Substituted pyrimidopyran compounds as pan-KRAS modulator and uses thereof

Abstract

Provided herein is a class of substituted pyrimidopyran compounds, such as a compound of Formula (I), or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and applications thereof.

Description

SUBSTITUTED PYRIMIDOPYRAN COMPOUNDS AS PAN-KRAS MODULATOR AND USES THEREOF

[0001] The present application claims priority to the following applications, disclosures of which are cited in their entirety as part of this application:

[0002] PCT / CN2025 / 073569, filed on January 21, 2025;

[0003] PCT / CN2025 / 109574, filed on July 21, 2025; and

[0004] PCT / CN2025 / 141850, filed on December 11, 2025.BACKGROUND

[0005] KRAS is the most common oncogenic mutation gene. KRAS mutations occur in about 1 in 7 cancers. KRAS mutation / KRAS amplification is most common in colorectal cancer (US: ～45%and China: ～49%) , pancreatic cancer (US: ～90%and China: ～87%) , and non-small cell lung cancer (US: ～35%and China: ～13%) . Among them, KRASG12D and KRASG12V mutations account for the largest proportions.

[0006] KRAS is a murine sarcoma virus oncogene and an important member of the RAS protein. KRAS acts as a molecular switch that regulates the path of cell growth when its function is normal. After KRAS gene mutation, it can independently transmit growth and proliferation signals to downstream pathways independent of upstream growth factor receptor signals, resulting in uncontrolled cell growth and tumor progression. At the same time, whether the KRAS gene is mutated is also an important indicator of tumor prognosis.

[0007] At present, small molecules that directly target KRAS mutations are mainly concentrated in the field of KRASG12C. However, small molecules targeting pan-KRAS mutations have yet to enter the clinical research stage. Tumor patients with pan-KRAS mutations and KRAS-amplified tumors have not yet benefited from precision medicine, and the continued development of small molecule pan-KRAS inhibitors is of great significance. The present disclosure addresses the need for small molecule pan-KRAS inhibitors, and provides methods of making and using the same.SUMMARY

[0008] In certain aspects, the present disclosure provides a compound of Formula (I) :

[0009] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables in Formula (I) is described, embodied, and exemplified herein.

[0010] In certain aspects, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0011] In certain aspects, the present disclosure provides methods of treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., in a therapeutically effective amount) .

[0012] In certain aspects, the present disclosure provides methods of treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., in a therapeutically effective amount) .

[0013] In certain aspects, the present disclosure provides uses of a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0014] In certain aspects, the present disclosure provides uses of a compound disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0015] In certain aspects, the present disclosure provides compounds disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating or preventing a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.

[0016] In certain aspects, the present disclosure provides compounds disclosed herein or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating a disease or disorder (e.g., a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS) in a subject in need thereof.DETAILED DESCRIPTION

[0017] The present disclosure relates to compounds and compositions that are useful as pan-KRAS inhibitors. The present disclosure also relates to methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof by administering (e.g., in a therapeutically effective amount) a compound disclosed herein. The present disclosure further relates to methods of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering (e.g., in a therapeutically effective amount) a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein.

[0018] Compounds of the Application

[0019] In certain aspects, the present disclosure provides a compound of Formula (I) :

[0020] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0021] R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0022] R7 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0023] Ring A is selected from C6 aryl and heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;

[0024] each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0025] each Ra is independently selected from C1-4 alkyl, F, Cl, Br, and I;

[0026] m is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;

[0027] R4 is or heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf;

[0028] Rc1 and Rc2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;

[0029] each Rf is independently Re; or

[0030] two Rf together with the same atom to which they are attached form a 3-5 membered carbocyclyl or heterocyclyl ring optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re; or

[0031] two Rf together with the adjacent atoms to which they are attached form a 3-5 membered carbocyclyl or heterocyclyl ring or 5-6 membered aryl or heteroaryl ring, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl ring optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re; or

[0032] two Rf together with the non-adjacent atoms to which they are attached form - (CH2) 1-2-, wherein the - (CH2) 1-2-may optionally be substituted with one or more C1-3 alkyl, F, or Cl;

[0033] L is -C (RL1RL2) -, wherein RL1 and RL2 are each independently selected from H and C1-3 alkyl;

[0034] Ring B is

[0035] each R5 is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F;

[0036] R6 is or heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;

[0037] Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;

[0038] or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;

[0039] each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C1-4 alkoxy, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, hydroxy, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs;

[0040] each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 F, Cl, Br, or I, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs; and

[0041] each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each optionally substituted;

[0042] wherein one or more hydrogen in the compound of Formula (I) may optionally be replaced with one or more deuterium.

[0043] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1) :

[0044] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0045] R3a and R3b are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;

[0046] each Ra is independently selected from C1-4 alkyl, F, Cl, Br, and I; and

[0047] R4 and R6 are each as defined in Formula (I) .

[0048] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0049] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0050] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0051] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0052] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0053] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0054] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0055] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 6-to 8-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0056] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 6-to 8-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0057] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 6-to 8-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0058] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0059] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0060] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0061] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0062] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0063] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0064] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0065] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0066] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0067] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0068] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0069] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.

[0070] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R4 is

[0071] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0072] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0073] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0074] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0075] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0076] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0077] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0078] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0079] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0080] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0081] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0082] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0083] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0084] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0085] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0086] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0087] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0088] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0089] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0090] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0091] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0092] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0093] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0094] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0095] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rc1 and Rc2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is H. In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rc1 and Rc2 is methyl or ethyl.

[0096] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0097] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ .

[0098] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0099] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0100] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0101] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0102] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0103] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0104] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0105] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0106] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0107] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0108] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0109] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0110] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0111] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0112] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0113] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0114] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0115] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0116] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0117] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0118] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0119] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0120] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rc1 and Rc2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0121] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1a) :

[0122] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0123] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1a) , wherein each Rf is independently Re.

[0124] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1a) , wherein two Rf together with the same atom to which they are attached form a 3-5 membered carbocyclyl or heterocyclyl ring optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0125] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1a-1) , (I-1a-2) , (I-1a-3) , (I-1a-4) , (I-1a-5) , (I-1a-6) , (I-1a-7) , (I-1a-8) , (I-1a-9) , (I-1a-10) , (I-1a-11) , (I-1a-12) , (I-1a-13) , (I-1a-14) , (I-1a-15) , (I-1a-16) , (I-1a-17) , (I-1a-18) , (I-1a-19) , (I-1a-20) , (I-1a-21) , (I-1a-22) , or (I-1a-23) :

[0126] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0127] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1a-1) , (I-1a-2) , (I-1a-3) , (I-1a-4) , (I-1a-5) , (I-1a-6) , (I-1a-7) , (I-1a-8) , (I-1a-9) , (I-1a-10) , (I-1a-11) , (I-1a-12) , (I-1a-13) , (I-1a-14) , (I-1a-15) , or (I-1a-16) :

[0128] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0129] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1a-1) , (I-1a-2) , (I-1a-3) , (I-1a-4) , (I-1a-5) , (I-1a-6) , (I-1a-7) , (I-1a-8) , or (I-1a-9) :

[0130] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0131] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1a-1) , (I-1a-2) , (I-1a-3) , (I-1a-4) , (I-1a-5) , (I-1a-6) , or (I-1a-7) :

[0132] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0133] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1b) :

[0134] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) ; and two Rf together with the adjacent atoms to which they are attached form a 3-5 membered carbocyclyl or heterocyclyl ring or 5-6 membered aryl or heteroaryl ring, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl ring optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0135] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1b-1) , (I-1b-2) , (I-1b-3) , (I-1b-4) , (I-1b-5) , (I-1b-6) , (I-1b-7) , (I-1b-8) , or (I-1b-9) :

[0136] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0137] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1b-1) , (I-1b-2) , (I-1b-3) , (I-1b-4) , or (I-1b-5) :

[0138] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0139] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1b-1) , (I-1b-2) , (I-1b-3) , or (I-1b-4) :

[0140] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0141] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1c) :

[0142] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0143] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1c) , wherein each Rf is independently Re.

[0144] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1c) , wherein two Rf together with the same atom to which they are attached form a 3-5 membered carbocyclyl or heterocyclyl ring optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0145] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1c-1) , (I-1c-2) , (I-1c-3) , (I-1c-4) , (I-1c-5) , (I-1c-6) , (I-1c-7) , (I-1c-8) , (I-1c-9) , or (I-1c-10) :

[0146] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0147] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1c-1) , (I-1c-2) , (I-1c-3) , (I-1c-4) , (I-1c-5) , (I-1c-6) , (I-1c-7) , (I-1c-8) , or (I-1c-9) :

[0148] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0149] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1d) :

[0150] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

[0151] X is NH or C;

[0152] each of the other variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) ; and

[0153] two Rf together with the non-adjacent atoms to which they are attached form - (CH2) 1-2-, wherein the - (CH2) 1-2-may optionally be substituted with one or more C1-3 alkyl, F, or Cl.

[0154] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1d-1) , (I-1d-2) , (I-1d-3) , (I-1d-4) , (I-1d-5) , or (I-1d-6) :

[0155] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0156] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I) , wherein R4 is

[0157] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1e) :

[0158] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0159] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1f) :

[0160] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0161] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1g) :

[0162] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0163] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1h) :

[0164] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0165] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1i) :

[0166] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0167] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1j) :

[0168] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0169] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1k) :

[0170] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0171] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1l) :

[0172] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0173] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1m) :

[0174] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0175] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1n) :

[0176] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0177] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1o) :

[0178] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0179] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1o) , wherein each Rf is independently Re.

[0180] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1o-1) , (I-1o-2) , (I-1o-3) , (I-1o-4) , or (I-1o-5) :

[0181] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0182] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1o-1) :

[0183] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0184] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1p) :

[0185] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0186] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1p) , wherein each Rf is independently Re.

[0187] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1p-1) :

[0188] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0189] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1o) :

[0190] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0191] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1q) , wherein each Rf is independently Re.

[0192] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1q-1) or (I-1q-2) :

[0193] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0194] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1r) :

[0195] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0196] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1r-1) or (I-1r-2) :

[0197] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0198] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-1r-1) :

[0199] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0200] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-2) :

[0201] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) .

[0202] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-3) :

[0203] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0204] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-4) :

[0205] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0206] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula (I-5) :

[0207] or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each of the variables is as defined in Formula (I) and Formula (I-1) .

[0208] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is C6 aryl (e.g., phenyl) .

[0209] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0210] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0211] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.

[0212] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1 heteroatom selected from N and O.

[0213] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0214] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0215] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.

[0216] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 5-membered ring and 1 heteroatom selected from N and O.

[0217] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0218] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N, O, and S.

[0219] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from N and O.

[0220] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring A is heteroaryl comprising one 6-membered ring and 1 heteroatom selected from N and O.

[0221] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is selected from 1, 2, 3, 4, and 5.

[0222] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is selected from 3, 4, and 5.

[0223] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 3.

[0224] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 4.

[0225] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, m is 5.

[0226] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , and C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0227] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one R3 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0228] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one R3 is selected from F, Cl, Br, I, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl, alkylamino, dialkylamino, and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0229] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one R3 is selected from F, Cl, NH2, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0230] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one Ra is F or Cl.

[0231] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one Ra is C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) .

[0232] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is -CH2-.

[0233] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is-C (RL1RL2) -, and wherein one of RL1 and RL2 is C1-3 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl) .

[0234] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, L is-C (RL1RL2) -, and wherein RL1 and RL2 are each independently C1-3 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, or i-propyl) .

[0235] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is

[0236] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is

[0237] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is

[0238] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Ring B is

[0239] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each R5 is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F.

[0240] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each R5 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) .

[0241] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each R5 is independently selected from F, Cl, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) .

[0242] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is

[0243] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0244] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0245] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0246] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0247] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0248] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0249] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0250] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0251] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R6 is heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0252] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0253] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0254] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0255] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0256] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0257] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0258] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0259] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0260] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0261] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0262] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0263] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0264] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0265] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0266] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0267] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0268] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0269] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0270] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0271] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0272] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0273] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0274] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0275] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0276] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of Rb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is H. In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) . In some embodiments, one of Rb1 and Rb2 is methyl or ethyl.

[0277] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0278] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ .

[0279] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0280] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0281] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0282] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0283] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0284] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0285] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0286] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0287] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0288] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0289] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0290] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0291] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0292] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0293] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0294] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0295] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0296] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0297] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0298] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0299] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0300] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0301] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 are each independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0302] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0303] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-5 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.

[0304] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, hydroxy, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0305] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, hydroxy, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0306] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, hydroxy, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2.

[0307] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, hydroxy, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2.

[0308] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, hydroxy, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2.

[0309] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, hydroxy, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N (C1-4 alkyl) 2.

[0310] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, OH, NH2, NO2, CN, and oxo.

[0311] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from F, Cl, and OH.

[0312] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0313] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0314] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0315] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0316] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0317] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0318] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0319] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0320] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0321] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0322] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0323] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0324] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0325] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0326] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0327] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0328] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0329] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0330] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0331] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0332] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0333] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0334] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0335] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 F, Cl, Br, or I, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0336] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 F, Cl, Br, or I.

[0337] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, and CN.

[0338] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from F, Cl, and OH.

[0339] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0340] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0341] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0342] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0343] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0344] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0345] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0346] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0347] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0348] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring (e.g., one 3-to 6-membered ring) and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0349] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0350] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0351] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings (e.g., two 3-to 6-membered rings) and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0352] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0353] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0354] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0355] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0356] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0357] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0358] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0359] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0360] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0361] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0362] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0363] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0364] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0365] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0366] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0367] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0368] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0369] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0370] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Re’ is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs.

[0371] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each optionally substituted;

[0372] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and are each optionally substituted.

[0373] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each optionally substituted.

[0374] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each optionally substituted.

[0375] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) and C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , wherein the alkyl and alkoxy are each optionally substituted.

[0376] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from oxo, F, Cl, OH, NH2, NO2, and CN.

[0377] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from F, Cl, OH, NH2, NO2, and CN.

[0378] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from F, Cl, and OH.

[0379] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted.

[0380] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted.

[0381] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C3-8 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , optionally substituted.

[0382] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , optionally substituted.

[0383] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0384] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0385] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0386] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0387] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0388] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising one 3-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0389] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0390] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0391] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heterocyclyl comprising two 3-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0392] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from C6-10 aryl (e.g., phenyl) , optionally substituted.

[0393] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0394] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0395] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0396] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0397] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0398] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0399] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0400] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted.

[0401] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, each Rs is independently selected from heteroaryl comprising two 5-to 6-membered rings and 1-3 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted.

[0402] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each H.

[0403] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0404] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0405] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0406] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0407] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, NH2, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0408] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from oxo, F, Cl, Br, I, and CN.

[0409] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from F, Cl, Br, I, and CN.

[0410] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one of R1 and R2 is H, and the other of R1 and R2 is selected from F and Cl.

[0411] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0412] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, and CN.

[0413] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each independently selected from F, Cl, Br, I, and CN.

[0414] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R1 and R2 are each independently selected from F and Cl.

[0415] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7is H.

[0416] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0417] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0418] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0419] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from F, Cl, Br, I, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , and di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , wherein the alkyl, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0420] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from F, Cl, NH2, and C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0421] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from F, Cl, Br, I, and CN.

[0422] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from F, Cl, Br, I, and CN.

[0423] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from F and Cl.

[0424] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is F.

[0425] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from H, F, Cl, Br, I, and CN.

[0426] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from H, F, Cl, Br, I, and CN.

[0427] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from H, F and Cl.

[0428] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R7 is selected from H and F.

[0429] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, R3a and R3b are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , and C3-6 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0430] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R3a or R3b is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, or t-butoxy) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , C2-4 alkenyl (e.g., ethenyl, propenyl, or butenyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0431] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R3a or R3b is selected from F, Cl, Br, I, NH2, CN, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , C1-4 alkylamino (e.g., methylamino, ethylamino, propylamino, or butylamino) , di-C1-4 alkylamino (e.g., dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, ethylpropylamino, dipropylamino, propylbutylamino, or dibutylamino) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl, alkylamino, dialkylamino, and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0432] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, at least one of R3a or R3b is selected from F, Cl, NH2, C1-4 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, or t-butyl) , and C2-4 alkynyl (e.g., ethynyl, propynyl, or butynyl) , wherein the alkyl and alkynyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.

[0433] In any of the embodiments disclosed herein as applicable, one or more hydrogen in the compounds disclosed herein (e.g., a compound of any of the formulae or any specific compound disclosed herein) can be replaced with one or more deuterium.

[0434] Non-limiting illustrative compounds of the present disclosure or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as shown in Table 1 and Table 2.

[0435] Table 1.

[0436] Table 2.

[0437] The details of the disclosure are set forth in the accompanying description below. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present disclosure, illustrative methods and materials are now described. Other features, objects, and advantages of the disclosure will be apparent from the description and from the claims. In the specification and the appended claims, the singular forms also include the plural unless the context clearly dictates otherwise. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. All patents and publications cited in this specification are incorporated herein by reference in their entireties.

[0438] Unless otherwise specified, the following terms and phrases used herein are intended to have the following meanings. A particular term or phrase should not be considered indeterminate or unclear unless specifically defined, but should be understood in its ordinary meaning. When a trade name appears herein, it is intended to refer to its corresponding commercial product or its active ingredient.

