Pyrazolopyrimidine compounds and analogues and use thereof

Abstract

The present disclosure provides a substituted pyrazolopyrimidine compound represented by Formula A, analogs thereof, and uses thereof. Specifically, the disclosure provides a compound of Formula A, stereoisomers, tautomers, N‐oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein each group is as described herein. The compounds of the disclosure are WEE1 inhibitors or dual inhibitors of WEE1 and PKMYT1, and are useful for treating or preventing diseases or disorders caused by abnormal activity of WEE1 and / or PKMYT1, or for the manufacture of a medicament for treating or preventing diseases or disorders caused by abnormal activity of WEE1 and / or PKMYT1.

Description

PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND ANALOGUES AND USE THEREOFTechnical Field

[0001] The disclosure relates to pyrazolopyrimidine compounds and their analogs as WEE1 inhibitors or dual inhibitors of WEE1 and PKMYT1, and the use thereof. Technical Background

[0002] Accurate and complete DNA replication is crucial for cell survival and division. To ensure accurate complete of DNA replication, multiple cell cycle checkpoints monitor the entire process of DNA replication in real-time during cell division (Zeman M K and et al, Nature cell biology, 2014, 16 (1) : 2-9; Barnum K J and et al, Cell cycle control: mechanisms and protocols, 2014: 29-40) . Mammalian cell cycle checkpoint dependent regulation by CDKs family proteins (Malumbres M and et al, Nature reviews cancer, 2009, 9 (3) : 153-166) . The WEE1 family of kinases is a key component of the G2 / M cell cycle checkpoint, and it controls the progression of the cell cycle from G2 phase to mitosis phase by regulating the activity of downstream CDK1. WEE1 is mainly distributed in the nucleus and maintains a relatively high concentration. It prevents cells from entering mitosis by phosphorylating CDK1. Inhibiting the activity of Wee1 can selectively promote the death of cancer cells with defective cell cycle checkpoints, while having little effect on normal cells with normal cell cycle checkpoints. Therefore, Wee1 kinase inhibitors may be targeted drugs for the treatment of cancer and other cell proliferation disorders. Protein kinase membrane associated tyrosine / threonine 1 (PKMYT1 / MYT1) belongs to the WEE1 kinase family, regulating the activity of CDK1 and CDK2 through phosphorylation, inhibits PKMYT1, and activates CDK1, leading to cell division. This causes tumor cells carrying DNA mutations and chromosomal instability to directly enter mitosis and ultimately die (Ghelli Luserna di Ror à A and et al, Journal of Hematology&Oncology, 2020, 13 (1) : 1-17) . In addition, inhibiting PKMYT1 is an effective strategy for treating cancer with CCNE1 amplification (Gallo D, Young J T F and et al, Nature, 2022, 604 (7907) : 749-756) . Studies have demonstrated that PKMYT1 is overexpressed to varying degrees in multiple types of cancer cells and exerts a critical role in tumor growth (Shao C and et al, Translational Lung Cancer Research, 2021, 10 (12) : 4600) . The PKMYT1 gene is expected to become a new drug target for the treatment of this type of tumor.

[0003] At present, several WEE1 kinase inhibitors such as Zn-c3, Debio0123, SC0191, and SY4835 are in the clinical research stage, although these WEE1 kinase inhibitors have shown certain clinical efficacy, they are still associated with significant clinical toxicities and side effects, leading to poor patient tolerability.

[0004] In recent years, various PKMYT1 inhibitors have been reported and disclosed, such as WO2021195781, WO2023155870, WO2023155871, WO2023155892, WO2023174329, WO2023174397, WO2023177356, WO2023198199, WO2023220831, WO2024012409, WO2024061343, CN117510503, and WO2024084450. Among them, Lunresertib (RP6306) is a pioneering (first in class) selective PKMYT1 inhibitor, which has a selective killing effect on tumor cells amplified by CCNE1 and can inhibit tumor growth in xenograft models amplified by CCNE1 (David G and et al, Nature, 2022, 604 (7907) : 749-756) . In addition, PKMYT1 inhibitors can be used in combination with other targeted drugs, including ATR inhibitors and WEE1 inhibitors, for example, preclinical data on the combination of Lunresertib and ATR inhibitors as well as WEE1 inhibitors were reported at the AACR-NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer Therapy International Conference in October 2023, demonstrating encouraging synergistic effects and efficacy of Lunrsertib+ATR inhibitors and Lunsertib+WEE1 inhibitors. Lunresertib is currently undergoing multiple clinical trials, including monotherapy and combination therapy with ATR inhibitors, as well as combination chemotherapy for the treatment of solid tumors. The first phase I clinical trial of human administration showed preliminary monotherapy anti-tumor activity of Lunresertib, and its combination therapy with ATR inhibitor Camonsertib (RP3500) showed higher anti-tumor activity than monotherapy (ClinicalTrials. gov ID: NCT04855656) .

[0005] In conclusion, there is an urgent need to research and develop novel Weel kinase inhibitors with higher efficacy and selectivity, as well as compounds that simultaneously inhibit both WEEl kinase and PKMYT1 kinase. Summary of the Disclosure

[0006] The disclosure provides compounds as represented by Formulae A, I, II, III, IV (including Formulae IVa, IVb, IVc, and IVd) , and Formula V (including Formulae Va and Vb) . The compounds can be used as WEE1 inhibitors or as dual inhibitors of WEE1 and PKMYT1.

[0007] The disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising an effective amount of the compound of Formulae A, I, II, III, IV (including Formulae IVa, IVb, IVc, and IVd) , and Formula V (including Formulae Va and Vb) . The pharmaceutical compositions can be used for the treatment of cancer.

[0008] In a specific embodiment, the pharmaceutical composition may further contain one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents.

[0009] In a specific embodiment, the pharmaceutical composition may further contain at least one known anticancer drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0010] The disclosure is also directed to methods for the preparation of novel compounds of Formulae A, I, II, III, IV (including Formulae IVa, IVb, IVc, and IVd) , and Formula V (including Formulae Va and Vb) . DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0011] It should be understood that the characteristics of the embodiments described herein can be arbitrarily combined to form the technical solution of this disclosure. The definition of each group herein can apply to any of the embodiments described herein. For example, the definitions of the substituents of alkyl herein apply to any of the embodiments described herein unless the substituents of alkyl are clearly defined in the embodiment.

[0012] The term “hydrogen (H) ” as employed herein includes its isotopes deuterium (D) and tritium (T) .

[0013] The term “heteroatoms” as employed herein includes oxygen (O) , sulfur (S) and nitrogen (N) .

[0014] The term "alkyl" as used herein refers to a straight-chain or branched-chain group containing up to ten carbon atoms. The number of carbon atoms in the alkyl group may be 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10, or within a range formed by any two of the aforementioned numbers. Useful alkyl groups include straight-chain or branched C1-10 alkyl, preferably C1-6 alkyl. In some embodiments, alkyl is C1-4 alkyl. In some embodiments, alkyl is C1-3 alkyl. In some embodiments, alkyl is deuterated C1-3 alkyl. Typical C1-10 alkyl groups include methyl, trideuteromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (such as 3-pentyl) , hexyl and octyl groups, which may be optionally substituted. In some embodiments, the alkyl group is substituted with deuterium, such as deuterated methyl.

[0015] The term “alkenyl” as used herein refers to a straight or branched chain radical of 2-10 carbon atoms, unless the chain length is limited thereto, where is at least one double bond between two of the carbon atoms in the chain. The number of carbon atoms in the alkenyl group may be 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10, or within a range formed by any two of the aforementioned numbers. Preferably, the alkenyl is a C2-6 alkenyl. Typical alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl and 2-butenyl.

[0016] The term “alkynyl” as used herein refers to a straight or branched chain containing 2-10 carbon atoms, unless the chain length is limited thereto, where at least two carbon atoms in the chain have a triple bond. The number of carbon atoms in the alkynyl group may be 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10, or within a range formed by any two of the aforementioned numbers. Preferably, the alkynyl is a C2-6 alkynyl. Typical alkynyl groups include acetylenyl, 1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl.

[0017] The term "alkoxy" as used herein refers to an oxy group substituted with an alkyl group as described herein. Preferred alkoxy groups are C1-6 alkoxy or C1-4 alkoxy. Exemplary alkoxy groups include methoxy, ethoxy, etc. The alkyl in the alkoxy groups may be optionally substituted. Substituents of alkoxy groups include, without limitation, halogen, morpholino, amino (including alkylamino and dialkylamino) , and carboxy (including esters thereof) .

[0018] Useful amino and optionally substituted amino groups are -NR'R”, wherein R' and R” each are independently hydrogen, an optionally substituted C1-10 alkyl, an optionally substituted C3-8 cycloalkyl, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl. Preferably, R' and R” each are independently hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl, an optionally substituted 3-6 membered heterocyclic group or an optionally substituted 5 membered heteroaryl, or R' and R” together with the N to which they are attached form an optionally substituted 4-7 membered cyclic amino group, which optionally comprises one or more (such as 2, 3) additional heteroatoms selected from a group consisting of O, N and S. Preferably, the amino groups include -NH2, -NHR' and -NR'R”, wherein R' and R” are each independently selected from a group consisting of an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or an optionally substituted 3-6 membered heterocyclic group.

[0019] The term “oxo” as used herein refers to =O.

[0020] The term “aryl” as used herein by itself or as part of another group refers to monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic groups containing 6 to 14 carbon atoms. Aryl may be substituted by one or more substituents as described herein.

[0021] Useful aryl groups include C6-14 aryl groups, preferably C6-10 aryl groups. Typical C6-14 aryl groups include phenyl, naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indenyl, azulyl, biphenyl, biphenylene and fluorenyl.

[0022] The term “carbocyclic group” or “carbocyclyl” as used herein includes saturated or partially saturated cyclic groups formed by carbon and hydrogen. Exemplary carbocyclyl groups include cycloalkyl, cycloalkenyl, and cycloalkynyl. Carbocyclyl groups (such as cycloalkyl, cycloalkenyl, and cycloalkynyl) may be spiro ring groups, fused ring groups, or bridged ring groups. The carbocyclyl group may contain 3 to 15 ring carbon atoms, for example, 3 to 12, 4 to 8, etc. An exemplary cycloalkyl is C3-8 cycloalkyl, such as C3-6 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl. Typical cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and bridged C5-10 cycloalkyl, etc. An exemplary cycloalkenyl is C3-8 cycloalkenyl, such as C3-6 cycloalkenyl or C3-4 cycloalkenyl. Exemplary cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cycloheptenyl, cyclohexenyl, and cyclooctenyl. The carbocyclyl group may be substituted with one or more substituents as described herein. The carbocyclyl group of the present invention may be a monocyclic group or a bicyclic group, wherein the bicyclic group may be a fused ring group, a bridged ring group, or a spiro ring group.

[0023] Useful halo or halogen groups include fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .

[0024] An acyl group is a functional group containing a carbonyl group (C=O) , which can be represented as R-C (O) -, wherein R is an alkyl group as described herein. Useful acyl groups include C1-6 acyl or C1-3 acyl groups, such as acetyl. Acyl may be optionally substituted by group selected from halo, amino and aryl, wherein the amino and aryl may be optionally substituted. When acyl is substituted by halo, the number of halogen substituents may be in the range of 1-5. Examples of substituted acyls by halo include chloroacetyl and pentafluorobenzoyl. When acyl is substituted by amino, amino group may be substituted by one or two substituents as described herein. In some embodiments, aminoacyl is -C (O) -NR'R”, wherein R' and R” each are independently hydrogen, an optionally substituted C1-10 alkyl, an optionally substituted C3-8 cycloalkyl, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl. Preferably, R' and R” each are independently hydrogen, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C3-6 cycloalkyl or an optionally substituted 3-6 membered heterocyclic group.

[0025] The term “amido group” is an amino group substituted by an acyl group, and can be represented as R-C (O) -NH-, where R is an alkyl group as described herein. Exemplary amido groups include those in which R is methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, etc.

[0026] The sulfonyl group as used herein refers to R-S (=O) 2-, where R can be an alkyl group, as described herein. The C1-4 sulfonyl group herein refers to the sulfonyl group with R as the C1-4 alkyl group.

[0027] The term “heteroaryl” as used herein refers to a group having 5 to 18 ring atoms, preferably 5 to 14 ring atoms, 5 to 10 ring atoms, 12 to 18 ring atoms, 12 to 16 ring atoms or 12 to 14 ring atoms, with 6, 10 or 14 π electrons shared in a cyclic array. Ring atoms are carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from a group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. Heteroaryl may be optionally substituted by one or more substituents as described herein.

[0028] Useful heteroaryl groups include thienyl (thiophenyl) , benzo [d] isothiazol-3-yl, benzo [b] thienyl, naphtho [2, 3-b] thienyl, thianthrenyl, furyl (furanyl) , pyranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxanthiinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl (pyridinyl, including without limitation 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl) , pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4H-quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalzinyl, naphthyridinyl, quinozalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl, isoxazolyl, furazanyl, phenoxazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydrocyclopenta [c] pyrazol-3-yl, benzoisoxazolyl such as 1, 2-benzoisoxazol-3-yl, benzimidazolyl, 2-oxindolyl, thiadiazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, imidazopyridazinyl, imidazopyridyl, triazolopyridazinyl, tetrahydropyridopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrrolopyridyl, pyrrolopyrazinyl, triazolopyrazinyl, thiophenoquinolinyl, furanoquinolinyl, thiazoloquinolinyl, pyrazoquinolinyl, pyrroquinolinyl, imidazoquinolinyl, oxazoquinolinyl, etc. Where the heteroaryl group contains a nitrogen atom in a ring, such nitrogen atom may be in the form of an N-oxide, e.g., a pyridyl N-oxide, pyrazinyl N-oxide and pyrimidinyl N-oxide.

[0029] The term “heterocyclic group” or “heterocyclyl” as used herein refers to a saturated or partially saturated 3-7 membered monocyclic group, 7-10 membered bicyclic group, 11-14 membered tricyclic group, spiro ring group, fused ring group or bridged ring system, which consists of carbon atoms and one to four heteroatoms selected from a group consisting of O, N, and S. In some embodiments, the heteroatoms nitrogen and / or sulfur in the heterocyclic group can be optionally oxidized and the nitrogen can be optionally quaternized. The heterocyclic group also includes fused heterocycles formed by fusing any heterocycle from the monocyclic or bicyclic systems defined above with an aromatic ring (such as a benzene ring) or a heteroaromatic ring (such as a pyridine ring, pyrazole ring, imidazole ring, etc. ) . Carbon atoms or nitrogen atoms of the heterocyclic group may be substituted if the resulting compound is stable. The heterocyclic group may be substituted by one or more substituents as described herein.

[0030] Useful saturated or partially saturated heterocyclic groups include tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, 1, 4-diazepanyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indoline, isoindoline, quinuclidinyl, morpholinyl, isochromanyl, chromanyl, pyrazolidine, pyrazolinyl, tetrahydroisoquinolyl, tetronoyl and tetramoyl, which may be optionally substituted by one or more substituents as described herein.

[0031] As used herein, the term "unsaturated ring" includes aromatic rings.

[0032] As used herein, unless otherwise described, when substituted, the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, amino, carbocyclyl, heterocyclic group, aryl or heteroaryl as described in any embodiment herein may be substituted by one or more (such as 1, 2, 3, or 4) substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, nitro, cyano, C1-6 amido, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 acyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, heterocyclic, heteroaryl, oxo and carbonyl, etc. The substituent itself may also be optionally substituted. More preferred substituents include without limitation halogen, hydroxyl, cyano, amino, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, -NR′R″ and C1-6 acyl.

[0033] It should be understood that in each embodiment, when the substituent is a heterocyclic group, aryl or heteroaryl, the number thereof is usually 1.

[0034] Specifically, the present disclosure provides compounds represented by Formula A and the stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein: A1 is N or CRa1; A2 is N or CRa2; Y is selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl; Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; L is absent, or is selected from O, S, Se, optionally substituted C1-3 alkylene, and NRL1; Q is selected from optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted carbocyclyl, and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R”; R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl; Ra1 and Ra2 are each independently H, halogen, cyano, or optionally substituted C1-6 alkyl; RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-8 carbocyclyl; or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl; R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; or R' and R”, together with the nitrogen atom to which they are both attached, form an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; wherein, any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.

[0035] In Formula A and each structural formula described in the disclosure, when the each alkyl, alkylene, alkenyl, and alkynyl groups in the definitions of the each substituents are substituted, the substituents may include deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, nitro, amino (-NR′R″) , alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, etc., the number of the substituents may independently be 1, 2, 3, 4, or 5, R′ and R″ are as defined herein, and are preferably each independently H, C1-4 alkyl, or C3-8 cycloalkyl. For example, a substituted alkyl group may be hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, aralkyl, heteroarylalkyl, haloalkyl, etc. It should be understood that when the substituent is a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cyano, or nitro group, the number of such substituents is usually 1; when the substituent is, for example, halogen, the number of substituents may be up to 5 halogen groups depending on the carbon chain length of the alkyl, alkylene, alkenyl, or alkynyl group; and exemplary such substituents include trifluoromethyl, pentafluoroethyl, etc. In some embodiments, in Formula A and each structural formula of the present invention, the each alkyl, alkylene, alkenyl, and alkynyl groups in the definitions of the each substituents are each optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from deuterium, hydroxyl, nitro, amino, and halogen.

[0036] In the compounds represented by Formula A and each structural formula described in the disclosure, when the each cycloalkyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups in the definitions of the each substituents are substituted, the number of the substituents may independently be 1, 2, 3, 4, or 5, wherein the each substituents may include halogen, hydroxy, carboxyl, amino (-NR′R″) , nitro, cyano, oxo (=O) , C1-6 amido, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 acyl, C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, and carbonyl, preferably including halogen, hydroxy, cyano, amino, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, and C1-6 acyl. The C1-6 amido, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, and C1-6 acyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from deuterium, cyano, hydroxy, nitro, amino, aryl, heteroaryl, and halogen. The C6-10 aryl, C3-8 cycloalkyl, heteroaryl, and heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents selected from halogen, hydroxy, carboxyl, amino, nitro, cyano, C1-6 amido, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 acyl, and carbonyl.

[0037] In one or more embodiments of the compound of Formula A, A1 is N or CRa1; A2 is N or CRa2; Y is selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl; Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; L is selected from O, S, optionally substituted C1-3 alkylene, and NRL1; Q is selected from optionally substituted heterocyclyl and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R”; R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; Ra1 and Ra2 are each independently H, halogen, cyano, or optionally substituted C1-6 alkyl; RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-8 carbocyclyl; or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl; R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkyl and optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; or R' and R”, together with the nitrogen atom to which they are both attached, form an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; wherein, any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.

[0038] In one or more embodiments of the compound of Formula A, when the C1-6 alkyl group in the definitions of Ra1 and Ra2 is substituted, the substituent (s) may be 1 to 5 groups selected from halogen, hydroxy, and -NR′R″, wherein R′ and R″ are as defined herein, and are preferably each independently H, C1-4 alkyl, or C3-6 cycloalkyl. In some embodiments, Ra1 and Ra2 are each independently H, F, cyano, or optionally substituted C1-3 alkyl. In some embodiments, Ra1 and Ra2 are both H.

[0039] In one or more embodiments of the compound of Formula A, A1 and A2 are each independently N or CH. In some embodiments, at least one of A1 and A2 is N, and the other is N or CH. In some embodiments, both A1 and A2 are N. In some embodiments, both A1 and A2 are CH.

[0040] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Y is selected from optionally substituted 6-14 membered aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. In some embodiments, Y is selected from optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroaryl, optionally substituted 8-10 membered bicyclic heterocyclyl, and optionally substituted 11-14 membered tricyclic heterocyclyl. In some embodiments, the 5-or 6-membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, such as pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, 2-pyridonyl and thiazolyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a bicyclic or tricyclic heterocyclyl formed by fusing a monocyclic or bicyclic heterocyclyl with an aromatic ring (e.g., a benzene ring) or a heteroaromatic ring (e.g., a pyridine ring, pyrazole ring, imidazole ring, etc. ) , for example, tetrahydroisoquinolinyl, isochromanyl, hexahydropyrazinobenzoxazinyl, or hexahydrooxazinobenzoxazinyl. Preferably, said heterocyclyl contains at least one nitrogen atom and / or one oxygen atom.

[0041] In the disclosure, the number of substituents on Y may be 1, 2, or 3, and may be selected from halogen, cyano, hydroxy, amino (-NR’R”) , =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -Se-C1-3 alkylene-NR′R″, optionally substituted -Se- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -Se-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted 6-14 membered aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 cycloalkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. Preferably, the substituents are selected from halogen, cyano, =O, amino (-NR’R”) , optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkenyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl, wherein R′ and R″ are as defined herein, and preferably R′ and R″ are each independently H, optionally substituted C1-6 alkyl (such as C1-6 alkyl substituted with NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl) , or optionally substituted C3-8 cycloalkyl. Preferably, in the substituents on Y described herein, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, C3-8 cycloalkenyl, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, -O- (4-14 membered heterocyclyl) , -O-C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkylthio, -S-C3-6 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, oxo, halogen, hydroxy, amino (-NR′R″) , cyano, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, amino (-NR′R″) -substituted C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, halo C2-4 alkenyl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, -C3-6 carbocyclyl, C1-3 alkyl-substituted 4-14 membered heterocyclyl and 4-14 membered heterocyclyl; wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably R′ and R″ are each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl as a substituent on Y is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, and more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. Preferably, the amino group as a substituent on Y is -NR′R″, wherein R′ and R″ are as defined herein, and preferably each is independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. More preferably, the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl.

[0042] In some embodiments, in the substituents on Y, the 4-14 membered heterocyclyl is selected from: wherein *2 indicates the attachment point of the group to Y, T1 is CRw2 or N, Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy, Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R”) , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy, or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl, q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2, q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. Preferably, the above optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, and optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl may each independently be substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, cyano, oxo (=O) , and -NR”'R””, wherein R”' and R”” are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl (e.g., CD3) , or C1-3 acyl. In some embodiments, Rw2 is H or cyano. In some embodiments, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R””-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, or amino (-NR'R”) . Except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, the 4-14 membered heterocyclyl may be optionally further substituted, preferably with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl.

[0043] In some embodiments, Y is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl group. Preferably, the 5-or 6-membered heteroaryl group is a nitrogen-containing heteroaryl group, such as pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, 2-pyridonyl and thiazolyl. When the phenyl or 5-or 6-membered heteroaryl group is substituted, the substituents are as described above, preferably they may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, cyano, =O, hydroxy, amino (-NR’R”) , optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -Se-C1-3 alkylene-NR′R″, optionally substituted -Se- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -Se-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. In some embodiments, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkenyl, -O- (4-14 membered heterocyclyl) , -S- (4-14 membered heterocyclyl) , phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-14 membered heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, oxo, halogen, hydroxy, amino (-NR’R”) , cyano, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, amino (-NR′R″) -substituted C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, halo C2-4 alkenyl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, -C3-6 carbocyclyl, C1-3 alkyl-substituted 4-14 membered heterocyclyl and 4-14 membered heterocyclyl; wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl as a substituent on Y is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, and more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. Preferably, the amino group as a substituent on Y is -NR′R″, wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. More preferably, the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl.

[0044] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Y is a phenyl group substituted with 1-2 substituents selected from the aforementioned halogen, amino (-NR'R”) , cyano, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, amino (-NR'R”) -substituted C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted alkyl-substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkenyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl.

[0045] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Y is a pyridyl group substituted with 1-2 substituents selected from the aforementioned halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl.

[0046] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Y is a 5-membered heteroaryl group substituted with 1-2 substituents selected from the aforementioned halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl.

[0047] In some embodiments, Y is a group represented by the following: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; Y1, Y2, Y3, and Y4 are each independently N or CRy; each Ry is independently a substituent on Y as described above, preferably each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, and optionally substituted C2-4 alkynyl; W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, or W and an adjacent Ry, together with the carbon atoms to which they are each attached, optionally join to form an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, preferably an optionally substituted 5-14 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably an optionally substituted 6-9 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, or 8-10 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl. Preferably, the heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and -C (O) -C3-6 cycloalkyl. In one or more preferred embodiments, each Ry is independently H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy. In one or more further preferred embodiments, W is preferably a group represented by: wherein *2 indicates the attachment point of W to the benzene ring; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R”) , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl; q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2; q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. Preferably, the aforementioned optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, and optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl may each independently be substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, cyano, oxo (=O) , and -NR”'R””, wherein R”' and R”” are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl (e.g., CD3) , or C1-3 acyl. In some embodiments, Rw2 is H or cyano. In some embodiments, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R””-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, and amino (-NR'R”) . Except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, W may be optionally further substituted, preferably with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl.

[0048] In some embodiments, Y is a group represented by the following: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; R3, R4, and W are each a substituent on Y as described above, preferably each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl; or R3 and W, together with the carbon atoms to which they are each attached, optionally join to form an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, preferably an optionally substituted 5-14 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably an optionally substituted 6-9 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl; preferably, the heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and -C (O) -C3-6 cycloalkyl. In one or more preferred embodiments, R3 and R4 are each independently H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy, preferably H or halogen; and W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a group represented by: wherein *2 indicates the attachment point of W to the benzene ring; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R”) , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl; q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2; q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. Preferably, the aforementioned optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, and optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl may each independently be substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, cyano, oxo (=O) , and -NR”'R””, wherein R”' and R”” are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl (e.g., CD3) , or C1-3 acyl. In some embodiments, Rw2 is H or cyano. In some embodiments, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R””-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, and amino (-NR'R”) . Except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, W may be optionally further substituted, preferably with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl.

[0049] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Y is selected from the following bicyclic groups (e.g., bicyclic heteroaryl or bicyclic heterocyclyl) : wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the dashed circle indicates that the formed ring is saturated, partially saturated, or unsaturated; B1, B2, and B3 are each independently CRb or N; E1 and E2 are each independently C or N; E3, E4, E5, and E6 are each independently CRe or N; Z1, Z2, and Z3 are each independently O, S, N, CRz1, or NRz2; wherein each Rb is independently H, halogen, or optionally substituted C1-3 alkyl; each Re is independently H, halogen, =O, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rz1 is independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rz2 is independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and amino. In one or more preferred embodiments, Y is selected from the following bicyclic heteroaryl groups: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; Rz1 is each independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rz2 is each independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and amino. In one or more preferred embodiments, Y is selected from the following bicyclic heterocyclyl groups:  wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl. Preferably, the C1-3 alkyl may be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and amino.

[0050] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Y is selected from the following tricyclic heterocyclyl groups: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the dashed circle indicates that the formed ring is saturated, partially saturated, or unsaturated; v1, v2, and v3 are each independently CRv or N; u1, u2, u3, and u4 are each independently CRu, C or N; u5 and u6 are each independently C (Ru) 2, CRu, N, NRu, S, or O; g1, g2, g3, and g4 are each independently O, S, N, CRg1, C (Rg1) 2 or NRg2; wherein each Rv is independently H, halogen, or optionally substituted C1-3 alkyl; each Ru is independently H, halogen, =O, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rg1 is independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rg2 is independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and amino. In one or more preferred embodiments, Y is selected from the following tricyclic heterocyclyl groups: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure. In one or more preferred embodiments, Y is selected from the following tricyclic heterocyclyl groups:  wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure.

[0051] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Z is selected from optionally substituted 6-14 membered aryl and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 9-10 membered heteroaryl or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl group.

