Cyclic peptide compounds and compositions as fcrn inhibitors

Abstract

Provided herein are cyclic peptide compounds of formula (I-1) or formula (I-2) as FcRn inhibitors, and compositions and use of the same in treating diseases associated with FcRn.

Description

Cyclic Peptide Compounds and Compositions as FcRn InhibitorsTECHNICAL FIELD

[0001] This disclosure belongs to the technical field of Medicinal Chemistry, and more particularly, this disclosure provides cyclic peptide compounds as inhibitors of the neonatal Fc receptor (FcRn) , and compositions and use of the same in treating diseases associated with FcRn.BACKGROUND

[0002] IgG plays a critical role in mediating protection against pathogens and in mediating allergic and inflammatory responses that hasten recruitment of immune system components to the tissues, mucosae, and dermal surfaces. IgG also plays a key role in a variety of autoimmune diseases.

[0003] The serum half-life of IgG is longer than the serum half-lives of other plasma proteins. That extended serum half-life is at least partly due to the neonatal Fc receptor, FcRn, which binds to the Fc portion of IgG (in both adults and neonates) to protect it from lysosomal degradation.

[0004] When the concentration of IgG reaches a level that exceeds available FcRn, unbound IgG is not protected from degradative mechanisms and consequently has a shorter serum half-life. Analogously, IgG serum half-life is reduced when IgG binding to FcRn is inhibited, thereby preventing IgG recycling. Therefore, agents that inhibit or antagonize the binding of IgG to FcRn may be used to regulating, treating or preventing disorders characterized by the presence of inappropriately expressed IgG antibodies (such as, e.g., autoimmune and inflammatory diseases and disorders) .

[0005] It is desirable in the art to develop further cyclic peptide compounds as FcRn inhibitors hoping to increase the potency and / or lower the toxicity.SUMMARY

[0006] This disclosure provides cyclic peptide compounds as FcRn inhibitors, and compositions and use of the same in treating diseases associated with FcRn.

[0007] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1) or (I-2) :

[0008] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0009] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0010] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0011] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0012] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0013] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R2 and R2a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0014] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0015] R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0016] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0017] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0018] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0019] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0020] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0021] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0022] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0023] R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0024] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;

[0025] R12 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0026] R is C (M) Ra;

[0027] R’ is selected from -L-, -L-C (M) -, or -C (M) -L-C (M) -;

[0028] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O)) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-, - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0029] M is selected from O or S;

[0030] m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0031] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0032] p=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0033] q=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0034] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0035] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0036] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, comprising the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, or the prodrug thereof disclosed herein; pharmaceutically acceptable excipient (s) ; and optionally, one or more other therapeutic agents.

[0037] In another aspect, the present disclosure provides a kit, comprising a first container which contains the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, or the prodrug thereof disclosed herein; and optionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; and optionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .

[0038] In another aspect, the present disclosure provides use of a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof disclosed herein, in the manufacture of a medicament for treating a disease mediated by FcRn.

[0039] In another aspect, the present disclosure provides the compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof disclosed herein, for use in treating a disease mediated by FcRn.

[0040] In another aspect, the present disclosure provides a method of treating a disease mediated by FcRn in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof disclosed herein.

[0041] Definitions

[0042] Chemical Definitions

[0043] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail hereafter.

[0044] When a range of values is listed, each value and sub-range within the range are intended to be included. For example, “C1-6alkyl” is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 and C5-6 alkyl.

[0045] It should be understood that when described herein any of the moieties defined forth below may be substituted by a variety of substituents, and that the respective definitions are intended to include such substituted moieties within their scope as set out below. Unless otherwise stated, the term “substituted” is to be defined as set out below.

[0046] “C1-18 alkyl” refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms. In some embodiments, C1-6 alkyl is preferred. In some embodiments, C1-4 alkyl is preferred. Examples of C1-6 alkyl include methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , iso-propyl (C3) , n-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , sec-butyl (C4) , iso-butyl (C4) , n-pentyl (C5) , 3-pentyl (C5) , pentyl (C5) , neopentyl (C5) , 3-methyl-2-butyl (C5) , tert-pentyl (C5) and n-hexyl (C6) . The term “C1-6 alkyl” also includes heteroalkyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are subsituted with heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . Alkyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent. Conventional abbreviations of alkyl include Me (-CH3) , Et (-CH2CH3) , iPr (-CH (CH3) 2) , nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) or i-Bu (-CH2CH (CH3) 2) .

[0047] “C1-6 alkylene” refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C1-6 alkyl, and can be a substituted or unsubstituted alkylene. In some embodiments, C1-4 alkylene is particularly preferred. The unsubstituted alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , butylene (-CH2CH2CH2CH2-) , pentylene (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexylene (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) , etc. Examples of substituted alkylene groups, such as those substituted with one or more alkyl (methyl) groups, include, but are not limited to, substituted methylene (-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-) , substituted ethylene (-CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, -CH2C (CH3) 2-) , substituted propylene (-CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) , etc. “-C0-6 alkylene-” refers to a bond and a divalent group of the “C1-6 alkylene” as defined above.

[0048] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) and iodine (I) .

[0049] “C1-18 haloalkyl” represents the “C1-18 alkyl” described above, which is substituted with one or more halogen groups. Examples include the mono-, di-, poly-halogenated, including perhalogenated, alkyl. A monohalogen substituent may have one iodine, bromine, chlorine or fluorine atom in the group; a dihalogen substituent and a polyhalogen substituent may have two or more identical halogen atoms or a combination of different halogens. In some embodiments, C1-6 haloalkyl is preferred. In some embodiments, C1-4 haloalkyl is preferred. Examples of preferred haloalkyl groups include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl. The haloalkyl groups can be substituted at any available point of attachment, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0050] “C3-8 cycloalkyl” refers to a radical of non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms and zero heteroatoms. In some embodiments, C3-6 cycloalkyl is particularly preferred, C4-6 cycloalkyl is more preferred, and C5-6 cycloalkyl is more preferred. The cycloalkyl also includes a ring system in which the cycloalkyl described herein is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such case, the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the cycloalkyl system. Exemplary cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , etc.

[0051] “3-to 11-membered heterocyclyl” refers to a radical of 3-to 11-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms, wherein each of the heteroatoms is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus and silicon. In the heterocyclyl containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. In some embodiments, 4-to 10-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of a 4-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 4-to 8-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of a 4-to 8-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 4-to 7-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of a 4-to 7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms. 3-to 6-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of a 3-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. 4-to 7-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of a 4-to 7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. 4-to 6-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of a 4-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. 5-to 6-membered heterocyclyl is more preferred, which is a radical of a 5-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. The heterocyclyl also includes a ring system wherein the heterocyclyl described above is fused with one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or the heterocyclyl described above is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the number of ring members continues to represent the number of ring members in the heterocyclyl ring system. Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl and thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocycly groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred to as 5, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolinonyl, etc. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 6, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, etc.

[0052] The 3-to 11-membered heterocyclyl also includes spiroheterocyclyl, that is, a group in which two rings (e.g., a heterocycle and a carbocycle) share a carbon atom, wherein at least one of the rings is a heterocyclyl as defined above. More specifically, the spiroheterocyclyl is a spiro ring formed by two 4-membered rings, two 5-membered rings, two 6-membered rings, one 4-membered ring and one 5-membered ring, one 4-membered ring and one 6-membered ring, or one 5-membered ring and one 6-membered ring, wherein at least one of the rings is a 4-to 6-membered heterocyclyl as defined above. The 4-to 6-membered heterocyclyl containing 1, 2 or 3 O, N or S heteroatoms is preferred. The 4-to 6-membered heterocyclyl containing 1 N heteroatom is more preferred. Specific spiroheterocyclyl groups include, but are not limited to:

[0053] “C6-10 aryl” refers to a radical of monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms (e.g., having 6 or 10 shared πelectrons in a cyclic array) . In some embodiments, the aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; for example, phenyl) . In some embodiments, the aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; for example, naphthyl, e.g., 1-naphthyl and 2-naphthyl) . The aryl group also includes a ring system in which the aryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the aryl ring system.

[0054] “5-to 10-membered heteroaryl” refers to a radical of 5-to 10-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In the heteroaryl group containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. Heteroaryl bicyclic systems may include one or more heteroatoms in one or two rings. Heteroaryl also includes ring systems wherein the heteroaryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring. In such case, the number of the carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system. In some embodiments, 5-to 6-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are radicals of 5-to 6-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl and thienyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl (such as, 1, 2, 4-oxadiazoly) , and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl , benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl.

[0055] “Carbonyl” , whether used alone or in conjunction with other terms (e.g., aminocarbonyl) , is represented by -C (O) -. “Thiocarbonyl” , whether used alone or in conjunction with other terms, is represented by -C (S) -.

[0056] “C1-6 alkoxyl” and “C1-6 haloalkoxyl” refers to -O-C1-6 alkyl and -O-C1-6 haloalkyl, respectively, and the C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl are defined above.

[0057] Alkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, as defined herein, are optionally substituted groups. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent is either the same or different at each position. The term “substituted” is contemplated to include substitution with all permissible substituents of organic compounds, any of the substituents described herein that results in the formation of a stable compound. For purposes of this disclosure, heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any suitable substituent as described herein which satisfy the valencies of the heteroatoms and results in the formation of a stable moiety.

[0058] Exemplary substituents on carbon atoms include, but are not limited to, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON (Rbb) 2, -N (Rbb) 2, -N (Rbb) 3+X-, -N (ORcc) Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C (=O) Raa, -CO2H, -CHO, -C (ORcc) 2, -CO2Raa, -OC (=O) Raa, -OCO2Raa, -C (=O) N (Rbb) 2, -OC (=O) N (Rbb) 2, -NRbbC (=O) Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC (=O) N (Rbb) 2, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRbb) ORaa, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) ORaa, -C (=NRbb) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, -C (=O) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N (Rbb) 2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S (=O) Raa, -OS (=O) Raa, -Si (Raa) 3, -OSi (Raa) 3, -C (=S) N (Rbb) 2, -C (=O) SRaa, -C (=S) SRaa, -SC (=S) SRaa, -SC (=O) SRaa, -OC (=O) SRaa, -SC (=O) ORaa, -SC (=O) Raa, -P (=O) 2Raa, -OP (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (ORcc) 2, -P (=O) 2N (Rbb) 2, -OP (=O) 2N (Rbb) 2, -P (=O) (NRbb) 2, -OP (=O) (NRbb) 2, -NRbbP (=O) (ORcc) 2, -NRbbP (=O) (NRbb) 2, -P (Rcc) 2, -P (Rcc) 3, -OP (Rcc) 2, -OP (Rcc) 3, -B (Raa) 2, -B (ORcc) 2, -BRaa (ORcc) , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0059] or two geminal hydrogen on a carbon atom are replaced with =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb or =NORcc groups;

[0060] each of the Raa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two of the Raa groups are combined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rddgroups;

[0061] each of the Rbb is independently selected from hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rbb groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0062] each of the Rcc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rccgroups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0063] each of the Rdd is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON (Rff) 2, -N (Rff) 2, , -N (Rff) 3+X-, -N (ORee) Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C (=O) Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC (=O) Ree, -OCO2Ree, -C (=O) N (Rff) 2, -OC (=O) N (Rff) 2, -NRffC (=O) Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC (=O) N (Rff) 2, -C (=NRff) ORee, -OC (=NRff) Ree, -OC (=NRff) ORee, -C (=NRff) N (Rff) 2, -OC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffSO2Ree, -SO2N (Rff) 2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S (=O) Ree, -Si (Ree) 3, -OSi (Ree) 3, -C (=S) N (Rff) 2, -C (=O) SRee, -C (=S) SRee, -SC (=S) SRee, -P (=O) 2Ree, -P (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (ORee) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups, or two geminal Rddsubstituents can be combined to form=O or =S;

[0064] each of the Ree is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0065] each of the Rff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rff groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgggroups;

[0066] each of the Rgg is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alkyl, -ON (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 3+X-, -NH (C1-6 alkyl) 2+X-, -NH2 (C1-6 alkyl) +X-, -NH3+X-, -N (OC1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (OH) (C1-6alkyl) , -NH (OH) , -SH, -SC1-6alkyl, -SS (C1-6alkyl) , -C (=O) (C1-6alkyl) , -CO2H, -CO2 (C1-6alkyl) , -OC (=O) (C1-6alkyl) , -OCO2 (C1-6 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (=O) (C1-6 alkyl) , -NHCO2 (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) NH2, -C (=NH) O (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) OC1-6 alkyl, -C (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -C (=NH) NH (C1-6 alkyl) , -C (=NH) NH2, -OC (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (NH) NH (C1-6 alkyl) , -OC (NH) NH2, -NHC (NH) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=NH) NH2, -NHSO2 (C1-6 alkyl) , -SO2N (C1-6 alkyl) 2, -SO2NH (C1-6 alkyl) , -SO2NH2, -SO2C1-6alkyl, -SO2OC1-6alkyl, -OSO2C1-6alkyl, -SOC1-6alkyl, -Si (C1-6alkyl) 3, -OSi (C1-6alkyl) 3, -C (=S) N (C1-6alkyl) 2, C (=S) NH (C1-6 alkyl) , C (=S) NH2, -C (=O) S (C1-6alkyl) , -C (=S) SC1-6 alkyl, -SC (=S) SC1-6 alkyl, -P (=O) 2 (C1-6 alkyl) , -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (OC1-6alkyl) 2, C1-6alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 carbocyclyl, C6-C10 aryl, C3-C7 heterocyclyl, C5-C10 heteroaryl; or two geminal Rgg substituents may combine to form =O or =S; wherein X-is a counter-ion.

[0067] Exemplary substituents on nitrogen atoms include, but are not limited to, hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom combine to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as described herein.

[0068] Other Definitions

[0069] The term “natural amino acid” is the basic structural unit of protein, which is the basis for later modification of protein by organisms. There are 20 kinds of natural amino acids in total. In addition, on the basis of these basic amino acids, organisms can also synthesize some kinds of derived amino acids such as hydroxyproline, hydroxylysine, and the like. These biosynthetic amino acids are collectively referred to as “natural amino acids” . Natural amino acids are generally L-form. The 20 most common natural amino acids are shown in the Table below:

[0070] The term “amino acid” includes “natural amino acid” as mentioned above and unnatural amino acid, such as D-form amino acids.

[0071] The term “treating” as used herein relates to reversing, alleviating or inhibiting the progression or prevention of the disorders or conditions to which the term applies, or of one or more symptoms of such disorders or conditions. The noun “treatment” as used herein relates to the action of treating, which is a verb, and the latter is as just defined.

[0072] The term “pharmaceutically acceptable” as used herein refers to the substance, which are suitable for the contact with patients’ tissues within a reliable medical judgment, and do not produce inappropriate toxicity, irritation, allergy, etc. They are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and are effective for their intended use. The term includes, if possible, the zwitterionic form of the compounds of the disclosure.

[0073] The term “salt” refers to a relatively non-toxic addition salt of inorganic and organic acids to the compounds of the present disclosure. These salts can be prepared in situ during the final separation and purification of the compounds, or by isolating salts produced by separately reacting the purified compound in the free base form with a suitable organic or inorganic acid.

[0074] The pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines, such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides or organic amines. Examples of the metals used as cations include sodium, potassium, magnesium, calcium, etc. Examples of suitable amines are N, N’ -dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.

[0075] The salts can be prepared from the inorganic acids, which include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides and iodides. Examples of the acids include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, etc. The representative salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthalate, methanesulfonate, glucoheptanate, lactobionate, lauryl sulfonate, isethionate, etc. The salts can also be prepared from the organic acids, which include aliphatic monocarboxylic and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acid, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc. The representative salts include acetate, propionate, octanoate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, naphthoate, besylate, tosylate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate, etc. The pharmaceutically acceptable salts can include cations based on alkali metals and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc., as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations including, but not limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc. Salts of amino acids are also included, such as arginine salts, gluconates, galacturonates, etc. (for example, see Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts, ” J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19 for reference) .

