Use of EGFR / c-met bispecific binding protein

Abstract

Epidermal growth factor receptor / Hepatocyte growth factor receptor (EGFR / c-Met) bispecific antibodies for use in inhibiting EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation and as such blocking the EGFR / c-Met downstream signaling pathway. The EGFR / c-Met bispecific antibodies may be used for the prevention, treatment and / or adjuvant treatment of various cancers. In particular, the EGFR / c-Met bispecific antibodies may be used for the prevention, treatment and / or adjuvant treatment of non-small cell lung cancer.

Description

USE OF EGFR / C-MET BISPECIFIC BINDING PROTEINCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONSThis application claims the benefit of Chinese Patent Application Serial No. 2024119972422 filed on December 31, 2024 and Chinese Patent Application Serial No. 2025119706132 filed on December 24, 2025, the entire contents of which are incorporated by reference herein.REFERENCE TO SEQUENCE LISTINGThe instant application contains a Sequence Listing which has been submitted electronically in XML format and is hereby incorporated by reference in its entirety. Said XML copy, created on December 21, 2025, is named IEC250593PCT SEQUENCE LISTING. XML and is 76, 302 bytes in size.FIELDThe present application relates to the use of epidermal growth factor receptor / Hepatocyte growth factor receptor (EGFR / c-Met) bispecific antibodies for inhibiting EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation, and as such are useful for the prevention, treatment and / or adjuvant treatment of cancer.BACKGROUNDProtein phosphorylation is a post-translational modification that regulates the physiological processes of cells and plays an important role in the regulation of multiple intracellular signaling pathways. Protein phosphorylation is a reversible dynamic process that is regulated by the competitive activities of protein kinases and phosphatases. Phosphorylation and dephosphorylation are often switches that activate key regulatory proteins and control signaling pathways. Once the phosphorylation process is abnormal, the relevant signaling pathways are often dysfunctional. Therefore, abnormal protein phosphorylation is associated with the occurrence of a variety of diseases, such as cancer, inflammatory diseases, diabetes, infectious diseases, cardiovascular diseases, etc.Lung cancer is one of the most rapidly increasing malignant tumors in China over the past 30 years and constitutes one of the most prevalent cancers worldwide. The third retrospective survey of causes of death conducted in the 21st century showed that lung cancer has ranked first among the causes of cancer death. From the point of view of pathology and treatment, lung cancer can be divided into non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC) . NSCLC accounts for about 80%to 85%of lung cancer cases, including adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and other histological subtypes. Approximately 75%of patients with NSCLC are in advanced stage at the time of diagnosis, with a poor 5-year survival rate. For most patients with NSCLC, the current first-line regimen is platinum-based two-agent combination chemotherapy or the use of molecularly targeted agents for specific populations.Epidermal growth factor receptor (EGFR, ErbB-1 or HER1) is a member of the epidermal growth factor receptor (HER) family. EGFR is highly expressed in colorectal cancer, head and neck cancer, non-small cell lung cancer and other tumors, as well as in normal epithelial tissues such as skin and lung. EGFR, which is highly expressed in tumor tissues, is homo-or heterodimerized under the binding of ligands such as EGF or TGFα. Dimerization leads to activation of tyrosine kinases and protein phosphorylation in tumor cells, activation of various cell signaling pathways and gene transcription that mediate cell cycle progression, and plays an important role in the survival, proliferation and migration of tumor cells and tumor angiogenesis.The tyrosine protein kinase Met (c-Met) , also known as hepatocyte growth factor receptor (HGFR) , is a heterodimeric transmembrane tyrosine kinase receptor encoded by the Met proto-oncogene. Dysregulation of c-Met has been reported to exist in a variety of cancers, including colorectal cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, and breast cancer. High activation of c-Met and its downstream signaling pathways has been shown to trigger hyperproliferation, tumor invasion, angiogenesis, and is associated with poor survival.Some EGFR / c-Met bispecific antibodies have been disclosed in the art, such as the bispecific antibody Amivantamab (Evantamab) sold under the trade name and disclosed in U.S. Patent No. 9593164B2. Amivantamab comprises an anti-EGFR Fab comprising the VH and VL of Zalutumumab (see U.S. Patent No. 7247301B2 and U.S. Patent No. 7595378B2) and an anti-c-Met Fab comprising the VH and VL of antibody 069 disclosed in U.S. Patent No. 9068011B2.While one EGFR / c-Met bispecific antibody is on the market and others are in development, there is still a need to develop EGFR / c-Met bispecific antibodies that can inhibit tumor growth by blocking EGFR / c-Met downstream signaling pathways, thereby providing more options for patients with tumor diseases such as lung cancer.SUMMARYThe present application provides the use of certain EGFR / c-Met bispecific antibodies that have the ability to inhibit EGFR and c-Met phosphorylation and as such block the EGFR / c-Met downstream signaling pathway. Further, these certain EGFR / c-Met antibodies are useful for the prevention, treatment, and / or adjuvant treatment of various cancers, including certain lung cancers such as NSCLC.Use of the bispecific antibodies of this application for preparing an EGFR phosphorylation inhibitor and / or a c-Met phosphorylation inhibitorAn aspect of the application provides for the use of EGFR / c-Met bispecific antibodies disclosed herein in the preparation of an EGFR phosphorylation inhibitor and / or a c-Met phosphorylation inhibitor. In some embodiments, the EGFR phosphorylation inhibitor and / or the c-Met phosphorylation inhibitor may be used for the prevention, treatment, and / or adjuvant treatment of cancer (e.g., lung cancer) . In some embodiments, the EGFR phosphorylation inhibitor and / or the c-Met phosphorylation inhibitor may be used for non-therapeutic purposes.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application comprises a first antigen-binding domain that specifically binds c-Met and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; wherein the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH that collectively form a domain capable of specifically binding to EGFR.In some embodiments, (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH (anti-c-Met) comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and (b) the second VL (anti-EGFR) comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH (anti-EGFR) comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments, the CDRs of the bispecific antibodies of this applications are defined by the Kabat, Chothia, AbM, or IMGT numbering system. Those skilled in the art will understand that two or more of the CDR sequences defined by different CDR numbering systems may be identical. For the CDR sequences of the antibodies and the corresponding CDR numbering systems used for them in this application, please refer to the sequence information table (Table 8) .In some embodiments, the bispecific antibodies of this application are used to inhibit EGF-induced phosphorylation of EGFR and / or HGF-induced phosphorylation of c-Met.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the first VH (anti-c-Met) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL (anti-EGFR) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH (anti-EGFR) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38; and / or,the first VH (anti-c-Met) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48; and / or(b) the second VL (anti-EGFR) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23; and / or,the second VH (anti-EGFR) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or (b) the second VL (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application further comprise an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application comprise a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.In certain embodiments, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B. Detailed description of bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B is provided in Example 1.Methods of using the bispecific antibodies of this application in inhibiting phosphorylation of EGFR and / or phosphorylation of c-Met of a cancer cellIn another aspect of the application, there is provided a method of inhibiting phosphorylation of EGFR and / or c-Met phosphorylation of a cancer cell, comprising contacting a bispecific antibody of this application or a composition comprising the bispecific antibody with the cancer cell. In some embodiments, the method inhibits EGF-induced phosphorylation of EGFR displayed on the surface of a cancer cell and / or HGF-induced phosphorylation of c-Met displayed on the surface of a cancer cell. In some embodiments, the method may be used for the prevention and / or treatment and / or adjuvant treatment of cancer (e.g., lung cancer) . In some embodiments, the method may be used for non-therapeutic purposes.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application comprise a first antigen-binding domain that specifically binds c-Met and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; wherein, the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding EGFR; wherein, (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH (anti-c-Met) comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and (b) the second VL (anti-EGFR) comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH (anti-EGFR) comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments, the CDRs of the bispecific antibodies of this applications are defined by the Kabat, Chothia, AbM, or IMGT numbering system.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application are used to inhibit EGF-induced phosphorylation and / or HGF-induced phosphorylation.In some embodiments, (a) the first VL (anti-c-Met) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or, (ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the first VH (anti-c-Met) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL (anti-EGFR) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH (anti-EGFR) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.In some embodiments, (a) the first VL (anti-c-Met) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38; and / or,the first VH (anti-c-Met) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48; and / or(b) the second VL (anti-EGFR) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23; and / or,the second VH (anti-EGFR) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33.In some embodiments, (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or(b) the second VL (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application further comprise an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application comprise a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.In certain embodiments, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B. Detailed description of bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B is provided in Example 1.Use of the bispecific antibodies of this application in the preparation of a medicament for the treatment and / or adjuvant treatment of cancerIn another aspect of the application, there is provided the use of a bispecific antibody of this application in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment and / or adjuvant treatment of cancer in a subject, wherein the bispecific antibody comprises a first antigen-binding domain that specifically binds c-Met and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; wherein the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH that collectively form a domain capable of specifically binding to EGFR.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH (anti-c-Met) comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and (b) the second VL (anti-EGFR) comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH (anti-EGFR) comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments, the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, AbM, or IMGT numbering system.