Novel crystal forms and salt forms

Abstract

The present invention relates to crystal forms and salt forms of a piperidine-substituted benzoic acid compound of formula (I). The present invention further relates to preparation methods therefor, and uses thereof.

Description

NOVEL CRYSTAL FORMS AND SALT FORMSTechnical Field

[0001] The present invention relates to crystal forms and salt forms of a piperidine-substituted benzoic acid compound, preparation methods therefor, and uses thereof.Background

[0002] An immune disease is a disease caused by disequilibrium in immunoregulation that affects immune response of an organism. As an important component of an immune system, a complement system comprises a group of proteins, namely complements, that usually exist in a non-active state. The complements can be activated by a substance, such as a lipopolysaccharide, polysaccharide, peptidoglycan, teichoic acid, or condensed IgA or IgG4, in an alternative pathway to mediate an immune response and an inflammatory response. The activating substance directly activates C3, and then completes chain responses of components from C5 to C9. Complement factor B, also known as C3 activator precursor, can be lysed by complement factor D into two fragments, namely Ba and Bb. Bb is combined with C3b to form C3 convertase of the alternative pathway, thus exerting its function. The complement factor B acts on the alternative pathway (AP) . Inhibiting Factor B activity can prevent the activation of an AP pathway without interfering with classical pathway (CP) or the lectin pathway (LP) , and can avoid increasing the risk of infection due to complement system inhibition.

[0003] At present, only one small molecule Factor B inhibitor has been approved by the US Food and Drug Administration and by the European Medicines Agency, namely Iptacopan (LNP023) , launched by Novartis. Iptacopan has been approved for the treatment of diseases such as paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) , primary IgA nephropathy (IgAN) , and complement 3 glomerulopathy (C3G) . Therefore, there is an urgent need in the art to develop a novel small molecule Factor B inhibitor of the complement system, and increase clinical research and verification, so as to treat various diseases caused by complement abnormalities.

[0004] WO 2022 / 143940 discloses, amongst other compounds, the Factor B inhibitor 4- ( (2S, 4S) -4- (3, 3-difluorocyclobutyl) -1- ( (5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl) methyl) piperidin-2-yl) benzoic acid, a compound having the formula (I) :

[0005] The compound was obtained as an amorphous form of the free base following freeze-drying in the final step (see Example 4, compound 4B) .

[0006] There is a need to provide compounds, salts and polymorphic forms with improved pharmacological and / or physiological and / or physicochemical properties and / or those that provide a useful alternative to known compounds.Summary of the Invention

[0007] An object of the present invention is to provide crystal forms and salt forms of a compound of formula (I) , preparation methods therefor, and uses thereof.

[0008] A first aspect of the present invention provides an acid addition salt of the compound of formula (I) , such as a hydrochloride, sulfate, maleate, mesylate or tosylate salt of the compound of formula (I) . Typically, the acid addition salt is pharmaceutically acceptable. In one embodiment, the acid addition salt is amorphous. Typically, the acid addition salt is crystalline. The crystalline acid addition salt may be an anhydrous salt form (i.e. a salt form in which the crystalline lattice of the compound which contains no water or solvent) or may be a hydrate and / or a solvate (i.e. a salt form which contains water and / or one or more solvents incorporated into the crystalline lattice of the compound) . Hydrates and solvates include isolated lattice site hydrates / solvates (typically where the water or solvent is present in fixed stoichiometric proportions) and lattice channel hydrates / solvates (typically where the water or solvent content is variable and / or present in non-stoichiometric proportions) . Any amorphous, anhydrous, hydrate or solvate form may optionally contain water or one or more solvents of adsorption (i.e. where water or solvent is adsorbed onto the crystalline form, but does not form part of the crystalline lattice structure) .

[0009] In a first embodiment of the first aspect of the invention, the acid addition salt is a hydrochloride salt of the compound of formula (I) . Typically, the hydrochloride salt is a monohydrochloride salt. In one embodiment, the hydrochloride salt is amorphous, e.g. an amorphous monohydrochloride salt. Typically, the hydrochloride salt is crystalline. For example, a crystalline monohydrochloride salt may be provided. The crystalline hydrochloride salt may be an anhydrous salt form or may be a hydrate and / or a solvate. Typically, the crystalline hydrochloride salt such as the crystalline monohydrochloride salt is anhydrous or a lattice channel hydrate. In one embodiment, the crystalline hydrochloride salt is an acetone solvate such as a monoacetone solvate. Any amorphous, anhydrous, hydrate or solvate form may optionally contain water or one or more solvents of adsorption.

[0010] In one aspect of the first embodiment, the hydrochloride salt has the formula (II-1) :

[0011] wherein y is selected from 0-2.5. Typically in such an aspect, the yH2O (where y >0) is water of adsorption and / or part of a lattice channel hydrate. Typically in such an aspect, y is selected from 0-1.5. More typically, y is 0-1. More typically still, y is 0-0.5. For example, y may be selected from 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.8, 2.0, or 2.2. In one preferred embodiment, y is 0.5. In another preferred embodiment, y is 0, i.e. the hydrochloride salt has the formula (II-2) :

[0012] In another aspect of the first embodiment, the hydrochloride salt has the formula (VII) :

[0013] In a second embodiment of the first aspect of the invention, the acid addition salt is a sulfate salt of the compound of formula (I) , typically a bisulfate salt. Typically the sulfate salt has a stoichiometry (i.e. a molar ratio of H2SO4 to the compound of formula (I) ) of from 0.5 to 1. In one aspect of such an embodiment, the acid addition salt is a monosulfate salt of the compound of formula (I) . Typically, the sulfate salt is crystalline. The crystalline sulfate salt may be an anhydrous salt form or may be a hydrate and / or a solvate. Any amorphous, anhydrous, hydrate or solvate form may optionally contain water or one or more solvents of adsorption.

[0014] In one aspect of the second embodiment, the sulfate salt has the formula (III-1) :

[0015] In a third embodiment of the first aspect of the invention, the acid addition salt is a maleate salt of the compound of formula (I) . Typically the maleate salt has a stoichiometry (i.e. a molar ratio of maleic acid to the compound of formula (I) ) of from 0.5 to 1. In one aspect of such an embodiment, the acid addition salt is a monomaleate salt of the compound of formula (I) . Typically,the maleate salt is crystalline. The crystalline maleate salt may be an anhydrous salt form or maybe a hydrate and / or a solvate. Any amorphous, anhydrous, hydrate or solvate form may optionallycontain water or one or more solvents of adsorption.

[0016] In one aspect of the third embodiment, the maleate salt has the formula (IV-1):

[0017] In a fourth embodiment of the first aspect of the invention, the acid addition salt is a mesylatesalt of the compound of formula (I) , i.e. a methanesulfonate salt. Typically, the mesylate salt is amonomesylate salt. Typically, the mesylate salt is crystalline. For example, a crystallinemonomesylate salt may be provided. The crystalline mesylate salt may be an anhydrous salt formor may be a hydrate and / or a solvate. Any amorphous, anhydrous, hydrate or solvate form mayoptionally contain water or one or more solvents of adsorption.

[0018] In one aspect of the fourth embodiment, the mesylate salt has the formula (V-1):

[0019] In a fifth embodiment of the first aspect of the invention, the acid addition salt is a tosylate saltof the compound of formula (I) , i.e. a para-toluene sulfonate salt. Typically the tosylate salt has astoichiometry (i.e. a molar ratio of para-toluene sulfonic acid to the compound of formula (I) ) offrom 0.5 to 1. In one aspect of such an embodiment, the acid addition salt is a monotosylate salt ofthe compound of formula (I) . Typically, the tosylate salt is crystalline. The crystalline tosylate saltmay be an anhydrous salt form or may be a hydrate and / or a solvate. Any amorphous, anhydrous,hydrate or solvate form may optionally contain water or one or more solvents of adsorption.

[0020] In one aspect of the fifth embodiment, the tosylate salt has the formula (VI-1):

[0021] Specific examples of acid addition salts of the first aspect of the invention include the crystal forms of the compound of formula (I) , wherein:

[0022] the crystal form is hydrochloride crystal form A, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.891±0.20°, 17.497±0.20°, and 18.442±0.20°;

[0023] the crystal form is hydrochloride crystal form B, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 10.343±0.20°, 15.682±0.20°, and 17.766±0.20°;

[0024] the crystal form is hydrochloride crystal form C, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, and 18.106±0.20°;

[0025] the crystal form is sulfate crystal form D, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, and 11.355±0.20°;

[0026] the crystal form is maleate crystal form E, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, and 23.622±0.20°;

[0027] the crystal form is mesylate crystal form F, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, and 9.966±0.20°;

[0028] the crystal form is tosylate crystal form G, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form G using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.252±0.20°, 17.462±0.20°, and 21.365±0.20°;

[0029] the crystal form is hydrochloride crystal form H, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.262±0.20°, 15.648±0.20°, and 16.506±0.20°; and

[0030] the crystal form is hydrochloride crystal form P, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form P using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 15.022±0.20°, 20.120±0.20°, and 22.785±0.20°.

[0031] A second aspect of the present invention provides a cation salt of the compound of formula (I) , such as a sodium salt of the compound of formula (I) . Typically, the cation salt is pharmaceutically acceptable. In one embodiment, the cation salt is amorphous. In another embodiment, the cation salt is crystalline. The crystalline cation salt may be an anhydrous salt form (i.e. a salt form in which the crystalline lattice of the compound contains no water or solvent) or may be a hydrate and / or a solvate (i.e. a salt form which contains water and / or one or more solvents incorporated into the crystalline lattice of the compound) . Hydrates and solvates include isolated lattice site hydrates / solvates (typically where the water or solvent is present in fixed stoichiometric proportions) , lattice channel hydrates / solvates (typically where the water or solvent content is variable and / or present in non-stoichiometric proportions) , and metal ion coordinated hydrates / solvents. Any amorphous, anhydrous, hydrate or solvate form may optionally contain water or one or more solvents of adsorption (i.e. where water or solvent is adsorbed onto the crystalline form, but does not form part of the crystalline lattice structure) .

[0032] In one embodiment of the second aspect of the invention, the cation salt is a sodium salt of the compound of formula (I) , such as a monosodium salt. Typically the sodium salt has a stoichiometry (i.e. a molar ratio of sodium ions to the compound of formula (I) ) of from 1 to 1.5. Typically, the sodium salt is amorphous.

[0033] A third aspect of the present invention provides a crystalline form of the free base of the compound of formula (I) . As will be understood, since the compound of formula (I) contains both acidic and basic moieties, the compound may exist in neutral or zwitterionic form, e.g. :

[0034] As used herein, the ‘free base’ form may be in a neutral form, or a zwitterionic form, or any mixture thereof. Typically, the crystalline form of the free base is pharmaceutically acceptable. The crystalline form of the free base may be an anhydrous free base form (i.e. a form in which the crystalline lattice of the compound contains no water or solvent) or may be a hydrate and / or a solvate (i.e. a form which contains water and / or one or more solvents incorporated into the crystalline lattice of the compound) . Hydrates and solvates include isolated lattice site hydrates / solvates (typically where the water or solvent is present in fixed stoichiometric proportions) and lattice channel hydrates / solvates (typically where the water or solvent content is variable and / or present in non-stoichiometric proportions) . Any anhydrous, hydrate or solvate form of the free base may optionally contain water or one or more solvents of adsorption (i.e. where water or solvent is adsorbed onto the crystalline form but does not form part of the crystalline lattice structure) .

[0035] In one embodiment of the third aspect of the invention, the free base has the formula (I-1) :

[0036] wherein j is selected from 0-1, and k is selected from 0-2.5. Typically in such an embodiment, the j organic solvent is organic solvent of adsorption and yH2O is water of adsorption.

[0037] Typically in such an embodiment, the organic solvent is a polar protic or a dipolar aprotic organic solvent. For example, the organic solvent may be selected from an alcohol such as a C1-C4 alcohol, a nitrile such as a C2-C4 nitrile, or a ketone such as a C3-C6 ketone. Typically, the organic solvent is pharmaceutically acceptable. Typically, the organic solvent is selected from ethanol, isopropanol or acetonitrile.

[0038] Specific examples of free base forms of the third aspect of the invention include the crystal forms of the compound of formula (I) , wherein:

[0039] the crystal form is free base crystal form J, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.556±0.20°, 11.810±0.20°, and 12.411±0.20°;

[0040] the crystal form is free base crystal form K, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, and 11.458±0.20°;

[0041] the crystal form is free base crystal form L, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.762±0.20°, 12.605±0.20°, and 20.304±0.20°;

[0042] the crystal form is free base crystal form N, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.584±0.20°, 11.925±0.20°, and 19.629±0.20°;

[0043] the crystal form is free base crystal form M, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, and 16.126±0.20°; and

[0044] the crystal form is free base crystal form O, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form O using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, and 22.405±0.20°.

[0045] Form A

[0046] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) termed hydrochloride crystal form A. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form A using Cu Kαradiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.891±0.20°, 17.497±0.20°, and 18.442±0.20°.

[0047] In a preferred embodiment, the crystal form A has a formula of:

[0048] wherein y is selected from 0-2.5.

[0049] In another preferred embodiment, y is selected from 0-1.5. More typically, y is 0-1. More typically still, y is 0-0.5.

[0050] In another preferred embodiment, y is selected from 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.8, 2.0, or 2.2.

[0051] In one preferred embodiment, y is selected from 0.5.

[0052] Typically in such embodiments, the yH2O (where y >0) is water of adsorption and / or part of a lattice channel hydrate. Thus, in one embodiment form A may be anhydrous or a lattice channel hydrate.

[0053] In another preferred embodiment, y is selected from 0, i.e. the hydrochloride crystal form A has the formula (II-2) :

[0054] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.891±0.20°, 14.992±0.20°, 16.523±0.20°, 17.497±0.20°, 18.442±0.20°, and 22.524±0.20°.

[0055] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 9.891±0.20°, 13.103±0.20°, 13.502±0.20°, 14.992±0.20°, 16.523±0.20°, 17.497±0.20°, 18.442±0.20°, 20.964±0.20°, 22.524±0.20° and 22.785±0.20°.

[0056] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.891±0.20°, 13.103±0.20°, 13.502±0.20°, 14.992±0.20°, 16.523±0.20°, 17.497±0.20°, 18.442±0.20°, 20.964±0.20°, 22.524±0.20°, and 22.785±0.20°.

[0057] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 9.891±0.20°, 13.103±0.20°, 13.502±0.20°, 14.992±0.20°, 15.695±0.20°, 16.523±0.20°, 17.497±0.20°, 18.442±0.20°, 19.321±0.20°, 20.964±0.20°, 22.524±0.20°, 22.785±0.20°, 26.288±0.20° and 27.176±0.20°.

[0058] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.226±0.20°, 9.891±0.20°, 10.456±0.20°, 13.103±0.20°, 13.502±0.20°, 14.992±0.20°, 15.695±0.20°, 16.523±0.20°, 17.497±0.20°, 17.950±0.20°, 18.442±0.20°, 18.926±0.20°, 19.321±0.20°, 20.964±0.20°, 21.573±0.20°, 22.004±0.20°, 22.524±0.20°, 22.785±0.20°, 24.444±0.20°, 25.103±0.20°, 26.288±0.20°, 27.176±0.20°, 27.354±0.20°, 29.137±0.20°, 30.013±0.20°, 31.648±0.20°, 32.395±0.20°, and 37.095±0.20°.

[0059] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form A is substantially as shown in FIG. 1.

[0060] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form A is as shown in FIG. 1.

[0061] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form A using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 1:

[0062] Table 1 XRPD diffraction data of crystal form A

[0063] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form A shows a broad endothermic peak at 22.0±5℃-136.0℃±5℃.

[0064] In another preferred embodiment, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form A shows the endothermic peak with a peak value at 74.2℃±3℃.

[0065] Typically, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form A shows a broad endothermic peak in the range from 22.0±5℃ to 136.0℃±5℃, with a peak value at 74.2℃±3℃.

[0066] In another preferred embodiment, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form A shows the endothermic peak with an initial value at 43.8℃±5℃.

[0067] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form A is substantially as shown in FIG. 2.

[0068] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form A is as shown in FIG. 2.

[0069] In another preferred embodiment, the crystal form A has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss starting from room temperature of 2.55%± 0.20%at 120.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 2.55%± 0.10%at 120.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 2.55%at 120.0℃±3℃.

[0070] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form A is substantially as shown in FIG. 3.

[0071] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form A is as shown in FIG. 3.

[0072] Form B

[0073] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) termed hydrochloride crystal form B. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form B using Cu Kαradiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 10.343±0.20°, 15.682±0.20°, and 17.766±0.20°.

[0074] In a preferred embodiment, the crystal form B has formula (II-2) :

[0075] Typically, the hydrochloride crystal form B is anhydrous.

[0076] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 10.343±0.20°, 11.128±0.20°, 11.464±0.20°, 11.718±0.20°, 15.682±0.20°, and 17.766±0.20°.

[0077] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 9.864±0.20°, 10.343±0.20°, 11.128±0.20°, 11.464±0.20°, 11.718±0.20°, 15.682±0.20°, 17.766±0.20°, 18.768±0.20°, 23.846±0.20°, and 26.469±0.20°.

[0078] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.864±0.20°, 10.343±0.20°, 11.128±0.20°, 11.464±0.20°, 11.718±0.20°, 15.682±0.20°, 17.766±0.20°, 18.768±0.20°, 23.846±0.20°, and 26.469±0.20°.

[0079] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 9.864±0.20°, 10.343±0.20°, 11.128±0.20°, 11.464±0.20°, 11.718±0.20°, 12.723±0.20°, 15.682±0.20°, 17.766±0.20°, 18.768±0.20°, 19.442±0.20°, 23.290±0.20°, 23.846±0.20°, 25.329±0.20° and 26.469±0.20°.

[0080] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.144±0.20°, 9.864±0.20°, 10.343±0.20°, 11.128±0.20°, 11.464±0.20°, 11.718±0.20°, 12.723±0.20°, 13.777±0.20°, 14.317±0.20°, 14.762±0.20°, 15.682±0.20°, 16.287±0.20°, 17.766±0.20°, 18.768±0.20°, 19.442±0.20°, 20.426±0.20°, 21.206±0.20°, 21.485±0.20°, 22.271±0.20°, 23.290±0.20°, 23.846±0.20°, 24.732±0.20°, 25.329±0.20°, 26.469±0.20°, 26.929±0.20°, 27.426±0.20°, 27.965±0.20°, 29.852±0.20°, 30.233±0.20°, 32.209±0.20°, 33.510±0.20°, and 36.951±0.20°.

[0081] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form B is substantially as shown in FIG. 5.

[0082] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form B is as shown in FIG. 5.

[0083] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form B using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 2:

[0084] Table 2 XRPD diffraction data of crystal form B

[0085] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form B shows a broad endothermic peak at 25.0±5℃-108.0℃±5℃.

[0086] In another preferred embodiment, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form B shows the endothermic peak with a peak value at 52.3℃±3℃.

[0087] In another preferred embodiment, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form B shows the endothermic peak with an initial value at 25.0℃±5℃.

[0088] Typically, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form B shows a broad endothermic peak in the range from 25.0±5℃ to 108.0℃±5℃, with a peak value at 52.3℃±3℃.

[0089] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form B is substantially as shown in FIG. 6.

[0090] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form B is as shown in FIG. 6.

[0091] In another preferred embodiment, the crystal form B has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss starting from room temperature of 1.43%± 0.20%at 120.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.43%± 0.10%at 120.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.43%at 120.0℃±3℃.

[0092] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form B is substantially as shown in FIG. 7.

[0093] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form B is as shown in FIG. 7.

[0094] Form C

[0095] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) termed hydrochloride crystal form C. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form C using Cu Kαradiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, and 18.106±0.20°.

[0096] In a preferred embodiment, the crystal form C has formula (II-2) ,

[0097] Typically, the hydrochloride crystal form C is anhydrous.

[0098] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.745±0.20°, 14.705±0.20°, 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, 18.106±0.20°, and 21.084±0.20°.

[0099] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 9.745±0.20°, 14.705±0.20°, 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, 16.643±0.20°, 18.106±0.20°, 21.084±0.20°, 21.709±0.20°, 22.629±0.20°, and 24.507±0.20°.

[0100] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.745±0.20°, 14.705±0.20°, 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, 16.643±0.20°, 18.106±0.20°, 21.084±0.20°, 21.709±0.20°, 22.629±0.20°, and 24.507±0.20°.

