New chemical process for the production of 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1h-pyridin-2-one, a key intermediate of elinzanetant

Abstract

The present invention relates to a process for producing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one, a key intermediate of 2- [3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- {4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- [ (7S, 9aS) -7- (hydroxymethyl) hexahydropyrazino [2, 1-c][1, 4] oxazin-8 (1H) -yl] pyridin-3-yl} -N, 2-dimethylpropanamide (elinzanetant). Further, the invention relates to a compound of Formula (VII), wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl; a compound being 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide; and a compound being 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl)-5-nitro-3,4-dihydro-1H-pyridin-2-one.

Description

New chemical process for the production of 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one, a key intermediate of elinzanetantTechnical Field

[0001] The present invention relates to a new process for producing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one, a key intermediate of 2- [3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- {4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- [ (7S, 9aS) -7- (hydroxymethyl) hexahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -yl] pyridin-3-yl} -N, 2-dimethylpropanamide (elinzanetant) .Background of the Invention

[0002] 2- [3, 5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -N- {4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -6- [ (7S, 9aS) -7- (hydroxymethyl) hexahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8 (1H) -yl] pyridin-3-yl} -N, 2-dimethylpropanamide (herein also referred to by its INN: elinzanetant) is being developed for treatment of different diseases and conditions (WO 2007 / 028654 A1) , including sex-hormone dependent diseases and disorders (WO 2016 / 184829 A1) . Elinzanetant is a dual neurokinin-1 (NK-1) receptor antagonist and neurokinin-3 (NK-3) receptor antagonist (also referred to as dual NK-1 / NK-3 receptor antagonist) . Elinzanetant is the compound of Formula (I) :

[0003] The prior-art production of elinzanetant comprises the compound of Formula (II) or salts thereof as a central intermediate and precursor for obtaining the final product; see WO 2021 / 094247 A1:

[0004] In WO 2021 / 094247 A1 the production of the compound of Formula (II) and the hydrochloride salt thereof is performed sequentially via a chlorination using phosphoryl chloride and a final reduction of the nitro group of the compound of Formula (III) (4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one) .

[0005] 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one (Compound of Formula (III) ) , and a method for its preparation was first disclosed in WO 2021 / 094247 A1. However, the methods of prior art suffer from low yield and high costs with a consequential impact on the overall cost of synthesis of the compound of Formula (III) and subsequent products, such as elinzanetant. In prior art, the compound of Formula (III) is synthesized through a palladium catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling of 4-fluoro-2-methylphenyl boronic acid (compound of Formula (IV) )

[0006] and 4-chloro-5-nitropyridin-2 (1H) -one (compound of Formula (V) ) , resulting in only 60%purity of the compound of Formula (III) .

[0007] The synthesis of the compound of Formula (V) is disclosed in e.g.: R. A Stavenger, et. al, J. Med. Chem. 2007, 50, 2-5; A. T. Plowright, Med. Chem. Commun., 2013, 4, 151-158; and WO2005 / 037197 A2. The synthesis of the compound of Formula (V) comprises an oxidation at very low temperatures (-60℃) . Such steps at very low temperatures are at least unfavorable in the industrial scale, in particular with regards to costs of goods and conversion costs.

[0008] For medicinal products, it is necessary to safeguard that the products contain a minimum proportion of impurities / byproducts. Further, the presence of impurities leads to reduced quality of the product and to a loss of yield. Further, cumbersome crystallization processes may be needed to deplete the impurities, but they are accompanied by a loss of yield.

[0009] Hence, there is a need for the provision of an improved synthesis of the compound of Formula (III) and subsequently the compound of Formula (II) which reduces costs and impurities and provides for the possibility of upscaling to an industrial applicable scale.

[0010] The inventors of the present invention have found that the method to prepare the compound of Formula (III) according to the process of the present invention results in a high quality product (intermediate) with drastically decreased content of byproducts, i.e. resulting in a higher purity of the desired product. In addition, the process allows for the production of the compound of Formula (III) on industrial scale with decreased cost of goods and energetical efforts.

[0011] The synthesis process involving the steps of the present invention may start with a 1, 4-addition of a nitromethylene source to the Michael system of a cinnamate of Formula (VI)

[0012] to furnish C1-C4-alkyl-or phenyl- (optionally substituted) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate (VII) . After amide formation to form 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanamide (VIII) , a ring-closure using 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine (DMF-DMA) in the presence of a base yields 4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5-nitro-3, 4-dihydropyridin-2 (1H) -one (compound of Formula (IX) ) . A final oxidation then forms 4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5-nitropyridin-2 (1H) -one (compound of Formula (III) ) intersecting the previously described synthesis towards the compound of Formula (II) ; see WO 2021 / 094247 A1. Summary of Invention

[0013] The inventors found that 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one can be obtained by oxidizing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one with an iodide in the presence of a sulfur containing oxidizing agent. The use of the combination of an iodide in the presence of a sulfur containing oxidizing agent and optionally a radical initiator allowed for the efficient production of 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one, while other conditions resulted either in the degradation of the starting material (compound of Formula (IX) ) or incomplete or no conversion; see screening efforts summarized in Table 2 in the Examples section, below.

