Polymorphic compounds and uses thereof

Abstract

The present invention provides freebase and salt forms useful for treating various SMARCA2-mediated disorders, such as cancer, by the administration of small molecule therapeutics that act as inhibitors of SMARCA2. Pharmaceutical compositions comprising the freebase and salt forms, as well as methods of their use and preparation, are also described.

Description

POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOFFIELD OF THE INVENTION

[0001] The disclosure is directed to SMARCA2 inhibitors and methods of their use.BACKGROUND

[0002] The human SWItch / Sucrose Non-Fermentable (SWI / SNF) complexes are ATP-dependent chromatin remodelers. These large complexes play important roles in essential cellular processes, such as transcription, DNA repair and replication by regulating DNA accessibility.

[0003] Mutations in the genes encoding up to 20 canonical SWI / SNF subunits are observed in nearly 20%of all human cancers with the highest frequency of mutations observed in rhabdoid tumors, female cancers (including ovarian, uterine, cervical and endometrial) , lung adenocarcinoma, gastric adenocarcinoma, melanoma, esophageal, and renal clear cell carcinoma.

[0004] SMARCA2 (BRM) and SMARCA4 (BRG1) are the subunits containing catalytic ATPase domains and they are essential for the function of SWI / SNF in perturbation of histone-DNA contacts, thereby providing access points to transcription factors and cognate DNA elements that facilitate gene activation and repression.

[0005] SMARCA2 and SMARCA4 share a high degree of homology (up to 75%) . SMARCA4 is frequently mutated in primary tumors (i.e., deleted or inactivated) , particularly in lung cancer (12%) , melanoma, liver cancer and pancreatic cancer. SMARCA2 is one of the top essential genes in SMARCA4-mutant (deleted) cancer cell line. This is because SMARCA4 deleted cancer cells exclusively rely on SMARCA2 ATPase activity for their chromatin remodeling activity for cellular functions such as cell proliferation, survival and growth. Thus, targeting SMARCA2 may be promising therapeutic approach in SMARCA4-related or deficient cancers (genetic synthetic lethality) .

[0006] Previous studies have demonstrated the strong synthetic lethality using gene expression manipulation such as RNAi; downregulating SMARCA2 gene expression in SMARCA4 mutated cancer cells results in suppression of cancer cell proliferation. However, SMARCA2 / 4 bromodomain inhibitors (e.g., PFI-3) exhibit none to minor effects on cell proliferation inhibition [Vangamudi et al. Cancer Res 2015] . This phenotypic discrepancy between gene expression downregulation and small molecule-based approach lead us to investigating protein degradation bispecific molecules in SMARCA4 deficient cancers.

[0007] SMARCA2 is also reported to play roles in multiple myeloma expressing t (4; 14) chromosomal translocation [Chooi et al. Cancer Res abstract 2018] . SMARCA2 interacts with NSD2 and regulates gene expression such as PRL3 and CCND1. SMARCA2 gene expression downregulation with shRNA reduces cell cycle S phase and suppresses cell proliferation of t (4; 14) MM cells.

[0008] Therapeutic compounds that inhibit SMARCA2 and / or SMARCA4 are needed.SUMMARY OF THE INVENTION

[0009] It has now been found that compounds of the present invention, and compositions thereof, are useful for treating, preventing, and / or reducing a risk of a disease, disorder, or condition in a SMARCA2-mediated disorder. Such compounds are represented by the chemical structure below, denoted as compound A: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0010] Compounds of the present invention, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, are useful for treating a variety of diseases, disorders or conditions, associated with SMARCA2-mediation. Such diseases, disorders, or conditions include those described herein.  BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0011] FIG. 1 depicts the XRPD pattern of Compound A free base Form A.

[0012] FIG. 2 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A free base Form A.

[0013] FIG. 3 depicts the XRPD pattern of Compound A free base Form B.

[0014] FIG. 4 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A free base Form B.

[0015] FIG. 5 depicts the XRPD pattern of Compound A free base Form C.

[0016] FIG. 6 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A free base Form C.

[0017] FIG. 7 depicts the XRPD pattern of Compound A fumarate salt Form A.

[0018] FIG. 8 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A fumarate Form A.

[0019] FIG. 9 depicts the XRPD pattern of Compound A oxalate salt Form A.

[0020] FIG. 10 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A oxalate Form A.

[0021] FIG. 11 depicts the XRPD pattern of Compound A hippurate salt Form A.

[0022] FIG. 12 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A hippurate Form A.

[0023] FIG. 13 depicts the XRPD pattern of Compound A trihydrochloride salt Form A.

[0024] FIG. 14 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A trihydrochloride Form A.

[0025] FIG. 15 depicts the XRPD pattern of Compound A trihydrochloride salt Form B.

[0026] FIG. 16 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Compound A trihydrochloride Form B.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONGeneral Description of Certain Aspects of the Invention

[0027] United States Patent No. U.S. 11,702,423 (hereinafter “the ‘423 patent” ) , filed June 9, 2021, the entirety of which is hereby incorporated herein by reference, describes certain SMARCA2 inhibitors. Such compounds include compound A:

[0028] Compound A, (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3- ( ( (S) -1- ( (R) -3- ( (S) -2- (2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahydro-8H-pyrazino [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) pyrrolidin-1-yl) propan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide, and its synthesis, is set forth in the ‘423 patent.

[0029] It would be desirable to provide a solid form of compound A (e.g., as a freebase thereof or salt thereof) that imparts characteristics such as improved aqueous solubility, stability and ease of formulation. Accordingly, the present invention provides both free base forms and salt forms of compound A.Free Base Forms of Compound A

[0030] It is contemplated that compound A free base can exist in a variety of physical forms. For example, compound A free base can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A free base is in solid form. When compound A free base is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0031] In some embodiments, the present invention provides a form of compound A free base substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include different forms of compound A free base, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A. In certain embodiments, at least about 95%by weight of a form of compound A free base is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of a form of compound A free base is present.

[0032] According to one embodiment, a form of compound A free base is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, a form of compound A free base contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, a form of compound A free base contains no more than about 1.0 area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0033] The structure depicted for a form of compound A free base is also meant to include all tautomeric forms of compound A free base. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0034] It has been found that compound A free base can exist in a variety of solid forms. Exemplary such forms include polymorphs such as those described herein.

[0035] As used herein, the term "polymorph" refers to the different crystal structures into which a compound, or a salt or solvate thereof, can crystallize.

[0036] As used herein, the term "about" , when used in reference to a degree 2-theta value refers to the stated value ± 0.2 degree 2-theta.

[0037] In certain embodiments, compound A free base is a crystalline solid. In other embodiments, compound A free base is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A free base. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A free base " means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A free base. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A free base is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A free base is present.

[0038] It has been found that compound A free base can exist in at least three distinct polymorphic forms. In certain embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A free base referred to herein as Form A. In certain embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A free base referred to herein as Form B. In certain embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A free base referred to herein as Form C.

[0039] In some embodiments, compound A free base is amorphous. In some embodiments, compound A free base is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A free base. Form A of Compound A Free Base

[0040] In some embodiments, Form A of compound A free base has at least 1, 2, 3, 4 or 5 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 1 below. Table 1 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Free Base 1 In this and all subsequent tables,  the position 2θ is within ± 0.2.

[0041] In some embodiments, Form A of compound A free base is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction (XRPD) pattern selected from those at about 12.7, about 15.5 and about 21.8 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A free base is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 12.7, about 15.5 and about 21.8 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A free base is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 12.7, about 15.5 and about 21.8 degrees 2-theta.

[0042] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 1.

[0043] Methods for preparing Form A of compound A free base are described infra. Form B of Compound A Free Base

[0044] In some embodiments, Form B of compound A free base has at least 1, 2, 3, 4 or 5 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 2 below. Table 2 -XRPD Peak Positions for Form B of Compound A Free Base

[0045] In some embodiments, Form B of compound A free base is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction (XRPD) pattern selected from those at about 19.3, about 21.8 and about 22.4 degrees 2-theta. In some embodiments, Form B of compound A free base is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 19.3, about 21.8 and about 22.4 degrees 2-theta. In some embodiments, Form B of compound A free base is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 19.3, about 21.8 and about 22.4 degrees 2-theta.

[0046] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 3.

[0047] Methods for preparing Form B of compound A free base are described infra. Form C of Compound A Free Base

[0048] In some embodiments, Form C of compound A free base has at least 1, 2, 3, 4 or 5 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 3 below. Table 3 -XRPD Peak Positions for Form C of Compound A Free Base

[0049] In some embodiments, Form C of compound A free base is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction (XRPD) pattern selected from those at about 12.8, about 14.6 and about 20.2 degrees 2-theta. In some embodiments, Form C of compound A free base is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 12.8, about 14.6 and about 20.2 degrees 2-theta. In some embodiments, Form C of compound A free base is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 12.8, about 14.6 and about 20.2 degrees 2-theta.

[0050] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 5.

[0051] Methods for preparing Form C of compound A free base are described infra.

[0052] In some embodiments, the present invention provides compound A free base: wherein said compound is crystalline.

[0053] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound is substantially free of amorphous compound A free base.

[0054] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0055] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 12.7, about 15.5 and about 21.8 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about about 12.7, about 15.5 and about 21.8 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about about 12.7, about 15.5 and about 21.8 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound is of Form A.

[0056] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 1.

[0057] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 19.3, about 21.8 and about 22.4 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 19.3, about 21.8 and about 22.4 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 19.3, about 21.8 and about 22.4 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound is of Form B.

[0058] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 3.

[0059] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 12.8, about 14.6 and about 20.2 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 12.8, about 14.6 and about 20.2 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 12.8, about 14.6 and about 20.2 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound is of Form C.

[0060] In some embodiments, the present invention provides compound A free base, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 5.

[0061] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A free base and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0062] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A free base or composition thereof. In some embodiments, compound A free base is of Form A. In some embodiments, compound A free base is of Form B. In some embodiments, compound A free base is of Form C.

[0063] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0064] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas.

[0065] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0066] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0067] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A free base. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A free base. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A free base.Salt Forms of Compound A

[0068] In some embodiments, an acid and compound A are ionically bonded to form compound A fumarate salt, described below. It is contemplated that compound A fumarate salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A fumarate salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A fumarate salt is in solid form. When compound A fumarate salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary such solid forms of compound A fumarate salt are described in more detail below. Fumarate Salts of Compound A

[0069] According to one embodiment, the present invention provides a fumarate salt of compound A:

[0070] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that the fumaric acid and compound A are ionically bonded to form compound A fumarate salt. It is contemplated that compound A fumarate salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A fumarate salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A fumarate salt is in solid form. When compound A fumarate salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0071] In some embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess fumaric acid, excess compound A, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A fumarate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A fumarate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A fumarate salt is present.

[0072] According to one embodiment, compound A fumarate salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A fumarate salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A fumarate salt contains no more than about 1.0 area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0073] The structure depicted for compound A fumarate salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A fumarate salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0074] In certain embodiments, compound A fumarate salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A fumarate salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A fumarate salt. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A fumarate salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A fumarate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A fumarate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A fumarate salt is present.

[0075] It has been found that compound A fumarate salt can exist in a variety of distinct polymorphic forms. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A fumarate salt referred to herein as Form A.

[0076] In some embodiments, compound A fumarate salt is amorphous. In some embodiments, compound A fumarate salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A fumarate salt. Form A of Compound A Fumarate Salt

[0077] In some embodiments, Form A of compound A fumarate salt has at least 1, 2, 3, 4 or 5 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 4 below. Table 4 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Fumarate Salt

[0078] In some embodiments, Form A of compound A fumarate salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 21.5, about 23.5 and about 23.7 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A fumarate salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 21.5, about 23.5 and about 23.7 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A fumarate salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 21.5, about 23.5 and about 23.7 degrees 2-theta.

[0079] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 7.

[0080] Methods for preparing Form A of compound A fumarate salt are described infra.