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the first VH (anti-c-Met) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL (anti-EGFR) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH (anti-EGFR) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.In some embodiments:(a) the first VL (anti-c-Met) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38; and / or,the first VH (anti-c-Met) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 47; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48; and / or(b) the second VL (anti-EGFR) comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23; and / or,the second VH (anti-EGFR) comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or(b) the second VL (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments: (a) the first VL (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH (anti-c-Met) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH (anti-EGFR) comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application further comprise an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.In some embodiments, the bispecific antibodies of this application comprise a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.In certain embodiments, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B. Detailed description of bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B is provided in Example 1.In some embodiments, the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.In some embodiments, the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer.In some embodiments, the cancer is lung cancer.In some embodiments, the lung cancer is NSCLC.In some embodiments, the NSCLC is squamous cell carcinoma or adenocarcinoma.In some embodiments, the NSCLC is adenocarcinoma.Methods for the prophylaxis and / or treatment of cancer by administering a bispecific antibody of this applicationIn another aspect of the application, there is provided a method for the prophylaxis and / or treatment and / or adjuvant treatment of cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a bispecific antibody of this application or a pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody of this application. In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.In some embodiments, the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.In some embodiments, the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer.In some embodiments, the cancer is lung cancer.In some embodiments, the lung cancer is NSCLC.In some embodiments, the NSCLC is squamous cell carcinoma or adenocarcinoma.In some embodiments, the NSCLC is adenocarcinoma.In another aspect of the application, there is provided a method for the prophylaxis and / or treatment and / or adjuvant treatment of lung cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a bispecific antibody of this application or a pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody of this application. In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B. In some embodiments, the lung cancer is NSCLC. In some embodiments, the NSCLC is squamous cell carcinoma or adenocarcinoma. In some embodiments, the NSCLC is adenocarcinoma.The pharmaceutical compositions and administration of the bispecific antibodies of this applicationIn some embodiments, the pharmaceutical compositions of this application further comprise a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.In some embodiments, the bispecific antibodies or the pharmaceutical compositions of this application are administered every 7, 14, 21, or 28 days. In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] .In some embodiments, the route of administration of the bispecific antibodies or the pharmaceutical compositions of this application comprise, but are not limited to, oral administration, percutaneous administration, rectal administration, mucosal administration, intramuscular injection, intramedullary injection, intravenous injection, and intraperitoneal injection. In certain embodiments, the route of administration of the bispecific antibodies or the pharmaceutical compositions of this application comprises intravenous injection.In some embodiments, each administered dose of a bispecific antibody of this application is, based on the body weight of the subject, from 1 mg / kg to 20 mg / kg. In some embodiments, each administered dose of a bispecific antibody of this application is, based on the body weight of the subject, from 1 mg / kg to 12 mg / kg. In some embodiments, each administered dose of a bispecific antibody of this application is, based on the body weight of the subject, from 2 to 4 mg / kg, 5 to 6 mg / kg, 7 to 9 mg / kg, or 10 to 12 mg / kg.In some embodiments, each administered dose of a bispecific antibody of this application is, based on the body weight of the subject, from 1 mg / kg to 12 mg / kg.In some embodiments, each administered dose of a bispecific antibody of this application is, based on the body weight of the subject, from 2 to 4 mg / kg, 5 to 6 mg / kg, 7 to 9 mg / kg, or 10 to 12 mg / kg.In some embodiments, each administered dose of a bispecific antibody of this application is based on a subject weight of about 1 mg / kg, about 2 mg / kg, about 3 mg / kg, about 4 mg / kg, about 5 mg / kg, about 6 mg / kg, about 7 mg / kg, about 8 mg / kg, about 9 mg / kg, or about 10 mg / kg.In some embodiments, each administered dose of a bispecific antibody of this application is based on a subject weight of 10 mg / kg.In some embodiments, each administered dose of the bispecific antibody is 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, or 10 mg. In some embodiments, each administered dose of the bispecific antibody is 10 mg.In some embodiments, each administered dose of a bispecific antibody of this applications is 10 mg.Combinations of a bispecific antibody of this application and a hyaluronan degrading enzymeThis application further provides a composition comprising a bispecific antibody of this application and a hyaluronan degrading enzyme. In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In a further embodiment, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In a further embodiment, the soluble hyaluronidase is soluble pH20. In a further embodiment, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa. In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is as described supra. In certain embodiments, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.This application further provides a kit comprising a bispecific antibody of this application and a hyaluronan degrading enzyme. In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In a further embodiment, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided in separate containers or the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided as a mixture in a single container. In a further embodiment, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided in separate chambers of a dual-chamber injection device or the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided as a mixture in a single chamber of a single-chamber injection device. In a further embodiment, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In a further embodiment, the soluble hyaluronidase is soluble pH20. In a further embodiment, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa. In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.Methods of treating cancers by administering combinations of a bispecific antibody of this application and a hyaluronan degrading enzymeThe present application provides a method for treating a cancer in an individual in need of the treatment, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of the bispecific antibody of this application and a hyaluronan degrading enzyme to treat the cancer. In certain embodiments, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments, the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer. In a further embodiment, the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.In a further embodiment, the cancer is lung cancer. In a further embodiment, the lung cancer is NSCLC. In a further embodiment, the NSCLC is squamous cell carcinoma or adenocarcinoma. In a further embodiment, the NSCLC is adenocarcinoma.In a further embodiment, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In certain embodiments, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.In a further embodiment of the method, the soluble hyaluronidase is soluble pH20. In a further embodiment, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa.In a further embodiment of the method, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual sequentially or simultaneously. In a further embodiment, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are mixed to form a mixture and the mixture is administered to the individual. In a further embodiment, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual systemically. In a further embodiment, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual subcutaneously or intramuscularly.The summary of the technology described above is non-limiting and other features and advantages of the technology will be apparent from the following detailed description, and from the claims.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGSThe drawings illustrated herein are intended to provide a further understanding of the embodiments of this application and form part of the application, and the schematics and their illustrations are used to explain various of the embodiments of this application and do not constitute undue limitation to the various embodiments of this application. In the attached figures:FIG. 1A shows the results of a comparison of the binding activity of bispecific antibody 10B to human NSCLC HCC827 cells to that of bivalent anti-EGFR antibodies Zalutumumab and Cetuximab and bivalent anti-c-Met antibodies Onartuzumab and Telisotuzumab. Human IgG1 (hIgG1) is an isotype control.FIG. 1B shows the results of a comparison of the binding activity of bispecific antibodies 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B to NSCLC HCC827 cells to that of bivalent anti-EGFR antibodies Zalutumumab and BA03 and bivalent anti-c-Met antibodies Onartuzumab and Telisotuzumab. Human IgG1 (hIgG1) is an isotype control.FIG. 2A shows the results of a comparison of the binding activity of bispecific antibody 10B to human gastric cancer MKN45 cells to that of bivalent anti-EGFR antibodies Zalutumumab and Cetuximab and bivalent anti-c-Met antibodies Onartuzumab and Telisotuzumab. Human IgG1 (hIgG1) is an isotype control.FIG. 2B shows the results of a comparison of the binding activity of bispecific antibodies 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B to human gastric cancer MKN45 cells to that of bivalent anti-EGFR antibodies Zalutumumab and BA03 and bivalent anti-c-Met antibodies Onartuzumab and Telisotuzumab. Human IgG1 (hIgG1) is an isotype control.FIG. 3A shows the results of a comparison of the binding activity of bispecific antibody 10B to human lung adenocarcinoma NCI-H1975 cells to that of bivalent anti-EGFR antibodies (Zalutumumab and Cetuximab) and bivalent anti-c-Met antibodies (Onartuzumab and Telisotuzumab) . Human IgG1 (hIgG1) is an isotype control.FIG. 3B shows the results of a comparison of the binding activity of bispecific antibodies 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B to human lung adenocarcinoma NCI-H1975 cells to that of bivalent anti-EGFR antibodies Zalutumumab and BA03 and bivalent anti-c-Met antibodies Onartuzumab and Telisotuzumab. Human IgG1 (hIgG1) is an isotype control.FIG. 4A shows the results of a c-Met signaling pathway activation study performed in A549 cells and measuring production of phosphorylated c-Met protein (p-c-Met protein) . Production of p-c-Met protein by bispecific antibody 49B was compared to that of anti-EGFR / c-Met bispecific antibodies AZDD9592 and Amivantamab, and bivalent anti-c-Met antibody Onartuzumab. IgG1-M is an isotype control. Negative control (NC) wells are blank wells without EGF (EGF-) , HGF (HGF-) and no test antibodies.FIG. 4B shows the results of a c-Met signaling pathway activation study performed in A549 cells and measuring production of c-Met protein. Production of c-Met protein by bispecific antibody 49B was compared to that of anti-EGFR / c-Met bispecific antibodies AZDD9592 and Amivantamab, and bivalent anti-c-Met antibody Onartuzumab. IgG1-M is an isotype control. Negative control (NC) wells are blank wells without EGF (EGF-) , HGF (HGF-) and no test antibodies.FIG. 5A shows the results of a c-Met signaling pathway activation study performed in A549 cells and measuring production of phosphorylated c-Met protein (p-c-Met protein) . Production of p-c-Met protein by bispecific antibody 49B was compared to that of anti-EGFR / c-Met bispecific antibodies AZDD9592 and Amivantamab. IgG1-M is an isotype control. Negative control (NC) wells are blank wells without EGF (EGF-) , HGF (HGF-) and no test antibodies and blank wells with HGF (HGF+) and EGF-and no test antibodies.FIG. 5B shows the results of a c-Met signaling pathway activation study performed in A549 cells and measuring production of c-Met protein comparing bispecific antibody 49B to that of anti-EGFR / c-Met bispecific antibodies AZDD9592 and Amivantamab. IgG1-M is an isotype control. Negative control (NC) wells are blank wells without EGF (EGF-) , HGF (HGF-) and no test antibodies and blank wells with HGF (HGF+) and EGF-and no test antibodies.FIG. 5C shows the results of an EGFR signaling pathway activation study performed in A549 cells and measuring production of phosphorylated EGFR (p-EGFR protein) . Production of p-EGFR protein by bispecific antibody 49B was compared to that of anti-EGFR / c-Met bispecific antibodies AZDD9592 and Amivantamab. IgG1-M is an isotype control. Negative control (NC) wells are blank wells without EGF (EGF-) , HGF (HGF-) and no test antibodies and blank wells with EGF (EGF+) and HGF-and no test antibodies.FIG. 5D shows the results of an EGFR signaling pathway activation study performed in A549 cells and measuring production of EGFR protein. Production of EGFR protein by bispecific antibody 49B was compared to that of anti-EGFR / c-Met bispecific antibodies AZDD9592 and Amivantamab. IgG1-M is an isotype control. Negative control (NC) wells are blank wells without EGF (EGF-) , HGF (HGF-) and no test antibodies and blank wells with EGF (EGF+) and HGF-and no test antibodies.FIG. 6 shows the pharmacodynamic test results of bispecific antibody 49B in the Calu-3 BALB / c nude mouse model.DETAILED DESCRIPTIONThe following description of various specific embodiments of this application should not be construed as limiting the disclosure of this application. It should be understood that those skilled in the art, in accordance with the teachings of the application, may make various modifications or improvements without departing from the basic ideas and scope of this application.DefinitionsListed below are definitions of various terms used herein. These definitions apply to the terms as they are used throughout this specification and claims, unless otherwise limited in specific instances, either individually or as part of a larger group.