[0014] Hence, the present invention in an embodiment pertains to a method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one of Formula (III)

[0015] comprising the step of allowing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)

[0016] to react with an iodide in the presence of a sulfur containing oxidizing agent and optionally a radical initiator.

[0017] Further, the invention provides a method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)

[0018] comprising the step of allowing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII)

[0019] to react with a C1-synthon in the oxidation state of formic acid in the presence of a base to obtain 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one. The method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one may comprise the method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one in all of its embodiments as one or more steps.

[0020] The development of the ring-closure of 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide using a C1-synthon, in addition, allowed for the provision of a more effective and pure synthesis of the compound of Formula (II) as disclosed in WO 2021 / 094247 A1, and thereby elinzanetant, and also represents a novel synthetic route for preparing 5-nitro-1H-pyridine-2-one derivatives.

[0021] In an embodiment, the present invention relates to a method for preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one of Formula (III)

[0022] comprising the step of allowing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)

[0023] to react with an iodide in the presence of a sulfur containing oxidizing agent, and optionally a radical initiator;

[0024] wherein 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)

[0025] is prepared by the step of allowing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII)

[0026] to react with a C1-synthon in the oxidation state of formic acid in the presence of a base to obtain 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one;

[0027] wherein 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII)

[0028] is prepared by allowing a compound of Formula (VII)

[0029] wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl,

[0030] to react with an optionally N-protected nitrogen nucleophile in the presence of a base and, optionally, in the presence of a source of cyanide ions as a catalyst;

[0031] wherein the compound of Formula (VII)

[0032] is prepared by allowing a cinnamate of Formula (VI)

[0033] wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl,

[0034] to react with a nitromethylene source in the presence of a base.

[0035] .

[0036] Further, the invention relates to a method of preparing 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) pyridin-3-amine of Formula (II)

[0037] or a salt thereof

[0038] comprising a method for preparing 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) pyridin-3-amine of Formula (II) comprising steps according to the invention, and

[0039] comprising the steps of chlorinating 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one by allowing it to react with a chlorinating agent, and

[0040] converting the nitro group into an amine, and optionally

[0041] converting the amine into a salt.

[0042] The invention further relates to the novel compounds which are obtained and are useful for the novel and inventive method.

[0043] In an embodiment the invention relates to a compound of Formula (VII) :

[0044] wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl.

[0045] Further, the invention relates to 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide.

[0046] The invention also relates to 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one.Detailed Description

[0047] The compounds of the present invention, and those compounds involved in the chemical processes of the present invention, may exist as tautomers. For example, the dihydropyridone compound of Formula (IX) may exist as hydroxy-dihydropyridine tautomers of Formulae (IXa) and (IXb) . Likewise, the pyridone compound of Formula (III) may exist as a hydroxypyridine tautomer of Formula (IIIa) .

[0048] The present invention includes all possible tautomers of the compounds of the present invention, and those compounds involved in the chemical processes of the present invention as single tautomers, or as any mixture of said tautomers, in any ratio.

[0049] The term “radical initiator” refers to a chemical compound that generates free radicals when subjected to suitable different conditions, such as heat, light, or chemical reactions. In an embodiment, the radical initiator is an organic peroxide, an inorganic peroxide, or an organic azo-compound. In an embodiment the radical starter is selected from the group consisting of dibenzoyl peroxide (BPO) , dicumyl peroxide, tert-butylperoxybenzoate, di-tert-butyl peroxide (DTBP) , 2- (tert-butylperoxy) -2-methylpropane (DTBP) , peroxyacetic acid, ammonium persulfate or potassium persulfate, azobisisobutyronitrile (AIBN) , 2, 2′-azobis (2-methylbutyronitrile) , 1, 1′-azobis (cyclohexanecarbonitrile) , 2, 2′-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride, and 4, 4′-azobis (4-cyanovaleric acid) . In an embodiment, the radical starter is an organic peroxide. In an embodiment, the radical initiator is selected from the group consisting of TBHP and DTBP.

[0050] As used herein, the term “various oxidative or radical based reference conditions” refers to reaction conditions involving reagents selected from the group consisting of transition metal salts, such as iron (II) chloride, iron (III) chloride, iron (II) bromide, iron (III) bromide, copper (I) chloride, copper (II) chloride, copper (I) bromide, copper (II) bromide, copper (I) iodide, copper (II) iodide, copper (II) acetate, manganese (IV) oxide, manganese (III) acetate, tin (II) chloride, CAN, or organic compounds such as TEMPO, NCS, DDQ, tetrachloro-p-benzoquinone, benzoin methyl ether, camphorquinone, 2, 2-Dimethoxy-2-phenylacetophenone, diphenyl (2, 4, 6-trimethylbenzoyl) phosphine oxide, or electrochemical oxidation conditions.