[0076] “Subjects” to which administration is contemplated include, but are not limited to, humans (e.g., males or females of any age group, e.g., pediatric subjects (e.g., infants, children, adolescents) or adult subjects (e.g., young adults, middle-aged adults or older adults) and / or non-human animals, such as mammals, e.g., primates (e.g., cynomolgus monkeys, rhesus monkeys) , cattle, pigs, horses, sheep, goats, rodents, cats and / or dogs. In some embodiments, the subject is a human. In some embodiments, the subject is a non-human animal. The terms “human” , “patient” and “subject” can be used interchangeably herein.

[0077] “Disease, ” “disorder, ” and “condition” can be used interchangeably herein.

[0078] Unless indicated, otherwise the term “treatment” as used herein includes the effect on a subject who is suffering from a particular disease, disorder, or condition, which reduces the severity of the disease, disorder, or condition, or delays or slows the progression of the disease, disorder or condition ( “therapeutic treatment” ) . The term also includes the effect that occurs before the subject begins to suffer from a specific disease, disorder or condition ( “prophylactic treatment “) .

[0079] Generally, the “effective amount” of a compound refers to an amount sufficient to elicit a target biological response. As understood by those skilled in the art, the effective amount of the compound of the disclosure can vary depending on the following factors, such as the desired biological endpoint, the pharmacokinetics of the compound, the diseases being treated, the mode of administration, and the age, health status and symptoms of the subjects. The effective amount includes therapeutically effective amount and prophylactically effective amount.

[0080] Unless indicated, otherwise the “therapeutically effective amount” of the compound as used herein is an amount sufficient to provide therapeutic benefits in the course of treating a disease, disorder or condition, or to delay or minimize one or more symptoms associated with the disease, disorder or condition. The therapeutically effective amount of a compound refers to the amount of the therapeutic agent that, when used alone or in combination with other therapies, provides a therapeutic benefit in the treatment of a disease, disorder or condition. The term “therapeutically effective amount” can include an amount that improves the overall treatment, reduces or avoids the symptoms or causes of the disease or condition, or enhances the therapeutic effect of other therapeutic agents.

[0081] Unless indicated, otherwise the “prophylactically effective amount” of the compound as used herein is an amount sufficient to prevent a disease, disorder or condition, or an amount sufficient to prevent one or more symptoms associated with a disease, disorder or condition, or an amount sufficient to prevent the recurrence of a disease, disorder or condition. The prophylactically effective amount of a compound refers to the amount of a therapeutic agent that, when used alone or in combination with other agents, provides a prophylactic benefit in the prevention of a disease, disorder or condition. The term “prophylactically effective amount” can include an amount that improves the overall prevention, or an amount that enhances the prophylactic effect of other preventive agents.

[0082] “Combination” and related terms refer to the simultaneous or sequential administration of the compounds of the present disclosure and other therapeutic agents. For example, the compounds of the present disclosure can be administered simultaneously or sequentially in separate unit dosage with other therapeutic agents, or simultaneously in a single unit dosage with other therapeutic agents.

[0083] The compounds of the present disclosure may include one or more asymmetric centers, and thus may exist in a variety of stereoisomeric forms, for example, enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds of the present disclosure may be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer (e.g., cis-and trans-isomers) , or may be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixture and a mixture enriched in one or more stereoisomers. The isomers can be separated from the mixture by the methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric synthesis.

[0084] It should be understood, unless otherwise specified, that compounds with asymmetric center (s) include all optical isomers and mixtures thereof. Furthermore, unless otherwise specified, all isomer compounds and carbon-carbon double bonds included in the present disclosure may be in the form of Z and E. Compounds which exist in different tautomeric forms, one of which is not limited to any particular tautomer, but is intended to cover all tautomeric forms.

[0085] The present disclosure also comprises compounds that are labeled with isotopes (isotopic variants, such as stable isotopic variants) , which are equivalent to those described in formula (I) , but one or more atoms are replaced by atoms having an atom mass or mass number that are different from that of atoms that are common in nature. Examples of isotopes which may be introduced into the compounds of the disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F and 36Cl, respectively. Compounds of the present disclosure that comprise the above isotopes and / or other isotopes of other atoms, prodrugs thereof and pharmaceutically acceptable salts of said compounds or prodrugs all are within the scope of the present disclosure. Certain isotope-labeled compounds of the present disclosure, such as those incorporating radioactive isotopes (e.g., 3H and 14C) , can be used for the measurement of the distribution of drug and / or substrate in tissue. Tritium, which is 3H and carbon-14, which is 14C isotope, are particularly preferred, because they are easy to prepare and detect. Furthermore, replaced by heavier isotopes, such as deuterium, which is 2H, may provide therapeutic benefits due to the higher metabolic stability, such as prolonging the half-life in vivo or decreasing the dosage requirements, and thus may be preferred in some cases. Isotope-labeled compounds of formula (I) of the present disclosure and prodrugs thereof can be prepared generally by using readily available isotope-labeled reagents to replace non-isotope-labeled reagents in the following schemes and / or the procedures disclosed in the examples.

[0086] In addition, prodrugs are also included within the context of the present disclosure. The term “prodrug” as used herein refers to a compound that is converted into an active form that has medical effects in vivo by, for example, hydrolysis in blood. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs” , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, each of which are incorporated herein by reference.DETAILED DESCRIPTION

[0087] This disclosure discloses a compound of Formula (I-1) or (I-2) :

[0088] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0089] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0090] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0091] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0092] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0093] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R2 and R2a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0094] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0095] R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0096] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0097] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0098] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0099] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0100] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0101] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0102] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0103] R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0104] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;

[0105] R12 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0106] R is C (M) Ra;

[0107] R’is selected from -L-, -L-C (M) -, or -C (M) -L-C (M) -;

[0108] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O)) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-, - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0109] M is selected from O or S;

[0110] m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0111] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0112] p=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0113] q=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0114] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0115] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0116] Detailed Description of the Embodiments

[0117] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b

[0118] In some embodiments, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are H; in some embodiments, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are C1-6 alkyl, such as CH3; in some embodiments, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are C1-6 haloalkyl.

[0119] In some embodiments, R1a, R2a, R4a, R9a, R10a, R12a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and R3a, R5a, R6a, R7a, R8a, R11a, and R13a are H; in some embodiments, R1a, R2a, R10a, and R12a are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R11a, R13a, R14a, and R14b are H; in some embodiments, R1a, R2a, R9a, R10a, and R12a are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R11a, R13a, R14a, and R14b are H.

[0120] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13

[0121] In some embodiments, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are O; in some embodiments, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are S; in some embodiments, M4 is S, and M1, M2, M3, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are O; in some embodiments, M7 is S, and M1, M2, M3, M4, M5, M6, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are O.

[0122] R1

[0123] In some embodiments, R1 is H; in some embodiments, R1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1 is substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0124] In some embodiments, R1 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, which is optionally substituted with NHC (=NH) NH2; in some embodiments, R1 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with NHC (=NH) NH2; in some embodiments, R1 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with NH2; in some embodiments, R1 is CH (CH3) CH2CH3, or CH2CH2CH2NHC (=NH) NH2; in some embodiments, R1 has R chirality; in some embodiments, R1 has S chirality.

[0125] In some embodiments, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-; in some embodiments, R1 links with R13a to form -C4-6 alkylene-.

[0126] R2

[0127] In some embodiments, R2 is H; in some embodiments, R2 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R2 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, R2 is substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0128] In some embodiments, R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-phenyl, or -C0-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; in some embodiments, R2 is -C1-6 alkylene-phenyl, or -C1-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; in some embodiments, R2 is -C1-2 alkylene-phenyl, or -C1-2 alkylene-C5-6 cycloalkyl; in some embodiments, R2 is benzyl.

[0129] In some embodiments, R2 is C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, or C (O) NRbRc.

[0130] R3

[0131] In some embodiments, R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene; in some embodiments, R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-; in some embodiments, R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-.

[0132] In some embodiments, R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-.

[0133] In some embodiments, R3 links with R13 to form -C1-3 alkylene-S-S-C1-2 alkylene-; in some embodiments, R3 links with R13 to form -C (CH3) 2-S-S-CH2-.

[0134] R4

[0135] In some embodiments, R4 is H; in some embodiments, R4 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R4 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R4 is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R4 is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra; in some embodiments, R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl such as 4-to 8-membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra; in some embodiments, R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo; in some embodiments, R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a pyrrolidinyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo; in some embodiments, R4 or the heterocyclyl formed by R4 and R4a together with the atom to which they are connected is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra.

[0136] In some embodiments, R4 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, or S-C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R4 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, or ORa; preferably, CH (CH3) 2, CH2OH, CH2OCH3, or CH (OH) CH3.

[0137] In some embodiments, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-; in some embodiments, R4 links with R9a to form -C1-6alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-; in some embodiments, R4 links with R9a to form -C3-6 alkylene-NHC (O) -C1-2 alkylene-; in some embodiments, R4 links with R9a to form -C1-3 alkylene-NHC (O) -C2-3 alkylene-.

[0138] In some embodiments, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-; in some embodiments, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-; in some embodiments, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; in some embodiments, R4 links with R10 to form -C1-2 alkylene-OCH2C (O) NH-C1-2 alkylene-; in some embodiments, R4 links with R10 to form -C1-2 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-2 alkylene-.

[0139] In some embodiments, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-.

[0140] R5

[0141] In some embodiments, R5 is H; in some embodiments, R5 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R5 is C1-6 haloalkyl.

[0142] R6

[0143] In some embodiments, R6 is H; in some embodiments, R6 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R6 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R6 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, R6 is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, R6 is substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0144] In some embodiments, R6 is -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R6 is the side chain of Histidine, which is optionally substituted with C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, such as CH3.

[0145] R7

[0146] In some embodiments, R7 is H; in some embodiments, R7 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R7 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R7 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, R7 is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, R7 is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0147] In some embodiments, R7 is -C0-6 alkylene-phenyl; in some embodiments, R7 is benzyl.

[0148] R8

[0149] In some embodiments, R8 is H; in some embodiments, R8 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R8 is C1-6 haloalkyl.

[0150] R9

[0151] In some embodiments, R9 is H; in some embodiments, R9 is H and R9a is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R9 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R9 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl.

[0152] R10

[0153] In some embodiments, R10 is H; in some embodiments, R10 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R10 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R10 is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R10 is -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl.

[0154] In some embodiments, R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C1-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; in some embodiments, R10 is C1-6 alkyl, or -C1-2 alkylene-C5-6 cycloalkyl; in some embodiments, R10 is CH2CH (CH3) 2.

[0155] R11

[0156] In some embodiments, R11 is H; in some embodiments, R11 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R11 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R11 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, R11 is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, R11 is substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc.

[0157] In some embodiments, R11 is -C0-6 alkylene-phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, or NHC (O) Ra; in some embodiments, R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2.

[0158] In some embodiments, R11 is -C0-6 alkylene-phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2; in some embodiments, R11 is the side chain of Tyrosine.

[0159] R12

[0160] In some embodiments, R12 is H; in some embodiments, R12 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R12 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R12 is -C0-6alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R12 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, R12 is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, R12 is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra; in some embodiments, R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; in some embodiments, R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo; in some embodiments, R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a pyrrolidinyl which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo; in some embodiments, the heterocyclyl formed by R12 and R12a together with the atom to which they are connected is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0161] In some embodiments, R12 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0162] In some embodiments, R12 is C3-8cycloalkyl; in some embodiments, R12 is C4-6cycloalkyl; in some embodiments, R12 is cyclopentyl.

[0163] In some embodiments, R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, or NH2; in some embodiments, R12 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with ORa, S-C1-6 alkyl, or S-C1-6 haloalkyl, and R12a is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0164] R

[0165] In some embodiments, R is C (O) Ra; in some embodiments, R is C (S) Ra.

[0166] R’

[0167] In some embodiments, R’ is -L-; in some embodiments, R’ is -L-C (M) -; in some embodiments, R’ is -C (M) -L-C (M) -; in some embodiments, R’ is -C2 alkylene-C (O) -.

[0168] In some embodiments, R’ is -C (O) -L-C (O) -, or -C (S) -L-C (S) -.

[0169] L

[0170] In some embodiments, L is -C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is -C1-6 haloalkylene-; in some embodiments, L is -C3-8 cycloalkylene-; in some embodiments, L is -4-to 8-membered heterocyclylene-; in some embodiments, L is -phenylene-; in some embodiments, L is -5-to 6-membered heteroarylene-; in some embodiments, L is -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-; in some embodiments, L is - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; in some embodiments, L is substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0171] In some embodiments, L is selected from -C1-6 alkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -phenylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-.

[0172] m

[0173] In some embodiments, m=0; in some embodiments, m= 1; in some embodiments, m=2; in some embodiments, m=3; in some embodiments, m=4; in some embodiments, m=5; in some embodiments, m=6; in some embodiments, m=7; in some embodiments, m=8; in some embodiments, m=9; in some embodiments, m=10.

[0174] n

[0175] In some embodiments, n=0; in some embodiments, n= 1; in some embodiments, n=2; in some embodiments, n=3; in some embodiments, n=4; in some embodiments, n=5; in some embodiments, n=6; in some embodiments, n=7; in some embodiments, n=8; in some embodiments, n=9; in some embodiments, n=10.

[0176] p

[0177] In some embodiments, p=0; in some embodiments, p= 1; in some embodiments, p=2; in some embodiments, p=3; in some embodiments, p=4; in some embodiments, p=5; in some embodiments, p=6; in some embodiments, p=7; in some embodiments, p=8; in some embodiments, p=9; in some embodiments, p=10.

[0178] q

[0179] In some embodiments, q=0; in some embodiments, q= 1; in some embodiments, q=2; in some embodiments, q=3; in some embodiments, q=4; in some embodiments, q=5; in some embodiments, q=6; in some embodiments, q=7; in some embodiments, q=8; in some embodiments, q=9; in some embodiments, q=10.

[0180] Ra, Rb, and Rc

[0181] In some embodiments, Ra is H; in some embodiments, Ra is C1-18 alkyl, such as C1-6 alkyl; in some embodiments, Ra is C1-18 haloalkyl, such as C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Ra is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, such as C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Ra is -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, such as 4-to 8-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ra is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, such as C6-10 aryl; in some embodiments, Ra is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, such as 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, Ra is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl.

[0182] In some embodiments, Rb is H; in some embodiments, Rb is C1-18 alkyl, such as C1-6 alkyl; in some embodiments, Rb is C1-18 haloalkyl, such as C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rb is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, such as C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rb is -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, such as 4-to 8-membered heterocyclyl; in some embodiments, Rb is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, such as C6-10 aryl; in some embodiments, Rb is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, such as 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, Rb is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl.

[0183] In some embodiments, Rc is H; in some embodiments, Rc is C1-18 alkyl, such as C1-6 alkyl; in some embodiments, Rc is C1-18 haloalkyl, such as C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rc is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, such as C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rc is -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, such as 4-to 8-membered heterocyclyl; in some embodiments, Rc is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, such as C6-10 aryl; in some embodiments, Rc is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, such as 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, Rc is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl.

[0184] In some embodiments, Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0185] Rx

[0186] In some embodiments, Rx is H; in some embodiments, Rx is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rx is C1-6 haloalkyl.