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in cell culture, molecular genetics, organic chemistry, and peptide chemistry are those well-known and commonly employed in the art.As used herein, the articles “a” and “an” refer to one or to more than one (i.e., to at least one) of the grammatical object of the article. By way of example, “an element” means one element or more than one element. Furthermore, use of the term “including” as well as other forms, such as “include, ” “includes, ” and “included, ” is not limiting.As used herein, the term “about” in quantitative terms refers to plus or minus 10%of the value it modifies (rounded up to the nearest whole number if the value is not sub-dividable, such as a number of molecules or nucleotides) .All ranges disclosed herein are inclusive of the recited endpoint and independently combinable (for example, the range of “from 50 mg to 500 mg” is inclusive of the endpoints, 50 mg and 500 mg, and all the intermediate values) . The endpoints of the ranges and any values disclosed herein are not limited to the precise range or value; they are sufficiently imprecise to include values approximating these ranges and / or values.As used herein, the term “comprising” may include the embodiments “consisting of” and “consisting essentially of. ” The terms “comprise (s) , ” “include (s) , ” “having, ” “has, ” “may, ” “contain (s) , ” and variants thereof, as used herein, are intended to be open-ended transitional phrases, terms, or words that require the presence of the named ingredients / steps and permit the presence of other ingredients / steps. However, such description should be construed as also describing compositions or processes as “consisting of” and “consisting essentially of” the enumerated components, which allows the presence of only the named components or compounds, along with any acceptable carriers or fluids, and excludes other components or compounds.As used herein, the term "antibody" is used in the broadest sense and includes various antibody structures, including, but not limited to, monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, polyspecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) , and antibody fragments as long as they exhibit the desired antigen-binding activity. For example, an immunoglobulin molecule may consist of two pairs of polypeptide chains (each pair having one light chain (LC) and one heavy chain (HC) ) . Antibody light chains can be classified as kappa (kappa) and lambda (lambda) light chains. The heavy chain can be classified as mu, delta, gamma, alpha, or epsilon, and the isotype of the antibody can be defined as IgM, IgD, IgG, IgA, and IgE, respectively. For example, IgG may include IgG1, IgG2, IgG3 or IgG4 subtypes. IgA may include A1, IgA2 subtypes. Within the light and heavy chains, the variable and constant regions are linked by a "J" region of about 12 or more amino acids, and the heavy chain further comprises a "D" region of about 3 or more amino acids. Each heavy chain consists of a heavy chain variable region (VH) and a heavy chain constant region (CH) . The heavy chain constant region consists of 3 domains (CH1, CH2, and CH3) . Each light chain consists of a light chain variable region (VL) and a light chain constant region (CL) . The light chain constant region consists of a domain CL. The constant domain is not directly involved in antibody binding to antigen, but exhibits a variety of effector functions, such as binding of immunoglobulins to host tissues or factors, including various cells of the immune system (e.g., effector cells) and the first component of the classical complement system (C1q) . The VH and VL regions can also be subdivided into regions with high denaturation (called complementarity determining regions (CDRs) ) interspersed with more conserved regions called framework regions (FRs) . Each VH and VL consists of 3 CDRs and 4 FRs arranged from the amino terminus to the carboxyl terminus in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. The variable regions (VH and VL) of each heavy / light chain pair form antigen-binding sites, respectively. . Herein, unless the context clearly indicates, when referring to the term "antibody" , it includes not only the intact antibody, but also the antigen-binding fragment of the antibody.As used herein, the term "complementarity determining region" or "CDR" refers to an amino acid residue in the variable region of an antibody that is responsible for antigen binding. The precise boundaries of these amino acid residues can be defined according to various numbering systems known in the art, such as the Kabat numbering system (see, e.g., Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991) , the Chothia numbering system (see, e.g., Chothia &Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917; Chothia et al. (1989) Nature 342: 878-883) the AbM numbering system (see, e.g., Martin ACR, Cheetham JC, Rees AR (1989) Modelling antibody hypervariable loops: A combined algorithm. Proc Natl Acad Sci USA 86: 9268-9272) , or IMGT numbering system (see, e.g., Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27: 55-77, 2003) . For a given antibody, one skilled in the art will readily identify CDRs as defined by each numbering system. Also, the correspondence between different numbering systems is well known to those skilled in the art (e.g., see Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27: 55-77, 2003) .The term "antibody" further comprises embodiments in which the heavy chain constant region comprises a C-terminal lysine, or lacks a C-terminal lysine or a C-terminal glycine-lysine dipeptide. The term also includes embodiments in which the N-terminal amino acid of the variable region of the antibody has been cyclized to pyroglutamate. Thus, in compositions comprising antibodies disclosed herein, various antibodies therein may independently comprise C-terminal lysine, lack C-terminal lysine, lack C-terminal glycine-lysine, and / or contain N-terminal glutamine or glutamic acid or N-terminal amino acid cyclized to pyroglutamic acid.As used herein, the term "bispecific antibody" or "BsAb" refers to an antibody having binding specificity for two different antigens (or epitopes) comprising two antigen-binding domains with binding specificity for different antigens (or epitopes) , thereby being able to bind two different binding sites and / or target molecules. Each antigen-binding domain comprised of a bispecific antibody may each be independently selected from a full-length antibody (e.g., an IgG antibody) or an antigen-binding fragment thereof (e.g., Fv, Fab, scFab, or scFv) . In some cases, the individual antigen-binding domains are linked by peptide linkers.As used herein, the term "Fv fragment" means an antibody fragment consisting of VL and VH domains of a single arm of an antibody. The Fv fragment is generally considered to be the smallest antibody fragment capable of forming an intact antigen-binding site. It is generally believed that six CDRs confer antigen-binding specificity to antibodies. However, even a variable region (e.g., Fd fragment, which comprises only three antigen-specific CDRs) is able to recognize and bind antigen, although its affinity may be lower than the intact binding site.As used herein, the term "Fc fragment" or “Fc domain” means an antibody fragment formed by disulfide bond between the second and third constant regions (first CH2-CH3 regions) of the first heavy chain of the antibody and the second and third constant regions (second CH2-CH3 regions) of the second heavy chain. The Fc fragment of the antibody has a variety of different functions but is not involved in antigen binding.As used herein, the term "scFv" refers to a single polypeptide chain comprising VL and VH domains, wherein the VL and VH are linked by a linker. Such scFv molecules may have a general structure: NH2-VL-linker-VH-COOH or NH2-VH-linker-VL-COOH. Suitable prior art adaptors consist of repeating GGGGS amino acid sequences (SEQ ID NO: 57) or variants thereof. For example, a linker with amino acid sequence (GGGGS) 4 (SEQ ID NO: 58) may be used, but variants thereof may also be used. In some cases, disulfide bonds may also exist between VH and VL of scFv.As used herein, the term "Fab fragment" refers to an antibody fragment consisting of VL, VH, CL, and CH1 domains, which typically consists of one peptide chain comprising VL and CL and another peptide chain comprising VH and CH1, yet those skilled in the art will appreciate that the Fab domain may be arranged according to the natural orientation described above, but may also contain domain substitution or exchange (e.g., domain exchange in the form of Crossmab) that promotes proper VH and VL pairing; the term "scFab" refers to a single polypeptide chain comprising VL, VH, CL, and CH1 domains, wherein each adjacent domain is optionally linked by a linker, and in a typical structure of scFab, a single polypeptide chain contained by scFab comprises (1) VL, CL, VH, and CH1 from the N-terminus to the C-terminus, wherein the CL and VH are usually connected by a peptide linker (e.g., a flexible peptide linker) , or (1) VH, CH1, VL, and CL, wherein the CH1 and VL are usually connected by a peptide linker (e.g., a flexible peptide linker) .As used herein, the terms "monoclonal antibody" , "monoclonal antibody" , "mAb" have the same meaning and can be used interchangeably to refer to an antibody or fragment of an antibody from a group of highly homologous antibody molecules, i.e., a group of identical antibody molecules in addition to natural mutations that may occur spontaneously. Monoclonal antibodies are highly specific for a single epitope on the antigen. Polyclonal antibodies are relative to monoclonal antibodies, which typically contain at least 2 or more different antibodies that generally recognize different epitopes on the antigen. Furthermore, the modifier "monoclonal" merely indicates that the antibody is characterized by being obtained from a highly homologous antibody population and cannot be understood as requiring the preparation of the antibody by any particular method.As used herein, the term "vector" refers to a nucleic acid delivery means in which a polynucleotide may be inserted. When a vector enables expression of an inserted polynucleotide-encoded protein, the vector is referred to as an expression vector. The vector can be introduced into the host cell by transformation, transduction, or transfection so that the genetic material elements carried by the vector are expressed in the host cell. Vectors are well known to those skilled in the art, including, but not limited to, plasmids; phage particles; cosmids; artificial chromosomes, such as yeast artificial chromosomes (YACs) , bacterial artificial chromosomes (BACs) , or P1-derived artificial chromosomes (PACs) ; phages such as lambda phage or M13 phage and animal viruses, etc. Animal viruses that may be used as vectors include, but are not limited to, retroviruses (including lentiviruses) , adenoviruses, adeno-associated viruses, herpes viruses (e.g., herpes simplex virus) , pox viruses, baculoviruses, papillomaviruses, papovavirus (e.g. SV40) . A vector may contain a variety of elements controlling expression, including, but not limited to, promoter sequences, transcription initiation sequences, enhancer sequences, selection elements, and reporter genes. In addition, the vector may contain a replication initiation site.The expression and cloning vectors contain nucleic acid sequences that enable the vector to replicate in one or more selected host cells. Typically, in cloning vectors, this sequence is a replicator that enables the vector to replicate independently of host chromosomal DNA, and it includes the origin of replication or autonomously replicating sequences. The term "expression vector" as used herein refers to a vector comprising a recombinant polynucleotide comprising an expression regulatory sequence efficiently linked to the nucleotide sequence to be expressed. the expression vector comprises sufficient cis-acting elements for expression; other elements for expression may be provided by host cells or in vitro expression systems. Expression vectors include all those known in the art, such as cosmids, plasmids (e.g., exposed or contained in liposomes) , and viruses (e.g., lentiviruses, retroviruses, adenoviruses, and adeno-associated viruses) .As used herein, the term "host cell" refers to cells that can be used to introduce vectors, which include, but are not limited to, prokaryotic cells such as Escherichia coli or subtilis, such as yeast cells or fungal cells such as S2 Drosophila cells or insect cells such as Sf9, or insect cells such as fibroblasts, NS0 cells, Vero cells, Hela cells, COS cells, CHO cells (e.g., CHO-K1, CHO-S, CHO DXB11, ExpiCHO, CHO DG44 cells) , ExpiCHO cells, HEK293 cells, Expi293 cells, BHK cells, and MDCKII cells, etc.