[0051] The , , C1-synthon in the oxidation state of formic acid “in an embodiment is selected from the group consisting of formic acid and its esters (such as methyl formate, ethyl formate) , ortho-esters (such as trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate) ; formamide acetals (such as 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine (DMF-DMA) , diethylformamide dimethylacetal, diisopropylformamide dimethylacetal, di n-propylformamide dimethylacetal) ; aminal esters (such as tert-butoxy bis (dimethylamino) methane) , and formamidine acetate. In an embodiment the C1-synthon in the oxidation state of formic acid is DMF-DMA or tert-butoxy bis (dimethylamino) methane. In an embodiment the C1-synthon in the oxidation state of formic acid is DMF-DMA.

[0052] The term “optionally N-protected nitrogen nucleophile” refers to nitrogen nucleophile or a N-protected nitrogen nucleophile. The skilled person is aware of suitable optionally N-protected nitrogen nucleophiles. The skilled person will recognize that the nitrogen nucleophile can either be employed in a one-step protocol to directly form the primary amide. The nitrogen nucleophile may be employed in an N-protected form in a multistep protocol, which may include activation of the ester and hydrolysis or deprotection of the N-substitution of the respective nitrogen nucleophile to yield the desired primary amide. In an embodiment the nitrogen nucleophile is selected from the group consisting of ammonia, NH3·BH3 and NaNH2·BH3. In an embodiment the N-protected nitrogen nucleophiles is selected from the group consisting of formamide, tert-butyl amine, allylamine, and HMDS or its derivatives.

[0053] “Nitromethylene sources” are known to the skilled person and are in an embodiment selected from the group consisting of nitromethane, nitroacetic acid, and nitromalonic acid.

[0054] The “iodide” in an embodiment is selected from the group consisting of iodine, iodine monochloride, N-iodosuccinimide, sodium iodide, IBX, DMP, silyl iodide, (the silyl therein being such as trimethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) ; dimethylisopropylsilyl (IPDMS) , Diethylisopropylsilyl (DEIPS) ; Triisopropylsilyl (TIPS) , t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) , t-Butyldiphenylsilyl (TBDPS) . The corresponding silyl iodides can also be prepared in-situ by reacting a silyl halogenide, such as trimethylsilyl chloride (TMS-Cl) , with an iodide source, such as potassium iodide or sodium iodide. In an embodiment the iodide is trimethylsilyl iodide (TMS-I) or t-Butyldimethylsilyl iodide (TBDMS-I) . In an embodiment the iodide is trimethylsilyl iodide.

[0055] Sulfur containing oxidizing agents are known to those of skill in the art. In an embodiment the sulfur containing oxidizing agent is a sulfoxide. In an embodiment the sulfur containing oxidizing agent is selected from the group consisting of dialkyl sulfoxide, alkyl-aryl sulfoxide and di-aryl sulfoxide. In an embodiment the sulfur containing oxidizing agent is dimethyl sulfoxide (DMSO) . The skilled person will recognize that the sulfur containing oxidizing agent, such as DMSO, may in parallel serve as a solvent.

[0056] “Chlorinating agents” are known by those skilled in the art and include those disclosed in WO 2021 / 094247 A1.

[0057] The term “source of cyanide ions” refers to salts or compounds which can release cyanide ions, such salts or compounds being known by those skilled in the art. In an embodiment the source of cyanide ions is an inorganic salt, such as sodium cyanide, potassium cyanide or lithium cyanide, or an organic salt and / or organic compound, such as trimethylsilyl-cyanide, tetramethyl ammonium cyanide, tetraethyl ammonium cyanide, tetrabutyl ammonium cyanide, trimethylbenzyl ammonium cyanide or acetone cyanohydrin.

[0058] Several steps of the disclosure require the presence of a base. Bases are known in the art and widely available. Bases can be organic or inorganic. Preferred bases for certain steps are disclosed in connection with the respective steps and embodiments.

[0059] Preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one using 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one

[0060] The method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one comprising the step of allowing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one to react with an iodide in the presence of a sulfur containing oxidizing agent and optionally a radical initiator, can be conducted with different iodides as disclosed herein and in the presence of a sulfur containing oxidizing agents as disclosed herein and optionally a radical initiator as disclosed herein.

[0061] In an embodiment the iodide is trimethylsilyl iodide (TMS-I) or t-butyldimethylsilyl iodide (TBDMS-I) . In an embodiment the iodide is trimethylsilyl iodide, optionally generated in-situ as disclosed herein.

[0062] In an embodiment, the sulfur containing oxidizing agent is selected from the group consisting of dialkyl sulfoxide, alkyl-aryl sulfoxide, and di-aryl sulfoxide. In an embodiment the sulfur containing oxidizing agent is dimethyl sulfoxide (DMSO) .

[0063] In an embodiment the iodide is TMS-I or TBDMS-I, and the sulfur containing oxidizing agent is selected from the group consisting of dialkyl sulfoxide, alkyl-aryl sulfoxide, and di-aryl sulfoxide. In an embodiment iodide is TMS-I or TBDMS-I and the sulfur containing oxidizing agent is DMSO. In an embodiment the iodide is TMS-I and the sulfur containing agent is DMSO.

[0064] In an embodiment a radical initiator is present. In an embodiment a radical initiator selected from the group consisting of TBHP and DTBP is present.

[0065] The reaction may be conducted in the presence of a base. Suitable bases can be chosen by those of skill in the art. In an embodiment the base is selected from the group consisting of DBN, DBU, DIPEA, piperidine, and potassium carbonate. In an embodiment the base is DBU.