[0187] This disclosure discloses the following solutions:

[0188] Solution 1. A compound of Formula (I-1) or (I-2) :

[0189] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0190] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0191] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0192] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0193] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0194] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R2 and R2a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0195] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0196] R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0197] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0198] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0199] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0200] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0201] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0202] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0203] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0204] R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0205] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;

[0206] R12 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0207] R is C (M) Ra;

[0208] R’is selected from -L-, -L-C (M) -, or -C (M) -L-C (M) -;

[0209] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O)) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-, - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0210] M is selected from O or S;

[0211] m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0212] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0213] p=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0214] q=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0215] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0216] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0217] Solution 2. A compound compound according to solution 1, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0218] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0219] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0220] R1 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0221] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0222] R2 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R2 and R2a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0223] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0224] R4 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0225] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0226] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0227] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0228] R6 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0229] R7 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0230] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0231] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0232] R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0233] R11 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;

[0234] R12 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0235] R is C (M) Ra;

[0236] R’ is selected from -L-, -L-C (M) -, or -C (M) -L-C (M) -;

[0237] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O)) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-, - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0238] M is selected from O or S;

[0239] m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0240] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0241] p=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0242] q=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0243] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0244] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0245] Solution 3. A compound of Formula (I-1) or (I-2) :

[0246] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0247] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0248] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0249] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0250] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0251] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0252] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0253] R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0254] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0255] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0256] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0257] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0258] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0259] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0260] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0261] R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0262] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;

[0263] R12 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2;

[0264] R is C (M) Ra;

[0265] R’is selected from -L-, -L-C (M) -, or -C (M) -L-C (M) -;

[0266] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O)) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-, - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0267] M is selected from O or S;

[0268] m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0269] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0270] p=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0271] q=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;

[0272] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0273] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0274] Solution 4. The compound according to any one of solutions 1-3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of the Formula (II-1) or (II-2) :

[0275] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in any one of solutions 1-3;

[0276] alternatively, wherein:

[0277] R1a, R2a, R4a, R9a, R10a, R12a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0278] M4 is O or S;

[0279] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0280] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0281] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0282] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0283] R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0284] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0285] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0286] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0287] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0288] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0289] R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0290] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2;

[0291] R12 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2;

[0292] R is C (M) Ra;

[0293] R’ is -C (M) -L-C (M) -;

[0294] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0295] M is selected from O or S;

[0296] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, or C1-18 haloalkyl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl.

[0297] Solution 5. The compound according to any one of solutions 1-3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of the Formula (III-1) or (III-2) :

[0298] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in any one of solutions 1-3;

[0299] alternatively, wherein:

[0300] R1a, R2a, R10a, and R12a are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0301] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0302] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0303] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0304] R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6 alkylene-;

[0305] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0306] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0307] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0308] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0309] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0310] R10 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0311] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2;

[0312] R12 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0313] R is C (M) Ra;

[0314] R’ is -C (M) -L-C (M) -;

[0315] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0316] M is selected from O or S;

[0317] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, or C1-18 haloalkyl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0318] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0319] Solution 6. The compound according to any one of solutions 1-3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of the Formula (III-1) or (III-2) :

[0320] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in any one of solutions 1-3;

[0321] alternatively, wherein:

[0322] R1a, R2a, R9a, R10a, and R12a are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0323] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0324] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0325] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0326] R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-;

[0327] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0328] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0329] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0330] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0331] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0332] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2;

[0333] R12 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0334] R is C (M) Ra;

[0335] R’ is -C (M) -L-C (M) -;

[0336] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0337] M is selected from O or S;

[0338] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, or C1-18 haloalkyl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0339] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0340] Solution 7. The compound according to any one of solutions 1-3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of the Formula (III-1) or (III-2) :

[0341] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in any one of solutions 1-3;

[0342] alternatively, wherein:

[0343] R1a, R2a, R9a, R10a, and R12a are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0344] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0345] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0346] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0347] R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0348] R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0349] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0350] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[0351] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0352] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0353] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2;

[0354] R12 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0355] R is C (M) Ra;

[0356] R’is -C (M) -L-C (M) -;

[0357] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0358] M is selected from O or S;

[0359] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, or C1-18 haloalkyl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl.

[0360] Solution 8. The compound according to any one of solutions 1-7, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, which is optionally substituted with NHC (=NH) NH2; preferably, C1-6 alkyl, which is optionally substituted with NH2; preferably, C1-6 alkyl, which is optionally substituted with NHC (=NH) NH2; preferably, CH (CH3) CH2CH3, or CH2CH2CH2NHC (=NH) NH2; preferably, R1 has R chirality, alternatively, R1 has S chirality.

[0361] Solution 9. The compound according to any one of solutions 1-8, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is -C0-6 alkylene-phenyl, or -C0-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; preferably, -C1-6 alkylene-phenyl, or -C1-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; preferably, -C1-2 alkylene-phenyl, or -C1-2 alkylene-C5-6 cycloalkyl; preferably, benzyl.

[0362] Solution 10. The compound according to any one of solutions 1-8, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R2 is C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc.

[0363] Solution 11. The compound according to any one of solutions 1-10, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R3 links with R13 to form -C1-3 alkylene-S-S-C1-2 alkylene-; preferably, -C (CH3) 2-S-S-CH2-.

[0364] Solution 12. The compound according to any one of solutions 1-11, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, or S-C1-6 haloalkyl; preferably, R4 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, or ORa; preferably, CH (CH3) 2, CH2OH, CH2OCH3, or CH (OH) CH3.

[0365] Solution 13. The compound according to any one of solutions 1-12, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, or NH-C (=M) -Ra; preferably, 4-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo; preferably, pyrrolidinyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo.

[0366] Solution 14. The compound according to any one of solutions 1-13, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R5 is H.

[0367] Solution 15. The compound according to any one of solutions 1-14, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R6 is -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; preferably, the side chain of Histidine, which is optionally substituted with C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, such as CH3.

[0368] Solution 16. The compound according to any one of solutions 1-15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R7 is -C0-6 alkylene-phenyl; preferably, benzyl.

[0369] Solution 17. The compound according to any one of solutions 1-16, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R8 is H.

[0370] Solution 18. The compound according to any one of solutions 1-17, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R9 is H; preferably, R9 is H and R9a is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0371] Solution 19. The compound according to any one of solutions 1-18, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C1-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; preferably, C1-6 alkyl, or -C1-2 alkylene-C5-6 cycloalkyl; preferably, CH2CH (CH3) 2; preferably, CH2-cyclohexyl.

[0372] Solution 20. The compound according to any one of solutions 1-19, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R11 is -C0-6 alkylene-phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, or NHC (O) Ra; preferably, R11 is -C0-6 alkylene-phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2; preferably, the side chain of Tyrosine.

[0373] Solution 21. The compound according to any one of solutions 1-20, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra; preferably, R12 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with ORa, S-C1-6 alkyl, or S-C1-6 haloalkyl, and R12a is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0374] Solution 22. The compound according to any one of solutions 1-21, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R12 is C3-8 cycloalkyl; preferably, C4-6cycloalkyl; preferably, cyclopentyl.

[0375] Solution 23. The compound according to any one of solutions 1-22, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; preferably, pyrrolidinyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo.

[0376] Solution 24. The compound according to any one of solutions 1-23, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 links with R14a to form -C4-6 alkylene-.

[0377] Solution 25. The compound according to any one of solutions 1-24, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 links with R9a to form -C3-6 alkylene-NHC (O) -C1-2 alkylene-or -C1-3 alkylene-NHC (O) -C2-3 alkylene-.

[0378] Solution 26. The compound according to any one of solutions 1-24, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 links with R10 to form -C1-2 alkylene-OCH2C (O) NH-C1-2 alkylene-.

[0379] Solution 27. The compound according to any one of solutions 1-24, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R4 links with R10 to form -C1-2 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-2 alkylene-.

[0380] Solution 28. The compound according to any one of solutions 1-27, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R’ is -C2 alkylene-C (O) -.

[0381] Solution 29. The compound according to any one of solutions 1-27, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R’ is -C (O) -L-C (O) -, or -C (S) -L-C (S) -, and L is selected from -C1-6 alkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -phenylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-.

[0382] Solution 30. The compound of Formula (I-1) according to any one of solutions 1-3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0383] R4a is H;

[0384] R1a, R2a, R3a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0385] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0386] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0387] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0388] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R2 and R2a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0389] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0390] R4 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0391] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0392] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0393] R5 is H;

[0394] R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0395] R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0396] R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0397] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0398] R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0399] R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;

[0400] R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0401] R is C (M) Ra;

[0402] M is selected from O or S;

[0403] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0404] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[0405] alternatively,

[0406] R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, and R11a are H;

[0407] R1a, R2a, R10a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0408] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0409] R1 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0410] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0411] R2 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0412] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0413] R4 is C1-6 alkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, or NH2;

[0414] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0415] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0416] R5 is H;

[0417] R6 is -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0418] R7 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0419] R8 is H;

[0420] R9 is H;

[0421] R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0422] R11 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or SRa;

[0423] R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more ORa;

[0424] R is C (M) Ra;

[0425] M is selected from O or S;

[0426] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0427] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[0428] alternatively,

[0429] R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, and R11a are H;

[0430] R1a, R2a, R10a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0431] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are O;

[0432] R1 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more NH2, or NHC (=NH) NH2;

[0433] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0434] R2 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0435] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;

[0436] R4 is C1-6 alkyl;

[0437] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0438] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0439] R5 is H;

[0440] R6 is -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0441] R7 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0442] R8 is H;

[0443] R9 is H;

[0444] R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0445] R11 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or SRa;

[0446] R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more ORa;

[0447] R is C (M) Ra;

[0448] M is selected from O or S;

[0449] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0450] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0451] Solution 31. The compound of Formula (I-2) according to any one of solutions 1-3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0452] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0453] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0454] R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0455] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0456] R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0457] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-;

[0458] R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0459] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0460] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0461] R5 is H;

[0462] R6 is -C1-4 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0463] R7 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl;

[0464] R8 is H;

[0465] R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;

[0466] R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0467] R11 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, or NH2;

[0468] R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0469] R’is -C (M) -L-C (M) -;

[0470] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0471] M is selected from O or S;

[0472] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0473] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[0474] alternatively,

[0475] R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0476] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;

[0477] R1 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, or NHC (=NH) NH2;

[0478] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0479] R2 is selected from -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0480] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-;

[0481] R4 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0482] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0483] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0484] R5 is H;

[0485] R6 is -C1-4 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0486] R7 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl;

[0487] R8 is H;

[0488] R9 is H;

[0489] R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;

[0490] R11 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, or NH2;

[0491] R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0492] R’ is -C (M) -L-C (M) -;

[0493] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0494] M is selected from O or S;

[0495] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0496] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[0497] alternatively,

[0498] R1a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R11a, and R13a are H;

[0499] R2a, R9a, R10a, R12a, R14a, and R14b are independently C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0500] M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are O;

[0501] R1 is C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more OH, SH, NH2, or NHC (=NH) NH2;

[0502] or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;

[0503] R2 is selected from -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0504] R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-;

[0505] R4 is selected from C1-6 alkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more OH;

[0506] or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;

[0507] or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;

[0508] R5 is H;

[0509] R6 is -C1-4 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0510] R7 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl;

[0511] R8 is H;

[0512] R9 is H;

[0513] R10 is C1-6 alkyl;

[0514] R11 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, or NH2;

[0515] R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;

[0516] R’ is -C (M) -L-C (M) -;

[0517] L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0518] M is selected from O or S;

[0519] wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;

[0520] Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.

[0521] Solution 32. The compound according to any one of solutions 1 to 31, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from compounds 1001 to 1265, 2001 to 2012, 3001 to 3005, and 4001 to 4016.

[0522] Solution 33. A pharmaceutical composition, comprising:

[0523] the compound, or the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, or the prodrug thereof, or the pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of solutions 1 to 32;

[0524] pharmaceutically acceptable excipient (s) ; and

[0525] optionally, one or more other therapeutic agents, such as small molecule inhibitors or antibody inhibitors for the same target FcRN (eg Efgartigimod and Rozanolixizumab) ; steroids; small molecule, protein, antibody, and cell and gene therapies for treating autoimmune and inflammation diseases and other diseases mediated by FcRn, JAK inhibitors; Cytokine pathway inhibitors selected from but not limited to TNF pathway inhibitors; IL-23; IL-17; IL-12; IL-6 pathway inhibitors; IL-1 family like IL-1, IL-18 and IL-36 inhibitors, inhibitors for costimulatory pathways like the CD40 / CD40L axis and CD80 / CD86 axis (eg CTLA-4-IgG1 Fc fusion protein) ; B-cell inhibitors for example Rituxin and belimumab; Integrin inhibitors for example therapies targetingα4β7 integrin; cellular therapies for example Treg therapy; and anti-inflammatory hormone therapies.

[0526] Solution 34. A kit, comprising:

[0527] a first container which contains the compound, or the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, or the prodrug thereof, or the pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of solutions 1 to 32; and

[0528] optionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents, such as small molecule inhibitors or antibody inhibitors for the same target FcRN (eg Efgartigimod and Rozanolixizumab) ; steroids; small molecule, protein, and antibody therapies for treating autoimmune and inflammation diseases and other diseases mediated by FcRn; and

[0529] optionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .

[0530] Solution 35. Use of a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of solutions 1 to 32, in the manufacture of a medicament for treating a disease mediated by FcRn.

[0531] Solution 36. The compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of solutions 1 to 32, for use in treating a disease mediated by FcRn.

[0532] Solution 37. A method of treating a disease mediated by FcRn in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of solutions 1 to 32.

[0533] Solution 38. The use of solution 35, or the compound for use of solution 36, or the method of solution 37, wherein the disease mediated by FcRn is autoimmune diseases, inflammatory disorders, cancer, or immune response to a clotting factor.

[0534] Solution 39. The use, or the compound for use, or the method of solution 38, wherein the autoimmune diseases is selected from alopecia greata, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, autoimmune Addison’s disease, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, autoimmune lymphoproliferative syndrome, autoimmunethrombocytopenic purpura, Behcet’s disease, bullous pemphigoid, cardiomyopathy, celiac sprue-dermatitis herpetiformis, chronic fatigue immune dysfunction syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, cicatricial pemphigoid, CREST syndrome, cold agglutinin disease, Crohn’s disease, Degos’ disease, dermatomyositis, dermatomyositis-juvenile, discoid lupus, essential mixed cryoglobulinemia, fibromyalgia-fibromyositis, Graves’ disease, Guillain-Barré syndrome, Hashimoto’s thyroiditis, idiopathic pulmonary fibrosis, idiopathic thrombocytopenia purpura, IgA nephropathy, insulin dependent diabetes, juvenile arthritis, lichen planus, lupus, Ménière’s disease, mixed connective tissue disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, pemphigus (including, e.g., pemphigus vulgaris) , pernicious anemia, polyarteritis nodosa, polychondritis, polyglandular syndromes, polymyalgia rheumatica, polymyositis and dermatomyositis, primary agammaglobulinemia, primary biliary cirrhosis, psoriasis, Raynaud’s phenomenon, Reiter’s syndrome, rheumatic fever, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, scleroderma,  syndrome, stiff-man syndrome, Takayasu arteritis, temporal arteritis / giant cell arteritis, transplant rejection, ulcerative colitis, uveitis, vasculitis, vitiligo, and Wegener’s granulomatosis.

[0535] Solution 40. The use, or the compound for use, or the method of solution 39, wherein the autoimmune disease is selected from bullous pemphigoid, idiopathic thrombocytopenia purpura (ITP) , myasthenia gravis (MG) , pemphigus (including, e.g., pemphigus vulgaris) , neuromyelitis optica spectrum disorder, and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) , and transplant rejection.

[0536] Solution 41. The use, or the compound for use, or the method of solution 39, wherein the inflammatory disorder is selected from asthma, ulcerative colitis and inflammatory bowel syndrome allergy, including allergic rhinitis / sinusitis, skin allergies (including, e.g., urticaria (i.e., hives) , angioedema, atopic dermatitis) , food allergies, drug allergies, insect allergies, mastocytosis, arthritis, including osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and spondyloarthropathies. In some embodiments, the invention provides methods of treating cardiovascular disease with an inflammation-based etiology (e.g., arterial sclerosis) , transplant rejection, and / or graft versus host disease (GVHD) .

