Substituted urea compounds as il-17 inhibitors

Abstract

Disclosed are pharmaceutically active substituted urea compounds of Formula (I), as well as their compositions and methods of use. The compounds are IL-17 inhibitors and are useful in the treatment of various diseases and disorders.

Description

SUBSTITUTED UREA COMPOUNDS AS IL-17 INHIBITORSFIELD OF THE INVENTION

[0001] The present application is directed to pharmaceutically active compounds. The disclosure provides substituted urea compounds, as well as their compositions and methods of use. The compounds are interleukin 17 (IL-17) inhibitors and are useful in the treatment of various diseases and disorders.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Interleukin 17 (IL-17) , also known as CTLA-8 or IL-17A, consists of six cytokines (IL-17A through IL-17F) . As a pro-inflammatory cytokine, IL-17 is capable of stimulating the secretion of a wide range of other cytokines from non-immune cells. IL-17 can induce the secretion of IL-6, IL-8, G-CSF, TNF-α, IL-1β, PGE2, IFN-γ, MCP-1, and G-CSF, and various chemokines and other effectors (see, e.g., Gaffen, S L, Arthritis Research &Therapy 6: 240-247 (2004) ) . Additionally, IL-17 is capable of forming homodimers or heterodimers with its family member, such as IL-17F, and binds to both IL-17 RA and IL-17 RC to mediate signaling. Through its receptor, IL-17 activates the NF-κB transcription factor, as well as various MAPKs (see, e,g., Gaffen, S L, Nature Rev Immunol, 9: 556-567 (2009) ) . IL-17 is also capable of inducing ICAM-1 surface expression, T cells proliferation, and growth and differentiation of CD34+ human progenitors into neutrophils when cocultured in presence of irradiated fibroblasts (see, e.g., Fossiez et al., 1998, Int. Rev. Immunol. 16, 541-551) .

[0003] IL-17 is predominantly produced by activated memory T cells, a subset of T cells that retain the ability to respond rapidly to previously encountered antigens. Upon release, IL-17 exerts its effects by binding to a cell surface receptor known as IL-17R, which is ubiquitously distributed across various cell types. This widespread distribution allows IL-17 to have a broad impact on different tissues and cell types, contributing to its role in mediating inflammatory response (see, e.g., Yao et al., 1997, Cytokine, 9, 794-800) . A number of homologues of IL-17 have been identified, each playing both similar and distinct roles in regulating inflammatory responses.

[0004] IL-17 is implicated in a number of diseases characterized by abnormal immune responses, including autoimmune, inflammatory, and immune-mediated conditions. These diseases range from rheumatoid arthritis and air-way inflammation to organ transplant rejection and antitumour immunity. Elevated IL-17 levels have been identified in patients with diseases, including rheumatoid arthritis (RA) , bone erosion, intraperitoneal abscesses, inflammatory bowel disease, allograft rejection, psoriasis, angiogenesis, atherosclerosis, asthma, and multiple sclerosis (see, e.g., Gaffen, S L, Arthritis Research &Therapy 6: 240-247 (2004) ; US Pub. No. 2008 / 0269467) .

[0005] Additionally, IL-17 has been found at higher concentrations in the serum of patients with systemic lupus erythematosus (SLE) . In SLE, IL-17 was recently determined to act either alone or in synergy with B-cell activating factor (BAFF) to control B-cell survival, proliferation, and differentiation into immunoglobulin producing cells (see, e.g., Doreau et al., Nature Immunology 10, 778-785 (2009) ) . IL-17 has also been implicated in ocular surface disorders, such as dry eye syndrome, where it contributes to inflammation and disease progression (see, e.g., WO 2010 / 062858 and WO 2011 / 163452) . Moreover, it is associated with ankylosing spondylitis (see, e.g., Appel et al., Arthritis Research and Therapy 2011, 13 (3) , R95) , and psoriatic arthritis (see, e.g., Wang et al., Eur. J. Rheumatol., 2017; 4 (4) , 272–277) , where it exacerbates immune dysregulation.

[0006] IL-17 and IL-17-producing TH17 cells have recently been implicated in certain cancers, where they contribute to tumor growth, immune evasion, and chronic inflammation (see, e.g., Ji and Zhang, Cancer Immunol Immunother 59: 979-987 (2010) ) . For example, IL-17-expressing TH17 cells have been shown to play a role in multiple myeloma, where they enhance disease progression and correlate with adverse clinical outcomes (see, e.g., Prabhala et al., Blood. 2010 Jul 1; 115 (26) : 5385-92) . Similarly, increased infiltration of IL-17-expressing cells has been linked to poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma, highlighting its potential role in promoting tumor growth and modulating the tumor microenvironment (see, e.g., Zhang et al., J Hepatology 50: 980-89 (2009) . Additionally, IL-17 has been found to be expressed by breast-cancer-associated macrophages, where it fosters chronic inflammation, angiogenesis, and tumor progression (see, e.g., Zhu et al., Breast Cancer Research 10: R95 (2008) ) .

[0007] It can be seen from above that modulation of IL-17 has important therapeutic implications. Although various antibodies to IL-17 are known, few small molecule-type, specific modulators of IL-17 with oral bioavailability are known. Accordingly, there is a need for new compounds that inhibit IL-17 activity.

[0008] In view of the foregoing, it is one objective of the present discsloure to provide pharmaceutically active compounds that can inhibit IL-17 activity. A second objective of the present disclosure is to provide compositions and methods of using such compounds.SUMMARY

[0009] The present disclosure provides, inter alia, a compound of Formula (I) :

[0010] or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, wherein constituent variables are defined herein. The present disclosure further provides a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipient.

[0011] The present disclosure further provides methods of inhibiting IL-17 activity, said method comprising administering to a patient a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

[0012] The present disclosure further provides methods of treating a disease or disorder associated with inhibition of IL-17 activity, said method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.DETAILED DESCRIPTION

[0013] I. Compounds

[0014] The present disclosure provides, inter alia, compounds of Formula (I) :

[0015] or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0016] R1 is selected from C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents;

[0017] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl;

[0018] R3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, CN, ORa2, C (O) Ra2, C (O) NRa2Ra2, C (O) ORa2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C (O) Ra2, NRa2C (O) ORa2, S (O) Ra2, S (O) NRa2Ra2, S (O) 2Ra2, and S (O) 2NRa2Ra2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents;

[0019] each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents;

[0020] RQ is selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C1-6 haloalkyl;

[0021] or, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or 4-, -5, or 6-membered heteroaryl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl or 4-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents;

[0022] R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents;

[0023] or R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents;

[0024] R7 is selected from C (O) Ra4 and C (O) NRa4Ra4;

[0025] R8 is selected from C (O) Ra5 and C (O) ORa5;

[0026] each Ra2 is independently selected from H, D, CN, OH, halo, oxo, C0-4 alkyl-NRc2Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra2 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;

[0027] each Ra4 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc4, C (O) NRc4Rc4, C (O) ORc4, OC (O) Rc4, OC (O) NRc4Rc4, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;

[0028] each Ra5 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc5, C (O) NRc5Rc5, C (O) ORc5, OC (O) Rc5, OC (O) NRc5Rc5, NRc5C (O) Rc5, NRc5C (O) ORc5, and NRc5C (O) NRc5Rc5, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents;

[0029] each Rb1 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents;

[0030] each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc2Rc2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, P (O) (Rc2) 2, S (O) 2Rc2, S (Rc2) 2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;

[0031] each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc3Rc3, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;

[0032] each Rb4 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc4Rc4, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, -C0-4 alkyl-C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) ORc4, -C0-4 alkyl-OC (O) Rc4, -C0-4 alkyl-OC (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) ORc4, and -C0-4 alkyl-NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;

[0033] Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each independently selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rd, C (O) NRdRd, C (O) ORd, OC (O) Rd, OC (O) NRdRd, NRdC (O) Rd, NRdC (O) ORd, and NRdC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents; and

[0034] each Rd is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.

[0035] In some embodiments, RQ is selected from H and C1-6 alkyl.

[0036] In some embodiments, RQ is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, and n-hexyl.

[0037] In some embodiments, RQ is selected from H, methyl, ethyl, and n-propyl.

[0038] In some embodiments, RQ is H.

[0039] In some embodiments, RQ is methyl.

[0040] In some embodiments, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl is each optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents.

[0041] In some embodiments, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 5-, or 6-membered heterocycloalkyl, wherein the 5-or 6-membered heterocycloalkyl is each optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents.

[0042] In some embodiments, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycloalkyl, wherein the 5-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents.

[0043] In some embodiments, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycloalkyl, wherein the 5-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 Rb3 substituents.

[0044] In some embodiments, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycloalkyl, wherein the 5-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 Rb3 substituents.

[0045] In some embodiments, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycloalkyl, wherein the 5-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 Rb3 substituent.

[0046] In some embodiments, R1 is selected from C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0047] In some embodiments, R1 is selected from C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0048] In some embodiments, R1 is selected from C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0049] In some embodiments, R1 is selected from C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0050] In some embodiments, R1 is selected from C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 independently selected Rb1 substituents.

[0051] In some embodiments, R1 is selected from C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected Rb1 substituents.

[0052] In some embodiments, R1 is selected from C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb1 substituents.

[0053] In some embodiments, R1 is selected from C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl and C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1 Rb1 substituent.

[0054] In some embodiments, R1 is C3-14 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0055] In some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0056] In some embodiments, R1 is cyclohexyl or cycloheptyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0057] In some embodiments, R1 is C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0058] In some embodiments, R1 is C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 independently selected Rb1 substituents.

[0059] In some embodiments, R1 is C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected Rb1 substituents.

[0060] In some embodiments, R1 is C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb1 substituents.

[0061] In some embodiments, R1 is C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 Rb1 substituent.

[0062] In some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.

[0063] In some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 independently selected Rb1 substituents.

[0064] In some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected Rb1 substituents.

[0065] In some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb1 substituents.

[0066] In some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 Rb1 substituent.

[0067] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, halo, CN, OH, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents.

[0068] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, halo, CN, OH, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc1 substituents.

[0069] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, halo, CN, OH, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1 Rc1 substituent.

[0070] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, halo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents.

[0071] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, halo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents.

[0072] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, halo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc1 substituents.

[0073] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, halo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1 Rc1 substituent.

[0074] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents.

[0075] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc1 substituents.

[0076] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C3-14 cycloalkyl, and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1 Rc1 substituent.

[0077] In some embodiments, each Rb1 is C3-14 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents.

[0078] In some embodiments, each Rb1 is C3-14 cycloalkyl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc1 substituents.

[0079] In some embodiments, each Rb1 is C3-14 cycloalkyl, optionally substituted with 1 Rc1 substituent.

[0080] In some embodiments, each Rb1 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents.

[0081] In some embodiments, each Rb1 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc1 substituents.

[0082] In some embodiments, each Rb1 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1 Rc1 substituent.

[0083] In some embodiments, each Rb1 is C3-5 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents.

[0084] In some embodiments, each Rb1 is C3-5 cycloalkyl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc1 substituents.

[0085] In some embodiments, each Rb1 is C3-5 cycloalkyl, optionally substituted with 1 Rc1 substituent.

[0086] In some embodiments, Rb1 is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.

[0087] In some embodiments, Rb1 is cyclopropyl.

[0088] In some embodiments, Rb1 is cyclobutyl.

[0089] In some embodiments, Rb1 is cyclopentyl.

[0090] In some embodiments, Rb1 is cyclohexyl.

[0091] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents.

[0092] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc1 substituents.

[0093] In some embodiments, each Rb1 is independently selected from H, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1 Rc1 substituent.

[0094] In some embodiments, Rc1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0095] In some embodiments, Rc1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0096] In some embodiments, Rc1 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc1 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0097] In some embodiments, Rc1 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc1 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rd substituents.

[0098] In some embodiments, Rc1 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc1 are each further optionally substituted with 1 Rd substituent.

[0099] In some embodiments, Rc1 is selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of Rc1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0100] In some embodiments, Rc1 is H.

[0101] In some embodiments, R1 is selected from

[0102] In some embodiments, R1 is selected from

[0103] In some embodiments, R1 is

[0104] In some embodiments, R1 is selected from

[0105] In some embodiments, R1 is selected from

[0106] In some embodiments, R1 is

[0107] In some embodiments, R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl.

[0108] In some embodiments, R2 is selected from H and C1-6 alkyl.

[0109] In some embodiments, R2 is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl.

[0110] In some embodiments, R2 is H.

[0111] In some embodiments, R2 is methyl.

[0112] In some embodiments, R3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, CN, ORa2, C (O) Ra2, C (O) NRa2Ra2, C (O) ORa2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C (O) Ra2, NRa2C (O) ORa2, S (O) Ra2, S (O) NRa2Ra2, S (O) 2Ra2, and S (O) 2NRa2Ra2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0113] In some embodiments, R3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0114] In some embodiments, R3 is selected C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0115] In some embodiments, R3 is selected from C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0116] In some embodiments, R3 is selected from C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0117] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0118] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 independently selected Rb2 substituents.

[0119] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected Rb2 substituents.

[0120] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb2 substituents.

[0121] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl, optionally substituted with 1 Rb2 substituent.

[0122] In some embodiments, R3 is 5-14 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0123] In some embodiments, R3 is 5-14 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 independently selected Rb2 substituents.

[0124] In some embodiments, R3 is 5-14 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected Rb2 substituents.

[0125] In some embodiments, R3 is 5-14 membered heteroaryl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb2 substituents.

[0126] In some embodiments, R3 is 5-14 membered heteroaryl, optionally substituted with 1 Rb2 substituent.

[0127] In some embodiments, R3 is selected from C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0128] In some embodiments, R3 is selected from C3-8 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-8 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0129] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0130] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 independently selected Rb2 substituents.

[0131] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected Rb2 substituents.

[0132] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb2 substituents.

[0133] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1 Rb2 substituent.

[0134] In some embodiments, R3 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0135] In some embodiments, 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 independently selected Rb2 substituents.

[0136] In some embodiments, R3 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 independently selected Rb2 substituents.

[0137] In some embodiments, R3 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb2 substituents.

[0138] In some embodiments, R3 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 Rb2 substituent.

[0139] In some embodiments, R3 is selected from C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0140] In some embodiments, R3 is selected from C6-10 aryl-C1-3 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-3 alkyl-, wherein the C6-10 aryl-C1-3 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-3 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0141] In some embodiments, R3 is selected from C6-10 aryl-C1-2 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-2 alkyl-, wherein the C6-10 aryl-C1-2 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-2 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0142] In some embodiments, R3 is selected from C6-10 aryl-C1 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1 alkyl-, wherein the C6-10 aryl-C1 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0143] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0144] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independently selected Rb2 substituents.

[0145] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rb2 substituents.

[0146] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb2 substituents.

[0147] In some embodiments, R3 is C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 Rb2 substituent.

[0148] In some embodiments, R3 is (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0149] In some embodiments, R3 is (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independently selected Rb2 substituents.

[0150] In some embodiments, R3 is (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rb2 substituents.

[0151] In some embodiments, R3 is (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb2 substituents.

[0152] In some embodiments, R3 is (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 Rb2 substituent.

[0153] In some embodiments, R3 is selected from C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0154] In some embodiments, R3 is selected from C3-14 cycloalkyl-C1-3 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-3 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl-C1-3 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-3 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0155] In some embodiments, R3 is selected from C3-14 cycloalkyl-C1-2 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-2 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl-C1-2 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-2 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0156] In some embodiments, R3 is selected from C3-14 cycloalkyl-C1 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl-C1 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0157] In some embodiments, R3 is selected from C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0158] In some embodiments, R3 is selected from C3-8 cycloalkyl-C1-3 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-3 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl-C1-3 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-3 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0159] In some embodiments, R3 is selected from C3-8 cycloalkyl-C1-2 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-2 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl-C1-2 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-2 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0160] In some embodiments, R3 is selected from C3-8 cycloalkyl-C1 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1 alkyl-, wherein the C3-8 cycloalkyl-C1 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0161] In some embodiments, R3 is C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0162] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0163] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independently selected Rb2 substituents.

[0164] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rb2 substituents.

[0165] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb2 substituents.

[0166] In some embodiments, R3 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 substituent.

[0167] In some embodiments, R3 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.

[0168] In some embodiments, R3 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independently selected Rb2 substituents.

[0169] In some embodiments, R3 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl -, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rb2 substituents.

[0170] In some embodiments, R3 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl -, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb2 substituents.

[0171] In some embodiments, R3 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 Rb2 substituent.

[0172] In some embodiments, each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, S (O) 2Rc2, P (O) (Rc2) 2, S (Rc2) 2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 are each optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents.

[0173] In some embodiments, each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 are each optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents.

[0174] In some embodiments, each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 are each optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc2 substituents.

[0175] In some embodiments, wherein each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 are each further optionally substituted with 1 Rc2 substituent.

[0176] In some embodiments, each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl of Rb2 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents.

[0177] In some embodiments, each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy of Rb2 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents.

[0178] In some embodiments, each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy of Rb2 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc2 substituents.

[0179] In some embodiments, each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy of Rb2 are each further optionally substituted with 1 Rc2 substituent.

[0180] In some embodiments, Rc2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc2 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0181] In some embodiments, Rc2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc2 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0182] In some embodiments, Rc2 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc2 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0183] In some embodiments, Rc2 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc2 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rd substituents.

[0184] In some embodiments, Rc2 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc2 are each further optionally substituted with 1 Rd substituent.

[0185] In some embodiments, Rc2 is selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of Rc2 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0186] In some embodiments, Rc2 is selected from H, F, Cl, methyl, and ethyl.

[0187] In some embodiments, R3 is selected from H,

[0188] In some embodiments, R3 is selected from

[0189] In some embodiments, R3 is selected from

[0190] In some embodiments, R3 is selected from

[0191] In some embodiments, R3 is selected from

[0192] In some embodiments, R3 is selected from

[0193] In some embodiments, R3 is selected from

[0194] In some embodiments, R3 is selected from

[0195] In some embodiments, R3 is selected from

[0196] In some embodiments, R3 is selected from

[0197] In some embodiments, R3 is selected from

[0198] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents.

[0199] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents.

[0200] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents.

[0201] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independently selected Rb3 substituents.

[0202] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rb3 substituents.

[0203] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy of R4 are each optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb3 substituents.

[0204] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy of R4 are each optionally substituted with 1 Rb3 substituent.

[0205] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents.

[0206] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of R4 is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independently selected Rb3 substituents.

[0207] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of R4 is optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rb3 substituents.

[0208] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of R4 is optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb3 substituents.

[0209] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of R4 is optionally substituted with 1 Rb3 substituent.

[0210] In some embodiments, each R4 is independently selected from H, F, methyl, ethyl, propyl, and methoxy.

[0211] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents.

[0212] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents.

[0213] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, halo, CN, OH, oxo, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, and C3-14 cycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, and C3-14 cycloalkyl of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents.

[0214] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, halo, CN, OH, oxo, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, and C3-14 cycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, and C3-14 cycloalkyl of Rb3 is further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc3 substituents.

[0215] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, halo, CN, OH, oxo, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, and C3-14 cycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, and C3-14 cycloalkyl of Rb3 is further optionally substituted with 1 Rc3 substituent.

[0216] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents.

[0217] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl of Rb3 is further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc3 substituents.

[0218] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl of Rb3 is further optionally substituted with 1 Rc3 substituent.

[0219] In some embodiments, each Rb3 is independently selected from H, F, Cl, methyl, and ethyl.

[0220] In some embodiments, Rc3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc3 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0221] In some embodiments, Rc3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc3 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0222] In some embodiments, Rc3 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc3 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0223] In some embodiments, Rc3 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc3 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rd substituents.

[0224] In some embodiments, Rc3 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc3 are each further optionally substituted with 1 Rd substituent.

[0225] In some embodiments, Rc3 is selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of Rc3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0226] In some embodiments, R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents.

[0227] In some embodiments, R5 and R6 are each independently selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of R5 and R6 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents.

[0228] In some embodiments, R5 and R6 are each independently selected from H and C1-4 alkyl, wherein the C1-4 alkyl of R5 and R6 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents.

[0229] In some embodiments, R5 and R6 are each independently selected from H and C1-4 alkyl, wherein the C1-4 alkyl of R5 and R6 is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 independently selected Rb4 substituents.

[0230] In some embodiments, R5 and R6 are each independently selected from H and C1-4 alkyl, wherein the C1-4 alkyl of R5 and R6 is optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rb4 substituents.

[0231] In some embodiments, R5 and R6 are each independently selected from H and C1-4 alkyl, wherein the C1-4 alkyl of R5 and R6 is optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rb4 substituents.

