Method for treating pancreatitis

Abstract

The treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP), in particular severe acute pancreatitis (SAP), and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndromes (MODS), including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure, comprising administrating to the subject in need thereof an effective amount of a NLRP3 inflammasome inhibitor.

Description

METHOD FOR TREATING PANCREATITISTECHNICAL FIELD

[0001] The present disclosure relates to the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure, comprising administrating to the subject in need thereof an effective amount of a NLRP3 inflammasome inhibitor.BACKGROUND

[0002] Pancreatitis is a non-infectious inflammatory disease, which is mainly classified into acute pancreatitis (AP) and chronic pancreatitis (CP) .

[0003] Acute pancreatitis (AP) is a sudden inflammatory injury caused by the digestion of pancreatic tissue by its own pancreatic juice due to various factors (increased pancreatic duct pressure, rupture of pancreatic cells, leakage of a large amount of functional digestive enzymes in the cells, "digesting"the pancreatic tissue itself) . It is characterized by sudden upper and middle abdominal pain and elevated blood amylase or lipase in serum tests of patients. Acute pancreatitis is the most common cause of acute abdominal disease hospital admissions (Boxhoorn et al., 2020) . Gallstone and alcohol abuse are the top two risk factors that cause acute pancreatitis. The main clinical symptoms of AP are edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, which can also result in systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and lead to multiple organ dysfunction syndrome (MODS) .

[0004] Intestinal injury is secondary to severe acute pancreatitis and results in aggravation of the systemic inflammatory response, which accounts for the high mortality of AP (He et al., 2017) . Liu et al. (2022) reported that inflammatory response outbreaks, oxidative stress damage, and endocrine disorders are the three main mechanisms of intestinal injury in AP. The development and prognosis of intestinal damage in AP are significantly influenced by the inflammatory response (Ge et al., 2020) . Therefore, alleviation of AP-associated intestinal injury is a key therapeutic approach to severe acute pancreatitis (SAP) . However, few drugs can treat AP-associated intestinal injury, and the efficiency is not satisfactory. Identifying an effective drug to inhibit the intestinal injury of acute pancreatitis is of vital importance.

[0005] Chronic pancreatitis (CP) is a local or diffuse chronic progressive inflammation of the pancreas due to various reasons, accompanied by irreversible damage to the endocrine and exocrine functions of the pancreas. The basic pathological features of CP include chronic inflammatory damage to the pancreatic parenchyma and interstitial fibrosis, pancreatic parenchymal calcification, pancreatic duct dilatation, and pancreatic duct stones. The main clinical manifestations are recurrent upper abdominal pain and pancreatic endocrine and exocrine insufficiency. Based on symptoms, chronic pancreatitis can be divided into two types: chronic recurrent pancreatitis and chronic painless pancreatitis. Chronic pancreatitis (CP) has attracted more and more attention due to its increasing incidence.

[0006] Pancreatitis has always been an important research subject in the medical field, and some new breakthroughs have been made in recent years. Research into early diagnosis of the disease and effective treatments has made remarkable progress. At the same time, researchers continue to pay attention to the pathogenesis of pancreatitis in order to find more effective prevention and control strategies.

[0007] The development of AP is closely related to the accumulation and infiltration of inflammatory cells and factors, according to previous research (Liu et al., 2022) . Inflammasome cascade is an important signal pathway involved in the pathogenesis of acute pancreatitis. NOD-like receptors are intracellular pattern recognition molecules, which are important proteins involved in the inflammatory storm. NOD-like receptor protein 3 (NLRP3) is widely expressed in immune cells (neutrophils, dendritic cells, macrophages) and plays an important role in the formation of NLRP3 inflammasome (Haasken S, et al., 2013; and Strowig T et al., 2012) . NLRP3 inflammasome is an inflammatory complex composed of NLRP3, apoptosis associated speck like protein containing card (ASC) and cysteinyl aspartate specific protein-1 (caspase-1) (Prochnicki T, et al., 2016) . It has been found that inflammasomes lead to the maturation of interleukin-1β (IL-1β) (Girardin SE. et al., 2009) . IL-1β is closely related to SAP, and its upregulation is positively correlated with the severity of the disease. After blocking the expression of IL-1β in SAP, the pathological injury and inflammation of the pancreas have been significantly reduced. However, there is still no clear evidence as to whether blocking the activation pathway of NLRP3 inflammasome could reduce the damage of pancreas and intestinal barrier (Yanghui Shen et. al, 2022) .

