Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof

Abstract

The disclosure provides compounds, compositions, and methods for treating or preventing APJ -related conditions, diseases, or disorders.

Description

APELIN RECEPTOR (APJ) AGONISTS AND USES THEREOFCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2025 / 073726, filed on January 21, 2025, International Application No. PCT / CN2025 / 086981, filed on April 02, 2025, International Application No. PCT / CN2025 / 089049, filed on April 15, 2025, International Application No. PCT / CN2025 / 113078, filed on August 06, 2025, and International Application No. PCT / CN2025 / 143658, filed on December 18, 2025, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] The apelin receptor (APJ) was cloned in 1993 as an orphan G-protein coupled receptor (GPCR) . The human APJ gene is located on the long arm of chromosome 11 and encodes a 377 amino acid G protein-coupled receptor. The gene for APJ was designated angiotensin-receptor like 1 (AGTRL1) due to sequence similarities between the two receptors. However, none of the known peptidergic ligands for the angiotensin receptors, including angiotensin, activate APJ. APJ remained an orphan GPCR until 1998 when the peptide apelin was identified as its endogenous ligand.

[0003] Over the years, apelin and APJ have emerged as an important regulator of various physiological processes. Expression of apelin and APJ are either up-or down-regulated in various pathophysiological conditions. In particular, the APJ appears to be an emerging target for the treatment of cardiovascular failure, liver fibrosis, cancer, angiopathies, pancreatitis, and as a prophylactic against HIV infection.SUMMARY

[0004] Disclosed herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, that is an APJ agonist.

[0005] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0006] Further disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a herein disclosed compound, or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

[0007] Further disclosed herein are methods of treatment and methods of use comprising administering the disclosed compound and composition to a subject. INCORPORATION BY REFERENCE

[0008] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0009] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0010] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0011] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0012] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0013] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group.

[0014] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0015] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0016] As used herein, the term “Ci-Cj” or “Ci-j” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0017] “oxo” refers to =O.

[0018] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0019] “Cyano” refers to -CN.

[0020] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0021] “Alkylidenyl” , whether as part of another term or used independently, refers a hydrocarbon radical that is attached to the parent molecule via the terminal divalent carbon in a carbon-carbon double bond. For example, in the compound below: the alkylidenyl group is enclosed by the box which is indicated by the arrow. An alkylidenyl may have from one to about ten carbon atoms, more preferably one to about six carbon atoms. An alkylidenyl may comprise one or more other double bonds or may be otherwise saturated except for the linking double bond. An alkylidenyl may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to =CH2, =CHCH3, =CHCH (CH3) CH2CH2 and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkylidenyl” or “C2-6alkylidenyl” , means that the alkylidenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkylidenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylidenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with halogen.

[0022] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0023] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0024] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0025] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0026] “Aryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, an aromatic ring fused with a cycloalkyl ring) , bridged (for example, an aromatic ring fused with a bridged cycloalkyl ring) or spiro (for example, an aromatic ring fused with a spiro cycloalkyl ring) ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0027] As used herein, the term “fused” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two adjacent ring atoms. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 fused” , means that the fused group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are fused with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “fused” where no numerical term is designated. For example,  is a 5-5 fused group, and is a 5-6 fused group.

[0028] As used herein, the term “spiro” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing one ring atom. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 spiro” , means that the spiro group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are spiro with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “spiro” where no numerical term is designated. For example,  is a 3-6 spiro group.

[0029] As used herein, the term “bridged” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two non-adjacent ring atoms and one or more ring atoms between them. Examples including but not limited to and the like.

[0030] In some embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring fused with the first ring, which refers to “fused-fused” group herein. Examples including but not limited to and the like. In other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “fused-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like. In still other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring spiro with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “spiro-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like.

[0031] “Cycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (for example, fused with another cycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the cycloalkyl is partially saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0032] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from heteroatoms, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In some embodiments, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3) OCH3, -CH2SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) SCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0033] “Heteroalkylene” refers to an alkylene group in which one or more skeletal atoms of the alkylene are selected from heteroatoms, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkylene is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkylene. In some embodiments, a heteroalkylene is a C1-C6 heteroalkylene wherein the heteroalkylene is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkylene is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkylene. Examples of such heteroalkylene are, for example, -OCH2-, -SCH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2OCH2CH2OCH3-, -CH (CH3) OCH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2SCH2-, -CH2CH2SCH2CH2OCH2-, -CH2CH2SCH2CH2SCH2-, -CH2CH2OCH2CH2OCH2-, -CH (CH3) SCH2-, -CH2NHCH2-, -CH2N (CH3) -, -CH2CH2NHCH2-, or -CH2CH2N (CH3) -. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkylene is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkylene is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkylene is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkylene is optionally substituted with halogen.

[0034] “Heteroaryl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 5-to 20-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic or polycyclic (such as, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heteroaryl ring fused with a cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl ring, or an aryl ring fused with a heterocycloalkyl ring) , bridged (for example, an aryl or heteroaryl ring fused with a bridged cycloalkyl or heterocycloalkyl ring) or spiro (for example, an aryl ring fused with a spiro heterocycloalkyl ring, or an heteroaryl ring fused with a spiro cycloalkyl or spiro heterocycloalkyl ring) ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, furyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyridyl, pyridyl 1-oxide, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with one or more substituents, such as halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0035] “Heterocycloalkyl” or “Heterocyclyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from 1 to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl is partially unsaturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic or polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) ring system. The polycyclic ring system may include fused (for example, a heterocycloalkyl ring fused with a cycloalkyl or another heterocycloalkyl ring) , spiro, or bridged ring systems. The nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quarternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocycloalkyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocycloalkyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocycloalkyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocycloalkyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocycloalkyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocycloalkyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocycloalkyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, dihydrofuryl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated heterocycloalkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with one or more substituents, such as oxo, halogen, amino, cyano, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, -COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with one or more substituents, such as halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo.

[0036] “Spiro heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a heterocycloalkyl radical, as defined above, that is a spiro polycyclic system.

[0037] “Bridged heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a heterocycloalkyl radical, as defined above, that is a bridged polycyclic system.

[0038] “Fused heterocycloalkyl” , whether as part of another term or used independently, refers to a heterocycloalkyl radical, as defined above, that is a fused polycyclic system.

[0039] Certain groups, such as can be considered as either: (i) a heterocycloalkyl which is substituted with an oxo group; or (ii) a heteroaryl.

[0040] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0041] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0042] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0043] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0044] As used herein, the term “heteroatom” refers to nitrogen, oxygen, or sulfur, and includes any oxidized form of nitrogen or sulfur, and any quaternized form of a basic nitrogen (including N-oxides) .

[0045] The term “partially saturated” or “partially unsaturated” refers to a radical that includes at least one double or triple bond and is intended to encompass rings having multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e., fully unsaturated) moieties.

[0046] The term “subject” or “patient” as used herein means mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, and the like. The term “subject” or “patient” does not denote a particular age or sex. In some embodiments, the subject or patient is a human.

[0047] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0048] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0049] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0050] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0051] As used herein, the term “APJ receptor” is meant to include, without limitation, nucleic acids, polynucleotides, oligonucleotides, sense and antisense polynucleotide strands, complementary sequences, peptides, polypeptides, proteins, homologous and / or orthologous APJ or APJ receptor molecules, isoforms, precursors, mutants, variants, derivatives, splice variants, alleles, different species, and active fragments thereof.

[0052] The term “acceptable” with respect to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.

[0053] The term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g ., human) , monkey, cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human. Compounds

[0054] Described herein are compounds of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof useful in treatment of a disease associated with APJ.

[0055] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: Ring A is monocyclic heterocycloalkyl, monocyclic heteroaryl, bicyclic heterocycloalkyl, bicyclic aryl, bicyclic heteroaryl, tricyclic heterocycloalkyl, tricyclic aryl, or tricyclic heteroaryl; R1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11; R2 is C1-C6alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21; each of R11 and R21 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; or one of R11 and one of R21 together with the atoms to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; R3 is hydrogen, L2-R4, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -NRbS (=O) Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, or -P (=O) (Rb) 2; L2 is absent, -O-, -S-, -NRb-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) 2NRb-, -S (=O) NRb-, -NRcS (=O) 2NRb-, -NRcS (=O) NRb-, -S (=O) (=NRb) -, -NRbC (=O) NRc-, -NRbC (=O) -, -NRbC (=O) O-, -NRbS (=O) 2-, -NRbS (=O) -, -N=S (=O) (Rb) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -C (=O) NRc-, or -P (=O) (Rb) -, C1-C6 alkylene, C2-C6alkenylene, C2-C6alkynylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more R; R4 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -NRbS (=O) Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a; each R4a is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -NRbS (=O) Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; or one of R11 together with one of R21 form a linking moiety L3 connecting R1 and R2; or one of R11 together with a substituent on R4 form a linking moiety L3 connecting R1 and R4; or one of R21 together with a substituent on R4 form a linking moiety L3 connecting R2 and R4; L3 is absent or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -C (RL) =C (RL) -,  -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -; each RL is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, -OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) Ry1, -N (Ry2) C (=O) ORy1, -N (Ry2) S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more Ry3; each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more Ry3; each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocycloalkyl, optionally substituted with one or more Ry3; or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more Ry3; and each Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl;  each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; L1 is absent, -O-, -S-, -NRb-, C1-C6 alkylene, C2-C6alkenylene, C2-C6alkynylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more R; each RA is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkylene-OH, -O-C1-C6alkylene-NH2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; or two RA together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; each R is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkylene-OH, -O-C1-C6alkylene-NH2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl; m1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.

[0056] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Ring A is monocyclic 5-to 6-membered heterocycloalkyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-to 6-membered heterocycloalkyl, monocyclic 5-membered heterocycloalkyl, or monocyclic 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl, monocyclic 5-membered heteroaryl, or monocyclic 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms are optionally oxidized. In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is not

[0057] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Ring A is bicyclic 8-to 12-membered heterocycloalkyl, bicyclic C7-12aryl, or bicyclic 8-to 12-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is bicyclic 8-to 12-membered heterocycloalkyl, bicyclic 8-to 11-membered heterocycloalkyl, bicyclic 8-to 10-membered heterocycloalkyl, bicyclic 8-to 9-membered heterocycloalkyl, bicyclic 12-membered heterocycloalkyl, bicyclic 11-membered heterocycloalkyl, bicyclic 10-membered heterocycloalkyl, bicyclic 9-membered heterocycloalkyl, or bicyclic 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is bicyclic C7-12aryl, bicyclic C8-12aryl, bicyclic C9-12aryl, bicyclic C10-12aryl, bicyclic C11-12aryl, bicyclic C12aryl, bicyclic C11aryl, bicyclic C10aryl, bicyclic C9aryl, bicyclic C8aryl, or bicyclic C7aryl. In some embodiments, Ring A is bicyclic 8-to 12-membered heteroaryl, bicyclic 8-to 11-membered heteroaryl, bicyclic 8-to 10-membered heteroaryl, bicyclic 8-to 9-membered heteroaryl, bicyclic 9-to 10-membered heteroaryl, bicyclic 12-membered heteroaryl, bicyclic 11-membered heteroaryl, bicyclic 10-membered heteroaryl, bicyclic 9-membered heteroaryl, or bicyclic 8-membered heteroaryl. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-5 heteroatoms (such as 1-4 heteroatoms, 1-3 heteroatoms, 5 heteroatoms, 4 heteroatoms, 3 heteroatoms, 2 heteroatoms, or 1 heteroatom) independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 3 or 4 nitrogen atoms. In some embodiments, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms are optionally oxidized. In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is In some embodiments, Ring A is and R2 is partially saturated cycloalkyl or partially saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is and R3 is L2-R4, R4 is partially saturated cycloalkyl or partially saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is and one of R11 and one of R12 together with the atoms to which they attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0058] In some embodiments of a compound of Formula (I) , Ring A is tricyclic 9-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic C13-16aryl, or tricyclic 9-to 16-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is tricyclic 9-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 14-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 15-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic 15-membered heterocycloalkyl, tricyclic 14-membered heterocycloalkyl, tricyclic 13-membered heterocycloalkyl, tricyclic 12-membered heterocycloalkyl, tricyclic 11-membered heterocycloalkyl, tricyclic 10-membered heterocycloalkyl, or tricyclic 9-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring A is tricyclic C13-16aryl, tricyclic C14-16aryl, tricyclic C15-16aryl, tricyclic C16aryl, tricyclic C15aryl, tricyclic C14aryl, or tricyclic C13aryl. In some embodiments, Ring A is tricyclic 9-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 10-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 11-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 13-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 14-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 15-to 16-membered heteroaryl, tricyclic 12-to 14-membered heteroaryl, tricyclic 16-membered heteroaryl, tricyclic 15-membered heteroaryl, tricyclic 14-membered heteroaryl, tricyclic 13-membered heteroaryl, tricyclic 12-membered heteroaryl, tricyclic 11-membered heteroaryl, tricyclic 10-membered heteroaryl, or tricyclic 9-membered heteroaryl. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-5 heteroatoms (such as 1-4 heteroatoms, 1-3 heteroatoms, 5 heteroatoms, 4 heteroatoms, 3 heteroatoms, 2 heteroatoms, or 1 heteroatom) independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms are optionally oxidized. In some embodiments, Ring A is

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (I) , one of R11 and one of R21 together with the atoms to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, one of R11 and one of R21 together with the atoms to which they attached form a C5-8cycloalkyl, 5-to 8-membered heterocycloalkyl, C6aryl, or 5-to 8-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, one of R11 and one of R21 together with the atoms to which they attached form a C5-7cycloalkyl, C5-6cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, or 5-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms are optionally oxidized.

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , or (I-24) : wherein: each of X1, X2, X3, X4, X5, X8, X9 and X10 is independently CRAA or N; each of X6, X7, X11 and X12 is independently -C (RAA) 2C (RAA) 2-, C (RAA) 2, NRAA, O or S; each of X13 is independently CRAA or N; each of Ring B and Ring C is independently cycloalkyl or heterocycloalkyl; each of Ring D, Ring E and Ring F is independently cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; each RAA is independently hydrogen or RA; or two RAA together with the atom (s) to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; n2 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; n3 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; n4 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; n5 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; n6 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; n7 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; R1, R2 and R3 have the same meanings as described herein.

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (I-a) , wherein: R1, R2, L2 and R4 have the same meanings as described herein. In some embodiments, R2 is a partially saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, R2 is a partially saturated 5-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R2 is In some embodiments, R4 is a partially saturated heterocycloalkyl. In some embodiments, R4 is a partially saturated 5-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, R4 is In some embodiments, one of R11 and one of R21 together with the atoms to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, one of R11 and one of R12 together with the atoms to which they attached form a C5-C6cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (I-b) , wherein: each of X1, X2, X3 and X4 is independently CRAA or N; each RAA is independently hydrogen or RA; n1 is 0, 1, 2, 3 or 4; L3 is absent or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -C (RL) =C (RL) -,  -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -; each RL is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, -OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) Ry1, -N (Ry2) C (=O) ORy1, -N (Ry2) S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more Ry3; each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more Ry3; each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocycloalkyl, optionally substituted with one or more Ry3; or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more Ry3; and each Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl; Ring G is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; R3 has the same meaning as described herein.

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , L3 is  and each of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently selected from absent, -S-, -C (=O) -, -O-, -N (RL) -, -S (=O) 2-, -S (=O) -, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroary are optionally substituted with one or more Ry.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (Ib) , one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently-CH2-, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C (RL) =C (RL) -,  -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -.

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , each RL is independently hydrogen, C1-6 alkyl (e.g., C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, etc, such as C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, etc) , C3-12 cycloalkyl (e.g., C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, C3-4 cycloalkyl etc, such as C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, or C6 cycloalkyl, etc) , or 3-to 12-membered heterocyclyl (e.g., 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 4-membered heterocyclyl, 5-to 6-membered heterocyclyl etc, such as 3-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, or 6-membered heterocyclyl, etc) .

[0066] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C1-6 alkyl, C1-5 alkyl, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl or C1-2 alkyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C6 alkyl, C5 alkyl, C4 alkyl, C3 alkyl, C2 alkyl or C1 alkyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C2-6 alkenyl, C2-5 alkenyl, C2-4 alkenyl or C2-3 alkenyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C6 alkenyl, C5 alkenyl, C4 alkenyl, C3 alkenyl or C2 alkenyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C2-6 alkynyl, C2-5 alkynyl, C2-4 alkynyl or C2-3 alkynyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C6 alkynyl, C5 alkynyl, C4 alkynyl, C3 alkynyl or C2 alkynyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C1-6 heteroalkyl, C1-5 heteroalkyl, C1-4 heteroalkyl, C1-3 heteroalkyl or C1-2 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C6 heteroalkyl, C5 heteroalkyl, C4 heteroalkyl, C3 heteroalkyl, C2 heteroalkyl or C1 heteroalkyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C2-6 heteroalkenyl, C2-5 heteroalkenyl, C2-4 heteroalkenyl or C2-3 heteroalkenyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C6 heteroalkenyl, C5 heteroalkenyl, C4 heteroalkenyl, C3 heteroalkenyl or C2 heteroalkenyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C2-6 heteroalkynyl, C2-5 heteroalkynyl, C2-4 heteroalkynyl or C2-3 heteroalkynyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C6 heteroalkynyl, C5 heteroalkynyl, C4 heteroalkynyl, C3 heteroalkynyl or C2 heteroalkynyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl or C3-4 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C10 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl or C3 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently 3-to 10-membered heterocyclyl, 3-to 9-membered heterocyclyl, 3-to 8-membered heterocyclyl, 3-to 7-membered heterocyclyl, 3-to 6-membered heterocyclyl, 3-to 5-membered heterocyclyl or 3-to 4-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently 10-membered heterocyclyl, 9-membered heterocyclyl, 8-membered heterocyclyl, 7-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-membered heterocyclyl, 4-membered heterocyclyl or 3-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, or C6-7 aryl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl or C6 aryl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 6-to 10-membered heteroaryl or 6-to 9-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more Ry. In some embodiments, one or more of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or 5-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more Ry.

[0067] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , one or more Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, -OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) Ry1, -N (Ry2) C (=O) ORy1, -N (Ry2) S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 heteroalkenyl, C2-6 heteroalkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C3-12 cycloalkyl or 3-to 12-membered heterocyclyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or more Ry3.

[0068] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , one or more Ry1 is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl or 3-to 12-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more Ry3.

[0069] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , one or more Ry2 is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-12 cycloalkyl or 3-to 12-membered heterocyclyl, C6-12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, -C1-6 alkyl-C3-6 cycloalkyl, or -C1-6alkyl-3-to 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more Ry3.

[0070] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a 3-to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with one or more Ry3.

[0071] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , one or more Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -C1-6 alkyl, -S (=O) 2-C1-6 alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-C1-6 alkyl, -S (=O) 2N (C1-6 alkyl) 2, -S (=O) (=N-C1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -NH2, -NH-C1-6 alkyl, -N (C1-6 alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-6 alkyl) 2, -C (=O) -C1-6 alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-C1-6 alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-C1-6 alkyl, -C (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl or C3-6 cycloalkyl.

[0072] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , each of L11, L12, L13, L14, L15, L16, and L17 is independently selected from absent, -NH-, -N (CH3) -, -N (CF3) -, -N (CHF2) -, -C (=O) -, -O-, -S-, -CH2-, -CH(CH2OCH3) -, -CH (CH3) -, -C (CH3) 2-, -CF2-, -CHF-, -CH (CF3) -, -C (CF3) 2-, -CH (CHF2) -, -C (CHF2) 2-, -CH(CH2F) -, -C (CH2F) 2-, -CH=CH-,

[0073] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , L3 is -O- (CH2) 5-, -C (=O) - (CH2) 1-6-O-(CH2) 1-6-, -C (=O) - (CH2) 1-6-, -C (=O) -NH- (CH2) 1-6-, -C (=O) -O- (CH2) 1-6-NH-C (=O) - (CH2) 1-6-, -C (=O) -O-(CH2) 1-6-C (=O) -O- (CH2) 1-6-, -C (=O) -O- (CH2) 1-6-O- (CH2) 1-6-, -C (=O) -O- (CH2) 1-6-O-, -C (=O) - (CH2) 1-6-O-(CH2) 1-6-O- (CH2) 1-6-, -C (=O) - (CH2) 1-6- (C3-6 cycloalkyl) -O- (CH2) 1-6-, -C (=O) - (C3-6 cycloalkyl) -O- (CH2) 1-6-, -C (=O) - (CH2) 1-6- (C3-6 cycloalkyl) - (CH2) 1-6-, -C (=O) - (CH2) 1-6- (3-to 6-membered heterocyclyl) -O- (CH2) 1-6-, -C (=O) - (3-to 6-membered heterocyclyl) -O- (CH2) 1-6-, -C (=O) - (CH2) 1-6- (3-to 6-membered heterocyclyl) -(CH2) 1-6-, -C (=O) - (CH2) 1-6- (5-to 6-membered heteroaryl) -O- (CH2) 1-6-, -C (=O) - (5-to 6-membered heteroaryl) -O- (CH2) 1-6-, or -C (=O) - (CH2) 1-6- (5-to 6-membered heteroaryl) - (CH2) 1-6-, and each of - (CH2) 1-6-, -NH-, cycloalkyl, heterocyclyl and heteroaryl is optionally substituted with one or more halogen, C1-6 heteroalkyl, or C1-6 alkyl.

[0074] In some embodiments of a compound of Formula (I) , or (Ib) , L3 is #-O- (CH2) 5-, #-C (=O) - (CH2) 1-6-O- (CH2) 1-6-, #-C (=O) - (CH2) 1-6-, #-C (=O) -NH- (CH2) 1-6-, #-C (=O) -O- (CH2) 1-6-NH-C (=O) - (CH2) 1-6-, #-C (=O) -O- (CH2) 1-6-C (=O) -O- (CH2) 1-6-, #-C (=O) -O- (CH2) 1-6-O- (CH2) 1-6-, #-C (=O) -O- (CH2) 1-6-O-, or #-C (=O) - (CH2) 1-6-O- (CH2) 1-6-O- (CH2) 1-6-, #-C (=O) - (CH2) 1-6- (C3-6 cycloalkyl) -O- (CH2) 1-6-, #-C (=O) - (C3-6 cycloalkyl) -O-(CH2) 1-6-, #-C (=O) - (CH2) 1-6- (C3-6 cycloalkyl) - (CH2) 1-6-, #-C (=O) - (CH2) 1-6- (3-to 6-membered heterocyclyl) -O-(CH2) 1-6-, #-C (=O) - (3-to 6-membered heterocyclyl) -O- (CH2) 1-6-, #-C (=O) - (CH2) 1-6- (3-to 6-membered heterocyclyl) - (CH2) 1-6-, #-C (=O) - (CH2) 1-6- (5-to 6-membered heteroaryl) -O- (CH2) 1-6-, #-C (=O) - (5-to 6-membered heteroaryl) -O- (CH2) 1-6-, or #-C (=O) - (CH2) 1-6- (5-to 6-membered heteroaryl) - (CH2) 1-6-, and each of - (CH2) 1-6-and -NH-is optionally substituted with one or more halogen, C1-6 heteroalkyl, or C1-6 alkyl, wherein #indicates the connecting point of L3 to Ring G.

[0075] In some embodiments of a compound of Formula (I) , m1 is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, m1 is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, m1 is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, m1 is 0, 1, or 2. In some embodiments, m1 is 0, or 1. In some embodiments, m1 is 0. In some embodiments, m1 is 1. In some embodiments, m1 is 2.

[0076] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each RA is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkylene-OH, -O-C1-C6alkylene-NH2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each RA is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each RA is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently substituted with one or more R. In some embodiments, each RA is independently C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl, C1-C2alkyl, C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl, or C1alkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each RA is independently C3-C6cycloalkyl, C3-C5cycloalkyl, C3-C4cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, or C3cycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each RA is independently halogen.

[0077] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each RAA is independently hydrogen. In some embodiments, each RAA is independently RA.