[0232] In some embodiments, R5 and R6 are each independently selected from H and C1-4 alkyl, wherein the C1-4 alkyl of R5 and R6 is optionally substituted with 1 Rb4 substituent.

[0233] In some embodiments, R5 and R6 are each independently selected from H and methyl.

[0234] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0235] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0236] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, or 5-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-5 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0237] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-or 4-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-4 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0238] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0239] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 Rb4 substituents.

[0240] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 or 2 Rb4 substituents.

[0241] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 Rb4 substituent.

[0242] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0243] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, or 5-membered cycloalkyl, wherein the 3-5 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0244] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-or 4-membered cycloalkyl, wherein the 3-4 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0245] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a cyclopropyl, wherein the cyclopropyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.

[0246] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a cyclopropyl, wherein the cyclopropyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 Rb4 substituents.

[0247] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a cyclopropyl, wherein the cyclopropyl is optionally substituted with 1 or 2 Rb4 substituents.

[0248] In some embodiments, R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a cyclopropyl, wherein the cyclopropyl is optionally substituted with 1 Rb4 substituent.

[0249] In some embodiments, R7 is C (O) NRa4Ra4.

[0250] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0251] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0252] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Ra4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc4 substituents.

[0253] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Ra4 are each further optionally substituted with 1 Rc4 substituent.

[0254] In some embodiments, Ra4 is selected from C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0255] In some embodiments, Ra4 is selected from C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl of Ra4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc4 substituents.

[0256] In some embodiments, Ra4 is selected from C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl of Ra4 are each further optionally substituted with 1 Rc4 substituent.

[0257] In some embodiments, Ra4 is selected from C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0258] In some embodiments, Ra4 is selected from C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl of Ra4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc4 substituents.

[0259] In some embodiments, Ra4 is selected from C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl of Ra4 are each further optionally substituted with 1 Rc4 substituent.

[0260] In some embodiments, Ra4 is selected from C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0261] In some embodiments, Ra4 is selected from C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc4 substituents.

[0262] In some embodiments, Ra4 is selected from C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1 Rc4 substituent.

[0263] In some embodiments, Ra4 is selected from C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0264] In some embodiments, Ra4 is selected from C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc4 substituents.

[0265] In some embodiments, Ra4 is selected from C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1 Rc4 substituent.

[0266] In some embodiments, R7 is C (O) Ra4.

[0267] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0268] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C6-10 aryl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C6-10 aryl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0269] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0270] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc4 substituents.

[0271] In some embodiments, Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1 Rc4 substituent.

[0272] In some embodiments, Ra4 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0273] In some embodiments, Ra4 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc4 substituents.

[0274] In some embodiments, Ra4 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 Rc4 substituent.

[0275] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, NRdC (O) Rd, NRdC (O) ORd, and NRdC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0276] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0277] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0278] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rd substituents.

[0279] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, halo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-8 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy, C3-8 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc4 are each further optionally substituted with 1 Rd substituent.

[0280] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, halo, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0281] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, halo, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0282] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, halo, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl of Rc4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rd substituents.

[0283] In some embodiments, Rc4 is each independently selected from H, halo, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl of Rc4 are each further optionally substituted with 1 Rd substituent.

[0284] In some embodiments, Rc4 is selected from H and halo.

[0285] In some embodiments, Rc4 is C1-4 alkyl selected from methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl.

[0286] In some embodiments, Rc4 is C1-4 haloalkyl selected from CF3-, CHF2-, CH2F, CF3CH2-, CHF2CH2-, CH2F CH2-, CF3 (CH2) 2-, CHF2 (CH2) 2-, and CH2F (CH2) 2-.

[0287] In some embodiments, Rc4 is C3-8 cycloalkyl selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.

[0288] In some embodiments, Rc4 is N (C1-6 alkyl) 2 selected from N (C1-4 alkyl) 2, N (C1-3 alkyl) 2, N (C1-2 alkyl) 2, and N (CH3) 2.

[0289] In some embodiments, Rc4 is 4-14 membered heterocycloalkyl selected from

[0290] In some embodiments, R7 is selected from

[0291] In some embodiments, R7 is

[0292] In some embodiments, R7 is

[0293] In some embodiments, R7 is

[0294] In some embodiments, R7 is selected from

[0295] In some embodiments, R7 is selected from

[0296] In some embodiments, R8 is C (O) ORa5.

[0297] In some embodiments, R8 is C (O) Ra5.

[0298] In some embodiments, Ra5 is independently selected from H, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.

[0299] In some embodiments, Ra5 is independently selected from H, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.

[0300] In some embodiments, Ra5 is independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.

[0301] In some embodiments, Ra5 is independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, of Ra5 is each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc5 substituents.

[0302] In some embodiments, Ra5 is independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, of Ra5 is each further optionally substituted with 1 Rc5 substituent.

[0303] In some embodiments, Ra5 is C1-6 alkyl selected from methyl, ethyl, propyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl.

[0304] In some embodiments, Ra5 is methyl.

[0305] In some embodiments, Ra5 is ethyl.

[0306] In some embodiments, Ra5 is C1-4 haloalkyl selected from CF3-, CHF2-, CH2F, CF3CH2-, CHF2CH2-, CH2FCH2-, CF3 (CH2) 2-, CHF2 (CH2) 2-, CH2F (CH2) 2-, CH3CFH-, and CH3CF2-.

[0307] In some embodiments, Ra5 is CH3CFH-.

[0308] In some embodiments, Ra5 is CH2FCH2-.

[0309] In some embodiments, Ra5 is CHF2CH2-.

[0310] In some embodiments, Ra5 is independently selected from C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.

[0311] In some embodiments, Ra5 is independently selected from C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc5 substituents.

[0312] In some embodiments, Ra5 is independently selected from C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1 Rc5 substituent.

[0313] In some embodiments, Ra5 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.

[0314] In some embodiments, Ra5 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-selected from

[0315] In some embodiments, Ra5 is independently selected from 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.

[0316] In some embodiments, Ra5 is independently selected from 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc5 substituents.

[0317] In some embodiments, Ra5 is independently selected from 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1 Rc5 substituent.

[0318] In some embodiments, Ra5 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.

[0319] In some embodiments, Ra5 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc5 substituents.

[0320] In some embodiments, Ra5 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1 Rc5 substituent.

[0321] In some embodiments, Ra5 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.

[0322] In some embodiments, Ra5 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc5 substituents.

[0323] In some embodiments, Ra5 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1 Rc5 substituent.

[0324] In some embodiments, Ra5 is 4-14 membered heterocycloalkyl selected from

[0325] In some embodiments, Ra5 is

[0326] In some embodiments, each Rb4 is independently selected from H, D, halo, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0327] In some embodiments, each Rb4 is independently selected from H, halo, OH, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0328] In some embodiments, each Rb4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.

[0329] In some embodiments, each Rb4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl of Rb4 is further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rc4 substituents.

[0330] In some embodiments, each Rb4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-14 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocycloalkyl of Rb4 is further optionally substituted with 1 Rc4 substituent.

[0331] In some embodiments, each Rb4 is independently selected from H, F, methyl, and ethyl.

[0332] In some embodiments, Rc4 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0333] In some embodiments, Rc4 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0334] In some embodiments, Rc4 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0335] In some embodiments, Rc4 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc4 are each further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rd substituents.

[0336] In some embodiments, Rc4 is selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of Rc4 are each further optionally substituted with 1 Rd substituent.

[0337] In some embodiments, Rc4 is selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of Rc4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0338] In some embodiments, Rc5 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rd, C (O) NRdRd, C (O) ORd, OC (O) Rd, and OC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc5 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0339] In some embodiments, Rc5 is selected from C1-6 alkyl, C (O) Rd, C (O) ORd, OC (O) Rd, and OC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl of Rc5 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.

[0340] In some embodiments, Rc5 is selected from C1-6 alkyl, C (O) Rd, C (O) ORd, OC (O) Rd, and OC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl of Rc5 is further optionally substituted with 1 or 2 independently selected Rd substituents.

[0341] In some embodiments, Rc5 is selected from C1-6 alkyl, C (O) Rd, C (O) ORd, OC (O) Rd, and OC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl of Rc5 is further optionally substituted with 1 Rd substituent.

[0342] In some embodiments, Rc5 is selected from C (O) Rd and C (O) ORd.

[0343] In some embodiments, Rd is independently selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, OH, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.

[0344] In some embodiments, Rd is independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.

[0345] In some embodiments, Rd is independently selected from C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.

[0346] In some embodiments, Rd is C1-6 alkyl selected from methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, and n-hexyl.

[0347] In some embodiments, Rd is methyl.

[0348] In some embodiments, Rd is ethyl.

[0349] In some embodiments, Rd is n-propyl.

[0350] In some embodiments, Rd is C1-6 alkoxy selected from methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, and hexoxy.

[0351] In some embodiments, R8 is selected from

[0352] In some embodiments, R8 is selected from

[0353] In some embodiments, the compound is of Formula II-A:

[0354] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rb1, Rc1, RQ, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0355] In some embodiments, the compound is of Formula II-B:

[0356] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rb1, RQ, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0357] In some embodiments, the compound is of Formula III-A:

[0358] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rb1, Rc1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0359] In some embodiments, the compound is of Formula III-B:

[0360] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rb1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0361] In some embodiments, the compound is of Formula IV-A:

[0362] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Ring A is selected from a 4-6 membered heterocycloalkyl or a 4-6 membered heteroaryl, and wherein Rb1, Rb3, Rc1, R2, R3, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0363] In some embodiments, the compound is of Formula IV-B:

[0364] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Ring A is selected from a 4-6 membered heterocycloalkyl or a 4-6 membered heteroaryl, and wherein Rb1, Rb3, R2, R3, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0365] In some embodiments, Ring A is a 4-6 membered heterocycloalkyl.

[0366] In some embodiments, the compound is of Formula V-A:

[0367] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rb3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein, and wherein:

[0368] is a single or double bond;

[0369] when  is a single bond, then each r is 2; and

[0370] when  is a double bond, then each r is 1.

[0371] In some embodiments, the compound is of Formula V-B:

[0372] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rb3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein, and wherein:

[0373] is a single or double bond;

[0374] when  is a single bond, then each r is 2; and

[0375] when  is a double bond, then each r is 1.

[0376] In some embodiments, the compound is of Formula VI-A:

[0377] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rc1, Rb1, Rb3, R2, R3, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein, and wherein:

[0378] is a single or double bond;

[0379] when  is a single bond, then each r is 2; and

[0380] when  is a double bond, then each r is 1.

[0381] In some embodiments, the compound is of Formula VI-B:

[0382] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rb1, Rb3, R2, R3, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein, and wherein:

[0383] is a single or double bond;

[0384] when  is a single bond, then each r is 2; and

[0385] when  is a double bond, then each r is 1.

[0386] In some embodiments, the compound is of Formula VII:

[0387] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein Rb3, R3, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein, and wherein:

[0388] is a single or double bond;

[0389] when  is a single bond, then each r is 2; and

[0390] when  is a double bond, then each r is 1.

[0391] In some embodiments, the compound is of Formula VIII-A:

[0392] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0393] In some embodiments, the compound is of Formula VIII-B:

[0394] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R3, R4, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0395] In some embodiments, the compound is of Formula IX-A:

[0396] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R3, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0397] In some embodiments, the compound is of Formula IX-B:

[0398] or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein R3, R5, R6, R7, and R8 are as defined herein.

[0399] In some embodiments:

[0400] R1 is selected from C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents;

[0401] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl;

[0402] R3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents;

[0403] each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents;

[0404] RQ is selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C1-6 haloalkyl;

[0405] or, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or 4-, -5, or 6-membered heteroaryl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl or 4-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents;

[0406] R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents;

[0407] or R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents;

[0408] R7 is selected from C (O) Ra4 and C (O) NRa4Ra4;

[0409] R8 is selected from C (O) Ra5 and C (O) ORa5;

[0410] each Ra2 is independently selected from H, D, CN, OH, halo, oxo, C0-4 alkyl-NRc2Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra2 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;

[0411] each Ra3 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc3Rc3, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra3 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;

[0412] each Ra4 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc4, C (O) NRc4Rc4, C (O) ORc4, OC (O) Rc4, OC (O) NRc4Rc4, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;

[0413] each Ra5 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc5, C (O) NRc5Rc5, C (O) ORc5, OC (O) Rc5, OC (O) NRc5Rc5, NRc5C (O) Rc5, NRc5C (O) ORc5, and NRc5C (O) NRc5Rc5, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents;

[0414] each Rb1 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents;

[0415] each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc2Rc2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, P (O) (Rc2) 2, S (O) 2Rc2, S (Rc2) 2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;

[0416] each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc3Rc3, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;

[0417] each Rb4 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc4Rc4, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, -C0-4 alkyl-C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) ORc4, -C0-4 alkyl-OC (O) Rc4, -C0-4 alkyl-OC (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) ORc4, and -C0-4 alkyl-NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;

[0418] Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each independently selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rd, C (O) NRdRd, C (O) ORd, OC (O) Rd, OC (O) NRdRd, NRdC (O) Rd, NRdC (O) ORd, and NRdC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents; and

[0419] each Rd is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.

[0420] In some embodiments:

[0421] R1 is selected from C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents;

[0422] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl;

[0423] R3 is selected from C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents;

[0424] each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents;

[0425] RQ is selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C1-6 haloalkyl;

[0426] or, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or 4-, -5, or 6-membered heteroaryl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl or 4-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents;

[0427] R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents;

[0428] or R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents;

[0429] R7 is selected from C (O) Ra4 and C (O) NRa4Ra4;

[0430] R8 is selected from C (O) Ra5 and C (O) ORa5;

[0431] each Ra2 is independently selected from H, D, CN, OH, halo, oxo, C0-4 alkyl-NRc2Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra2 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;

[0432] each Ra3 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc3Rc3, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra3 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;

[0433] each Ra4 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc4, C (O) NRc4Rc4, C (O) ORc4, OC (O) Rc4, OC (O) NRc4Rc4, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;

[0434] each Ra5 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc5, C (O) NRc5Rc5, C (O) ORc5, OC (O) Rc5, OC (O) NRc5Rc5, NRc5C (O) Rc5, NRc5C (O) ORc5, and NRc5C (O) NRc5Rc5, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents;

[0435] each Rb1 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents;

[0436] each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc2Rc2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, P (O) (Rc2) 2, S (O) 2Rc2, S (Rc2) 2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;

[0437] each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc3Rc3, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;

[0438] each Rb4 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc4Rc4, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, -C0-4 alkyl-C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) ORc4, -C0-4 alkyl-OC (O) Rc4, -C0-4 alkyl-OC (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) ORc4, and -C0-4 alkyl-NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;

[0439] Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each independently selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rd, C (O) NRdRd, C (O) ORd, OC (O) Rd, OC (O) NRdRd, NRdC (O) Rd, NRdC (O) ORd, and NRdC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents; and

[0440] each Rd is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.

[0441] In some embodiments:

[0442] R1 is selected from C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents;

[0443] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl;

[0444] R3 is selected from C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents;

[0445] each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents;

[0446] RQ is selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C1-6 haloalkyl;

[0447] or, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or 4-, -5, or 6-membered heteroaryl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl or 4-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents;

[0448] R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents;

[0449] or R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents;

[0450] R7 is selected from C (O) Ra4 and C (O) NRa4Ra4;

[0451] R8 is selected from C (O) Ra5 and C (O) ORa5;

[0452] each Ra2 is independently selected from H, D, CN, OH, halo, oxo, C0-4 alkyl-NRc2Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra2 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;

[0453] each Ra3 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc3Rc3, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra3 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;

[0454] each Ra4 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc4, C (O) NRc4Rc4, C (O) ORc4, OC (O) Rc4, OC (O) NRc4Rc4, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;

[0455] each Ra5 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc5, C (O) NRc5Rc5, C (O) ORc5, OC (O) Rc5, OC (O) NRc5Rc5, NRc5C (O) Rc5, NRc5C (O) ORc5, and NRc5C (O) NRc5Rc5, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents;

[0456] each Rb1 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents;

[0457] each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc2Rc2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, P (O) (Rc2) 2, S (O) 2Rc2, S (Rc2) 2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;

[0458] each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc3Rc3, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;

[0459] each Rb4 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc4Rc4, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, -C0-4 alkyl-C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) ORc4, -C0-4 alkyl-OC (O) Rc4, -C0-4 alkyl-OC (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) ORc4, and -C0-4 alkyl-NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;

[0460] Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each independently selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rd, C (O) NRdRd, C (O) ORd, OC (O) Rd, OC (O) NRdRd, NRdC (O) Rd, NRdC (O) ORd, and NRdC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents; and

[0461] each Rd is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.

[0462] In some embodiments, the compound is selected from:

[0463] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0464] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0465] (S) -N- (1- (2 -cyanopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;

[0466] (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2 -fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) -N- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) propenamide;

[0467] (S) -N- ( (R) -1-acetylpiperidin-3-yl) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;

[0468] (S) -N- ( (S) -1-acetylpiperidin-3-yl) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;

[0469] (S) -3, 3-dicyclopropyl-N- ( (3, 3-difluorocyclobutyl) methyl) -2- (3 - (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;

[0470] (2S) -3, 3-dicyclopropyl-N- (2- (2, 2-difluorocyclopropyl) ethyl) -2- (3- (2 -fluoro-4- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;

[0471] (2S) -3, 3-dicyclopropyl-N- ( (2, 2-difluorocyclopropyl) methyl) -2- (3- (2 -fluoro-4- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;

[0472] (S) -3, 3-dicyclopropyl-N- (cyclopropylmethyl) -2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;

[0473] (S) -3, 3-dicyclopropyl-N- (2 -cyclopropylethyl) -2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;

[0474] (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2 -fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) -N- (isoxazol-3-ylmethyl) propenamide;

[0475] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0476] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0477] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0478] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0479] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (2R, 3S) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxobutan -2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0480] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0481] (S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3, 3l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0482] (S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3, 3l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0483] (S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3, 3l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0484] (S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3, 3l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0485] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0486] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0487] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0488] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0489] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 5-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0490] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0491] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-cyclopropyl-2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0492] N- ( (S) -1- ( (4- (1-cyanocyclopropyl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0493] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0494] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4-isopropylphenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0495] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0496] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0497] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 5-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0498] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamidoethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide;

[0499] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamido-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0500] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamido-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0501] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0502] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0503] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (hexahydro-1H-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0504] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (hexahydro-1H-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0505] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-4- (tetrahydro-1l3, 5l3, 7al3-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0506] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-4- (tetrahydro-1l3, 5l3, 7al3-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0507] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (hexahydro-1H-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0508] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0509] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0510] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0511] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5- (difluoromethoxy) -2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0512] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5- (difluoromethoxy) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0513] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-5-methoxyphenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0514] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0515] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- (difluoromethoxy) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0516] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4-isopropoxyphenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0517] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- (spiro [2.3] hexan-5-ylamino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0518] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4- (2-methoxypropyl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0519] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- ( (9aR) -8-fluorooctahydro-2H-pyrido [1, 2-a] pyrazin-2-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0520] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (8S, 9aR) -8-fluorooctahydro-2Hpyrido [1, 2-a] pyrazin -2-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0521] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- ( (8R, 9aS) -8-fluorooctahydro-2Hpyrido [1, 2-a] pyrazin -2-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0522] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (8, 8-difluorohexahydro-9al3 -pyrido [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0523] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (8, 8-difluorohexahydro-9al3 -pyrido [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0524] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (8, 8-difluorohexahydro-9al3 -pyrido [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer C) ;

[0525] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (8, 8-difluorohexahydro-9al3 -pyrido [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer D) ;

[0526] (S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- (4-methylpiperazin -1-yl) -2-oxo-1-propionamido-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide;

[0527] (S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamido-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide;

[0528] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4-oxo-3-propionamido-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0529] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0530] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0531] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0532] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluoro-6-methylpyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0533] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0534] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluoro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0535] N- ( (2S) -1- ( (4- (3 -oxabicyclo [4.1.0] heptan-6-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0536] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -2-methyl-5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0537] N- ( (S) -1- ( (4-cyano-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0538] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -4-methyl-5- (4- (4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0539] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-cyclopropyl-2, 6-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0540] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0541] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropylpyridazin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0542] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methyl-3-oxopiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0543] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methyl-3-oxopiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0544] 5- ( (R) -4- ( (R) -3- (cyanomethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) -N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0545] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0546] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0547] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0548] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0549] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (5-methyl-2, 5-diazabicyclo [4.1.0] heptan-2-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0550] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (5-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0551] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (6-methyl-3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0552] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (3-methyl-3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0553] 5- ( (R) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) -N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0554] methyl ( (2R) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl -3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1-oxobutan-2-yl) carbamate;

[0555] ethyl ( (2R) -3- (1 - ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1-oxobutan-2-yl) carbamate;

[0556] ethyl ( (R) -3- (1 - ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -1- (4 -methylpiperazin-1-yl) -1-oxo-3l3-butan-2-yl) carbamate;

[0557] N- ( (S) -1- ( (4-chlorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0558] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (4- (trifluoromethoxy) phenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0559] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0560] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-methoxypyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0561] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-3-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0562] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0563] N- ( (S) -1- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0564] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluoro-3-methoxyphenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0565] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 4-dichlorobenzyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0566] N- ( (S) -1- ( (3-chloro-4-methoxybenzyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0567] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0568] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0569] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0570] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0571] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-fluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0572] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-fluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0573] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4-oxo-3-propionamido-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0574] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0575] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0576] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4-oxo-3-propionamido-4- ( (3R, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0577] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0578] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-2-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0579] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-cyclopropylpyrazin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0580] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-cyclopropylpyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0581] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-cyclopropyl-3-fluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0582] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamidoethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide;

[0583] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0584] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0585] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4- (2, 2-difluoroethyl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0586] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -hexahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0587] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -hexahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0588] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0589] N- ( (S) -1- (benzylamino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0590] N- ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (1-phenylethyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0591] N- ( (S) -1- ( (3-chloro-4-fluorobenzyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0592] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0593] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluorobicyclo [2.2.2] octan-1-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0594] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3-methyl -4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0595] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (3S, 5R) -3, 5-dimethyl-4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0596] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- (difluoromethoxy) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4-oxo-3-propionamido-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0597] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0598] N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0599] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (1S, 4S) -5-methyl -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;

[0600] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (1S, 4S) -5-methyl -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;

[0601] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0602] N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (R) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;

[0603] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0604] It is further appreciated that certain features of the invention, which are, for clarity, described in the context of separate embodiments, can also be provided in combination in a single embodiment (while the embodiments are intended to be combined as if written in multiply dependent form) . Conversely, various features of the invention which are, for brevity, described in the context of a single embodiment, can also be provided separately or in any suitable subcombination. Thus, it is contemplated as features described as embodiments of the compounds of Formula (I) can be combined in any suitable combination.