[0008] In a PCT application (WO2024193541, the entirety of which is incorporated herein by reference) of the applicant of the present disclosure, novel NLRP3 inflammasome inhibitors were provided. Further in-depth research conducted by the inventors found that NLRP3 inhibitors, e.g., the compounds disclosed in WO2024193541, have good therapeutic effects on pancreatitis, including AP, CP, and its clinical symptoms and complications.SUMMARY

[0009] In one aspect, the present disclosure provides NLRP3 inflammasome inhibitors for use in the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.

[0010] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (A) or Formula (B), or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof as disclosed herein, for use in the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.

[0011] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (C) or Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof as disclosed herein, for use in the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as and the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.

[0012] In one aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising NLRP3 inflammasome inhibitors, e.g., the above-mentioned compounds of Formula (A) , Formula (B), Formula (C) , or Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient, for use in the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.

[0013] In one aspect, the present disclosure provides use of NLRP3 inflammasome inhibitors, e.g., the above-mentioned compounds of Formula (A) , Formula (B) , Formula (C) , or Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, in the manufacture of a medicament for treating pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.

[0014] In one aspect, the present disclosure provides a method for treating pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure in a subject, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of NLRP3 inflammasome inhibitors, e.g., the above-mentioned compounds of Formula (A) , Formula (B) , Formula (C) , or Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutical composition comprising said compounds.

[0015] Additional aspects and advantages of the present disclosure will become readily apparent to those skilled in this art from the following detailed description, wherein only illustrative embodiments of the present disclosure are shown and described. As will be realized, the present disclosure is capable of other and different embodiments, and its several details are capable of modifications in various obvious respects, all without departing from the disclosure. Accordingly, the drawings and description are to be regarded as illustrative in nature, and not as restrictive. INCORPORATION BY REFERENCE

[0016] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent publications and patents or patent applications incorporated by reference contradict the disclosure contained in the specification, the specification is intended to supersede and / or take precedence over any such contradictory material.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0017] Figure 1 is a schematic diagram of the process of establishing pancreatitis model and drug treatment.

[0018] Figure 2 shows the efficacy of represetntive compounds (Compound A, DFV890) in caerulein induced pancreatitis model, including HE Score, Inflammation, Necrosis, and Edema.DETAILED DESCRIPTION

[0019] While various embodiments of the invention have been shown and described herein, it will be obvious to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions may occur to those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed. Compounds for use in the methods of the present disclosure NLRP3 inflammasome inhibitors