[0537] Solution 42. The use, or the compound for use, or the method of solution 39, wherein the cancer involves overproduction of IgG, such as plasma cell cancers, including multiple myeloma.

[0538] Solution 43. The use, or the compound for use, or the method of solution 39, wherein the immune response to a clotting factor is the immune response to any one of the following clotting factors including fibrinogen, prothrombin, Factor V, Factor VII, Factor VIII, Factor IX, Factor X, Factor XI, Factor XII, Factor XIII, and von Willebrand’s Factor.

[0539] Pharmaceutical Compositions and Administration

[0540] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present disclosure (also referred to as the “active ingredient” ) and pharmaceutically acceptable excipients. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises an effective amount of the compound of the present disclosure. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a prophylactically effective amount of the compound of the present disclosure.

[0541] Pharmaceutically acceptable excipients for use in the present disclosure refer to the non-toxic carriers, adjuvants or vehicles, which do not destroy the pharmacological activity of the compounds formulated together. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, or vehicles that can be used in the compositions of the present disclosure include (but are not limited to) ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (such as human serum proteins) , buffer substances (such as phosphate) , glycine, sorbic acid, potassium sorbate, mixture of partial glycerides of saturated plant fatty acids, water, salts or electrolytes (such as protamine sulfate) , disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts, silica gel, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, cellulose-based substance, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene block polymers, polyethylene glycol and lanolin.

[0542] The present disclosure also includes kits (e.g., pharmaceutical packs) . The kits provided may include a compound of the present disclosure, other therapeutic agent (s) , and a first and a second containers (e.g., vials, ampoules, bottles, syringes, and / or dispersible packages or other suitable containers) containing the compound of the present disclosure and other therapeutic agent (s) . In some embodiments, the provided kits can also optionally include a third container containing a pharmaceutically acceptable excipient for diluting or suspending the compound of the present disclosure and / or other therapeutic agent (s) . In some embodiments, the compound of the present disclosure provided in the first container and other therapeutic agent (s) provided in the second container are combined to form a unit dosage form.

[0543] The pharmaceutical composition provided by the present disclosure can be administered by a variety of routes including, but not limited to, oral administration, parenteral administration, inhalation administration, topical administration, rectal administration, nasal administration, buccal administration, vaginal administration, administration by implant or other means of administration. For example, parenteral administration as used herein includes subcutaneous administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, intra-articular administration, intra-arterial administration, intrasynovial administration, intrasternal administration, intracerebroventricular administration, intralesional administration, and intracranial injection or infusion techniques.

[0544] Generally, the compounds provided herein are administered in an effective amount. The amount of the compound actually administered will typically be determined by a physician, in the light of the relevant circumstances, including the condition to be treated, the route of administration selected, the actual compound administered, the age, weight and response of the individual patient, the severity of the patient’s symptoms, etc.

[0545] Methods of Treatment and Drug combination

[0546] The cyclic peptide compounds disclosed herein can be used in treating any disease or condition, where increased catabolism of IgG is desirable. Thus, the disclosure provides methods of treating diseases characterized by inappropriately expressed IgG antibodies or undesired amounts or levels of IgG, comprising administering a therapeutically effective amount of a cyclic peptide compound disclosed herein to a patient in need thereof. In some embodiments, the disclosure provides methods for treating a disease by modulating the serum concentration of IgG with the cyclic peptide compounds disclosed herein. The terms “treat, ” treatment, ” and “treating” refer to (1) a reduction in severity or duration of a disease or condition, (2) the amelioration of one or more symptoms associated with a disease or condition without necessarily curing the disease or condition, or (3) the prevention of a disease or condition.

[0547] In some embodiments, the methods of the disclosure may be employed to treat, prevent, or regulate autoimmune diseases including, but not limited to alopecia greata, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, autoimmune Addison’s disease, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, autoimmune lymphoproliferative syndrome, autoimmunethrombocytopenic purpura, Behcet’s disease, bullous pemphigoid, cardiomyopathy, celiac sprue-dermatitis herpetiformis, chronic fatigue immune dysfunction syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, cicatricial pemphigoid, CREST syndrome, cold agglutinin disease, Crohn’s disease, Degos’ disease, dermatomyositis, dermatomyositis-juvenile, discoid lupus, essential mixed cryoglobulinemia, fibromyalgia-fibromyositis, Graves’ disease, Guillain-Barré syndrome, Hashimoto’s thyroiditis, idiopathic pulmonary fibrosis, idiopathic thrombocytopenia purpura, IgA nephropathy, insulin dependent diabetes, juvenile arthritis, lichen planus, lupus, Ménière’s disease, mixed connective tissue disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, pemphigus (including, e.g., pemphigus vulgaris) , neuromyelitis optica spectrum disorder, pernicious anemia, polyarteritis nodosa, polychondritis, polyglandular syndromes, polymyalgia rheumatica, polymyositis and dermatomyositis, primary agammaglobulinemia, primary biliary cirrhosis, psoriasis, Raynaud’s phenomenon, Reiter’s syndrome, rheumatic fever, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, scleroderma,  syndrome, stiff-man syndrome, Takayasu arteritis, temporal arteritis / giant cell arteritis, transplant rejection, ulcerative colitis, uveitis, vasculitis, vitiligo, and Wegener’s granulomatosis.

[0548] In some embodiments, the autoimmune disease is chosen from bullous pemphigoid, idiopathic thrombocytopenia purpura (ITP) , myasthenia gravis (MG) , pemphigus (including, e.g., pemphigus vulgaris) , neuromyelitis optica spectrum disorder, and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) , and transplant rejection.

[0549] The cyclic peptide compounds disclosed herein may be used to treat inflammatory disorders including, but not limited to, asthma, ulcerative colitis and inflammatory bowel syndrome allergy, including allergic rhinitis / sinusitis, skin allergies (including, e.g., urticaria (i.e., hives) , angioedema, atopic dermatitis) , food allergies, drug allergies, insect allergies, mastocytosis, arthritis, including osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and spondyloarthropathies. In some embodiments, the invention provides methods of treating cardiovascular disease with an inflammation-based etiology (e.g., arterial sclerosis) , transplant rejection, and / or graft versus host disease (GVHD) .

[0550] Compositions comprising the cyclic peptide compounds disclosed herein may be used in combination with small molecule inhibitors or antibody inhibitors for the same target FcRN (eg Efgartigimod and Rozanolixizumab) . They may be used in combination with any other therapies for the treatment of the above indicated diseases.

[0551] Compositions comprising the cyclic peptide compounds disclosed herein may be used in combination with other therapies including steroids; small molecule; protein; antibody; and cell and gene therapies for treating autoimmune and inflammation diseases. Such therapies include but are not limited to JAK inhibitors; Cytokine pathway inhibitors examples are but not limited to TNF pathway inhibitors; IL-23; IL-17; IL-12; IL-6 pathway inhibitors; IL-1 family like IL-1, IL-18 and IL-36 inhibitors. Other therapeutics agents for combination would include inhibitors for costimulatory pathways like the CD40 / CD40L axis and CD80 / CD86 axis (eg CTLA-4-IgG1 Fc fusion protein) ; B-cell inhibitors for example Rituxin and belimumab; Integrin inhibitors for example therapies targetingα4β7 integrin; cellular therapies for example Treg therapy; anti-inflammatory hormone therapies.

[0552] Other embodiments of the disclosure include methods of treating cancer by administering a cyclic peptide compound disclosed herein. The methods of the disclosure may be employed to treat or help regulate cancers involving overproduction of IgG, such as plasma cell cancers, including multiple myeloma.

[0553] Frequently, in diseases or conditions requiring administration of a therapeutic protein, the subject will develop antibodies against the therapeutic protein, which, in turn, prevent the therapeutic protein from being available for its intended therapeutic purpose. Accordingly, the cyclic peptide compounds disclosed herein can be used in combination with the therapeutic protein to enhance the benefit of the therapeutic protein by reducing the levels of IgG; wherein, IgG antibodies are responsible for the decreased bioavailability of a therapeutic protein.

[0554] Combination therapy, as described above, includes combined administration (where two or more therapeutic agents are included in the same or separate formulations) , and separate administration (where the compounds disclosed herein are administered separately from one or more therapeutic agents) . Administration of the compound disclosed herein may be prior to, concurrently with, and / or after the administration of the additional therapeutic agent. In one aspect, administration of a compound disclosed herein and administration of an additional therapeutic agent are within about 1 month, or within about 1, 2, or 3 weeks, or about 1, 2, 3, 4, 5 or 6 days.

[0555] Accordingly, some embodiments of the disclosure provide methods of regulating, treating, or preventing a condition, disease, or disorder resulting from an immune response to a clotting factor comprising contacting a cell with a therapeutically effective amount of any of the cyclic peptide compounds disclosed herein, wherein the clotting Factor is chosen from fibrinogen, prothrombin, Factor V, Factor VII, Factor VIII, Factor IX, Factor X, Factor XI, Factor XII, Factor XIII, or von Willebrand’s Factor. This method may be used to regulate or treat, or prevent an immune response to a clotting factor in a patient suffering, e.g., from hemophilia A or hemophilia B. In some embodiments, the cyclic peptide compounds disclosed herein block Factor VIII inhibitors. In other embodiments, the method may be used to regulate or treat, or prevent an immune response to, e.g., therapeutic erythropoietin in a patient suffering from pure red cell aplasia (PRCA) . The disclosure further provides methods of regulating, treating, or preventing an immune reaction to a lysosomal hydrolase, the absence of which results in a lysosomal storage disorder, such as, e.g., α-galactosidase A, acid ceramidase, acid α-L-fucosidase, acid β-glucosidase (glucocerebrosidase) acid β-galactosidase, iduronate-2-sulfatase, α-L-iduronidase, galactocerebrosidase, Acid α-mannosidase, acid β-mannosidase, arylsulfatase B, arylsulfatase A, N-acetylgalactosamine-6-sulfate sulfatase, acid β-galactosidase, Acid sphingomyelinase, acid α-glucosidase, β-hexosaminidase B, heparan N-sulfatase, α-N-acetylglucosaminidase, acetyl-CoA: α-glucosaminide, N-acetyltransferase, N-acetylglucosamine-6-sulfate sulfatase, α-N-acetylgalactosaminidase, sialidase, β-glucuronidase, and β-hexosaminidase A.

[0556] In other embodiments, the methods of the disclosure may be employed to treat, prevent, or regulate an immune reaction to a gene therapy vector. Obstacles to the successful implementation of gene therapy for the treatment of a disease or condition also include the development of antibodies specific to the therapeutic protein encoded by the transgene as well as possibly to the vector used to deliver the transgene. Accordingly, in some embodiments, the cyclic peptide compounds disclosed herein can be administered in combination with gene therapy to enhance the benefit of the encoded therapeutic protein by reducing the levels of IgG. These methods are particularly useful in situations where IgG antibodies are responsible for the decreased bioavailability of a gene therapy vector or the encoded therapeutic protein. The gene therapy vector may be, e.g., a viral vector such as adenovirus and adeno associated virus. Diseases that can be treated using gene therapy include, but are not limited to, cystic fibrosis, hemophilia, PRCA, muscular dystrophy, or lysosomal storage diseases, such as, e.g., Gaucher’s disease and Fabry’s disease.

[0557] In the methods of the disclosure, the compositions described herein can be administered via any suitable route, such as, e.g., intravenously, subcutaneously, intra-muscularly, orally, sublingually, buccally, sublingually, nasally, rectally, vaginally or by inhalation. In general, the appropriate dose of a composition described herein will vary depending on the disease or condition to be treated, the severity of the disease or conditions, the subject, including the gender, age, and weight of the subject, the desired outcome, and the particular route of administration used. For example, dosages can range from 0.1 to 100,000 μg / kg body weight. In some embodiments, the dosing range may be 1-10,000 μg / kg. In other embodiments, the dosing range may be 10-1,000 μg / kg. In yet further embodiments, the dosing range is 100-500 μg / kg.

[0558] The compositions of the disclosure may be administered continuously or at specific timed intervals. In vitro assays may be employed to determine optimal dose ranges and / or schedules for administration. Other effective dosages can be readily determined by one of ordinary skill in the art through routine trials establishing dose response curves, for example, the amount of the cyclic peptide compounds disclosed herein necessary to increase or decrease the level of IgG can be calculated from in vivo experimentation. Those of skill will readily appreciate that dose levels can vary as a function of the specific compound, the severity of the symptoms, and the susceptibility of the subject to side effects, and preferred dosages for a given compound are readily determinable by those of skill in the art by a variety of means. For example, those skilled in the art can calculate an appropriate dose using readily available information with respect to the amount necessary to have the desired effect, depending upon the particular agent used.

[0559] The compounds disclosed herein are formulated, dosed, and administered in a manner consistent with good medical practice. Factors to be considered in this regard are the particular disorder being treated, the particular mammal being treated, the clinical symptoms of the individual patient, the cause of the disorder, the site of delivery of the agent, the method of administration, the schedule, and other factors known to health care practitioners. The compounds are optionally, but not necessarily, formulated with one or more agents currently used to prevent or treat the disorder in question.

[0560] Effective amounts of such other agents will depend on the amount of compound present in the formulation, the type of disorder or treatment, and other factors discussed above.

[0561] An “effective amount” of an agent, a compound disclosed herein, and a medicament disclosed herein is an amount effective to achieve the desired therapeutic or prophylactic result.

[0562] EXAMPLES

[0563] Compound Preparation

[0564] The compounds disclosed herein could be prepared by solid phase synthesis, which involves several difficult amide couplings. Procedures for completing difficult couplings such as these in the following scheme are described in the following references:

[0565] Journal of Medicinal Chemistry 2022 65 (19) , 13401-13412

[0566] Journal of the American Chemical Society 2023 145 (30) , 16610-16620

[0567] Journal of the American Chemical Society 2023 145 (44) , 24035-24051

[0568] The overall general synthesis procedure to prepare compound 1001 is as follows:

[0569] The general method for the preparation of Compound 1 is as follows:

[0570] The peptide was synthesized using standard Fmoc chemistry according to the following steps.

[0571] 1) Resin preparation: To a solution of 2-CTC Resin (0.2 mmol, 1.00 eq, 0.50 mmol / g) and Fmoc-Cys (Trt) -OH (117 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq) in DCM (10.0 mL) was added DIEA (140 μL, 0.8 mmol, 4.00 eq ) . The mixture was agitated with N2 at 25 ℃ for 2 h. Next, MeOH (1.00 mL) was added to the resin, and the mixture was agitated with N2 at 25.0 ℃ for 0.5 h. The resin was then filtered and washed with DMF (60.0 mL *5) .

[0572] 2) Deprotection: 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0573] 3) Coupling: A solution of Fmoc-Pro-OH (202 mg, 0.60 mmol, 3.00 eq) , DIEA (154.8 mg, 1.20 mmol, 6.00 eq) and HBTU (217 mg, 0.57 mmol, 2.85 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) .

[0574] 4) Steps 2 to 3 were repeated for the coupling of the following amino acids: (3-13)

[0575] 5) After coupling of the last amino acid, 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0576] 6) A solution of Ac2O (3.00 eq) and DIEA (6.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL * 5) .

[0577] 7) A solution of 3%H2NNH2 / DMF (20.0 mL) was added and agitated for 30 min. The procedure was repeated for one more time. The mixture was then drained and washed with DMF (20.0 mL) for 5 times.

[0578] Peptide cleavage and purification were conducted according to the following steps:

[0579] 1) After Ac-capping and Dde-removal, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) , MeOH (30.0 mL *3) , and then filtered to afford 1.50 g of resin.