[0052] In some embodiments, the number of substituents on Z may be 1, 2, or 3, and they may be selected from halogen, =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. Preferably, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and 4-14 membered heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. In one or more preferred embodiments, Z is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl group, such as thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, or triazolyl, which is unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl. In some embodiments, Z is an optionally substituted 9-10 membered heteroaryl group, such as benzimidazolyl, pyridopyrazolyl, pyridopyrrolyl, et al. ; preferably, the 9-10 membered heteroaryl group is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0053] In one or more embodiments of the compound of Formula A, L is O, S, Se, optionally substituted C1-3 alkylene, or NRL1. In some embodiments, L is absent. In some embodiments, in L, the optionally substituted C1-3 alkylene is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, =O, and optionally substituted C1-3 alkyl; preferably, the optionally substituted C1-3 alkyl is halo C1-3 alkyl. In some embodiments, the optionally substituted C1-3 alkylene is CRL2RL3, wherein RL2 and RL3 are each independently selected from H, halogen, and optionally substituted C1-3 alkyl, or RL2 and RL3, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl; preferably, the optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and halo C1-3 alkoxy. In some embodiments, L is O, S, Se, CH2, -C (=O) , or NRL1, and RL1 is H or C1-3 alkyl. In one or more embodiments, L is O. In some embodiments, L is O, S, or C1-3 alkylene optionally substituted with oxo, or L is absent.

[0054] In some embodiments, L is NRL1, and RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-membered heteroaryl. Preferably, the heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy. In some embodiments, in RL1 as described herein, the optionally substituted C1-3 alkyl and optionally substituted C3-8 carbocyclyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0055] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Q is optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted carbocyclyl, or optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R”. In some embodiments, Q is optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, or optionally substituted -C1-3 alkylene-NR'R”. Preferably, the 4-12 membered heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl. Preferably, R' and R” are as defined in any embodiment herein.

[0056] Preferably, in the disclosure, Q is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, amino, CN, optionally substituted C1-6 alkyl (e.g., halo C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl) , optionally substituted C1-6 alkoxy (e.g., halo C1-6 alkoxy or deuterated C1-6 alkoxy) , optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl. Preferably, in the substituents on Q, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, and 4-6 membered heterocyclyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, deuterium, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and halo C1-3 alkoxy. In some embodiments, Q is optionally substituted with 1 or 2 optionally substituted C1-3 alkyl groups. In some embodiments, Q is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, hydroxy, and amino.

[0057] In one or more embodiments, Q is a heterocyclyl group represented by: wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L or Z; T2 is CRQ2 or N; RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl) or optionally substituted C1-3 alkoxy (e.g., halo C1-3 alkoxy) ; RQ1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl or deuterated C1-3 alkyl) , optionally substituted C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-6 cycloalkyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) , or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl (e.g., 4-6 membered heterocyclyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) ; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; more preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl; q7, q8, q9, q10, q11, and q12 are each independently 0, 1, or 2. Q may also optionally be substituted with 1-3 substituents selected from halogen, OH, CN, optionally substituted C1-6 alkyl (e.g., halo C1-6 alkyl) , optionally substituted C1-6 alkoxy (e.g., halo C1-6 alkoxy) , and C3-6 cycloalkyl. In one or more embodiments of Formula A, Y, L, Z, Q, and R1 are as defined in any embodiment herein.

[0058] In one or more preferred embodiments, Q is a heterocyclyl group represented by: wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L or Z; RQ1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl or deuterated C1-3 alkyl) , optionally substituted C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-6 cycloalkyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) , or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl (e.g., 4-6 membered heterocyclyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) ; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; more preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl; q7 and q8 are each independently 0, 1, or 2.

[0059] In one or more embodiments, Q is a C5-10 bridged heterocyclyl group represented by: wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L or Z; T2 is CRQ2 or N, RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl) or optionally substituted C1-3 alkoxy (e.g., halo C1-3 alkoxy) ; RQ1 is H, C (O) O-C1-4 alkyl, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl or deuterated C1-3 alkyl) , optionally substituted C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-6 cycloalkyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) , or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl (e.g., 4-6 membered heterocyclyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) ; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; more preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl.

[0060] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Q is optionally substituted -C1-3 alkylene-NR'R”, wherein R' and R” are each independently H or C1-3 alkyl.

[0061] In one or more embodiments of the compound of Formula A, Q is an optionally substituted 3-6 membered cycloalkyl. In some embodiments, Q is a 3-6 membered cycloalkyl that is at least substituted with C1-4 alkyl, hydroxy or amino. In one or more embodiments, Q is a group represented by: wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L; RQ3 is selected from H and optionally substituted C1-3 alkyl; e1 and e2 are each independently selected from 0, 1, and 2.

[0062] In one or more embodiments of the compound of Formula A, R1 is H, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C4-6 cycloalkenyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl. When R1 is substituted, the substituent (s) may be selected from 1, 2, or 3 groups of halogen, cyano, C1-4 alkyl, C2-4 alkynyl, 5-6-membered heteroaryl and C3-6 cycloalkyl, or selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl. Exemplary optionally substituted C1-4 alkyl groups may be cyano-substituted C1-4 alkyl, 5-6-membered heteroaryl-substituted C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl-substituted C1-4 alkyl; exemplary optionally substituted phenyl groups may be halogen-and / or C1-4 alkyl-substituted phenyl; exemplary optionally substituted C2-6 alkynyl groups may be C3-6 cycloalkyl-substituted C2-6 alkynyl; exemplary optionally substituted C3-6 cycloalkyl groups may be C2-4 alkynyl-substituted C3-6 cycloalkyl. In one or more embodiments, R1 is C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, or halo C3-6 cycloalkyl; preferably, R1 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, or C2-6 alkynyl. In one or more preferred embodiments, R1 is C2-3 alkenyl, C5-6 cycloalkenyl, or C2-3 alkynyl, optionally substituted with halogen, C1-3 alkyl, or C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, R1 is H, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted C3-6 cycloalkenyl, or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl. In some embodiments, when substituted, R1 is substituted with 1, 2, or 3 substituents; preferably, said substituents are selected from: C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkyl-substituted C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl-substituted C2-4 alkynyl, halogen, and 5-6 membered heteroaryl. Preferably, the alkenyl groups described herein include allyl. Preferably, the alkynyl groups described herein include propargyl. In some embodiments, R1 is H; C1-4 alkyl optionally substituted with substituents selected from C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkyl-substituted C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl-substituted C2-4 alkynyl, halogen, and 5-6 membered heteroaryl; C3-6 cycloalkyl optionally substituted with C2-4 alkynyl; C6-10 aryl optionally substituted with halogen; C3-6 cycloalkenyl and 5-6 membered heteroaryl.

[0063] A preferred group of the compounds of Formula A of the disclosure is represented by compounds of Formula I, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein: Y is selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl; Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; L is absent, or is selected from O, S, Se, optionally substituted C1-3 alkylene, and NRL1; Q is selected from optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted carbocyclyl, and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R”; R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted C5-6 cycloalkenyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl; RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-8 carbocyclyl; or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl; R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; or R' and R”, together with the nitrogen atom to which they are both attached, form an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; wherein, any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.

[0064] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Y, Z, L, Q, and R1 are as described in any embodiment of Formula A.

[0065] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Y is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; L is selected from O, S, optionally substituted C1-3 alkylene and NRL1; Q is selected from optionally substituted heterocyclyl and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R”; R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-8 carbocyclyl, or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl; R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; wherein, any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.

[0066] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Y is selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclyl; Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; L is selected from O, S, optionally substituted C1-3 alkylene and NRL1; Q is selected from optionally substituted heterocyclyl and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R”; R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-8 carbocyclyl, or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl; R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; or R' and R”, together with the nitrogen atom to which they are both attached, form an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; wherein any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.

[0067] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Y is selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl and optionally substituted heterocyclyl; Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; L is selected from O, S, optionally substituted C1-3 alkylene and NRL1; Q is selected from optionally substituted heterocyclyl and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R”; R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted C5-6 cycloalkenyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl; RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-8 carbocyclyl, or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl; R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; or R' and R”, together with the nitrogen atom to which they are both attached, form an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; wherein any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.

[0068] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Y is san optionally substituted 6-14 membered aryl, an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, or an optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. In some embodiments, Y is selected from optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroaryl, optionally substituted 8-10 membered bicyclic heterocyclyl, and optionally substituted 11-14 membered tricyclic heterocyclyl. In some embodiments, the 5-or 6-membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, such as pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, and thiazolyl. In some embodiments, the heterocyclyl is a bicyclic or tricyclic heterocyclyl formed by fusing a monocyclic or bicyclic heterocyclyl with an aromatic ring (e.g., a benzene ring) or a heteroaromatic ring (e.g., a pyridine ring, pyrazole ring, imidazole ring, etc. ) . Preferably, the heterocyclyl contains at least one nitrogen atom.

[0069] In the embodiments of the compound of Formula I, the number of substituents on Y may be 1, 2, or 3, and the substituent (s) may be selected from halogen, cyano, hydroxy, amino (-NR’R”) , =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -Se-C1-3 alkylene-NR′R″, optionally substituted -Se- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -Se-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 6-14 membered aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl, preferably selected from halogen, =O, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. Preferably, in the substituents on Y described herein, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, -O- (4-14 membered heterocyclyl) , -O-C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkylthio, -S-C3-6 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, amino (-NR′R″) , cyano, C1-3 alkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, -C3-6 carbocyclyl, and 4-14 membered heterocyclyl, wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl as a substituent on Y is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. Preferably, the amino group as a substituent on Y is -NR′R″, wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. More preferably, the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl.

[0070] In some embodiments, in the substituents on Y, the 4-14 membered heterocyclyl is selected from: wherein *2 indicates the attachment point of the group to Y, T1 is CRw2 or N, Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy, Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R”) , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy, or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl, q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2, q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. Preferably, the aforementioned optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, and optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl may each independently be substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, oxo (=O) , and -NR”'R””, wherein R”' and R”” are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. Except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, the 4-14 membered heterocyclyl may be optionally further substituted, preferably with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl.

[0071] In some embodiments of Formula I, Y is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl group. Preferably, the 5-or 6-membered heteroaryl group is a nitrogen-containing heteroaryl group, such as pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, and thiazolyl. When the phenyl or 5-or 6-membered heteroaryl group is substituted, the substituents are as described above, and it is preferably substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, =O, hydroxy, amino (-NR’R”) , optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -Se-C1-3 alkylene-NR′R″, optionally substituted -Se- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -Se-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. In some embodiments, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, -O- (4-14 membered heterocyclyl) , -S- (4-14 membered heterocyclyl) , phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-14 membered heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, amino (-NR’R”) , cyano, C1-3 alkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, -C3-6 carbocyclyl, and 4-14 membered heterocyclyl; wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl as a substituent on Y is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. Preferably, the amino group as a substituent on Y is -NR′R″, wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. More preferably, the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl.

[0072] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Y is a phenyl group substituted with 1-2 substituents selected from the aforementioned halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl.

[0073] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Y is a pyridyl group substituted with 1-2 substituents selected from the aforementioned halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl.

[0074] In some embodiments, Y is a group represented by: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; Y1, Y2, Y3, and Y4 are each independently N or CRy; each Ry is independently a substituent on Y as described above, preferably each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl; or W and an adjacent Ry, together with the carbon atoms to which they are each attached, optionally join to form an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, preferably an optionally substituted 5-14 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably an optionally substituted 6-9 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl; preferably, the heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and -C (O) -C3-6 cycloalkyl. In one or more further preferred embodiments, each Ry is independently H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy; and W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, with preferred groups for W as described above.

[0075] In some embodiments, Y is a group represented by: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; R3, R4, and W are each a substituent on Y as described above, preferably each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, or optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl; or R3 and W, together with the carbon atoms to which they are each attached, optionally join to form an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, preferably an optionally substituted 5-14 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably an optionally substituted 6-9 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl; preferably, the heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and -C (O) -C3-6 cycloalkyl. In one or more further preferred embodiments, R3 and R4 are each independently H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy, preferably H or halogen; and W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, preferably a group represented by: wherein *2 indicates the attachment point of W to the benzene ring; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R”) , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl; q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2; q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. Preferably, the aforementioned optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, and optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl may each independently be substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, cyano, oxo (=O) , and -NR”'R””, wherein R”' and R”” are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl (e.g., CD3) , or C1-3 acyl. In some embodiments, Rw2 is H or cyano. In some embodiments, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R””-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, or amino (-NR'R”) . Except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, W may be optionally further substituted, preferably with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl.

[0076] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Y is selected from the following bicyclic groups (e.g., bicyclic heteroaryl or bicyclic heterocyclyl) : wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the dashed circle indicates that the formed ring is saturated, partially saturated, or unsaturated; B1, B2, and B3 are each independently CRb or N; E1 and E2 are each independently C or N; E3, E4, E5, and E6 are each independently CRe or N; Z1, Z2, and Z3 are each independently O, S, N, CRz1, or NRz2; wherein each Rb is independently H, halogen, or optionally substituted C1-3 alkyl; each Re is independently H, halogen, =O, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rz1 is independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rz2 is independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and amino. In one or more preferred embodiments, Y is selected from the following bicyclic heteroaryl groups: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; Rz1 is each independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rz2 is each independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, amino, and C1-3 alkyl.

[0077] In one or more embodiments of the compound of Formula Ⅰ, Y is selected from the following tricyclic heterocyclyl groups: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the dashed circle indicates that the formed ring is saturated, partially saturated, or unsaturated; v1, v2, v3 are each independently CRv or N; u1, u2, u3, u4 are each independently CRu, C or N; u5, u6 are each independently C (Ru) 2, CRu, N, NRu, S, or O; g1, g2, g3, g4 are each independently O, S, N, CRg1, C (Rg1) 2 or NRg2; wherein each Rv is independently H, halogen, or optionally substituted C1-3 alkyl; each Ru is independently H, halogen, =O, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rg1 is independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rg2 is independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and amino. In one or more preferred embodiments, Y is selected from the following tricyclic heterocyclyl groups:  wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure. In one or more preferred embodiments, Y is selected from the following tricyclic heterocyclyl groups:  wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure.

[0078] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Z is selected from optionally substituted 6-14 membered aryl and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 9-10 membered heteroaryl or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl group. In one or more preferred embodiments, Z is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl group, such as pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, or triazolyl.

[0079] In some embodiments, the number of substituents on Z may be 1, 2, or 3, and they may be selected from halogen, =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. Preferably, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and 4-14 membered heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. In one or more preferred embodiments, Z is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl group, such as pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, or triazolyl, which is unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0080] In one or more embodiments of the compound of Formula I, in L, the optionally substituted C1-3 alkylene is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, =O, and optionally substituted C1-3 alkyl; preferably, the optionally substituted C1-3 alkyl is halo C1-3 alkyl. In some embodiments, the optionally substituted C1-3 alkylene is CRL2RL3, wherein RL2 and RL3 are each independently selected from H, halogen, and optionally substituted C1-3 alkyl, or RL2 and RL3, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl; preferably, the optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and halo C1-3 alkoxy. In some embodiments, L is O, S, Se, CH2, -C (=O) , or NRL1, and RL1 is H or C1-3 alkyl. In one or more embodiments, L is O.

[0081] In some embodiments, L is NRL1, and RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-membered heteroaryl. Preferably, the heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy. In some embodiments, in RL1 as described herein, the optionally substituted C1-3 alkyl and optionally substituted C3-8 carbocyclyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0082] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Q is optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl, optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl, optionally substituted C5-10 bridged heterocyclyl, or optionally substituted -C1-3 alkylene-NR'R”. Preferably, the 4-12 membered heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl. In some embodiments, the 4-12 membered heterocyclyl is a saturated or partially saturated heterocyclyl, such as a saturated or partially saturated nitrogen-containing heterocyclyl.

[0083] Preferably, in the disclosure, Q is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, amino (NR'R”, where R' and R” are as described in any embodiment herein) , CN, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl. Preferably, in the substituents on Q, the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, and 4-6 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, deuterium, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and halo C1-3 alkoxy. In some embodiments, Q is optionally substituted with 1 or 2 optionally substituted C1-3 alkyl groups.

[0084] In one or more embodiments, Q is a heterocyclyl group represented by: wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L or Z; T2 is CRQ2 or N; RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl) , or optionally substituted C1-3 alkoxy (e.g., halo C1-3 alkoxy) ; RQ1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl) , optionally substituted C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-6 cycloalkyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) , or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl (e.g., 4-6 membered heterocyclyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) ; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; more preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl; q7, q8, q9, q10, q11, and q12 are each independently 0, 1, or 2. Q may also optionally be substituted with 1-3 substituents selected from halogen, OH, CN, optionally substituted C1-6 alkyl (e.g., halo C1-6 alkyl) , optionally substituted C1-6 alkoxy (e.g., halo C1-6 alkoxy) , and C3-6 cycloalkyl.

[0085] In one or more preferred embodiments, Q is a heterocyclyl group represented by: wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L or Z; RQ1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl) , optionally substituted C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-6 cycloalkyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) , or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl (e.g., 4-6 membered heterocyclyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) ; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; more preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl; q7 and q8 are each independently 0, 1, or 2.

[0086] In one or more embodiments, Q is a C5-10 bridged heterocyclyl group represented by: wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L or Z; T2 is CRQ2 or N, RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl) or optionally substituted C1-3 alkoxy (e.g., halo C1-3 alkoxy) ; RQ1 is H, C (O) O-C1-4 alkyl, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl or deuterated C1-3 alkyl) , optionally substituted C3-6 cycloalkyl (e.g., C3-6 cycloalkyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) , or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl (e.g., 4-6 membered heterocyclyl substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl) ; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; more preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl.

[0087] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Q is optionally substituted -C1-3 alkylene-NR'R”, wherein R' and R” are each independently H or C1-3 alkyl.

[0088] In one or more embodiments of the compound of Formula I, Q is a 3-6 membered cycloalkyl substituted with hydroxy or amino. In one or more embodiments, Q is a group represented by: wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L; RQ3 is selected from H and optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl) ; e1 and e2 are each independently selected from 0, 1, and 2.

[0089] In one or more embodiments of the compound of Formula I, R1 is H, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C4-6 cycloalkenyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl. When R1 is substituted, the substituent (s) may be selected from 1, 2, or 3 groups of halogen, cyano, C1-4 alkyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, or selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl. Exemplary optionally substituted C1-4 alkyl groups may be cyano-substituted C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl-substituted C1-4 alkyl; exemplary optionally substituted phenyl groups may be halogen-and / or C1-4 alkyl-substituted phenyl; exemplary optionally substituted C2-6 alkynyl groups may be C3-6 cycloalkyl-substituted C2-6 alkynyl; exemplary optionally substituted C3-6 cycloalkyl groups may be C2-4 alkynyl-substituted C3-6 cycloalkyl. In one or more embodiments, R1 is C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, or halo C3-6 cycloalkyl; preferably, R1 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, or C2-6 alkynyl. In one or more preferred embodiments, R1 is C2-3 alkenyl, C5-6 cycloalkenyl, or C2-3 alkynyl, optionally substituted with halogen, C1-3 alkyl, or C3-4 cycloalkyl.

[0090] A preferred group of the compounds of Formula A and Formula I of the disclosure is represented by compounds of Formula II, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein Y, Z, L, T2, R1, and RQ1 are each as described in any embodiment herein; each R2 is selected from halogen, OH, CN, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, and C3-6 cycloalkyl; or two R2 groups, together with the carbon atom to which they are both attached, form a carbocyclyl or a heterocyclyl; or two R2 groups together with the different carbon atoms to which they are each attached, form a ring causing the heterocycle containing T2 to form a fused ring or bridged ring; or RQ1 is connected to one R2, causing the heterocycle containing T2 to form a fused ring or bridged ring; n is selected from 1, 2, and 3; m is selected from 0, 1, and 2; p is selected from 0, 1, 2, and 3; wherein any hydrogen atom may optionally be substituted with deuterium.

[0091] In one or more embodiments of the compound of Formula II, Y is selected from optionally substituted 6-14 membered aryl and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl. In some embodiments, Y is selected from optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroaryl, or optionally substituted 8-10 membered bicyclic heterocyclyl. In some embodiments, the 5-or 6-membered heteroaryl is a nitrogen-containing heteroaryl, such as pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, and thiazolyl.

[0092] In some embodiments of the compound of Formula II, the number of substituents on Y may be 1, 2, or 3, and they may be selected from halogen, cyano, hydroxy, amino (-NR′R″) , =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -Se-C1-3 alkylene-NR′R″, optionally substituted -Se- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -Se-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 6-14 membered aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl, preferably selected from halogen, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. Preferably, in the substituents on Y described herein, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, 6-14 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, -O-C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkylthio, -S-C3-6 cycloalkyl, and 4-14 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, oxo, halogen, hydroxy, amino (-NR’R”) , cyano, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, amino (-NR′R″) -substituted C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, halo C2-4 alkenyl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, -C3-6 carbocyclyl, and 4-14 membered heterocyclyl, wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl as a substituent on Y is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, and more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. Preferably, the amino group as a substituent on Y is -NR′R″, wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. More preferably, the optionally substituted C1-4alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl.

[0093] In some embodiments of the compound of Formula II, among the substituents on Y, the 4-14 membered heterocyclyl is selected from: wherein *2 indicates the attachment point of the group to Y, T1 is CRw2 or N, Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy, Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R”) , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy, or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl, q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2, q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. Preferably, the aforementioned optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, and optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl may each independently be substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, cyano, oxo (=O) , and -NR”'R””, wherein R”' and R”” are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl (e.g., CD3) , or C1-3 acyl. In some embodiments, Rw2 is H or cyano. In some embodiments, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R””-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, or amino (-NR'R”) .

[0094] In one or more embodiments of the compound of Formula II, Y is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl group. Preferably, the 5-or 6-membered heteroaryl group is a nitrogen-containing heteroaryl group, such as pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, and thiazolyl. When the phenyl or 5-or 6-membered heteroaryl group is substituted, the substituents are as described above, and it is preferably substituted with 1-3 substituents selected from halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -Se-C1-3 alkylene-NR′R″, optionally substituted -Se- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -Se-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. In some embodiments, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and 4-14 membered heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, oxo, halogen, hydroxy, amino (-NR’R”) , cyano, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, amino (-NR′R″) -substituted C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, halo C2-4 alkenyl, -C (O) -C1-3 alkyl, -C (O) -C3-6 cycloalkyl, C1-3 alkoxy, -C3-6 carbocyclyl, and 4-14 membered heterocyclyl; wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl as a substituent on Y is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. Preferably, the amino group as a substituent on Y is -NR′R″, wherein R′ and R″ are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. More preferably, the optionally substituted C1-4 alkyl or optionally substituted C3-6 cycloalkyl may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, and -NR″′R″″, wherein R″′ and R″″ are each independently hydrogen or C1-4 alkyl.

[0095] In one or more embodiments of the compound of Formula II, Y is a phenyl group substituted with 1-2 substituents selected from the aforementioned halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl.

[0096] In one or more embodiments of the compound of Formula II, Y is a pyridyl group substituted with 1-2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl.

[0097] In one or more embodiments of the compound of Formula II, Y is a 5-membered heteroaryl group substituted with 1-2 substituents selected from the aforementioned halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl.

[0098] In some embodiments, Y is a group represented by: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; Y1, Y2, Y3, and Y4 are each independently N or CRy; each Ry is independently a substituent on Y as described above, preferably each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, and optionally substituted C2-4 alkynyl; W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl; or W and an adjacent Ry, together with the carbon atoms to which they are each attached, optionally join to form an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, preferably an optionally substituted 5-14 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably an optionally substituted 6-9 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl; preferably, the heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and -C (O) -C3-6 cycloalkyl. In one or more further preferred embodiments, each Ry is independently H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy. In one or more embodiments, preferred groups for W are as described above.

[0099] In some embodiments of the compound of Formula II, Y is a group represented by:  wherein: *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; R3, R4, and W are substituents on Y as described above, preferably each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl; or R3 and W optionally join to form an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, preferably an optionally substituted 5-14 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably an optionally substituted 6-9 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl; preferably, the heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and -C (O) -C3-6 cycloalkyl. In one or more further preferred embodiments, R3 and R4 are each independently H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy, preferably H or halogen; and W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, preferably a group represented by: wherein *2 indicates the attachment point of W to the benzene ring; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R”) , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl; q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2; q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. Preferably, the aforementioned optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, and optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl may each independently be substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, cyano, oxo (=O) , and -NR”'R””, wherein R”' and R”” are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl (e.g., CD3) , or C1-3 acyl. In some embodiments, Rw2 is H or cyano. In some embodiments, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R””-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, or amino (-NR'R”) . Except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, W may be optionally further substituted, preferably with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl.

[0100] In one or more embodiments of the compound of Formula II, Y is selected from the following bicyclic groups (e.g., bicyclic heteroaryl or bicyclic heterocyclyl) : wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the dashed circle indicates that the formed ring is saturated, partially saturated, or unsaturated; B1, B2, and B3 are each independently CRb or N; E1 and E2 are each independently C or N; E3, E4, E5, and E6 are each independently CRe or N; Z1, Z2, and Z3 are each independently O, S, N, CRz1, or NRz2; wherein each Rb is independently H, halogen, or optionally substituted C1-3 alkyl; each Re is independently H, halogen, =O, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rz1 is independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rz2 is independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and amino. In one or more preferred embodiments, Y is selected from the following bicyclic heteroaryl groups: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; Rz1 is each independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rz2 is each independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, amino, and C1-3 alkyl. In one or more preferred embodiments, Y is selected from bicyclic heterocyclyl and tricyclic heterocyclyl groups, as defined in any embodiment herein.

[0101] In one or more embodiments of the compound of Formula II, R1 is H, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C4-6 cycloalkenyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl. When R1 is substituted, the substituent (s) may be selected from 1, 2, or 3 groups of halogen, cyano, C1-4 alkyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, or selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl. Exemplary optionally substituted C1-4 alkyl groups may be cyano-substituted C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl-substituted C1-4 alkyl; exemplary optionally substituted phenyl groups may be halogen-and / or C1-4 alkyl-substituted phenyl; exemplary optionally substituted C2-6 alkynyl groups may be C3-6 cycloalkyl-substituted C2-6 alkynyl; exemplary optionally substituted C3-6 cycloalkyl groups may be C2-4 alkynyl-substituted C3-6 cycloalkyl. In one or more embodiments, R1 is C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, or halo C3-6 cycloalkyl; preferably, R1 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, or C2-6 alkynyl. In one or more preferred embodiments, R1 is C2-3 alkenyl, C5-6 cycloalkenyl, or C2-3 alkynyl, optionally substituted with halogen, C1-3 alkyl, or C3-4 cycloalkyl.

[0102] In one or more embodiments of the compound of Formula II, Z is selected from optionally substituted 6-14 membered aryl and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl group. In some embodiments, the number of substituents on Z may be 1, 2, or 3, and they may be selected from halogen, =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. Preferably, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and 4-14 membered heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. In one or more preferred embodiments, Z is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl group, such as pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, or triazolyl, which is unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0103] In one or more embodiments of the compound of Formula II, in L, the optionally substituted C1-3 alkylene is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, =O, and optionally substituted C1-3 alkyl; preferably, the optionally substituted C1-3 alkyl is halo C1-3 alkyl. In some embodiments, the optionally substituted C1-3 alkylene is CRL2RL3, wherein RL2 and RL3 are each independently selected from H, halogen, and optionally substituted C1-3 alkyl, or RL2 and RL3, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl; preferably, the optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and halo C1-3 alkoxy. In some embodiments, L is O, S, Se, CH2, -C (=O) , or NRL1, and RL1 is H or C1-3 alkyl. In one or more embodiments, L is O.