[0101] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 9.745±0.20°, 14.705±0.20°, 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, 16.643±0.20°, 18.106±0.20°, 21.084±0.20°, 21.709±0.20°, 22.629±0.20°, 23.729±0.20°, 24.507±0.20°, 24.806±0.20°, 25.162±0.20°, and 26.389±0.20°.

[0102] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 5.28±0.20°, 9.266±0.20°, 9.745±0.20°, 10.504±0.20°, 11.403±0.20°, 11.590±0.20°, 13.505±0.20°, 14.705±0.20°, 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, 16.387±0.20°, 16.643±0.20°, 17.248±0.20°, 17.805±0.20°, 18.106±0.20°, 20.072±0.20°, 20.629±0.20°, 21.084±0.20°, 22.211±0.20°, 22.629±0.20°, 23.219±0.20°, 23.729±0.20°, 24.507±0.20°, 24.806±0.20°, 25.162±0.20°, 25.970±0.20°, 26.389±0.20°, 27.732±0.20°, 28.268±0.20°, 31.735±0.20°, 32.850±0.20°, and 35.479±0.20°.

[0103] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C is substantially as shown in FIG. 8.

[0104] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C is as shown in FIG. 8.

[0105] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form C using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 3:

[0106] Table 3 XRPD diffraction data of crystal form C

[0107] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form C shows a broad endothermic peak at 17.0±5℃-167.0℃±5℃.

[0108] In another preferred embodiment, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form C shows the endothermic peak with a peak value at 70.3℃±3℃.

[0109] Typically, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form C shows a broad endothermic peak in the range from 17.0±5℃ to 167.0℃±5℃, with a peak value at 70.3℃±3℃.

[0110] In another preferred embodiment, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form C shows the endothermic peak with an initial value at 27.8℃±5℃.

[0111] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form C is substantially as shown in FIG. 9.

[0112] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form C is as shown in FIG. 9. In another preferred embodiment, the crystal form C has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss starting from room temperature of 1.51%± 0.20%at 120.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.51%± 0.10%at 120.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.51%at 120.0℃±3℃.

[0113] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form C is substantially as shown in FIG. 10.

[0114] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form C is as shown in FIG. 10.

[0115] Form D

[0116] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the sulfate salt of the compound of formula (I) termed sulfate crystal form D. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, and 11.355±0.20°.

[0117] In a preferred embodiment, the crystal form D has formula (III-1) ,

[0118] Without wishing to be bound by theory, the molar ratio of 0.8 may be indicative of a 4: 1 mixture of a monosulfate salt of Form D : free base form.

[0119] Thus, in one embodiment the crystal form D has formula (III-2) ,

[0120] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, 9.733±0.20°, 11.355±0.20°, 20.449±0.20°, and 21.406±0.20°.

[0121] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, 9.392±0.20°, 9.733±0.20°, 11.355±0.20°, 14.526±0.20°, 17.810±0.20°, 19.384±0.20°, 20.449±0.20°, and 21.406±0.20°.

[0122] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, 9.392±0.20°, 9.733±0.20°, 11.355±0.20°, 14.526±0.20°, 17.810±0.20°, 19.384±0.20°, 20.449±0.20°, and 21.406±0.20°.

[0123] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, 8.627±0.20°, 9.392±0.20°, 9.733±0.20°, 11.355±0.20°, 14.526±0.20°, 17.027±0.20°, 17.810±0.20°, 19.384±0.20°, 20.449±0.20°, and 21.406±0.20°.

[0124] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, 8.627±0.20°, 9.392±0.20°, 9.733±0.20°, 11.355±0.20°, 14.526±0.20°, 17.027±0.20°, 17.810±0.20°, 19.384±0.20°, 20.449±0.20°, and 21.406±0.20°.

[0125] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form D is substantially as shown in FIG. 11.

[0126] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form D is as shown in FIG. 11.

[0127] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form D using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 4:

[0128] Table 4 XRPD diffraction data of crystal form D

[0129] Form E

[0130] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of a maleate salt of the compound of formula (I) termed maleate crystal form E. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, and 23.622±0.20°.

[0131] In a preferred embodiment, the crystal form E has formula (IV-1) ,

[0132] Without wishing to be bound by theory, the molar ratio of 0.9 may be indicative of a 9: 1 mixture of a monomaleate salt of Form E : free base form.

[0133] Thus, in one embodiment the crystal form E has formula (IV-2) ,

[0134] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, 16.227±0.20°, 18.483±0.20°, 23.096±0.20°, and 23.622±0.20°.

[0135] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, 16.227±0.20°, 16.389±0.20°, 17.583±0.20°, 18.210±0.20°, 18.483±0.20°, 21.339±0.20°, 23.096±0.20°, and 23.622±0.20°.

[0136] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, 16.227±0.20°, 16.389±0.20°, 17.583±0.20°, 18.210±0.20°, 18.483±0.20°, 21.339±0.20°, 23.096±0.20°, and 23.622±0.20°.

[0137] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, 12.536±0.20°, 14.841±0.20°, 16.227±0.20°, 16.389±0.20°, 17.583±0.20°, 18.210±0.20°, 18.483±0.20°, 19.952±0.20°, 20.287±0.20°, 21.339±0.20°, 23.096±0.20°, and 23.622±0.20°.

[0138] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, 10.624±0.20°, 12.536±0.20°, 14.154±0.20°, 14.841±0.20°, 16.227±0.20°, 16.389±0.20°, 17.583±0.20°, 18.210±0.20°, 18.483±0.20°, 19.952±0.20°, 20.287±0.20°, 21.339±0.20°, 23.096±0.20°, 23.622±0.20°, 24.170±0.20°, 27.938±0.20°, and 29.353±0.20°.

[0139] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E is substantially as shown in FIG. 12.

[0140] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E is as shown in FIG. 12.

[0141] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form E using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 5:

[0142] Table 5 XRPD diffraction data of crystal form E

[0143] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form E shows endothermic peaks with peak values at 132.1℃±3℃ and 194.5℃±3℃.

[0144] More typically, differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form E shows a first endothermic peak with a peak value at 132.1℃±3℃ and second and third overlapping endothermic peaks with peak values at 194.5℃±3℃ and 196.6±3℃.

[0145] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form E is substantially as shown in FIG. 13.

[0146] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form E is as shown in FIG. 13. In another preferred embodiment, the crystal form E has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 26.9℃±3℃ of 8.56%± 0.20%at 150.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 8.56%± 0.10%at 150.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 8.56%at 150.0℃±3℃.

[0147] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form E is substantially as shown in FIG. 14.

[0148] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form E is as shown in FIG. 14.

[0149] Form F

[0150] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of a mesylate salt of the compound of formula (I) termed mesylate crystal form F. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, and 9.966±0.20°.

[0151] In a preferred embodiment, the crystal form F has formula (V-1) ,

[0152] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, 9.966±0.20°, 13.202±0.20°, 18.411±0.20°, and 21.211±0.20°.

[0153] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, 9.966±0.20°, 13.202±0.20°, 17.339±0.20°, 17.942±0.20°, 18.411±0.20°, 19.962±0.20°, 21.211±0.20°, and 21.700±0.20°.

[0154] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, 9.966±0.20°, 13.202±0.20°, 17.339±0.20°, 17.942±0.20°, 18.411±0.20°, 19.962±0.20°, 21.211±0.20°, and 21.700±0.20°.

[0155] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, 9.966±0.20°, 11.988±0.20°, 13.202±0.20°, 13.744±0.20°, 17.339±0.20°, 17.942±0.20°, 18.411±0.20°, 19.962±0.20°, 20.490±0.20°, 21.211±0.20°, 21.700±0.20°, and 23.242±0.20°.

[0156] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, 9.966±0.20°, 11.988±0.20°, 13.202±0.20°, 13.744±0.20°, 14.792±0.20°, 17.339±0.20°, 17.942±0.20°, 18.411±0.20°, 19.962±0.20°, 20.490±0.20°, 21.211±0.20°, 21.700±0.20°, 22.517±0.20°, 23.242±0.20°, and 24.161±0.20°.

[0157] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F is substantially as shown in FIG. 16.

[0158] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F is as shown in FIG. 16.

[0159] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form F using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 6:

[0160] Table 6 XRPD diffraction data of crystal form F

[0161] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form F shows an endothermic peak (typically a broad endothermic peak) with a peak value at 155.9℃±3℃ and an exothermic peak with a peak value at 195.8℃±3℃.

[0162] In another preferred embodiment, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form F shows the exothermic peak with the peak value at 195.8℃±3℃.

[0163] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form F is substantially as shown in FIG. 17.

[0164] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form F is as shown in FIG. 17. In another preferred embodiment, the crystal form F has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 27.3℃±3℃ of 4.48%± 0.20%at 150.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 4.48%± 0.10%at 150.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 4.48%at 150.0℃±3℃.

[0165] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form F is substantially as shown in FIG. 18.

[0166] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form F is as shown in FIG. 18.

[0167] Form G

[0168] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of a tosylate salt of the compound of formula (I) termed tosylate crystal form G. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form G using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.252±0.20°, 17.462±0.20°, and 21.365±0.20°.

[0169] In a preferred embodiment, the crystal form G has formula (VI-1) ,

[0170] Without wishing to be bound by theory, the molar ratio of 0.9 may be indicative of a 9: 1 mixture of a monotosylate salt of Form G : free base form.

[0171] Thus, in one embodiment the crystal form G has formula (VI-2) ,

[0172] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form G using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.252±0.20°, 10.958±0.20°, 17.462±0.20°, 18.830±0.20°, 21.365±0.20°, and 26.002±0.20°.

[0173] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form G using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6) peaks which have a 2θ angle selected from: 9.252±0.20°, 10.958±0.20°, 17.462±0.20°, 18.830±0.20°, 21.365±0.20°, and 26.002±0.20°.

[0174] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form G is substantially as shown in FIG. 20.

[0175] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form G is as shown in FIG. 20.

[0176] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form G using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 7:

[0177] Table 7 XRPD diffraction data of crystal form G

[0178] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form G shows an exothermic peak with a peak value at 196.9℃±3℃.

[0179] Typically, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form G shows a first broad exothermic peak from 154.5℃±3℃ to 193.7℃±3℃, and a second exothermic peak with a peak value at 196.9℃±3℃.

[0180] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form G is substantially as shown in FIG. 21.

[0181] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form G is as shown in FIG. 21.

[0182] In another preferred embodiment, the crystal form G has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 27.3℃±3℃ of 1.75%± 0.20%at 150.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.75%± 0.10%at 150.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.75%at 150.0℃±3℃.

[0183] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form G is substantially as shown in FIG. 22.

[0184] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form G is as shown in FIG. 22.

[0185] Form H

[0186] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) termed hydrochloride crystal form H. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form H using Cu Kαradiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.262±0.20°, 15.648±0.20°, and 16.506±0.20°.

[0187] In a preferred embodiment, the crystal form H has formula (II-2) ,

[0188] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.262±0.20°, 10.002±0.20°, 12.907±0.20°, 15.648±0.20°, 16.506±0.20°, and 19.048±0.20°.

[0189] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 5.245±0.20°, 8.262±0.20°, 10.002±0.20°, 12.907±0.20°, 15.648±0.20°, 16.506±0.20°, 19.048±0.20°, 19.329±0.20°, 20.944±0.20°, and 22.889±0.20°.

[0190] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 5.245±0.20°, 8.262±0.20°, 10.002±0.20°, 12.907±0.20°, 15.648±0.20°, 16.506±0.20°, 19.048±0.20°, 24.887±0.20°, 25.487±0.20°, and 25.959±0.20°.

[0191] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 5.245±0.20°, 8.262±0.20°, 10.002±0.20°, 12.907±0.20°, 15.648±0.20°, 16.506±0.20°, 19.048±0.20°, 19.329±0.20°, 20.944±0.20°, 22.090±0.20°, 22.889±0.20°, 24.887±0.20°, 25.487±0.20°, and 25.959±0.20°.

[0192] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 5.245±0.20°, 8.262±0.20°, 9.506±0.20°, 10.002±0.20°, 10.430±0.20°, 12.907±0.20°, 15.648±0.20°, 16.506±0.20°, 17.527±0.20°, 18.099±0.20°, 19.048±0.20°, 24.887±0.20°, 25.487±0.20°, 25.959±0.20°, 27.311±0.20°, 31.766±0.20°, 33.072±0.20°, and 35.523±0.20°.

[0193] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H is substantially as shown in FIG. 24.

[0194] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H is as shown in FIG. 24.

[0195] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form H using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 8:

[0196] Table 8 XRPD diffraction data of crystal form H

[0197] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form H shows a broad endothermic peak at 18.0±5℃-112.0℃±5℃.

[0198] In another preferred embodiment, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form H shows the endothermic peak with a peak value at 66.2℃±3℃.

[0199] Typically, the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form H shows a broad endothermic peak in the range from 18.0±5℃ to 112.0℃±5℃, with a peak value at 66.2℃±3℃.

[0200] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form H is substantially as shown in FIG. 25.

[0201] In another preferred embodiment, the DSC curve of the crystal form H is as shown in FIG. 25. In another preferred embodiment, the crystal form H has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss starting from room temperature of 1.93%± 0.20%at 120.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.93%± 0.10%at 120.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.93%at 120.0℃±3℃.

[0202] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form H is substantially as shown in FIG. 26.

[0203] In another preferred embodiment, the TGA curve of the crystal form H is as shown in FIG. 26.

[0204] Form J

[0205] In one embodiment of the third aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the free base of the compound of formula (I) termed free base crystal form J. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.556±0.20°, 11.810±0.20°, and 12.411±0.20°.

[0206] In a preferred embodiment, the crystal form J has formula (I-1) ,

[0207] wherein j is selected from 0-1, and k is selected from 0. Typically in such an embodiment, the organic solvent is ethanol. Thus in one aspect, the crystal form J has the formula (I-2) ,

[0208] In a particular embodiment of such an aspect, j is 0.8.

[0209] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.556±0.20°, 11.810±0.20°, 12.411±0.20°, 16.547±0.20°, 17.045±0.20°, and 19.971±0.20°.

[0210] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 4.556±0.20°, 7.708±0.20°, 11.810±0.20°, 12.411±0.20°, 16.547±0.20°, 17.045±0.20°, 17.493±0.20°, 18.639±0.20°, 19.971±0.20°, and 20.423±0.20°.

[0211] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.556±0.20°, 7.708±0.20°, 11.810±0.20°, 12.411±0.20°, 16.547±0.20°, 17.045±0.20°, 17.493±0.20°, 18.639±0.20°, 19.971±0.20°, and 20.423±0.20°.

[0212] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 4.556±0.20°, 7.708±0.20°, 8.217±0.20°, 11.810±0.20°, 12.411±0.20°, 15.483±0.20°, 16.547±0.20°, 17.045±0.20°, 17.493±0.20°, 18.283±0.20°, 18.639±0.20°, 19.435±0.20°, 19.971±0.20°, and 20.423±0.20°.

[0213] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.556±0.20°, 6.202±0.20°, 7.354±0.20°, 7.708±0.20°, 8.217±0.20°, 9.104±0.20°, 10.516±0.20°, 11.810±0.20°, 12.411±0.20°, 15.483±0.20°, 16.547±0.20°, 17.045±0.20°, 17.493±0.20°, 18.283±0.20°, 18.639±0.20°, 19.435±0.20°, 19.971±0.20°, 20.423±0.20°, 21.649±0.20°, 22.850±0.20°, 24.437±0.20°, and 25.212±0.20°.

[0214] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form J is substantially as shown in FIG. 28.

[0215] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form J is as shown in FIG. 28.

[0216] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form J using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 9:

[0217] Table 9 XRPD diffraction data of crystal form J

[0218] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form J is substantially as shown in FIG. 29.

[0219] In one embodiment, the crystal form J has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 29.5℃±3℃ of 4.21%± 0.20%at 100.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 4.21%± 0.10%at 100.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 4.21%at 100.0℃±3℃.

[0220] In another embodiment, the crystal form J has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 100.0℃±3℃ of 2.41%± 0.20%at 185.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 2.41%± 0.10%at 185.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 2.41%at 185.0℃±3℃.

[0221] In a further embodiment, the crystal form J has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 29.5℃±3℃ of 6.63%± 0.20%at 185.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 6.63%± 0.10%at 185.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 6.63%at 185.0℃±3℃.

[0222] In another preferred embodiment, a TGA curve of the crystal form J is substantially as shown in FIG. 30.

[0223] In another preferred embodiment, a1H-NMR spectrum of the crystal form J is substantially as shown in FIG. 31.

[0224] Form K

[0225] In one embodiment of the third aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the free base of the compound of formula (I) termed free base crystal form K. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, and 11.458±0.20°.

[0226] In a preferred embodiment, the crystal form K has formula (I-1) ,

[0227] wherein j is selected from 0-1, and k is selected from 0-1.

[0228] Typically in such an embodiment, the organic solvent is methyl isobutyl ketone, acetone, isopropanol or dichloromethane.

[0229] In one embodiment where the organic solvent is isopropanol, j is 0-0.1. In a particular aspect of such an embodiment, j is 0.01.

[0230] In a particular embodiment, j is 0.

[0231] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, 8.658±0.20°, 11.458±0.20°, 18.943±0.20°, and 19.966±0.20°.

[0232] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, 8.658±0.20°, 11.458±0.20°, 14.477±0.20°, 15.692±0.20°, 18.943±0.20°, 19.966±0.20°, 20.217±0.20°, and 21.132±0.20°.

[0233] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, 8.658±0.20°, 11.458±0.20°, 14.477±0.20°, 15.692±0.20°, 18.943±0.20°, 19.966±0.20°, 20.217±0.20°, and 21.132±0.20°.

[0234] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, 8.658±0.20°, 11.458±0.20°, 14.477±0.20°, 15.692±0.20°, 18.943±0.20°, 19.966±0.20°, 20.217±0.20°, 21.132±0.20°, 22.239±0.20°, 22.586±0.20°, 24.496±0.20°, and 26.390±0.20°.

[0235] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, 8.658±0.20°, 11.458±0.20°, 13.009±0.20°, 13.122±0.20°, 13.815±0.20°, 14.477±0.20°, 15.012±0.20°, 15.692±0.20°, 16.320±0.20°, 16.898±0.20°, 17.352±0.20°, 17.976±0.20°, 18.943±0.20°, 19.257±0.20°, 19.966±0.20°, 20.217±0.20°, 21.132±0.20°, 21.602±0.20°, 21.794±0.20°, 22.021±0.20°, 22.239±0.20°, 22.586±0.20°, 23.003±0.20°, 23.280±0.20°, 23.691±0.20°, 24.283±0.20°, 24.496±0.20°, 26.390±0.20°, 28.604±0.20°, and 33.047±0.20°.

[0236] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form K is substantially as shown in FIG. 32.

[0237] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form K is as shown in FIG. 32.

[0238] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form K using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 10:

[0239] Table 10 XRPD diffraction data of crystal form K

[0240] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form K is substantially as shown in FIG. 33.

[0241] In one embodiment, the crystal form K has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 33.5℃±3℃ of 1.19%± 0.20%at 60.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.19%± 0.10%at 60.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.19%at 60.0℃±3℃.

[0242] In another embodiment, the crystal form K has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 60.0℃±3℃ of 0.75%± 0.20%at 183.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 0.75%± 0.10%at 183.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 0.75%at 183.0℃±3℃.

[0243] In a further embodiment, the crystal form K has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 33.5℃±3℃ of 1.94%± 0.20%at 183.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.94%± 0.10%at 183.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.94%at 183.0℃±3℃.

[0244] In another preferred embodiment, a TGA curve of the crystal form K is substantially as shown in FIG. 34.

[0245] In another preferred embodiment, a1H-NMR spectrum of the crystal form K is substantially as shown in FIG. 35.

[0246] Form L

[0247] In one embodiment of the third aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the free base of the compound of formula (I) termed free base crystal form L. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.762±0.20°, 12.605±0.20°, and 20.304±0.20°.

[0248] In a preferred embodiment, the crystal form L has formula (I-1) ,

[0249] wherein j is selected from 0-0.3, and k is selected from 0-0.5.

[0250] Typically in such an embodiment, the organic solvent is acetonitrile. Typically where the organic solvent is acetonitrile, j is 0-0.1. In a particular aspect of such an embodiment, j is 0.04.