[0078] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , two RAA together with the different atoms to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two RAA together with the different atoms to which they are attached form a C3-C9 cycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, C6-C12 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two RAA together with the different atoms to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, or 5-to 9-membered heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I-14) , (I-15) , (I-17) , (I-21) , or (I-23) , each of X11 and X12 is independently C (RAA) 2, one of RAA on X11 and one of RAA on X12 together with the atoms to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, C6 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, one of RAA on X11 and one of RAA on X12 together with the atoms to which they are attached form a C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0080] In some embodiments of a compound of Formula (I-14) , (I-15) , (I-17) , (I-21) , or (I-23) , two RAA together with the same atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two RAA together with the same atom to which they are attached form a C3-C9 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C3-C4 cycloalkyl, C5-C6 cycloalkyl, C9 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 9-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0081] In some embodiments of a compound of Formula (I-14) , (I-15) , (I-17) , (I-21) , or (I-23) , each of X11 is independently C (RAA) 2, two RAA the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two RAA together with the atom to which they are attached form a C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (I-14) , (I-15) , (I-17) , (I-21) , or (I-23) , each of X12 is independently C (RAA) 2, two RAA the atom to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two RAA together with the atom to which they are attached form a C6 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R.

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (I) , two RA together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two RAA together with the different atoms to which they are attached form a C3-C9 cycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, C6-C12 aryl or 5-to 12-membered heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, two RAA together with the different atoms to which they are attached form a C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, or 5-to 9-membered heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R.

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (I-6) or (I-9) , each of Ring B and Ring C is independently C3-C8cycloalkyl or 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each of Ring B and Ring C is independently C3-C8cycloalkyl, C3-C7cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C5cycloalkyl, C3-C4cycloalkyl, C4-C7cycloalkyl, C4-C6cycloalkyl, C4-C5cycloalkyl, C5-C7cycloalkyl, C5-C6cycloalkyl, C6-C7cycloalkyl, C8cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, or C3cycloalkyl. In some embodiments, each of Ring B and Ring C is independently 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 4-to 7-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 5-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-to 7-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms are optionally oxidized.

[0085] In some embodiments of a compound of Formula (I-11) , (I-12) , or (I-13) , each of Ring D, Ring E and Ring F is independently C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl. In some embodiments, each of Ring D, Ring E and Ring F is independently C3-C8cycloalkyl, C3-C7cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C5cycloalkyl, C3-C4cycloalkyl, C4-C7cycloalkyl, C4-C6cycloalkyl, C4-C5cycloalkyl, C5-C7cycloalkyl, C5-C6cycloalkyl, C6-C7cycloalkyl, C8cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, or C3cycloalkyl. In some embodiments, each of Ring D, Ring E and Ring F is independently 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 4-to 7-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 5-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-to 7-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms are optionally oxidized. In some embodiments, each of Ring D, Ring E and Ring F is independently C6-C12aryl, C6-C11aryl, C6-C10aryl, C6-C9aryl, C6-C8aryl, C6-C7aryl, C12aryl, C11aryl, C10aryl, C9aryl, C8aryl, C7aryl, or C6aryl. In some embodiments, each of Ring D, Ring E and Ring F is independently 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, or 5-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms are optionally oxidized.

[0086] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , X1 is N, X2 is CRAA, and X3 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, and X3 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, and X3 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, and X3 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, and X3 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, and X3 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, and X3 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, and X3 is N.

[0087] In some embodiments of a compound of Formula (I-2) , X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is N.

[0088] In some embodiments of a compound of Formula (I-3) , X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, X4 is N and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, X4 is CRAA, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, X4 is CRAA, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, X4 is CRAA, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, X4 is CRAA, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, X4 is N, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, X4 is CRAA, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, X4 is CRAA, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, X4 is CRAA, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, X4 is N, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, X4 is CRAA, and X5 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, X4 is CRAA, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, X4 is N, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, X4 is CRAA, and X5 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, X4 is N, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, X4 is CRAA, and X5 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, X4 is N, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, X4 is CRAA, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, X4 is N, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, X4 is CRAA, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, X4 is CRAA, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, X4 is N, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, X4 is N, and X5 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, X4 is N, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, X4 is N, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, X4 is N, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, X4 is CRAA, and X5 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, X4 is N, and X5 is N.

[0089] In some embodiments of a compound of Formula (I-4) , X1 is N, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is S. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is O. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is S. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is NRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is C (RAA) 2C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is O. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is O. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is O. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is O. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is O. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is N, and X6 is O. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is N, and X6 is O. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is S. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is S. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is S. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is S. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is S. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is N, and X6 is S. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is N, and X6 is S. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is NRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is NRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is NRAA. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is NRAA. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is NRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is N, and X6 is NRAA. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is N, and X6 is NRAA. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is N, and X6 is C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is N, and X6 is C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is CRAA, and X6 is C (RAA) 2C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is C (RAA) 2C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is C (RAA) 2C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is CRAA, and X6 is C (RAA) 2C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is N, X4 is CRAA, X5 is N, and X6 is C (RAA) 2C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is CRAA, X4 is N, X5 is N, and X6 is C (RAA) 2C (RAA) 2. In some embodiments, X1 is N, X4 is N, X5 is N, and X6 is C (RAA) 2C (RAA) 2.

[0090] In some embodiments of a compound of Formula (I-5) , X4 is N. In some embodiments, X4 is CRAA.

[0091] In some embodiments of a compound of Formula (I-6) , X1 is N, X2 is CRAA, and X3 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, and X3 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, and X3 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, and X3 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, and X3 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, and X3 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, and X3 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, and X3 is N. In some embodiments, Ring B is C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocycloalkyl.

[0092] In some embodiments of a compound of Formula (I-7) , X3 is N, X7 is C (RAA) 2, and X4 is N. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is C (RAA) 2, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is N, X7 is C (RAA) 2, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is C (RAA) 2, and X4 is N. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is C (RAA) 2C (RAA) 2, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is N, X7 is C (RAA) 2C (RAA) 2, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is C (RAA) 2C (RAA) 2, and X4 is N. In some embodiments, X3 is N, X7 is C (RAA) 2C (RAA) 2, and X4 is N. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is NRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is N, X7 is NRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is NRAA, and X4 is N.In some embodiments, X3 is N, X7 is NRAA, and X4 is N. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is O, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is N, X7 is O, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is O, and X4 is N. In some embodiments, X3 is N, X7 is O, and X4 is N. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is S, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is N, X7 is S, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is CRAA, X7 is S, and X4 is N. In some embodiments, X3 is N, X7 is S, and X4 is N.

[0093] In some embodiments of a compound of Formula (I-8) , X8 is CRAA, X9 is CRAA, and X10 is CRAA. In some embodiments, X8 is N, X9 is CRAA, and X10 is CRAA. In some embodiments, X8 is CRAA, X9 is N, and X10 is CRAA. In some embodiments, X8 is CRAA, X9 is CRAA, and X10 is N. In some embodiments, X8 is N, X9 is N, and X10 is CRAA. In some embodiments, X8 is N, X9 is CRAA, and X10 is N. In some embodiments, X8 is CRAA, X9 is N, and X10 is N. In some embodiments, X8 is N, X9 is N, and X10 is N.

[0094] In some embodiments of a compound of Formula (I-9) , X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, Ring C is C3-6 cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocycloalkyl.

[0095] In some embodiments of a compound of Formula (I-10) , X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N.In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is N.

[0096] In some embodiments of a compound of Formula (I-11) , X1 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, and X4 is N. In some embodiments, Ring D is C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl.

[0097] In some embodiments of a compound of Formula (I-12) , X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, Ring E is C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl.

[0098] In some embodiments of a compound of Formula (I-13) , X1 is N, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, Ring F is C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl.

[0099] In some embodiments of a compound of Formula (I-14) , X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is NRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is NRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X12 is NRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X12 is NRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is N.In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is NRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is NRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA.

[0100] In some embodiments of a compound of Formula (I-15) , X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is -C (RAA) 2C (RAA) 2-, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N, and two RAA belonging to X11 together with carbon atom they attached form a C3-C8cycloalkyl (such as C3-C6cycloalkyl, C8cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, or C3cycloalkyl) , or 3-to 8-membered heterocycloalkyl (such as 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N, and two RAA belonging to X11 together with carbon atom they attached form a C3-C6cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N, and one of RAA belonging to X11 and one of RAA belonging to X12 together with carbon atoms they attached form a C3-C6cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N, and one of RAA belonging to X11 and one of RAA belonging to X12 together with carbon atoms they attached form a 5-to 6-membered heteroaryl, the heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N.

[0101] In some embodiments of a compound of Formula (I-16) , X2 is CRAA. In some embodiments, X2 is N.

[0102] In some embodiments of a compound of Formula (I-17) , X11 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X13 is CRAA, and X4 is N.In some embodiments, X11 is NRAA, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N.

[0103] In some embodiments of a compound of Formula (I-18) , X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is N.

[0104] In some embodiments of a compound of Formula (I-18A) , X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is N.

[0105] In some embodiments of a compound of Formula (I-19) , X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N.In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is N.

[0106] In some embodiments of a compound of Formula (I-20) , X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is N.In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is N.In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is N, and X4 is N.

[0107] In some embodiments of a compound of Formula (I-21) , X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N.In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2 X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N.

[0108] In some embodiments of a compound of Formula (I-22) , X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is N.In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is N.In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is N, and X4 is N.

[0109] In some embodiments of a compound of Formula (I-23) , X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is -C (RAA) 2C (RAA) 2-, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N, and two RAA belonging to X11 together with carbon atom they attached form a C3-C8cycloalkyl or 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N, and two RAA belonging to X11 together with carbon atom they attached form a C3-C6cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N, and one of RAA belonging to X11 and one of RAA belonging to X12 together with carbon atoms they attached form a C3-C6cycloalkyl or 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is O, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is S, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X11 is NRAA, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X11 is C (RAA) 2C (RAA) 2, X12 is C (RAA) 2, X13 is CRAA, and X4 is N.

[0110] In some embodiments of a compound of Formula (I-24) , X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is N.In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is N.In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X13 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is N and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X13 is N, and X4 is N.

[0111] In some embodiments of a compound of Formula (I-b) , X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is CRAA, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is CRAA, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is CRAA, X2 is N, X3 is N, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is CRAA, and X4 is N. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is CRAA. In some embodiments, X1 is N, X2 is N, X3 is N, and X4 is N.

[0112] In some embodiments of a compound of Formula (I-5) , n2 is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, n2 is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, n2 is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n2 is 0, 1, or 2. In some embodiments, n2 is 0, or 1. In some embodiments, n2 is 0.

[0113] In some embodiments of a compound of Formula (I-6) , n3 is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, n3 is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, n3 is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n3 is 0, 1, or 2. In some embodiments, n3 is 0, or 1. In some embodiments, n3 is 0.

[0114] In some embodiments of a compound of Formula (I-9) , n4 is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, n4 is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, n4 is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n4 is 0, 1, or 2. In some embodiments, n4 is 0, or 1. In some embodiments, n4 is 0.

[0115] In some embodiments of a compound of Formula (I-11) , n5 is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, n5 is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, n5 is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n5 is 0, 1, or 2. In some embodiments, n5 is 0, or 1. In some embodiments, n5 is 0. In some embodiments, n5 is 1.

[0116] In some embodiments of a compound of Formula (I-12) , n6 is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, n6 is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, n6 is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n6 is 0, 1, or 2. In some embodiments, n6 is 0, or 1. In some embodiments, n6 is 0. In some embodiments, n6 is 1.

[0117] In some embodiments of a compound of Formula (I-13) , n7 is 0, 1, 2, 3, 4, or 5. In some embodiments, n7 is 0, 1, 2, 3, or 4. In some embodiments, n7 is 0, 1, 2, or 3. In some embodiments, n7 is 0, 1, or 2. In some embodiments, n7 is 0, or 1. In some embodiments, n7 is 0.

[0118] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R1 is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-C3-C7cycloalkyl, -L1-3-to 7-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-12aryl, or -L1-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, L1 is absent, C1-C4 alkylene, or C1-C4heteroalkylene optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is absent. In some embodiments, each R1 independently is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C7cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, C6-12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, each R1 is independently hydrogen. In some embodiments, each R1 is independently C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl, C1-C2alkyl, C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl, or C1alkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, each R1 is independently C3-C7cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C5cycloalkyl, C3-C4cycloalkyl, C5-C7cycloalkyl, C5-C6cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, C3cycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, C6-12aryl, C6-11aryl, C6-10aryl, C6-9aryl, C6-8aryl, C6-7aryl, C12aryl, C11aryl, C10aryl, C9aryl, C8aryl, C7aryl, C6aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, or 5-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, each R1 is independently each of Y1, Y2, Y3, and Y4 is independently N or CR111a, and Y5 is N or CR111b, each R111a and R111b is independently hydrogen or R11. In some embodiments, Y5 is CR111b. In some embodiments, Y5 is N. In some embodiments, each of Y1, Y2, Y3, and Y4 is independently CR111a. In some embodiments, each of Y1, Y2, and Y4 is independently CR111a and Y3 is N. In some embodiments, each of Y1, Y3, and Y4 is independently CR111a and Y2 is N. In some embodiments, each of Y1, Y2, and Y3 is independently CR111a and Y1 is N. In some embodiments, each of Y2, Y3, and Y4 is independently CR111a and Y1 is N. In some embodiments, each of Y1 and Y2 is independently CR111a, Y3 is N, and Y4 is N. In some embodiments, each of Y1 and Y3 is independently CR111a, Y2 is N, and Y4 is N. In some embodiments, each of Y1 and Y4 is independently CR111a, Y3 is N, and Y4 is N. In some embodiments, each of Y2 and Y3 is independently CR111a, Y1 is N, and Y4 is N. In some embodiments, each of Y2 and Y4 is independently CR111a, Y1 is N, and Y3 is N. In some embodiments, each of Y3 and Y4 is independently CR111a, Y1 is N, and Y3 is N. In some embodiments, Y1 is CH, Y2 is CH, Y3 is CH, Y4 is CR111a, and Y5 is CR111b. In some embodiments, Y1 is N, Y2 is CH, Y3 is CH, Y4 is CR111a, and Y5 is CR111b. In some embodiments, Y1 is CH, Y2 is N, Y3 is CH, Y4 is CR111a, and Y5 is CR111b. In some embodiments, Y1 is CH, Y2 is CH, Y3 is N, Y4 is CR111a, and Y5 is CR111b. In some embodiments, R1 is each R112a and R112b is independently hydrogen or R11. In some embodiments, In some embodiments, each R1 is independently

[0119] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R11 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-C3-C6cycloalkyl, -L1-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R11 is independently halogen, -CN, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-C3-C6cycloalkyl, -L1-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R11 is independently-ORa. In some embodiments, each R11 is independently -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -O-C3-C6cycloalkyl (such as -O-C3cycloalkyl, -O-C4cycloalkyl, -O-C5cycloalkyl, or -O-C6cycloalkyl) , or -O-3-to 6-membered heterocycloalkyl (such as -O-3-membered heterocycloalkyl, -O-4-membered heterocycloalkyl, -O-5-membered heterocycloalkyl, or -O-6-membered heterocycloalkyl) . In some embodiments, each R11 is independently C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl, C1-C2alkyl, C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl, C1alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl, C1-C2haloalkyl, C6haloalkyl, C5haloalkyl, C4haloalkyl, C3haloalkyl, C2haloalkyl, or C1haloalkyl. In some embodiments, each R11 is independently -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CF (CH3) 2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2CF3, -CFHCF3, or -CH2CF2H. In some embodiments, R11 is independently F, Cl, Br or I. In some embodiments, each R11 is -L1-C3cycloalkyl, -L1-C4cycloalkyl, -L1-C5cycloalkyl, or -L1-C6cycloalkyl. In some embodiments, each R11 is In some embodiments, each R11 is independently F, Cl, Br , I, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CF (CH3) 2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2CF3, -CFHCF3, -CH2CF2H, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -O-C3-C6cycloalkyl, or -O-3-to 6-membered heterocycloalkyl,

[0120] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R2 is independently C1-C6alkyl, C3-C12cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, each R2 is independently C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl, C1-C2alkyl, C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl, or C1alkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, each R2 is independently C3-C12cycloalkyl, C3-C11cycloalkyl, C3-C10cycloalkyl, C3-C9cycloalkyl, C3-C8cycloalkyl, C3-C7cycloalkyl, C3-C6cycloalkyl, C3-C5cycloalkyl, C3-C4cycloalkyl, C4-C7cycloalkyl, C4-C6cycloalkyl, C4-C5cycloalkyl, C5-C7cycloalkyl, C5-C6cycloalkyl, C12cycloalkyl, C11cycloalkyl, C10cycloalkyl, C9cycloalkyl, C8cycloalkyl, C7cycloalkyl, C6cycloalkyl, C5cycloalkyl, C4cycloalkyl, or C3cycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, each R2 is independently monocyclic C5-C7 cycloalkyl or bicyclic C6-C9 cycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, each R2 is independently 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 11-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 4-to 7-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 5-membered heterocycloalkyl, 5-to 7-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 12-membered heterocycloalkyl, 11-membered heterocycloalkyl, 10-membered heterocycloalkyl, 9-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 3-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, each R2 is independently C6-C12aryl, C6-C11aryl, C6-C10aryl, C6-C9aryl, C6-C8aryl, C6-C7aryl, C12aryl, C11aryl, C10aryl, C9aryl, C8aryl, C7aryl, or C6aryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, each R2 is independently 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-to 7-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 12-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, or 5-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, each R2 is independently each of which is independently optionally substituted with one or more R21. In some embodiments, each R2 is independently -CH3,

[0121] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R21 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-C3-C6cycloalkyl, -L1-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R21 is independently halogen, -CN, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-C3-C6cycloalkyl, -L1-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R21 is independently-ORa. In some embodiments, each R21 is independently -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -OCF2H, -OCFH2, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -O-C3-C6cycloalkyl, or -O-3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R21 is independently C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl, C1-C2alkyl, C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl, C1alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C5haloalkyl, C1-C4haloalkyl, C1-C3haloalkyl, C1-C2haloalkyl, C6haloalkyl, C5haloalkyl, C4haloalkyl, C3haloalkyl, C2haloalkyl, or C1haloalkyl. In some embodiments, each R21 is independently -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CF (CH3) 2, -CF3, -CF2H, -CFH2, -CF2CF3, -CFHCF3, or -CH2CF2H.

[0122] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R3 is independently hydrogen, L2-R4, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, or -P (=O) (Rb) 2. In some embodiments, R3 is hydrogen, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, or -P (=O) (Rb) 2. In some embodiments, R3 is -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, or -S (=O) (=NRb) Rb. In some embodiments, each R3 is independently -S (=O) 2NRcRd, or -NRbS (=O) 2Ra. In some embodiments, each R3 is independently -S (=O) 2NRcRd, Rc is hydrogen and Rd is -L1-C3-C9cycloalkyl, -L1-3 to 9-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-C10aryl, or -L1-5-to 9 membered heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R3 is independently -S (=O) 2NRcRd, Rc is hydrogen and Rd is -L1-C5-C6 cycloalkyl, -L1-5 to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6 membered heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R3 is independently NRbS (=O) 2Ra, Rb is hydrogen and Ra is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -L1-C3-C9cycloalkyl, -L1-3 to 9-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-C10aryl, or -L1-5-to 9 membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R3 is independently NRbS (=O) 2Ra, Rb is hydrogen and Ra is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, -L1-C5-C6 cycloalkyl, -L1-5 to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6 membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R3 is independently -NHS (=O) 2CH3,

[0123] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R3 is independently L2-R4.

[0124] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , L2 is absent, C1-C6 alkylene, C2-C6alkenylene, C2-C6alkynylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L2 is absent. In some embodiments, L2 is C1-C6 alkylene, C1-C5 alkylene, C1-C4 alkylene, C1-C3 alkylene, C1-C2 alkylene, C6 alkylene, C5 alkylene, C4 alkylene, C3 alkylene, C2 alkylene, or C1 alkylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L2 is -CH2-, -CH2CH2-, or -CH2CH2CH2-, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L2 is C2-C6alkenylene, C2-C5alkenylene, C2-C4alkenylene, C2-C3alkenylene, C6alkenylene, C5alkenylene, C4alkenylene, C3alkenylene, or C2alkenylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L2 is -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, or -CH=CH-CH2CH2-, each of which is optionally substituted with one or more R.In some embodiments, L2 is C2-C6alkynylene, C2-C5alkynylene, C2-C4alkynylene, C2-C3alkynylene, C6alkynylene, C5alkynylene, C4alkynylene, C3alkynylene, C2alkynylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L2 is wherein  is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L2 is C1-C6heteroalkylene, C1-C5heteroalkylene, C1-C4heteroalkylene, C1-C3heteroalkylene, C1-C2heteroalkylene, C6heteroalkylene, C5heteroalkylene, C4heteroalkylene, C3heteroalkylene, C2heteroalkylene, C1heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L2 is -O-, -S-, -NRb-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) 2NRb-, -S (=O) NRb-, -NRcS (=O) 2NRb-, -NRcS (=O) NRb-, -S (=O) (=NRb) -, -NRbC (=O) NRc-, -NRbC (=O) -, -NRbC (=O) O-, -NRbS (=O) 2-, -NRbS (=O) -, -N=S (=O) (Rb) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -C (=O) NRc-, or -P (=O) (Rb) -. In some embodiments, L2 is -CH (R) -, -O-, -S-, -NRb-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) 2NRb-, -S (=O) (=NRb) -, -NRbC (=O) NRc-, -NRbC (=O) -, -NRbC (=O) O-, -NRbS (=O) 2-, -NRbS (=O) -, -N=S (=O) (Rb) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -C (=O) NRc-, or -P (=O) (Rb) -. In some embodiments, L2 is -O-, -NHS (=O) -, -NHS (=O) 2-, -N (C1-C3alkyl) S (=O) -, -N (C1-C3alkyl) S (=O) 2-, -NHC (=O) -, -N (C1-C3alkyl) C (=O) -, -NH-, -N (C1-C3alkyl) -,  -NHS (=O) NH-, -NHS (=O) 2NH-, -NHS (=O) 2N (C1-C3alkyl) -.

[0125] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R4 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -NRbS (=O) Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-C3-C12cycloalkyl, -L1-3-to 12-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-12aryl, or -L1-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, each R4 is independently C1-C6alkyl, C1-C5alkyl, C1-C4alkyl, C1-C3alkyl, C1-C2alkyl, C6alkyl, C5alkyl, C4alkyl, C3alkyl, C2alkyl, or C1alkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, each R4 is independently -L1-C3-C8cycloalkyl, -L1-3-to 8-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-12aryl, or -L1-5-to 10-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, each R4 is independently -L1-C3-C6cycloalkyl, -L1-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-C6aryl, or -L1-5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, L1 is absent, C1-C4 alkylene, C2-C4alkenylene, C2-C4alkynylene or C1-C4heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is absent, or C1-C4 alkylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is absent. In some embodiments, L1 is C1-C4 alkylene, C1-C3 alkylene, C1-C2 alkylene, C4 alkylene, C3alkylene, C2 alkylene, or C1 alkylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R4 is independently -L1-C3-C8cycloalkyl, -L1-C3-C7cycloalkyl, -L1-C3-C6cycloalkyl, -L1-C3-C5cycloalkyl, -L1-C3-C4cycloalkyl, -L1-C4-C7cycloalkyl, -L1-C5-C7cycloalkyl, -L1-C6-C7cycloalkyl, -L1-C5-C7cycloalkyl, -L1-C5-C6cycloalkyl, -L1-C8cycloalkyl, -L1-C7cycloalkyl, -L1-C6cycloalkyl, -L1-C5cycloalkyl, -L1-C4cycloalkyl, or -L1-C3cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R4 is independently -L1-3-to 8-membered heterocycloalkyl, -L1-3-to 8-membered heterocycloalkyl, -L1-3-to 7-membered heterocycloalkyl, -L1-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-3-to 5-membered heterocycloalkyl, -L1-3-to 4-membered heterocycloalkyl, -L1-4-to 8-membered heterocycloalkyl, -L1-4-to 7-membered heterocycloalkyl, -L1-4-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-4-to 5-membered heterocycloalkyl, -L1-5-to 8-membered heterocycloalkyl, -L1-5-to 7-membered heterocycloalkyl, -L1-5-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-6-to 8-membered heterocycloalkyl, -L1-6-to 7-membered heterocycloalkyl, -L1-8-membered heterocycloalkyl, -L1-7-membered heterocycloalkyl, -L1-6-membered heterocycloalkyl, -L1-5-membered heterocycloalkyl, -L1-4-membered heterocycloalkyl, or -L1-3-membered heterocycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R4 is independently -L1-C6-12aryl, -L1-C6-11aryl, -L1-C6-10aryl, -L1-C6-9aryl, -L1-C6-8aryl, -L1-C6-7aryl, -L1-C12aryl, -L1-C11aryl, -L1-C10aryl, -L1-C9aryl, -L1-C8aryl, -L1-C7aryl, or -L1-C6aryl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R4 is independently -L1-5-to 10-membered heteroaryl, -L1-5-to 9-membered heteroaryl, -L1-5-to 8-membered heteroaryl, -L1-5-to 7-membered heteroaryl, -L1-5-to 6-membered heteroaryl, -L1-9-membered heteroaryl, -L1-8-membered heteroaryl, -L1-7-membered heteroaryl, -L1-6-membered heteroaryl, or -L1-5-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl or heteroaryl having 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the nitrogen, carbon, or sulfur atoms are optionally oxidized.