[0580] 2) Next, the cleavage solution (35.0 mL, 20%HFIP / DCM) was added to the flask containing the resin at room temperature, and stirred for 0.5 h. The solution was then filtered and the filtrate was collected into a single-neck bottle. This step was repeated 3 times.

[0581] 3) The mixture was concentrated below 25 ℃ under vacuum. 40.0 mL of DCM was then charged into the single-neck bottle. This step was repeated 5 times.

[0582] 4) The peptide was precipitated in cold isopropyl ether (35.0 mL) . The mixture was filtered and the crude peptide was washed with isopropyl ether (45.0 mL *2) . The crude peptide was obtained after drying under vacuum for 2 h to provide Compound 1 (345 mg) . The structure was confirmed by LCMS analysis (Rt=1.931 min, MS cal.: 2366.01, MS observed: [M+2H] 2+ = 1184.4) .

[0583] The general method for the preparation of Compound 3 is as follows:

[0584] To a solution of Compound 1 (345 mg, 0.146 mmol) in DMF (145 mL) was added 2 eq of HOBT, 4 eq of DIEA, and 2 eq of TBTU, and the mixture was agitated for 30 min. Completion of the reaction was indicated by LCMS (Rt = 1.179 min) analysis. Next, the mixture was precipitated in cold isopropyl ether (50.0 mL) and centrifuged (3 min at 3000 rpm) . The solid was washed with isopropyl ether (50.0 mL) two more times, and the crude was then dried under vacuum for 2 hrs to give 0.31 g of Compound 2. Next, 5.00 mL of cleavage solution (90.0%TFA / 2.5%H2O / 2.5%TIS / 5.0%3-Mpr) was added to the flask containing Compound 2, and the mixture was stirred for 1 h. The peptide was then precipitated in cold isopropyl ether (50.0 mL) . The mixture was filtered and the crude was washed with isopropyl ether two more times (50.0 mL) . The crude peptide was dried under vacuum for 0.5 h to provide 0.15 g of the crude peptide. The structure was confirmed by LCMS (Rt = 1.683 min) analysis. The crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: ACN) to afford Compound 3 (40.0 mg, 26.5 μmol, 18.2%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.449 min, MS cal.: 1509.81, MS observed: [M+2H] 2+ = 755.6) and HPLC (Rt = 11.360 min) analysis.

[0585] Purification Conditions:

[0586] To complete the synthesis of1001, I2 in MeOH (0.1 M) was added dropwise at 20 ℃ to a solution of Compound 3 (50.0 mg, 33.1 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in H2O (25.0 mL) and ACN (25.0 mL) until a yellow color persisted. The mixture was then stirred at 20 ℃ for 2 min. LCMS showed that one main peak (Rt=1.381 min) with the desired mass was detected. Sodium thiosulfate (0.1 M in water) was then added dropwise until the yellow color disappeared. Next, the mixture was lyophilized, and the crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford 1001 (36.2 mg, 22.2 μmol, 67.0%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.059 min, MS cal.: 1507.79, MS observed: [M+2H] 2+ = 754.3454) and HPLC (Rt = 11.468 min) analysis.

[0587] Purification Conditions:

[0588] Analytical HPLC Conditions:

[0589] The same general procedure that was used to prepare 1001 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0590] Analytical HPLC Conditions:

[0591] The same general procedure that was used to prepare 1001 was also used to prepare the peptide listed below which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0592] Analytical HPLC Conditions:

[0593] The same general procedure that was used to prepare 1001 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0594] Analytical HPLC Conditions:

[0595] The same general procedure that was used to prepare 1001 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0596] Analytical HPLC Conditions:

[0597] The same general procedure that was used to prepare 1001 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0598] The overall general synthesis procedure to prepare compound 1029 is as follows:

[0599] The general method for the preparation of Compound 4 is as follows:

[0600] The peptide was synthesized using standard Fmoc chemistry according to the following steps.

[0601] 1) Resin preparation: To a solution of 2-CTC Resin (0.2 mmol, 1.00 eq, 0.50 mmol / g) and Fmoc-Cys (Trt) -OH (117 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq) in DCM (10.0 mL) was added DIEA (140 μL, 0.8 mmol, 4.00 eq ) , and the mixture was agitated with N2 at 25 ℃ for 2 h. Next, MeOH (1.00 mL) was added to the resin, and agitated with N2 at 25.0 ℃ for 0.5 h. The resin was then filtered and washed with DMF (60.0 mL *5) .

[0602] 2) Deprotection: 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added, and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0603] 3) Coupling: A solution of Fmoc-Pro-OH (202 mg, 0.60 mmol, 3.00 eq) , DIEA (154.8 mg, 1.20 mmol, 6.00 eq) , and HBTU (217 mg, 0.57 mmol, 2.85 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin, and the mixture was agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) .

[0604] 4) Steps 2 to 3 were repeated for the coupling of the following amino acids: (3-13)

[0605] 5) After coupling of the last amino acid, 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0606] 6) A solution of Ac2O (3.00 eq) and DIEA (6.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL * 5) .

[0607] 7) A solution of 3%H2NNH2 / DMF (20.0 mL) was added and reacted for 30 min. The procedure was repeated one more time. The mixture was drained and washed 5 times with DMF (20.0 mL) .

[0608] Peptide cleavage and purification were conducted according to the following steps:

[0609] 5) After Ac-capping and Dde-removal, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) , MeOH (30.0 mL *3) , and then filtered to afford 1.50 g of resin.

[0610] 6) Next, the cleavage solution (35.0 mL, 20%HFIP / DCM) was added to the flask containing the resin at room temperature and stirred for 0.5 h. The mixture was then filtered and the filtrate was collected into a single-neck bottle. This step was repeated 3 times.

[0611] 7) The mixture was concentrated below 25 ℃ under vacuum, and then 40.0 mL of DCM was charged into the single-neck bottle. This step was repeated 5 times.

[0612] 8) The peptide was precipitated in cold isopropyl ether (35.0 mL) . The mixture was filtered and the crude peptide was washed with isopropyl ether (45.0 mL *2) . The crude peptide was obtained after drying under vacuum for 2 h to provide Compound 4 (210 mg) . The structure was confirmed by LCMS analysis (Rt=1.504 min, MS cal.: 2308.9, MS observed: [M+2H] 2+ = 1154.9) .

[0613] The general method for the preparation of Compound 6 is as follows:

[0614] To a solution of Compound 4 (210 mg) in DMF (250 mL) was added 2 eq of HOBT, 4 eq of DIEA, and 2 eq of TBTU and reacted for 30 min. Completion of the reaction was indicated by LCMS (Rt = 1.389 min) analysis. Next, the mixture was precipitated in cold isopropyl ether (50.0 mL) and centrifuged (3 min at 3000 rpm) . The solid was washed with isopropyl ether (50.0 mL) two more times, and the crude was dried under vacuum for 2 hrs to give 0.21 g of Compound 5. Next, 5.00 mL of cleavage solution (90.0%TFA / 2.5%H2O / 2.5%TIS / 5.0%3-Mpr) was added to the flask containing Compound 5, and the mixture was stirred for 1 h. The peptide was precipitated in cold isopropyl ether (50.0 mL) . The mixture was filtered and the crude was washed with isopropyl ether two more times (50.0 mL) . The crude peptide was dried under vacuum for 0.5 h to provide 0.15 g of the crude peptide. The structure was confirmed by LCMS (Rt = 1.681 min, MS cal.: 1507.84, MS observed: [M+2H] 2+ = 754.6) analysis. The crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: ACN) to afford Compound 6 (50.0 mg, 33.1 μmol, 36.5%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.681 min, MS cal.: 1507.84, MS observed: [M+2H] 2+ = 754.6) and HPLC (Rt = 15.594 min) analysis.

[0615] Purification Conditions:

[0616] To complete the synthesis of 1029, aqueous Cs2CO3 was added to a solution of Compound 6 (50.0 mg, 33.2 μmol, 1.00 eq, TFA salt) and CH2I2 (177 mg, 663 μmol, 20.0 eq) in H2O (75.0 mL) and ACN (75.0 mL) until the pH reached 8～9. The reaction was then stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction was monitored by LCMS (Rt = 1.667 min, MS cal.: 1519.85, MS observed: [M+2H] 2+ = 760.6) . After the reaction was complete, the mixture was lyophilized. The crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford 1029 (33.0 mg, 21.7 μmol, 65.5%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.127 min, MS cal.: 1519.85, MS observed: [M+2H] 2+ = 760.3696) and HPLC (Rt =10.189 min) analysis.

[0617] Analytical HPLC Conditions:

[0618] Analytical HPLC Conditions:

[0619] The same general procedure that was used to prepare 1029 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0620] Analytical HPLC Conditions:

[0621] The same general procedure that was used to prepare 1029 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0622] Analytical HPLC Conditions:

[0623] The same general procedure that was used to prepare 1029 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0624] The overall general synthesis procedure to prepare compound 1058 is as follows:

[0625] The general method for the preparation of Compound 7 is as follows:

[0626] The peptide was synthesized using standard Fmoc chemistry according to the following steps.

[0627] 1) Resin preparation: To a solution of 2-CTC resin (0.2 mmol, 1.00 eq, 0.50 mmol / g) and Fmoc-Cys (Trt) -OH (117 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq) in DCM (10.0 mL) was added DIEA (140 μL, 0.8 mmol, 4.00 eq) , and the mixture was agitated with N2 at 25 ℃ for 2 h. Next, MeOH (1.00 mL) was added to the resin, and the mixture was agitated with N2 at 25.0 ℃ for 0.5 h. The resin was then filtered, and washed with DMF (60.0 mL *5) .

[0628] 2) Deprotection: 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added, and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0629] 3) Coupling: A solution of Fmoc-transHyp (CH2CHF2) -OH (125 mg, 0.30 mmol, 1.50 eq) , DIEA (77.4 mg, 0.60 mmol, 3.00 eq) and HBTU (217 mg, 0.57 mmol, 2.85 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin, and the mixture was agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) .

[0630] 4) Steps 2 to 3 were repeated for the coupling of the following amino acids: (3-13) .

[0631] 5) After coupling of the last amino acid, 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0632] 6) A solution of Ac2O (3.00 eq) and DIEA (6.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin and the mixture was agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) .

[0633] Peptide cleavage and purification were conducted according to the following steps:

[0634] 1) After Ac-capping, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) , MeOH (30.0 mL *3) , and then filtered to afford 1.20 g of resin.

[0635] 2) Next, the cleavage solution (15.0 mL, 30.0%TFA / 5.00%TIS / 2.50%H2O / 2.50%3-mercaptopropionic acid / 60%DCM) was added to the flask containing the resin at room temperature, and the mixture was stirred for 0.5 h.

[0636] 3) The peptide was precipitated in cold isopropyl ether (35.0 mL) . The mixture was filtered and the crude peptide was washed with isopropyl ether (45.0 mL *2) . The crude peptide was obtained after drying under vacuum for 0.5 h to afford Compound 7 (120 mg, 73.4 μmol, TFA salt) . The structure was confirmed by LCMS analysis (Rt= 1.333 min, MS cal.: 1633.94, MS observed: [M+2H] 2+ = 818.1) .

[0637] The general method for the preparation of Compound 8 is as follows:

[0638] To a solution of Compound 7 (120 mg, 73.4 μmol, 1.0 eq, TFA salt) in H2O (80.0 mL) and ACN (40.0 mL) was added was added I2 in MeOH (0.1 M) dropwise at 20 ℃ until a yellow color persisted. The mixture was then stirred at 20 ℃ for 2 min. LCMS indicated that one main peak (Rt = 1.34 min) with the desired mass was detected. Next, sodium thiosulfate (0.1 M in water) was added dropwise until the yellow color disappeared. The mixture was then lyophilized, and the crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA conditions; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B:CH3CN) to afford Compound 8 (40.0 mg, 22.9 μmol, 33.4%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt= 1.315 min, MS cal.: 1631.92, MS observed: [M+2H] 2+ = 816.6) and HPLC (Rt= 9.969 min) analysis.

[0639] Purification Conditions:

[0640] To complete the synthesis of1058, HOBT (7.74 mg, 57.3 μmol, 2 eq) , DIEA (22.2 mg, 172 μmol, 4 eq) , and TBTU (18.4 mg, 57.3 μmol, 2 eq) were added to a solution of Compound 8 (40.0 mg, 22.9 μmol, TFA salt) in DMF (50 mL) , and the mixture was stirred for 30 min. Completion of the reaction was indicated by LCMS (Rt = 1.377 min) analysis. Next, the mixture was concentrated under vacuum. The crude peptide was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford 1058 (22.7 mg, 13.1 μmol, 57.2%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt = 1.219 min, MS cal.: 1613.91, MS observed: [M+2H] 2+ = 807.3833) and HPLC (Rt = 10.238 min) analysis.

[0641] Purification Conditions:

[0642] Analytical HPLC Conditions:

[0643] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0644] Analytical HPLC Conditions:

[0645] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0646] Analytical HPLC Conditions:

[0647] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0648] Analytical HPLC Conditions:

[0649] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0650] Analytical HPLC Conditions:

[0651] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0652] The overall general synthesis procedure to prepare intermediate 10 is as follows:

[0653] DMF (3.07 mg, 42.0 μmol, 3.25 μL, 0.002 eq) and (COCl) 2 (13.3 g, 105 mmol, 9.19 mL, 5.00 eq) were added to Compound 9 (5.00 g, 21.0 mmol, 1.00 eq) in DCM (50.0 mL) at 0 ℃. Next, the mixture was stirred at 35℃ for 3 hrs. A small sample of the reaction mixture was removed, and quenched with a drop of MeOH. TLC (petroleum ether: ethyl acetate = 2: 1) indicated that compound 9 (Rf = 0.14) was consumed, and one new spot (Rf= 0.81) had formed. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure to provide Compound 10 (5.77 g, crude) as a colorless oil.

[0654] The overall general synthesis procedure to prepare intermediate 12 is as follows:

[0655] To a solution of Compound 10 (12.8 g, 83.9 mmol, 4.00 eq) in THF (120 mL) was added NMM (6.36 g, 62.9 mmol, 6.92 mL, 3.00 eq) . Next, Compound 11 (5.77 g, 20.9 mmol, 1.00 eq) in THF (60.0 mL) was added at 0 ℃, and the mixture was stirred for 1 hr. The mixture was allowed to warm to room temperature, and then stirred at 25℃ for 11 hrs. LCMS indicated that Compound 10 was consumed, and the desired mass was detected by LCMS (Rt= 0.42 min, MS cal.: 508.08, MS observed: [M+H] + = 509.3. Next, the residue was diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL *3) . The combined organic layers were then washed with water (300 mL *3) and brine (200 ml*2 ) , dried over Na2SO4 , filtered and concentrated under reduced pressure to provide crude product, which was triturated with EtOH 100 mL at 25℃ for 30 min. Compound 12 (7.63 g, 15.0 mmol, 71.5%yield, 100%purity) was obtained as a yellow solid.

[0656] The overall general synthesis procedure to prepare intermediate 13 is as follows:

[0657] To a solution of compound 12 (3.00 g, 5.90 mmol, 1.00 eq) in THF (80.0 mL) was added Lawesson's reagent (14.3 g, 35.4 mmol, 6.00 eq) , and the mixture was stirred at 70℃ for 2 hrs. LCMS indicated that Compound 12 was consumed. The residue was diluted with NaHCO3 aqueous solution (100 mL) and extracted with ethyl acetate (150 mL *3) . The combined organic layers were washed with NaHCO3 aqueous solution (100 mL *2) and brine (100 ml *2 ) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to provide the crude product, which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 100: 0 to 5: 1, petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf= 0.42) . The crude product was triturated with DCM (15.0 mL ) at 25℃ for 1 hr, filtered to provide a filter cake, and then concentrated under reduced pressure to provide compound 13 (890 mg, 1.36 mmol, 23.1%yield, 83.1%purity) as a yellow solid.