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient" refers to a carrier and / or excipient that is pharmacologically and / or physiologically compatible with a subject and an active ingredient, which is well known in the art (see, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences. Edited by Gennaro AR, 19th ed. Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1995) and includes, but is not limited to: pH modulating agents, surfactants, adjuvants, ionic strength enhancers, diluents, agents that maintain osmolality, agents that delay absorption, preservatives. For example, pH modifiers include, but are not limited to, phosphate buffered saline. Surfactants include, but are not limited to, cationic, anionic, or nonionic surfactants, such as Tween-80. Ionic strength enhancers include, but are not limited to, sodium chloride. Preservatives include, but are not limited to, various antimicrobial and antifungal reagents, such as parabens, tert-chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc. Reagents that maintain osmolality include, but are not limited to, sugars, NaCl, and analogues thereof. Reagents that delay absorption include, but are not limited to, monostearates and gelatin. Diluents include, but are not limited to, water, aqueous buffers (e.g., buffered saline) , alcohols and polyols (e.g., glycerol) , etc. Stabilizers have the meaning generally understood by those skilled in the art that are capable of stabilizing the desired activity of an active ingredient in a drug, including, but not limited to, sodium glutamate, gelatin, SPGA, sugars (e.g., sorbitol, mannitol, starch, sucrose, lactose, dextran, or glucose) , amino acids (e.g., glutamic acid, glycine) , proteins (e.g., dried whey, albumin or casein) , or degradation products thereof (e.g., lactalbumin hydrolysates) , etc.As used herein, the term "prophylaxis" refers to a method implemented to prevent or delay the occurrence of a disease or condition or symptom (e.g., a tumor) in a subject. As used herein, the term "treatment" refers to a method implemented in order to obtain beneficial or desired clinical results. For the purposes of this application, beneficial or desired clinical outcomes include, but are not limited to, alleviating symptoms, narrowing the scope of the disease, stabilizing (i.e., no longer worsening) the state of the disease, delaying or slowing the development of the disease, improving or alleviating the state of the disease, and alleviating symptoms (whether in part or in whole) , whether detectable or undetectable. In addition, "treatment" may also mean prolongation of survival compared to the desired survival, if not treated.As used herein, the term "subject" and "individual" are used interchangeably to refer to a mammal, such as a primate mammal, such as a human. In certain embodiments, the subject (e.g., human) has a tumor, or is at risk of suffering from the aforementioned diseases.As used herein, the term "effective amount" refers to an amount sufficient to obtain, or at least partially, the desired effect. For example, an effective amount for disease prevention (e.g., tumor) is an amount sufficient to prevent, prevent, or delay the occurrence of a disease (e.g., tumor) ; a therapeutic disease effective amount is an amount sufficient to cure or at least partially prevent a disease and complications thereof in a patient already suffering from a disease. Determining such an effective amount is well within the capabilities of those skilled in the art. For example, an amount effective for therapeutic use will depend on the severity of the disease to be treated, the overall state of the patient's own immune system, the general condition of the patient such as age, weight and sex, the mode of administration of the drug, and other treatments administered concomitantly, and the like.As used herein, the term "effector function" refers to those biological activities attributable to the Fc region of the antibody (native sequence Fc region or amino acid sequence variant Fc region) that vary with the antibody isotype. Examples of antibody effector functions include, but are not limited to, Fc receptor binding affinity, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) , complement-dependent cytotoxicity (CDC) , antibody-dependent cell phagocytosis (ADCP) , downregulation of cell surface receptors (e.g., B-cell receptors) , B-cell activation, cytokine secretion, half-life / clearance of antibodies and antigen-antibody complexes, etc. Methods of altering the effector function of an antibody are known in the art, for example, by introducing mutations in the Fc region.As used herein, the term "antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) " refers to a cytotoxic form in which Ig specifically binds to antigen-attached target cells by binding to Fc receptors (FcRs) present on cytotoxic cells (e.g., natural killer (NK) cells, neutrophils, or macrophages) , and then kills target cells by secreting cytotoxins.Combination therapy herein comprises the use of a bispecific antibody or pharmaceutical composition of this application in combination with an active therapeutic agent (e.g., a chemotherapeutic agent) or other prophylactic or therapeutic mode (e.g., radiotherapy) of one or more additional second therapies.In such combination therapies, various active agents often have different complementary mechanisms of action, and combination therapies may result in synergistic effects. Combination therapies include therapeutic agents that affect immune responses (e.g., enhancing or activating responses) and therapeutics that affect (e.g., inhibiting or killing) tumor / cancer cells. Combination therapy reduces the likelihood of drug-resistant cancer cell development. Combination therapy may allow a dose reduction of one or more of the agents to reduce or eliminate adverse effects associated with one or more of the agents. Such combination therapies may have a synergistic therapeutic or preventive effect on the underlying disease, condition or condition.In this document, the "combination" includes therapies that may be administered separately, e.g., separately dispensed for administration alone (e.g., may be provided in a set of sets) , and therapies that may be administered together as a single formulation (i.e., "co-mix" ) . In certain embodiments, the bispecific antibodies of the application may be administered sequentially. In other embodiments, the bispecific antibody may be administered concomitantly. The bispecific antibody of the application may be used in any manner in combination with at least one other (active) agent.The terms "cancer" and "tumor" are used interchangeably to refer to a large class of diseases characterized by uncontrolled growth of abnormal cells in vivo. Unregulated cell division may result in the formation of malignant tumors or cells that invade adjacent tissues and may metastasize to distal parts of the body through the lymphatic system or blood flow. Cancers include benign and malignant cancers as well as dormant tumors or micrometastases. Cancer also includes hematologic malignancies.Exemplary embodimentsThe bispecific antibodies, compositions, combinations, uses and methods of this application may be described in connection with the following exemplary embodiments, which are intended to explain the antibodies, compositions, combinations, methods and uses of this application , without limiting the scope of the disclosure of the application.Embodiment 1. Use of a bispecific antibody in the preparation of an epidermal growth factor receptor (EGFR) phosphorylation inhibitor and / or a tyrosine protein kinase Met (c-Met) phosphorylation inhibitor, wherein the bispecific antibody comprises a first antigen-binding domain that specifically binds c-Met and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; wherein, the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; and the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding EGFR; wherein,(a) the first VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16;wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, AbM, or IMGT numbering system;and wherein the bispecific antibody is used to inhibit EGF-induced phosphorylation and / or HGF-induced phosphorylation.Embodiment 2. The use of embodiment 1, wherein,(a) the first VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by IMGT numbering system; and / or,the first VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.Embodiment 3. The use of embodiment 1 or 2, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.Embodiment 4. The use of any one of embodiments 1-3, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.Embodiment 5. The use of any one of embodiments 1-4, wherein the bispecific antibody further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.Embodiment 6. The use of any one of embodiments 1-5, wherein the bispecific antibody comprises peptide chain I-A, peptide chain I-B, and peptide chain I-C, wherein, the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.Embodiment 7. A method of inhibiting epidermal growth factor (EGF) -induced phosphorylation of EGF receptor (EGFR) and / or hepatocyte growth factor (HGF) -induced phosphorylation of tyrosine protein kinase Met (c-Met) displayed on the surface of a cancer cell, comprising contacting the cancer cell with a bispecific antibody or a composition comprising the bispecific antibody, wherein the bispecific antibody comprises a first antigen-binding domain that specifically binds c-Met and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; wherein,the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; and the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding EGFR; wherein,(a) the first VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16;wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, AbM, or IMGT numbering system; and the bispecific antibody is used to inhibit the EGF-induced phosphorylation of EGFR and / or HGF-induced phosphorylation of c-Met.Embodiment 8. The method of embodiment 7, wherein,(a) the first VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the first VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.Embodiment 9. The method of embodiment 7 or 8, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.Embodiment 10. The method of any one of embodiments 7-9, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.Embodiment 11. The method of any one of embodiments 7-10, wherein the bispecific antibody further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.Embodiment 12. The method of any one of embodiments 7-11, wherein the bispecific antibody comprises peptide chain I-A, peptide chain I-B, and peptide chain I-C, wherein, the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.Embodiment 13. Use of a bispecific antibody for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment and / or adjuvant treatment of cancer in a subject, wherein the bispecific antibody comprises a first antigen-binding domain that specifically binds tyrosine protein kinase Met (c-Met) and a second antigen-binding domain that specifically binds epidermal growth factor receptor (EGFR) ;wherein the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; and the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH that collectively form a domain capable of specifically binding to EGFR.Embodiment 14. The use of embodiment 13, wherein,(a) the first VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16;wherein, the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, AbM or IMGT numbering system.Embodiment 15. The use of embodiment 13 or 14, wherein,(a) the first VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the first VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.Embodiment 16. The use of any one of embodiments 13-15, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.Embodiment 17. The use of any one of embodiments 