[0066] In an embodiment the method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one further comprises one or more steps of the method for preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one as disclosed herein.

[0067] The reaction of 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one with a iodide in the presence of a sulfur containing oxidizing agent and optionally a radical initiator may be performed as suitable temperatures, such as from 40℃ to 200℃, or from 60℃ to 150℃, or from 70℃ to 130℃. Particularly preferred temperatures for particular iodides and / or sulfur containing oxidizing agents are disclosed in Table 2.

[0068] Preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one from 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide

[0069] The method or step of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one comprises the step of allowing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide to react with a C1-synthon in the oxidation state of formic acid in the presence of a base.

[0070] The base present for allowing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII) ) to react with a C1-synthon in the oxidation state of formic acid is in an embodiment selected from the group consisting of DBN, DBU, DIPEA, piperidine, and potassium carbonate. In an embodiment, the base is DBU.

[0071] Suitable C1-synthons in the oxidation state of formic acid are disclosed herein. In an embodiment, the C1-synthon in the oxidation state of formic acid is DMF-DMA or tert-butoxy bis (dimethylamino) methane. In an embodiment the C1-synthon in the oxidation state of formic acid is DMF-DMA.

[0072] In an embodiment, the base is DBU and the C1-synthon in the oxidation state of formic acid is DMF-DMA.

[0073] The reaction of 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide with the C1-synthon in the oxidation state of formic acid in the presence of a base may be performed as suited temperatures, such as from 0℃ to 100℃, or from 10℃ to 50℃, or from 20℃ to 30℃.

[0074] Preparing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide from a compound of Formula (VII)

[0075] In an embodiment 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (Compound of Formula (VIII) is prepared by allowing a compound of Formula (VII)

[0076] wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl, to react with an optionally N-protected nitrogen nucleophile in the presence of a base and, optionally, in the presence of a source of cyanide ions as a catalyst.

[0077] The base present for allowing the compound of Formula (VII) to react with an optionally N-protected nitrogen nucleophile in an embodiment is an alkali C1-C4-alkoxide. In an embodiment, the base is an alkali methoxide. In an embodiment the base is sodium methoxide.

[0078] The optionally N-protected nitrogen nucleophile may be selected from the ones disclosed herein. In an embodiment the nitrogen nucleophile is selected from the group consisting of ammonia, NH3·BH3, and NaNH2·BH3. In an embodiment the N-protected nitrogen nucleophiles is selected from the group consisting of formamide, tert-butyl amine, allylamine, and hexamethyldisilazan (bis (trimethylsilyl) amine or HMDS) or its derivatives. In an embodiment, the N-protected nitrogen nucleophile is formamide.

[0079] In an embodiment R1 is an optionally substituted phenyl. In an embodiment R1 is phenyl.

[0080] In an embodiment R1 is C1-to C4-alkyl. In an embodiment R1 is methyl. In an embodiment R1 is ethyl.

[0081] In an embodiment the compound of Formula (VII) is ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate. In an embodiment ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate has the structure of Formula (VIIa)

[0082] In an embodiment the compound of Formula (VII) is methyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate. In an embodiment methyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate has the structure of Formula (VIIb)

[0083] In an embodiment 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide is prepared by allowing ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate to react with formamide in the presence of sodium methoxide.

[0084] In an embodiment 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide is prepared by allowing methyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate to react with formamide in the presence of sodium methoxide.

[0085] The reaction of a compound of Formula (VII) with an optionally N-protected nitrogen nucleophile in the presence of a base may be performed at suitable temperatures, such as from 0℃ to 100℃, or from 10℃ to 80℃, or from 40℃ to 60℃.

[0086] Preparing a compound of Formula (VII) from a cinnamate of Formula (VI)

[0087] In an embodiment the invention relates to a method for preparing a compound of Formula (VII)

[0088] comprising allowing a cinnamate of Formula (VI)

[0089] wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl, to react with a nitromethylene source in the presence of a base.

[0090] In an embodiment, the base for allowing the cinnamate of Formula (VI) to react with a nitromethylene source is an organic base or an inorganic base. In an embodiment the organic base is selected from the group consisting of lithium hexamethyl disilazide, sodium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, phosphazines, amidines, and guanidines (such as 8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene (DBU) , 7-methyl-1, 5, 7-triazabicyclo (4.4.0) dec-5-ene (MTBD) , diisopropyl ethyl amine (DIPEA) , 1, 5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-en (DBN) , diethyl phosphazine, 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine) . In an embodiment the inorganic base is selected from salts in which the anion is selected from the group consisting of carbonate, bicarbonate, mono-, and bi-or tri phosphate bases, and in which the cation is selected from the group consisting of sodium, potassium, lithium and cesium.