[0104] In some embodiments, L is NRL1, and RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-membered heteroaryl. Preferably, the heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy. In some embodiments, in RL1 as described herein, the optionally substituted C1-3 alkyl and optionally substituted C3-8 carbocyclyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0105] In one or more embodiments of the compound of Formula II, T2 is CRQ2 or N, wherein RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl) , or optionally substituted C1-3 alkoxy (e.g., halo C1-3 alkoxy) ; preferably, T2 is CH2.

[0106] In one or more embodiments of the compound of Formula II, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl. Preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl.

[0107] In one or more embodiments of the compound of Formula II, each R2 is independently halogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or C3-6 cycloalkyl; preferably each independently halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, deuterated C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or C3-6 cycloalkyl; more preferably each independently halogen, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably each independently methyl, deuterated methyl, or fluorine.

[0108] In one or more embodiments of the compound of Formula II, two R2 groups, together with the carbon atom to which they are both attached, form a 3-6 membered carbocyclyl or 4-6 membered heterocyclyl. For example, when the heterocycle containing T2 is: two R2 groups are connected to form a heterospiro ring containing T2, as shown in

[0109] In one or more embodiments of the compound of Formula II, two adjacent R2 groups, together with the different carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclyl or heterocyclyl. For example, when the heterocycle containing T2 is: two R2 groups are connected to form a fused heterocycle containing T2 as shown in  wherein *3 indicates the position connected to L, p1 and p2 are each independently 0, 1, 2, or 3, G is O, S, CRg1Rg2, or NRg3, Rg1 and Rg2 are each independently H or halogen, and Rg3 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. In one or more embodiments, two non-adjacent R2 groups, together with the different carbon atoms to which they are attached, form a bridge. For example, when the heterocycle containing T2 is the two R2 groups are connected to form a bridged heterocycle containing T2 as shown in

[0110] In one or more embodiments of the compound of Formula II, RQ1 and one R2, together with the nitrogen atom and carbon atom to which they are attached, connect to form a bridge. For example, when the heterocycle containing T2 is RQ1 and one R2 are connected to form a bridged heterocycle containing T2 as shown in

[0111] In one or more embodiments of the compound of Formula II, n is 1 or 2, m is 0 or 1, and p is 0, 1, or 2; preferably, n is 0 or 1, m is 0 or 1, and p is 0 or 1.

[0112] A preferred group of the compounds of Formula A and Formula I of the disclosure is represented by compounds of Formula III, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein Z, L, T2, W, R1, R2, R3, R4, RQ1, p, m, and n are each as described in any embodiment herein, and any hydrogen atom may optionally be substituted with deuterium.

[0113] In one or more embodiments of the compound of Formula III, R3, R4, and W are each independently a substituent on Y as described above, preferably each independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. In one or more preferred embodiments, R3 and R4 are each independently H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy, preferably H or halogen; and W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, preferably a group represented by: wherein *2 indicates the attachment point of W to the benzene ring; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R”) , optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl; q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2; q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are as defined herein, preferably each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl. Preferably, the aforementioned optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, and optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl may each independently be substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, cyano, oxo (=O) , and -NR”'R””, wherein R”' and R”” are each independently hydrogen or C1-4 alkyl. In some embodiments, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl (e.g., CD3) , or C1-3 acyl. In some embodiments, Rw2 is H or cyano. In some embodiments, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R””-substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, or amino (-NR'R”) . Except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, W may be optionally further substituted, preferably with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl.

[0114] In one or more embodiments of the compound of Formula III, R3 and W, together with the carbon atoms to which they are each attached, optionally join to form an optionally substituted 5-14 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, preferably an optionally substituted 6-9 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl. Preferably, the heterocyclyl is optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0115] In one or more embodiments of the compound of Formula III, R1 is H, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C4-6 cycloalkenyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl. When R1 is substituted, the substituent (s) may be selected from 1, 2, or 3 groups of halogen, cyano, C1-4 alkyl, C2-4 alkynyl, and C3-6 cycloalkyl, or selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl. Exemplary optionally substituted C1-4 alkyl groups may be cyano-substituted C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl-substituted C1-4 alkyl; exemplary optionally substituted phenyl groups may be halogen-and / or C1-4 alkyl-substituted phenyl; exemplary optionally substituted C2-6 alkynyl groups may be C3-6 cycloalkyl-substituted C2-6 alkynyl; exemplary optionally substituted C3-6 cycloalkyl groups may be C2-4 alkynyl-substituted C3-6 cycloalkyl. In one or more embodiments, R1 is C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, or halo C3-6 cycloalkyl; preferably, R1 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, or C2-6 alkynyl. In one or more preferred embodiments, R1 is C2-3 alkenyl, C5-6 cycloalkenyl, or C2-3 alkynyl, optionally substituted with halogen, C1-3 alkyl, or C3-4 cycloalkyl.

[0116] In one or more embodiments of the compound of Formula III, Z is selected from optionally substituted 6-14 membered aryl and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl group. In some embodiments, the number of substituents on Z may be 1, 2, or 3, and they may be selected from halogen, =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl. Preferably, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and 4-10 membered heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy. Preferably, the 4-14 membered heterocyclyl is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl. In one or more preferred embodiments, Z is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl group, such as pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, or triazolyl, which is unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0117] In one or more embodiments of the compound of Formula III, in L, the optionally substituted C1-3 alkylene is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, =O, and optionally substituted C1-3 alkyl; preferably, the optionally substituted C1-3 alkyl is halo C1-3 alkyl. In some embodiments, the optionally substituted C1-3 alkylene is CRL2RL3, wherein RL2 and RL3 are each independently selected from H, halogen, and optionally substituted C1-3 alkyl, or RL2 and RL3, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl; preferably, the optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and halo C1-3 alkoxy. In some embodiments, L is O, S, Se, CH2, -C (=O) , or NRL1, and RL1 is H or C1-3 alkyl. In one or more embodiments, L is O.

[0118] In some embodiments, L is NRL1, and RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted 5-10 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, preferably an optionally substituted 5-6 membered heterocyclyl or an optionally substituted 5-membered heteroaryl. Preferably, the heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxy. In some embodiments, in RL1 as described herein, the optionally substituted C1-3 alkyl and optionally substituted C3-8 carbocyclyl are each optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.

[0119] In one or more embodiments of the compound of Formula III, T2 is CRQ2 or N, wherein RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl (e.g., halo C1-3 alkyl) , or optionally substituted C1-3 alkoxy (e.g., halo C1-3 alkoxy) ; preferably, T2 is CH2.

[0120] In one or more embodiments of the compound of Formula III, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl. Preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl.

[0121] In one or more embodiments of the compound of Formula II, each R2 is independently halogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or C3-6 cycloalkyl; preferably each independently halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, deuterated C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or C3-6 cycloalkyl; more preferably each independently halogen, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably each independently methyl, deuterated methyl, or fluorine.

[0122] In one or more embodiments of the compound of Formula III, n is 0, 1 or 2 , m is 0, 1 or 2, and p is 0, 1 or 2.

[0123] A preferred group of the compounds of Formula A and Formula I of the disclosure is represented by compounds of Formula IV (including Formulae IVa, IVb, IVc, and IVd) , or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein W, Y1, Y2, Y3, Y4, L, RQ1, RQ3, e1, and e2 are each as described in any embodiment herein; Z1 is selected from N, CH, and CRz1; Z2 is selected from N, CH, and CRz2; Z3 is selected from N, CH, and CRz3; Rz1, Rz2, and Rz3 are each independently halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; wherein any hydrogen atom may optionally be substituted with deuterium. In some embodiments of Formulae IVa-IVd, RQ1 is selected from H, C1-3 alkyl, and deuterated C1-3 alkyl.

[0124] In some embodiments of Formulae IVa-IVd, e1 and e2 are each independently selected from 0, 1, and 2.

[0125] In some embodiments of Formulae IVa-IVd, RQ3 is selected from H and optionally substituted C1-3 alkyl.

[0126] In some embodiments of Formulae IVa-IVd, Z1 and Z2 are each independently selected from N and CH.

[0127] In some embodiments of Formulae IVa-IVd, the optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-4 cycloalkyl, and optionally substituted C1-3 alkoxy described for Rz1, Rz2, and Rz3 may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, halo C1-3 alkyl, and halo C1-3 alkoxy. In some embodiments, the optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-4 cycloalkyl, and optionally substituted C1-3 alkoxy are unsubstituted.

[0128] In some embodiments of Formulae IVa-IVc, Z1 is N, and Z2 is N, CH, or CRz2, wherein Rz2 is halogen, C1-3 alkyl, C3-4 cycloalkyl, or C1-3 alkoxy. In one or more preferred embodiments, Z1 is N, and Z2 is N, CH, or CRz2, wherein Rz2 is halogen or C1-3 alkyl.

[0129] In some embodiments of Formula IVd, Z1 is N, and Z3 is N, CH, or CRz3, wherein Rz3 is halogen, C1-3 alkyl, C3-4 cycloalkyl, or C1-3 alkoxy. In one or more preferred embodiments, Z1 is N, and Z3 is N, CH, or CRz3, wherein Rz3 is halogen or C1-3 alkyl.

[0130] A preferred group of the compounds of Formula A and Formula I of the disclosure is represented by compounds of Formula V (including Formulae Va and Vb) , or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein Y, Z2, Z3, RQ1, R2, e1, e2, and p are each as described in any embodiment herein; Rr1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-6 cycloalkyl; Rr2 and Rr3 are each independently selected from H, halogen, and optionally substituted C1-3 alkyl, or Rr2 and Rr3, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-4 membered carbocyclyl or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl.

[0131] In some embodiments, the optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 3-4 membered carbocyclyl, and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl described for Rr1, Rr2, and Rr3 may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, halo C1-3 alkyl, and halo C1-3 alkoxy. In some embodiments, the optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted 3-4 membered carbocyclyl, and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl are unsubstituted.

[0132] It should be understood that although the various groups in Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) , including A1, A2, Z, Z1, Z2, Z3, L, T2, Y1, Y2, Y3, Y4, W, R1, R2, R3, R4, Rr1, Rr2, Rr3, RQ1, RQ3, as well as p, m, n, e1 and e2, etc., have been separately described above, each described range of features may be arbitrarily combined to form different scopes of the compounds of Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va, and Vb) of the present invention. For example, in some embodiments of Formula A, both A1 and A2 are N; Y is: wherein: *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; R3 and R4 are each independently H, halogen, C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, cyano, or C1-4 alkoxy; W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, preferably a group represented by: wherein *2 indicates the attachment point of W to the benzene ring; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H or C1-3 alkyl; q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2; R1 is C2-4 alkenyl; Z is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, such as pyridyl; L is -O-; Q is C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C1-3 alkyl, hydroxy, and amino (NR'R”) , or 5-or 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl optionally substituted with 1 or 2 C1-3 alkyl substituents, such as piperidinyl.

[0133] Preferred compound embodiments of Formula A include, but are not limited to: or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof.

[0134] Some of the compounds of the present invention may exist as stereoisomers, including racemic isomers. The present invention includes all stereoisomers and racemic mixtures of such stereoisomers, as well as individual enantiomer that can be isolated according to methods well known to those skilled in the art.

[0135] Examples of pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic acid salts, such as hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate, and oxalate; as well as inorganic and organic base salts formed with bases such as sodium hydroxide, tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS, aminobutanetriol) , and N-methylglucosamine.

[0136] Embodiments of the prodrugs of the compounds of the present disclosure include simple esters of compounds containing carboxylic acids (e.g., esters obtained by condensation with C1-4 alcohols according to methods known in the art) ; esters of hydroxyl-containing compounds (e.g., esters obtained by condensation with C1-4 carboxylic acids, C3-6 dicarboxylic acids, or the anhydrides thereof, such as succinic anhydride and fumaric anhydride, according to methods known in the art) ; imides of aminic-containing compounds (e.g. imines obtained by condensation with C1-4 aldehydes or ketones according to methods known in the art) ; carbamate esters of compounds containing an amino group, such as those described by Leu et al. (J. Med. Chem. 42: 3623-3628 (1999) ) and Greenwald et al. (J. Med. Chem. 42: 3657-3667 (1999) ) Those esters; aldol or ketol acetals of compounds containing alcohols (e.g., those acetals obtained by condensation with chloromethyl methyl ethers or chloromethylethyl ethers according to methods known in the art) .

[0137] The compounds of the present disclosure may be prepared using methods known to those skilled in the art or the novel methods described in the present disclosure. Specifically, the compounds of the present disclosure having Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va, and Vb) can be prepared by methods analogous to those shown in the reaction examples of Reaction Scheme 1 below. 2-Allyl-6- (methylthio) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one and 2, 6-dibromopyridine were reacted to obtain 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylthio) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. 2-Allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylthio) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one is oxidized under the condition of oxidants (such as m-chloroperbenzoic acid or potassium peroxymonosulfate) to obtain 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylsulfonyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one and 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylsulfinyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. The mixture of 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylsulfonyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one and 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylsulfinyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one reacts with 3-methyl-4-morpholinoaniline under acidic conditions to obtain 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. 2-Allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one and tert-butyl 4-mercaptopiperidine-1-carboxylate react under palladium catalyst and alkaline conditions (such as N, N-diisopropylethylamine) to obtain tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) thio) piperidine-1-carboxylate. Tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) thio) piperidine-1-carboxylate reacts under acidic conditions (such as trifluoroacetic acid) to obtain 2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-ylthio) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. 2-Allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-ylthio) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one and paraformaldehyde react under the conditions of sodium triacetoxyborohydride to obtain the target compound 2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) thio) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. Scheme 1

[0138] The compounds of the present disclosure may be prepared using methods known to those skilled in the art or the novel methods described in the present disclosure. Specifically, the compounds of the present disclosure having Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va, and Vb) can be prepared by methods analogous to those shown in the reaction examples of Reaction Scheme 2 below. 2, 6-Dibromopyridine and tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate react under alkaline conditions (such as sodium hydride) to obtain tert-butyl 4- ( (6-bromopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate. Tert-butyl 4- ( (6-bromopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate and 2-allyl-6- (methylthio) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one react under the catalysis of cuprous iodide to obtain tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate. Tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate is oxidized under the condition of oxidants (such as m-chloroperbenzoic acid or potassium peroxymonosulfonate) to obtain tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfinyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate. The mixture of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfinyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate reacts with 4-bromo-3-methylaniline under alkaline conditions of N, N-diisopropylethylamine to obtain tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate. Tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate reacts under acidic (trifluoroacetic acid) conditions to obtain 2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. 2-Allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one and paraformaldehyde react under the conditions of sodium triacetoxyborohydride to obtain 2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. 2-Allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane react under alkaline conditions to obtain the target compound 2-allyl-6- ( (3-methyl-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. Scheme 2

[0139] The compounds of the present disclosure may be prepared using methods known to those skilled in the art or the novel methods described in the present disclosure. Specifically, the compounds of the present disclosure having Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va, and Vb) can be prepared by methods analogous to those shown in the reaction examples of Reaction Scheme 3 below. Tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate reacts with an oxidant (such as m-chloroperbenzoic acid) to obtain tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfinyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate. The mixture of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfinyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate reacts with 4-bromo-3-methylaniline under alkaline conditions (such as N, N-diisopropylethylamine) to obtain tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate. Tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate reacts under acidic conditions (such as a solution of hydrogen chloride in 1, 4-dioxane) to obtain 2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. 2-Allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one reacts with polyformaldehyde under the conditions of sodium triacetoxyborohydride to obtain 2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. 2-Allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine react under palladium catalyst (such as [1, 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride) to obtain the target compound 2-allyl-6- ( (3-methyl-4- (1-methyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. Scheme 3

[0140] The compounds of the present disclosure may be prepared using methods known to those skilled in the art or the novel methods described in the present disclosure. Specifically, the compounds of the present disclosure having Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va, and Vb) can be synthesized by methods analogous to Reaction Scheme 4 shown below. hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrole and 1, 2-difluoro-4-nitrobenzene react under alkaline conditions (such as K2CO3) to obtain 5- (2-fluoro-4-nitrophenyl) hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrole, 5- (2-fluoro-4-nitrophenyl) hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrole undergoes a reductive amination reaction to obtain 3-fluoro-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) aniline, tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate undergoes catalytic hydrogenation reaction to obtain tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate, tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate and 3-bromoprop-1-yne react under alkaline (such as K2CO3) and KI conditions to obtain tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylthio) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate, tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylthio) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate oxidizes to obtain tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate, tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate and 3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) aniline react under alkaline conditions (such as DIEA) to obtain tert-butyl 4- ( (6- (6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate, tert-butyl 4- ( (6- (6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate undergoes Boc removal reaction under acidic conditions (such as TFA) to obtain 6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one, 6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one undergoes a reductive amination reaction to obtain 6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one. Scheme 4

[0141] An important aspect of the present invention is the discovery that compounds of Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) are WEE1 inhibitor or dual inhibitor of WEE1 and PKMYT1 inhibitors. Accordingly, the compounds of Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) , or stereoisomers, metathesis, N-oxides, hydrates, solvates, isotopically labeled compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, may be used in the treatment or prevention of WEE1 and / or PKMYT1-related diseases or in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of WEE1 and / or PKMYT1-related diseases. As used herein, a "WEE1 and / or PKMYT1-related disease" refers to a WEE1 and / or PKMYT1-mediated disease, such as cancer. As used herein, a WEE1 and / or PKMYT1-mediated disease refers to a disease in which WEE1 and / or PKMYT1 is involved in its onset and progression. As used herein, said WEE1 and / or PKMYT1-mediated disease includes solid tumors and hematologic tumors, including, but not limited to, hepatocellular carcinoma, melanoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, adult neuronal neoplasia, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer (e.g., small-cell lung cancer) , Wilms' tumor, cervical cancer, testicular cancer, soft-tissue sarcoma, primary megakaryocyte hemorrhagic disease, bladder cancer, primary megaloblastoma, primary megaloblastoma, bladder cancer, chronic granulocytic leukemia, primary brain cancer, gastric cancer, colon cancer, malignant pancreatic islet tumor, malignant carcinoid cancer, choriocarcinoma, mycosis fungoides, head and neck cancer, bone progenitor sarcoma, pancreatic cancer, acute granulocytic leukemia, hairy cell leukemia, rhabdomyosarcoma, kaposi's sarcoma, genitourinary oncology disease, thyroid cancer, esophageal cancer, uterine cervical hyperplasia, renal cell carcinoma, endometrial cancer, true erythrocytosis, idiopathic thrombocytosis, adrenocortical carcinoma, skin cancer and prostate cancer.

[0142] Therefore, the present invention provides a method for treating or preventing a disease or condition caused by abnormal WEE1 and / or PKMYT1 activity, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) , or a stereoisomer, a mutant isomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, an isotopically-labeled compound, or a pharmaceutically-available salt thereof, or a mixtures thereof, or a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) or a stereoisomer, mutant isomer, N-oxide, hydrate, solvent compound, isotope-labeled compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or mixtures thereof. In the present disclosure, said objects include mammals, such as humans.

[0143] In practicing the therapeutic methods, effective amounts of pharmaceutical preparations are administered to an individual exhibiting the symptoms of one or more of these disorders. The pharmaceutical preparations comprise a therapeutically effective amount of the compound of Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) , formulated for oral, intravenous, local or topical application, for the treatment of cancer and other diseases. The amount is effective to ameliorate or eliminate one or more symptoms of the disorders. An effective amount of a compound for treating a particular disease is an amount that is sufficient to ameliorate or in some manner reduces the symptoms associated with the disease. Such amount may be administered as a single dosage or may be administered according to an effective regimen. The amount may cure the disease but, typically, is administered in order to ameliorate the symptoms of the disease. Typically, repeated administration is required to achieve a desired amelioration of symptom.

[0144] In another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) described in any embodiment herein, or a stereoisomer, tautomers, isomer, N-oxide, hydrate, solvate, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof, as an active ingredient.

[0145] Another embodiment of the present disclosure relates to a pharmaceutical composition effective to treat or prevent cancer comprising a compound of Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) as described in any embodiment herein, or a stereoisomer, reciprocal isomer, N-oxide, hydrate, solvate, isotopically-labeled compound, or a medicinally-available salt thereof, or a mixture thereof, in combination with at least one known anticancer drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As used herein, said at least one known anticancer drug includes (1) anticancer drugs related to DNA damage and repair mechanisms, including but not limited to the PARP inhibitors olaparib, Niraparib, Rucaparib, Talazoparib, Senaparib and Saruparib; the HDAC inhibitors vorinostat, romidepsin, Pabinostat and Belistat; (2) anti-cancer drugs related to cytokinesis detection sites, including but not limited to Chk1 / 2 inhibitors, CDK4 / 6 inhibitors such as pabocinib, WEE1 inhibitors, ATM inhibitors, ATR inhibitors; (3) alkylating agents, such as leucovorin, marfaniline, azelnidazole phenylbutyrate, cyclophosphamide, isocyclophosphamide, temozolomide, benzdemostatine, cisplatin, mitomycin C, bleomycin and carboplatin; (4) topoisomerase I inhibitors such as camptothecin, irinotecan, and topotecan; and topoisomerase II inhibitors such as adriamycin, epimedicarbamycin, aclarubicin, mitoxantrone, methyloxyrosine, and mitochondriacin; (5) RNA / DNA antimetabolites, e.g., 5-azacytidine, gemcitabine, 5-fluorouracil, and methotrexate; (6) DNA antimetabolites, e.g., 5-fluoro-2′-deoxyuridine, fludarabine, nelarabine, cytarabine, pralatrexate, pemetrexed, hydroxyurea, and thioguanine; (7) antimitotic agents, e.g., colchicine, perphenazine, perphenazine, vinorelbine Paclitaxel, Ixabepilone, Cabazitaxel, and Docetaxel; (8) antibodies, such as monoclonal antibodies, Panitumumab, Nesutumumab, Navumumab, Pembrolizumab, Ranibizumab, Bevacizumab, Pertuzumab, Trastuzumab, Cetuximab, Obtinutumab, Ofatumumab, Rituximab, Alemtumab, Teimtumab, Tocilumab, Bentoximab, Daltolimus monoclonal antibody, erlotuzumab, Ofatumumab, Dinutuximab, Blinatumomab, Epilimus, Avastin, Herceptin, and Merova; (9) antibody-drug conjugates (ADCs) , such as trastuzumab-metanosine coupling T-DM1, humanized anti-HER2 antibody-drug coupling Trastuzumab Deruxtecan, Trastuzumab Emtansine, humanized anti-TROP2 monoclonal antibody-drug coupling Datopotamab Deruxtecan, Gemtuzumab Ozogamicin, CD30-directed antibody-drug coupling Brentuximab Vedotin, Inotuzumab Ozogamicin, Sacituzumab govitecan, Enfortumab Vedotin and Belantamab Mafodotin; (10) kinase inhibitors, such as imatinib, gefitinib, erlotinib, ositinib, afatinib, ceritinib, erlotinib, crizotinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, regorafenib, vilofenib, darafenib, abciximab, sunitinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, prasugrel tilotinib, ibrutinib, cabozantinib, levatinib, vandetanib, trametinib, cabritinib, axitinib, temsirolimus, Idelalisib, pazopanib, terazosan, and everolimus; and (11) other known anticancer drugs that may be used in anticancer combination therapy, including tamoxifen, letrozole, fulvestrant, mitoguanidine, octreotide, retinoic acid, arsenopyrrolate, zoledronic acid, bortezomib, carfilzomib, Ixazomib, vimodegib, sonidegib, dinosemide, salidomide, lenalidomide, Venetoclax, Aldesleukin (recombinant human interleukin-2) and Sipueucel-T (prostate cancer treatment vaccine) .

[0146] In practicing the methods of the present disclosure, the compound of the disclosure may be administered together with at least one known anticancer agent in a unitary pharmaceutical composition. Alternatively, the compound of the disclosure may be administered separately from the at least one known anticancer agent. In one embodiment, the compound of the disclosure and the at least one known anticancer agent are administered substantially simultaneously, i.e. all agents are administered at the same time or one after another, provided that compounds reach therapeutic levels in the blood at the same time. In another embodiment, the compound of the disclosure and the at least one known anticancer agent are administered according to individual dose schedule, provided that the compounds reach therapeutic levels in the blood.

[0147] Another embodiment of the present disclosure is directed to a bioconjugate comprising the compounds of the present disclosure for use as an inhibitor to effectively inhibit tumor. The bioconjugate is consisted of the compound described herein and at least one known therapeutically useful antibody, such as trastuzumab or rituximab, or growth factor, such as EGF or FGF, or cytokine, such as IL-2 or IL-4, or any molecule that can bind to cell surface. The antibodies and other molecules could deliver the compound described herein to its targets, making it an effective anticancer agent. The bioconjugates could also enhance the anticancer effect of the therapeutically useful antibodies, such as trastuzumab or rituximab.

[0148] Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition effective to inhibit tumors comprising WEE1 inhibitor or dual inhibitor of WEE1 and PKMYT1 inhibitors inhibitor shown in Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) , or a stereoisomer, reciprocal isomer, N-oxide, hydrate, solvate, isotopically-labeled compound, or pharmaceutically-administrable salt thereof, or a mixture thereof, for treatment in combination with radiation therapy. In this embodiment, the compound of the disclosure may be administered at the same time as the radiation therapy or at a different time.

[0149] Another embodiment of the present disclosure relates to a pharmaceutical composition effective for post-surgical treatment of cancer comprising WEE1 inhibitor or dual inhibitor of WEE1 and PKMYT1 inhibitors inhibitor shown in Formula A (including Formulae I, II, III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb) , or a stereoisomer, mutant isomer, N-oxide, hydrate, solvate, isotopically labeled compound, or pharmaceutically acceptable salt thereof, or mixtures thereof. The disclosure also relates to a method of treating cancer by surgically removing tumor and then treating the mammal with the pharmaceutical composition described herein.

[0150] Pharmaceutical compositions of this disclosure include all pharmaceutical preparations which contain the compounds of the present disclosure in an amount that is effective to achieve its intended purpose. While individual needs vary, determination of optimal amounts of each component in the pharmaceutical preparations is within the skill of the art. Typically, the compounds or the pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered to mammals, orally at a dose of about 0.0025 to 50 mg per kg body weight per day. Preferably, from approximately 0.01 mg / kg to approximately 10 mg / kg body weight is orally administered. If a known anticancer agent is also administered, it is administered in an amount that is effective to achieve its intended purpose. The optimal amounts of such known anticancer agents are well known to those skilled in the art.

[0151] The unit oral dose may comprise from approximately 0.01 to approximately 50 mg, preferably approximately 0.1 to approximately 10 mg of the compound of the disclosure. The unit dose may be administered one or more times, with one or more tablets daily, each containing from approximately 0.1 to approximately 50 mg, conveniently approximately 0.25 to 10 mg of the compound of the disclosure or its solvates.

[0152] In a topical formulation, the compound of the disclosure may be present at a concentration of approximately 0.01 to 100 mg per gram of carrier.

[0153] The compound of the disclosure may be administered as a raw chemical. The compounds of the disclosure may also be administered as part of a suitable pharmaceutical preparation containing pharmaceutically acceptable carriers (comprising excipients and auxiliaries) , which facilitate the processing of the compounds into pharmaceutically acceptable preparations. Preferably, the pharmaceutical preparations, particularly oral preparations and those used for the preferred administration, such as tablets, draggers, and capsules, as well as solutions suitable for injection or oral administration, contain from approximately 0.01%to 99%, preferably from approximately 0.25%to 75%of active compound (s) , together with excipient (s) .

