherein each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo, wherein the left wavy line indicates the point of attachment to X1.

[0471] 411. The compound of Embodiment 395 and 410, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2C≡C-, -C (O) CH2CH2CH2-, -CONH-, -COCH2NCH3-, –(CH2CH2CH2CH2) -,

[0472] 412. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C1-3 alkylene or CO, and Lb is zetidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0473] 413. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C1-3 alkylene, and Lb is piperidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0474] 414. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C1-3 alkylene, and Lb is cyclobutylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0475] 415. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C1-3 alkylene, and Lb is pyrrolidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0476] 416. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C (O) , and Lb is zetidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0477] 417. The compound of Embodiment 395 or 396, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Linker is Lc and Ld are bond, La is C (O) , and Lb is pyrrolidinylene optionally substituted with one or two groups independently selected from -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, and halo, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is further optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NH (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) 2, -C1-6 alkoxyl, and oxo.

[0478] 418. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is bond.

[0479] 419. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, - (CH2) 4-, or -C (O) CH2CH2CH2-.

[0480] 420. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2CH2O-.

[0481] 421. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0482] 422. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is

[0483] 423. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is -CH2C≡C-.

[0484] 424. The compound of Embodiment 395, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Linker is piperidinylene.

[0485] 425. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is -Cy1-S1-, with S1 being attached to EBM, (1) Cy1 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, piperidine, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.2] octanylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, spiro [5.5] undecylene, azaspiro [5.5] undecylene, oxa-azaspiro [4.5] decane, oxa-azaspiro [5, 5] undecylene, decahydroisoquinoline, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, or diazaspiro [5.5] undecylene, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, propyl, F, Cl, OH, methoxy, oxo, or ethoxy, (2) S1 is a bond or C1-7 alkylene wherein one or more CH2 is optionally replaced with one or more groups independently selected from O, CO, NH, NHC1-6alkyl, N (C1-6alkyl) 2, -C≡C-, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, piperazinylene (with its nitrogen optionally oxidized) , piperidinylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, (1R, 5S) -3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonanylene, (1R, 5S) -3-oxa-7-azabicyclo [3.3.1] nonanylene, 2, 7-diazaspiro [3.5] nonanylene, phenylene, octahydro-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinylene, morpholinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, and bicyclo [1, 1, 1] pentylene, provided that none of -C≡C-, O, NH, NHC1-6alkyl, and N (C1-6alkyl) 2 is attached to -C≡C-, O, NH, NHC1-6alkyl, or N (C1-6alkyl) 2 and that none of the ring atom nitrogen is attached to an oxygen or nitrogen, each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, t-butyl, OH, methoxy, ethoxy, oxo, and halo, wherein each of the each of the methyl, ethyl, propyl, butyl, or t-butyl is optionally substituted with OH, -OCH3, or -OCH2CH3.

[0486] 426. The compound of claim 425, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is wherein the right wavy line indicates the position linked to EBM, and wherein (1) S2 is a bond, -CO, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, or -CH2CH2CH2CH2-, Cy2 is with the right wavy line indicating the position attached to EBM (2) both S2 and Cy2 are a bond, or (3) Cy2 is a bond, S2 is CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2-, or -CO (CH2) 1-3- (carbonyl attaches to the N of the piperazine) , Rx are independently H, F, Cl, methyl, ethyl, propyl, methoxy, or ethoxy, Ry are independently H. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, or t-butyl, each of the methyl, ethyl, propyl, butyl, or t-butyl is optionally substituted with OH, -OCH3, or -OCH2CH3.

[0487] 427. The compound of claim 425, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is -Cy3-S3-Cy2, wherein Cy2 is attached to EBM, and wherein -Cy3-is a spiro heterocyclic ring selected from wherein each of the spiro heterocyclic ring is optionally substituted with oxo, methyl, or ethyl, the right wavy line indicates the position attached to S3, (1) S3 is CH2, CH2CH2, or CO, Cy2 is with the right wavy line indicating the position attached to EBM, each of Cy2 is optionally substituted with methyl, methoxy, oxo, or OH, (2) S3 is CH2, CH2CH2, -CONH-, -CON (CH3) , -COCH2NH-, -COCH2N (CH3) -, or -CO (CH2) 1-3-, carbonyl being attaches to the N of the spiro heterocyclic of Cy3, cy2 is a bond, or (3) S3 and Cy2 are a bond.

[0488] 428. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0489] 429. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0490] 430. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0491] 431. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0492] 432. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0493] 433. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0494] 434. The compound of any of Embodiments 246-365, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker-is

[0495] 435. The compound of any of Embodiments 428-434, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the left wavy line indicates the point of attachment to Ring C1 or 2H-indazole.

[0496] 436. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) .

