Substituted tetrahydroisoquinoline derivatives and uses thereof

Abstract

The present disclosure relates to compounds which are the positive allosteric modulators of human D1 dopamine receptor as well as pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treatment of diseases or medical conditions treated via modulation of human D1 dopamine receptor by administration of these compounds or the pharmaceutical compositions.

Description

SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVES AND USES THEREOFFIELD OF THE DISCLOSURE

[0001] The present disclosure generally relates to substituted tetrahydroisoquinoline derivatives which are positive allosteric modulators of human D1 dopamine receptor, pharmaceutical compositions comprising these compounds as well as uses of these compounds or the pharmaceutical compositions in the treatment of diseases or medical conditions via modulation of human D1 dopamine receptor. BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0002] The dopamine D1 receptor plays an important role in motor activity, reward, and cognition. D1 receptors are expressed in defined neuronal classes and specific brain regions to mediate these functions. Due to their role in diverse physiological and pathobiological processes, D1 receptors have been implicated in a variety of disorders including cognitive and negative symptoms in schizophrenia, cognitive impairment related to classical antipsychotic therapy, impulsivity, attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) , Parkinson's disease and other movement disorders (such as, Huntington's disease, dystonia, etc. ) , dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease, age-related cognitive decline, mild cognitive impairment (MCI) , drug addiction, sleep disorders, apathy. It has proven difficult to develop orally-bioavailable small molecules selectively targeting D1 receptors.

[0003] Efforts to develop D1 agonists have been mixed due to poor drug-like properties, tachyphylaxis, and inverted U-shaped dose-response curves. Recently, positive allosteric modulators (PAMs) for the dopamine D1 receptor were discovered and initial pharmacological profiling has suggested that several of the above issues could be addressed with this mechanism. (Svensson et al., Positive allosteric modulators of the dopamine D1 receptor: A new mechanism for the treatment of neuropsychiatric disorders, Adv Pharmacol. 2019: 86: 273-305. )

[0004] Accordingly, there is a need in the art to develop novel D1 positive allosteric modulators (D1 PAMs) . SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0005] The present disclosure provides compounds which are D1 positive allosteric modulators, the pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of such compounds or pharmaceutical compositions for treatment of a disease or medical condition via activation of D1 receptors.

[0006] In one aspect, the present disclosure provides a compound having a formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl; W is C (Rb) or N; Rb is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkoxyl and haloalkyl, ; Q is C, O, or N; Ring A is aryl or heteroaryl; each RA is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are independently optionally substituted with one or more Rc; n is 1, 2, 3 or 4; provided that: when Q is O, then R2 and R3 are absent; when Q is N, then R2 is absent, and R3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -C (O) -alkyl, -S (O) -alkyl, -S (O) 2-alkyl and cycloalkyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -C (O) -alkyl, -S (O) -alkyl, -S (O) 2-alkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd; and when Q is C, then each of R2 and R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd; or R2 and R3 taken together with the carbon to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl and hydroxyalkyl; and Rc and Rd at each occurrence is independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl.

[0007] In a further aspect, there is provided a compound having a formula selected from: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0008] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0009] In a further aspect, the present disclosure provides a method for treating a disease or medical condition via activation of D1 receptors, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to the subject.

[0010] In a further aspect, the present disclosure provides a method for modulating (such as, activating) D1 receptors in a subject in need thereof, comprising administering an effective amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure to a subject in need thereof.

[0011] In a further aspect, the present disclosure provides use of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for a disease or medical condition via activation of D1 receptors.

[0012] In a further aspect, the present disclosure provides a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, for treating a disease or medical condition via activation of D1 receptors. DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0013] Reference will now be made in detail to certain embodiments of the present disclosure, examples of which are illustrated in the accompanying structures and formulas. While the present disclosure will be described in conjunction with the enumerated embodiments, it will be understood that they are not intended to limit the present disclosure to those embodiments. On the contrary, the present disclosure is intended to cover all alternatives, modifications, and equivalents, which may be included within the scope of the present disclosure as defined by the claims. One skilled in the art will recognize many methods and materials similar or equivalent to those described herein, which could be used in the practice of the present disclosure. The present disclosure is in no way limited to the methods and materials described. In the event that one or more of the incorporated references and similar materials differs from or contradicts this application, including but not limited to defined terms, term usage, described techniques, or the like, the present disclosure controls. All references, patents, patent applications cited in the present disclosure are hereby incorporated by reference in their entireties.

[0014] It is appreciated that certain features of the present disclosure, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment. Conversely, various features of the present disclosure, which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable sub-combination. It must be noted that, as used in the specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural forms of the same unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to “acompound” includes a plurality of compounds.Definitions

[0015] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0016] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. It is specifically intended that each linking substituent includes both the forward and backward forms of the linking substituent. For example, -NR (CR’ R” ) -includes both -NR (CR’ R” ) -and - (CR’ R” ) NR-. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0017] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0018] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0019] As used herein, the term “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e., i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0020] As used herein, the term “alkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a saturated linear or branched-chain hydrocarbon radical, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “Ci-j alkyl” refers to an alkyl having i to j carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of “C1-10 alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. Examples of “C1-6 alkyl” are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, and the like. In some embodiments, alkyl groups contain 9 to 30 carbon atoms. In some embodiments, alkyl groups contain 9 to 28 carbon atoms, 9 to 26 carbon atoms, 9 to 24 carbon atoms, 10 to 28 carbon atoms, 10 to 26 carbon atoms, 10 to 24 carbon atoms, 12 to 28 carbon atoms, 12 to 26 carbon atoms, 12 to 24 carbon atoms, 14 to 28 carbon atoms, 14 to 26 carbon atoms, 14 to 24 carbon atoms, 14 to 22 carbon atoms, 14 to 20 carbon atoms, 14 to 18 carbon atoms, 14 to 16 carbon atoms, 16 to 22 carbon atoms, 16 to 20 carbon atoms, 16 to 18 carbon atoms, 18 to 22 carbon atoms, 18 to 20 carbon atoms, or 20 to 22 carbon atoms.

[0021] As used herein, the term “alkylthio” , refers to an alkyl group attached to the parent molecular moiety through a sulfur atom (-S-alkyl) . In some embodiments, alkylthio groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkylthio groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkylthio groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Example of alkylthio group include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio, and the like.

[0022] As used herein, the term “alkenyl” , whether as part of another term or used independently, refers to linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon double bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. Alkenyl includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 9 to 30 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 9 to 28 carbon atoms, 9 to 26 carbon atoms, 9 to 24 carbon atoms, 10 to 28 carbon atoms, 10 to 26 carbon atoms, 10 to 24 carbon atoms, 12 to 28 carbon atoms, 12 to 26 carbon atoms, 12 to 24 carbon atoms, 14 to 28 carbon atoms, 14 to 26 carbon atoms, 14 to 24 carbon atoms, 14 to 22 carbon atoms, 14 to 20 carbon atoms, 14 to 18 carbon atoms, 14 to 16 carbon atoms, 16 to 22 carbon atoms, 16 to 20 carbon atoms, 16 to 18 carbon atoms, 18 to 22 carbon atoms, 18 to 20 carbon atoms, or 20 to 22 carbon atoms. Examples of alkenyl group include, but are not limited to, ethylenyl (or vinyl) , propenyl (allyl) , butenyl, pentenyl, 1-methyl-2 buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.

[0023] As used herein, the term “alkoxyl” , whether as part of another term or used independently, refers to an alkyl group attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom (-O-alkyl) . In some embodiments, alkoxyl groups contain 1 to 10 carbon atoms. In some embodiments, alkoxyl groups contain 1 to 9 carbon atoms. In some embodiments, alkoxyl groups contain 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Example of alkoxyl group include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, and the like.

[0024] As used herein, the term “alkynyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a linear or branched-chain hydrocarbon radical having at least one carbon-carbon triple bond, which may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 9 to 30 carbon atoms. In some embodiments, alkynyl groups contain 9 to 28 carbon atoms, 9 to 26 carbon atoms, 9 to 24 carbon atoms, 10 to 28 carbon atoms, 10 to 26 carbon atoms, 10 to 24 carbon atoms, 12 to 28 carbon atoms, 12 to 26 carbon atoms, 12 to 24 carbon atoms, 14 to 28 carbon atoms, 14 to 26 carbon atoms, 14 to 24 carbon atoms, 14 to 22 carbon atoms, 14 to 20 carbon atoms, 14 to 18 carbon atoms, 14 to 16 carbon atoms, 16 to 22 carbon atoms, 16 to 20 carbon atoms, 16 to 18 carbon atoms, 18 to 22 carbon atoms, 18 to 20 carbon atoms, or 20 to 22 carbon atoms. Examples of alkynyl group include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, and the like.

[0025] As used herein, the term “amino” refers to -NH2 group. Amino groups may also be substituted with one or more groups such as alkyl, aryl, carbonyl or other amino groups.

[0026] As used herein, the term “aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl group may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of the polycyclic ring system, it may include fused or spiro ring system. For example, a polycyclic aryl may comprise an aromatic ring fused to one or more additional rings such as cycloalkyl (which may be a spiro cycloalkyl) or aryl ring. In some embodiments, the aryl is a C6-C12 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-C11 aryl. In some embodiments, the aryl is C6-C10 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-C9 aryl. In some embodiments, the aryl is a C6-C8 aryl. Aryl includes, but are not limited to, aryl groups derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted at one or more ring positions with substituents as described herein.

[0027] As used herein, the term “cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring. In the case of polycyclic carbocyclic ring system, it may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 12-membered cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered cycloalkyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted at one or more ring positions with substituents as described herein.

[0028] As used herein, the term “cyano” refers to -CN.

[0029] As used herein, the term “halogen” refers to an atom selected from fluorine (or fluoro) , chlorine (or chloro) , bromine (or bromo) and iodine (or iodo) .

[0030] As used herein, the term “haloalkyl” refers to an alkyl substituted with one or more halogens. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 4 carbon atoms. In some embodiments, the haloalkyl may contain 1 to 3 carbon atoms. Examples of haloalkyl include, but not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, tribromomethyl and tetrafluoroethyl.

[0031] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus or silicon, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .

[0032] As used herein, the term “heteroalkyl” refers to an alkyl, at least one of the carbon atoms of which is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S. The heteroalkyl may be a carbon-linked radical or heteroatom-linked radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical) , and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein. The term “heteroalkyl” encompasses alkoxyl and heteroalkoxy radicals.

[0033] As used herein, the term “heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to an aromatic ring having, in addition to carbon atoms, one or more heteroatoms which may be optionally oxidized or quaternized. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of the polycyclic ring system, it may include fused or spiro ring system. For example, a polycyclic heteroaryl may comprise a heteroaryl ring fused to one or more additional rings such as cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl ring, or an aryl ring fused to one or more additional rings such as heterocyclyl or heteroaryl ring. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples of heteroaryl include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted at one or more ring positions with substituents as described herein.

[0034] As used herein, the term “heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur, which may be optionally oxidized or quaternized. In some embodiments, the heterocyclyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocyclyl is partially unsaturated. The heterocyclyl group may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. In the case of the polycyclic ring system, it may include fused, spiro, or bridged ring systems. For example, a polycyclic heterocyclyl may comprise a heterocyclyl ring fused to one or more additional rings such as cycloalkyl or heterocyclyl ring, or a cycloalkyl ring fused to one or more heterocyclyl ring. Examples of heterocyclyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocyclyl may be optionally substituted at one or more ring positions with substituents as described herein.

[0035] As used herein, the term “hydroxyl” refers to -OH.

[0036] As used herein, the term “hydroxyalkyl” refers to -alkyl-OH.

[0037] As used herein, the term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond. The term “partially saturated” or “partially unsaturated” is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0038] As used herein, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced with a suitable substituent. Typical substituents include, but are not limited to, the functional groups as described herein, such as halogen, hydroxyl, amino, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, and the like, each of which may also be similarly substituted. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. Unless otherwise indicated, when the term “substituted” is used in conjunction with groups such as alkylaryl, which have two or more moieties capable of substitution, the substituents can be attached to the aryl moiety, the alkyl moiety, or both. Unless otherwise indicated, an “optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. It will be understood by those skilled in the art that substituents can themselves be substituted, if appropriate. Unless specifically stated as “unsubstituted” , references to chemical moieties herein are understood to include substituted variants. For example, reference to an “aryl” group or moiety implicitly includes both substituted and unsubstituted variants.Compounds

[0039] The present disclosure provides novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, synthetic methods for making the compounds, pharmaceutical compositions containing them and various uses of the disclosed compounds.