[0126] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R4a is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -NRbS (=O) Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R4a is independently halogen, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R4a is independently -C (=O) NRcRd. In some embodiments, each R4a is independently -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -C (=O) NHCF3, -C (=O) NH-cyclopropane or -C (=O) NH-cyclobutane. In some embodiments, each R4a is independently -L1-C3-C6cycloalkyl, -L1-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -L1-phenyl, or -L1-5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0127] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R4 is independently -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CH2-COOH,

[0128] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R4 is independently -L1-C3-C12cycloalkyl, -L1-3-to 12-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-12aryl, or -L1-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a. In some embodiments, each R4 is independently C5-C6cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, -C6-9aryl, or -5-to 9-membered heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with one -COOH, and further independently optionally substituted with one or more R4a.

[0129] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R3 is independently each is optionally substituted with one or more R4a, each R41 independently is - (CH2) t1COOH, - (CH2) t1COO-heteroaryl, - (CH2) t1COO-aryl, -(CH2) t1COO-cycloalkyl, - (CH2) t1COO-heterocycloalkyl, - (CH2) t1CONH-heteroaryl, - (CH2) t1CONH-aryl, -(CH2) t1CONH-cycloalkyl, - (CH2) t1CONH-heterocycloalkyl, - (CH2) t1-heteroaryl, - (CH2) t1-aryl, - (CH2) t1-cycloalkyl, - (CH2) t1-heterocycloalkyl, wherein the CH2, NH, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more R, t1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, R411 is hydrogen or R4a.

[0130] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R3 is independently each R41 independently is - (CH2) t1COOH, - (CH2) t1COO-heteroaryl, - (CH2) t1COO-aryl, -(CH2) t1COO-cycloalkyl, - (CH2) t1COO-heterocycloalkyl, - (CH2) t1CONH-heteroaryl, - (CH2) t1CONH-aryl, -(CH2) t1CONH-cycloalkyl, - (CH2) t1CONH-heterocycloalkyl, - (CH2) t1-heteroaryl, - (CH2) t1-aryl, - (CH2) t1-cycloalkyl, - (CH2) t1-heterocycloalkyl, wherein the CH2, NH, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more R, t1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, each R42 independently is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, - (CH2) t2-heteroaryl, - (CH2) t2-aryl, - (CH2) t2-cycloalkyl, - (CH2) t2-heterocycloalkyl, wherein the CH2, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more R, t2 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, each R42 independently is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, - (CH2) t2-5-to 6-membered heteroaryl (such as - (CH2) t2-pyridyl, or - (CH2) t2-pyrimidinyl, etc) , - (CH2) t2-9-to 10-membered heteroaryl, - (CH2) t2-phenyl, - (CH2) t2-C3-6 cycloalkyl, - (CH2) t2-3-to 6-membered heterocycloalkyl (such as etc) , wherein the CH2, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more R, t2 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, each R42 independently is -CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2CH (CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3,  In some embodiments, each R41 independently is - (CH2) t1COOH, - (CH2) t1COO-5-to 6-membered heteroaryl, -(CH2) t1COO-phenyl, - (CH2) t1COO-C3-6cycloalkyl, - (CH2) t1COO-3-to 6-membered heterocycloalkyl, -(CH2) t1CONH-5-to 6-membered heteroaryl, - (CH2) t1CONH-phenyl, - (CH2) t1CONH-C3-6 cycloalkyl, -(CH2) t1CONH-3-to 6-membered heterocycloalkyl, - (CH2) t1-5-to 6-membered heteroaryl, - (CH2) t1-phenyl, -(CH2) t1-C3-6 cycloalkyl, - (CH2) t1-3-to 6-membered heterocycloalkyl, wherein the CH2, NH, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more R, t1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In some embodiments, t1 is 0, 1, or 2. In some embodiments, each R41 independently is -COOH, -CH2COOH, -CH(CH3) COOH, -CH2CH2COOH,

[0131] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R3 is independently each is optionally substituted with one or more R4a, each R410 is independently - (CH2) t1COOH, - (CH2) t1COO-heteroaryl, - (CH2) t1COO-aryl, - (CH2) t1COO-cycloalkyl, - (CH2) t1COO-heterocycloalkyl, - (CH2) t1CONH-heteroaryl, - (CH2) t1CONH-aryl, -(CH2) t1CONH-cycloalkyl, - (CH2) t1CONH-heterocycloalkyl, - (CH2) t1-heteroaryl, - (CH2) t1-aryl, - (CH2) t1-cycloalkyl, - (CH2) t1-heterocycloalkyl, wherein the CH2, NH, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more R, t1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, R411 is hydrogen or R4a. In some embodiments, each R410 is independently -COOH.

[0132] In some embodiments, each R411 is independently hydrogen or C1-C6alkyl (such as -CH3, -CH2CH3, or -CH (CH3) 2) . In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , (I-a) , or (I-b) , each R3 is independently

[0133] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , (I-24) , or (I-a) , each R3 is independently -NHCH3, -N (CH3) 2,

[0134] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently -L1-cycloalkyl or -L1-heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6haloalkyl.

[0135] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, -L1-cycloalkyl or -L1-heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6haloalkyl.

[0136] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, -L-cycloalkyl or -L-heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0137] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6haloalkyl.

[0138] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0139] In some embodiments of a compound disclosed herein, L1 is absent. In some embodiments, L1 is -O-. In some embodiments, L1 is -S-. In some embodiments, L1 is -NH-, or -N (CH3) -. In some embodiments, L1 is C1-C6 alkylene, C1-C5 alkylene, C1-C4 alkylene, C1-C3 alkylene, C1-C2 alkylene, C6 alkylene, C5 alkylene, C4 alkylene, C3 alkylene, C2 alkylene, or C1 alkylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is -CH2-, -CH2CH2-, or -CH2CH2CH2-, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is -CH2-, -CH2CH2-, or -CH2CH2CH2-. In some embodiments, L1 is C2-C6alkenylene, C2-C5alkenylene, C2-C4alkenylene, C2-C3alkenylene, C6alkenylene, C5alkenylene, C4alkenylene, C3alkenylene, or C2alkenylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, or -CH=CH-CH2CH2-, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, or -CH=CH-CH2CH2-. In some embodiments, L1 is C2-C6alkynylene, C2-C5alkynylene, C2-C4alkynylene, C2-C3alkynylene, C6alkynylene, C5alkynylene, C4alkynylene, C3alkynylene, C2alkynylene, each of which is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is wherein is optionally substituted with one or more R. In some embodiments, L1 is

[0140] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, or C1-C3haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl.

[0141] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R1, R11, R2, R21, R3, R4, R41, R42, R411, R412, R4a, L1, L2, L3, RA, RAA, R, Ra, Rb, Rc and Rd groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0142] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R1, R11, R2, R21, R3, R4, R41, R42, R411, R412, R4a, L1, L2, L3, RA, RAA, R, Ra, Rb, Rc and Rd.

[0143] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R1, R11, R2, R21, R3, R4, R4a, R41, R42, R411, R412, L1, L2, L3, RA, RAA, R, Ra, Rb, Rc and Rd is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0144] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A, Ring B, Ring C, Ring D, Ring E, Ring F or Ring G are replaced with one or more deuteriums.

[0145] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0146] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1.

[0147] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium. Table 1 Note: The compounds described in the Table 1 may possess axial chirality. Unless explained otherwise, those compounds with axial chirality presented as a mixture of diastereoisomer. “*” indicates that the corresponding example was chiral pure compound with unknown absolute axial chirality. “**” indicates that the corresponding example was chiral pure compound with unknown absolute chirality when applicable. Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0148] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0149] Unless explained otherwise, in the present disclosure, bonds represented by solid wedge lines and dashed wedge lines are used to indicate absolute configuration of a chiral center, bonds represented by solid lines and dashed lines are used to indicate relative configuration of a chiral center, and a bond represented by a wavy line is used to indicate (1) a solid wedge line or a dashed wedge line or (2) a solid line or a dashed line Isotopically enriched compounds

[0150] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0151] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0152] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0153] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C. ; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10) ] 2000, 110 pp; George W. ; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0154] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0155] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0156] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0157] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0158] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0159] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0160] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Tautomers

[0161] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Method of Treatment

[0162] Disclosed herein are pharmaceutical compositions are featured that include a chemical entity described herein (e.g., a compound described generically or specifically herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof or compositions containing the same) and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

[0163] Disclosed herein are methods for modulating (e.g., agonizing, partially agonizing, ) APJ receptor activity are featured that include contacting the APJ receptor with a chemical entity described herein (e.g., a compound described generically or specifically herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof or compositions containing the same) . Methods include in vitro methods, e.g., contacting a sample that includes one or more cells, each independently comprising one or more APJ receptors with the chemical entity. Methods can also include in vivo methods. Such methods can include, e.g., administering the chemical entity to a subject (e.g., a human) having a disease, disorder, or condition in which a decrease in APJ receptor activity (e.g., repressed or impaired APJ receptor signaling; e.g., repressed or impaired apelin-APJ receptor signaling) or downregulation of endogenous apelin contributes to the pathology and / or symptoms and / or progression of the disease, disorder, or condition (e.g., PAH; heart failure; type II diabetes; sepsis; renal failure; and systemic hypertension) . In vivo methods include, but are not limited to modulating (e.g., decreasing) right ventricular afterload; modulating (e.g., decreasing) mean pulmonary artery pressure; modulating (e.g., increasing) insulin levels; and modulating (e.g., decreasing) glucose levels in a subject (e.g., a human) .

[0164] Disclosed herein are methods of treatment of a disease, disorder, or condition are featured, in a decrease in APJ receptor activity (e.g., repressed or impaired APJ receptor signaling; e.g., repressed or impaired apelin-APJ receptor signaling) or downregulation of endogenous apelin contributes to the pathology and / or symptoms and / or progression of the disease, disorder, or condition. The methods include administering to a subject in need of such treatment an effective amount of a chemical entity described herein (e.g., a compound described generically or specifically herein, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or compositions containing the same) .

[0165] Disclosed herein are methods of treating a subject having a disease, disorder, or condition in which a decrease in APJ receptor activity (e.g., repressed or impaired APJ receptor signaling; e.g., repressed or impaired apelin-APJ receptor signaling) or downregulation of endogenous apelin contributes to the pathology and / or symptoms and / or progression of the disease, disorder, or condition. The methods include administering a chemical entity described herein (e.g., a compound described generically or specifically herein, a pharmaceutically acceptable salt thereof or compositions containing the same) in an amount effective to treat the disease, disorder, or condition.

[0166] Disclosed herein are methods of treatment are featured that include administering to a subject chemical entity described herein (e.g., a compound described generically or specifically herein, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or compositions containing the same) . The methods include administering the chemical entity in an amount effective to treat a disease, disorder, or condition, wherein a decrease in APJ receptor activity (e.g., repressed or impaired APJ receptor signaling; e.g., repressed or impaired apelin-APJ receptor signaling) or downregulation of endogenous apelin contributes to the pathology and / or symptoms and / or progression of the disease, disorder, or condition, thereby treating the disease, disorder, or condition.

[0167] In some embodiments, the disease, disorder, or condition is PAH. In some embodiments, the PAH is idiopathic. In other embodiments, the PAH is heritable PAH, toxin or drug-induced PAH; or a PAH associated with one or more of the following: congenital heart disease, connective tissue disorders (e.g., scleroderma, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, Hashimoto's thyroiditis, Sjogren's Syndrome, and the antiphospholipid antibody syndrome) , portal hypertension, BMPR2 mutations, Schistosomiasis, and HIV infection.

[0168] In some embodiments, the disease, disorder, or condition is cardiovascular disease, e.g., coronary heart disease and heart failure. In certain embodiments, the cardiovascular disease is heart failure; e.g., systolic heart failure, diastolic heart failure, diabetic heart failure and heart failure with preserved ejection fraction, cardiomyopathy, myocardial infarction, left ventricular dysfunction including left ventricular dysfunction after myocardial infarction, right ventricular dysfunction , right ventricular failure, cardiac hypertrophy, myocardial remodeling including myocardial remodeling after infarction or after cardiac surgery, and valvular heart diseases.

[0169] In some embodiments, the disease, disorder, or condition is a metabolic disorder, such as metabolic syndrome; diabetes (e.g., type 2 diabetes) ; obesity; obesity-related disorders; impaired glucose tolerance; and insulin resistance.

[0170] In some embodiments, the disease, disorder, or condition is sepsis, septic shock, renal failure, systemic hypertension, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) , and systemtic sclerosis.

[0171] In some embodiments, the disease, disorder, or condition is coronary artery disease (CAD) , non-CAD atherosclerotic conditions, including peripheral vascular disease (PVD) , aortic atherosclerosis, and cerebral arteriosclerosis, diabetic retinopathy, ischemia-reperfusion injury, emphysema, radiation-induced organ and tissue injury, corpus luteum regression, scleroderma, systemic sclerosis, and diseases of immune dysregulation.

[0172] Disclosed herein are methods for identifying and / or selecting a subject (e.g., a human) likely to benefit from the methods described herein, as well as methods for determining whether a subject (e.g., a human) is responding to such methods. In certain embodiments, a biological sample, which may be, for example and without limitation, a breath, sputum, tissue, plasma or serum sample, urine, is obtained from the subject, and the level of a particular parameter in the sample is determined and compared to a control value. In some instances, the control value may be determined from one or more normal individuals not suffering from the disease, disorder, or conditions being treated. In other instances, the control value can also be determined from a sample previously obtained from the subject. Generally, higher (or elevated) levels of the measured parameter relative to a control value determined from a normal, non-diseased individual or population indicate that a subject will benefit from methods described herein. Lower levels generally indicate that a patient is responding to therapy or, for a subject not on such therapy, that the therapeutic methods may not be as beneficial for that subject. Dosing

[0173] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial. Routes of Administration

[0174] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0175] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0176] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. Combination

[0177] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder associated with APJ using an APJ agonist disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, in combination with an additional therapeutic agent.

[0178] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder associated with APJ using a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, in combination with an additional therapeutic agent.

[0179] In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered at the same time as the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent and the compound disclosed herein are administered sequentially. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered less frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered more frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered prior than the administration of the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered after the administration of the compound disclosed herein.

[0180] In some embodiments, the additional therapeutic agent is a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist.

[0181] In some embodiments, the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist is tirzepatide, semaglutide, liraglutide, dulaglutide, retatrutide, DR10624, ASC30, HDM1002, or DR10628.

[0182] In some embodiments, the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist is tirzepatide, semaglutide, or retatrutide.

[0183] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an anti-viral agent.

[0184] In some embodiments, the disease or disorder associated with APJ is overweight, obesity and a disease involving overweight or obesity as a symptom.

[0185] In some embodiments, the APJ agonist is a compound disclosed herein.

[0186] In some embodiments, the APJ agonist is a compound selected from WO2020073011, or WO2017100558.

[0187] In some embodiments, the APJ agonist is BGE-105 (also referred to as AMG-986) . EXAMPLES

[0188] The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.

[0189] The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein.

[0190] In general, the compounds of this disclosure can be made by processes which include processes analogous to those known in the chemical arts, particularly in light of the description contained herein. Certain processes for the manufacture of the compounds of this invention are provided as further features of the invention and are illustrated by the following reaction schemes. Other processes may be described in the experimental section. Specific synthetic schemes for preparation of the compounds of Formula I or their pharmaceutically acceptable salts are outlined below. Note that tetrazoles are generally a high-energy functional group and care should be taken in the synthesis and handling of tetrazole-containing molecules.

[0191] Compounds of this disclosure may be synthesized by synthetic routes that include processes analogous to those well-known in the chemical arts, particularly in light of the description contained herein. The starting materials are generally available from commercial sources or may be prepared using methods well known to those skilled in the art. Many of the compounds used herein are related to, or may be derived from, compounds in which one or more of the scientific interest or commercial need has occurred. Accordingly, such compounds may be one or more of 1) commercially available; 2) reported in the literature or 3) prepared from other commonly available substances by one skilled in the art using materials which have been reported in the literature.

[0192] A standard work-up of a chemical reaction may be “The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc. The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography” . Example 8:

[0193] To a solution of 6-hydroxypicolinic acid (5 g, 35.9 mmol) in CHCl3 (100 mL) was added iodoethane (22.42 g, 144 mmol) and silver carbonate (19.82 g, 71.9 mmol) , the mixture was stirred at 25℃ for 72 hr. The resulting mixture was diluted with CHCl3 (100 mL) and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give Compound 8-1 (6.8 g, 97 %yield) . LCMS: 196.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.41 –4.27 (m, 4H) , 1.41 –1.28 (m, 6H) .

[0194] To a solution of 3-bromo-5-chloropyrazin-2-amine (2 g, 9.59 mmol) in toluene (20 mL) was added trimethylaluminium (7.20 mL, 14.39 mmol) at 55℃ for 0.5 h. Then Compound 8-1 (2.060 g, 10.55 mmol) was added, the resulting mixture was stirred at 110℃ for 1.5 hr. The mixture was quenched with HCl (1M, 14.39 mL, 14.39 mmol) and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 8-2 (2.5 g, 72.9 %yield) . LCMS: 357.1 / 359.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.55 –4.48 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0195] To a solution of Compound 8-2 (1.5 g, 4.19 mmol) and 2, 6-dimethoxyaniline (0.707 g, 4.61 mmol) in 1, 4-dioxane (15 mL) were added K2CO3 (1.159 g, 8.39 mmol) , xantphos (0.971 g, 1.678 mmol) and PdOAc2 (0.188 g, 0.839 mmol) . The mixture was stirred at 120℃ for 12 hours under N2. The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 8-3 (740 mg, 41.0 %yield) . LCMS: 430.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.93 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.75 (dd, J =7.3, 0.6 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 8.3, 0.6 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.57 –4.49 (m, 2H) , 3.73 (s, 6H) , 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0196] A mixture of Compound 8-3 (720 mg, 1.675 mmol) in AcOH (5 mL, 87 mmol) and xylene (5 mL) was stirred at 130℃ for 16 hrs. The mixture was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 8-4 (470 mg, 68.1 %yield) . LCMS: 412.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H) , 8.03 (dd, J =7.4, 0.6 Hz, 1H) , 7.89 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 3H) , 3.60 (s, 6H) , 3.43 –3.36 (m, 2H) , 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0197] To a reaction tube was added DABSO (1690 mg, 7.03 mmol) , (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) boronic acid (900 mg, 7.03 mmol) , TBAB (567 mg, 1.759 mmol) and Pd (OAc) 2 (79 mg, 0.352 mmol) . After addition of 1, 4-dioxane (9 mL) and MeOH (9 mL) , the resulting mixture was heated at 80℃ and stirred under N2 for 1 hr.The reaction was then allowed to cool to 20℃, TEA (1.961 mL, 14.07 mmol) was added then. The mixture was stirred for 1 min. The solvent was removed in vacuo To the residue was added water (18.00 mL) and Hydroxylamine-O-sulfonic acid (3978 mg, 35.2 mmol) . The resulting mixture was stirred at 20℃ for 2 hr before addition of NaHCO3 (aq. ) (10 mL) . Then the mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 8-5 (220 mg, 19.16 %yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (s, 2H) , 6.63 –6.55 (m, 1H) , 4.26 –4.16 (m, 2H) , 3.81 –3.69 (m, 2H) , 2.39 –2.31 (m, 2H) .

[0198] To a solution of Compound 8-4 (100 mg, 0.243 mmol) and Compound 8-5 (158 mg, 0.971 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) were added K2CO3 (67.1 mg, 0.486 mmol) , (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (69.1 mg, 0.486 mmol) and CuI (139 mg, 0.728 mmol) ) at 20℃, the mixture was stirred at 120℃ for 16 hours under N2. The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 3767QDA Column: XBridge C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 10 mmol / L NH4HCO3 / H2O, B: ACN ; flow rate: 20 mL / min; gradient: 30-40%; Retention Time: 7.7-9.2 min of 17 min) to afford compound 8. LCMS: 539.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.51 –7.39 (m, 1H) , 7.01 –6.69 (m, 4H) , 6.66 –6.32 (m, 1H) , 4.41 –4.00 (m, 2H) , 3.59 (s, 6H) , 3.54 –3.48 (m, 2H) , 3.43 –3.37 (m, 2H) , 2.29 –1.88 (m, 2H) , 1.03 (t, J = 5.7 Hz, 3H) . Example 15:

[0199] To a solution of 2-bromo-6-ethoxypyridine (5 g, 24.75 mmol) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (9.83 g, 27.2 mmol) , bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.868 g, 1.237 mmol) , then the mixture was stirred at 100℃ for 16 hr under nitrogen atmosphere. Then the mixture was poured into H2O (50 mL) , extracted with EtOAc, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give the crude Compound 15-1 (10 g, 51.7 mmol) . The crude was used to next step without further purification. LCMS: 194.0 [M+H] +;

[0200] To a solution of Compound 15-1 (5 g, 25.9 mmol) in THF (20 mL)  / Water (10 mL) was added NBS (4.61 g, 25.9 mmol) , then the mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The mixture was quenched with (50 mL) , extracted with EtOAc, the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 40 g SepaFlash @Silica Flash Column, Eluent of 0-10%EtOAc / PE gradient @35 mL / min) to afford Compound 15-2 (4.5g, 71.3 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (ddd, J = 9.9, 8.3, 4.2 Hz, 2H) , 6.96 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0201] To a solution of Compound 15-2 (2 g, 8.19 mmol) in Ethanol (10.00 mL) was added 5-bromopyrimidin-2-amine (1.568 g, 9.01 mmol) , sodium bicarbonate (1.377 g, 16.39 mmol) . The mixture was heated at 120℃ for 0.5 hr under MW. The mixture was quenched with water (40 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 40 g SepaFlash@Silica Flash Column, Eluent of 0-30%EtOAc / PE gradient @30 mL / min) to afford Compound 15-3 (800 mg, 30.6 %yield) . LCMS: 319.0 / 321.0 [M+H] +;

[0202] To a solution of Compound 15-3 (300 mg, 0.940 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) were added diphenylmethanimine (170 mg, 0.940 mmol) , cesium carbonate (613 mg, 1.880 mmol) and Pd2 (dba) 3 (86 mg, 0.094 mmol) , xantphos (109 mg, 0.188 mmol) , the mixture was stirred at 100℃ for 16 hr under N2. The mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 12 g SepaFlash@Silica Flash Column, Eluent of 0-30%EtOAc / PE gradient @30 mL / min) to afford Compound 15-4 (300mg, 76 %yield) ; LCMS: 420.2 [M+H] +;

[0203] To a solution of Compound 15-4 (260 mg, 0.620 mmol) in DMF (3 mL) was added 1-iodopyrrolidine-2, 5-dione (153 mg, 0.682 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 2 hr. The mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 12 g SepaFlash@Silica Flash Column, Eluent of 0-30%EtOAc / PE gradient @30 mL / min) to afford Compound 15-5 (200 mg, 59.2 %yield) . LCMS: 546.1 [M+H] +;

[0204] To a solution of Compound 15-5 (200 mg, 0.367 mmol) in DMF (5 mL)  / Water (0.5 mL) were added 2- (2, 6-dimethoxyphenyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (116 mg, 0.440 mmol) , K2CO3 (101 mg, 0.733 mmol) and XPhos Pd G3 (31.0 mg, 0.037 mmol) , then the mixture was stirred at 80℃ for 16 hr under N2.The mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 12 g SepaFlash@Silica Flash Column, Eluent of 0-35%EtOAc / PE gradient @30 mL / min) to afford crude Compound 15-6. The crude was used to next step without further purification. LCMS: 556.2 [M+H] +;

[0205] To a solution of Compound 15-6 (80 mg, 0.144 mmol) in THF (2 mL) was added 2M HCl (1 mL, 2 mmol) , then the mixture was stirred at 25℃ for 1 hr under N2. The mixture was added NaHCO3 until PH to 7-8, then extracted with EtOAc (15 mL*2) , the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give crude Compound 15-7. The crude was used to next step without further purification. LCMS: 392.2 [M+H] +;

[0206] To a solution of Compound 15-7 (50 mg, 0.128 mmol) in DCM (1 mL) was added TEA (0.053 mL, 0.383 mmol) and methanesulfonyl chloride (29.3 mg, 0.255 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 1hr. The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude Compound 15-8. The crude was used to next step without further purification. LCMS: 548.2 [M+H] +;

[0207] To a solution of Compound 15-8 (40 mg, 0.073 mmol) in THF (1.500 mL)  / MeOH (1.5 mL) was added K2CO3 (0.730 mL, 0.730 mmol) , then the mixture was stirred at 40℃ for 1hr. The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 3767 / Qda Column: SunFire C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN ; flow rate: 20 mL / min; gradient: 43-52%Retention Time: 8-9.2of17min) to afford the title compound. LCMS: 470.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.76 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.62 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.69 (s, 6H) , 3.07 (s, 3H) , 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Example 18:

[0208] To a solution of 4-bromo-6-fluoro-1H-indazole (5 g, 23.25 mmol) in H2SO4 (50 mL, 938 mmol) was added potassium nitrate (2.469 g, 24.42 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at rt for 16 h. The reaction was poured into ice water and filtered. The filter cake was purified by silica gel chromatography (ISCO@; 80 g SepaFlash @Silica Flash Column, Eluent of 0-40%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @45 mL / min) to afford Compound 18-1 (5.4 g, 89 %yield) . LCMS: 260.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.24 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H) .