[0439] The articles "a" and "an" are used in this disclosure to refer to one or more than one (i.e., at least one) of the grammatical object of the article. By way of example, "an element" means one element or more than one element.

[0440] The term "and / or" is used in this disclosure to mean either "and" or "or" unless indicated otherwise.

[0441] The term “pharmaceutically acceptable” is used herein for those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0442] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound disclosed herein, which is prepared from the compound having particular substituents disclosed herein and a relatively non-toxic acid or base. When the compound of the present disclosure contains a relatively acidic functional group, a base addition salt may be obtained by contacting such a compound with a sufficient amount of a base in a pure solution or a suitable inert solvent. When the compound of the present disclosure contains a relatively basic functional group, an acid addition salt may be obtained by contacting such a compound with a sufficient amount of an acid in a pure solution or a suitable inert solvent. Certain specific compounds disclosed herein contain both basic and acidic functional groups that allow the compounds to be converted into either base or acid addition salts.

[0443] The pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure may be synthesized from a parent compound containing acid radicals or bases by means of conventional chemical methods. In general, such salts are prepared by the following method: the free acid or base form of the compound reacting with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture thereof.

[0444] The compound of the present disclosure may have a specific geometric or stereoisomeric form. All such compounds are contemplated herein, including cis and trans isomers, (-) -and (+) -enantiomers, (R) -and (S) -enantiomers, diastereomers, (D) -isomers, (L) -isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof, such as enantiomer or diastereomer enriched mixtures, all of which are encompassed within the scope of the present disclosure. Substituents such as alkyl may have an additional asymmetric carbon atom. All these isomers and mixtures thereof are encompassed within the scope of the present disclosure.

[0445] The compound disclosed herein may contain an unnatural proportion of atomic isotope at one or more of the atoms that constitute the compound. For example, the compound may be labeled with a radioisotope, such as tritium (3H) , iodine-125 (125I) , or C-14 (14C) . Citing another example, hydrogen may be substituted by deuterium to form a deuterated drug, and the bond formed by deuterium and carbon is firmer than that formed by common hydrogen and carbon. Compared with an un-deuterated drug, the deuterated drug has the advantages of reduced toxic side effect, increased stability, enhanced efficacy, prolonged biological half-life and the like. All isotopic variations of the compound described herein, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure.

[0446] The terms of “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may, but not necessarily, occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances where it does not.

[0447] The term “substituted” means that one or more hydrogen atoms on a specific atom are substituted by substituent (s) , of which the substituent group may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable. When the substituent is an oxygen or oxo (i.e., ═ O) , it means that two hydrogen atoms are substituted. The term “optionally substituted” means that an atom may or may not be substituted. Unless otherwise specified, the type and number of the substituents may be arbitrary as long as being chemically achievable.

[0448] When any variable (e.g., R) occurs more than once in the constitution or structure of a compound, the definition of the variable in each case is independent. Thus, for example, if a group is substituted by 0-2 R, the group may be optionally substituted by two R at most, and the definition of R in each case is independent. Furthermore, a combination of a substituent and / or a variant thereof is permissible only if the combination can result in a stable compound.

[0449] When the number of a linking group is 0, such as - (CRR) 0-, it means that the linking group is a single bond.

[0450] When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is connected are directly connected. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, it means that the structure is actually A-Z.

[0451] When the listed linking group does not indicate its connection direction, its connection direction is arbitrary, for example, the middle linking group L in is -M-W-, at which point -M-W-can be composed of ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right or ring A and ring B in the opposite direction as the reading order from left to right Acombination of the linking group, a substituent and / or a variant thereof is permissible only if the combination can result in a stable compound.

[0452] Unless otherwise specified, when a group has one or more linkable sites, any one or more sites of the group may be linked to other groups by a chemical bond. When the chemical bond is attached in a manner that is not localized, and the H atom is present at the linkable site, the number of H atoms at the site is correspondingly reduced to a corresponding valency group with the number of chemical bonds attached. The chemical bond to which the site is attached to other groups may be represented by a straight solid bond astraight dotted bond or a wavy line For example, a straight solid bond in -OCH3 indicates that the oxygen atoms in the group are connected to other groups; a straight dotted bond in indicates that the nitrogen atoms at both ends in the group are connected to other groups; a wavy line in indicates that the carbon atoms at positions 1 and 2 in the phenyl group are connected to other groups; indicates that any attachable site on the piperidine group can be connected to other groups by at least 1 chemical bond, including at least 4 ways of attachment. Even if H atoms are drawn on -N-, the group in this connection mode is still included, but when 1 chemical bond is connected, the H of the site will correspondingly reduce 1 to the corresponding monovalent piperidine group.

[0453] Unless otherwise stated, the absolute configuration of a stereogenic center is represented by a wedged solid bond and a wedged dashed bond (cid:  ) and the relative configuration of a stereogenic center is represented by a straight solid bond and a straight dashed bond Awavy line represents a wedged solid bond or a wedged dashed bond or a wavy line represents a straight solid bond (cid:  ) or a straight dashed bond

[0454] Unless otherwise stated, when a double bond structure is present in a compound, such as a carbon double bond, a carbon nitrogen double bond, and a nitrogen double bond, and each atom on the double bond is connected with two different substituents (in a double bond comprising a nitrogen atom, a pair of lone pairs of electrons on the nitrogen atom are considered one substituent to which it is connected) , a mixture of two isomers of the compound is represented if the atom on the double bond is represented between the atom and the substituent in the compound.

[0455] Unless otherwise stated, the term “tautomer” or “tautomeric form” means that different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and may be rapidly converted into each other. Where tautomerization is possible (e.g., in solution) , the chemical equilibrium of tautomers may be achieved. For example, a proton tautomer (also known as a prototropic tautomer) includes the interconversion by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enamine isomerization. A valence isomer includes the interconversion by recombination of some bonding electrons. A specific example of the keto-enol tautomerization is the interconversion between tautomers pentane-2, 4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.

[0456] Unless otherwise stated, the term “enriched with one isomer” , “isomer enriched” , “enriched with one enantiomer” , or “enantiomer enriched” means that the content of one of the isomers or enantiomers is less than 100%and more than or equal to 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, or 99.9%.

[0457] Unless otherwise stated, the term “isomeric excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90%and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomeric or enantiomeric excess (ee value) is 80%.

[0458] Unless otherwise stated, Cn-n+m or Cn-Cn+m includes any one of the specific cases of n to n+m carbon atoms. For example, C1-12 includes C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 and C12. Also, any range within n to n+m may be included. For example, C1-12 includes C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 and C9-12, etc. Similarly, n-n+m membered means that the number of atoms on the ring is n to n+m. For example, 3-12 membered ring includes 3 membered ring, 4 membered ring, 5 membered ring, 6 membered ring, 7 membered ring, 8 membered ring, 9 membered ring, 10 membered ring, 11 membered ring and 12 membered ring. n-n+m membered also represents any range within n to n+m. For example, 3-12 membered ring includes 3-6 membered ring, 3-9 membered ring, 5-6 membered ring, 5-7 membered ring, 6-7 membered ring, 6-8 membered ring, 6-10 membered ring, etc.

[0459] The term “halo” or “halogen, ” by itself or as part of another substituent, means, unless otherwise stated, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.

[0460] Unless otherwise stated, the term “C1-n alkyl” refers to a straight-chained or branched saturated hydrocarbon group consisting of 1 to n (e.g., 4, 5, or 6) carbon atoms. For example, when n is 6, C1-n alkyl includes C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, C5-6, C6, C5, C4, C3, C2, and C1 alkyl, etc. Examples of C1-6 alkyl include, but are not limited to, methyl (Me) , ethyl (Et) , propyl (including n-propyl and i-propyl) , butyl (including n-butyl, i-butyl, s-butyl, and t-butyl) , pentyl (including n-pentyl and i-pentyl) , hexyl, and the like.

[0461] Unless otherwise specified, the term “C1-n alkoxy” or “C1-n alkyoxy” denotes alkyl groups containing 1 to n (e.g., 4, 5, or 6) carbon atoms that are attached to the remainder of the molecule by one oxygen atom. For example, when n is 6, C1-n alkoxy includes C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, C5-6, C6, C5, C4, C3, C2, and C1 alkoxy, etc. Examples of C1-6 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and i-propoxy) , butoxy (including n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, and t-butoxy) , pentoxy (including n-pentoxy and i-pentoxy) , hexyloxy, and the like.

[0462] Unless otherwise specified, the term “C1-n alkylamino” denotes -NH-C1-n alkyl groups. For example, when n is 3, C1-n alkylamino include, but are not limited to, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2 (CH3) 2, etc.

[0463] Unless otherwise specified, the term “di-C1-n alkylamino” denotes -N (C1-n alkyl) 2 groups. For example, when n is 3, di-C1-n alkylamino include, but are not limited to, -N (CH3) 2 and -N (CH3) CH2CH3.

[0464] Unless otherwise stated, “C2-n alkenyl” refers to a straight-chained or branched hydrocarbon group consisting of 2 to n carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, which may be located anywhere in the group. For example, when n is 4, C2-n alkenyl group includes C2-4, C2-3, C3-4, C4, C3, and C2 alkenyl, etc. . Examples of C2-4 alkenyl include, but are not limited to, vinyl, allyl, butenyl, butadienyl, and the like.

[0465] Unless otherwise stated, “C2-n alkynyl” refers to a straight-chained or branched hydrocarbon group consisting of 2 to n carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, which may be located anywhere in the group. For example, when n is 4, C2-n alkynyl groups include C2-4, C2-3, C3-4, C4, C3, and C2 alkynyl, etc. . Examples of C2-4 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, and the like.

[0466] Unless otherwise specified, “C3-n cycloalkyl” refers to a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to n carbon atoms that includes a monocyclic, bicyclic, and tricyclic system, wherein the bicyclic and tricyclic systems include a spiro ring, a parallel ring, and a bridging ring. When n is 10, C3-n cycloalkyl includes C3-10, C3-9, C3-8, C3-7, C3-6, C3-5, C3-4, C4-10, C4-9, C4-8, C4-7, C4-6, C4-5, …C9-10, C10, C9, C8, C7, C6, C5, C4, etc. . Examples of C3-10 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, ice-lowering alkyl, [2.2.2] dicyclooctane etc.

[0467] Unless otherwise specified, the term “heterocyclyl” denotes a saturated or partially unsaturated cyclic group, of which one or more ring atoms being heteroatoms independently selected from O, S, and N, the remaining being carbon atoms, wherein the carbon atoms are optionally substituted with oxygen (i.e., C (O) ) , the nitrogen atoms are optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized (i.e., NO and S (O) p , p is 1 or 2) . “Heterocyclyl” may be monocyclic or multicyclic (including spiro-, bridged-, and fused-ring system) , and may comprise 3-to 8-membered ring or rings. Examples of heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidyl, oxetyl, thiobutyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazoalkyl, tetrahydrothienyl (including tetrahydrothien-2-yl and tetrahydrothien-3-yl, etc. ) , tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc. ) , piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2-piperidinyl and 3-piperidinyl, etc. ) , piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl etc. ) , morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc. ) , dioxanyl, dithianyl, isooxazolidyl, isothiazolidyl, 1, 2-oxazinyl, 1, 2-thiazinyl, or hexahydropyridazinyl, or the like. In the case of multicyclic heterocyclyl, only one of the rings in the heterocyclyl needs to be non-aromatic (e.g., 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [c] isoxazolyl, benzo [d] [1, 3] dioxole, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxine, 2, 3-dihydrobenzofuran, and the like) .

[0468] Unless otherwise specified, the terms “C6-10 aromatic ring” and “C6-10 aryl” are used interchangeably, and refer to a cyclic hydrocarbon group having a conjugated π electron system consisting of 6 to 10 carbon atoms, which may be a monocyclic, fused bicyclic, or fused tricyclic system, wherein each ring is aromatic. C6-10 aryl includes C6-9, C9, C10, and C6 aryl etc. Examples of C6-10 aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl (including 1-naphthyl and 2-naphthyl, etc. ) .

[0469] Unless otherwise specified, the terms “heteroaryl ring” and “heteroaryl” are used interchangeably, and refer to a cyclic group representing a conjugated π electron system, of which one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N, and the rest of which are carbon atoms. It can be a monocyclic, fused bicyclic, or fused tricyclic system comprising one, two, or more rings, where each ring is aromatic, wherein the nitrogen atoms are optionally quaternized, the nitrogen and sulfur heteroatoms could optionally be oxidized (i.e. NO and S (O) p, p is 1 or 2) . Examples of heteroaryl include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, and 3-pyrrolyl, etc. ) , pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrazolyl, etc. ) , imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, and 5-imidazolyl, etc. ) , oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, and 5-oxazolyl, etc. ) , triazolyl 1H-1, 2, 3-triazolyl, 2H-1, 2, 3-triazolyl, 1H-1, 2, 4-triazolyl and 4H-1, 2, 4-triazoly etc. ) , tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5-isoxazolyl etc. ) , thiazolyl (including 2-thiazolyl, 4-thiazolyl and 5-thiazolyl etc. ) , furanyl (including 2-furanyl and 3-furanyl, etc. ) , thiophenyl (including 2-thiophenyl and 3-thiophenyl, etc. ) , pyridinyl (including 2-pyridinyl, 3-pyridinyl and 4-pyridinyl, etc. ) , pyrazinyl, pyridinyl (including 2-pyridinyl and 4-pyridinyl, etc. ) , benzothiazolyl (including 5-benzothiazolyl, etc. ) , purinyl, benzimidazolyl (including 2-benzoimidazolyl, etc. ) , benzoxazolyl, indolyl (including 5-indolyl, etc. ) , isoquinolinyl (including 1-isoquinolinyl and 5-isoquinolinyl, etc. ) , quinoxolinyl (including 2-quinoxolinyl and 5-quinoxolinyl, etc. ) , or quinolinyl (including 3-quinoline and 6-quinoline, etc. ) , or the like.

[0470] The compound of the present disclosure may be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the following enumerative embodiment, the embodiment formed by the following enumerative embodiment in combination with other chemical synthesis methods and the equivalent replacement well known to those skilled in the art. The preferred embodiment includes, but is not limited to the embodiment of the present disclosure.

[0471] The structure of the compound of the present disclosure may be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art, and if the present disclosure relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration may be confirmed by conventional technical means in the art. For example, single crystal X-ray diffraction (SXRD) may be used, wherein a cultured single crystal is analyzed by a Bruker D8 Venture diffractometer to collect diffraction intensity data, and the light source is CuKαradiation, and the scanning mode is:  scanning; and after relevant data are collected, the crystal structure is further analyzed by using a direct method (Shelxs97) , so that the absolute configuration can be confirmed.

[0472] The solvents used in the present disclosure are commercially available. The present disclosure uses the following abbreviations: NaOH stands for sodium hydroxide; DMF stands for N, N-dimethylformamide; THF stands for tetrahydrofuran; 2-MeTHF stands for 2-methyl tetrahydrofuran; DCM stands for dioxane; EA stands for ethyl acetate; DIPEA stands for N, N-diisopropylethylamine; DCM stands for dichloroperoxybenzoic acid; m-CPBA stands for m-chloroperoxybenzoic acid; Boc2O stands for di-tert-butyl carbonic anhydride; LiAlH4 stands for lithium tetrahydroxium; MnO2 stands for manganese dioxide; NBS stands for N-bromosuccinimide; TMP stands for trimethylpropane; n-BuLi stands for n-butyl lithium; TFA stands for trifluoroacetic acid; Xphos Pd G4 stands for: (SP-4-3) [dicyclohexyl [2', 4', 6'-tris (isopropyl) [1, 1'-biphenyl] -2-yl] phosphine] (methanesulfonic acid) [2'- (methylamino) [1, 1'-biphenyl] -2-yl] palladium; AgNO3 stands for silver nitrate; NCS stands for N-chlorosuccinimide.

[0473] Compounds are named according to conventional nomenclature in the art or using  software, and supplier’s catalog names are adopted for commercially available compounds.

[0474] The term "administer" , "administering" , or "administration" as used in this disclosure refers to either directly administering a disclosed compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a composition to a subject, which can form an equivalent amount of active compound within the subject's body.

[0475] A “subject” is a mammal, e.g., a human, mouse, rat, guinea pig, dog, cat, horse, cow, pig, or non-human primate, such as a monkey, chimpanzee, baboon or rhesus.

[0476] An "effective amount" or “therapeutically effective amount” when used in connection with a compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition is an amount effective for treating or preventing a disease in a subject as described herein.

[0477] The term "treating" with regard to a subject, refers to improving at least one symptom of the subject's disorder. Treating includes curing, improving, or at least partially ameliorating the disorder.

[0478] The compounds of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt, thereof, can also be used to prevent a disease, condition or disorder. As used herein, “preventing” or “prevent” describes reducing or eliminating the onset of the symptoms or complications of the disease, condition or disorder.

[0479] The term "disorder" is used in this disclosure to mean, and is used interchangeably with, the terms disease, condition, or illness, unless otherwise indicated.