[0154] Also included within the scope of the present disclosure are the non-toxic pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present disclosure. Acid addition salts are formed by mixing a solution of the compounds of the present disclosure with a solution of a pharmaceutically acceptable non-toxic acid, such as hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, phosphoric acid, oxalic acid, and the like. Base addition salts are formed by mixing a solution of the compounds of the present disclosure with a solution of a pharmaceutically acceptable non-toxic base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N-methyl-glucamine and the like.

[0155] The pharmaceutical preparations of the disclosure may be administered to any mammal, so long as they may experience the therapeutic effects of the compounds of the disclosure. Foremost among such mammals are humans and veterinary animals, although the disclosure is not intended to be so limited.

[0156] The pharmaceutical preparations of the present disclosure may be administered by any means that achieve their intended purpose. For example, administration may be by parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, buccal, intrathecal, intracranial, intranasal or topical routes. Alternatively or concurrently, administration may be by oral route. The dosage administered will be dependent upon the age, health, and weight of the recipient, type of concurrent treatment, frequency of treatment, and the nature of the effect desired.

[0157] The pharmaceutical preparations of the present disclosure are manufactured in a known manner, e.g., by means of conventional mixing, granulating, dragee-making, dissolving, or lyophilizing processes. Pharmaceutical preparations for oral use may be obtained by combining the active compounds with solid excipients, optionally grinding the resulting mixture, processing the mixture of granules after adding suitable auxiliaries if desired or necessary, thereby obtaining tablets or dragee cores.

[0158] Suitable excipients are, in particular, fillers, such as saccharides, e.g. lactose or sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate; as well as binders, such as starch paste, including, e.g., maize starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and / or polyvinyl pyrrolidone. If desired, disintegrating agents may be added, such as the above-mentioned starches and also carboxymethyl-starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate. Auxiliaries are, in particular, flow-regulating agents and lubricants, e.g., silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable coatings which, if desired, are resistant to gastric juices. For this purpose, concentrated saccharide solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. In order to produce coatings resistant to gastric juices, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetylcellulose phthalate or hydroxypropyl methylcellulose phthalate, are used. Dyes or pigments may be added to the tablets or dragee coatings, e.g., for identification or in order to characterize combinations of active compound doses.

[0159] Other pharmaceutical preparations, which may be used orally, include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The push-fit capsules may contain the active compounds in the form of granules, which may be mixed with fillers, such as lactose; binders, such as starches; and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate and stabilizers. In soft capsules, the active compounds are preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, or liquid paraffin. In addition, stabilizers may be added.

[0160] Suitable formulations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds, e.g., aqueous solutions and alkaline solutions of water-soluble salts. In addition, suspensions of the active compounds as appropriate oily injection suspensions may be administered. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils, e.g., sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g., ethyl oleate or triglycerides or polyethylene glycol-400, or cremophor, or cyclodextrins. Aqueous injection suspensions may contain substances which increase the viscosity of the suspension, e.g., sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, and / or dextran. Optionally, suspension stabilizers may also be contained.

[0161] In accordance with one aspect of the present disclosure, compounds of the disclosure are employed in topical and parenteral formulations and are used for the treatment of skin cancer.

[0162] The topical formulations of this disclosure are formulated preferably as oils, creams, lotions, ointments and the like by choice of appropriate carriers. Suitable carriers include vegetable or mineral oils, white petrolatum (white soft paraffin) , branched chain fats or oils, animal fats and high molecular weight alcohol (greater than C12) . The preferred carriers are those in which the active ingredient is soluble. Emulsifiers, stabilizers, humectants and antioxidants may also be included, as well as agents imparting color or fragrance, if desired. Additionally, transdermal penetration enhancers may be employed in these topical formulations. Examples of such enhancers are found in U.S. Patent Nos. 3, 989, 816 and 4, 444, 762.

[0163] Creams are preferably formulated from a mixture of mineral oil, self-emulsifying beeswax and water in which the active ingredient, dissolved in a small amount of an oil, such as almond oil, is admixed. A typical example of such a cream is one which includes approximately 40 parts of water, approximately 20 parts of beeswax, approximately 40 parts of mineral oil and approximately 1 part of almond oil.

[0164] Ointments may be formulated by mixing a solution of the active ingredient in a vegetable oil, such as almond oil, with warm soft paraffin and allowing the mixture to cool. A typical example of such an ointment is one which includes approximately 30%almond oil and approximately 70%white soft paraffin by weight.

[0165] The present disclosure also involves use of the compounds of the disclosure for the manufacture of a medicament for the treatment of clinical symptoms in response to inhibition of the activity of WEE1 and / or PKMYT1. The medicament may include the above-mentioned pharmaceutical compositions.