[0658] The overall general synthesis procedure to prepare intermediate 14 is as follows:

[0659] To a solution of Compound 13 (890 mg, 1.36 mmol, 1.00 eq) in H2O (2.00 mL) and AcOH (20.0 mL) was added NaNO2 (472 mg, 6.84 mmol, 371 μL, 5.00 eq) at 0℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. LCMS indicated that Compound 13 (Rt= 0.65 min, MS cal.: 562.9, MS observed: [M+H] + = 563.7) was consumed. Ice water (50.0 mL) was added to the reaction mixture. Next, the mixture was filtered, and the filter cake was concentrated under reduced pressure to provide the crude product 14, which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether: ethyl acetate = 100: 0 to 5: 1, petroleum ether: ethyl acetate = 3: 1, Rf=0.37) . The crude product was then triturated with MTBE (15.0 mL ) at 25 ℃ for 1 hr, filtered to provide a filter cake, and then concentrated under reduced pressure to provide Intermediate 14 (462 mg, 778 μmol, 56.9%yield, 94.8%purity) as a red solid.

[0660] 1H NMR: MD00031-218-P1L1, 400 MHz, CDCl3.

[0661] δ: 9.73 (s, 2H) , 8.58 (br d, J= 8.8 Hz, 2H) , 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H) .

[0662] The overall synthesis procedure to prepare compound 1003 is as follows:

[0663] The general method for the preparation of Compound 15 is as follows:

[0664] The peptide was synthesized using standard Fmoc chemistry according to the following steps.

[0665] 1) Resin preparation: To a solution of 2-CTC Resin (0.50 mmol, 1.00 eq, 0.50 mmol / g) and Fmoc-Cys (Trt) -OH (293 mg, 0.5 mmol, 1.00 eq) in DCM (20.0 mL) was added DIEA (350 μL, 2.0 mmol, 4.00 eq ) , and the mixture was agitated under N2 at 25 ℃ for 2 h. Next, MeOH (2.00 mL) was added, and the resin was agitated under N2 at 25.0 ℃ for 0.5 h. The resin was then filtered and washed with DMF (120.0 mL *5) .

[0666] 2) Deprotection: 20%piperidine in DMF (50.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was washed with DMF (50.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0667] 3) Coupling: A solution of Fmoc-Pro-OH (446 mg, 1.50 mmol, 3.00 eq) , DIEA (389 mg, 3.00 mmol, 6.00 eq) and HBTU (570 mg, 1.43 mmol, 2.85 eq) in DMF (8.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (50.0 mL *5) .

[0668] 4) Steps 2 to 3 were repeated for the coupling of the following amino acids: (3-13)

[0669] 5) After coupling of the last amino acid, 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0670] 6) A solution of Boc2O (3.00 eq) and DIEA (6.00 eq) in DMF (8.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *

[0671] 5) .

[0672] Peptide cleavage and purification were conducted according to the following steps:

[0673] 1) After Boc-capping, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) , MeOH (30.0 mL *3) , and then filtered to afford 1.2 g of resin.

[0674] 2) Next, the cleavage solution (50.0 mL, 20%HFIP / DCM) was added to the flask containing the resin at room temperature, and stirred for 0.5 h. The mixture was then filtered, and the filtrate was collected. This step was repeated 3 times.

[0675] 3) The mixture was concentrated below 25 ℃ under vacuum, and 40.0 mL of DCM was charged into the flask. This step was repeated 5 times.

[0676] 4) The peptide was precipitated in cold isopropyl ether (35.0 mL) . The mixture was filtered and the crude peptide was washed with isopropyl ether (45.0 mL *2) . The crude peptide was obtained after drying under vacuum for 2 h to provide Compound 15 (1050 mg) . The structure was confirmed by LCMS (Rt=2.083 min, MS cal.: 2425.08, MS observed: [M+2H] 2+ = 1213.4) .

[0677] The general method for the preparation of Compound 17 is as follows:

[0678] To a solution of Compound 15 (500 mg, 206 μmol, 1 eq) in DMF (500 mL) was added 2 eq of HOBT, 4 eq of DIEA and 2 eq of TBTU and the mixture was stirred for 30 min. The reaction was judged to be complete by LCMS (Rt =2.365 min) analysis. Next, the mixture was precipitated in cold isopropyl ether (50.0 mL) and centrifuged (3 min at 3000 rpm) . The solid was washed with isopropyl ether (50.0 mL) two more times, and the crude was dried under vacuum for 2 hrs to give 0.31 g of Compound 16. Next, 5.00 mL of cleavage solution (90.0%TFA / 2.5%H2O / 2.5%TIS / 5.0%3-Mpr) was added to the flask containing Compound 16, and the mixture was stirred for 1 h. The peptide was then precipitated in cold isopropyl ether (50.0 mL) . The mixture was filtered, and the crude was washed with isopropyl ether two more times (50.0 mL) . The crude peptide was then dried under vacuum for 0.5 h to provide 0.15 g of the crude peptide. The structure was confirmed by LCMS (Rt = 1.395 min, MS cal.: 1467.77, MS observed: [M+2H] 2+ = 734.6) analysis. The crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: ACN) to afford Compound 17 (200 mg, 136 μmol, 66.1%yield, TFA salt) as a white solid.

[0679] The general method for the preparation of  Compound 18 is as follows:

[0680] To a solution of Compound 17 (200 mg, 136 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in H2O (75.0 mL) and ACN (75.0 mL) was added I2 in MeOH (0.1 M) dropwise at 20 ℃ until a yellow color persisted. The mixture was then stirred at 20℃ for 2 min. LCMS showed one main peak (Rt=0.194 min, MS cal.: 1465.76, MS observed: [M+2H] 2+ = 733.6) with the desired mass. Sodium thiosulfate (0.1 M in water) was then added dropwise until the yellow color disappeared. Next, the mixture was lyophilized, and the crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford Compound 18 (120 mg, 68.1 μmol, 50.2%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.588 min, MS cal.: 1465.76, MS observed: [M+2H] 2+ = 733.6) and HPLC (Rt = 12.135 min) analysis.

[0681] Purification Conditions:

[0682] To complete the synthesis of1003, Bis (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) succinate (6.39 mg, 20.5 μmol, 0.50 eq) and DIEA (15.9 mg, 122 μmol, 3.00 eq) were added to a solution of Compound 18 (60.0 mg, 40.9 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in DMF (0.5 mL) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 30.0 min. LCMS showed one main peak (Rt=1.431 min) with the desired mass. The crude peptide was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford 1003 (17.8 mg, 5.40 μmol, 13.2%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.154 min, MS cal.: 3013.57, MS observed: [M+2H] 2+= 1507.6814) and HPLC (Rt = 12.246 min) analysis.

[0683] Purification Conditions:

[0684] Analytical HPLC Conditions:

[0685] The same general procedure that was used to prepare 1003 was also used to prepare the peptides listed below which were also analyzed using the analytical HPLC method above.

[0686] Analytical HPLC Conditions:

[0687] The same general procedure that was used to prepare 1003 was also used to prepare the peptides listed below which were also analyzed using the analytical HPLC method above.

[0688] Analytical HPLC Conditions:

[0689] The same general procedure that was used to prepare 1003 was also used to prepare 1075 which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0690] Analytical HPLC Conditions:

[0691] The same general procedure that was used to prepare monomer 1058 was also used to prepare the compounds listed below which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0692] Analytical HPLC Conditions:

[0693] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the compounds listed below which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0694] Analytical HPLC Conditions:

[0695] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the compounds listed below which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0696] Analytical HPLC Conditions:

[0697] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the compounds listed below which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0698] Analytical HPLC Conditions:

[0699] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the compounds listed below which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0700] Analytical HPLC Conditions:

[0701] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the compounds listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0702] Analytical HPLC Conditions:

[0703] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare the compounds listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0704] Analytical HPLC Conditions:

[0705] The same general procedure that was used to prepare 1058 was also used to prepare 1237 which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0706] Analytical HPLC Conditions:

[0707] The same general procedure that was used to prepare dimer 1003 was also used to prepare the dimers in the table below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0708] Analytical HPLC Conditions:

[0709] The same general procedure that was used to prepare dimer 1003 was also used to prepare the dimers in the table below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0710] Analytical HPLC Conditions:

[0711] The same general procedure that was used to prepare dimer 1003 was also used to prepare the dimers in the table below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0712] Analytical HPLC Conditions:

[0713] The same general procedure that was used to prepare dimer 1003 was also used to prepare dimer 1116 in the table below which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0714] Analytical HPLC Conditions:

[0715] The same general procedure that was used to prepare dimer 1003 was also used to prepare dimer 1143 in the table below which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0716] The overall general synthesis procedure to prepare compound 2001 is as follows:

[0717] The general method for the preparation of Compound 19 is as follows:

[0718] The peptide was synthesized using standard Fmoc chemistry according to the following steps.

[0719] 1) Resin preparation: A mixture of Rink Amide MHBA resin (0.2 mmol, 1.00 eq, 0.30 mmol / g) and in DMF (10 mL) was agitated with N2 at 25 ℃, and then drained after 0.2 h.

[0720] 2) Deprotection: 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0721] 3) Coupling: A solution of Fmoc-Cys (Trt) -OH (352 mg, 0.60 mmol, 3.00 eq) , DIEA (155 mg, 1.20 mmol, 6.00 eq) and HBTU (217 mg, 0.57 mmol, 2.85 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin, and the mixture was agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) .

[0722] 4) Steps 2 to 3 were repeated for the coupling of the following amino acids: (2-13) .

[0723] 5) After coupling of the last amino acid, 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added, and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0724] 6) A solution of Ac2O (3.00 eq) and DIEA (6.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL * 5) .

[0725] Peptide cleavage and purification were conducted according to the following steps:

[0726] 1) After Ac-capping, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) , MeOH (30.0 mL *3) , and then filtered to afford 1.50 g of resin.

[0727] 2) Next, the cleavage solution (15.00 mL, 90.0%TFA / 2.50%TIS / 2.50%H2O / 5.0%3-Mercaptopropionic acid) was added to the flask containing the resin at room temperature and stirred for 0.5 h.

[0728] 3) The peptide was precipitated in cold isopropyl ether (35.0 mL) . The mixture was filtered and the crude peptide was washed with isopropyl ether (45.0 mL *2) . The crude peptide was obtained after drying under vacuum for 2 h to provide Compound 19 (100 mg) . The structure was confirmed by LCMS (Rt = 1.653 min, MS cal.: 1554.85, MS observed: [M+2H] 2+ = 778.1) analysis.

[0729] The general method for the preparation of Compound 20 is as follows:

[0730] To a solution of Compound 19 (100 mg, 64.3 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in H2O (50.0 mL) and ACN (50.0 mL) was added I2 in MeOH (0.1 M) dropwise at 20 ℃ until a yellow color persisted. Next, the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 min. LCMS showed that one main peak (Rt=1.650 min, MS cal.: 1552.83, [M+2H] 2+ = 777.1) with the desired mass was detected. Next, sodium thiosulfate (0.1 M in water) was added dropwise until the yellow color disappeared. The mixture was then lyophilized, and the crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford Compound 20 (43.0 mg, 25.1 μmol, 38.9%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.354 min) and HPLC (MH00072-127-P1B, Rt = 13.135 min, 1552.83, MS observed: [M+2H] 2+ = 777.1) analysis.

[0731] To complete the synthesis of2001, 2 eq TBTU, 2 eq HOAT, and 4 eq DIEA were added to Compound 20 (30.0 mg, 19.3 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in DMF (30.0 mL) , and the mixture was stirred at 20 ℃ for 12 hrs. LCMS showed that one main peak (Rt=1.655 min, MS cal.: 1534.82, MS observed: [M+2H] 2+ = 768.1) with the desired mass was detected. The mixture was then concentrated under vacuum. The crude peptide was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford 2001 (8.60 mg, 5.16 μmol, 26.8%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.084 min, MS cal.: 1534.82, MS observed: [M+2H] 2+ = 767.8539) and HPLC (Rt = 9.243 min) analysis.

[0732] Purification Conditions:

[0733] Analytical HPLC Conditions:

[0734] The same general procedure that was used to prepare 2001 was also used to prepare the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0735] Analytical HPLC Conditions:

[0736] The same general procedure that was used to prepare 2001 was also used to prepare 2004 which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0737] Analytical HPLC Conditions:

[0738] The same general procedure that was used to prepare 2001 was also used to prepare 2009-2012 which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0739] Analytical HPLC Conditions:

[0740] The same general procedure that was used to prepare the dimer 1003 from the monomer 18 was also used to prepare 2007-2008 from the corresponding monomers. The product dimers 2007-2008 were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0741] The overall general synthesis procedure to prepare intermediate 28 is as follows:

[0742] The general method for the preparation of23 is as follows:

[0743] To a solution of compound 21 (20.0 g, 85.0 mmol, 1.00 eq) in DCM (200 mL) was added compound 22 (28.2 g, 170 mmol, 24.1 mL, 2.00 eq) and BF3. Et2O (1.20 g, 8.50 mmol, 1.04 mL, 0.10 eq) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. LCMS indicated compound 21 was consumed completely and one main peak with the desired mass was detected (Rt = 0.50 min, MS cal.: 401, MS observed: [M+H] + = 402.2) . The reaction mixture was then diluted with water (400 mL) , and adjusted to pH 8 with NaHCO3 aqueous solution. Next, the mixture was extracted with DCM (200 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by reverse-phase silica gel chromatography (Column: C18 spherical 20-35um 100A. Mobile phase A: 0.1%HCl in H2O; B: ACN. Gradient: 5-60%B over 20 min. Flow rate: 100mL / min. Detector PDA: 220 nm &254 nm) to provide compound 23 (13.2 g, 31.8 mmol, 37.4%yield, 96.8%purity) as a brown oil.

[0744] The general method for the preparation of24 is as follows:

[0745] A mixture of compound 23 (13.2 g, 31.8 mmol, 1.00 eq) , Pd / C (1.30 g, 1.22 mmol, 10%purity, 3.83e-2 eq) in MeOH (130 mL) was degassed and purged with H2 three times. Next, the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs under H2 atmosphere (50.0 Psi) . LCMS indicated compound 23 was consumed completely, and one main peak with the desired mass was detected (Rt = 0.069 min, MS cal.: 177.06, MS observed: [M+H] + = 178.1) . The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 24 (5.63 g, 31.8 mmol, crude) as a colorless oil.

[0746] The general method for the preparation of25 is as follows:

[0747] NaHCO3 (8.09 g, 96.3 mmol, 3.74 mL, 3.00 eq) and FmocOSu (9.75 g, 28.9 mmol, 0.90 eq) were added to a solution of compound 24 (5.69 g, 32.1 mmol, 1.00 eq) in THF (45.0 mL) and H2O (15.0 mL) . The mixture was then stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LCMS indicated compound 24 was consumed completely, and one main peak with the desired mass was detected (Rt = 0.61 min, MS cal.: 399.13, MS observed: [M+H] + = 400.2) . The reaction mixture was then diluted with water (50.0 mL) , adjusted to pH 5 with 1M HCl aqueous solution and extracted with EtOAc (30.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with water (50.0 mL) and brine (50.0 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate=1 / 0 to 0 / 1) , TLC (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 0 / 1, Rf = 0.43) to provide compound 25 (10.5 g, 26.2 mmol, 81.8%yield, 100%purity) as a colorless oil.