[0020] In one embodiment, the compounds for use in the methods of treatment described herein are NLRP3 inflammasome inhibitors disclosed in the following publications, patents, and patent applications: WO2024 / 013395A1, WO2024 / 023266A1, WO2021 / 193897A1, WO2022 / 230912A1, WO2023 / 003002A1, WO2024 / 090469A1, WO2024 / 141535A1, WO2023 / 275366A1, WO2024 / 141534A1, WO2022 / 204227A1, WO2023 / 147468A1, WO2024 / 064655A1, WO2020 / 148619A1, WO2024 / 157953A1, WO2024 / 057013A1, WO2023 / 066825A1, WO2023 / 088856A1, WO2024 / 017924A1, WO2024 / 218188A1, WO2023 / 232917A1, WO2024 / 099992A1, WO2024 / 099993A1, WO2024 / 099996A1, WO2024 / 121086A1, WO2024 / 121184A1, WO2024 / 213552A1, WO2024 / 218100A1, WO2022 / 238347A1, WO2022 / 253936A1, WO2023 / 088987A1, WO2025 / 003288A1, WO2019 / 023147A1, WO2019 / 008025A1, WO2024 / 094150A1, WO2024 / 240153A1, WO2024 / 160694A1, WO2024 / 160690A1, WO2024 / 160691A1, WO2024 / 160692A1, WO2024 / 160693A1, WO2024 / 148029A1, WO2024 / 064245A1, WO2024 / 097598A1, WO2024 / 137319A1, WO2024 / 249389A2, WO2024 / 249539A1, JP2024-95612A, WO2024 / 158941A2, WO2023 / 129987A1, WO2023 / 220408A1, WO2024 / 006559A1, WO2024 / 138045A1, WO2019 / 025467A1, WO2022 / 051582A1, WO2020 / 102576A1, WO2020 / 154499A1, WO2020 / 234715A1, WO2024 / 028782A1, WO2023 / 028536A1, WO2023 / 028534A1, WO2023 / 159148A2, WO2024 / 145623A1, WO2024 / 188994A1, WO2023 / 194964A1, WO2024 / 033845A1, WO2024 / 157205A1, WO2024 / 214046A1, WO2022 / 216971A1, WO2023 / 183943A1, WO2024 / 097629A1, WO2025 / 006681A2, WO2023 / 278438A1, WO2023 / 178099A1, WO2021 / 009566A1, WO2021 / 009567A1, WO2021 / 188450A1, WO2023 / 026222A1, WO2023 / 051761A1, WO2024 / 169858A1, WO2024 / 109922A1, WO2024 / 193699A1, WO2024 / 193703A1, CN118546161A, WO2024 / 251073A1, WO2023 / 186020A1, WO2024 / 041460A1, WO2022 / 166890A1, WO2024 / 012551A1, WO2024 / 027723A1, WO2024 / 217462A1, CN116969920A, WO2022 / 135567A1, WO2024 / 217442A1, WO2024 / 169895A1, CN115947691B, WO2023 / 066377A1, WO2022 / 253326A1, WO2023 / 131277A1, WO2024 / 094185A1, WO2024 / 140824A1, CN118056822A, WO2024 / 140704A1, the entireties of which are incorporated herein by reference.

[0021] In one embodiment, the compounds for use in the methods of treatment described herein are NLRP3 inflammasome inhibitors disclosed in WO2024 / 193541A1, the entirety of which is incorporated herein by reference.

[0022] In one embodiment, the present disclosure provides a NLRP3 inflammasome inhibitor for use in the the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of Formula (A) or Formula (B) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, wherein; Y is C3-C8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, or 5-to 9-membered heteroaryl, wherein the C3-C8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, or 5-to 9-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R6; X is NRX, -O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-; RX is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; each R1A and R1B is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or R1A and R1B are taken together to form an oxo; or R1A and R1B are taken together to form a C3-C8cycloalkyl or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R11; each R11 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; R3 is phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocycloalkyl, or C1-C6alkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8; each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC(=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S(=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, C6-C10 aryl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, aryl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl; or RX and RZN together with the atoms to which they are attached form a 5 to 8 membered heterocycloalkyl which is optionally substituted with one or more R13; or R3 and RZN together with the atoms to which they are attached form a 5 to 13 membered heterocycloalkyl which is optionally substituted with one or more R13; each R13 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S(=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C(=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or C3-C8cycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl alkynyl, or cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or two R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12; each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; and each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S(=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C(=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl.

[0023] In one embodiment, the present disclosure provides a NLRP3 inflammasome inhibitor for use in the the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of Formula (C) or Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof: wherein; X is NRX, -O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-; RX is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; each R1A and R1B is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; or R1A and R1B are taken together to form a C3-C8cycloalkyl or 4 to 8 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R11; each R11 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; or R1A and R1B are taken together to form an oxo;  R3 is phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocycloalkyl, or C1-C6alkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8; each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC(=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S(=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl; or RX and RZN together with the atoms to which they are attached form a 4 to 8 membered ring which is optionally substituted with one or more R13; each R13 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl; R6A is -OH, -OCF2H, -CF2H, or -CF3; each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S(=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C(=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or C3-C8cycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl alkynyl, or cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or two R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12; each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S(=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C(=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; and p is 1, 2, 3, or 4.