[0166] The following examples are illustrative, but not limiting, of the method and compositions of the present disclosure. Other suitable modifications and adaptations of the variety of conditions and parameters normally encountered in clinical therapy and which are obvious to those skilled in the art are within the spirit and scope of the disclosure.EXAMPLESGeneral remarksAll reagents were of commercial quality. Solvents were dried and purified by standard methods. Mass spectrometry samples were analyzed using a single quadrupole mass spectrometer with electrospray (Agilent 1260-6125B / Shimadzu 2020) . 1H NMR spectra was recorded using a Recorded on a Bruker / Varian 400MHz nuclear magnetic resonance spectrometer. Chemical shifts were recorded with TMS as the internal standard (0.00ppm) starting from the low field in ppm units, and the coupling constant J value was recorded in Hz units.Example 1a) Preparation of 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylthio) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: A mixture of 2-allyl-6- (methylthio) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (1.0 g, 4.5 mmol) , 2, 6-dibromopyridine (1.6 g, 6.75 mmol) , CuI (171 mg, 0.9 mmol) , (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (128 mg, 0.9 mmol) and K3PO4 (2.87 g, 13.5 mmol) in Dioxane (15 mL) was stirred at 90 ℃ for 6 hr under N2. The mixture was added H2O (40 mL) and extracted with EA (40 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford the target product (1.0 g, 2.64 mmol, 58.8%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.74 min) , m / z = 378.1 [M+H] +.b) Preparation of 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylsulfonyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylthio) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (1.0 g, 2.64 mmol) in THF (15 mL) was added oxone (4.88 g, 7.92 mmol) in H2O (15 mL) was added at RT. The mixture was stirred at RT for 3 hr. The mixture was added H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford the target product (860 mg, 2.1 mmol, 79.3%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.52 min) , m / z = 410.1 [M+H] +.c) Preparation of 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: A mixture of 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- (methylsulfonyl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (300 mg, 0.73 mmol) , 3-methyl-4-morpholinoaniline (141 mg, 0.73 mmol) and TFA (125 mg, 1.1 mmol) in Dioxane (5 mL) was stirred at 100℃ for 6 h. The mixture was added saturated NaHCO3 solution (15 mL) and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford the target product (200 mg, 0.38 mmol, 52.4%yield) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.82 min) , m / z = 522.2 [M+H] +.d) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) thio) piperidine-1-carboxylate: A mixture of 2-allyl-1- (6-bromopyridin-2-yl) -6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (200 mg, 0.38 mmol) , tert-butyl 4-mercaptopiperidine-1-carboxylate (84 mg, 0.38 mmol) , Pd2 (dba) 3 (70 mg, 0.08 mmol) , Xantphos (73 mg, 0.15 mmol) and DIEA (148 mg, 1.15 mmol) in dioxane (3 mL) was stirred at 60℃ for 3 hr under N2. The mixture was added H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford the target product (200 mg, 0.30 mmol, 79.3%yield, ) as a yellow solid. LCMS: (RT 2.06 min) , m / z = 659.5 [M+H] +.e) Preparation of 2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-ylthio) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: TFA (2 mL) was added to a solution of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) thio) piperidine-1-carboxylate (200 mg, 0.30 mmol) in DCM (4 mL) . The mixture was stirred at RT for 3 hr. The mixture was concentrated to give the target product (180 mg, TFA salt) as a yellow solid. LCMS: (RT 1.57 min) , m / z = 559.4 [M+H] +.f) Preparation of 2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) thio) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: A mixture of 2-allyl-6- ( (3-methyl-4-morpholinophenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-ylthio) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (90 mg, TFA salt) , HCHO (81 mg, 0.97 mmol, 36%in H2O) , NaBH (OAc) 3 (273 mg, 1.29 mmol) and TFA (147 mg, 1.29 mmol) in DCM (2 mL) and MeOH (1 mL) was stirred at RT for 2 hr. H2O (10 mL) was added. The mixture was extracted with DCM (6 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC [Mobile phase: ACN / water / 10mM NH4HCO3] to afford the target compound (20.53 mg, 22.3%yield, ) as a white solid. LCMS: (RT 1.54 min) , m / z = 573.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.44 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.79 –5.58 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.1 Hz, 1H) , 4.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.72 (dd, J = 11.8, 7.1 Hz, 5H) , 2.84 –2.74 (m, 4H) , 2.66 (dd, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.03 (dd, J = 30.7, 11.6 Hz, 4H) , 1.60 (qd, J = 10.3, 3.4 Hz, 2H) .Examples 2-3 can be prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 1, replacing 3-methyl-4-morpholinoaniline with 1-methyl-1H-indazol-5-amine and 3-methyl-4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline, respectively, to give the target compounds.Example 2MW: 527.65.Example 3MW: 585.78, MS: 586.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H) , 8.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.42 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.69 (ddt, J = 16.2, 10.3, 5.9 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.91 (d, J = 18.2 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.70 (s, 1H) , 2.81 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.74 –2.63 (m, 2H) , 2.52 (s, 2H) , 2.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 2.24 (d, J = 5.8 Hz, 6H) , 2.17 (s, 3H) , 2.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.00 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 1.68 –1.55 (m, 2H) .Example 4a) Preparation of tert-butyl 4- ( (6-bromopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (1.7 g, 8.5 mmol) in DMF (20 mL) was added NaH (340.0 mg, 8.5 mmol) in 0 ℃ and stirred at rt for 1 hour. Then 2, 6-dibromopyridine (compound a, 2.0 g, 8.5 mmol) was added and stirred at 120℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (60 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 1) to give the target product (2.0 g, yield: 67%) as colorless oil. LCMS: 357.1 [M+H] +.b) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of tert-butyl 4- ( (6-bromopyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (3.5 g, 9.9 mmol) in dioxane (20 mL) was added 2-allyl-6- (methylthio) -1, 2-dihydro-3H-7l4-pyrazolo [4, 3-e] pyrimidin-3-one (2.0 g, 9.0 mmol) , K2CO3 (1.9 g, 13.5 mmol) , CuI (1.7 g, 9.0 mmol) and DMEDA (872.5 mg, 9.9 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ under N2 in a sealed tube for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the filtrate was added water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (60 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the target product (2.0 g, yield: 72%) as colorless oil. LCMS: 499.2 [M+H] +.c) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of methyl tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 4.0 mmol) in THF (20 mL) was added m-CPBA (2.8 g, 16.0 mmol) . The mixture was stirred at 30℃ for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was used for next without further purification. LCMS: 530.7 [M+H] +.d) Preparation of 6- (2-methyl-4-nitrophenyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane: To a solution of 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene (1.0 g, 6.4 mmol) and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (639.0 mg, 6.4 mmol) in DMF (20 mL) was added K2CO3 (4.5 g, 32.0 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduce pressure to afford the target product (1.0 g, yield: 67%) as yellow solid. LCMS: m / z 235.00 [M+H] +.e) Preparation of 3-methyl-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) aniline: To a solution of 6- (2-methyl-4-nitrophenyl) -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (1.0 g, 4.3 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (200.0 mg) under N2. After backfilling with H2 for 3 times, the mixture was stirred at 40℃ for 2 hours under H2. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and washed with MeOH (10 mL) . The filtrate was concentrated under reduce pressure to afford the target product (700.0 mg, yield: 87%) as yellow solid. LCMS: m / z 205.00 [M+H] +.f) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (3-methyl-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of 3-methyl-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) aniline (231.0 mg, 1.1 mmol) in THF (20 mL) was added tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (300.0 mg, 0.6 mmol) and DIEA (0.2 mL) . The mixture was stirred at 50℃ overnight. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (acetonitrile in H2O, 5-75%, 0.1%HCOOH) to give the target product (200.0 mg, yield: 54%) as yellow solid. LCMS: 655.55 [M+H] +, 653.30 [M-H] -.g) Preparation of 2-allyl-6- ( (3-methyl-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (3-methyl-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (200.0 mg, 0.13 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used for next without further purification. LCMS: 555.30 [M+H] +, 553.30 [M-H] -.h) Preparation of 2-allyl-6- ( (3-methyl-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of 2-allyl-6- ( (3-methyl-4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (150.0 mg, 0.27 mmol) in MeOH (3 mL) was added CHO (36%in water, 1 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. Then NaBH4 (21.0 mg, 0.54 mmol) was added in portions. The mixture was stirred at room temperature for another 0.5 hours under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (acetonitrile in H2O, 5-55%, 0.1%HCOOH) to give the target compound (33.2 mg, yield: 19%over two steps) as yellow solid. LCMS: 569.30 [M+H] +, 567.30 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.75 –5.61 (m, 1H) , 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.95 –4.84 (m, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 4.61 –4.51 (m, 2H) , 3.95 (s, 4H) , 2.63 –2.53 (m, 2H) , 2.19 –2.09 (m, 8H) , 1.96 –1.87 (m, 2H) , 1.71 –1.60 (m, 2H) .Examples 5-34 can be prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 1 or Example 4. The compounds of each example are as follows:Example 5MW: 582.71, MS: 583.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.75 –5.60 (m, 1H) , 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.96-4.86 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.81-3.74 (m, 6H) , 3.73 –3.68 (m, 2H) , 2.63-2.52 (m, 2H) , 2.18 –2.07 (m, 10H) , 1.96-1.87 (m, 2H) , 1.71-1.60 (m, 2H) .Example 6MW: 596.74, MS: 596.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H) , 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.77 –5.61 (m, 1H) , 5.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.97-4.84 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.60 (s, 4H) , 3.57-3.51 (m, 4H) , 2.63-2.54 (m, 2H) , 2.21-2.09 (m, 8H) , 1.99-1.87 (m, 2H) , 1.77-1.68 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 2H) .Example 7MW: 582.71, MS: 582.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.98 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.42 –7.33 (m, 1H) , 6.92 –6.78 (m, 2H) , 5.80 –5.62 (m, 1H) , 5.30 –5.01 (m, 2H) , 4.93 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.66-4.50 (m, 6H) , 3.54-3.44 (m, 1H) , 3.41-3.30 (m, 3H) , 3.23 –3.07 (m, 4H) , 2.87-2.70 (m, 3H) , 2.31 –2.18 (m, 6H) , 2.15 –1.97 (m, 2H) , 1.87 –1.72 (m, 1H) .Example 8MW: 596.74, MS: 597.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.48 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.82 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.75-5.61 (m, 1H) , 5.27 –5.00 (m, 2H) , 4.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 4.35 (s, 4H) , 3.51-3.43 (m, 1H) , 3.39-3.27 (m, 1H) , 3.26-3.18 (m, 1H) , 3.18-3.02 (m, 2H) , 2.89 –2.62 (m, 6H) , 2.30-2.19 (m, 4H) , 2.17-1.98 (m, 2H) , 1.96-1.75 (m, 5H) .Example 9MW: 582.71, MS: 583.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 25.9 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.97 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.81 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.71-5.60 (m, 1H) , 5.27-4.99 (m, 2H) , 4.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.62-453 (m, 2H) , 3.92-3.84 (m, 2H) , 3.53-3.39 (m, 3H) , 3.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.25-3.05 (m, 2H) , 3.05-2.90 (m, 2H) , 2.89 –2.72 (m, 7H) , 2.32-2.24 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.13 –1.94 (m, 2H) , 1.83-1.70 (m, 1H) .Example 10MW: 596.74, MS: 597.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.46 –7.32 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.75 –5.56 (m, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.96 –4.84 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.78 –3.71 (m, 3H) , 3.57 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H) , 2.90 –2.72 (m, 3H) , 2.65-2.54 (m, 3H) , 2.42 –2.36 (m, 1H) , 2.30 –2.22 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.16-2.10 (m, 5H) , 1.94-1.85 (m, 2H) , 1.84-1.73 (m, 1H) , 1.70-1.59 (m, 3H) .Example 11MW: 608.79, MS: 610.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.76 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.75-5.58 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 16.9 Hz, 2H) , 4.67 –4.48 (m, 2H) , 3.58-3.53 (m, 4H) , 3.14-3.05 (m, 1H) , 2.92-2.82 (m, 1H) , 2.65-2.56 (m, 2H) , 2.35 –2.08 (m, 15H) , 1.96-1.88 (m, 1H) , 1.78-1.70 (m, 4H) , 1.69-1.60 (m, 1H) .Example 12MW: 568.73, MS: 569.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.04 –7.89 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.76 –5.61 (m, 1H) , 5.28 –4.99 (m, 2H) , 4.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.64-4.52 (m, 2H) , 3.36-3.25 (m, 3H) , 3.24-3.00 (m, 5H) , 2.98-2.87 (m, 1H) , 2.85 –2.74 (m, 6H) , 2.28 (s, 3H) , 2.26-2.19 (m, 1H) , 2.13-1.96 (m, 2H) , 1.91-1.71 (m, 5H) .Example 13MW: 568.73, MS: 609.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.81 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.79 –5.68 (m, 1H) , 5.29-5.19 (m, 1H) , 5.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 3.67 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.24 –3.16 (m, 4H) , 3.11-2.96 (m, 2H) , 2.88-2.63 (m, 7H) , 2.43-2.29 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.21-2.11 (m, 2H) , 2.10 –1.97 (m, 4H) , 1.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 1.38-1.28 (m, 2H) .Example 14MW: 509.62.Example 15MW: 568.68, MS: 568.80 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.66 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.17 (s, 2H) , 3.11 (s, 2H) , 2.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.61-2.52 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.20-2.12 (m, 5H) .Example 16-1 and 16-216-1: MW: 582.71, MS: 583.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.44 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.77-5.60 (m, 1H) , 5.07 –4.96 (m, 2H) , 4.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.78-3.68 (m, 4H) , 2.84-2.73 (m, 4H) , 2.48-2.44 (m, 4H) , 2.37-2.42 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.11-2.08 (m, 2H) , 1.88-1.82 (m, 2H) and 16-2: MW: 582.71, 582.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.48 –7.39 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.73 –5.60 (m, 1H) , 5.08 –4.98 (m, 2H) , 4.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.75 –3.70 (m, 4H) , 2.82-2.75 (m, 4H) , 2.46-2.43 (m, 4H) , 2.43-2.39 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.16-2.08 (m, 2H) , 1.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H) .Example 17MW: 596.74, MS: 597.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.80 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.45 –7.39 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.78-5.67 (m, 1H) , 5.21-5.13 (m, 1H) , 5.07 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.74 –4.67 (m, 2H) , 3.86-3.79 (m, 4H) , 3.48-3.33 (m, 2H) , 3.03 –2.91 (m, 2H) , 2.89 (t, J = 5.3 Hz, 4H) , 2.83 (s, 3H) , 2.59 (ddd, J = 11.9, 7.4, 3.8 Hz, 1H) , 2.43 (ddd, J = 11.7, 7.3, 3.9 Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.11 –1.99 (m, 3H) , 1.96 –1.78 (m, 3H) .Example 18MW: 582.71, MS: 583.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.75 –5.60 (m, 1H) , 5.10 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 5.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.54-2.49 (m, 2H) , 2.43-2.36 (m, 2H) , 2.35-2.27 (m, 2H) , 2.27 –2.23 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.20-2.15 (m, 1H) , 1.54 –1.42 (m, 2H) .Example 19MW: 554.66, MS: 555.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.70-5.56 (m, 1H) , 5.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.03-4.92 (m, 1H) , 4.86 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.73-3.65 (m, 4H) , 2.97-2.87 (m, 2H) , 2.82-2.73 (m, 4H) , 2.58-2.53 (m, 1H) , 2.27-2.17 (m, 8H) .Example 20MW: 530.63, MS: 531.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.74-5.60 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.30 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.07 –3.00 (m, 2H) , 2.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.09-1.98 (m, 2H) .Example 21MW: 544.66, MS: 545.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.73-5.60 (m, 1H) , 5.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.78 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.09 (s, 6H) , 1.87-1.76 (m, 2H) .Example 22MW: 530.63, MS: 531.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.76-5.61 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.56 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 3.54-3.48 (m, 2H) , 2.89-2.80 (m, 6H) , 2.78 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 2.24 (s, 3H) .Example 23MW: 554.7, MS: 555.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.67 (ddt, J = 16.3, 10.3, 6.0 Hz, 1H) , 5.00 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.82 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.79 –3.68 (m, 4H) , 2.89 –2.76 (m, 4H) , 2.70 (dd, J = 16.2, 9.3 Hz, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.81 (t, J = 11.2 Hz, 2H) , 1.76 –1.65 (m, 1H) , 1.50 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 1.29 –1.19 (m, 2H) .Example 24MW: 555.69. MS: 556.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.75 –5.61 (m, 1H) , 5.00 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H) , 4.84 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.76 –3.71 (m, 4H) , 3.61 (s, 2H) , 2.83 –2.78 (m, 4H) , 2.52 (s, 4H) , 2.44 (s, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) .Example 25MW: 567.74.Example 26MW: 523.6.Example 27MW: 568.68, MS: 569.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.29-8.24 (m, 2H) , 7.93-7.88 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.42 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.80-5.64 (m, 1H) , 5.04 (dd, J = 10.3, 1.1 Hz, 1H) , 4.92 (dd, J=17.1, 1.2Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.77-3.71 (m, 4H) , 3.67-3.61 (m, 1H) , 2.86-2.77 (m, 6H) , 2.27 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.04-1.95 (m, 2H) , 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 1.64-1.52 (m, 2H) .Example 28MW: 581.73.Example 29MW: 517.61.Example 30MW: 562.69, MS: 563.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.48 –7.42 (m, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.81 –5.66 (m, 1H) , 5.11 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 5.03 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.92 –4.81 (m, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 3.76 –3.68 (m, 4H) , 2.82 –2.75 (m, 4H) , 2.60 –2.53 (m, 2H) , 2.29 –2.19 (m, 5H) , 2.18 (s, 3H) , 2.02 –1.93 (m, 2H) , 1.81 –1.69 (m, 2H) .Example 31MW: 543.68, MS: 544.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.45 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 5.68 (dq, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.96 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.75 –3.68 (m, 4H) , 2.81 –2.75 (m, 4H) , 2.72 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.78 (t, J = 11.0 Hz, 3H) , 1.43 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 1.21 (qd, J = 12.3, 3.6 Hz, 2H) .Example 32MW: 557.70.Example 33MW: 534.63.Example 34MW: 579.71, MS: 580.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.75 –5.64 (m, 1H) , 5.08 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.93 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.47 –4.40 (m, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3.72 –3.68 (m, 4H) , 2.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 2.79 –2.71 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.13 –2.08 (m, 4H) , 2.05 –1.97 (m, 2H) .Example 35a) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: A solution of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 3.77 mmol) in THF (20 mL) was added 4-bromo-3-methylaniline (1.05 g, 5.66 mmol) and DIEA (1.46 g, 11.31 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (C18, acetonitrile in H2O, 5-75%, 0.1%HCOOH) to give the target product (0.5 g, yield: 21%) as a yellow solid. LCMS: 636.1 [M+H] +.b) Preparation of 2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: A solution of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (500.0 mg, 0.79 mmol) in HCl / dioxane (4 M, 10 mL) was stirred at rt for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was used for next without purified. LCMS: 536.10 [M+H] +.c) Preparation of 2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of 2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (500 mg, 0.93 mmol) in DCM (5 mL) was paraformaldehyde (112.3 mg, 3.72 mmol) and AcOH (0.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 14 hours under N2 atmosphere. Then NaBH (OAc) 3 (396.1 mg, 1.86 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Prep-HPLC (C18, acetonitrile in H2O, 5-55%, 0.1%HCOOH) to give the target product (450.0 mg, yield: 88%) as a white solid. LCMS: 550.3 [M+H] +.d) Preparation of N- (3-chloro-5- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) phenyl) -5- (5- ( (1-isopropylazetidin-3-yl) oxy) pyrimidin-2-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxamide: To a solution of 2-allyl-6- ( (4-bromo-3-methylphenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (60.0 mg, 0.11 mmol) in dioxane (5 mL) was added 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (29.3 mg, 0.13 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (8.0 mg, 0.01 mmol) and K2CO3 (45.3 mg, 0.33 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ under N2 in a sealed tube for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was purified by Prep-HPLC to give the target compound (7.8 mg, yield: 13%) as a yellow solid. LCMS: 567.30 [M+H] +, 565.3 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H) , 9.85 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.48 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.75-5.62 (m, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 5.30 –4.97 (m, 2H) , 4.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.99-3.48 (m, 2H) , 3.47-3.35 (m, 4H) , 3.21-3.07 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 2.41-2.33 (m, 1H) , 2.29-2.25 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.14-1.90 (m, 1H) , 1.88-1.70 (m, 1H) .The following Example can be prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 1, 4, or 35.Example 36MW: 587.13, MS: 586.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.44 –7.35 (m, 1H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.81 –5.66 (m, 2H) , 5.27-5.19 (m, 1H) , 5.08 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H) , 4.97 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.61 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 3.24 –3.15 (m, 4H) , 3.13-3.00 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) , 2.70 –2.63 (m, 2H) , 2.22-2.11 (m, 2H) , 2.10-1.99 (m, 2H) .Example 37MW: 570.67, MS: 571.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 14.7, 2.2 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.99 –5.85 (m, 1H) , 5.78 –5.64 (m, 1H) , 5.04 (dt, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.98 –4.84 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.02 (q, J = 2.9 Hz, 2H) , 2.71 –2.60 (m, 2H) , 2.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.45-2.39 (m, 2H) , 2.24 (d, J = 32.4 Hz, 8H) , 1.99-1.89 (m, 2H) , 1.73-1.63 (m, 2H) .Example 38MW: 552.68, MS: 553.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H) , 8.26 (s, 2H) , 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.39 –7.32 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.14 –6.07 (m, 1H) , 5.76 –5.64 (m, 1H) , 5.04 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.96 –4.87 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.01 (q, J = 3.0 Hz, 2H) , 2.64 –2.54 (m, 4H) , 2.45-2.40 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.21-2.13 (m, 5H) , 1.98-1.87 (m, 2H) , 1.73 –1.61 (m, 2H) .Example 39MW: 553.67, MS: 554.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H) , 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 5.78 –5.65 (m, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.99 –4.90 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.07 (d, J = 3.4 Hz, 2H) , 2.68 –2.59 (m, 2H) , 2.59-2.54 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.24-2.13 (m, 5H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.74 –1.62 (m, 2H) .Example 40MW: 557.70, MS: 558.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H) , 9.74-9.50 (m, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.95 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.75-5.61 (m, 1H) , 5.32 –4.99 (m, 2H) , 4.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.51-3.45 (m, 1H) , 3.21-3.11 (m, 2H) , 3.11-3.07 (m, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 2.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 2.78 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 2.60-2.57 (m, 2H) , 2.50-2.49 (m, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.24-2.19 (m, 2H) , 2.15-1.97 (m, 2H) , 1.88-1.71 (m, 1H) .Example 41MW: 540.67, MS: 541.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.48 –7.37 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.74 –5.61 (m, 1H) , 5.08 –4.97 (m, 1H) , 4.97 –4.84 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.73-3.69 (m, 1H) , 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.66 –2.56 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.24-2.14 (m, 5H) , 2.10 (s, 3H) , 1.71-1.59 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 1.66 (m, 2H) .Example 42MW: 554.70, MS: 555.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.81 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.47 (dd, J = 13.9, 8.2 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.79 –5.65 (m, 1H) , 5.20-5.12 (m, 1H) , 5.08 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.97 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.87 –3.77 (m, 1H) , 3.62 –3.55 (m, 1H) , 3.46 –3.38 (m, 2H) , 3.19-3.13 (m, 1H) , 3.09-3.00 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.87-2.75 (m, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.48 –2.41 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.21 –2.14 (m, 1H) , 2.11-2.08 (m, 1H) , 2.03-1.91 (m, 3H) .Example 43MW: 613.83, MS: 613.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.73-5.59 (m, 1H) , 5.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.71-3.61 (m, 1H) , 3.54-3.51 (m, 2H) , 2.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 2.64 (d, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.38 (t, J = 10.7 Hz, 2H) , 2.33-2.23 (m, 2H) , 2.19 (d, J = 4.7 Hz, 6H) , 2.13 (s, 3H) , 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 2.00-1.91 (m, 2H) , 1.64 –1.52 (m, 2H) , 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .Example 44MW: 584.79.Example 45MW: 582.77.Example 46MW: 595.80.Example 47MW: 566.75, MS: 567.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.81 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.78 –5.66 (m, 1H) , 5.04 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.94 –4.90 (m, 1H) , 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.47 –3.40 (m, 2H) , 3.00 –2.87 (m, 2H) , 2.87 –2.78 (m, 3H) , 2.74 (s, 4H) , 2.68 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.20 –2.15 (m, 1H) , 2.10 –1.81 (m, 8H) , 1.63-1.44 (m, 3H) .Example 48MW: 564.74.Example 49MW: 609.78.Example 50MW: 580.74.Example 51MW: 578.72.Example 52MW: 544.66.Example 53MW: 584.73, MS: 585.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.76 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.77 –5.67 (m, 1H) , 5.17 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 5.07 (dq, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.97 (dq, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.66 (dt, J = 6.0, 1.5 Hz, 2H) , 4.51 (s, 1H) , 3.07 (td, J = 9.4, 8.3, 5.1 Hz, 4H) , 2.94-2.80 (m, 4H) , 2.62 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.17-2.06 (m, 4H) , 2.03-1.93 (m, 4H) .Example 54MW: 556.67.Example 55MW: 526.65, MS: 527.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94-9.64 (m, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.99-7.79 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 5.57 (s, 1H) , 5.55-5.19 (m, 1H) , 4.00-3.88 (m, 1H) , 3.77-3.67 (m, 1H) , 3.61-3.53 (m, 1H) , 3.35-3.22 (m, 4H) , 3.22 –3.06 (m, 2H) , 3.00 (s, 1H) , 3.06-2.98 (m, 3H) , 2.85-2.76 (m, 3H) , 2.48-2.32 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.20-2.09 (m, 1H) , 2.05 –1.72 (m, 2H) .Example 56MW: 540.67.Example 57MW: 554.70.Example 58MW: 568.73.Example 59MW: 566.71.Example 60MW: 564.73.Example 61MW: 565.72.Example 62MW: 565.72.Example 63MW: 512.66, MS: 513.65 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 2H) , 8.74 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.21-7.01 (m, 2H) , 7.00 –6.89 (m, 2H) , 6.85 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.20-5.00 (m, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 4.02-3.85 (m, 1H) , 3.20-3.04 (m, 2H) , 2.99-2.85 (m, 2H) , 2.85-2.68 (m, 4H) , 2.25-1.67 (m, 4H) , 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .Example 64MW: 564.69.Example 65MW: 623.81.Example 66MW: 595.75.Example 67MW: 593.74.Example 68MW: 583.7.Example 69MW: 569.73.Example 70MW: 569.73.Example 71MW: 545.71, MS: 546.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.81 (dt, J = 15.6, 8.0 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.93 (s, 1H) , 2.82 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.65 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.52 (s, 2H) , 2.42 (s, 2H) , 2.25 (d, J = 2.9 Hz, 6H) , 2.16 (s, 3H) , 2.12 –1.96 (m, 4H) , 1.59 (dd, J = 19.8, 9.9 Hz, 2H) .Example 72MW: 552.68.Example 73MW: 552.68, MS: 553.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.83 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 5.81-5.69 (m, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 5.20-5.14 (m, 1H) , 5.09 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.99 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.81 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.11-2.99 (m, 2H) , 2.82 (s, 2H) , 2.65-2.54 (m, 5H) , 2.31 (s, 3H) , 2.18-2.08 (m, 2H) , 2.05-1.90 (m, 2H) .Example 74MW: 567.70.Example 75MW: 566.71.Example 76MW: 583.70.Example 77MW: 582.71.Example 78MW: 582.71.Example 79MW: 572.69, MS: 573.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.77 –5.63 (m, 1H) , 5.06 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.69-3.62 (m, 1H) , 2.70-2.62 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.09 –1.94 (m, 4H) , 1.67 –1.53 (m, 2H) .Example 80MW: 603.12.Example 81MW: 586.67, MS: 587.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.80 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.88 –6.76 (m, 2H) , 5.83 –5.69 (m, 1H) , 5.26-5.15 (d, J = 18.7 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 5.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 4.68 (dt, J = 5.9, 1.5 Hz, 2H) , 3.99 –3.92 (m, 2H) , 3.63 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 2H) , 3.35 (dp, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H) , 3.27 –3.23 (m, 1H) , 3.16 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 4H) , 2.98 (dq, J = 6.7, 3.6 Hz, 4H) , 2.67 (s, 3H) , 2.19-2.11 (m, 2H) , 2.08-1.97 (m, 2H) .Example 82MW: 568.68, MS: 569.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.74 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.51-7.37 (m, 3H) , 6.77 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H) , 6.66 –6.63 (m, 2H) , 5.80 –5.69 (m, 1H) , 5.17 –5f. 06 (m, 2H) , 5.02 –4.95 (m, 1H) , 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.95 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 2H) , 3.66 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 2H) , 3.36 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 2H) , 3.20 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 2H) , 3.08 –3.02 (m, 2H) , 3.00-2.91 (m, 2H) , 2.77-2.60 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.14 –2.04 (m, 2H) , 1.99-1.87 (m, 2H) .Example 83MW: 569.67, MS: 569.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.75 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 5.77 –5.66 (m, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 5.07 (dq, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.96 (dq, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.64 (dt, J = 6.0, 1.4 Hz, 2H) , 3.97 –3.92 (m, 2H) , 3.67 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 2H) , 3.59 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 2H) , 3.38 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 2H) , 3.25 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.16 –3.04 (m, 4H) , 2.76 (s, 3H) , 2.21-2.00 (m, 4H) .Example 84a) Preparation of 3-fluoro-4- (hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5-yl) aniline: To a solution of hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrole (200.0 mg, 1.3 mmol) and 1, 2-difluoro-4-nitrobenzene (212.0 mg, 1.3 mmol) in DMAC (5 mL) was added K2CO3 (552.1 mg, 4.0 mmol) at rt. The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. After completed, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduce pressure to afford target product (0.4 g, crude for next step) as yellow solid. LCMS: m / z 252.95 [M+H] +.b) Preparation of 3-fluoro-4- (hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5-yl) aniline: To a solution of 5- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -hexahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrole (580.0 mg, 2.3 mmol) in EtOH (10 mL) and H2O (10 mL) was added Fe (1.28 g, 23.0 mmol) and NH4Cl (1.23 g, 23.0 mmol) . The mixture was stirred at 85℃ for 2 hours. After completed, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH=200 / 1 -60 / 1) to afford target product (0.4 g, yield: 67%) as grey solid. LCMS: m / z 223.05 [M+H] +.c) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of tert-butyl 4- ( (6- (2-allyl-6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (5.0 g, 10.0 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) and H2O (10 mL) was added ammonium formate (4.0 g, 63.0 mmol) and Pd (dppf) Cl2-CH2Cl2 (734.0 mg, 1.0 mmol) . The mixture was stirred at 110℃ for 5 hours. After completed, the mixture was added H2O (100 mL) and extracted with DCM (100 mL × 3) . The organic layers were combined and washed with brine (50 mL × 3) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduce pressure. The residue was triturated with EA to afford the target product (2.8 g, yield: 60%) as white solid. LCMS: m / z 459.10 [M+H] +, 457.10 [M-H] -.d) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylthio) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylthio) -3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (0.5 g, 1.1 mmol) in MeCN (10 mL) was added 3-bromoprop-1-yne (195.0 mg, 1.6 mmol) , K2CO3 (450.0 mg, 3.3 mmol) and KI (18.0 mg, 0.11 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 2 hours. After it was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C18 column eluting with MeCN / H2O (15%-85%, with 0.1%HCOOH) to afford target product (250.0 mg, yield: 46%) as yellow solid. LCMS: m / z 496.85 [M+H] +.e) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylthio) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (250.0 mg, 0.5 mmol) in THF (5 mL) was added m-CPBA (347.0 mg, 2.0 mmol) at rt. The mixture was stirred at 30℃ for 1 hour. The mixture was used for the next step without further purification. LCMS: m / z 528.90 [M+H] +.f) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of 3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) aniline (131.0 mg, 0.6 mmol) and tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (264.0 mg, 0.5 mmol) in THF (10 mL) was added DIEA (194.0 mg, 1.5 mmol) at rt. The mixture was stirred at 50℃ for 16 hours. After completed, the mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by C18 column eluting with MeCN / H2O (15%-85%, with 0.1%HCOOH) to afford target product (100.2 mg, yield: 30%over two steps) as yellow solid. LCMS: m / z 667.40 [M+H] +.g) Preparation of 6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of tert-butyl 4- ( (6- (6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (0.1g, 0.15 mmol) in DCM (4 mL) was added TFA (2 mL) dropwise at rt. The mixture was stirred at rt for 1 hour. After completed, the mixture was concentrated under reduce pressure to afford target product (60 mg, yield: 70%) as purple oil. LCMS: m / z 567.10 [M+H] +.h) Preparation of 6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of 6- ( (3-methyl-4- (tetrahydro-1H-furo [3, 4-c] pyrrol-5 (3H) -yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (60.0 mg, 0.1 mmol) in MeOH (2 mL) was added CH2O aq (2 mL, 36%in H2O) at rt. The mixture was stirred at rt for 10 minutes. Then NaBH4 (37.8 mg, 1.0 mmol) was added to the mixture in portions. The mixture was stirred at rt for another 0.5 hours. After completed, the mixture was quenched with H2O (1 mL) and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by C18 column eluting with MeCN / H2O (35%-55%, with 0.1%HCOOH) to afford target compound (19.8 mg, yield: 34%) as yellow solid. LCMS: m / z 581.00 [M+H] +, 578.90 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.82 (s, 1H) , 7.96 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.73 –7.63 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.84 (dd, J = 34.1, 8.1 Hz, 1H) , 5.44 –5.14 (m, 1H) , 3.93-3.84 (m, 2H) , 3.80 –3.72 (m, 2H) , 3.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.52 –3.32 (m, 4H) , 3.28 –3.01 (m, 5H) , 2.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H) , 2.71 –2.62 (m, 1H) , 2.51-2.34 (m, 3H) , 2.32 –1.86 (m, 4H) .The following Example can be prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 1, 4, 35, or 84. The compounds are listed below:Example 85MW: 531.62.Example 86MW: 544.66, MS: 544.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.98 –7.88 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.78 –5.59 (m, 1H) , 5.03 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.97 –4.83 (m, 2H) , 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.12 –3.95 (m, 1H) , 2.85 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.63 –2.53 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.17-2.10 (m, 5H) , 2.07 –2.00 (m, 2H) , 1.97 –1.86 (m, 5H) , 1.83 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H) , 1.72-1.59 (m, 2H) .Example 87MW: 544.66.Example 88MW: 561.71.Example 89MW: 558.64.Example 90MW: 558.64.Example 91MW: 571.69.Example 92MW: 580.74.Example 93MW: 594.72.Example 94MW: 597.79.Example 95MW: 542.65.Example 96MW: 557.66.Example 97MW: 491.56.Example 98MW: 571.69.Example 99MW: 623.76.Example 100MW: 582.71.Example 101MW: 598.71.Example 102MW: 592.75, MS: 593.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.47 (dd, J = 14.4, 8.2 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.71 (dq, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H) , 5.12 –4.86 (m, 3H) , 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.05 (s, 1H) , 2.84 (s, 5H) , 2.52 (s, 3H) , 2.38 (s, 5H) , 2.34 (s, 4H) , 1.96 (d, J = 24.4 Hz, 4H) , 1.73 (dd, J = 25.6, 9.2 Hz, 4H) .Example 103MW: 579.71, MS: 580.