[0605] At various places in the present specification, certain features of the compounds are disclosed in groups or in ranges. It is specifically intended that such a disclosure include each and every individual subcombination of the members of such groups and ranges. For example, the term "C1-6 alkyl" is specifically intended to individually disclose (without limitation) methyl, ethyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl, and C6 alkyl.

[0606] The term "n-membered, " where n is an integer, typically describes the number of ring-forming atoms in a moiety where the number of ring-forming atoms is n. For example, piperidinyl is an example of a 6-membered heterocycloalkyl ring, pyrazolyl is an example of a 5-membered heteroaryl ring, pyridyl is an example of a 6-membered heteroaryl ring and 1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalene is an example of a 10-membered cycloalkyl group.

[0607] At various places in the present specification, variables defining divalent linking groups may be described. It is specifically intended that each linking substituent include both the forward and backward forms of the linking substituent. For example, -NR (CR'R” ) n-includes both -NR (CR'R” ) n-and - (CR'R” ) nNR-and is intended to disclose each of the forms individually. Where the structure requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists "alkyl" or "aryl" then it is understood that the "alkyl" or "aryl" represents a linking alkylene group or arylene group, respectively.

[0608] The term "substituted" means that an atom or group of atoms formally replaces hydrogen as a "substituent" attached to another group. The term "substituted" , unless otherwise indicated, refers to any level of substitution, e.g., mono-, di-, tri-, tetra-or penta-substitution, where such substitution is permitted. The substituents are independently selected, and substitution may be at any chemically accessible position. It is to be understood that substitution at a given atom is limited by valency. It is to be understood that substitution at a given atom results in a chemically stable molecule. The phrase "optionally substituted" means unsubstituted or substituted. The term "substituted" means that a hydrogen atom is removed and replaced by a substituent. A single divalent substituent, e.g., oxo, can replace two hydrogen atoms.

[0609] The term "Cn-m" indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C1-4, C1-6 and the like.

[0610] The term "alkyl" employed alone or in combination with other terms, refers to a saturated hydrocarbon group that may be straight-chained or branched. The term "Cn-m alkyl" , refers to an alkyl group having n to m carbon atoms. An alkyl group formally corresponds to an alkane with one C-H bond replaced by the point of attachment of the alkyl group to the remainder of the compound. In some embodiments, the alkyl group contains from 1 to 6 carbon atoms, from 1 to 4 carbon atoms, from 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 2 carbon atoms. Examples of alkyl moieties include, but are not limited to, chemical groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl; higher homologs such as 2-methyl-1-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 1, 2, 2-trimethylpropyl and the like.

[0611] The term "alkenyl" employed alone or in combination with other terms, refers to a straight-chain or branched hydrocarbon group corresponding to an alkyl group having one or more double carbon-carbon bonds. An alkenyl group formally corresponds to an alkene with one C-H bond replaced by the point of attachment of the alkenyl group to the remainder of the compound. The term "Cn-m alkenyl" refers to an alkenyl group having n to m carbons. In some embodiments, the alkenyl moiety contains 2 to 6, 2 to 4, or 2 to 3 carbon atoms. Example alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-butenyl, sec-butenyl and the like.

[0612] The term "alkynyl" employed alone or in combination with other terms, refers to a straight-chain or branched hydrocarbon group corresponding to an alkyl group having one or more triple carbon-carbon bonds. An alkynyl group formally corresponds to an alkyne with one C-H bond replaced by the point of attachment of the alkyl group to the remainder of the compound. The term "Cn-m alkynyl" refers to an alkynyl group having n to m carbons. Example alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propyn-1-yl, propyn-2-yl and the like. In some embodiments, the alkynyl moiety contains 2 to 6, 2 to 4, or 2 to 3 carbon atoms.

[0613] The term "alkoxy" , employed alone or in combination with other terms, refers to a group of formula -O-alkyl, wherein the alkyl group is as defined above. The term "Cn-m alkoxy" refers to an alkoxy group, the alkyl group of which has n to m carbons. Example alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy (e.g., n-propoxy and isopropoxy) , t-butoxy and the like. In some embodiments, the alkyl group has 1 to 6, 1 to 4, or 1 to 3 carbon atoms.

[0614] The terms "halo" or "halogen" , used alone or in combination with other terms, refers to fluoro, chloro, bromo and iodo. In some embodiments, "halo" refers to a halogen atom selected from F, Cl, Br, or I. In some embodiments, halo groups are F. In some embodiments, halo groups are Cl. In some embodiments, halo groups are Br. In some embodiments, halo groups are I.

[0615] The term "haloalkyl" as used herein refers to an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms has been replaced by a halogen atom. The term "Cn-m haloalkyl" refers to a Cn-m alkyl group having n to m carbon atoms and from at least one up to {2 (n to m) +1} halogen atoms, which may either be the same or different. In some embodiments, the halogen atoms are fluoro atoms. In some embodiments, the haloalkyl group has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Example haloalkyl groups include CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 and the like. In some embodiments, the haloalkyl group is a fluoroalkyl group.

[0616] The term "haloalkoxy" , employed alone or in combination with other terms, refers to a group of formula -O-haloalkyl, wherein the haloalkyl group is as defined above. The term "Cn-m haloalkoxy" refers to a haloalkoxy group, the haloalkyl group of which has n to m carbons. Example haloalkoxy groups include trifluoromethoxy and the like. In some embodiments, the haloalkoxy group has 1 to 6, 1 to 4, or 1 to 3 carbon atoms.

[0617] The term "oxo" refers to an oxygen atom as a divalent substituent, forming a carbonyl group when attached to carbon, or attached to a heteroatom forming a sulfoxide or sulfone group, or an N-oxide group. In some embodiments, heterocyclic groups may be optionally substituted by 1 or 2 oxo (=O) substituents.

[0618] The term "aryl, " employed alone or in combination with other terms, refers to an aromatic hydrocarbon group, which may be monocyclic or polycyclic (e.g., having 2 fused rings) . The term "Cn-m aryl" refers to an aryl group having from n to m ring carbon atoms. Aryl groups include, e.g., phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl and the like. In some embodiments, aryl groups have from 6 to about 10 carbon atoms. In some embodiments aryl groups have 6 carbon atoms. In some embodiments aryl groups have 10 carbon atoms. In some embodiments, the aryl group is phenyl. In some embodiments, the aryl group is naphthyl.

[0619] The term "aromatic" refers to a carbocycle or heterocycle having one or more polyunsaturated rings having aromatic character (i.e., having (4n + 2) delocalized (pi) electrons where n is an integer) .

[0620] The term “heteroatom” used herein is meant to include boron, oxygen, nitrogen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heteroatom is oxygen, nitrogen, phosphorus, or sulfur. In some embodiments, the heteroatom is oxygen, nitrogen, or sulfur. In some embodiments, the heteroatom is oxygen. In some embodiments, the heteroatom is nitrogen. In some embodiments, the heteroatom is sulfur.

[0621] The term "heteroaryl" or "heteroaromatic, " employed alone or in combination with other terms, refers to a monocyclic or polycyclic aromatic heterocycle having at least one heteroatom ring member selected from boron, phosphorus, sulfur, oxygen and nitrogen. In some embodiments, the heteroaryl ring has 1, 2, 3 or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen. In some embodiments, any ring-forming N in a heteroaryl moiety can be an N-oxide. In some embodiments, the heteroaryl has 5-14 ring atoms including carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl has 5-14, or 5-10 ring atoms including carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl has 5-6 ring atoms and 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl is a five-membered or six-membered heteroaryl ring. In other embodiments, the heteroaryl is an eight-membered, nine-membered or ten-membered fused bicyclic heteroaryl ring. Example heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridinyl (pyridyl) , pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, azolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl (including 1, 2-, 1, 3-, 1, 4-, 1, 5-, 1, 6-, 1, 7-, 1, 8-, 2, 3-and 2, 6-naphthyridine) , indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzisoxazolyl, imidazo [1, 2-b] thiazolyl, purinyl, and the like.

[0622] A five-membered heteroaryl ring is a heteroaryl group having five ring atoms wherein one or more (e.g., 1, 2 or 3) ring atoms are independently selected from N, O and S. Exemplary five-membered ring heteroaryls include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, tetrazolyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-triazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl and 1, 3, 4-oxadiazolyl.

[0623] A six-membered heteroaryl ring is a heteroaryl group having six ring atoms wherein one or more (e.g., 1, 2 or 3) ring atoms are independently selected from N, O and S. Exemplary six-membered ring heteroaryls are pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl and pyridazinyl.

[0624] The term "cycloalkyl, " employed alone or in combination with other terms, refers to a non-aromatic hydrocarbon ring system (monocyclic, bicyclic or polycyclic) , including cyclized alkyl and alkenyl groups. The term "Cn-m cycloalkyl" refers to a cycloalkyl that has n to m ring member carbon atoms. Cycloalkyl groups can include mono-or polycyclic (e.g., having 2, 3 or 4 fused rings) groups and spirocycles. Cycloalkyl groups can have 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, or 14 ring-forming carbons (C3-14) . In some embodiments, the cycloalkyl group has 3 to 14 members, 3 to 10 members, 3 to 6 ring members, 3 to 5 ring members, or 3 to 4 ring members. In some embodiments, the cycloalkyl group is monocyclic. In some embodiments, the cycloalkyl group is monocyclic or bicyclic. In some embodiments, the cycloalkyl group is a C3-6 monocyclic cycloalkyl group. Ring-forming carbon atoms of a cycloalkyl group can be optionally oxidized to form an oxo or sulfido group. Cycloalkyl groups also include cycloalkylidenes. In some embodiments, cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Also included in the definition of cycloalkyl are moieties that have one or more aromatic rings fused (i.e., having a bond in common with) to the cycloalkyl ring, e.g., benzo or thienyl derivatives of cyclopentane, cyclohexane and the like. A cycloalkyl group containing a fused aromatic ring can be attached through any ring-forming atom including a ring-forming atom of the fused aromatic ring. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norcarnyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [2.1.1] hexanyl, and the like. In some embodiments, the cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.

[0625] The term "heterocycloalkyl, " employed alone or in combination with other terms, refers to a non-aromatic ring or ring system, which may optionally contain one or more alkenylene groups as part of the ring structure, which has at least one heteroatom ring member independently selected from boron, nitrogen, sulfur oxygen and phosphorus, and which has 4-14 ring members, 4-10 ring members, 4-7 ring members, or 4-6 ring members. Included within the term “heterocycloalkyl” are monocyclic 4-, 5-, 6-and 7-membered heterocycloalkyl groups. Heterocycloalkyl groups can include mono-or bicyclic or polycyclic (e.g., having two or three fused or bridged rings) ring systems or spirorcycles. In some embodiments, the heterocycloalkyl group is a monocyclic group having 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Ring-forming carbon atoms and heteroatoms of a heterocycloalkyl group can be optionally oxidized to form an oxo or sulfido group or other oxidized linkage (e.g., C (O) , S (O) , C (S) or S (O) 2, N-oxide etc. ) or a nitrogen atom can be quaternized. The heterocycloalkyl group can be attached through a ring-forming carbon atom or a ring-forming heteroatom. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains 0 to 3 double bonds. In some embodiments, the heterocycloalkyl group contains 0 to 2 double bonds. Also included in the definition of heterocycloalkyl are moieties that have one or more aromatic rings fused (i.e., having a bond in common with) to the heterocycloalkyl ring, e.g., benzo or thienyl derivatives of piperidine, morpholine, azepine, etc. A heterocycloalkyl group containing a fused aromatic ring can be attached through any ring-forming atom including a ring-forming atom of the fused aromatic ring. Examples of heterocycloalkyl groups include azetidinyl, azepanyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrofuranyl, dihydropyranyl, morpholino, 3-oxa-9-azaspiro [5.5] undecanyl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, pyranyl, pyrrolidinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl, tropanyl, 4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo [5, 4-c] pyridinyl, and thiomorpholino.

[0626] At certain places, the definitions or embodiments refer to specific rings (e.g., an azetidine ring, a pyridine ring, etc. ) . Unless otherwise indicated, these rings can be attached to any ring member provided that the valency of the atom is not exceeded. For example, an azetidine ring may be attached at any position of the ring, whereas an azetidin-3-yl ring is attached at the 3-position.

[0627] The compounds described herein can be asymmetric (e.g., having one or more stereocenters) . All stereoisomers, such as enantiomers and diastereomers, are intended unless otherwise indicated. Compounds of the present invention that contain asymmetrically substituted carbon atoms can be isolated in optically active or racemic forms. Methods on how to prepare optically active forms from optically inactive starting materials are known in the art, such as by resolution of racemic mixtures or by stereoselective synthesis. Many geometric isomers of olefins, C=N double bonds and the like can also be present in the compounds described herein, and all such stable isomers are contemplated in the present invention. Cis and trans geometric isomers of the compounds of the present invention are described and may be isolated as a mixture of isomers or as separated isomeric forms.

[0628] Resolution of racemic mixtures of compounds can be carried out by any of numerous methods known in the art. One method includes fractional recrystallization using a chiral resolving acid which is an optically active, salt-forming organic acid. Suitable resolving agents for fractional recrystallization methods are, e.g., optically active acids, such as the D and L forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or the various optically active camphorsulfonic acids such as β-camphorsulfonic acid. Other resolving agents suitable for fractional crystallization methods include stereoisomerically pure forms of α-methylbenzylamine (e.g., S and R forms, or diastereomerically pure forms) , 2-phenylglycinol, norephedrine, ephedrine, N-methylephedrine, cyclohexylethylamine, 1, 2-diaminocyclohexane and the like.

[0629] Resolution of racemic mixtures can also be carried out by elution on a column packed with an optically active resolving agent (e.g., dinitrobenzoylphenylglycine) . Suitable elution solvent composition can be determined by one skilled in the art.

[0630] In some embodiments, the compounds of the invention have the (R) -configuration. In other embodiments, the compounds have the (S) -configuration. In compounds with more than one chiral centers, each of the chiral centers in the compound may be independently (R) or (S) , unless otherwise indicated.

[0631] A "stereoisomer" refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present invention contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes enantiomers, which refers to two stereoisomers whose molecules are nonsuperimposeable mirror images of one another. See, for example, Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007) , for a detailed description of the structure and properties of enantiomers and stereoisomers.

[0632] Compounds of the invention also include tautomeric forms. Tautomeric forms result from the swapping of a single bond with an adjacent double bond together with the concomitant migration of a proton. Tautomeric forms include prototropic tautomers which are isomeric protonation states having the same empirical formula and total charge. Example prototropic tautomers include ketone –enol pairs, amide -imidic acid pairs, lactam –lactim pairs, enamine –imine pairs, and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system, e.g., 1H-and 3H-imidazole, 1H-, 2H-and 4H-1, 2, 4-triazole, 1H-and 2H-isoindole and 1H-and 2H-pyrazole. Tautomeric forms can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution.

[0633] Compounds of the invention can also include all isotopes of atoms occurring in the intermediates or final compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. For example, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium. One or more constituent atoms of the compounds of the invention can be replaced or substituted with isotopes of the atoms in natural or non-natural abundance. In some embodiments, the compound includes at least one deuterium atom. For example, one or more hydrogen atoms in a compound of the present disclosure can be replaced or substituted by deuterium. In some embodiments, the compound includes two or more deuterium atoms. In some embodiments, the compound includes 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 deuterium atoms. Synthetic methods for including isotopes into organic compounds are known in the art.

[0634] The term, "compound, " as used herein is meant to include all stereoisomers, geometric isomers, tautomers, and isotopes of the structures depicted. The term is also meant to refer to compounds of the inventions, regardless of how they are prepared, e.g., synthetically, through biological process (e.g., metabolism or enzyme conversion) , or a combination thereof.

[0635] All compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof, can be found together with other substances such as water and solvents (e.g., hydrates and solvates) or can be isolated. When in the solid state, the compounds described herein and salts thereof may occur in various forms and may, e.g., take the form of solvates, including hydrates. The compounds may be in any solid state form, such as a polymorph or solvate, so unless clearly indicated otherwise, reference in the specification to compounds and salts thereof should be understood as encompassing any solid state form of the compound.

[0636] All compounds may have prodrug forms. Any compound that will be converted in vivo to provide the bioactive agent (i.e., a compound of Formula (I) ) is a prodrug form. Various prodrugs forms are known in the art. For examples of such prodrug derivatives, see, e.g.: Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) , and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112: 309-396, Academic Press (1985) ; Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs" , A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991) ; Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8: 1-38 (1992) ; Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77: 285 (1988) ; and Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984) .

[0637] In some embodiments, the compounds of the invention, or salts thereof, are substantially isolated. By "substantially isolated" is meant that the compound is at least partially or substantially separated from the environment in which it was formed or detected. Partial separation can include, e.g., a composition enriched in the compounds of the invention. Substantial separation can include compositions containing at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 95%, at least about 97%, or at least about 99%by weight of the compounds of the invention, or salt thereof.

[0638] The phrase "pharmaceutically acceptable" is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0639] The expressions, "ambient temperature" and "room temperature, " as used herein, are understood in the art, and refer generally to a temperature, e.g., a reaction temperature, that is about the temperature of the room in which the reaction is carried out, e.g., a temperature from about 20 ℃ to about 30 ℃.

[0640] The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein. The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to derivatives of the disclosed compounds wherein the parent compound is modified by converting an existing acid or base moiety to its salt form. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids; and the like. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention include the non-toxic salts of the parent compound formed, e.g., from non-toxic inorganic or organic acids. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound which contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods. Generally, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two. In some embodiments, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in non-aqueous media like ether, ethyl acetate, alcohols (e.g., methanol, ethanol, iso-propanol or butanol) or acetonitrile (MeCN) . Lists of suitable salts are found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985) , p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66 (1) , 1-19 and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002) .

[0641] In some embodiments, the compounds described herein include the N-oxide forms.

[0642] II. Uses of the Compounds

[0643] Compounds of the present disclosure can inhibit IL-17 activity, and, thus, are useful in treating diseases and disorders associated with activity of IL-17. In some embodiments, the present disclosure provides a method for inhibiting IL-17 activity. The method includes administering to an individual or a patient a compound of Formula (I) or of any of the formulas as described herein, or of a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof. The compounds of the present disclosure can be used alone, in combination with other agents or therapies or as an adjuvant or neoadjuvant for the treatment of diseases or disorders. For the uses described herein, any of the compounds of the disclosure, including any of the embodiments thereof, may be used.