[0480] As used herein, a KRAS mutation-associated disease or disorder, or a disease or disorder associated with dysregulation and / or mutation of KRAS means any disease or other deleterious condition in which a mutation of or dysregulation or disruption of the function of KRAS plays a role. Accordingly, another embodiment of the present disclosure relates to treating or lessening the severity of one or more diseases in which a mutation of or dysregulation or disruption of the function of KRAS plays a role. Specifically, the present disclosure relates to a method of treating or lessening the severity of a disease or condition as described herein, wherein said method comprises administering to a subject in need thereof a compounds of the present disclosure (e.g., a compound of any of the formulae or any individual compounds disclosed herein) , or pharmaceutically acceptable salts, solvates, prodrugs, stereoisomers, or tautomers thereof, or a composition according to the present disclosure.

[0481] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12D, G12C, or G12V mutation.

[0482] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12D mutation.

[0483] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12C mutation.

[0484] In some embodiments, the KRAS mutation is a KRAS G12V mutation.

[0485] The present disclosure also provides preparation of drugs for treating KRAS mutation-associated diseases or disorders, using the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein.

[0486] The present disclosure also provides the use of the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for the treatment of a KRAS mutation-associated disease or disorder.

[0487] The present disclosure also provides the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a KRAS mutation-associated disease or disorder.

[0488] The present disclosure also provides a method of treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof the compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein.

[0489] The present disclosure also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present disclosure (e.g., a compound of any of the formulae or any individual compounds disclosed herein) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient or carrier.

[0490] A “pharmaceutical composition” is a formulation containing the compound of the present disclosure in a form suitable for administration to a subject. In some embodiments, the pharmaceutical composition is in bulk or in unit dosage form. The unit dosage form is any of a variety of forms, including, for example, a capsule, an IV bag, a tablet, a single pump on an aerosol inhaler or a vial. The quantity of active ingredient (e.g., a formulation of the disclosed compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in a unit dose of composition is an effective amount and is varied according to the particular treatment involved. One skilled in the art will appreciate that it is sometimes necessary to make routine variations to the dosage depending on the age and condition of the patient. The dosage will also depend on the route of administration. A variety of routes are contemplated, including oral, pulmonary, rectal, parenteral, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, inhalational, buccal, sublingual, intrapleural, intrathecal, intranasal, and the like. Dosage forms for the topical or transdermal administration of a compound of this disclosure include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. In some embodiments, the active compound is mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and with any preservatives, buffers or propellants that are required.

[0491] As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions, carriers, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0492] “Pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipient that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. A “pharmaceutically acceptable excipient” as used in the specification and claims includes both one and more than one such excipient.

[0493] A pharmaceutical compositions of the disclosure are formulated to be compatible with its intended route of administration. Examples of routes of administration include parenteral, e.g., intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (e.g., inhalation) , transdermal (topical) , and transmucosal administration.

[0494] The present disclosure also provides the following biological test methods:

[0495] EXAMPLES

[0496] The disclosure is further illustrated by the following examples and synthesis schemes, which are not to be construed as limiting the disclosure in scope or spirit to the specific procedures herein described. It is to be understood that the examples are provided to illustrate certain embodiments and that no limitation to the scope of the disclosure is intended thereby. It is to be further understood that resort may be had to various other embodiments, modifications, and equivalents thereof which may suggest themselves to those skilled in the art without departing from the spirit of the present disclosure and / or scope of the appended claims.

[0497] List of Abbreviations

[0498] Example 1

[0499] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0500] Step 1: 1-2

[0501] To a stirred solution of compound 1-1 (CN 2024 / 083328) (250 mg, 382.45 mmol) in DMAc (5 mL) was added TEA (116.1 mg, 1.15 mmol) and (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (298.5 mg, 573.67 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 0.5 hours at 25 ℃. To the above mixture was added DBU (232.9 mg, 1.53 mmol) and (S) -1, 4-oxazepan-6-ol hydrochloride (67.2 mg, 573.67 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 16 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (5 mL) , extracted with EtOAc (3 × 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 1-2. LCMS: [M+H] + =753.5.

[0502] Step 2: 1-3

[0503] To a mixture of compound 1-2 (200 mg, 265.67 mmol) and imidazole (54.3 mg, 797.01 mmol) in DCM (5 mL) was added TBSCl (60.1 mg, 398.50 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 1-3. LCMS: [M+H] + = 867.5.

[0504] Step 4: 1-4

[0505] To a stirred solution Of 1-3 (200 mg, 230.66 mmol) in THF (3 mL) was added m-CPBA (59.7 mg, 345.99 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 1-4. LCMS: [M+H] + = 899.5.

[0506] Step 5: 1-5

[0507] To a solution of intermediate 20-2D (CN 2024 / 083328) (48.1 mg, 200.21 mmol) in dry THF (4 mL) was added NaH (9.6 mg, 400.41 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The reaction was stirred for 0.5 hours at 25 ℃. To the above mixture was added the compound 1-4 (180 mg, 200.21 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 1.5 hours at 25 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 1-5. LCMS: [M+H] + = 1059.5.

[0508] Step 6: 1-6

[0509] To a stirred solution of compound 1-5 (120 mg, 113.28 mmol) in THF (2 mL) was added TBAF (1 mL, 1.0 M in THF) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was diluted with H2O (5 ml) , extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 1-6. LCMS: [M+H] + = 945.5.

[0510] Step 7: 1

[0511] A solution of compound 1-6 (100 mg, 105.81 mmol) in TFA (1 mL) and DCM (3 mL) were stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 30%-70%) to afford compound 1. LCMS: [M+H] + = 705.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.23 -4.19 (m, 1H) , 4.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.94 (m, 2H) , 3.81 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.78 -3.69 (m, 4H) , 3.61 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.52 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.29 -3.22 (m, 1H) , 2.96 -2.89 (m, 1H) , 2.84 -2.74 (m, 2H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.94 -1.85 (m, 5H) , 1.75 -1.68 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0512] Example 2A

[0513] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0514] Step 1: 2A-2

[0515] To a mixture of compound 1-1 (300 mg, 0.46 mmol) in DMAc (5 mL) was added TEA (140 mg, 1.38 mmol) and PyBOP (359 mg, 0.69 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 0.5 hours at room temperature. To the above mixture was added DBU (279 mg, 1.84 mmol) and (S) -6-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol hydrochloride (115 mg, 0.69 mmol) at room temperature. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE : EtOAc = 3: 1) to afford compound 2A-2. LCMS: [M+H] + = 767.5.

[0516] Step 2: 2A-3

[0517] To a stirred solution of compound 2A-2 (300 mg, 0.39 mmol) in THF (4 mL) was added m-CPBA (101 mg, 0.59 mmol, 85%purity) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched by addition of Na2SO3 (150 mg) and stirred at room temperature for 1 hour. The residue was purified by flash chromatography (PE : EtOAc = 1: 1) to afford compound 2A-3. LCMS: [M+H] += 799.5.

[0518] Step 3: 2A-4

[0519] To a stirred solution of compound 20-2D (31 mg, 0.13 mmol) in THF (2 mL) was added NaH (11 mg, 0.16 mmol, 60%purity) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. Then compound 2A-3 (102 mg, 0.13 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (5 mL) and extracted with EtOAc (2 x 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (DCM : MeOH = 20: 1) to afford compound 2A-4. LCMS: [M+H] += 959.6.

[0520] Step 4: 2A

[0521] A mixture of compound 2A-4 (80 mg, 0.08 mmol) in TFA (2 mL) was stirred at room temperature for 0.5 hours. The mixture was concentrated in vacuum to afford a residue. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-74%) to afford compound 2A. LCMS: [M+H] + = 719.5. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.17 -5.10 (m, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.10 (m, 3H) , 4.08 -3.95 (m, 2H) , 3.95 -3.86 (m, 1H) , 3.75 -3.68 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.46 -3.34 (m, 3H) , 3.28 -3.19 (m, 1H) , 2.97 -2.89 (m, 1H) , 2.84 -2.70 (m, 2H) , 2.17 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.95 -1.84 (m, 5H) , 1.78 -1.66 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 1.19 (s, 3H) .

[0522] Example 2B

[0523] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (R) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0524] Compound 2B was prepared analogous to compound 2A, replacing (S) -6-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol hydrochloride with (R) -6-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-74%) to afford compound 2B. LCMS: [M+H] + = 719.5. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 -5.08 (m, 1H) , 4.86 -4.84 (m, 1H) , 4.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.19 -4.03 (m, 2H) , 3.94 -3.84 (m, 1H) , 3.82 -3.74 (m, 3H) , 3.71 -3.64 (m, 2H) , 3.62 -3.55 (m, 2H) , 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.29 -3.22 (m, 1H) , 2.96 -2.82 (m, 2H) , 2.80 -2.71 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.93 -1.83 (m, 5H) , 1.75 -1.66 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) , 1.20 (s, 3H) .

[0525] Example 3

[0526] pERK inhibition assay in AsPC1 and Panc0403 Cell line

[0527] On the first day, 6000 / well of ASPC-1 (ATCC, CRL-1682, KRASG12D mutation, pancreatic cancer) or PANC04.03 (ATCC, CRL-2555, KRASG12D mutation, pancreatic cancer) were plated in a 384-well plate (Corning, 354663) and cultured overnight in an incubator at 37℃, 5%CO2. On the second day, serially diluted compounds were added to the cell plate using echo 655 (DMSO content was 0.1%) and incubated at 37℃, 5%CO2 for 1.5 hours. 40 μL of 8%cell / tissue fixation buffer was added and fixed at room temperature for 20 minutes. The supernatant was discarded, and the cells were washed twice with PBS for two minutes each. 40 μL of methanol was added and permeabilized at room temperature for 10 minutes. The supernatant was discarded, and the cells were washed twice with PBS for two minutes each. 20 μL of fixative was added and blocked at room temperature for 1 hour. Discard the supernatant, add 20 μL of the prepared primary antibody dilution (1: 1000 dilution of Phospho-p44 / 42 MAPK (Erk1 / 2) (Thr202 / Tyr204) (D13.14.4E)  Rabbit mAb and 1: 2000 dilution of GAPDH (D4C6R) Mouse mAb) , and incubate overnight at 4℃. On the third day, discard the primary antibody and wash three times with 1xPBST, 3 minutes each time. Add the prepared secondary antibody dilution (1: 2000 dilution of IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG (H+L) (0.5mg) and 1: 2000 dilution of IRDye 680RD Goat anti-Mouse IgG (H+L) (0.5mg) ) , and incubate at room temperature in the dark for 1 hour. Discard the secondary antibody and wash three times with 1xPBST, 3 minutes each time. The cells were centrifuged at 1000 rpm for 1 min and dried before quantification of pERK and GAPDH signals at 800 nM and 700 nM, respectively, using a Li-Cor Odyssey machine.

[0528] pERK inhibition assay result

[0529] Example 4: Synthesis of Compound 9

[0530] 5- ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (3S, 7aS) -3- ( (1, 3-diethoxypropan-2-yl) carbamoyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3-chloro-N, N-dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1, 5-a] [1, 4] diazepine-2-carboxamide

[0531] Step 1: 9-2

[0532] To a solution of compound 1-13B (CN 2024 / 083328) (400 mg, 509.07 μmol) in DMF (4 mL) was added compound 9-1 (148.26 mg, 610.88 μmol) and DIPEA (177.34 μL, 1.02 mmol) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with water (10 mL) , extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 9-2. LCMS: [M+H] + = 878.5.

[0533] Step 2: 9-3

[0534] To a solution of compound 9-2 (400 mg, 455.39 μmol) in THF (4 mL) was added m-CPBA (196.46 mg, 1.14 mmol, 85%purity) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 9-3. LCMS: [M+H] + = 910.5.

[0535] Step 3～4: 9

[0536] Compound 9 was prepared analogous to compound 2, replacing intermediate 2-3 and 20-2D (CN 2024 / 083328) with intermediate 9-3 and 75-5 (CN2024 / 119761) respectively. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5mm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 35%-75%) to afford compound 9. LCMS: [M+H] + = 904.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.82 -4.75 (m, 2H) , 4.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.52 -4.44 (m, 1H) , 4.35 -4.29 (m, 1H) , 4.21 -4.15 (m, 1H) , 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.03 -3.94 (m, 2H) , 3.84 -3.71 (m, 2H) , 3.54 -3.47 (m, 8H) , 3.27 -3.20 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 3.03 -2.92 (m, 1H) , 2.88 -2.82 (m, 1H) , 2.78 -2.68 (m, 1H) , 2.42 -2.30 (m, 1H) , 2.20 -2.07 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.97 -1.81 (m, 5H) , 1.77 -1.67 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0537] Example 5: Synthesis of Compound 28

[0538] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( ( (R) -2-oxopiperidin-3-yl) amino) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0539] Step 1: 28-2

[0540] To a solution of compound 28-1 (650 mg, 994.36 μmol) in DMAc (10 mL) was added TEA (415.78 μL, 2.98 mmol) and BOP (659.68 mg, 1.49 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. Then DBU (594.81 μL, 3.98 mmol) and (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride (240 mg, 1.59 mmol) were added. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was quenched with saturated solution of NH4Cl, extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (100%EtOAc) to afford compound 28-2. LCMS: [M+H] + = 750.5.

[0541] Step 2: 28-3

[0542] To a solution of compound 28-2 (440 mg, 586.81 μmol) in THF (8 mL) was added m-CPBA (250.18 mg, 1.23 mmol, 85%purity) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 45 min. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 28-3. LCMS: [M+H] + = 782.5.

[0543] Step 3: 28-4

[0544] To a solution of compound 28-3 (150 mg, 191.86 μmol) in THF (3 mL) was added compound 75-5 (CN2024 / 119761) (90 mg, 286.24 μmol) and sodium tert-butoxide (64.53 mg, 671.52 μmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 5 hours. The reaction was quenched with saturated solution of NH4Cl, extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 28-4. LCMS: [M+H] + = 1016.7.

[0545] Step 4: 28

[0546] To a solution of compound 28-4 (200 mg, 118.10 μmol) in DCM (4 mL) was added TFA (0.8 mL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 40 min. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 50%-62%) to afford compound 28. LCMS: [M+H] + = 776.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.73 (d, J =16.0 Hz, 1H) , 4.57 -4.41 (m, 2H) , 4.22 -4.14 (m, 2H) , 4.10 -4.08 (m, 1H) , 3.91 -3.77 (m, 1H) , 3.55 -3.47 (m, 8H) , 3.44 -3.35 (m, 2H) , 3.27 -3.20 (m, 1H) , 3.06 -2.96 (m, 1H) , 2.84 -2.70 (m, 1H) , 2.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 2.18 -2.10 (m, 4H) , 2.04 -1.87 (m, 10H) , 1.80 -1.70 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0547] Example 6: Synthesis of Compound 35

[0548] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( ( (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) methyl) amino) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0549] Compound35 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with (5-methyl-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl) methanamine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-75%) to afford compound 35. LCMS: [M+H] + = 775.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 -4.69 (m, 3H) , 4.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.15 (m, 1H) , 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.76 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.56 -3.45 (m, 8H) , 3.25 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.98 -2.93 (m, 1H) , 2.73 -2.66 (m, 1H) , 2.63 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.57 (s, 3H) , 2.13 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.97 -1.81 (m, 5H) , 1.72 -1.64 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0550] Example 7: Synthesis of Compound 50

[0551] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (4, 6-diethoxypyrimidin-5-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0552] Compound 50 was prepared analogous to compound 2, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with (3S, 7aS) -N- (4, 6-diethoxypyrimidin-5-yl) -7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5mm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 50. LCMS: [M+H] + = 829.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (s, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.49 -4.37 (m, 4H) , 4.23 -4.07 (m, 4H) , 4.06 -3.97 (m, 2H) , 3.94 -3.88 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.46 -3.34 (m, 3H) , 3.29 -3.20 (m, 1H) , 3.19 -3.12 (m, 1H) , 2.97 -2.88 (m, 1H) , 2.80 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.25 -2.08 (m, 3H) , 2.06 -1.86 (m, 7H) , 1.82 -1.74 (m, 1H) , 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 6H) , 1.19 (s, 3H) .

[0553] Example 8: Synthesis of Compound 67A and 67B

[0554] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (3R, 5S) -3-hydroxy-5- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or

[0555] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (3S, 5R) -3-hydroxy-5- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0556] Step 1: 67-2

[0557] To a stirred solution of compound 67-1 (5 g, 19.28 mmol) in DCM (15 mL) was added HCl (15 mL, 4.0 M in 1, 4-dioxane) at 25 ℃. The reaction was stirred for 8 hours at 25 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 67-2. LCMS: [M+H] + = 160.1.

[0558] Step 2: 67-3 and 67-3P1&67-3P2

[0559] To a mixture of compound 67-2 (4.4 g, 27.64 mmol) and benzaldehyde (4.40 g, 41.46 mmol) in MeOH (10 mL) was added NaBH3CN (2.61 g, 41.46 mmol) and acetic acid (165.99 mg, 2.76 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 67-3. The compound 67-3 was purified by flash chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to afford compound 67-3P1 (Rf = 0.6) , LCMS: [M+H] + =250.1; 67-3P2 (Rf = 0.5) , LCMS: [M+H] + = 250.1.