[0251] In a particular embodiment, j is 0.

[0252] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 3.108±0.20°, 4.762±0.20°, 8.251±0.20°, 12.605±0.20°, 13.645±0.20°, and 20.304±0.20°.

[0253] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 3.108±0.20°, 4.762±0.20°, 8.251±0.20°, 10.808±0.20°, 12.605±0.20°, 12.739±0.20°, 13.645±0.20°, 17.284±0.20°, 20.304±0.20°, and 21.887±0.20°.

[0254] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 3.108±0.20°, 4.762±0.20°, 8.251±0.20°, 10.808±0.20°, 12.605±0.20°, 12.739±0.20°, 13.645±0.20°, 17.284±0.20°, 20.304±0.20°, and 21.887±0.20°.

[0255] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 3.108±0.20°, 4.762±0.20°, 6.499±0.20°, 8.251±0.20°, 10.808±0.20°, 12.605±0.20°, 12.739±0.20°, 13.645±0.20°, 17.284±0.20°, 17.726±0.20°, 19.478±0.20°, 20.304±0.20°, 21.333±0.20°, and 21.887±0.20°.

[0256] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 3.108±0.20°, 3.611±0.20°, 4.762±0.20°, 5.402±0.20°, 6.499±0.20°, 7.204±0.20°, 8.251±0.20°, 9.533±0.20°, 10.313±0.20°, 10.808±0.20°, 11.234±0.20°, 11.795±0.20°, 12.605±0.20°, 12.739±0.20°, 13.645±0.20°, 14.730±0.20°, 15.399±0.20°, 15.982±0.20°, 16.486±0.20°, 17.284±0.20°, 17.726±0.20°, 18.294±0.20°, 19.059±0.20°, 19.478±0.20°, 20.304±0.20°, 20.719±0.20°, 21.333±0.20°, 21.887±0.20°, 22.635±0.20°, and 25.145±0.20°.

[0257] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form L is substantially as shown in FIG. 36.

[0258] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form L is as shown in FIG. 36.

[0259] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form L using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 11:

[0260] Table 11 XRPD diffraction data of crystal form L

[0261] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form L is substantially as shown in FIG. 37.

[0262] In another preferred embodiment, a thermogravimetric analysis (TGA) curve of the crystal form L is substantially as shown in FIG. 38.

[0263] In one embodiment, the crystal form L has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 33.1℃±3℃ of 0.88%± 0.20%at 50.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 0.88%± 0.10%at 50.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 0.88%at 50.0℃±3℃.

[0264] In another embodiment, the crystal form L has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 50.0℃±3℃ of 1.51%± 0.20%at 150.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.51%± 0.10%at 150.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.51%at 150.0℃±3℃.

[0265] In a further embodiment, the crystal form L has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 33.1℃±3℃ of 2.38%± 0.20%at 150.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 2.38%± 0.10%at 150.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 2.38%at 150.0℃±3℃.

[0266] In another preferred embodiment, a1H-NMR spectrum of the crystal form L is substantially as shown in FIG. 39.

[0267] Form N

[0268] In one embodiment of the third aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the free base of the compound of formula (I) termed free base crystal form N. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.584±0.20°, 11.925±0.20°, and 19.629±0.20°

[0269] In a preferred embodiment, the crystal form N has formula (I-1) ,

[0270] wherein j is selected from 0-1, and k is selected from 0-1.

[0271] Typically in such an embodiment, the organic solvent is ethanol, isopropanol, dichloromethane, isopropyl acetate, tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.

[0272] In one embodiment where the organic solvent is isopropanol, j is 0-0.1. In a particular aspect of such an embodiment, j is 0.03.

[0273] In a particular embodiment, j is 0.

[0274] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.584±0.20°, 11.925±0.20°, 12.727±0.20°, 15.604±0.20°, 19.629±0.20°, and 20.585±0.20°.

[0275] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 4.584±0.20°, 7.783±0.20°, 8.312±0.20°, 11.925±0.20°, 12.727±0.20°, 15.409±0.20°, 15.604±0.20°, 16.185±0.20°, 19.629±0.20°, and 20.585±0.20°.

[0276] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.584±0.20°, 7.783±0.20°, 8.312±0.20°, 11.925±0.20°, 12.727±0.20°, 15.409±0.20°, 15.604±0.20°, 16.185±0.20°, 19.629±0.20°, and 20.585±0.20°.

[0277] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 4.584±0.20°, 7.783±0.20°, 8.312±0.20°, 9.438±0.20°, 11.925±0.20°, 12.727±0.20°, 13.446±0.20°, 15.409±0.20°, 15.604±0.20°, 16.185±0.20°, 17.328±0.20°, 19.629±0.20°, 20.585±0.20°, and 23.226±0.20°.

[0278] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.584±0.20°, 7.783±0.20°, 8.312±0.20°, 9.438±0.20°, 10.998±0.20°, 11.925±0.20°, 12.727±0.20°, 13.446±0.20°, 15.409±0.20°, 15.604±0.20°, 16.185±0.20°, 17.328±0.20°, 19.629±0.20°, 20.585±0.20°, and 23.226±0.20°.

[0279] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form N is substantially as shown in FIG. 40.

[0280] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form N is as shown in FIG. 40.

[0281] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form N using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 12:

[0282] Table 12 XRPD diffraction data of crystal form N

[0283] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form N is substantially as shown in FIG. 41.

[0284] In one embodiment, the crystal form N has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 34.0℃±3℃ of 1.27%± 0.20%at 70.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.27%± 0.10%at 70.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.27%at 70.0℃±3℃.

[0285] In another embodiment, the crystal form N has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 70.0℃±3℃ of 0.62%± 0.20%at 185.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 0.62%± 0.10%at 185.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 0.62%at 185.0℃±3℃.

[0286] In a further embodiment, the crystal form N has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 34.0℃±3℃ of 1.89%± 0.20%at 185.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 1.89%± 0.10%at 185.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 1.89%at 185.0℃±3℃.

[0287] In another preferred embodiment, a TGA curve of the crystal form N is substantially as shown in FIG. 42.

[0288] In another preferred embodiment, a1H-NMR spectrum of the crystal form N is substantially as shown in FIG. 43.

[0289] Form M

[0290] In one embodiment of the third aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the free base of the compound of formula (I) termed free base crystal form M. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, and 16.126±0.20°.

[0291] In a preferred embodiment, the crystal form M has formula (I-1) ,

[0292] wherein j is selected from 0-1 (more typically 0-0.5) , and k is selected from 0-1.5.

[0293] Typically in such an embodiment, the organic solvent is ethanol. In a particular aspect where the organic solvent is ethanol, j is 0.56.

[0294] In another preferred embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, 13.546±0.20°, 16.126±0.20°, 21.995±0.20°, and 22.724±0.20°.

[0295] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, 13.546±0.20°, 16.126±0.20°, 19.461±0.20°, 19.945±0.20°, 21.502±0.20°, 21.995±0.20°, 22.526±0.20°, and 22.724±0.20°.

[0296] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, 13.546±0.20°, 16.126±0.20°, 19.461±0.20°, 19.945±0.20°, 21.502±0.20°, 21.995±0.20°, 22.526±0.20°, and 22.724±0.20°.

[0297] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, 13.138±0.20°, 13.546±0.20°, 16.126±0.20°, 17.140±0.20°, 19.011±0.20°, 19.461±0.20°, 19.945±0.20°, 21.502±0.20°, 21.995±0.20°, 22.526±0.20°, 22.724±0.20°, and 26.857±0.20°.

[0298] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, 11.802±0.20°, 13.138±0.20°, 13.546±0.20°, 14.764±0.20°, 15.372±0.20°, 16.126±0.20°, 17.140±0.20°, 17.455±0.20°, 19.011±0.20°, 19.461±0.20°, 19.945±0.20°, 21.502±0.20°, 21.995±0.20°, 22.526±0.20°, 22.724±0.20°, 23.696±0.20°, 24.132±0.20°, 24.915±0.20°, 26.857±0.20°, 28.760±0.20°, and 31.539±0.20°.

[0299] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form M is substantially as shown in FIG. 44.

[0300] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form M is as shown in FIG. 44.

[0301] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form M using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 13:

[0302] Table 13 XRPD diffraction data of crystal form M

[0303] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form M is substantially as shown in FIG. 45.

[0304] In one embodiment, the crystal form M has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 33.4℃±3℃ of 8.32%± 0.20%at 70.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 8.32%± 0.10%at 70.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 8.32%at 70.0℃±3℃.

[0305] In another embodiment, the crystal form M has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 70.0℃±3℃ of 0.80%± 0.20%at 175.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 0.80%± 0.10%at 175.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 0.80%at 175.0℃±3℃.

[0306] In a further embodiment, the crystal form M has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 33.4℃±3℃ of 9.12%± 0.20%at 175.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 9.12%± 0.10%at 175.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 9.12%at 175.0℃±3℃.

[0307] In another preferred embodiment, a TGA curve of the crystal form M is substantially as shown in FIG. 46.

[0308] In another preferred embodiment, a1H-NMR spectrum of the crystal form M is substantially as shown in FIG. 47.

[0309] Form O

[0310] In one embodiment of the third aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the free base of the compound of formula (I) termed free base crystal form O. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form O using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, and 22.405±0.20°.

[0311] In a preferred embodiment, the crystal form O has formula (I-1) ,

[0312] wherein j is selected from 0-1 (more typically 0-0.5) , and k is selected from 0-2.5.

[0313] Typically in such an embodiment, the organic solvent is ethanol. Typically where the organic solvent is ethanol, j is 0-0.2. In a particular aspect of such an embodiment, j is 0.07.

[0314] In a particular embodiment, j is 0.

[0315] In one embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form O using Cu Kαradiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, 15.274±0.20°, 16.089±0.20°, 22.405±0.20°, and 23.002±0.20°.

[0316] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form O using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, 13.833±0.20°, 15.274±0.20°, 16.089±0.20°, 17.278±0.20°, 20.295±0.20°, 21.286±0.20°, 22.405±0.20°, and 23.002±0.20°.

[0317] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form O using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, 13.833±0.20°, 15.274±0.20°, 16.089±0.20°, 17.278±0.20°, 20.295±0.20°, 21.286±0.20°, 22.405±0.20°, and 23.002±0.20°.

[0318] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form O using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, 11.964±0.20°, 12.361±0.20°, 13.833±0.20°, 15.274±0.20°, 16.089±0.20°, 17.278±0.20°, 19.692±0.20°, 20.295±0.20°, 21.286±0.20°, 22.405±0.20°, 23.002±0.20°, and 26.946±0.20°.

[0319] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form O using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.382±0.20°, 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, 11.273±0.20°, 11.964±0.20°, 12.361±0.20°, 13.021±0.20°, 13.513±0.20°, 13.833±0.20°, 14.772±0.20°, 15.274±0.20°, 15.582±0.20°, 16.089±0.20°, 16.486±0.20°, 17.278±0.20°, 17.534±0.20°, 18.614±0.20°, 19.047±0.20°, 19.692±0.20°, 20.295±0.20°, 20.895±0.20°, 21.286±0.20°, 21.450±0.20°, 22.405±0.20°, 23.002±0.20°, 24.042±0.20°, 26.172±0.20°, 26.425±0.20°, 26.634±0.20°, 26.946±0.20°, 27.197±0.20°, 27.691±0.20°, and 29.310±0.20°.

[0320] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form O is substantially as shown in FIG. 48.

[0321] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form O is as shown in FIG. 48.

[0322] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form O using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 14:

[0323] Table 14 XRPD diffraction data of crystal form O

[0324] In another preferred embodiment, a differential scanning calorimetry (DSC) curve of the crystal form O is substantially as shown in FIG. 49.

[0325] In one embodiment, the crystal form O has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 30.4℃±3℃ of 4.76%± 0.20%at 70.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 4.76%± 0.10%at 70.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 4.76%at 70.0℃±3℃.

[0326] In another embodiment, the crystal form O has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 70.0℃±3℃ of 0.51%± 0.20%at 174.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 0.51%± 0.10%at 174.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 0.51%at 174.0℃±3℃.

[0327] In a further embodiment, the crystal form O has a thermogravimetric analysis (TGA) curve with a weight loss versus a starting temperature of 30.4℃±3℃ of 5.27%± 0.20%at 174.0℃±3℃. Typically, the weight loss is 5.27%± 0.10%at 174.0℃±3℃. More typically still, the weight loss is 5.27%at 174.0℃±3℃.

[0328] In another preferred embodiment, a TGA curve of the crystal form O is substantially as shown in FIG. 50.

[0329] In another preferred embodiment, a1H-NMR spectrum of the crystal form O is substantially as shown in FIG. 51.

[0330] Form P

[0331] In one embodiment of the first aspect of the invention, there is provided a crystalline polymorphic form of the hydrochloride salt of the compound of formula (I) termed hydrochloride crystal form P. The X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the crystal form P using Cu Kαradiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 15.022±0.20°, 20.120±0.20°, and 22.785±0.20°.

[0332] In a preferred embodiment, the crystal form P has formula (VII) ,

[0333] In one embodiment, an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form P using Cu Kαradiation has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 13.382±0.20°, 15.022±0.20°, 17.979±0.20°, 20.120±0.20°, 22.785±0.20°, and 22.848±0.20°.

[0334] Typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form P using Cu Kα radiation include 5 or more (e.g. 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, or 10) peaks which have a 2θ angle selected from: 8.904±0.20°, 13.382±0.20°, 15.022±0.20°, 16.738±0.20°, 17.979±0.20°, 20.120±0.20°, 21.880±0.20°, 22.785±0.20°, 22.848±0.20°, and 24.895±0.20°.

[0335] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form P using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.904±0.20°, 13.382±0.20°, 15.022±0.20°, 16.738±0.20°, 17.979±0.20°, 20.120±0.20°, 21.880±0.20°, 22.785±0.20°, 22.848±0.20°, and 24.895±0.20°.

[0336] More typically, the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form P using Cu Kα radiation include 8 or more (e.g. 9 or more, or 10) peaks which have a 2θangle selected from: 8.904±0.20°, 13.382±0.20°, 15.022±0.20°, 16.738±0.20°, 17.979±0.20°, 19.604±0.20°, 20.120±0.20°, 20.721±0.20°, 21.880±0.20°, 22.785±0.20°, 22.848±0.20°, 24.895±0.20°, 26.218±0.20°, and 28.063±0.20°.

[0337] In another preferred embodiment, the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form P using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 3.127±0.20°, 4.619±0.20°, 4.552±0.20°, 7.331±0.20°, 8.339±0.20°, 8.904±0.20°, 10.155±0.20°, 11.481±0.20°, 13.382±0.20°, 15.022±0.20°, 16.738±0.20°, 17.979±0.20°, 19.604±0.20°, 20.120±0.20°, 20.721±0.20°, 21.880±0.20°, 22.785±0.20°, 22.848±0.20°, 23.817±0.20°, 24.895±0.20°, 26.218±0.20°, 27.138±0.20°, 28.063±0.20°, 28.606±0.20°, 29.825±0.20°, 30.221±0.20°, 30.744±0.20°, 31.924±0.20°, 33.018±0.20°, 34.039±0.20°, 35.398±0.20°, 36.557±0.20°, 37.321±0.20°, 38.217±0.20°, 38.613±0.20°, 39.863±0.20°, 40.585±0.20°, 40.889±0.20°, 41.633±0.20°, 42.694±0.20°, 43.516±0.20°, 44.728±0.20°, 45.304±0.20°, 46.267±0.20°, 49.193±0.20°, 50.158±0.20°, 50.762±0.20°, 53.969±0.20°, 57.124±0.20°, and 58.702±0.20°.

[0338] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form P is substantially as shown in FIG. 56.

[0339] In another preferred embodiment, the XRPD pattern of the crystal form P is as shown in FIG. 56.

[0340] In another preferred embodiment, in the XRPD pattern of the crystal form P using Cu Kαradiation, peak positions and relative intensities of the diffraction peaks are as shown (or substantially as shown) in Table 15:

[0341] Table 15 XRPD diffraction data of crystal form P

[0342] In another preferred embodiment, the crystal form P has a crystal structure as determined by single crystal X-ray diffraction using Cu Kα radiation as shown (or substantially as shown) in Fig. 27.

[0343] A fourth aspect of the present invention provides a method for preparing a salt form or a crystal form according to the first, second or third aspect of the present invention, the method comprising steps of:

[0344] providing a suspension of the compound of formula (I) or a salt thereof in solvent X, optionally stirring or otherwise agitating the suspension, separating the solid from the supernatant, e.g. by filtering the suspension, and drying (e.g. vacuum drying) the resulting solid to obtain the salt or crystal form.

[0345] In one embodiment, the solvent X is selected from water, acetic acid, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol, trifluoroethanol, isopropanol, n-butanol, methylcyclohexane, n-heptane, methyl tert-butyl ether, acetone, methyl isobutyl ketone, dichloromethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, or a combination thereof.

[0346] In a preferred embodiment, the solvent X is selected from water, acetonitrile, ethyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, n-heptane, methyl tert-butyl ether, acetone, or a combination thereof.

[0347] In one embodiment of the fourth aspect of the invention, the suspension is provided by the slurrying of a free base form or a salt form of the compound of formula (I) in solvent X.

[0348] For example, the fourth aspect of the invention may provide a method for preparing a crystalline acid addition salt form of the first aspect of the invention, the method comprising the steps of adding the acid addition salt of the compound of formula (I) , optionally in amorphous form, to the solvent X to form a suspension, slurrying the acid addition salt in the solvent X for a duration D, optionally by stirring or otherwise agitating the suspension, separating the solid from the supernatant, and drying the resulting solid to obtain the crystalline acid addition salt form. Typically in such an example, the acid addition salt is a hydrochloride salt and the solvent X is selected from water, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, trifluoroethanol, n-butanol, n-heptane, methyl tert-butyl ether, or a combination thereof. In a particular aspect of such an example, the method is a method for preparing the hydrochloride crystal form A and the solvent X is selected from water, ethyl acetate, a mixture of water and acetonitrile (e.g. in a 20: 1 ratio by volume) , a mixture of ethyl acetate and n-heptane (e.g. in a 1: 1 ratio by volume) , or a mixture of n-butanol and methyl tert-butyl ether (e.g. in a 1: 10 ratio by volume) . In another aspect of such an example, the method is a method for preparing the hydrochloride crystal form B and the solvent X is a mixture of trifluoroethanol and isopropyl acetate (e.g. in a 1: 10 ratio by volume) . In a further aspect of such an example, the method is a method for preparing the hydrochloride crystal form C and the solvent X is a mixture of ethyl acetate and methyl tert-butyl ether (e.g. in a 2: 1 ratio by volume) .

[0349] In another example, the fourth aspect of the invention may provide a method for preparing a crystalline free base form of the third aspect of the invention, the method comprising the steps of adding the free base of the compound of formula (I) , optionally in amorphous form, to the solvent X to form a suspension, slurrying the free base in the solvent X for a duration D, optionally by stirring or otherwise agitating the suspension, separating the solid from the supernatant, and drying the resulting solid to obtain the crystalline free base form. Typically in such an example, the solvent X is selected from water, acetonitrile, isopropyl acetate, ethanol, isopropanol, acetone, methyl isobutyl ketone, dichloromethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, or a combination thereof. In one aspect of such an example, the crystalline free base is free base form J and the solvent X is ethanol. In another aspect of such an example, the crystalline free base is free base form K and the solvent X is selected from methyl isobutyl ketone, a mixture of water and acetone (e.g. in a 0.018: 1 ratio by volume) , isopropanol or dichloromethane. In a further aspect of such an example, the crystalline free base is free base form L and the solvent X is acetonitrile. In yet another aspect of such an example, the crystalline free base is free base form N and the solvent X is selected from ethanol, isopropanol, isopropyl acetate, dichloromethane, tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran.

[0350] In another embodiment of the fourth aspect of the invention, the suspension is provided by dissolving a free base form or a salt form of the compound of formula (I) in solvent X or a first component of solvent X, optionally filtering the resultant solution, causing the free base form or the salt form to precipitate (optionally by cooling and / or solvent evaporation and / or the addition of a second component of solvent X and / or the addition of one or more seed crystals) to provide the suspension, optionally stirring or otherwise agitating the suspension for a duration D, separating the solid from the supernatant, and drying the resulting solid to obtain the salt or crystal form.