[0040] In one aspect, the present disclosure provides a compound having Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl; W is C (Rb) or N; Rb is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkoxyl and haloalkyl; Q is C, O, or N; Ring A is aryl or heteroaryl; each RA is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are independently optionally substituted with one or more Rc; n is 1, 2, 3 or 4; provided that: when Q is O, then R2 and R3 are absent; when Q is N, then R2 is absent, and R3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -C (O) -alkyl, -S (O) -alkyl, -S (O) 2-alkyl and cycloalkyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -C (O) -alkyl, -S (O) -alkyl, -S (O) 2-alkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd; and when Q is C, then each of R2 and R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd; or R2 and R3 taken together with the carbon to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl and hydroxyalkyl; and Rc and Rd at each occurrence is independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl.

[0041] In some embodiments, Ring A is selected from the group consisting of:

[0042] In some embodiments, each RA is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , heteroalkyl (such as C1-6 heteroalkyl, C1-5 heteroalkyl, C1-4 heteroalkyl, C1-3 heteroalkyl or C1-2 heteroalkyl) , alkoxyl (such as C1-6 alkoxyl, C1-5 alkoxyl, C1-4 alkoxyl, C1-3 alkoxyl or C1-2 alkoxyl) and haloalkyl (such as C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl) , wherein the alkyl, heteroalkyl, alkoxyl and haloalkyl are independently optionally substituted with one or more Rd.

[0043] In certain embodiments, Rd at each occurrence is independently selected from deuterium, halogen, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) or alkoxyl (such as C1-6 alkoxyl, C1-5 alkoxyl, C1-4 alkoxyl, C1-3 alkoxyl or C1-2 alkoxyl) .

[0044] In certain embodiments, each RA is independently selected from the group consisting of -Cl, -F, -CH3, -OCH3, CHF2 and -CH2OCH3.

[0045] In some embodiments, n is 2 or 3. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 3.

[0046] In some embodiments, R1 is hydrogen, halogen, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) or alkoxyl (such as C1-6 alkoxyl, C1-5 alkoxyl, C1-4 alkoxyl, C1-3 alkoxyl or C1-2 alkoxyl) . In some embodiments, R1 is hydrogen. In some embodiments, R1 is halogen. In some embodiments, R1 is F. In some embodiments, R1 is -CH3. In some embodiments, R1 is -OCH3.

[0047] In some embodiments, Q is O, and R2 and R3 are absent.

[0048] In some embodiments, Q is N, R2 is absent, and R3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , heteroalkyl (such as C1-6 heteroalkyl, C1-5 heteroalkyl, C1-4 heteroalkyl, C1-3 heteroalkyl or C1-2 heteroalkyl) , alkoxyl (such as C1-6 alkoxyl, C1-5 alkoxyl, C1-4 alkoxyl, C1-3 alkoxyl or C1-2 alkoxyl) , haloalkyl (such as C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-6 hydroxyalkyl , C1-5 hydroxyalkyl, C1-4 hydroxyalkyl, C1-3 hydroxyalkyl or C1-2 hydroxyalkyl) , -C (O) -alkyl (such as -C (O) -C1-6 alkyl, -C (O) -C1-5 alkyl, -C (O) -C1-4 alkyl, -C (O) -C1-3 alkyl or -C (O) -C1-2 alkyl) , -S (O) -alkyl (such as -S (O) -C1-6 alkyl, -S (O) -C1-5 alkyl, -S (O) -C1-4 alkyl, -S (O) -C1-3 alkyl or -S (O) -C1-2 alkyl) , -S (O) 2-alkyl (such as -S (O) 2-C1-6 alkyl, -S (O) 2-C1-5 alkyl, -S (O) 2-C1-4 alkyl, -S (O) 2-C1-3 alkyl or -S (O) 2-C1-2 alkyl) , and cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , wherein the alkyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd.

[0049] In some embodiments, Q is C, and each of R2 and R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) , heteroalkyl (such as C1-6 heteroalkyl, C1-5 heteroalkyl, C1-4 heteroalkyl, C1-3 heteroalkyl or C1-2 heteroalkyl, wherein the heteroatom is selected from N, O or S) , alkoxyl (such as C1-6 alkoxyl, C1-5 alkoxyl, C1-4 alkoxyl, C1-3 alkoxyl or C1-2 alkoxyl) , haloalkyl (such as C1-6 haloalkyl, C1-5 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl or C1-2 haloalkyl) , hydroxyalkyl (such as C1-6 hydroxyalkyl, C1-5 hydroxyalkyl, C1-4 hydroxyalkyl, C1-3 hydroxyalkyl or C1-2 hydroxyalkyl) , and cycloalkyl (such as C3-12 cycloalkyl, C3-11 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, or C3-4 cycloalkyl) , wherein the alkyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd.

[0050] In some embodiments, Q is C, and R2 and R3 taken together with the carbon to which they are attached form a or heterocyclyl (such as 5-to 12-membered heterocyclyl, 5-to 11-membered heterocyclyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, 5-to 9-membered heterocyclyl, 5-to 8-membered heterocyclyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl) .

[0051] In a further aspect, there is provided a compound having a formula selected from:

[0052] In some embodiments, W is C (Rb) , and Rb is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, and alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) .

[0053] In some embodiments, W is C (Rb) , and Q is C, O, or N. In some embodiments, Rb is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, and alkyl (such as C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl) .

[0054] In some embodiments, W is N.

[0055] In some embodiments, W is N, and Q is C.

[0056] In some embodiments,  is selected from the group consisting of:

[0057] In a further aspect, the present disclosure provides a compound selected from Table 1 or Table 2. TABLE 1 Exemplary Compounds Note:  a wavy bond represents an unknown stereochemistry TABLE 2 Exemplary Compounds TABLE 3 Exemplary Compounds TABLE 4 Exemplary Compounds

[0058] Compounds provided herein are described with reference to both generic formulae and specific compounds. In addition, compounds of the present disclosure may exist in a number of different forms or derivatives, all within the scope of the present disclosure. These include, for example, tautomers, stereoisomers, racemic mixtures, regioisomers, salts, solvated forms, amorphous forms, different crystal forms or polymorphs.

[0059] The compounds of present disclosure can comprise one or more asymmetric centers depending on substituent selection, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. As used herein, the term “enantiomer” refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. The term “diastereomer” refers to a pair of optical isomers which are not mirror images of one another. The carbon-carbon bonds of the compounds provided may be depicted herein using a solid line awavy line a wedged bond or a hashed wedged bond The use of a solid line to depict bonds to asymmetric carbon atoms is meant to indicate that all possible stereoisomers (e.g., specific enantiomers, racemic mixtures, etc. ) at that carbon atom are included. The use of a wavy line to depict bonds to two asymmetric carbon atoms is meant to indicate that the two bonds are in trans or cis configuration. The wedged bond and the hashed wedged bond represent the absolute configuration of a chiral center. The compounds of the present disclosure may be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer, or may be in the form of a mixture of stereoisomers.

[0060] The compounds of the present disclosure may also exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system (for example, 1H-and 3H-imidazole, 1H-, 2H-and 4H-1, 2, 4-triazole, 1H-and 2H-isoindole, and 1H-and 2H-pyrazole) . Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0061] The present disclosure is also intended to include all isotope-labeled forms of the compounds. Isotopes of an atom include atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, unless otherwise specified, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, bromide or iodine in the compounds of present disclosure are meant to also include their isotopes, such as but not limited to 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 18F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 124I, 127I and 131I. Isotopically-enriched compounds of Formula (I) can be prepared without undue experimentation by conventional techniques well known to those skilled in the art or by processes analogous to those described in the Schemes and Examples herein using appropriate isotopically-enriched reagents and / or intermediates.

[0062] In some embodiments, the present disclosure includes compounds wherein one or more hydrogens attached to a carbon atom is / are replaced by deuterium. Such compounds exhibit increased resistance to metabolism and are thus useful for increasing the half-life of the compounds when administered to a subject, such as mammal, particularly a human. See, for example, Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism” , Trends Pharmacol. Sci. 5 (12) : 524-527 (1984) . In view of the present disclosure, such compounds are synthesized by means known in the art, for example by employing starting materials in which one or more hydrogens have been replaced by deuterium.

[0063] Also falling within the scope herein are the in vivo metabolic products of the compounds described herein, to the extent such products are novel and unobvious over the prior art. Such products may result for example from the oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification and the like of the administered compound, primarily due to enzymatic processes. Accordingly, included are novel and unobvious compounds produced by a process comprising contacting a compound with a mammal for a period of time sufficient to yield a metabolic product thereof.

[0064] Compounds of the present disclosure can be formulated as or be in the form of pharmaceutically acceptable salts. Unless specified to the contrary, a compound provided herein includes pharmaceutically acceptable salts of such compound.

[0065] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition is compatible chemically and / or toxicologically, with the other ingredients comprising a formulation, and / or the subjects being treated therewith.

[0066] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0067] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0068] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0069] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0070] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0071] It is also to be understood that the compounds of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0072] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0073] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.Synthesis of compounds

[0074] Method for the preparation of the compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as described herein are also an object of the present disclosure.

[0075] Synthesis of the compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, as described herein are illustrated in the synthetic schemes in the examples. The compounds provided herein can be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, and thus these schemes are illustrative only and are not meant to limit other possible methods that can be used to prepare the compounds provided herein. Additionally, the steps in the Schemes are for better illustration and can be changed as appropriate. The embodiments of the compounds in examples were synthesized for the purposes of research and potentially submission to regulatory agencies.

[0076] The reactions for preparing compounds of the present disclosure can be carried out in suitable solvents, which can be readily selected by one skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g. temperatures that can range from the solvent’s freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by one skilled in the art.

[0077] Preparation of compounds of the present disclosure can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups can be found, for example, in T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley &Sons, Inc., New York (1999) , in P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003, and in Peter G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014, all of which are incorporated herein by reference in its entirety.

[0078] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g. 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g. UV-visible) , mass spectrometry, or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectroscopy (LCMS) , or thin layer chromatography (TLC) . Compounds can be purified by one skilled in the art by a variety of methods, including high performance liquid chromatography (HPLC) ( “Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6 (6) , 874-883, which is incorporated herein by reference in its entirety) , and normal phase silica chromatography.

[0079] If starting materials or intermediates contain stereogenic centers, compounds provided herein can be obtained as mixtures of diastereomers or enantiomers, which can be separated by methods well known in the art e.g., chiral HPLC, chiral SFC or chiral crystallization. Racemic compounds can, for example, be separated into their antipodes via diastereomeric salts by crystallization with optically pure acids or by separation of the antipodes by specific chromatographic methods using either a chiral adsorbent or a chiral eluent.

[0080] The known starting materials of the present disclosure can be synthesized by using or according to the known methods in the art, or can be purchased from commercial suppliers. Unless otherwise noted, analytical grade solvents and commercially available reagents were used without further purification.

[0081] For illustrative purposes, the Examples section below shows synthetic route for preparing the compounds of the present disclosure as well as key intermediates. Those skilled in the art will appreciate that other synthetic routes may be used to synthesize the inventive compounds. Although specific starting materials and reagents are depicted, other starting materials and reagents can be easily substituted to provide a variety of derivatives and / or reaction conditions. In addition, many of the compounds prepared by the methods described below can be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art.Use of Compounds

[0082] In an aspect, the present disclosure provides compounds of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are positive allosteric modulators of human D1 dopamine receptor. Thus, the compounds of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful as medicinal drugs, and particularly useful as therapeutic or prophylactic agent that are active against diseases or medical conditions treated via modulation (such as, activation) of human D1 dopamine receptor.

[0083] As used herein, the term “therapy” is intended to have its normal meaning of dealing with a disease in order to entirely or partially relieve one, some or all of its symptoms, or to correct or compensate for the underlying pathology, thereby achieving beneficial or desired clinical results. For purposes of this disclosure, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of symptoms, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e., not worsening) state of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Therapy” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving it. Those in need of therapy include those already with the condition or disorder as well as those prone to have the condition or disorder or those in which the condition or disorder is to be prevented. The term “therapy” also encompasses prophylaxis unless there are specific indications to the contrary. The terms “therapeutic” and “therapeutically” should be interpreted in a corresponding manner.

[0084] The term “treatment” is used synonymously with “therapy” . Similarly the term “treat” can be regarded as “applying therapy” where “therapy” is as defined herein.