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.75 –5.67 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.96 –4.89 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.84 –3.79 (m, 2H) , 3.51 –3.46 (m, 2H) , 2.96 –2.90 (m, 1H) , 2.62 –2.58 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.20 –2.11 (m, 5H) , 1.97 –1.90 (m, 2H) , 1.89 –1.82 (m, 2H) , 1.71 –1.57 (m, 4H) .Example 104MW: 578.68, MS: 579.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.72 (ddd, J = 22.9, 10.4, 5.7 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 5.00 –4.90 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.70 (d, J = 3.8 Hz, 4H) , 2.65 (s, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.24 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 1.95 (s, 2H) , 1.70 (dd, J = 17.7, 8.9 Hz, 2H) .Example 105MW: 578.68, MS: 579.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 3.8 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.76 –5.66 (m, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 2H) , 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 2.63 (s, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 2.20 (s, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.94 (s, 2H) , 1.69 (dd, J = 18.0, 8.9 Hz, 2H) .Example 106MW: 592.71, MS: 593.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.77 –5.67 (m, 1H) , 5.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.98 –4.90 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 2.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.61 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.18 (s, 5H) , 1.98 –1.91 (m, 2H) , 1.72 –1.64 (m, 2H) .Example 107MW: 578.68, MS: 579.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H) , 5.08 –5.02 (m, 1H) , 4.93 (d, J = 17.1 Hz, 2H) , 4.61 (d, J = 3.7 Hz, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.64 (s, 1H) , 2.52 (s, 1H) , 2.22 (d, J = 15.7 Hz, 5H) , 2.01 –1.89 (m, 2H) , 1.75 –1.63 (m, 2H) .Example 108MW: 581.73, MS: 582.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.57 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70 (dq, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.2, 1.0 Hz, 2H) , 4.94 (dd, J = 17.2, 1.1 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 3.5 Hz, 2H) , 3.73 (d, J = 9.9 Hz, 2H) , 3.58 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 3.12 –3.04 (m, 2H) , 2.97 (s, 2H) , 2.79 –2.65 (m, 3H) , 2.46 –2.40 (m, 2H) , 2.34 (t, J = 9.7 Hz, 1H) , 2.19 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 2H) , 2.06 (dd, J = 13.0, 3.3 Hz, 2H) , 1.84 (td, J = 21.1, 15.2 Hz, 3H) , 1.73 (dt, J = 18.1, 6.1 Hz, 2H) , 1.50 –1.34 (m, 1H) .Example 109MW: 592.75.Example 110MW: 525.62, MS: 526.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.19 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H) , 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 5.77-5.65 (m, 1H) , 5.15 –5.03 (m, 2H) , 4.93 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.15-3.00 (m, 4H) , 2.89 –2.76 (m, 2H) , 2.63-2.55 (m, 2H) , 2.08-1.95 (m, 2H) , 1.78-1.63 (m, 2H) .Example 111MW: 554.66, MS: 555.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.57 –7.33 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.44 –6.27 (m, 2H) , 5.72-5.59 (m, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.96 –4.84 (m, 2H) , 4.68 (s, 4H) , 4.59-4.50 (m, 2H) , 3.90 (s, 4H) , 2.65 –2.55 (m, 2H) , 2.23-2.13 (m, 5H) , 1.96-1.87 (m, 2H) , 1.71 –1.60 (m, 2H) .Example 112MW: 593.74, MS: 594.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.71 (dq, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.97 –4.90 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.91 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 2.77 –2.60 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.39 –2.13 (m, 12H) , 1.97 –1.90 (m, 4H) , 1.79 –1.62 (m, 2H) .Example 113-1MW: 542.64, MS: 543.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70 –5.57 (m, 1H) , 5.24-5.16 (m, 1H) , 4.99 (dq, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.86 (dq, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.72-3.66 (m, 4H) , 2.79 –2.73 (m, 4H) , 2.55 –2.48 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.11 –2.05 (m, 2H) , 1.31 (s, 3H) .Example 113-2MW: 542.64, MS: 543.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.71 –5.57 (m, 1H) , 5.00 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.91 –4.82 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.70 –3.67 (m, 4H) , 2.76 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 2.44-2.38 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.20-2.13 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) .Example 114MW: 568.68, MS: 569.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.90 –6.84 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.73 –5.61 (m, 1H) , 5.09 –4.97 (m, 2H) , 4.89 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.30 (s, 4H) , 3.08 –2.92 (m, 6H) , 2.83-2.71 (m, 2H) , 2.05 –1.92 (m, 2H) , 1.89 –1.78 (m, 4H) , 1.70 –1.58 (m, 2H) .Example 115MW: 582.71, MS: 583.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.52 (s, 2H) , 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.95 –6.83 (m, 2H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.73-5.60 (m, 1H) , 5.01 (dt, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H) , 4.96 –4.84 (m, 2H) , 4.61-4.51 (m, 2H) , 4.30 (s, 4H) , 3.03 –2.95 (m, 4H) , 2.61 –2.52 (m, 2H) , 2.21-2.08 (m, 5H) , 1.95 –1.80 (m, 6H) , 1.70-1.58 (m, 2H) .Example 116MW: 584.73, MS: 585.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.69 (m, 1H) , 5.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.93 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 2H) , 4.59 (d, J = 4.1 Hz, 2H) , 4.35 (s, 1H) , 3.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.65 –2.61 (m, 2H) , 2.52 (s, 1H) , 2.20 (d, J = 11.0 Hz, 5H) , 2.14 (s, 3H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) , 1.73 –1.63 (m, 2H) , 1.07 (s, 6H) .Example 117MW: 572.65, MS: 573.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.31 –7.21 (m, 1H) , 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H) , 5.77-5.60 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.98 –4.84 (m, 2H) , 4.69 (s, 4H) , 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.00 (d, J = 2.0 Hz, 4H) , 2.62-2.55 (m, 2 H) , 2.20 -2.09 (m, 2H) , 1.97-1.87 (m, 2H) , 1.72 –1.59 (m, 2H) .Example 118MW: 555.64, MS: 556.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1 H) , 8.81 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.76-5.63 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.98 –4.87 (m, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.07 (s, 4H) , 2.69-2.58 (m, 2H) , 2.25-2.15 (m, 5H) , 1.99-1.90 (m, 2H) , 1.74-1.63 (m, 2H) .Example 119MW: 540.63, MS: 540.95 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.56 –7.36 (m, 3H) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.48 –6.32 (m, 2H) , 5.75-5.61 (m, 1H) , 5.08 –4.95 (m, 2H) , 4.90 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.69 (s, 4H) , 4.61-4.51 (m, 2H) , 3.92 (s, 4H) , 3.04 –2.99 (m, 2H) , 2.76 –2.69 (m, 2H) , 1.99 –1.93 (m, 2H) , 1.67 –1.56 (m, 2H) .Example 120MW: 569.67, MS: 570.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.73-5.61 (m, 1H) , 5.03 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 4.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.63-4.52 (m, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.40-3.37 (m, 4H) , 3.03 –2.98 (m, 2H) , 2.74 –2.66 (m, 2H) , 1.99-1.91 (m, 2H) , 1.82 –1.74 (m, 4H) , 1.65-1.54 (m, 2H) .Example 121MW: 583.70, MS: 582.45 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 –9.78 (m, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.00 –7.75 (m, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.80 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.77-5.59 (m, 1H) , 5.26 –5.00 (m, 2H) , 4.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.42-3.39 (m, 4H) , 3.39 –3.25 (m, 2H) , 3.17 –3.10 (m, 2H) , 2.78 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 3H) , 2.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 2.13 –2.02 (m, 2H) , 2.00 –1.95 (m, 1H) , 1.83-1.76 (m, 4H) .Example 122MW: 585.73, MS: 585.90 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.95 –6.84 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.68 (ddt, J = 17.1, 10.3, 5.8 Hz, 1H) , 5.03 (dq, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.97 –4.85 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.05 –2.95 (m, 4H) , 2.67-2.56 (m, 2H) , 2.18 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 2.01 –1.81 (m, 6H) , 1.73-1.59 (m, 2H) .Example 123MW: 570.70, MS: 571.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (s, 2H) , 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.91 –6.87 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.95-4.83 (m, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 4.01-3.89 (m, 2H) , 3.06 –2.96 (m, 4H) , 2.63-2.53 (m, 2H) , 2.19-2.09 (m, 5H) , 1.96-1.89 (m, 2 H) , 1.89 –1.84 (m, 4H) , 1.72 –1.58 (m, 2H) , 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .Example 124MW: 587.68, MW: 588.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.48 –7.43 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.76 –5.66 (m, 1H) , 5.43 –5.38 (m, 1H) , 5.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.97 –4.90 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.74 –2.66 (m, 2H) , 2.63 –2.55 (m, 2H) , 2.44 –2.40 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.19 –2.11 (m, 7H) , 1.96 –1.90 (m, 2H) , 1.71 –1.63 (m, 2H) .Example 125MW: 555.64, MS: 556.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.50-7.35 (m, 2H) , 6.53-6.37 (m, 2H) , 5.72 –5.58 (m, 1H) , 5.02 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.99 –4.91 (m, 2H) , 4.69 (s, 6H) , 3.93 (s, 4H) , 2.62-2.57 (m, 2H) , 2.20-2.10 (m, 5H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.75-1.64 (m, 2H) .Example 126MW: 547.61.Example 127MW: 575.66, MS: 576.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.71 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.99 –4.89 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.65 –2.58 (m, 2H) , 2.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.24 –2.16 (m, 5H) , 2.15 –2.05 (m, 2H) , 2.04 –1.89 (m, 4H) , 1.86 (d, J = 13.5 Hz, 2H) , 1.74 –1.58 (m, 4H) .Example 128MW: 522.61, MS: 523.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.31 –7.27 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.71 (ddt, J = 16.1, 10.4, 5.8 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.94 (ddd, J = 11.0, 6.2, 3.0 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , F 2.22 –2.16 (m, 5H) , 1.99 –1.92 (m, 2H) , 1.72 –1.65 (m, 4H) , 1.46 (q, J = 5.2 Hz, 2H) .Example 129MW: 540.67.Example 130-1MW: 541.66, MS: 542.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.98 –4.89 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.99 –2.89 (m, 1H) , 2.68 –2.60 (m, 2H) , 2.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.34 –2.28 (m, 2H) , 2.19 (s, 5H) , 2.11 –2.04 (m, 2H) , 2.00 –1.91 (m, 2H) , 1.74 –1.63 (m, 2H) , 1.32 (s, 3H) .Example 130-2MW: 541.66, MS: 542.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.71 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.94 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.54 (s, 1H) , 2.66 –2.59 (m, 2H) , 2.52 (s, 1H) , 2.39 –2.32 (m, 2H) , 2.20 (d, J = 11.1 Hz, 5H) , 2.09 –2.02 (m, 2H) , 1.96 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 2H) , 1.74 –1.63 (m, 2H) , 1.21 (s, 3H) .Example 131MW: 550.67.Example 132MW: 559.62.Example 133MW: 587.68.Example 134MW: 570.70, MS: 571.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.57 –7.32 (m, 3H) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.77 –5.62 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 16.2 Hz, 2H) , 4.64 –4.53 (m, 2H) , 4.38 (s, 1H) , 3.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.77 –2.60 (m, 3H) , 2.24 –2.16 (m, 5H) , 1.99 –1.92 (m, 2H) , 1.68 (ddd, J = 12.8, 9.2, 4.8 Hz, 2H) , 1.06 (s, 6H) .Example 135MW: 588.69, MS: 589.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.54 –6.41 (m, 1H) , 5.70 (dq, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.98 –4.87 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 4.40 (s, 1H) , 3.85 –3.74 (m, 4H) , 2.71 –2.61 (m, 3H) , 2.21 –2.12 (m, 5H) , 1.95 (ddd, J = 7.7, 4.1, 1.8 Hz, 2H) , 1.72 –1.63 (m, 2H) , 1.05 (s, 6H) .Example 136MW: 588.69.Example 137-1MW: 543.63, MS: 544.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.45 –7.38 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.73-5.58 (m, 1H) , 5.22-5.11 (m, 1H) , 5.04 –4.96 (m, 2H) , 4.91 –4.84 (m, 1H) , 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.76 –3.67 (m, 4H) , 2.83 –2.74 (m, 4H) , 2.46-2.42 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.10-2.01 (m, 2H) , 1.29 (s, 3H) .Example 137-2MW: 543.63, MS: 543.90 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.48 –7.35 (m, 2H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H) , 5.73-5.60 (m, 1H) , 5.12 (s, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.88 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H) , 4.71 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.74 –3.68 (m, 4H) , 2.85 –2.72 (m, 4H) , 2.47-2.43 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18-2.06 (m, 2H) , 1.24 (s, 3H) .Example 138MW: 600.70, MS: 600.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.43 –7.27 (m, 2H) , 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.74 –5.60 (m, 1H) , 5.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.93-4.83 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.30 (s, 4H) , 2.81 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 2.62-2.52 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.12-2.07 (m, 2H) , 1.92 –1.85 (m, 6H) , 1.68-1.58 (m, 2H) .Example 139MW: 583.70, MS: 583.70 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 7.96-7.67 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.66 (dt, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H) , 5.37-5.08 (m, 1H) , 5.09-4.91 (m, 2H) , 4.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.34 (s, 4H) , 3.20-3.15 (m, 1H) , 3.12-3.05 (m, 4H) , 2.86 –2.78 (m, 3H) , 2.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 2.10-1.96 (m, 2H) , 1.95-1.87 (m, 4H) , 1.86-1.78 (m, 1H) .Example 140MW: 556.67, MS: 557.3 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.95 –6.84 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.97-4.86 (m, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 3.38 (s, 3H) , 3.03 –2.99 (m, 4H) , 2.62-2.55 (m, 2H) , 2.19-2.09 (m, 5H) , 1.96-1.90 (m, 2H) , 1.89 –1.85 (m, 4H) , 1.70-1.60 (m, 2H) .Example 141MW: 584.73, MS: 585.4 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H) , 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.07-7.95 (m, 1H) , 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.43 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H) , 7.00-6.90 (m, 2H) , 6.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.28-5.00 (m, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 4.13 (td, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H) , 3.35-3.27 (m, 2H) , 3.16 –3.08 (m, 2H) , 3.07-3.00 (m, 4H) , 2.83-2.72 (m, 3H) , 2.26-2.17 (m, 1H) , 2.11-1.94 (m, 2H) , 1.93-1.85 (m, 4H) , 1.81-1.69 (m, 1H) , 1.38-1.28 (m, 6H) .Example 142MW: 582.71, MS: 582.90 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.90 –6.82 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.99 –4.83 (m, 1H) , 4.30 (s, 4H) , 3.11-3.02 (m, 1H) , 3.01 –2.93 (m, 4H) , 2.60 –2.51 (m, 2H) , 2.20-2.04 (m, 5H) , 1.96 –1.81 (m, 6H) , 1.68-1.56 (m, 2H) , 0.86 –0.75 (m, 4H) .Example 143a) Preparation of 7- (4-nitrophenyl) -2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane: To a solution of 1-fluoro-4-nitrobenzene (2.0 g, 13.93 mmol) and 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane (3.0 g, 11.6 mmol) in DMF (60 mL) was added K2CO3 (8.0 g, 58.0 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature and filtered. To the filtrate was added water (100 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography over silica gel (PE / EA = 3 / 1) to afford target product (3.4 g, yield: 92%) as yellow solid. LCMS: m / z 249.00 [M+H] +.b) Preparation of 4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) aniline: To a solution of 7- (4-nitrophenyl) -2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonane (3.4 g, 13.69 mmol) in MeOH (20 mL) was added Pd / C (10%, 0.34 g) under N2. The mixture was backfilled with H2 3 times and stirred at rt. for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduce pressure to afford target peoduct (2.9 g, yield: 97%) as grey solid. LCMS: m / z 219.05 [M+H] +.c) Preparation of tert-butyl 4- ( (6- (6- ( (4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenyl) amino) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate: To a solution of 4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) aniline (2.6 g, 12.0 mmol) and tert-butyl 4- ( (6- (6- (methylsulfonyl) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (4.2 g, 8.05 mmol) in THF (70 mL) was added DIEA (3.12 g, 24.15 mmol) . The mixture was stirred at 50℃ for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (MeCN / H2O, 15%-85%, 0.1%HCOOH) to afford target product (4.0 g, yield: 74%over two steps) as yellow solid. LCMS: m / z 667.30 [M+H] +.d) Preparation of 6- ( (4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of tert-butyl 4- ( (6- (6- ( (4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenyl) amino) -3-oxo-2- (prop-2-yn-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-yl) pyridin-2-yl) oxy) piperidine-1-carboxylate (4.0 g, 6.00 mmol) in DCM (40 mL) was added TFA (10 mL) . The mixture was stirred at rt for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (MeCN / H2O, 35%-55%, 0.1%HCOOH) to afford target product (2.7 g, yield: 79%) as yellow solid. LCMS: m / z 567.20 [M+H] +.e) Preparation of 6- ( (4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of 6- ( (4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (10 mg, 0.01 mmol) in MeOH (1 mL) and CH2O (1 mL, 36%in H2O) was added NaBH4 (1.33 mg, 0.02 mmol) . The mixture was stirred at rt for 0.5 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (MeCN / H2O, 35%-55%, 0.1%HCOOH) to afford target product (5.7 mg, 55%) as yellow solid. LCMS: m / z 580.90 [M+H] +, 578.85 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.90 (q, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.67-7.58 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.00 –6.95 (m, 2H) , 6.79 (dd, J = 10.0, 8.1 Hz, 1H) , 5.35 –5.14 (m, 1H) , 4.86 (t, J = 2.6 Hz, 2H) , 4.59 –4.52 (f, 2H) , 4.49 (s, 4H) , 3.44 –3.34 (m, 1H) , 3.25 –3.12 (m, 2H) , 3.11 –3.05 (m, 4H) , 2.96 (s, 1H) , 2.74 –2.58 (m, 3H) , 2.24 –2.11 (m, 2H) , 2.08 –1.97 (m, 6H) .f) Preparation of 6- ( (4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenyl) amino) -1- (6- ( (1-methylpiperidin-4-yl) oxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one: To a solution of 6- ( (4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl) phenyl) amino) -1- (6- (piperidin-4-yloxy) pyridin-2-yl) -2- (prop-2-yn-1-yl) -1, 2-dihydro-3H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-3-one (150 mg, 0.26 mmol) in MeOH (5 mL) and CH2O (1 mL, 36%in H2O) was added NaBH4 (20.0 mg, 0.52 mmol) . The mixture was stirred at rt for 0.5 hours. After completed, the mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (MeCN / H2O, 35%-55%, 0.1%HCOOH) to afford target compound (67.7 mg, yield: 44%) as yellow solid. LCMS: m / z 580.85 [M+H] +, 578.95 [M-H] -. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 –7.56 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 4.48 (s, 4H) , 3.09 –3.03 (m, 6H) , 2.90 –2.79 (m, 2H) , 2.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 2.16-2.05 (m, 2H) , 2.03 –1.97 (m, 6H) .The following Example can be prepared by using a synthetic method similar to that described in Example 1, 4, 35, 84 or 143. The compounds are listed below:Example 144MW: 580.73.Example 145MW: 581.72.Example 146MW: 581.72.Example 147MW: 610.76, MS: 611.0 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H) , 9.45 (d, J = 27.5 Hz, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.99 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 6.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.74-5.62 (m, 1H) , 5.29 –5.00 (m, 2H) , 4.96 –4.86 (m, 1H) , 4.63-4.53 (m, 2H) , 3.58-3.54 (m, 4H) , 3.36-3.30 (m, 1H) , 3.22-3.17 (m, 3H) , 3.14-3.10 (m, 1H) , 2.83-2.75 (m, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.28-2.20 (m, 1H) , 2.15 –1.93 (m, 2H) , 1.84-1.56 (m, 5H) , 1.54-1.40 (m, 4H) .Example 148MW: 567.70.Example 149MW: 595.75.Example 150MW: 595.75, MS: 596.35 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.99-7.87 (m, 1H) , 7.53 (s, 2H) , 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.91 –6.86 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.75-5.59 (m, 1H) , 5.03 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.95 –4.87 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.15 (s, 4H) , 3.03 –2.98 (m, 4H) , 2.66 –2.57 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.23-2.11 (m, 5H) , 1.96-1.87 (m, 2H) , 1.80-1.74 (m, 4H) , 1.71-1.62 (m, 2H) .Example 151MW: 616.72, MS: 617.0 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.99 (q, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.47 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H) , 7.18 (s, 2H) , 6.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.77 –5.57 (m, 1H) , 5.27 –4.99 (m, 2H) , 4.96 –4.88 (m, 1H) , 4.61 –4.55 (m, 2H) , 3.46 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 3.32 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.24-3.10 (m, 6H) , 2.83-2.74 (m, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.42 (s, 1H) , 2.27-2.18 (m, 1H) , 2.15 –2.01 (m, 2H) , 1.87-1.75 (m, 5H) .Example 152MW: 616.72, MS: 616.9 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.95 (q, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 3H) , 6.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.76-5.60 (m, 1H) , 5.31 –4.99 (m, 2H) , 4.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 3.55 (s, 4H) , 3.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.18-3.10 (m, 2H) , 2.79 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 3H) , 2.25 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 2.14-2.05 (m, 1H) , 2.04-1.97 (m, 1H) , 1.94-1.86 (m, 3H) , 1.86 –1.72 (m, 6H) .Example 153MW: 612.74, MS: 613.0 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.43 –7.27 (m, 2H) , 7.19 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 6.80 –6.73 (m, 2H) , 5.72 –5.60 (m, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H) , 4.91 –4.85 (m, 2H) , 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.29 (s, 4H) , 3.61 (s, 3H) , 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 4H) , 2.60 –2.51 (m, 2H) , 2.16-2.04 (m, 5H) , 1.95-1.81 (m, 6H) , 1.70-1.55 (m, 2H) .Example 154MW: 650.71, MS: 651.5 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.93 –7.81 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.78 –5.63 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.99 –4.87 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.36 (s, 4H) , 2.70 (q, J = 8.3, 6.7 Hz, 3H) , 2.64 –2.56 (m, 2H) , 2.20-2.11 (m, 5H) , 1.96-1.91 (m, 2H) , 1.91-1.85 (m, 4H) , 1.72-1.62 (m, 2H) .Example 155MW: 607.72, MS: 607.85 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.74-5.61 (m, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.97 –4.84 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 2.94 (dd, J = 6.9, 4.0 Hz, 4H) , 2.60 –2.54 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.12-2.08 (m, 2H) , 1.95-1.86 (m, 6H) , 1.70-1.58 (m, 2H) .Example 156MW: 614.73, MS: 615.55 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 15.2, 2.5 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.83 –5.68 (m, 1H) , 5.16-5.07 (m, 2H) , 5.02 –4.96 (m, 1H) , 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.49 (s, 4H) , 2.97-2.85 (m, 6H) , 2.66 (s, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.12-2.04 (m, 2H) , 2.02-1.84 (m, 6H) .Example 157MW: 618.69, MS: 618.9 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.05-5.01 (m, 1H) , 4.96 –4.85 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 2.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.61 –2.53 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.13-2.07 (m, 2H) , 2.11 (s, 1H) , 1.97-1.87 (m, 2H) , 1.84 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 1.71 –1.58 (m, 2H) .Example 158MW: 613.74.Example 159MW: 595.75.Example 160MW: 595.75.Example 161MW: 581.73, MS: 582.0 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.74-5.61 (m, 1H) , 5.09-4.99 (m, 2H) , 4.90 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 3.59 (s, 4H) , 3.08 –2.98 (m, 2H) , 2.94-2.82 (m, 4H) , 2.75 (d, J = 10.1 Hz, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.03-1.92 (m, 2H) , 1.80 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 1.71-1.57 (m, 2H) .Example 162MW: 596.74.Example 163MW: 528.62, MS: 529.3 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.02-7.87 (m, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70-5.53 (m, 1H) , 5.27-5.14 (m, 1H) , 4.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.74-3.68 (m, 4H) , 3.03 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.55-2.50 (m, 2H) , 2.13 –2.03 (m, 2H) , 1.31 (s, 3H) .Example 164MW: 546.61, MS: 547.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.47 –7.33 (m, 2H) , 6.98 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.72 –5.60 (m, 1H) , 5.21 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.02 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.89 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.72 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 4H) , 2.94 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 4H) , 2.57 –2.51 (m, 1H) , 2.46-2.41 (m, 1H) , 2.10 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 2H) , 1.33 (s, 3H) .Example 165MW: 529.61, MS: 530.3 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.73 –5.60 (m, 1H) , 5.23 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.06 –4.99 (m, 1H) , 4.89 (dd, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H) , 4.68-4.57 (m, 2H) , 3.75-3.69 (m, 4H) , 3.42-3.36 (m, 4H) , 2.61 –2.53 (m, 2H) , 2.18 –2.07 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H) .Example 166MW: 558.66, MS: 559.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.48 –7.33 (m, 2H) , 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.73-5.58 (m, 1H) , 5.29 –5.19 (m, 1H) , 5.00 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.87 (dq, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.86 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H) , 2.68 –2.57 (m, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.17 –2.10 (m, 2H) , 2.03 –1.91 (m, 2H) , 1.74 –1.56 (m, 4H) , 1.36 (s, 3H) .Example 167MW: 574.66, MS: 574.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.66-7.51 (m, 1H) , 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.46 (dd, J = 10.4, 8.7 Hz, 1H) , 5.71-5.56 (m, 1H) , 5.31 –5.15 (m, 1H) , 5.00 (dq, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.86 (dq, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.77 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 2H) , 3.74 –3.71 (m, 2H) , 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.56 –2.48 (m, 2H) , 2.09 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 2H) , 1.32 (s, 3H) , 1.01 (s, 6H) .Example 168MW: 599.72.Example 169MW: 558.62. MS: 558.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H) , 5.72-5.58 (m, 1H) , 5.20 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.87 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.69 (s, 4H) , 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.00 (d, J = 1.9 Hz, 4H) , 2.47-2.42 (m, 2H) , 2.13 –2.03 (m, 2H) , 1.31 (s, 3H) .Example 170MW: 586.67. MS: 587.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.33 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.01 –6.90 (m, 1H) , 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.71-5.60 (m, 1H) , 5.27 –5.16 (m, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.87 (dt, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 2.54-2.49 (m, 2H) , 2.08 (dd, J = 13.6, 5.7 Hz, 2H) , 1.93 –1.85 (m, 4H) , 1.31 (s, 3H) .Example 171MW: 582.64.Example 172MW: 587.66.Example 173MW: 600.70.Example 174MW: 553.67. MS: 554.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CDOD3) δ 8.81 (s, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 –7.56 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.18 –7.10 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.83-5.68 (m, 1H) , 5.26-5.18 (m, 1H) , 5.14 –5.06 (m, 1H) , 5.03 –4.95 (m, 1H) , 4.83-4.81 (m, 2H) , 4.68 (dd, J = 5.9, 1.4 Hz, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 3.30-3.28 (m, 1H) , 3.24-3.13 (m, 2H) , 3.09-2.93 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.68-2.62 (m, 2H) , 2.34-2.24 (m, 2H) , 2.23-1.97 (m, 4H) .Example 175MW: 566.71.Example 176MW: 594.76.Example 177MW: 594.76. MS: 595.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.14 –7.07 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.72-5.61 (m, 1H) , 5.01 (dt, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.93 –4.85 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.22 (s, 2H) , 3.09 (s, 2H) , 2.63 –2.53 (m, 2H) , 2.38-2.30 (m, 4H) , 2.18 –2.11 (m, 5H) , 1.99-1.85 (m, 4H) , 1.68-1.60 (m, 4H) , 1.44 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 2H) , 1.39 –1.29 (m, 2H) .Example 178MW: 622.82.Example 179MW: 581.72.Example 180MW: 581.72. MS: 582.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.18 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.15 –7.10 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.74-5.62 (m, 1H) , 5.03 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.95 –4.85 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 2.63 –2.53 (m, 2H) , 2.45 –2.33 (m, 2H) , 2.19-2.16 (m, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.13-2.10 (m, 2H) , 1.96-1.88 (m, 2H) , 1.72-1.60 (m, 4H) , 1.54-1.46 (m, 2H) , 1.39-1.24 (m, 2H) .Example 181MW: 582.71.Example 182MW: 609.78.Example 183MW: 553.67. MS: 554.40 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.40 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.77 –5.66 (m, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 5.02 –4.88 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.91 –2.67 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.31 –2.26 (m, 2H) , 2.01 –1.93 (m, 2H) , 1.78 –1.66 (m, 2H) , 1.48 (s, 6H) .Example 184MW: 538.66. MS: 539.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.45 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.71 (dq, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.96 –4.89 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.64 –2.56 (m, 2H) , 2.15 (d, J = 15.7 Hz, 5H) , 2.04 (s, 2H) , 1.97 –1.90 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) , 1.37 (s, 6H) .Example 185MW: 578.72. MS: 579.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.39 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.77 –5.64 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.96 –4.89 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 2.63 –2.56 (m, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.19 –2.13 (m, 5H) , 1.96 –1.89 (m, 2H) , 1.75 –1.71 (m, 4H) , 1.70 –1.62 (m, 2H) .Example 186MW: 594.72. MW: 595.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.40 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.79 –5.63 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 9.7, 0.5 Hz, 1H) , 4.96 –4.88 (m, 2H) , 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.66 –3.59 (m, 4H) , 3.56 (s, 2H) , 2.65 –2.57 (m, 2H) , 2.56 –2.52 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.19 –2.12 (m, 5H) , 1.97 –1.90 (m, 2H) , 1.71 –1.63 (m, 2H) .Example 187MW: 541.66.Example 188MW: 539.64.Example 189MW: 539.64.Example 190MW: 598.61. MS: 599.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.28 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.34 –7.30 (m, 1H) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.61 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H) , 5.70 (dq, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.93 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz, 1H) , 4.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.94 –3.86 (m, 2H) , 3.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 2.90 –2.66 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30 –2.18 (m, 2H) , 2.03 –1.95 (m, 2H) , 1.81 –1.69 (m, 2H) .Example 191MW: 565.64.Example 192MW: 564.65. MS: 565.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.37 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.47 (dd, J = 19.1, 8.3 Hz, 3H) , 7.09 (s, 2H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.79 -5.64 (m, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.99 –4.90 (m, 2H) , 4.77 (s, 4H) , 4.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.66 –2.56 (m, 2H) , 2.17 (s, 5H) , 1.98 –1.90 (m, 2H) , 1.72 –1.62 (m, 2H) .Example 193MW: 581.70.Example 194MW: 580.71.Example 195MW: 583.74.Example 196MW: 569.71.Example 197MW: 587.70.Example 198MW: 570.70.Example 199MW: 593.74.Example 200MW: 579.71.Example 201MW: 597.70.Example 202MW: 580.70.Example 203MW: 594.64.Example 204MW: 580.62.Example 205MW: 581.60.Example 206MW: 554.70. MS: 554.85 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.22 (s, 1H) , 9.65 –9.40 (m, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.95 (q, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.50 –7.42 (m, 1H) , 7.22 –7.11 (m, 2H) , 6.86 –6.74 (m, 1H) , 5.72 –5.60 (m, 1H) , 5.27 –4.99 (m, 2H) , 4.94 –4.85 (m, 1H) , 4.60 –4.51 (m, 2H) , 3.39 –3.37 (m, 4H) , 3.22 –2.91 (m, 4H) , 2.88 –2.68 (m, 7H) , 2.30 –2.16 (m, 1H) , 2.12 –1.91 (m, 4H) , 1.86 –1.67 (m, 3H) .Example 207MW: 572.69. MS: 573.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.39 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.76 –7.68 (m, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 2H) , 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.75 –5.60 (m, 1H) , 5.03 (dq, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H) , 4.97 –4.87 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.94-2.84 (m, 2H) , 2.73 –2.65 (m, 1H) , 2.65 –2.57 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.20-2.15 (m, 5H) , 2.08 –1.99 (m, 2H) , 1.98-1.89 (m, 2H) , 1.76 –1.69 (m, 2H) , 1.68-1.63 (m, 4H) .Example 208MW: 555.69.Example 209MW: 541.62. MS: 542.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.68 (td, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H) , 5.04 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 4.91 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 4.71 (s, 4H) , 4.65-4.54 (m, 2H) , 4.06 (s, 4H) , 3.11-2.75 (m, 4H) , 2.08-1.94 (m, 2H) , 1.73-1.58 (m, 2H) .Example 210MW: 595.75. MS: 596.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.72 –5.60 (m, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.94 –4.85 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.36 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 2.58-2.53 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.17-2.08 (m, 8H) , 1.95-1.85 (m, 2H) , 1.69-1.57 (m, 4H) , 1.58 (s, 2H) , 1.36 –1.24 (m, 2H) .Example 211MW: 615.82. MS: 616.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.06 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.30 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.76 –5.59 (m, 1H) , 5.07 –5.00 (m, 1H) , 4.99 –4.85 (m, 2H) , 4.63-4.53 (m, 2H) , 3.55 (s, 4H) , 2.71-2.58 (m, 2H) , 2.45-2.29 (m, 4H) , 2.28-2.18 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 2.00-1.87 (m, 2H) , 1.75 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 1.72-1.61 (m, 2H) .Example 212MW: 594.72. MS: 595.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.99-6.70 (m, 1H) , 5.42 –5.16 (m, 1H) , 4.90-4.88 (m, 2H) , 4.53 (s, 4H) , 3.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 3.45-3.34 (m, 2H) , 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.15-3.05 (m, 4H) , 2.93-2.86 (m, 3H) , 2.70-2.63 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.28 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 2.20-2.13 (m, 4H) , 2.12-2.05 (m, 1H) , 1.98-1.85 (m, 1H) .Example 213MW: 599.72. MS: 600.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.35 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.05 –6.97 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.71 (dq, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H) , 5.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.93 (d, J = 17.2 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.40 –3.35 (m, 2H) , 3.24 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 10.3 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.30 –2.19 (m, 4H) , 2.14 –2.06 (m, 2H) , 2.01 –1.92 (m, 2H) , 1.86 –1.62 (m, 6H) .Example 214MW: 599.72. MS: 600.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.36 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) , 7.04 –6.97 (m, 1H) , 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.77 –5.65 (m, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.93 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 3.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 3.04 –2.98 (m, 2H) , 2.76 (td, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H) , 2.69 –2.61 (m, 2H) , 2.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.32 –2.23 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.15 –2.05 (m, 2H) , 1.96 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 1.83 –1.75 (m, 1H) , 1.73 –1.63 (m, 4H) , 1.41 –1.28 (m, 1H) .Example 215MW: 599.72. MS: 600.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.37 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.04 –6.98 (m, 1H) , 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.76 –5.66 (m, 1H) , 5.06 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 5.03 –4.97 (m, 1H) , 4.93 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz, 1H) , 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 3.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.01 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H) , 2.82 –2.71 (m, 3H) , 2.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.38 (t, J = 9.1 Hz, 2H) , 2.32 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 2.18 –2.09 (m, 2H) , 1.99 (d, J = 12.1 Hz, 2H) , 1.82 –1.66 (m, 5H) , 1.41 –1.31 (m, 1H) .Example 216MW: 582.71. MS: 583.1 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.14 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.74 –5.61 (m, 1H) , 5.07 –5.00 (m, 2H) , 4.90 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.33 (s, 4H) , 3.04 –2.99 (m, 2H) , 2.74 (t, J = 10.5 Hz, 2H) , 2.66 (dd, J = 7.3, 3.4 Hz, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 1.97 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 1.89 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 1.67-1.55 (m, 2H) .Example 217MW: 582.71. MS: 582.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.73-5.61 (m, 1H) , 5.27-5.16 (m, 1H) , 5.03 (dt, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H) , 4.93 –4.84 (m, 1H) , 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.35 (s, 4H) , 2.72 –2.65 (m, 4H) , 2.47 –2.44 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.09 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 2H) , 1.91 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 1.32 (s, 3H) .Example 218MW: 540.63, MS: 541.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.06 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 –7.31 (m, 3H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.68-5.53 (m, 1H) , 5.26-5.11 (m, 1H) , 4.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.68 (s, 4H) , 4.58 (s, 2H) , 3.90 (s, 4H) , 2.53-2.48 (m, 2H) , 2.07 (dd, J = 13.6, 5.4 Hz, 2H) , 1.30 (s, 3H) .Example 219MW: 568.68, MS: 569.3 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.04-7.91 (m, 1H) , 7.63-7.50 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.75-5.61 (m, 1H) , 5.28-5.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.03 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 4.