[0351] For example, the fourth aspect of the invention may provide a method for preparing a crystalline acid addition salt form of the first aspect of the invention, the method comprising the steps of dissolving the acid addition salt of the compound of formula (I) in solvent X or a first component of solvent X, optionally filtering the resultant solution, causing the acid addition salt form to precipitate (optionally by cooling and / or solvent evaporation and / or the addition of a second component of solvent X and / or the addition of one or more seed crystals) to provide the suspension, optionally stirring or otherwise agitating the suspension for a duration D, separating the solid from the supernatant, and drying the resulting solid to obtain the crystalline acid addition salt form. Typically in such an example, the solvent X is selected from water, acetic acid, acetonitrile, methyl tert-butyl ether, acetone, methylcyclohexane, tetrahydrofuran, or a combination thereof. In a particular aspect of such an example, the method is a method for preparing the hydrochloride crystal form A and the solvent X is selected from water, acetic acid, acetonitrile, methyl tert-butyl ether, or a combination thereof. In another aspect of such an example, the method is a method for preparing the hydrochloride crystal form B and the solvent X is acetonitrile. In a further aspect of such an example, the method is a method for preparing the hydrochloride crystal form H and the solvent X is a mixture of methylcyclohexane and tetrahydrofuran (e.g. in a 1: 0.8 ratio by volume) . In yet another aspect of such an example, the method is a method for preparing the hydrochloride crystal form P and the solvent X is acetone.

[0352] In another example, the fourth aspect of the invention may provide a method for preparing a crystalline free base form of the third aspect of the invention, the method comprising the steps of dissolving the free base of the compound of formula (I) in solvent X or a first component of solvent X, optionally filtering the resultant solution, causing the free base to precipitate (optionally by cooling and / or solvent evaporation and / or the addition of a second component of solvent X and / or the addition of one or more seed crystals) to provide the suspension, optionally stirring or otherwise agitating the suspension for a duration D, separating the solid from the supernatant, and drying the resulting solid to obtain the crystalline free base form. Typically in such an example, the solvent X is selected from isopropanol or ethanol. In one aspect of such an example, the crystalline free base is free base form K or N and the solvent X is isopropanol. In another aspect of such an example, the crystalline free base is free base form M or O and the solvent X is ethanol.

[0353] In a further embodiment, the fourth aspect of the invention, provides a method for preparing an acid addition salt of the first aspect of the invention, or a cation salt of the second aspect of the invention, wherein the suspension is provided by combining the free base of the compound of formula (I) with an acid or a base in solvent X so as to generate a suspension of the acid addition salt or the cation salt in solvent X. Typically in such an embodiment, the solvent X is isopropanol.

[0354] For example, the fourth aspect of the invention may provide a method for preparing a crystalline acid addition salt form of the first aspect of the invention, wherein the suspension is provided by combining the free base of the compound of formula (I) with an acid in solvent X (typically isopropanol) so as to generate a suspension of the acid addition salt in solvent X. In one aspect of such an example, the acid addition salt is the sulfate and the acid is sulfuric acid. Typically in such an aspect, sulfate crystal form D is generated. In another aspect of such an example, the acid addition salt is the maleate and the acid is maleic acid. Typically in such an aspect, maleate crystal form E is generated. In a further aspect of such an example, the acid addition salt is the mesylate and the acid is methanesulfonic acid. Typically in such an aspect, mesylate crystal form F is generated. In yet another aspect of such an example, the acid addition salt is the tosylate and the acid is p-toluenesulfonic acid. Typically in such an aspect, tosylate crystal form G is generated.

[0355] In another example, the fourth aspect of the invention provides a method for preparing a cation salt of the second aspect of the invention, wherein the suspension is provided by combining the free base of the compound of formula (I) with a base in solvent X (typically isopropanol) so as to generate a suspension of the cation salt in solvent X. Typically the base is an alkali metal base or an alkali earth metal base so as to generate an alkali metal or an alkali earth metal salt of the compound of formula (I) . More typically the base is a sodium base such as sodium hydroxide, so as to generate a sodium salt of the compound of formula (I) .

[0356] Typically in accordance with the fourth aspect of the invention, the solid is separated from the supernatant by filtering the suspension. In a preferred embodiment, the filtration is centrifugal filtration.

[0357] Typically in accordance with the fourth aspect of the invention, the concentration of the compound of formula (I) or the salt thereof in the suspension is 5-300 mg / ml. More typically, the concentration of the compound of formula (I) or the salt thereof in the suspension is 10-200 mg / ml. In a preferred embodiment, concentration of the compound of formula (I) or the salt thereof in the suspension is 10-50 mg / ml, preferably 20-40 mg / ml, such as 25 mg / ml, 30 mg / ml, 35 mg / ml, or 40 mg / ml.

[0358] Typically in accordance with the fourth aspect of the invention, the suspension of the compound of formula (I) or the salt thereof is maintained, e.g. while stirring or otherwise agitating the suspension, at a temperature of from -10℃ to 60℃. More typically, the suspension is maintained at a temperature of from 0℃ to 50℃. In a preferred embodiment, the suspension is stirred and the stirring temperature is 0-45℃, preferably 15-30℃, such as 4℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, or 45℃.

[0359] Typically in accordance with the fourth aspect of the invention, the suspension of the compound of formula (I) or the salt thereof is maintained e.g. while stirring or otherwise agitating the suspension, for a duration D of from 15 minutes to 28 days. More typically, the suspension is maintained for a duration D of from 1 hour to 10 days. More typically still, the suspension is maintained for a duration D of from 12 hours to 3 days. In a preferred embodiment, the suspension is stirred and the stirring duration is 1-20 days, preferably 5-12 days, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or 18 days.

[0360] Typically in accordance with the fourth aspect of the invention, the resulting solid is dried by vacuum drying.

[0361] In a preferred embodiment, the vacuum drying temperature is 10-60℃, preferably 15-55℃, more preferably 20-50℃, and more preferably still 25-40℃, such as 30℃, 35℃, 40℃, or 45℃.

[0362] In another preferred embodiment, the vacuum drying duration is 0.5-48 hours (h) , preferably 1-24 h, and more preferably 2-16 h, such as 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, or 15 h.

[0363] In another preferred embodiment, the method for preparing the crystal form A is selected from the group consisting of Method I, Method II, Method III and Method IV below:

[0364] Method I: providing a suspension of hydrochloride of the compound of formula (I) in the solvent X, fully stirring the suspension, filtering the suspension, and drying the resulting solid at 15℃-55℃ to obtain the crystal form A; wherein the solvent X is selected from water, acetonitrile, ethyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, n-heptane, methyl tert-butyl ether, acetone, or a combination thereof.

[0365] In a preferred embodiment of Method I, the filtration is centrifugal filtration.

[0366] In another preferred embodiment, the concentration of the hydrochloride of the compound of formula (I) in the suspension is 10-50 mg / ml, preferably 20-40 mg / ml, such as 25 mg / ml, 30 mg / ml, or 35 mg / ml.

[0367] In another preferred embodiment, the solvent is a solvent obtained by mixing any two solvents X at a ratio of 1: (1-20) , such as 1: 1, 1: 2, 1: 5, 1: 8, 1: 10, 1: 12, 1: 15, or 1: 20.

[0368] In another preferred embodiment, the stirring temperature is 0-45℃, preferably 15-30℃, such as 4℃, 10℃, 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃, or 45℃.

[0369] In another preferred embodiment, the stirring duration is 1-20 days, preferably 5-12 days, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or 18 days.

[0370] Method II: adding the hydrochloride of the compound of formula (I) to solvent Y at a temperature of T1, stirring the mixture, cooling the mixture to T2, stirring the mixture, filtering the mixture, and drying the resulting solid at 15℃-55℃ to obtain the crystal form A; wherein the solvent Y is selected from water, acetonitrile, methanol, ethanol, or a combination thereof.

[0371] Method III: adding the hydrochloride of the compound of formula (I) to the solvent Y at the temperature of T1, stirring the mixture, cooling the mixture to T2, adding a crystal seed of the crystal form A, stirring the mixture, cooling the mixture to T3, stirring the mixture, filtering the mixture, and drying the resulting solid at 15℃-55℃ to obtain the crystal form A; wherein the solvent Y is selected from water, acetonitrile, methanol, ethanol, or a combination thereof.

[0372] In a preferred embodiment of Method II or Method III, a ratio of use amount of the hydrochloride of the compound of formula (I) to use amount of the solvent Y is 1g: 5-10 mL, such as 1g: 7-8 mL.

[0373] In another preferred embodiment, the T1 is independently 40-70℃, preferably 40-50℃, such as 45±3℃, ±2℃, or ±1℃.

[0374] In another preferred embodiment, the T2 is independently 30-38℃, preferably 35±3℃, ±2℃, or ±1℃.

[0375] In another preferred embodiment, the T3 is 10-28℃, preferably 15-25℃, such as 20±3℃ or ±2℃.

[0376] In another preferred embodiment, the stirring is independently stirring at the T1, the T2, or the T3 for 5 min-2 h, preferably 10 min-1 h, such as 15 min, 20 min, 30 min, 40 min, or 1 h, 1.2 h, or 1.5 h.

[0377] In another preferred embodiment, the solvent Y is a solvent obtained by mixing water with any other solvent Y at a ratio of (0.01-0.05) : 1, preferably (0.015-0.03) : 1, such as 0.018: 1, 0.02: 1, or 0.025: 1.

[0378] Method IV: providing a solution (preferably a saturated solution) of the hydrochloride of the compound of formula (I) in a mixed solvent of 80-96 v / v% (preferably 90-95 v / v%) acetic acid and water, adding an antisolvent (such as methyl tert-butyl ether) and a crystal seed, stirring the mixture for crystallization, filtering the mixture, and drying the resulting solid at 15℃-55℃ to obtain the crystal form A.

[0379] In a preferred embodiment of Method IV, the drying is vacuum drying.

[0380] In another preferred embodiment, the drying temperature is 20-50℃, preferably 25-40℃, such as 30℃, 35℃, 40℃, or 45℃.

[0381] In another preferred embodiment, the drying duration is 1-24 h, preferably 2-16 h, such as 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, or 15 h.

[0382] A fifth aspect of the present invention provides a method of preparing hydrochloride crystal form A of the compound of formula (I) , the method comprising the steps of:

[0383] (i) dissolving a hydrochloride salt of the compound of formula (I) in a mixture of water and solvent X1 at temperature T1 to obtain a solution, wherein solvent X1 is selected from acetonitrile, acetic acid or a mixture thereof;

[0384] (ii) optionally filtering the solution;

[0385] (iii) optionally adding a solvent X2 to the solution, wherein solvent X2 is an ether such as methyl tert-butyl ether;

[0386] (iv) optionally adding one or more seed crystals of hydrochloride crystal form A to the solution;

[0387] (v) optionally maintaining the resultant mixture or solution at temperature T1 for a duration D1 from the earliest of the initial addition of the solvent X2 or the one or more seed crystals;

[0388] (vi) cooling the resultant mixture or solution to temperature T2;

[0389] (vii) optionally maintaining the resultant mixture or solution at temperature T2 for a duration D2; and

[0390] (viii) collecting the resultant precipitate, optionally with drying, to provide hydrochloride crystal form A.

[0391] A sixth aspect of the present invention provides a hydrochloride crystal form of the compound of formula (I) , wherein the hydrochloride crystal form is prepared by or preparable by a method comprising the steps of:

[0392] (i) dissolving a hydrochloride salt of the compound of formula (I) in a mixture of water and solvent X1 at temperature T1 to obtain a solution, wherein solvent X1 is selected from acetonitrile, acetic acid or a mixture thereof;

[0393] (ii) optionally filtering the solution;

[0394] (iii) optionally adding a solvent X2 to the solution, wherein solvent X2 is an ether such as methyl tert-butyl ether;

[0395] (iv) optionally adding one or more seed crystals of the hydrochloride crystal form to the solution;

[0396] (v) optionally maintaining the resultant mixture or solution at temperature T1 for a duration D1 from the earliest of the initial addition of the solvent X2 or the one or more seed crystals;

[0397] (vi) cooling the resultant mixture or solution to temperature T2;

[0398] (vii) optionally maintaining the resultant mixture or solution at temperature T2 for a duration D2; and

[0399] (viii) collecting the resultant precipitate, optionally with drying, to provide the hydrochloride crystal form.

[0400] In one embodiment of the fifth or the sixth aspect of the present invention, the solvent X1 is acetonitrile. Typically in such an embodiment, the ratio of water : acetonitrile in the mixture of step (i) is from 0.005: 3 to 0.1: 1 by volume. More typically, the ratio is from 0.01: 2 to 0.05: 1. More typically still, the ratio is about 0.018: 1.

[0401] In another embodiment of the fifth or the sixth aspect of the present invention, the solvent X1 is acetic acid. Typically in such an embodiment, the ratio of water : acetic acid in the mixture of step (i) is from 1: 99 to 15: 85 by volume. More typically, the ratio is from 2: 98 to 10: 90 by volume. More typically still, the ratio is about 5: 95 by volume.

[0402] Typically in accordance with the fifth and sixth aspect of the invention, in step (i) the hydrochloride salt of the compound of formula (I) is added to the mixture of water and solvent X1 at a concentration of from 50 to 500 mg / mL. More typically, the concentration is from 100 to 300 mg / mL.

[0403] In one embodiment of the fifth or the sixth aspect of the present invention, temperature T1 is from 15 to 60℃. Typically, where X1 is acetonitrile, temperature T1 is from 30 to 50℃. Typically, where X1 is acetic acid, temperature T1 is from 15 to 50℃. More typically, where X1 is acetic acid, temperature T1 is from 20 to 35℃.

[0404] Typically in step (i) , the mixture is stirred to ensure dissolution.

[0405] Typically, the solution is filtered in step (ii) .

[0406] Steps (iii) and (iv) may occur in any order, simultaneously or sequentially.

[0407] Typically, where X1 is acetonitrile, the solvent X2 is not added in step (iii) .

[0408] Typically, where X1 is acetic acid, the solvent X2 (most typically methyl tert-butyl ether) is added in step (iii) .

[0409] Where solvent X2 is added in step (iii) , typically the solvent X2 is added at a (step (i) X1 +water) : X2 ratio of from 1: 1 to 1: 20 by volume. More typically, the solvent X2 is added at a (step (i) X1 + water) : X2 ratio of from 1: 2 to 1: 10 by volume. More typically still, the solvent X2 is added at a (step (i) X1 + water) : X2 ratio of from 1: 3 to 1: 8 by volume.

[0410] Typically in accordance with the fifth or the sixth aspect of the present invention, duration D1 of step (v) is from 15 minutes to 48 hours. Typically, the resultant mixture or solution is maintained with stirring during step (v) . Typically, where X1 is acetonitrile, D1 is from 15 minutes to 4 hours. More typically, where X1 is acetonitrile, D1 is from 30 minutes to 2 hours. Typically, where X1 is acetic acid, D1 is from 6 hours to 48 hours. More typically, where X1 is acetic acid, D1 is from 12 hours to 24 hours.

[0411] As will be understood, temperature T2 is lower than temperature T1. Typically in accordance with the fifth or the sixth aspect of the present invention, temperature T2 is from -10℃ to 40℃. Typically, where X1 is acetonitrile, temperature T2 is from 10 to 35℃. More typically where X1 is acetonitrile, temperature T2 is from 20 to 30℃. Typically, where X1 is acetic acid, temperature T2 is from -10℃ to 15℃. More typically, where X1 is acetic acid, temperature T1 is from 0 to 10℃. Typically in step (vii) , the resultant mixture or solution is maintained, optionally with stirring, at temperature T2 for a duration D2. Typically in accordance with the fifth or the sixth aspect of the present invention, duration D2 is from 1 hour to 24 hours. More typically, duration D2 is from 2 hours to 20 hours.

[0412] Typically in step (viii) , the resultant precipitate is collected by filtration. Typically, the resultant precipitate is dried, e.g. vacuum dried. For example, the filtrate may be dried under vacuum at a temperature of from 20-60 ℃ for a period of from 6 to 48 hours. More typically, the filtrate is dried under vacuum at a temperature of from 40-60 ℃ for a period of from 12 to 36 hours.

[0413] Accordingly, a particular embodiment of the fifth aspect of the present invention provides a method of preparing hydrochloride crystal form A of the compound of formula (I) , the method comprising the steps of:

[0414] (i) dissolving a hydrochloride salt of the compound of formula (I) at a concentration of from 100 to 300 mg / mL in a mixture of water and acetic acid at temperature from 20 to 35℃ to obtain a solution, wherein the ratio of water : acetic acid is from 2: 98 to 10:90 by volume;

[0415] (ii) filtering the solution;

[0416] (iii) adding methyl tert-butyl ether to the solution at a (water + acetic acid) : methyl tert-butyl ether ratio of from 1: 3 to 1: 8 by volume;

[0417] (iv) optionally adding one or more seed crystals of hydrochloride crystal form A to the solution;

[0418] (v) maintaining the resultant mixture or solution at temperature from 20 to 35℃ for a duration, from the earliest of the initial addition of the methyl tert-butyl ether or the one or more seed crystals, of from 12 hours to 24 hours;

[0419] (vi) cooling the resultant mixture or solution to a temperature of from 0 to 10℃;

[0420] (vii) maintaining the resultant mixture or solution at temperature of from 0 to 10℃ for a duration of from 2 hours to 20 hours; and

[0421] (viii) collecting the resultant precipitate by filtration, with drying under vacuum at a temperature of from 40-60 ℃ for a period of from 12 to 36 hours, to provide hydrochloride crystal form A.

[0422] Similarly, a particular embodiment of the sixth aspect of the present invention provides a hydrochloride crystal form of the compound of formula (I) , wherein the hydrochloride crystal form is prepared by or preparable by a method comprising the steps of:

[0423] (i) dissolving a hydrochloride salt of the compound of formula (I) at a concentration of from 100 to 300 mg / mL in a mixture of water and acetic acid at temperature from 20 to 35℃ to obtain a solution, wherein the ratio of water : acetic acid is from 2: 98 to 10:90 by volume;

[0424] (ii) filtering the solution;

[0425] (iii) adding methyl tert-butyl ether to the solution at a (water + acetic acid) : methyl tert-butyl ether ratio of from 1: 3 to 1: 8 by volume;

[0426] (iv) optionally adding one or more seed crystals of the hydrochloride crystal form to the solution;

[0427] (v) maintaining the resultant mixture or solution at temperature from 20 to 35℃ for a duration, from the earliest of the initial addition of the methyl tert-butyl ether or the one or more seed crystals, of from 12 hours to 24 hours;

[0428] (vi) cooling the resultant mixture or solution to a temperature of from 0 to 10℃;

[0429] (vii) maintaining the resultant mixture or solution at temperature of from 0 to 10℃ for a duration of from 2 hours to 20 hours; and

[0430] (viii) collecting the resultant precipitate by filtration, with drying under vacuum at a temperature of from 40-60 ℃ for a period of from 12 to 36 hours, to provide the hydrochloride crystal form.

[0431] A seventh aspect of the present invention provides a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) ,

[0432] the pharmaceutically acceptable salt of the compound being a hydrochloride, a sulfate, a maleate, a mesylate, a tosylate (p-toluenesulfonate) , or a sodium salt.

[0433] In another preferred embodiment, the hydrochloride has a structure represented by formula (II) , the sulfate has a structure represented by formula (III) , the maleate has a structure represented by formula (IV) , the mesylate has a structure represented by formula (V) , and the tosylate has a structure represented by formula (VI) ,

[0434] wherein y is selected from 0-2.5, and x, m, n, p, and q are each independently selected from 0.5-1.5.

[0435] In another preferred embodiment, the x, m, n, p, and q are each independently selected from 0.7-1.2.

[0436] In another preferred embodiment, the x, m, n, p, and q are each independently selected from 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, and 1.5.

[0437] In another preferred embodiment, the x, m, n, p, and q are each independently selected from 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, and 1.2.

[0438] In another preferred embodiment, the y is independently selected from 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.8, 2.0, or 2.2.

[0439] In another preferred embodiment, the x is selected from 1.0.

[0440] In another preferred embodiment, the m is selected from 0.8.

[0441] In another preferred embodiment, the n is selected from 0.9.

[0442] In another preferred embodiment, the p is selected from 1.0.

[0443] In another preferred embodiment, the q is selected from 0.9.