[0209] To a solution of Compound 18-1 (5.4 g, 20.77 mmol) in Acetone (70 mL) was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (9.22 g, 62.3 mmol) . The mixture was stirred at 30℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched by addition of aq NaHCO3 50 mL at 25℃, and then diluted with water 100 mL, and extracted with EtOAc (50 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine 50 mL, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 18-2 (4.534 g, 80 %yield) . LCMS: 274.0 [M+H] +;

[0210] To a solution of 2, 6-dimethoxyaniline (3.04 g, 19.84 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise LHMDS (24.79 mL, 24.79 mmol) at -78℃ over 25 min. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 30 min, and then Compound 18-2 (4.53 g, 16.53 mmol) in THF (50 mL) was added dropwise at -78℃. The mixture was stirred at 25℃ for 16 h. The reaction mixture was quenched by addition of aq NaHCO3 50 mL at 25℃ and extracted with EtOAc (50 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine 50 mL, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 18-3 (5 g, 74.3 %yield) as a yellow solid; LCMS: 407.1 [M+H] +;

[0211] To a solution of Compound 18-3 (100 mg, 0.246 mmol) and 4, 4'-Bipyridine (7.67 mg, 0.049 mmol) in DMF (1 mL) was slowly added Hypoboric acid (88 mg, 0.982 mmol) . The mixture was stirred for 5 min. The reaction was purified by reverse phase chromatography to afford Compound 18-4 (70 mg, 76 %yield) as a light yellow solid; LCMS: 376.7 [M+H] +;

[0212] Compound 18 was synthesized according to a similar procedure in Example 8 with Compound 18-4 as the substrate. LCMS: 523.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 4.20 (s, 3H) , 3.58 (s, 6H) , 3.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . Example 25:

[0213] To a stirred solution of tert-butyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (15.01 g, 59.5 mmol) in THF (100 ml) at -78℃ was added n-butyllithium (37.2 ml, 59.5 mmol, 1.6 M in hexanes) using a dropping funnel over 20 min. After stirring for 30 min at -78℃, a solution of 3- (benzyloxy) propanal (8.14 g, 49.6 mmol) in THF (20 mL) was added via cannula at -78℃. The resulting solution was stirred at -78℃ for 40 min before being allowed to warm to r. t. and stirring for another 1 h. The solution was subsequently cooled to -78℃ and quenched with saturated aqueous NH4Cl (150 mL) . The reaction mixture was extracted with EtOAc (200 mL × 2) , the combined organics were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel flash chromatography to afford Compound 25-1 (7 g, 53.8 %yield) . 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.37 –7.31 (m, 3H) , 7.31 –7.25 (m, 2H) , 6.87 (dt, J = 15.7, 6.9 Hz, 1H) , 5.81 (dt, J = 15.7, 1.6 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.48 (qd, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H) , 1.48 (s, 9H) .

[0214] To a stirred solution of (S) -N-benzyl-1-phenylethan-1-amine (9.67 g, 45.7 mmol) in THF (100 ml) at -78℃ was added n-butyllithium (28.6 ml, 45.7 mmol) using a dropping funnel. After 30 min, a solution of Compound 25-1 (10g, 38.1 mmol) in THF (10 mL) added dropwise. The resulting solution was stirred at -78℃for 3 h, warmed to -10℃, and quenched with 20%citric acid solution (400 mL) . The organic phase was separated, and dried with Na2SO4, and the solvent was removed in vacuo to give the crude product. The crude product was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 25-2 (6.7 g, 37.1 %yield) . LCMS: 474.3 [M+H] +.

[0215] To a solution of Compound 25-2 (7g, 14.78 mmol) in 20%acetic acid in Ethanol (70 ml) and was added 10%Pd / C (1.573 g, 14.78 mmol) . The mixture was stired at r. t. for 48 hr under H2 atmosphere. The catalyst was removed by filtration through celite, and the solvent was evaporated to obtain the crude product Compound 25-3 (2.3 g, 74.0 %yield) . LCMS: 190.1 [M+H] +.

[0216] To a solution of cyclopentylhydrazine hydrochloride (2 g, 14.64 mmol) in EtOH (20 ml) was added AcOH (0.838 ml, 14.64 mmol) . (Z) -1, 4-diethoxy-1, 4-dioxobut-2-en-2-olate (2.74 g, 14.64 mmol) was added portion wisely under stirring and the resulting mixture was heated to 90℃ and then stirred at this temperature for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was evaporated in vacuo. The reaction was poured into water and extracted with EtOAc (100 mL × 2) , the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford crude oil. The crude oil was diluted with EtOAc and PE (30 mL, 1: 4 ) to afford a white crystalline precipitate. The precipitate was filtered and dried to give Compound 25-4 (1.5 g, 45.7 %yield) . LCMS: 225.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 4.65 (p, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.02 –1.93 (m, 2H) , 1.90 –1.76 (m, 4H) , 1.66 –1.55 (m, 2H) , 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0217] To a solution of Compound 25-4 (3.2 g, 14.27 mmol) and phosphoryl bromide (7.80 g, 27.21 mmol) in 1, 2-Dichloroethane (60 ml) was added DMF (2.210 ml, 28.5 mmol) , and the mixture was stirred at 90℃ for 3 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature, phosphoryl bromide (19.6 g, 68.37 mmol) was added again thereto, and the mixture was stirred at 90℃ for 19 hr. To the reaction mixture was added again phosphoryl bromide (9.64 g, 33.63 mmol) , and the mixture was stirred at 90℃ for 3 hr. The reaction mixture was poured into ice water (1L) , and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (500 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 25-5 (600 mg, 13.34 %yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H) , 5.08 –4.97 (m, 1H) , 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.20 –2.07 (m, 2H) , 2.00 –1.89 (m, 2H) , 1.82 (dd, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H) , 1.74 –1.62 (m, 2H) , 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0218] To a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (5.22 g, 15.23 mmol) in THF (20 mL) was added potassium tert-butoxide (1.709 g, 15.23 mmol) at 0℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 0℃ for 20 minutes, Compound 25-5 (3.2 g, 10.15 mmol) was added, then the resulting mixture was stirred at 70℃ for 2 h. The mixture was poured into H2O (100 mL) , extracted with EA, the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford crude Compound 25-6 (1.3 g, 37.3 %yield) . The crude product was used directly to next step without further purification. LCMS: 342.9 / 344.9 [M+H] +.

[0219] To a solution of Compound 25-6 (1.3 g, 3.79 mmol) in THF (10 ml) was added HCl (6M, 5 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 25-7 (800 mg, 64.2 %yield) . LCMS: 329.0 / 331.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 4.87 (p, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.79 (d, J = 1.5 Hz, 2H) , 2.25 –2.10 (m, 4H) , 2.01 –1.90 (m, 2H) , 1.75 –1.66 (m, 2H) , 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0220] To a solution of Compound 25-7 (750 mg, 2.278 mmol) in DCM (10 ml) was added tert-butyl (S) -3-amino-5-hydroxypentanoate (431 mg, 2.278 mmol) , followed by sodium triacetoxyborohydride (1449 mg, 6.83 mmol) , The reaction was stirred at 25℃ for 16 hr. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 25-8 (900 mg, 79 %yield) . LCMS: 500.2 / 502.2 [M+H] +.

[0221] To a solution of Compound 25-8 (660 mg, 1.314 mmol) in MeOH (5 ml) was added sodium methoxide (0.973 ml, 5.25 mmol) . The reaction was stirred at 60℃ for 16 hr. The residue was diluted with H2O 10 mL and adjusted to pH = 5 with HCl (1 M) , then extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, dried and concentrated in vacuo to afford the crude Compound 25-9.The crude product was used to next step without further purification. LCMS: 400.2 / 402.2 [M+H] +.

[0222] To a solution of Compound 25-9 (300 mg, 0.749 mmol) in MeOH (2.00 ml)  / DCM (10 ml) was added (Trimethylsilyl) diazomethane (379 mg, 3.75 mmol) . The reaction was stirred at 0℃ for 1 hr. then the solvent was removed in vacuo to afford the Compound 25-10, which was used to next step without further purification. LCMS: 414.2 / 416.2 [M+H] +.

[0223] To a solution of Compound 25-10 (260 mg, 0.628 mmol) in DCM (5 mL) was added DMP (532 mg, 1.255 mmol) on an ice bath under nitrogen atmosphere, then the mixture was stirred at 25℃ for 2 hours under N2.The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude Compound 25-11, which was used to next step without further purification. LCMS: 412.0 / 414.0 [M+H] +.

[0224] To a solution of Compound 25-11 (140 mg, 0.340 mmol) , 3, 3-difluoropiperidine hydrochloride (53.38 mg, 0.340 mmol) in DCM (10 ml) was added sodium triacetoxyborohydride (216 mg, 1.019 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford crude Compound 25-12, which was used to next step without further purification. LCMS: 517.2 / 519.2 [M+H] +.

[0225] To a solution of Compound 25-12 (60 mg, 0.116 mmol) in 1, 4-Dioxane (2 ml)  / Water (0.2 ml) were added (2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (26.4 mg, 0.139 mmol) , PdCl2 (dppf) (8.48 mg, 0.012 mmol) , K2CO3 (32.1 mg, 0.232 mmol) , then the mixture was stirred at 80℃ for 16 hr under N2. The mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford crude Compound 25-13, which was used to next step without further purification. LCMS: 583.2 [M+H] +.

[0226] To a solution of Compound 25-13 (20 mg, 0.034 mmol) in MeOH (2ml)  / Water (0.5ml) was added LiOH (3.29 mg, 0.137 mmol) , the mixture was stirred at 25℃ for 2 hr. The mixture was diluted with H2O (5 mL) and adjusted to pH = 5 with HCl (1 M) . Then the mixture was extracted with Ethyl acetate (20 mL × 3) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, concentrated in vacuo. The residue was purified by pre-HPLC (Waters 3767 Column: SunFire Prep C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.1%FA / H2O, B:CAN; flow rate: 20ml / min; gradient: 9.43-10.35%; Retention Time: min of 16 min) to afford compound 25. LCMS: 569.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.82 –7.71 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 5.08 –4.97 (m, 1H) , 4.22 –4.13 (m, 1H) , 3.59 –3.54 (m, 2H) , 2.72 –2.45 (m, 10H) , 2.21 –2.13 (m, 1H) , 1.99 –1.80 (m, 9H) , 1.76 –1.69 (m, 2H) , 1.59 –1.49 (m, 2H) . Example 25-a, 25-b:

[0227] To a solution of Compound 25-7 (1.5 g, 4.56 mmol) in DCM (20 mL) was added tert-butyl (S) -3-amino-5- (3, 3-difluoropiperidin-1-yl) pentanoate (1.332 g, 4.56 mmol) , followed by sodium triacetoxyborohydride (2.90 g, 13.67 mmol) , The reaction mixture was stirred at 25℃ for16 hr. The mixture was diluted with water and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 40 g SepaFlash @Silica Flash Column, Eluent of 0-5%MeOH / DCM gradient @45 mL / min) to afford crude Compound 25-14. The crude was used to next step without further purification. LCMS: 605.3 / 607.3 [M+H] +

[0228] To a solution of Compound 25-14 (2 g, 3.30 mmol) in Toluene (20.00 mL) was added Trimethylaluminium (2.477 mL, 4.95 mmol) . The reaction mixture was stirred at 55℃ for 0.5 h. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 20 g SepaFlash @Silica Flash Column, Eluent of 0-50%EtOAc / PE gradient @35 mL / min) to afford Compound 25-15. LCMS: 559.2 / 561.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.81 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H) , 3.53 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 2H) , 2.76 –2.64 (m, 3H) , 2.63 –2.52 (m, 3H) , 2.49 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H) , 2.44 –2.33 (m, 3H) , 2.13 (ddd, J = 21.5, 12.6, 7.2 Hz, 4H) , 1.94 (dt, J = 13.9, 8.1 Hz, 3H) , 1.84 (dt, J = 20.9, 7.1 Hz, 3H) , 1.77 –1.69 (m, 3H) , 1.67 –1.64 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) .

[0229] To a solution of Compound 25-15 (500 mg, 0.894 mmol) in 1, 4-Dioxane (5 mL)  / Water (0.5 mL) were added (2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (339 mg, 1.787 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (57.7 mg, 0.089 mmol) , potassium carbonate (247 mg, 1.787 mmol) , the mixture was stirred at 100℃ for 1 hr under N2. Then the mixture was poured into H2O, extracted with EtOAc (20 mL × 2) , the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc / PE =0-50%) to give C a as the first fraction. ESI-MS: m / z [M+H] +: 625.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.72 –7.55 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 4.15 –4.02 (m, 1H) , 3.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.57 (m, 5H) , 2.46 –2.37 (m, 4H) , 2.34 –2.24 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.89 (m, 7H) , 1.74 (m, 4H) , 1.49 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) . Compound 25-16-b as the second fraction. ESI-MS: m / z [M+H] +: 625.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.71 –7.59 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.94 (s, 1H) , 4.18 –4.02 (m, 1H) , 3.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.58 (m, 5H) , 2.47 –2.37 (m, 4H) , 2.29 m, 1H) , 2.13 –2.06 (m, 1H) , 1.89 (m, 7H) , 1.74 (m, 4H) , 1.55 –1.44 (m, 2H) , 1.40 –1.37 (m, 9H) .

[0230] To a solution of Compound 25-16-a (150 mg, 0.240 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (0.555 mL, 7.20 mmol) then the mixture was stirred at 23℃ for 16 hr. Then the mixture was concentrated in vacuum and purified by purified by prep-HPLC (Gilson GX-281 Column: Agilent Pursuit C18, 21.2*250mm, 5um Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN; flow rate: 25 mL / min; gradient: 42-47%Retention Time: 8-8.5min of 17min to give the Compound 25-a. ESI-MS: m / z [M+H] +: 569.2. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.9 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.8 (dq, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H) , 7.4 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.1 –5.0 (m, 1H) , 4.2 (q, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.6 (dp, J = 12.0, 5.7, 5.1 Hz, 4H) , 3.4 –3.3 (m, 3H) , 3.2 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H) , 2.9 –2.7 (m, 2H) , 2.6 –2.6 (m, 2H) , 2.3 –2.0 (m, 7H) , 2.0 –1.8 (m, 5H) , 1.6 –1.5 (m, 2H) . Compound 25-b was synthesized with the same procedure. ESI-MS: m / z [M+H] +: 569.2. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.9 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.8 –7.7 (m, 2H) , 7.4 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.0 (s, 1H) , 4.2 (q, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.8 –3.5 (m, 4H) , 3.4 –3.3 (m, 3H) , 3.3 –3.2 (m, 1H) , 2.9 –2.5 (m, 4H) , 2.3 –2.1 (m, 7H) , 2.0 –1.9 (m, 5H) , 1.7 –1.5 (m, 2H) . Example 26:

[0231] To a solution of methyl 6-chloro-2-methoxynicotinate (500 mg, 2.480 mmol) in MeCN (5 mL) and Water (0.5 mL) was added 2- (cyclopent-1-en-1-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (722 mg, 3.72 mmol) , PdCl2 (dppf) (181 mg, 0.248 mmol) and CsF (753 mg, 4.96 mmol) . The mixture was quenched by the addition of H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (25 mL*2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 26-1 (521 mg, 90 %yield) . LCMS: 234.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 2.76 –2.68 (m, 2H) , 2.59 –2.52 (m, 2H) , 1.97 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H) .

[0232] To a solution of Compound 26-1 (521 mg, 2.233 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (0.3 g, 0.282 mmol) . The mixture was stirred under H2 (15 psi) at 25℃ for 16 h. The mixture was filtered and concentered to give Compound 26-2 (497 mg, 95 %yield) . The crude was used to next step without further purification. LCMS: 236.1 [M+H] +;

[0233] To a solution of Compound 26-2 (100 mg, 0.425 mmol) in MeCN (2 mL) was added NBS (83 mg, 0.468 mmol) . The mixture was stirred at 70℃ for 16 h. The mixture was quenched by the addition of H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (25 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 26-3 (73 mg, 54.7 %yield) . LCMS: 314.0 / 316.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.58 –3.49 (m, 1H) , 2.03 –1.92 (m, 2H) , 1.84 –1.74 (m, 4H) , 1.67 (m, 2H) .

[0234] To a solution of Compound 26-3 (73 mg, 0.232 mmol) in Dioxane (1 mL) was added (2-(trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (57.4 mg, 0.302 mmol) , PdCl2 (dppf) (17.00 mg, 0.023 mmol) and K2CO3 (64.2 mg, 0.465 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 h. Then quenched by the addition of H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 26-4 (73 mg, 83 %yield) as a white solid. LCMS: 380.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H) , 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.54 (dt, J = 26.7, 7.5 Hz, 2H) , 7.22 (d, J =7.4 Hz, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.73 (p, J = 8.0 Hz, 1H) , 1.84 m, 6H) , 1.50 (m, 2H) .

[0235] A solution of Compound 26-4 (2 g, 5.27 mmol) in HCl (20 mL, 658 mmol) was stirred at 100℃ for 16 h. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL*2) , and the solvent was removed under vacuum to give Compound 26-5 (1.56 g, 84 %yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.59 (s, 1H) , 13.34 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.47 -2.40 (m, 1H) , 1.92 –1.63 (m, 6H) , 1.51 –1.31 (m, 2H) .

[0236] To a solution of Compound 26-5 (1.56 g, 4.44 mmol) in Pyridine (20 mL) was added perfluorophenyl 2, 2, 2-trifluoroacetate (6.22 g, 22.20 mmol) , the mixture was stirred at 40℃ for 2 h. The mixture was poured into water (200 mL) and extracted with EtOAc (300 mL*2) . The combined organic layers were dried, filtered and concentrated to give Compound 26-6 (500 mg, 21.76 %yield) . LCMS: 518.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.78 –7.72 (m, 1H) , 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.45 -2.37 (m, 1H) , 1.94 –1.61 (m, 6H) , 1.49 –1.35 (m, 2H) .

[0237] A mixture of Compound 26-6 (500 mg, 0.966 mmol) , tert-butyl (S) -3-amino-5-hydroxypentanoate (183 mg, 0.966 mmol) and DIEA (0.506 mL, 2.90 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at rt for 30 min. The reaction mixture was purified by prep-HPLC with (ACN / water=5-60%, 0.5%FA) to give crude Compound 26-7. The crude was used to next step without further purification. LCMS: 523.2 [M+H] +.

[0238] Compound 26 was synthesized according to the previously described procedures in Example 25. LCMS: 570.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.15 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.71 (t, J =7.2 Hz, 1H) , 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 –7.29 (m, 1H) , 4.50 –4.31 (m, 1H) , 3.12 –2.90 (m, 2H) , 2.88 –2.73 (m, 4H) , 2.72 –2.65 (m, 2H) , 2.64 –2.49 (m, 1H) , 2.07 –1.92 (m, 4H) , 1.90 –1.63 (m, 8H) , 1.59 –1.37 (m, 2H) . Example 27:

[0239] To a solution of Compound 25-5 (100 mg, 0.317 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) were added tert-butyl (S) -3-amino-5-hydroxypentanoate (60.0 mg, 0.317 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (202 mg, 0.952 mmol) . The reaction was stirred at room temperature for 16 hr. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 27-1 (100 mg, 64.5 %yield) . LCMS: 488.1 / 490.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.89 (p, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.47 –3.42 (m, 2H) , 2.92 –2.85 (m, 1H) , 2.30 (qd, J = 15.0, 6.3 Hz, 2H) , 2.14 –2.03 (m, 2H) , 1.96 –1.90 (m, 2H) , 1.86 –1.78 (m, 2H) , 1.71 –1.61 (m, 2H) , 1.60 –1.49 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0240] To a solution of Compound 27-1 (92 mg, 0.188 mmol) in MeOH (5 ml) was added sodium methoxide (0.070 ml, 0.377 mmol) . The reaction was stirred at 60℃ for 16 h. The mixture was quenched with water (3 mL) and adjusted to pH = 5 with HCl (1 M) , the mixture was extracted with DCM. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a crude Compound 27-2 (30 mg, 41.2 %yield) , which was used to next step without further purification. LCMS: 386.0 / 388.0 [M+H] +.

[0241] According to the previously described procedures in Example 25, Compound 27 was synthesized with 27-2 as the starting substrate. LCMS: 555.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.82 –7.70 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 4.67 –4.50 (m, 2H) , 4.30 –4.20 (m, 2H) , 2.66 –2.34 (m, 8H) , 2.11 –1.81 (m, 10H) , 1.69 –1.49 (m, 4H) . Example 35

[0242] To a solution of tert-butyl (R) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4-iodobutanoate (950 mg, 2.466 mmol) in DMF (10 mL) was added zinc (403 mg, 6.16 mmol) at 15℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 15℃ for 2 hrs, and then 2-bromo-5-methylpyrimidine (512 mg, 2.96 mmol) and Pd (PPh3) 2Cl2 (260 mg, 0.370 mmol) was added into above solution. The mixture was stirred at 15℃ for for 14 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*3) , the combined organic layers was washed with brine (20 mL) and dried over Na2SO4, filtered, concentrated, and the residue was purified to give Compound 35-1 (420 mg, 48.5 %yield) . LCMS: 352.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 2H) , 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.35 –4.20 (m, 1H) , 2.96 –2.85 (m, 2H) , 2.39 –2.28 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) , 1.34 –1.23 (s, 9H) .

[0243] A solution of Compound 35-1 (400 mg, 1.138 mmol) in HCl in dioxane (4 mL, 16.00 mmol) was stirred at 25℃ for 1 hr. The mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with DCM (20 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Agela @:4 g SepaFlash @-Silica Flash Column, Eluent of 0 to 5%MeOH / DCM gradient @: 12 mL / min) to afford Compound 35-2 (140 mg, 48.9 %yield) as a yellow oil. LCMS: 252.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 2H) , 3.61 –3.51 (m, 1H) , 2.94 –2.78 (m, 2H) , 2.37 –2.31 (m, 1H) , 2.26 –2.19 (m, 4H) , 1.39 (s, 9H) .