[0644] The compounds of the present disclosure inhibit IL-17 activity. In some embodiments, the present disclosure provides treatment of an individual or a patient in vivo using a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof. Alternatively, a compound of Formula (I) or of any of the formulas as described herein, or a compound as recited in any of the claims and described herein or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, can be used in conjunction with other agents, as described below. In one embodiment, the present disclosure provides methods for inhibiting the activity of IL-17, in vitro. The method includes contacting cells in vitro with a compound of Formula (I) or of any of the formulas as described herein, or of a compound as recited in any of the claims and described herein, or of a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof. The method includes administering to the individual or patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or of any of the formulas as described herein, or of a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

[0645] In some embodiments, the disease or disorder associated with interleukin 17 is an autoimmune disease. In some embodiments, the autoimmune disease is selected from acute disseminated encephalomyelitis, agammaglobulinemia, allergic disease, ankylosing spondylitis, anti-GBM / Anti-TBM nephritis, anti-phospholipid syndrome, autoimmune aplastic anemia, autoimmune hepatitis, autoimmune inner ear disease, autoimmune myocarditis, autoimmune pancreatitis, autoimmune retinopathy, autoimmune thrombocytopenic purpura, Behcet's Disease, bullous pemphigoid, Castleman's disease, celiac disease, Churg-Strauss syndrome, Crohn's Disease, Cogan's syndrome, dry eye syndrome, essential mixed cryoglobulinemia, dermatomyositis, Devic's disease, encephalitis, eosinophlic esophagitis, eosinophilic fasciitis, erythema nodosum, giant cell arteritis, glomerulonephritis, Goodpasture's syndrome, granulomatosis with polyangiitis (Wegener's ) , Graves'disease, Guillain-Barre syndrome, Hashimoto's thyroiditis, hemolytic anemia, Henoch-Schonlein purpura, IgA nephropathy, inclusion body myositis, irritable bowel syndrome (IBS) , type I diabetes, interstitial cystitis, Kawasaki's disease, leukocytoclastic vasculitis, Lichen planus, lupus (SLE) , microscopic polyangitis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, myositis, optic neuritis, pemphigus, POEMS syndrome, polyarteritis nodosa, primary biliary cirrhosis, psoriasis, psoriatic arthritis, pyoderma gangrenosum, relapsing polychondritis, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, scleroderma, Sjogren's syndrome, Takayasu's arteritis, transverse myelitis, ulcerative colitis, uveitis, and vitiligo.

[0646] In some embodiments, the autoimmune disease is selected from rheumatoid arthritis, irritable bowel syndrome (IBS) , lupus, and psoriasis.

[0647] In some embodiments, the present disclosure provides uses of compounds of Formula (I) , or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, in the manufacture of a medicament for inhibiting interleukin 17 activity.

[0648] In some embodiments, the present disclosure provides uses of compounds of Formula (I) , or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder associated with interleukin 17.

[0649] In some embodiments, the present disclosure provides compounds of Formula (I) , or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, for use in a method of inhibiting interleukin 17 activity.

[0650] In some embodiments, the present disclosure provides compounds of Formula (I) , or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, for use in a method of treating a disease or disorder associated with interleukin 17.

[0651] It is believed that compounds of Formula (I) , or any of the embodiments thereof, may possess satisfactory pharmacological profile and promising biopharmaceutical properties, such as toxicological profile, metabolism and pharmacokinetic properties, solubility, and permeability. It will be understood that determination of appropriate biopharmaceutical properties is within the knowledge of a person skilled in the art, e.g., determination of cytotoxicity in cells or inhibition of certain targets or channels to determine potential toxicity.

[0652] The terms "individual" or "patient, " used interchangeably, refer to any animal, including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, swine, cattle, sheep, horses, or primates, and humans. In some embodiments, the "individual" or "patient” is a human.

[0653] The phrase "therapeutically effective amount" refers to the amount of active compound or pharmaceutical agent that elicits the biological or medicinal response in a tissue, system, animal, individual or human that is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor or other clinician.

[0654] As used herein, the term "treating" or "treatment" refers to one or more of (1) inhibiting the disease; e.g., inhibiting a disease, condition or disorder in an individual who is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of the disease, condition or disorder (i.e., arresting further development of the pathology and / or symptomatology) ; and (2) ameliorating the disease; e.g., ameliorating a disease, condition or disorder in an individual who is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of the disease, condition or disorder (i.e., reversing the pathology and / or symptomatology) such as decreasing the severity of disease.

[0655] In some embodiments, the compounds of the invention are useful in preventing or reducing the risk of developing any of the diseases referred to herein; e.g., preventing or reducing the risk of developing a disease, condition or disorder in an individual who may be predisposed to the disease, condition or disorder but does not yet experience or display the pathology or symptomatology of the disease.

[0656] III. Combination Therapies

[0657] The compounds of the present disclosure can be used in combination with one or more other enzyme / protein / receptor inhibitors or one or more therapies for the treatment of diseases, such as autoimmune disease. The compounds of the present disclosure can be combined with one or more therapeutic agents.

[0658] Formulation, Dosage Forms and Administration

[0659] When employed as pharmaceuticals, the compounds of the present disclosure can be administered in the form of pharmaceutical compositions. Thus, the present disclosure provides a composition comprising a compound of Formula (I) or any of the formulas as described herein, a compound as recited in any of the claims and described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or any of the embodiments thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. These compositions can be prepared in a manner well known in the pharmaceutical art, and can be administered by a variety of routes, depending upon whether local or systemic treatment is indicated and upon the area to be treated. Administration may be topical (including transdermal, epidermal, ophthalmic and to mucous membranes including intranasal, vaginal and rectal delivery) , pulmonary (e.g., by inhalation or insufflation of powders or aerosols, including by nebulizer; intratracheal or intranasal) , oral or parenteral. Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal intramuscular or injection or infusion; or intracranial, e.g., intrathecal or intraventricular, administration. Parenteral administration can be in the form of a single bolus dose, or may be, e.g., by a continuous perfusion pump. Pharmaceutical compositions and formulations for topical administration may include transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders. Conventional pharmaceutical excipients, aqueous, powder or oily bases, thickeners and the like may be necessary or desirable.

[0660] This invention also includes pharmaceutical compositions which contain, as the active ingredient, the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments, the composition is suitable for topical administration. In making the compositions of the invention, the active ingredient is typically mixed with an excipient, diluted by an excipient or enclosed within such an excipient in the form of, e.g., a capsule, sachet, paper, or other container. When the excipient serves as a diluent, it can be a solid, semi-solid, or liquid material, which acts as a vehicle, excipient or medium for the active ingredient. Thus, the compositions can be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium) , ointments containing, e.g., up to 10%by weight of the active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders.

[0661] In preparing a formulation, the active compound can be milled to provide the appropriate particle size prior to combining with the other ingredients. If the active compound is substantially insoluble, it can be milled to a particle size of less than 200 mesh. If the active compound is substantially water soluble, the particle size can be adjusted by milling to provide a substantially uniform distribution in the formulation, e.g., about 40 mesh.

[0662] The compounds of the invention may be milled using known milling procedures such as wet milling to obtain a particle size appropriate for tablet formation and for other formulation types. Finely divided (nanoparticulate) preparations of the compounds of the invention can be prepared by processes known in the art see, e.g., WO 2002 / 000196.

[0663] Some examples of suitable excipients include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum acacia, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup and methyl cellulose. The formulations can additionally include: lubricating agents such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents; emulsifying and suspending agents; preserving agents such as methyl-and propylhydroxy-benzoates; sweetening agents; and flavoring agents. The compositions of the invention can be formulated so as to provide quick, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to the patient by employing procedures known in the art.

[0664] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises silicified microcrystalline cellulose (SMCC) and at least one compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the silicified microcrystalline cellulose comprises about 98%microcrystalline cellulose and about 2%silicon dioxide w / w.

[0665] In some embodiments, the composition is a sustained release composition comprising at least one compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the composition comprises at least one compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one component selected from microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene oxide. In some embodiments, the composition comprises at least one compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and hydroxypropyl methylcellulose. In some embodiments, the composition comprises at least one compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and polyethylene oxide. In some embodiments, the composition further comprises magnesium stearate or silicon dioxide. In some embodiments, the microcrystalline cellulose is Avicel PH102TM. In some embodiments, the lactose monohydrate is Fast-flo 316TM. In some embodiments, the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose 2208 K4M (e.g., Methocel K4 M PremierTM) and / or hydroxypropyl methylcellulose 2208 K100LV (e.g., Methocel K00LVTM) . In some embodiments, the polyethylene oxide is polyethylene oxide WSR 1105 (e.g., Polyox WSR 1105TM) .

[0666] In some embodiments, a wet granulation process is used to produce the composition. In some embodiments, a dry granulation process is used to produce the composition.

[0667] The compositions can be formulated in a unit dosage form, each dosage containing from about 1 to about 1000 mg (1 g) . The term "unit dosage forms" refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient.

[0668] The components used to formulate the pharmaceutical compositions are of high purity and are substantially free of potentially harmful contaminants (e.g., at least National Food grade, generally at least analytical grade, and more typically at least pharmaceutical grade) . Particularly for human consumption, the composition is preferably manufactured or formulated under Good Manufacturing Practice standards as defined in the applicable regulations of the U. S. Food and Drug Administration. For example, suitable formulations may be sterile and / or substantially isotonic and / or in full compliance with all Good Manufacturing Practice regulations of the U. S. Food and Drug Administration.

[0669] The active compound may be effective over a wide dosage range and is generally administered in a therapeutically effective amount. It will be understood, however, that the amount of the compound actually administered will usually be determined by a physician, according to the relevant circumstances, including the condition to be treated, the chosen route of administration, the actual compound administered, the age, weight, and response of the individual patient, the severity of the patient's symptoms and the like.

[0670] The therapeutic dosage of a compound of the present invention can vary according to, e.g., the particular use for which the treatment is made, the manner of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescribing physician. The proportion or concentration of a compound of the invention in a pharmaceutical composition can vary depending upon a number of factors including dosage, chemical characteristics (e.g., hydrophobicity) , and the route of administration. For example, the compounds of the invention can be provided in an aqueous physiological buffer solution containing about 0.1 to about 10%w / v of the compound for parenteral administration. Some typical dose ranges are from about 1 μg / kg to about 1 g / kg of body weight per day. The dosage is likely to depend on such variables as the type and extent of progression of the disease or disorder, the overall health status of the particular patient, the relative biological efficacy of the compound selected, formulation of the excipient, and its route of administration. Effective doses can be extrapolated from dose-response curves derived from in vitro or animal model test systems.

[0671] For preparing solid compositions such as tablets, the principal active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid preformulation composition containing a homogeneous mixture of a compound of the present invention. When referring to these preformulation compositions as homogeneous, the active ingredient is typically dispersed evenly throughout the composition so that the composition can be readily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. This solid preformulation is then subdivided into unit dosage forms of the type described above containing from, e.g., about 0.1 to about 1000 mg of the active ingredient of the present invention.

[0672] The tablets or pills of the present invention can be coated or otherwise compounded to provide a dosage form affording the advantage of prolonged action. For example, the tablet or pill can comprise an inner dosage and an outer dosage component, the latter being in the form of an envelope over the former. The two components can be separated by an enteric layer which serves to resist disintegration in the stomach and permit the inner component to pass intact into the duodenum or to be delayed in release. A variety of materials can be used for such enteric layers or coatings, such materials including a number of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with such materials as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate.

[0673] The liquid forms in which the compounds and compositions of the present invention can be incorporated for administration orally or by injection include aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oil suspensions, and flavored emulsions with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, or peanut oil, as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.

[0674] Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. The liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described supra. In some embodiments, the compositions are administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effect. Compositions can be nebulized by use of inert gases. Nebulized solutions may be breathed directly from the nebulizing device or the nebulizing device can be attached to a face mask, tent, or intermittent positive pressure breathing machine. Solution, suspension, or powder compositions can be administered orally or nasally from devices which deliver the formulation in an appropriate manner.

[0675] Topical formulations can contain one or more conventional excipients. In some embodiments, ointments can contain water and one or more hydrophobic excipients selected from, e.g., liquid paraffin, polyoxyethylene alkyl ether, propylene glycol, white Vaseline, and the like. Excipient compositions of creams can be based on water in combination with glycerol and one or more other components, e.g., glycerinemonostearate, PEG-glycerinemonostearate and cetylstearyl alcohol. Gels can be formulated using isopropyl alcohol and water, suitably in combination with other components such as, e.g., glycerol, hydroxyethyl cellulose, and the like. In some embodiments, topical formulations contain at least about 0.1 wt %of the compound of the invention.

[0676] The amount of compound or composition administered to a patient will vary depending upon what is being administered, the purpose of the administration, such as prophylaxis or therapy, the state of the patient, the manner of administration and the like. In therapeutic applications, compositions can be administered to a patient already suffering from a disease in an amount sufficient to cure or at least partially arrest the symptoms of the disease and its complications. Effective doses will depend on the disease condition being treated as well as by the judgment of the attending clinician depending upon factors such as the severity of the disease, the age, weight and general condition of the patient and the like.

[0677] The compositions administered to a patient can be in the form of pharmaceutical compositions described above. These compositions can be sterilized by conventional sterilization techniques, or may be sterile filtered. Aqueous solutions can be packaged for use as is, or lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile aqueous excipient prior to administration. The pH of the compound preparations typically will be between 3 and 11. It will be understood that use of certain of the foregoing excipients, excipients or stabilizers will result in the formation of pharmaceutical salts.

[0678] The therapeutic dosage of a compound of the present invention can vary according to, e.g., the particular use for which the treatment is made, the manner of administration of the compound, the health and condition of the patient, and the judgment of the prescribing physician. The proportion or concentration of a compound of the invention in a pharmaceutical composition can vary depending upon a number of factors including dosage, chemical characteristics (e.g., hydrophobicity) , and the route of administration. For example, the compounds of the invention can be provided in an aqueous physiological buffer solution containing about 0.1 to about 10%w / v of the compound for parenteral administration. The dosage is likely to depend on such variables as the type and extent of progression of the disease or disorder, the overall health status of the particular patient, the relative biological efficacy of the compound selected, formulation of the excipient, and its route of administration. Effective doses can be extrapolated from dose-response curves derived from in vitro or animal model test systems.

[0679] V. Labeled Compounds and Assay Methods

[0680] The compounds of the present disclosure can further be useful in investigations of biological processes in normal and abnormal tissues. Thus, another aspect of the present invention relates to labeled compounds of the invention (radio-labeled, fluorescent-labeled, etc. ) that would be useful not only in imaging techniques but also in assays, both in vitro and in vivo, for localizing and quantitating IL-17 protein in tissue samples, including human, and for identifying IL-17 ligands by inhibition binding of a labeled compound. Accordingly, the present invention includes IL-17 binding assays that contain such labeled compounds.

[0681] The present invention further includes isotopically-substituted compounds of the disclosure. An "isotopically-substituted" compound is a compound of the invention where one or more atoms are replaced or substituted by an atom having the same atomic number but a different atomic mass or mass number, e.g., a different atomic mass or mass number from the atomic mass or mass number typically found in nature (i.e., naturally occurring) . It is to be understood that a "radio-labeled" compound is a compound that has incorporated at least one isotope that is radioactive (e.g., radionuclide) . Suitable radionuclides that may be incorporated in compounds of the present invention include but are not limited to 3H (also written as T for tritium) , 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I and 131I. The radionuclide that is incorporated in the instant radio-labeled compounds will depend on the specific application of that radio-labeled compound. For example, for in vitro PD-L1 protein labeling and competition assays, compounds that incorporate 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S or will generally be most useful. For radio-imaging applications 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br or 77Br will generally be most useful.

[0682] In some embodiments the radionuclide is selected from the group consisting of 3H, 14C, 125I, 35S and 82Br. Synthetic methods for incorporating radio-isotopes into organic compounds are known in the art.

[0683] Specifically, a labeled compound of the invention can be used in a screening assay to identify and / or evaluate compounds. For example, a newly synthesized or identified compound (i.e., test compound) which is labeled can be evaluated for its ability to bind a IL-17 protein by monitoring its concentration variation when contacting with the IL-17 protein, through tracking of the labeling. For example, a test compound (labeled) can be evaluated for its ability to reduce binding of another compound which is known to bind to a IL-17 protein (i.e., standard compound) . Accordingly, the ability of a test compound to compete with the standard compound for binding to the IL-17 protein directly correlates to its binding affinity. Conversely, in some other screening assays, the standard compound is labeled and test compounds are unlabeled. Accordingly, the concentration of the labeled standard compound is monitored in order to evaluate the competition between the standard compound and the test compound, and the relative binding affinity of the test compound is thus ascertained.

[0684] VI. Kits

[0685] The present disclosure also includes pharmaceutical kits useful, e.g., in the treatment or prevention of diseases or disorders associated with the activity of IL-17, such as autoimmune diseases, which include one or more containers containing a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or any of the embodiments thereof. Such kits can further include one or more of various conventional pharmaceutical kit components, such as, e.g., containers with one or more pharmaceutically acceptable excipients, additional containers, etc., as will be readily apparent to those skilled in the art. Instructions, either as inserts or as labels, indicating quantities of the components to be administered, guidelines for administration, and / or guidelines for mixing the components, can also be included in the kit.

[0686] The invention will be described in greater detail by way of specific examples. The following examples are offered for illustrative purposes, and are not intended to limit the invention in any manner. Those of skill in the art will readily recognize a variety of non-critical parameters which can be changed or modified to yield essentially the same results. The compounds of the Examples have been found to inhibit the activity of IL-17 according to at least one assay described herein.

[0687] VII. Synthesis

[0688] Compounds of the invention, including salts thereof, can be prepared using known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes, such as those in the Schemes below.

[0689] The reactions for preparing compounds of the invention can be carried out in suitable solvents which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials (reactants) , the intermediates or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures which can range from the solvent's freezing temperature to the solvent's boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent. Depending on the particular reaction step, suitable solvents for a particular reaction step can be selected by the skilled artisan.

[0690] Preparation of compounds of the invention can involve the protection and deprotection of various chemical groups. The need for protection and deprotection, and the selection of appropriate protecting groups, can be readily determined by one skilled in the art. The chemistry of protecting groups is described, e.g., in Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007) ; Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000) ; Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007) ; Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry, " J. Chem. Educ., 1997, 74 (11) , 1297; and Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006) .

[0691] Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art. For example, product formation can be monitored by spectroscopic means, such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (e.g., 1H or 13C) , infrared spectroscopy, spectrophotometry (e.g., UV-visible) , mass spectrometry or by chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (TLC) .

[0692] The Schemes below provide general guidance in connection with preparing the compounds of the invention. One skilled in the art would understand that the preparations shown in the Schemes can be modified or optimized using general knowledge of organic chemistry to prepare various compounds of the invention.

[0693] Scheme 1 describes the preparation of amine-substituted benzyl alanine intermediates. The synthesis commences with the iodination of Cbz-protected methyl allothreonine 1-1, resulting in compound 1-2 (Step A) . The intermediate 1-2 is then converted into a zinc reagent, which undergoes Negishi cross-coupling with 1-iodo-4-nitrobenzene or related compounds to yield 1-3 (Step B) (wherein m is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4) . Following this, the methyl ester 1-3 is hydrolyzed to the carboxylic acid 1-4, which is subsequently coupled with an amine to give compound 1-5 (Step C and Step D) . The reduction of nitro group and the Cbz deprotection are carry out in Step E via palladium (Pd / C) catalyzed hydrogenation / hydrogenolysis. The resulting aliphatic amine 1-6 is selectively reacted with an acylating agent at low temperature to yield the advance intermediate 1-7 in Step F. The intermediate 1-7 can be further converted to phenyl carbamate, or carbamic chloride, or aryl isocyanate intermediates for the synthesis of urea product.

[0694] Scheme 1

[0695] Scheme 2 illustrates the synthesis of a series of bicyclic intermediates. The synthesis begins with the reduction of 5-iodo-1H-indole 2-1, yielding 2-2 in Step A. The 5-iodoindoline 2-2 then undergoes Boc-protection of the nitrogen, forming the protected compound 2-3 (Step B) . In Step C, the Boc-protected intermediate 2-3 is coupled with compound 1-2, which was shown in Scheme1, resulting in the formation of compound 2-6. The compound 2-6 undergoes an ester hydrolysis procedure to form compound 2-7 (Step D) . The intermediate 2-7 is then modified by amide coupling to introduce the R1 group, thereby forming a series of amide derivatives 2-8 (Step E) . Subsequently, in Step F, compound 2-7 is subjected to a deprotection reaction to remove the Cbz group, yielding 2-9. In Step G, the free NH2 group in 2-9 is coupling to form another amide bond, producing 2-10. The final de-boc step (Step H) resulting in the important intermediates 2-11.