[0497] 437. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of Wherein Y1, Y2, Y3, Y4, and Y5 are independently N, C, and C-R6, provided that no more than two of Y1,  Y2, Y3, Y4, and Y5 are N; L1 is a bond, -C (O) , -NR4” -, -C (O) NR4” , O, -O-C1-6 alkylene, -NR4-C1-6 alkylene, S, SO2, or C1-6  alkylene; Z1 is CH or N; Z2 is -NR4” -, O, S, or -C (R7R8) -; q is 0, 1, or 2; each R4” is independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted with  one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo, each R6 is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR6aR6b, -COOR6a, -NR6aR6b, -S (O) 2NR6aR6b, -NR6bC (O) R6a, -NR6bS (O) 2R6a, -NR6bC (O) NR6a, -NR6bS (O) 2NR6a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, and oxo, or two adjacent R6 together with the two carbons to which they are attached form a 5-or 6- membered cycloalkyl or heterocyclyl, each of the 5-or 6-membered cycloalkyl or heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkyl, and oxo, and the remaining two R6 are independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6 alkynyl, -CONR6aR6b, -COOR6a, -NR6aR6b, -S (O) 2NR6aR6b, -NR6bC (O) R6a, -NR6bS (O) 2R6a, -NR6bC (O) NR6a, -NR6bS (O) 2NR6a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, and oxo; each R6a and R6b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R9c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R9c’ , or R6a and R6b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a  4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R9c” ; each R9c, R9c’ , and R9c” are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, - N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; and R7 and R8 are independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, and oxo, or R7 and R8 together with the carbon to which they are attached form a 3-to 7 membered cycloalkyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -OH, -CN, -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkoxyl, and -C1-6 haloalkoxyl.

[0498] 438. The compound of Embodiment 437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the moiety is a pyridine, pyrimidine, or benzene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NHC1-6 alkyl, -COOC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2, or the moiety is a fused bicyclic wherein a pyridine, pyrimidine, or benzene fused with a 5-or  6-membered heterocyclyl, each of the pyridine, pyrimidine, or benzene fused with a 5-or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, halo, -CN, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkyl, and oxo.

[0499] 439. The compound of Embodiment 437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the moiety is a pyridine optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NHC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0500] 440. The compound of Embodiment 437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the moiety is a benzene optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NHC1-6 alkyl, -COOC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0501] 441. The compound of Embodiment 437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the moiety is a fused bicyclic wherein a benzene is fused with a 5-or 6-membered heterocycyl comprising one or two heteroatoms independently selected from O and N.

[0502] 442. The compound of any of Embodiments 437-441, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L1 is a bond, NH, NCH3, -CONH-, -CONCH3, or O.

[0503] 443. The compound of any of Embodiments 437-441, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L3 is a bond.

[0504] 444. The compound of any of Embodiments 437-441, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L1 is NH.

[0505] 445. The compound of any of Embodiments 437-441, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L1 is -CONH-.

[0506] 446. The compound of any of Embodiments 437-441, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L1 is O.

[0507] 447. The compound of any of Embodiments 437-446, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z1 is CH.

[0508] 448. The compound of any of Embodiments 437-446, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z1 is N.

[0509] 449. The compound of any of Embodiments 437-448, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) .

[0510] 450. The compound of any of Embodiments 437-448, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2.

[0511] 451. The compound of any of Embodiments 437-448, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein q is 1.

[0512] 452. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0513] 453. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0514] 454. The compound of any of Embodiments 246-437 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0515] 455. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0516] 456. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0517] 457. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0518] 458. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0519] 459. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0520] 460. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0521] 461. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0522] 462. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0523] 463. The compound of any of Embodiments 246-437, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0524] 464. The compound of any of Embodiment 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has the structure of wherein the 6-membered ring formed by Y1-Y5 and the carbon is aromatic, Y1, Y2, Y3, and Y4 are  independently N, C, and C-R6, Y5 is C or N, provided that no more than two of Y1, Y2, Y3, Y4, and Y5 are N; L2 and L3 are independently -C (O) , -NR4” -, =N-, -CH=CH-, =CH-, O, -O-CH2-, -O-CHF-, - NR4” -CH2-, -NR4” -CHF-, S, SO2, -CH2-, -CHF-, -CH2CH2-, or -CHFCH2-, provided that when Y5 is N, then L3 is =CH-or =N-; Z2 is -NR4” -, O, S, or -C (R7R8) -; Q is 0, 1, or 2; each R4” is independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted with  one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo, each R6 is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR6aR6b, -COOR6a, -NR6aR6b, -S (O) 2NR6aR6b, -NR6bC (O) R6a, -NR6bS (O) 2R6a, -NR6bC (O) NR6a, -NR6bS (O) 2NR6a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, and oxo; each R6a and R6b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups  independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R9c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R9c’ , or R6a and R6b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a 4, 5,  6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R9c” ; each R9c, R9c’ , and R9c” are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, - N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; and R7 and R8 are independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, and oxo, or R7 and R8 together with the carbon to which they are attached form a 3-to 7 membered cycloalkyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -OH, -CN, -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkoxyl, and -C1-6 haloalkoxyl.

[0525] 465. The compound of Embodiment 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is N, one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is C, and the others are CR6e, or (2) one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is N, and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0526] 466. The compound of Embodiment 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is C, and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0527] 467. The compound of Embodiment 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is N, and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0528] 468. The compound of any of Embodiments 464-467, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) both L2 and L3 are C (O) , (2) one of L2 and L3 is C (O) and the other is -CH2-or -CH2CH2-, or (3) when Y5 is N, then L2 is C (O) and L3 is =N-or =CH-.

[0529] 469. The compound of any of Embodiments 464-467, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein both L2 and L3 are C (O) .

[0530] 470. The compound of any of Embodiments 464-467, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of L2 and L3 is C (O) and the other is -CH2-.

[0531] 471. The compound of any of Embodiments 464-467, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Y5 is N, L2 is C (O) and L3 is =N-.

[0532] 472. The compound of any of Embodiments 464-471, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) .

[0533] 473. The compound of any of Embodiments 464-471, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2.

[0534] 474. The compound of any of Embodiments 464-474, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein q is 1.