[0244] According to the previously described procedures in Example 25, Compound 35 was synthesized with 35-2 and 25-7 as the starting substrates. LCMS: 528.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.83 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.43 –5.17 (m, 1H) , 4.13 –4.03 (m, 1H) , 3.60 –3.50 (m, 2H) , 3.16 –3.09 (m, 2H) , 2.62 –2.54 (m, 2H) , 2.37 –2.26 (m, 2H) , 2.21 (d, J = 4.7 Hz, 3H) , 2.01 –1.91 (m, 1H) , 1.87 –1.73 (m, 5H) , 1.59 –1.39 (m, 2H) . Example 36:

[0245] To a solution of PCC (16.00 g, 74.2 mmol) and celite (16 g) in DCM (100 mL) was added 2- (1-(hydroxymethyl) cyclopropyl) acetonitrile (5.5 g, 49.5 mmol) in DCM (20 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 4 h, then filtered through a 1: 1 mixture of celite and silica gel, washed with CH2Cl2 (50 mL) . The filtrate was concentrated in vacuo, then dissolved in CH2Cl2 (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 36-1 (4 g, 74.1 %yield) . ESI-MS: m / z [M+H] +: 110.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H) , 2.80 (s, 2H) , 1.42 –1.35 (m, 2H) , 1.35 –1.28 (m, 2H) .

[0246] To a solution of Compound 36-1 (500 mg, 4.58 mmol) ) in DCM (10 mL) was added tert-butyl (S) -3-amino-5- (3, 3-difluoropiperidin-1-yl) pentanoate (1340 mg, 4.58 mmol) , followed by sodium triacetoxyborohydride (2913 mg, 13.75 mmol) . The reaction was stirred at 20℃ for16 hr. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 36-2 (240 mg, 13.59 %yield) . LCMS: 386.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.17 (s, 1H) , 2.89 –2.48 (m, 12H) , 2.36 (s, 1H) , 1.99 –1.67 (m, 6H) , 1.52 –1.40 (m, 9H) , 0.72 –0.58 (m, 4H) .

[0247] To a solution of Compound 36-2 (240 mg, 0.623 mmol) in DCM (10 mL) was added TEA (0.260 mL, 1.868 mmol) , followed by ethyl 2-chloro-2-oxoacetate (102 mg, 0.747 mmol) , The reaction mixture was stirred at 20℃ for 16 hr. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 36-3 (200 mg, 66.2 %yield) . LCMS: 486.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 –4.31 (m, 2H) , 3.90 –3.81 (m, 1H) , 3.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 3.25 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 2.75 –2.51 (m, 5H) , 2.46 –2.19 (m, 5H) , 1.89 (m, 3H) , 1.73 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.05 –0.93 (m, 1H) , 0.79 (m, 1H) , 0.70 (m, 1H) , 0.59 (m, 1H) .

[0248] A solution of Compound 36-3 (1.8 g, 3.71 mmol) in THF (10 mL) was cooled to -78℃, then to the mixture was added sodium ethanolate (0.505 g, 7.41 mmol) . The mixture was stirred at 23℃ for 0.5 h under N2.The mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with DCM (20 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuum to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 36-4 (340 mg, 20.87 %yield) . The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 440.0 [M+H] +;

[0249] To a solution of cyclopentylhydrazine hydrochloride (106 mg, 0.774 mmol) in EtOH (5 mL) was added AcOH (0.044 mL, 0.774 mmol) and Compound 36-4 (340 mg, 0.774 mmol) . The resulting mixture was heated to 100℃ for 16 h. The reaction mixture was cooled to r. t. and the solvent was evaporated in vacuo. The reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc (20 mL*2) , the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 36-5 (120mg, 29.7 %yield) . The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 522.4 [M+H] +;

[0250] To a solution of Compound 36-5 (120 mg, 0.230 mmol) in Acetonitrile (3 mL) was added Cuprous bromide (66.0 mg, 0.460 mmol) and tert-Butyl nitrite (23.72 mg, 0.230 mmol) at 20℃. The mixture reaction was stirred at 60℃ for 1 hr. The mixture was partitioned between water (30 mL) and EtOAc (30 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20 mL*2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 36-6 (50 mg, 37.1 %yield) . LCMS: 585.2 / 587.2 [M+H] +;

[0251] To a solution of Compound 36-6 (50 mg, 0.085 mmol) in Dioxane (1 mL) and Water (0.2 mL) was added (2-ethylphenyl) boronic acid (25.6 mg, 0.171 mmol) , K2CO3 (23.60 mg, 0.171 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (5.51 mg, 8.54 μmol) at 20℃. The mixture reaction was stirred at 100℃ for 1 hr. The mixture was partitioned between water (30 mL) and EtOAc (30 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20 mL*2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford crude Compound 36-7. The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 611.4 [M+H] +;

[0252] To a solution of Compound 36-7 (10 mg, 0.016 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL, 12.98 mmol) at 20℃. The mixture reaction was stirred at 20℃ for 1 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified with prep-HPLC (Waters 3767 / Qda Column: Agilent Pursuit C18, 21.2*250 mm 10 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN ; flow rate: 20 mL / min; gradient: 38-43%; Retention Time: 7.8-9.3 min of 16 min) to afford the title compound. LCMS: 555.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.53 –7.42 (m, 2H) , 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.07 –5.04 (m, 1H) , 4.26 –4.13 (m, 1H) , 3.58 –3.46 (m, 2H) , 3.12 –2.97 (m, 4H) , 2.78 –2.67 (m, 2H) , 2.42 m, 2H) , 2.19 (m, 1H) , 2.09 (m, 2H) , 1.99 –1.83 (m, 8H) , 1.56 (m, 3H) , 1.38 –1.30 (m, 2H) , 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.90 (m, 1H) , 0.79 –0.59 (m, 1H) , 0.50 (m, 2H) . Example 37:

[0253] To a solution of 1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one (3 g, 15.94 mmol) and diethyl oxalate (3.50 g, 23.92 mmol) in Toluene (35 mL) was stirred at 0℃. To the mixture was added NaH (1.275 g, 31.9 mmol) at 0℃ for 10 min. Then the mixture was stirred at 25℃ for 0.5 h. The mixture was stirred at 80℃ for 2.5 h. The reaction mixture was quenched by addition of NH4Cl (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL*3) . The combined organic layers were dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give Compound 37-1 (3.3 g, 71.8 %yield) . The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 289.2 [M+H] +;

[0254] A solution of Compound 37-1 (10.67 g, 37.0 mmol) , AcOH (1.928 mL, 33.7 mmol) and Cyclopentylhydrazine hydrochloride (4.6 g, 33.7 mmol) in EtOH (110 mL) was stirred at 90℃ for 12 h under N2.The mixture was concentrated in vacuo to give a residue. The residue was diluted with water 100 mL and extracted with EtOAc 200 mL. The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 37-2 (6.2 g, 52.3 %yield) . LCMS: 353.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.85 –7.75 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.25 –4.17 (m, 1H) , 1.96 –1.77 (m, 6H) , 1.55 –1.46 (m, 2H) , 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0255] To a mixture of Compound 37-2 (6.7 g, 19.01 mmol) in AcOH (70 mL) was added NIS (5.13 g, 22.82 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 2 hr. The mixture was diluted with water 80 mL and extracted with EtOAc 150 mL. The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 37-3 (7 g, 77 %yield) . LCMS: 479.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 –7.74 (m, 3H) , 7.52 (dd, J = 25.1, 7.4 Hz, 1H) , 4.35 –4.25 (m, 2H) , 4.25 –4.14 (m, 1H) , 1.98 –1.69 (m, 6H) , 1.57 –1.43 (m, 2H) , 1.36 –1.26 (m, 3H) .

[0256] A mixture of Compound 37-3 (7 g, 14.64 mmol) and LiOH (1.402 g, 58.5 mmol) in Water (17.50 mL) and MeOH (70 mL) was stirred at 20℃ for 2 h under N2. The mixture was diluted with water 80 mL and extracted with EtOAc 100 mL*2. The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and Compound 37-4 (5.77 g, 88 %yield) . LCMS: 451.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H) , 7.88 –7.71 (m, 2H) , 7.47 (dd, J = 40.6, 7.4 Hz, 1H) , 4.21 –4.11 (m, 1H) , 2.07 –1.69 (m, 6H) , 1.55 –1.38 (m, 2H) .

[0257] To a solution of Compound 37-4 (500 mg, 1.111 mmol) in DMSO (12 mL) was added ethyl 2-bromo-2, 2-difluoroacetate (225 mg, 1.111 mmol) , Cu (7.06 mg, 0.111 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 2hr under N2. The mixture was diluted with water 10 mL and extracted with EtOAc 15 mL. The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: C18-2 100*30mm*5um; mobile phase: [water (Trifluoroacetic acid) -ACN] ; B%: 38%-88%, 10min) to give Compound 37-5 (89 mg, 17.95 %yield) . LCMS: 447.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (d, J = 159.2 Hz, 1H) , 8.00 –7.91 (m, 1H) , 7.90 –7.73 (m, 2H) , 7.59 –7.47 (m, 1H) , 4.40 –4.02 (m, 3H) , 2.08 –2.00 (m, 1H) , 1.91 –1.75 (m, 5H) , 1.56 –1.45 (m, 2H) , 1.25 –1.15 (m, 3H) .

[0258] A mixture of tert-butyl (S) -3-amino-5- (3, 3-difluoropiperidin-1-yl) pentanoate (382 mg, 1.306 mmol) and Compound 37-5 (583 mg, 1.306 mmol) , HATU (745 mg, 1.959 mmol) , DIEA (0.684 ml, 3.92 mmol) in DCM (10 mL) was stirred at 20℃ for 12 h under N2. The mixture was diluted with water 20 mL and extracted with DCM 10 mL*2. The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 37-6 (715 mg, 76 %yield) . LCMS: 721.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 –7.87 (m, 2H) , 7.86 –7.76 (m, 2H) , 7.54 –7.42 (m, 1H) , 4.30 –4.14 (m, 2H) , 4.12 –3.98 (m, 1H) , 2.66 –2.56 (m, 2H) , 2.47 –2.30 (m, 5H) , 2.19 –2.09 (m, 1H) , 2.06 –1.94 (m, 1H) , 1.90 –1.69 (m, 9H) , 1.67 –1.60 (m, 2H) , 1.59 –1.42 (m, 3H) , 1.41 –1.32 (m, 9H) , 1.26 –1.12 (m, 3H) .

[0259] To a solution of Compound 37-6 (795 mg, 1.103 mmol) in EtOH (10 mL) was added sodium tetrahydroborate (125 mg, 3.31 mmol) at 0℃. After addition, the mixture was stirred at 15℃ for 2 h. The mixture was diluted with water 20 mL and extracted with EtOAc (15 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 37-7 (657 mg, 88 %yield) . LCMS: 721.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 10.2 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.81 –7.73 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.32 –4.23 (m, 1H) , 4.03 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 3H) , 3.79 (ddd, J = 26.1, 12.0, 6.1 Hz, 1H) , 2.44 –2.36 (m, 4H) , 2.20 –2.09 (m, 1H) , 1.92 –1.68 (m, 11H) , 1.66 –1.59 (m, 2H) , 1.56 –1.42 (m, 3H) , 1.41 –1.33 (m, 10H) .

[0260] To a solution of Compound 37-7 (364 mg, 0.536 mmol) and Ms-Cl (0.179 mL, 0.536 mmol) in DCM (8 mL) was added TEA (0.075 mL, 0.536 mmol) slowly. After stirring for 2 h at 0℃. The mixture was diluted with water 20 mL and extracted with DCM 10 mL*2. The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give Compound 37-8 (225 mg, 55.4 %yield) . The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 757.8 [M+H] +;

[0261] To a solution of Compound 37-8 (255 mg, 0.337 mmol) in ACN (8 mL) was added Cs2CO3 (329 mg, 1.011 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 2 hr under N2. The mixture was diluted with water 10 mL and extracted with EtOAc 15 mL. The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 37-9. LCMS: 661.7 [M+H] +;

[0262] A solution of Compound 37-9 (45 mg, 0.068 mmol) in HCl / dioxane (1 mL) was stirred at 25℃ for 2 hr under N2. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 2767-QDA) Column: Sun-fire C18, 19*150mm, 5um; Mobile Phase A: 0.1%FA / H2O, B:ACN; flow rate: 20 mL / min; gradient: 60-70%Retention Time: 7.8-8.6min of 16 min) to afford the title compound. LCMS: 605.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H) , 8.03 –7.97 (m, 1H) , 7.91 –7.83 (m, 2H) , 7.61 –7.46 (m, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 4.23 –4.17 (m, 1H) , 4.08 –3.89 (m, 3H) , 3.31 –2.76 (m, 5H) , 2.65 –2.56 (m, 2H) , 2.08 –1.69 (m, 12H) , 1.59 –1.47 (m, 2H) . 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -58.46 (s) , -73.86 (s) . Example 41:

[0263] A mixture of 3-bromo-1-methyl-1H-pyrazole (5 g, 31.1 mmol) and NIS (8.38 g, 37.3 mmol) in DMF (16 mL) was stirred at 50℃ for 16 hr under N2. The mixture was diluted with H2O and then extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give Compound 41-1 (6.5 g, 73.0 %yield) . LCMS: 288.8 / 290.8 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) .

[0264] Compound 41-1 (3 g, 10.46 mmol) was added into the reaction vessel and purged with nitrogen and evacuated three times. THF (18 mL) was added and then isopropylmagnesium chloride (15.68 mL, 1.0 M in THF) was added dropwise at RT for 1 h, then 2-methoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (3.30 g, 20.91 mmol) was added and the mixture was further stirred at RT for 50 minutes, the mixture was diluted with saturated aqueous NH4Cl and partitioned between water (50 mL) and EtOAc (50 mL) . The aqueous layer was extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography to give crude Compound 41-2, which was used into the next step without further purification. LCMS: 287.0 / 289.0 [M+H] +;

[0265] A mixture of 37-3 (1 g, 2.091 mmol) , Compound 41-2 (1.2 g, 4.18 mmol) , K2CO3 (0.578 g, 4.18 mmol) , and Ruphos Pd G3 (0.175 g, 0.209 mmol) in 1, 4-Dioxane (10 mL) and Water (2 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hr under N2. The reaction mixture was cooled and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography to give Compound 41-3 (1 g, 85 %yield) . LCMS: 511.2 / 513.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 –7.73 (m, 1H) , 7.67 –7.53 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 4.39 –4.23 (m, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.66 s, 3H) , 2.47 –2.32 (m, 1H) , 2.01 –1.80 (m, 5H) , 1.64 –1.46 (m, 2H) , 1.26 m, 3H) .

[0266] To a solution of Compound 41-3 (470 mg, 0.919 mmol) in MeOH (5 mL)  / Water (1 mL) was added lithium hydroxide (88 mg, 3.68 mmol) The reaction was stirred at 50℃ for 1 hr. The mixture was adjusted to pH 4-5 with 1M HCl, extracted with DCM (15 mL*2) , The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude Compound 41-4, which was used into the next step without further purification. LCMS: 483.0 / 485.0 [M+H] +;

[0267] To a solution of Compound 41-4 (400 mg, 0.828 mmol) and tert-butyl (S) -3-amino-6-methylheptanoate (178 mg, 0.828 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) was added HATU (378 mg, 0.993 mmol) , DIEA (0.434 mL, 2.483 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 16 hr. The mixture was diluted with H2O (20mL) and extracted with EtOAc, the combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography to give Compound 41-5 (400 mg, 71.0 %yield) . ESI-MS: m / z [M+H] +: 680.0 / 682.0;

[0268] To a solution of Compound 41-5 (180 mg, 0.264 mmol) in 1, 4-Dioxane (4 mL) were added Cs2CO3 (172 mg, 0.529 mmol) , BrettPhos (14.20 mg, 0.026 mmol) and Pd2 (dba) 3 (24.22 mg, 0.026 mmol) . The mixture was stirred at 120℃ for 16 hr under N2. The mixture was diluted with H2O (10 mL) , extracted with EtOAc (20 mL*2) , the combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography to give crude Compound 41-6, which was used into the next step without further purification. ESI-MS: m / z [M+H] +: 600.4;

[0269] To a solution of Compound 41-6 (60 mg, 0.100 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (11.41 mg, 0.100 mmol) . The mixture was stirred at 23℃ for 2 hr under N2. The mixture was concentrated in vacuum, the residue was purified by prep-HPLC (Waters 3767 / Qda Column: Agilent Pursuit C18, 21.2*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN ; flow rate: 20 mL / min; gradient: 68-75%Retention Time: 9.5-10.8min of 16 min) to afford the title compound; ESI-MS: m / z [M+H] +: 544.2; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.89 –7.78 (m, 2H) , 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 5.60 (m, 1H) , 4.44 –4.30 (m, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.16 –3.04 (m, 1H) , 2.58 –2.42 (m, 1H) , 2.36 –2.25 (m, 1H) , 2.08 –1.93 (m, 5H) , 1.90 –1.76 (m, 1H) , 1.69 –1.48 (m, 3H) , 1.36 –1.20 (m, 2H) , 1.10 –0.93 (m, 1H) , 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . Example 44:

[0270] To a solution of Compound 25 (20 mg, 0.035 mmol) in DMF (1 mL) was added HATU (16.05 mg, 0.042 mmol) , DIEA (0.018 mL, 0.106 mmol) and cyclobutanamine (3.00 mg, 0.042 mmol) . The mixture was stirred at 20℃ for 12 hr. The resulting mixture was filtered and the filtrate was purified with prep-HPLC (Waters 3767 Column: SunFire Prep C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN ; flow rate: 20 mL / min; gradient: 30-60%; Retention Time: 8.1-9.37min of 16 min) to afford Compound 44 (11.17 mg, 51.1 %yield) as a white solid. LCMS: 622.6 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.78 (dt, J = 20.8, 7.4 Hz, 2H) , 7.44 –7.38 (m, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 3.55 (m, 3H) , 3.32 (m, 3H) , 3.24 –3.16 (m, 1H) , 2.71 –2.49 (m, 4H) , 2.28 –2.04 (m, 9H) , 2.03 –1.78 (m, 8H) , 1.76 –1.65 (m, 2H) , 1.61 –1.49 (m, 2H) . Example 45:

[0271] To a solution of ethyl 1H-imidazole-4-carboxylate (20 g, 143 mmol) and 1-fluoro-2-(trifluoromethyl) benzene (46.8 g, 285 mmol) in DMSO (300 mL) was added K2CO3 (39.4 g, 285 mmol) . The mixture was stirred at 150℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with water (500 mL) and extracted with EtOAc (500 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (1000 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give 45-1 (35.7 g, 88 %yield) . LCMS: 285.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.82 –7.61 (m, 4H) , 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0272] To a mixture of 45-1 (20 g, 70.4 mmol) in 10%H2SO4 (210 mL) were added AgNO3 (7.17 g, 42.2 mmol) and cyclopentanecarboxylic acid (24.09 g, 211 mmol) . The resulting mixture was stirred at 90℃. A freshly prepared solution of APS (48.2 g, 211 mmol) in Water (50 mL) was added dropwise over 30 minutes. The heating source was then removed and the reaction proceeded with evolution of carbon dioxide. The reaction was terminated by pouring onto ice / water. The resulting mixture was made alkaline with 30%NH4OH solution and extracted with ethyl acetate (200 mL*2) , the combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a crude, which was purified by flash silica gel chromatography to afford 45-2 (2.9 g, 11.70 %yield) . LCMS: 353.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.74 –7.64 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.43 –4.33 (m, 2H) , 2.64 –2.53 (m, 1H) , 1.90 –1.68 (m, 8H) , 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0273] According to the procedure in example 37, compound 45-3 was synthesized with 45-2 as the substrate. LCMS: 625.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.77 –7.65 (m, 2H) , 7.34 –7.29 (m, 1H) , 5.06 –4.63 (m, 1H) , 3.60 –3.40 (m, 2H) , 2.84 –2.44 (m, 9H) , 2.43 –2.31 (m, 3H) , 2.28 –2.15 (m, 1H) , 2.03 –1.79 (m, 6H) , 1.78 –1.67 (m, 6H) , 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 9H) . 45-3 (108 mg, 0.173 mmol) was purified by prep-SFC (System: Waters SFC 150; column :  IG, 250*25 mm 10 mm; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: ETOH (+0.1%7.0mol / L Ammonia in MEOH) ; Flow rate 140 mL / min; wave Length: 214 nm; Injection volume: 1mL; Cycle time: 3.27 min) to afford Compound 45-3a as the first peak and 45-3b as the second peak.

[0274] The title compound (45-a and 45-b) was synthesized with 45-3a and 45-3b as the substrates respectively. 45-a, LCMS: 569.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 3.51 –3.34 (m, 4H) , 2.65 –2.54 (m, 3H) , 2.47 –2.39 (m, 2H) , 2.38 –2.23 (m, 4H) , 2.01 –1.78 (m, 3H) , 1.76 –1.53 (m, 9H) , 1.51 –1.36 (m, 2H) . 45-b, LCMS: 569.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 3.54 –3.33 (m, 4H) , 2.65 –2.54 (m, 3H) , 2.47 –2.43 (m, 1H) , 2.41 –2.31 (m, 4H) , 2.29 –2.19 (m, 1H) , 1.99 –1.79 (m, 3H) , 1.78 –1.52 (m, 9H) , 1.50 –1.37 (m, 2H) . Example 82:

[0275] To a solution of (S) -3-amino-4- (tert-butoxy) -4-oxobutanoic acid (10 g, 52.9 mmol) and sodium bicarbonate (13.32 g, 159 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and water (25 mL) was added dropwise benzyl chloroformate (8.30 mL, 58.1 mmol) at 0℃ under N2 atmosphere. The solution was stirred at 0℃ for 1 h. Then the mixture was stirred at 15℃ for 16 hrs. The mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with DCM (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 82-1 (12.5 g, 73.1 %yield) . LCMS: 268.2 [M+H-tBu] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 –7.27 (m, 5H) , 5.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.14 –4.98 (m, 2H) , 4.59 –4.39 (m, 1H) , 2.87 –2.72 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .

[0276] To a stirred solution of Compound 82-1 (4 g, 12.37 mmol) in DMF (40 mL) was added 3, 3-difluoropiperidine (2.339 g, 14.84 mmol) , HATU (4.70 g, 12.37 mmol) and TEA (5.17 mL, 37.1 mmol) at 25℃under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was partitioned between water (200 mL) and EtOAc (300 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 82-2 (4.4 g, 83 %yield) . LCMS: 427.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 –7.25 (m, 6H) , 5.03 (s, 2H) , 4.45 –4.24 (m, 1H) , 3.97 –3.59 (m, 2H) , 3.55 –3.35 (m, 2H) , 2.78 (ddd, J = 21.2, 10.0, 5.7 Hz, 2H) , 2.13 –1.97 (m, 2H) , 1.74 –1.54 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) .