[0696] Scheme 2

[0697] Scheme 3 describes the preparation of the following compounds of Examples 1-2, 13-35, 41-48, 56, 66-67, 69-79, 105-106, 111-115, and 134-136. The synthesis initiates with the amide coupling of the Boc-protected amino acid 3-1 with an amine reagent, resulting in the formation of compound 3-2 (Step A) . Next, compound 3-2 undergoes a deprotection reaction in Step B, where the Boc group is removed to yield the free amine compound 3-3. In Step C, compound 3-3 engages in another amide coupling reaction with the compound 2-11 (which is prepared as described in Scheme 2) . This coupling reaction forms the final product 3-4 through the amide bond formation.

[0698] Scheme 3

[0699] Scheme 4 describes an alternative synthesis approach to obtain compounds of Examples 49-55, 68, 95-104, 116-119, and 125-131. The initial stage of this synthesis involves the preparation of compounds 2-11 (from Scheme 2) . Step A illustrates the amide coupling of compounds 2-11 with 4-1, which are amino acid derivatives. In Step B, compound 4-2 undergoes a selective deprotection or transformation step, leading to the formation of carboxylic acid compounds 4-3. Following this, Step C involves an additional coupling reaction where compounds 4-3 is further functionalized by introducing the R3 group to yield the final products 4-4.

[0700] Scheme 4

[0701] Scheme 5 describes the synthesis of phenyl urea compounds of Examples 3-12. The urea compounds 5-1 can be synthesized through various urea formation reactions (Step A) between 3-3 from Scheme 3, and 1-7 from Scheme 1.

[0702] Scheme 5

[0703] Scheme 6 describes the synthesis route to obtain the following compounds of Examples 36-40, 64, 65, 107-110, and 120. Step A illustrates that the Pd-catalyzed coupling of boc-protected bromoindoline 6-1 with cyanocyclopropane yields the nitrile intermediate 6-2. Step B involves the reduction of the nitrile group in the compound 6-2 to an aldehyde, resulting in 6-3. Step C depicts the formation of compound 6-4 via the reaction of 6-3 with TMSCN and AcNH4 in ethanol. Step D shows the amide coupling of 6-4 to yield intermediates 6-5. Compound 6-5 was treated with an acid to deprotect the Boc group as well as hydrolyze the nitrile group to an ester. Step F and G involve the triphosgene-mediated urea formation between 6-7 and 3-3, forming compounds 6-8. Step H expounds the hydrolysis of compound 6-8 with LiOH to afford free carboxylic acid 6-9. Finally, amide coupling reactions of 6-9 with various amines afford the final products.

[0704] Scheme 6

[0705] Scheme 7 employed an alternative synthetic route to acquire the final products of Examples 57-63, 80-94, 121-124, 132, 133, and 137-140. Beginning with intermediate 2-6, the Boc protective group was removed under an acidic condition (step A) to give 7-1. The amine 7-1 was treated with triphosegene to provide a chloroformyl intermediate, which was reacted with amine 3-3 to provided 7-2 (step B) . Next, the ester group of 7-2 was hydrolyzed, followed by amide condensation with various amines to obtain 7-4. Finally, similar to Scheme 2, Cbz was removed and another amide condensation was conducted to obtain the final product.

[0706] Scheme 7

[0707] EXAMPLES

[0708] The following Examples are offered as illustrative, as a partial scope and particular embodiments of the invention and are not meant to be limiting of the scope of the invention. Abbreviations and chemical symbols have their usual and customary meanings unless otherwise indicated. Unless otherwise indicated, the compounds described herein have been prepared, isolated and characterized using the schemes and other methods disclosed herein or may be prepared using the same.

[0709] Open Access Preparative LCMS Purification of some of the compounds prepared was performed on Waters mass directed fractionation systems. The basic equipment setup, protocols and control software for the operation of these systems have been described in detail in literature. See, e.g., Blom, “Two-Pump at-Column-Dilution Configuration for Preparative Liquid Chromatography-Mass Spectrometry” , K. Blom, J. Combi. Chem., 2002, 4, 295-301; Blom et al., "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification" , J. Combi. Chem., 2003, 5, 670-83; and Blom et al., "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" , J. Combi. Chem., 2004, 6, 874-883.

[0710] As appropriate, reactions were conducted under an atmosphere of dry nitrogen (or argon) . For anhydrous reactions,  solvents from EM were employed. For other reactions, reagent grade or HPLC grade solvents were utilized. Unless otherwise stated, all commercially obtained reagents were used as received. All reactions involving air-or moisture-sensitive reagent were performed under a nitrogen atmosphere using dried solvents and glassware.

[0711] NMR (nuclear magnetic resonance) spectra were typically obtained on 400 MHz or 500 MHz instruments in the indicated solvents. All chemical shifts are reported in ppm from tetramethylsilane with the solvent resonance as the internal standard. 1HNMR spectral data are typically reported as follows: chemical shift, multiplicity (s= singlet, br s = broad singlet, d = doublet, dd = doublet of doublets, t = triplet, q = quartet, sep =septet, m = multiplet, app = apparent) , coupling constants (Hz) , and integration.

[0712] Proton NMR spectrum:

[0713] BRUKER_400MHz; Frequency (MHz) : 400.1500;

[0714] Nucleus: 1H; Number of Transients: 1;

[0715] Origin: Avanceneo 400; Original Points Count: 16393;

[0716] Points Count: 65536; Pulse Sequence: zg;

[0717] Receiver Gain: 18.00; SW (cyclical) (Hz) : 8196.72;

[0718] Spectrum Offset (Hz) 2465.2915; Sweep Width (Hz) : 8196.60;

[0719] Temperature (degree C) : 25.0.

[0720] Fluorine spectrum:

[0721] BRUKER_400MHz; Frequency (MHz) : 376.4984;

[0722] Nucleus: 19F; Number of Transients: 8;

[0723] Origin: Avance; Original Points Count: 65536;

[0724] Points Count: 65536; Pulse Sequence: zgig;

[0725] Receiver Gain: 101.00; SW (cyclical) (Hz) : 147058.83;

[0726] Spectrum Offset (Hz) : -37649.8398; Sweep Width (Hz) : 147056.58;

[0727] Temperature (degree C) : 25.0.

[0728] The term LCMS refers to Liquid chromatography–mass spectrometry. The term HPLC refers to a high performance liquid chromatography instrument with one of following methods.

[0729] All compound LCMS data was determined by using the method below:

[0730] Method 1:

[0731] SHIMADZU LCMS 2020 -HALO C18, 3.0x30 mm, 5 m

[0732] Mobile phase A: 0.0375%TFA in water (v / v)

[0733] Mobile phase B: 0.01875%TFA in Acetonitrile (v / v)

[0734] Gradient program (Flow rate 1.5 mL / min, Column Temp 50 ℃) :

[0735] Detector: PDA (220nm and 254nm)

[0736] Ionization source: ESI

[0737] Mass range: 100-1000

[0738] Method 3:

[0739] Agilent 1260\6125 -HALO C18, 3.0x30 mm, 5 m

[0740] Mobile phase A: 0.0375%TFA in water (v / v)

[0741] Mobile phase B: 0.01875%TFA in Acetonitrile (v / v)

[0742] Gradient program (Flow rate 1.5 mL / min, Column Temp 50 ℃) :

[0743] Detector: PDA (220nm and 254nm)

[0744] Ionization source: ESI

[0745] Mass range: 100-1000

[0746] Method 4:

[0747] SHIMADZU LCMS-2020 -Kinetex EVO C18, 2.1x30 mm, 5 m

[0748] Mobile phase A: 0.025%NH3·H2O in water (v / v)

[0749] Mobile phase B: Acetonitrile

[0750] Gradient program (Flow rate 1.5 mL / min, Column Temp 40 ℃) :

[0751] Detector: PDA (220nm and 254nm)

[0752] Ionization source: ESI

[0753] Mass range: 100-1000

[0754] Method 5:

[0755] SHIMADZU LCMS 2020 -HALO C18, 3.0x30 mm, 5 m

[0756] Mobile phase A: 0.0375%TFA in water (v / v)

[0757] Mobile phase B: 0.01875%TFA in Acetonitrile (v / v)

[0758] Gradient program (Flow rate 1.5 mL / min, Column Temp 50 ℃) :

[0759] Detector: PDA (220nm and 254nm)

[0760] Ionization source: ESI

[0761] Mass range: 100-1000

[0762] Method 7:

[0763] SHIMADZU LCMS-2020 -Kinetex EVO C18, 2.1x30 mm, 5 m

[0764] Mobile phase A: 0.025%NH3·H2O in Water (v / v)

[0765] Mobile phase B: Acetonitrile

[0766] Gradient program (Flow rate 0.8 mL / min, Column Temp 40 ℃) :

[0767] Detector: PDA (220nm and 254nm)

[0768] Ionization source: ESI

[0769] Mass range: 100-1000

[0770] Method 8:

[0771] SHIMADZU LCMS 2020 -HALO C18, 3.0x30mm, 5 m

[0772] Mobile phase A: 0.0375%TFA in water (v / v)

[0773] Mobile phase B: 0.01875%TFA in Acetonitrile (v / v)

[0774] Gradient program (Flow rate 1.5 mL / min, Column Temp 50 ℃) :

[0775] Detector: PDA (220nm and 254nm)  / ELSD

[0776] Ionization source: ESI

[0777] Mass range: 100-1000

[0778] Method 10:

[0779] SHIMADZU LCMS 2020 -HALO C18, 3.0x30 mm, 5 m

[0780] Mobile phase A: 0.0375%TFA in water (v / v)

[0781] Mobile phase B: 0.01875%TFA in Acetonitrile (v / v)

[0782] Gradient program (Flow rate 2.0 mL / min, Column Temp 50 ℃) :

[0783] Detector: PDA (220nm and 254nm)

[0784] Ionization source: ESI

[0785] Mass range: 100-1000

[0786] Method 11:

[0787] SHIMADZU LCMS-2020 -Kinetex EVO C18, 2.1x30 mm, 5 m

[0788] Mobile phase A: 0.025%NH3·H2O in Water (v / v)

[0789] Mobile phase B: Acetonitrile

[0790] Gradient program (Flow rate 1.5 mL / min, Column Temp 40 ℃) :

[0791] Detector: PDA (220nm and 254nm)

[0792] Ionization source: ESI

[0793] Mass range: 100-1000

[0794] Additional Analytical HPLC Methods

[0795] Method 2:

[0796] SHIMADZU LC-40XR -WePure MicroPulite XP tC18, 3.0x50 mm, 3 m

[0797] Mobile phase A: 0.0375%TFA in water (v / v)

[0798] Mobile phase B: 0.01875%TFA in Acetonitrile (v / v)

[0799] Gradient program (Flow rate 1.2 mL / min, Column Temp 50 ℃) :

[0800] Detector: PDA (220nm, 215nm, and 254nm)

[0801] Method 6:

[0802] SHIMADZU LC-40XR XBridge C18, 2.1x50 mm, 5 m

[0803] Mobile phase A: 0.025%NH3·H2O in water (v / v)

[0804] Mobile phase B: Acetonitrile

[0805] Gradient program (Flow rate 0.8 mL / min, Column Temp 40 ℃) :

[0806] Detector: PDA (220nm, 215nm, and 254nm)

[0807] Method 9:

[0808] SHIMADZU LC-20AB-Kinetex EVO C18, 4.6x50 mm, 5 m

[0809] Mobile phase A: 0.0375%TFA in water (v / v)

[0810] Mobile phase B: 0.01875%TFA in Acetonitrile (v / v)

[0811] Gradient program (Flow rate 0.8 mL / min, Column Temp 50 ℃) :

[0812] Detector: PDA (220nm, 215nm, and 254nm)

[0813] SYNTHETIC PROCEDURES

[0814] Abbreviations ACN    acetonitrile              M    molar AcOH acetic acid               MeCN acetonitrile brine    saturated aqueous sodium chloride     MeOH methanol           solution ℃ degree (s) Celsius            mg    milligram (s) dba     dibenzylideneacetone          mL    milliliter (s) DCM  dichloromethane             μL     microliter (s) DEA    diethanolamine             min    minute (s) DIEA N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine mm    millimeter (s) DMF N, N-dimethylformamide         μmol micromole (s) DMSO (methylsulfinyl) methane         mmol millimole (s) dppf    1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene MHz megahertz equiv equivalent (s)              MS    molecular sieves ES+    electrospray positive ionization      NMP 1-methylpyrrolidin-2-one ESI     electrospray ionization          Pa     pascal (s) EtOH Ethanol                 psi    pounds per square inch FA     fumaric acid              Rt     retention time g      gram (s)                 SFC    supercritical fluid chromatography HPLC High-performance liquid         TEA triethylamine      chromatography

[0815] Hz     hertz                  TFA trifluoroacetic acid I.D.   internal diameter             THF tetrahydrofuran LCMS liquid chromatography-mass       TLC thin layer chromatography          spectrometry K2CO3    potassium carbonate      Cs2CO3 cesium carbonate SiO2     Silica

[0816] Reagent

[0817] Anhydrous tetrahydrofuran (THF) , N, N-dimethylformamide (DMF) , and dichloromethane (CH2Cl2) were obtained by dried over  MS.

[0818] Intermediate 1

[0819] (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropyl-N- (2, 4-difluorophenyl) propanamide

[0820] Scheme 8

[0821] Scheme 8 describes the preparation of (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropyl-N- (2, 4-difluorophenyl) propenamide.

[0822] Step A. tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate:

[0823] To a solution of 2, 4-difluoroaniline (10.0 g, 37.1 μmol, 1.0 equiv) in tetrahydrofuran (100 mL) were added (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoic acid (209 mg, 774 μmol, 1.0 equiv) , 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium iodide (11.4 g, 44.6 μmol, 1.2 equiv) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (14.4 g, 111 mmol, 3.0 equiv) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 200 mL) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (Petroleum ether: Ethyl acetate=3 / 1) to afford tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate (6.4 g, 41%yield) as a yellow solid; LCMS-Method 1 [M-55] += 325.1.

[0824] Step B. intermediate 1:

[0825] To a solution of tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate (6.4 g, 16.8 μmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (30 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (45.3 g, 398 mmol, 23.6 equiv) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to afford (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropyl-N- (2, 4-difluorophenyl) propanamide (3.5 g, 67%yield) as a yellow oil; LCMS-Method 4 [M+1] += 281.1.

[0826] Intermediate 2

[0827] Methyl (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (indolin-5-yl) butanoate

[0828] Scheme 9

[0829] Scheme 9 describes the preparation of methyl (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3 (indolin-5-yl) butanoate.

[0830] Step A. 5-iodoindoline:

[0831] To a solution of 5-iodo-1H-indole (3.00 g, 12.3 mmol, 1.0 equiv) in acetic acid (50.0 mL) was added sodium cyanotrihydroborate (3.10 g, 49.4 mmol, 4.0 equiv) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into water (200 mL) . The pH of the mixture was adjusted to 7～8 with sodium hydroxide (6 M) at 25 ℃. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 ×200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 5-iodoindoline (3.20 g, crude) as a light-yellow oil; LCMS-Method 1 [M+1] += 246.0.

[0832] Step B. tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate:

[0833] To a solution of 5-iodoindoline (3.00 g, 12.2 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (30.0 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (2.94 g, 13.5 mmol, 1.1 equiv) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 64 hours. After completion of the reaction, the mixture was purified by flash chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 10: 1) to afford tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate (3.43 g, 75%yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97-7.53 (m, 1H) , 7.51-7.37 (m, 2H) , 3.96 (t, J =8.4 Hz, 2H) , 3.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 1.56 (s, 9H) ; LCMS-Method 1 [M-55] += 289.9.

[0834] Step C. tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0835] Zinc powder (5.64 g, 86.3 mmol, 6.0 equiv) was added to a 100 mL three-neck flask, then the mixture was repeatedly evacuated and flushed with nitrogen. 1, 2-dibromoethane (538 mg, 2.86 mmol, 0.2 equiv) and N, N-dimethylformamide (25.0 mL) were added to the above mixture. The reaction was heated to 60 ℃ until ethane was evolved before allow to attain 25 ℃. Chlorotrimethylsilane (311 mg, 2.86 mmol, 0.2 equiv) was added to the mixture and the reaction was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. Then Intermediate 13 (5.40 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) in N, N-dimethylformamide (25.0 mL) was added to the activated zinc at 25 ℃. After 2 minutes, tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate (4.94 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (656 mg, 716 μmol, 0.05 equiv) , tris-o-tolylphosphane (4.36 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) were added to the mixture under nitrogen atmosphere, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water (250 mL) , filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate (2 × 250 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 × 150 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 4 / 1) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (4.90 g, 69%yield) as a yellow gum; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.87-7.28 (m, 6H) , 6.98-6.89 (m, 2H) , 5.30-4.97 (m, 3H) , 4.64-4.42 (m, 1H) , 4.06-3.86 (m, 2H) , 3.66 (d, J = 36.4 Hz, 3H) , 3.38-3.12 (m, 1H) , 3.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 1.63-1.53 (m, 9H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LCMS-Method 1 [M+23] += 491.1.

[0836] Step D. Intermediate 2:

[0837] To a solution of tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (2.80 g, 5.98 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (20 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (10 mL) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 0.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was adjusted pH to 8 with saturated sodium bicarbonate aqueous solution. The mixture was diluted with water (10 mL) , extracted by dichloromethane (20 mL) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford methyl (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (indolin-5-yl) butanoate (2.00 g, 80%yield) as a brown gum; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.81-7.40 (m, 1H) , 7.40-7.26 (m, 4H) , 7.22 (br d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.91 (br d, J = 14.0 Hz, 1H) , 6.82-6.70 (m, 1H) , 6.40 (dd, J =4.0, 7.6 Hz, 1H) , 5.52-5.23 (m, 1H) , 5.11-4.85 (m, 2H) , 4.13 (dt, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H) , 3.68-3.42 (m, 3H) , 3.38-3.37 (m, 2H) , 3.06-2.90 (m, 1H) , 2.84 (br t, J = 8.4 Hz, 2H) , 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LCMS-Method 1 [M+1] + = 369.1.

[0838] Intermediate 3

[0839] (S) -2- (fluoromethyl) -1-methylpiperazine

[0840] Scheme 10

[0841] Scheme 10 describes the preparation of (S) -2- (fluoromethyl) -1-methylpiperazine.

[0842] Step A. 4-benzyl 1- (tert-butyl) (S) -2- (hydroxymethyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate:

[0843] To a solution of tert-butyl (S) -2- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate (180 g, 832 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (1800 mL) was added triethylamine (348 mL, 2.50 mol, 3.0 equiv) . Then benzyl carbonochloridate (178 mL, 1.25 mol, 1.5 equiv) was added to the above mixture at 0 ℃. The reaction was stirred at 20 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with water (1000 mL) and extracted with dichloromethane (3 × 600 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue.

[0844] The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 1 / 1) to afford 4-benzyl 1- (tert-butyl) (S) -2- (hydroxymethyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (300 g, 85 %yield) as a yellow gum; LCMS-Method 1 [M-99] += 251.2.

[0845] Step B. benzyl (S) -3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate:

[0846] To a solution of 4-benzyl 1- (tert-butyl) (S) -2- (hydroxymethyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (280 g, 799 mmol, 1.0 equiv) in acetonitrile (2800 mL) was added hydrochloric acid (12 M, 107 mL, 1.6 equiv) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford benzyl (S) -3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate (200 g, 87%yield) as a white gum; LCMS-Method 1 [M+1] += 251.3.

[0847] Step C. benzyl (3aS) -tetrahydro- [1, 2, 3] oxathiazolo [3, 4-a] pyrazine-5 (3H) -carboxylate 1-oxide:

[0848] To a solution of benzyl (S) -3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate (200 g, 799 mmol, 1.0 equiv) and 1H-imidazole (163 g, 2.40 mol, 3.0 equiv) in dichloromethane (2000 mL) were added triethylamine (334 mL, 2.40 mol, 3.0 equiv) and sulfurous dichloride (69.6 mL, 959 mmol, 1.2 equiv) at 0 ℃. The reaction was stirred at 20 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (1000 mL) and extracted with dichloromethane (3 × 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 3 / 1) to afford benzyl (3aS) -tetrahydro- [1, 2, 3] oxathiazolo [3, 4-a] pyrazine-5 (3H) -carboxylate 1-oxide (190 g, 63 %yield) as a white gum; LCMS-Method 1 [M+1] += 297.1.