[0081] In some embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt:

[0082] In some embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt, wherein said compound is crystalline.

[0083] In some embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A fumarate salt.

[0084] In some embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0085] In some embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 21.5, about 23.5 and about 23.7 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 21.5, about 23.5 and about 23.7 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 21.5, about 23.5 and about 23.7 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt, wherein said compound is of Form A.

[0086] In some embodiments, the present invention provides compound A fumarate salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 7.

[0087] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A fumarate salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0088] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A fumarate salt or composition thereof. In some embodiments, compound A fumarate salt is of Form A.

[0089] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0090] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas.

[0091] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0092] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0093] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A fumarate salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A fumarate salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A fumarate salt. Oxalate Salts of Compound A

[0094] According to one embodiment, the present invention provides an oxalate salt of compound A:

[0095] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that oxalic acid and compound A are ionically bonded to form compound A oxalate salt. It is contemplated that compound A oxalate salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A oxalate salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A oxalate salt is in solid form. When compound A oxalate salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0096] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess oxalic acid, excess compound A, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A oxalate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A oxalate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A oxalate salt is present.

[0097] According to one embodiment, compound A oxalate salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A oxalate salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A oxalate salt contains no more than about 1.0 area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0098] The structure depicted for compound A oxalate salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A oxalate salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0099] In certain embodiments, compound A oxalate salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A oxalate salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A oxalate salt. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A oxalate salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A oxalate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A oxalate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A oxalate salt is present.

[0100] It has been found that compound A oxalate salt can exist in a variety of distinct polymorphic forms. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A oxalate salt referred to herein as Form A.

[0101] In some embodiments, compound A oxalate salt is amorphous. In some embodiments, compound A oxalate salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A oxalate salt. Form A of Compound A Oxalate Salt

[0102] In some embodiments, Form A of compound A oxalate salt has at least 1, 2, 3, 4 or 5 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 5 below. Table 5 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Oxalate Salt

[0103] In some embodiments, Form A of compound A oxalate salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 12.0, about 16.5 and about 23.3 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A oxalate salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 12.0, about 16.5 and about 23.3 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A oxalate salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 12.0, about 16.5 and about 23.3 degrees 2-theta.

[0104] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 9.

[0105] Methods for preparing Form A of compound A oxalate salt are described infra.

[0106] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt:

[0107] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound is crystalline.

[0108] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A oxalate salt.

[0109] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0110] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 12.0, about 16.5 and about 23.3 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 12.0, about 16.5 and about 23.3 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 12.0, about 16.5 and about 23.3 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound is of Form A.

[0111] In some embodiments, the present invention provides compound A oxalate salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 9.

[0112] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A oxalate salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0113] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A fumarate salt or composition thereof. In some embodiments, compound A oxalate salt is of Form A.

[0114] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0115] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas.

[0116] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0117] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0118] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A oxalate salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A oxalate salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A oxalate salt. Hippurate Salts of Compound A

[0119] According to one embodiment, the present invention provides a hippurate salt of compound A:

[0120] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that hippuric acid and compound A are ionically bonded to form compound A hippurate salt. It is contemplated that compound A hippurate salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A hippurate salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A hippurate salt is in solid form. When compound A hippurate salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0121] In some embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess hippuric acid, excess compound A, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A hippurate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A hippurate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A hippurate salt is present.

[0122] According to one embodiment, compound A hippurate salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A hippurate salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A hippurate salt contains no more than about 1.0 area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0123] The structure depicted for compound A hippurate salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A hippurate salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0124] In certain embodiments, compound A hippurate salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A hippurate salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A hippurate salt. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A hippurate salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A hippurate salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A hippurate salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A hippurate salt is present.

[0125] It has been found that compound A hippurate salt can exist in a variety of distinct polymorphic forms. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A hippurate salt referred to herein as Form A.

[0126] In some embodiments, compound A hippurate salt is amorphous. In some embodiments, compound A hippurate salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A hippurate salt. Form A of Compound A Hippurate Salt

[0127] In some embodiments, Form A of compound A hippurate salt has at least 1, 2, 3, 4 or 5 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 6 below. Table 6 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Hippurate Salt

[0128] In some embodiments, Form A of compound A hippurate salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 15.7, about 25.4 and about 26.0 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A hippurate salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 15.7, about 25.4 and about 26.0 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A hippurate salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 15.7, about 25.4 and about 26.0 degrees 2-theta.

[0129] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 11.

[0130] Methods for preparing Form A of compound A hippurate salt are described infra.

[0131] In some embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt:

[0132] In some embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound is crystalline.

[0133] In some embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A hippurate salt.

[0134] In some embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0135] In some embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 15.7, about 25.4 and about 26.0 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 15.7, about 25.4 and about 26.0 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 15.7, about 25.4 and about 26.0 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound is of Form A.

[0136] In some embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 11.

[0137] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A hippurate salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0138] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A fumarate salt or composition thereof. In some embodiments, compound A hippurate salt is of Form A.

[0139] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0140] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas.

[0141] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0142] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0143] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A hippurate salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A hippurate salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A hippurate salt. Trihydrochloride Salts of Compound A

[0144] According to one embodiment, the present invention provides a trihydrochloride salt of compound A:

[0145] It will be appreciated by one of ordinary skill in the art that hydrochloric acid and compound A are ionically bonded to form compound A trihydrochloride salt. It is contemplated that compound A trihydrochloride salt can exist in a variety of physical forms. For example, compound A trihydrochloride salt can be in solution, suspension, or in solid form. In certain embodiments, compound A trihydrochloride salt is in solid form. When compound A trihydrochloride salt is in solid form, said compound may be amorphous, crystalline, or a mixture thereof. Exemplary solid forms are described in more detail below.

[0146] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt substantially free of impurities. As used herein, the term "substantially free of impurities" means that the compound contains no significant amount of extraneous matter. Such extraneous matter may include excess hydrochloric acid, excess compound A, residual solvents, or any other impurities that may result from the preparation of, and / or isolation of, compound A trihydrochloride salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of compound A trihydrochloride salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of compound A trihydrochloride salt is present.

[0147] According to one embodiment, compound A trihydrochloride salt is present in an amount of at least about 97, 97.5, 98.0, 98.5, 99, 99.5, 99.8 weight percent where the percentages are based on the total weight of the composition. According to another embodiment, compound A trihydrochloride salt contains no more than about 3.0 area percent HPLC of total organic impurities and, in certain embodiments, no more than about 1.5 area percent HPLC total organic impurities relative to the total area of the HPLC chromatogram. In other embodiments, compound A trihydrochloride salt contains no more than about 1.0 area percent HPLC of any single impurity; no more than about 0.6 area percent HPLC of any single impurity, and, in certain embodiments, no more than about 0.5 area percent HPLC of any single impurity, relative to the total area of the HPLC chromatogram.

[0148] The structure depicted for compound A trihydrochloride salt is also meant to include all tautomeric forms of compound A trihydrochloride salt. Additionally, structures depicted here are also meant to include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. For example, compounds having the present structure except for the replacement of hydrogen by deuterium or tritium, or the replacement of a carbon by a 13C-or 14C-enriched carbon are within the scope of this invention.

[0149] In certain embodiments, compound A trihydrochloride salt is a crystalline solid. In other embodiments, compound A trihydrochloride salt is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A trihydrochloride salt. As used herein, the term "substantially free of amorphous compound A trihydrochloride salt" means that the compound contains no significant amount of amorphous compound A trihydrochloride salt. In certain embodiments, at least about 95%by weight of crystalline compound A trihydrochloride salt is present. In still other embodiments of the invention, at least about 99%by weight of crystalline compound A trihydrochloride salt is present.

[0150] It has been found that compound A trihydrochloride salt can exist in a variety of distinct polymorphic forms. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A trihydrochloride salt referred to herein as Form A. In some embodiments, the present invention provides a polymorphic form of compound A trihydrochloride salt referred to herein as Form B.

[0151] In some embodiments, compound A trihydrochloride salt is amorphous. In some embodiments, compound A trihydrochloride salt is amorphous, and is substantially free of crystalline compound A trihydrochloride salt. Form A of Compound A Trihydrochloride Salt

[0152] In some embodiments, Form A of compound A trihydrochloride salt has at least 1, 2, 3, 4 or 5 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 7 below. Table 7 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Trihydrochloride Salt

[0153] In some embodiments, Form A of compound A trihydrochloride salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 16.2, about 20.8 and about 25.5 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A trihydrochloride salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 16.2, about 20.8 and about 25.5 degrees 2-theta. In some embodiments, Form A of compound A trihydrochloride salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 16.2, about 20.8 and about 25.5 degrees 2-theta.

[0154] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 13.

[0155] Methods for preparing Form A of compound A trihydrochloride salt are described infra. Form B of Compound A Trihydrochloride Salt

[0156] In some embodiments, Form B of compound A trihydrochloride salt has at least 1, 2, 3, 4 or 5 spectral peak (s) selected from the peaks listed in Table 8 below. Table 8 -XRPD Peak Positions for Form B of Compound A Trihydrochloride Salt

[0157] In some embodiments, Form B of compound A trihydrochloride salt is characterized in that it has one or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 11.4, about 14.8 and about 18.3 degrees 2-theta. In some embodiments, Form B of compound A trihydrochloride salt is characterized in that it has two or more peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 11.4, about 14.8 and about 18.3 degrees 2-theta. In some embodiments, Form B of compound A trihydrochloride salt is characterized in that it has all three peaks in its X-ray powder diffraction pattern selected from those at about 11.4, about 14.8 and about 18.3 degrees 2-theta.

[0158] In certain embodiments, the X-ray powder diffraction pattern is substantially similar to the XRPD provided in Figure 15.

[0159] Methods for preparing Form B of compound A trihydrochloride salt are described infra.

[0160] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt:

[0161] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound is crystalline.

[0162] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A trihydrochloride salt.

[0163] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound is substantially free of impurities.

[0164] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 16.2, about 20.8 and about 25.5 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 16.2, about 20.8 and about 25.5 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 16.2, about 20.8 and about 25.5 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A hippurate salt, wherein said compound is of Form A.

[0165] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 13.

[0166] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound has one or more peaks in its XRPD selected from those at about 11.4, about 14.8 and about 18.3 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound has at least two peaks in its XRPD selected from those at about 11.4, about 14.8 and about 18.3 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound has at least three peaks in its XRPD selected from those at about 11.4, about 14.8 and about 18.3 degrees 2-theta. In some such embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound is of Form B.

[0167] In some embodiments, the present invention provides compound A trihydrochloride salt, wherein said compound has an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 15.

[0168] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising compound A trihydrochloride salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0169] In some embodiments, the present invention provides a method of treating a SMARCA2-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient compound A trihydrochloride salt or composition thereof. In some embodiments, compound A trihydrochloride salt is of Form A. In some embodiments, compound A trihydrochloride salt is of Form B.

[0170] In some embodiments, the SMARCA2-mediated disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is a SMARCA4 deleted cancer.

[0171] In some embodiments, the cancer is squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas.

[0172] In some embodiments, the cancer is acute myeloid leukemia (AML) , T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0173] In some embodiments, the lung cancer is SMARCA4 deficient non-small cell lung cancer.

[0174] In some embodiments, the patient is administered a pharmaceutical composition of compound A trihydrochloride salt. In some embodiments, the administration is oral administration of compound A trihydrochloride salt. In some embodiments, the administration is intravenous administration of compound A trihydrochloride salt. General Methods of Providing a Salt Compound

[0175] Compound A is prepared according to the methods described in detail in the '423 patent, the entirety of which is hereby incorporated herein by reference. Salt compounds of general formula X, which formula encompasses, inter alia, salt compound A trihydrochloride salt and / or particular forms thereof, are prepared from compound A, according to the general Scheme below.