[0277] To a solution of Compound 82-2 (4.4 g, 10.32 mmol) in THF (40 mL) was added BH3. THF (40 mL, 40.0 mmol) under N2. The mixture was stirred at 70℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was quenched with MeOH 30 mL and partitioned between water (50 mL) and EtOAc (70 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford crude Compound 82-3 (1.9 g, 44.6 %yield) , which was used into the next step without further purification. LCMS: 413.4 [M+H] +;

[0278] To a solution of Compound 82-3 (1.7 g, 4.12 mmol) in MeOH (30 mL) was added Pd / C (1 g, 10wt%) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (15 atm) at 20℃ for 16 hr. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give the crude Compound 82-4 (835 mg, 72.8 %yield) , which was used into the next step without further purification. LCMS: 279.3 [M+H] +;

[0279] According to the procedure described in example 25, compound 82-a and 82-b was synthesized with 82-4 and 25-7 as the substrates. 82-a, LCMS: 555.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.89 –7.76 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.00 –4.90 (m, 1H) , 4.19 –4.08 (m, 1H) , 3.62 –3.37 (m, 5H) , 2.53 –2.52 (m, 2H) , 2.32 –2.10 (m, 2H) , 2.09 –1.92 (m, 4H) , 1.92 –1.67 (m, 8H) , 1.66 –1.54 (m, 1H) , 1.53 –1.40 (m, 2H) . 82-b, LCMS: 555.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.90 –7.73 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.96 –4.88 (m, 1H) , 4.17 –4.07 (m, 1H) , 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.99 –2.72 (m, 2H) , 2.68 –2.53 (m, 3H) , 2.48 –2.33 (m, 2H) , 2.22 –2.06 (m, 1H) , 2.05 –1.96 (m, 2H) , 1.95 –1.72 (m, 8H) , 1.71 –1.60 (m, 2H) , 1.57 –1.40 (m, 2H) . Example 48:

[0280] According to the procedures in Example 25-b, Compound 48 was synthesized with Compound 25-15 as the starting material. LCMS: 529.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.5 –7.4 (m, 2H) , 7.3 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.2 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.8 (s, 1H) , 4.3 –4.1 (m, 1H) , 3.5 –3.4 (m, 4H) , 2.7 –2.5 (m, 3H) , 2.5 –2.3 (m, 7H) , 2.1 –1.9 (m, 1H) , 1.9 –1.7 (m, 8H) , 1.7 –1.4 (m, 5H) , 1.1 –1.0 (m, 3H) . Example 53:

[0281] To a solution 37-2 (6.4 g, 18.16 mmol) in H2SO4 (20 mL) was added nitric acid (7 mL, 157 mmol) , the reaction mixture was stirred at 50℃ for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with DCM (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give Compound 53-1 (3.7 g, 55.2 %yield) , which was used into the next step without further purification. LCMS: 370.0 [M+H] +;

[0282] To a solution of Compound 53-1 (632 mg, 1.710 mmol) and DIEA (0.896 ml, 5.13 mmol) in DMF (10 mL) was added HATU (975 mg, 2.57 mmol) and tert-butyl (S) -3-amino-5- (3, 3-difluoropiperidin-1-yl)pentanoate (500 mg, 1.710 mmol) , the reaction was stirred at room temperature overnight under N2. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give Compound 53-2 (490 mg, 44.5 %yield) . LCMS: 644.3 [M+H] +;

[0283] To a solution of Compound 53-2 (420 mg, 0.653 mmol) in MeOH (5 mL) was added Pd / C (139 mg, 0.131 mmol) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred at 30℃ for 16 hr under H2 (15 Psi) . The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give Compound 53-3 (180 mg, 45.0%yield) . LCMS: 614.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J =7.0 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.54 –7.35 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 4.42 –4.33 (m, 3H) , 2.65 –2.58 (m, 2H) , 2.45 –2.36 (m, 5H) , 1.91 –1.77 (m, 4H) , 1.71 –1.58 (m, 4H) , 1.39 –1.33 (m, 14H) , 1.25 –1.22 (m, 1H) .

[0284] To a solution of Compound 53-3 (140 mg, 0.228 mmol) in formamide (5 mL) was added FA (0.1 mL, 2.61 mmol) at room temperature. After addition, the mixture was stirred at 170℃ for 7 hrs. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 3767Column: SunFire C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.1%NH4HCO3 / H2O, B: ACN ; flow rate: 20 mL / min; gradient: 33-40%Retention Time: 8.13 min of 17 min) to afford compound 53. LCMS: 568.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.94 –7.75 (m, 3H) , 7.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.43 –4.33 (m, 1H) , 3.12 –2.92 (m, 2H) , 2.88 –2.79 (m, 1H) , 2.65 –2.57 (m, 1H) , 2.31 –2.23 (m, 3H) , 2.22 –2.04 (m, 3H) , 2.00 –1.75 (m, 9H) , 1.60 –1.51 (m, 4H) . Example 54:

[0285] To a stirred solution of 25-b (550 mg, 0.967 mmol) in DMF (6 mL) was added NH4Cl (62.1 mg, 1.161 mmol) , HATU (368 mg, 0.967 mmol) and TEA (0.404 mL, 2.90 mmol) at 20℃ under N2. The mixture was stirred at 20℃ for 2 hr. The mixture was quenched with water (20 mL) and extracted with EtOAc (15 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 54-1 (440 mg, 80 %yield) . LCMS: 568.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J =7.3 Hz, 1H) , 7.89 –7.72 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 4.97 –4.65 (m, 1H) , 4.18 –4.02 (m, 1H) , 3.45 –3.35 (m, 2H) , 2.89 (s, 1H) , 2.70 –2.65 (m, 2H) , 2.65 –2.54 (m, 2H) , 2.43 –2.23 (m, 7H) , 1.93 –1.70 (m, 8H) , 1.68 –1.56 (m, 3H) , 1.54 –1.42 (m, 2H) .

[0286] To a solution of Compound 54-1 (420 mg, 0.740 mmol) in 1, 4-dioxane (6 mL) at 0℃ was added pyridine (0.120 mL, 1.480 mmol) followed by TFAA (0.103 mL, 0.740 mmol) and stirred at 20℃ for 16 h under N2. The mixture was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 54-2 (372 mg, 91 %yield) . LCMS: 550.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.89 –4.74 (m, 1H) , 4.19 –4.05 (m, 1H) , 3.52 –3.38 (m, 2H) , 3.03 –2.81 (m, 2H) , 2.66 –2.55 (m, 2H) , 2.39 –2.27 (m, 4H) , 1.94 –1.73 (m, 8H) , 1.66 –1.57 (m, 2H) , 1.56 –1.44 (m, 2H) .

[0287] To a solution of Compound 54-2 (50 mg, 0.091 mmol) in 1, 4-Dioxane (2 mL) was added azidotrimethylsilane (31.4 mg, 0.273 mmol) and dibutyltin oxide (11.32 mg, 0.045 mmol) . The mixture was stirred at 90℃ for 4 hrs under N2. The mixture was purified by prep-HPLC (Waters 3767 / Qda Column: Agilent Pursuit C18, 21.2*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN; flow rate: 20 mL / min; gradient: 38-48%Retention Time: 6.3-7.6 min of 16 min) to afford compound 54 (19.21 mg, 35.6 %yield) . LCMS: 593.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 –9.71 (m, 1H) , 7.96 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H) , 7.88 –7.74 (m, 2H) , 7.50 (dd, J = 37.7, 7.3 Hz, 1H) , 5.09 –4.81 (m, 1H) , 4.16 –4.04 (m, 1H) , 3.57 –3.50 (m, 2H) , 3.30 –3.12 (m, 4H) , 3.11 –2.80 (m, 3H) , 2.44 –2.36 (m, 2H) , 2.27 –1.89 (m, 6H) , 1.89 –1.60 (m, 7H) , 1.55 –1.43 (m, 2H) . Example 55:

[0288] To a solution of 54-2 (100 mg, 0.182 mmol) in Ethanol (2 mL) and Water (0.5 mL) was added Hydroxyl ammonium hydrochloride (51.3 mg, 0.728 mmol) and Na2CO3 (38.6 mg, 0.364 mmol) at 20℃. The mixture reaction was stirred at 90℃ for 16 hr. The mixture was partitioned between water (20 mL) and EtOAc (30 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (20 mL*2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to afford Compound 55-1 110 mg (crude) . LCMS: 583.4 [M+H] +;

[0289] To a solution of Compound 55-1 (100 mg, 0.172 mmol) in DMF (2 mL) was added DBU (0.052 mL, 0.343 mmol) and CDI (41.7 mg, 0.257 mmol) at 0℃. The mixture reaction was stirred at 0℃ for 2 hr. The mixture was filtered and purified by prep-HPLC (Waters 3767 / Qda Column: Agilent Pursuit C18, 21.2*250mm 10 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN ; flow rate: 20mL / min; gradient: 38-43%; Retention Time: 7.8-9.3 min of 16 min) to afford 55 (50.7 mg, 48.5 %yield) . LCMS: 609.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.78 (dt, J = 21.0, 7.5 Hz, 2H) , 7.46 (dd, J = 30.3, 7.4 Hz, 1H) , 5.17 –4.95 (m, 1H) , 4.26 –4.15 (m, 1H) , 3.72 –3.48 (m, 4H) , 3.29 –2.87 (m, 6H) , 2.72 –2.51 (m, 2H) , 2.36 –2.10 (m, 5H) , 2.09 –2.01 (m, 2H) , 1.99 –1.84 (m, 5H) , 1.63 –1.48 (m, 2H) . Example 57:

[0290] To a solution of (R) -2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (tert-butoxy) -4-oxobutanoic acid (15 g, 46.4 mmol) in DMF (100 mL) was added DIEA (24.31 ml, 139 mmol) , HATU (22.93 g, 60.3 mmol) and NH4Cl (12.41 g, 232 mmol) . The reaction mixture was stirred at 20℃ for 16 hr. After standard work-up, Compound 57-1 (12 g, 80 %yield) was obtained. LCMS: 223.0 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.40 –7.30 (m, 6H) , 7.11 (s, 1H) , 5.04 (q, J = 12.5 Hz, 2H) , 4.36 –4.26 (m, 1H) , 2.72 –2.66 (m, 2H) , 2.46 –2.38 (m, 1H) , 1.37 (s, 9H) .

[0291] To a solution of Compound 57-1 (12 g, 37.2 mmol) in THF (80 mL) was added lawesson's reagent (15.06 g, 37.2 mmol) at 0℃. The reaction was stirred at 20℃ for 16 hr. After standard work-up, Compound 57-2 (9 g, 71.4 %yield) was obtained. LCMS: 339.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.38 –7.28 (m, 5H) , 5.03 (q, J = 12.6 Hz, 2H) , 4.68 –4.57 (m, 1H) , 2.87 (dd, J = 15.9, 4.4 Hz, 1H) , 1.36 (s, 9H) .

[0292] To a solution of Compound 57-2 (9 g, 26.6 mmol) in MeCN (150 mL) was added iodomethane (11.32 g, 80 mmol) , The reaction was stirred at 50℃ for 1 hr. After standard work-up, Compound 57-3 (7 g, 74.7 %yield) was obtained. LCMS: 353.2 [M+H] +;

[0293] To a solution of Compound 57-3 (7 g, 19.86 mmol) in MeOH (50 mL) was added NH4Cl (5.31 g, 99 mmol) at 20℃. The mixture reaction was stirred at 70℃ for 3 hr. After standard work-up, Compound 57-4 (5.5 g, 86 %yield) was obtained. LCMS: 322.2 [M+H] +;

[0294] To a solution of Compound 57-4 (5.5 g, 17.11 mmol) in Py (35 mL) was added (E) -3-(dimethylamino) -2-methylacrylaldehyde (1.743 g, 15.40 mmol) at 20℃. The mixture reaction was stirred at 80℃ for 12 hr. After standard work-up, Compound 57-5 (500 mg, 7.87 %yield) was obtained; LCMS: 372.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 2H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.40 –7.28 (m, 5H) , 5.05 –4.99 (m, 2H) , 2.88 (dd, J = 15.3, 6.4 Hz, 1H) , 2.70 –2.62 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.05 –1.95 (m, 1H) , 1.33 (s, 9H) .

[0295] To a solution of Compound 57-5 (500 mg, 1.346 mmol) in TFA (10 mL) at 20℃. The mixture reaction was stirred at 90℃ for 1 hr. After standard work-up, Compound 57-6 (225 mg, 92 %yield) was obtained. LCMS: 182.0 [M+H] +;

[0296] According to the procedure described in example 25, compound 57 was synthesized with 57-6 and 25-7 as the substrates. LCMS: 474.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.61 (s, 2H) , 7.52 –7.36 (m, 2H) , 7.37 –7.27 (m, 1H) , 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.39 –4.21 (m, 1H) , 3.81 –3.58 (m, 2H) , 3.53 –3.38 (m, 4H) , 2.97 (dd, J = 16.0, 7.5 Hz, 1H) , 2.57 –2.35 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.25 –2.08 (m, 1H) , 2.01 –1.83 (m, 5H) , 1.14 –0.99 (m, 3H) . Example 85:

[0297] A solution of cyclopentanecarbonyl chloride (10 g, 75 mmol) in THF (200 mL) was stirred at 0℃. The solution was treated with a 2M solution of TMS-Diazomethane in hexanes (100 mL) over 10 min. The resulting yellow solution was stirred at room temperature for 12 hours. The solution was concentrated and the residue was dissolved in THF (200 mL) and treated slowly with 4M HCl in Dioxane (60 mL) . The mixture was stirred at 20℃ for 2 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 85-1 (9.1 g, 82 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (s, 2H) , 3.16 –3.04 (m, 1H) , 1.91 –1.60 (m, 8H) .

[0298] To a solution of Compound 85-1 (4 g, 27.3 mmol) in DMSO (15 mL) was added sodium azide (2.128 g, 32.7 mmol) , the mixture was stirred at 20℃ for 16 hr. The reaction mixture was quenched by the addition of water (30 mL) , and then diluted with EtOAc (40 mL) . The mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude Compound 85-2 (4.1 g, 98 %yield) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.99 (s, 2H) , 2.97 –2.81 (m, 1H) , 1.85 –1.60 (m, 8H) .

[0299] To a solution of Compound 85-2 (100 mg, 0.653 mmol) in MeOH (2 mL) was added HCl (0.020 mL, 0.653 mmol) and Pd / C under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (50 Psi) at 25℃ for 12 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give Compound 85-3 (80 mg, 96 %yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.04 –2.95 (m, 1H) , 1.72 –1.59 (m, 8H) .

[0300] A solution of ethyl 2-amino-2-thioxoacetate (1 g, 7.51 mmol) and trimethyloxonium tetrafluoroborate (2.221 g, 15.02 mmol) in MeCN (30 mL) was stirred at 25℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude Compound 85-4 (1 g, 7.51 mmol) , which was used into the next step without further purification.

[0301] To a solution of Compound 85-4 (1 g, 6.79 mmol) in Acetic Acid (15 mL) was added 64-3 (0.864 g, 6.79 mmol) and sodium acetate (1.115 g, 13.59 mmol) . The mixture was stirred at 70℃ for 3 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give Compound 85-5 (1.3 g, 92 %yield) . LCMS: 209.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 29.9 Hz, 1H) , 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.00 (dd, J = 17.7, 9.5 Hz, 1H) , 1.99 –1.90 (m, 2H) , 1.73 –1.64 (m, 2H) , 1.63 –1.54 (m, 4H) , 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0302] To a solution of Compound 85-5 (1 g, 4.80 mmol) in MeOH (10.00 mL) and H2O (2.000 mL) was added lithium hydroxide (0.460 g, 19.21 mmol) . The mixture was stirred at 40℃ for 1 hr. The pH was adjusted to around 3-4 by progressively adding HCl (1 M) . After standard work-up, Compound 85-6 (574 mg, 66.3 %yield) was obtained. LCMS: 181.3 [M+H] +;

[0303] A mixture of Compound 85-6 (1 g, 5.55 mmol) and tert-butyl (S) -3-amino-6-methylheptanoate (1.195 g, 5.55 mmol) , BOP (2.454 g, 5.55 mmol) , DIEA (0.969 mL, 5.55 mmol) in DMF (15 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 50℃ for 12 h under N2 atmosphere. After standard work-up, Compound 85-7 (470 mg, 22.43 %yield) was obtained. LCMS: 378.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.52 (s, 1H) , 7.53 –7.42 (m, 1H) , 6.86 –6.81 (m, 1H) , 4.38 –4.30 (m, 1H) , 3.11 –3.05 (m, 1H) , 2.53 –2.49 (m, 2H) , 2.09 –2.02 (m, 2H) , 1.66 –1.63 (m, 5H) , 1.45 –1.44 (m, 12H) , 0.88 –0.85 (m, 9H) .

[0304] To a solution of Compound 85-7 (470 mg, 1.245 mmol) in DMF (10 mL) was added 1, 2-dibromoethane (0.386 ml, 4.48 mmol) and Cs2CO3 (1622 mg, 4.98 mmol) . The mixture was stirred at 100℃for 2 h under N2 atmosphere. After standard work-up, Compound 85-8 (185 mg, 36.8 %yield) was obtained. LCMS: 404.6 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H) , 4.90 –4.73 (m, 1H) , 4.15 –4.09 (m, 1H) , 3.59 –3.54 (m, 1H) , 2.89 (s, 4H) , 2.73 (s, 4H) , 2.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.93 –1.89 (m, 1H) , 1.67 –1.44 (m, 7H) , 1.38 (s, 1H) , 1.30 (s, 7H) , 1.16 –1.02 (m, 2H) , 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .

[0305] To a solution of Compound 85-8 (185 mg, 0.458 mmol) in DMF (5 mL) was added NIS (113 mg, 0.504 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 12 h N2 atmosphere. After standard work-up, Compound 85-9 (225 mg, 93 %yield) was obtained. LCMS: 530.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.86 –4.71 (m, 1H) , 4.08 –3.95 (m, 2H) , 3.67 –3.58 (m, 2H) , 2.47 (s, 1H) , 1.90 –1.81 (m, 2H) , 1.77 –1.59 (m, 6H) , 1.54 –1.44 (m, 3H) , 1.37 (s, 1H) , 1.31 (s, 9H) , 1.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 1.13 –1.05 (m, 2H) , 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .

[0306] To a solution of Compound 85-9 (153 mg, 0.289 mmol) in 1, 4-Dioxane (3 mL)  / Water (0.600 mL) were added (2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (110 mg, 0.578 mmol) , potassium carbonate (80 mg, 0.578 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (18.66 mg, 0.029 mmol) , then the mixture was stirred at 100℃ for 1 h N2 atmosphere. After standard work-up, Compound 85-10 (58 mg, 36.6 %yield) was obtained. LCMS: 548.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 –7.90 (m, 1H) , 7.84 –7.73 (m, 2H) , 7.57 –7.47 (m, 1H) , 4.94 –4.70 (m, 1H) , 3.79 –3.68 (m, 1H) , 3.65 –3.44 (m, 3H) , 2.60 –2.53 (m, 1H) , 1.73 –1.62 (m, 5H) , 1.56 –1.43 (m, 6H) , 1.37 (s, 2H) , 1.33 (s, 4H) , 1.28 (s, 5H) , 1.15 –1.07 (m, 2H) , 0.85 –0.82 (m, 6H) .

[0307] A mixture of Compound 85-10 (58 mg, 0.106 mmol) in TFA (1.000 mL)  / DCM (2 mL) was stirred at 25℃ for 2 h under N2 atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 2767 / QDA Column: Boston Green ODS, 30*150mm, 5 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN; flow rate: 30mL / min; gradient: 48-48%Retention Time: 8.3-9min of 19 min) to afford the title compound. 85-a, the first peak, LCMS: 492.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.96 –7.92 (m, 1H) , 7.84 –7.76 (m, 2H) , 7.59 –7.53 (m, 1H) , 4.96 –4.92 (m, 1H) , 3.91 –3.83 (m, 2H) , 3.76 –3.68 (m, 2H) , 2.75 –2.55 (m, 3H) , 1.91 –1.72 (m, 5H) , 1.71 –1.49 (m, 6H) , 1.31 –1.15 (m, 2H) , 0.94 –0.88 (m, 6H) . 85-b, the second peak, LCMS: 492.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ8.00 –7.94 (m, 1H) , 7.86 –7.78 (m, 2H) , 7.61 –7.53 (m, 1H) , 4.91 –4.88 (m, 1H) , 3.96 –3.77 (m, 3H) , 3.74 –3.64 (m, 1H) , 2.77 –2.61 (m, 3H) , 1.92 –1.73 (m, 5H) , 1.71 –1.48 (m, 6H) , 1.32 –1.18 (m, 2H) , 0.91 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 6H) . Example 65-a, 65-b: According to the procedures in Example 25-a and 25-b, Compound 65-a and 65-b was synthesized with Compound 25-15 and (2-cyclopropylphenyl) boronic acid as the starting materials. 65-1-a and 65-1-b was separated by SFC (System: Waters SFC 150; Column :  AD, 250*30 mm 10 μm; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: EtOH (+0.1%7.0 mol / L Ammonia in MeOH) ; A: B =85:15; Flow rate: 140 mL / min; Wave Length: 214 nm; Injection volume: 1 mL; Cycle time: 7.01 min) . Compound 65-a (first fraction) : LCMS: 541.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.06 –4.99 (m, 1H) , 4.48 –4.38 (m, 1H) , 3.84 –3.53 (m, 4H) , 3.42 –3.33 (m, 3H) , 3.25 –3.16 (m, 1H) , 2.85 –2.60 (m, 4H) , 2.30 –2.05 (m, 7H) , 2.04 –1.86 (m, 5H) , 1.68 –1.50 (m, 3H) , 0.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 0.81 –0.67 (m, 2H) . Compound 65-b (second fraction) : LCMS: 541.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.28 (t, J =7.5 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.11 –5.01 (m, 1H) , 4.49 –4.39 (m, 1H) , 3.84 –3.51 (m, 4H) , 3.30 –3.23 (m, 3H) , 3.21 –3.15 (m, 1H) , 2.86 –2.58 (m, 4H) , 2.25 –2.03 (m, 7H) , 2.03 –1.85 (m, 5H) , 1.65 –1.49 (m, 3H) , 0.95 –0.84 (m, 2H) , 0.79 –0.64 (m, 2H) . Example 79, 79-a, 79-b:

[0308] To a solution of 4-methylpentan-1-ol (13.3 g, 130 mmol) and AcOH (0.075 mL, 1.302 mmol) in DCM (150 mL) was added dess-martin periodinane (60.7 g, 143 mmol) at 0℃. After completion of the addition, the mixture was stirred for 1 hr. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give a residue. The residue was dissolved in PE (500 mL) and aqueous 1.30 M sodium hydroxide solution (200 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The organic layer was separated and washed with aqueous 1.30M sodium hydroxide solution (90.0 mL) and NaCl (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 120 g SepaFlash@Silica Flash Column, Eluent of 0-10%PE / EtOAc gradient @80 mL / min) to afford Compound 79-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 2.50 –2.40 (m, 2H) , 1.56 –1.52 (m, 2H) , 1.25 –1.20 (m, 1H) , 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .

[0309] With Compound 79-1 as the substrate, Compound 79-4 was synthesized according to the same procedure from step 1 to step 3 in Example 25. LCMS: 216.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (s, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.38 –2.27 (m, 2H) , 1.56 –1.48 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.17 (m, 3H) , 0.86 (d, J = 2.8 Hz, 3H) , 0.84 (d, J = 2.8 Hz, 3H) .

[0310] According to the same procedure in Example 25-a&25-b, Compound 79-7 was synthesized with 79-4 and 25-7 as the starting materials. LCMS: 548.6 [M+H] +.

[0311] To a solution of Compound 79-7 (84 mg, 0.153 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1 mL) at 20℃, the mixture was stirred at 20℃ for 3 hours. The reaction was purified by prep-HPLC (Gilson GX-281 Column: Agilent. Pursuit C18, 21.2*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN; flow rate: 25ml / min; gradient: 70-80%; Retention Time: 9.5-10.1 min of 18 min) to afford Compound 79. LCMS: 492.5 [M+H] +.

[0312] Compound 79-7 was separated by SFC (System: Waters SFC 150; Column :  IB, 250*25 mm 10 μm; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: MEOH (+0.1%7.0 mol / L DEA in MEOH) ; A: B = 90: 10; Flow rate: 140 mL / min; Wave Length: 214 nm; Injection volume: 2.0 mL; Cycle time: 5.3 min) to afford Compound 79-7-aas the first fraction and Compound 79-7-b as the second fraction.