[0085] As used herein, the term “prophylaxis” is intended to have its normal meaning and includes primary prophylaxis to prevent the development of the disease and secondary prophylaxis whereby the disease has already developed and the patient is temporarily or permanently protected against exacerbation or worsening of the disease or the development of new symptoms associated with the disease.

[0086] In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treatment of diseases or medical conditions treated via modulation (such as, activation) of human D1 dopamine receptors.

[0087] In a further aspect, the present disclosure provides use of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of the present disclosure, in the manufacture of a medicament for treating a disease or medical condition via modulation (such as, activation) of human D1 dopamine receptors.Pharmaceutical Compositions

[0088] For the purposes of administration, in some embodiments, the compounds provided herein are administered as a raw chemical or are formulated as pharmaceutical compositions.

[0089] Therefore, in a further aspect, there is provided pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0090] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise a first compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more additional compounds of the same formula but said first compound and additional compounds are not the same molecules.

[0091] As used herein, the term “pharmaceutical composition” refers to a formulation containing the molecules or compounds of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject.

[0092] In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present disclosure comprises a therapeutically effective amount of one or more compounds of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0093] As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a molecule, compound, or composition comprising the molecule or compound to treat, ameliorate, or prevent an identified disease or condition, or to exhibit a detectable therapeutic or inhibitory effect. The effect can be detected by any assay method known in the art. The precise effective amount for a subject will depend upon the subject’s body weight, size, and health; the nature and extent of the condition; the rate of administration; the therapeutic or combination of therapeutics selected for administration; and the discretion of the prescribing physician. Therapeutically effective amounts for a given situation can be determined by routine experimentation that is within the skill and judgment of the clinician.

[0094] In another aspect, there is provided pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutical acceptable excipient.

[0095] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes both one and more than one such excipient. The term “pharmaceutically acceptable excipient” also encompasses “pharmaceutically acceptable carrier” and “pharmaceutically acceptable diluent” .

[0096] In some embodiments, the compounds of the present disclosure can be administered internally, such as orally (e.g. in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatine capsules, solutions, emulsions or suspensions) , nasally (e.g. in the form of nasal sprays) , rectally (e.g. in the form of suppositories) , parenterally such as intramuscularly or intravenously (e.g. in the form of injection solutions) or topically (e.g. transdermal administration, or in form of eye drops or ear drops) .

[0001] The particular excipient used will depend upon the means and purpose for which the compounds of the present disclosure is being applied. Suitable excipients for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semi-solid substances and liquid polyols and the like. Suitable excipients for the production of solutions and syrups are, for example, water, alcohols, polyols, saccharose, glucose, invert sugar, vegetable oil, etc. Suitable excipients for topical ocular formulations are, for example, cyclodextrins, mannitol or many other carriers and excipients known in the art.

[0097] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure may include one or more stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricating agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opaquing agents, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, perfuming agents, flavoring agents and other known additives to provide an elegant presentation of the drug (i.e., a compound of the present disclosure or pharmaceutical composition thereof) or aid in the manufacturing of the pharmaceutical product (i.e., medicament) .

[0098] In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be formulated as a unit dosage form. The term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient. The amount of the compounds provided herein in the unit dosage form will vary depending on the condition to be treated, the subject to be treated (e.g., the age, weight, and response of the individual subject) , the particular route of administration, the actual compound administered and its relative activity, and the severity of the subject's symptoms.

[0099] In some embodiments, dosage levels of the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be between 0.001-1000 mg / kg body weight / day, for example, 0.001-1000 mg / kg body weight / day, 0.001-900 mg / kg body weight / day, 0.001-800 mg / kg body weight / day, 0.001-700 mg / kg body weight / day, 0.001-600 mg / kg body weight / day, 0.001-500 mg / kg body weight / day, 0.001-400 mg / kg body weight / day, 0.001-300 mg / kg body weight / day, 0.001-200 mg / kg body weight / day, 0.001-100 mg / kg body weight / day, 0.001-50 mg / kg body weight / day, 0.001-40 mg / kg body weight / day, 0.001-30 mg / kg body weight / day, 0.001-20 mg / kg body weight / day, 0.001-10 mg / kg body weight / day, 0.001-5 mg / kg body weight / day, 0.001-1 mg / kg body weight / day, 0.001-0.5 mg / kg body weight / day, 0.001-0.4 mg / kg body weight / day, 0.001-0.3 mg / kg body weight / day, 0.001-0.2 mg / kg body weight / day, 0.001-0.1 mg / kg body weight / day, 0.005-0.1 mg / kg body weight / day, 0.01-0.1 mg / kg body weight / day, 0.02-0.1 mg / kg body weight / day, 0.03-0.1 mg / kg body weight / day, 0.04-0.1 mg / kg body weight / day, 0.05-0.1 mg / kg body weight / day, 0.06-0.1 mg / kg body weight / day, 0.07-0.1 mg / kg body weight / day, 0.08-0.1 mg / kg body weight / day, or 0.09-0.1 mg / kg body weight / day.

[0100] The compounds or the pharmaceutical compositions of the present disclosure can be administered to subjects including mammals. Mammals can include, but are not limited to, canine, feline, bovine, caprine, equine, ovine, porcine, rodents, lagomorphs, primates, and the like, and encompass mammals in utero. In some embodiment, humans are suitable subjects. Human subjects may be of either gender and at any stage of development.Method of Treatment

[0101] In another aspect, the present disclosure provides treating a disease or medical condition via activation of D1 receptors, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of any compound described herein.

[0102] In some embodiments, the disease or medical condition treated via activation of D1 receptors is selected from the group consisting of: cognitive and negative symptoms in schizophrenia, cognitive impairment related to neuroleptic therapy, Mild Cognitive Impairment (MCI) , impulsivity, attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) , Parkinson's disease and other movement disorders (such as, Huntington's disease, dystonia, etc. ) , dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease, sleep disorders, apathy, traumatic brain injury, traumatic spinal cord injury, neuropathic pain, hallucination and psychosis.

[0103] In certain embodiments, the disease or medical condition treated via activation of D1 receptors is selected from the group consisting of Parkinson's disease and other movement disorders, Alzheimer's disease, cognitive and negative symptoms in schizophrenia, hallucination and psychosis. In certain embodiments, the psychosis is dementia-related psychosis.

[0104] In a further aspect, the present disclosure provides a method for activating D1 receptors in a subject in need thereof, comprising administrating an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition provided herein to the subject.EXAMPLES

[0105] For the purpose of illustration, the following examples are included. However, it is to be understood that these examples do not limit the present disclosure and are only meant to suggest a method of practicing the present disclosure. Persons skilled in the art will recognize that the chemical reactions described may be readily adapted to prepare a number of other compounds of the present disclosure, and alternative methods for preparing the compounds of the present disclosure are deemed to be within the scope of the present disclosure. For example, the synthesis of non-exemplified compounds according to the present disclosure may be successfully performed by modifications apparent to those skilled in the art, e.g., by appropriately protecting interfering groups, by utilizing other suitable reagents and building blocks known in the art other than those described, and / or by making routine modifications of reaction conditions. Alternatively, other reactions disclosed herein or known in the art will be recognized as having applicability for preparing other compounds of the present disclosure.

[0106] Abbreviations used in the synthesis of the compounds provided herein are listed below: Preparation 1

[0107] (1S, 3R) -5-Bromo-3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (P2·HCl)

[0108] To a solution of P1 (WO2020257043, 120 g, 0.468 mol) in DCM (1.2 L) were added imidazole (63.76 g, 0.937 mol) , DMAP (8.58 g, 0.0702 mol) and TBSCl (141.7 g, 0.937 mol) . The mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction was washed with H2O (0.6 L × 2) , brine (0.6 L) , dried, filtered and concentrated to give the free base P2 (214 g, crude) . P2 (214 g, crude) was dissolved in IPAC (1.2 L) and HCl (4M in dioxane, 144.4 mL, 0.578 mol) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The mixture was filtered, and the filter cake was dried to give the title compound (167 g, 87.6%) as a white solid. LCMS (m / z) : 370.3 [M+H] +. Preparation 2

[0109] (1S, 3R) -3- ( (Benzyloxy) methyl) -5-bromo-7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (P7·HCl)

[0110] Step 1. Synthesis of (S, E) -N-ethylidene-2-methylpropane-2-sulfinamide (P3)

[0111] To a stirred suspension of MgSO4 (357.5 g, 2.970 mol) in DCM (1.8 L) was added (S) -2-methylpropane-2-sulfinamide (180.0 g, 1.485 mol) at RT, and then Acetaldehyde (130.8 g, 2.969 mol) and PPTS (11.2 g, 44.568 mmol) . The reaction mixture was stirred at RT for 24 h. Thereto was added Celite (90.0 g) , and the mixture was stirred for 2 h and filtered. The filter cake was washed with DCM (500 mL) . The combined filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (212.9 g, 74.9%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.21 (d, J = 5.2 Hz, 3H) , 1.16 (s, 9H) . LCMS (m / z) : 148.1 [M+H] +.

[0112] Step 2. Synthesis of (S) -1- (benzyloxy) -3- (2, 6-dibromo-4-fluorophenyl) -propan-2-ol (P4)

[0113] To a stirred solution of 1, 3-dibromo-5-fluoro-2-iodobenzene (350.0 g, 0.922 mol) in toluene (3.5 L) was added n-BuLi (2.5 M in hexanes, 440.0 mL, 1.1 mol) dropwise at -78 ℃ under N2, and stirred at -78 ℃ for 1 h. Thereto were added (S) -2- ( (benzyloxy) methyl) oxirane (166.5 g, 1.014 mol) dropwise, and then BF3·Et2O (278.3 g, 0.922 mol) dropwise at -78 ℃. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (1.4 L) , and then extracted with EA (1.4 L × 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (241.2 g, 60.3%) as a yellow oil. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 7H) , 4.59 (s, 2H) , 4.25 - 4.17 (m, 1H) , 3.61 - 3.52 (m, 2H) , 3.36 - 3.28 (m, 1H) , 3.16 - 3.08 (m, 1H) , 2.43 (brs, 1H) . LCMS (m / z) : 440.7 [M+Na] +.

[0114] Step 3. Synthesis of (S) -1- (benzyloxy) -3- (2, 6-dibromo-4-fluorophenyl) -propan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate (P5)

[0115] To a solution of P4 (241.0 g, 0.556 mol) in pyridine (1.3 L) was added TsCl (158.9 g, 0.834 mol) . The mixture was stirred at 75 ℃ for 24 h. The reaction solution was cooled to RT, poured into H2O (0.8 L) , and extracted with EA (1.0 L × 2) . The combined organic layers were dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (283.2 g, 85.5%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38 - 7.28 (m, 5H) , 7.08 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 4H) , 5.03 - 4.91 (m, 1H) , 4.68 - 4.51 (m, 2H) , 4.88 - 4.71 (m, 2H) , 4.57 - 4.42 (m, 1H) , 3.22 - 3.10 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) . LCMS (m / z) : 592.7 [M+Na] +.

[0116] Step 4. Synthesis of (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5-bromo-7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (P6) and (1R, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5-bromo-7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (P7)

[0117] To a stirred solution of P5 (282.0 g, 0.473 mol) in toluene (2.8 L) was added n-BuLi (2.5 M in hexanes, 228.0 mL, 0.568 mmol) dropwise at -78 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred at -78 ℃ for 10 min, and thereto was added P3 (108.7 g, 0.568 mol) in toluene (700 mL) dropwise at -78 ℃. The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 30 min, then warmed to -15 ℃ and quenched with 2N HCl (290 mL) . The mixture was warmed to RT, and followed by addition of 12N HCl (540 mL, 6.5 mol) . Afterstirring at RT for 16 h, the resulting mixture was concentrated to about 1.4 L, and MeOH (1.4 L) was added. Then Na2CO3 (401.1 g, 3.8 mol) in H2O (1.4 L) was added dropwise at RT to the reaction mixture. After stirring at 45 ℃ for 16 h, , the reaction mixture was cooled to RT, diluted with EA (500 mL) . The organic layer was separated, washed with brine (200 mL) , dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compounds as a mixture of diastereomers (P6+P7, 79.7 g, 53.9%de) and single diastereomer P7 (37.6 g, 98.3%de) as a yellow oil.