[0535] 475. The compound of any of Embodiments 246-435 and 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0536] 476. The compound of any of Embodiments 246-435 and 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0537] 477. The compound of any of Embodiments 246-435 and 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0538] 478. The compound of any of Embodiments 246-435 and 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0539] 479. The compound of any of Embodiments 246-435 and 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0540] 480. The compound of any of Embodiments 246-435 and 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0541] 481. The compound of any of Embodiments 246-435 and 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0542] 482. The compound of any of Embodiments 246-435 and 464, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0543] 483. The compound of any of Embodiment 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of Wherein Y1, Y2, Y3, and Y4 are independently N, C, or C-R6, provided that no more than two of Y1, Y2,  Y3, and Y4 are N; L4 and L5 are independently -C (O) , -NR4” -, =N-, -CH=CH-, =CH-, O, -O-CH2-, -O-CHF-, - NR4” -CH2-, -NR4” -CHF-, S, SO2, -CH2-, -CHF-, -CH2CH2-, or -CHFCH2-; L6 is N, C, or CH; Z2 is -NR4” -, O, S, or -C (R7R8) -; Q is 0, 1, or 2; each R4” is independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted with  one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; each R6 is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -C2-6 alkenyl, -C2-6  alkynyl, -CONR6aR6b, -COOR6a, -NR6aR6b, -S (O) 2NR6aR6b, -NR6bC (O) R6a, -NR6bS (O) 2R6a, -NR6bC (O) NR6a, or -NR6bS (O) 2NR6a, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NR6aR6b, -C1-6 alkoxyl, and oxo; each R6a and R6b are independently (i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R9c, or (ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8  cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R9c’ , or R6a and R6b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a 4, 5,  6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R9c” ; each R9c, R9c’ , and R9c” are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, - N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo; and R7 and R8 are independently H or -C1-6 alkyl, wherein the -C1-6 alkyl is optionally substituted  with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, and oxo, or R7 and R8 together with the carbon to which they are attached form a 3-to 7 membered cycloalkyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -OH, -CN, -C1-6 alkyl, -C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkoxyl, and -C1-6 haloalkoxyl.

[0544] 484. The compound of Embodiment 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is N, one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, and the others are CR6e, or (2) one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0545] 485. The compound of Embodiment 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C and the others are CR6e, each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2.

[0546] 486. The compound of any of Embodiments 483-485, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L4 is C (O) and L5 is O.

[0547] 487. The compound of any of Embodiments 483-485, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein one of L4 is C (O) and L5 is N (CH3) .

[0548] 488. The compound of any of Embodiments 483-485, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein (1) when L6 is N or CH, then L4 is C (O) or -CH2-, and L5 is -CH2-, -CH2CH2-, O, -O-CH2-, NH, N (CH3) , or NCH2CH3 or (2) when L6 is C, the ring formed by L4, L5, L6, and the two carbons are 5 or 6 membered heteroaryl optionally substituted with methyl or ethyl.

[0549] 489. The compound of any of Embodiments 483-485, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the ring formed by L4, L5, L6, and the two carbons is pyrrole wherein the nitrogen is substituted with methyl or ethyl or the ring formed by L4, L5, L6, and the two carbons is pyrazole wherein one nitrogen is substituted with methyl or ethyl.

[0550] 490. The compound of any of Embodiments 483-489, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) .

[0551] 491. The compound of any of Embodiments 483-489, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Z2 is CH2.

[0552] 492. The compound of any of Embodiments 483-491, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein q is 1.

[0553] 493. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0554] 494. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0555] 495. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0556] 496. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0557] 497. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0558] 498. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0559] 499. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0560] 500. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0561] 501. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0562] 502. The compound of any of Embodiments 246-435 and 483, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0563] 503. The compound of any of Embodiment 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, where the EBM is a moiety that binds to Kelch-Like Homology Domain Containing protein 2 (KLHDC2) .

[0564] 504. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to Kelch-Like Homology Domain Containing protein 2 (KLHDC2) and has a structure of Wherein G is a phenylene, pyrrolidinylene, piperidinylene, or piperazinylene, each of which is optionally  substituted with one or two groups independently selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxyl; E is a pyridinylene or phenylene ring, each of which is optionally substituted with one or two  groups independently selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxyl; and Rd is H or C1-6 alkyl.

[0565] 505. The compound of Embodiment 504, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein D is a piperidinylene or phenylene.

[0566] 506. The compound of Embodiment 504 or 505, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein E is a pyridinylene.

[0567] 507. The compound of any of Embodiments 504-506, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Rd is C1-6 alkyl.

[0568] 508. The compound of any of Embodiments 504-506, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Rd is ethyl.

[0569] 509. The compound of any of Embodiments 246-435 and 504, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0570] 510. The compound of any of Embodiments 246-435 and 504, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0571] 511. The compound of any of Embodiments 246-435 and 504, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0572] 512. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase.

[0573] 513. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase and has a structure of

[0574] 514. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase and has a structure of

[0575] 515. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to the von Hippel-Lindau (VHL) Cullin RING E3 ligase and has a structure of

[0576] 516. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is

[0577] 517. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety binding to cereblon (CRBN) and has a structure of

[0578] 518. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to DDB1 and CUL4 associated factor 16 (DCAF16) .

[0579] 519. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable sal thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to DDB1 and CUL4 associated factor 16 (DCAF16) and has a structure of

[0580] 520. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) or a moiety that binds to Tripartite motif-containing protein 21 (TRIM21) .

[0581] 521. The compound of any of Embodiments 246-435, or a pharmaceutically acceptable sal thereof, wherein the EBM is a moiety that binds to Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) and has a structure of or a moiety that binds to Tripartite motif-containing protein 21 (TRIM21) and has a structure of

[0582] 522. A compound that is selected from the compounds in Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.