[0176] For instance, compound A trihydrochloride salt and forms thereof, are prepared from compound A by combining compound A with an appropriate acid to form a salt of that acid. Thus, another aspect of the present invention provides a method for preparing compound A trihydrochloride salt and forms thereof.

[0177] As described generally above, in some embodiments, the present invention provides a method for preparing a salt compound of the general formula X: comprising steps of: combining compound A: with a suitable acid and optionally a suitable solvent under conditions suitable for  forming a salt compound of general formula X.

[0178] In some embodiments, a suitable acid is hydrochloric acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making a hydrochloride salt of compound A. In certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is compound A trihydrochloride salt. In certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is Form A of compound A trihydrochloride salt. In certain embodiments, the hydrochloride salt of compound A is Form B of compound A trihydrochloride salt.

[0179] In some embodiments, a suitable acid is fumaric acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making a fumarate salt of compound A. In certain embodiments, the fumarate salt of compound A is compound A fumarate salt. In certain embodiments, the fumarate salt of compound A is Form A of compound A fumarate salt.

[0180] In some embodiments, a suitable acid is oxalic acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making an oxalate salt of compound A. In certain embodiments, the oxalate salt of compound A is compound A oxalate salt. In certain embodiments, the oxalate salt of compound A is Form A of compound A oxalate salt.

[0181] In some embodiments, a suitable acid is hippuric acid. In some embodiments, the present invention provides a method of making a hippurate salt of compound A. In certain embodiments, the hippurate salt of compound A is compound A hippurate salt. In certain embodiments, the hippurate salt of compound A is Form A of compound A hippurate salt.

[0182] A suitable solvent may be any solvent system (e.g., one solvent or a mixture of solvents) in which compound A and / or an acid are soluble or are at least partially soluble.

[0183] Examples of suitable solvents useful in the present invention include, but are not limited to protic solvents, aprotic solvents, polar aprotic solvent, or mixtures thereof. In certain embodiments, suitable solvents include an ether, an ester, an alcohol, a ketone, or a mixture thereof. In some embodiments, the solvent is one or more organic alcohols. In some embodiments, the solvent is chlorinated. In some embodiments, the solvent is an aromatic solvent.

[0184] In certain embodiments, a suitable solvent is methanol, ethanol, isopropanol, or acetone wherein said solvent is anhydrous or in combination with water or heptane. In some embodiments, suitable solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, glyme, diglyme, methyl t-butyl ether, t-butanol, n-butanol, and acetonitrile. In some embodiments, a suitable solvent is ethanol. In some embodiments, a suitable solvent is anhydrous ethanol. In some embodiments, the suitable solvent is MTBE.

[0185] In some embodiments, a suitable solvent is ethyl acetate. In some embodiments, a suitable solvent is a mixture of methanol and methylene chloride. In some embodiments, a suitable solvent is a mixture of acetonitrile and water. In certain embodiments, a suitable solvent is methyl acetate, isopropyl acetate, acetone, or tetrahydrofuran. In certain embodiments, a suitable solvent is diethylether. In certain embodiments, a suitable solvent is water. In certain embodiments, a suitable solvent is methyl ethyl ketone. In certain embodiments, a suitable solvent is toluene.

[0186] In some embodiments, the present invention provides a method for preparing a salt compound of the general formula X, comprising one or more steps of removing a solvent and adding a solvent. In some embodiments, an added solvent is the same as the solvent removed. In some embodiments, an added solvent is different from the solvent removed. Means of solvent removal are known in the synthetic and chemical arts and include, but are not limited to, any of those described herein and in the Exemplification.

[0187] In some embodiments, a method for preparing a salt compound of the general formula X comprises one or more steps of heating or cooling a preparation.

[0188] In some embodiments, a method for preparing a salt compound of the general formula X comprises one or more steps of agitating or stirring a preparation.

[0189] In some embodiments, a method for preparing a salt compound of the general formula X comprises a step of adding a suitable acid to a solution or slurry of compound A.

[0190] In some embodiments, a method for preparing a salt compound of the general formula X comprises a step of heating.

[0191] In certain embodiments, a salt compound of formula X precipitates from the mixture. In another embodiment, a salt compound of formula X crystallizes from the mixture. In other embodiments, a salt compound of formula X crystallizes from solution following seeding of the solution (i.e., adding crystals of a salt compound of formula X to the solution) .

[0192] A salt compound of formula X can precipitate out of the reaction mixture or be generated by removal of part or all of the solvent through methods such as evaporation, distillation, filtration (ex. nanofiltration, ultrafiltration) , reverse osmosis, absorption and reaction, by adding an anti-solvent such as heptane, by cooling or by different combinations of these methods.

[0193] As described generally above, a salt compound of formula X is optionally isolated. It will be appreciated that a salt compound of formula X may be isolated by any suitable physical means known to one of ordinary skill in the art. In certain embodiments, precipitated solid salt compound of formula X is separated from the supernatant by filtration. In other embodiments, precipitated solid salt compound of formula X is separated from the supernatant by decanting the supernatant.

[0194] In certain embodiments, a salt compound of formula X is separated from the supernatant by filtration.

[0195] In certain embodiments, an isolated salt compound of formula X is dried in air. In other embodiments, isolated salt compound of formula X is dried under reduced pressure, optionally at elevated temperature.Pharmaceutical Compositions and Methods of Administration

[0196] In some embodiments, the disclosure is directed to pharmaceutical compositions comprising compound A dihydrochloride salt.

[0197] The subject pharmaceutical compositions are typically formulated to provide a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure as the active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof. Where desired, the pharmaceutical compositions contain pharmaceutically acceptable salt and / or coordination complex thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, including inert solid diluents and fillers, diluents, including sterile aqueous solution and various organic solvents, permeation enhancers, solubilizers and adjuvants.

[0198] The subject pharmaceutical compositions can be administered alone or in combination with one or more other agents, which are also typically administered in the form of pharmaceutical compositions. Where desired, the one or more compounds of the invention and other agent (s) may be mixed into a preparation or both components may be formulated into separate preparations to use them in combination separately or at the same time.

[0199] In some embodiments, the concentration of one or more compounds provided in the pharmaceutical compositions of the present invention is less than 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, or 0.0001% (or a number in the range defined by and including any two numbers above) w / w, w / v or v / v.

[0200] In some embodiments, the concentration of one or more compounds of the invention is greater than 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25%18%, 17.75%, 17.50%, 17.25%17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25%15%, 14.75%, 14.50%, 14.25%14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25%11%, 10.75%, 10.50%, 10.25%10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25%8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, or 0.0001% (or a number in the range defined by and including any two numbers above) w / w, w / v, or v / v.

[0201] In some embodiments, the concentration of one or more compounds of the invention is in the range from approximately 0.0001%to approximately 50%, approximately 0.001%to approximately 40%, approximately 0.01%to approximately 30%, approximately 0.02%to approximately 29%, approximately 0.03%to approximately 28%, approximately 0.04%to approximately 27%, approximately 0.05%to approximately 26%, approximately 0.06%to approximately 25%, approximately 0.07%to approximately 24%, approximately 0.08%to approximately 23%, approximately 0.09%to approximately 22%, approximately 0.1%to approximately 21%, approximately 0.2%to approximately 20%, approximately 0.3%to approximately 19%, approximately 0.4%to approximately 18%, approximately 0.5%to approximately 17%, approximately 0.6%to approximately 16%, approximately 0.7%to approximately 15%, approximately 0.8%to approximately 14%, approximately 0.9%to approximately 12%, approximately 1%to approximately 10%w / w, w / v or v / v.

[0202] In some embodiments, the concentration of one or more compounds of the invention is in the range from approximately 0.001%to approximately 10%, approximately 0.01%to approximately 5%, approximately 0.02%to approximately 4.5%, approximately 0.03%to approximately 4%, approximately 0.04%to approximately 3.5%, approximately 0.05%to approximately 3%, approximately 0.06%to approximately 2.5%, approximately 0.07%to approximately 2%, approximately 0.08%to approximately 1.5%, approximately 0.09%to approximately 1%, approximately 0.1%to approximately 0.9%w / w, w / v or v / v.

[0203] In some embodiments, the amount of one or more compounds of the invention is equal to or less than 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, or 0.0001 g (or a number in the range defined by and including any two numbers above) .

[0204] In some embodiments, the amount of one or more compounds of the invention is more than 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, , 0.15 g, 0.2 g, , 0.25 g, 0.3 g, , 0.35 g, 0.4 g, , 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, , 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, or 10 g (or a number in the range defined by and including any two numbers above) .

[0205] In some embodiments, the amount of one or more compounds of the invention is in the range of 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, or 1-3 g.

[0206] The compounds according to the invention are effective over a wide dosage range. For example, in the treatment of adult humans, dosages from 0.01 to 1000 mg, from 0.5 to 100 mg, from 1 to 50 mg per day, and from 5 to 40 mg per day are examples of dosages that may be used. An exemplary dosage is 10 to 30 mg per day. The exact dosage will depend upon the route of administration, the form in which the compound is administered, the subject to be treated, the body weight of the subject to be treated, and the preference and experience of the attending physician.

[0207] A pharmaceutical composition of the invention typically contains an active ingredient (i.e., a compound of the disclosure) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt and / or coordination complex thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, including but not limited to inert solid diluents and fillers, diluents, sterile aqueous solution and various organic solvents, permeation enhancers, solubilizers and adjuvants.

[0208] Described below are non-limiting exemplary pharmaceutical compositions and methods for preparing the same.Pharmaceutical Compositions for Oral Administration.

[0209] In some embodiments, the invention provides a pharmaceutical composition for oral administration containing a compound of the invention, and a pharmaceutical excipient suitable for oral administration.

[0210] In some embodiments, the invention provides a solid pharmaceutical composition for oral administration containing: (i) an effective amount of a compound of the invention; optionally (ii) an effective amount of a second agent; and (iii) a pharmaceutical excipient suitable for oral administration. In some embodiments, the composition further contains: (iv) an effective amount of a third agent.

[0211] In some embodiments, the pharmaceutical composition may be a liquid pharmaceutical composition suitable for oral consumption. Pharmaceutical compositions of the invention suitable for oral administration can be presented as discrete dosage forms, such as capsules, cachets, or tablets, or liquids or aerosol sprays each containing a predetermined amount of an active ingredient as a powder or in granules, a solution, or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, an oil-in-water emulsion, or a water-in-oil liquid emulsion. Such dosage forms can be prepared by any of the methods of pharmacy, but all methods include the step of bringing the active ingredient into association with the carrier, which constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired presentation. For example, a tablet can be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be prepared by compressing in a suitable machine the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with an excipient such as, but not limited to, a binder, a lubricant, an inert diluent, and / or a surface active or dispersing agent. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

[0212] This invention further encompasses anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms comprising an active ingredient, since water can facilitate the degradation of some compounds. For example, water may be added (e.g., 5%) in the pharmaceutical arts as a means of simulating long-term storage in order to determine characteristics such as shelf-life or the stability of formulations over time. Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention can be prepared using anhydrous or low moisture containing ingredients and low moisture or low humidity conditions. Pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention which contain lactose can be made anhydrous if substantial contact with moisture and / or humidity during manufacturing, packaging, and / or storage is expected. An anhydrous pharmaceutical composition may be prepared and stored such that its anhydrous nature is maintained. Accordingly, anhydrous compositions may be packaged using materials known to prevent exposure to water such that they can be included in suitable formulary kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, hermetically sealed foils, plastic or the like, unit dose containers, blister packs, and strip packs.

[0213] An active ingredient can be combined in an intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. In preparing the compositions for an oral dosage form, any of the usual pharmaceutical media can be employed as carriers, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like in the case of oral liquid preparations (such as suspensions, solutions, and elixirs) or aerosols; or carriers such as starches, sugars, micro-crystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, and disintegrating agents can be used in the case of oral solid preparations, in some embodiments without employing the use of lactose. For example, suitable carriers include powders, capsules, and tablets, with the solid oral preparations. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.