[0849] Step D. benzyl (S) -tetrahydro- [1, 2, 3] oxathiazolo [3, 4-a] pyrazine-5 (3H) -carboxylate 1, 1-dioxide:

[0850] To a solution of benzyl (3aS) -tetrahydro- [1, 2, 3] oxathiazolo [3, 4-a] pyrazine-5 (3H) -carboxylate 1-oxide (100 g, 337 mmol, 1.0 equiv) in acetonitrile (2500 mL) , water (1000 mL) , ethyl acetate (2500 mL) were added ruthenium (III) chloride trihydrate (1.76 g, 6.75 mmol, 0.02 equiv) and sodium periodate (180 g, 844 mmol, 2.5 equiv) at 0 ℃. The reaction was stirred at 20 ℃ for 5 hours. The mixture was quenched with saturated sodium sulfite aqueous solution (500 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for another 0.5 hour. Then the mixture was extracted with dichloromethane (3 × 300 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 0 / 1) to afford benzyl (S) -tetrahydro- [1, 2, 3] oxathiazolo [3, 4-a] pyrazine-5 (3H) -carboxylate 1, 1-dioxide (138 g, 78 %yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.42-7.30 (m, 5H) , 5.18-5.03 (m, 2H) , 4.78 (br t, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.38 (br t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.00 (br d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.68-3.60 (m, 1H) , 3.47-3.40 (m, 1H) , 3.22-2.92 (m, 2H) , 2.86 (dt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H) ; LCMS-Method 1 [M+1] += 313.1.

[0851] Step E. (S) -4- ( (benzyloxy) carbonyl) -2- (fluoromethyl) piperazine-1-sulfonic acid:

[0852] To a solution of benzyl (S) -tetrahydro- [1, 2, 3] oxathiazolo [3, 4-a] pyrazine-5 (3H) -carboxylate 1, 1-dioxide (118 g, 378 mmol, 1.0 equiv) in tetrahydrofuran (1200 mL) was added tetramethylammonium fluoride (70.4 g, 756 mmol, 2.0 equiv) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 20 ℃. The mixture was used directly in the next step.

[0853] Step F. benzyl (S) -3- (fluoromethyl) piperazine-1-carboxylate:

[0854] A mixture from step E solution was added hydrochloric acid (2.0 M, 1.89 L, 10 equiv) dropwise at 0 ℃. The reaction was stirred at 30 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 20 ℃. The mixture was adjusted pH～8 by saturated sodium hydroxide solution at 0 ℃. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 600 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1500 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford benzyl (S) -3- (fluoromethyl) piperazine-1-carboxylate (100 g, 83%yield) as a yellow oil; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.45-7.22 (m, 5H) , 5.18-5.00 (m, 2H) , 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.93 (br d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.81 (br d, J = 13.2 Hz, 1H) , 2.97-2.80 (m, 3H) , 2.79-2.64 (m, 1H) , 2.64-2.53 (m, 1H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -229.08; LCMS-Method 1 [M+1] += 253.0.

[0855] Step G. benzyl (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazine-1-carboxylate:

[0856] To a solution of benzyl (S) -3- (fluoromethyl) piperazine-1-carboxylate (86.0 g, 341 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (860 mL) were added formaldehyde (127 mL, 1.70 mol, 5.0 equiv) , acetic acid (1.95 mL, 34.1 mmol, 0.1 equiv) and sodium acetate (42.0 g, 511 mmol, 1.5 equiv) , sodium cyanotrihydroborate (42.8 g, 682 mmol, 2.0 equiv) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was diluted with water (1000 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 330 g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 15%-30%B over 10 mins) to afford benzyl (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazine-1-carboxylate (60.0 g, 65%yield) as a yellow oil; LCMS-Method 1 [M+1] += 267.1.

[0857] Analytical method by SFC:

[0858] Column: Chiralpak IG-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 μm;

[0859] Mobile phase: Phase A for CO2, and Pha se B for MeOH (0.05%DEA) ;

[0860] Gradient elution: MeOH (0.05%DEA) in CO2 from 5%to 40%;

[0861] Flow rate: 3 mL / min; Detector: PDA;

[0862] Column Temp: 35 ℃; Back Pressure: 100 Bar;

[0863] Retention time: 1.318 min;

[0864] Step H. Intermediate 3:

[0865] Solution 1: benzyl (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazine-1-carboxylate (47.0 g, 177 mmol, 1.0 equiv) in methanol (940 mL) . The fixed bed (named FLR1, volume 50 mL) was completely packed with granular catalyst 5%Pd / Al2O3 (1.0 equiv) 30 g. The hydrogen back pressure regulator was adjusted to 1.5 MPa, and the flow rate of hydrogen was 90 mL / min. Then the solution S1 was pumped by Pump 1 (S1, P1, 0.303 mL / min) to fixed bed (FLR1, SS, Fixed bed, 9.525 (3 / 8” ) mm, 1 mL, 53 ℃) . The reaction mixture was collected from the reactor output. The fixed bed was washed by extra methanol (940 mL) . After completion of the reaction, hydrochloric acid  / dioxane (2 M, 200 mL) was added dropwise at 0 ℃ to the above mixture. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30 minutes. The mixture was concentrated to afford (S) -2- (fluoromethyl) -1-methylpiperazine (2 HCl salt, 43.4 g, 97%yield) as a yellow gum; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 5.14 (m, 1H) , 4.87-4.76 (m, 1H) , 4.20-4.07 (m, 1H) , 3.94-3.83 (m, 2H) , 3.81-3.70 (m, 2H) , 3.68-3.50 (m, 2H) , 3.13 (s, 3H) .

[0866] Intermediate 4

[0867] (2R) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoic acid

[0868] Scheme 11

[0869] Scheme 11 describes the preparation of (2R) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoic acid.

[0870] Step A. methyl (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- (chlorocarbonyl) indolin-5-yl) butanoate:

[0871] To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (532 mg, 1.79 mmol, 0.33 equiv) in dichloromethane (40.0 mL) was added triethylamine (2.27 mL, 16.3 mmol, 3.0 equiv) and Intermediate 2 (1.30 g, 3.53 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (40.0 mL) dropwise at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was filtered to afford methyl (2R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3- (1-chlorocarbonylindolin-5-yl) butanoate (1.50 g, crude) as a yellow liquid; LCMS-Method 1 [M+1] += 431.0.

[0872] Step B. methyl (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) butanoate:

[0873] To a solution of methyl (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- (chlorocarbonyl) indolin-5-yl) butanoate (1.50 g, 3.48 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (80.0 mL) was added triethylamine (1.45 mL, 10.4 mmol, 3.0 equiv) and Intermediate 1 (1.02 g, 3.66 mmol, 1.05 equiv) . The reaction was stirred at 40 ℃for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 25 ℃. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with dichloromethane (3 × 100 mL) . The combine organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was triturated with methanol (20 mL) at 25 ℃ for 15 minutes and purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 120 g D Duo 30 mm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 40%-60%B over 10 mins) to afford methyl (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) butanoate (1.60 g, 66%yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H) , 7.88-7.77 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60-7.15 (m, 7H) , 7.12-6.88 (m, 3H) , 6.37-6.27 (m, 1H) , 5.05-4.87 (m, 2H) , 4.76-4.64 (m, 1H) , 4.23-4.14 (m, 1H) , 4.07-4.02 (m, 1H) , 4.01-3.91 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.44 (s, 1H) , 3.13-2.96 (m, 3H) , 1.25-1.08 (m, 3H) , 0.95-0.72 (m, 3H) , 0.52-0.11 (m, 8H) ; 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ = -114.99, -119.41; LCMS-Method 4 [M+1] += 675.4.

[0874] Step C. methyl (2R) -2-amino-3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) butanoate:

[0875] Solution 1: methyl (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) butanoate (1.0 equiv, 0.80 g) in a mixture of N, N-dimethylformamide (16 mL) and methanol (16 mL) . The fixed bed (named FLR1, volume 5.0 mL) was completely packed with granular catalyst 5%Pd / Al2O3 (WXC1035, 3 g) . The hydrogen back pressure regulator was adjusted to 1.0 MPa, and the flow rate of hydrogen was 30 mL / min. Then the solution S1 was pumped by Pump 1 (S1, P1, 0.3 mL / min} to fixed bed (FLR1, SS, Fixed bed, 6.350 (1 / 4” ) mm, 5.0 mL, 40 ℃) . Then the reaction was collected from the reactor output. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with water (3 × 50 mL) . The combine organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to afford methyl (2R) -2-amino-3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) butanoate (340 mg, crude) as a yellow oil; LCMS-Method 1 [M+1] += 541.3.

[0876] Step D. methyl (2R) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoate:

[0877] To a solution of methyl (2R) -2-amino-3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) butanoate (160 mg, 296 μmol, 1.0 equiv) and 2-methoxyacetic acid (40.0 mg, 444 μmol, 1.5 equiv) in N, N-dimethylformamide (2.0 mL) were added 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium iodide (75.6 mg, 296 μmol, 1.0 equiv) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (155 μL, 888 μmol, 3.0 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered. The filtrate was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 40 g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 45%-65%B over 10 mins) to afford methyl (2R) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoate (120 mg, 65%yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ =7.82 (dt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.77-7.69 (m, 1H) , 7.09-6.92 (m, 4H) , 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.70-4.65 (m, 1H) , 4.16-3.99 (m, 2H) , 3.92-3.79 (m, 2H) , 3.74-3.52 (m, 3H) , 3.41 (s, 1H) , 3.37-3.32 (m, 1H) , 3.29 (s, 2H) , 3.24-3.17 (m, 2H) , 1.35-1.26 (m, 3H) , 0.95-0.76 (m, 3H) , 0.60-0.41 (m, 4H) , 0.40-0.21 (m, 4H) ; 19F NMR (377 MHz, METHANOL-d4) δ = -115.62, -115.63, -121.66; LCMS-Method 1 [M+1] += 613.3.

[0878] Step E. Intermediate 4:

[0879] To a solution of methyl (2R) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoate (110 mg, 179 μmol, 1.0 equiv) in tetrahydrofuran (1.0 mL) was added lithium hydroxide (269 μL, 2 M, 3.0 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the pH of the mixture was adjusted to about 3 by progressively adding hydrochloric acid (1 M) and extracted with ethyl acetate (3 × 5 mL) . The combine organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford (2R) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -2- (2-methoxyacetamido) butanoic acid (110 mg, crude) as a yellow oil; LCMS-Method 1 [M+1] += 599.2.

[0880] Intermediate 5

[0881] (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropyl-N- (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) propanamide

[0882] Scheme 12

[0883] Scheme 12 describes the preparation of (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropyl-N- (2-fluoro-4-(methylsulfonyl) phenyl) propanamide.

[0884] Step A. tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylthio) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate:

[0885] To a solution of 2-fluoro-4- (methylthio) aniline (300 mg, 1.91 mmol, 1.0 equiv) in pyridine (5.0 mL) were added 3- ( ( (ethylimino) methylene) amino) -N, N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride (732 mg, 3.82 mmol, 2.0 equiv) and (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoic acid (514 mg, 1.91 mmol, 1.0 equiv) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was triturated with petroleum ether and ethyl acetate (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) to afford tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylthio) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate (200 mg, 25%yield) as a white solid; LCMS-Method 1 [M+1] + = 409.1.

[0886] Step B. tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate:

[0887] To a solution of tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylthio) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate (180 mg, 441 μmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (3.0 mL) was added 3-chlorobenzoperoxoic acid (358 mg, 1.76 mmol, 4.0 equiv) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched by sodium sulfite solution (10 mL) slowly, then the mixture was extracted with dichloromethane (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether  / Ethyl acetate = 50 / 1 to 3 / 1) to afford tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate (150 mg, 73%yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.03 (br d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.48 (br t, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.24 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) , 0.98-0.73 (m, 3H) , 0.63-0.52 (m, 1H) , 0.50-0.41 (m, 1H) , 0.39-0.32 (m, 1H) , 0.30-0.12 (m, 5H) ; 19F NMR (375 MHz, DMSO-d6) δ = -122.85; LCMS-Method 1 [M-55] + = 385.3.

[0888] Step C. Intermediate 5:

[0889] To a solution of tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate (50.0 mg, 113 μmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (0.5 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (0.5 mL, 6.73 mmol, 59 equiv) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was poured into saturated sodium bicarbonate aqueous solution (5 mL) and extracted with dichloromethane (3 × 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropyl-N- (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) propanamide (24.0 mg, crude) as yellow oil; LCMS-Method 8 [M+1] + = 341.0.

[0890] Intermediate 6

[0891] tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (single diastereomer of unknown absolute configuration)

[0892] Step A. tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0893] To a solution of Intermediate 23 (4.0 g, 8.80 mmol, 1 equiv) and Intermediate 3 (2.71 g, 13.2 mmol, 1.5 equiv, 2HCl) in DMF (40.0 mL) was added HATU (4.02 g, 10.6 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (3.41 g, 26.40 mmol, 3 equiv) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with water (2 × 100 mL) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 400g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 10mins) . tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (4.5 g, 7.83 mmol, 89.02%yield, 99%purity) was obtained as a yellow solid; LCMS-Method 20 [M+1] += 569.5.

[0894] Step B. Intermediate 6:

[0895] Solution 1: tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (4.5 g, 7.91 mmol, 1 eq) in MeOH (100 mL) and THF (10 mL) . The fixed bed (named FLR1, volume 5mL) was completely packed with granular catalyst 5%Pd / Al2O3 (1.00eq) 3 g. The H2 back pressure regulator was adjusted to 1.5 MPa, and the flow rate of H2 was 20 mL / min. Then the solution 1 was pumped by Pump 1 (1.2 mL / min) to fixed bed (FLR1, SS, Fixed bed, 6.350 (1 / 4” ) mm, 1 mL, 30 ℃) . Then the reaction mixture was collected from the reactor output. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used directly in the next step without further purification. tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (single diastereomer of unknown absolute configuration) (3.3 g, 7.59 mmol, 95.97%yield) was obtained as a yellow gum; LCMS-Method 1 [M+1] += 435.2.

[0896] Intermediate 7

[0897] 5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carbonyl chloride (single diastereomer of unknown absolute configuration)

[0898] Scheme 13

[0899] Scheme 13 describes the preparation of 5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carbonyl chloride (single diastereomer of unknown absolute configuration) .

[0900] Step A. tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0901] To a solution of Intermediate 23 (250 mg, 550 μmol, 1.0 equiv) in N, N-dimethylformamide (3.0 mL) were added 2-Chloro-1-methylpyridinium Iodide (155 mg, 605 μmol, 1.1 equiv) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (287 μL, 1.65 mmol, 3.0 equiv) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 hours. Then 1-methylpiperazine (79.3 μL, 715 μmol, 1.3 equiv) in N, N-dimethylformamide (2.0 mL) was added the above mixture. The reaction was stirred at 25 ℃ for 15.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 3 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 120 g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 10 min) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (200 mg, 66 %yield) as a white solid; LCMS-Method 1 [M+1] + = 537.3;

[0902] Analytical method by SFC:

[0903] Column: Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 μm;

[0904] Mobile phase: Phase A for CO2, and Phase B for IPA+ACN (0.05%DEA) ;

[0905] Gradient elution: IPA+ACN (0.05%DEA) in CO2 from 20%to 60%;

[0906] Flow rate: 3 mL / min; Detector: PDA;

[0907] Column Temp: 35 ℃; Back Pressure: 100 Bar;

[0908] Retention time: 1.320 min.

[0909] Step B. tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0910] To a solution of tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (200 mg, 373 μmol, 1.0 equiv) in methanol (5.0 mL) was added palladium on carbon (39.7 mg, 10%purity, 0.1 equiv) under nitrogen atmosphere. The suspension was degassed and purged with hydrogen for three times. The reaction was stirred under hydrogen (50 Psi) at 25 ℃for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction was filtered with celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 60 g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 10 min) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (140 mg, 93%yield) as a white solid; LCMS-Method 1 [M+1] + = 403.2.

[0911] Step C. tert-butyl 5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0912] To a solution of tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (140 mg, 348 μmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (2.0 mL) were added N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (121 μL, 696 μmol, 2.0 equiv) and propionic anhydride (54.3 mg, 417 μmol, 1.2 equiv) . The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water (3 mL) and extracted with ethyl acetate (3 ×1 mL) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford tert-butyl 5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (160 mg, 98%yield) as a white solid; LCMS-Method 1 [M+1] + = 459.3.

[0913] Step D. N- ( (2R) -3- (indolin-5-yl) -1- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide:

[0914] To a solution of tert-butyl 5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (140 mg, 305 μmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (0.5 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (0.5 mL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated to give a residue. The mixture was diluted with water (2 mL) and adjusted to pH=8 by saturated sodium bicarbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 ×1 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 120 g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (NH3·H2O) -ACN] ; gradient: 20%-55%B over 10 min) to afford N- ( (2R) -3- (indolin-5-yl) -1- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (single diastereomer of unknown absolute configuration) (76.0 mg, 65%yield, ) as yellow solid; LCMS-Method 1 [M+1] + = 359.2.

[0915] Step E. Intermediate 7:

[0916] To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (10.0 mg, 33.7 μmol, 0.33 equiv) in dichloromethane (0.5 mL) were added N- ( (2R) -3- (indolin-5-yl) -1- (4-methylpiperazin-1-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (26.0 mg, 72.5 μmol, 1.0 equiv) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (37.9 μL, 218 μmol, 3.0 equiv) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was used into next step directly; LCMS-Method 4 [M+1] + = 421.3.

[0917] Intermediate 8

[0918] tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (Peak 1 on HPLC, Rt = 1.646 min, Single diastereomer with unknown absolute configuration)

[0919] Step A. 5-iodoindoline:

[0920] To a solution of 5-iodo-1H-indole (3.00 g, 12.3 mmol, 1.0 equiv) in acetic acid (50.0 mL) was added sodium cyanotrihydroborate (3.10 g, 49.4 mmol, 4.0 equiv) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into water (200 mL) . The pH of the mixture was adjusted to 7～8 with sodium hydroxide (6 M) at 25 ℃. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 ×200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 5-iodoindoline (3.20 g, crude) as a light-yellow oil; LCMS-Method 1 [M+1] += 246.0.

[0921] Step B. tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate:

[0922] To a solution of 5-iodoindoline (3.00 g, 12.2 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (30.0 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (2.94 g, 13.5 mmol, 1.1 equiv) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 64 hours. After completion of the reaction, the mixture was purified by flash chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 10: 1) to afford tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate (3.43 g, 75%yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97-7.53 (m, 1H) , 7.51-7.37 (m, 2H) , 3.96 (t, J =8.4 Hz, 2H) , 3.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 1.56 (s, 9H) ; LCMS-Method 1 [M-55] += 289.9.

[0923] Step C. methyl (2S, 3S) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-iodobutanoate:

[0924] A mixture of methyl (2R, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-hydroxy-butanoate (30.0 g, 112 mmol, 1.0 equiv) , triphenylphosphane (44.2 g, 168 mmol, 1.5 equiv) , imidazole (9.17 g, 135 mmol, 1.2 equiv) in dichloromethane (300 mL) was degassed and purged with nitrogen for three times, then iodine (34.2 g, 135 mmol, 1.2 equiv) was added to the mixture at 0 ℃ in portions under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour and then stirred at 25 ℃ for another 16 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 50 / 1 to 3 / 1) to afford methyl (2S, 3S) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-iodobutanoate (32.7 g, 77%yield) as a light-yellow gum; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.53-7.29 (m, 5H) , 5.71-5.39 (m, 1H) , 5.23-5.04 (m, 2H) , 4.83-4.62 (m, 1H) , 4.47-4.27 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.04-1.76 (m, 3H) ; LCMS-Method 15 [M+23] += 399.9.

[0925] Step D. tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0926] Zinc powder (5.64 g, 86.3 mmol, 6.0 equiv) was added to a 100 mL three-neck flask, then the mixture was repeatedly evacuated and flushed with nitrogen. 1, 2-dibromoethane (538 mg, 2.86 mmol, 0.2 equiv) and N, N-dimethylformamide (25.0 mL) were added to the above mixture. The reaction was heated to 60 ℃ until ethane was evolved before allow to attain 25 ℃. Chlorotrimethylsilane (311 mg, 2.86 mmol, 0.2 equiv) was added to the mixture and the reaction was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. Then methyl (2S, 3S) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-iodobutanoate (5.40 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) in N, N-dimethylformamide (25.0 mL) was added to the activated zinc at 25 ℃. After 2 minutes, tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate (4.94 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (656 mg, 716 μmol, 0.05 equiv) , tris-o-tolylphosphane (4.36 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) were added to the mixture under nitrogen atmosphere, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water (250 mL) , filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate (2 × 250 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 × 150 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 4 / 1) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (4.90 g, 69%yield) as a yellow gum; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.87-7.28 (m, 6H) , 6.98-6.89 (m, 2H) , 5.30-4.97 (m, 3H) , 4.64-4.42 (m, 1H) , 4.06-3.86 (m, 2H) , 3.66 (d, J = 36.4 Hz, 3H) , 3.38-3.12 (m, 1H) , 3.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 1.63-1.53 (m, 9H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LCMS-Method 1 [M+23] += 491.1.