[0583] 523. A pharmaceutical composition comprising a compound of any of Embodiments 1-522, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0584] 524. A method of treating a disease that can be treated through degradation or modulation of both IRAK1 and IRAK4 in a patient in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of any of Embodiments 1-522, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.

[0585] 525. A method of treating a disease that can be treated through degradation or modulation of both IRAK1 and IRAK4 in a patient in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of Embodiment 523.

[0586] 526. The method of Embodiment 524 or 525, wherein the disease is autoimmune, inflammatory, or oncological disease.

[0587] 527. The method of Embodiment 524 or 525, wherein the disease is Systemic lupus, Atopic dermiatitis, Hidradenitis suppurativa, Rheumatoid arthritis, Arthritis, Gout, Multiple sclerosis, or Psoriasis.

[0588] 528. The method of Embodiment 524 or 525, wherein the disease is Acute myeloid leukemia Cancer, Lymphoma, or B-cell Myelodysplasia.

[0589] 529. A method for degrading both IRAK1 and IRAK4 in a cell, comprising contacting said cell with an effective amount of a compound of any of Embodiments 1-522.

[0590] 530. A compound of any of Embodiments 1-522 for use as a medicament.

[0591] 531. A compound of any of Embodiments 1-522 for use in the treatment of autoimmune, inflammatory, or oncological disease.

[0592] 532. The use of Embodiment 531, where the autoimmune, inflammatory, or oncological disease is Systemic lupus, Atopic dermiatitis, Hidradenitis suppurativa, Rheumatoid arthritis, Arthritis, Gout, Multiple sclerosis, Psoriasis, Acute myeloid leukemia Cancer, Lymphoma, or B-cell Myelodysplasia.

[0593] In another aspect, provided is a compound of formula (IV) that can bind to IRAK1 and IRAK4 (dual binder) or intermediate thereof. Similarly to the previous aspect, the embodiments of this aspect as described below are numbered for convenience and clarity of reference, intending to provide every combination of technically compatible embodiments, even if they are not expressly disclosed in combination or linked to each other.

[0594] 533. A compound of formula (VII) : or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein X1’ is H or Xa’ is C3-12 cycloalkylene or 4-to 12-membered heterocyclylene, each of which is optionally  substituted with one, two, or three R5, Xb’ is a bond, -C1-3 alkylene, -NR4-, O, or C (O) , Xc’ is H, C3-12 cycloalkyl, or 4-to 12-membered heterocyclyl, each of the C3-12 cycloalkyl and  4-to 12-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three R5, provided that X1’ contains no more than two cyclic rings, Ring A, Ring B, Ring C, R1, R2, R3, R4, R5, L, L0, s, v, and t are the same as in Embodiment 2.

[0595] 534. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, Ring A is a C3-6 cycloalkyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl, bicyclic fused 8-10 membered heterocycloalkyl, 5-or 6 -membered heteroaryl, or bicyclic fused 8-10 membered heteroaryl.

[0596] 535. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a C3-6 cycloalkyl.

[0597] 536. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, or cyclohexyl.

[0598] 537. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is cyclobutyl.

[0599] 538. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl.

[0600] 539. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl.

[0601] 540. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is azetidinyl, pyrrolidinyl, 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, dihydro-imidazolyl, imidazolidinyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, or 1, 2-dihydropyridinyl.

[0602] 541. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is azetidinyl.

[0603] 542. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyrrolidinyl.

[0604] 543. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is imidazolidinyl.

[0605] 544. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a bicyclic fused 8-10 membered heterocyclyl.

[0606] 545. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a bicyclic fused 8-10 membered heterocyclyl having a 5-or 6-membered heterocycle, cyclopentane, or cyclohexane fused with pyrazole, imidazole, pyrrole, oxazole, or isoxazole.

[0607] 546. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a bicyclic fused 8-10 membered heterocyclyl having a 5-or 6-membered heterocycle, cyclopentane, or cyclohexane fused with pyrazole.

[0608] 547. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is 2, 6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrazolyl or 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazolyl.

[0609] 548. The compound of Embodiment 476, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is a 5-or 6 -membered heteroaryl.

[0610] 549. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.

[0611] 550. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.

[0612] 551. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyridinyl.

[0613] 552. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is pyrazolyl.

[0614] 553. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is imidazolyl.

[0615] 554. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring A is bicyclic fused 8-10 membered heteroaryl.

[0616] 555. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is indolyl, indazolyl, benzoimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, imidazopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, 2, 6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrazolyl, quinolinyl, or naphthyridinyl.

[0617] 556. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is indazole, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1H-indazolyl, 2, 6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrazolyl, 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, 1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, 1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinyl, or 1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridinyl.

[0618] 557. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is indazolyl.

[0619] 558. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl.

[0620] 559. The compound of Embodiment 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein Ring A is cyclobutyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, dihydro-imidazolyl, imidazolidinyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, 2, 6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrazolyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indazolyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, or pyrrolopyridinyl.

[0621] 560. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein R1 on Ring A is independently halo, ethynyl, C2-4 alkenyl, R1e, -CONR1aR1b, -C (O) R1a, -COOR1a, -SO2NR1aR1b, oxo, CN, -NR1bC (O) R1a, -NR1bSO2R1a, -OR1f, or -NR1aR1b, s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , and wherein R1a, R1b, R1e, and R1f are the same as in Embodiment 2.