[0214] Binders suitable for use in pharmaceutical compositions and dosage forms include, but are not limited to, corn starch, potato starch, or other starches, gelatin, natural and synthetic gums such as acacia, sodium alginate, alginic acid, other alginates, powdered tragacanth, guar gum, cellulose and its derivatives (e.g., ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose) , polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, pre-gelatinized starch, hydroxypropyl methyl cellulose, microcrystalline cellulose, and mixtures thereof.

[0215] Examples of suitable fillers for use in the pharmaceutical compositions and dosage forms disclosed herein include, but are not limited to, talc, calcium carbonate (e.g., granules or powder) , microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, pre-gelatinized starch, and mixtures thereof.

[0216] Disintegrants may be used in the compositions of the invention to provide tablets that disintegrate when exposed to an aqueous environment. Too much of a disintegrant may produce tablets which may disintegrate in the bottle. Too little may be insufficient for disintegration to occur and may thus alter the rate and extent of release of the active ingredient (s) from the dosage form. Thus, a sufficient amount of disintegrant that is neither too little nor too much to detrimentally alter the release of the active ingredient (s) may be used to form the dosage forms of the compounds disclosed herein. The amount of disintegrant used may vary based upon the type of formulation and mode of administration, and may be readily discernible to those of ordinary skill in the art. About 0.5 to about 15 weight percent of disintegrant, or about 1 to about 5 weight percent of disintegrant, may be used in the pharmaceutical composition. Disintegrants that can be used to form pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include, but are not limited to, agar-agar, alginic acid, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polacrilin potassium, sodium starch glycolate, potato or tapioca starch, other starches, pre-gelatinized starch, other starches, clays, other algins, other celluloses, gums or mixtures thereof.

[0217] Lubricants which can be used to form pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include, but are not limited to, calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, light mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other glycols, stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, hydrogenated vegetable oil (e.g., peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil) , zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laureate, agar, or mixtures thereof. Additional lubricants include, for example, a syloid silica gel, a coagulated aerosol of synthetic silica, or mixtures thereof. A lubricant can optionally be added, in an amount of less than about 1 weight percent of the pharmaceutical composition.

[0218] When aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the active ingredient therein may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring matter or dyes and, if so desired, emulsifying and / or suspending agents, together with such diluents as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof.

[0219] The tablets can be uncoated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate can be employed. Formulations for oral use can also be presented as hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with water or an oil medium, for example, peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

[0220] Surfactant which can be used to form pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include, but are not limited to, hydrophilic surfactants, lipophilic surfactants, and mixtures thereof. That is, a mixture of hydrophilic surfactants may be employed, a mixture of lipophilic surfactants may be employed, or a mixture of at least one hydrophilic surfactant and at least one lipophilic surfactant may be employed.

[0221] A suitable hydrophilic surfactant may generally have an HLB value of at least 10, while suitable lipophilic surfactants may generally have an HLB value of or less than about 10. An empirical parameter used to characterize the relative hydrophilicity and hydrophobicity of non-ionic amphiphilic compounds is the hydrophilic-lipophilic balance ( "HLB" value) . Surfactants with lower HLB values are more lipophilic or hydrophobic, and have greater solubility in oils, while surfactants with higher HLB values are more hydrophilic, and have greater solubility in aqueous solutions.

[0222] Hydrophilic surfactants are generally considered to be those compounds having an HLB value greater than about 10, as well as anionic, cationic, or zwitterionic compounds for which the HLB scale is not generally applicable. Similarly, lipophilic (i.e., hydrophobic) surfactants are compounds having an HLB value equal to or less than about 10. However, HLB value of a surfactant is merely a rough guide generally used to enable formulation of industrial, pharmaceutical and cosmetic emulsions.

[0223] Hydrophilic surfactants may be either ionic or non-ionic. Suitable ionic surfactants include, but are not limited to, alkylammonium salts; fusidic acid salts; fatty acid derivatives of amino acids, oligopeptides, and polypeptides; glyceride derivatives of amino acids, oligopeptides, and polypeptides; lecithins and hydrogenated lecithins; lysolecithins and hydrogenated lysolecithins; phospholipids and derivatives thereof; lysophospholipids and derivatives thereof; carnitine fatty acid ester salts; salts of alkylsulfates; fatty acid salts; sodium docusate; acyl lactylates; mono-and di-acetylated tartaric acid esters of mono-and di-glycerides; succinylated mono-and di-glycerides; citric acid esters of mono-and di-glycerides; and mixtures thereof.

[0224] Within the aforementioned group, ionic surfactants include, by way of example: lecithins, lysolecithin, phospholipids, lysophospholipids and derivatives thereof; carnitine fatty acid ester salts; salts of alkylsulfates; fatty acid salts; sodium docusate; acylactylates; mono-and di-acetylated tartaric acid esters of mono-and di-glycerides; succinylated mono-and di-glycerides; citric acid esters of mono-and di-glycerides; and mixtures thereof.

[0225] Ionic surfactants may be the ionized forms of lecithin, lysolecithin, phosphatidyl-choline, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol, phosphatidic acid, phosphatidylserine, lysophosphatidylcholine, lysophosphatidylethanolamine, lysophosphatidylglycerol, lyso-phosphatidic acid, lysophosphatidylserine, PEG-phosphatidylethanolamine, PVP-phosphatidyl-ethanolamine, lactylic esters of fatty acids, stearoyl-2-lactylate, stearoyl lactylate, succinylated monoglycerides, mono / diacetylated tartaric acid esters of mono / diglycerides, citric acid esters of mono / diglycerides, cholylsarcosine, caproate, caprylate, caprate, laurate, myristate, palmitate, oleate, ricinoleate, linoleate, linolenate, stearate, lauryl sulfate, teracecyl sulfate, docusate, lauroyl carnitines, palmitoyl carnitines, myristoyl carnitines, and salts and mixtures thereof.

[0226] Hydrophilic non-ionic surfactants may include, but are not limited to, alkyl-glucosides; alkylmaltosides; alkylthioglucosides; lauryl macrogolglycerides; polyoxyalkylene alkyl ethers such as polyethylene glycol alkyl ethers; polyoxyalkylene alkylphenols such as polyethylene glycol alkyl phenols; polyoxyalkylene alkyl phenol fatty acid esters such as polyethylene glycol fatty acids monoesters and polyethylene glycol fatty acids diesters; polyethylene glycol glycerol fatty acid esters; polyglycerol fatty acid esters; polyoxyalkylene sorbitan fatty acid esters such as polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters; hydrophilic transesterification products of a polyol with at least one member of the group consisting of glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, fatty acids, and sterols; polyoxyethylene sterols, derivatives, and analogues thereof; polyoxyethylated vitamins and derivatives thereof; polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers; and mixtures thereof; polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters and hydrophilic transesterification products of a polyol with at least one member of the group consisting of triglycerides, vegetable oils, and hydrogenated vegetable oils. The polyol may be glycerol, ethylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, propylene glycol, pentaerythritol, or a saccharide.

[0227] Other hydrophilic-non-ionic surfactants include, without limitation, PEG-10 laurate, PEG-12 laurate, PEG-20 laurate, PEG-32 laurate, PEG-32 dilaurate, PEG-12 oleate, PEG-15 oleate, PEG-20 oleate, PEG-20 dioleate, PEG-32 oleate, PEG-200 oleate, PEG-400 oleate, PEG-15 stearate, PEG-32 distearate, PEG-40 stearate, PEG-100 stearate, PEG-20 dilaurate, PEG-25 glyceryl trioleate, PEG-32 dioleate, PEG-20 glyceryl laurate, PEG-30 glyceryl laurate, PEG-20 glyceryl stearate, PEG-20 glyceryl oleate, PEG-30 glyceryl oleate, PEG-30 glyceryl laurate, PEG-40 glyceryl laurate, PEG-40 palm kernel oil, PEG-50 hydrogenated castor oil, PEG-40 castor oil, PEG-35 castor oil, PEG-60 castor oil, PEG-40 hydrogenated castor oil, PEG-60 hydrogenated castor oil, PEG-60 corn oil, PEG-6 caprate / caprylate glycerides, PEG-8 caprate / caprylate glycerides, polyglyceryl-10 laurate, PEG-30 cholesterol, PEG-25 phyto sterol, PEG-30 soya sterol, PEG-20 trioleate, PEG-40 sorbitan oleate, PEG-80 sorbitan laurate, polysorbate 20, polysorbate 80, POE-9 lauryl ether, POE-23 lauryl ether, POE-10 oleyl ether, POE-20 oleyl ether, POE-20 stearyl ether, tocopheryl PEG-100 succinate, PEG-24 cholesterol, polyglyceryl-lOoleate, Tween 40, Tween 60, sucrose monostearate, sucrose mono laurate, sucrose monopalmitate, PEG 10-100 nonyl phenol series, PEG 15-100 octyl phenol series, and poloxamers.

[0228] Suitable lipophilic surfactants include, by way of example only: fatty alcohols; glycerol fatty acid esters; acetylated glycerol fatty acid esters; lower alcohol fatty acids esters; propylene glycol fatty acid esters; sorbitan fatty acid esters; polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters; sterols and sterol derivatives; polyoxyethylated sterols and sterol derivatives; polyethylene glycol alkyl ethers; sugar esters; sugar ethers; lactic acid derivatives of mono-and di-glycerides; hydrophobic transesterification products of a polyol with at least one member of the group consisting of glycerides, vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, fatty acids and sterols; oil-soluble vitamins / vitamin derivatives; and mixtures thereof. Within this group, preferred lipophilic surfactants include glycerol fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, and mixtures thereof, or are hydrophobic transesterification products of a polyol with at least one member of the group consisting of vegetable oils, hydrogenated vegetable oils, and triglycerides.

[0229] In one embodiment, the composition may include a solubilizer to ensure good solubilization and / or dissolution of the compound of the present invention and to minimize precipitation of the compound of the present invention. This can be especially important for compositions for non-oral use, e.g., compositions for injection. A solubilizer may also be added to increase the solubility of the hydrophilic drug and / or other components, such as surfactants, or to maintain the composition as a stable or homogeneous solution or dispersion.

[0230] Examples of suitable solubilizers include, but are not limited to, the following: alcohols and polyols, such as ethanol, isopropanol, butanol, benzyl alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, butanediols and isomers thereof, glycerol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol, transcutol, dimethyl isosorbide, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinylalcohol, hydroxypropyl methylcellulose and other cellulose derivatives, cyclodextrins and cyclodextrin derivatives; ethers of polyethylene glycols having an average molecular weight of about 200 to about 6000, such as tetrahydrofurfuryl alcohol PEG ether (glycofurol) or methoxy PEG ; amides and other nitrogen-containing compounds such as 2-pyrrolidone, 2-piperidone, ε-caprolactam, N-alkylpyrrolidone, N-hydroxyalkylpyrrolidone, N-alkylpiperidone, N-alkylcaprolactam, dimethylacetamide and polyvinylpyrrolidone; esters such as ethyl propionate, tributylcitrate, acetyl triethylcitrate, acetyl tributyl citrate, triethylcitrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, ethyl butyrate, triacetin, propylene glycol monoacetate, propylene glycol diacetate, ε-caprolactone and isomers thereof, δ-valerolactone and isomers thereof, β-butyrolactone and isomers thereof; and other solubilizers known in the art, such as dimethyl acetamide, dimethyl isosorbide, N-methyl pyrrolidones, monooctanoin, diethylene glycol monoethyl ether, and water.

[0231] Mixtures of solubilizers may also be used. Examples include, but not limited to, triacetin, triethylcitrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N-hydroxyethylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cyclodextrins, ethanol, polyethylene glycol 200-100, glycofurol, transcutol, propylene glycol, and dimethyl isosorbide. Particularly preferred solubilizers include sorbitol, glycerol, triacetin, ethyl alcohol, PEG-400, glycofurol and propylene glycol.