[0927] Step E. (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) indolin-5-yl) butanoic acid:

[0928] To a solution of tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (2.00 g, 4.27 mmol, 1.0 equiv) in tetrahydrofuran (20.0 mL) was added lithium hydroxide (6.40 mL, 2 M, 3.0 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 15 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with water (40 mL) and the pH of the mixture was adjusted to ～3 with hydrochloric acid aqueous solution (1 M) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) indolin-5-yl) butanoic acid (1.92 g, 94%yield) as a brown solid; Method 1 [M+23] += 477.1.

[0929] Step F. tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0930] To a solution of (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) indolin-5-yl) butanoic acid (1.00 g, 2.20 mmol, 1.0 equiv) in tetrahydrofuran (10.0 mL) were added 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (731 mg, 2.86 mmol, 1.3 equiv) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (856 mg, 6.62 mmol, 3.0 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 15 minutes. Then 1-methylpiperazine (286 mg, 2.86 mmol, 1.3 equiv) was added, the reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, dichloromethane / methanol = 1 / 0 to 30 / 1) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (1.02 g, 82%yield) as a light brown solid; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.40 -7.26 (m, 6H) , 7.11 -6.90 (m, 2H) , 5.68 -5.45 (m, 1H) , 5.18 -4.99 (m, 2H) , 4.90 -4.64 (m, 1H) , 3.96 (br s, 2H) , 3.82 -3.23 (m, 4H) , 3.20 -2.96 (m, 3H) , 2.46 -1.99 (m, 7H) , 1.56 (br s, 9H) , 1.40 -1.20 (m, 3H) ; LCMS-Method 1 [M+1] += 537.3.

[0931] Step G. Intermediate 8:

[0932] A mixture of Pd / C (200 mg, 10%purity) in methanol (10.0 mL) was added tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (1.00 g, 1.86 mmol, 1.0 equiv) under nitrogen. The mixture was degassed and purged with hydrogen three times. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under hydrogen (50 psi) atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was filtered with celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge BEH C18 150 × 25 mm × 5 mm; mobile phase: [water (NH3·H2O) -ACN] ; gradient: 18%-48%B over 11 mins) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (Intermediate 54; Peak 1 on HPLC, Rt = 1.646 min, Single diastereomer with unknown absolute configuration) (310 mg, 41%yield) as a light-yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97-7.30 (m, 1H) , 7.14-6.89 (m, 2H) , 4.09-3.87 (m, 2H) , 3.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.63-3.42 (m, 4H) , 3.40-3.27 (m, 1H) , 3.19-2.96 (m, 3H) , 2.95-2.85 (m, 1H) , 2.40-2.06 (m, 6H) , 1.90-1.78 (m, 1H) , 1.56 (s, 9H) , 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; HPLC-Method 6 Rt = 1.646 min.

[0933] Intermediate 9

[0934] tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (Peak 2 on HPLC, Rt = 1.728 min, Single diastereomer with unknown absolute configuration)

[0935] Scheme 14

[0936] Scheme 14 describes the preparation of tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (Peak 2 on HPLC, Rt = 1.728 min, Single diastereomer with unknown absolute configuration) .

[0937] Step A. 5-iodoindoline:

[0938] To a solution of 5-iodo-1H-indole (3.00 g, 12.3 mmol, 1.0 equiv) in acetic acid (50.0 mL) was added sodium cyanotrihydroborate (3.10 g, 49.4 mmol, 4.0 equiv) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into water (200 mL) . The pH of the mixture was adjusted to 7～8 with sodium hydroxide (6 M) at 25 ℃. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 ×200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 5-iodoindoline (3.20 g, crude) as a light-yellow oil; LCMS-Method 1 [M+1] += 246.0.

[0939] Step B. tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate:

[0940] To a solution of 5-iodoindoline (3.00 g, 12.2 mmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (30.0 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (2.94 g, 13.5 mmol, 1.1 equiv) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 64 hours. After completion of the reaction, the mixture was purified by flash chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 10: 1) to afford tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate (3.43 g, 75%yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97-7.53 (m, 1H) , 7.51-7.37 (m, 2H) , 3.96 (t, J =8.4 Hz, 2H) , 3.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 1.56 (s, 9H) ; LCMS-Method 1 [M-55] += 289.9.

[0941] Step C. methyl (2S, 3S) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-iodobutanoate:

[0942] A mixture of methyl (2R, 3R) -2- (benzyloxycarbonylamino) -3-hydroxy-butanoate (30.0 g, 112 mmol, 1.0 equiv) , triphenylphosphane (44.2 g, 168 mmol, 1.5 equiv) , imidazole (9.17 g, 135 mmol, 1.2 equiv) in dichloromethane (300 mL) was degassed and purged with nitrogen for three times, then iodine (34.2 g, 135 mmol, 1.2 equiv) was added to the mixture at 0 ℃ in portions under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour and then stirred at 25 ℃ for another 16 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 50 / 1 to 3 / 1) to afford methyl (2S, 3S) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-iodobutanoate (32.7 g, 77%yield) as a light-yellow gum; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.53-7.29 (m, 5H) , 5.71-5.39 (m, 1H) , 5.23-5.04 (m, 2H) , 4.83-4.62 (m, 1H) , 4.47-4.27 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.04-1.76 (m, 3H) ; LCMS-Method 15 [M+23] += 399.9.

[0943] Step D. tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0944] Zinc powder (5.64 g, 86.3 mmol, 6.0 equiv) was added to a 100 mL three-neck flask, then the mixture was repeatedly evacuated and flushed with nitrogen. 1, 2-dibromoethane (538 mg, 2.86 mmol, 0.2 equiv) and N, N-dimethylformamide (25.0 mL) were added to the above mixture. The reaction was heated to 60 ℃ until ethane was evolved before allow to attain 25 ℃. Chlorotrimethylsilane (311 mg, 2.86 mmol, 0.2 equiv) was added to the mixture and the reaction was stirred at 25 ℃ for 30 minutes. Then methyl (2S, 3S) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-iodobutanoate (5.40 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) in N, N-dimethylformamide (25.0 mL) was added to the activated zinc at 25 ℃. After 2 minutes, tert-butyl 5-iodoindoline-1-carboxylate (4.94 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) , tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (656 mg, 716 μmol, 0.05 equiv) , tris-o-tolylphosphane (4.36 g, 14.3 mmol, 1.0 equiv) were added to the mixture under nitrogen atmosphere, and the reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water (250 mL) , filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate (2 × 250 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 × 150 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 4 / 1) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (4.90 g, 69%yield) as a yellow gum; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.87-7.28 (m, 6H) , 6.98-6.89 (m, 2H) , 5.30-4.97 (m, 3H) , 4.64-4.42 (m, 1H) , 4.06-3.86 (m, 2H) , 3.66 (d, J = 36.4 Hz, 3H) , 3.38-3.12 (m, 1H) , 3.05 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 1.63-1.53 (m, 9H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LCMS-Method 1 [M+23] += 491.1.

[0945] Step E. (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) indolin-5-yl) butanoic acid:

[0946] To a solution of tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4-methoxy-4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (2.00 g, 4.27 mmol, 1.0 equiv) in tetrahydrofuran (20.0 mL) was added lithium hydroxide (6.40 mL, 2 M, 3.0 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 15 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with water (40 mL) and the pH of the mixture was adjusted to ～3 with hydrochloric acid aqueous solution (1 M) . The mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 40 mL) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) indolin-5-yl) butanoic acid (1.92 g, 94%yield) as a brown solid; Method 1 [M+23] += 477.1.

[0947] Step F. tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0948] To a solution of (2R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3- (1- (tert-butoxycarbonyl) indolin-5-yl) butanoic acid (1.00 g, 2.20 mmol, 1.0 equiv) in tetrahydrofuran (10.0 mL) were added 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (731 mg, 2.86 mmol, 1.3 equiv) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (856 mg, 6.62 mmol, 3.0 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 15 minutes. Then 1-methylpiperazine (286 mg, 2.86 mmol, 1.3 equiv) was added, the reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, dichloromethane / methanol = 1 / 0 to 30 / 1) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (1.02 g, 82%yield) as a light brown solid; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.40 -7.26 (m, 6H) , 7.11 -6.90 (m, 2H) , 5.68 -5.45 (m, 1H) , 5.18 -4.99 (m, 2H) , 4.90 -4.64 (m, 1H) , 3.96 (br s, 2H) , 3.82 -3.23 (m, 4H) , 3.20 -2.96 (m, 3H) , 2.46 -1.99 (m, 7H) , 1.56 (br s, 9H) , 1.40 -1.20 (m, 3H) ; LCMS-Method 1 [M+1] += 537.3.

[0949] Step G. Intermediate 8 and Intermediate 9:

[0950] A mixture of Pd / C (200 mg, 10%purity) in methanol (10.0 mL) was added tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (1.00 g, 1.86 mmol, 1.0 equiv) under nitrogen. The mixture was degassed and purged with hydrogen three times. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours under hydrogen (50 psi) atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was filtered with celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge BEH C18 150 × 25 mm × 5 mm; mobile phase: [water (NH3·H2O) -ACN] ; gradient: 18%-48%B over 11 mins) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (Intermediate 8; Peak 1 on HPLC, Rt = 1.646 min, Single diastereomer with unknown absolute configuration) (310 mg, 41%yield) as a light-yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97-7.30 (m, 1H) , 7.14-6.89 (m, 2H) , 4.09-3.87 (m, 2H) , 3.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.63-3.42 (m, 4H) , 3.40-3.27 (m, 1H) , 3.19-2.96 (m, 3H) , 2.95-2.85 (m, 1H) , 2.40-2.06 (m, 6H) , 1.90-1.78 (m, 1H) , 1.56 (s, 9H) , 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; HPLC-Method 6 Rt = 1.646 min. And tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (Intermediate 9; Peak 2 on HPLC, Rt = 1.728 min, Single diastereomer with unknown absolute configuration) (320 mg, 42%yield) as a light brown solid; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.96-7.31 (m, 1H) , 7.11-6.91 (m, 2H) , 4.11-3.87 (m, 2H) , 3.85-3.45 (m, 5H) , 3.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.02-2.88 (m, 1H) , 2.56-2.34 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 1.57 (s, 9H) , 1.32 (s, 2H) , 1.24 (br d, J = 7.2 Hz, 3H) ; HPLC-Method 6 Rt = 1.728 min.

[0951] Intermediate 10

[0952] 5- ( (3R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carbonyl chloride (single diastereomer of unknown absolute configuration)

[0953] Scheme 15

[0954] Scheme 15 describes the preparation of ( (3R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carbonyl chloride (single diastereomer of unknown absolute configuration) .

[0955] Step A. tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0956] To a solution of Intermediate 23 (4.0 g, 8.80 mmol, 1 equiv) and Intermediate 3 (2.71 g, 13.2 mmol, 1.5 equiv, 2HCl) in DMF (40.0 mL) was added HATU (4.02 g, 10.6 mmol, 1.2 equiv) and DIEA (3.41 g, 26.40 mmol, 3 equiv) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with water (2 × 100 mL) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 400g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 10mins) . tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (4.5 g, 7.83 mmol, 89.02%yield, 99%purity) was obtained as a yellow solid; LCMS-Method 20 [M+1] += 569.5.

[0957] Step B. Intermediate 6:

[0958] Solution 1: tert-butyl 5- ( (3R) -3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (4.5 g, 7.91 mmol, 1 eq) in MeOH (100 mL) and THF (10 mL) . The fixed bed (named FLR1, volume 5mL) was completely packed with granular catalyst 5%Pd / Al2O3 (1.00eq) 3 g. The H2 back pressure regulator was adjusted to 1.5 MPa, and the flow rate of H2 was 20 mL / min. Then the solution 1 was pumped by Pump 1 (1.2 mL / min) to fixed bed (FLR1, SS, Fixed bed, 6.350 (1 / 4” ) mm, 1 mL, 30 ℃) . Then the reaction mixture was collected from the reactor output. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was used directly in the next step without further purification. tert-butyl 5- ( (3R) -3-amino-4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (single diastereomer of unknown absolute configuration) (3.3 g, 7.59 mmol, 95.97%yield) was obtained as a yellow gum; LCMS-Method 1 [M+1] += 435.2.

[0959] Step C. tert-butyl 5- ( (3R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate:

[0960] To a solution of Intermediate 6 (50.0 mg, 115 mol, 1.0 equiv) in dichloromethane (5.0 mL) were added N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (44.6 mg, 345 mol, 3.0 equiv) and propionic anhydride (18.0 mg, 138 mol, 1.2 equiv) . The reaction was stirred at -20 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with dichloromethane (3 × 10 mL) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, petroleum ether : ethyl acetate = 0: 1) to afford tert-butyl 5- ( (3R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (44.0 mg, 64%yield) as a white solid; LCMS-Method 8 [M+1] + = 491.2.

[0961] Step D. N- ( (2R) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (indolin-5-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide:

[0962] To a solution of tert-butyl 5- ( (3R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxylate (40.0 mg, 81.5 mol, 1.0 equiv) in dichloromethane (0.6 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (0.3 mL, 4.04 mmol, 49.5 equiv) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 0.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution (10 mL) and extracted with dichloromethane (3 × 10 mL) . The combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 25 g D Duo 30 m; mobile phase: [water (NH3 H2O) -ACN] ; gradient: 20%-40%B over 10 mins) to afford N- ( (2R) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (indolin-5-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (single diastereomer of unknown absolute configuration) (20.0 mg, 48%yield) as a white solid; LCMS-Method 4 [M+1] += 391.1.

[0963] Step E. Intermediate 10:

[0964] To a solution of bis (trichloromethyl) carbonate (5.02 mg, 16.9 mol, 0.33 equiv) in dichloromethane (1.0 mL) was added a solution of N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (19.9 mg, 154 mol, 3.0 equiv) and N- ( (2R) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (indolin-5-yl) -1-oxobutan-2-yl) propionamide (20.0 mg, 51.2 mol, 1.0 equiv) in dichloromethane (1.0 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the crude 5- ( (3R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carbonyl chloride (single diastereomer of unknown absolute configuration) dichloromethane solution was used to next step directly without further purification ; LCMS-Method 1 [M+1] + = 453.3.

[0965] Intermediate 11

[0966] (2S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamido) propanoic acid (single diastereomer of unknown absolute configuration)

[0967] Scheme 16

[0968] Scheme 16 describes the preparation of (2S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamido) propanoic acid (single diastereomer of unknown absolute configuration) .

[0969] Step A. methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoate:

[0970] To a solution of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoic acid (2.00 g, 7.43 mmol, 1.0 equiv) in DMF (20.0 mL) were added potassium carbonate (3.08 g, 22.3 mmol, 3.0 equiv) and iodomethane (2.11 g, 14.9 mmol, 2.0 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with water (3 × 40 mL) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoate (2.00 g, 95%yield) as a yellow oil; LCMS-Method 1 [M-55] += 228.1.

[0971] Step B. methyl (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanoate:

[0972] To a solution of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoate (2.00 g, 7.06 mmol, 1.0 equiv) in DCM (20.0 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (20.0 mL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with ethyl acetate (40 mL) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (3 × 50 mL) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford methyl (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanoate (1.10 g, crude) as a yellow oil; LCMS-Method 3 [M+1] += 184.1.

[0973] Step C. methyl (2S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamido) propanoate:

[0974] To a solution of intermediate 7 (1.10 g, 2.61 mmol, 1.0 equiv) in THF (70.0 mL) were added triethylamine (793 mg, 7.84 mmol, 3.0 equiv) and methyl (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanoate (718 mg, 3.92 mmol, 1.5 equiv) . The reaction was stirred at 60 ℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 25 ℃. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with DCM (3 × 100 mL) . The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 120 g D Duo 30 μm; mobile phase: (water (FA) -ACN) ; gradient: 35%-55%B over 10 mins) to afford methyl (2S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamido) propanoate (940 mg, 61%yield) as a yellow oil; LCMS-Method 4 [M+1] += 568.3.

[0975] Step D. intermediate 11:

[0976] To a solution of methyl (2S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamido) propanoate (260 mg, 458 μmol, 1.0 equiv) in THF (2.6 mL) was added lithium hydroxide (252 μL, 2 M, 1.1 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered. The filtrate was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 40 g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 0%-25%B over 10 mins) and by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 40g D Duo 30 μm; mobile phase: (water-ACN) ; gradient: 0%-25%B over 10 mins) to afford (2S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamido) propanoic acid (201 mg, 77%yield) (single diastereomer of unknown absolute configuration) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.22 (br d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.89 (br d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.16 (br d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.80 (br t, J = 9.6 Hz, 1H) , 4.16 -4.10 (m, 1H) , 4.00 -3.86 (m, 2H) , 3.42 -3.30 (m, 1H) , 3.29 -3.14 (m, 2H) , 3.13 -2.93 (m, 4H) , 2.22 -2.03 (m, 4H) , 1.96 (s, 3H) , 1.71 -1.60 (m, 1H) , 1.50 -1.38 (m, 1H) , 1.17 (br d, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 0.80 -0.68 (m, 1H) , 0.61 -0.51 (m, 1H) , 0.42 -0.23 (m, 4H) , 0.22 -0.16 (m, 1H) , 0.16 -0.02 (m, 3H) ; LCMS-Method 3 [M+1] += 554.4; HPLC-Method 2 Rt = 0.939 min;

[0977] Analytical method by SFC:

[0978] Column: Column: Chiralpak AD-3 50 × 4.6 mm I.D., 3 μm;

[0979] Mobile phase: Phase A for CO2, and Phase B for EtOH (0.05%DEA) ;

[0980] Gradient elution: EtOH (0.05%DEA) in CO2 from 20%to 60%;

[0981] Flow rate: 3 mL / min; Detector: PDA;

[0982] Column Temp: 35 ℃; Back Pressure: 100 Bar;

[0983] Retention time: 0.984 min.

[0984] Intermediate 12

[0985] (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropyl-N- (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) propanamide

[0986] Scheme 17

[0987] Scheme 17 describes the preparation of (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropyl-N- (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) propanamide.

[0988] Step A. N, N-dibenzyl-4-bromo-2, 6-difluoroaniline:

[0989] To a solution of 4-bromo-2, 6-difluoroaniline (5.00 g, 24.0 mmol, 1.0 equiv) and potassium carbonate (6.64 g, 48.1 mmol, 2.0 equiv) in N, N-dimethylformamide (50 mL) was added (bromomethyl) benzene (6.00 mL, 50.5 mmol, 2.1 equiv) . The reaction was stirred at 110 ℃ for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 20 ℃. The mixture was diluted with water (150 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 330 g D Duo 30 μm; mobile phase: (water (FA) -ACN) ; gradient: 60%-100%B over 10 mins) to afford N, N-dibenzyl-4-bromo-2, 6-difluoroaniline (8.80 g, 75%yield) as a brown oil; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.36-7.25 (m, 10H) , 7.25-7.19 (m, 2H) , 4.21 (s, 4H) ; LCMS-Method 1 [ESI, M+1] + = 388.0.

[0990] Step B. N, N-dibenzyl-2, 6-difluoro-4-morpholinoaniline:

[0991] A mixture of N, N-dibenzyl-4-bromo-2, 6-difluoro-aniline (560 mg, 1.44 mmol, 1.0 equiv) , morpholine (140 μL, 1.59 mmol, 1.1 equiv) , tris- (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (132 mg, 144 μmol, 0.1 equiv) , di-tert-butyl (2', 4', 6'-triisopropyl- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) phosphane (34.4 mg, 72.1 μmol, 0.05 equiv) and sodium 2-methylpropan-2-olate (2.88 mL, 1.0 M, 2.0 equiv) in toluene (6.0 mL) was degassed and purged with nitrogen three times, and then the reaction was stirred at 100 ℃ for 1.5 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 20 ℃. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 120 g D Duo 30 μm; mobile phase: (water (FA) -ACN) ; gradient: 60%-85%B over 10 mins) to afford N, N-dibenzyl-2, 6-difluoro-4-morpholinoaniline (540 mg, 87%yield) as a yellow solid; LCMS-Method 1 [ESI, M+1] + = 394.8.

[0992] Step C. 2, 6-difluoro-4-morpholinoaniline:

[0993] To a solution of N, N-dibenzyl-2, 6-difluoro-4-morpholinoaniline (540 mg, 1.37 mmol, 1.0 equiv) in ethanol (6.0 mL) was added palladium on carbon (146 mg, 10%purity, 0.1 equiv) under nitrogen atmosphere. The suspension was degassed and purged with hydrogen three times. The reaction was stirred under hydrogen (15 Psi) at 25 ℃ for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction was filtered with celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 120 g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 10 mins) to afford 2, 6-difluoro-4-morpholinoaniline (195 mg, 64%yield) as a white solid; 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.51-6.38 (m, 2H) , 3.86-3.79 (m, 4H) , 3.41 (br s, 2H) , 3.04-2.96 (m, 4H) ; LCMS-Method 1 [ESI, M+1] + = 215.0.