[0091] The skilled person will understand that in some embodiments an inorganic base in the presence of a phase transfer catalyst may be used. In an embodiment the phase transfer catalyst is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts and sulfonium salts, that is, a salt comprising a cation and an anion, in which the cation is selected from the group consisting of (RPT) 4N+, (RPT) 4P+ and (RPT) 3S+, in which each RPT can be identical or different from each other, and is selected from the group consisting of C1-C4-alkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted naphthyl and optionally substituted benzyl, and in which the anion is selected from the group consisting of chloride, bromide and iodide. In an embodiment, the phase transfer catalyst is a quaternary ammonium salt comprising a cation (RPT) 4N+, in which each RPT is a C1-C4-alkyl group. In an embodiment, the inorganic base is K2CO3 or K3PO4 in the presence of tetrabutylammonium bromide (TBAB) as a phase transfer catalyst. In an embodiment, the base is K2CO3. In an embodiment the base is K2CO3 in the presence of TBAB as a phase transfer catalyst.

[0092] The nitromethylene source in an embodiment is selected from the group consisting of nitromethane, nitroacetic acid, and nitromalonic acid. In an embodiment the nitromethylene source is nitromethane.

[0093] In an embodiment the cinnamate of Formula (VI) is methyl (2E) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylate. In an embodiment the cinnamate of Formula (VI) is the compound of Formula (VIb) :

[0094] In an embodiment the cinnamate of Formula (VI) is ethyl (2E) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylate. In an embodiment the cinnamate of Formula (VI) is the compound of Formula (VIa) :

[0095] The skilled person will understand that depending on the actual compound of Formula (VII) to be prepared, a suited compound of Formula (VI) can be employed.

[0096] In an embodiment the method for preparing a compound of Formula (VII) is a method for preparing methyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate comprising the step of allowing methyl (2E) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylate to react with a nitromethylene source in the presence of a base.

[0097] In an embodiment, the base is K2CO3. In an embodiment the base is K2CO3 in the presence of TBAB as a phase transfer catalyst. In an embodiment the nitromethylene source is nitromethane. In an embodiment, methyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate is prepared by allowing methyl (2E) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylate to react with nitromethane in the presence of K2CO3 as a base and TBAB as a phase transfer catalyst.

[0098] In an embodiment the method for preparing a compound of Formula (VII) is a method for preparing ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate comprising the step of allowing ethyl (2E) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylate to react with a nitromethylene source in the presence of a base. In an embodiment, the base is K2CO3. In an embodiment the base is K2CO3 in the presence of TBAB as a phase transfer catalyst. In an embodiment the nitromethylene source is nitromethane. In an embodiment, ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate prepared by allowing ethyl (2E) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylate to react with nitromethane in the presence of K2CO3 as a base and TBAB as a phase transfer catalyst.

[0099] The synthesis of cinnamic ester derivatives of Formula (VI) is described in the literature (e.g., R1 = Methyl: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited; Astex Therapeutics Limited, World Intellectual Property Organization, WO2018 / 104766 A1; R1 = Ethyl: Eli Lilly and Company World Intellectual Property Organization, WO2005 / 037763 A1) .

[0100] The reaction of_a cinnamate of Formula (VI) with a nitromethylene source in the presence of a base may be performed as suited temperatures, such as from 0℃ to 100℃, or from 10℃ to 80℃, or from 40℃ to 70℃.

[0101] Method for preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one starting with a cinnamate of Formula (VI)

[0102] In an embodiment the method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one of Formula (III)

[0103] comprises the steps of allowing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)

[0104] to react with an iodide in the presence of a sulfur containing oxidizing agent and optionally a radical initiator as disclosed herein,

[0105] wherein 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)

[0106] is prepared by allowing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII)

[0107] to react with a C1-synthon in the oxidation state of formic acid in the presence of a base as disclosed herein;

[0108] wherein 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula VIII) is prepared by allowing a compound of Formula (VII)

[0109] wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl, to react with an optionally N-protected nitrogen nucleophile in the presence of a base and, optionally, in the presence of a source of cyanide ions as a catalyst as disclosed herein;

[0110] wherein the compound of Formula (VII) is prepared by allowing a cinnamate of Formula (VI) to react with a nitromethylene source in the presence of a base as disclosed herein.

[0111] In a particular embodiment, R1 is methyl or ethyl. In an embodiment, R1 is methyl. In an embodiment, R1 is ethyl.

[0112] All embodiments as disclosed herein for the different preparations / method / steps of the respective compounds shall likewise apply to the method of this section. In particular, with respect to the bases of the steps, the iodide, the sulfur containing oxidizing agent, the radical initiator, C1-synthon in the oxidation state of formic acid, and the optionally N-protected nitrogen nucleophile.

[0113] In a particular embodiment the method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one of Formula (III)

[0114] comprises the steps of allowing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)

[0115] to react with trimethylsilyl iodide in the presence of DMSO,

[0116] wherein 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX) is prepared by allowing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII)

[0117] to react with DMF-DMA in the presence of DBU;

[0118] wherein 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula VIII) is prepared by allowing ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate to react with formamide in the presence of sodium methoxide;

[0119] wherein ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate is prepared by allowing ethyl (2E) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylate to react with nitromethane in the presence of K2CO3 and TBAB.

[0120] Preparing 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine or a salt thereof

[0121] As mentioned herein above, the compound of Formula (II) is a key precursor in the synthesis of elinzanetant; see WO 2021 / 094247 A1. Herein a new and superior synthesis is provided to prepare compound of Formula (II) ’s direct precursor.