[0622] 561. The compound of any of Embodiments 476-502, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1 on Ring A is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’ , -COOR1a’ , -CONR1a’ R1b’ , -SO2NR1a’ R1b’ , -NR1b’ C (O) R1a’ , -NR1b’ SO2R1a’ , -OH, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’ R1b’ , ethynyl, C2-4 alkenyl, C1-6 alkyl, C3-8cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, and -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0623] 562. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A is 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0624] 563. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A is oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0625] 564. The compound of any of Embodiments 476-502, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A is -CONR1a’ R1b’ or -NR1b’ C (O) R1a’ , wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0626] 565. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, R1 on Ring A is -CONR1a’ R1b’ or -NR1b’ C (O) R1a’ , wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl,  spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0627] 566. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , R1 on Ring A is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’ , -COOR1a’ , -CONR1a’ R1b’ , -SO2NR1a’ R1b’ , -NR1b’ C (O) R1a’ , -NR1b’ SO2R1a’ , -OH, C1-6 alkyl, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’ R1b’ , ethynyl, C2-4 alkenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, , pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, COOC1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, wherein R1b’ is H or C1-6 alkyl, and each R1a’ is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, wherein each of the oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, and 1, 2, 5-thiadiazolidinyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclohexyl,  spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxazolidinyl, dihydrooxazolyl, isoxazolidinyl, dihydroisoxazolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dihydro-imidazolyl, dihydro-pyrazolyl, 1, 6-dihydropyridazinyl, 1, 2-dihydropyridinyl, or 1, 2, 5-thiadiazolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0628] 567. The compound of any of Embodiments 476-502, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1 or 2 (such as s is 1) , R1 on Ring A is independently (i) F, Cl, Br, H, oxo, CN, OH, -C (O) R1a” , -COOR1a” , -CONR1b” R1a” , -NR1b” COR1a” , -NR1b” R1a” , - SO2NR1b” R1a” , -NR1b” SO2R1a” , ethynyl, C2-4 alkenyl, (ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three  groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, F, and Cl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclopentenyl, spiro [3.3] heptyl,  spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, (iv) pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, each of which is optionally substituted with one or two C1-6  alkyl, (v) 2, 3-dihydro-1H-imidazolyl, 2, 5-dihydrofuranyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, each of which is  substituted with one or two groups independently selected from C1-6 alkyl and oxo, or (vii) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, each of which is optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl, each R1b” is independently H or CH3, each R1a” is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected  from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, (iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, spiro [3.3] heptyl,  spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, each of which is optionally  substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0629] 568. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is H.

[0630] 569. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is oxetanyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0631] 570. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is tetrahydrofuranyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0632] 571. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is tetrahydropyranyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl.

[0633] 572. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclopropyl, wherein cyclopropyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0634] 573. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclobutyl, wherein cyclobutyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0635] 574. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-cyclopentyl, wherein cyclopentyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0636] 575. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONH-bicyclo [1.1.1] pentyl, wherein bicyclo [1.1.1] pentyl is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.

[0637] 576. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is F.

[0638] 577. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -C (CH3) 2OH.

[0639] 578. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CON (CH3) 2.

[0640] 579. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, R1 is -CONHCH3.

[0641] 580. The compound of any of Embodiments 533-559, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1, 2, or 3 (such as s is 1) , each R1 is independently H, F, Cl, Br, OH, NH2, methyl, iso-propyl, n-propyl, ethynyl, -C (CH3) =CH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CHF2, CF3, oxo, CN, -C (CH3) 2OH, -C (CH3) (CH2CH3) OH, -C (CH3) 2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -C (CH2CH3) 2OH, -CH (CH3) OH, -CH (OCH3) CH2OCH3, - (R) -CH (CH3) OH, - (S) -CH (CH3) OH, -CH (OH) CH2OH, - (R) -CH (OH) CH2OH, - (S) -CH (OH) CH2OH, - (CH2) 2OCH3, -C (O) CH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) NHCH2CH3, -C (O) N (CH3) 2,  -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3,  cyclopropyl,

[0642] 581. The compound of any of Embodiments 533, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0643] 582. The compound of any of Embodiments 533-581, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L is a bond.

[0644] 583. The compound of any of Embodiments 533-581, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L is O or NH.

[0645] 584. The compound of any of Embodiments 533-583, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is a 5-or 6-membered heteroaryl.

[0646] 585. The compound of any of Embodiments 533-583, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is pyrrolyl, furyl, thiophenyl, pyridinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, or pyridazinyl.

[0647] 586. The compound of any of Embodiments 533-583, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, or thiazolyl.

[0648] 587. The compound of any of Embodiments 533-583, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is pyridinyl.

[0649] 588. The compound of any of Embodiments 533-583, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring B is

[0650] 589. The compound of any of Embodiments 533-588, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2 on Ring B is halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -SO2NHC1-6 alkyl, or -NHSO2NH2, and v is 0 or 1.

[0651] 590. The compound of any of Embodiments 533-588, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2 on Ring B is F, Cl, -C1-6 alkyl, oxo, or -CN, and v is 0 or 1.

[0652] 591. The compound of any of Embodiments 533-583, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is

[0653] 592. The compound of any of Embodiments 533-591, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L0 is -CONH-.

[0654] 593. The compound of any of Embodiments 533-591, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein L0 is -CONH-and the carbon of -CONH-attaches to Ring B.

[0655] 594. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is a bicyclic-, fused 9-or 10-membered heteroaryl, and the points of attachment of Ring C to L0 and X1’ , respectively, are on different rings of the bicyclic-, fused 9-or 10-membered heteroaryl.