13-16, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.Embodiment 18. The use of any one of embodiments 13-17, wherein the bispecific antibody further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.Embodiment 19. The use of any one of embodiments 13-18, wherein the bispecific antibody comprises peptide chain I-A, peptide chain I-B, and peptide chain I-C, wherein, the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.Embodiment 20. The use of any one of embodiments 13-19, wherein the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.Embodiment 21. The use of embodiment 20, wherein the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer.Embodiment 22. The use of embodiment 21, wherein the cancer is lung cancer.Embodiment 23. The use of embodiment 22, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.Embodiment 24. The use of embodiment 23, wherein the non-small cell lung cancer is squamous cell carcinoma.Embodiment 25. The use of embodiment 21, wherein the non-small cell lung cancer is adenocarcinoma.Embodiment 26. A method for preventing and / or treating and / or adjuvant treatment of cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a bispecific antibody according to any one of embodiments 13-19, or a pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody according to any one of embodiments 13-19.Embodiment 27. The method of embodiment 26, wherein the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.Embodiment 28. The method of embodiment 26, wherein the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer.Embodiment 29. The method of embodiment 25, wherein the cancer is lung cancer.Embodiment 30. The method of embodiment 29, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.Embodiment 31. The method of embodiment 30, wherein the non-small cell lung cancer is squamous cell carcinoma.Embodiment 32. The method of embodiment 30, wherein the non-small cell lung cancer is adenocarcinoma.Embodiment 33. The method of any one of embodiments 26-32, wherein the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.Embodiment 34. The method of any one of embodiments 26-33, wherein a bispecific antibody of this application or the pharmaceutical composition is administered every 7, 14, 21, or 28 days.Embodiment 35. The method of any one of embodiments 26-34, wherein the route of administration of a bispecific antibody of this application or the pharmaceutical composition comprises one or more of the following approaches: oral administration, percutaneous administration, rectal administration, mucosal administration, intramuscular injection, intramedullary injection, intravenous injection, and intraperitoneal injection.Embodiment 36. The method of any one of embodiments 26-35, wherein each dose of a bispecific antibody of this application, based on the body weight of the subject, is from 1 mg / kg to 20 mg / kg.Embodiment 37. The method of any one of embodiments 26-35, wherein each dose of a bispecific antibody of this application, based on the body weight of the subject, is from 1 mg / kg to 12 mg / kg.Embodiment 38. The method of any one of embodiments 26-35, wherein each dose of a bispecific antibody of this application, based on the body weight of the subject, is from2-4 mg / kg, 5-6 mg / kg, 7-9 mg / kg, or 10-12 mg / kg.Embodiment 39. The method of embodiment 36, 37, or 38, wherein each dose of a bispecific antibody of this application, based on the body weight of the subject, is about 1 mg / kg, about 2 mg / kg, about 3 mg / kg, about 4 mg / kg, about 5 mg / kg, about 6 mg / kg, about 7 mg / kg, about 8 mg / kg, about 9 mg / kg, or about 10 mg / kg.Embodiment 40. A composition comprising a bispecific antibody of any one of embodiments 1-6 and a hyaluronan degrading enzyme.Embodiment 41. The composition of embodiment 40, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.Embodiment 42. The composition of embodiment 41, wherein the soluble hyaluronidase is soluble pH20.Embodiment 43. The composition of embodiment 41, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa.Embodiment 44. A kit comprising a bispecific antibody of any one of embodiments 1-6 and a hyaluronan degrading enzyme.Embodiment 45. The kit of embodiment 44, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided in separate containers or the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided as a mixture in a single container.Embodiment 46. The kit of embodiment 44, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided in separate chambers of a dual-chamber injection device or the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided as a mixture in a single chamber of a single-chamber injection device.Embodiment 47. The kit of embodiment 44, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.Embodiment 48. The kit of embodiment 47, wherein the soluble hyaluronidase is soluble pH20.Embodiment 49. The kit of embodiment 47, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa.Embodiment 50. A method for treating a cancer in an individual in need of the treatment, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of the bispecific antibody of any one of embodiments 1-6 and a hyaluronan degrading enzyme.Embodiment 51. The method of embodiment 50, wherein the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer.Embodiment 52. The method of embodiment 50 or 51, wherein the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.Embodiment 53. The method of embodiment 50, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.Embodiment 54. The method of embodiment 53, wherein the soluble hyaluronidase is soluble pH20.Embodiment 55. The method of embodiment 53, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa.Embodiment 56. The method of embodiment 50, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual sequentially or simultaneously.Embodiment 57. The method of embodiment 50, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are mixed to form a mixture and the mixture is administered to the individual.Embodiment 58. The method of embodiment 50, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual systemically.Embodiment 59. The method of embodiment 50, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual subcutaneously or intramuscularly.Embodiment 60. The use of embodiment 6 or 19, wherein the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.Embodiment 61. The method of anyone of embodiments 12, 26 or 50, wherein the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.Combination therapiesThe present application further provides a combination therapy for treating a cancer in an individual in need of the treatment, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of a bispecific antibody of this application or a pharmaceutical composition thereof and a second therapeutic agent to treat the cancer. In certain embodiments of the combination therapy, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments of the combination therapy, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B. In certain embodiments of the combination therapy, the second therapeutic agent is a chemotherapy agent or a therapeutic antibody other than a bispecific antibody disclosed herein.In certain embodiments of the combination therapy, the cancer is selected from the group consisting of mesothelioma, pancreatic cancer, ovarian cancer, lung cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, biliary cancer, gastric cancer, and colorectal cancer. In certain embodiments of the combination therapy, the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation. In certain embodiments of the combination therapy, the cancer is lung cancer. In certain embodiments of the combination therapy, the lung cancer is NSCLC. In certain embodiments of the combination therapy, the NSCLC is squamous cell carcinoma or adenocarcinoma. In certain embodiments of the combination therapy, the NSCLC is adenocarcinoma.Combinations with a hyaluronan degrading enzymeFurther provided are compositions comprising a bispecific antibody of this application or a pharmaceutical composition thereof and a hyaluronan degrading enzyme. In certain embodiments of the composition, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments of the composition, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In certain embodiments of the composition, the soluble hyaluronidase is soluble pH20. In certain embodiments of the composition, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa.In certain embodiments, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.The present application further provides a kit comprising a bispecific antibody of this application or a pharmaceutical composition thereof and a hyaluronan degrading enzyme. In certain embodiments of the kit, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments of the kit, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided in separate containers or the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided as a mixture in a single container. In certain embodiments of the kit, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided in separate chambers of a dual-chamber injection device or the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided as a mixture in a single chamber of a single-chamber injection device. In certain embodiments of the kit, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In certain embodiments of the kit, the soluble hyaluronidase is soluble pH20. In certain embodiments of the kit, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa. In certain embodiments of the kit, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.The present application further provides a method for treating a cancer in an individual in need of the treatment, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of a bispecific antibody of this application or a pharmaceutical composition thereof and a hyaluronan degrading enzyme to treat the proliferative disease. In certain embodiments of the method, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments of the method, the cancer is selected from the group consisting of epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer. In certain embodiments of the method, the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation. In certain embodiments of the method, the cancer is lung cancer. In certain embodiments of the method, the lung cancer is NSCLC. In certain embodiments of the method, the NSCLC is squamous cell carcinoma or adenocarcinoma. In certain embodiments of the method, the NSCLC is adenocarcinoma.In certain embodiments of the method, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.In certain embodiments of the method, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In certain embodiments of the method, the soluble hyaluronidase is soluble pH20. In certain embodiments of the method, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa. In certain embodiments of the method, the bispecific antibody of this application and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual sequentially or simultaneously. In certain embodiments of the method, the bispecific antibody of this application and the hyaluronan degrading enzyme are mixed to form a mixture and the mixture is administered to the individual. In certain embodiments of the method, the bispecific antibodyof this application and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual systemically. In certain embodiments of the method, the bispecific antibody of this application and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual subcutaneously or intramuscularly.The present application further provides a combination therapy for treating a cancer in an individual in need of the treatment, comprising administering to the individual (a) a therapeutically effective amount of a bispecific antibody of this application or a pharmaceutical composition thereof, (b) a second therapeutic agent, and (c) a hyaluronan degrading enzyme, to treat the proliferative disease. In certain embodiments of the combination therapy, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments of the combination therapy, wherein the proliferative disease is a cancer or malignancy selected from the group consisting of epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer. In certain embodiments of the combination therapy, the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation. In certain embodiments of the combination therapy, the cancer is lung cancer. In certain embodiments of the combination therapy, the lung cancer is NSCLC. In certain embodiments of the combination therapy, the NSCLC is squamous cell carcinoma or adenocarcinoma. In certain embodiments of the combination therapy, the NSCLC is adenocarcinoma.In certain embodiments of the combination therapy, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.In certain embodiments of the combination therapy, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In certain embodiments of the combination therapy, the soluble hyaluronidase is soluble pH20. In certain embodiments of the combination therapy, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa. In certain embodiments of the combination