[0118] Step 5. Synthesis of (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5-bromo-7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (P7·HCl) from the diastereomeric mixtures (P6+P7)

[0119] To a mixture of diastereomers (P6+P7, 79.7 g, 0.219 mol, 53.9%de) in MeCN (4.8 L) was added D-tartaric acid (32.8 g, 0.219 mol) . The mixture was stirred at RT for 16 h. The mixture was filtered, and the filter cake was collected to give P7·D-tartaric acid. Aq. K2CO3 (1.5 L, 1N) was added to the crude salt and the resulting solution was extracted with EA (300 mL × 3) . The combined organic layers were dried, filtered and concentrated to give P7 (59.6 g) . Two batches of P7 (59.6+37.6=97.2 g, 0.267 mmol) were combined and dissolved in EA (2.0 L) and thereto was added HCl (4M in dioxane, 100.0 mL, 400.0 mmol) dropwise at RT. The mixture was stirred at RT for 3 h, filtered, and the filter cake was dried to give the title compound (91.5 g, ee≥99.0%, de≥98.0%) as a white solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.30 (m, 6H) , 7.17 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 4.75 - 4.61 (m, 3H) , 3.99 - 3.89 (m, 2H) , 3.77 - 3.72 (m, 1H) , 3.16 - 3.09 (m 1H) , 2.98 - 2.88 (m, 1H) , 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LCMS (m / z) : 363.8 [M-HCl+H] +. Preparation 3

[0120] tert-Butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5-bromo-7-fluoro-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P8)

[0121] To a stirred solution of P7·HCl (4 g, 9.982 mmol) in DCM (50 mL) was added Boc2O (2.28 g, 10.447 mmol) and DIPEA (3.87 g, 29.942 mmol) . The mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was washed with sat. aq. NH4Cl (20 mL × 2) , dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (4.8 g, 98.4%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 -7.19 (m, 6H) , 6.78 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 4.97 - 4.27 (m, 4H) , 3.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.37 (s, 1H) , 2.85 (dd, J = 15.6, 4.4 Hz, 1H) , 2.71 (s, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .

[0122] The following compound was prepared essentially by the method of Preparation 3. Preparation 4

[0123] (1S, 3R) -5-Bromo-3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (P11)

[0124] Step 1. Synthesis of ( (1S, 3R) -5-bromo-7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methanol (P10) .

[0125] To a stirred solution of P7·HCl (5.0 g, 12.478 mmol) in dry DCM (60 mL) was added BCl3 (1M in toluene, 25 mL, 25 mmol) at -78 ℃ under N2. Then the mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was quenched with MeOH (30 mL) and concentrated. The crude product was dissolved in H2O (30 mL) , extracted with MTBE (50 mL) . The aqueous phase was neutralized with sat. aq. NaHCO3 and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered and concentrated to give the crude title compound (3.4 g, crude) as a white solid. LCMS (m / z) : 274.1 [M+H] +.

[0126] Step 2. Synthesis of (1S, 3R) -5-bromo-3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -methyl) -7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (P11)

[0127] To a solution of P10 (5.2 g, 18.969 mmol) in DMF (50 mL) was added imidazole (2.58 g, 37.938 mmol) and TBSCl (4.29 g, 28.454 mmol) . The mixture was stirred at RT overnight. The reaction was poured into water (40 mL) , and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (7.0 g, 95.0%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 388.1 [M+H] +. Preparation 5

[0128] Benzyl (1S, 3R) -5-bromo-3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P12)

[0129] To a stirred solution of P2·HCl (2.20 g, 5.399 mmol) in DCM (20 mL) was added CbzCl (1.38 g, 8.099 mmol) and DIEA (2.822 mL, 16.198 mmol) . The mixture was stirred at RT for 18 h. The reaction was quenched with H2O (50 mL) and extracted with DCM (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (2.2 g, 80.7%) as a yellow oil. LCMS (m / z) : 504.2 [M+H] +.

[0130] The following compound was prepared essentially by the method of Preparation 5. Preparation 6

[0131] 2- (6-Chloro-1-methyl-1H-indazol-7-yl) acetic acid (P17)

[0132] Step 1. Synthesis of tert-butyl 2- (1-methyl-6-nitro-1H-indazol-7-yl) acetate (P14)

[0133] To a stirred solution of potassium tert-butoxide (2.5 g, 22.280 mmol) in THF (60 mL) was added 1-methyl-6-nitro-1H-indazole (6850-23-3, 2.0 g, 11.289 mmol) and tert-butyl 2-chloroacetate (1.94 mL, 0.0136 mol) at -40 ℃. The mixture was stirred at -40 ℃ for 1 h, and then at RT for 5 h. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (20 mL) and extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (1.5 g, 45.6%) as a yellow oil. LCMS (m / z) : 292.2 [M+H] +.

[0134] Step 2. Synthesis of tert-butyl 2- (6-amino-1-methyl-1H-indazol-7-yl) acetate (P15)

[0135] To a solution of P14 (0.9 g, 3.089 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (5%by weight, 55%water, 0.7 g) under N2. The mixture was degassed and refilled with H2 thrice, and then stirred at 50 ℃ for 3 h. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated and purified by prep-HPLC (SilasepTM C18 silica flash cartridge, 40%-80%MeCN in H2O with 0.1%FA) to give the title compound (0.32 g, 39.6%) as a black oil. LCMS (m / z) : 262.1 [M+H] +.

[0136] Step 3. Synthesis of tert-butyl 2- (6-chloro-1-methyl-1H-indazol-7-yl) acetate (P16)

[0137] To a stirred solution of P15 (170.0 mg, 0.651 mmol) in MeCN (4 mL) were added t-butyl nitrite (0.2 mL, 1.682 mmol) and CuCl (322.2 mg, 3.255 mmol) at RT. The mixture was stirred at reflux for 2 h. The mixture was cooled to RT, poured into water (20 mL) , and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (110.0 mg, 60.3%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 281.0 [M+H] +.

[0138] Step 4. Synthesis of 2- (6-chloro-1-methyl-1H-indazol-7-yl) acetic acid (P17)

[0139] To a solution of P16 (100.0 mg, 0.357 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 6 h. The mixture was concentrated and swapped with 1, 2-dichloroethane (10 mL × 3) to give the title compound (80.0 mg, crude) as a brown oil. LCMS (m / z) : 225.2 [M+H] +. Preparation 7

[0140] 2- (2-Chloro-6- (difluoromethyl) phenyl) acetic acid (P19)

[0141] Step 1. Synthesis of ethyl 2- (2-chloro-6- (difluoromethyl) phenyl) acetate (P18)

[0142] To a stirred solution of 2-bromo-1-chloro-3- (difluoromethyl) benzene (5.0 g, 20.707 mmol) in dry THF (50 mL) were added Q-Phos (0.73 g, 1.035 mmol) , (2-ethoxy-2-oxoethyl) zinc (II) bromide (0.5M in THF, 49.7 mL, 24.850 mmol) and Pd2 (dba) 3 (0.38 g, 0.414 mmol) under N2. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (5 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (4.7 g, 91.3 %) as a white solid. LCMS (m / z) : 249.1 [M+H] +.

[0143] Step 2. Synthesis of 2- (2-chloro-6- (difluoromethyl) phenyl) acetic acid (P19)

[0144] To a solution of P18 (1.0 g, 4.022 mmol) in MeOH (5 mL) , THF (5 mL) and water (5 mL) was added LiOH (0.19 g, 8.043 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at RT for 3 h. The mixture was poured into water (15 mL) , followed by addition of 1M aq. HCl to pH=2～3, and then extracted with DCM (20 mL × 5) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered and concentrated to give the crude title compound (850.0 mg) as a white solid. LCMS (m / z) : 219.1 [M-H] +.

[0145] The following compound was prepared essentially by the method of Preparation 7. Preparation 8

[0146] 3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-Dichlorophenyl) acetyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutan-1-one (P22)

[0147] Step 1. Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -5-bromo-3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -methyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P20)

[0148] To a stirred solution of P2·HCl (3.0 g, 7.374 mmol) in DMF (30 mL) were added 2- (2, 6-dichlorophenyl) acetic acid (1.5 g, 7.316 mmol) , DIEA (3.87 mL, 0.0221 mol) and HATU (4.2 g, 11.046 mmol) . The mixture was heated to 40 ℃ and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to RT, poured into water (30 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (4.0 g, 97.4%) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.47 (m, 1H) , 7.40 - 7.31 (m, 2H) , 7.23 - 7.08 (m, 3H) , 5.27 - 5.06 (m, 1H) , 4.75 - 4.36 (m, 1H) , 4.29 - 4.16 (m, 2H) , 3.75 (dd, J = 15.6, 2.0 Hz, 1H) , 3.67 - 3.58 (m, 1H) , 3.15 -2.80 (m, 2H) , 1.73 - 1.59 (m, 1H) , 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.96 - 0.82 (m, 9H) , 0.14 - -0.17 (m, 6H) . LCMS (m / z) : 558.3 [M+H] +.

[0149] Step 2: Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-5- (5, 8-dioxaspiro [3.4] octan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P21)

[0150] A mixture of P20 (0.5 g, 0.901 mmol) , 2-bromo-5, 8-dioxaspiro [3.4] octane (173.9 mg, 0.901 mmol) , Mn (247.8 mg, 4.505 mmol) , TBAI (398.9 mg, 1.081 mmol) and NiCl2 (23.2 mg, 0.180 mmol) in dry DMA (4 mL) was bubbled with N2 for 5 min. The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 min. Then thereto was added pyridine-2, 6-dicarboximidamide dihydrochloride (21.2 mg, 0.0898 mmol) quickly. The mixture was stirred at 80 ℃ for 15 h, then cooled to RT, poured into water, and filtered through celite. The filtrate was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with water and brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (0.3 g, 56.6%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 590.4 [M+H] +.

[0151] Step 3: Synthesis of 3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutan-1-one (P22)

[0152] To a solution of P21 (270.0 mg, 0.458 mmol) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) was added PPTS (344.9 mg, 1.374 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to RT, neutralized by addition of sat. aq. NaHCO3, and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography to give the title compound (120.2 mg, 60.8%) as a white solid. LCMS (m / z) : 432.1 [M+H] +.

[0153] The following compounds were prepared essentially by the method of Preparation 8-Step 1.

[0154] The following compounds were prepared essentially by the method of Preparation 8-Step 2.

[0155] The following compounds were prepared essentially by the method of Preparation 8. Preparation 9

[0156] 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -7-fluoro-1-methyl-5- (oxetan-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2-chloro-6-fluorophenyl) ethan-1-one (P41)

[0157] To a vial equipped with a stir bar were added P24 (100.0 mg, 0.179 mmol) , 3-bromooxetane (36.8 mg, 0.268 mmol) , TTMSS (CAS: 1873-77-4, 44.5 mg, 0.179 mmol) , Ir [dF (CF3) ppy] 2 (dtbpy) (PF6) (4.1 mg, 0.004 mmol) , NiCl2·dtbbpy (2.1 mg, 0.005 mmol) , and 2, 6-lutidine (0.042 mL, 0.358 mmol) in DME (15 mL) . The vial was placed under N2 and sealed. The mixture was stirred and irradiated with an 18 W blue LED lamp (450 nm ～ 455 nm) with cooling water to keep the reaction temperature at RT for 18 h. The reaction was quenched with H2O (15 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (27.1 mg, 28.1%) as a colorless gum. LCMS (m / z) : 536.4 [M+H] +.

[0158] The following compound was prepared essentially by the method of Preparation 9 Step 1. Preparation 10

[0159] (1S, 3r) -3- ( (1S, 3R) -3- ( (Benzyloxy) methyl) -7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl 4-nitrobenzoate 2, 2, 2-trifluoroacetate (P47·TFA)

[0160] Step 1. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-fluoro-5- (3-hydroxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P43)

[0161] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 7 Step 2. LCMS (m / z) : 456.4 [M+H] +.

[0162] Step 2. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-fluoro-1-methyl-5- (3-oxocyclobutyl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P44)

[0163] To a stirred solution of P43 (150.0 mg, 0.330 mmol) in DCM (5 mL) was added Dess-Martin periodinane (419.8 mg, 0.990 mmol) portion-wise at 0 ℃. The mixture was then warmed to RT and stirred overnight. The mixture was diluted with DCM (10 mL) , then washed with sat. aq. Na2CO3 (20 mL × 2) . The organic layer was washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (130.0 mg, 87.1%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 454.2 [M+H] +.