[0232] The amount of solubilizer that can be included is not particularly limited. The amount of a given solubilizer may be limited to a bioacceptable amount, which may be readily determined by one of skill in the art. In some circumstances, it may be advantageous to include amounts of solubilizers far in excess of bioacceptable amounts, for example to maximize the concentration of the drug, with excess solubilizer removed prior to providing the composition to a subject using conventional techniques, such as distillation or evaporation. Thus, if present, the solubilizer can be in a weight ratio of 10%, 25%, 50%, 100%, or up to about 200%by weight, based on the combined weight of the drug, and other excipients. If desired, very small amounts of solubilizer may also be used, such as 5%, 2%, 1%, or even less. Typically, the solubilizer may be present in an amount of about 1%to about 100%, more typically about 5%to about 25%by weight.

[0233] The composition can further include one or more pharmaceutically acceptable additives and excipients. Such additives and excipients include, without limitation, detackifiers, anti-foaming agents, buffering agents, polymers, antioxidants, preservatives, chelating agents, viscomodulators, tonicifiers, flavorants, colorants, odorants, opacifiers, suspending agents, binders, fillers, plasticizers, lubricants, and mixtures thereof.

[0234] In addition, an acid or a base may be incorporated into the composition to facilitate processing, to enhance stability, or for other reasons. Examples of pharmaceutically acceptable bases include amino acids, amino acid esters, ammonium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, aluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrocalcite, magnesium aluminum hydroxide, diisopropylethylamine, ethanolamine, ethylenediamine, triethanolamine, triethylamine, triisopropanolamine, trimethylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS) and the like.

[0235] Also suitable are bases that are salts of a pharmaceutically acceptable acid, such as acetic acid, acrylic acid, adipic acid, alginic acid, alkanesulfonic acid, amino acids, ascorbic acid, benzoic acid, boric acid, butyric acid, carbonic acid, citric acid, fatty acids, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, hydroquinosulfonic acid, isoascorbic acid, lactic acid, maleic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tannic acid, tartaric acid, thioglycolic acid, uric acid, and the like. Salts of polyprotic acids, such as sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, and sodium dihydrogen phosphate can also be used. When the base is a salt, the cation can be any convenient and pharmaceutically acceptable cation, such as ammonium, alkali metals, alkaline earth metals, and the like. Example may include, but not limited to, sodium, potassium, lithium, magnesium, calcium and ammonium.

[0236] Suitable acids are pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids. Examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, phosphoric acid, and the like. Examples of suitable organic acids include acetic acid, acrylic acid, adipic acid, alginic acid, alkanesulfonic acids, amino acids, ascorbic acid, benzoic acid, boric acid, butyric acid, carbonic acid, citric acid, fatty acids, formic acid, fumaric acid, gluconic acid, hydroquinosulfonic acid, isoascorbic acid, lactic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid, propionic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tannic acid, tartaric acid, thioglycolic acid, uric acid and the like.Pharmaceutical Compositions for Injection.

[0237] In some embodiments, the invention provides a pharmaceutical composition for injection containing a compound of the present invention and a pharmaceutical excipient suitable for injection. Components and amounts of agents in the compositions are as described herein.

[0238] The forms in which the novel compositions of the present invention may be incorporated for administration by injection include aqueous or oil suspensions, or emulsions, with sesame oil, corn oil, cottonseed oil, or peanut oil, as well as elixirs, mannitol, dextrose, or a sterile aqueous solution, and similar pharmaceutical vehicles.

[0239] Aqueous solutions in saline are also conventionally used for injection. Ethanol, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like (and suitable mixtures thereof) , cyclodextrin derivatives, and vegetable oils may also be employed. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating, such as lecithin, for the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. The prevention of the action of microorganisms can be brought about by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like.

[0240] Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the compound of the present invention in the required amount in the appropriate solvent with various other ingredients as enumerated above, as required, followed by filtered sterilization. Generally, dispersions are prepared by incorporating the various sterilized active ingredients into a sterile vehicle which contains the basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, certain desirable methods of preparation are vacuum-drying and freeze-drying techniques which yield a powder of the active ingredient plus any additional desired ingredient from a previously sterile-filtered solution thereof.Pharmaceutical Compositions for Topical (e.g., Transdermal) Delivery.

[0241] In some embodiments, the invention provides a pharmaceutical composition for transdermal delivery containing a compound of the present invention and a pharmaceutical excipient suitable for transdermal delivery.

[0242] Compositions of the present invention can be formulated into preparations in solid, semisolid, or liquid forms suitable for local or topical administration, such as gels, water soluble jellies, creams, lotions, suspensions, foams, powders, slurries, ointments, solutions, oils, pastes, suppositories, sprays, emulsions, saline solutions, dimethylsulfoxide (DMSO) -based solutions. In general, carriers with higher densities are capable of providing an area with a prolonged exposure to the active ingredients. In contrast, a solution formulation may provide more immediate exposure of the active ingredient to the chosen area.

[0243] The pharmaceutical compositions also may comprise suitable solid or gel phase carriers or excipients, which are compounds that allow increased penetration of, or assist in the delivery of, therapeutic molecules across the stratum corneum permeability barrier of the skin. There are many of these penetration-enhancing molecules known to those trained in the art of topical formulation.

[0244] Examples of such carriers and excipients include, but are not limited to, humectants (e.g., urea) , glycols (e.g., propylene glycol) , alcohols (e.g., ethanol) , fatty acids (e.g., oleic acid) , surfactants (e.g., isopropyl myristate and sodium lauryl sulfate) , pyrrolidones, glycerol monolaurate, sulfoxides, terpenes (e.g., menthol) , amines, amides, alkanes, alkanols, water, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polymers such as polyethylene glycols.

[0245] Another exemplary formulation for use in the methods of the present invention employs transdermal delivery devices ( "patches" ) . Such transdermal patches may be used to provide continuous or discontinuous infusion of a compound of the present invention in controlled amounts, either with or without another agent.

[0246] The construction and use of transdermal patches for the delivery of pharmaceutical agents is well known in the art. See, e.g., U.S. Pat. Nos. 5,023,252, 4,992,445 and 5,001,139. Such patches may be constructed for continuous, pulsatile, or on demand delivery of pharmaceutical agents.Pharmaceutical Compositions for Inhalation.

[0247] Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. The liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described supra. Preferably the compositions are administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effect. Compositions in preferably pharmaceutically acceptable solvents may be nebulized by use of inert gases. Nebulized solutions may be inhaled directly from the nebulizing device or the nebulizing device may be attached to a face mask tent, or intermittent positive pressure breathing machine. Solution, suspension, or powder compositions may be administered, preferably orally or nasally, from devices that deliver the formulation in an appropriate manner.Other Pharmaceutical Compositions

[0248] Pharmaceutical compositions may also be prepared from compositions described herein and one or more pharmaceutically acceptable excipients suitable for sublingual, buccal, rectal, intraosseous, intraocular, intranasal, epidural, or intraspinal administration. Preparations for such pharmaceutical compositions are well-known in the art. See, e.g., Anderson, Philip O. ; Knoben, James E. ; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001 ; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams &Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999) ; all of which are incorporated by reference herein in their entirety.

[0249] Administration of the compounds or pharmaceutical composition of the present invention can be affected by any method that enables delivery of the compounds to the site of action. These methods include oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, intravascular, intraperitoneal or infusion) , topical (e.g., transdermal application) , rectal administration, via local delivery by catheter or stent or through inhalation. Compounds can also be administered intraadiposally or intrathecally.

[0250] The amount of the compound administered will be dependent on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the disposition of the compound and the discretion of the prescribing physician. However, an effective dosage is in the range of about 0.001 to about 100 mg per kg body weight per day, preferably about 1 to about 35 mg / kg / day, in single or divided doses. For a 70 kg human, this would amount to about 0.05 to 7 g / day, preferably about 0.05 to about 2.5 g / day. In some instances, dosage levels below the lower limit of the aforesaid range may be more than adequate, while in other cases still larger doses may be employed without causing any harmful side effect, e.g., by dividing such larger doses into several small doses for administration throughout the day.

[0251] In some embodiments, a compound of the invention is administered in a single dose.

[0252] Typically, such administration will be by injection, e.g., intravenous injection, in order to introduce the agent quickly. However, other routes may be used as appropriate. A single dose of a compound of the invention may also be used for treatment of an acute condition.

[0253] In some embodiments, a compound of the invention is administered in multiple doses. Dosing may be about once, twice, three times, four times, five times, six times, or more than six times per day. Dosing may be about once a month, once every two weeks, once a week, or once every other day. In another embodiment a compound of the invention and another agent are administered together about once per day to about 6 times per day. In another embodiment the administration of a compound of the invention and an agent continues for less than about 7 days. In yet another embodiment the administration continues for more than about 6, 10, 14, 28 days, two months, six months, or one year. In some cases, continuous dosing is achieved and maintained as long as necessary.

[0254] Administration of the compounds of the invention may continue as long as necessary. In some embodiments, a compound of the invention is administered for more than 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, or 28 days. In some embodiments, a compound of the invention is administered for less than 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1 day. In some embodiments, a compound of the invention is administered chronically on an ongoing basis, e.g., for the treatment of chronic effects.

[0255] An effective amount of a compound of the invention may be administered in either single or multiple doses by any of the accepted modes of administration of agents having similar utilities, including rectal, buccal, intranasal and transdermal routes, by intra-arterial injection, intravenously, intraperitoneally, parenterally, intramuscularly, subcutaneously, orally, topically, or as an inhalant.

[0256] The compositions of the invention may also be delivered via an impregnated or coated device such as a stent, for example, or an artery-inserted cylindrical polymer. Such a method of administration may, for example, aid in the prevention or amelioration of restenosis following procedures such as balloon angioplasty. Without being bound by theory, compounds of the invention may slow or inhibit the migration and proliferation of smooth muscle cells in the arterial wall which contribute to restenosis. A compound of the invention may be administered, for example, by local delivery from the struts of a stent, from a stent graft, from grafts, or from the cover or sheath of a stent. In some embodiments, a compound of the invention is admixed with a matrix. Such a matrix may be a polymeric matrix, and may serve to bond the compound to the stent. Polymeric matrices suitable for such use, include, for example, lactone-based polyesters or copolyesters such as polylactide, polycaprolactonglycolide, polyorthoesters, polyanhydrides, polyaminoacids, polysaccharides, polyphosphazenes, poly (ether-ester) copolymers (e.g., PEO-PLLA) ; polydimethylsiloxane, poly (ethylene-vinylacetate) , acrylate-based polymers or copolymers (e.g., polyhydroxyethyl methylmethacrylate, polyvinyl pyrrolidinone) , fluorinated polymers such as polytetrafluoroethylene and cellulose esters. Suitable matrices may be nondegrading or may degrade with time, releasing the compound or compounds. Compounds of the invention may be applied to the surface of the stent by various methods such as dip / spin coating, spray coating, dip-coating, and / or brush-coating. The compounds may be applied in a solvent and the solvent may be allowed to evaporate, thus forming a layer of compound onto the stent. Alternatively, the compound may be located in the body of the stent or graft, for example in microchannels or micropores. When implanted, the compound diffuses out of the body of the stent to contact the arterial wall. Such stents may be prepared by dipping a stent manufactured to contain such micropores or microchannels into a solution of the compound of the invention in a suitable solvent, followed by evaporation of the solvent. Excess drug on the surface of the stent may be removed via an additional brief solvent wash. In yet other embodiments, compounds of the invention may be covalently linked to a stent or graft. A covalent linker may be used which degrades in vivo, leading to the release of the compound of the invention. Any bio-labile linkage may be used for such a purpose, such as ester, amide or anhydride linkages. Compounds of the invention may additionally be administered intravascularly from a balloon used during angioplasty. Extravascular administration of the compounds via the pericard or via advential application of formulations of the invention may also be performed to decrease restenosis.

[0257] A variety of stent devices which may be used as described are disclosed, for example, in the following references, all of which are hereby incorporated by reference: U.S. Pat. No. 5451233; U.S. Pat. No. 5040548; U.S. Pat. No. 5061273; U.S. Pat. No. 5496346; U.S. Pat. No. 5292331; U.S. Pat. No. 5674278; U.S. Pat. No. 3657744; U.S. Pat. No. 4739762; U.S. Pat. No. 5195984; U.S. Pat. No. 5292331; U.S. Pat. No. 5674278; U.S. Pat. No. 5879382; U.S. Pat. No. 6344053.