[0024] In one embodiment, the present disclosure provides a NLRP3 inflammasome inhibitor for use described above, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of above-mentioned Formula (C) or Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, wherein is

[0025] In one embodiment, the present disclosure provides a NLRP3 inflammasome inhibitor for use described above, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of above-mentioned Formula (C) or Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, wherein R3 is

[0026] In one embodiment, the present disclosure provides a NLRP3 inflammasome inhibitor for use described above, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

[0027] In one embodiment, the present disclosure provides a NLRP3 inflammasome inhibitor for use described above, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

[0028] In one embodiment, the present disclosure provides a NLRP3 inflammasome inhibitor for use described above, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.

[0029] In one embodiment, the present disclosure provides a NLRP3 inflammasome inhibitor for use described above, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof. Use, method and compositions

[0030] In one embodiment, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a NLRP3 inflammasome inhibitor as described above, and a pharmaceutically acceptable excipient, for use in the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.

[0031] In one embodiment, the present disclosure provides use of a NLRP3 inflammasome inhibitor as described above in the manufacture of a medicament for treating pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, , such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.

[0032] In one embodiment, the present disclosure provides a method for treating pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, , such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure in a subject, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of a NLRP3 inflammasome inhibitor or a pharmaceutical composition as described above.

[0033] In one embodiment, the medicament or pharmaceutical composition describe above is administered orally. Methods of preparing Compounds of the present disclosure

[0034] The NLRP3 inflammasome inhibitors of the present disclosure and their pharmaceutically acceptable salts may be prepared using the methods as described in the corresponding publications, patents, and patent applications, e.g., WO2024 / 193541A1. Definitions

[0035] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which this invention belongs.

[0036] Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0037] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “one embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0038] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0039] “Oxo” refers to =O.

[0040] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0041] “Cyano” refers to -CN.

[0042] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0043] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C(CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0044] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0045] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0046] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0047] "Aryl"refers to a radical derived from an aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system by removing a hydrogen atom from a ring carbon atom. The aromatic monocyclic or aromatic multicyclic hydrocarbon ring system can contain only hydrogen and carbon and from five to eighteen carbon atoms, where at least one of the rings in the ring system is aromatic, i.e., it contains a cyclic, delocalized (4n+2) π–electron system in accordance with the Hückel theory. The ring system from which aryl groups are derived include, but are not limited to, groups such as benzene, fluorene, indane, indene, tetralin and naphthalene. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0048] “Carbocycle” refers to a saturated, unsaturated, or aromatic rings in which each atom of the ring is carbon. Carbocycle may include 3-to 10-membered monocyclic rings, 6-to 12-membered bicyclic rings, and 6-to 12-membered bridged rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated, and aromatic rings. An aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated, and aromatic bicyclic rings, as valence permits, are included in the definition of carbocyclic. Exemplary carbocycles include cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, phenyl, indanyl, and naphthyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a carbocycle may be optionally substituted.

[0049] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0050] "Cycloalkenyl"refers to an unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, which includes fused or bridged ring systems, preferably having from three to twelve carbon atoms and comprising at least one double bond. In certain embodiments, a cycloalkenyl comprises three to ten carbon atoms. In other embodiments, a cycloalkenyl comprises five to seven carbon atoms. The cycloalkenyl may be attached to the rest of the molecule by a single bond. Examples of monocyclic cycloalkenyls includes, e.g., cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.