[0164] Step 3. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-fluoro-5- ( (1s, 3R) -3-hydroxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P45)

[0165] To a stirred solution of P44 (130.0 mg, 0.287 mmol) in dry THF (3 mL) was added L-Selectride (1M in THF, 0.6 mL, 0.6 mmol) dropwise at -78 ℃. After addition, the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. The reaction was quenched with sat. aq. NH4Cl (10 mL) and water (10 mL) , and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (117.0 mg, 89.6%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 456.2 [M+H] +.

[0166] Step 4. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-fluoro-1-methyl-5- ( (1r, 3S) -3- ( (4-nitrobenzoyl) oxy) cyclobutyl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P46)

[0167] To a stirred mixture of P45 (140.0 mg, 0.308 mmol) , 4-nitrobenzoic acid (154.3 mg, 0.924 mmol) and PPh3 (403.5 mg, 1.540 mmol) in THF (5 mL) was added DIAD (0.3 mL, 1.540 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at RT for 3 h, then quenched with sat. aq. NH4Cl (20 mL) and water (20 mL) , extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (120.0 mg, 64.6%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 605.2 [M+H] +.

[0168] Step 5. Synthesis of (1S, 3r) -3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl 4-nitrobenzoate 2, 2, 2-trifluoroacetate (P47·TFA)

[0169] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 6 Step 4. LCMS (m / z) : 505.3 [M+H] +. Preparation 11

[0170] 3- ( (1S, 3R) -3- (Hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutane-1-carbonitrile hydrochloride (P48·HCl)

[0171] To a solution of P28 (60.0 mg, 0.13 mmol) in EA (3 mL) was added HCl (2M in EA, 3 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was concentrated to give the crude title compound (30.0 mg, crude) as a yellow solid. LCMS (m / z) : 257.1 [M+H] +.

[0172] The following compound was prepared essentially by the method of Preparation 10. Preparation 12

[0173] 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-5- (1-oxaspiro [2.3] hexan-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P52)

[0174] Step 1. Synthesis of 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl 3-methylenecyclobutane-1-carboxylate (P50)

[0175] To a stirred mixture of 3-methylenecyclobutane-1-carboxylic acid (1.0 g, 8.929 mmol) , 2-hydroxyisoindoline-1, 3-dione (1.5 g, 8.929 mmol) and DMAP (0.1 g, 0.893 mmol) in DCM (40 mL) was added DIC (1.52 mL, 9.822 mmol) . The mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was filtered, washed with DCM. The combined filtrate was concentrated to give the crude title compound (2.2 g) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.86 (m, 2H) , 7.84 - 7.75 (m, 2H) , 4.92 -4.85 (m, 2H) , 3.51 (tt, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H) , 3.29 - 3.18 (m, 2H) , 3.17 - 3.05 (m, 2H) .

[0176] Step 2: Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-5- (3-methylenecyclobutyl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P51)

[0177] To a mixture of P50 (463.1 mg, 1.802 mmol) , P20 (0.5 g, 0.901 mmol) , NaHCO3 (302.7 mg, 3.604 mmol) and Hantzsch ester (455.9 mg, 1.802 mmol) in DMA (1 mL) was added Ni (dtbbpy) Br2 (87.5 mg, 0.180 mmol) under N2. The reaction was stirred and irradiated with a 365 nm LED lamp at RT for 18 h. The reaction mixture was poured into water (30 mL) , extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (150.1 mg, 30.7%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 544.3 [M+H] +.

[0178] Step 3: Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-5- (1-oxaspiro [2.3] hexan-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P52)

[0179] To a stirred solution of P51 (120.0 mg, 0.221 mmol) in DCM (5 mL) was added m-CPBA (76.0 mg, 0.442 mmol) at 0 ℃. The mixture was warmed to RT and stirred overnight. The reaction mixture was poured into sat. aq. Na2CO3 (20 mL) , and extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed water and brine, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound as a mixture of diastereomers (80.1 mg, 64.9%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 560.4 [M+H] +.

[0180] The following compound was prepared essentially by the method of Preparation 12 Step 2.

[0181] The following compound was prepared essentially by the method of Preparation 12. Preparation 13

[0182] 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) cyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P57)

[0183] Step 1. Synthesis of benzyl (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) cyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P55)

[0184] To a stirred solution of P34 (160.0 mg, 0.298 mmol) in dry THF (4 mL) was added MeMgBr (3M in diethyl ether, 1.5 mL, 4.5 mmol) at 0 ℃ under N2. The mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (10 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (100.0 mg, 62.5%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.25 (m, 7H) , 7.07 - 7.00 (m, 1H) , 5.45 - 5.20 (m, 2H) , 5.06 - 5.00 (m, 1H) , 4.33 - 4.26 (m, 1H) , 3.76 - 3.71 (m, 1H) , 3.59 - 3.30 (m, 2H) , 2.86 (d, J =16.4 Hz, 2H) , 2.51 - 2.43 (m, 3H) , 2.25 - 2.05 (m, 2H) , 1.52 - 1.45 (m, 3H) , 1.31 -1.26 (m, 6H) , 0.98 - 0.90 (m, 9H) , 0.14 - 0.08 (m, 6H) .

[0185] Step 2: Synthesis of 2- (3- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl) propan-2-ol (P56)

[0186] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 6 Step 2. LCMS (m / z) : 404.4 [M+H] +.

[0187] Step 3: Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) cyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P57)

[0188] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 8 Step 1. LCMS (m / z) : 590.5 [M+H] +. Preparation 14

[0189] 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (3- (hydroxymethyl) -cyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P58)

[0190] To a stirred solution of P35 (160.0 mg, 0.271 mmol) in THF (3 mL) was added LiBH4 (2M in THF, 1 mL, 2.0 mmol) at RT. The mixture was stirred at RT for 2 h. The mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, concentrated, and purified by silica gel chromatography to give the title compound (130.0 mg, 85.3%) as a colorless gum. LCMS (m / z) : 562.1 [M+H] +.

[0191] The following compounds were prepared essentially by the method of Preparation 14. Preparation 15

[0192] 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-Butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (3- (2-hydroxypropan-2-yl) azetidin-1-yl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P62)

[0193] A mixture of 1- ( (1S, 3R) -5-bromo-3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P20, 100.0 mg, 0.179 mmol) , 2- (azetidin-3-yl) propan-2-ol hydrochloride (54.4 mg, 0.359 mmol) , Pd2 (dba) 3 (16.4 mg, 0.018 mmol) , BINAP (22.3 mg, 0.036 mmol) and Cs2CO3 (175.3 mg, 0.538 mmol) in toluene (5 mL) and DMF (5 mL) was stirred at 95 ℃ under N2 overnight. The mixture was cooled to RT, poured into water (10 mL) , and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (45.0 mg, 42.4%) as a yellow solid. LCMS (m / z) : 591.1 [M+H] +.

[0194] The following compounds were prepared essentially by the method of Preparation 15. Preparation 16

[0195] tert-Butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5- ( (1s, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3-hydroxycyclobutyl) -7-fluoro-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P69) and tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5- ( (1r, 3S) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3-hydroxycyclobutyl) -7-fluoro-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P70)

[0196] Step 1. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-fluoro-5- (3-hydroxy-3- (hydroxymethyl) cyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P68)

[0197] To a stirred solution of P53 (400.0 mg, 0.887 mmol) in acetone (5 mL) and water (1 mL) was added K2OsO4·2H2O (64.0 mg, 0.174 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at RT for 20 min, and thereto was added NMO (311.3 mg, 2.657 mmol) . The mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) , extracted with EA (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (175.0 mg, 40.7%) as a black oil. LCMS (m / z) : 486.1 [M+H] +.

[0198] Step 2. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5- ( (1s, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3-hydroxycyclobutyl) -7-fluoro-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P69) and tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5- ( (1r, 3S) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3-hydroxycyclobutyl) -7-fluoro-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P70)

[0199] The mixture of two diastereomers were synthesized essentially by the method of Preparation 4 Step 2. The two diastereomers were separated by silica gel chromatography to give P69 (81.0 mg, 37.5%) as a colorless oil and P70 (71.2 mg, 32.9%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 600.3 [M+H] +. Preparation 17

[0200] 2- (2-Chloro-6-fluoro-3-methoxyphenyl) acetic acid (P88)

[0201] Step 1. Synthesis of 2- (2-chloro-6-fluoro-3-methoxyphenyl) acetonitrile (P87)

[0202] To a stirred solution of 2-chloro-6-fluoro-3-methoxybenzaldehyde (500.0 mg, 2.65 mmol) and TOSMIC (1.03 g, 5.3 mmol) in DME (10 mL) was added t-BuOK (891.0 mg, 7.95 mmol) at -40 ℃ under N2. The mixture was stirred at -40 ℃ for 1 h. MeOH (10 mL) was added. The mixture was stirred at 60 ℃ for 1 h. Then the mixture was poured into water, extracted with EA (50 mL × 2) . The combined organic layers were concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (300.0 mg, 56.6%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.78 (d, J = 1.6 Hz, 2H) .

[0203] Step 2. Synthesis of 2- (2-chloro-6-fluoro-3-methoxyphenyl) acetic acid (P88)

[0204] To a stirred solution of P87 (300.0 mg, 1.5 mmol) in EtOH (10 mL) and water (10 mL) was added NaOH (600.0 mg, 15 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to RT and adjusted to pH < 5 by addition of 1M aq. HCl, then extracted with EA (50 mL× 2) . The combined organic layers were concentrated to give the crude title compound (300.0 mg) . LCMS (m / z) : 217.2 [M-H] -.

[0205] The following compounds were prepared essentially by the method of Preparation 17. Preparation 18

[0206] (1S, 3r) -3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -1, 7-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl 4-nitrobenzoate (P108)

[0207] Step 1. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5-bromo-7- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P99)

[0208] To a stirred solution of (4-methoxyphenyl) methanol (40.1 mL, 323.0 mmol) in anhydrous NMP (100 mL) was added NaH (60%, 10.77 g, 269.2 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. Then thereto was added P8 (25.0 g, 53.84 mmol) . The mixture was stirred at RT for 16 h, poured into sat. aq. NH4Cl (100 mL) , and extracted with EA (100 mL × 2) . The combined organic layers were washed with water (100 mL × 3) , dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (29.0 g, 92.5%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 582.1 [M+H] +.

[0209] Step 2. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -1-methyl-5- (5, 8-dioxaspiro [3.4] octan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P100)

[0210] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 8 Step 2. LCMS (m / z) : 516.1 [M-Boc] +.

[0211] Step 3. Synthesis of 3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-hydroxy-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutan-1-one (P101)

[0212] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 6 Step 4. LCMS (m / z) : 352.2 [M+H] +.

[0213] Step 4. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-hydroxy-1-methyl-5- (3-oxocyclobutyl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P102)

[0214] To a stirred solution of P101 (3.9 g, 11.097 mmol) and Boc2O (2.91 g , 13.32 mmol) in THF (50 mL) and H2O (50 mL) was added NaHCO3 (13.98 g, 166.45 mmol) at RT. The mixture was stirred at RT overnight and diluted with EA (100 mL) . The organic layer was washed, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (4.8 g, 98.4%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 474.1 [M+Na] +.

[0215] Step 5. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -1-methyl-5- (3-oxocyclobutyl) -7- ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P103)

[0216] To a stirred solution of P102 (290 mg, 0.642 mmol) and pyridine (0.156 mL, 1.927 mmol) in DCM (2 mL) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (0.113 mL, 0.674 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h, and then diluted with DCM (20 mL) , washed with water (20 mL) , dried, filtered, and concentrated to give the crude title compound (370 mg) as a yellow oil. LCMS (m / z) : 584.1 [M+H] +.

[0217] Step 6. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -1, 7-dimethyl-5- (3-oxocyclobutyl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P104)

[0218] To a stirred solution of P103 (370 mg, 0.634 mmol) , methylboronic acid (76 mg, 1.268 mmol) and K3PO4 (404 mg, 1.902 mmol) in dioxane (5 mL) was added bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium (II) dichloride (93 mg, 0.127 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 4 h under N2. After cooling to RT, the mixture was quenched with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with H2O (10 mL) , dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (180 mg, 63.1%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 450.1 [M+H] +.

[0219] Step 7. Synthesis of 3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -1, 7-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutan-1-one (P105)

[0220] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 6 Step 4. LCMS (m / z) : 350.2 [M+H] +.

[0221] Step 8. Synthesis of 3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -1, 7-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutan-1-one (P106)

[0222] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 8 Step 1. LCMS (m / z) : 536.2 [M+H] +.