[0258] The compounds of the invention may be administered in dosages. It is known in the art that due to intersubject variability in compound pharmacokinetics, individualization of dosing regimen is necessary for optimal therapy. Dosing for a compound of the invention may be found by routine experimentation in light of the instant disclosure.

[0259] When a compound of the invention is administered in a composition that comprises one or more agents, and the agent has a shorter half-life than the compound of the invention unit dose forms of the agent and the compound of the invention may be adjusted accordingly.

[0260] The subject pharmaceutical composition may, for example, be in a form suitable for oral administration as a tablet, capsule, pill, powder, sustained release formulations, solution, suspension, for parenteral injection as a sterile solution, suspension or emulsion, for topical administration as an ointment or cream or for rectal administration as a suppository. The pharmaceutical composition may be in unit dosage forms suitable for single administration of precise dosages. The pharmaceutical composition will include a conventional pharmaceutical carrier or excipient and a compound according to the invention as an active ingredient. In addition, it may include other medicinal or pharmaceutical agents, carriers, adjuvants, etc.

[0261] Exemplary parenteral administration forms include solutions or suspensions of active compound in sterile aqueous solutions, for example, aqueous propylene glycol or dextrose solutions. Such dosage forms can be suitably buffered, if desired.Methods of Use

[0262] The method typically comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention. The therapeutically effective amount of the subject combination of compounds may vary depending upon the intended application (in vitro or in vivo) , or the subject and disease condition being treated, e.g., the weight and age of the subject, the severity of the disease condition, the manner of administration and the like, which can readily be determined by one of ordinary skill in the art. The term also applies to a dose that will induce a particular response in target cells, e.g., reduction of proliferation or downregulation of activity of a target protein. The specific dose will vary depending on the particular compounds chosen, the dosing regimen to be followed, whether it is administered in combination with other compounds, timing of administration, the tissue to which it is administered, and the physical delivery system in which it is carried.

[0263] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula, or pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0264] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula for use in degrading a target protein in a cell.

[0265] In certain embodiment, a method of degrading a target protein comprising administering to a cell therapeutically effective amount of a bispecific compound, or pharmaceutically acceptable salt, wherein the compound is effective for degrading the target protein.

[0266] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula, for use in treating or preventing of a disease or disorder in which SMARCA2 and / or SMARCA4 plays a role.

[0267] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula, for use in treating or preventing of a disease or disorder in which SWI / SNF mutations plays a role.

[0268] In certain embodiment, target proteins are SMARCA2, SMARCA4 and / or PB1.

[0269] In certain embodiment, target protein complex is SWI / SNF in a cell.

[0270] In certain embodiment, diseases or disorders dependent on SMARCA2 or SMARCA4 include cancers.

[0271] In certain embodiment, diseases or disorders dependent on SWI / SNF complex include cancers.

[0272] Exemplary cancers which may be treated by the present compounds either alone or in combination with at least one additional anti-cancer agent include squamous-cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinomas, and renal cell carcinomas, cancer of the bladder, bowel, breast, cervix, colon, esophagus, head, kidney, liver, lung, neck, ovary, pancreas, prostate, and stomach; leukemias; benign and malignant lymphomas, particularly Burkitt's lymphoma and Non-Hodgkin's lymphoma; benign and malignant melanomas; myeloproliferative diseases; sarcomas, including Ewing's sarcoma, hemangio-sarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myosarcomas, peripheral neuroepithelioma, synovial sarcoma, gliomas, astrocytomas, oligodendrogliomas, ependymomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, pineal cell tumors, meningiomas, meningeal sarcomas, neurofibromas, and Schwannomas; bowel cancer, breast cancer, prostate cancer, cervical cancer, uterine cancer, lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, thyroid cancer, astrocytoma, esophageal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, melanoma; carcinosarcoma, Hodgkin's disease, Wilms' tumor and teratocarcinomas.

[0273] In certain embodiments, the cancers which may be treated using compounds according to the present disclosure include, for example, T-lineage Acute lymphoblastic Leukemia (T-ALL) , T-lineage lymphoblastic Lymphoma (T-LL) , Peripheral T-cell lymphoma, Adult T-cell Leukemia, Pre-B ALL, Pre-B Lymphomas, Large B-cell Lymphoma, Burkitts Lymphoma, B-cell ALL, Philadelphia chromosome positive ALL and Philadelphia chromosome positive CML.

[0274] In certain further embodiment, the cancer is a SMARCA2 and / or SMARAC4-dependent cancer.

[0275] In certain embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of bispecific formula for use in the diseases or disorders dependent upon SMARCA2 and / or SMARCA4 is cancer.

[0276] Compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered to treat any of the described diseases, alone or in combination with a medical therapy. Medical therapies include, for example, surgery and radiotherapy (e.g., gamma-radiation, neutron beam radiotherapy, electron beam radiotherapy, proton therapy, brachytherapy, systemic radioactive isotopes) .

[0277] In other aspects, compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered to treat any of the described diseases, alone or in combination with one or more other agents.

[0278] In other methods, the compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered in combination with agonists of nuclear receptors agents.

[0279] In other methods, the compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered in combination with antagonists of nuclear receptors agents.

[0280] In other methods, the compounds of the disclosure, as well as pharmaceutical compositions comprising them, can be administered in combination with an anti-proliferative agent.Combination Therapies

[0281] For treating cancer and other proliferative diseases, the compounds of the invention can be used in combination with chemotherapeutic agents, agonists or antagonists of nuclear receptors, or other anti-proliferative agents. The compounds of the invention can also be used in combination with a medical therapy such as surgery or radiotherapy, e.g., gamma-radiation, neutron beam radiotherapy, electron beam radiotherapy, proton therapy, brachytherapy, and systemic radioactive isotopes. Examples of suitable chemotherapeutic agents include any of: abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, all-trans retinoic acid, altretamine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bendamustine, bevacizumab, bexarotene, bleomycin, bortezombi, bortezomib, busulfan intravenous, busulfan oral, calusterone, capecitabine, carboplatin, carmustine, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dalteparin sodium, dasatinib, daunorubicin, decitabine, denileukin, denileukin diftitox, dexrazoxane, docetaxel, doxorubicin, dromostanolone propionate, eculizumab, epirubicin, erlotinib, estramustine, etoposide phosphate, etoposide, exemestane, fentanyl citrate, filgrastim, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetate, histrelin acetate, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib mesylate, interferon alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditosylate, lenalidomide, letrozole, leucovorin, leuprolide acetate, levamisole, lomustine, meclorethamine, megestrol acetate, melphalan, mercaptopurine, methotrexate, methoxsalen, mitomycin C, mitotane, mitoxantrone, nandrolone phenpropionate, nelarabine, nofetumomab, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronate, panobinostat, panitumumab, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed disodium, pentostatin, pipobroman, plicamycin, procarbazine, quinacrine, rasburicase, rituximab, ruxolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleate, tamoxifen, temozolomide, teniposide, testolactone, thalidomide, thioguanine, thiotepa, topotecan, toremifene, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, uracil mustard, valrubicin, vinblastine, vincristine, vinorelbine, vorinstat and zoledronate.

[0282] In some embodiments, the compounds of the invention can be used in combination with a therapeutic agent that targets an epigenetic regulator. Examples of epigenetic regulators include bromodomain inhibitors, the histone lysine methyltransferase inhibitors, histone arginine methyl transferase inhibitors, histone demethylase inhibitors, histone deacetylase inhibitors, histone acetylase inhibitors, and DNA methyltransferase inhibitors. Histone deacetylase inhibitors include, e.g., vorinostat. Histone arginine methyl transferase inhibitors include inhibitors of protein arginine methyltransferases (PRMTs) such as PRMT5, PRMT1 and PRMT4. DNA methyltransferase inhibitors include inhibitors of DNMT1 and DNMT3.

[0283] For treating cancer and other proliferative diseases, the compounds of the invention can be used in combination with targeted therapies, including JAK kinase inhibitors (e.g., Ruxolitinib) , PI3 kinase inhibitors including PI3K-delta selective and broad spectrum PI3K inhibitors, MEK inhibitors, Cyclin Dependent kinase inhibitors, including CDK4 / 6 inhibitors and CDK9 inhibitors, BRAF inhibitors, mTOR inhibitors, proteasome inhibitors (e.g., Bortezomib, Carfilzomib) , HDAC inhibitors (e.g., panobinostat, vorinostat) , DNA methyl transferase inhibitors, dexamethasone, bromo and extra terminal family member (BET) inhibitors, BTK inhibitors (e.g., ibrutinib, acalabrutinib) , BCL2 inhibitors (e.g., venetoclax) , dual BCL2 family inhibitors (e.g., BCL2 / BCLxL) , PARP inhibitors, FLT3 inhibitors, or LSD1 inhibitors.

[0284] In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-1, e.g., an anti-PD-1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is nivolumab, pembrolizumab (also known as MK-3475) , or PDR001. In some embodiments, the anti-PD-1 monoclonal antibody is nivolumab or pembrolizumab. In some embodiments, the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of PD-L1, e.g., an anti-PD-L1 monoclonal antibody. In some embodiments, the anti-PD-L1 monoclonal antibody is atezolizumab, durvalumab, or BMS-935559. In some embodiments, the inhibitor of an immune checkpoint molecule is an inhibitor of CTLA-4, e.g., an anti-CTLA-4 antibody. In some embodiments, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab.

[0285] In some embodiments, the agent is an alkylating agent, a proteasome inhibitor, a corticosteroid, or an immunomodulatory agent. Examples of an alkylating agent include cyclophosphamide (CY) , melphalan (MEL) , and bendamustine. In some embodiments, the proteasome inhibitor is carfilzomib. In some embodiments, the corticosteroid is dexamethasone (DEX) . In some embodiments, the immunomodulatory agent is lenalidomide (LEN) or pomalidomide (POM) .

[0286] All features of each of the aspects of the invention apply to all other aspects mutatis mutandis.

[0287] In order that the invention described herein may be more fully understood, the following examples are set forth. It should be understood that these examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting this invention in any manner. EXEMPLIFICATION

[0288] As depicted in the Examples below, in certain exemplary embodiments, compounds are prepared according to the following general procedures. It will be appreciated that, although the general methods depict the synthesis of certain compounds of the present invention, the following general methods, and other methods known to one of ordinary skill in the art, can be applied to all compounds and subclasses and species of each of these compounds, as described herein. Example A -General Preparation of Compound A

[0289] Compound A may be prepared as described below or as described in the '423 patent, the entirety of which is incorporated herein by reference.

[0290] Step 1: (2S, 4R) -4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1- ( (R) -2- (3- ( ( (S) -1-hydroxypropan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0291] To a solution of methyl (S) -2- ( (5- ( (R) -1- ( (2S, 4R) -4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2- ( ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) carbamoyl) pyrrolidin-1-yl) -3-methyl-1-oxobutan-2-yl) isoxazol-3-yl) oxy) propanoate (6.0 g, 8.6 mmol) in MeOH (75 mL) is added NaBH4 (1.3 g, 4.8 mmol) . The resulting mixture is stirred at rt for 3 h. The reaction is quenched with water (50 mL) and diluted with DCM (100 mL) . The layers are separated, and the aqueous phase is extracted with DCM (100 mL) . The combined organic layers are washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to afford crude product as colorless oil, which is used directly in the next step.