[0051] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0052] As used herein, the term "haloalkyl"or “haloalkane” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halogen radicals, for example, trifluoromethyl, dichloromethyl, bromomethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like. In some embodiments, the alkyl part of the fluoroalkyl radical is optionally further substituted. Examples of halogen substituted alkanes ( “haloalkanes” ) include halomethane (e.g., chloromethane, bromomethane, fluoromethane, iodomethane) , di-and trihalomethane (e.g., trichloromethane, tribromomethane, trifluoromethane, triiodomethane) , 1-haloethane, 2-haloethane, 1, 2-dihaloethane, 1-halopropane, 2-halopropane, 3-halopropane, 1, 2-dihalopropane, 1,3-dihalopropane, 2, 3-dihalopropane, 1, 2, 3-trihalopropane, and any other suitable combinations of alkanes (or substituted alkanes) and halogens (e.g., Cl, Br, F, I, etc. ) . When an alkyl group is substituted with more than one halogen radicals, each halogen may be independently selected e.g., 1-chloro, 2-fluoroethane.

[0053] "Fluoroalkyl"refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more fluoro radicals, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, and the like.

[0054] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0055] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0056] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0057] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0058] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0059] The term “substituted” refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons or substitutable heteroatoms, e.g., NH, of the structure. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, i.e., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. In certain embodiments, substituted refers to moieties having substituents replacing two hydrogen atoms on the same carbon atom, such as substituting the two hydrogen atoms on a single carbon with an oxo, imino or thioxo group. As used herein, the term “substituted” is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched, and unbranched, carbocyclic, and heterocyclic, aromatic, and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For purposes of this disclosure, the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms.

[0060] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0061] The term “salt” or “pharmaceutically acceptable salt” refers to salts derived from a variety of organic and inorganic counter ions well known in the art. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic acids and organic acids. Inorganic acids from which salts can be derived include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like. Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases. Inorganic bases from which salts can be derived include, for example, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum, and the like. Organic bases from which salts can be derived include, for example, primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, basic ion exchange resins, and the like, specifically such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable base addition salt is chosen from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.

[0062] The phrase “pharmaceutically acceptable” is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0063] The phrase “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions; and (21) other non-toxic compatible substances employed in pharmaceutical formulations.

[0064] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0065] The term “subject” or “patient” as used herein means mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, and the like. The term “subject” or “patient” does not denote a particular age or sex. In some embodiments, the subject or patient is a human.

[0066] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0067] Dosages employed in practicing the present disclosure will of course vary depending, e.g. on the particular disease or condition to be treated, the particular compounds of the present disclosure used, the mode of administration, and the therapy desired. Compounds of the prsetn disclosure may be administered by any suitable route, including orally, parenterally, transdermally, or by inhalation, but are preferably administered orally. In general, satisfactory results, e.g. for the treatment of diseases as hereinbefore set forth are indicated to be obtained on oral administration at dosages of the order from about 0.01 to 50 mg / kg. In larger mammals, for example humans, an indicated daily dosage for oral administration of the NLRP3 inflammasome inhibitor will accordingly be in the range of from about 0.50 to 2500 mg, conveniently administered once, or in divided doses 2 to 4 times, daily or in sustained release form. Unit dosage forms for oral administration thus for example may comprise from about 0.2 to 150 or 300 mg, e.g. from about 0.2 or 2.0 to 10, 25, 50, 75 100, 150, or 200 mg of a compound of the present disclosure, together with a pharmaceutically acceptable excipient.

[0068] Pharmaceutical compositions comprising compounds of the present disclosure may be prepared using conventional diluents or excipients and techniques known in the galenic art. Thus, oral dosage forms may include tablets, capsules, solutions, suspensions and the like. EXAMPLES