[0223] Step 9. Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5- ( (1s, 3R) -3-hydroxycyclobutyl) -1, 7-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P107)

[0224] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 10 Step 3. LCMS (m / z) : 538.2 [M+H] +.

[0225] Step 10. Synthesis of (1S, 3r) -3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -1, 7-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl 4-nitrobenzoate (P108)

[0226] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 10 Step 4.

[0227] The following compound was prepared essentially by the method of Preparation 18 Step 1, 2, 7, 8 and 9.

[0228] Example 1

[0229] 3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-Dichlorophenyl) acetyl) -7-fluoro-3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutan-1-one (Example 1)

[0230] Example 1 was prepared essentially by the method of Preparation 8. Example 2

[0231] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-5- (5, 8-dioxaspiro [3.4] octan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one

[0232] To a solution of P21 (30.0 mg, 0.051 mmol) in THF (3 mL) was added TBAF (1.0 M in THF, 0.2 mL, 0.2 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (10 mL) , and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by prep-HPLC (SilasepTM C18 silica flash cartridge, 40%-80%MeCN in H2O with 0.1%FA) to give the title compound (10.6 mg, 43.8%) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.25 - 7.12 (m, 3H) , 7.08 - 6.95 (m, 1H) , 5.23 (q, J = 6.4 Hz, 0.36H) , 5.09 (q, J = 6.4 Hz, 0.64H) , 4.60 - 4.51 (m, 0.64H) , 4.51 - 4.45 (m, 0.36H) , 4.30 - 4.13 (m, 2H) , 4.03 - 3.87 (m, 4H) , 3.56 - 3.44 (m, 2H) , 3.36 - 3.10 (m, 2H) , 3.09 - 2.64 (m, 4H) , 2.59 - 2.40 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 476.2 [M+H] +. Examples 3 and 4

[0233] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -3-hydroxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 3) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -3-hydroxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 4)

[0234] To a stirred solution of P22 (50.0 mg, 0.116 mmol) in MeOH (2 mL) was added NaBH4 (13.2 mg, 0.348 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with water (2 mL) , acidified to pH<7 by addition of aq. HCl (1M) , and then extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by prep-HPLC (column: SilasepTM C18 silica flash cartridge, mobile phase A: H2O (0.1%FA) , mobile phase B: MeCN, gradient: 40%-80%) to give a mixture of two diastereomers. The two diastereomers were separated by chiral SFC (ChiralPak C-IG, 250×30mm I. D., 5μm) , eluting with MeOH (0.1%7M NH3 in MeOH) : CO2 (40: 60) at a flow rate of 80 mL / min and temperature of 40 ℃ to give Example 3 (14.0 mg, 27.9%, first peak, trans, confirmed by COSY and NOE) and Example 4 (2.8 mg, 5.6%, second peak, cis, confirmed by COSY and NOE) .

[0235] Example 3: Analytical SFC tR: 1.611 min, (CHIRALPAK C-IG 5um 4.6*100mm, 40%MeOH (0.05%DEA v / v)  / CO2, 2.0 mL / min, 220 nm) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.26 - 7.09 (m, 3H) , 7.06 - 6.94 (m, 1H) , 5.28 - 5.03 (m, 1H) , 4.57 - 4.40 (m, 1H) , 4.36 - 7.27 (m, 1H) , 4.27 - 4.13 (m, 2H) , 3.55 -3.39 (m, 1H) , 3.32 - 2.69 (m, 6H) , 2.06 - 1.97 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 434.2 [M+H] +.

[0236] Example 4: Analytical SFC tR: 2.212 min, (CHIRALPAK C-IG 5um 4.6*100mm, 40%MeOH (0.05%DEA v / v)  / CO2, 2.0 mL / min, 220 nm) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.26 - 7.12 (m, 3H) , 7.08 - 6.95 (m, 1H) , 5.33 - 4.95 (m, 1H) , 4.66 - 4.35 (m, 2H) , 4.30 - 4.14 (m, 2H) , 3.94 - 3.76 (m, 1H) , 3.57 -3.42 (m, 1H) , 3.31 - 3.09 (m, 2H) , 3.07 - 2.74 (m, 2H) , 2.62 - 2.35 (m, 4H) , 1.91 -1.72 (m, 1H) , 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 434.2 [M+H] +.

[0237] The following compounds were prepared essentially by the method of Examples 3 and 4. Examples 7 and 8

[0238] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 7) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -3-hydroxy-3-methylcyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 8)

[0239] The mixture of two diastereomers were synthesized essentially by the method of Preparation 13 Step 1. The two diastereomers were separated by prep-HPLC (column: SilasepTM C18 silica flash cartridge, mobile phase A: H2O (0.1%FA) , mobile phase B: MeCN, gradient: 40%-80%) to give Example 7 (7.4 mg, 8.9%) and Example 8 (2.2 mg, 2.6%) .

[0240] Example 7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.25 -7.12 (m, 3H) , 7.07 - 6.96 (m, 1H) , 5.28 - 5.04 (m, 1H) , 4.56 - 4.44 (m, 1H) , 4.29 -4.14 (m, 2H) , 3.57 - 3.45 (m, 1H) , 3.33 - 3.25 (m, 1H) , 3.24 - 3.10 (m, 2H) , 3.04 -2.80 (m, 1H) , 2.65 - 2.47 (m, 2H) , 2.27 - 2.15 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.55 (s, 1H) , 1.53 (s, 2H) , 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 448.2 [M+H] +.

[0241] Example 8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.25 -7.11 (m, 3H) , 7.07 - 6.94 (m, 1H) , 5.29 - 5.04 (m, 1H) , 4.60 - 4.43 (m, 1H) , 4.30 -4.15 (m, 2H) , 3.98 - 3.82 (m, 1H) , 3.56 - 3.42 (m, 1H) , 3.31 - 3.22 (m, 1H) , 3.20 -3.10 (m, 1H) , 3.06 - 2.80 (m, 1H) , 2.60 - 2.46 (m, 2H) , 2.33 - 2.17 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.40 - 1.35 (m, 4H) . LCMS (m / z) : 448.2 [M+H] +.

[0242] The following compounds were prepared essentially by the method of Examples 7 and 8. Example 17

[0243] 2- (6-Chloro-1-methyl-1H-indazol-7-yl) -1- ( (1S, 3R) -7-fluoro-5- ( (1r, 3S) -3-hydroxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 17)

[0244] Step 1. Synthesis of (1S, 3r) -3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -2- (2- (6-chloro-1-methyl-1H-indazol-7-yl) acetyl) -7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl 4-nitrobenzoate (P71)

[0245] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 8 Step 1. LCMS (m / z) : 711.1 [M+H] +.

[0246] Step 2. Synthesis of (1S, 3r) -3- ( (1S, 3R) -2- (2- (6-chloro-1-methyl-1H-indazol-7-yl) acetyl) -7-fluoro-3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl 4-nitrobenzoate (P72)

[0247] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 4 Step 1. LCMS (m / z) : 621.3 [M+H] +.

[0248] Step 3. Synthesis of 2- (6-chloro-1-methyl-1H-indazol-7-yl) -1- ( (1S, 3R) -7-fluoro-5- ( (1r, 3S) -3-hydroxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 17)

[0249] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 7 Step 2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.02 - 6.89 (m, 1H) , 6.83 - 6.66 (m, 1H) , 5.23 - 5.14 (m, 1H) , 4.66 - 4.37 (m, 4H) , 4.24 (s, 1.5H) , 4.21 (s, 1.5H) , 3.88 - 3.76 (m, 1H) , 3.45 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H) , 3.27 - 3.08 (m, 2H) , 2.98 - 2.78 (m, 1H) , 2.53 - 2.36 (m, 4H) , 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H) , 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H) . LCMS (m / z) : 472.3 [M+H] +.

[0250] The following compounds were prepared essentially by the method of Example 17. Examples 31 and 32

[0251] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -1-hydroxy-3-methoxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (diastereomer 1, Example 31) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -1-hydroxy-3-methoxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (diastereomer 2, Example 32)

[0252] Step 1. Synthesis of benzyl (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (1-hydroxy-3-methoxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P73)

[0253] To a stirred solution of P12 (500.1 mg, 0.992 mmol) in THF (8 mL) was added n-BuLi (2.5M in hexanes, 0.8 mL, 2 mmol) at -78 ℃ under N2. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h. Then thereto was added 3-methoxycyclobutan-1-one (149.1 mg, 1.488 mmol) . The mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (10 mL) at 0 ℃, extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were dried, filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography to give the title compound (180.1 mg, 34.5%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 526.3 [M+H] +.

[0254] Step 2. Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) -3-methoxycyclobutan-1-ol (P74)

[0255] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 6 Step 2. LCMS (m / z) : 392.3 [M+H] +.

[0256] Step 3. Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (1-hydroxy-3-methoxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P75)

[0257] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 8 Step 1. LCMS (m / z) : 578.2 [M+H] +.

[0258] Step 4. Synthesis of 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -1-hydroxy-3-methoxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (diastereomer 1, Example 31) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -1-hydroxy-3-methoxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (diastereomer 2, Example 32)

[0259] The mixture of two diastereomers were synthesized essentially by the method of Example 2. The two diastereomers were separated by prep-HPLC (SilasepTM C18 silica flash cartridge, 20%-80%MeCN in H2O with 0.1%FA) to give diastereomer 1 (Example 31, 1.7 mg, 1.9%, first peak) and diastereomer 2 (Example 32, 23.3 mg, 26.3%, second peak) .

[0260] Example 31: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 3H) , 7.23 - 7.13 (m, 3H) , 5.55 - 5.12 (m, 1H) , 4.58 - 4.48 (m, 1H) , 4.24 - 4.13 (m, 2H) , 3.95 - 3.53 (m, 4H) , 3.41 - 3.37 (m, 1H) , 3.32 - 3.30 (m, 3H) , 3.17 - 3.05 (m, 1H) , 3.00 - 2.88 (m, 2H) , 2.52 - 2.30 (m, 3H) , 1.64 - 1.54 (m, 3H) . LCMS (m / z) : 464.2 [M+H] +.

[0261] Example 32: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.26 (m, 3H) , 7.26 - 7.09 (m, 3H) , 5.31 - 4.98 (m, 1H) , 4.83 - 4.44 (m, 1H) , 4.28 - 4.05 (m, 2H) , 3.81 - 3.52 (m, 3H) , 3.36 - 3.30 (m, 3H) , 3.30 - 3.17 (m, 1H) , 3.11 - 3.07 (m, 1H) , 3.02 - 2.65 (m, 4H) , 2.60 - 2.51 (m, 1H) , 2.40 - 2.30 (m, 1H) , 1.68 - 1.42 (m, 3H) . LCMS (m / z) : 464.2 [M+H] +. Examples 33 and 34

[0262] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -3- (hydroxymethyl) -5- ( (1r, 3S) -3-methoxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 33) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -3- (hydroxymethyl) -5- ( (1s, 3R) -3-methoxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 34)

[0263] To a solution of P75 (140.0 mg, 0.242 mmol) in TFA (5 mL) was added triethyl silane (279.1 mg, 2.400 mmol) . The mixture was stirred at RT for 30 min. Then the mixture was concentrated and purified by prep-HPLC (SilasepTM C18 silica flash cartridge, 30%-90%MeCN in H2O with 0.1%FA) to give Example 33 (28.0 mg, 26.1%, first peak) and Example 34 (2.7 mg, 2.5%, second peak) .

[0264] Example 33: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.33 (m, 2H) , 7.25 - 7.14 (m, 3H) , 7.04 - 6.97 (m, 1H) , 5.24 - 5.07 (m, 1H) , 4.54 - 4.46 (m, 1H) , 4.27 - 4.13 (m, 2H) , 4.06 - 3.75 (m, 1H) , 3.57 - 3.41 (m, 1H) , 3.35 - 3.24 (m, 4H) , 3.22 - 3.11 (m, 2H) , 3.04 - 2.84 (m, 1H) , 2.76 - 2.70 (m, 1H) , 2.51 - 2.35 (m, 1H) , 2.06 - 1.97 (m, 3H) , 1.64 - 1.36 (m, 3H) . LCMS (m / z) : 448.2 [M+H] +.