[0292] Step 2: (2S, 4R) -4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1- ( (R) -3-methyl-2- (3- ( ( (S) -1-oxopropan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) butanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0293] To a solution of crude (2S, 4R) -4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1- ( (R) -2- (3- ( ( (S) -1-hydroxypropan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (2.6 g, 3.9 mmol) in MeCN (30 mL) is added IBX (45 wt%, 2.7 g, 9.7 mmol) . The resulting mixture is heated at 80 ℃ for 3 h. The reaction crude is cooled to rt and filtered under reduced pressure. The filter cake is washed with MeCN (50 mL) . The filtrate is concentrated in vacuum to give the crude product, which is purified by silica gel chromatography column, using EtOAc / Heptane as eluents (20-80%EtOAc in heptane) to afford the desired product as a colorless oil.

[0294] Step 3: (2S, 4R) -4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1- ( (R) -2- (3- ( ( (S) -1- ( (R) -3- ( (S) -2- (2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahydro-8H-pyrazino [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) pyrrolidin-1-yl) propan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0295] To a suspension of (2S, 4R) -4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1- ( (R) -3-methyl-2- (3- ( ( (S) -1-oxopropan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) butanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) p yrrolidine-2-carboxamide (2.1 g, 3.14 mmol) in DCM (20 mL) is added STAB (2000 mg, 9.4 mmol, 3.0 eq. ) and NaHCO3 (1350 mg, 16 mmol, 5.0 eq. ) . A solution of 2- ( (S) -8- ( (R) -pyrrolidin-3-yl) -6, 6a, 7, 8, 9, 10-hexahydro-5H-pyrazino [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-2-yl) phenol (1.7 g, 4.8 mmol) in DCM (20 mL) is then added dropwise at rt. The resulting suspension is stirred at rt for 18 h. The reaction is quenched with water (50 mL) . The organic layer is separated, washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered, and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is purified by silica gel chromatography column using MeOH / DCM as eluents (0-10%MeOH in DCM) to afford the desired product as a white solid.

[0296] Step 4: (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3- ( ( (S) -1- ( (R) -3- ( (S) -2- (2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahydro-8H-pyrazino [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) pyrrolidin-1-yl) propan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide

[0297] A mixture of (2S, 4R) -4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1- ( (R) -2- (3- ( ( (S) -1- ( (R) -3- ( (S) -2- (2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahydro-8H-pyrazino [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) pyrrolidin-1-yl) propan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methyl-thiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide (2.3 g, 2.29 mmol) in TFA (10.0 mL) is stirred at 25 ℃ for 1 h. The volatiles are removed under reduced pressure and the residue is purified by prep-HPLC (eluting 10%to 90%of MeCN in water, 0.1%HCl) to afford (2S, 4R) -4-hydroxy-1- ( (R) -2- (3- ( ( (S) -1- ( (R) -3- ( (S) -2- (2-hydroxyphenyl) -5, 6, 6a, 7, 9, 10-hexahydro-8H-pyrazino [1', 2': 4, 5] pyrazino [2, 3-c] pyridazin-8-yl) pyrrolidin-1-yl) propan-2-yl) oxy) isoxazol-5-yl) -3-methylbutanoyl) -N- ( (S) -1- (4- (4-methylthiazol-5-yl) phenyl) ethyl) pyrrolidine-2-carboxamide as its HCl salt.

[0298] Analytical Data for Compound A: LCMS calc’ d for C47H59N10O6S [M+H] +: 891.4; Found: 891.6; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 9.85 (s, 1 H) , 7.57-7.49 (m, 5 H) , 7.45-7.33 (m, 2 H) , 7.06-7.02 (m, 2 H) , 6.13 (s, 1 H) , 5.16 (m, 1 H) , 5.03-5.02 (m, 1 H) , 4.53-4.43 (m, 3 H) , 4.09 (m, 2 H) , 3.85-3.65 (m, 14 H) , 3.45-3.31 (m, 2 H) , 3.30-3.08 (m, 1 H) , 2.59 (m, 4 H) , 2.41-2.17 (m, 2 H) , 1.96-1.91 (m, 1 H) , 1.60-1.47 (m, 6 H) , 1.07-1.04 (m, 3 H) , 0.93-0.89 (m, 3 H) . General Procedures for Free Base FormsAnalytical Techniques

[0299] Free Base Forms A, B and C were characterized by the methods described below in Table 9. Table 9. Analytical Techniques Synthetic Procedures

[0300] Free Base Forms A, B and C were prepared by the methods described below.Temperature-Cycled Slurry Ripening Between 5 ℃ and 45 ℃ For 3 Days

[0301] About 30 mg of compound A was added into a 2-mL glass vial and a total of 27 vials of samples were prepared, followed by the addition of corresponding solvents (20 V) to obtain suspension. Then sample vials were stirred under 5 ℃ to 45 ℃ cycling for 3 days. (From 5 ℃heating up to 45 ℃ for 1 h, then held at 45 ℃ for 2 h, cool down to 5 ℃ for 4 h, held at 5 ℃ for 1 h) . The appearance of each vial was checked regularly, and appropriate amount of freebase would be added if the solids were all dissolved. After stirring 72 h, a portion of solids was collected and dried at 25 ℃ under vacuum for 24 h for XRPD analysis.Slurry Ripening at 50 ℃ For 3 Days

[0302] About 30 mg of compound A was added into a 2-mL glass vial and a total of 27 vials of samples were prepared, followed by the addition of corresponding solvents (20 V) to obtain suspension. Then sample vials were stirred under 50 ℃ ± 0.5 ℃. The appearance of each vial was checked regularly, and appropriate amount of freebase would be added if the solids were all dissolved. After stirring 72 h, a portion of solids was collected and dried at 25 ℃ under vacuum for 24 h for XRPD analysis.Anti-Solvent Addition

[0303] About 30 mg of compound A was dissolved in corresponding solvent to obtain clear solution at suited temperature. Suitable amount of anti-solvent was added into the corresponding clear solution drop by drop under stirring at RT (20-25 ℃) .Slow Evaporation at 25℃

[0304] The filtrate from “Temperature-Cycled Slurry Ripening Between 5 ℃ and 45 ℃ For 3 Days” was used for evaporation (slow) . The sample vials were placed at ambient condition RT (20-25℃) under N2 protection and sealed with a sealing film. Solvents were allowed to evaporate spontaneously in the fume hood after puncturing with a needle. The samples were collected prior to completing dryness and examined by XRPD.Crystallization From Hot Saturated Solutions

[0305] About 30 mg of compound A was weighed into each 2-mL glass vial. 0.1-1.0 mL of corresponding solvent was added or mixed solvent into the glass vial to prepare a suspension or clear solution at 70 ℃, and stirring was maintained for 30 min. The suspension or clear solution was filtered at 50 ℃, and the filtrates were collected into clear vials. The temperature was held at 50 ℃ for 30 minutes and cooled at a cooling rate of 5 ℃ / h with stirring to 5 ℃ to induce precipitation. Stirring was maintained for at least 12 hours and the resulting precipitates were separated by centrifugation. The filtrate cake was dried and then was tested by XRPD.Vapor Diffusion

[0306] About 30 mg of compound A was weighed into each 2-mL glass vial, R1. Positive solvent was charged into R1 to prepare a clear solution at ambient temperature. R1 was filtered with a 0.22 μm filter, and the filtrate was placed in a clean 2-mL glass vial, R2. R2 was then placed into a 20-mL vial containing 4 mL anti-solvent (R2 open, 20-mL vial sealed) . Example 1 -Form A of Compound A Free Base Form A of Compound A Free Base

[0307] Table 1, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of compound A free base. Table 1 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Free Base

[0308] Figure 1 depicts an XRPD pattern of Form A of compound A free base.

[0309] Figure 2 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of compound A free base.

[0310] Form A of compound A free base was observed to be a hydrate with poor crystallinity and exhibited relatively simple thermal events with two endothermic peaks at 183.81 ℃ and 193.29 ℃; with enthalpy values of 5.20 J / g and 2.97 J / g, respectively. The mass loss of 3.15%before 170.00 ℃ was observed in the TGA curve. Example 2 -Form B of Compound A Free Base Form B of Compound A Free Base

[0311] Table 2, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form B of compound A free base. Table 2 -XRPD Peak Positions for Form B of Compound A Free Base

[0312] Figure 3 depicts an XRPD pattern of Form B of compound A free base.

[0313] Figure 4 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form B of compound A free base.

[0314] Form B of compound A free base was observed in an acetone / H2O system by slurry ripening at 50 ℃ and temperature-cycled slurry ripening. XRPD showed that it had high crystallinity. Form B of compound A free base exhibited a simple thermal event with only one endothermic peak at 219.69 ℃ with an enthalpy value of 24.99 J / g and 1.12%mass loss before 200 ℃.

[0315] Form B of compound A free base was observed as an anhydrate. According to DVS results (not shown) , the hygroscopicity of Form B of compound A free base was 2.7%at 25 ℃ / 0-80%RH and the XRPD remained unchanged after the DVS test. Form B of compound A free base demonstrated excellent stability when exposed to high temperatures (60 ℃) (capped) , high relative humidity (90%± 5%RH) (opened) , and illumination (4500 ± 500 Lux) (capped) for 11 days. Form B of compound A free base had poor solubility of < 0.10 mg / mL in different vehicles. Example 3 -Form C of Compound A Free Base Form C of Compound A Free Base

[0316] Table 3, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form C of compound A free base. Table 3 -XRPD Peak Positions for Form C of Compound A Free Base

[0317] Figure 5 depicts an XRPD pattern of Form C of compound A free base.

[0318] Figure 6 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form C of compound A free base.

[0319] Form C of compound A free base was observed in the H2O system by slurry ripening and anti-solvent addition. XRPD showed that it had high crystallinity. Form C of compound A free base exhibited a simple thermal event with only one endothermic peak at 204.34 ℃ with an enthalpy value of 65.98 J / g and 11.13%mass loss before 100 ℃.

[0320] Form C of compound A free base was observed as a hydrate. According to DVS results (not shown) , the hygroscopicity of Form C of compound A free base was 3.9%at 25℃ / 20-80%RH and the XRPD remained unchanged after DVS. It was also observed that Form C of compound A free base demonstrated moderate stability when exposed to high temperatures (60 ℃) (capped) , high relative humidity (90%± 5%RH) (opened) , and illumination (4500 ± 500 Lux) (capped) for 11 days. However, Form C of compound A free base turned to amorphous under conditions of high temperature (60 ℃) (closed) for 5 / 11 days. Form C of compound A free base also had poor solubility of < 0.15 mg / mL in different vehicles. General Procedures for Fumarate, Oxalate and Hippurate Salt FormsAnalytical Techniques

[0321] Fumarate, oxalate and hippurate salt forms were characterized by the methods described below in Table 10. Table 10. Analytical Techniques Synthetic Procedures

[0322] Fumarate, oxalate and hippurate salt forms were prepared by the methods described below.

[0323] 30 mg of compound A and solvent (1 mL) were charged into vial, R1. The mixture was magnetic stirred with a rate of 500 rpm to obtain a clear solution or suspension at room temperature (20-25 ℃) .

[0324] Counter-ion (3.3 eq. ) and solvent (0.5 mL) were charged into vial R2 to obtain a clear solution or suspension. Vial R2 solution or suspension was mixed into vial R1 under stirring with a rate of 500 rpm.

[0325] The mixture was heated and stirred at 50 ℃ for 2 hours and cooled down to 25 ℃within 3 hours, with stirring maintained overnight (at least 12 hours) .

[0326] The precipitates were centrifuged, and the filtrate cake was dried at 25 ℃ in vacuum. The solid samples were collected for characterization.

[0327] Counter-ions used in these procedures were derived from sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, glutamic acid, para-toluenesulfonic acid, oxalic acid, L-tartaric acid, (-) -L-malic acid, benzoic acid, succinic acid, hippuric acid, ethanesulfonic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, gluconic acid, glycerophosphoric acid, aceturic acid, L-aspartic acid, galactaric acid, glycolic acid and malonic acid.

[0328] Three salt forms (e.g., oxalate, hippurate and fumarate) were found in these experiments. The fumarate was generated in the EtOH or acetone systems. The oxalate was found in EtOH, acetone and MeCN systems while hippurate was in EtOAc, acetone and MeCN systems. Example 4 -Form A of Compound A Fumarate Salt

[0329] Table 4, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of Compound A Fumarate Salt. Table 4 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Fumarate Salt

[0330] Figure 7 depicts an XRPD pattern of Form A of Compound A Fumarate Salt.