[0444] In another preferred embodiment, the compound of formula (II) is selected from a compound of formula (II-1) , the compound of formula (III) is selected from a compound of formula (III-1) , the compound of formula (IV) is selected from a compound of formula (IV-1) , the compound of formula (V) is selected from a compound of formula (V-1) , and the compound of formula (VI) is selected from a compound of formula (VI-1) ,

[0445] wherein the y is selected from 0-2.5.

[0446] An eighth aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and (i) the acid addition salt according to the first aspect of the present invention, or (ii) the cation salt according to the second aspect of the present invention, or (iii) the crystalline form of the free base according to the third aspect of the present invention, or (iv) the hydrochloride crystal form of the sixth aspect of the present invention, or (v) the pharmaceutically acceptable salt of the seventh aspect of the present invention.

[0447] In one embodiment, the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the invention additionally comprises one or more further active agents.

[0448] In a further embodiment, the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the invention may be provided as a part of a kit of parts, wherein the kit of parts comprises the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the invention and one or more further pharmaceutical compositions, wherein the one or more further pharmaceutical compositions each comprise a pharmaceutically acceptable excipient and one or more further active agents.

[0449] A ninth aspect of the invention provides the acid addition salt of the first aspect of the present invention, or the cation salt of the second aspect of the present invention, or the crystalline form of the free base of the third aspect of the present invention, or the hydrochloride crystal form of the sixth aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt of the seventh aspect of the present invention, or the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the present invention, for use in medicine and / or for use in the treatment or prevention of a disease, disorder or condition. Typically, the use comprises the administration of the acid addition salt, cation salt, crystalline form of the free base, hydrochloride crystal form or pharmaceutical composition to a subject. In one embodiment, the use comprises the co-administration of one or more further active agents.

[0450] A tenth aspect of the present invention provides the use of the acid addition salt of the first aspect of the present invention, or the cation salt of the second aspect of the present invention, or the crystalline form of the free base of the third aspect of the present invention, or the hydrochloride crystal form of the sixth aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt of the seventh aspect of the present invention, or the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the present invention, in the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease, disorder or condition. Typically, the treatment or prevention comprises the administration of the acid addition salt, cation salt, crystalline form of the free base, hydrochloride crystal form or pharmaceutical composition to a subject. In one embodiment, the treatment or prevention comprises the co-administration of one or more further active agents.

[0451] An eleventh aspect of the invention provides a method of treatment or prevention of a disease, disorder or condition, the method comprising the step of administering an effective amount of the acid addition salt of the first aspect of the present invention, or the cation salt of the second aspect of the present invention, or the crystalline form of the free base of the third aspect of the present invention, or the hydrochloride crystal form of the sixth aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt of the seventh aspect of the present invention, or the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the present invention, to thereby treat or prevent the disease, disorder or condition. Typically, the administration is to a subject in need thereof. In one embodiment, the method further comprises the co-administration of one or more further active agents.

[0452] In one emodiment of the ninth, tenth or eleventh aspect of the present invention, the disease, disorder or condition is a complement factor B-related disease. In a preferred embodiment, the disease is selected from the group consisting of: diabetic nephropathy, IgA nephropathy, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, C3 glomerulopathy, atypical hemolytic uremic syndrome, and membranous nephropathy.

[0453] Typically in accordance with the ninth, tenth or eleventh aspect of the present invention, the medicament is a complement factor B inhibitor.

[0454] A twelfth aspect of the present invention provides a method of inhibiting complement factor B, the method comprising the use of the acid addition salt of the first aspect of the present invention, or the cation salt of the second aspect of the present invention, or the crystalline form of the free base of the third aspect of the present invention, or the hydrochloride crystal form of the sixth aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt of the seventh aspect of the present invention, or the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the present invention, to inhibit complement factor B.

[0455] In one embodiment of the twelfth aspect of the present invention, the method is performed ex vivo or in vitro, for example in order to analyse the effect on cells of complement factor B inhibition. Typically, where the method is performed ex vivo or in vitro, the method is not a method of treatment of the human or animal body.

[0456] In another embodiment of the twelfth aspect of the present invention, the method is performed in vivo. For example, the method may comprise the step of administering an effective amount of the acid addition salt, the cation salt, the crystalline form of the free base, the hydrochloride crystal form, the pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition, to thereby inhibit complement factor B. Typically, the administration is to a subject in need thereof.

[0457] Alternately, the method of the twelfth aspect of the invention may be a method of inhibiting complement factor B in a non-human animal subject, the method comprising the steps of administering the acid addition salt, the cation salt, the crystalline form of the free base, the hydrochloride crystal form, the pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition, to the non-human animal subject and optionally subsequently mutilating or sacrificing the non-human animal subject. Typically, such a method further comprises the step of analysing one or more tissue or fluid samples from the optionally mutilated or sacrificed non-human animal subject.

[0458] A thirteenth aspect of the invention provides the acid addition salt of the first aspect of the present invention, or the cation salt of the second aspect of the present invention, or the crystalline form of the free base of the third aspect of the present invention, or the hydrochloride crystal form of the sixth aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt of the seventh aspect of the present invention, or the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the present invention, for use in the inhibition of complement factor B. Typically, the use comprises the administration of the acid addition salt, the cation salt, the crystalline form of the free base, the hydrochloride crystal form, the pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition, to a subject.

[0459] A fourteenth aspect of the invention provides the use of the acid addition salt of the first aspect of the present invention, or the cation salt of the second aspect of the present invention, or the crystalline form of the free base of the third aspect of the present invention, or the hydrochloride crystal form of the sixth aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt of the seventh aspect of the present invention, or the pharmaceutical composition of the eighth aspect of the present invention, in the manufacture of a medicament for the inhibition of complement factor B. Typically, the inhibition comprises the administration of the acid addition salt, the cation salt, the crystalline form of the free base, the hydrochloride crystal form, the pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition to a subject.

[0460] Unless stated otherwise, in any of the ninth to fourteenth aspects of the invention, the subject may be any human or other animal. Typically, the subject is a mammal, more typically a human or a domesticated mammal such as a cow, pig, lamb, sheep, goat, horse, cat, dog, rabbit, mouse etc. Most typically, the subject is a human.

[0461] For the avoidance of doubt, insofar as is practicable any embodiment of a given aspect of the present invention may occur in combination with any other embodiment of the same aspect of the present invention. In addition, insofar as is practicable it is to be understood that any preferred, typical or optional embodiment of any aspect of the present invention should also be considered as a preferred, typical or optional embodiment of any other aspect of the present invention.

[0462] It should be understood that within the scope of the present invention, the above technical features and the technical features specifically described below (e.g., in the embodiments) in the present invention may be combined with each other, thus forming novel or preferred technical solutions, which are not repeated one by one here due to limited space.Description of Drawings

[0463] FIG. 1 shows an XRPD pattern of crystal form A.

[0464] FIG. 2 shows a DSC curve of crystal form A.

[0465] FIG. 3 shows a TGA curve of crystal form A.

[0466] FIG. 4 shows a DVS curve of crystal form A.

[0467] FIG. 5 shows an XRPD pattern of crystal form B.

[0468] FIG. 6 shows a DSC curve of crystal form B.

[0469] FIG. 7 shows a TGA curve of crystal form B.

[0470] FIG. 8 shows an XRPD pattern of crystal form C.

[0471] FIG. 9 shows a DSC curve of crystal form C.

[0472] FIG. 10 shows a TGA curve of crystal form C.

[0473] FIG. 11 shows an XRPD pattern of crystal form D.

[0474] FIG. 12 shows an XRPD pattern of crystal form E.

[0475] FIG. 13 shows a DSC curve of crystal form E.

[0476] FIG. 14 shows a TGA curve of crystal form E.

[0477] FIG. 15 shows a1H NMR spectrum of crystal form E.

[0478] FIG. 16 shows an XRPD pattern of crystal form F.

[0479] FIG. 17 shows a DSC curve of crystal form F.

[0480] FIG. 18 shows a TGA curve of crystal form F.

[0481] FIG. 19 shows a1H NMR spectrum of crystal form F.

[0482] FIG. 20 shows an XRPD pattern of crystal form G.

[0483] FIG. 21 shows a DSC curve of crystal form G.

[0484] FIG. 22 shows a TGA curve of crystal form G.

[0485] FIG. 23 shows a1H NMR spectrum of crystal form G.

[0486] FIG. 24 shows an XRPD pattern of crystal form H.

[0487] FIG. 25 shows a DSC curve of crystal form H.

[0488] FIG. 26 shows a TGA curve of crystal form H.

[0489] FIG. 27 shows an ellipsoid diagram of a stereostructure of formula (VII) .

[0490] FIG. 28 shows an XRPD pattern of crystal form J.

[0491] FIG. 29 shows a DSC curve of crystal form J.

[0492] FIG. 30 shows a TGA curve of crystal form J.

[0493] FIG. 31 shows a1H NMR spectrum of crystal form J.

[0494] FIG. 32 shows an XRPD pattern of crystal form K.

[0495] FIG. 33 shows a DSC curve of crystal form K.

[0496] FIG. 34 shows a TGA curve of crystal form K.

[0497] FIG. 35 shows a1H NMR spectrum of crystal form K.

[0498] FIG. 36 shows an XRPD pattern of crystal form L.

[0499] FIG. 37 shows a DSC curve of crystal form L.

[0500] FIG. 38 shows a TGA curve of crystal form L.

[0501] FIG. 39 shows a1H NMR spectrum of crystal form L.

[0502] FIG. 40 shows an XRPD pattern of crystal form N.

[0503] FIG. 41 shows a DSC curve of crystal form N.

[0504] FIG. 42 shows a TGA curve of crystal form N.

[0505] FIG. 43 shows a1H NMR spectrum of crystal form N.

[0506] FIG. 44 shows an XRPD pattern of crystal form M.

[0507] FIG. 45 shows a DSC curve of crystal form M.

[0508] FIG. 46 shows a TGA curve of crystal form M.

[0509] FIG. 47 shows a1H NMR spectrum of crystal form M.

[0510] FIG. 48 shows an XRPD pattern of crystal form O.

[0511] FIG. 49 shows a DSC curve of crystal form O.

[0512] FIG. 50 shows a TGA curve of crystal form O.

[0513] FIG. 51 shows a1H NMR spectrum of crystal form O.

[0514] FIG. 52 shows a DVS curve of crystal form K.

[0515] FIG. 53 shows a DVS curve of crystal form L.

[0516] FIG. 54 shows a DVS curve of crystal form N.

[0517] FIG. 55 shows a DVS curve of crystal form O.

[0518] FIG. 56 shows an XRPD pattern of crystal form P.Detailed Description

[0519] After extensive in-depth research and extensive screening and testing, the inventors have presented crystal forms and salt forms of a compound of formula (I) , preparation methods therefor, and uses thereof, and have accomplished the present invention on this basis.

[0520] Terms

[0521] Unless otherwise defined, all technical terms and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by those with ordinary skills in the art of the present invention.

[0522] As used herein, the term "about" when used in reference to a specifically recited value means that the value may vary by no more than 1%from the recited value. For example, as used herein, the wording "about 100" includes all values between 99 and 101 (e.g., 99.1, 99.2, 99.3, or 99.4) .

[0523] As used herein, the term "comprising" or "including" may be open-ended, semi-closed, and close-ended. In other words, the term further includes "composed substantially of" or "composed of. "

[0524] As used herein, the term "n or more than n 2θ values selected from the group consisting of" refers to any positive integer including n and greater than n (e.g., n, n+1, . . . ) , wherein an upper limit Nup is the number of all 2θ peak values in the group. For example, "3 or more than 3" not only includes positive integers, such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, . . ., and the upper limit Nup, but also includes ranges, such as "4 or more than 4, " "5 or more than 5, " and "6 or more than 6. "

[0525] Compound of formula (I) and salt thereof

[0526] The present invention provides a salt form of a compound of formula (I) , specifically including a hydrochloride, a sulfate, a maleate, a mesylate, a tosylate, or a sodium salt.

[0527] As can be seen from the structure of the compound of formula (I) , it has an alkaline tertiary amine fragment and an acidic COOH fragment, which can form salts with an acid and a base respectively. However, this also poses a challenge to further discovering a solid form suitable as a protodrug thereof.

[0528] In a preferred embodiment, the hydrochloride has a structure represented by formula (II) , the sulfate has a structure represented by formula (III) , the maleate has a structure represented by formula (IV) , the mesylate has a structure represented by formula (V) , and the tosylate has a structure represented by formula (VI) ,

[0529] wherein y is selected from 0-2.5, and x, m, n, p, and q are each independently selected from 0.5-1.5.

[0530] Crystal form

[0531] As used herein, the term "crystal form of the present invention" includes a polymorph of the compound of formula (I) or a salt thereof.

[0532] Preferred crystal forms of the present invention include: crystal form A, crystal form B, crystal form C, crystal form D, crystal form E, crystal form F, crystal form G, crystal form H, crystal form J, crystal form K, crystal form L, crystal form N, crystal form M, crystal form O, and crystal form P of the compound of formula (I) , or a mixture thereof.

[0533] In another preferred embodiment, the crystal form is hydrochloride crystal form A, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.891±0.20°, 17.497±0.20°, and 18.442±0.20°.

[0534] In one embodiment, the crystal form is hydrochloride crystal form B, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 10.343±0.20°, 15.682±0.20°, and 17.766±0.20°.

[0535] In another embodiment, the crystal form is hydrochloride crystal form C, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, and 18.106±0.20°.

[0536] In a further embodiment, the crystal form is sulfate crystal form D, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, and 11.355±0.20°.

[0537] In yet another embodiment, the crystal form is maleate crystal form E, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, and 23.622±0.20°.

[0538] In one embodiment, the crystal form is mesylate crystal form F, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, and 9.966±0.20°.

[0539] In another embodiment, the crystal form is tosylate crystal form G, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form G using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.252±0.20°, 17.462±0.20°, and 21.365±0.20°.

[0540] In a further embodiment, the crystal form is hydrochloride crystal form H, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.262±0.20°, 15.648±0.20°, and 16.506±0.20°.

[0541] In yet another embodiment, the crystal form is free base crystal form J, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.556±0.20°, 11.810±0.20°, and 12.411±0.20°.

[0542] In one embodiment, the crystal form is free base crystal form K, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, and 11.458±0.20°.

[0543] In another embodiment, the crystal form is free base crystal form L, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.762±0.20°, 12.605±0.20°, and 20.304±0.20°.

[0544] In a further embodiment, the crystal form is free base crystal form N, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.584±0.20°, 11.925±0.20°, and 19.629±0.20°.

[0545] In yet another embodiment, the crystal form is free base crystal form M, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, and 16.126±0.20°.

[0546] In one embodiment, the crystal form is free base crystal form O, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form O using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, and 22.405±0.20°.

[0547] In another embodiment, the crystal form is hydrochloride crystal form P, and an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form P using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 15.022±0.20°, 20.120±0.20°, and 22.785±0.20°.

[0548] The preferred crystal form in the present invention is crystal form A. Compared to other crystal forms obtained in the present invention, the crystal form A has excellent photostability, high-temperature stability, and hygroscopic stability, and is very suitable as a protodrug crystal form of the compound of formula (I) .

[0549] In another preferred embodiment, the crystal form A has a water content of ≤3.5 wt%, preferably ≤3 wt%, ≤2 wt%, ≤1.5 wt%, or ≤1 wt%.

[0550] Preparation of crystal form

[0551] The present invention does not impose any particular requirements on the method for preparing a crystal form, which can be prepared using a method commonly used in the art, such as by operating a solution, so that solubility limit of a compound of interest is exceeded, thereby completing production-scale crystallization. This can be accomplished by a variety of methods, such as dissolving the compound at a relatively high temperature, and then cooling the solution to below the saturation limit, or reducing the liquid volume by boiling, atmospheric evaporation, vacuum drying, or some other methods. The solubility of the compound of interest can be reduced by adding an antisolvent or a solvent in which the compound is less soluble or a mixture of such solvents. Another option is to reduce the solubility by adjusting the pH. Crystallization, Edition III, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294 is referred to for detailed description of crystallization.

[0552] Provided that the formation of a salt is desired to occur simultaneously with crystallization, and if the salt is less soluble in a reaction medium than a starting material, addition of an appropriate acid or base can lead to direct crystallization of the desired salt. Likewise, completion of the synthetic reaction allows direct crystallization of a final product in a medium in which a final desired form is less soluble than reactants.

[0553] Optimization of the crystallization may include seeding the crystallization medium with a crystal in the desired form. Moreover, many crystallization methods use a combination of the above strategies. In an embodiment, the compound of interest is dissolved in a solvent at a high temperature, and then an appropriate volume of an antisolvent is added in a controlled manner, so that the system is just saturated. In this case, a seed crystal in the desired form may be added (while maintaining the integrity of the seed crystal) , and the system is cooled to complete the crystallization.

[0554] Preferably, each crystal form may be prepared using the method disclosed in the present invention.

[0555] Pharmaceutical composition and administration method

[0556] The compound of formula (I) of the present invention, or a salt thereof, or a crystal form thereof has excellent complement factor B inhibitor activity, and can be used as the main active ingredient for preventing or treating a complement factor B-related disease. The present invention provides a pharmaceutical composition, comprising a salt or a crystal form of the compound of formula (I) of the present invention, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0557] The term “treatment” as used herein refers equally to curative therapy, and ameliorating or palliative therapy. The term includes obtaining beneficial or desired physiological results, which may or may not be established clinically. Beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, the alleviation of symptoms, the prevention of symptoms, the diminishment of extent of disease, the stabilisation (i.e., not worsening) of a condition, the delay or slowing of progression / worsening of a condition / symptom, the amelioration or palliation of a condition / symptom, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. The term “palliation” , and variations thereof, as used herein, means that the extent and / or undesirable manifestations of a physiological condition or symptom are lessened and / or time course of the progression is slowed or lengthened, as compared to not administering a salt, free base form, hydrate, solvate or pharmaceutical composition of the present invention. The term “prevention” as used herein in relation to a disease, disorder or condition, relates to prophylactic or preventative therapy, as well as therapy to reduce the risk of developing the disease, disorder or condition. The term “prevention” includes both the avoidance of occurrence of the disease, disorder or condition, and the delay in onset of the disease, disorder or condition. Any statistically significant (p ≤ 0.05) avoidance of occurrence, delay in onset or reduction in risk as measured by a controlled clinical trial may be deemed a prevention of the disease, disorder or condition. Subjects amenable to prevention include those at heightened risk of a disease, disorder or condition as identified by genetic or biochemical markers. Typically, the genetic or biochemical markers are appropriate to the disease, disorder or condition under consideration and may include for example, inflammatory biomarkers such as C-reactive protein (CRP) and monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) in the case of inflammation, as well as biomarkers associated with the complement system, such as C5a, terminal complement complex, Factor B, fragments Ba and Bb, Complement C3 fragments C3a and C3b, and downstream degradation products iC3b, C3c and C3d (g) .

[0558] Preferred complement factor B-related diseases include (but are not limited to) diabetic nephropathy, IgA nephropathy, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, C3 glomerulopathy, atypical hemolytic uremic syndrome, and membranous nephropathy.

[0559] The "safe and effective amount" means that: the amount of the compound (or polymorph or salt) is sufficient to significantly ameliorate the condition without causing severe side effects. Generally, the pharmaceutical composition comprises 1-2, 000 mg of the polymorph or salt of the present invention per dose, more preferably, 10-200 mg of the polymorph or salt of the present invention per dose. Preferably, the "one dose" is a capsule or a tablet.

[0560] The "pharmaceutically acceptable carrier" refers to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances which are suitable for human use, and must be of sufficient purity and sufficiently low toxicity. The "compatibility" herein means that the components of the composition can be admixed with the active ingredient of the present invention and with each other without obviously reducing the pharmacodynamic effect of the active ingredient. Examples of pharmaceutically acceptable carrier moieties include cellulose and derivatives thereof (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, and cellulose acetate) , gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid and magnesium stearate) , calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, and olive oil) , polyols (such as propylene glycol, glycerol, mannitol, and sorbitol) , emulsifiers (such as ) , wetting agents (such as sodium lauryl sulfate) , colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, and the like.

[0561] The administration mode of the polymorph, the salt, or the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and the representative administration mode includes (but is not limited to) : oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous) , and topical administration.