[0265] Example 34: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.29 (m, 2H) , 7.25 - 7.02 (m, 4H) , 5.45 - 5.38 (m, 1H) , 5.27 - 5.09 (m, 1H) , 5.01 - 4.96 (m, 1H) , 4.70 - 4.34 (m, 1H) , 4.26 - 4.14 (m, 2H) , 3.67 - 3.32 (m, 4H) , 3.29 (s, 3H) , 3.17 - 2.63 (m, 4H) , 1.70 - 1.40 (m, 3H) . LCMS (m / z) : 448.2 [M+H] +. Example 35

[0266] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- (1-fluoro-3-methoxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 35)

[0267] Step 1. Synthesis of (1S, 3r) -3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -2- (2- (6-chloro-1-methyl-1H-indazol-7-yl) acetyl) -7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl 4-nitrobenzoate (P76)

[0268] To a stirred solution of P75 (120.1 mg, 0.207 mmol) in DCM (10 mL) was added DAST (66.7 mg, 0.414 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at RT for 75 min. The solution was poured into ice water and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (120.1 mg, crude) as a colorless liquid. LCMS (m / z) : 580.1 [M+H] +.

[0269] Step 2. Synthesis of 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- (1-fluoro-3-methoxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 35)

[0270] To a solution of P76 (120.1 mg, crude) in dioxane (5 mL) was added HCl (4M in dioxane, 5 mL, 20 mmol) . The mixture was stirred at RT for 1 h. Then the mixture was concentrated and purified by prep-HPLC (column: SilasepTM C18 silica flash cartridge, mobile phase A: H2O (0.1%FA) , mobile phase B: MeCN, gradient: 40%-80%) to give Example 35 (3.5 mg, 2.3%over two steps) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.13 (m, 6H) , 5.31 - 5.10 (m, 1H) , 4.78 - 4.48 (m, 1H) , 4.26 - 4.19 (m, 2H) , 3.66 - 3.38 (m, 3H) , 3.37 - 3.18 (m, 4H) , 3.17 - 2.98 (m, 3H) , 2.93 - 2.56 (m, 2H) , 1.84 - 1.80 (m, 1H) , 1.67 - 1.39 (m, 3H) . LCMS (m / z) : 466.1 [M+H] +. Examples 36 and 37

[0271] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -3- (difluoromethoxy) -cyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 36) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -3- (difluoromethoxy) cyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 37)

[0272] Step 1. Synthesis of 3- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutyl benzoate (P77)

[0273] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 8 Step 2. LCMS (m / z) : 652.1 [M+H] +.

[0274] Step 2. Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (3-hydroxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P78)

[0275] The title compound was synthesized essentially by the method of Example 15 Step 3. LCMS (m / z) : 548.3 [M+H] +.

[0276] Step 3. Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (3- (difluoromethoxy) cyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P79)

[0277] To a stirred solution of P78 in DCM (5 mL) and H2O (5 mL) was added potassium acetate (343.5 mg, 3.500 mmol) and (bromodifluoromethyl) trimethylsilane (355.4 mg, 1.750 mmol) under ice bath. The mixture was stirred at RT for 72 h. The mixture was poured into water (10 mL) , extracted with DCM (10 mL × 2) . The combined organic layers were dried, filtered, concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the title compound (200.0 mg, 76.4%) as a white solid. LCMS (m / z) : 598.1 [M+H] +.

[0278] Step 4. Synthesis of 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -3- (difluoromethoxy) cyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 36) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -3- (difluoromethoxy) cyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 37)

[0279] The mixture of two diastereomers were synthesized essentially by the method of Example 2. The two diastereomers were separated by chiral SFC (ChiralCel OJ, 250×20mm I. D., 5μm) eluting with MeOH in CO2 (0.1%2 M NH3 in MeOH) = 13%at a flow rate of 40 mL / min and temperature of 35 ℃ to give Examples 36 (102.0 mg, 63.0 %, first peak) and Examples 37 (25.0 mg, 15.2 %, second peak) .

[0280] Example 36: Analytical SFC tR: 4.321 min (CHIRALCEL OJ 3um 4.6*100mm, 10%MeOH / CO2, 2.5 mL / min, 220 nm) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 7.26 - 7.12 (m, 3H) , 7.06 - 6.98 (m, 1H) , 6.19 (t, J = 74.8 Hz, 0.4H) , 6.18 (t, J = 74.8 Hz, 0.6H) , 5.22 (q, J = 6.8 Hz, 0.4H) , 5.09 (q, J = 6.8 Hz, 0.6H) , 4.69 - 4.62 (m, 1H) , 4.57 - 4.40 (m, 1H) , 4.26 - 4.14 (m, 2H) , 3.66 - 3.42 (m, 2H) , 3.30 - 2.97 (m, 3H) , 2.87 - 2.78 (m, 2H) , 2.37 - 2.20 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 484.2 [M+H] +.

[0281] Example 37: Analytical SFC tR: 5.201 min (CHIRALCEL OJ 3um 4.6*100mm, 10%MeOH / CO2, 2.5 mL / min, 220 nm) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35 - 7.32 (m, 2H) , 7.27 - 7.26 (m, 1H) , 7.23 - 7.22 (m, 1H) , 7.19 - 7.14 (m, 1H) , 7.07 - 7.00 (m, 1H) , 6.22 (t, J = 74.8, 0.4H) , 6.21 (t, J = 74.8, 0.6H) , 5.24 (q, J = 6.4Hz, 0.4H) , 5.10 (q, J = 6.4Hz, 0.6H) , 4.86 - 4.71 (m, 1H) , 4.56 - 4.53 (m, 1H) , 4.29 - 4.15 (m, 2H) , 3.92 - 3.79 (m, 1H) , 3.62 - 3.60 (m, 1H) , 3.51 - 3.49 (m, 1H) , 3.29 - 3.17 (m, 1H) , 3.17 - 3.07 (m, 1H) , 3.01 - 2.81 (m, 1H) , 2.68 - 2.51 (m, 4H) , 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H) , 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H) . LCMS (m / z) : 484.2 [M+H] +. Examples 38 and 39

[0282] 3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-Dichlorophenyl) acetyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutane-1-carbonitrile (diastereomer 1, Example 38) and 3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutane-1-carbonitrile (diastereomer 2, Example 39)

[0283] The mixture of two diastereomers were synthesized essentially by the method of Preparation 8 Step 1. The two diastereomers were separated by chiral SFC (ChiralCel OZ, 250×20mm I. D., 5μm) eluting with CO2  / EtOH (0.1%7 M NH3 in MeOH) = 30: 70 at a flow rate of 80 mL / min and temperature of 40 ℃ to give diastereomer 1 (Example 38, 3.7 mg, 37%, first peak) as a white solid and diastereomer 2 (Example 39, 3.5 mg, 35%, second peak) as a white solid.

[0284] Example 38: Analytical SFC tR: 2.410 min (CHIRALCEL OZ 3um 4.6*100mm, 30%EtOH / CO2, 2.5 mL / min, 220 nm) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 - 7.28 (m, 3H) , 7.21 - 7.11 (m, 2H) , 7.11 - 6.99 (m, 1H) , 5.60 - 5.01 (m, 2H) , 4.54 - 4.41 (m, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 3.82 - 3.62 (m, 1H) , 3.62 - 3.49 (m, 1H) , 3.31 - 2.92 (m, 4H) , 2.89 - 2.80 (m, 2H) , 2.61 - 2.50 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 443.1 [M+H] +.

[0285] Example 39: Analytical SFC tR: 3.133 min (CHIRALCEL OZ 3um 4.6*100mm, 30%EtOH / CO2, 2.5 mL / min, 220 nm) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.25 - 7.00 (m, 4H) , 5.28 - 5.02 (m, 1H) , 4.59 - 4.43 (m, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 4.18 - 4.08 (m, 1H) , 3.59 - 3.48 (m, 1H) , 3.34 - 2.48 (m, 9H) , 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 443.1 [M+H] +.

[0286] The following compounds were prepared essentially by the method of Example 38 and 39. Examples 48 and 49

[0287] 2- (3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-Dichlorophenyl) acetyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) -1-hydroxycyclobutyl) acetonitrile (diastereomer 1, Example 48) and 2- (3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) -1-hydroxycyclobutyl) acetonitrile (diastereomer 2, Example 49)

[0288] Step 1. Synthesis of 3- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) cyclobutan-1-one (P80)

[0289] To a stirred solution of P78 (600.0 mg, 1.094 mmol) in DCM (10 mL) was added IBX (1.53 g, 5.464 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 50 ℃ for 15 h. The mixture was cooled to RT, poured into water (10 mL) , extracted with DCM (10 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (520.0 mg, 87.0 %) as a white solid. LCMS (m / z) : 546.3 [M+H] +.

[0290] Step 2. Synthesis of 2- (3- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) -1-hydroxycyclobutyl) acetonitrile (P81)

[0291] To a stirred solution of CH3CN (0.1 mL, 1.915 mmol) in THF (5 mL) was added LDA (2M in THF, 0.75 mL, 1.5 mmol) at -78 ℃ under N2. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h, and thereto was added P80 (100.0 mg, 0.183 mmol) . The mixture was stirred at -78 ℃ for 2 h. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (100.0 mg, 93.0%) as a yellow oil. LCMS (m / z) : 587.4 [M+H] +.

[0292] Step 3. Synthesis of 2- (3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) -1-hydroxycyclobutyl) acetonitrile (diastereomer 1, Example 48) and 2- (3- ( (1S, 3R) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) -1-hydroxycyclobutyl) acetonitrile (diastereomer 2, Example 49)

[0293] The mixture of two diastereomers were synthesized essentially by the method of Example 2. The two diastereomers were separated by prep-HPLC (column: SilasepTM C18 silica flash cartridge, mobile phase A: H2O (0.1%FA) , mobile phase B: MeCN, gradient: 20%-90%) to give diastereomer 1 (Example 48, 0.22 mg, 0.3%, second peak) and diastereomer 2 (Example 49, 40.1 mg, 49.8%, first peak) .

[0294] Example 48: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.30 -7.23 (m, 1H) , 7.21 - 7.06 (m, 3H) , 5.61 - 5.50 (m, 0.4 H) , 5.31- 5.13 (m, 0.6H) , 4.90 - 4.75 (m, 2H) , 4.72 - 4.52 (m, 1H) , 4.28 - 4.10 (m, 2H) , 3.85 - 3.60 (m, 2H) , 3.30 -3.15 (m, 1H) , 3.01 - 2.70 (m, 5H) , 2.76 (d, J = 8.6 Hz, 3H) , 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H) , 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 1.2H) . LCMS (m / z) : 472.7 [M+H] +.

[0295] Example 49: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 -7.28 (m, 2H) , 7.28 - 7.20 (m, 1H) , 7.20 - 7.11 (m, 2H) , 7.03 (dd, J = 24.4, 7.4 Hz, 1H) , 5.21 (q, J = 6.4 Hz, 0.36H) , 5.08 (q, J = 6.4 Hz, 0.64H) , 4.55 - 4.40 (m, 1H) , 4.25 - 4.11 (m, 2H) , 3.53 -3.43 (m, 1H) , 3.31 - 2.96 (m, 3H) , 2.89 - 2.59 (m, 5H) , 2.35 - 2.25 (m, 2H) , 2.10 -1.80 (m, 1H) , 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 1.92H) , 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 1.08H) . LCMS (m / z) : 472.7 [M+H] +. Examples 50 and 51

[0296] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -3- (difluoromethyl) -3-hydroxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 50) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -3- (difluoromethyl) -3-hydroxycyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 51)

[0297] To a stirred solution of P80 (60.0 mg, 0.110 mmol) in THF (10 mL) were added (difluoromethyl) trimethylsilane (136.3 mg, 1.097 mmol) , HMPA (0.5 mL) and CsF (166.7 mg, 1.097 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 15 h. The mixture was cooled to RT, poured into water (20 mL) , and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, concentrated and purified by prep-HPLC (column: SilasepTM C18 silica flash cartridge, mobile phase A: H2O (0.1%FA) , mobile phase B: MeCN, gradient: 20%-90%) to give Example 50 (9.5 mg, 17.1%, second peak) and Example 51 (11.3 mg, 21.2%, first peak) .

[0298] Example 50: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.25 -7.11 (m, 3H) , 7.07 - 7.00 (m, 1H) , 5.61 (t, J = 56.4 Hz, 0.4H) , 5.60 (t, J = 56.8 Hz, 0.6H) , 5.23 (d, J = 6.8 Hz, 0.4H) , 5.09 (q, J = 6.4 Hz, 0.6H) , 4.57 - 4.50 (m, 0.6 H) , 4.50 - 4.40 (m, 0.4H) , 4.27 - 4.13 (m, 2H) , 4.12 - 3.97 (m, 1H) , 3.56 - 3.45 (m, 1H) , 3.33 - 3.06 (m, 2H) , 3.05 - 2.81 (m, 1H) , 2.51 - 2.39 (m, 4H) , 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 1.8H) , 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H) . LCMS (m / z) : 484.3 [M+H] +.