[0656] 595. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is indazolyl, pyrazolopyridinyl, benzoimidazolyl, imidazopyridinyl, quinazolinyl, or naphthyridinyl.

[0657] 596. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is 2H-indazolyl, 2H-pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-a]pyridinyl, imidazo [1, 2-a] pyridinyl, or quinazolinyl.

[0658] 597. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is 2H-indazolyl.

[0659] 598. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is

[0660] 599. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is imidazo [1, 2-a] pyridinyl.

[0661] 600. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is 2H-pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl.

[0662] 601. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is a bicyclic-, fused 9-or 10-membered heterocyclyl.

[0663] 602. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is isoindolinyl, indolinyl, 2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazolyl, or 2, 3-dihydro-1H-indazolyl.

[0664] 603. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is isoindolinyl.

[0665] 604. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is 2, 3-dihydro-1H-indazolyl.

[0666] 605. The compound of any of Embodiments 533-593, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein Ring C is phenyl.

[0667] 606. The compound of any of Embodiments 533-605, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R3 on Ring C is independently halo, R3e, -COOR3a, -CONR3aR3b, -SO2NR3aR3b, oxo, CN, -NR3bC (O) R3a, -NR3bSO2R3a, -OR3f, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, or -NR3aR3b, and t is 1, 2, or 3, R3e, R3f, R3a and R3b are the same as in Embodiment 2, or two adjacent R3 together with the atoms they...