[0562] Solid dosage forms for oral administration include a capsule, a tablet, a pill, a powder, and a granule. In these solid dosage forms, an active ingredient is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier) , such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or with the following ingredients: (a) a filler or a bulking agent, such as microcrystalline cellulose, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid; (b) a binder, such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and acabic gum; (c) a humectant, such as glycerin; (d) a disintegrant, such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, some complex silicates, sodium carbonate, crospovidone, and croscarmellose sodium; (e) a retarding solvent, such as paraffin; (f) an absorption enhancer, such as a quaternary amine compound; (g) a wetting agent, such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (h) an adsorbent, such as kaolin; and (i) a lubricant, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, or a mixture thereof. In a capsule, a tablet, and a pill, the dosage form may further include a buffer agent.

[0563] The solid dosage forms, such as a tablet, a dragee, a capsule, a pill, and a granule, may be prepared from a coating and a shell material, such as an enteric coating and other materials well known in the art. They may comprise an opacifying agent, and an active ingredient in such a composition may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of available embedding components are polymeric substances and waxes. When necessary, the active ingredient may further form a microencapsule form with one or more of the above excipients.

[0564] Liquid dosage forms for oral administration include a pharmaceutically acceptable emulsion, solution, suspension, syrup, or elixir. In addition to the active ingredient, the liquid dosage forms may comprise an inert diluent commonly used in the art, such as water or other solvents, a solubilizing agent and an emulsifier, such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propanediol, 1, 3-butanediol, dimethylformamide, and an oil, in particular, cottonseed oil, peanut oil, maize germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil, or a mixture thereof.

[0565] Besides these inert diluents, the composition may further comprise an adjuvant, such as a wetting agent, an emulsifier and a suspending agent, a sweetening agent, a corrigent, and a perfume.

[0566] Besides the active ingredient, the suspension may comprise a suspending agent, such as ethoxylated isooctadecanol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide, and agar, or a mixture thereof.

[0567] A composition for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solution, dispersion, suspension or emulsion, and a sterile powder for redissolution into a sterile injectable solution or dispersion. An appropriate aqueous and non-aqueous carrier, diluent, solvent, or excipient comprises water, ethanol, polyol, and an appropriate mixture thereof.

[0568] Dosage forms for topical administration of the polymorph of the present invention include an ointment, a pulvis, a patch, a spray, and an inhalant. An active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservative, buffer agent, or a propellant that may be required when necessary.

[0569] The polymorphs or salts of the present invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.

[0570] When the pharmaceutical composition is used, a safe and effective amount of the polymorph or salt of the present invention is suitable for a mammal (such as a human) in need of treatment, wherein the dose is considered a pharmaceutically effective dose when administered, and the daily dose for a person with a body weight of 60 kg is generally 1-2, 000 mg, preferably 10-500 mg. Of course, a specific dose should also be determined by considering factors, such as a route of administration and a health condition of a patient, which are all within the scope of skills of skilled physicians.

[0571] Advantages of the present invention mainly include:

[0572] The present invention provides for the first time crystal forms and salt forms of a compound of formula (I) , preparation methods therefor, and uses thereof. The crystal forms and salt forms of the present invention display advantages such as better drug bioavailability, high purity, and high stability, and are very suitable as an API for preparing a complement factor B inhibitor or a pharmaceutical composition. Hydrochloride Form A is especially suitable in view of its excellent photostability, high-temperature stability, and hygroscopic stability.

[0573] In addition, during the manufacture of a medicament such as subpackaging, the polymorphs of the present invention, and in particular Form A, can be easily collected without dusting and wasting, and are conducive to protecting the physical health of operators.

[0574] The present invention will be further described below with reference to specific embodiments. It should be understood that these embodiments are only used to illustrate the present invention, rather than limiting the scope of the present invention. The experimental methods without clear indication of specific conditions in the following embodiments are carried out usually based on conventional conditions, or based on conditions recommended by manufacturers. Unless otherwise specified, percentages and parts are calculated by weight.

[0575] The starting materials and intermediate compounds of the present invention are commercially available and / or may be prepared through various synthesis methods known to those skilled in the art, including the specific embodiments recited below, embodiments formed by combination of the embodiments recited below with other chemical synthesis methods, and equivalent replacements known to those skilled in the art. The preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention.

[0576] The chemical reactions in the specific embodiments of the present invention are completed in appropriate solvents, which must be applicable to chemical changes and required reagents and materials thereof in the present invention. In order to obtain the compound of the present invention, sometimes it is necessary for those skilled in the art to modify or select synthesis steps or reaction processes based on the existing embodiments.

[0577] Unless otherwise stated, all X-ray powder diffraction (XRPD) experiments performed herein were conducted at room temperature using Cu Kα radiation, and all XRPD patterns andcharacteristic diffraction peaks at 2θ angles reported were obtained under such conditions.

[0578] Unless otherwise stated, in the differential scanning calorimetry (DSC) curves of the compound of the present invention, an upward curve represents an exotherm (Exo Up) . Unless otherwise stated, all DSC curves and characteristic data reported herein were obtained using a heating rate of 10℃ / min.

[0579] Unless otherwise stated, all thermogravimetric analysis (TGA) curves and characteristic data reported herein were obtained using a heating rate of 10℃ / min.

[0580] Unless otherwise stated, room temperature in the present invention represents 15℃-35℃, preferably 25±5℃.

[0581] The present invention will be described in detail below with reference to the embodiments, which are not intended to impose any limitation on the present invention.

[0582] The structure of the compound of the present invention can be determined by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present invention involves an absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be verified by conventional technical means in the art. For example, diffraction intensity data of a cultured single crystal is collected by single crystal X-ray diffraction (SXRD) using a Bruker D8 venture diffractometer with CuKα radiation as a light source in a scan mode of:  scan. After relevant data is collected, the crystal structure is further analysed using a direct method (Shelxs97) , to verify the absolute configuration.

[0583] The following abbreviations are used in the present invention: ACN represents acetonitrile; and DMSO represents dimethyl sulfoxide. N2: nitrogen; RH: relative humidity; mL: milliliter; L: liter; min: minute; ℃: degree Celsius; μm: micrometer; mm: millimeter; μL: microliter; mol / L: mole per liter; mg: milligram; s: second; nm: nanometer; MPa: megapascal; lux: lux; μw / cm2: microwatt per square centimeter; h: hour; Kg: kilogram; nM: nanomole; rpm: revolutions per minute; XRPD represents X-ray powder diffraction; DSC represents differential scanning calorimetry; TGA represents thermogravimetric analysis; and1H NMR represents proton nuclear magnetic resonance spectroscopy.

[0584] The compounds of the present invention are named according to conventional naming principles in the art or using software. Commercially available compounds are named according to suppliers’ catalogs. All solvents used in the present invention are commercially available.

[0585] Instruments and analytical methods in the present invention

[0586] 1.1 X-ray powder diffractometer (XRPD)

[0587] X-ray diffractometer method I: X-ray diffractometer model X’ Pert3 with detailed XRPD parameters as follows:

[0588] Radiation source: Cu, kα ( Kα2 / Kα1 intensity ratio: 0.5) ;

[0589] X-ray tube setting: light tube voltage 45 kV, light tube current: 40 mA;

[0590] Divergence slit: 1 / 8°;

[0591] Scan mode: continuous;

[0592] Scan range (2θ) : 3-40°;

[0593] Scan time per step: 46.7 s;

[0594] Step size (2θ) : 0.0263°.

[0595] X-ray diffractometer method II: diffractometer model Bruker D8 Advance with detailed XRPD parameters as follows:

[0596] Radiation source: Cu, k-α

[0597] Light tube voltage / light tube current: 40 kV; 40 mA;

[0598] Detection angle (2θ) : 3°-40°;

[0599] Step size (2θ) : 0.02°;

[0600] Speed: 0.2 s / step.

[0601] X-ray diffractometer method III: X-ray powder diffractometer model PANalytical Empyream with detailed XRPD parameters as follows:

[0602] Radiation source: Cu, kα (

[0603] X-ray tube setting: light tube voltage 40 kV, light tube current: 40 mA;

[0604] Scan mode: continuous;

[0605] Scan range (2θ) : 3-50°;

[0606] Scan time per step: 45.900 s;

[0607] Step size (2θ) : 0.0260°.

[0608] 1.2 Thermal Gravimetric Analyzer (TGA)

[0609] Thermal gravimetric analyzer method I: TA 5500 TGA with detailed parameters as follows:

[0610] Method: linear heating;

[0611] Sample tray: aluminum tray (open) ;

[0612] Temperature range: room temperature-set endpoint temperature;

[0613] Scan rate: 10℃ / min;

[0614] Protective gas: nitrogen.

[0615] Thermal gravimetric analyzer method II: TA Q500 TGA with detailed parameters as follows:

[0616] Sample tray: platinum crucible;

[0617] Protective gas: nitrogen;

[0618] Gas flow rate: 40 mL / min;

[0619] Detection method: high-resolution 3.0 mode, heating to 120.00℃ with a resolution of 5.0 at a rate of 10.00℃ / min, and then heating to 300℃ at a rate of 10.00℃ / min.

[0620] 1.3 Differential Scanning Calorimeter (DSC)

[0621] Differential scanning calorimeter method I: TA 2500 DSC with detailed parameters as follows:

[0622] Detection method: linear heating;

[0623] Sample tray: aluminum tray (covered) ;

[0624] Temperature range: 25℃-set endpoint temperature;

[0625] Scan rate: 10℃ / min;

[0626] Protective gas: nitrogen.

[0627] Differential scanning calorimeter method II: TA Q200 DSC with detailed parameters as follows:

[0628] Sample tray: aluminum crucible (covered without a hole) ;

[0629] Protective gas: nitrogen;

[0630] Gas flow rate: 50 mL / min;

[0631] Detection method: balancing to 0℃ and heating to 200℃-318℃ at a rate of 10℃ / min.

[0632] 1.4 Ultra-high performance liquid chromatograph / ion chromatograph (UPLC / IC)

[0633] In the test, the acid-base molar ratio was measured using an ultra-high performance liquid chromatograph in combination with an ion chromatograph with analysis conditions as shown in Tables 16 and 17.

[0634] Table 16 Test conditions of ultra-high performance liquid chromatography

[0635] Table 17 Test conditions of ion chromatography

[0636] 1.5 Dynamic Vapor Sorption (DVS)

[0637] 10-30 mg of sample was weighed, and placed in a DVS sample tray for testing, with detailed instrument information and parameters as shown in Table 18 below:

[0638] Table 18 DVS instrument parameters

[0639] Hygroscopicity evaluation is classified as follows:

[0640] Sufficient water was absorbed to form a liquid: deliquescent; ΔW%≥15%: extremely hygroscopic; 15%>Δw%≥2%: hygroscopic; 2%>ΔW%≥0.2%: slightly hygroscopic; ΔW%<0.2%: non-hygroscopic or almost non-hygroscopic. ΔW%represents hygroscopic weight gain of the test product at 25±1℃ and 80±2%RH.

[0641] Preparation of intermediate M-1

[0642] Step I

[0643] At 20℃, 4-dimethylaminopyridine (3.79 g) and di-tert-butyl dicarbonate (8.12 g) were added to a solution of compound M-A (5.00 g) in acetonitrile (30.0 mL) . The reaction mixture was stirred at 20℃ for 1 h, diluted with ethyl acetate (100.0 mL) , and washed sequentially with 1 N hydrochloric acid (30.0 mL) and saturated brine (50.0 mL*2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated, to provide compound M-B.1H NMR (400 MHz, CD13) δ 7.52 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.75 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.48 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 1.65 (s, 9H) .

[0644] Step II

[0645] At 20℃, oxalyl chloride (5.25 g) was added to a solution of N-methylformanilide (5.59 g) in dichloromethane (50.0 mL) . The reaction mixture was stirred in a nitrogen atmosphere at 20℃ for 14 h, transferred to an isobaric dropping funnel, and slowly added dropwise to a solution of the compound M-B (9.00 g) in dichloromethane (50.0 mL) at -14℃. The reaction mixture was stirred in a nitrogen atmosphere at -14℃ for 3 h. Saturated sodium bicarbonate (50.0 mL) was added to quench the reaction, and the mixture was washed with saturated brine (50 mL*2) . The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol (20.0 mL) , and filtered. The filter cake was dried to provide compound M-2.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H) , 7.62 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 1.63 (s, 9H) ; LC-MS: m / z=290.1 [M+H]+.

[0646] Step III

[0647] At 0℃, sodium borohydride (980.7 mg) was added to a solution of the compound M-2 (3.00 g, 10.37 mmol, 1 eq) in methanol (10.0 mL) . The reaction mixture was stirred at 0℃ for 2 h. After the reaction was completed, a saturated ammonium chloride solution (200.0 mL) was added to the reaction mixture at 0℃. Then, the mixture was diluted with water (100.0 mL) , extracted with ethyl acetate (20.0 mL*2) , and washed with water (50.0 mL) and saturated brine (50.0 mL) . The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: petroleum ether=2.2: 1) , to provide compound M-C.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J=3.60 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.61 (d, J=3.60 Hz, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 1.62 (s, 9H) .

[0648] Step IV

[0649] At 20℃, (chloromethylene) dimethyliminium chloride (1.41 g) was added to a solution of the compound M-C (1.60 g) in methanol (1.2 mL) and dichloromethane (20.0 mL) . The reaction mixture was stirred at the temperature for 1 h, and cooled to 0℃. A saturated sodium bicarbonate solution (20.0 mL) was added to quench the reduction, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL*3) . The organic phases were combined, washed with saturated brine (20.0 mL*2) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide the compound M-1.

[0650] Example 1: Preparation of hydrochloride of compound of formula (I)

[0651] Step I

[0652] At 25℃, potassium tert-butoxide (1.40 g) was added to a solution of trimethylsulfoxonium iodide (2.50 g) in 1, 2-dichloroethane (15.0 mL) under nitrogen protection. The reaction mixture was stirred at the temperature for 0.5 h, and cooled to a temperature of 0℃. A solution of compound 1-1 (3.50 g) in 1, 2-dichloroethane (15.0 mL) was added. The reaction mixture was heated to 25℃, and stirred for reaction for 12 h. Water (10.0 mL) was added to quench the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50.0 mL*3) . The organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate with petroleum ether proportion of 100%-35%) , to provide compound 1-2. LC-MS: m / z=349.1 [M+H]+.

[0653] Step II

[0654] The compound 1-2 (1.70 g) was dissolved in dichloromethane (20.0 mL) , then boron trifluoride etherate (1.04 g) was added, and the mixture was stirred at 25℃ for reaction for 12 h. Water (5.0 mL) was added to quench the reaction, and the mixture was extracted with dichloromethane (20.0 mL*3) . The organic phase was washed with saturated brine (20.0 mL*1) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate=1: 0-2: 1) , to provide compound 1-3. LC-MS: m / z=349.1 [M+H]+.

[0655] Step III

[0656] At 25℃, sodium tert-butoxide (744.8 mg) was added to a solution of methyltriphenylphosphonium iodide (3.13 g) in tetrahydrofuran (15.0 mL) under nitrogen protection. After the reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 h, a solution of the compound 1-3 (1.80 g) in tetrahydrofuran (10.0 mL) was added, and the reaction mixture was further stirred for additional 12 h. Water (10.0 mL) was added to quench the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL*3) . The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate=1: 0-3: 1) , to provide compound 1-4.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57-7.71 (m, 2H) , 7.29-7.47 (m, 7H) , 5.73-5.79 (m, 1H) , 5.63-5.70 (m, 1H) , 5.20 (br s, 2H) , 4.96-5.06 (m, 2H) , 4.14-4.35 (m, 1H) , 2.76-2.90 (m, 1H) , 2.36-2.39 (m, 1H) , 2.04-2.18 (m, 1H) , 1.79-1.83 (m, 1H) , 1.64-1.72 (m, 1H) , 1.25-1.46 (m, 1H) ; LC-MS: m / z=347.1 [M+H]+.

[0657] Step IV

[0658] At 20℃, under nitrogen protection, the compound 1-4 (1.20 g) , zinc-copper reagent (4.47 g) , and phosphorus oxychloride (584.3 mg) were dissolved in dimethoxyethane (50.0 mL) , and trichloroacetyl chloride (3.15 g) was added. The reaction mixture was stirred at 20℃ for 12 h, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by flash silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether with ethyl acetate proportion of 0-50%) , to provide compound 1-5. LC-MS: m / z=457, 459 [M+H]+.

[0659] Step V

[0660] At 20℃, the compound 1-5 (1.50 g) was dissolved in dioxane (2.0 mL) . Glacial acetic acid (15.75 g) and zinc powder (2.14 g) were added. After the addition was completed, the reaction mixture was heated to a temperature of 80℃, stirred at the temperature for 1 h, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by flash silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether with ethyl acetate proportion of 0-50%) to provide compound 1-6.1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ: 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.21-7.48 (m, 7H) , 5.64 (br s, 1H) , 5.19 (br s, 2H) , 4.28 (br s, 1H) , 3.03-3.20 (m, 2H) , 2.64-2.87 (m, 3H) , 2.30-2.43 (m, 1H) , 2.02-2.19 (m, 1H) , 1.67 (m, 2H) , 1.21-1.41 (m, 2H) .

[0661] Step VI

[0662] At 15℃, the compound 1-6 (1.2 g) was dissolved in dichloromethane (30.0 mL) . The mixture was cooled to a temperature of -15℃, and diethylaminosulfur trifluoride (2.49 g) was added. The reaction mixture was slowly heated to a temperature of 15℃, further stirred for additional 12 h, and slowly poured into ice water (100.0 mL) to quench the reaction. The mixture was adjusted to a pH of 7 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with dichloromethane (100 mL*3) . The organic phases were combined, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by flash silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether with ethyl acetate proportion of 0-50%) to provide compound 1-7.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.10-7.50 (m, 7H) , 5.62 (br s, 1H) , 5.19 (br s, 2H) , 4.24 (br s, 1H) , 2.74-2.77 (m, 1H) , 2.52-2.72 (m, 2H) , 2.20-2.35 (m, 1H) , 2.06-2.22 (m, 2H) , 1.78-1.91 (m, 1H) , 1.59-1.68 (m, 1H) , 1.50-1.57 (m, 1H) , 1.23-1.39 (m, 1H) , 1.07-1.21 (m, 1H) .

[0663] Step VII

[0664] At 20℃, the compound 1-7 (1.00 g) was dissolved in a mixed solution of isopropanol (5.0 mL) , dioxane (5.0 mL) , and water (10.0 mL) , and barium hydroxide (960.1 mg) was added. The reaction mixture was heated to a temperature of 100℃, stirred at the temperature for 12 h, cooled to room temperature, poured into water (100.0 mL) to quench the reaction. The mixture was adjusted to a pH of 5-6 with 1 M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (100 mL*3) . The organic phases were combined, and concentrated under reduced pressure to provide compound 1-8. LC-MS:m / z=430 [M+H]+.

[0665] Step VIII

[0666] At 20℃, the compound 1-8 (0.98 g) was dissolved in a mixed solution of methanol (5.0 mL) and toluene (15.0 mL) , and then trimethylsilyldiazomethane (2 M, 2.45 mL) was slowly added. The mixture was stirred at 20℃ for reaction for 0.5 h. Acetic acid (2.0 mL) was slowly added dropwise to quench the reaction, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. The concentrate was separated and purified by flash silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether with ethyl acetate proportion of 0-50%) to provide compound 1-9. As shown by the analysis result using two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy (HSQC, COSY, NOE) , the C-H bond between piperidine and difluorocyclobutane is an axial bond, and there is NOE correlation between two α-hydrogens of the benzene ring. Therefore, it is determined that the relative configuration of difluorocyclobutane and methyl benzoate is a trans-configuration.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (br d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.10-7.50 (m, 7H) , 5.64 (br s, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 4.27 (br s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.77-2.92 (m, 1H) , 2.51-2.76 (m, 2H) , 2.27-2.41 (m, 1H) , 2.08-2.26 (m, 2H) , 1.73-1.92 (m, 1H) , 1.47-1.69 (m, 2H) , 1.30-1.45 (m, 1H) , 1.08-1.23 (m, 1H) ; LC-MS: m / z=444 [M+H]+.