[0299] Example 51: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.10 (m, 5H) , 7.04 (d, J =6.4 Hz, 0.4H) , 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 0.6H) , 5.81 (t, J = 56.4, 0.4H) , 5.80 (t, J = 56.4, 0.6H) , 5.18 (q, J = 6.4 Hz, 0.4H) , 5.06 (q, J = 6.4 Hz, 0.6H) , 4.51 - 4.44 (m, 0.6 H) , 4.44 -4.36 (m, 0.4H) , 4.26 - 4.08 (m, 2H) , 3.45 - 2.96 (m, 6H) , 2.95 - 2.77 (m, 3H) , 2.37 - 2.15 (m, 2H) , 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 1.8H) , 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 1.2H) . LCMS (m / z) : 484.3 [M+H] +. Examples 52 and 53

[0300] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -3-hydroxy-3- (methoxymethyl) cyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 52) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -3-hydroxy-3- (methoxymethyl) cyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 53)

[0301] Step 1. Synthesis of 1- ( (1S, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -5- (3-hydroxy-3- (methoxymethyl) cyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2- (2, 6-dichlorophenyl) ethan-1-one (P82)

[0302] To a stirred solution of P52 (60.2 mg, 0.108 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaOMe (17.5 mg, 0.324 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ for 4 h. The reaction mixture was poured into water (20 mL) , and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried, filtered, and concentrated to give the title compound (40.0 mg, crude) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 592.3 [M+H] +.

[0303] Step 2. Synthesis of 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1s, 3R) -3-hydroxy-3- (methoxymethyl) cyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 52) and 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -5- ( (1r, 3S) -3-hydroxy-3- (methoxymethyl) cyclobutyl) -3- (hydroxymethyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 53)

[0304] The mixture of two diastereomers were synthesized essentially by the method of Example 2. The two diastereomers were separated by prep-HPLC (SilasepTM C18 silica flash cartridge, 40%-80%MeCN in H2O with 0.1%FA) to give diastereomer 1 (Example 52, 10.5 mg, 32.5%, first peak) and diastereomer 2 (Example 53, 14.7 mg, 45.5%, second peak) .

[0305] Example 52: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.25 -7.13 (m, 3H) , 7.07 - 6.95 (m, 1H) , 5.26 - 5.07 (m, 1H) , 4.56 - 4.42 (m, 1H) , 4.29 -4.14 (m, 2H) , 3.59 (s, 0.70H) , 3.57 (s, 1.30H) , 3.55 - 3.44 (m, 4H) , 3.33 - 3.12 (m, 3H) , 3.06 - 2.79 (m, 2H) , 2.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.68 - 2.54 (m, 2H) , 2.31 - 2.17 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 478.2 [M+H] +.

[0306] Example 53: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H) , 7.24 - 7.12 (m, 3H) , 7.02 (dd, J = 19.2, 7.2 Hz, 1H) , 5.26 - 5.20 (m, 0.35 H) , 5.09 (q, J = 7.2 Hz, 0.65H) , 4.61 - 4.53 (m, 0.65H) , 4.51 - 4.45 (m, 0.35H) , 4.28 - 4.17 (m, 2H) , 4.03 δ3.87 (m, 1H) , 3.41 (s, 1.20 H) , 3.39 (s, 1.80 H) , 3.35 (s, 0.75 H) , 3.34 (s, 1.25 H) , 3.30 -3.23 (m, 1H) , 3.19 - 3.11 (m, 1H) , 3.08 - 2.80 (m, 2H) , 2.72 - 2.60 (m, 1H) , 2.55 -2.46 (m, 2H) , 2.35 - 2.20 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H) . LCMS (m / z) : 478.2 [M+H] +.

[0307] The following compounds were prepared essentially by the method of Example 52 and 53

[0308] The following compounds were prepared essentially by the method of Example 2. Example 80

[0309] 2- (2, 6-Dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -7-fluoro-3- (hydroxymethyl) -5- ( (1s, 3R) -3- (hydroxymethyl) -3-methoxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 80)

[0310] Step 1. Synthesis of tert-butyl (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -5- ( (1s, 3R) -3- ( ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -3-methoxycyclobutyl) -7-fluoro-1-methyl-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (P83)

[0311] To a stirred solution of P69 (81.0 mg, 0.135 mmol) in DMF (2 mL) was added NaH (60%, 6.5 mg, 0.270 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. Then thereto was added MeI (45.6 mg, 0.02 mL, 0.320 mmol) . The mixture was stirred at RT for 2 h, poured into water (20 mL) , and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed, dried, filtered and concentrated to give the title compound (80.0 mg, 96.5%) as a colorless oil. LCMS (m / z) : 614.0 [M+H] +.

[0312] Step 2. Synthesis of ( (1R, 3s) -3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) -1-methoxycyclobutyl) methyl acetate hydrochloride (P84)

[0313] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 11. LCMS (m / z) : 442.2 [M+H] +.

[0314] Step 3. Synthesis of ( (1R, 3s) -3- ( (1S, 3R) -3- ( (benzyloxy) methyl) -2- (2- (2, 6-dichlorophenyl) acetyl) -7-fluoro-1-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) -1-methoxycyclobutyl) methyl acetate (P85)

[0315] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 8 Step 1. LCMS (m / z) : 628.0 [M+H] +.

[0316] Step 4. Synthesis of 2- (2, 6-dichlorophenyl) -1- ( (1S, 3R) -7-fluoro-3- (hydroxymethyl) -5- ( (1s, 3R) -3- (hydroxymethyl) -3-methoxycyclobutyl) -1-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-one (Example 80)

[0317] The title compound was synthesized essentially by the method of Preparation 4 Step 1 and Preparation 7 Step 2. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.02 - 6.72 (m, 2H) , 5.23 (q, J = 6.8 Hz, 0.3H) , 5.11 (q, J = 6.4 Hz, 0.7H) , 4.56 - 4.47 (m, 1H) , 4.41 - 4.20 (m, 2H) , 3.83 - 3.72 (m, 2H) , 3.54 - 3.31 (m, 3H) , 3.25 (s, 2. 1H) , 3.24 (s, 0.9 H) , 3.05 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 0.7H) , 2.98 (dd, J = 16.0, 4.4 Hz, 0.7H) , 2.88 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 0.3H) , 2.63 (t, J = 10.0 Hz, 0.3H) , 2.57 - 2.45 (m, 2H) , 2.27 - 2.02 (m, 2H) , 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.35 (d, J =6.4 Hz, 2H) . LCMS (m / z) : 496.2 [M+H] +.

[0318] The following compounds were prepared essentially by the method of Example 80. Biological Assay Assay 1: Human D1 cAMP TR-FRET assay

[0319] Human dopamine D1 receptor expressing stable cell line was generated with HEK293 cells. The cells were cultured in complete growth media containing 90%DMEM, 10%fetal bovine serum (FBS) , 1 × Penicillin-Streptomycin (PS) , and 600 μg / mL G418. Then, the cells were cryopreserved in freezing media containing 90%FBS and 10%dimethyl sulfoxide (DMSO) .

[0320] Test compounds were solubilized in 100%DMSO. A 10-point intermediate dilution series using 3-fold dilutions were created in 100%DMSO by liquid handler, as 50 nL per well in 384-well assay plates. To the prepared assay plates with serially diluted compounds, 50 nL of 400 × EC20 concentration of dopamine were added to wells containing test compounds. Prior to compound testing, a concentration response curve was run for dopamine to determine the EC20 concentration.

[0321] On the day of the assay, cells were thawed and washed in 1 × HBSS buffer for 2 times. Then the cells were suspended in assay buffer containing 1 × HBSS buffer, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX and 0.1%BSA (pH 7.4) to a concentration of 2 × 105 cells / mL. Cells were added to assay plates as 10 μL per well (2000 cells) . The plates were sealed and incubated at 23 ℃ for 1 hour.

[0322] For a standard curve, a 10-point dilution series of cAMP standard using 4-fold dilutions were created in assay buffer. Then, 10 μL of each concentration were transferred to assay plates.

[0323] At the end of the incubation, 5 μL of 1 × mAb anti-cAMP-LA and 5 μL of 1 ×cAMP tracer was added to each well of assay plates. The plates were sealed and incubated at 23 ℃ for 1 hour. Then, the fluorescence emission at 665 nm and 620 nm were collected on Envision.

[0324] The raw data were exported from the Envision and the ratio of the receptor and donor emission signals for each individual well was calculated. Then, the ratio of each well was converted to cAMP concentration using the cAMP standard curve determined by plotting the ratio of the receptor and donor emission signals versus cAMP concentrations. For potentiator-mode concentration-response curves, results were expressed as percent of the window between an EC20 concentration of dopamine alone and the maximum response to dopamine. The concentration and %effect values were analyzed using GraphPad PRISM and fitted in a four-parameter logistic dose response equation. The relative EC50 value (Potency) and the maximum asymptote of the concentration response curve (Efficacy) were then determined.

[0325] Table 5 below shows the results for exemplary compounds. Table 5. Relative EC50 value and efficacy of exemplary compounds

[0326] The foregoing description is considered as illustrative only of the principles of the present disclosure. Further, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the claims that follow.

Claims

A compound having a Formula (I) :or a pharmaceutically acceptable salt thereof,whereinR1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl, and heterocyclyl;W is C (Rb) or N;Rb is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, alkyl, alkoxyl and haloalkyl;Q is C, O, or N;Ring A is aryl or heteroaryl;each RA is independently selected from the group consisting of halogen, cyano, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are independently optionally substituted with one or more Rc; n is 1, 2, 3 or 4;provided that:when Q is O, then R2 and R3 are absent;when Q is N, then R2 is absent, and R3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -C (O) -alkyl, -S (O) -alkyl, -S (O) 2-alkyl and cycloalkyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, -C(O) -alkyl, -S (O) -alkyl, -S (O) 2-alkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd; andwhen Q is C, then each of R2 and R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd; orR2 and R3 taken together with the carbon to which they are attached form acycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, alkylthio, haloalkyl and hydroxyalkyl; andRc and Rd at each occurrence is independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, alkoxyl, haloalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is selected from the group consisting of:The compound of any one of claims 1-2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RA is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, heteroalkyl, alkoxyl and haloalkyl, wherein the alkyl, heteroalkyl, alkoxyl and haloalkyl are independently optionally substituted with one or more Rd.The compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rd at each occurrence is independently selected from deuterium, halogen, alkyl or alkoxyl.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each RA is independently selected from the group consisting of -Cl, -F, -CH3, -OCH3, CHF2 and -CH2OCH3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 2 or 3.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is hydrogen, halogen, alkyl or alkoxyl.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is O, and R2 and R3 are absent.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is C, and each of R2 and R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, alkyl, heteroalkyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl and cycloalkyl are optionally substituted with one or more Rd.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is C, and R2 and R3 taken together with the carbon to which they are attached form aor heterocyclyl.The compound of claim 1, having a formula selected from the group consisting of:or a pharmaceutically acceptable salt thereof.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is C (Rb) , and Rb is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, cyano, hydroxyl, and alkyl.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is N.The compound of any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, whereinis selected from the group consisting of:The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from any compound set forth in Table 1, Table 2, Table 3 or Table 4.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1-15, and a pharmaceutically acceptable carrier.A method for treating a disease or medical condition via activation of D1 receptors, which comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claim 1-15 or the pharmaceutical composition of claim 16.The method of claim 17, wherein the disease or medical condition treated via activation of D1 receptors is selected from the group consisting of: cognitive and negative symptoms in schizophrenia, cognitive impairment related to neuroleptic therapy, Mild Cognitive Impairment (MCI) , impulsivity, Attention-deficit / hyperactivity disorder (ADHD) , Parkinson's disease and other movement disorders (such as, Huntington's disease, dystonia, etc. ) , dementia with Lewy bodies, Alzheimer's disease, sleep disorders, apathy, traumatic brain injury, traumatic spinal cord injury, neuropathic pain, hallucination and psychosis.The method of claim 18, wherein the disease or medical condition treated via activation of D1 receptors is selected from the group consisting of Parkinson's disease and other movement disorders, Alzheimer's disease, cognitive and negative symptoms in schizophrenia, hallucination and psychosis.The method of claim 19, wherein the psychosis is dementia-related psychosis.

Images