Claims

1.A compound of formula (III) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof,whereinR1 is independently halo, ethynyl, C2-4 alkenyl, R1e, -CONR1aR1b, -C (O) R1a, -COOR1a, -SO2NR1aR1b, oxo, CN, -NR1bC (O) R1a, -NR1bSO2R1a, -OR1f, or -NR1aR1b,s is 1, 2, or 3,R2 is halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -SO2NHC1-6 alkyl, or -NHSO2NH2, v is 0 or 1,R3 is independently halo, R3e, -COOR3a, -CONR3aR3b, -SO2NR3aR3b, oxo, CN, -NR3bC (O) R3a, -NR3bSO2R3a, -OR3f, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, or -NR3aR3b,or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl comprises one or two heteroatoms independently selected from O and N,t is 1, 2, or 3,each R1e is independently(i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R1c, or(ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8 cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R1c’, each R3e is independently(i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R2c, or(ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8 cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R2c’, each R1f is independently(i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R3c, or(ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8 cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R3c’, each R3f is independently(i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R4c, or(ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8 cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R4c’, each R1a and R1b are independently(i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R5c, or(ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8 cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R5c’, or R1a and R1b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R5c” , each R3a and R3b are independently(i) H, C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, and C3-8 cycloalkyl is optionally substituted with one, two, or three R7c, or(ii) 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, or C3-8 cycloalkenyl, wherein each of the 5-to 10-membered heteroaryl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C3-8 cycloalkyl, and C3-8 cycloalkenyl is optionally substituted with one, two, or three R7c’,or R3a and R3b, together with the atom (s) to which they are attached, independently form a 4, 5, 6, or 7 membered heterocyclyl optionally substituted with one, two, or three R7c” ,each R1c, R1c’, R2c, R2c’, R3c, R3c’, R4c, R4c’, R5c, R5c’, R5c” , R7c, R7c’, and R7c” are independently OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, and C1-6 alkyl, wherein each of the -C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, halo, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 haloalkoxyl, -CN, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -COOH, -COOC1-6 alkyl, -CONH2, -CONHC1-6 alkyl, -CON (C1-6 alkyl) 2, and oxo,-X1-Linker-is -Cy1-S1-, with S1 being attached to EBM,(1) Cy1 is cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, piperidine, bicyclo [1, 1, 1] pentylene, bicyclo [2.2.2] octanylene, azaspiro [3, 5] nonylene, azaspiro [4, 5] decylene, spiro [5.5] undecylene, azaspiro [5.5] undecylene, oxa-azaspiro [4.5] decane, oxa-azaspiro [5, 5] undecylene, decahydroisoquinoline, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, or diazaspiro [5.5] undecylene, each of which is optionally substituted with methyl, ethyl, propyl, F, Cl, OH, methoxy, oxo, or ethoxy,(2) S1 is a bond or C1-7 alkylene wherein one or more CH2 is optionally replaced with one or more groups independently selected from O, CO, NH, NHC1-6alkyl, N (C1-6alkyl) 2, -C≡C-, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, piperazinylene (with its nitrogen optionally oxidized) , piperidinylene, azetidinylene, pyrrolidinylene, (1R, 5S) -3-oxa-9-azabicyclo [3.3.1] nonanylene, (1R, 5S) -3-oxa-7-azabicyclo [3.3.1] nonanylene, 2, 7-diazaspiro [3.5] nonanylene, phenylene, octahydro-1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridinylene, morpholinylene, azaspiro [3, 5] nonylene, diazaspiro [3.5] nonylene, diazaspiro [4.5] decylene, and bicyclo [1, 1, 1] pentylene, provided that none of -C≡C-, O, NH, NHC1-6alkyl, and N (C1-6alkyl) 2 is attached to -C≡C-, O, NH, NHC1-6alkyl, or N (C1-6alkyl) 2 and that none of the ring atom nitrogen or oxygen is attached to an oxygen or nitrogen, each of the cyclic ring is optionally substituted with one or two groups independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, t-butyl, OH, methoxy, ethoxy, oxo, and halo, wherein each of the methyl, ethyl, propyl, butyl, or t-butyl is optionally substituted with OH, -OCH3, or -OCH2CH3, andEBM is a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof wherein s is 1, 2, or 3, R1 is independently F, Cl, Br, H, oxo, -CN, -C (O) R1a’, -COOR1a’, -CONR1a’R1b’, -SO2NR1a’R1b’, -NR1b’C (O) R1a’, -NR1b’S O2R1a’, -OH, -C1-6 alkoxyl, -NR1a’R1b’, ethynyl, C2-4 alkenyl, C1-6 alkyl, C3-8cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl,wherein each of the C1-6 alkyl and -C1-6 alkoxyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, Br, oxo, and -C1-6 alkoxyl, and wherein each of the C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, -CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH,wherein R1b’is H or C1-6 alkyl, and each R1a’is independently (i) H, (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, wherein the 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or (iii) C3-8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -CN, -C1-6 alkoxyl, -COOC1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1 or 2, R1 is independently(i) F, Cl, Br, H, oxo, CN, OH, -C (O) R1a” , -COOR1a” , -CONR1b” R1a” , -NR1b” COR1a” , -NR1b” R1a” , -SO2NR1b” R1a” , -NR1b” SO2R1a” , ethynyl, C2-4 alkenyl,(ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, F, and Cl,(iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, cyclopentenyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH,(iv) pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, each of which is optionally substituted with one or two C1-6 alkyl,(v) 2, 3-dihydro-1H-imidazolyl, 2, 5-dihydrofuranyl, 4, 5-dihydroisoxazolyl, each of which is substituted with one or two groups independently selected from C1-6 alkyl and oxo, or (vii) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH and C1-6 alkyl,each R1b” is independently H or CH3, each R1a” is independently(i) H,(ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl,(iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, spiro [3.3] heptyl, spiro [2.3] hexyl, each of which is optionally substituted with one, two or three groups independently selected from F, Cl, OH, CN, -C1-6 alkoxyl, COOC1-6 alkyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH, or(iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thietanyl, or tetrahydropyranyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, -C1-6 alkoxyl, and OH.4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1 or 2, each R1 is independently H, F, Cl, Br, OH, NH2, methyl, iso-propyl, n-propyl, ethynyl, -C (CH3) =CH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CHF2, CF3, oxo, CN, -C (CH3) 2OH, -C (CH3) (CH2CH3) OH, -C (CH3) 2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -C (CH2CH3) 2OH, -CH (CH3) OH, -CH (OCH3) CH2OCH3, - (R) -CH (CH3) OH, - (S) -CH (CH3) OH, -CH (OH) CH2OH, - (R) -CH (OH) CH2OH, - (S) -CH (OH) CH2OH, - (CH2) 2OCH3, -C (O) CH3, -C (O) NH2, -C (O) NHCH3, -C (O) NHCH2CH3, -C (O) N (CH3) 2,  -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3,  cyclopropyl,  5.The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein s is 1 and is 6.The compound of any of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein R2 is halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -SO2NHC1-6 alkyl, or -NHSO2NH2, and v is 0 or 1.7.The compound of any of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein is 8.The compound of any of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1, 2, or 3, and R3 is independently halo, R3e’, oxo, -CN, -COOR3a’, -CONR3a’R3b’, -SO2NR3a’R3b’, -NR3b’C (O) R3a’, -NR3b’S O2R3a’, -OR3f’, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, -NR3a’R3b’,wherein R3b’is H or C1-6 alkyl, and each R3e’, R3a’, R3f’a re independently H, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 4-to 8-membered heterocyclyl, wherein the C1-6 alkyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, -C1-6 alkoxyl, -CN, -C1-6 haloalkoxyl, -NH2, -NHC1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, oxo, C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl,wherein in each of their occurrences (i.e. either as R3e’, R3a’, R3f’or as substituents on C1-6 alkyl) , C3-8 cycloalkyl, 5-or 6-membered heteroaryl, and 4-to 8-membered heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH,or two adjacent R3 together with the atoms they are attached form a 5 or 6-membered heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl comprises one or two oxygens.9.The compound of any of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 or 2, R3 is independently(i) F, Cl, Br, I, H, CN, OH, -CONHR3a” , -COOR3a” , -SO2NH2,(ii) C1-6 alkyl, C1-6 alkoxyl, -SC1-6 alkyl, -SeC1-6 alkyl, each of which is optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, -C1-6 alkoxyl, and F,(iii) -O- (CH2) 0-2-cyclopropyl, -O- (CH2) 0-2-cyclobutyl, -O- (CH2) 0-2-cyclopentyl, -O- (CH2) 0-2-bicyclo [1.1.1] pentyl, -O- (CH2) 0-2-cyclohexyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, C1-6 alkyl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH,(iv) -O- (CH2) 0-2-pyrazolyl, -O- (CH2) 0-2-imidazolyl, -O- (CH2) 0-2-oxadiazolyl, -O- (CH2) 0-2-isoxazolyl, -O- (CH2) 0-2-oxazolyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH,(v) -O- (CH2) 0-2-oxetanyl, -O- (CH2) 0-2-tetrahydrofuranyl, -O- (CH2) 0-2-tetrahydropyranyl, O- (CH2) 0-2-oxabicyclo [2, 1, 1] hexyl, -O- (CH2) 0-2-oxaspiro [3, 3] heptanyl, -O- (CH2) 0-2-azetidine, -O- (CH2) 0-2-pyrrolidine, -O- (CH2) 0-2-piperidine, -O- (CH2) 0-2-oxazolidine, -O- (CH2) 0-2-isoxazolidine, -O- (CH2) 0-2-imidazolidine, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH,(vi) azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH,(vii) pyrazole, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, 1, 2, 4-triazole, 1, 2, 3-triazole, oxadiazole, pyridine, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, F, Cl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or(viii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, each R3a” is(i) H,(ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from OH, F, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl,(iii) cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or(iv) oxetanyl, tetrahydrofuranyl, and tetrahydropyranyl, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from F, Cl, OH, -C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 alkyl substituted with one, two, or three groups selected from F, Cl, CN, C1-6 alkoxyl, and OH, or two adjacent R3 together with the atoms to which they are attached form a 5 or 6-membered heterocycyl optionally substituted with one or two groups independently selected from halo and C1-6 alkyl, wherein the 5 or 6-membered heterocycyl contains one or two oxygens.10.The compound of any of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 or 2, R3 is independently H, -CH3, CF3, OH, -OCH3, -OCD3, -C (CH3) 2OH, -OCHF2, -OCH (CH3) 2, -OCH2CH3, -O (CH2) 2OH, CH2CH3, -SCH3, -SeCH3, -CH2OH, Br, I, Cl, F, -OCH2C (CH3) 2OH, -OCH2CF3, -COOCH3, -CH2OCH3, -O-cyclopropyl, 11.The compound of any of claims 8-10, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein t is 1 and is 12.The compound of any of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is wherein the right wavy line indicates the position linked to EBM, and wherein (1) S2 is a bond, -CO, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, or -CH2CH2CH2CH2-, Cy2 is with the right wavy line indicating the position attached to EBM (2) both S2 and Cy2 are a bond, or (3) Cy2 is a bond, S2 is CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2-, or -CO (CH2) 1-3- (carbonyl attaches to the N of the piperazine) , Rx are independently H, F, Cl, methyl, ethyl, propyl, methoxy, or ethoxy, Ry are independently H. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, or t-butyl, each of the methyl, ethyl, propyl, butyl, or t-butyl is optionally substituted with OH, -OCH3, or -OCH2CH3.13.The compound of any of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is -Cy3-S3-Cy2, wherein Cy2 is attached to EBM, and wherein -Cy3-is a spiro ring selected from wherein each of the spiro ring is optionally substituted with oxo, methyl, or ethyl, the right wavy line indicates the position attached to S3, (1) S3 is CH2, CH2CH2, or CO, Cy2 is with the right wavy line indicating the position attached to EBM, each of Cy2 is optionally substituted with methyl, methoxy, oxo, or OH, (2) S3 is CH2, CH2CH2, -CONH-, -CON (CH3) , -COCH2NH-, -COCH2N (CH3) -, or -CO (CH2) 1-3-, carbonyl being attaches to the N of the spiro heterocyclic of Cy3, Cy2 is a bond, or (3) S3 and Cy2 are a bond.14.The compound of any of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is 15.The compound of any of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is 16.The compound of any of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein -X1-Linker is 17.The compound of any of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety that binds to cereblon (CRBN) .18.The compound of any of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of whereinthe moietyis a (1) pyridine, pyrimidine, or benzene, each of which is optionally substituted with one or two groups independently selected from halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NHC1-6 alkyl, -COOC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2, or (2) a fused bicyclic wherein a pyridine, pyrimidine, or benzene fused with a 5-or 6-membered heterocyclyl, each of the pyridine, pyrimidine, or benzene fused with a 5-or 6-membered heterocyclyl is optionally substituted with one or two groups independently selected from OH, halo, -CN, -C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkyl, and oxo,L1 is a bond, NH, NCH3, -CONH-, -CONCH3, or O,Z1 is N or CH,Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) ,q is 1.19.The compound of any of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is 20.The compound of any of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of whereinthe 6-membered ring formed by Y1-Y5 and the carbon is aromatic,one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, Y5 is C or N, and the others are CR6e,both (1) L2 and L3 are C (O) , (2) one of L2 and L3 is C (O) and the other is -CH2-or -CH2CH2-, or (3) when Y5 is N, then L2 is C (O) and L3 is =N-or =CH-,Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) ,each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2, andq is 1.21.The compound of any of claims 1-17 and 20, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is 22.The compound of any of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is a moiety a moiety that binds to cereblon (CRBN) and has a structure of whereinone of Y1, Y2, Y3, and Y4 is N, one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C, and the others are CR6e, or one of Y1, Y2, Y3, and Y4 is C and the others are CR6e,L6 is N or CH, then L4 is C (O) or -CH2-, and L5 is -CH2-, -CH2CH2-, O, -O-CH2-, NH, N (CH3) , or NCH2CH3, orL6 is C, the ring formed by L4, L5, L6, and the two carbons are 5 or 6 membered heteroaryl optionally substituted with methyl or ethyl,Z2 is CH2 or CH (C1-6 alkyl) ,each R6e is independently H, halo, -C1-6 alkyl, OH, -C1-6 alkoxyl, oxo, -CN, -CONH2, -CONH (C1-6 alkyl) , -CON (C1-6 alkyl) 2, -NH2, NC1-6 alkyl, and -N (C1-6 alkyl) 2, andq is 1.23.The compound of any of claims 1-17 and 22, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is 24.The compound of any of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein EBM is 25.A compound that is selected from the compounds in Table 2, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.26.A pharmaceutical composition comprising a compound of any of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.27.A method of treating a disease that can be treated through degradation or modulation of both IRAK1 and IRAK4 in a patient in need thereof, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of any of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.

Images