[0748] The general method for the preparation of27 is as follows:

[0749] To a solution of compound 25 (10.5 g, 26.2 mmol, 1.00 eq) in hexane (100 mL) and EtOAc (50.0 mL) was added compound 26 (17.2 g, 78.8 mmol, 14.1 mL, 3.00 eq) and BF3. Et2O (746 mg, 5.25 mmol, 646 μL, 0.20 eq) at 0 ℃. The mixture was then stirred at 25 ℃ for 2 hrs. LCMS showed that compound 25 was completely consumed and one main peak with the desired mass was detected (Rt = 0.55 min, MS cal.: 455.19, MS observed: [M+Na] + = 478.3) . The reaction mixture was then quenched by the addition of saturated aqueous NaHCO3 solution, and adjusted to pH 5 with 1M HCl aqueous solution. Next, the mixture was extracted with EtOAc (50.0 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by reverse-phase silica gel chromatography (Column: C18 spherical 20-35um 100A. Mobile phase A: H2O; B: ACN. Gradient: 10-80%B over 30 min. Flow rate: 100mL / min. Detector PDA: 220nm &254nm) to provide compound 27 (10.5 g, 26.2 mmol, 81.8%yield, 100%purity) as a white solid.

[0750] The general method for the preparation of28 is as follows:

[0751] To a solution of compound 27 (7.45 g, 16.2 mmol, 1.00 eq) in DCE (75.0 mL) was added Me3SnOH (5.78 g, 31.9 mmol, 1.96 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hrs. LCMS then indicated that compound 27 was consumed completely, and one main peak with the desired mass was detected (Rt = 0.51 min, MS cal.: 441.18, MS observed: [M+Na] + =464.2) . Next, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residuem and the residue was redissolved in EtOAc (100 mL) . The mixture was washed with 1M HCl aqueous solution (100 mL *2) , 0.1 M KHSO4 aqueous solution (100 mL *3) , water (100 mL *2) and brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to provide a residue. The residue was purified by reverse-phase silica gel chromatography (Column: C18 spherical 20-35um 100A. Mobile phase A: H2O; B: ACN. Gradient: 10-60%B over 25 min. Flow rate: 100mL / min. Detector PDA: 220 nm &254 nm) to provide 28 (4.08 g, 8.66 mmol, 53.3%yield, 93.8%purity) as a white solid.

[0752] 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6

[0753] δ: 12.86 - 12.80 (m, H) , 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.74 (br d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.41 -7.40 (m, 2H) , 7.34 -7.30, (m, 2H) , 4.28 -7.22 (m, 4H) , 4.01 - 4.00 (m, 2H) , 3.77 -3.73 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) .

[0754] The overall general synthesis procedure to prepare compound 3001 is as follows:

[0755] The general method for the preparation of Compound 29 is as follows:

[0756] The peptide was synthesized using standard Fmoc chemistry according to the following steps.

[0757] 1) Resin preparation: A mixture of Rink Amide MBHA resin (0.2 mmol, 1.00 eq, 0.30 mmol / g) in DMF (10 mL) was agitated with N2 at 25 ℃. Next, the mixture was drained after 0.5 h.

[0758] 2) Deprotection: 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated under N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0759] 3) Coupling: A solution of Fmoc-Cys (Trt) -OH (352 mg, 0.60 mmol, 3.00 eq) , DIEA (155 mg, 1.20 mmol, 6.00 eq) and HBTU (217 mg, 0.57 mmol, 2.85 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin. The mixture was then agitated under N2 for 30 min at 20 ℃. Next, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) .

[0760] 4) Steps 2 to 3 were repeated for the coupling of the following amino acids: (2-13)

[0761] 5) After coupling of the last amino acid, 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0762] 6) A solution of Ac2O (3.00 eq) and DIEA (6.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL * 5) .

[0763] Peptide cleavage and purification were conducted according to the following steps:

[0764] 1) After capping with Ac2O, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) , MeOH (30.0 mL *3) , and then filtered to afford 1.50 g of resin.

[0765] 2) Next, the cleavage solution (15.00 mL, 90.0%TFA / 2.50%TIS / 2.50%H2O / 5.0%3-Mercaptopropionic acid) was added to the flask containing the resin at room temperature and stirred for 0.5 h.

[0766] 3) The peptide was precipitated in cold isopropyl ether (35.0 mL) . The mixture was filtered and the crude peptide was washed with isopropyl ether (45.0 mL *2) . The crude peptide was obtained after drying under vacuum for 2 h to provide Compound 29 (180 mg) . The structure was confirmed by LCMS (Rt = 0.215 min, MS cal.: 1514.77, MS observed: [M+2H] 2+ = 758.1) analysis.

[0767] The general method for the preparation of Compound 30 is as follows:

[0768] To a solution of Compound 29 (120 mg, 79.2 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in H2O (80.0 mL) and ACN (40.0 mL) was added a solution of I2 in MeOH (0.1 M) dropwise at 20 ℃ until a yellow color persisted. Next, the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 min. LCMS showed that one main peak (Rt = 1.561 min, MS cal.: 1512.72, [M+2H] 2+ = 757.5) with the desired mass was detected. Sodium thiosulfate (0.1 M in water) was then added dropwise until the yellow color disappeared. The mixture was then lyophilized, and the crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford Compound 30 (60.0 mg, 36.9 μmol, 46.6%yield, TFA salt) as a white solid.

[0769] To complete the synthesis of3001, TBTU (25.5 mg, 79.3 μmol, 2.00 eq) , HOBT (10.7 mg, 79.3 μmol, 2.00 eq) , and DIEA (20.5 mg, 159 μmol, 4.00 eq) were added to a solution of Compound 30 (60.0 mg, 36.9 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in DMF (60.0 mL) . Then the mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 hrs. LCMS (MH00072-170-P1A1) showed that one main peak (Rt = 1.262 min) with desired mass was detected. The mixture was then concentrated under vacuum. The crude peptide was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford 3001 (16.4 mg, 10.7 μmol, 97.8%purity, 27.1%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.023 min, MS cal.: 1494.71, MS observed: [M+2H] 2+ = 747.8215) and HPLC (Rt = 9.458 min) analysis.

[0770] Purification Conditions:

[0771] Analytical HPLC Conditions:

[0772] The same general procedure that was used to prepare 3001 was also used to prepare each of the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0773] Analytical HPLC Conditions:

[0774] The same general procedure that was used to prepare the dimer 1003 from the monomer 18 was also used to prepare 3004 from its corresponding monomers. The product dimer 3004 was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0775] Analytical HPLC Conditions:

[0776] The same general procedure that was used to prepare the dimer 1003 from the monomer 18 was also used to prepare 3005 from its corresponding monomers. The product dimer 3005 was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0777] The overall general synthesis procedure to prepare compound 4001 is as follows:

[0778] The general method for the preparation of Compound 31 is as follows:

[0779] The peptide was synthesized using standard Fmoc chemistry according to the following steps.

[0780] 1) Resin preparation: A mixture of Rink Amide MHBA resin (0.2 mmol, 1.00 eq, 0.30 mmol / g) in DMF (10 mL) was agitated with N2 at 25 ℃, and then was drained after 0.2 h.

[0781] 2) Deprotection: 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0782] 3) Coupling: A solution of Fmoc-Cys (Acm) -OH (248 mg, 0.60 mmol, 3.00 eq) , DIEA (155 mg, 1.20 mmol, 6.00 eq) and HBTU (217 mg, 0.57 mmol, 2.85 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) .

[0783] 4) Steps 2 to 3 were repeated for the coupling of the following amino acids: (2-13)

[0784] 5) After coupling of the last amino acid, 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0785] 6) A solution of Ac2O (3.00 eq) and DIEA (6.00 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin and agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL * 5) .

[0786] Peptide cleavage and purification were conducted according to the following steps:

[0787] 1) After Ac-capping, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) , MeOH (30.0 mL *3) , and then filtered to afford 1.50 g of resin.

[0788] 2) Next, the cleavage solution (15.0 mL, 90.0%TFA / 2.50%TIS / 2.50%H2O / 5.0%3-Mercaptopropionic acid) was added to the flask containing the resin at room temperature and stirred for 1 h.

[0789] 3) The peptide was precipitated in cold isopropyl ether (35.0 mL) . The mixture was filtered and the crude peptide was washed with isopropyl ether (45.0 mL *2) . The crude peptide was obtained after drying under vacuum for 0.5 h to provide Compound 31 (150 mg) . The structure was confirmed by LCMS (Rt = 1.569 min, MS cal.: 1717.99, MS observed: [M+2H] 2+ = 859.7) analysis.

[0790] 4) The crude peptide was purified by prep-HPLC (TFA condition: A: 0.075 %TFA in H2O, B: ACN) to provide Compound 31 (60.0 mg, 24.7μmol, 12.4%yield, TFA) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt = 1.552 min, MS cal.: 1717.99, MS observed: [M+2H] 2+ = 859.7) and HPLC (Rt = 11.761 min) analysis.

[0791] Purification Conditions:

[0792] The general method for the preparation of Compound 32 is as follows:

[0793] To a solution of Compound 31 (50.0 mg, 29.1 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in H2O (100 mL) and ACN (50 mL) was added CuSO4 (9.29 mg, 58.2 μmol, 2.00 eq) , NaVc (34.6 mg, 174 μmol, 6.00 eq) and THPTA (38.1 mg, 87.3 μmol, 3.00 eq) . The reaction was stirred at 45 ℃ for 12 hrs. HPLC analysis showed a new peak (Rt=10.402 min) had formed. The mixture was then lyophilized to provide 50.0 mgof Compound 32. The crude peptide was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: ACN) to afford Compound 32 (25.0 mg, 13.6 μmol, 46.9%yield, 93.8%purity, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.480 min, MS cal.: 1717.99, MS observed: [M+2H] 2+ = 859.7) and HPLC (Rt = 11.830 min) analysis.

[0794] Purification Conditions:

[0795] To complete the synthesis of4001, I2 in CH3COOH (0.1 M) was added dropwise to a solution of Compound 32 (25.0 mg, 13.6 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in H2O (4.0 mL) and ACN (14.0 mL) at 20 ℃ until a brown color persisted. Next, the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The reaction was monitored by LCMS (Rt = 0.181min) until it reached completion. The mixture was then purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford 4001 (19.2 mg, 10.6 μmol, 73.1%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.008 min, MS cal.: 1839.14, MS observed: [M+2H] 2+ =787.3512) and HPLC (Rt = 10.016 min) analysis.

[0796] Purification Conditions:

[0797] Analytical HPLC Conditions:

[0798] The same general procedure that was used to prepare 4001 was also used to prepare each of the peptides listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0799] The overall general synthesis procedure to prepare compound 4004 is as follows:

[0800] The general method for the preparation of Compound 33 is as follows:

[0801] The peptide was synthesized using standard Fmoc chemistry according to the following steps.

[0802] 1) Resin preparation: A mixture of Rink Amide MHBA resin (0.2 mmol, 1.00 eq, 0.30 mmol / g) in DMF (10 ml) was agitated with N2 at 25 ℃, and then was drained after 0.2 h.

[0803] 2) Deprotection: 20%piperidine in DMF (30.0 mL) was added, and the resin was agitated with N2 for another 8 min. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) and drained under vacuum.

[0804] 3) Coupling: A solution of Fmoc-Cys (Trt) -OH (351 mg, 0.60 mmol, 3.00 eq) , DIEA (154.8 mg, 1.20 mmol, 6.00 eq) and HBTU (217 mg, 0.57 mmol, 2.85 eq) in DMF (2.00 mL) was added to the resin, and the mixture was agitated with N2 for 30 min at 20 ℃. The resin was then washed with DMF (30.0 mL *5) .

[0805] 4) The above steps 2 to 3 were repeated for the coupling of following amino acids: (2-13) .

[0806] Peptide cleavage and purification were conducted according to the following steps:

[0807] 1) After the last amino acid was coupled, the resin was washed with DMF (30.0 mL *5) , MeOH (30.0 mL *3) , and then filtered to afford 1.50 g of resin.

[0808] 2) Next, the cleavage solution (15.0 mL, 90.0%TFA / 2.50%TIS / 2.50%H2O / 5.0%3-Mercaptopropionic acid) was added to the flask containing the resin at room temperature, stirred for 1 h and drained.

[0809] 3) The peptide was then precipitated in cold isopropyl ether (35.0 mL) . The mixture was filtered and the crude peptide was washed with isopropyl ether (45.0 mL *2) . The crude peptide was obtained after drying under vacuum for 0.5 h to provide Compound 33 (100 mg) . The structure was confirmed by LCMS (Rt = 1.569 min) analysis.

[0810] The general method for the preparation of Compound 34 is as follows:

[0811] To a solution of Compound 33 (100 mg, 60.7 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in H2O (60.0 ml) and ACN (40.0 mL) was added I2 in MeOH (0.1 M) dropwise at 20 ℃ until a yellow color persisted. Next, the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 min. LCMS indicated one main peak (Rt=1.406 min) with the desired mass. Sodium thiosulfate (0.1 M in water) was then added dropwise until the yellow color disappeared. Next, the mixture was lyophilized, and the crude was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford Compound 34 (40.0 mg, 24.3 μmol, 40.0%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.547 min, MS cal.: 1531.78, MS observed: [M+2H] 2+=766.6) and HPLC (Rt = 11.058 min) analysis.

[0812] Purification Conditions:

[0813] The general method for the preparation of Compound 35 is as follows:

[0814] To a solution of Compound 34 (40.0 mg, 24.3 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in H2O (80 ml) and ACN (40 ml) was added CuSO4 (7.76 mg, 48.6 μmol, 2.00 eq) . NaVC (28.9 mg, 146 μmol, 6.00 eq) and THPTA (31.7 mg, 73.0 μmol, 3.00 eq) . The reaction was then stirred at 45 ℃ for 12 hrs. The reaction was monitored by HPLC which indicated that a new peak (Rt=10.002 min) had appeared. The mixture was then lyophilized to yield 40.0 mg of Compound 35. The crude peptide was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: ACN) to afford Compound 35 (18.0 mg, 10.9 μmol, 45.0%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =1.237 min, MS cal.: 1531.78, MS observed: [M+2H] 2+ = 766.6) and HPLC (Rt = 6.553 min) analysis.

[0815] Purification Conditions:

[0816] To complete the synthesis of4004, Bis (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl) succinate (1.71 mg, 5.47 μmol, 0.50 eq) and DIEA (7.06 mg, 54.7 μmol, 5.00 eq) were added to a solution of Compound 35 (18.0 mg, 10.9 μmol, 1.00 eq, TFA salt) in DMF (50.0 μL) . The mixture was then stirred at 20 ℃ for 30.0 min. LCMS indicated that one main peak (Rt=0.197 min) with the desired mass had been formed. The crude peptide was purified by prep-HPLC (0.075%TFA condition; 30 ℃, A: 0.075%TFA / H2O, B: CH3CN) to afford 4004 (8.10 mg, 2.58 μmol, 23.5%yield, TFA salt) as a white solid. The structure was confirmed by LCMS (Rt =0.946 min, MS cal.: 3145.62, MS observed: [M+3H] 3+ = 1049.4689) and HPLC (Rt = 10.132 min) analysis.

[0817] Purification Conditions:

[0818] Analytical HPLC Conditions:

[0819] Compound 4004 was analyzed by the above analytical method.

[0820] Analytical HPLC Conditions:

[0821] The same general procedure that was used to prepare 4004 was also used to prepare 4005 which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0822] Analytical HPLC Conditions:

[0823] The same general procedure that was used to prepare 4001 was also used to prepare peptides 4006-4007 listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0824] Analytical HPLC Conditions:

[0825] The same general procedure that was used to prepare 4001 was also used to prepare peptides 4008-4009 listed below which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0826] Analytical HPLC Conditions:

[0827] The same general procedure that was used to prepare dimer 4004 was also used to prepare 4010, 4012-4015 which were analyzed using the analytical HPLC method above.

[0828] Analytical HPLC Conditions:

[0829] The same general procedure that was used to prepare dimer 4004 was also used to prepare 4011 which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0830] Analytical HPLC Conditions:

[0831] The same general procedure that was used to prepare dimer 4004 was also used to prepare 4016 which was analyzed using the analytical HPLC method above.