[0667] Step IX

[0668] At 25℃, the compound 1-9 (900.0 mg) was dissolved in ethyl acetate (15.0 mL) , and then a solution of palladium hydroxide (180.0 mg) in methanol (5.0 mL) was added. After hydrogen replacement of the system 3 times, the mixture was kept under a hydrogen pressure of 15 psi, stirred at the temperature for 2 h, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to provide compound 1-10.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 3.92-3.98 (m, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.953-2.96 (m, 2H) , 2.64-2.76 (m, 2H) , 2.38-2.52 (m, 1H) , 2.05-2.25 (m, 2H) , 1.80-1.90 (m, 1H) , 1.70-1.79 (m, 2H) , 1.61-1.68 (m, 1H) , 1.43-1.52 (m, 1H); LC-MS: m / z=310 [M+H]+.

[0669] Step X

[0670] At 25℃, the compound 1-10 (70.0 mg) and the compound M-1 (180.0 mg) were dissolved in N, N-dimethylformamide (3.0 mL) , and then cesium carbonate (221.2 mg) and potassium iodide (37.6 mg, 226.28 μmol, 1 eq. ) were added. The reaction mixture was stirred at the temperature for 12 h, and poured into water (100 mL) to quench the reaction. The mixture was extracted with ethyl acetate (70 mL*3) . The organic phases were combined, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel thin-layer chromatography (petroleum ether: ethyl acetate=3: 1) , to provide compound 1-11, which was then subjected to chiral separation (chiral column: Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm*30 mm, 10 μm) ) ; mobile phase: [A: carbon dioxide, B: ethanol (0.1%ammonia water) ] ; gradient B%: 20%-20%) to provide compound 1-11B.

[0671] SFC analysis and detection: chromatographic column: Cellulose 2 150 mm*4.6 mm I. D., 5 μm, mobile phase: A: carbon dioxide, B: ethanol (0.05%diethylamine) , gradient: B%: 5%-40%gradient flow for 5 min, 40%retention for 5 min, 5%retention for 2.5 min, flow rate: 2.5 mL / min. Retention time of the compound 1-11B: 3.514 min. LC-MS: m / z=583 [M+H]+.

[0672] Step XI

[0673] At 20 ℃, the compound 1-11B (500.0 mg) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran (2.5 mL) , methanol (2.5 mL) , and water (2.5 mL) , and then lithium hydroxide (169.4 mg) was added. The reaction mixture was heated to 50 ℃, and stirred for 12 h. Lithium oxide (33.9 mg) was added. The reaction mixture was heated to 60℃, stirred for 4 h, cooled to room temperature, and concentrated under reduced pressure to remove methanol and tetrahydrofuran. The residue was poured into water (2.5 mL) and ethanol (2.5 mL) . The mixture was adjusted to a pH of 2-3 with 1 M aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with ethyl acetate (10 mL*2) . The organic phase was collected, washed with saturated brine (5.0 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and dried under reduced pressure to provide the hydrochloride of the compound (I) in amorphous form.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 13.24 (br s, 1H) , 11.27 (s, 1H) , 9.28 (br s, 1H) , 8.19 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.78-4.82 (m, 1H) , 4.23-4.31 (m, 1H) , 4.09-4.18 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.42-3.57 (m, 1H) , 3.09-3.16 (m, 1H) , 2.71-2.92 (m, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.12-2.39 (m, 4H) , 1.88-1.95 (m, 1H) , 1.74-1.79 (m, 1H) , 1.52-1.61 (m, 1H) ; LC-MS: m / z=469 [M+H]+.

[0674] Example 2: Preparation of the free base of the compound of formula (I)

[0675] 5-10 g of anion exchange resin was weighed, and rinsed and soaked with MeOH. 4.5 mL of the resulting resin was then transferred into a 20 mL syringe. Hydrochloride of the compound of formula (I) (1.8 g) was added to MeOH (100 mL) to obtain a clear solution. The mixture was filtered, to collect the filtrate, which was added into an isobaric addition funnel dropwise through an anion exchange resin filler, to collect a liquid. The resulting liquid was then concentrated under reduced pressure to provide the free base of the compound of formula (I) in amorphous form.

[0676] Example 3: Preparation of crystal form A

[0677] Proposed formula:

[0678] wherein y is selected from 0-2.5. Method I: About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 1.0 mL of ethyl acetate to obtain a suspension, which was stirred at 40℃ for 9 days, and centrifuged. The resulting solid was vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form A.

[0679] Method II: About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 1.0 mL of acetone to obtain a suspension, which was stirred at 4℃ for 9 days, and centrifuged. The resulting solid was vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form A.

[0680] Method III: About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 1.1 mL of a mixed solution of n-butanol / methyl tert-butyl ether (volume ratio: 1: 10) at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at room temperature for 9 days, and centrifuged. The resulting solid was vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form A.

[0681] Method IV: About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 1.0 mL of water to obtain a suspension, which was stirred at room temperature for 9 days, and centrifuged. The resulting solid was vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form A.

[0682] Method V: About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 1.05 mL of a mixed solution of acetonitrile / water (volume ratio: 1: 20) at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at room temperature for 9 days, and centrifuged. The resulting solid was vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form A.

[0683] Method VI: About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 2 mL of a mixed solution of ethyl acetate / n-heptane (volume ratio: 1: 1) at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at room temperature for 9 days, and centrifuged. The resulting solid was vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form A.

[0684] Method VII: 1.0 g of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 7 mL of a mixed solution of acetonitrile / water (volume ratio: 1: 0.018) batchwise at 45℃. The mixture was stirred at 45℃ for 10 min, slowly cooled to 35℃, stirred for 1 h, and filtered. The resulting solid was vacuum dried at 50℃ overnight to provide the crystal form A.

[0685] Method VIII: 1.0 g of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 8 mL of a mixed solution (volume ratio of acetonitrile: water=1: 0.018) batchwise at 45℃. The mixture was stirred at 45℃ for 0.5-1 h, and slowly cooled to 35℃. After 50 mg of a seed crystal was added, the mixture was stirred for 15 min, slowly cooled to room temperature, stirred overnight, and filtered. The resulting solid was vacuum dried at 50℃ overnight to provide the crystal form A.

[0686] Method IX: 1.0 g of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 4 mL of acetic acid (5v%water) at 25℃. The mixture was stirred for dissolution, filtered, and rinsed with 1 mL of acetic acid (5v%water) . 5.6 mL of methyl tert-butyl ether was added to the filtrate, 20 mg of a seed crystal was added, the mixture was stirred for 2 h, and 19.4 mL of methyl tert-butyl ether was added. The mixture was stirred overnight, cooled to 5℃, stirred for 3 h, and filtered. The resulting solid was vacuum dried at 50℃ overnight to provide the crystal form A.

[0687] The crystal form prepared in the method VII has an XRPD pattern (as analyzed using X-ray diffractometer method II above) substantially as shown in FIG. 1, a DSC curve (as analyzed using DSC method II above) substantially as shown in FIG. 2, and a TGA curve (as analyzed using TGA method II above) substantially as shown in FIG. 3. Without wishing to be bound by theory, the water yH2O, if present, is believed to be water of adsorption and / or part of a lattice channel hydrate. Thus, form A is believed to be anhydrous or a lattice channel hydrate. Characteristic peaks of XRPD of the crystal forms prepared using the methods I to IX are substantially the same as those in FIG. 1.

[0688] Example 4: Preparation of crystal form B

[0689] Proposed formula:

[0690] Method I: About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 1.0 mL of acetonitrile to obtain a clear solution by heating at 60℃. The mixture was filtered, slowly cooled to room temperature (about 5 h) , and then stirred at 4℃ overnight (about 16 h) , to precipitate a solid, the resulting solid was centrifuged, and vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form B., which has an XRPD pattern (as analyzed using X-ray diffractometer method II above) substantially as shown in FIG. 5, a DSC curve (as analyzed using DSC method II above) substantially as shown in FIG. 6, and a TGA curve (as analyzed using TGA method II above) substantially as shown in FIG. 7. Form B is believed to be anhydrous.

[0691] Method II: About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and added to 1.1 mL of a mixed solution of trifluoroethanol  / isopropyl acetate (volume ratio: 1: 10) to obtain a suspension, which was stirred at 4℃ for 9 days, and centrifuged. The resulting solid was vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form B.

[0692] Example 5: Preparation of crystal form C

[0693] Proposed formula:

[0694] About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, 2.0 mL of ethyl acetate and 1.0 mL of methyl tert-butyl ether were added, and the mixture was heated at 60℃to obtain a suspension, which was stirred at room temperature for 10 days, and centrifuged. The resulting solid was vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form C, which has an XRPD pattern (as analyzed using X-ray diffractometer method II above) substantially as shown in FIG. 8, a DSC curve (as analyzed using DSC method II above) substantially as shown in FIG. 9, and a TGA curve (as analyzed using TGA method II above) substantially as shown in FIG. 10. Form C is believed to be anhydrous.

[0695] Example 6: Preparation of crystal form D

[0696] Proposed formula:

[0697] About 20 mg of the free base of the compound of formula (I) and an equimolar ratio of sulfuric acid were weighed and stirred in 0.5 mL of isopropanol at room temperature for 3 days. After centrifugation, the mixture was vacuum dried at room temperature for 4 h to provide the crystal form D. UPLC / IC results show that the sample has an acid / base molar ratio of 0.8, and an XRPD pattern (as analyzed using X-ray diffractometer method I above) substantially as shown in FIG. 11. Without wishing to be bound by theory, the acid / base molar ratio of 0.8 may be indicative of a 4: 1 mixture of a mono sulfate salt of Form D : free base form.

[0698] Example 7: Preparation of crystal form E

[0699] Proposed formula:

[0700] About 20 mg of the free base of the compound of formula (I) and an equimolar ratio of maleic acid were weighed and stirred in 0.5 mL of isopropanol at room temperature for 3 days. After centrifugation, the mixture was vacuum dried at room temperature for 4 h to provide the crystal form E.1H NMR result shows that the sample has an acid / base molar ratio of 0.9, a1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 15, an XRPD pattern (as analyzed using X-ray diffractometer method I above) substantially as shown in FIG. 12, a DSC curve (as analyzed using DSC method I above) substantially as shown in FIG. 13, and a TGA curve (as analyzed using TGA method I above) substantially as shown in FIG. 14. Without wishing to be bound by theory, the acid / base molar ratio of 0.9 may be indicative of a 9: 1 mixture of a mono malate salt of Form E : free base form.

[0701] Example 8: Preparation of crystal form F

[0702] Proposed formula:

[0703] About 20 mg of the free base of the compound of formula (I) and an equimolar ratio of methylsulfonic acid were weighed and stirred in 0.5 mL of isopropanol at room temperature for 3 days. After centrifugation, the mixture was vacuum dried at room temperature for 4 h to provide the crystal form F.1H NMR result shows that the sample has an acid / base molar ratio of 1.0, a1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 19, a XRPD pattern (as analyzed using X-ray diffractometer method I above) substantially as shown in FIG. 16, a DSC curve (as analyzed using DSC method I above) substantially as shown in FIG. 17, and a TGA curve (as analyzed using TGA method I above) substantially as shown in FIG. 18.

[0704] Example 9: Preparation of crystal form G

[0705] Proposed formula:

[0706] About 20 mg of the free base of the compound of formula (I) and an equimolar ratio of p-toluenesulfonic acid were weighed and stirred in 0.5 mL of isopropanol at room temperature for 3 days. After centrifugation, the mixture was vacuum dried at room temperature for 4 h to provide the crystal form G.1H NMR result shows that the sample has an acid / base molar ratio of 0.9, a1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 23, an XRPD pattern (as analyzed using X-ray diffractometer method I above) substantially as shown in FIG. 20, a DSC curve (as analyzed using DSC method I above) substantially as shown in FIG. 21, and a TGA curve (as analyzed using TGA method I above) substantially as shown in FIG. 22. Without wishing to be bound by theory, the acid / base molar ratio of 0.9 may be indicative of a 9: 1 mixture of a mono tosylate salt of Form G : free base form.

[0707] Example 10: Preparation of crystal form H

[0708] Proposed formula:

[0709] About 30 mg of the hydrochloride of the compound of formula (I) was weighed, and 0.8 mL of tetrahydrofuran and 1.0 mL of methylcyclohexane were added. The mixture was heated at 60℃to obtain a clear solution, which was filtered. The filtrate was slowly cooled to room temperature (about 5 h) , and then stirred at 4℃ overnight (about 16 h) , to precipitate a solid. The resulting solid was centrifuged, and vacuum dried at room temperature overnight to provide the crystal form H, which has an XRPD pattern (as analyzed using X-ray diffractometer method II above) substantially as shown in FIG. 24, a DSC curve (as analyzed using DSC method II above) substantially as shown in FIG. 25, and a TGA curve (as analyzed using TGA method II above) substantially as shown in FIG. 26.

[0710] On standing at room temperature for 21 days the polymorphic form changed from Form H to Form A.

[0711] Example 11: Preparation of sodium salt of compound of formula (I)

[0712] About 20 mg of the free base of the compound of formula (I) and an equimolar ratio of sodium hydroxide were weighed and stirred in isopropanol at room temperature for 3 days. After centrifugation, the mixture was vacuum dried at room temperature for 4 h to provide the sodium salt of the compound of formula (I) . The UPLC / IC results show that a molar ratio of sodium ions in the sample to the compound of formula (I) is 1.2. Without wishing to be bound by theory, the molar ratio of 1.2 may be indicative of a mixture of a monosodium salt with residual sodium hydroxide. The XRPD pattern shows no obvious characteristic peaks of the crystal form and so the form was determined to be amorphous.

[0713] Example 12: Preparation of crystal form J

[0714] Proposed formula:

[0715] About 50 mg of free base of the compound of formula (I) was weighed, and stirred in 0.5 mL of ethanol at 50℃ for 7 days. The mixture was centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form J of the compound of formula (I) , which has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 28, a DSC curve substantially as shown in FIG. 29, a TGA curve substantially as shown in FIG. 30, and a1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 31. The1H NMR result shows that the sample comprises 0.8 equivalents of ethanol solvent.

[0716] Example 13: Preparation of crystal form K

[0717] Proposed formula:

[0718] Method I: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of methyl isobutyl ketone at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃ for 3 weeks (or stirred at 50℃ for 2 weeks) , and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form K.

[0719] Method II: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of a mixed solution of acetone / water (volume ratio: 1: 0.018) at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 50℃ for 2 weeks, and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form K.

[0720] Method III: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of isopropanol at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃ for 2 weeks (or stirred at 50℃ for 1 week) , and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form K.

[0721] Method IV: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of dichloromethane at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 50℃ for 1 week, and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form K.

[0722] Method V: 1.0 g of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 5 mL of isopropanol at room temperature. The mixture was stirred at 50℃ for 30 min, 2 mg of a seed crystal was added, the mixture was stirred at 50℃ for 1 h, and 5 mL of isopropanol was added. The mixture was stirred at 50℃ for 20 h, and then centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min to separate the solid, which was vacuum dried at 50℃ for 2 h to provide the crystal form K.

[0723] The crystal form prepared using the method V has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 32, a DSC curve substantially as shown in FIG. 33, a TGA curve substantially as shown in FIG. 34, and a1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 35. The1H NMR result shows that the sample comprises 0.01 equivalents of isopropanol solvent, with certain residual solvent. Characteristic peaks of XRPDs of the crystal forms prepared using the methods I to V are substantially same as those in FIG. 32.

[0724] Example 14: Preparation of crystal form L

[0725] Proposed formula:

[0726] Method I: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of acetonitrile at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃ for 3 weeks (or stirred at 50℃ for 2 weeks) , and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form L.

[0727] Method II: 0.5 g of the free base of the compound of formula (I-1) was weighed, and added to 5 mL of acetonitrile at room temperature. The mixture was stirred at 50℃ for 30 min, 2 mg of a seed crystal was added, the mixture was stirred at 50℃ for 17 h, and 4 mL of acetonitrile was added. The mixture was then cooled to 25℃, stirred at 25℃ for 6 days, and then centrifuged at 14,000 rpm for 5 min to separate the solid, which was vacuum dried at 50℃ for 4 h to provide the crystal form L.

[0728] The crystal form prepared using the method I has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 36, a DSC curve substantially as shown in FIG. 37, a TGA curve substantially as shown in FIG. 38, and a1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 39. The1H NMR result shows that the sample comprises 0.04 equivalents of acetonitrile solvent. Characteristic peaks of XRPDs of the crystal forms prepared using the methods I to II are substantially same as those in FIG. 36. Example 15: Preparation of crystal form N

[0729] Proposed formula:

[0730] Method I: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of ethanol at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃for 3 weeks, and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form N.

[0731] Method II: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of isopropanol at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃ for 3 weeks (or stirred at 50℃ for 2 weeks) , and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form N.

[0732] Method III: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of dichloromethane at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃ for 3 weeks (or stirred at 50℃ for 2 weeks) , and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form N.

[0733] Method IV: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of isopropyl acetate at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃ for 3 weeks (or stirred at 50℃ for 2 weeks) , and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form N.

[0734] Method V: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of tetrahydrofuran at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃ for 3 weeks (or stirred at 50℃ for 2 weeks) , and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form N.

[0735] Method VI: About 50 mg of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 0.5 mL of 2-methyltetrahydrofuran at room temperature to obtain a suspension, which was stirred at 25℃ for 3 weeks (or stirred at 50℃ for 2 weeks) , and centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form N.

[0736] Method VII: 1.0 g of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 5 mL of isopropanol at room temperature. The mixture was stirred at 50℃ for 30 min, 2 mg of a seed crystal was added, the mixture was stirred at 50℃ for 1 h, and 5 mL of isopropanol was added. The mixture was stirred at 50℃ for 20 h, and then centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min to separate the solid, which was vacuum dried at 50℃ for 12 h to provide the crystal form N.

[0737] The crystal form prepared using the method VII has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 40, a DSC curve substantially as shown in FIG. 41, a TGA curve substantially as shown in FIG. 42, and a1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 43. The1H NMR result shows that the sample comprises 0.03 equivalents of isopropanol solvent. Characteristic peaks of XRPDs of the crystal forms prepared using the methods I to VII are substantially same as those in FIG. 40.

[0738] Example 16: Preparation of crystal form M

[0739] Proposed formula:

[0740] 0.5 g of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 3 mL of ethanol at room temperature. The mixture was stirred at 50℃ for 30 min, 2 mg of a seed crystal of free base crystal Form J was added, the mixture was stirred at 50℃ for 17 h, and 0.4 mL of ethanol was added. The mixture was stirred at 50℃ for 3 days, and then centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min for separation, thus providing the crystal form M, which has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 44, a DSC curve substantially as shown in FIG. 45, a TGA curve substantially as shown in FIG. 46, and a 1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 47. The1H NMR result shows that the sample comprises 0.56 equivalents of ethanol solvent.

[0741] Example 17: Preparation of crystal form O

[0742] Proposed formula:

[0743] 0.5 g of the free base of the compound of formula (I) was weighed, and added to 3 mL of ethanol at room temperature. The mixture was stirred at 50℃ for 30 min, 2 mg of a seed crystal of free base crystal Form J was added, the mixture was stirred at 50℃ for 17 h, and 0.4 mL of ethanol was added. The mixture was stirred at 50℃ for 6 days, and then centrifuged at 14, 000 rpm for 5 min to separate the solid, which was vacuum dried at 50℃ for 2 h to provide the crystal form O, which has an XRPD pattern substantially as shown in FIG. 48, a DSC curve substantially as shown in FIG. 49, a TGA curve substantially as shown in FIG. 50, and a 1H NMR spectrum substantially as shown in FIG. 51. The1H NMR result shows that the sample comprises 0.07 equivalents of ethanol solvent.

[0744] Example 18: Detection and analysis of crystal form P by single crystal X-ray diffraction

[0745] Proposed formula:

[0746] The hydrochloride (200 mg) of the compound of formula (I) was weighed and dissolved in acetone (4 mL) . The mixture was heated to 40℃, stirred until clear, and then cooled to 20℃ within 5 min, to precipitate a solid, which was filtered. The filtrate was left to stand for 1 h, and re-filtered to remove the precipitated solid. The operations were repeated until no solid precipitated after standing for 1 h. 0.8 mL of the resulting filtrate was transferred into a 2.5 mL sample vial, and left to stand in a desiccator for 48 h, to precipitate a needle-like solid at the bottom. The crystal was collected, thus providing the crystal form P, and diffraction intensity data was collected using a single crystal X-ray diffractometer (SC-XRD) (D8-VENTURE) . Based on the single crystal data, absolute configuration of the crystal form P having formula (VII) can be determined. An ellipsoid diagram of a stereostructure of the compound of formula (VII) is as shown in FIG. 27. The crystal structure data and parameters of the crystal from P are as shown in Table 19.