therapy, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual sequentially or simultaneously. In certain embodiments of the combination therapy, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are mixed to form a mixture and the mixture is administered to the individual. In certain embodiments of the combination therapy, bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual systemically. In certain embodiments of the combination therapy, the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual subcutaneously or intramuscularly.Combination therapy comprising co-administration with hyaluronan degrading enzymesAdministration of a bispecific antibody of this application may be by any suitable route and may be facilitated by agents such as hyaluronan degrading enzymes, including hyaluronidases, including soluble PH20 polypeptides, and variants thereof. For systemic administration, the facilitating agents may be modified to increase pharmacological properties, such as serum half-life, by modifying the agents, such as with polymers, for example, polyethylene glycol (PEG) . See, e.g., U.S. Pat. Nos. 7,767,429; 8,431,380; 7,871,607, International Patent Application Publication No. WO2020022791, U.S. Patent Application Publication No. US20060104968 and European Patent No. 1858926B1, and in numerous other patents and publications. In certain embodiments, administration is subcutaneous or intramuscular.Accordingly, specific embodiments relate to (a) pharmaceutical compositions or fixed-dose pharmaceutical compositions comprising a bispecific antibody disclosed herein and any one of a hyaluronan degrading enzyme, hyaluronidase, soluble hyaluronidase, soluble PH20 polypeptide, or a variant of any of the foregoing; (b) pharmaceutical compositions or fixed-dose pharmaceutical compositions comprising a bispecific antibody disclosed herein, a therapeutic agent other than a bispecific antibody (e.g., any one or more of the therapeutic agents mentioned supra. ) , and any one of a hyaluronan degrading enzyme, hyaluronidase, soluble hyaluronidase, soluble PH20 polypeptide, or a variant of any of the foregoing; (c) kits comprising a pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody disclosed herein and any one of a hyaluronan degrading enzyme, hyaluronidase, soluble hyaluronidase, soluble PH20 polypeptide, or a variant of any of the foregoing, and instructions for use; (d) kits comprising a first vial comprising a bispecific antibody disclosed herein and a second vial comprising any one of a hyaluronan degrading enzyme, hyaluronidase, soluble hyaluronidase, soluble PH20 polypeptide, or a variant of any of the foregoing, and instructions for use.In certain embodiments of the aforementioned compositions and kits, the bispecific antibody of this application is as defined in anyone of paragraphs

[0012] -

[0022] ,

[0024] -

[0033] and

[0035] -

[0043] . In certain embodiments of the aforementioned compositions and kits, the bispecific antibody is selected from bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B.In certain embodiments of the aforementioned compositions and kits, the soluble hyaluronidase is a soluble PH20 hyaluronidase assigned the nonproprietary name “hyaluronidase (human recombinant) ” by the United States Adopted Name (USAN) Council, which is also known by its chemical name “36-482-hyaluronoglucosaminidase” or “hyaluronidase 1 (human sperm surface protein PH20) - (1-447) peptide” and which is currently marketed by Halozyme under the tradename HylenexTM. In certain embodiments, the hyaluronidase is 3-305-Hyaluronidase PH-20 (human) fusion protein with 302-322-hyaluronidase HYAL-1 (human) fusion protein with 327-433-hyaluronidase PH-20 (human) (ACI) , which is assigned the nonproprietary name “berahyaluronidase alfa” by the USAN Council and which is currently marketed by Alteogen under the tradename BerahyaluronidaseTM. In particular embodiments, the pharmaceutical composition comprises a bispecific antibody disclosed herein and a soluble PH20 polypeptide or a variant thereof.Unless otherwise stated, the molecular biological experimental methods and immunoassay methods employed in the present application are basically referenced to J. Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989, and F. M. Ausubel et al., A Laboratory Guide to Molecular Biology, 3rd Edition, John Wiley &Sons, Inc., 1995.EXAMPLESThe following examples are meant to be illustrative and should not be construed as further limiting. The contents of the figures and all references, patents, and published patent applications cited throughout this application are expressly incorporated herein by reference.Example 1 Preparation of Antibody1.1 Construction and Expression of Recombinant Anti-EGFR and Anti-c-Met Bispecific AntibodiesSeveral bispecific antibodies with Fab-scFv-Fc knob-in-hole (KIH) structure were prepared, wherein a KIH structure (See, U.S. Patent No. 8,216,805) was used for the heavy chains to prevent mismatches. The amino acid sequences of several anti-EGFR and anti-c-Met bispecific antibodies 07B, 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B are as follows:·07B: the sequence of LC of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 1, the sequence of HC (knob) of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 2, and the sequence of scFv-Fc (hole) of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 3;·10B: the sequence of LC of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 4, the sequence of HC (knob) of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 5, and the sequence of scFv-Fc (hole) of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 6;·38B: the sequence of LC of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 4, the sequence of HC (knob) of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 7, and the sequence of scFv-Fc (hole) of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 8;·49B: the sequence of LC of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 1, the sequence of HC (knob) of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 9, and the sequence of scFv-Fc (hole) of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 10;·41B: the sequence of LC of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 4, the sequence of HC (knob) of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 7, and the sequence of scFab-Fc (hole) of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 11;·55B: the sequence of LC of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 1, the sequence of HC (knob) of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 9, the sequence of VL2-CH1 of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 12, and the sequence of VH2-CL-Fc (hole) of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 13;·56B: the sequence of scFv-Fc (knob) of anti-EGFR portion was shown in SEQ ID NO: 14, and the sequence of scFv-Fc (hole) of anti-c-Met portion was shown in SEQ ID NO: 8.The above amino acid sequences were sent to GenScript Biotechnology Co., Ltd. for codon optimization and DNA synthesis, and the light and heavy chains of each bispecific antibody were cloned into a pKLGS expression vector (containing two expression cassettes; the promoter of the first expression cassette is the mouse CMV promoter and the polyA signal sequence is the SV40 polyA signal sequence; the promoter of the second expression cassette is the mouse CMV promoter and the polyA signal sequence is the thymidine kinase (TK) polyA signal sequence) designed by Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd, and the scFv-Fc of each bispecific antibody was separately cloned into a pKL5 vector (containing 1 expression cassette; the promoter is the mouse CMV promoter and the polyA signal sequence is the CMV polyA signal sequence) or a pKL8 expression vector (containing 1 expression cassette; the promoter is mouse CMV promoter and the polyA signal sequence is the CMV polyA signal sequence) designed by Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. The plasmid expressing the light and heavy chains of a bispecific antibody and the plasmid expressing the bispecific antibody scFv-Fc were co-transfected into CHO-K1 cells (American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA) , and the cells were cultured in a cell culture medium for expression of the bispecific antibodies. After allowing expression of the bispecific antibodies for a suitable period of time, the bispecific antibodies were harvested from the culture medium and Protein A (MabSelectTM SuRe, GE) chromatography was used to capture the bispecific antibodies. The bispecific antibodies were then purified using cation (CPX, Merck KGaA, Darmstadt, Germany) chromatography to provide bispecific antibodies 07B, 10B, 38B, and 49B.The bispecific antibody 41B with Fab-scFab-Fc (KIH) structure, the bispecific antibody 55B with crossmab structure, and the bispecific antibody 56B with scFv-Fc (KIH) structure were further prepared, sequences of which were shown in the sequence information table.1.2 Construction and Expression of Recombinant Anti-EGFR Monoclonal Antibody and Anti-c-Met Monoclonal AntibodyThe sequences of the anti-EGFR monoclonal antibodies, Cetuximab, Zalutumumab, Necitumumab, and Nimotuzumab, were obtained from the IMGT website, with a World Health organization International nonproprietary name (INN) number of 7906 for Cetuximab, 8605 for Zalutumumab, 9083 for Necitumumab, 8545 for Nimotuzumab, and the sequence of BA03 monoclonal antibody derived from patent CN106999606B (corresponds to U.S. Patent No. 10,792,370) ; the sequence of the anti-c-Met monoclonal antibody, Telisotuzumab, was obtained from the IMGT website with INN number 10366. The plasmid expressing the light and heavy chains of the antibody was transfected into CHO-K1 cells, and after expression for a period of time, the supernatant was harvested, and Protein A (MabSelectTM SuReTM, GE HealthCare) was used to obtain the monoclonal antibody protein. The VH and VL sequences of the anti-c-Met monoclonal antibody Onartuzumab were obtained from the IMGT website with an INN number of 9368; the Onartuzumab VL was fused to the universal human kappa constant region to obtain the LC for constructing the double-arm bivalent Onartuzumab, and the Onartuzumab VH was fused to the universal human IgG1 constant region to obtain the HC for constructing double-arm bivalent Onartuzumab. The plasmid expressing the bivalent Onartuzumab LCs and HCs were transfected into CHO-K1 cells. After expression for a period of time, the supernatant was harvested, and Protein A (MabSelectTM SuReTM, GE HealthCare) was used to obtain the two-arm bivalent Onartuzumab antibody, which is referred to as Onartuzumab in the following examples.1.3 Expression of anti-EGFR / c-Met control bispecific antibodyThe control anti-EGFR / c-Met bispecific antibody was Amivantamab, which is a bispecific antibody marketed under the tradename for the treatment of NSCLC. The Amivantamab sequence was obtained from the IMGT website under INN number 11030. GenScript Biotechnology Co., Ltd., produced the Amivantamab. AZD9592 is an anti-EGFR and c-Met bispecific ADC in clinical phase I. The bispecific antibody sequence of AZD9592 was derived from Patent publication WO2023083846A1. The plasmid expressing AZD9592 HCs and LCs was transfected into CHO-K1 cells. After expression for a period of time, the supernatant was harvested, and Protein A (MabSelectTM SuReTM, GE HealthCare) was used to obtain AZD9592 antibody.Example 2 Bispecific Antibody Affinity Evaluation2.1 Evaluation of Binding Activity of Bispecific Antibody to EGFR ProteinHuman EGFR-His protein was diluted to 1 μg / mL with Carbonate-Bicarbonate Buffer (CBS) coating solution and added to the wells of a 96-well Enzyme-linked Immunosorbent assay (ELISA) microtiter plate at 100 ng / well. The plate was incubated overnight at 4 ℃. The next day, the 96-well ELISA microtiter plate was washed once with PBST (phosphate buffered saline containing 0.05%20) and 100 μL of 2%bovine serum albumin (BSA) blocking solution was then added to each well of the ELISA microtiter plate and the plate was incubated at 37 ℃for 2 hours. The purified bispecific antibody and Nimotuzumab control antibody were serially diluted with 2%BSA, starting at 10 μg / mL, 3-fold gradient, 11 concentration points. The blocking solution was then removed from the wells and the serially diluted antibody solutions were added to the wells of the ELISA microtiter plate. The plate was incubated at 37 ℃ for 2 hours. Afterwards, the plate was washed 3 times with PBST (containing 0.05%20) at 320 μL per well. The plate was dried and then 100 μL horse-radish peroxidase (HRP) conjugated Goat anti-human IgG was added to each well, and the plate was incubated at 37 ℃ for 1 hour. Afterwards, the plate was washed 5 times with PBST (0.05%20) at 320 μL per well. After drying the plate, 100 μL 3, 3', 5, 5'-tetramethylbenzidine (TMB) (Huzhou Yingchuang Biotechnology Co., Ltd. ) chromogenic substrate was added to each well and allowed to react at room temperature for 10 minutes. The reaction was stopped by adding 50 μL 2 M H2SO4 per well. The plate was read at OD450 nm absorbance