[0560] Step 3: 67-4P1 and 67-4P1-A&67-4P1-B

[0561] To a stirred solution of compound 67-3P1 (3.4 g, 13.64 mmol) in dry THF (50 mL) was added LiAlH4 (8.18 mL, 2.5 M in THF) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred for 1 hour at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with MeOH (3 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM / MeOH = 20: 1) to afford compound 67-4P1. LCMS: [M+H] + = 222.2. The compound 67-4P1 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: YMC*GEL CHIRAL ART ART Amylose S-10μm, Column size: 25*250mm, 10μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) NH3·MeOH; A / B = 70 / 30; Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 100 mL / minute, Column temp: rt; Cycle time: 4.6 min) to afford compound 67-4P1-A, Rt = 2.653 minutes, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 222.2; compound 67-4P1-B, Rt = 3.316 minutes, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 222.2.

[0562] Step 4: 67-5A

[0563] To a stirred solution of compound 67-4P1-A (910 mg, 4.11 mmol) in MeOH (15 mL) was added Pd / C (218.8 mg, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 67-5A. LCMS: [M+H] + = 132.0.

[0564] Step 5: 67-6A

[0565] To a stirred solution of compound (S) -7- (3- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (methylthio) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (500 mg, 764.89 μmol) , BOP (507.5 mg, 1.15 mmol) and TEA (232.2 mg, 2.29 mmol) in DMAc (5 mL) was added compound 67-5A (100.3 mg, 764.89 μmol) and DBU (465.8 mg, 3.06 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 4 hours at 25 ℃. The reaction was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 3) to afford compound 67-6A. LCMS: [M+H] + = 767.5.

[0566] Step 6: 67-7A

[0567] To a stirred solution of compound 67-6A (659 mg, 859.37 μmol) and imidazole (175.5 mg, 2.58 mmol) in DCM (1.5 mL) was added tert-butylchlorodimethylsilane (388.6 mg, 2.58 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 67-7A. LCMS: [M+H] + = 995.7.

[0568] Step 7: 67-8A

[0569] To a mixture of compound 67-7A (570 mg, 572.66 μmol) in THF (5 mL) was added m-CPBA (247.1 mg, 1.43 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 67-8A. LCMS: [M+H] + = 1027.7.

[0570] Step 8: 67-9A

[0571] To a stirred solution of 20-2D (CN 2024 / 083328) (56.6 mg, 235.50 μmol) in dry THF (5 mL) was added NaH (18.8 mg, 471.00 μmol, 60%purity) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 0.5 hours at 25 ℃. To the above mixture was added compound 67-8A (241.9 mg, 235.50 μmol) . The reaction was stirred for 1.5 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃, extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 67-9A. LCMS: [M+H] + = 1187.9.

[0572] Step 9: 67A

[0573] A mixture of compound 67-9A (280 mg, 235.77 μmol) in TFA (4 mL) was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was diluted with NaHCO3 (aq) , extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-60%) to afford compound 67A. LCMS: [M+H] + = 719.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.17 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.17 -4.05 (m, 2H) , 3.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.83 (m, 1H) , 3.72 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.56 -3.50 (m, 1H) , 3.48 -3.40 (m, 1H) , 3.23 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.97 -2.90 (m, 1H) , 2.86 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.82 -2.72 (m, 2H) , 2.62 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 2.17 -2.05 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.95 -1.83 (m, 5H) , 1.78 -1.66 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.22 -1.13 (m, 1H) .

[0574] Compound 67B was prepared analogous to compound 67A, replacing intermediate 67-4P1-A with intermediate 67-4P1-B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-60%) to afford compound 67B. LCMS: [M+H] + = 719.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.17 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.14 -4.01 (m, 3H) , 3.72 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.66 -3.53 (m, 2H) , 3.42 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.23 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.97 -2.90 (m, 1H) , 2.86 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.81 -2.71 (m, 2H) , 2.54 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 2.16 -2.00 (m, 7H) , 1.94 -1.83 (m, 5H) , 1.77 -1.67 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) , 1.20 -1.11 (m, 1H) .

[0575] Example 9: Synthesis of Compounds 67C and 67D

[0576] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (3R, 5R) -3-hydroxy-5- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or

[0577] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (3S, 5S) -3-hydroxy-5- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0578] Step 1: 67-4P2-C&67-4P2-D

[0579] Compound 67-4P2 was prepared analogous to compound 67-4P1, replacing intermediate 67-3P1 with intermediate 67-3P2. The compound 67-4P2 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: YMC*GEL CHIRAL ART ART Amylose S-10μm, Column size: 25*250mm, 10μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) NH3·MeOH; A / B = 60 / 40; Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 110 mL / minute, Column temp: rt; Cycle time: 6.48 min) to afford compound 67-4P2-C, Rt = 2.930 minutes, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 222.2; compound 67-4P2-D, Rt = 4.178 minutes, >99.90%ee, LCMS: [M+H] += 222.2.

[0580] Step 2～6: 67-9C

[0581] Compound 67-9C was prepared analogous to compound 67-9A, replacing intermediate 67-4P1-A with intermediate 67-4P2-C. LCMS: [M+H] + = 1187.9.

[0582] Step 7: 67-10C

[0583] To the stirred solution of compound 67-9C (200 mg, 168.41 μmol) in THF (3 mL) was added TBAF (505.22 μL, 1 M in THF) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was redissolved with EtOAc (25 mL) , washed with water (10 mL × 4) . The organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 67-10C. LCMS: [M+H] + = 959.7.

[0584] Step 8: 67C

[0585] To a stirred solution of 67-10C (160 mg, 166.83 μmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.4 mL) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 40 min. The reaction was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was diluted with NaHCO3 (aq) , extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford compound 67C. LCMS: [M+H] + = 719.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.84 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.15 -4.04 (m, 2H) , 4.00 (s, 1H) , 3.74 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.66 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.52 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.43 -3.34 (m, 2H) , 3.21 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.97 -2.90 (m, 1H) , 2.89 -2.74 (m, 3H) , 2.41 -2.32 (m, 1H) , 2.17 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.94 -1.78 (m, 6H) , 1.76 -1.67 (m, 1H) , 1.58 -1.51 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0586] Compound 67D was prepared analogous to compound 67C, replacing intermediate 67-4P2-C with intermediate 67-4P2-D. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-65%) to afford compound 67D. LCMS: [M+H] + = 719.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.91 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J =12.0 Hz, 1H) , 4.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.95 (m, 2H) , 3.75 -3.65 (m, 2H) , 3.53 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.48 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.27 -3.20 (m, 2H) , 3.02 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 2.96 -2.89 (m, 1H) , 2.85 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.79 -2.73 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.94 -1.78 (m, 6H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) , 1.61 -1.51 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0587] Example 10: Synthesis of Compound 68

[0588] 5- ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (3S, 7aS) -3- (tert-butylcarbamoyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3-chloro-N, N-dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1, 5-a] [1, 4] diazepine-2-carboxamide

[0589] Compound 68 was prepared analogous to compound 2, replacing compound 2-3 with compound 12-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 68. LCMS: [M+H] + = 830.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.82 -4.75 (m, 2H) , 4.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.52 -4.44 (m, 1H) , 4.35 -4.29 (m, 1H) , 4.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.03 -3.94 (m, 2H) , 3.78 -3.69 (m, 2H) , 3.27 -3.22 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 2.97 -2.89 (m, 1H) , 2.88 -2.82 (m, 1H) , 2.79 -2.69 (m, 1H) , 2.42 -2.30 (m, 1H) , 2.21 -2.04 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.93 -1.78 (m, 5H) , 1.75 -1.65 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) .

[0590] Example 11: Synthesis of Compound 13

[0591] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (R) -3-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0592] Compound 13 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with (R) -3-methylpiperidin-3-ol hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-90%) to afford compound 16. LCMS: [M+H] + = 777.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.19 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.24 -4.14 (m, 2H) , 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.84 -3.76 (m, 1H) , 3.56 -3.46 (m, 9H) , 3.26 -3.15 (m, 2H) , 3.05 -2.94 (m, 2H) , 2.84 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.79 -2.70 (m, 1H) , 2.19 -2.05 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.81 (m, 5H) , 1.80 -1.68 (m, 2H) , 1.67 -1.52 (m, 2H) , 1.23 (s, 3H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0593] Example 12: Synthesis of Compound 27

[0594] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( ( (R) -2-oxopyrrolidin-3-yl) amino) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0595] Compound 27 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with (R) -3-aminopyrrolidin-2-one hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 27. LCMS: [M+H] + = 762.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.03 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.79 -4.75 (m, 1H) , 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.16 (m, 1H) , 4.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.82 -3.78 (m, 1H) , 3.54 -3.41 (m, 10H) , 3.29 -3.22 (m, 1H) , 3.02 -2.97 (m, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.62 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.56 -2.48 (m, 1H) , 2.37 -2.27 (m, 1H) , 2.17 -2.07 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.84 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0596] Example 13: Synthesis of Compound 4

[0597] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0598] Compound 4 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with 1, 4-oxazepane. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford compound 4. LCMS: [M+H] + = 763.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.17 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.73 (m, 7H) , 3.72 -3.62 (m, 2H) , 3.54 -3.45 (m, 8H) , 3.25 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.00 -2.95 (m, 1H) , 2.81 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 3H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 6H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0599] Example 14: Synthesis of Compound 69

[0600] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (azepan-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0601] Compound 69 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with azepane. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 70%-95%) to afford compound 69. LCMS: [M+H] + = 761.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.09 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.84 -4.79 (m, 2H) , 4.21 -4.13 (m, 2H) , 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.81 -3.69 (m, 3H) , 3.64 -3.55 (m, 2H) , 3.54 -3.46 (m, 8H) , 3.24 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.00 -2.96 (m, 1H) , 2.82 -2.69 (m, 2H) , 2.15 -2.07 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 9H) , 1.76 -1.66 (m, 3H) , 1.58 -1.46 (m, 2H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0602] Example 15: Synthesis of Compound 70

[0603] 5- ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (3S, 7aS) -3- ( (4, 6-diethoxypyrimidin-5-yl) carbamoyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3-chloro-N, N-dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1, 5-a] [1, 4] diazepine-2-carboxamide

[0604] Compound 70 was prepared analogous to compound 9, replacing compound 75-5 (CN2024 / 119761) with (3S, 7aS) -N- (4, 6-diethoxypyrimidin-5-yl) -7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 70. LCMS: [M+H] + = 940.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (s, 1H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.81 -4.70 (m, 3H) , 4.51 -4.39 (m, 5H) , 4.36 -4.30 (m, 1H) , 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.96 (m, 3H) , 3.78 -3.71 (m, 1H) , 3.28 -3.20 (m, 1H) , 3.19 -3.13 (m, 1H) , 3.11 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 2.93 -2.81 (m, 2H) , 2.43 -2.30 (m, 1H) , 2.22 -2.06 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 1.98 -1.84 (m, 4H) , 1.81 -1.70 (m, 1H) , 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 6H) .

[0605] Example 16: Synthesis of Compound 71

[0606] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (5-oxo-1, 4-diazepan-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0607] Compound 71 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with 1, 4-diazepan-5-one hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 65%-95%) to afford compound 71. LCMS: [M+H] + = 776.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.24 -4.14 (m, 2H) , 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.83 -3.75 (m, 2H) , 3.66 -3.46 (m, 12H) , 3.39 -3.32 (m, 1H) , 3.23 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.03 -2.83 (m, 3H) , 2.77 -2.70 (m, 2H) , 2.18 -2.07 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.83 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0608] Example 17: Synthesis of Compound 29

[0609] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( ( (R) -2-oxoazepan-3-yl) amino) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0610] Compound 29 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with (R) -3-Aminoazepan-2-one hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 29. LCMS: [M+H] + = 790.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.90 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.25 -4.16 (m, 2H) , 4.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.83 -3.79 (m, 1H) , 3.54 -3.39 (m, 9H) , 3.29 -3.22 (m, 2H) , 3.01 -2.96 (m, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.62 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.18 -2.04 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.84 (m, 7H) , 1.78 -1.59 (m, 2H) , 1.49 -1.39 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0611] Example 18: Synthesis of Compound 72

[0612] 5- ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (3S, 7aS) -3- ( (1- (ethoxymethyl) cyclopropyl) carbamoyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3-chloro-N, N-dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1, 5-a] [1, 4] diazepine-2-carboxamide

[0613] Compound 72 was prepared analogous to compound 9, replacing compound 75-5 (CN2024 / 119761) with (3S, 7aS) -N- (1- (ethoxymethyl) cyclopropyl) -7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 40%-65%) to afford compound 72. LCMS: [M+H] + = 872.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.81 -4.75 (m, 2H) , 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.51 -4.44 (m, 1H) , 4.36 -4.28 (m, 1H) , 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.94 (m, 2H) , 3.79 -3.69 (m, 2H) , 3.55 -3.48 (m, 3H) , 3.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.28 -3.20 (m, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 2.99 -2.90 (m, 1H) , 2.85 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.69 (m, 1H) , 2.40 -2.31 (m, 1H) , 2.20 -2.05 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.97 -1.82 (m, 5H) , 1.75 -1.68 (m, 1H) , 1.16 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 0.81 -0.73 (m, 4H) .

[0614] Example 19: Synthesis of Compound 40

[0615] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- (ethoxymethyl) cyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0616] Compound 40 was prepared analogous to compound 2, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with (3S, 7aS) -N- (1- (ethoxymethyl) cyclopropyl) -7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5mm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-75%) to afford compound 40. LCMS: [M+H] + = 761.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.09 (m, 3H) , 4.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.82 (m, 2H) , 3.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.55 -3.49 (m, 3H) , 3.48 -3.34 (m, 4H) , 3.29 -3.20 (m, 1H) , 3.15 -3.07 (m, 1H) , 2.94 -2.86 (m, 1H) , 2.81 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.20 -2.10 (m, 2H) , 2.08 -1.93 (m, 7H) , 1.91 -1.77 (m, 2H) , 1.19 (s, 3H) , 1.16 (t, J = 4.0 Hz, 3H) , 0.82 -0.74 (m, 4H) .

[0617] Example 20: Synthesis of Compound 6A

[0618] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6- (hydroxymethyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0619] Compound 6Awas prepared analogous to compound 1, replacing (S) -1, 4-oxazepan-6-ol hydrochloride and compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with (S) - (1, 4-oxazepan-6-yl) methanol hydrochloride and compound 75-5 (CN2024 / 119761) respectively. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-64%) to afford compound 6A. LCMS: [M+H] + = 793.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 4.22 -4.11 (m, 4H) , 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.99 -3.88 (m, 2H) , 3.82 -3.75 (m, 2H) , 3.61 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.57 -3.47 (m, 10H) , 3.45 -3.39 (m, 1H) , 3.36 -3.32 (m, 1H) , 3.28 -3.24 (m, 1H) , 3.03 -2.94 (m, 1H) , 2.83 -2.72 (m, 2H) , 2.17 -2.08 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0620] Example 21: Synthesis of Compound 73A

[0621] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2R, 5S) -2, 5-dimethylmorpholino) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0622] Compound 73Awas prepared analogous to compound 9, replacing compound 9-1 with (2R, 5S) -2, 5-dimethylmorpholine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 73A. LCMS: [M+H] + = 777.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.15 (m, 2H) , 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.88 (m, 2H) , 3.82 -3.74 (m, 2H) , 3.54 -3.45 (m, 9H) , 3.36 -3.33 (m, 1H) , 3.30 -3.26 (m, 1H) , 3.18 -3.13 (m, 1H) , 3.02 -2.95 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.16 -2.08 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.84 (m, 5H) , 1.78 -1.70 (m, 1H) , 1.26 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.23 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0623] Example 22: Synthesis of Compound 73B

[0624] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2S, 5R) -2, 5-dimethylmorpholino) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0625] Compound 73B was prepared analogous to compound 73A, replacing (2R, 5S) -2, 5-dimethylmorpholine with (2S, 5R) -2, 5-dimethylmorpholine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-75%) to afford compound 73B. LCMS: [M+H] + = 777.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.19 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.16 (m, 1H) , 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.88 -3.76 (m, 2H) , 3.71 -3.63 (m, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 8H) , 3.40 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.30 -3.25 (m, 1H) , 3.16 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.01 -2.97 (m, 1H) , 2.90 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.58 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H) , 2.19 -2.08 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.83 (m, 5H) , 1.79 -1.69 (m, 1H) , 1.21 -1.13 (m, 9H) , 1.08 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0626] Example 23: Synthesis of Compound 74

[0627] 5- ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- ( ( (3S, 7aS) -3- ( ( (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl) carbamoyl) tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a (5H) -yl) methoxy) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-yl) -3-chloro-N, N-dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-4H-pyrazolo [1, 5-a] [1, 4] diazepine-2-carboxamide

[0628] Compound 74 was prepared analogous to compound 9, replacing compound 75-5 (CN2024 / 119761) with (3S, 7aS) -N- ( (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl) -7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 74. LCMS: [M+H] + = 832.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.83 -4.75 (m, 2H) , 4.74 -4.55 (m, 2H) , 4.51 -4.43 (m, 1H) , 4.37 -4.28 (m, 1H) , 4.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.02 -3.92 (m, 2H) , 3.82 -3.70 (m, 2H) , 3.25 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.10 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 2.93 -2.81 (m, 2H) , 2.76 -2.66 (m, 2H) , 2.42 -2.29 (m, 1H) , 2.20 -2.05 (m, 3H) , 2.03 -1.78 (m, 8H) , 1.76 -1.67 (m, 1H) , 1.18 -1.07 (m, 1H) , 1.00 -0.89 (m, 1H) .