[0069] Example 1: In vivo efficacy of NLRP3 inhibitor in the pancreatitis model Method: Grouping After acclimation, all mice will be randomly divided into 7 groups based on the body weight. The detailed grouping information and dosing regimen are shown in Table 1. Table 1. Grouping and dosage regimen Model set up The acute pancreatitis will be induced by hourly intraperitoneal injections of caerulein in saline (0.2mpk) for up to 6h in BALB / c mice (20-25 g) . 7 injections in total. (see Figure 1) . Treatment Day 0, Mice will be given the vehicle; G3-G7 groups were arranged to give the drug, the specific administration arrangement is shown in Table 1. On Day 1, G3-G7 groups received compounds at 0 and 6 hours. At 0h and 6h, the test compounds were given first, followed by caerulein, with a difference of about 30s between the first and the last. The dosage and dosing routes are indicated in Table 1. Endpoint On the day of termination (12 h after first Caerulein injection) , all the animals will be sacrificed by CO2, pancreas tissues are collected for HE staining and score, the damage of pancreas are measured by inflammation infiltration, edema and necrosis. Data analysis Data will be shown as Mean ± SEM and analyzed by GraphPad Prism with T-Test, One Way ANOVA or Two Way ANOVA (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001; VS. G2) .  Results The damage of pancreas is evaluated by inflammation infiltration, edema and necrosis. The results demonstrate that the compounds of the present disclosure significantly reduce the level of inflammation infiltration, edema and necrosis in a dose dependent manner. Table 2. Summary of the efficacy of Compound A in caerulein induced pancreatitis model Compound A is a compound of the following formula which can be prepared according to Example 56 of WO2024193541. DFV890 is a compound of the following formula and its chemical name is [S (R) ] -N- [ [ (1, 2, 3, 5, 6, 7-Hexahydro-s-indacen-4-yl) amino] carbonyl] -2- (1-hydroxy-1-methylethyl) -5-thiazolesulfonimidamide. References Boxhoorn, L., Voermans, R. P., Bouwense, S. A., Bruno, M. J., Verdonk, R. C., Boermeester, M. A., et al. (2020) . Acute pancreatitis. Lancet 396 (10252) , 726–734. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31310-6; He, Y., Wu, C., Li, J., Li, H., Sun, Z., Zhang, H., et al. (2017) . Inulin-type fructans modulates pancreatic-gut innate immune responses and gut barrier integrity during experimental acute pancreatitis in a chain length-dependent manner. Front. Immunol. 8, 1209. doi: 10.3389 / fimmu. 2017.01209; Liu, D., Wen, L., Wang, Z., Hai, Y., Yang, D., Zhang, Y., et al. (2022) . The mechanism of lung and intestinal injury in acute pancreatitis: A review. Front. Med. (Lausanne) . 9, 904078. doi: 10.3389 / fmed. 2022.904078; Ge, P., Luo, Y., Okoye, C. S., Chen, H., Liu, J., Zhang, G., et al. (2020) . Intestinal barrier damage, systemic inflammatory response syndrome, and acute lung injury: A troublesome trio for acute pancreatitis. Biomed. Pharmacother. 132, 110770. doi: 10.1016 / j. biopha. 2020.110770; Haasken S, Sutterwala FS. Damage control: Management of cellular stress by the NLRP3 inflammasome. Eur J Immunol. 2013; 43 (8) : 2003–5. https:  / / doi. org / 10.1002 / eji. 201343848; Strowig T, Henao-Mejia J, Elinav E, Flavell R. Inflammasomes in health and disease. Nature. 2012; 481: 278–86. https:  / / doi. org / 10.1038 / nature10759; Prochnicki T, Mangan MS, Latz E. Recent insights into the molecular mechanisms of the NLRP3 inflammasome activation. F1000Res. 2016; 5 (F1000 Faculty Rev) : 1469. https:  / / doi. org / 10.12688 / f1000research. 8614.1; Girardin SE. Knocking in the NLRP3 inflammasome. Immunity. 2009; 30 (6) : 761–3. https:  / / doi. org / 10.1016 / j. immuni. 2009.06.001; Yanghui Shen, Huobao Yang, Dansen Wu, Hangmei Yang, Donghuang Hong (2022) . NLRP3 inflammasome inhibitor MCC950 can reduce the damage of pancreatic and intestinal barrier function in mice with acute pancreatitis. Acta Cir Bras. 2022; 37 (07) : e370706, https: / / doi.org / 10.1590 / acb370706.