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 4.34 (s, 4H) , 3.05 –3.01 (m, 4H) , 2.46-2.44 (m, 2H) , 2.12-2.05 (m, 2H) , 1.91 –1.87 (m, 4H) , 1.33 (s, 3H) .Example 220MW: 595.75, MS: 596.60 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70 (dq, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.1 Hz, 1H) , 4.92 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.03 (dd, J = 18.9, 6.3 Hz, 2H) , 3.00 –2.88 (m, 2H) , 2.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 2.60 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.45 (d, J = 10.3 Hz, 2H) , 2.28 (d, J = 2.9 Hz, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.14 –2.07 (m, 2H) , 1.94 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 1.81 –1.63 (m, 5H) , 1.41 –1.28 (m, 1H) .Example 221MW: 595.75, MS: 596.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.50 –7.35 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.92 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.08 –2.89 (m, 4H) , 2.72 (m, 1H) , 2.61 (s, 2H) , 2.45 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 2.30 –2.25 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.17 –2.07 (m, 3H) , 1.98 –1.90 (m, 2H) , 1.80 –1.62 (m, 5H) , 1.41 –1.30 (m, 1H) .Example 222MW: 595.75, MS: 596.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.49 –7.36 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.92 (dd, J = 17.2, 1.3 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.08 –2.90 (m, 4H) , 2.72 (m, 1H) , 2.62 (s, 2H) , 2.45 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 2.27 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.11 (dd, J = 17.1, 8.4 Hz, 3H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) , 1.79 –1.62 (m, 5H) , 1.34 (m, 1H) .Example 223MW: 595.75, MS: 596.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.05 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.27 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.69-5.56 (m, 1H) , 5.27 –5.17 (m, 1H) , 4.99 (dt, J = 10.2, 1.3 Hz, 1H) , 4.86 (dd, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H) , 4.64-4.53 (m, 2H) , 3.53 (s, 4H) , 2.62-2.55 (m, 2H) , 2.49-2.47 (m, 2H) , 2.25 (br, 2H) , 2.18-2.13 (m, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.71 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 1.35 (s, 3H) .Example 224MW: 581.73, MS: 581.9 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 –7.33 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.69-5.56 (m, 1H) , 5.28-5.12 (m, 1H) , 5.04 –4.95 (m, 1H) , 4.87 (dd, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.47 (s, 4H) , 2.66 –2.56 (m, 2H) , 2.45-2.42 (m, 2H) , 2.27 (br, 2H) , 2.18-2.08 (m, 5H) , 1.70 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 1.36 (s, 3H) .Example 225MW: 596.74, MS: 597.1 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.32 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 5.73 –5.59 (m, 1H) , 5.27 –4.97 (m, 2H) , 4.89 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 4.61-4.43 (m, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.48-3.42 (m, 1H) , 3.36-3.29 (m, 1H) , 3.18-3.11 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 4H) , 2.83-2.73 (m, 3H) , 2.26-2.18 (m, 3H) , 2.15 (s, 1H) , 2.10-2.00 (m, 2H) , 1.94-1.88 (m, 4H) , 1.81-1.73 (m, 1H) .Example 226MW: 600.70, MS: 600.8 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.13 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.50 (s, 2H) , 7.35 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.72-5.60 (m, 1H) , 5.02 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.99-4.87 (m, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4.30 (s, 4H) , 3.00 –2.97 (m, 4H) , 2.51-2.49 (m, 1H) , 2.40-2.38 (m, 1H) , 2.18-2.11 (m, 5H) , 1.95-1.89 (m, 2H) , 1.86 –1.83 (m, 4H) , 1.72-1.63 (m, 2H) .Example 227MW: 612.78, MS: 613.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.47 –7.33 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70 (dq, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H) , 5.09 –5.01 (m, 1H) , 4.92 (dd, J = 12.6, 4.6 Hz, 2H) , 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 4.12 (s, 1H) , 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.62 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 2H) , 2.47 (s, 2H) , 2.20 (d, J = 14.8 Hz, 8H) , 2.00 –1.89 (m, 2H) , 1.81 –1.63 (m, 4H) , 1.44 –1.23 (m, 3H) , 1.08 (s, 6H) .Example 228MW: 581.73, MS: 582.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.17 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.57 (s, 2H) , 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.99 –4.88 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 3.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 2.72 –2.65 (m, 1H) , 2.65 –2.56 (m, 2H) , 2.38 –2.32 (m, 1H) , 2.27 –2.12 (m, 6H) , 2.10 –2.01 (m, 2H) , 1.98 –1.90 (m, 2H) , 1.87 –1.78 (m, 1H) , 1.75 –1.62 (m, 4H) , 1.37 (m, 1H) .Example 229MW: 581.73, MS: 582.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.70 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 4.94 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 3.72 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.09 –2.97 (m, 2H) , 2.75 –2.67 (m, 1H) , 2.66 –2.58 (m, 2H) , 2.39 –2.33 (m, 1H) , 2.28 –2.14 (m, 6H) , 2.07 (dd, J = 17.3, 8.6 Hz, 2H) , 1.95 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1.75 –1.62 (m, 4H) , 1.37 (m, 1H) .Example 230MW: 597.72, MS: 598.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.33 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.70 –5.61 (m, 1H) , 5.02 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 1H) , 4.97 –4.91 (m, 2H) , 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 4.33 (s, 4H) , 2.72-2.65 (m, 4H) , 2.64 –2.58 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18-2.10 (m, 5H) , 1.99-1.92 (m, 2H) , 1.91-1.86 (m, 4H) , 1.73 –1.64 (m, 2H) .Example 231MW: 610.77, MS: 610.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.23 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.40 –7.20 (m, 2H) , 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.71-5.59 (m, 1H) , 5.05 –4.90 (m, 3H) , 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.57 (s, 4H) , 2.71 –2.64 (m, 2H) , 2.45 –2.37 (m, 4H) , 2.31-2.23 (m, 2H) , 2.24-2.19 (m, 6H) , 2.15 (s, 3H) , 2.00 –1.93 (m, 2H) , 1.78-1.68 (m, 6H) .Example 232MW: 596.74, MS: 597.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.48 –7.35 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.76-5.63 (m, 1H) , 4.97 –4.89 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.88 –2.79 (m, 2H) , 2.68 –2.57 (m, 4H) , 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.20-2.11 (m, 5H) , 1.98-1.85 (m, 5H) , 1.73-1.62 (m, 2H) .Example 233MW: 610.76, MS: 611.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.12 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.49 –7.30 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.73-5.60 (m, 1H) , 5.08 –4.95 (m, 2H) , 4.89 (dt, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 2.90 (s, 2H) , 2.76 –2.69 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 2.43 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.04-1.92 (m, 2H) , 1.83-1.68 (m, 4H) , 1.65 –1.58 (m, 4H) .Example 234MW: 624.79, MS: 625.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.11 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.45 –7.35 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.72 –5.61 (m, 1H) , 5.01 (dq, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.97 –4.83 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.57 –3.52 (m, 4H) , 2.77 –2.70 (m, 4H) , 2.62 –2.53 (m, 2H) , 2.20-2.08 (m, 8H) , 1.94-1.86 (m, 2H) , 1.69-1.61 (m, 2H) , 1.61-1.56 (m, 4H) , 1.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H) .Example 235MW: 597.74, MS: 598.55 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.25 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70-7.50 (s, 2H) , 7.38 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.96 –4.82 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 2.70 –2.63 (m, 4H) , 2.59-2.50 (m, 2H) , 2.43-2.39 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 2.18-2.09 (m, 2H) , 1.97-1.83 (m, 6H) , 1.71 –1.56 (m, 2H) .Example 236MW: 614.73, MS: 614.9 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.07 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.98 –7.86 (m, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.41 –7.30 (m, 2H) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.75 –5.56 (m, 1H) , 5.07 –4.88 (m, 3H) , 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 2.67 –2.62 (m, 4H) , 2.58-2.54 (m, 1H) , 2.44-2.39 (m, 1H) , 2.21-2.08 (m, 8H) , 1.97-1.84 (m, 6H) , 1.74 –1.63 (m, 2H) .Example 237MW: 610.76, MS: 610.9 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.11 –7.91 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.47 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H) , 5.74-5.59 (m, 1H) , 5.26 –4.98 (m, 2H) , 4.90 (d, J = 17.1 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.72 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.48-3.42 (m, 1H) , 3.31 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.20-3.07 (m, 2H) , 2.99-2.84 (m, 2H) , 2.78 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.27-2.16 (m, 4H) , 2.11 –1.95 (m, 2H) , 1.89 –1.75 (m, 3H) , 1.73-1.63 (m, 6H) .Example 238MW: 624.79, MS: 624.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.10 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.38 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 2H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.66 (ddt, J = 17.2, 10.2, 5.8 Hz, 1H) , 5.01 (dq, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.93 –4.86 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.65 –2.58 (m, 6H) , 2.17 (d, J = 3.8 Hz, 8H) , 1.94 –1.87 (m, 2H) , 1.82 (d, J = 2.5 Hz, 4H) , 1.67 (td, J = 9.5, 7.9, 4.1 Hz, 4H) , 1.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.22 (s, 3H) .Example 239MW: 607.76, MS: 608.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.34 –7.24 (m, 1H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.94-4.84 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.54 (s, 4H) , 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.61 –2.49 (m, 4H) , 2.31 –2.17 (m, 4H) , 2.15 –2.11 (m, 9H) , 1.94-1.84 (m, 2H) , 1.76 –1.58 (m, 6H) .Example 240MW: 613.80, MS: 613.85 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.21 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.98 –7.82 (m, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.76 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H) , 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.30 –4.99 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 3.35-3.32 (m, 2H) , 3.30-3.26 (m, 1H) , 3.23 –3.03 (m, 4H) , 2.95 (q, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.27-2.19 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.11-2.03 (m, 3H) , 2.04-1.93 (m, 1H) , 1.90-1.71 (m, 3H) .Example 241MW: 600.70, MS: 601.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.80 (s, 1H) , 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1H) , 5.76 –5.60 (m, 1H) , 5.01 (dt, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.95 –4.85 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.59-3.50 (m, 2H) , 3.26-3.19 (m, 4H) , 2.61-2.53 (m, 2H) , 2.21-2.15 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.12-2.07 (m, 1H) , 1.96 –1.78 (m, 6H) , 1.70 –1.58 (m, 2H) .Example 242MW: 559.65, MS: 560.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 13.3, 1.9 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 12.9, 4.7 Hz, 2H) , 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.79 –5.63 (m, 1H) , 5.05 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.98 –4.89 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.15-3.05 (m, 1H) , 2.61 (s, 2H) , 2.34 –2.29 (m, 2H) , 2.22 –2.06 (m, 7H) , 1.98 –1.90 (m, 2H) , 1.73 –1.62 (m, 2H) , 1.34 (s, 3H) .Example 243MW: 568.66, MS: 568.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.96 (dt, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H) , 5.09 –4.99 (m, 1H) , 4.88 (d, J = 2.3 Hz, 2H) , 3.13 (q, J = 2.9 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 4H) , 2.44-2.33 (m, 2H) , 2.38 (s, 5H) , 2.28 (s, 3H) , 2.07-1.97 (m, 2H) , 1.88-1.76 (m, 2H) .Example 244MW: 583.71, MS: 584.35 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.53 (s, 3H) , 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.93-4.83 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 4.31 (s, 4H) , 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 2.61 –2.54 (m, 2H) , 2.21-2.12 (m, 2H) , 1.92 –1.84 (m, 6H) , 1.68 –1.60 (m, 2H) .Example 245MW: 613.74, MS: 614.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.30 (s, 2H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 15.3, 2.5 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 6.98 –6.90 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.73 –5.61 (m, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H) , 4.94 –4.85 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.12 (s, 5H) , 2.81 (t, J = 5.4 Hz, 5H) , 2.62 –2.53 (m, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 2.19-2.12 (m, 5H) , 1.95-1.87 (m, 2H) , 1.81-1.74 (m, 5H) , 1.69-1.60 (m, 2H) .Example 246MW: 598.75, MS: 599.45 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.92-4.80 (m, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.64 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 2.61 –2.52 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H) , 2.10 (d, J = 9.8 Hz, 2H) , 1.94-1.83 (m, 6H) , 1.69-1.58 (m, 2H) , 1.47-1.36 (m, 2H) , 0.67 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .Example 247MW: 580.69, MS: 581.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.72-7.50 (m, 2H) , 7.38 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.04-4.92 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.02-2.91 (m, 2H) , 2.71 –2.63 (m, 6H) , 2.21 (s, 3H) , 1.97-1.83 (m, 6H) , 1.62-1.46 (m, 2H) .Example 248MW: 581.68, MS: 582.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.72-7.40 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.30-5.09 (m, 1H) , 5.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.34-3.24 (m, 1H) , 3.18-3.09 (m, 2H) , 3.06 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 2.77 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 3H) , 2.32-2.17 (m, 2H) , 2.15-2.05 (m, 1H) , 2.04-1.78 (m, 6H) , 1.87-1.67 (m, 1H) .Example 249MW: 570.67, MS: 571.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 13.4, 2.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.97-4.84 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 3.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.75-2.63 (m, 1H) , 2.63 –2.53 (m, 2H) , 2.19 (d, J = 18.7 Hz, 8H) , 2.04 (td, J = 11.3, 3.6 Hz, 2H) , 1.95-1.88 (m, 2H) , 1.74-1.60 (m, 6H) .Example 250MW: 593.74, MS: 593.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.53 (s, 3H) , 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.00 –4.85 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.36 (s, 4H) , 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 2.67-2.55 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.24 (t, J = 9.5 Hz, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 1.79 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 1.71-1.59 (m, 2H) .Example 251MW: 598.68, MS: 599.3 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.96 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.96-4.83 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 4.31 (s, 4H) , 3.17 (t, J = 2.3 Hz, 1H) , 2.83 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 2.60-2.53 (m, 2H) , 2.41-2.35 (m, 2H) , 2.15 (s, 4H) , 1.95-1.79 (m, 6H) , 1.71-1.54 (m, 2H) .Example 252MW: 568.68, MS: 569.3 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.98 –4.82 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 3.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.73-2.61 (m, 1H) , 2.61-2.51 (m, 2H) , 2.23-2.08 (m, 5H) , 1.95-1.84 (m, 2H) , 1.70-1.58 (m, 2H) , 1.03 (s, 6H) .Example 253MW: 566.67, MS: 567.3 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 46.7 Hz, 2H) , 7.26 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H) , 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.99 –4.86 (m, 1H) , 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 4.67 (s, 4H) , 3.93 (s, 4H) , 3.11 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.73 –2.61 (m, 2H) , 2.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 1.68 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 2H) .Example 254MW: 601.79, MS: 602.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.88 –6.85 (m, 2H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.72-5.56 (m, 1H) , 5.01 (dt, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H) , 4.93 –4.86 (m, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.16 (s, 4H) , 3.01 –2.98 (m, 4H) , 2.62 –2.55 (m, 2H) , 2.14 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 1.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 1.77 –1.74 (m, 4H) , 1.67 –1.61 (m, 2H) .Example 255MW: 526.60, MS: 527.15 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.56 (s, 3H) , 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.08-5.00 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.71 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 5H) , 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.04 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 6H) , 2.79 (ddd, J = 12.6, 9.1, 3.3 Hz, 2H) , 1.97 (dd, J = 11.0, 5.1 Hz, 2H) , 1.65 (ddt, J = 13.7, 9.2, 4.5 Hz, 2H) .Example 256MW: 540.63, MS: 541.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.56 (s, 3H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.89 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H) , 4.76 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 3.71 (dd, J = 6.0, 3.5 Hz, 4H) , 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.23-2.12 (m, 5H) , 1.90 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 2H) , 1.64 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 2H) .Example 257MW: 566.67, MS: 567.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.53 (s, 3H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.08-4.98 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 4.30 (s, 4H) , 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.06 –2.99 (m, 6H) , 2.84-2.74 (m, 2H) , 2.00 –1.94 (m, 2H) , 1.87 –1.83 (m, 4H) , 1.70-1.55 (m, 2H) .Example 258MW: 541.62, MS: 542.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.88 (q, J = 11.4, 8.0 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 66.9 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.96-4.85 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 4.9 Hz, 4H) , 3.36 (t, J = 4.9 Hz, 4H) , 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.65-2.53 (m, 2H) , 2.25-2.12 (m, 25) , 2.01 –1.82 (m, 2H) , 1.70-1.56 (m, 2H) .Example 259MW: 539.64, MS: 540.40 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 –7.54 (m, 3H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 4.89 (d, J = 2.3 Hz, 2H) , 3.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.80 –2.68 (m, 2H) , 2.63 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.49 –2.37 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 2.23 –2.16 (m, 2H) , 2.09 –2.00 (m, 2H) , 1.91 –1.79 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) .Example 260MW: 617.15, MS: 616.90 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H) , 5.80 –5.67 (m, 1H) , 5.07 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 2H) , 4.96 (dq, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.48 (s, 4H) , 2.92-2.76 (m, 6H) , 2.49 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.07-1.98 (m, 6H) , 1.91-1.78 (m, 2H) .Example 261MW: 596.74, MS: 597.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 3H) , 6.93 –6.83 (m, 2H) , 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.17 –5.04 (m, 1H) , 4.93 (dt, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H) , 4.30 (s, 4H) , 3.01 –2.94 (m, 4H) , 2.61 –2.54 (m, 2H) , 2.25 –2.11 (m, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 2.06 –1.90 (m, 5H) , 1.87 –1.78 (m, 5H) , 1.68 –1.58 (m, 3H) .Example 262MW: 544.59, MS: 544.9 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.05 –6.93 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.10 –4.96 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.73 –3.68 (m, 4H) , 3.17 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.08 –2.97 (m, 2H) , 2.97 –2.86 (m, 4H) , 2.82-2.69 (m, 2H) , 2.03 –1.90 (m, 2H) , 1.70-1.57 (m, 2H) .Example 263MW: 554.66, MS: 555.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.95 (s, 1H) , 4.82 –4.65 (m, 2H) , 3.77 –3.68 (m, 4H) , 3.14 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.53 –2.48 (m, 2H) , 2.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 2.16 –2.13 (m, 6H) , 1.93-1.84 (m, 2H) , 1.71-1.61 (m, 2H) .Example 264MW: 558.62, MS: 559.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 15.3 Hz, 3H) , 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.04-4.90 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.04 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 2.55 (p, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.24 –2.10 (m, 5H) , 1.97-1.88 (m, 2H) , 1.74-1.62 (dtd, J = 12.4, 8.6, 3.5 Hz, 2H) .Example 265MW: 609.78, MS: 610.40 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.44 –7.31 (m, 2H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.73-5.60 (m, 1H) , 5.05 –4.95 (m, 1H) , 4.94 –4.83 (m, 2H) , 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.16 (s, 4H) , 2.70 –2.62 (m, 4H) , 2.62-2.54 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.19 –2.13 (m, 8H) , 1.95-1.87 (m, 2H) , 1.81 –1.75 (m, 4H) , 1.69-1.61 (m, 2H) .Example 266MW: 636.73, MS: 636.85 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.57 (s, 3H) , 7.34 (td, J = 8.2, 7.5, 3.0 Hz, 3H) , 7.22 –7.13 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.47 –4.37 (m, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 3.03 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 4H) , 2.56-2.50 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 2.08-1.98 (m, 2H) , 1.91 –1.82 (m, 4H) , 1.60-1.49 (m, 2H) , 1.44-1.28 (m, 2H) .Example 267MW: 552.67, MS: 553.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 24.8 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.92 (t, J = 4.2 Hz, 1H) , 4.79 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 3.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.64-2.55 (m, 2H) , 2.33 (d, J = 4.4 Hz, 5H) , 2.23-2.13 (m, 5H) , 1.97-1.88 (m, 2H) , 1.72 –1.59 (m, 2H) , 1.23 (s, 6H) .Example 268MW: 558.62, MS: 558.80 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.05 –6.94 (m, 1H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.96-4.84 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.76 –3.67 (m, 4H) , 3.17 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.97 –2.90 (m, 4H) , 2.62-2.51 (m, 2H) , 2.22-2.07 (m, 5H) , 1.95 –1.86 (m, 2H) , 1.70-1.58 (m, 2H) .Example 269MW: 584.66, MS: 585.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.96 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.09 –4.97 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 4.31 (s, 4H) , 3.17 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.03 –2.97 (m, 2H) , 2.83 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 2.74 (td, J = 9.3, 4.7 Hz, 2H) , 2.01 –1.93 (m, 2H) , 1.88 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 1.68-1.56 (m, 2H) .Example 270MW: 594.72, MS: 595.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.60 –7.26 (m, 3H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.01-4.88 (m, 1H) , 4.79-4.62 (m, 2H) , 4.31 (s, 4H) , 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 2.27-2.18 (m, 2H) , 2.15 (d, J = 5.5 Hz, 6H) , 1.93 –1.81 (m, 6H) , 1.71-1.60 (m, 2H) .Example 271MW: 598.68, MS: 598.90 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 3H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.32 –5.07 (m, 1H) , 4.69 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H) , 4.33 (s, 4H) , 3.49-3.44 (m, 1H) , 3.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.21 –3.16 (m, 1H) , 3.15-3.02 (m, 6H) , 2.78 (dd, J = 18.2, 3.4 Hz, 3H) , 2.29 –2.22 (m, 1H) , 2.17 –2.10 (m, 1H) , 2.07 –1.98 (m, 1H) , 1.93 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 4H) , 1.86 –1.77 (m, 1H) .Example 272MW: 596.74, MS: 596.90 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 6.96 –6.77 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 5.73-5.57 (m, 1H) , 5.01 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H) , 4.95-4.82 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 4.30 (s, 4H) , 3.02 –2.93 (m, 4H) , 2.61-2.52 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.21-2.09 (m, 5H) , 1.94 –1.81 (m, 6H) , 1.71-1.57 (m, 2H) .Example 273MW: 556.67, MS: 557.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.58 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.95-4.84 (m, 1H) , 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.74 –3.70 (m, 4H) , 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 2.62-2.54 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.13-2.06 (m, 2H) , 1.85-1.84 (m, 2H) , 1.70-1.57 (m, 2H) , 0.87-0.85 (m, 1H) , 0.34 –0.30 (m, 2H) , 0.06-0.01 (m, 2H) .Example 274MW: 599.75, MS: 600.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H) , 7.78 –7.71 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.99 –6.89 (m, 2H) , 5.83 –5.64 (m, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 5.09 (dq, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H) , 4.98 (dq, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.48 (s, 4H) , 3.28-3.21 (m, 2H) , 3.18 –3.10 (m, 2H) , 3.09 –3.03 (m, 4H) , 2.22-2.13 (m, 3H) , 2.12-2.03 (m, 2H) , 2.09 (s, 2H) , 2.03 –1.98 (m, 4H) .Example 275MW: 608.75, MS: 608.80 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.49 –7.43 (m, 2H) , 7.25 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H) , 6.95 –6.87 (m, 2H) , 6.81 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H) , 5.85 –5.76 (m, 1H) , 5.57 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1H) , 5.49 –5.40 (m, 1H) , 5.15-5.05 (m, 1H) , 4.48 (s, 4H) , 3.07 –3.01 (m, 4H) , 3.00-2.89 (m, 2H) , 2.79-2.58 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 2.44 –2.19 (m, 3H) , 2.18 –2.02 (m, 3H) , 2.02 –1.97 (m, 4H) , 1.96 –1.81 (m, 2H) .Example 276MW: 622.77, MS: 623.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 3H) , 6.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.04 (d, J = 3.6 Hz, 2H) , 5.45-5.38 (m, 1H) , 5.04-4.88 (m, 1H) , 4.35 (s, 4H) , 3.02 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 4H) , 2.69 –2.57 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.10-1.95 (m, 6H) , 1.90 (dd, J = 6.8, 4.3 Hz, 4H) , 1.88 –1.58 (m, 4H) .Example 277MW: 581.68, MS: 582.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.94-4.84 (m, 1H) , 4.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 4.31 (s, 4H) , 3.39 (dd, J = 4.9, 2.8 Hz, 4H) , 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.63 –2.51 (m, 2H) , 2.18-2.11 (m, 5H) , 1.95-1.86 (m, 2H) , 1.80 –1.76 (m, 4H) , 1.68 –1.60 (m, 2H) .Example 278MW: 541.62.Example 279MW: 581.68, MS: 582.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.02 (s, 2H) , 5.16-5.08 (m, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 4.49 (s, 4H) , 3.14-3.06 (m, 4H) , 2.84-2.71 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.53-2.39 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.14-2.08 (m, 2H) , 2.02 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 1.96-1.87 (m, 2H) .Example 280MW: 581.68, MS: 582.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.94 –6.82 (m, 2H) , 5.00-4.90 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 4.31 (s, 4H) , 3.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.04 –2.98 (m, 4H) , 2.59-2.50 (m, 2H) , 2.21-2.11 (m, 5H) , 1.96-1.89 (m, 2H) , 1.88 –1.83 (m, 4H) , 1.73-1.63 (m, 2H) .Example 281MW: 594.72, MS: 594.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 6.96 –6.87 (m, 2H) , 6.55 (s, 1H) , 4.87 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.06 –3.00 (m, 4H) , 2.60-2.52 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.22-2.10 (m, 5H) , 1.94 –1.85 (m, 6H) , 1.70-1.58 (m, 2H) .Example 282MW: 597.74.Example 283MW: 580.69.Example 284MW: 608.75, MS: 609.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (m, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.52 (s, 2H) , 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.04-4.93 (m, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.31 (s, 4H) , 3.15 (s, 1H) , 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 2.61-2.51 (m, 4H) , 2.42 –2.26 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.94 –1.83 (m, 6H) , 1.77-1.63 (m, 2H) , 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 285MW: 583.70.Example 286MW: 610.76, MS: 610.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.36 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 17.9 Hz, 2H) , 5.72-5.61 (m, 1H) , 5.33 –4.99 (m, 2H) , 4.91 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.33 (s, 4H) , 3.50-3.42 (m, 1H) , 3.40-3.22 (m, 1H) , 3.21-3.00 (m, 6H) , 2.80 (dd, J = 17.5, 4.6 Hz, 3H) , 2.71 –2.52 (m, 2H) , 2.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 2.12 –1.98 (m, 2H) , 1.92-1.89 (m, 4H) , 1.83-1.72 (m, 1H) , 1.22 –1.14 (m, 3H) .Example 287MW: 596.74, MS: 597.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.68 –7.36 (m, 3H) , 6.98 –6.83 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.94-4.83 (m, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.07 –2.95 (m, 4H) , 2.62-2.51 (m, 2H) , 2.22-2.08 (m, 5H) , 1.99 –1.81 (m, 6H) , 1.72 –1.55 (m, 2H) , 0.90 –0.76 (m, 1H) , 0.38 –0.25 (m, 2H) , 0.03 (q, J = 5.0 Hz, 2H) .Example 288MW: 582.71, MW: 583.10 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H) , 7.82 –7.73 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.99 –6.90 (m, 2H) , 5.90-5.67 (m, 1H) , 5.35 –5.28 (m, 1H) , 5.09 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H) , 4.98 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.48 (s, 4H) , 3.36 (td, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H) , 3.26-3.18 (m, 2H) , 3.11 –3.02 (m, 4H) , 2.29 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 2.22-2.13 (m, 2H) , 2.13 –2.04 (m, 2H) , 2.03 –1.99 (m, 4H) .Example 289MW: 614.73, MS: 615.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H) , 5.78-5.60 (m, 1H) , 5.25 –5.01 (m, 2H) , 4.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.43-4.30 (m, 2H) , 3.97-3.91 (m, 2H) , 3.83-3.78 (m, 2H) , 3.49-3.29 (m, 2H) , 3.18-3.06 (m, 2H) , 2.83-2.72 (m, 3H) , 2.30-2.13 (m, 7H) , 2.10-1.77 (m, 6H) .Example 290MW: 600.70, MW: 601.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.34 –7.26 (m, 2H) , 6.94 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 5.73 –5.63 (m, 1H) , 5.12-5.00 (m, 2H) , 4.90 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.05-2.95 (m, 2H) , 2.82 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 2.78-2.65 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.97-1.86 (m, 6H) , 1.68-1.56 (m, 2H) .Example 291MW: 617.74.Example 292MW: 597.74, MS: 598.05 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 –7.37 (m, 3H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.01 –4.92 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 2.57-2.50 (m, 2H) , 2.31 –2.20 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.94 –1.82 (m, 6H) , 1.73-1.62 (m, 2H) .Example 293MW: 580.69, MS: 581.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 7.85-7.79 (m, 1H) , 7.62 –7.38 (m, 3H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.15-5.06 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.16 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 6H) , 2.97-2.79 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.03 –1.93 (m, 2H) , 1.87 (dd, J = 6.7, 4.4 Hz, 4H) , 1.73-1.62 (m, 2H) .Example 294MW: 611.73, MS: 612.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.97 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.00-4.89 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.61 (s, 4H) , 3.17 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.84 (t, J = 5.1 Hz, 4H) , 2.73 (dt, J = 10.7, 4.4 Hz, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.39 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.97 –1.91 (m, 2H) , 1.85 (d, J = 5.7 Hz, 4H) , 1.75-1.65 (m, 2H) .Example 295MW: 607.76, MS: 608.35 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 22.7, 8.1 Hz, 3H) , 6.97 –6.93 (m, 2H) , 5.30-5.22 (m, 1H) , 4.82 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 3.96 (s, 4H) , 3.29-3.22 (m, 2H) , 3.21-3.14 (m, 2H) , 3.13-3.08 (m, 4H) , 2.92 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 2.66 –2.63 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.22-2.16 (m, 2H) , 2.13-2.07 (m, 2H) , 2.03 –1.99 (m, 4H) .Example 296MW: 552.64, MS: 552.85 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.57-7.37 (m, 2H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.93-4.83 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 4.68 (s, 4H) , 3.91 (s, 4H) , 3.15 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.60-2.51 (m, 2H) , 2.21-2.07 (m, 5H) , 1.96-1.83 (m, 2H) , 1.70-1.56 (m, 2H) .Example 297MW: 539.64, MS: 539.64 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.24 –7.19 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.98 –4.87 (m, 1H) , 4.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.93 (dt, J = 11.4, 2.6 Hz, 2H) , 3.44 –3.39 (m, 2H) , 3.17 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.77-2.67 (m, 1H) , 2.64-2.55 (m, 2H) , 2.25-2.18 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.97 –1.88 (m, 2H) , 1.71 –1.62 (m, 6H) .Example 298MW: 557.63, MW: 558.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 13.6, 2.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.97 –4.85 (m, 1H) , 4.77 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 3.92 (dd, J = 10.7, 4.0 Hz, 2H) , 3.47-3.40 (m, 2H) , 3.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.04-2.92 (m, 1H) , 2.64 –2.55 (m, 2H) , 2.25-2.18 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 1.97-1.88 (m, 2H) , 1.76-1.57 (m, 6H) .Example 299MW: 566.67, MS: 567.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.66-7.48 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.26-5.14 (m, 1H) , 4.80 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 4.34 (s, 4H) , 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.05 –3.02 (m, 4H) , 2.58 –2.54 (m, 2H) , 2.20-2.12 (m, 2H) , 1.91 –1.85 (m, 4H) , 1.36 (s, 3H) .Example 300MW: 578.68, MS: 578.90 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.18-5.07 (m, 1H) , 4.88 (d, J = 2.5 Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 3.52 (s, 2H) , 3.29-3.28 (m, 1H) , 3.00-2.88 (m, 2H) , 2.73-2.63 (m, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 2.14-2.03 (m, 2H) , 1.99-1.88 (m, 2H) .Example 301MW: 536.64, MS: 537.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H) , 8.90 (s, 1H) , 8.08-7.88 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.01-4.84 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.16 (s, 1H) , 2.70-2.54 (m, 2H) , 2.26-2.08 (m, 5H) , 1.98-1.83 (m, 2H) , 1.73-1.55 (m, 2H) , 1.43 (s, 6H) .Example 302MW: 563.66, MS: 564.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.78 –7.63 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.37 –7.28 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.98-3.89 (m, 2H) , 3.63-3.52 (m, 2H) , 3.27-3.23 (m, 1H) , 2.95-2.76 (m, 4H) , 2.64 (t, J = 2.9 Hz, 1H) , 2.59-2.46 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.11-2.02 (m, 2H) , 1.96 –1.85 (m, 4H) , 1.75-1.66 (m, 2H) .Example 303MW: 517.57, MS: 517.95 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.74-7.49 (m, 2H) , 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.98 –4.87 (m, 1H) , 4.78 (t, J = 3.6 Hz, 3H) , 4.73 –4.61 (m, 1H) , 4.21 (dt, J = 30.1, 3.7 Hz, 2H) , 3.17 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 2.65-2.54 (m, 2H) , 2.22 –2.18 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.96-1.87 (m, 2H) , 1.70-1.60 (m, 2H) .Example 304MW: 509.57, MS: 510.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.67-7.55 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.89 (dt, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H) , 4.84 –4.72 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.17 (t, J = 2.5 Hz, 1H) , 2.63-2.52 (m, 2H) , 2.12-2.11 (m, 5H) , 1.96-1.84 (m, 2H) , 1.70-1.58 (m, 2H) .Example 305MW: 594.72, MS: 595.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.67-7.34 (m, 3H) , 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.94-4.80 (m, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.30 (s, 4H) , 3.00 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 2.62-2.42 (m, 5H) , 2.18-2.06 (m, 4H) , 1.90 –1.82 (m, 5H) , 1.67-1.57 (m, 4H) .Example 306MW: 608.75, MS: 609.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.03-7.89 (s, 1H) , 7.54 (s, 3H) , 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.96-4.83 (s, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.06-2.99 (m, 4H) , 2.67-2.56 (m, 2H) , 2.25-2.12 (m, 5H) , 2.00 –1.84 (m, 8H) , 1.72-1.61 (m, 2H) , 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .Example 307MW: 622.77, MS: 622.55 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 11.7 Hz, 3H) , 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.01 –4.81 (m, 1H) , 4.80 –4.63 (m, 2H) , 4.30 (s, 4H) , 3.07 –2.95 (m, 4H) , 2.60 –2.50 (m, 2H) , 2.19-2.06 (m, 5H) , 1.96 –1.81 (m, 6H) , 1.71 –1.58 (m, 2H) , 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .Example 308MW: 620.76, MS: 621.30 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.08-7.94 (m, 1H) , 7.65-7.46 (m, 3H) , 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.84-6.69 (m, 1H) , 5.27 –4.94 (m, 1H) , 4.78 –4.65 (m, 2H) , 4.32 (s, 4H) , 3.49-3.41 (m, 3H) , 3.21-3.09 (m, 2H) , 3.05 (t, J = 5.5 Hz, 4H) , 2.84-2.70 (m, 3H) , 2.26-2.17 (m, 1H) , 2.11-2.03 (m, 1H) , 2.01-1.91 (m, 1H) , 1.88 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 4H) , 1.81-1.68 (m, 1H) , 1.16-1.06 (m, 1H) , 0.69 –0.56 (m, 2H) , 0.37-0.26 (m, 2H) .Example 309MW: 608.75, MS: 609.00 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 7.93-7.83 (m, 1H) , 7.52 (s, 2H) , 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.95 –4.86 (m, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 3.15 (s, 1H) , 3.02 –2.98 (m, 4H) , 2.65 –2.58 (m, 2H) , 2.20-2.07 (m, 5H) , 1.99-1.91 (m, 2H) , 1.86 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 1.73-1.59 (m, 8H) .Example 310MW: 616.67.Example 311MW: 606.73.Example 312MW: 618.74, MS: 619.25 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.58 (s, 3H) , 7.36 (d, J = 4.2 Hz, 4H) , 7.24-7.12 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.57 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 3.07 –2.99 (m, 4H) , 2.47-2.44 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.01-1.90 (m, 2H) , 1.90 –1.84 (m, 4H) , 1.45-1.35 (m, 2H) , 1.32 –1.19 (m, 2H) .Example 313MW: 619.73, MS: 619.65 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 8.04 –7.76 (m, 3H) , 7.59 (s, 3H) , 7.29 –7.11 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.32 (s, 4H) , 4.19-4.05 (m, 1H) , 3.09-2.99 (m, 4H) , 2.46-2.39 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 1.95 –1.78 (m, 6H) , 1.33 –1.17 (m, 4H) .Example 314MW: 608.70.Example 315MS: 626.76, MS: 627.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H) , 7.73 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.80-5.68 (m, 1H) , 5.21-5.12 (m, 1H) , 5.09 (dt, J = 10.1, 1.2 Hz, 1H) , 4.98 (dd, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H) , 4.57 –4.55 (m, 2H) , 4.48 (s, 4H) , 3.65 (s, 3H) , 3.08-2.94 (m, 2H) , 2.92-2.73 (m, 6H) , 2.58 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.14-2.05 (m, 2H) , 2.03-1.93 (m, 6H) .Example 316MW: 610.72, MS: 611.20 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.61 –7.55 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.23 –5.13 (m, 1H) , 4.84-4.82 (m, 2H) , 4.48 (s, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 3.14-3.06 (m, 2H) , 2.95-2.83 (m, 6H) , 2.68-2.62 (m, 4H) , 2.20-2.08 (m, 2H) , 2.01 (t, J = 5.5 Hz, 6H) .Example 317MW: 511.59, MS: 512.15 [M-H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 7.92 (t, J = 8.0 Hz,...