[0747] Table 19 Crystal data of crystal form P

[0748] The XRPD pattern of the crystal form is substantially as shown in FIG. 56.

[0749] Example 19: Study on hygroscopicity of crystal form A

[0750] Experimental material: SMS DVS intrinsic dynamic vapor sorption analyzer

[0751] Experimental method: The crystal form A (10-30 mg) was transferred in a DVS sample tray for testing.

[0752] Experimental result: The crystal form A has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of ΔW%=1.79%, and a DVS curve as shown in FIG. 4.

[0753] Experimental conclusion: The crystal form A has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of 2%>ΔW%≥0.2%, and is therefore classified as slightly hygroscopic.

[0754] Example 20: Study on hygroscopicity of crystal form K

[0755] Experimental material: ProUmid SPSx-1μ Advance dynamic vapor sorption analyzer

[0756] Experimental method: The crystal form K (5-20 mg) was transferred in a DVS sample tray for testing.

[0757] Experimental result: The crystal form K has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of ΔW%=7.4%, and a DVS curve as shown in FIG. 52.

[0758] Experimental conclusion: The crystal form K has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of 10%>ΔW%≥4%, and is moderately hygroscopic.

[0759] Example 21: Study on hygroscopicity of crystal form L

[0760] Experimental material: ProUmid SPSx-1μ Advance dynamic vapor sorption analyzer

[0761] Experimental method: The crystal form L (5-20 mg) was transferred in a DVS sample tray for testing.

[0762] Experimental result: The crystal form L has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of ΔW%=7.4%, and a DVS curve as shown in FIG. 53.

[0763] Experimental conclusion: The crystal form L has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of 10%>ΔW%≥5%, and is moderately hygroscopic.

[0764] Example 22: Study on hygroscopicity of crystal form N

[0765] Experimental material: ProUmid SPSx-1μ Advance dynamic vapor sorption analyzer

[0766] Experimental method: The crystal form N (5-20 mg) was transferred in a DVS sample tray for testing.

[0767] Experimental result: The crystal form N has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of ΔW%=3.2%, and a DVS curve as shown in FIG. 54.

[0768] Experimental conclusion: The crystal form N has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of 6%>ΔW%≥2%, and is moderately hygroscopic.

[0769] Example 23: Study on hygroscopicity of crystal form O

[0770] Experimental material: ProUmid SPSx-1μ Advance dynamic vapor sorption analyzer

[0771] Experimental method: The crystal form O (5-20 mg) was transferred in a DVS sample tray for testing.

[0772] Experimental result: The crystal form O has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of ΔW%=17.3%, and a DVS curve as shown in FIG. 55.

[0773] Experimental conclusion: The crystal form O has a hygroscopic weight gain at 25℃ / 80%RH of 20%>ΔW%≥5%, and is highly hygroscopic.

[0774] As can be seen above, the free base crystal forms K, L, N, and O of the compound of formula (I) are all highly hygroscopic (hygroscopic weight gain >2%or even >5%) , which is not conducive to use of the protodrug and preservation of the drug. Surprisingly, the hydrochloride crystal form A exhibits a hydrochloric weight gain <2%, which is more conducive to use in the drug preparation and drug preservation.

[0775] Stability study of crystal form A

[0776] (1) Photostability test (normal temperature and humidity)

[0777] Table 20 Study result of photostability test of crystal form A

[0778] (2) Temperature stability test

[0779] Table 21 Study result of high-temperature (60℃) stability test of crystal form A

[0780] (3) Humidity stability test

[0781] Table 22 Study result of high-humidity (25℃ / 92.5%RH) stability test of crystal form A

[0782] As can be seen from the above, the crystal form A of the present invention has excellent photostability, high-temperature stability, and hygroscopic stability, and is very suitable as the protodrug crystal form of the compound of formula (I) .

[0783] Bioassay data:

[0784] Experimental Example 1: Activation inhibition (enzyme activity assay) of Wieslab complement alternative pathway

[0785] This experiment is intended to determine the inhibitory activity of the compound of the present invention against the complement alternative pathway in human serum using  complement system alternative pathway kit.

[0786] Experimental solution:

[0787] The serum was diluted (1: 23) with a diluent solution. The drug was added to the diluted serum in 8 concentration gradients, up to 10 mM or 50 mM, with 5-fold gradient dilution. After incubation at room temperature for 15 min, the mixture of the compound and the serum was added to a 96-well plate provided with the kit (100 μL / well) , activated at 37℃ for 1 h, washed with a washing buffer three times, incubated with the addition of the detection antibody (100 μL) provided in the kit at room temperature for 30 min, washed with a washing buffer three times, incubated with the addition of a substrate (100 μL) at room temperature for 30 min, and measured for absorbance using a microplate reader at 405 nM.

[0788] Experimental result: The result of the inhibitory activity of the compound against the complement alternative pathway is as shown in Table 23.

[0789] Table 23: Result of in vitro enzyme activity screening assay

[0790] Conclusion: The compound of the present invention has obvious inhibitory activity against the activation of the human serum alternative pathway.

[0791] Experimental Example 2: Pharmacokinetic test in rats

[0792] Experimental objective: To investigate the pharmacokinetics of plasma in male SD rats after intragastric administration of the compound of the present invention.

[0793] Experimental animals: Male SD rats, 7-9 weeks old with body weight of 231.03-243.2 g; Supplier: Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.

[0794] Experimental process: Oral administration (PO) : dose 50 mpk, solvent: 20%PEG 400 / 10%solutol / 70%water (1×pH 7.4) .

[0795] Sample collection: About 0.3 mL of blood sample was collected from each experimental animal by jugular puncture at each time point, and the actual blood collection time was recorded. All blood samples were added to 1.5 mL commercially available EDTA-K2 anticoagulant tubes (supplied by Jiangsu Kangjian Medical Apparatus Co., Ltd. ) respectively. After blood collection, 3, 200 g of each sample was centrifuged at 4℃ for 10 min. the supernatant plasma was pipetted, immediately transferred to dry ice, and preserved in a refrigerator at -80℃ for LC-MS / MS analysis.

[0796] Data analysis: Plasma concentrations were processed using a non-compartmental model with Phoenix WinNonlin 6.3 pharmacokinetic software, and the pharmacokinetic parameters Cmax, T1 / 2, and AUC0-last were calculated using a linear-log trapezoidal method, with the result as shown in Table 24.

[0797] Table 24 Rat PK result

[0798] Note: T1 / 2: Time required to eliminate half of the compound; Cmax: Peak concentration; AUC0-last: Concentration integral area in a duration from 0 to last sampling;

[0799] Experimental conclusion: The result of the pharmacokinetic study in rats shows that the compound of the present invention has a long half-life, high oral plasma exposure, and excellent pharmacokinetic properties.

[0800] Experimental Example 3: Pharmacodynamic test in rats

[0801] Test method 1: In vivo pharmacodynamic model of rats with passive heymann nephritis

[0802] To investigate the ability of the compound of the present invention to improve renal function in rats with heymann nephritis induced by Sheep Anti-Rat Fx1A Serum, including evaluation on reducing proteinuria level and improving renal tissue damage.

[0803] Experimental process: experimental animals: male SD rats, 7-10 weeks old with body weight of 200-300 g.

[0804] (1) Modelling

[0805] On day D-2 before administration, rat urine was collected. On the first day D1 of the experiment, each animal in the control group (group 1) was given 5 mL / kg of Sheep Non-Immune serum through a single injection into the tail vein; and each animal in the modelling group and the dosing group (groups 2-6) was given 5 mL / kg of Sheep Anti-Rat Fx1A Serum through a single injection into the tail vein.

[0806] (2) Drug administration

[0807] The drug is administered by gavage twice a day at an interval of 8 h at a volume dose of 10 mL / kg. 1 h before modelling on D1, each animal in the groups 1 and 2 was given blank solvent 20%PEG 400 / 10%Solutol / 70%water; each animal in the group 3 was given the control compound (60 mpk) ; each animal in the groups 4-6 was given the compound of the present invention at different concentrations (5 mpk, 20 mpk, and 60 mpk) ; and after an interval of 8 h from the first administration, each group was re-administered at the same dose and volume as the first administration. On D2-D14, animals in each group were given different compounds or solvents as per the dose, volume, administration mode, and frequency on day D1 for 14 consecutive days (including day 1) .

[0808] (3) Sample collection

[0809] Urine collection: On D-2 before administration, and on D4, D6, D8, D11, and D14 after administration, rat urine samples were collected in 2-4 h and 4-6 h after the first administration, transferred into EP tubes, and stored in a refrigerator at -80℃ to -60℃ for detection of rat urine protein and urine creatinine.

[0810] Kidney sample collection: All animals were euthanized on Day 15 by CO2 inhalation anesthesia, to collect bilateral kidneys. Each left kidney was cut transversely and each right kidney was cut longitudinally. Half of the transverse section (left side) and half of the longitudinal section (right side) were immobilized with formalin (placed in a given EP tube) .

[0811] (4) Analysis:

[0812] Urinalysis: Ten-fold diluted (Decrease mode) of rat urine creatinine (uCRE) (10 μl sample+90 μl normal saline (0.9%normal saline) ) was used for normal loading. If an upper detection limit was exceeded, the sample was 20-fold diluted (Increase mode) (5 μl sample+95 μl saline (0.9%saline) ) . The original rat urine was detected for urine total protein (uTP) . If the upper detection limit was exceeded, the sample was first 10-fold diluted (Decrease mode) (10 μl of sample+90 μl of normal saline (0.9%normal saline) ) . If the upper detection limit was still exceeded after ten-fold dilution, the sample was 100-fold diluted (Increase mode) (2 μl of sample+198 μl of normal saline (0.9%normal saline) ) . The data was read through an analytical instrument HITACHI LST008 AS (P) .

[0813] Renal pathological score: The degree of drug damage to rat kidney (paraffin section) was analysed by HE staining. Scoring standard: 0 means normal, 1 means infiltration of a few mesangial cells, 2 means infiltration of more mesangial cells, 3 means proliferation of several glomerular mesangial cells and infiltration of several mesangial cells, and 4 means renal tubular atrophy, glomerular crescent formation and sclerosis.

[0814] Technical effects

[0815] The compound of the present invention has obvious inhibitory activity against activation of the human serum alternative pathway, can significantly inhibit LPS-stimulated complement activation, reduce the urinary protein level, and improve the renal function; the PK result shows that the compound of the present invention exhibits a long half-life and high drug exposure, has excellent in vivo pharmacokinetic properties, and has better druggability; and the crystal form and the salt form of the compound of the present invention feature a simple preparation process, stable crystal form and chemical properties, and easy preparation, and have broad application prospects in the prevention and / or treatment of complement factor B-related diseases.

[0816] All documents mentioned in the present invention are incorporated by reference in the present application, just like each document being individually incorporated by reference. In addition, it should be understood that after reading the above teaching content of the present invention, those skilled in the art can make various alterations or modifications to the present invention, and these equivalent forms are also encompassed within the scope defined by the appended claims of the present application.

Claims

1.An acid addition salt of a compound of formula (I) : 2.The acid addition salt according to claim 1, wherein the acid addition salt is crystalline.3.The acid addition salt according to claim 2, wherein the crystalline acid addition salt is an anhydrous salt form.4.The acid addition salt according to claim 2, wherein the crystalline acid addition salt is a hydrate and / or a solvate.5.The acid addition salt according to any one of claims 1 to 4, wherein the acid addition salt is pharmaceutically acceptable.6.The acid addition salt according to any one of claims 1 to 5, wherein the acid addition salt is a hydrochloride salt.7.The acid addition salt according to claim 6, wherein the acid addition salt is a monohydrochloride salt.8.The acid addition salt according to claim 7, wherein the monohydrochloride salt is anhydrous or a lattice channel hydrate, optionally wherein the anhydrous monohydrochloride salt or the lattice channel hydrate monohydrochloride salt further comprises water of adsorption.9.The acid addition salt according to any one of claims 6 to 8, wherein the hydrochloride salt is in hydrochloride crystal form A, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.891±0.20°, 17.497±0.20°, and 18.442±0.20°.10.The acid addition salt according to claim 9, wherein the X-ray powder diffraction pattern has 4 or more than 4 characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.891±0.20°, 14.992±0.20°, 16.523±0.20°, 17.497±0.20°, 18.442±0.20°, and 22.524±0.20°.11.The acid addition salt according to claim 9 or claim 10, wherein the 10 most intense peaks of the X-ray powder diffraction pattern include 5 or more peaks which have a 2θ angle selected from: 9.891±0.20°, 13.103±0.20°, 13.502±0.20°, 14.992±0.20°, 16.523±0.20°, 17.497±0.20°, 18.442±0.20°, 20.964±0.20°, 22.524±0.20° and 22.785±0.20°.12.The acid addition salt according to any one of claims 9 to 11, wherein the crystal form A has one or more technical features selected from the group consisting of:an XRPD pattern of the crystal form A substantially as shown in FIG. 1; and / ora DSC curve of the crystal form A substantially as shown in FIG. 2; and / ora TGA curve of the crystal form A substantially as shown in FIG. 3.13.The acid addition salt according to any one of claims 9 to 12, wherein the crystal form A is anhydrous or a lattice channel hydrate, optionally wherein the crystal form A further comprises water of adsorption, such that the crystal form has the formula (II-1) :wherein y is selected from 0-2.5.14.The acid addition salt according to any one of claims 6 to 8, wherein the hydrochloride salt is:(i) in hydrochloride crystal form B, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 10.343±0.20°, 15.682±0.20°, and 17.766±0.20°; or(ii) is in hydrochloride crystal form C, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 15.105±0.20°, 15.784±0.20°, and 18.106±0.20°; or(iii) is in hydrochloride crystal form H, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form H using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.262±0.20°, 15.648±0.20°, and 16.506±0.20°.15.The acid addition salt according to claim 6 or claim 7, wherein the hydrochloride salt is an acetone solvate, and optionally wherein:(i) the hydrochloride salt has the formula (II-1) :and / or(ii) the hydrochloride salt is in hydrochloride crystal form P, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form P using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 15.022±0.20°, 20.120±0.20°, and 22.785±0.20°.16.The acid addition salt according to any one of claims 1 to 5, wherein the acid addition salt is:(i) a sulfate salt, optionally wherein the sulfate salt is in sulfate crystal form D, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form D using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 6.372±0.20°, 6.907±0.20°, and 11.355±0.20°; or(ii) a maleate salt, optionally wherein the maleate salt is in maleate crystal form E, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.786±0.20°, 9.955±0.20°, and 23.622±0.20°; or(iii) a mesylate salt, optionally wherein the mesylate salt is in mesylate crystal form F, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form F using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 8.012±0.20°, 8.535±0.20°, and 9.966±0.20°; or(iv) a tosylate salt, optionally wherein the tosylate salt is in tosylate crystal form G, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form G using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 9.252±0.20°, 17.462±0.20°, and 21.365±0.20°.17.A hydrochloride crystal form of the compound of formula (I) : wherein the hydrochloride crystal form is prepared by or preparable by a method comprising the steps of:(i) dissolving a hydrochloride salt of the compound of formula (I) in a mixture of water and solvent X1 at temperature T1 to obtain a solution, wherein solvent X1 is selected from acetonitrile, acetic acid or a mixture thereof;(ii) optionally filtering the solution;(iii) optionally adding a solvent X2 to the solution, wherein solvent X2 is an ether such as methyl tert-butyl ether;(iv) optionally adding one or more seed crystals of the hydrochloride crystal form to the solution;(v) optionally maintaining the resultant mixture or solution at temperature T1 for a duration D1 from the earliest of the initial addition of the solvent X2 or the one or more seed crystals;(vi) cooling the resultant mixture or solution to temperature T2;(vii) optionally maintaining the resultant mixture or solution at temperature T2 for a duration D2; and(viii) collecting the resultant precipitate, optionally with drying, to provide the hydrochloride crystal form.18.A cation salt of a compound of formula (I) : 19.The cation salt according to claim 18, wherein the cation salt is a sodium salt, optionally wherein the sodium salt is amorphous.20.A crystalline free base form of a compound of formula (I) : 21.The crystalline free base form according to claim 20, wherein the free base form is anhydrous.22.The crystalline free base form according to claim 20, wherein the free base form is a hydrate and / or a solvate.23.The crystalline free base form according to any one of claims 20 to 22, wherein the free base form is pharmaceutically acceptable.24.The crystalline free base form according to any one of claims 20 to 23, wherein the crystalline free base form further comprises water and / or one or more solvents of adsorption.25.The crystalline free base form according to any one of claims 20 to 24, wherein:(i) the free base is in free base crystal form J, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form J using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.556±0.20°, 11.810±0.20°, and 12.411±0.20°; or(ii) the free base is in free base crystal form K, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form K using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.337±0.20°, 7.504±0.20°, and 11.458±0.20°; or(iii) the free base is in free base crystal form L, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form L using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.762±0.20°, 12.605±0.20°, and 20.304±0.20°; or(iv) the free base is in free base crystal form N, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form N using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 4.584±0.20°, 11.925±0.20°, and 19.629±0.20°; or(v) the free base is in free base crystal form M, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form M using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.661±0.20°, 9.952±0.20°, and 16.126±0.20°; or(vi) the free base is in free base crystal form O, wherein an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form O using Cu Kα radiation has characteristic diffraction peaks at 2θ angles of: 7.997±0.20°, 10.121±0.20°, and 22.405±0.20°.26.A method for preparing the acid addition salt according to any one of claims 1 to 16, the cation salt according to claim 18 or claim 19, or the crystalline free base according to any one of claims 20 to 25, the method comprising steps of:providing a suspension of the compound of formula (I) or a salt thereof in a solvent X, optionally stirring or otherwise agitating the suspension, separating the solid from the supernatant, e.g. by filtering the suspension, and drying, e.g. vacuum drying, the resulting solid to obtain the salt or crystal form;optionally wherein the solvent X is selected from water, acetic acid, acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol, trifluoroethanol, isopropanol, n-butanol, methylcyclohexane, n-heptane, methyl tert-butyl ether, acetone, methyl isobutyl ketone, dichloromethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, or a combination thereof.27.A method of preparing hydrochloride crystal form A of the compound of formula (I) as claimed in any of one claims 9 to 13, the method comprising the steps of:(i) dissolving a hydrochloride salt of the compound of formula (I) in a mixture of water and solvent X1 at temperature T1 to obtain a solution, wherein solvent X1 is selected from acetonitrile, acetic acid or a mixture thereof;(ii) optionally filtering the solution;(iii) optionally adding a solvent X2 to the solution, wherein solvent X2 is an ether such as methyl tert-butyl ether;(iv) optionally adding one or more seed crystals of hydrochloride crystal form A to the solution;(v) optionally maintaining the resultant mixture or solution at temperature T1 for a duration D1 from the earliest of the initial addition of the solvent X2 or the one or more seed crystals;(vi) cooling the resultant mixture or solution to temperature T2;(vii) optionally maintaining the resultant mixture or solution at temperature T2 for a duration D2; and(viii) collecting the resultant precipitate, optionally with drying, to provide hydrochloride crystal form A.28.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and: (i) the acid addition salt according to any one of claims 1 to 16, or (ii) the hydrochoride crystal form according to claim 17, or (iii) the cation salt according to claim 18 or claim 19, or (iv) the crystalline free base form according to any one of claims 20 to 25.29.The acid addition salt according to any one of claims 1 to 16, or the hydrochoride crystal form according to claim 17, or the cation salt according to claim 18 or claim 19, or the crystalline free base form according to any one of claims 20 to 25, for use in medicine.30.The acid addition salt according to any one of claims 1 to 16, or the hydrochoride crystal form according to claim 17, or the cation salt according to claim 18 or claim 19, or the crystalline free base form according to any one of claims 20 to 25, or the pharmaceutical composition accoridng to claim 28, for use in preventing or treating a complement factor B-related disease; preferably, the disease being selected from the group consisting of: diabetic nephropathy, IgA nephropathy, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, C3 glomerulopathy, atypical hemolytic uremic syndrome, and membranous nephropathy.31.A method of inhibiting complement factor B, the method comprising the use of the acid addition salt according to any one of claims 1 to 16, or the hydrochoride crystal form according to claim 17, or the cation salt according to claim 18 or claim 19, or the crystalline free base form according to any one of claims 20 to 25, or the pharmaceutical composition accoridng to claim 28, to inhibit complement factor B.

Images