with a microplate reader. The raw data were imported into GraphPad Prism 6 software (Dotmatics, Boston, MA, USA) for nonlinear curve fitting, and the EC50 of the binding of bispecific antibody and control antibody to EGFR-His was calculated.All of the tested bispecific antibodies were able to normally bind to EGFR-His protein. The specific results are shown in Table 1.2.2 Evaluation of Binding Activity of Bispecific Antibody to c-Met Proteinc-Met protein was added to the wells of a 96-well ELISA microtiter plate. The plate was incubated overnight at 4℃. The next day, the 96-well ELISA microtiter plate was washed once with PBST (0.05%Tween-20) and 100 μL of 2%BSA blocking solution was then added to each well of the ELISA microtiter plate and the plate was incubated at 37 ℃ for 2 hours. The purified bispecific antibody and Telisotuzumab control antibody were serially diluted with 2%BSA, starting at 10 μg / mL, 3-fold gradient, 11 concentration points. The blocking solution was removed and the diluted antibody solution was added to the ELISA microtiter plate. The plate was incubated at 37 ℃ for 2 hours. Afterwards, the plate was washed 3 times with PBST (0.05%20) at 320 μL per well. The plates were dried and then 100 μL HRP conjugated Goat anti-human IgG was added to each well, and the plate was incubated at 37 ℃ for 1 hour. Afterwards, the plate was washed 5 times with PBST (0.05%Tween-20) at 320 μL per well. After drying the plate, 100 μL 3, 3', 5, 5'-tetramethylbenzidine (TMB) (Huzhou Yingchuang Biotechnology Co., Ltd. ) chromogenic substrate was added to each well and allowed to react at room temperature for 10 minutes. The reaction was stopped by adding 50 μL 2 M H2SO4 per well. The plate was read at OD450 nm absorbance with a microplate reader. The raw data were imported into GraphPad Prism 6 software for nonlinear curve fitting, and the EC50 of the binding of bispecific antibody and control antibody to c-MET-His was calculated. All of the tested bispecific antibodies were able to normally bind to c-Met-His protein. The specific results are shown in Table 2.2.3 Evaluation of Cell-Binding Activity of Bispecific AntibodiesFlow cytometry (model) was used to detect the binding activity of the bispecific antibodies 10B, 38B, 49B, 41B, 55B, and 56B to human NSCLC HCC827 cells displaying high expression of EGFR and low expression of c-MET, human gastric cancer MKN45 cells displaying high expression of c-Met and low expression of EGFR (Nanjing Kebai Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd., Jiangsu, Nanjing, CN) and human lung adenocarcinoma NCI-H1975 cells (Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd. ) displaying low expression of EGFR and c-Met. The binding of the tested bispecific antibodies to the different cell lines was compared to the binding of Zalutuzumab, Onartuzumab, Telisotuzumab, Cetuximab, and BA03 to the cell lines. The protocol was as follows:The adherent cells were digested with Trypsin-EDTA (0.25%, Shanghai Yuanpei Yuanpei Biotechnology Co., Ltd., Shanghai, CN) solution, and the cell density was adjusted to 4.0×106 / mL. The cells were washed twice with 1%BSA and resuspended in 1%BSA solution. Then 50 μL of cell suspension was added to each well of a 96-well sharp-bottomed plate (the number of cells was 2×105 per well) ; The bispecific antibodies were diluted with 1%BSA, starting from a final concentration of 10 μg / mL, under 3-fold serial dilution, with a total of 11 concentration points. Then 50 μL of the diluted bispecific antibodies was added to the wells of the conical bottom plate and the plate was incubated at 4 ℃ for 60 minutes. The cells were washed twice with 1%BSA and then 50 μL of diluted secondary antibody was added to each well, mixed well, and the plate was allowed to incubate at 4 ℃ for 30 minutes. Afterwards, the cells were washed twice with 1%BSA and then resuspended in 200 μL 1%BSA for flow cytometry detection.Data processing: The Median PE value was exported into GraphPad Prism 6 software for calculating the EC50. The results are shown in FIGs. 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, and 3B, and Table 3 (antibody hlgG1 is a negative control antibody) . The results showed that the bispecific antibodies could effectively bind to EGFR and c-Met regardless of their expression levels. In HCC827 cells with high expression of EGFR and MKN45 cells with high expression of c-Met, the maximum signal values of bispecific antibodies were stronger than those of EGFR and c-Met monoclonal antibodies, that is, tumor cells could bind more bispecific antibodies than monoclonal antibodies, which may produce stronger tumor suppressor effects.Example 3 Effect of Bispecific Antibody 49B on c-Met Signaling Pathway3.1 Bispecific Antibody 49B Signaling Pathway Activation StudyThe activation of signaling pathways in A549 cells (Kangyuan Biosciences (Beijing) Co., Ltd., Beijing, CN) by bispecific antibody 49B compared to that of bispecific antibodies AZD9592 and Amivantamab and bivalent Onartuzumab was detected by Western Blot. Adherently grown cells were digested with trypsin (Thermo Fisher scientific, Grand Island, NY, USA) solution, counted and adjusted to 5.55 × 106 / mL using serum-comprising medium, 1.8 mL of cell suspension was added to 6-well plates, respectively, and incubated overnight. The medium in the 6-well plate was discarded, and 1.8 mL of serum-free medium was added to each well after washing with 1 mL of PBS. After cell starvation overnight, 200 nM of test article (49B, AZD9592, Amivantamab, Onartuzumab, or IgG1-M (isotype control) ) was added to the test article analysis wells, and the same volume of serum-free medium was added to the negative control (NC) wells (blank wells without EGF (EGF-) , HGF (HGF-) and no test antibodies) and incubated for 15 minutes.At the end of incubation time, the cells were collected, lysed, and the expressions of c-Met and p-c-Met (phosphorylated c-Met) proteins were detected by Western Blot, and the Western Blot images were analyzed quantitatively.All the cells exposed to the antibodies produced c-Met protein. Onartuzumab caused significant c-Met phosphorylation in A549 cells, AZD9592 and Amivantamab caused lower but elevated c-Met phosphorylation in A549 cells, in both cases leading to tumor growth. In contrast, bispecific antibody 49B had no effect on c-Met phosphorylation in A549 cells. The data indicates that bispecific antibody 49B does not promote c-Met phosphorylation in tumor cells, which is important for tumor growth, as detailed in FIGs. 4A-4B.3.2 Bispecific Antibody 49B Signaling Pathway Blockade StudyThe blocking effect of bispecific antibody 49B compared to that of bispecific antibodies AZD9592 and Amivantamab on signaling pathways in A549 cells (Kangyuan Biosciences (Beijing) Co., Ltd., Beijing, CN) was detected by Western Blot. Adherently grown cells were digested with trypsinsolution, counted, and adjusted to 5.55 × 106 / mL using serum-comprising medium, 1.8 mL of cell suspension was added to 6-well plates, respectively, and incubated overnight. The medium in the 6-well plate was discarded, and 1 mL of PBS was added to each well, and 1.8 mL of serum-free medium was added. After cell starvation overnight, 100 nM of test article (49B, AZD9592, Amivantamab, or IgG1-M) was added to the test article analysis wells according to Table 4 and incubated for 4 hours. Controls consisted of blank wells without EGF (EGF-) , HGF (HGF-) and no test antibodies, and system control wells consisting of HGF (HGF+) or EGF (EGF+) and no test antibodies.At the end of the incubation time, the stimulator HGF 100 ng / mL or EGF 50 ng / mL was added according to Table 4 and stimulated for 15 minutes. After the end of the stimulation time, the cells were collected, lysed, and the expressions of c-Met, p-c-Met protein or EGFR, p-EGFR (phosphorylated EGFR) were detected by Western Blot, and the Western Blot images were analyzed quantitatively.Results are shown in FIGs. 5A-5D. Compared to AZD9592 and Amivantamab, bispecific antibody 49B significantly inhibited EGF-induced EGFR phosphorylation and HGF-induced c-Met phosphorylation, and blocked the EGFR signaling pathway and c-Met signaling pathway.Example 4 Proliferation Inhibitory Activity of Bispecific Antibody on Human Tumor Cells4.1 Inhibitory activity of bispecific antibody on human lung cancer cells in vitroAdherent human lung cancer cells NCI-H292 cells (Nanjing Kebai) and human bronchoalveolar carcinoma cells NCI-H322M cells (Nanjing Kebai) were digested with Trypsin-EDTA (0.25%, Shanghai Yuanpei) solution and counted. The cell density was adjusted to 5×103 and 1×104 cells / mL, respectively. 100 μL of cell suspension was added to a 96-well microtiter plate (final density 500 cells / well for NCI-H292 cells; 1000 cells / well for NCI-H322M cells) and the 96-well microtiter plate was incubated at 37 ℃ in a CO2 incubator for 24 hours. Afterwards, the bispecific antibody to be tested and the control antibody were diluted with complete medium, starting at a final concentration of 500 μg / mL, 3-fold gradient, with a total of 11 concentration points. 100 μL of the diluted bispecific and control antibody was added to the 96-well microtiter plate and incubated at 37 ℃, 5%CO2 for 8 days. Afterwards, 20 μL of Cell Counting-Lite reagent (Nanjing Novizan Biotechnology Co., Ltd., Nanjing, CN) was added to each well of the 96-well microtiter plate and the plate was shaken at 600 rpm for 5 minutes at room temperature. A microplate reader was used to detect the luminescence signal value.The raw data were imported into GraphPad Prism 6 software for calculating the IC50. The results are shown in Table 5. All the bispecific antibodies tested had obvious proliferation inhibitory activity on NCI-H292 and NCI-H322M cells, and IC50 was significantly better than Onartuzumab and Telisotuzumab.The maximal inhibition of tumor cell proliferation by the bispecific antibody is shown in Table 6. All bispecific antibodies tested showed significant proliferation inhibitory activity against NCI-H292 and NCI-H322M cells, with a higher maximal inhibition of proliferation than Onartuzumab.4.2 In Vivo Pharmacodynamic Testing of Bispecific Antibody 49BHuman non-small cell lung cancer cells (Calu-3 cells; Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd. ) were cultured in monolayers in vitro under the conditions of Minimum Essential Medium (MEM) supplemented with 10%fetal bovine serum, 1%non-essential amino acids (NEAA) and 1 mM sodium pyruvate at 37 ℃ in an incubator comprising 5%CO2. The cell monolayers were digested with trypsin-EDTA 2-3 times / week for passage. When the cells were in exponential growth phase, cells were collected and counted after the culture medium is tested for mycoplasma. Each mouse was inoculated subcutaneously with 5 x 106 Calu-3 cells suspended in 0.1 mL serum-free MEM at the right scapula. When the mean tumor volume grew to 100-200 mm3, mice with irregular tumor shape and too small or too large tumor volume were excluded. The remaining mice were randomized according to tumor volume and animal weight. Four mice in each group were dosed by tail vein injection (i. v. ) , and once on the day of group assignment, and the dose was set for bispecific antibody 49B at a dose of 10 mg / kg. Tumor measurements were performed twice weekly after group assignment using a vernier caliper, and the tumor volume was calculated according to the following calculation formula: V = 0.5 a × b2, where a and b represented the long and short diameters of the tumor, respectively, and the tumor growth inhibition rate of anti-tumor drugs was evaluated by percent tumor growth inhibition (TGI) (%) (tumor volume) = [1- (TVt-TV0)  /  (CVt-CV0) ] × 100%; when tumor regressed, TGI (%) (tumor volume) = 100%- (TVt-TV0)  / TV0 × 100%. TV0 is the mean tumor volume of the test drug group at the time of dosing; TVt was the mean tumor volume of the test drug group on t day after administration; CV0 is the mean tumor volume of the vehicle group at the time of dosing; CVt is the mean tumor volume of the vehicle group on Day t post dose.The specific results are shown in Table 7 and FIG. 6. The TGI of the bispecific antibody drug 49B at 10 mg / kg on Day 21was 72.36% (p < 0.01) , showing excellent tumor inhibitory effect.The disclosed subject matter is not to be limited in scope by the specific embodiments and examples described herein. Indeed, various modifications of the disclosure in addition to those described will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description and accompanying figures. Such modifications are intended to fall within the scope of the appended claims.All references (e.g., publications or patents or patent applications) cited herein are incorporated herein by reference in their entirety and for all purposes to the same extent as if each individual reference (e.g., publication or patent or patent application) was specifically and individually indicated to be incorporated by reference in its entirety for all purposes. Other embodiments are within the following claims.SEQUENCE INFORMATIONA description of the sequences involved in this application is provided in Table 8 below.