[0122] Hence, in an embodiment, the invention also relates to a method of preparing 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine of Formula (II)

[0123] or a salt thereof

[0124] comprising a method for preparing 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) pyridin-3-amine of Formula (II) comprising steps according to the invention, and

[0125] comprising the steps of

[0126] chlorinating 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one by allowing it to react with a chlorinating agent, and

[0127] converting the nitro group into an amino group to obtain 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine, and

[0128] optionally converting the obtained 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine into a salt thereof.

[0129] In an embodiment the chlorinating agent is POCl3.

[0130] The conversion of the nitro group present in compound of Formula (III) into an amino group can be performed by reaction with hydrogen in the presence of a catalyst. In an embodiment, the catalyst is platinum on carbon. In an embodiment, the catalyst is Raney-Nickel.

[0131] The salt of 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine may be selected by those skilled in the art. In an embodiment the salt of 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine is selected from the group consisting of maleate, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, salicylate, sulphate, citrate, lactate, mandelate, tartrate or methanesulphonate. In an embodiment the salt of 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine is hydrochloride.

[0132] Compounds of the present invention

[0133] The new and superior preparation methods to elinzanetant’s precursors of Formula (II) and Formula (III) provide also for new compounds not known in the art. The discovery of these compounds allows for the improved processes according to the present invention.

[0134] Accordingly, the invention also relates to a compound of Formula (VII) :

[0135] wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl.

[0136] In an embodiment R1 is an optionally substituted phenyl. In an embodiment R1 is phenyl.

[0137] In an embodiment R1 is methyl or ethyl.

[0138] In an embodiment R1 is ethyl. In an embodiment the invention relates to ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate. In an embodiment ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate is a compound of Formula (VIIa) :

[0139] In an embodiment R1 is methyl. In an embodiment the invention relates to methyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate. In an embodiment methyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate is a compound of Formula (VIIb)

[0140] In an embodiment the invention relates to 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide of Formula (VIII)

[0141] In an embodiment the invention relates to 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)

[0142] Table 1: Abbreviations

[0143] EXAMPLES

[0144] Screening

[0145] All test reactions were carried out on 20 mg scale of compound (IX) in 1 mL of solvent. All reagents and, if used, additives, were used in the quantities specified in Table 2 below, wherein “eq. ” or “eq” , which are used interchangeably, refer to the molar equivalent of a molecule or atoms, per molecule or atom of a reference compound, “eq. ” can also be expressed as mol% (0.01 eq. equals 1 mol%) . A reaction vial, fitted with a screw cap and equipped with a magnetic stirring bar, was charged with the reagents, additives and solvents listed in Table 2 below and heated to the described temperature for the described reaction time. The resulting reaction mixtures were analyzed using Method A and the outcomes are displayed in Table 2, below, in column “Results” .

[0146] Analytical methods:

[0147] Determination of purity of compound of Formula (III) and quantification of impurities

[0148] HPLC method A

[0149] The HPLC method A is used to determine the conversion of 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX) into 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one of Formula (III) and the content of the remaining compound of Formula (IX) as well as of the potential by-products.

[0150] Stationary phase: Waters XSelect CSH (50 mm, 2.1 mm, 3.5 μm particle size) , mobile phase A: 10 mM ammonium bicarbonate in water (ca. pH 9.5) ; mobile phase B: acetonitrile; sample solution: water / acetonitrile (50 / 50 (v / v) ) ; UV detection at DAD (210, 220, 220-320 nm) ; oven temperature: 25℃; injection volume: 1.0 μL; Flow-rate: 0.8 mL / min; start t= 0 min 5%B, linear gradient to 3.5 min at 98%B, 2 minutes holding time at 98%B. Post-run 3 minutes at 5%B. Quantification of compound of Formula (III) as specified in the column , , Result “in Table 2, below, was performed via UV detection; , , xy %of (III) “refers to the proportion of the UV absorption by compound of Formula (III) relative to the overall UV absorption of the respective chromatogram of the reaction mixture.

[0151] HPLC method B

[0152] The HPLC method B is used to determine the purity of ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate (compound of Formula (VIIa) ) , 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII) ) and 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one (compound of Formula (III) ) in Example 1, Example 2 and Example 3. Stationary phase: Waters Xselect CSH C18 (150 mm, 4.6 mm, 3.5 μm particle size) , mobile phase A: 0.05%trifluoroacetic acid in water; mobile phase B: 0.05%trifluoroacetic acid in acetonitrile; sample solution water / acetonitrile (50 / 50 (v / v) ) ; UV detection at DAD (210 nm) , oven temperature: 35 ℃; injection volume: 5 μL; Flow-rate: 0.8 mL / min, start: t = 0 min 2%B, linear gradient in 15 min to 80%B, then linear gradient in 5 min to 90%B; relevant compounds: ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate (compound of Formula (VIIa) ) at retention time = 15.45 min, 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII) ) at retention time = 10.93 min and 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one (compound of Formula (III) ) at retention time = 12.13 min. Quantification of compounds of Formulae (VIIa) , (VIII) and (III) , as specified below, was performed via UV detection; ” xy %of respective compound “refers to the proportion of the UV absorption by the respective compound relative to the overall UV absorption of the respective chromatogram of the reaction mixture.