[0313] With compound 79-7-a and 79-7-b as the substrates, Compound 79-a and 79-b were synthesized according to the procedure of synthesis of Compound 79 from Compound 79-7. Compound 79-a: LCMS: 492.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.9 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.8 –7.7 (m, 2H) , 7.5 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.1 –5.0 (m, 1H) , 4.2 (p, J = 7.4 Hz, 1H) , 3.5 (ddt, J = 38.0, 12.7, 6.4 Hz, 2H) , 2.7 –2.5 (m, 4H) , 2.2 –2.1 (m, 1H) , 2.0 –1.9 (m, 5H) , 1.7 –1.5 (m, 5H) , 1.4 –1.2 (m, 1H) , 1.2 –1.1 (m, 1H) , 0.9 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 0.9 (d, J = 2.0 Hz, 3H) . Compound 79-b: LCMS: 492.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.9 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.8 (dq, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H) , 7.5 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.1 –5.0 (m, 1H) , 4.2 (q, J = 7.5 Hz, 1H) , 3.6 –3.4 (m, 2H) , 2.7 –2.4 (m, 4H) , 2.2 –2.1 (m, 1H) , 2.0 –1.9 (m, 5H) , 1.7 –1.5 (m, 5H) , 1.3 –1.2 (m, 1H) , 1.2 –1.1 (m, 1H) , 0.9 (d, J = 2.2 Hz, 3H) , 0.9 (d, J = 2.2 Hz, 3H) . Example 93:

[0314] To a solution of 25-4 (5 g, 22.30 mmol) in Acetonitrile (50 mL) was added phosphorus oxybromide (14.70 g, 51.3 mmol) , the reaction mixture was stirred at 80℃ for 48 hours under N2 atmosphere. After standard work-up procedure, Compound 93-1 (3.95 g, 61.7 %yield) was obtained. LCMS: 286.9 / 288.9 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (s, 1H) , 4.93 –4.85 (m, 1H) , 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.13 –2.04 (m, 2H) , 1.95 –1.87 (m, 2H) , 1.86 –1.78 (m, 2H) , 1.70 –1.62 (m, 2H) , 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0315] To a solution of Compound 93-1 (3.95 g, 13.76 mmol) in Water (30 mL) and EtOH (30 mL) was added NaOH (2.75 g, 68.8 mmol) , the reaction was stirred at 80℃ for 3 hours. The reaction mixture was quenched by addition HCl (1N, 40 mL) and extracted with EtOAc (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude Compound 93-2 (3.5 g, 98 %yield) . LCMS: 258.7 / 260.7 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (s, 1H) , 4.93 –4.83 (m, 1H) , 2.11 –2.02 (m, 2H) , 1.95 –1.88 (m, 2H) , 1.87 –1.80 (m, 2H) , 1.69 –1.60 (m, 2H) .

[0316] To a solution of 79-4 (4 g, 14.86 mmol) in DCE (50 mL) was added 2, 2-dimethoxyacetaldehyde (1 g, 9.61 mmol) , the mixture was stirred at 25℃ for 0.5 hr. Then STAB (10.18 g, 48.0 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 25℃ overnight. After standard work-up procedure, Compound 93-3 (1.8 g, 61.8 %yield) was obtained. LCMS: 304.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.60 (s, 1H) , 3.54 –3.33 (m, 6H) , 3.09 –2.97 (m, 1H) , 2.94 –2.81 (m, 1H) , 2.80 –2.70 (m, 1H) , 2.55 –2.37 (m, 2H) , 1.66 –1.49 (m, 3H) , 1.48 –1.42 (m, 9H) , 1.25 –1.16 (m, 2H) , 0.88 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H) .

[0317] To a solution of Compound 93-3 (0.8 g, 3.09 mmol) and DIEA (1.618 ml, 9.26 mmol) in DMF (10 mL) was added HATU (1.761 g, 4.63 mmol) and Compound 93-2 (1.031 g, 3.40 mmol) , the reaction mixture was stirred at 25℃ for 15 h. After standard work-up procedure, Compound 93-4 (1.2 g, 71.4 %yield) was obtained. LCMS: 510.4 / 512.4 [M-tBu+Na] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.68 (s, 1H) , 5.00 –4.85 (m, 2H) , 4.59 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 3.28 –3.25 (m, 2H) , 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 2.75 –2.59 (m, 1H) , 2.45 –2.38 (m, 1H) , 2.16 –2.01 (m, 3H) , 1.96 –1.73 (m, 6H) , 1.63 (d, J = 18.8 Hz, 3H) , 1.48 –1.40 (m, 2H) , 1.35 –1.22 (m, 9H) , 1.18 –1.04 (m, 3H) , 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 6H) .

[0318] To a solution of Compound 93-4 (1.2 g, 2.204 mmol) in Toluene (20 mL) was added TsOH (0.419 g, 2.204 mmol) , the reaction mixture was stirred at 110℃ overnight. Then MeOH (20.00 mL) was added and the resulting mixture was stirred at 110℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to obtain Compound 93-5 (360 mg, 37.3 %yield) . LCMS: 438.0 / 440.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 5.10 –5.01 (m, 1H) , 3.51 (s, 3H) , 2.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.21 –2.11 (m, 2H) , 2.06 –1.97 (m, 2H) , 1.92 –1.84 (m, 2H) , 1.78 –1.65 (m, 4H) , 1.53 –1.42 (m, 1H) , 1.12 –1.02 (m, 1H) , 0.89 –0.81 (m, 1H) , 0.78 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H) .

[0319] To a solution of (2- (trifluoromethyl) phenyl) boronic acid (442 mg, 2.327 mmol) and Compound 93-5 (340 mg, 0.776 mmol) in dioxane (4 mL) and Water (0.4 mL) was added K2CO3 (214 mg, 1.551 mmol) and Pd(dtbpf) Cl2 (50.1 mg, 0.078 mmol) , the reaction mixture was stirred at 100℃ overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to obtain crude Compound 93-6, which was used into the next step without further purification. LCMS: 504.0 [M+H] +;

[0320] To a solution of Compound 93-6 (25 mg, 0.050 mmol) in MeOH (2 mL) and Water (2 mL) was added LiOH (5.94 mg, 0.248 mmol) , the reaction was stirred at 25℃ for 2 hr. The reaction mixture was partitioned between HCl (1N, 3 mL) and EtOAc (6 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters3767QDA) Column: XBridge C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.1%NH4HCO3 / H2O, B: ACN ; flow rate: 20 mL / min; gradient: 36-50%; Retention Time: 8.3-9.9 min of 17min) to afford compound 93-a. LCMS: 490.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.89 –7.79 (m, 2H) , 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.23 (m, 1H) , 4.39 –4.28 (m, 1H) , 2.67 (m, 2H) , 2.09 –2.03 (m, 1H) , 2.01 –1.94 (m, 2H) , 1.93 –1.84 (m, 3H) , 1.77 –1.67 (m, 2H) , 1.59 –1.45 (m, 3H) , 1.13 –1.02 (m, 1H) , 0.93 –0.83 (m, 1H) , 0.83 –0.77 (m, 6H) . Example 94:

[0321] To a solution of Compound 93-6 (200 mg, 0.397 mmol) in Acetonitrile (3 mL) was added NBS (113 mg, 0.635 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 3 hrs. After standard work-up procedure, Compound 94-1 (200 mg, 82 %yield) was obtained. The crude product was used for next step without further purification. LCMS: 582.4 / 584.4 [M+H] +;

[0322] A solution of Compound 94-1 (70 mg, 0.120 mmol) and lithium hydroxide (11.51 mg, 0.481 mmol) in THF (1 mL)  / Water (0.2mL) was stirred at 25℃ for 2 hr. The pH was adjusted to around 5-6 by progressively adding 2 M HCl. The mixture was extracted with DCM (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 3767 / QDA Column: Sunfire C18, 19*150mm, 5 um; Mobile Phase A: 0.1%FA / H2O, B: ACN ; flow rate: 20mL / min; gradient: 66-76%Retention Time: 10.9-11.5 min of 18 min) to give the title compound. LCMS: 568.2 / 570.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 –7.93 (m, 1H) , 7.84 (t, J = 3.2 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 5.31 –5.03 (m, 1H) , 4.40 –4.25 (m, 1H) , 2.74 (s, 2H) , 2.22 –2.11 (m, 1H) , 1.98 –1.84 (m, 5H) , 1.81 –1.67 (m, 2H) , 1.60 –1.45 (m, 3H) , 1.16 –1.06 (m, 1H) , 0.97 –0.87 (m, 1H) , 0.84 –0.75 (m, 6H) . Example 95:

[0323] To a solution of Compound 94-1 (60 mg, 0.103 mmol) and methylboronic acid (18.50 mg, 0.309 mmol) in dioxane (1 mL) and Water (0.1 mL) was added K2CO3 (28.5 mg, 0.206 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (6.65 mg, 10.30 μmol) , the mixture was stirred at 100℃ for overnight. After standard work-up procedure, Compound 95-1 (26 mg, 48.8 %yield) . LCMS: 518.0 [M+H] +;

[0324] To a solution of Compound 95-1 (26 mg, 0.050 mmol) in MeOH (1 mL) and Water (1 mL) was added LiOH (6.01 mg, 0.251 mmol) , the reaction was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was partitioned between saturated aqueous solution of HCl (1 mL, 1 N) and EtOAc (5 mL) . The organic phase was separated, washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters2767QDA) Column: XBridge C18, 19*250mm, 10 um; Mobile Phase A: 0.1%NH4HCO3 / H2O, B: ACN ; flow rate: 20mL / min; gradient: 39-45%; Retention Time: 8-9 min of 16 min) to afford 95-a. LCMS: 504.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.98 –7.91 (m, 1H) , 7.83 –7.77 (m, 2H) , 7.61 –7.56 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.78 –4.76 (m, 1H) , 2.79 –2.66 (m, 2H) , 2.42 –2.32 (m, 1H) , 2.05 –1.94 (m, 5H) , 1.91 –1.79 (m, 2H) , 1.65 (s, 3H) , 1.60 –1.53 (m, 2H) , 1.33 –1.14 (m, 3H) , 1.05 –0.94 (m, 1H) , 0.85 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 6H) . Example 98-c and 98-d:

[0325] To a solution of 5-methylpicolinaldehyde (9 g, 74.3 mmol) in DCM (90 mL) was added (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (9.00 g, 74.3 mmol) and Cs2CO3 (48.4 g, 149 mmol) , and the mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was diluted with water 100 mL and extracted with DCM (150 mL *3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 98-1 (10.1 g, 60.6 %yield) . LCMS: 225.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.19 (s, 9H) .

[0326] To a solution of Compound 98-1 (5 g, 22.29 mmol) in THF (50 mL) was added ethyl 2-bromoacetate (7.44 g, 44.6 mmol) , copper (I) chloride (0.221 g, 2.229 mmol) and zinc (2.91 g, 44.6 mmol) , then the mixture was heated to 60℃ for 4 hrs under N2 atmosphere. After standard work-up procedure, Compound 98-2 (4.2 g, 60.3 %yield) was obtained. LCMS: 313.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.82 –5.74 (m, 1H) , 4.69 (td, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H) , 4.08 –3.98 (m, 2H) , 2.98 –2.91 (m, 1H) , 2.68 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H) , 2.27 (d, J = 4.6 Hz, 3H) , 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.09 (s, 9H) .

[0327] A solution of Compound 98-2 (1.5 g, 4.80 mmol) in HCl / 1, 4 dioxane (15 mL, 60.0 mmol) was stirred at 25℃ for 1 hr. The crude product was triturated with EtOAc at 25℃ for 20 min. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the crude Compound 98-3 (1.17 g, 100 %yield) . The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 209.2 [M+H] +;

[0328] According to the procedures described in example 25, compound 98-4 was obtained. LCMS: 541.5 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H) , 7.93 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H) , 7.86 –7.72 (m, 2H) , 7.64 –7.56 (m, 1H) , 7.53 –7.46 (m, 1H) , 7.31 –7.21 (m, 1H) , 6.30 –6.15 (m, 1H) , 4.16 –4.06 (m, 1H) , 4.06 –3.98 (m, 2H) , 3.31 –3.22 (m, 1H) , 3.13 –3.03 (m, 1H) , 2.93 –2.78 (m, 1H) , 2.44 –2.27 (m, 2H) , 2.26 (d, J =1.6 Hz, 3H) , 2.05 –1.92 (m, 1H) , 1.92 –1.74 (m, 5H) , 1.57 –1.41 (m, 2H) , 1.16 –1.04 (m, 3H) .

[0329] To a solution of Compound 98-4 (100 mg, 0.185 mmol) ) in MeOH (2 mL) and water (0.4 mL) was added LiOH (17.72 mg, 0.740 mmol) , then the mixture was heated to 40℃ for 1 hr. The mixture was adjusted to pH 5 with HCl (1 M) . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was partitioned between water (10 mL) and EtOAc (10 mL) . The organic phase was separated, washed with EtOAc (10 mL*2) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 3767 / QDA Column: Waters Sunfire C18, 19*150mm, 5um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN; flow rate: 20ml / min; gradient: 43-43%Retention Time: 7.0-8.0 and 8.0-9.0min of 16 min) to afford 98-c as the first peak and 98-d as the second peak, the two compound have different axial chirality. 98-c, LCMS: 513.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J = 7.6, 0.5 Hz, 1H) , 7.85 –7.72 (m, 2H) , 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.14 –4.09 (m, 1H) , 3.46 –3.37 (m, 1H) , 3.29 –3.19 (m, 1H) , 3.17 –3.09 (m, 1H) , 2.85 –2.77 (m, 1H) , 2.45 –2.38 (m, 1H) , 2.35 –2.29 (m, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 2.07 –1.93 (m, 1H) , 1.89 –1.75 (m, 5H) , 1.56 –1.42 (m, 2H) . 98-d, LCMS: 513.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.86 –7.73 (m, 2H) , 7.64 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.12 (ddd, J = 10.4, 4.4, 1.7 Hz, 1H) , 3.50 –3.41 (m, 1H) , 3.24 (dd, J = 15.8, 8.2 Hz, 1H) , 3.14 –3.07 (m, 1H) , 2.80 –2.73 (m, 1H) , 2.41 –2.32 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.27 –2.21 (m, 1H) , 2.05 –1.94 (m, 1H) , 1.91 –1.75 (m, 5H) , 1.61 –1.40 (m, 2H) . Example 111:

[0330] To a solution of 1- (2-fluoro-6- (trifluoromethyl) phenyl) ethan-1-one (500 mg, 2.426 mmol) and diethyl oxalate (354 mg, 2.426 mmol) in EtOH (5 mL) was added 20%EtONa / EtOH (0.908 g) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hr. then the mixture was poured into H2O (20 mL) , extracted with EtOAc (20*2 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 111-1 (300 mg, 40.4 %yield) . LCMS: 307.0 [M+H] +;

[0331] A mixture of Compound 111-1 (300 mg, 0.980 mmol) and cyclopentylhydrazine hydrochloride (134 mg, 0.980 mmol) in EtOH (5 mL) was added AcOH (0.056 mL, 0.980 mmol) , Then the mixture was stirred at 90℃ for 16 hrs. After standard work-up procedure, Compound 111-2 (300 mg, 83 %yield) was obtained. LCMS: 371.0 [M+H] +;

[0332] To a solution of Compound 111-2 (240 mg, 0.648 mmol) in MeOH (3 mL) and Water (0.3 mL) was added LiOH (78 mg, 3.24 mmol) , the reaction was stirred at 25℃ for 2 hr. The mixture was quenched with HCl (2moL / L) until pH to 3-4 and extracted with DCM (20 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude Compound 111-3. LCMS: 343.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H) , 8.08 –7.51 (m, 3H) , 6.78 (s, 1H) , 4.34 –4.09 (m, 1H) , 2.05 –1.77 (m, 6H) , 1.50 (m, 2H) .

[0333] To a solution of Compound 111-3 (300 mg, 0.876 mmol) in DMF (5 mL) was added 93-3 (266 mg, 0.876 mmol) , HATU (433 mg, 1.139 mmol) and DIEA (0.459 mL, 2.63 mmol) at 25℃ under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 12 hr. After standard work-up procedure, Compound 111-4 (318 mg, 57.8 %yield) . LCMS: 627.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 –7.75 (m, 3H) , 6.64 –6.57 (m, 1H) , 5.36 –5.08 (m, 1H) , 4.68 –4.58 (m, 1H) , 4.28 –4.20 (m, 1H) , 3.33 –3.27 (m, 6H) , 3.24 –3.18 (m, 2H) , 2.83 –2.52 (m, 2H) , 2.00 –1.77 (m, 7H) , 1.63 –1.45 (m, 4H) , 1.38 (s, 3H) , 1.29 (d, J = 3.6 Hz, 6H) , 1.20 –1.06 (m, 2H) , 0.87 –0.79 (m, 6H) .

[0334] To a solution of Compound 111-4 (318 mg, 0.507 mmol) in Toluene (10 mL) was added PTSOH (96 mg, 0.507 mmol) , the reaction was stirred at 110℃ for 12 hours. The reaction mixture was quenched by addition MeOH 15 mL at 25℃, and then diluted with water 25 mL, and extracted with EtOAc 15 mL (15 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine 20 mL, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford mixture 111-5 (52 mg, 19.68 %yield) . LCMS: 522.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMS O-d6) δ 7.92 –7.82 (m, 3H) , 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.20 (m, 1H) , 4.46 –4.35 (m, 1H) , 3.61 –3.49 (m, 3H) , 2.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.09 –1.99 (m, 2H) , 1.93 –1.87 (m, 3H) , 1.78 –1.65 (m, 2H) , 1.61 –1.44 (m, 4H) , 1.13 –1.06 (m, 1H) , 0.87 (m, 1H) , 0.82 –0.78 (m, 6H) . The mixture 111-5 was further separated by SFC (System: Waters SFC 150; column :  AD, 250*30 mm 10 um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B: IPA (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow rate 120 mL / min; Gradient: isocratic 20%B; column Temperature (RT) ; wave Length; Preparation of sample solution about 14 mLMeOH; Injection volume: 0.5 mL; Cycle time: 4 minutes) to afford the desired chiral pure 111-5 as the second peak.

[0335] To a solution of Compound 111-5 (40 mg, 0.077 mmol) in MeOH (5 mL) and Water (1.000 mL) was added LiOH (7.35 mg, 0.307 mmol) and the mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The pH was adjusted to around 3-4 by progressively adding HCl (1 M) . The filtrate was diluted with water 10 mL and EtOAc (12 mL*2) . The organic layer was separated and washed with water and brine, dried over MgSO4, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure. The reaction was purified by prep-HPLC (Waters 2767 / QDA Column: Boston Green ODS, 30*150mm, 5 um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN; flow rate: 30 mL / min; gradient: 63-73%Retention Time: 8.3-9min of 19 min) to afford the title compound. LCMS: 508.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.89 –7.80 (m, 2H) , 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.49 –5.26 (m, 1H) , 4.48 –4.39 (m, 1H) , 2.91 –2.77 (m, 2H) , 2.29 –2.17 (m, 1H) , 2.12 –1.97 (m, 5H) , 1.93 –1.81 (m, 2H) , 1.70 –1.50 (m, 3H) , 1.28 –1.18 (m, 1H) , 1.06 –0.96 (m, 1H) , 0.87 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 6H) . Example 117:

[0336] To a solution of LDA (1.892 g, 17.66 mmol) in THF (30 mL) was dropwise added 79-3 (3.617 g, 8.83 mmol) in THF (5 mL) at -78℃ over 5 min. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 30 min, and then MeI (1.104 mL, 17.66 mmol) , HMPA (3.07 mL, 17.66 mmol) was added dropwise at -78℃. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 12 h. After a standard work-up procedure, Compound 117-1 (3.51 g, 94 %yield) was obtained. The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 424.4 [M+H] +;

[0337] To a solution of Compound 117-1 (3.51 g, 8.29 mmol) in THF (40 mL) was added Pd / C (0.35 g, 0.329 mmol) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (2 MPa) at 50℃ for 16 h. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give the crude Compound 117-2 (2.0 g, 105 %yield) . The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 230.2 [M+H] +;

[0338] With 117-2 as the substrate and according to the similar procedure described in example 37, compound 117-3 was obtained as a mixture of diastereoisomers. This mixture was further purified by flash silica gel chromatography (ISCO@; 12 g SepaFlash@Silica Flash Column, Eluent of 0-70%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @12 mL / min) to afford 117-3a as the first peak and 117-3b as the second peak. LCMS: 606.4 [M+H] +;

[0339] To a solution of Compound 117-3b (215 mg, 0.355 mmol) in Toluene (4 mL) and TFA (0.3 mL) was stirred at 60℃ for 1 h. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Gilson GX-281column: Agilent pursuit C18 21.2 *250mm*10um; mobile phase A: 0.05%TFA / H2O, B:ACN : flow rate: 20mL / min; gradient: 70-80%Retention Time: 9.3-9.9 min of 18 min) to afford the title compound. LCMS: 504.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.02 –7.89 (m, 1H) , 7.86 –7.71 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.15 –6.85 (m, 1H) , 6.34 –5.99 (m, 1H) , 5.50 –5.21 (m, 1H) , 4.39 (p, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.03 –2.69 (m, 1H) , 2.33 –2.18 (m, 1H) , 2.13 –1.95 (m, 5H) , 1.94 –1.84 (m, 1H) , 1.82 –1.67 (m, 1H) , 1.65 –1.50 (m, 3H) , 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.16 (ddt, J = 16.4, 11.2, 5.8 Hz, 1H) , 0.96 –0.88 (m, 1H) , 0.87 –0.80 (m, 6H) . Example 118:

[0340] To a solution of cyclobutanecarbaldehyde (20 g, 238 mmol) in toluene (200 mL) was added 2, 2-dimethyl-1, 3-dioxane-4, 6-dione (36.0 g, 250 mmol) , followed by piperidine (2.354 mL, 23.78 mmol) and AcOH (1.361 mL, 23.78 mmol) , the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After a standard work-up procedure, Compound 118-1 (28 g, 56.0 %yield) was obtained. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J =9.7 Hz, 1H) , 4.37 –4.22 (m, 1H) , 2.46 –2.37 (m, 2H) , 2.12 –1.98 (m, 4H) , 1.72 (s, 6H) .

[0341] To a solution of Compound 118-1 (14 g, 66.6 mmol) and AcOH (3.81 mL, 66.6 mmol) in DCM (100 mL) was added NaBH4 (10.08 g, 266 mmol) at 0℃. The mixture reaction was stirred at 0℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of NH4Cl and then diluted with water (300 mL) and extracted with DCM (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give Compound 118-2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.48 –2.41 (m, 1H) , 2.04 –1.92 (m, 4H) , 1.78 –1.61 (m, 10H) .

[0342] To a solution of Compound 118-2 (12.3 g, 58.0 mmol) in THF (120 mL) was added TEA (16.16 mL, 116 mmol) and Phenylsilane (18.81 g, 174 mmol) , the reaction was stirred at 0℃ for 2 hr. The reaction mixture was quenched by addition of H2O (150 mL) and extracted with EtOAc (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give Compound 118-3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (t, J = 1.7 Hz, 1H) , 2.31 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 2H) , 2.20 (dq, J = 15.7, 7.9 Hz, 1H) , 2.01 –1.94 (m, 2H) , 1.83 –1.74 (m, 2H) , 1.64 –1.52 (m, 4H) .

[0343] To a solution of tert-butyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (7.29 g, 28.9 mmol) in THF (100 mL) was added nBuLi (11.55 mL, 28.9 mmol) at -78℃ under N2 atmosphere, the mixture was stirred at -78℃ for 30 min. Then Compound 118-3 (2.7 g, 24.07 mmol) was added, the mixture was stirred at -78℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched by addition of NH4Cl. After a standard work-up procedure, Compound 118-4 was obtained. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (dt, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H) , 5.71 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H) , 2.32 –2.22 (m, 1H) , 2.09 –1.99 (m, 4H) , 1.87 –1.76 (m, 2H) , 1.60 –1.51 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) .