Claims

1.Use of a bispecific antibody in the preparation of an epidermal growth factor receptor (EGFR) phosphorylation inhibitor and / or a tyrosine protein kinase Met (c-Met) phosphorylation inhibitor, wherein the bispecific antibody comprises a first antigen-binding domain that specifically binds c-Met and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; wherein, the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; and the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding EGFR; wherein,(a) the first VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16;wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, AbM, or IMGT numbering system; andwherein the bispecific antibody is used to inhibit EGF-induced phosphorylation and / or HGF-induced phosphorylation.2.The use of claim 1, wherein,(a) the first VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by IMGT numbering system; and / or,the first VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.3.The use of claim 1 or 2, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.4.The use of any one of claims 1-3, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.5.The use of any one of claims 1-4, wherein the bispecific antibody further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.6.The use of any one of claims 1-5, wherein the bispecific antibody comprises peptide chain I-A, peptide chain I-B, and peptide chain I-C, wherein, the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.7.A method of inhibiting epidermal growth factor (EGF) -induced phosphorylation of EGF receptor (EGFR) and / or hepatocyte growth factor (HGF) -induced phosphorylation of tyrosine protein kinase Met (c-Met) displayed on the surface of a cancer cell, comprising contacting the cancer cell with a bispecific antibody or a composition comprising the bispecific antibody, wherein the bispecific antibody comprises a first antigen-binding domain that specifically binds c-Met and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; wherein, the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; and the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding EGFR; wherein,(a) the first VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16;wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, AbM, or IMGT numbering system;and the bispecific antibody is used to inhibit the EGF-induced phosphorylation of EGFR and / or HGF-induced phosphorylation of c-Met.8.The method of claim 7, wherein,(a) the first VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the first VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.9.The method of claim 7 or 8, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.10.The method of any one of claims 7-9, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.11.The method of any one of claims 7-10, wherein the bispecific antibody further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.12.The method of any one of claims 7-11, wherein the bispecific antibody comprises peptide chain I-A, peptide chain I-B, and peptide chain I-C, wherein, the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.13.Use of a bispecific antibody for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment and / or adjuvant treatment of cancer in a subject, wherein the bispecific antibody comprises a first antigen-binding domain that specifically binds tyrosine protein kinase Met (c-Met) and a second antigen-binding domain that specifically binds epidermal growth factor receptor (EGFR) ; wherein the first antigen-binding domain comprises a first light chain variable region (VL) and a first heavy chain variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-Met; and the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH that collectively form a domain capable of specifically binding to EGFR.14.The use of claim 13, wherein,(a) the first VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences of the VL amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the HCDR1, HCDR2, and HCDR3 amino acid sequences of the VH amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16;wherein, the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, AbM or IMGT numbering system.15.The use of claim 13 or 14, wherein,(a) the first VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the first VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or(b) the second VL comprises:(i) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat, Chothia, or AbM numbering system; or,(ii) LCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, LCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and LCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or,the second VH comprises:(i) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system;(ii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and HCDR3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or,(iv) HCDR1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, HCDR2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and HCDR3 comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.16.The use of any one of claims 13-15, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and / or the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and / or(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.17.The use of any one of claims 13-16, wherein,(a) the first VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, the first VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; and(b) the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.18.The use of any one of claims 13-17, wherein the bispecific antibody further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer comprising an amino acid modification capable of forming a hole structure that can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain; wherein the first Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51 and the second Fc domain monomer comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.19.The use of any one of claims 13-18, wherein the bispecific antibody comprises peptide chain I-A, peptide chain I-B, and peptide chain I-C, wherein, the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10.20.The use of any one of claims 13-19, wherein the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.21.The use of claim 20, wherein the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer.22.The use of claim 21, wherein the cancer is lung cancer.23.The use of claim 22, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.24.The use of claim 23, wherein the non-small cell lung cancer is squamous cell carcinoma.25.The use of claim 21, wherein the non-small cell lung cancer is adenocarcinoma.26.A method for preventing and / or treating and / or adjuvant treatment of cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a bispecific antibody according to any one of claims 13-19, or a pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody according to any one of claims 13-19.27.The method of claim 26, wherein the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.28.The method of claim 26, wherein the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer.29.The method of claim 25, wherein the cancer is lung cancer.30.The method of claim 29, wherein the lung cancer is non-small cell lung cancer.31.The method of claim 30, wherein the non-small cell lung cancer is squamous cell carcinoma.32.The method of claim 30, wherein the non-small cell lung cancer is adenocarcinoma.33.The method of any one of claims 26-32, wherein the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.34.The method of any one of claims 26-33, wherein the bispecific antibody or the pharmaceutical composition is administered every 7, 14, 21, or 28 days.35.The method of any one of claims 26-34, wherein the route of administration of the bispecific antibody or the pharmaceutical composition comprises one or more of the following approaches: oral administration, percutaneous administration, rectal administration, mucosal administration, intramuscular injection, intramedullary injection, intravenous injection, and intraperitoneal injection.36.The method of any one of claims 26-35, wherein each dose of the bispecific antibody, based on the body weight of the subject, is from 1 mg / kg to 20 mg / kg.37.The method of any one of claims 26-35, wherein each dose of the bispecific antibody, based on the body weight of the subject, is from 1 mg / kg to 12 mg / kg.38.The method of any one of claims 26-35, wherein each dose of the bispecific antibody, based on the body weight of the subject, is from 2-4 mg / kg, 5-6 mg / kg, 7-9 mg / kg, or 10-12 mg / kg.39.The method of claim 36, 37, or 38, wherein each dose of the bispecific antibody, based on the body weight of the subject, is about 1 mg / kg, about 2 mg / kg, about 3 mg / kg, about 4 mg / kg, about 5 mg / kg, about 6 mg / kg, about 7 mg / kg, about 8 mg / kg, about 9 mg / kg, or about 10 mg / kg.40.A composition comprising a bispecific antibody of any one of claims 1-6 and a hyaluronan degrading enzyme.41.The composition of claim 40, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.42.The composition of claim 41, wherein the soluble hyaluronidase is soluble pH20.43.The composition of claim 41, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa.44.A kit comprising a bispecific antibody of any one of claims 1-6 and a hyaluronan degrading enzyme.45.The kit of claim 44, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided in separate containers or the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided as a mixture in a single container.46.The kit of claim 44, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided in separate chambers of a dual-chamber injection device or the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are provided as a mixture in a single chamber of a single-chamber injection device.47.The kit of claim 44, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.48.The kit of claim 47, wherein the soluble hyaluronidase is soluble pH20.49.The kit of claim 47, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa.50.A method for treating a cancer in an individual in need of the treatment, comprising administering to the individual a therapeutically effective amount of the bispecific antibody of any one of claims 1-6 and a hyaluronan degrading enzyme.51.The method of claim 50, wherein the cancer is epithelial cell cancer, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, oral cancer, colorectal cancer, anal cancer, prostate cancer, bladder cancer, pharyngeal cancer, nasal cancer, pancreatic cancer, skin cancer, tongue cancer, esophageal cancer, vaginal cancer, cervical cancer, spleen cancer, testicular cancer, gastric cancer, thymic cancer, thyroid cancer, hepatocellular carcinoma, sporadic or hereditary papillary renal cell carcinoma, colon cancer, liver cancer, renal cancer, or head and neck cancer.52.The method of claim 50 or 51, wherein the cancer is a cancer associated with EGFR phosphorylation and / or c-Met phosphorylation.53.The method of claim 50, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.54.The method of claim 53, wherein the soluble hyaluronidase is soluble pH20.55.The method of claim 53, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (recombinant human) or berahyaluronidase alfa.56.The method of claim 50, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual sequentially or simultaneously.57.The method of claim 50, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are mixed to form a mixture and the mixture is administered to the individual.58.The method of claim 50, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual systemically.59.The method of claim 50, wherein the bispecific antibody and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the individual subcutaneously or intramuscularly.

Images