Claims

1.A compound represented by Formula A, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof: wherein:A1 is N or CRa1;A2 is N or CRa2;Y is selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl;Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl;L is absent, or is selected from O, S, Se, optionally substituted C1-3 alkylene, and NRL1;Q is selected from optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted carbocyclyl, and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R” ;R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl;Ra1 and Ra2 are each independently H, halogen, cyano, or optionally substituted C1-6 alkyl;RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl and optionally substituted C3-8 carbocyclyl; or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl;R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkyl, and optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; or R' and R” , together with the nitrogen atom to which they are both attached, form an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl;wherein any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.2.The compound of claim 1, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein:A1 is N or CRa1, A2 is N or CRa2; preferably, A1 and A2 are each independently N or CH, or at least one of A1 and A2 is N, and the other is N or CH, or both A1 and A2 are N, or both A1 and A2 are CH;Y is selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl; Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl;L is selected from O, S, optionally substituted C1-3 alkylene, and NRL1, or L is absent; preferably, the optionally substituted C1-3 alkylene is CRL2RL3 or a C1-3 alkylene optionally substituted with oxo, wherein RL2 and RL3 are each independently selected from H, halogen, and optionally substituted C1-3 alkyl, or RL2 and RL3, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-5 membered carbocyclyl or optionally substituted 3-5 membered heterocyclyl; preferably, L is O, S, Se, CH2, -C (=O) , or NRL1;Q is selected from optionally substituted heterocyclyl and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R” ;R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl;Ra1 and Ra2 are each independently H, halogen, cyano, or optionally substituted C1-6 alkyl; preferably, Ra1 and Ra2 are each independently H, F, cyano, or optionally substituted C1-3 alkyl; more preferably, Ra1 and Ra2 are both H;RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl and optionally substituted C3-8 carbocyclyl, or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl; preferably, RL1 is H or C1-3 alkyl;R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkyl and optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl, or R' and R” , together with the nitrogen atom to which they are both attached, form an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; preferably, R' and R” are each independently H or C1-3 alkyl; andwherein any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.3.The compound of claim 1 or 2, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein the compound is represented by a compound of Formula I: wherein:Y is selected from optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted heterocyclyl;Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl;L is absent, or is selected from O, S, Se, optionally substituted C1-3 alkylene, and NRL1;Q is selected from optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted carbocyclyl, and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R” ;R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl, optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted C5-6 cycloalkenyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl;RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-8 carbocyclyl; or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl;R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl; or R' and R” , together with the nitrogen atom to which they are both attached, form an optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl;wherein any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium;preferably, Y is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; Z is selected from optionally substituted aryl and optionally substituted heteroaryl; L is selected from O, S, optionally substituted C1-3 alkylene and NRL1; Q is selected from optionally substituted heterocyclyl and optionally substituted -C1-4 alkylene-NR'R” ; R1 is selected from H, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C2-6 alkenyl, optionally substituted C3-8 carbocyclyl and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; RL1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-8 carbocyclyl, or RL1 is connected to a substituent on Z to form an optionally substituted heterocyclyl or optionally substituted heteroaryl; R' and R” are each independently selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; wherein, any hydrogen atom may be optionally substituted with deuterium.4.The compound of claim 1 or 2, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein Q is optionally substituted 4-12 membered heterocyclyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, or optionally substituted -C1-3 alkylene-NR'R” ;preferably, Q is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, hydroxy, amino, CN, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl and optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; preferably, Q is optionally substituted with 1 or 2 optionally substituted C1-3 alkyl groups, or Q is optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, hydroxy, and amino;preferably, Q is a heterocyclyl group represented by:wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L or Z; T2 is CRQ2 or N; RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl or optionally substituted C1-3 alkoxy; RQ1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; more preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl; q7, q8, q9, q10, q11, and q12 are each independently 0, 1, or 2; preferably, Q is further optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, OH, CN, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, and C3-6 cycloalkyl;preferably, Q is a C5-10 bridged heterocyclyl group represented by:wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L or Z; T2 is CRQ2 or N, RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl or optionally substituted C1-3 alkoxy; RQ1 is H, C (O) O-C1-4 alkyl, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; more preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl;preferably, Q is optionally substituted -C1-3 alkylene-NR'R” , wherein R' and R” are each independently H or C1-3 alkyl; orpreferably, Q is an optionally substituted 3-6 membered cycloalkyl; more preferably, Q is a 3-6 membered cycloalkyl that is at least substituted with C1-4 alkyl, hydroxy or amino; more preferably, Q is a group represented by:wherein *3 indicates the position at which Q is connected to L; RQ3 is selected from H and optionally substituted C1-3 alkyl; e1 and e2 are each independently selected from 0, 1, and 2.5.The compound of any one of claims 1-4, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein the compound is represented by compounds of Formula II: wherein Y, Z, L and R1 are each as defined in any one of claims 1-3; T2 and RQ1 are as defined in claim 4, or RQ1 is connected to one R2, causing the heterocycle containing T2 to form a fused ring or bridged ring; each R2 is selected from halogen, OH, CN, optionally substituted C1-6 alkyl, optionally substituted C1-6 alkoxy, and C3-6 cycloalkyl, or two R2 groups, together with the carbon atom to which they are both attached, form a carbocyclyl or a heterocyclyl; or two R2 groups , together with the different carbon atoms to which they are each attached, form a ring causing the heterocycle containing T2 to form a fused ring or bridged ring; n is selected from 1, 2, and 3; m is selected from 0, 1, and 2; p is selected from 0, 1, 2, and 3; wherein any hydrogen atom may optionally be substituted with deuterium.6.The compound of any one of claims 1-5, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein Y is selected from optionally substituted 6-14 membered aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl; preferably, Y is selected from optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted 9-10 membered bicyclic heteroaryl, optionally substituted 8-10 membered bicyclic heterocyclyl, and optionally substituted 11-14 membered tricyclic heterocyclyl;preferably, Y is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents selected from a group consisting of halogen, cyano, hydroxy, -NR’ R” , =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -Se-C1-3 alkylene-NR′R″, optionally substituted -Se- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -Se-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-8 cycloalkenyl, optionally substituted 6-14 membered aryl, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 cycloalkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl;more preferably, the substituents are selected from halogen, cyano, =O, -NR’ R” , optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkenyl and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl, wherein R′and R″are each independently H, optionally substituted C1-6 alkyl, or optionally substituted C3-8 cycloalkyl; preferably, the 4-14 membered heterocyclyl is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, and more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl; more preferably, the 4-14 membered heterocyclyl is selected from:wherein *2 indicates the attachment point of the group to Y; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, -NR'R” , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C2-4 alkenyl or optionally substituted C1-3 alkoxy, or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl; q1, q2, q3, q4, q5 and q6 are each independently 0, 1, or 2; q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl; preferably, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl or C1-3 acyl; preferably, Rw2 is H or cyano; preferably, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R”” -substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, or amino (-NR'R” ) ; preferably, except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, the 4-14 membered heterocyclyl is optionally further substituted with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl.7.The compound of any one of claims 1-6, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein Y is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl group; preferably, the 5-or 6-membered heteroaryl group is a nitrogen-containing heteroaryl group, such as pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, 2-pyridonyl and thiazolyl;preferably, Y is a phenyl group substituted with 1-2 substituents selected from halogen, amino (-NR'R” ) , cyano, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, amino (-NR'R” ) -substituted C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl-substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted heterocyclyl-substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted alkyl-substituted C2-4 alkynyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkenyl, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -O-C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C1-4 alkylthio, optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl; orY is a pyridyl group substituted with 1-2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl; orY is a 5-membered heteroaryl group substituted with 1-2 substituents selected from halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, halo C1-4 alkoxy, optionally substituted -O- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted -S- (4-14 membered heterocyclyl) , optionally substituted phenyl, optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, and optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl; orY is a group represented by the following:preferablywherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; Y1, Y2, Y3, and Y4 are each independently N or CRy; each Ry is independently selected from H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, and optionally substituted C2-4 alkynyl, preferably each Ry is independently H, halogen, cyano, hydroxy, amino, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C1-4 alkoxy; W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, or W and an adjacent Ry, together with the carbon atoms to which they are each attached, optionally join to form an optionally substituted 5-14 membered heterocyclyl, preferably an optionally substituted 5-14 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably an optionally substituted 6-9 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl, or 8-10 membered nitrogen-or oxygen-containing heterocyclyl; preferably, W is preferably a group represented by:wherein *2 indicates the attachment point of W to the benzene ring; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rw2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; Rw3 and Rw4 are each independently H, halogen, hydroxy, cyano, amino (-NR'R” ) , optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 acyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; or Rw3 and Rw4, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-6 membered carbocyclyl; q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2; q7 is 1 or 2; wherein R' and R” are each independently H, optionally substituted C1-4 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl; preferably, Rw1 is H, C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl or C1-3 acyl; preferably, Rw2 is H or cyano; preferably, Rw3 and Rw4 are each independently H, halo C1-3 alkyl, cyano-substituted C1-3 alkyl, -NR”'R”” -substituted C1-3 alkyl, hydroxy-substituted C1-3 alkyl, halogen, halogen-substituted C2-4 alkenyl, cyano, C1-3 alkyl, hydroxy, or amino (-NR'R” ) ; preferably, except for Rw1, Rw2, Rw3, and Rw4, the 4-14 membered heterocyclyl is optionally further substituted with substituents selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, and C1-3 alkyl; orY is selected from the following bicyclic groups:wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the dashed circle indicates that the formed ring is saturated, partially saturated, or unsaturated; B1, B2, and B3 are each independently CRb or N; E1 and E2 are each independently C or N; E3, E4, E5, and E6 are each independently CRe or N; Z1, Z2, and Z3 are each independently O, S, N, CRz1, or NRz2; wherein each Rb is independently H, halogen, or optionally substituted C1-3 alkyl; each Re is independently H, halogen, =O, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rz1 is independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rz2 is independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, the C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, and -C (O) -C1-3 alkyl may each be optionally substituted with 1-3 halogens, and the C3-6 cycloalkyl and 4-7 membered heterocyclyl may each be optionally substituted with 1-3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and amino; preferably, Y is selected from the following bicyclic heteroaryl groups:wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; Rz1 is each independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; Rz2 is each independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; orY is selected from the following bicyclic heterocyclyl groups: wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the bicyclic heterocyclyl may be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, and optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; orY is selected from the following tricyclic heterocyclyl groups:wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; the dashed circle indicates that the formed ring is saturated, partially saturated, or unsaturated; v1, v2, and v3 are each independently CRv or N; u1, u2, u3, and u4 are each independently CRu, C or N; u5 and u6 are each independently C (Ru) 2, CRu, N, NRu, S, or O; g1, g2, g3, and g4 are each independently O, S, N, CRg1, C (Rg1) 2 or NRg2; wherein each Rv is independently H, halogen, or optionally substituted C1-3 alkyl; each Ru is independently H, halogen, =O, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C1-3 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rg1 is independently H, halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; each Rg2 is independently H, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, or optionally substituted 4-7 membered heterocyclyl; preferably, Y is selected from the following tricyclic heterocyclyl groups:wherein *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure.8.The compound of any one of claims 1-7, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein Z is selected from optionally substituted 6-14 membered aryl and optionally substituted 5-10 membered heteroaryl; preferably, Z is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted 9-10 membered heteroaryl or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl group;preferably, Z is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, =O, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C1-4 alkoxy, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted -C (O) -C1-3 alkyl, and optionally substituted 4-14 membered heterocyclyl; preferably, the C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, -C (O) -C1-3 alkyl, and 4-14 membered heterocyclyl groups may each be optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen, C1-3 alkyl, and C1-3 alkoxyl; preferably, the 4-14 membered heterocyclyl is a nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, more preferably a 6-12 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl;preferably, Z is phenyl or a 5-6 membered heteroaryl group, such as thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, or triazolyl, which is unsubstituted or optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl; orZ is an optionally substituted 9-10 membered heteroaryl group, such as benzimidazolyl, pyridopyrazolyl, pyridopyrrolyl; preferably, the 9-10 membered heteroaryl group is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from halogen and C1-3 alkyl.9.The compound of any one of claims 1-8, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein:R1 is H, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C2-4 alkenyl, optionally substituted C2-6 alkynyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C4-6 cycloalkenyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; preferably, R1 is optionally substituted by 1, 2, or 3 substituents selected from a group consisting of halogen, cyano, C1-4 alkyl, C2-4 alkynyl, 5-6-membered heteroaryl and C3-6 cycloalkyl, or selected from halogen, cyano, and C1-4 alkyl; preferably, R1 is C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, or halo C3-6 cycloalkyl; more preferably, R1 is C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C4-6 cycloalkenyl, or C2-6 alkynyl; more preferably, R1 is C2-3 alkenyl, C5-6 cycloalkenyl, or C2-3 alkynyl, optionally substituted with halogen, C1-3 alkyl, or C3-4 cycloalkyl; orR1 is H, optionally substituted C1-4 alkyl, optionally substituted C3-6 cycloalkyl, optionally substituted C6-10 aryl, optionally substituted C3-6 cycloalkenyl, or optionally substituted 5-6 membered heteroaryl; preferably, R1 is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from a group consisting of C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkyl-substituted C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl-substituted C2-4 alkynyl, halogen, and 5-6 membered heteroaryl;preferably, R1 is H; C1-4 alkyl optionally substituted with substituents selected from C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, cyano, C3-6 cycloalkyl, C1-4 alkyl-substituted C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl-substituted C2-4 alkynyl, halogen, and 5-6 membered heteroaryl; C3-6 cycloalkyl optionally substituted with C2-4 alkynyl; C6-10 aryl optionally substituted with halogen; C3-6 cycloalkenyl and 5-6 membered heteroaryl.10.The compound of claim 5, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein:T2 is CRQ2 or N, wherein RQ2 is H, halogen, hydroxy, cyano, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; preferably, T2 is CH2; and / orRQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, deuterated C1-3 alkyl, C3-6 cycloalkyl, or 4-6 membered heterocyclyl; preferably, RQ1 is H, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; more preferably, RQ1 is H, methyl, or deuterated methyl; and / orR2 is independently halogen, C1-6 alkyl, halo C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or C3-6 cycloalkyl; preferably each independently halogen, C1-4 alkyl, halo C1-4 alkyl, deuterated C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, or C3-6 cycloalkyl; more preferably each independently halogen, C1-3 alkyl, halo C1-3 alkyl, or deuterated C1-3 alkyl; even more preferably each independently methyl, deuterated methyl, or fluorine; or two R2 groups, together with the carbon atom to which they are both attached, form a 3-6 membered carbocyclyl or 4-6 membered heterocyclyl; preferably, the heterocycle containing T2 is:and two R2 groups are connected to form a heterospiro ring containing T2, as shown inortwo adjacent R2 groups, together with the different carbon atoms to which they are attached, form a carbocyclyl or heterocyclyl; preferably, the heterocycle containing T2 is:and two R2 groups are connected to form a fused heterocycle containing T2 as shown inwherein *3 indicates the position connected to L, p1 and p2 are each independently 0, 1, 2, or 3, G is O, S, CRg1Rg2, or NRg3, Rg1 and Rg2 are each independently H or halogen, and Rg3 is H, optionally substituted C1-3 alkyl, or optionally substituted C3-6 cycloalkyl; ortwo non-adjacent R2 groups, together with the different carbon atoms to which they are attached, form a bridge; preferably, the heterocycle containing T2 isand the two R2 groups are connected to form a bridged heterocycle containing T2 as shown inand / orRQ1 and one R2, together with the nitrogen atom and carbon atom to which they are attached, connect to form a bridge. For example, when the heterocycle containing T2 isRQ1 and one R2 are connected to form a bridged heterocycle containing T2 as shown in11.The compound of claim 5, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein the compound is represented by compounds of Formula III, IVa, IVb, IVc, IVd, Va and Vb: wherein Z, L, and R1 are each as defined in any one of claims 1-3 and 8-9; T2, RQ1, R2, m, n and p are each as defined in claim 4, 5 or 10; Y1, Y2, Y3, Y4, W, R3 and R4 are each as defined in claim 7; Y is as defined in any one of claims 1-3, 6 and 8; RQ3, e1, and e2 are each defined in claim 4; Z1 is selected from N, CH, and CRz1; Z2 is selected from N, CH, and CRz2; Z3 is selected from N, CH, and CRz3; Rz1, Rz2, and Rz3 are each independently halogen, optionally substituted C1-3 alkyl, optionally substituted C3-4 cycloalkyl, or optionally substituted C1-3 alkoxy; Rr1 is selected from H, optionally substituted C1-3 alkyl, and optionally substituted C3-6 cycloalkyl; Rr2 and Rr3 are each independently selected from H, halogen, and optionally substituted C1-3 alkyl, or Rr2 and Rr3, together with the carbon atom to which they are both attached, form an optionally substituted 3-4 membered carbocyclyl or optionally substituted 4-6 membered heterocyclyl; wherein any hydrogen atom may optionally be substituted with deuterium.12.The compound of claim 1, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein:both A1 and A2 are N;Y is:wherein: *1 indicates the position at which Y is connected to the N atom in the NH group of the compound structure; R3 and R4 are each independently H, halogen, C1-4 alkyl, hydroxy-substituted C1-4 alkyl, cyano, or C1-4 alkoxy; W is an optionally substituted 4-14 membered nitrogen-and / or oxygen-containing heterocyclyl, preferably a group represented by:wherein *2 indicates the attachment point of W to the benzene ring; T1 is CRw2 or N; Rw1 is H or C1-3 alkyl; q1, q2, q3, q4, q5, and q6 are each independently 0, 1, or 2; R1 is C2-4 alkenyl; Z is a 5-or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl, such as pyridyl; L is -O-; Q is C3-C6 cycloalkyl optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C1-3 alkyl, hydroxy, and amino (NR'R” ) , or 5-or 6-membered nitrogen-containing heterocyclyl optionally substituted with 1 or 2 C1-3 alkyl substituents, such as piperidinyl.13.The compound of claim 1, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, wherein the compound is selected from a group consisting of: 14.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-13, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, and a pharmarceutically acceptable carrier;preferably, the pharmaceutical composition further comprises at least one known anticancer drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof;preferably, the at least one known anticancer drug includes:(1) anticancer drugs related to DNA damage and repair mechanisms, including but not limited to the PARP inhibitors olaparib, Niraparib, Rucaparib, Talazoparib, Senaparib and Saruparib; the HDAC inhibitors vorinostat, romidepsin, Pabinostat and Belistat;(2) anti-cancer drugs related to cytokinesis detection sites, including but not limited to Chk1 / 2 inhibitors, CDK4 / 6 inhibitors such as pabocinib, WEE1 inhibitors, ATM inhibitors, ATR inhibitors;(3) alkylating agents, such as leucovorin, marfaniline, azelnidazole phenylbutyrate, cyclophosphamide, isocyclophosphamide, temozolomide, benzdemostatine, cisplatin, mitomycin C, bleomycin and carboplatin;(4) topoisomerase I inhibitors such as camptothecin, irinotecan, and topotecan; and topoisomerase II inhibitors such as adriamycin, epimedicarbamycin, aclarubicin, mitoxantrone, methyloxyrosine, and mitochondriacin;(5) RNA / DNA antimetabolites, e.g., 5-azacytidine, gemcitabine, 5-fluorouracil, and methotrexate;(6) DNA antimetabolites, e.g., 5-fluoro-2′-deoxyuridine, fludarabine, nelarabine, cytarabine, pralatrexate, pemetrexed, hydroxyurea, and thioguanine;(7) antimitotic agents, e.g., colchicine, perphenazine, perphenazine, vinorelbine Paclitaxel, Ixabepilone, Cabazitaxel, and Docetaxel;(8) antibodies, such as monoclonal antibodies, Panitumumab, Nesutumumab, Navumumab, Pembrolizumab, Ranibizumab, Bevacizumab, Pertuzumab, Trastuzumab, Cetuximab, Obtinutumab, Ofatumumab, Rituximab, Alemtumab, Teimtumab, Tocilumab, Bentoximab, Daltolimus monoclonal antibody, erlotuzumab, Ofatumumab, Dinutuximab, Blinatumomab, Epilimus, Avastin, Herceptin, and Merova;(9) antibody-drug conjugates (ADCs) , such as trastuzumab-metanosine coupling T-DM1, humanized anti-HER2 antibody-drug coupling Trastuzumab Deruxtecan, Trastuzumab Emtansine, humanized anti-TROP2 monoclonal antibody-drug coupling Datopotamab Deruxtecan, Gemtuzumab Ozogamicin, CD30-directed antibody-drug coupling Brentuximab Vedotin, Inotuzumab Ozogamicin, Sacituzumab govitecan, Enfortumab Vedotin and Belantamab Mafodotin;(10) kinase inhibitors, such as imatinib, gefitinib, erlotinib, ositinib, afatinib, ceritinib, erlotinib, crizotinib, erlotinib, lapatinib, sorafenib, regorafenib, vilofenib, darafenib, abciximab, sunitinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, prasugrel tilotinib, ibrutinib, cabozantinib, levatinib, vandetanib, trametinib, cabritinib, axitinib, temsirolimus, Idelalisib, pazopanib, terazosan, and everolimus; and(11) other known anticancer drugs that may be used in anticancer combination therapy, including tamoxifen, letrozole, fulvestrant, mitoguanidine, octreotide, retinoic acid, arsenopyrrolate, zoledronic acid, bortezomib, carfilzomib, Ixazomib, vimodegib, sonidegib, dinosemide, salidomide, lenalidomide, Venetoclax, Aldesleukin (recombinant human interleukin-2) and Sipueucel-T (prostate cancer treatment vaccine) .15.Use of the compound of any one of claims 1-13, or stereoisomers, tautomers, N-oxides, hydrates, solvates, isotope-substituted derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or mixtures thereof, or the pharmaceutical composition of claim 14 in preparation of a medicament; preferably, the medicament is used in a method for treating or preventing a WEE1 and / or PKMYT1-mediated disease;preferably, the WEE1 and / or PKMYT1-mediated disease includes solid tumors and hematologic tumors; more preferably, the WEE1 and / or PKMYT1-mediated disease includes hepatocellular carcinoma, melanoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, adult neuronal neoplasia, breast cancer, ovarian cancer, lung cancer (e.g., small-cell lung cancer) , Wilms'tumor, cervical cancer, testicular cancer, soft-tissue sarcoma, primary megakaryocyte hemorrhagic disease, bladder cancer, primary megaloblastoma, primary megaloblastoma, bladder cancer, chronic granulocytic leukemia, primary brain cancer, gastric cancer, colon cancer, malignant pancreatic islet tumor, malignant carcinoid cancer, choriocarcinoma, mycosis fungoides, head and neck cancer, bone progenitor sarcoma, pancreatic cancer, acute granulocytic leukemia, hairy cell leukemia, rhabdomyosarcoma, kaposi's sarcoma, genitourinary oncology disease, thyroid cancer, esophageal cancer, uterine cervical hyperplasia, renal cell carcinoma, endometrial cancer, true erythrocytosis, idiopathic thrombocytosis, adrenocortical carcinoma, skin cancer and prostate cancer;preferably, the method further comprises a radiation therapy.

Images