[0344] To a solution of (S) -N-benzyl-1-phenylethan-1-amine (1.437 g, 6.80 mmol) in THF (15 mL) was added nBuLi (3.46 mL, 8.65 mmol) at -78℃ and the reaction was stirred at -78℃ for 0.5 hour, then Compound 118-4 (1.3 g, 6.18 mmol) was added dropwise, and the reaction was stirred at -78℃ for 2 hours. The reaction was quenched by saturated aqueous solution of NH4Cl. After a standard work-up procedure, Compound 118-5 (73 mg, 2.80 %yield) was obtained. LCMS: 422.6 [M+H] +;

[0345] To a solution of Compound 118-5 (180 mg, 0.427 mmol) in MeOH (5 mL) and DCM (1.000 mL) was added Pd / C (37.9 mg, 0.213 mmol) under N2 atmosphere. The suspension was degassed and purged with H2 for 3 times. The mixture was stirred under H2 (30 Psi) at 50℃ for 12 hr. The mixture was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to give the crude product 118-6 (95 mg, 98 %yield) . The crude product was used into the next step without further purification. LCMS: 228.2 [M+H] +;

[0346] According to the procedure described in example 37, Compound 118 was synthesized with 118-6 as the substrate. LCMS: 502.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.86 –7.76 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.46 –5.27 (m, 1H) , 4.46 –4.36 (m, 1H) , 2.87 –2.75 (m, 2H) , 2.33 –2.23 (m, 2H) , 2.09 –1.95 (m, 7H) , 1.88 –1.72 (m, 4H) , 1.65 –1.49 (m, 4H) , 1.42 –1.33 (m, 1H) , 1.24 –1.12 (m, 1H) . Example 123:

[0347] To a solution of 37-2 (6 g, 17.03 mmol) in AcOH (60 mL) was added NBS (6.06 g, 34.1 mmol) , the reaction was stirred at 80℃ for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with DCM (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to give Compound 123-1 (6.7 g, 91 %yield) . LCMS: 430.8 / 432.8 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 –7.84 (m, 1H) , 7.73 –7.65 (m, 2H) , 7.32 –7.28 (m, 1H) , 4.49 –4.39 (m, 2H) , 4.18 –4.08 (m, 1H) , 2.38 –2.27 (m, 1H) , 1.97 –1.77 (m, 5H) , 1.58 –1.46 (m, 2H) , 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0348] To a solution of Compound 123-1 (5 g, 11.59 mmol) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (1.628 g, 2.319 mmol) in DMF (50 mL) was added tributyl (1-ethoxyvinyl) stannane (8.37 g, 23.19 mmol) , the reaction was stirred at 100℃ for 16 hours under N2 atmosphere. After a standard work-up procedure, Compound 123-2 (4.9 g, 40.0 %yield) was obtained. LCMS: 423.0 [M+H] +;

[0349] To a solution of Compound 123-2 (4.9 g, 11.60 mmol) in THF (20 mL) was added HCl (10 mL, 20.00 mmol) , the reaction was stirred at 20℃ for 12 hours. After a standard work-up procedure, Compound 123-3 (1.9 g, 41.5 %yield) was obtained. LCMS: 395.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.67 (dq, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.51 –4.40 (m, 2H) , 4.06 (p, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.00 –1.83 (m, 5H) , 1.64 –1.57 (m, 2H) , 1.56 –1.46 (m, 2H) , 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0350] To a solution of (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (5.91 g, 17.24 mmol) in THF (40 mL) was added KOtBu (17.24 mL, 17.24 mmol) under N2 atmosphere at 0℃, the Compound 123-3 (1.7 g, 4.31 mmol) was added after 20 min, the reaction was stirred at 70℃ for 2 hours. After a standard work-up procedure, Compound 123-4 (1.7 g, 93 %yield) was obtained. LCMS: 423.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.84 –7.71 (m, 2H) , 7.51 (dd, J = 55.5, 7.4 Hz, 1H) , 5.82 –5.73 (m, 1H) , 4.25 (p, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.11 –4.03 (m, 1H) , 3.26 (d, J = 39.1 Hz, 3H) , 2.11 –2.00 (m, 1H) , 1.89 –1.72 (m, 5H) , 1.59 –1.45 (m, 5H) , 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0351] To a solution of Compound 123-4 (1.5 g, 3.55 mmol) in THF (20 mL) was added 6M hydrogen chloride (15 mL) and the mixture was stirred at 25℃ for 16 hr. After a standard work-up procedure, Compound 123-5 (1 g, 69.0 %yield) was obtained. LCMS: 409.0 [M+H] +.

[0352] To a solution of Compound 123-5 (1 g, 2.448 mmol) in DCM (20 mL) was added 98-3 (0.719 g, 2.94 mmol) at 25℃. The mixture was stirred at this temperature for 1 hr, and then to the mixture was added sodium triacetoxyborohydride (1.557 g, 7.35 mmol) . The reaction was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) , and extracted with DCM (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 123-6 (900 mg, 61.2 %yield) . LCMS: 601.2 [M+H] +;

[0353] To a solution of Compound 123-6 (800 mg, 1.332 mmol) in Toluene (20 mL) was added Trimethylaluminium (1.332 mL, 2.66 mmol) . The reaction was stirred at 55℃ for 0.5h. Then the mixture was heated to 110℃ and stirred at 110℃ for 1.5h. Then after a standard work-up procedure, Compound 123-7 (300 mg, 40.6 %yield) was obtained as a mixture. This mixture was purified by SFC (System: Waters SFC 150; column :  AD, 250*30 mm 10 um; Mobile phase A: Supercritical CO2, Mobile phase B:ETOH (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow rate 120 mL / min; Gradient: isocratic 12%B; column Temperature (RT) ; Injection volume: 2.0 mL; Cycle time: 6.7 minutes) to afford chiral pure 123-7b as the second peak. LCMS: 555.0 [M+H] +;

[0354] A mixture of 123-7b (30 mg, 0.054 mmol) in 12 M HCl (5 mL, 60.0 mmol) was stirred at 25℃ for 16 hrs. The mixture was extracted with DCM (10 mL*2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified byprep-HPLC (Waters 3767 Column: Waters Sunfire C18, 19*250mm, 10um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H2O, B: ACN ; flow rate: 20mL / min; gradient: 47-52%Retention Time: 8.5-10.3 min of 19 min) to give the product. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.43 (s, 1H) , 7.88 (dd, J = 27.8, 7.4 Hz, 2H) , 7.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.21 –4.10 (m, 1H) , 3.67 –3.60 (m, 1H) , 3.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.19 –3.06 (m, 2H) , 2.96 –2.86 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 2.20 –2.10 (m, 1H) , 1.99 –1.86 (m, 5H) , 1.64 –1.53 (m, 2H) , 0.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . Example 133:

[0355] To a solution of 1- (2-bromo-6-fluorophenyl) ethan-1-one (10 g, 46.1 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) and water (20 mL) was added cyclopropylboronic acid (7.92 g, 92 mmol) , K2CO3 (12.74 g, 92 mmol) and Pd(dtbpf) Cl2 (1.488 g, 2.304 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 5 hr under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water 150 mL and extracted with DCM (150 mL *3) . The combined organic layers washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 133-1 (3.3 g, 40.2 %yield) . LCMS: 179.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 –7.19 (m, 1H) , 6.89 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 2.59 (d, J = 2.0 Hz, 3H) , 2.00 (dq, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H) , 1.00 –0.91 (m, 2H) , 0.71 –0.63 (m, 2H) .

[0356] A mixture of Compound 133-1 (2.71 g, 18.52 mmol) in sodium ethoxide / ethanol (6.93 g, 20.37 mmol) was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was diluted with water 80 mL and extracted with DCM (80 mL *3) . The combined organic layers dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 133-2 (3.75 g, 72.8 %yield) . LCMS: 279.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.50 (s, 1H) , 7.32 (td, J = 8.1, 6.0 Hz, 1H) , 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.10 (m, 1H) , 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.06 –0.92 (m, 2H) , 0.78 –0.63 (m, 2H) .

[0357] To a solution of Compound 133-2 (3.75 g, 13.48 mmol) in Ethanol (40 mL) was added cyclopentylhydrazine hydrochloride (2.76 g, 20.21 mmol) and AcOH (0.771 mL, 13.48 mmol) . The mixture was stirred at 90℃ for 12 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water 100 mL and extracted with DCM (100 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography to afford Compound 133-3 (4.1 g, 89 %yield) . LCMS: 343.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 –7.31 (m, 1H) , 6.99 –6.92 (m, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.47 –4.36 (m, 2H) , 4.35 –4.24 (m, 1H) , 2.25 –2.07 (m, 2H) , 2.06 –1.86 (m, 4H) , 1.59 –1.50 (m, 3H) , 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 –0.80 (m, 2H) , 0.77 –0.59 (m, 2H) .

[0358] To a solution of 133-3 (3.3 g, 9.64 mmol) in AcOH (40 ml) was added NBS (3.43 g, 19.27 mmol) , the reaction mixture was stirred at 80℃ for 2 hr. After a standard work-up procedure, Compound 133-4 (3.5 g, 86 %yield) was obtained. LCMS: 421.0 / 423.0 [M+H] +;

[0359] To a solution of 133-4 (3.76 g, 18.99 mmol) in dioxane (40 ml)  / Water (4 ml) were added (E) -2- (2-ethoxyvinyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane, potassium carbonate (2.62 g, 18.99 mmol) and Xphos Pd G3 (0.804 g, 0.949 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 1 hr under N2. (384 mg, 0.999 mmol) Compound 133-5 (3 g, 77 %yield) was obtained. LCMS: 413.2 [M+H] +;

[0360] To a solution of 133-5 (1 g, 2.374 mmol) in MeOH (10 ml) and Water (2.000 ml) was added LiOH (0.284 g, 11.87 mmol) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hr. The residue was diluted with H2O 10 mL, extracted with DCM (10 mL *3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 133-6 (0.888 g, 97 %yield) . LCMS: 384.4 [M+H] +;

[0361] To a solution of 133-6 (285 mg, 0.999 mmol) in DMF (10 ml) was added ethyl 3-amino-3- (5-fluoropyridin-2-yl) propanoate (384 mg, 0.999 mmol, which was synthesized according to a similar procedure with 98-3) , HATU (456 mg, 1.199 mmol) and DIEA (0.523 ml, 3.00 mmol) at 25℃. After addition, the mixture was stirred at this temperature for 2 hr. (384 mg, 0.999 mmol) , Compound 133-7 (368 mg, 63.7 %yield) . LCMS: 578.7 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H) , 7.42 –7.30 (m, 2H) , 6.97 (td, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 6.22 (dd, J = 13.3, 1.0 Hz, 1H) , 5.78 –5.63 (m, 1H) , 4.17 –4.05 (m, 3H) , 3.80 –3.68 (m, 2H) , 3.25 –3.15 (m, 1H) , 3.02 (ddd, J = 16.1, 7.0, 1.3 Hz, 1H) , 2.19 –2.07 (m, 1H) , 1.97 –1.78 (m, 5H) , 1.63 –1.46 (m, 3H) , 1.20 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 6H) , 0.92 –0.71 (m, 3H) , 0.64 –0.52 (m, 1H) .

[0362] To a solution of 133-7 (318 mg, 0.550 mmol) in toluene (5 ml) was added TFA (0.5 mL) , and then mixture was stirred at 60℃ for 3 hr under N2 atmosphere. The organic phase was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography. The crude product was further purified by prep-SFC (System: Waters SFC 150; column :  AD 250*30 mm 10 μm;Mobile phase A: Supercritical CO2, , Mobile phase B: IPA (+0.1%7.0mol / l Ammonia in MEOH) ; Flow rate 140 mL / min; wave Length: 214 nm; Injection volume: 1 mL; Cycle time: 5 min to afford 133-8a (the first peak) . LCMS: 532.6 [M+H] +;

[0363] A mixture of 133-8a (97 mg, 0.182 mmol) in HCl (5 mL, 20.00 mmol) was stirred at 25℃ for 16 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (Waters 3767 / QDAColumn: Boston C18, 30*150mm, 5um; Mobile Phase A: 0.05%TFA / H...

Claims

1.A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: Ring A is monocyclic heterocycloalkyl, monocyclic heteroaryl, bicyclic heterocycloalkyl, bicyclic aryl, bicyclic heteroaryl, tricyclic heterocycloalkyl, tricyclic aryl, or tricyclic heteroaryl;R1 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11;R2 is C1-C6alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21;each of R11 and R21 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;or one of R11 and one of R21 together with the atoms to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;R3 is hydrogen, L2-R4, halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -NRbS (=O) Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, or -P (=O) (Rb) 2;L2 is absent, -O-, -S-, -NRb-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -S (=O) 2NRb-, -S (=O) NRb-, -NRcS (=O) 2NRb-, -NRcS (=O) NRb-, -S (=O) (=NRb) -, -NRbC (=O) NRc-, -NRbC (=O) -, -NRbC (=O) O-, -NRbS (=O) 2-, -NRbS (=O) -, -N=S (=O) (Rb) -, -C (=O) -, -C (=O) O-, -C (=O) NRc-, or -P (=O) (Rb) -, C1-C6 alkylene, C2-C6alkenylene, C2-C6alkynylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more R;R4 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -NRbS (=O) Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a;each R4a is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -NRbS (=O) Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;or one of R11 together with one of R21 form a linking moiety L3 connecting R1 and R2;or one of R11 together with a substituent on R4 form a linking moiety L3 connecting R1 and R4;or one of R21 together with a substituent on R4 form a linking moiety L3 connecting R2 and R4;L3 is absent or a linear C1-20 bivalent hydrocarbon chain optionally substituted with one or more Ry, wherein one or more methylene units of the chain are optionally and independently replaced by cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -C (RL) =C (RL) -, -O-, -S-, -N (RL) -, -C (=O) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -N (RL) C (=O) -, -C (=O) N (RL) -, -N (RL) S (=O) 2-, or -S (=O) 2N (RL) -;each RL is independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl;each Ry is independently halogen, oxo, cyano, nitro, -ORy1, -OC (=O) Ry1, -OC (=O) ORy1, -OC (=O) N (Ry2) 2, -SRy1, -S (=O) Ry1, -S (=O) 2Ry1, -S (=O) 2N (Ry2) 2, -S (=O) (=NRy2) Ry1, -N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) N (Ry2) 2, -N (Ry2) C (=O) Ry1, -N (Ry2) C (=O) ORy1, -N (Ry2) S (=O) 2Ry1, -N=S (=O) (Ry1) 2, -C (=O) Ry1, -C (=O) ORy2, -C (=O) N (Ry2) 2, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more Ry3;each Ry1 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl, each optionally substituted with one or more Ry3;each Ry2 is independently hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -alkyl-cycloalkyl, or -alkyl-heterocycloalkyl, optionally substituted with one or more Ry3;or two Ry2 on the same atom are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more Ry3; andeach Ry3 is independently halogen, cyano, hydroxy, oxo, -SF5, -SH, -S (=O) -alkyl, -S (=O) 2-alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NH-alkyl, -S (=O) 2N (alkyl) 2, -S (=O) (=N-alkyl) (alkyl) , -NH2, -NH-alkyl, -N (alkyl) 2, -N=S (=O) (alkyl) 2, -C (=O) -alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) O-alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NH-alkyl, -C (=O) N (alkyl) 2, -P (=O) (alkyl) 2, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, heteroalkyl or cycloalkyl;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-cycloalkyl, -L1-heterocycloalkyl, -L1-aryl, or -L1-heteroaryl, each of which is independently is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;L1 is absent, C1-C6 alkylene, C2-C6alkenylene, C2-C6alkynylene or C1-C6heteroalkylene, each of which is optionally substituted with one or more R;each RA is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkylene-OH, -O-C1-C6alkylene-NH2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;or two RA together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R;each R is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -O-C1-C6alkylene-OH, -O-C1-C6alkylene-NH2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl;m1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is monocyclic 5-to 6-membered heterocycloalkyl, or monocyclic 5-to 6-membered heteroaryl.3.The compound of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is 4.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is bicyclic 8-to 12-membered heterocycloalkyl, bicyclic C7-12aryl, or bicyclic 8-to 12-membered heteroaryl.5.The compound of claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is 6. The compound of claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is  and R2 is partially saturated cycloalkyl or partially saturated heterocycloalkyl.7.The compound of claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is  and R3 is L2-R4, R4 is partially saturated cycloalkyl or partially saturated heterocycloalkyl.8.The compound of claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is  and one of R11 and one of R21 together with the atoms to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.9.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is tricyclic 9-to 16-membered heterocycloalkyl, tricyclic C13-16aryl, or tricyclic 9-to 16-membered heteroaryl.10.The compound of claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, Ring A is 11.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, one of R11 and one of R21 together with the atoms to which they attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.12.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein the compound is of Formula (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-5) , (I-6) , (I-7) , (I-8) , (I-9) , (I-10) , (I-11) , (I-12) , (I-13) , (I-14) , (I-15) , (I-16) , (I-17) , (I-18) , (I-18A) , (I-19) , (I-20) , (I-21) , (I-22) , (I-23) , or (I-24) : wherein: each of X1, X2, X3, X4, X5, X8, X9 and X10 is independently CRAA or N;each of X6, X7, X11 and X12 is independently C (RAA) 2, NRAA, O or S;each of X13 is independently CRAA or N;each of Ring B and Ring C is independently cycloalkyl or heterocycloalkyl;each of Ring D, Ring E and Ring F is independently cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;each RAA is independently hydrogen or RA;or two RAA together with the atom (s) to which they are attached form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, each of cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;n2 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;n3 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;n4 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;n5 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;n6 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;n7 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.13.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each RA is independently halogen, oxo, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.14.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each of Ring B and Ring C is independently C3-C8cycloalkyl or 3-to 8-membered heterocycloalkyl.15.The compound of claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each of Ring D, Ring E and Ring F is independently C3-C8cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl or 5-to 12-membered heteroaryl.16.The compound of any one of claims 1-12, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1 independently is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, -L1-C3-C7cycloalkyl, -L1-3-to 7-membered heterocycloalkyl, -L1-C6-12aryl, or -L1-5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11.17.The compound of any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1 is independently each of Y1, Y2, Y3, and Y4 is independently N or CR111a, and Y5 is N or CR111b, each R111a and R111b is independently hydrogen or R11.18.The compound of any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R1 is independently each R112a and R112b is independently hydrogen or R11.19.The compound of any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, R1 is 20.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,each R2 is independently C1-C6alkyl, C3-C12cycloalkyl, 3- to 12- membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21.21.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,each R2 is independently each of which is independently optionally substituted with one or more R21.22.The compound of any one of claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,each R2 is independently -CH3, 23.The compound of any one of claims 1-22 , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,L2 is -O-, -S-, -NRb-, -S (=O) -, -S (=O)2-, -S (=O)2NRb-,-S (=O) NRb-, -NRcS (=O)2NRb-, -NRcS (=O)NRb-, -S (=O)(=NRb) -, -NRbC (=O)NRc-, -NRbC (=O) -, -NRbC (=O)O-, -NRbS (=O)2-, -NRbS (=O) -, -N=S (=O)(Rb) -, -C (=O) -, -C (=O)O-, -C (=O)NRc-, or -P (=O)(Rb) -.24.The compound of any one of claims 1-23 , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,R4 is independently halogen, oxo, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O)Ra, -OC (=O)ORb, -OC (=O)NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O)Ra, -S (=O)2Ra, -S (=O)2NRcRd, -S (=O)(=NRb)Rb, -NRcRd, -NRbC (=O)NRcRd, -NRbC (=O)Ra, -NRbC (=O)ORb, -NRbS (=O)2Ra, -NRbS (=O)Ra,-N=S (=O)(Rb)2, -C (=O)Ra, -C (=O)ORb, -C (=O)NRcRd, -P (=O)(Rb)2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl,C2-C6alkynyl, -L1-C3-C12cycloalkyl, -L1-3- to 12- membered heterocycloalkyl, -L1-C6-12aryl, or -L1-5- to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R4a.25.The compound of any one of claims 1-23 , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof,each R3 is independently each R41independently is - (CH2)t1COOH, - (CH2)t1COO-heteroaryl, - (CH2)t1COO-aryl, - (CH2)t1COO-cycloalkyl, - (CH2)t1COO-heterocycloalkyl, - (CH2)t1CONH-heteroaryl, - (CH2)t1CONH-aryl, - (CH2)t1CONH-cycloalkyl, - (CH2)t1CONH-heterocycloalkyl, - (CH2)t1-heteroaryl, - (CH2)t1-aryl, - (CH2)t1-cycloalkyl, - (CH2)t1-heterocycloalkyl, wherein the CH2, NH, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionallysubstituted with one or more R, t1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, each R42 independently is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, - (CH2) t2-heteroaryl, - (CH2) t2-aryl, - (CH2) t2-cycloalkyl, - (CH2) t2-heterocycloalkyl, wherein the CH2, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more R, t2 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.26.The compound of any one of claims 1-23 , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R3 is independently each is optionally substituted with one or more R4a, each R410 independently is - (CH2) t1COOH, - (CH2) t1COO-heteroaryl, - (CH2) t1COO-aryl, - (CH2) t1COO-cycloalkyl, - (CH2) t1COO-heterocycloalkyl, - (CH2) t1CONH-heteroaryl, - (CH2) t1CONH-aryl, - (CH2) t1CONH-cycloalkyl, - (CH2) t1CONH-heterocycloalkyl, - (CH2) t1-heteroaryl, - (CH2) t1-aryl, - (CH2) t1-cycloalkyl, - (CH2) t1-heterocycloalkyl, wherein the CH2, NH, heteroaryl, aryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally substituted with one or more R, t1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6, R411 is hydrogen or R4a.27.The compound of any one of claims 1-23 , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each R3 is independently 28.The compound of any one of claims 1-27 , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, each RA is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C3-C6cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently substituted with one or more R.29.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, selected from a compound in table 1.30.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-29, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.31.A method for modulating APJ receptor activity, the method comprising contacting the APJ receptor with a compound as claimed in any one of claims 1-29.32.The method of claim 31, wherein the modulating comprises agonizing the APJ receptor.33.A method of treatment of a disease, disorder, or condition are featured, in a decrease in APJ receptor activity (e.g., repressed or impaired APJ receptor signaling; e.g., repressed or impaired apelin-APJ receptor signaling) or downregulation of endogenous apelin contributes to the pathology and / or symptoms and / or progression of the disease, disorder, or condition, the method comprising administering to the subject an effective amount of a compound as claimed in any one of claims 1-29.34.The method of claim 31, wherein the disease, disorder, or condition is pulmonary arterial hypertension ( “PAH” ) .35.The method of claim 31, wherein the disease, disorder, or condition is cardiovascular disease, e.g., coronary heart disease and heart failure.36.The method of claim 31, wherein the disease, disorder, or condition is a metabolic disorder, such as metabolic syndrome; diabetes (e.g., type 2 diabetes) ; obesity; obesity-related disorders; impaired glucose tolerance; muscular atrophy; and insulin resistance.37.The method of claim 36, wherein the metabolic disorder is overweight, obesity and a disease involving overweight or obesity as a symptom.38.The method of claim 36 or 37, further comprising administering one or more additional therapeutic agents.39.The method of claim 38, wherein the additional therapeutic agents is selected from glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist.40.The method of claim 39, wherein the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist is tirzepatide, semaglutide, liraglutide, dulaglutide, DR10624, ASC30, HDM1002, or DR10628.41.The method of claim 31, wherein the disease, disorder, or condition is sepsis, septic shock, renal failure, systemic hypertension, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) , and systemtic sclerosis.42.The method of claim 32, wherein the disease, disorder, or condition is coronary artery disease (CAD) , non-CAD atherosclerotic conditions, including peripheral vascular disease (PVD) , aortic atherosclerosis, and cerebral arteriosclerosis, diabetic retinopathy, ischemia-reperfusion injury, emphysema, radiation-induced organ and tissue injury, corpus luteum regression, scleroderma, systemic sclerosis, and diseases of immune dysregulation.43.The method of claim 32, wherein the disease, disorder, or condition is fibrosis.44.The method of claim 38, wherein the fibrosis is associated with an organ or tissue selected from the group consisting of: lung, liver, heart, mediastinum, bone marrow, retroperitoneaum, skin, intestine, joint, a reproductive organ, and a combination thereof.45.The method of claim 32, wherein the disease, disorder, or condition is a connective tissue disorder.46.The method of claim 38, wherein the connective tissue disorder is selected from the group consisting of: scleroderma, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, Hashimoto's thyroiditis, Sjogren's Syndrome, and the antiphospholipid antibody syndrome.47.The method of any one of claims 32-40, wherein the method further comprises identifying the subject.48.The method of any one of claims 32-40, wherein the subject is a human.49.A method of treating overweight, obesity and a disease involving overweight or obesity as a symptom, the method comprising administering to the subject an effective amount of an APJ agonist and one or more additional therapeutic agents.50.The method of 49, wherein the APJ agonist is a compound as claimed in any one of claims 1-29.51.The method of 49, wherein the additional therapeutic agents is selected from glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist.52.The method of claim 49, wherein the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist is tirzepatide, semaglutide, liraglutide, dulaglutide, retatrutide, DR10624, ASC30, HDM1002, or DR10628.

Images