[0331] Figure 8 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of Compound A Fumarate Salt.

[0332] Thermal analysis showed that Form A of Compound A Fumarate Salt had mass loss of 2.69%when heated to 178 ℃. One endothermic peak at 196.65 ℃ was detected by DSC.

[0333] DVS result showed that Form A of Compound A Fumarate Salt was hygroscopic with water uptake of 7%at 80%RH. The crystal form remained unchanged after DVS test.

[0334] Solubility results showed that Form A of Compound A Fumarate Salt possessed high solubility in the media of pH = 1 (> 5 mg / mL) , pH = 2 (3.63 mg / mL) , SGF (5.19 mg / mL) and pure water (2.73 mg / mL) , respectively. Example 5 -Form A of Compound A Oxalate Salt

[0335] Table 5, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of Compound A Oxalate Salt. Table 5 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Oxalate Salt

[0336] Figure 9 depicts an XRPD pattern of Form A of Compound A Oxalate Salt.

[0337] Figure 10 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of Compound A Oxalate Salt.

[0338] Form A of Compound A Oxalate Salt had mass loss of 2.11%when heated to 115 ℃. One broad endothermic peak at 151.29 ℃ was detected by DSC. Example 6 -Form A of Compound A Hippurate Salt

[0339] Table 6, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of Compound A Hippurate Salt. Table 6 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Hippurate Salt

[0340] Figure 11 depicts an XRPD pattern of Form A of Compound A Hippurate Salt.

[0341] Figure 12 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of Compound A Hippurate Salt.

[0342] Form A of Compound A Hippurate Salt had mass loss of 1.31%when heated to 115 ℃. One sharp endothermic peak at 149.12 ℃ was detected by DSC. General Procedures for Trihydrochloride Salt FormsAnalytical Techniques

[0343] Trihydrochloride salt forms were characterized by the methods described below in Table 11. Table 11. Analytical Techniques Synthetic Procedures

[0344] Trihydrochloride salt forms were prepared by the methods described below.Equilibration with Solvent at 25 ℃

[0345] About 50 mg of compound A was equilibrated with 1 mL solvent for at least 24 h at 25 ± 0.1 ℃. Then the solutions were filtered and solid was air-dried to remove residual excess solvent.Equilibration with Solvent at 50 ℃

[0346] About 50 mg of compound A was equilibrated with 1 mL solvent for at least 24 h at 50 ± 0.1 ℃. The hot filtrate was used for determination of the solubility at 50 ℃.Slow Evaporation at 25 ℃

[0347] The filtrate from equilibration at 25 ℃ was used for evaporation (slow) . Samples were slowly evaporated to dryness by nitrogen flow at room temperature. The sample was collected prior to complete dryness.Fast Evaporation at 50 ℃

[0348] The solutions were prepared at 50 ℃ and allowed to evaporate at 50 ℃ (fast evaporation) . Samples were collected prior to complete dryness.Crystallization at 50-10 ℃

[0349] The saturated solutions were prepared in different solvents at 50 ℃ and allowed to cool to 10 ℃ and stirred for at least 12 h. The solid samples were collected after filtration and air-dried.Crystallization from Hot Saturated Solutions

[0350] Approximate 300 mg of drug substance were dissolved in the minimal amount of solvent at 50 ℃. No remaining crystals should be visible. Then the solutions were put in an ice bath and agitated. The precipitates were collected on a filter, and dried.Precipitation by Addition of Anti-Solvent

[0351] Two different solvent combinations were tested. Compound A was dissolved in a medium where the solubility was high, and an anti-solvent in which the substance was highly insoluble was added.Crystallization from Melting Material

[0352] About 10 mg of compound A was placed into a disposable TGA pan and heated the sample to 180 ℃ with a heating rate of 20 ℃ / min and held for 30 minutes. The solution was then cooled in TGA pan at cooling rate of 0.15 ℃ / min. Example 7 -Form A of Compound A Trihydrochloride Salt

[0353] Table 7, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form A of Compound A Trihydrochloride Salt. Table 7 -XRPD Peak Positions for Form A of Compound A Trihydrochloride Salt

[0354] Figure 13 depicts an XRPD pattern of Form A of Compound A Trihydrochloride Salt.

[0355] Figure 14 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form A of Compound A Trihydrochloride Salt.

[0356] Form A of Compound A trihydrochloride salt was obtained by salt screenings in MeOH / MTBE system with poor crystallinity. One endothermic peak (190.33 ℃) was checked by DSC. It had a mass loss of 6.9%when heated to 169.0 ℃ by TGA. Example 8 -Form B of Compound A Trihydrochloride Salt

[0357] Table 8, supra, is reproduced below and sets forth the X-ray diffraction peaks observed for Form B of Compound A Trihydrochloride Salt. Table 8 -XRPD Peak Positions for Form B of Compound A Trihydrochloride Salt

[0358] Figure 15 depicts an XRPD pattern of Form B of Compound A Trihydrochloride Salt.

[0359] Figure 16 depicts a DSC thermogram and TGA trace of Form B of Compound A Trihydrochloride Salt.

[0360] Form B of Compound A trihydrochloride salt was obtained by stirring in EtOH and MeCN / H2O = 95 / 5 (v / v) at 25 ℃ and 50 ℃ with moderate crystallinity. Two endothermic peaks (122.6 ℃ and 195.1 ℃) were checked by DSC. It had a mass loss of 7.4%when heated to 162.8 ℃ by TGA. No residue solvent was detected by 1HNMR.

[0361] DVS result showed Form B of Compound A trihydrochloride salt was moderately hygroscopic with water uptake of 19%at 80%RH. The crystal form remained unchanged after the DVS test, but decreased crystallinity was observed.

[0362] While we have described a number of embodiments of this invention, it is apparent that our basic examples may be altered to provide other embodiments that utilize the compounds and methods of this invention. Therefore, it will be appreciated that the scope of this invention is to be defined by the appended claims rather than by the specific embodiments that have been represented by way of example.

Claims

Compound A:of Forms A, B or C.The compound according to claim 1, wherein said compound is crystalline.The compound according to claim 1, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A.The compound according to claim 1, wherein said compound is substantially free of impurities.The compound according to claim 1, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 12.7, 15.5 and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 1, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 12.7, 15.5 and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 1, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 12.7, 15.5 and 21.8 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 5, wherein said compound is of Form A.The compound according to claim 1, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 1.The compound according to claim 1, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 19.3, 21.8 and 22.4 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 1, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 19.3, 21.8 and 22.4 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 1, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 19.3, 21.8 and 22.4 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 10, wherein said compound is of Form B.The compound according to claim 1, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 3.The compound according to claim 1, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 12.8, 14.6 and 20.2 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 1, having two or more peaks in its XRPD selected from those at 12.8, 14.6 and 20.2 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 1, having three or more peaks in its XRPD selected from those at 12.8, 14.6 and 20.2 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 15, wherein said compound is of Form C.The compound according to claim 1, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 5.Compound A fumarate salt:The compound according to claim 20, wherein said compound is crystalline.The compound according to claim 20, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A fumarate salt.The compound according to claim 20, wherein said compound is substantially free of impurities.The compound according to claim 20, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 21.5, 23.5 and 23.7 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 20, having at least two peaks in its XRPD selected from those at 21.5, 23.5 and 23.7 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 20, having at least three peaks in its XRPD selected from those at 21.5, 23.5 and 23.7 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 24, wherein said compound is of Form A.The compound according to claim 20, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 7.Compound A oxalate salt:The compound according to claim 29, wherein said compound is crystalline.The compound according to claim 29, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A oxalate salt.The compound according to claim 29, wherein said compound is substantially free of impurities.The compound according to claim 29, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 12.0, 16.5 and 23.3 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 29, having at least two peaks in its XRPD selected from those at 12.0, 16.5 and 23.3 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 29, having at least three peaks in its XRPD selected from those at 12.0, 16.5 and 23.3 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 33, wherein said compound is of Form A.The compound according to claim 29, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 9.Compound A hippurate salt:The compound according to claim 38, wherein said compound is crystalline.The compound according to claim 38, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A hippurate salt.The compound according to claim 38, wherein said compound is substantially free of impurities.The compound according to claim 38, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 15.7, 25.4 and 26.0 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 38, having at least two peaks in its XRPD selected from those at 15.7, 25.4 and 26.0 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 38, having at least three peaks in its XRPD selected from those at 15.7, 25.4 and 26.0 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 42, wherein said compound is of Form A.The compound according to claim 38, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 11.Compound A trihydrochloride salt:The compound according to claim 47, wherein said compound is crystalline.The compound according to claim 47, wherein said compound is a crystalline solid substantially free of amorphous compound A trihydrochloride salt.The compound according to claim 47, wherein said compound is substantially free of impurities.The compound according to claim 47, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 16.2, 20.8 and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 47, having at least two peaks in its XRPD selected from those at 16.2, 20.8 and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 47, having at least three peaks in its XRPD selected from those at 16.2, 20.8 and 25.5 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 51, wherein said compound is of Form A.The compound according to claim 47, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 13.The compound according to claim 47, having one or more peaks in its XRPD selected from those at 11.4, 14.8 and 18.3 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 47, having at least two peaks in its XRPD selected from those at 11.4, 14.8 and 18.3 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 47, having at least three peaks in its XRPD selected from those at 11.4, 14.8 and 18.3 ± 0.2 degrees 2-theta.The compound according to claim 56, wherein said compound is of Form B.The compound according to claim 47, having an XRPD substantially similar to that depicted in Figure 15.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the preceding claims, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of inhibiting CDK4 and CDK6 in a patient in need thereof comprising administering to said patient a compound according to any one of claims 1 to 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 61.A method for treating a CDK4-mediated and a CDK6-mediated disorder in a patient in need thereof, comprising administering to said patient a compound according to any one of claims 1 to 60, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 61.The method according to claim 63, wherein the CDK4-mediated and CDK6-mediated disorder is a cancer.The method according to claim 64, wherein the cancer is breast cancer, malignant brain tumors, colon cancer, small-cell lung cancer, non-small-cell lung cancer, bladder cancer, ovarian cancer, prostate cancer, chronic lymphoid leukemia, lymphoma, myeloma, acute myeloid leukemia, secondary pancreatic cancer or secondary brain metastases.The method according to claim 65, wherein the breast cancer is HR+ / HER2-or HR+ / HER2+ advanced or metastatic breast cancer; and the malignant brain tumors are glioblastoma, astrocytoma, or pontine glioma.The method according any one of claims 62–66, wherein the patient is administered a compound of claim 38.The method according to any one of claims 62–67, wherein the administration is oral administration.The method according to any one of claims 62–68, further comprising administering an additional therapeutic agent to the patient.The method according to claim 69, wherein the additional therapeutic agent is a PRMT5 inhibitor, a HER2 kinase inhibitor, an aromatase inhibitor, an estrogen receptor antagonist or an alkylating agent.The method according to claim 70, wherein the aromatase inhibitor is letrozole.The method according to claim 70wherein estrogen receptor antagonist is fulvestrant.The method according to claim 70, wherein the alkylating agent is temozolomide.A method for preparing a salt compound of the formula X:comprising steps of:combining compound A:with an acid and optionally a solvent under conditions for forming a salt compound of formula X.The method of claim 74, wherein:(a) the acid is fumaric acid thereby forming a fumarate salt of compound A and optionally crystallizing said fumarate salt to Form A;(b) the acid is oxalic acid thereby forming an oxalate salt of compound A and optionally crystallizing said oxalate salt to form Form A;(c) the acid is hippuric acid thereby forming a hippurate salt of compound A an optionally crystallizing said hippurate salt to form Form A; or(d) the acid is hydrochloric acid thereby forming a trihydrochloride salt of compound A and optionally crystallizing said trihydrochloride salt to form Form A or Form B.

Images