Claims

1.A NLRP3 inflammasome inhibitor for use in the the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of Formula (A) or Formula (B) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, wherein;Y is C3-C8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, or 5-to 9-membered heteroaryl, wherein the C3-C8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, or 5-to 9-membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R6;X is NRX, -O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-;RX is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;each R1A and R1B is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;or R1A and R1B are taken together to form an oxo;or R1A and R1B are taken together to form a C3-C8cycloalkyl or 4 to 8 membered heterocycloalkyl; each of which is optionally substituted with one or more R11;each R11 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;R3 is phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocycloalkyl, or C1-C6alkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, C6-C10 aryl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, aryl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;or RX and RZN together with the atoms to which they are attached form a 5 to 8 membered heterocycloalkyl which is optionally substituted with one or more R13;or R3 and RZN together with the atoms to which they are attached form a 5 to 13 membered heterocycloalkyl which is optionally substituted with one or more R13;each R13 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or C3-C8cycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl alkynyl, or cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;or two R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re; andeach Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl.2.A NLRP3 inflammasome inhibitor for use in the the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of Formula (C) or Formula (D) , or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof: wherein;X is NRX, -O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-;RX is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl; wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;each R1A and R1B is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;or R1A and R1B are taken together to form a C3-C8cycloalkyl or 4 to 8 membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R11;each R11 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;or R1A and R1B are taken together to form an oxo;R3 is phenyl, 5 to 12 membered heteroaryl, C3-C12cycloalkyl, 4 to 12 membered heterocycloalkyl, or C1-C6alkyl; each of which is optionally substituted with one or more R8;each R8 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SH, -SRa, SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) (=NRb) Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) RcRd, -P (=O) RcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6heteroalkyl, C1-C6aminoalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;RZN is hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl;or RX and RZN together with the atoms to which they are attached form a 4 to 8 membered ring which is optionally substituted with one or more R13;each R13 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl;R6A is -OH, -OCF2H, -CF2H, or -CF3;each R6 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -SH, -SRa, -SF5, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, or C3-C8cycloalkyl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aminoalkyl, alkenyl alkynyl, or cycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;or two R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form an aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R12;each R12 is independently halogen, -OH, -CN, -NO2, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 4 to 6 membered heterocycloalkyl;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, wherein each of the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from Re;each Re is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) OCH3, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; andp is 1, 2, 3, or 4.3.The NLRP3 inflammasome inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof for use according to claim 2, wherein is 4.The NLRP3 inflammasome inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof for use according to claim 2 or 3, wherein R3 is 5.The NLRP3 inflammasome inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof for use according to any one of claims 1 to 4, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.6.The NLRP3 inflammasome inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof for use according to any one of claims 1 to 4, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.7.The NLRP3 inflammasome inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof for use according to any one of claims 1 to 4, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.8.A NLRP3 inflammasome inhibitor for use in the the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure, wherein said NLRP3 inflammasome inhibitor is a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.9.A pharmaceutical composition comprising a NLRP3 inflammasome inhibitor as defined in any one of claims 1 to 8, and a pharmaceutically acceptable excipient, for use in the treatment of pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.10.Use of a NLRP3 inflammasome inhibitor as defined in any one of claims 1 to 8 in the manufacture of a medicament for treating pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure.11.A method for treating pancreatitis, including acute pancreatitis (AP) , in particular severe acute pancreatitis (SAP) , and chronic pancreatitis, as well as the corresponding clinical symptoms and complications, such as intestinal injury, edema, hemorrhage, and necrosis from mild to severe, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) , multiple organ dysfunction syndromes (MODS) , including acute respiratory failure, acute kidney failure, acute liver failure in a subject, comprising administering to the subject in need thereof an effective amount of a NLRP3 inflammasome inhibitor as defined in any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutical composition as defined in claim 9.12.The pharmaceutical composition of claim 9, the use of claim 10 and the method of claim 11, wherein the medicament or pharmaceutical composition is administered orally.

Images