[0994] Step D. tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate:

[0995] To a solution of 2, 6-difluoro-4-morpholinoaniline (160 mg, 747 μmol, 1.0 equiv) and (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoic acid (241 mg, 896 μmol, 1.2 equiv) in pyridine (2.0 mL) was added 3- ( ( (ethylimino) methylene) amino) -N, N-dimethylpropan-1-amine hydrochloride (286 mg, 1.49 mmol, 2.0 equiv) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 20 ℃. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3 × 3 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: Sfar C18 120 g D Duo 30 μm; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 35%-70%B over 10 mins) to afford tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate (170 mg, 44%yield) as a white solid; LCMS-Method 1 [ESI, M+1] + = 466.1.

[0996] Step E. Intermediate 12:

[0997] To a solution of tert-butyl (S) - (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamate (150 mg, 322 μmol, 1.0 equiv) in dichloromethane (1.0 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (1.0 mL) . The reaction was stirred at 20 ℃ for 0.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated to give a residue. The mixture was diluted with w...

Claims

A compound of Formula (I) :or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is selected from C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl;R3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, CN, ORa2, C (O) Ra2, C (O) NRa2Ra2, C (O) ORa2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C (O) Ra2, NRa2C (O) ORa2, S (O) Ra2, S (O) NRa2Ra2, S (O) 2Ra2, and S (O) 2NRa2Ra2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents;each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents;RQ is selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C1-6 haloalkyl;or, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or 4-, -5, or 6-membered heteroaryl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl or 4-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents;R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents;or R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents;R7 is selected from C (O) Ra4 and C (O) NRa4Ra4;R8 is selected from C (O) Ra5 and C (O) ORa5;each Ra2 is independently selected from H, D, CN, OH, halo, oxo, C0-4 alkyl-NRc2Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra2 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;each Ra4 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc4, C (O) NRc4Rc4, C (O) ORc4, OC (O) Rc4, OC (O) NRc4Rc4, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;each Ra5 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc5, C (O) NRc5Rc5, C (O) ORc5, OC (O) Rc5, OC (O) NRc5Rc5, NRc5C (O) Rc5, NRc5C (O) ORc5, and NRc5C (O) NRc5Rc5, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents;each Rb1 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents;each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc2Rc2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, P (O) (Rc2) 2, S (O) 2Rc2, S (Rc2) 2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc3Rc3, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;each Rb4 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc4Rc4, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, -C0-4 alkyl-C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) ORc4, -C0-4 alkyl-OC (O) Rc4, -C0-4 alkyl-OC (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) ORc4, and -C0-4 alkyl-NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each independently selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rd, C (O) NRdRd, C (O) ORd, OC (O) Rd, OC (O) NRdRd, NRdC (O) Rd, NRdC (O) ORd, and NRdC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents; andeach Rd is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RQ is selected from H and C1-6 alkyl.The compound of claim 2, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RQ is H.The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 5-, or 6-membered heterocycloalkyl, wherein the 5-or 6-membered heterocycloalkyl is each optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents.The compound of claim 4, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycloalkyl, wherein the 5-membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents.The compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.The compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.The compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C3-14 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.The compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C3-8 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.The compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is cyclohexyl or cycloheptyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.The compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.The compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents.The compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected fromThe compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected fromThe compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 isThe compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected fromThe compound of any one of claims 1-5, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 isThe compound of any one of claims 1-17, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl.The compound of any one of claims 1-17, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is H.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, CN, ORa2, C (O) Ra2, C (O) NRa2Ra2, C (O) ORa2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C (O) Ra2, NRa2C (O) ORa2, S (O) Ra2, S (O) NRa2Ra2, S (O) 2Ra2, and S (O) 2NRa2Ra2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected from C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl and 5-14 membered heteroaryl of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is C6-10 aryl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is 5-14 membered heteroaryl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected from C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl, wherein the C3-14 cycloalkyl and 4-14 membered heterocycloalkyl of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is C3-14 cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is 4-14 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected from C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, wherein the C6-10 aryl-C1-4 alkyl-and (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected from C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents.The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected from H, The compound of any one of claims 1-19, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 is selected fromThe compound of any one of claims 1-35, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents.The compound of any one of claims 1-35, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents.The compound of any one of claims 1-35, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R4 is independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl and C1-6 alkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents.The compound of any one of claims 1-35, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each R4 is independently selected from H, F, methyl, ethyl, propyl, and methoxy.The compound of any one of claims 1-39, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents.The compound of any one of claims 1-39, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 and R6 are each independently selected from H, halo, and C1-6 alkyl, wherein the C1-6 alkyl of R5 and R6 is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents.The compound of any one of claims 1-39, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.The compound of any one of claims 1-39, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.The compound of any one of claims 1-39, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.The compound of any one of claims 1-39, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a cyclopropyl, wherein the cyclopropyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents.The compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is C (O) NRa4Ra4.The compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is C (O) Ra4, and wherein Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C6-10 aryl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C6-10 aryl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.The compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra4 is selected from -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, 4-14 membered heterocycloalkyl, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents.The compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rc4 is each independently selected from H, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc4 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents.The compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rc4 is C3-8 cycloalkyl selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.The compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Rc4 is N (C1-6 alkyl) 2 selected from N (C1-4 alkyl) 2, N (C1-3 alkyl) 2, N (C1-2 alkyl) 2, and N (CH3) 2.The compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is selected fromThe compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 isThe compound of any one of claims 1-45, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is selected fromThe compound of any one of claims 1-54, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is C (O) ORa5.The compound of any one of claims 1-54, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is C (O) Ra5, and wherein Ra5 is independently selected from H, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.The compound of any one of claims 1-54, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra5 is independently selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.The compound of any one of claims 1-54, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra5 is independently selected from C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl and C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.The compound of any one of claims 1-54, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra5 is C3-8 cycloalkyl-C1-4 alkyl-selected fromThe compound of any one of claims 1-54, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra5 is independently selected from 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the 4-14 membered heterocycloalkyl and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents.The compound of any one of claims 1-54, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ra5 is 4-14 membered heterocycloalkyl selected fromThe compound of any one of claims 1-54, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is selected fromThe compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from Formula II-A or Formula II-B:The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula III-A or Formula III-B:The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from Formula IV-A or Formula IV-B:wherein:Ring A is selected from a 4-6 membered heterocycloalkyl or a 4-6 membered heteroaryl.The compound of claim 88, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ring A is a 4-6 membered heterocycloalkyl.The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula V-A or Formula V-B:wherein:is a single or double bond;when is a single bond, then each r is 2; andwhen is a double bond, then each r is 1.The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula VI-A or Formula VI-B:wherein:is a single or double bond;when is a single bond, then each r is 2; andwhen is a double bond, then each r is 1.The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula VII:wherein:is a single or double bond;when is a single bond, then each r is 2; andwhen is a double bond, then each r is 1.The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula VIII-A or VIII-B:The compound of claim X, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of Formula IX-A or IX-B:The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is selected from C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl;R3 is selected from C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents;each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents;RQ is selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C1-6 haloalkyl;or, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or 4-, -5, or 6-membered heteroaryl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl or 4-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents;R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents;or R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents;R7 is selected from C (O) Ra4 and C (O) NRa4Ra4;R8 is selected from C (O) Ra5 and C (O) ORa5;each Ra2 is independently selected from H, D, CN, OH, halo, oxo, C0-4 alkyl-NRc2Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra2 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;each Ra3 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc3Rc3, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra3 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;each Ra4 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc4, C (O) NRc4Rc4, C (O) ORc4, OC (O) Rc4, OC (O) NRc4Rc4, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;each Ra5 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc5, C (O) NRc5Rc5, C (O) ORc5, OC (O) Rc5, OC (O) NRc5Rc5, NRc5C (O) Rc5, NRc5C (O) ORc5, and NRc5C (O) NRc5Rc5, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents;each Rb1 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents;each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc2Rc2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, P (O) (Rc2) 2, S (O) 2Rc2, S (Rc2) 2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc3Rc3, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;each Rb4 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc4Rc4, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, -C0-4 alkyl-C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) ORc4, -C0-4 alkyl-OC (O) Rc4, -C0-4 alkyl-OC (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) ORc4, and -C0-4 alkyl-NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each independently selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rd, C (O) NRdRd, C (O) ORd, OC (O) Rd, OC (O) NRdRd, NRdC (O) Rd, NRdC (O) ORd, and NRdC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents; andeach Rd is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 is selected from C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C3-14 cycloalkyl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R1 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb1 substituents;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkyl;R3 is selected from C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-wherein the C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of R3 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb2 substituents;each R4 is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkoxy of R4 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb3 substituents;RQ is selected from H, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, and C1-6 haloalkyl;or, RQ and an R4 ortho to the nitrogen atom, taken together with the atoms to which they are attached form a 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or 4-, -5, or 6-membered heteroaryl, wherein the 4-6 membered heterocycloalkyl or 4-6 membered heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb3 substituents;R5 and R6 are each independently selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy and C1-6 haloalkyl, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, and C1-6 haloalkyl of R5 and R6 are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 independently selected Rb4 substituents;or R5 and R6, taken together with the atoms to which they are attached form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocycloalkyl or a 3-, 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl, wherein the 3-6 membered heterocycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 Rb4 substituents;R7 is selected from C (O) Ra4 and C (O) NRa4Ra4;R8 is selected from C (O) Ra5 and C (O) ORa5;each Ra2 is independently selected from H, D, CN, OH, halo, oxo, C0-4 alkyl-NRc2Rc2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra2 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;each Ra3 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc3Rc3, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra3 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;each Ra4 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc4Rc4, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc4, C (O) NRc4Rc4, C (O) ORc4, OC (O) Rc4, OC (O) NRc4Rc4, NRc4C (O) Rc4, NRc4C (O) ORc4, and NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra4 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;each Ra5 is independently selected from H, D, CN, OH, oxo, -C0-4 alkyl-NRc5Rc5, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc5, C (O) NRc5Rc5, C (O) ORc5, OC (O) Rc5, OC (O) NRc5Rc5, NRc5C (O) Rc5, NRc5C (O) ORc5, and NRc5C (O) NRc5Rc5, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Ra5 is each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc5 substituents;each Rb1 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc1Rc1, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb1 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc1 substituents;each Rb2 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc2Rc2, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc2, C (O) NRc2Rc2, P (O) (Rc2) 2, S (O) 2Rc2, S (Rc2) 2, C (O) ORc2, OC (O) Rc2, OC (O) NRc2Rc2, NRc2C (O) Rc2, NRc2C (O) ORc2, and NRc2C (O) NRc2Rc2, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb2 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc2 substituents;each Rb3 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc3Rc3, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rc3, C (O) NRc3Rc3, C (O) ORc3, OC (O) Rc3, OC (O) NRc3Rc3, NRc3C (O) Rc3, NRc3C (O) ORc3, and NRc3C (O) NRc3Rc3, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb3 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc3 substituents;each Rb4 is independently selected from H, D, halo, CN, OH, oxo, =CRc4Rc4, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, NO2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, -C0-4 alkyl-C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-C (O) ORc4, -C0-4 alkyl-OC (O) Rc4, -C0-4 alkyl-OC (O) NRc4Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) Rc4, -C0-4 alkyl-NRc4C (O) ORc4, and -C0-4 alkyl-NRc4C (O) NRc4Rc4, wherein the C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rb4 is further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rc4 substituents;Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each independently selected from H, D, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, halo, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, N (C1-6 alkyl) 2, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-, C (O) Rd, C (O) NRdRd, C (O) ORd, OC (O) Rd, OC (O) NRdRd, NRdC (O) Rd, NRdC (O) ORd, and NRdC (O) NRdRd, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C6-10 aryl, C3-14 cycloalkyl, 5-14 membered heteroaryl, 4-14 membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl-C1-4 alkyl-, C3-14 cycloalkyl-C1-4 alkyl-, (5-14 membered heteroaryl) -C1-4 alkyl-, and (4-14 membered heterocycloalkyl) -C1-4 alkyl-of Rc1, Rc2, Rc3, Rc4, and Rc5 are each further optionally substituted with 1, 2 or 3 independently selected Rd substituents; andeach Rd is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2, wherein the C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy of Rd are optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from D, halo, C1-6 alkoxy, CN, OH, oxo, NH2, NHC1-6 alkyl, and N (C1-6 alkyl) 2.The compound of claim 1, or a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, select from:N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;(S) -N- (1- (2 -cyanopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;(S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2 -fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) -N- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) propenamide;(S) -N- ( (R) -1-acetylpiperidin-3-yl) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;(S) -N- ( (S) -1-acetylpiperidin-3-yl) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;(S) -3, 3-dicyclopropyl-N- ( (3, 3-difluorocyclobutyl) methyl) -2- (3 - (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;(2S) -3, 3-dicyclopropyl-N- (2- (2, 2-difluorocyclopropyl) ethyl) -2- (3- (2 -fluoro-4- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;(2S) -3, 3-dicyclopropyl-N- ( (2, 2-difluorocyclopropyl) methyl) -2- (3- (2 -fluoro-4- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;(S) -3, 3-dicyclopropyl-N- (cyclopropylmethyl) -2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;(S) -3, 3-dicyclopropyl-N- (2 -cyclopropylethyl) -2- (3- (2-fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) propenamide;(S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (3- (2 -fluoro-4- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) phenyl) ureido) -N- (isoxazol-3-ylmethyl) propenamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (2R, 3S) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxobutan -2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;(S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3, 3l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;(S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3, 3l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;(S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3, 3l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;(S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3, 3l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 5-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-cyclopropyl-2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4- (1-cyanocyclopropyl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4-isopropylphenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 5-difluoro-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamidoethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamido-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamido-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (hexahydro-1H-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (hexahydro-1H-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-4- (tetrahydro-1l3, 5l3, 7al3-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-4- (tetrahydro-1l3, 5l3, 7al3-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (hexahydro-1H-1, 5- (epiminomethano) pyrrolizin-9-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5- (difluoromethoxy) -2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5- (difluoromethoxy) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-5-methoxyphenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- (difluoromethoxy) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4-isopropoxyphenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- (spiro [2.3] hexan-5-ylamino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4- (2-methoxypropyl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- ( (9aR) -8-fluorooctahydro-2H-pyrido [1, 2-a] pyrazin-2-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (8S, 9aR) -8-fluorooctahydro-2Hpyrido [1, 2-a] pyrazin -2-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- ( (8R, 9aS) -8-fluorooctahydro-2Hpyrido [1, 2-a] pyrazin -2-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (8, 8-difluorohexahydro-9al3 -pyrido [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (8, 8-difluorohexahydro-9al3 -pyrido [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (8, 8-difluorohexahydro-9al3 -pyrido [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer C) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (8, 8-difluorohexahydro-9al3 -pyrido [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer D) ;(S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- (4-methylpiperazin -1-yl) -2-oxo-1-propionamido-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide;(S) -N- (1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamido-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4-oxo-3-propionamido-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (2, 4, 6-trifluorophenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluoro-6-methylpyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluoro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (2S) -1- ( (4- (3 -oxabicyclo [4.1.0] heptan-6-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -2-methyl-5- ( (3R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-cyano-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3, 4-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -4-methyl-5- (4- (4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-cyclopropyl-2, 6-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropylpyridazin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methyl-3-oxopiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methyl-3-oxopiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;5- ( (R) -4- ( (R) -3- (cyanomethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) -N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (3R, 5S) -3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (4- (5-methyl-2, 5-diazabicyclo [4.1.0] heptan-2-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (5-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (6-methyl-3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (3R) -4- (3-methyl-3, 6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;5- ( (R) -4- ( (S) -3- (cyanomethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) -N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) indoline-1-carboxamide;methyl ( (2R) -3- (1- ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl -3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1-oxobutan-2-yl) carbamate;ethyl ( (2R) -3- (1 - ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -1- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1-oxobutan-2-yl) carbamate;ethyl ( (R) -3- (1 - ( ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) carbamoyl) indolin-5-yl) -1- (4 -methylpiperazin-1-yl) -1-oxo-3l3-butan-2-yl) carbamate;N- ( (S) -1- ( (4-chlorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (4- (trifluoromethoxy) phenyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 6-difluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-methoxypyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-3-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (6-cyanopyridin-3-yl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluoro-3-methoxyphenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 4-dichlorobenzyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4 -methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (3-chloro-4-methoxybenzyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (3, 5-difluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-fluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-fluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -1- (2-methoxyacetamido) -2-oxo-1l3-ethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4-oxo-3-propionamido-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4-oxo-3-propionamido-4- ( (3R, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -3- (2 -methoxyacetamido) -4-oxo-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-2-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-cyclopropylpyrazin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-cyclopropylpyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (5-cyclopropyl-3-fluoropyridin-2-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (6-cyclopropyl-4-fluoropyridin-3-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- (1- (2- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1-propionamidoethyl) cyclopropyl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4-ethylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- (4- (2, 2-difluoroethyl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -hexahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -hexahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (pyridin-2-ylmethyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- (benzylamino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (2S) -1, 1-dicyclopropyl-3-oxo-3- ( (1-phenylethyl) amino) propan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (3-chloro-4-fluorobenzyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4-fluorobicyclo [2.2.2] octan-1-yl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -3- (fluoromethyl) -4-methylpiperazin -1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -3-methyl -4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (3S, 5R) -3, 5-dimethyl-4- (oxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxo-3-propionamido-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- (difluoromethoxy) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4-oxo-3-propionamido-4- ( (3S, 5R) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (S) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2, 4-difluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -5- ( (R) -4- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -3- (2-methoxyacetamido) -4-oxo-2l3-butan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (1S, 4S) -5-methyl -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer A) ;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (1S, 4S) -5-methyl -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide (diastereomer B) ;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;N- ( (S) -1- ( (4-chloro-2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -5- (4- ( (R) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl) -4-oxo-3-propionamidobutan-2-yl) indoline-1-carboxamide;or a pharmaceutically acceptable salt thereof.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-76, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipient.A method for inhibiting interleukin 17 activity in vitro, said method comprising contacting the cell in which inhibition of interleukin 17 activity is desired with a compound of any one of claims 1-74, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 75.A method for inhibiting interleukin 17 activity, said method comprising administering to a patient a compound of any one of claims 1-74, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 75.A method for treating a disease or disorder associated with interleukin 17, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-74, or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition of claim 75.The method of claim 78, wherein the disease or disorder associated with interleukin 17 is an autoimmune disease.The method of claim 79, wherein the autoimmune disease is selected from acute disseminated encephalomyelitis, agammaglobulinemia, allergic disease, ankylosing spondylitis, anti-GBM / Anti-TBM nephritis, anti-phospholipid syndrome, autoimmune aplastic anemia, autoimmune hepatitis, autoimmune inner ear disease, autoimmune myocarditis, autoimmune pancreatitis, autoimmune retinopathy, autoimmune thrombocytopenic purpura, Behcet's Disease, bullous pemphigoid, Castleman's disease, celiac disease, Churg-Strauss syndrome, Crohn's Disease, Cogan's syndrome, dry eye syndrome, essential mixed cryoglobulinemia, dermatomyositis, Devic's disease, encephalitis, eosinophlic esophagitis, eosinophilic fasciitis, erythema nodosum, giant cell arteritis, glomerulonephritis, Goodpasture's syndrome, granulomatosis with polyangiitis (Wegener's ) , Graves' disease, Guillain-Barre syndrome, Hashimoto's thyroiditis, hemolytic anemia, Henoch-Schonlein purpura, IgA nephropathy, inclusion body myositis, irritable bowel syndrome (IBS) , type I diabetes, interstitial cystitis, Kawasaki's disease, leukocytoclastic vasculitis, Lichen planus, lupus (SLE) , microscopic polyangitis, multiple sclerosis, myasthenia gravis, myositis, optic neuritis, pemphigus, POEMS syndrome, polyarteritis nodosa, primary biliary cirrhosis, psoriasis, psoriatic arthritis, pyoderma gangrenosum, relapsing polychondritis, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, scleroderma, Sjogren's syndrome, Takayasu's arteritis, transverse myelitis, ulcerative colitis, uveitis, and vitiligo.The method of claim 79, wherein the autoimmune disease is selected from rheumatoid, arthritis, irritable bowel syndrome (IBS) , lupus, and psoriasis.

Images