[0629] Example 24: Synthesis of Compound 75

[0630] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0631] Compound 75 was prepared analogous to compound 2, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with (3S, 7aS) -N- ( (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl) -7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 75. LCMS: [M+H] + = 721.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.77 -4.56 (m, 2H) , 4.21 -4.10 (m, 3H) , 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.86 (m, 1H) , 3.80 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.45 -3.33 (m, 3H) , 3.25 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.96 -2.89 (m, 1H) , 2.83 -2.69 (m, 3H) , 2.18 -2.07 (m, 2H) , 2.06 -1.84 (m, 8H) , 1.79 -1.70 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , 1.16 -1.07 (m, 1H) , 1.00 -0.89 (m, 1H) .

[0632] Example 25: Synthesis of Compound 7

[0633] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (6-oxo-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0634] Compound 7 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with 1, 4-oxazepan-6-one hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 7. LCMS: [M+H] + = 777.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.17 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.26 -3.96 (m, 8H) , 3.84 -3.62 (m, 4H) , 3.54 -3.46 (m, 8H) , 3.29 -3.23 (m, 1H) , 3.04 -2.96 (m, 1H) , 2.87 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.75 -2.68 (m, 1H) , 2.16 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.84 (m, 5H) , 1.77 -1.67 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0635] Example 26: Synthesis of Compound 25

[0636] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1S, 4S) -6-oxo-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0637] Step 1: 25-2

[0638] To a solution of compound 25-1 (2.0 g, 3.06 mmol) in dry DMF (10 mL) and DCM (5 mL) was added thionyl chloride (2.55 g, 21.42 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with water (50 mL) , extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 25-2. LCMS: [M+H] + = 672.3.

[0639] Step 2: 25-3

[0640] To a solution of compound 25-2 (350 mg, 520.73 μmol) in DMSO (5 mL) was added (1S, 4S) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-3-one (80 mg, 713.46 μmol) and N, N-diisopropylethylamine (336.50 mg, 2.60 mmol, 453.51 μL) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 5 hours. Then the reaction was stirred at 70 ℃ for 2 hours. The reaction was diluted with water (5 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 2: 1) to afford compound 25-3. LCMS: [M+H] + = 766.4.

[0641] Step 3: 25-4

[0642] To a stirred solution of compound 25-3 (100 mg, 130.58 μmol) in DCM (10 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (50.63 mg, 391.74 μmol, 68.23 μL) , O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (74.48 mg, 195.87 μmol) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was diluted with water (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 25-4. LCMS: [M+H] + = 748.4.

[0643] Steps 4～6: 25

[0644] Compound 25 was prepared analogous to compound 28, replacing compound 28-2 with compound 25-4. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-75%) to afford compound 25. LCMS: [M+H] + = 774.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 4.29 -4.21 (m, 2H) , 4.13 -4.01 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.53 -3.45 (m, 5H) , 3.44 -3.33 (m, 4H) , 3.28 -3.25 (m, 1H) , 3.15 -3.08 (m, 1H) , 2.77 -2.63 (m, 2H) , 2.32 -2.25 (m, 1H) , 2.14 -2.06 (m, 2H) , 2.04 -1.87 (m, 8H) , 1.77 -1.69 (m, 2H) , 1.14 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.07 (t, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0645] Example 27: Synthesis of Compound 76

[0646] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -5-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0647] Compound 76 was prepared analogous to compound 73A, replacing (2R, 5S) -2, 5-dimethylmorpholine with (S) -5-methyl-1, 4-oxazepane hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-85%) to afford compound 76. LCMS: [M+H] + = 777.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.23 -4.14 (m, 2H) , 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.84 (m, 3H) , 3.79 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.54 -3.47 (m, 8H) , 3.46 -3.38 (m, 2H) , 3.29 -3.22 (m, 1H) , 3.01 -2.96 (m, 1H) , 2.85 -2.70 (m, 2H) , 2.31 -2.23 (m, 1H) , 2.15 -2.08 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 6H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.36 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0648] Example 28: Synthesis of Compound 6B

[0649] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (R) -6- (hydroxymethyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0650] Compound 6B was prepared analogous to compound 6A, replacing (S) - (1, 4-oxazepan-6-yl) methanol hydrochloride with (R) - (1, 4-oxazepan-6-yl) methanol hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-75%) to afford compound 6B. LCMS: [M+H] + = 793.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.13 (m, 2H) , 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.92 -3.85 (m, 2H) , 3.83 -3.75 (m, 3H) , 3.68 -3.57 (m, 2H) , 3.56 -3.46 (m, 10H) , 3.39 -3.33 (m, 1H) , 3.24 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.02 -2.95 (m, 1H) , 2.82 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.72 (m, 1H) , 2.46 -2.37 (m, 1H) , 2.17 -2.08 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.78 -1.67 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0651] Example 29: Synthesis of Compound 77A

[0652] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2R, 5S) -2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0653] Compound 77Awas prepared analogous to compound 73A, replacing (2R, 5S) -2, 5-dimethylmorpholine with tert-butyl (2S, 5R) -2, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 77A. LCMS: [M+H] + = 776.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.18 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.25 -4.15 (m, 2H) , 4.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.70 -3.63 (m, 1H) , 3.56 -3.44 (m, 8H) , 3.30 -3.22 (m, 1H) , 3.20 -3.11 (m, 2H) , 3.05 -2.95 (m, 2H) , 2.89 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.60 (td, J = 12.0, 8.0 Hz, 2H) , 2.17 -2.07 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.83 (m, 5H) , 1.78 -1.69 (m, 1H) , 1.21 -1.07 (m, 12H) .

[0654] Example 30: Synthesis of Compounds 33A and 33B

[0655] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -4- ( ( (R) -1- (4-amino-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl) ethyl) (methyl) amino) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -4- ( ( (S) -1- (4-amino-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl) ethyl) (methyl) amino) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0656] Step 1: 33-2A and 33-2B

[0657] The compound 33-1 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL  AS-10, Column size: 25*250mm, 10 μm, Mobile Phase A: n-hexane, Mobile Phase B: EtOH; A / B = 80 / 20; Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 20 mL / minute, Column temp: rt) to afford compound 33-2A and 33-2B. Analytical SFC method (column: DAICEL  AS, 4.6*150mm 5um, Mobile Phase A: n-Hexane + (0.05%) Diethylamine, Mobile Phase B: IPA + (0.05%) Diethylamine; Gradient: A / B = 90 / 10) . Compound 33-2A, Rt = 3.237 minutes, 100%ee, LCMS: [M+H] += 243.1; compound 33-2B, Rt = 3.678 minutes, 98.20%ee, LCMS: [M+H] += 243.1.

[0658] Steps 2～5: 33A

[0659] Compound33Awas prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with compound 33-2A. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 33A. compound33A: LCMS: [M+H] + = 804.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.76 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.16 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.16 (m, 1H) , 4.11 -4.01 (m, 2H) , 3.77 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.56 -3.44 (m, 8H) , 3.25 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 3.00 -2.96 (m, 1H) , 2.87 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.75 -2.69 (m, 1H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.98 -1.84 (m, 5H) , 1.78 -1.71 (m, 1H) , 1.70 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.16 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0660] Compound33B was prepared analogous to compound 33A, replacing compound 33-2A with compound 33-2B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 30%-50%) to afford compound 33B. LCMS: [M+H] + = 804.6.

[0661] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.92 -4.87 (m, 2H) , 4.22 -4.17 (m, 2H) , 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.90 -3.84 (m, 1H) , 3.54 -3.47 (m, 8H) , 3.29 -3.25 (m, 1H) , 3.08 -3.00 (m, 1H) , 2.89 -2.77 (m, 5H) , 2.18 -2.11 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.01 -1.83 (m, 5H) , 1.81 -1.75 (m, 1H) , 1.73 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0662] Example 31: Synthesis of Compound 78

[0663] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (R) -5-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0664] Compound 78 was prepared analogous to compound 76, replacing (S) -5-methyl-1, 4-oxazepane hydrochloride with (R) -5-methyl-1, 4-oxazepane hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH4HCO3) ; Gradient: (ACN) : 45%-85%) to afford compound 78. LCMS: [M+H] + = 777.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.77 -4.70 (m, 2H) , 4.62 -4.54 (m, 1H) , 4.21 -4.14 (m, 2H) , 4.08 -4.00 (m, 2H) , 3.96 -3.91 (m, 1H) , 3.88 -3.78 (m, 2H) , 3.62 -3.56 (m, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 10H) , 3.29 -3.23 (m, 1H) , 3.01 -2.96 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 2H) , 2.36 -2.28 (m, 1H) , 2.18 -2.08 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 6H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.23 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0665] Example 32: Synthesis of Compound 77B

[0666] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2S, 5R) -2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0667] Compound 77B was prepared analogous to compound 77A, replacing tert-butyl (2S, 5R) -2, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate with tert-butyl (2R, 5S) -2, 5-dimethylpiperazine-1-carboxylate. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 77B. LCMS: [M+H] + = 776.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm6.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.80 -4.72 (m, 2H) , 4.22 -4.15 (m, 2H) , 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.82 -3.73 (m, 2H) , 3.53 -3.47 (m, 8H) , 3.29 -3.25 (m, 2H) , 3.20 -3.15 (m, 1H) , 3.12 -2.95 (m, 3H) , 2.82 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 2H) , 2.15 -2.07 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.83 (m, 5H) , 1.78 -1.69 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 4.0 Hz, 3H) , 1.21 -1.15 (m, 9H) .

[0668] Example 33: Synthesis of Compound 79A

[0669] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -4- ( (2S, 5R) -4-acetyl-2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0670] To a solution of compound 77B (100 mg, 0.13mmol) in THF (2 mL) was added acetic acid (15.48 mg, 0.26 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (49.97 mg, 0.39 mmol) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (98.01 mg, 0.26 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was diluted with water (25 mL) , extracted with DCM (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-75%) to afford compound 79A. LCMS: [M+H] + = 818.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.71 -4.66 (m, 1H) , 4.31 -4.22 (m, 2H) , 4.21 -4.14 (m, 2H) , 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.96 -3.78 (m, 2H) , 3.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 3.56 -3.44 (m, 9H) , 3.39 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 0.5H) , 3.28 -3.20 (m, 1H) , 3.10 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 0.5H) , 3.05 -2.98 (m, 1H) , 2.86 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.81 -2.74 (m, 1H) , 2.21 -2.09 (m, 5H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.82 (m, 5H) , 1.79 -1.70 (m, 1H) , 1.42 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0671] Example 34: Synthesis of Compound 79B

[0672] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -4- ( (2R, 5S) -4-acetyl-2, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0673] To a solution of compound 77A (150 mg, 0.19 mmol) in THF (5 mL) was added acetic acid (22.8 mg, 0.38 mmol) , N, N-diisopropylethylamine (73.53 mg, 0.57 mmol) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (106.4 mg, 0.28 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was diluted with water (10 mL) , extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-75%) to afford compound 79B. LCMS: [M+H] + = 818.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.20 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.87 -4.85 (m, 0.5H) , 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.74 -4.68 (m, 0.5H) , 4.64 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.44 -4.31 (m, 1H) , 4.28 -4.12 (m, 3H) , 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.88 -3.68 (m, 2H) , 3.66 -3.60 (m, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 8H) , 3.44 -3.39 (m, 1H) , 3.23 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.02 -2.95 (m, 1H) , 2.90 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.21 -2.07 (m, 5H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.83 (m, 5H) , 1.78 -1.68 (m, 1H) , 1.28 -1.11 (m, 12H) .

[0674] Example 35: Synthesis of Compound 80

[0675] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (1, 4-diazepan-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0676] Compound 80 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with tert-butyl 1, 4-diazepane-1-carboxylate. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-75%) to afford compound 80. LCMS: [M+H] + = 762.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.13 (m, 2H) , 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.87 -3.76 (m, 3H) , 3.73 -3.66 (m, 1H) , 3.64 -3.57 (m, 1H) , 3.54 -3.48 (m, 8H) , 3.25 -3.21 (m, 1H) , 3.10 -3.03 (m, 2H) , 3.01 -2.96 (m, 2H) , 2.84 -2.70 (m, 3H) , 2.15 -2.08 (m, 2H) , 2.03 -1.80 (m, 10H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0677] Example 36: Synthesis of Compound 81

[0678] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (3-oxo-1, 4-diazepan-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0679] Compound 81 was prepared analogous to compound 28, replacing (3R) -3-aminopiperidin-2-one hydrochloride with 1, 4-diazepan-2-one hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5mm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-75%) to afford compound 81. LCMS: [M+H] + =776.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.17 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.24 -4.10 (m, 5H) , 3.86 -3.74 (m, 2H) , 3.67 -3.58 (m, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 8H) , 3.29 -3.20 (m, 2H) , 3.18 -3.11 (m, 1H) , 3.04 -2.94 (m, 1H) , 2.86 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.66 (m, 1H) , 2.21 -2.08 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.01 -1.82 (m, 6H) , 1.77 -1.67 (m, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) . Example 37: Synthesis of Compound 82

[0680] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2S, 5R) -2, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0681] To a solution of compound 77B (25 mg, 0.03 mmol) in MeOH (1 mL) was added formaldehyde (1.16 mg, 0.04 mmol) and sodium cyanoborohydride (4.05 mg, 0.06 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was diluted with water (10 mL) , extracted with DCM (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filteration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-85%) to afford compound 82. LCMS: [M+H] + = 790.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.16 (m, 2H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.86 (m, 1H) , 3.85 -3.78 (m, 1H) , 3.54 -3.48 (m, 8H) , 3.30 -3.25 (m, 3H) , 3.05 -2.97 (m, 1H) , 2.87 -2.74 (m, 3H) , 2.68 -2.61 (m, 1H) , 2.40 -2.35 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.17 -2.08 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 5H) , 1.79 -1.70 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) , 1.11 (d, J = 8.0 Hz, 3H) .

[0682] Example 38: Synthesis of Compound 3

[0683] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0684] Compound3 was prepared analogous to compound 28, replacing intermediate 28-3 with intermediate 2-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5mm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 3. LCMS: [M+H] + = 793.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.22 -4.13 (m, 4H) , 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.88 (m, 1H) , 3.84 -3.77 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.54 -3.47 (m, 8H) , 3.45 -3.34 (m, 3H) , 3.27 -3.22 (m, 1H) , 3.03 -2.96 (m, 1H) , 2.83 -2.71 (m, 2H) , 2.18 -2.08 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 5H) , 1.79 -1.70 (m, 1H) , 1.22 -1.13 (m, 9H) .

[0685] Example 39: Synthesis of Compound 24A and Compound 24B

[0686] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5R, 6S) -6-hydroxy-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1S, 5S, 6R) -6-hydroxy-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0687] Step 1: 24-1P1&24-1P2

[0688] The compound 24-1 was separated by flash chromatography (PE / EtOAc = 10: 1) to afford compound 24-1P1 (Rf = 0.6, LCMS: [M+H] + = 260.2) and 24-1P2 (Rf = 0.5, LCMS: [M+H] + = 260.2) .

[0689] Step 2: 24-2P1 and 24-3P1-A&24-3P1-B

[0690] To a stirred solution of compound 24-1P1 (3.00 g, 11.57 mmol) in MeOH (20 mL) and water (20 mL) was added KOH (3.25 g, 57.84 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 24-2P1. LCMS: [M+H] + = 218.1. The compound 24-2P1 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: YMC*CHIRAL ART Cellulose KCJ -5um, Column size: 40*250mm 10μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) NH3·MeOH, A / B =90 / 10, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 100 mL / min, Column temp: RT, Injection: 0.5mL, Cycle time: 2.85 min) to afford compound 24-3P1-A, Rt = 1.86 minutes, ee value is 96.18%, LCMS: [M+H] += 218.1; compound 24-3P1-B, Rt = 1.97 minutes, ee value is 98.82%, LCMS: [M+H] += 218.1.

[0691] Step 2: 24-4A

[0692] To a stirred solution of compound 24-3P1-A (450.00 mg, 2.07 mmol) in THF (15 mL) was added Pd / C (218.8 mg, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 24-4A. LCMS: [M+H] + = 128.1.

[0693] Step 3: 24-5A

[0694] To a stirred solution of compound (S) -7- (3- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (methylthio) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (210 mg, 321.26 μmol) , BOP (213.13 mg, 481.88 μmol) and TEA (97.52 mg, 963.77 μmol) in DMAc (5 mL) was added compound 24-4A (44.94 mg, 353.38 μmol) and DBU (195.63 mg, 1.29 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 3) to afford compound 24-5A. LCMS: [M+H] + = 763.4.

[0695] Step 4: 24-6A

[0696] To a mixture of compound 24-5A (210.00 mg, 275.28 μmol) in THF (5 mL) was added m-CPBA (122.95 mg, 605.62 μmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was quenched by the addition of saturated NaHSO3 (10 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phase was washed with saturated brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 24-6A. LCMS: [M+H] + = 795.5.