[0832] Inhibitory effect of FcRn-IgG binding in competitive blocking ELISA assay:

[0833] The ability of the peptides to block FcRn binding to IgG was studied in a competition ELISA assay. Briefly, 100 μL human FcRn-His protein (Sino biological, CT009-H08H) was coated on 96-well plates at 2 μg / mL in PBS (pH7.4) overnight at 4℃. The next day, plates were washed 3 times with wash buffer (PBS pH6.0+0.1%Tween-20, PBST) , and blocked with blocking buffer (1%BSA in PBS pH6.0) for 1 hour at room temperature. Plates were then washed 3 times again using wash buffer. Serially diluted compounds in blocking buffer, 50 μL per well, were added to the plates, and incubated for 30 minutes at room temperature. Next, biotin labeled human IgG (Sigma, I4506, biotin is labeled with kit EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin, Thermo A39257) , diluted with blocking buffer at a concentration of 6 nM, 50 μL per well, was added to the plates. The added solution was mixed with the previously added 50 μL compound solution to reach a final concentration of 3 nM, and then the plates were incubated for 60 minutes at room temperature. Plates were then washed 3 times using wash buffer. Thereafter, Streptavadin conjugated HRP (1: 10000 diluted with blocking buffer) was added to the plates, and incubated for 60 minutes at room temperature. Plates were then washed 3 times using wash buffer. Finally, TMB (3, 3’ , 5, 5’ -tetramethylbenzidine) was added and the reaction was stopped using 1M H2SO4, and the absorbance was read at 450nM. Data was analyzed using Graphpad and IC50 values were reported.

[0834] A number of embodiments of the invention have been described. Nevertheless, it will be understood that various modifications may be made without departing from the spirit and scope of the invention. Accordingly, other embodiments are within the scope of the following claims.

Claims

1.A compound of Formula (I-1) or (I-2) : or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R2 and R2a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;R12 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;R is C (M) Ra;R’is selected from -L-, -L-C (M) -, or -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-(C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-, - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;p=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;q=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;alternatively, wherein:R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;R1 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R2 and R2a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;R12 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;R is C (M) Ra;R’is selected from -L-, -L-C (M) -, or -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-(C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-, - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;p=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;q=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;alternatively, wherein:R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;R12 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2;R is C (M) Ra;R’is selected from -L-, -L-C (M) -, or -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-NRb-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-NRb- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-C (O) NRb) m-C1-6 alkylene- (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) n-C1-6 alkylene-, - (C1-6 alkylene-NRbC (O) ) m-C1-6 alkylene-(C1-6 alkylene-C (O) NRb) n-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene- (OCH2CH2) p-, - (OCH2CH2) p-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-SCH2CH2C (O) - (NHCH2CH2C (O) ) qNH-C1-6 alkylene-N (CH2C (O) NHCH2C (O) OH) -C1-6 alkylene-NH (C (O) CH2CH2NH) q-C (O) CH2CH2S-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;m=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;p=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;q=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, C3-8 cycloalkyl, 4-to 8-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, or 5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.2.The compound according to claim 1, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of the Formula (II-1) or (II-2) : or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in claim 1;alternatively, wherein:R1a, R2a, R4a, R9a, R10a, R12a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M4 is O or S;R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2; or R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2;R12 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or NH2;R is C (M) Ra;R’is -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, or C1-18 haloalkyl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl.3.The compound according to any one of claims 1-2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of the Formula (III-1) or (III-2) : or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in any one of claims 1-2;alternatively, wherein:R1a, R2a, R10a, and R12a are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6 alkylene-;R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R10 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2;R12 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R is C (M) Ra;R’is -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, or C1-18 haloalkyl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.4.The compound according to any one of claims 1-3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of the Formula (III-1) or (III-2) : or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in any one of claims 1-3;alternatively, wherein:R1a, R2a, R9a, R10a, and R12a are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-;R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2;R12 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R is C (M) Ra;R’is -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, or C1-18 haloalkyl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.5.The compound according to any one of claims 1-4, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is of the Formula (III-1) or (III-2) : or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the variables are as defined in any one of claims 1-4;alternatively, wherein:R1a, R2a, R9a, R10a, and R12a are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene- or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2;R12 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R is C (M) Ra;R’is -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclylene-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, or C1-18 haloalkyl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl.6.The compound according to any one of claims 1-5, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, which is optionally substituted with NHC (=NH) NH2; preferably, C1-6 alkyl, which is optionally substituted with NH2; preferably, C1-6 alkyl, which is optionally substituted with NHC (=NH) NH2; preferably, CH (CH3) CH2CH3, or CH2CH2CH2NHC (=NH) NH2; preferably, R1 has R chirality, alternatively, R1 has S chirality;alternatively, wherein R2 is -C0-6 alkylene-phenyl, or -C0-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; preferably, -C1-6 alkylene-phenyl, or -C1-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; preferably, -C1-2 alkylene-phenyl, or -C1-2 alkylene-C5-6 cycloalkyl; preferably, benzyl;alternatively, wherein R2 is C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc;alternatively, wherein R3 links with R13 to form -C1-3 alkylene-S-S-C1-2 alkylene-; preferably, -C (CH3) 2-S-S-CH2-;alternatively, wherein R4 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra; preferably, R4 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, or ORa; preferably, CH (CH3) 2, CH2OH, CH2OCH3, or CH (OH) CH3;alternatively, wherein R4 and R4a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, or NH-C (=M) -Ra; preferably, 4-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo; preferably, pyrrolidinyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo;alternatively, wherein R5 is H;alternatively, wherein R6 is -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; preferably, the side chain of Histidine, which is optionally substituted with C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, such as CH3;alternatively, wherein R7 is -C0-6 alkylene-phenyl; preferably, benzyl;alternatively, wherein R8 is H;alternatively, wherein R9 is H; preferably, R9 is H and R9a is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, wherein R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C1-6 alkylene-C4-6 cycloalkyl; preferably, C1-6 alkyl, or -C1-2 alkylene-C5-6 cycloalkyl; preferably, CH2CH (CH3) 2; preferably, CH2-cyclohexyl;alternatively, wherein R11 is -C0-6 alkylene-phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, or NHC (O) Ra; preferably, R11 is -C0-6 alkylene-phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SH, or NH2; preferably, the side chain of Tyrosine;alternatively, wherein R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra; preferably, R12 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with ORa, S-C1-6 alkyl, or S-C1-6 haloalkyl, and R12a is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, wherein R12 is C3-8 cycloalkyl; preferably, C4-6 cycloalkyl; preferably, cyclopentyl;alternatively, wherein R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; preferably, pyrrolidinyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo;alternatively, wherein R1 links with R14a to form -C4-6 alkylene-;alternatively, wherein R4 links with R9a to form -C3-6 alkylene-NHC (O) -C1-2 alkylene-or -C1-3 alkylene-NHC (O) -C2-3 alkylene-;alternatively, wherein R4 links with R10 to form -C1-2 alkylene-OCH2C (O) NH-C1-2 alkylene-;alternatively, wherein R4 links with R10 to form -C1-2 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-2 alkylene-;alternatively, wherein R’ is -C2 alkylene-C (O) -;alternatively, whereinR’ is -C (O) -L-C (O) -, or -C (S) -L-C (S) -, and L is selected from -C1-6 alkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -phenylene-, -C1-6 alkylene-C3-8 cycloalkylene-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-phenylene-C1-6 alkylene-.7.The compound of Formula (I-1) according to claim 1, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,R4a is H;R1a, R2a, R3a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or R2 and R2a together with the atom to which they are connected form a 4-to 10-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is H;R6 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R8 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, NH2, NHC (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRbRc, OC (O) Ra, NRbC (O) Rc, NRbS (O) Rc, NRbS (O) 2Rc, or OC (O) NRbRc;R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;R is C (M) Ra;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;alternatively,R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, and R11a are H;R1a, R2a, R10a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;R1 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 is C1-6 alkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is H;R6 is -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R8 is H;R9 is H;R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or SRa;R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more ORa;R is C (M) Ra;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;alternatively,R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, and R11a are H;R1a, R2a, R10a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are O;R1 is C1-6 alkyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more NH2, or NHC (=NH) NH2;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-or -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene-;R4 is C1-6 alkyl;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is H;R6 is -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R8 is H;R9 is H;R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, or SRa;R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more ORa;R is C (M) Ra;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.8.The compound of Formula (I-2) according to claim 1, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;R1 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, NHC (O) C1-6 alkyl, NHC (=NH) NH2, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, C (O) ORa, C (O) NRbRc, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-;R4 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is H;R6 is -C1-4 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl;R8 is H;R9 is selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R9 and R9a together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl;R10 is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, or NH2;R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;R’is -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, or Rb and Rc together with the atom to which they are connected form a 4-to 8-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;alternatively,R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R11a, R12a, R13a, R14a, and R14b are independently selected from H, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are independently selected from O or S;R1 is selected from C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, SRa, NH2, or NHC (=NH) NH2;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-;R4 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is H;R6 is -C1-4 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl;R8 is H;R9 is H;R10 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, or -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl;R11 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, or NH2;R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;R’is -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;alternatively,R1a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R11a, and R13a are H;R2a, R9a, R10a, R12a, R14a, and R14b are independently C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M11, M12, and M13 are O;R1 is C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, or more OH, SH, NH2, or NHC (=NH) NH2;or, R1 links with R14a to form -C1-6 alkylene-;R2 is selected from -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R3 links with R13 to form -C1-6 alkylene-S-C1-6 alkylene, or -C1-6 alkylene-S-S-C1-6 alkylene-;R4 is selected from C1-6 alkyl, or -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more OH;or, R4 links with R9a to form -C1-6 alkylene-NRxC (O) -C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-C (O) NRx-C1-6alkylene-;or, R4 links with R10 to form -C1-6 alkylene-OCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, -C1-6 alkylene-SCH2C (O) NRx-C1-6 alkylene-, or -C1-6 alkylene-5-to 6-membered heteroarylene-C1-6 alkylene-;R5 is H;R6 is -C1-4 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;R7 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl;R8 is H;R9 is H;R10 is C1-6 alkyl;R11 is -C1-4 alkylene-C6-10 aryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, SRa, or NH2;R12 is C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; or R12 and R12a together with the atom to which they are connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, ORa, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, or NH-C (O) -Ra;R’is -C (M) -L-C (M) -;L is selected from -C1-6 alkylene-, -C1-6 haloalkylene-, -C3-8 cycloalkylene-, -4-to 8-membered heterocyclylene-, -phenylene-, -5-to 6-membered heteroarylene-; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, or more halo, OH, SH, NH2, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;M is selected from O or S;wherein Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-18 alkyl, C1-18 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 8-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, or -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, or more halo, OH, O-C1-6 alkyl, O-C1-6 haloalkyl, S-C1-6 alkyl, S-C1-6 haloalkyl, NH2, NH-C (O) -C1-6 alkyl, or NH-C (O) -C1-6 haloalkyl;Rx is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl.9.The compound according to claim 1, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotope, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from compounds 1001 to 1265, 2001 to 2012, 3001 to 3005, and 4001 to 4016.10.A pharmaceutical composition, comprising:the compound, or the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, or the prodrug thereof, or the pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9;pharmaceutically acceptable excipient (s) ; andoptionally, one or more other therapeutic agents, such as small molecule inhibitors or antibody inhibitors for the same target FcRN (eg Efgartigimod and Rozanolixizumab) ; steroids; small molecule, protein, antibody, and cell and gene therapies for treating autoimmune and inflammation diseases and other diseases mediated by FcRn, JAK inhibitors; Cytokine pathway inhibitors selected from but not limited to TNF pathway inhibitors; IL-23; IL-17; IL-12; IL-6 pathway inhibitors; IL-1 family like IL-1, IL-18 and IL-36 inhibitors, inhibitors for costimulatory pathways like the CD40 / CD40L axis and CD80 / CD86 axis (eg CTLA-4-IgG1 Fc fusion protein) ; B-cell inhibitors for example Rituxin and belimumab; Integrin inhibitors for example therapies targeting α4β7 integrin; cellular therapies for example Treg therapy; and anti-inflammatory hormone therapies.11.A kit, comprising:a first container which contains the compound, or the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, or the prodrug thereof, or the pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9; andoptionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents, such as small molecule inhibitors or antibody inhibitors for the same target FcRN (eg Efgartigimod and Rozanolixizumab) ; steroids; small molecule, protein, and antibody therapies for treating autoimmune and inflammation diseases and other diseases mediated by FcRn; andoptionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .12.Use of a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9, in the manufacture of a medicament for treating a disease mediated by FcRn.13.The compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9, for use in treating a disease mediated by FcRn.14.A method of treating a disease mediated by FcRn in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, or a prodrug thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9.15.The use of claim 12, or the compound for use of claim 13, or the method of claim 14, wherein the disease mediated by FcRn is autoimmune diseases, inflammatory disorders, cancer, or immune response to a clotting factor.16.The use, or the compound for use, or the method of claim 15, wherein the autoimmune diseases is selected from alopecia greata, ankylosing spondylitis, antiphospholipid syndrome, autoimmune Addison’s disease, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, autoimmune lymphoproliferative syndrome, autoimmunethrombocytopenic purpura, Behcet’s disease, bullous pemphigoid, cardiomyopathy, celiac sprue-dermatitis herpetiformis, chronic fatigue immune dysfunction syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, cicatricial pemphigoid, CREST syndrome, cold agglutinin disease, Crohn’s disease, Degos’ disease, dermatomyositis, dermatomyositis-juvenile, discoid lupus, essential mixed cryoglobulinemia, fibromyalgia-fibromyositis, Graves’ disease, Guillain-Barré syndrome, Hashimoto’s thyroiditis, idiopathic pulmonary fibrosis, idiopathic thrombocytopenia purpura, IgA nephropathy, insulin dependent diabetes, juvenile arthritis, lichen planus, lupus, Ménière’s disease, mixed connective tissue disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, pemphigus (including, e.g., pemphigus vulgaris) , pernicious anemia, polyarteritis nodosa, polychondritis, polyglandular syndromes, polymyalgia rheumatica, polymyositis and dermatomyositis, primary agammaglobulinemia, primary biliary cirrhosis, psoriasis, Raynaud’s phenomenon, Reiter’s syndrome, rheumatic fever, rheumatoid arthritis, sarcoidosis, scleroderma,  syndrome, stiff-man syndrome, Takayasu arteritis, temporal arteritis / giant cell arteritis, transplant rejection, ulcerative colitis, uveitis, vasculitis, vitiligo, and Wegener’s granulomatosis;alternatively, wherein the autoimmune disease is selected from bullous pemphigoid, idiopathic thrombocytopenia purpura (ITP) , myasthenia gravis (MG) , pemphigus (including, e.g., pemphigus vulgaris) , neuromyelitis optica spectrum disorder, and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) , and transplant rejection;wherein the inflammatory disorder is selected from asthma, ulcerative colitis and inflammatory bowel syndrome allergy, including allergic rhinitis / sinusitis, skin allergies (including, e.g., urticaria (i.e., hives) , angioedema, atopic dermatitis) , food allergies, drug allergies, insect allergies, mastocytosis, arthritis, including osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and spondyloarthropathies. In some embodiments, the invention provides methods of treating cardiovascular disease with an inflammation-based etiology (e.g., arterial sclerosis) , transplant rejection, and / or graft versus host disease (GVHD) ;wherein the cancer involves overproduction of IgG, such as plasma cell cancers, including multiple myeloma;wherein the immune response to a clotting factor is the immune response to any one of the following clotting factors including fibrinogen, prothrombin, Factor V, Factor VII, Factor VIII, Factor IX, Factor X, Factor XI, Factor XII, Factor XIII, and von Willebrand’sFactor.

Images