[0153] Table 2: Detailed conditions and results of the screening described above

[0154] Example 1 Preparation of ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate

[0155] To a solution of ethyl (2E) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylate (see e.g. in WO2005 / 037763 A1, Example 38, Step B; Example 82, Step F; or Example 107, Step A) (31.8 kg, 152.7 mol, 1 equiv. ) in N, N-dimethylformamide (83.5 kg) nitromethane (50 kg, 819, 1 mol, 5.3 equiv. ) , tetrabutylammonium bromide (6.36 kg, 19.7 mol, 0.13 equiv. ) and potassium carbonate (31.8 kg, 230.0 mol, 1.51 equiv. ) were added at 25 ℃. The reaction mixture was heated to 50±5℃. After 6 h, the suspension was filtered, the filter cake was rinsed with N, N-dimethylformamide (31.8 kg) and citric acid (2.13 kg) was added to the combined organic layer. The organic phase was concentrated under vacuum, iso-propyl acetate (141 kg) was added, followed by an aq. sulfuric acid solution (5%) to adjust to pH 3-4. After phase separation iso-propyl acetate (141 kg) was added to the aqueous phase and after mixing the phases were separated again. The combined organic phases were washed with water (95 kg) . The washed organic solution was concentrated under vacuum. Methanol (32 kg) was added, and the solution was directly used in the following step. The yield of 35.8 kg (87 %) with a purity of 93%of the title compound was determined based on chromatographic analysis using HPLC Method B.

[0156] An analytical sample was further purified via column chromatography on silica gel (5%ethyl acetate in n-heptane initially, grading to 20%ethyl acetate in n-heptane) .

[0157] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 7.45 -7.37 (m, 1H) , 7.01 -6.91 (m, 2H) , 4.98 -4.69 (m, 2H) , 4.12 -3.96 (m, 1H) , 3.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.79 -2.61 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . HR-MS (ESI) m / Z calculated for C13H16FNO4 [M+H] +270.1136 found 270.1102.

[0158] Example 2 Preparation of 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanamide

[0159] A solution of ethyl 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-nitrobutanoate (35.8 kg, 132.8 mol, 1 equiv. ) in methanol (32 kg) was added to a premixed solution of methanol (47.2 kg) , formamide (31.1 kg, 690.5 mol, 5.2 equiv. ) and sodium methoxide solution (30%in methanol) (71.5 kg, 331.5 mol, 3.0 equiv. ) at 55 ℃. After 3h, the reaction mixture was cooled to 5 ℃ and the resulting suspension was filtered. The isolated product was washed with methanol (36 kg) and dried under vacuum to yield the title compound (29.1 kg, 91%yield, with a 99.3%purity as determined based on chromatographic analysis using HPLC Method B) .

[0160] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) = 7.10 -7.07 (m, 1H) , 6.93 -6.82 (m, 2H) , 5.33 (br s, 2H) , 4.77 -4.72 (m, 1H) , 4.66 -4.61 (m, 1H) , 4.32 -4.24 (m, 1H) , 2.65 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz , 1H) , 2.56 (dd, = 15.3, 7.3 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) . HR-MS (ESI) m / Z calculated for C11H15FN2O3 [M+H] + 241.0983 found 241.0984.

[0161] Example 3 Preparation of 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2 (1H) -one

[0162] To a solution of 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitrobutanamide (10.0 kg, 41.6 mol, 1 equiv. ) in DMSO (55 kg) was added citric acid (4.0 kg, 20.8 mol, 0.50 equiv. ) , DBU (6.6 kg, 43.7 mol, 1.05 equiv. ) , followed by 1, 1-dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine (10.9 kg, 91.5 mol, 2.20 equiv. ) at 25 ℃. After 3h, the reaction mixture was cooled to 0 ℃ and methane sulfonic acid (14.0 kg, 145.6 mol, 3.50 equiv. ) was added, followed by trimethyl silyl iodide (1.66 kg, 8.3 mol, 0.2 equiv. ) . The reaction mixture was heated to 115 ℃. After 1h, the reaction mixture was cooled to 25 ℃ and added to an aqueous sodium sulfite solution (2%, 70 kg) at 5 ℃. After 1 h, the resulting suspension was filtered, the filter cake was washed with water (20 kg) and the product was dried under vacuum to obtain the title compound (7.44 kg, 72%yield, with a purity of 94%as determined using based on chromatographic analysis using HPLC Method B) . The purity according to the published synthesis in WO2021 / 094247 A1 was only at 60%according to 1H-NMR QNMR studies proving the superiority of the new process for the preparation of compound of Formula (III) .

[0163] Characterization data obtained were in full agreement with values previously reported.

[0164] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 12.75 (br s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 7.21 -7.08 (m, 2H) , 7.05 -7.01 (m, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 2.05 (s3H) . HR-MS (ESI) m / Z calculated for C12H9FN2O3 [M+H] + 249.0670 found 249.0674.