[0697] Step 5: 24-7A

[0698] To a stirred solution of compound 24-6A (260.00 mg, 327.10 μmol) and imidazole (48.99 mg, 719.63 μmol) in DCM (1.5 mL) was added tert-butylchlorodimethylsilane (73.95 mg, 490.66 μmol) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 24-7A. LCMS: [M+H] + = 909.6.

[0699] Steps 6～7: 24A

[0700] Compound 24Awas prepared analogous to compound 67A, replacing intermediate 67-8A and 20-2D (CN 2024 / 083328) with intermediate 24-7A and 75-5 (CN2024 / 119761) respectively. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-65%) to afford compound 24A. LCMS: [M+H] + = 789.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.41 -4.27 (m, 2H) , 4.22 -4.16 (m, 2H) , 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.84 -3.78 (m, 1H) , 3.56 -3.42 (m, 9H) , 3.28 -3.17 (m, 2H) , 3.02 -2.97 (m, 1H) , 2.89 -2.72 (m, 3H) , 2.43 -2.39 (m, 1H) , 2.18 -2.08 (m, 3H) , 2.05 -1.99 (m, 4H) , 1.98 -1.84 (m, 6H) , 1.78 -1.69 (m, 1H) , 1.61 -1.51 (m, 2H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0701] Compound 24B was prepared analogous to compound 24A, replacing intermediate 24-3P1-A with intermediate 24-3P1-B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-75%) to afford compound 24B. LCMS: [M+H] + = 789.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.15 (m, 2H) , 4.10 -4.03 (m, 2H) , 3.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.82 -3.77 (m, 1H) , 3.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.55 -3.46 (m, 8H) , 3.26 -3.17 (m, 2H) , 3.02 -2.95 (m, 1H) , 2.88 -2.81 (m, 2H) , 2.77 -2.71 (m, 1H) , 2.47 -2.41 (m, 1H) , 2.28 -2.22 (m, 1H) , 2.16 -2.08 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.82 (m, 6H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.61 -1.54 (m, 2H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0702] Example 40: Synthesis of Compound 24C

[0703] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1S, 5S, 6S) -6-hydroxy-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0704] Step 1: 24-2P2 and 24-3P2-C&24-3P2-D

[0705] To a stirred solution of compound 24-1P2 (3.40 g, 13.11 mmol) in MeOH (20 mL) and water (20 mL) was added KOH (3.68 g, 65.55 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 50 ℃ for 16 hours. The reaction was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 24-2P2. LCMS: [M+H] + = 218.1. The compound 24-2P2 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL  IG-10, Column size: 25*250mm 10μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) NH3·MeOH, A / B = 60 / 40, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 60mL / min, Column temp: RT, Injection: 2 mL, Cycle time: 7.7 min) to afford compound 24-3P2-C, Rt = 3.39 minutes, ee value is 100%, LCMS: [M+H] += 218.1; compound 24-3P2-D. Rt = 4.16 minutes, ee value is 98.32%, LCMS: [M+H] += 218.1.

[0706] Step 2: 24-4C

[0707] To a stirred solution of compound 23-2P2-C (450.00 mg, 2.07 mmol) in THF (15 mL) was added Pd / C (218.8 mg, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 24-4C. LCMS: [M+H] + = 128.1.

[0708] Step 3: 24-5C

[0709] To a stirred solution of compound 24-4C (30 mg, 235.88 μmol) and imidazole (35.33 mg, 518.93 μmol) in DCM (1.5 mL) was added tert-butylchlorodimethylsilane (35.55 mg, 235.88 μmol) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford compound 24-5C. LCMS: [M+H] + = 242.1.

[0710] Step 4: 24-6C

[0711] To a stirred solution of compound (S) -7- (3- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (methylthio) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (135.37 mg, 207.09 μmol) , BOP (137.39 mg, 310.63 μmol) and TEA (62.87 mg, 621.26 μmol) in DMAc (5 mL) was added compound 24-5C (50 mg, 207.09 μmol) and DBU (126.10 mg, 828.35 μmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 16 hours at 25 ℃. The reaction was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 3) to afford compound 24-6C. LCMS: [M+H] + = 877.4.

[0712] Steps 6～7: 24C

[0713] Compound 24C was prepared analogous to compound 67A, replacing intermediate 67-7A and 20-2D (CN 2024 / 083328) with intermediate 24-6C and 75-5 (CN2024 / 119761) respectively. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 24C. LCMS: [M+H] + = 789.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 5.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.35 -4.28 (m, 2H) , 4.22 -4.16 (m, 2H) , 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.86 -3.82 (m, 1H) , 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 8H) , 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.25 -3.18 (m, 1H) , 3.06 -2.99 (m, 2H) , 2.88 -2.75 (m, 2H) , 2.25 -2.10 (m, 5H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.67 (m, 9H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0714] Example 41: Synthesis of Compound 24

[0715] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (1R, 5R, 6R) -6-hydroxy-3-azabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0716] Compound 24 was prepared analogous to compound 24A, replacing intermediate 24-3P1-A with intermediate 24-3P2-D. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-80%) to afford compound 24. LCMS: [M+H] + = 789.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.51 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.30 -4.24 (m, 1H) , 4.21 -4.13 (m, 2H) , 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.90 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.82 -3.77 (m, 1H) , 3.54 -3.46 (m, 8H) , 3.36 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.24 -3.17 (m, 1H) , 3.01 -2.96 (m, 2H) , 2.81 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.77 -2.70 (m, 1H) , 2.29 -2.22 (m, 1H) , 2.20 -2.08 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.80 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 3H) , 1.55 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0717] Example 42: Synthesis of Compound 37

[0718] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N-isopropylhexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0719] Compound37 was prepared analogous to compound 2A, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with compound 19-2D (CN 2024 / 083328) . The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-80%) to afford compound37. LCMS: [M+H] + = 705.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.10 (m, 3H) , 4.06 -3.96 (m, 3H) , 3.92 -3.87 (m, 1H) , 3.72 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.45 -3.32 (m, 3H) , 3.26 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.93 -2.89 (m, 1H) , 2.82 -2.73 (m, 2H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , 1.17 -1.15 (m, 6H) .

[0720] Example 43: Synthesis of Compound 38

[0721] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-dimethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0722] Compound38 was prepared analogous to compound 2A, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with (3S, 7aS) -N- (1, 3-dimethoxypropan-2-yl) -7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 38. LCMS: [M+H] + = 765.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.11 (m, 4H) , 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.88 (m, 1H) , 3.83 -3.77 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.49 -3.36 (m, 7H) , 3.34 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.26 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.01 -2.94 (m, 1H) , 2.84 -2.71 (m, 2H) , 2.18 -2.08 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.77 -1.70 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) .

[0723] Example 44: Synthesis of Compound 41

[0724] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- ( (1R, 5S, 6r) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0725] Compound 41 was prepared analogous to compound 2A, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with (3S, 7aS) -N- ( (1R, 5S, 6r) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) -7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 41. LCMS: [M+H] + = 745.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.09 (m, 3H) , 4.05 -3.94 (m, 4H) , 3.92 -3.86 (m, 1H) , 3.73 -3.68 (m, 3H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.33 (m, 3H) , 3.25 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.93 -2.85 (m, 1H) , 2.82 -2.71 (m, 2H) , 2.49 -2.46 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.69 (m, 8H) , 1.18 (s, 3H) .

[0726] Example 45: Synthesis of Compound 44A

[0727] (3R, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (5, 8-dioxaspiro [3.4] octan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0728] Step 1: 44A-2

[0729] To a stirred solution of compound 44A-1 (1 g, 6.32 mmol) in toluene (20 mL) was added TEA (1.28 g, 12.65 mmol, 1.76 mL) , DPPA (2.61 g, 9.48 mmol, 2.04 mL) and benzyl alcohol (1.37 g, 12.65 mmol, 1.31 mL) at 25 ℃. The reaction was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 44A-2. LCMS: [M+H] + = 264.2.

[0730] Step 2: 44A-3

[0731] To a stirred solution of compound 44A-2 (770 mg, 2.92 mmol) in THF (4 mL) was added Pd / C (31.12 mg, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with THF (5 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 44A-3. LCMS: [M+H] + = 130.1.

[0732] Step 3: 44A-4

[0733] To a mixture of compound 16-7D (CN 2024 / 083328) (500 mg, 2.34 mmol) and compound 44A-3 (302.86 mg, 2.34 mmol) in THF (5 mL) was added DIPEA (816.87 μL, 4.69 mmol) and HATU (1.34 g, 3.52 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 44A-4. LCMS: [M+H] + = 325.3.

[0734] Step 4: 44A-5

[0735] To a solution of compound 44A-4 (280 mg, 863.21 μmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH4 (32.66 mg, 863.21 μmol) and MeONa (4.66 mg, 86.32 μmol) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 16 hours at 25 ℃. The reaction was diluted with water (2 mL) , extracted with DCM (3 × 10 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 44A-5. LCMS: [M+H] + = 297.2.

[0736] Step 5: 44A-6

[0737] A solution of compound 2-3 (250 mg, 312.95 μmol) in TFA (5 mL) was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 44A-6. LCMS: [M+H] + = 559.3.

[0738] Steps 6: 44A

[0739] To a solution of compound 44A-5 (132.65 mg, 447.59 μmol) in dry THF (5 mL) was added NaH (89.51 mg, 2.24 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. Then compound 44A-6 (250 mg, 447.59 μmol) was added and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched by addition of saturated NH4Cl solution (10 mL) , extracted with EtOAc (3 × 15 mL) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 44A. LCMS: [M+H] + = 775.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.18 -4.07 (m, 3H) , 4.06 -4.03 (m, 2H) , 3.94 -3.89 (m, 1H) , 3.88 -3.85 (m, 2H) , 3.82 -3.78 (m, 2H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.47 -3.34 (m, 3H) , 3.28 -3.22 (m, 2H) , 3.12 -3.08 (m, 1H) , 2.80 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.68 -2.63 (m, 1H) , 2.62 -2.54 (m, 2H) , 2.29 -2.21 (m, 2H) , 2.17 -2.11 (m, 1H) , 2.08 -2.04 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.87 (m, 4H) , 1.78 -1.68 (m, 2H) , 1.20 (s, 3H) .

[0740] Example 46: Synthesis of Compound 44

[0741] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (5, 8-dioxaspiro [3.4] octan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0742] Step 1: 44-1

[0743] To a mixture of compound 16-7D (CN 2024 / 083328) (594.34 mg, 2.79 mmol) and compound 44A-3 (360 mg, 2.79 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added TCFH (1.02 g, 3.62 mmol) and NMI (663.33 μL, 8.36 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse C18 column (H2O: ACN = 70: 30) to afford compound 44-1. LCMS: [M+H] + = 325.2.

[0744] Steps 2～3: 44

[0745] Compound 44 was prepared analogous to compound 44A, replacing compound 44A-4 with compound 44-1. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford compound 44. LCMS: [M+H] + = 775.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.04 (m, 5H) , 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.83 (m, 5H) , 3.75 -3.72 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.45 -3.34 (m, 3H) , 3.26 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.94 -2.85 (m, 1H) , 2.82 -2.70 (m, 2H) , 2.68 -2.61 (m, 2H) , 2.31 -2.26 (m, 2H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.81 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) .

[0746] Example 47: Synthesis of Compound 83

[0747] (3S, 7aS) -N- (1- ( ( (2l8-ethynyl-d5) oxy) methyl) cyclopropyl) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0748] Step 1: 83-2

[0749] To a mixture of compound 83-1 (1 g, 5.34 mmol) and 1, 1, 1, 2, 2-pentadeuterio-2-iodo-ethane (1.72 g, 10.68 mmol) in DCE (30 mL) was added Ag2O (2.48 g, 10.68 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 70℃ for 16 hours. The reaction was filtered, the filter was washed with DCM (30 mL) . The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 83-2. LCMS: [M+H-56] + = 165.2.

[0750] Step 2: 83-3

[0751] To a solution of compound 83-2 (412 mg, 1.87 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford compound 83-3. LCMS: [M+H] + = 121.2.

[0752] Step 3: 83-4

[0753] To a mixture of compound 16-7D (CN 2024 / 083328) (400 mg, 1.87 mmol) and compound 83-3 (225 mg, 1.87 mmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (977.16 μL, 5.61 mmol) and HATU (1.42 g, 3.74 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (10 mL) at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 × 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 2: 1) to afford compound 83-4. LCMS: [M+H] + = 316.3.

[0754] Step 4: 83-5

[0755] To a solution of compound 83-4 (310 mg, 982.82 μmol) in THF (3 mL) was added lithium aluminum hydride (74.60 mg, 1.97 mmol) at -70 ℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at -70 ℃ under N2 atmosphere. The reaction was warmed up to room temperature and diluted with EtOAc (10 mL) , quenched with sodium sulfate decahydrate. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 83-5. LCMS: [M+H] + = 288.3.

[0756] Steps 5～6: 83

[0757] Compound 83 was prepared analogous to compound 2A, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with compound 83-5. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge C18, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 83. LCMS: [M+H] + = 766.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.10 (m, 3H) , 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.92 -3.87 (m, 1H) , 3.72 -3.68 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.47 -3.34 (m, 4H) , 3.25 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.98 -2.91 (m, 1H) , 2.82 -2.72 (m, 2H) , 2.15 -2.09 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.98 -1.81 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , 0.83 -0.71 (m, 4H) .

[0758] Example 48: Synthesis of Compound 84

[0759] (3S, 7aS) -N- (1- ( ( (2l8-ethynyl-d5) oxy) methyl-d2) cyclopropyl) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0760] Step 1: 84-2

[0761] To a solution of compound 84-1 (1 g, 5.34 mmol) in dry THF (5 mL) was added sodium hydride (277.70 mg, 6.94 mmol, 60%purity) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 25 minutes. Then iodomethane-D3 (929.04 mg, 6.41 mmol) was added, and the reaction was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was quenched with water (10 mL) , extracted with DCM (3 × 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 84-2. LCMS: [M+H-Boc] + = 105.2.

[0762] Step 2: 84-3

[0763] To a solution of compound 84-2 (470 mg, 2.30 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford compound 84-3. LCMS: [M+H] + = 105.2.

[0764] Steps 3～6: 84

[0765] Compound 84 was prepared analogous to compound 83, replacing compound 83-3 with compound 84-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 35%-60%) to afford compound 84. LCMS: [M+H] + = 750.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.10 (m, 3H) , 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.92 -3.87 (m, 1H) , 3.73 -3.68 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.49 -3.34 (m, 5H) , 3.27 -3.19 (m, 1H) , 2.95 -2.91 (m, 1H) , 2.82 -2.72 (m, 2H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , 0.82 -0.72 (m, 4H) .

[0766] Example 49: Synthesis of Compound 85

[0767] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N-cyclopropylhexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0768] Compound 85 was prepared analogous to compound 2A, replacing compound 20-2D (CN 2024 / 083328) with (3S, 7aS) -N-cyclopropyl-7a- (hydroxymethyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge C18, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-80%) to afford compound 85. LCMS: [M+H] + = 703.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.19 -4.10 (m, 3H) , 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.92 -3.87 (m, 1H) , 3.69 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.46 -3.32 (m, 3H) , 3.25 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.90 -2.85 (m, 1H) , 2.82 -2.66 (m, 3H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 2.00 -1.81 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.18 (s, 3H) , 0.76 -0.67 (m, 2H) , 0.56 -0.47 (m, 2H) .

[0769] Example 50: Synthesis of Compound 86

[0770] (3S, 7aS) -N- (1- ( ( (2l8-ethynyl-d5) oxy) methyl-d2) cyclopropyl) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0771] Step 1: 86-2

[0772] To a solution of compound 86-1 (3 g, 13.94 mmol) in dry THF (30 mL) was added lithium aluminum deuteride (2.05 g, 20.91 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred for 1 hour at 0 ℃. The reaction was diluted with EtOAc (10 mL) , quenched with sodium sulfate decahydrate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 2: 1) to afford compound 86-2. LCMS: [M+H-56] + = 134.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.06 (s, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 0.88 -0.77 (m, 4H) .

[0773] Step 2: 86-3

[0774] To a mixture of compound 86-2 (1 g, 5.28 mmol) and 1, 1, 1, 2, 2-pentadeuterio-2-iodo-ethane (2.55 g, 15.85 mmol) in DCE (10 mL) was added Ag2O (1.22 g, 5.28 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 70℃ for 16 hours. The reaction was filtered, the filter was washed with DCM (30 mL) . The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 86-3. LCMS: [M+H-56] + = 167.2.

[0775] Step 3: 86-4

[0776] To a solution of compound 53-3 (490 mg, 2.20 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl (2 mL, 4 M in dioxane) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford compound 86-4. LCMS: [M+H] + = 123.2.

[0777] Steps 4～7: 86

[0778] Compound 86 was prepared analogous to compound 83, replacing compound 83-3 with compound 86-4. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Xbridge C18, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 86. LCMS: [M+H] + = 768.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.10 (m, 3H) , 4.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.92 -3.87 (m, 1H) , 3.73 -3.68 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.34 (m, 3H) , 3.25 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.98 -2.91 (m, 1H) , 2.82 -2.72 (m, 2H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.98 -1.81 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , 0.83 -0.70 (m, 4H) . Example 51: Synthesis of Compound 87A

[0779] (3R, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- ( (difluoromethoxy) methyl) cyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0780] Step 1: 87A-2

[0781] To a mixture of compound 87A-1 (1.2 g, 6.41 mmol) and KOAc (3.77 g, 38.45 mmol) in DCM (15 mL) and water (15 mL) was added trimethyl (bromodifluoromethyl) silane (3.91 g, 19.23 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was filtered, the filter was washed with DCM (30 mL) . The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 87A-2. LCMS: [M+H-56] + = 182.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 6.23 (t, J = 76.0 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 0.90 -0.86 (m, 2H) , 0.83 -0.79 (m, 2H) .

[0782] Step 2: 87A-3

[0783] To a solution of compound 87A-2 (1.2 g, 5.06 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl (5 mL, 4 M in dioxane) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure to afford compound 87A-3. LCMS: [M+H] + = 138.2.

[0784] Steps 3～6: 87A

[0785] Compound 87Awas prepared analogous to compound 83, replacing compound 83-3 with compound 87A-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 87A. LCMS: [M+H] + = 783.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.37 (t, J = 76.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.27 -4.10 (m, 3H) , 4.04 -3.89 (m, 4H) , 3.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.45 -3.36 (m, 3H) , 3.28 -3.22 (m, 2H) , 3.10 -3.04 (m, 1H) , 2.80 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.68 -2.62 (m, 1H) , 2.29 -2.22 (m, 1H) , 2.16 -2.10 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.97 -1.86 (m, 4H) , 1.76 -1.66 (m, 2H) , 1.19 (s, 3H) , 0.90 -0.74 (m, 4H) .

[0786] Example 52: Synthesis of Compound 87

[0787] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- ( (difluoromethoxy) methyl) cyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0788] Step 1: 87-1

[0789] To a mixture of compound 16-7D (CN 2024 / 083328) (600 mg, 2.81 mmol) and compound 87A-3 (424.44 mg, 3.10 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added TCFH (868.46 mg, 3.10 mmol) and NMI (468.75 μL, 5.91 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 16 hours at 25 ℃. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 10: 1) to afford compound 87-1. LCMS: [M+H] + = 333.2.

[0790] Steps 2～4: 87

[0791] Compound 87 was prepared analogous to compound 83, replacing compound 83-4 with compound 87-1. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 87. LCMS: [M+H] + = 783.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.38 (t, J = 76.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.10 (m, 3H) , 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.94 -3.86 (m, 3H) , 3.73 -3.69 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.33 (m, 3H) , 3.25 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.82 -2.72 (m, 2H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.98 -1.81 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , 0.91 -0.81 (m, 4H) .

[0792] Example 53: Synthesis of Compound 88

[0793] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (2-aminopyrimidin-5-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0794] Step 1: 88-2

[0795] To a solution of compound 88-1 (500 mg, 3.13 mmol) in DMF (10 mL) was added DIPEA (1.01 g, 7.84 mmol, 1.36 mL) and bis (4-methoxybenzyl) amine (806.51 mg, 3.13 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 100 ℃ for 12 hours. The reaction was quenched with water (30 mL) , extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 88-2. LCMS: [M+H] + = 381.2.

[0796] Step 2: 88-3

[0797] To a solution of compound 88-2 (500 mg, 1.31 mmol) in EtOH (20 mL) was added Fe (293.61 mg, 5.26 mmol) and NH4Cl (281.24 mg, 5.26 mmol) at 25 ℃. The resulting mixture was stirred for 4 hours at 70 ℃. The reaction was quenched with water (30 mL) , extracted with EtOAc (3 × 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 88-3. LCMS: [M+H] + = 351.2.

[0798] Steps 3～6: 88

[0799] Compound 88 was prepared analogous to compound 83, replacing compound 83-3 with compound 88-3. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 60%-80%) to afford compound 88. LCMS: [M+H] + = 756.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (s, 2H) , 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.12 (m, 3H) , 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.88 (m, 2H) , 3.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.45 -3.35 (m, 3H) , 3.26 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.01 -2.94 (m, 1H) , 2.85 -2.78 (m, 2H) , 2.22 -2.07 (m, 3H) , 2.02 (s, 3H) , 2.01 -1.85 (m, 4H) , 1.80 -1.73 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) .

[0800] Example 54: Synthesis of Compound 89A and Compound 89B

[0801] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (R) -6- (fluoromethyl) -6-hydroxy-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6- (fluoromethyl) -6-hydroxy-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0802] Step 1: 89-2 and 89-3A&89-3B

[0803] To a stirred solution of compound 89-1 (1.04 g, 5.63 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 4-methoxybenzylchloride (1.06 g, 6.74 mmol) and potassium carbonate (1.55 g, 11.23 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 60 ℃ for 16 hours. The reaction was filtered, the filter cake was washed with EtOAc (10 mL × 3) . The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 3: 1) to afford compound 89-2. LCMS: [M+H] + = 270.2.

[0804] The compound 89-2 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL  AD-10, 25*250mm 10μm; Mobile Phase A: n-hexane, Mobile Phase B: EtOH, A / B =70 / 30, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 40 mL / min, Column temp: RT) to afford compound 89-3A and compound 89-3B. Analytical SFC method (column: DAICEL  AD-3 (3.0*100mm, 3μm) ; mobile phase A: Supercritical CO2, mobile phase B: MeOH + (0.05%) DEA, 5%to 40%) . Compound 89-3A, Rt =2.589 min, 99.66%ee; LCMS: [M+H] += 270.2; compound 89-3B, Rt = 2.951 min, 96.92%ee; LCMS: [M+H] += 270.2.

[0805] Step 2: 89-4A

[0806] To a stirred solution of compound 89-3A (290 mg, 1.08 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (114.6 mg, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 89-4A. LCMS: [M+H] + = 150.1.

[0807] Steps 3～6: 89A

[0808] Compound 89Awas prepared analogous to compound 2A, replacing (S) -6-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol hydrochloride with intermediate 89-4A. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-75%) to afford compound 89A. LCMS: [M+H] + = 737.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 48.0 Hz, 2H) , 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.13 -4.04 (m, 4H) , 3.98 -3.93 (m, 1H) , 3.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.74 -3.70 (m, 1H) , 3.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.43 -3.36 (m, 2H) , 3.29 -3.23 (m, 1H) , 2.97 -2.91 (m, 1H) , 2.84 -2.74 (m, 2H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.95 -1.84 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0809] Compound 89B was prepared analogous to compound 89A, replacing intermediate 89-3A with intermediate 89-3B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-75%) to afford compound 89B. LCMS: [M+H] + = 737.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.84 -4.76 (m, 2H) , 4.35 (d, J = 48.0 Hz, 2H) , 4.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.89 (m, 2H) , 3.79 -3.66 (m, 5H) , 3.64 -3.56 (m, 1H) , 3.47 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 2.96 -2.85 (m, 2H) , 2.79 -2.71 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.92 -1.83 (m, 5H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) .

[0810] Example 55: Synthesis of Compound 90A and Compound 90B

[0811] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (R) -6- (difluoromethyl) -6-hydroxy-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6- (difluoromethyl) -6-hydroxy-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0812] Step 1: 90-2A&90-2B

[0813] The compound 90-1 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL  AD-10, 25*250mm 10μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) NH3·MeOH, A / B =85 / 15, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 90 mL / min, Column temp: RT) to afford compound 90-2A and compound 90-2B. Analytical SFC method (column: DAICEL  AD-3 (3.0*100mm, 3μm) ; mobile phase A: Supercritical CO2, mobile phase B: MeOH + (0.05%) DEA, 5%to 40%) . Compound 90-2A, Rt =2.373 min, 99.08%ee; LCMS: [M+H] += 288.1; compound 90-2B, Rt =2.738 min, 99.10%ee; LCMS: [M+H] += 288.1.

[0814] Steps 2～6: 90A

[0815] Compound 90Awas prepared analogous to compound 89A, replacing intermediate 89-3A with intermediate 90-2A. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 90A. LCMS: [M+H] + = 755.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.85 (t, J = 56.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.21 -4.16 (m, 2H) , 4.12 -4.04 (m, 3H) , 4.00 -3.95 (m, 2H) , 3.75 -3.69 (m, 1H) , 3.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.45 -3.37 (m, 2H) , 3.28 -3.24 (m, 1H) , 2.98 -2.92 (m, 1H) , 2.84 -2.74 (m, 2H) , 2.16 -2.06 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.95 -1.84 (m, 5H) , 1.77 -1.69 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0816] Compound 90B was prepared analogous to compound 90A, replacing intermediate 90-2A with intermediate 90-2B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-75%) to afford compound 90B. LCMS: [M+H] + = 755.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.81 (t, J = 56.0 Hz, 1H) , 5.15 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 4.16 -4.07 (m, 3H) , 3.95 -3.89 (m, 2H) , 3.83 -3.66 (m, 4H) , 3.64 -3.54 (m, 2H) , 3.28 -3.24 (m, 1H) , 2.94 -2.86 (m, 2H) , 2.78 -2.71 (m, 1H) , 2.12 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.94 -1.84 (m, 5H) , 1.74 -1.67 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) .

[0817] Example 56: Synthesis of Compound 91A and Compound 91B

[0818] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (R) -6-hydroxy-6- (trifluoromethyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6- (trifluoromethyl) -1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0819] Step 1: 91-2 and 91-3A&91-3B

[0820] To a stirred solution of compound 91-1 (1.3 g, 5.53 mmol) in THF (20 mL) was added hexamethylphosphoramide (4.95 g, 27.63 mmol) , CsF (419.66 mg, 2.76 mmol) and trimethyl (trifluoromethyl) silane (2.36 g, 16.58 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. Then TBAF (11.05 mL, 11.05 mmol, 1 M in THF) was added and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for additional 3 hours. The reaction was diluted with water (50 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 15: 1) to afford compound 91-2. LCMS: [M+H] + = 306.2.

[0821] The compound 91-2 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL  IG-10, 25*250mm 10μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) NH3·MeOH, A / B =85 / 15, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 90 mL / min, Column temp: RT) to afford compound 91-3A and compound 91-3B. Analytical SFC method (column: DAICEL  IG-3 (3.0*100mm, 3μm) ; mobile phase A: Supercritical CO2, mobile phase B: MeOH + (0.05%) DEA, 5%to 40%) . Compound 91-3A, Rt =2.552 min, 99.66%ee; LCMS: [M+H] += 306.2; compound 91-3B, Rt =2.732 min, 98.62%ee; LCMS: [M+H] += 306.2.

[0822] Steps 2～6: 91A

[0823] Compound 91Awas prepared analogous to compound 89A, replacing intermediate 89-3A with intermediate 91-3A. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-83%) to afford compound 91A. LCMS: [M+H] + = 773.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.18 -4.02 (m, 6H) , 3.72 -3.67 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.42 -3.35 (m, 1H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 2.96 -2.91 (m, 1H) , 2.84 -2.73 (m, 2H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.95 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0824] Compound 91B was prepared analogous to compound 91A, replacing intermediate 91-3A with intermediate 91-3B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-80%) to afford compound 91B. LCMS: [M+H] + = 773.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 5.16 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.83 -4.75 (m, 2H) , 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.89 (m, 2H) , 3.83 -3.77 (m, 1H) , 3.73 -3.63 (m, 3H) , 3.61 -3.55 (m, 1H) , 3.29 -3.24 (m, 1H) , 2.96 -2.86 (m, 2H) , 2.79 -2.71 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.94 -1.84 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) .

[0825] Example 57: Synthesis of Compound 92

[0826] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1- (oxetan-3-yl) cyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0827] Step 1: 92-2

[0828] To a mixture of compound 92-1 (950 mg, 9.31 mmol) and dibenzylamine (2.39 g, 12.10 mmol) in DMF (7 mL) was added DIPEA (4.86 mL, 27.92 mmol) and HATU (5.31 g, 13.96 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred for 1 hour at 25 ℃. The reaction was quenched with water (50 mL) , extracted with EtOAc (3 × 15 mL) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 2: 1) to afford compound 92-2. LCMS: [M+H] + = 282.2.

[0829] Step 2: 92-3

[0830] To a stirred solution of compound 92-2 (1.3 g, 4.62 mmol) and triisopropoxy (methyl) titanium (1.31 g, 5.45 mmol) in dry THF (15 mL) was added ethylmagnesium bromide (923.68 mg, 6.93 mmol) within 5 minutes at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was diluted with MTBE (20 mL) , quenched by addition of water (20 mL) . The mixture was filtered, and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 92-3. LCMS: [M+H] + = 294.2.

[0831] Step 3: 92-4

[0832] To a stirred solution of compound 92-3 (500 mg, 1.70 mmol) in THF (5 mL) was added Pd / C (100 mg, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred for 16 hours at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The resulting mixture was filtered to afford crude compound 92-4. LCMS: [M+H] + = 114.2. The solution was directly used in the next step without further purification.

[0833] Steps 4～6: 92

[0834] Compound 92 was prepared analogous to compound 44A, replacing compound 44A-3 with compound 92-4. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19 mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 92. LCMS: [M+H] + = 759.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.71 -4.67 (m, 2H) , 4.55 -4.50 (m, 2H) , 4.20 -4.10 (m, 3H) , 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.87 (m, 1H) , 3.73 -3.70 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.34 (m, 3H) , 3.29 -3.19 (m, 2H) , 2.95 -2.87 (m, 1H) , 2.83 -2.71 (m, 2H) , 2.15 -2.04 (m, 2H) , 2.01 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.19 (s, 3H) , 0.85 -0.77 (m, 4H) .

[0835] Example 58: Synthesis of Compound 93

[0836] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1-methylcyclopropyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0837] Compound 93 was prepared analogous to compound 83, replacing compound 83-3 with 1-methylcyclopropylamine hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-70%) to afford compound 93. LCMS: [M+H] + = 717.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.10 (m, 3H) , 4.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.92 -3.86 (m, 1H) , 3.69 -3.62 (m, 2H) , 3.44 -3.33 (m, 3H) , 3.25 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.91 -2.85 (m, 1H) , 2.82 -2.71 (m, 2H) , 2.14 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.97 -1.80 (m, 5H) , 1.76 -1.69 (m, 1H) , 1.35 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) , 0.75 -0.68 (m, 2H) , 0.66 -0.59 (m, 2H) .

[0838] Example 59: Synthesis of Compound 94

[0839] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -6-hydroxy-6-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (3-methyloxetan-3-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0840] Compound 94 was prepared analogous to compound 92, replacing compound 92-4 with 3-methyloxetan-3-amine. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19 mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 92. LCMS: [M+H] + = 733.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.77 -4.74 (m, 3H) , 4.45 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.20 -4.11 (m, 3H) , 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.93 -3.87 (m, 1H) , 3.78 -3.75 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.44 -3.34 (m, 3H) , 3.29 -3.22 (m, 1H) , 2.99 -2.93 (m, 1H) , 2.83 -2.74 (m, 2H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.99 -1.82 (m, 5H) , 1.76 -1.68 (m, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) .

[0841] Example 60: Synthesis of Compound 95A

[0842] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2S, 4r) -2-hydroxy-6-oxa-9-azaspiro [3.6] decan-9-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0843] Step 1: 95-2

[0844] To a stirred solution of compound 95-1 (5.0 g, 21.71 mmol) in MeOH (50 mL) was added acetic acid (1.30 g, 21.71 mmol) , benzylamine (4.65 g, 43.43 mmol) and NaBH3CN (2.73 g, 43.43 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched by the addition of saturated NaHCO3 (50 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (30 mL × 2) . The combined organic phase was washed with saturated brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 95-2. LCMS: [M+H] + = 322.2.

[0845] Step 2: 95-3

[0846] To a stirred solution of compound 95-2 (4.3 g, 13.38 mmol) in dry THF (50 mL) was added lithium aluminum hydride (761.66 mg, 20.07 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. The reaction was quenched by the addition of water (0.8 mL) , 15%NaOH (aq) (0.8 mL) and water (2.4 mL) in sequence. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 95-3. LCMS: [M+H] + = 266.2.

[0847] Step 3: 95-4

[0848] To a solution of compound 95-3 (3.5 g, 13.19 mmol) in DCM (40 mL) was added triethylamine (4.04 mL, 29.02 mmol) and 2-chloroacetyl chloride (1.26 mL, 15.83 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with saturated NaHCO3 aqueous (20 mL) , extracted with EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was redissolved in propan-2-ol (50 mL) , then KOH (2.22 g, 39.57 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 2) to afford compound 95-4. LCMS: [M+H] + = 306.2

[0849] Step 4: 95-5

[0850] To a solution of compound 95-4 (3.0 g, 9.82 mmol) in THF (30 mL) was added HCl (30 mL, 4 M in water) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated NaHCO3 aqueous (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 95-5. LCMS: [M+H] + = 260.1

[0851] Step 5: 95-6 and 95-7A&95-7B

[0852] To a stirred solution of compound 95-5 (2.4 g, 9.26 mmol) in dry THF (30 mL) was added lithium aluminum hydride (702.58 mg, 18.51 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. The reaction was quenched by the addition of water (0.7 mL) , 15%NaOH (aq) (0.7 mL) and water (2.1 mL) in sequence. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford compound 95-6. LCMS: [M+H] + = 248.2. The compound 95-6 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL  AD-10, 25*250mm 10μm; Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: IPA + (0.05%) NH3·MeOH, A / B =85 / 15, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 100 mL / min, Column temp: RT) to afford compound 95-7A and compound 95-7B. Analytical SFC method (column: DAICEL  AD-3 (3.0*100mm, 3μm) ; mobile phase A: Supercritical CO2, mobile phase B: IPA + (0.05%) DEA, 5%to 40%) . Compound 95-7A, Rt =2.624 min, 99.28%ee; LCMS: [M+H] += 248.2; compound 95-7B, Rt =2.753 min, 98.40%ee; LCMS: [M+H] += 248.2.