[0165] The following two steps, chlorination of the compound of Formula (III) to 2-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) -5-nitropyridine and subsequent reduction to 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine of Formula (II) and formation of a salt, such as a hydrochloride salt, can be performed according to WO 2021 / 094247 A1 (Example 2 and Example 3) to yield 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine hydrochloride in excellent yield and a superior purity of 99.5%compared to 95.7%as obtained in WO 2021 / 094247 A1, Example 3.

Claims

1.A method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-1H-pyridin-2-one of Formula (III) comprising the step of allowing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX)to react with an iodide in the presence of a sulfur containing oxidizing agent and optionally a radical initiator.2.The method according to claim 1, wherein 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one is allowed to react with trimethylsilyl iodide in the presence of DMSO.3.A method of preparing 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one of Formula (IX) comprising the step of allowing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide (compound of Formula (VIII) )to react with a with a C1-synthon in the oxidation state of formic acid in the presence of a base.4.The method according to claim 3, wherein the C1-synthon in the oxidation state of formic acid is dimethylformamide dimethylacetal (DMF-DMA) or tert-butoxy bis(dimethylamino) methane.5.The method according to claim 3 or 4, wherein the base is selected from the group consisting of DBN, 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) , diisopropyl ethyl amine (DIPEA) , piperidine, and potassium carbonate.6.The method according to any one of claims 3 to 5, wherein the C1-synthon in the oxidation state of formic acid is DMF-DMA, and wherein the base is DBU.7.The method according to any one of claims 3 to 6, wherein the method further comprises the step of preparing 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide by allowing a compound of Formula (VII) wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl,to react with an optionally N-protected nitrogen nucleophile in the presence of a base and, optionally, in the presence of a source of cyanide ions.8.The method according to claim 7, wherein the base is an alkali C1-C4-alkoxide.9.The method according to claim 7 or 8, wherein the base is sodium methoxide.10.The method according to any one of claims 7 to 9, wherein R1 is ethyl.11.The method according to any one of claims 7 to10, wherein the optionally N-protected nitrogen nucleophile is selected from the group consisting of ammonia, NH3·BH3, NaNH2·BH3, formamide, tert-butyl amine, allylamine, and hexamethyldisilazan (bis (trimethylsilyl) amine or HMDS) , or its derivatives.12.The method according to any one of claims 7 to 11,wherein R1 is ethyl,wherein the base is sodium methoxide, andwherein the optionally N-protected nitrogen nucleophile is formamide.13.The method according any one of claims 3 to 12, wherein the method further comprises the step of preparing the compound of Formula (VII) by allowing a cinnamate of Formula (VI)wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl,to react with a nitromethylene source in the presence of a base, and optionally a phase transfer catalyst.14.The method according to any one of claims 13, wherein the nitromethylene source is selected from the group consisting of nitromethane, nitroacetic acid, and nitromalonic acid.15.The method according to claim 13 or 14, wherein the nitromethylene source is nitromethane.16.The method according to any one of claims 13 to 15, wherein the base is selected from the group consisting of lithium hexamethyl disilazide, sodium hexamethyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, phosphazines, amidines, and guanidines (such as 8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene (DBU) , 7-methyl-1, 5, 7-triazabicyclo (4.4.0) dec-5-ene (MTBD) , diisopropyl ethyl amine (DIPEA) , 1, 5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene (DBN) , diethyl phosphazine, 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine, and salts in which the anion is selected from the group consisting of carbonate, bicarbonate, mono-, and bi-or tri phosphate bases, and in which the cation is selected from the group consisting of sodium, potassium, lithium and cesium.17.The method according to any one of claims 13 to 16, wherein the base is K2CO3..18.The method according to claim 17, wherein TBAB is additionally present as a phase transfer catalyst.19.The method according to any one of claims 13 to 18, wherein R1 is ethyl.20.The method according to any one of claims 13 to 19,wherein the nitromethylene source is nitromethane,wherein the base is K2CO3 in the presence of TBAB as phase transfer catalyst, andwherein R1 is ethyl.21.The method according to claim 1 or 2 further comprising the preparation of 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one according to any one of claims 3 to 20.22.A method of preparing 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine of Formula (II) comprising the method according to any one of claims 1, 2 or 21, and the step of chlorinating the compound of Formula (III)by allowing it to react with suitable chlorinating agent,and the step of converting the nitro group into an amino group to obtain 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine, andoptionally converting the 6-chloro-4- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-amine into a salt thereof.23.The method according to claim 22, wherein the chlorinating agent is POCl3.24.The method according to claim 22 or 23, wherein the conversion of the nitro group into the amino group is conducted with Raney-Nickel.25.A compound of Formula (VII) : wherein R1 is a C1-to C4-alkyl or optionally substituted phenyl.26.The compound according to claim 25, wherein R1 is methyl or ethyl.27.The compound according to claim 25 or 26, wherein R1 is ethyl.28.A compound being 3- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -4-nitro-butanamide.29.A compound being 4- (4-fluoro-2-methyl-phenyl) -5-nitro-3, 4-dihydro-1H-pyridin-2-one.

Images