[0853] Step 6: 95-8A

[0854] To a stirred solution of compound 95-7A (350 mg, 1.42 mmol) in DCM (5 mL) was added imidazole (289.01 mg, 4.25 mmol) and tert-butylchlorodimethylsilane (319.93 mg, 2.12 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 5 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 95-8A. LCMS: [M+H] + = 362.3.

[0855] Step 7: 95-9A

[0856] To a stirred solution of compound 95-8A (200 mg, 553.11 μmol) in THF (5 mL) was added Pd / C (30 mg, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred for 3 hours at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound 95-9A. LCMS: [M+H] + = 272.2.

[0857] Step 8: 95-10A

[0858] To a stirred solution of compound (S) -7- (3- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (methylthio) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (201 mg, 307.49 μmol) and compound 95-9A (83.47 mg, 307.49 μmol) in DMF (6 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (187.45 μL, 1.08 mmol) and 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide (131.82 mg, 368.99 μmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched by addition of water (50 mL) , EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 95-10A. LCMS: [M+H] + = 907.4

[0859] Steps 9～11: 95A

[0860] Compound 95Awas prepared analogous to compound 67A, replacing intermediate 67-7A with intermediate 95-10A. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 95A. LCMS: [M+H] + = 745.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.20 -4.13 (m, 2H) , 4.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.97 -3.91 (m, 1H) , 3.87 -3.77 (m, 3H) , 3.72 -3.68 (m, 2H) , 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.57 -3.51 (m, 1H) , 3.24 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.83 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.72 (m, 1H) , 2.41 -2.35 (m, 1H) , 2.31 -2.25 (m, 1H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.94 -1.76 (m, 7H) , 1.74 -1.67 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0861] Example 61: Synthesis of Compound 95B

[0862] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2R, 4s) -2-hydroxy-6-oxa-9-azaspiro [3.6] decan-9-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0863] Compound 95B was prepared analogous to compound 95A, replacing intermediate 95-7A with intermediate 95-7B. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 95B. LCMS: [M+H] + = 745.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.37 -4.30 (m, 1H) , 4.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.95 -3.78 (m, 3H) , 3.76 -3.65 (m, 3H) , 3.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 3.56 -3.49 (m, 1H) , 3.25 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.95 -2.90 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.73 (m, 1H) , 2.33 -2.21 (m, 2H) , 2.15 -2.06 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.93 -1.83 (m, 5H) , 1.82 -1.68 (m, 3H) , 1.36 (s, 9H) .

[0864] Example 62: Synthesis of Compound 96

[0865] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -4- (2-acetyl-3-methyl-7, 8-dihydro-4H-pyrazolo [1, 5-a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -yl) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0866] Step 1: 96-2

[0867] To a stirred solution of compound (S) -7- (3- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -2- (methylthio) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-4-ol (274.33 mg, 419.66 μmol) and compound 96-1 (100 mg, 419.66 μmol) in DMF (5 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (255.84 μL, 1.47 mmol) and 1, 1, 1-trifluoro-N-phenyl-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide (179.91 mg, 503.60 μmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched by addition of water (50 mL) , EtOAc (15 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 96-2. LCMS: [M+H] + = 874.4

[0868] Step 2: 96-3

[0869] To a mixture of compound 96-2 (270 mg, 308.94 μmol) in THF (5 mL) was added m-CPBA (156.80 mg, 772.35 μmol, 85%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred for 1 hour at 25 ℃. The reaction was quenched by the addition of saturated NaHSO3 (10 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic phase was washed with saturated brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 1: 1) to afford compound 96-3. LCMS: [M+H] + = 906.4.

[0870] Step 3: 96-4

[0871] To a solution of compound 20-2D (CN 2024 / 083328) (58.36 mg, 242.84 μmol) in dry THF (5 mL) was added sodium hydride (26.49 mg, 1.10 mmol, 60%purity) at 0 ℃. The reaction was stirred for 0.5 hours at 0 ℃. Then compound 96-3 (200 mg, 220.76 μmol) was added and the resulting mixture was stirred for 2.5 hours at 25 ℃. The reaction mixture was quenched by saturated solution of NH4Cl (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic phase was washed with saturated brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 96-4. LCMS: [M+H] + = 1066.7.

[0872] Step 4: 96-5

[0873] To a stirred solution of compound 96-4 (200 mg, 187.58 μmol) in dry THF (5 mL) was added methylmagnesium bromide (562.75 μL, 562.75 μmol, 1 M in THF) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched by saturated solution of NH4Cl (20 mL) , extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic phase was washed with saturated brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 96-5. LCMS: [M+H] + = 1021.7.

[0874] Step 5: 96

[0875] A solution of compound 96-5 (160 mg, 156.69 μmol) in TFA (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 50%-80%) to afford compound 96. LCMS: [M+H] + = 781.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.16 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.73 -4.65 (m, 2H) , 4.53 -4.47 (m, 1H) , 4.36 -4.29 (m, 1H) , 3.98 -3.86 (m, 3H) , 3.76 -3.70 (m, 1H) , 3.60 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 3.24 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H) , 2.91 -2.82 (m, 2H) , 2.72 -2.66 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.32 -2.22 (m, 1H) , 2.18 -2.00 (m, 6H) , 1.89 -1.75 (m, 5H) , 1.69 -1.62 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0876] Example 63: Synthesis of Compound 97

[0877] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (6, 6-difluoro-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0878] Compound 97 was prepared analogous to compound 2A, replacing (S) -6-methyl-1, 4-oxazepan-6-ol hydrochloride with 6, 6-difluoro-1, 4-oxazepane hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 40%-70%) to afford compound 97. LCMS: [M+H] + = 725.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.53 -4.43 (m, 1H) , 4.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.09 -3.98 (m, 4H) , 3.96 -3.79 (m, 3H) , 3.71 -3.61 (m, 2H) , 3.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 2.95 -2.91 (m, 1H) , 2.86 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.72 (m, 1H) , 2.15 -2.05 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.94 -1.83 (m, 5H) , 1.75 -1.67 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0879] Example 64: Synthesis of Compound 98

[0880] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- (2-oxo-6-oxa-9-azaspiro [3.6] decan-9-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (tert-butyl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0881] Step 1: 98-1

[0882] To a solution of compound 94-12B (300 mg, 272.88 μmol) in THF (5 mL) was added TBAF (214.04 mg, 818.65 μmol, 1.0 M in THF) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 3 hours. The reaction was diluted with water (20 mL) , extracted with EtOAc (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 98-1. LCMS: [M+H] + = 985.7.

[0883] Step 2: 98-2

[0884] To a solution of compound 98-1 (130 mg, 131.96 μmol) in DCM (5 mL) was added (1, 1-diacetoxy-3-oxo-1, 2-benziodoxol-1-yl) acetate (72.76 mg, 171.55 μmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with saturated solution of sodium thiosulfate (10 mL) , extracted with EtOAc (3 × 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (DCM: MeOH = 20: 1) to afford compound 98-2. LCMS: [M+H] + = 983.6.

[0885] Step 3: 98

[0886] A solution of compound 98-2 (150 mg, 152.58 μmol) in TFA (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 45%-80%) to afford compound 98. LCMS: [M+H] + = 743.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.14 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.19 -4.09 (m, 2H) , 4.07 -3.97 (m, 3H) , 3.93 -3.73 (m, 4H) , 3.72 -3.68 (m, 1H) , 3.66 -3.60 (m, 1H) , 3.25 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.12 -2.98 (m, 1H) , 2.96 -2.90 (m, 3H) , 2.84 (dd, J = 20.0, 4.0 Hz, 1H) , 2.78 -2.72 (m, 1H) , 2.18 -1.95 (m, 6H) , 1.94 -1.82 (m, 5H) , 1.74 -1.67 (m, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0887] Example 65: Synthesis of Compound 99A

[0888] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (S) -3-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0889] Compound 99Awas prepared analogous to compound 9, replacing compound 9-1 with (S) -3-methyl-1, 4-oxazepane hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*30mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 35%-60%) to afford compound 99A. LCMS: [M+H] + = 777.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.33 -4.25 (m, 1H) , 4.22 -4.15 (m, 2H) , 4.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.99 -3.85 (m, 3H) , 3.84 -3.78 (m, 1H) , 3.70 -3.64 (m, 1H) , 3.60 -3.55 (m, 1H) , 3.54 -3.43 (m, 9H) , 3.24 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.03 -2.96 (m, 1H) , 2.84 -2.72 (m, 2H) , 2.29 -2.19 (m, 1H) , 2.15 -2.07 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.00 -1.83 (m, 6H) , 1.77 -1.70 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 1.17 (td, J = 8.0, 4.0 Hz, 6H) .

[0890] Example 66: Synthesis of Compound 99B

[0891] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (R) -3-methyl-1, 4-oxazepan-4-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0892] Compound 99B was prepared analogous to compound 99A, replacing (S) -3-methyl-1, 4-oxazepane hydrochloride with (R) -3-methyl-1, 4-oxazepane hydrochloride. The crude product was purified by Prep-HPLC (Chromatographic columns: Waters Xbridge, 250*19mm, 5μm, ACN-H2O (0.1%NH3) ; Gradient: (ACN) : 55%-80%) to afford compound 99B. LCMS: [M+H] + = 777.5. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.71 -4.65 (m, 1H) , 4.24 -4.17 (m, 2H) , 4.09 -4.05 (m, 2H) , 3.92 -3.76 (m, 3H) , 3.73 -3.62 (m, 2H) , 3.55 -3.48 (m, 9H) , 3.27 -3.23 (m, 1H) , 3.10 -3.00 (m, 1H) , 2.91 -2.76 (m, 2H) , 2.20 -2.10 (m, 2H) , 2.07 -1.88 (m, 8H) , 1.86 -1.73 (m, 3H) , 1.19 -1.15 (m, 9H) .

[0893] Example 67: Synthesis of Compound 100A and Compound 100B

[0894] (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2R, 5R) -2, 5-dimethylpiperidin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide or (3S, 7aS) -7a- ( ( ( (S) -7- (3-amino-2-fluoro-5- (prop-1-yn-1-yl) -6- (trifluoromethyl) phenyl) -4- ( (2S, 5S) -2, 5-dimethylpiperidin-1-yl) -7, 8-dihydro-5H-pyrano [4, 3-d] pyrimidin-2-yl) oxy) methyl) -N- (1, 3-diethoxypropan-2-yl) hexahydro-1H-pyrrolizine-3-carboxamide

[0895] Step 1: 100-2

[0896] To a solution of compound 100-1 (6.2 g, 30.50 mmol) in dry THF (60 mL) was added sodium bis (trimethylsilyl) amide (2 M in THF, 39.65 mmol, 19.82 mL) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours. Then iodomethane (12.99 g, 91.50 mmol, 5.70 mL) was added and the resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 48 hours. The reaction was quenched with saturated NH4Cl (20 mL) , extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 5: 1) to afford compound 100-2. LCMS: [M+H] + = 218.2.

[0897] Step 2: 100-3 and 100-4P1&100-4P2&100-4P3&100-4P4

[0898] To a solution of compound 100-2 (4 g, 18.41 mmol) in THF (40 mL) was added borane tetrahydrofuran complex (25.77 mL, 64.43 mmol, 2.5 M in THF) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction was stirred at 70 ℃ for 3 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was diluted with water (50 mL) , extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (PE: EtOAc = 10: 1) to afford compound 100-3. LCMS: [M+H] + = 204.2.

[0899] The compound 100-3 was separated by preparative SFC (System: Waters SFC 150, Column name: DAICEL  IC-10, Column size: 25*250mm, 10μm, Mobile Phase A: Supercritical CO2, Mobile Phase B: MeOH + (0.05%) DEA, A / B = 90 / 10, Wavelength: 214 nm / 254nm, Flow Rate: 90mL / min, Column temp: RT, Injection: 0.6 mL, Cycle time: 6.18 min) to afford compound 100-4P1, 100-4P2, 100-4P3 and 100-4P2. Analytical SFC method (column: DAICEL  IC-3, 3.0*100mm, 3μm, mobile phase A: Supercritical CO2, mobile phase B: MeOH + (0.05%) DEA; Gradient: 95%to 5%) . Compound 100-4P1, Rt =2.760 min, 98.46%ee; LCMS: [M+H] += 204.2; compound 100-4P2, Rt =3.095 min, 98.70%ee; LCMS: [M+H] += 204.2; compound 100-4P3, Rt = 3.038 min, 98.33%ee; LCMS: [M+H] += 204.2; compound 100-4P4, Rt = 3.295 min, 99.14%ee; LCMS: [M+H] += 204.2;

[0900] Step 3: 100-5A

[0901] To a stirred solution of compound 100-4P1 (700 mg, 3.44 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (183.2 mg, 10%purity) at 25 ℃. The reaction was stirred overnight at 25 ℃ under H2 (1 atm) atmosphere. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with MeOH (5 mL × 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude compound...

Claims

A compound of Formula (I) :or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R1 and R2 are each independently selected from oxo, H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;R7 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, and dialkylamino are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;Ring A is selected from C6 aryl and heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;each R3 is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;each Ra is independently selected from C1-4 alkyl, F, Cl, Br, and I;m is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;R4 isor heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf;Rc1 and Rc2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;each Rf is independently Re; ortwo Rf together with the same atom to which they are attached form a 3-5 membered carbocyclyl or heterocyclyl ring optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re; ortwo Rf together with the adjacent atoms to which they are attached form a 3-5 membered carbocyclyl or heterocyclyl ring or 5-6 membered aryl or heteroaryl ring, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl ring optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re; ortwo Rf together with the non-adjacent atoms to which they are attached form - (CH2) 1-2-, wherein the - (CH2) 1-2-may optionally be substituted with one or more C1-3 alkyl, F, or Cl;L is -C (RL1RL2) -, wherein RL1 and RL2 are each independently selected from H and C1-3 alkyl;Ring B iseach R5 is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, and di-C1-4 alkylamino, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, or 3 OH or F;R6 isor heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;Rb1 and Rb2 are each independently selected from H, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;or, Rb1 and Rb2 together with the nitrogen atom to which they are attached form 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl optionally comprises one or two additional heteroatoms selected from N, O, and S and is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re;each Re is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, oxo, C1-4 alkyl, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C1-4 alkoxy, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, C (O) -N (C1-4 alkyl) 2, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 substituents selected from C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy substituted with halogen, hydroxy, F, Cl, Br, I, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) -O-C1-4 alkyl, C (O) -NH-C1-4 alkyl, and C (O) -N(C1-4 alkyl) 2, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs;each Re’ is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkoxy, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkoxy is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 F, Cl, Br, or I, and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rs; andeach Rs is independently selected from oxo, F, Cl, Br, I, OH, NH2, NO2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C3-10 cycloalkyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each optionally substituted;wherein one or more hydrogen in the compound of Formula (I) may optionally be replaced with one or more deuterium.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1, wherein the compound is of Formula (I-1) :or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:R3a and R3b are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra;each Ra is independently selected from F, Cl, Br, and I; andR4 and R6 are as defined in claim 1.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or 2, wherein R4 isThe compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-3, wherein one ofRc1 and Rc2 is H or C1-6 alkyl, and the other of Rc1 and Rc2 is C1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ .The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 1 or 2, wherein R4 is heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 5, wherein R4 is heterocyclyl comprising one 3-to 8-membered ring and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 5, wherein R4 is heterocyclyl comprising two 3-to 8-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Rf.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-7, wherein R6 isThe compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 8, wherein one ofRb1 and Rb2 is H or C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , and the other of Rb1 and Rb2 is selected from C1-6 alkyl (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, or hexyl) , C3-10 cycloalkyl (including bridged-or spiro-ring system, e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl) , heterocyclyl comprising one or two 3-to 8-membered rings (e.g., one or two 3-to 6-membered rings) and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, C6-10 aryl (e.g., phenyl) , and heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re’ , and wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-7, wherein R6 is heteroaryl comprising one or two 5-to 6-membered rings and 1-5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of claim 10, wherein R6 is heteroaryl comprising one 5-to 6-membered ring and 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or 6 Re.The compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 2-11, wherein R3a and R3b are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, wherein the alkyl, alkoxy, alkylamino, dialkylamino, alkenyl, alkynyl, and cycloalkyl are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 Ra.A compound selected from Table 1, or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.Use of a compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-13, in the preparation of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with a KRAS mutation.A compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-13, for use in treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation.A method of treating a disease or disorder associated with a KRAS mutation, comprising administering to a subject in need thereof a compound or the stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof of any one of claims 1-13.

Images