Kinesin KIF18a inhibitors and use thereof

Abstract

Described herein are KIF18A inhibitors formular (I) and pharmaceutical compositions comprising said inhibitors. The subject compounds and compositions are useful for the treatment of a disease or disorder associated with KIF18A.

Description

Kinesin KIF18A Inhibitors and Use ThereofTECHNICAL FIELD

[0001] The present invention belongs to the field of medicine and relates to a class of kinesin KIF18A inhibitors and their use for inhibiting cancer cell proliferation and treating cancers.

[0002] BACKGROUND OF THE DISCLOSURE

[0003] KIF18A is a member of the kinesin-8 family of motor proteins. Within cells, it uses the energy released from ATP hydrolysis to move towards the plus end of microtubules, utilizing these microtubules as tracks. KIF18A is localized at the plus end of microtubules, where it regulates the dynamic stability of microtubules and exhibits activity similar to that of a microtubule depolymerase. During mitosis, KIF18A is crucial for regulating spindle microtubule dynamics and chromosome oscillation, playing a key role in ensuring proper chromosome alignment, maintaining genomic stability, and facilitating the successful completion of mitosis.

[0004] The KIF18A gene belongs to the kinesin-8 subfamily of motor proteins and is a plus-end directed motor. KIF18A is thought to influence the dynamics of the plus end of centromeric microtubules, thereby controlling correct chromosome positioning and spindle tension. Depletion ofKIF18A in HeLa cervical cancer cells results in longer spindles, increased chromosome oscillation during metaphase, and activation of the mitotic spindle assembly checkpoint. KIF18A appears to be a viable target for cancer therapy. It is overexpressed in various types of cancer, including but not limited to colon cancer, breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, bladder cancer, head and neck cancer, cervical cancer, and ovarian cancer. Additionally, gene deletion or knockout, or inhibition ofKIF18A affects the mitotic spindle apparatus in cancer cell lines. Specifically, inhibiting KIF18A in aneuploid or chromosomally unstable cell lines has been found to induce mitotic cell arrest, a known vulnerability that can lead to cell death through apoptosis, mitotic catastrophe, or death following mitotic slippage during interphase. Therefore, there is strong interest in finding inhibitors ofKIF18A protein. Inhibiting KIF18AATPase activity is thus a promising approach for developing new anti-cancer agents.

[0005] SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0006] The present invention belongs to the field of medicine and relates to a class of kinesin KIF18A inhibitors, specifically to the said compounds or their stereoisomers, tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereoisomers or their mixture forms or pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, metabolites, solvates, prodrugs or isotopic labels, their preparation methods and pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as therapeutic agents, especially the use to inhibit cancer cell proliferation and treat cancers.

[0007] Before the disclosed processes and materials are described, it is to be understood that the aspects described herein are not limited to specific embodiments, and as such can, of course, vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular aspects only and, unless specificaly defined herein, is not intended to be limiting.

[0008] The present disclosure provide a compound of formular I,

[0009] wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is

[0010] CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,

[0011] wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,

[0012] or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,

[0013] Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, --SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S(=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,

[0014] L1 is amide or its bioisosteres,

[0015] L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl,

[0016] R1 is L3-RM,

[0017] L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,

[0018] wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is or‐NRaSO2NRaRb,

[0019] R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,

[0020] X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl,  Cy,

[0021] Cy is independently selected from C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, where Cy is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 substitute selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,

[0022] Y is O, NRa, CRaRb,

[0023] RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0024] Ra and Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra, Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0025] Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs and Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0026] n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.

[0027] In one embodiment of formula (I) , wherein, X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl. In one embodiment of formula (I) , wherein, X is- (CRpRq) o-, each CRpRq can be replaced by O, S, NRp, -C (O) NRp-, -NRpC (O) -, -S (O) 2-, -CRp=CRq-, C3-C10 cycloalkyl, wherein, Rp and Rq is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rp and Rq together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, o is 1, 2, 3, 4, 5, 6.

[0028] In one embodiment of formula (I) , wherein, X is-C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -OC (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) OC (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) O-, -N (RP) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) N (Rp) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) N (Rp) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -OC (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) OC (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) OC (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) O-, -N (Rp) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) N (Rp) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) N (Rp) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) N (Rp) -, wherein, Rp and Rq is independently selected from hydrogen or C1-C6alkyl (for example, CH3 or CH2CH3) , or Rp and Rq together with the atoms connected to form a 3-6 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N.

[0029] In one embodiment of formula (I) , wherein, X is-CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -OCH (CH3) CH2-, -CH (CH3) OCH2-, -CH2CH (CH3) O-, -OCH2CH (CH3) -, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH (CH3) CH2-, -CH (CH3) NHCH2-, -CH2CH (CH3) NH-, -NHCH2CH (CH3) -, -CH2N (CH3) HCH2-, -CH2CH2N (CH3) -, -N (CH3) CH (CH3) CH2-, -CH (CH3) N (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) N (CH3) -, -N (CH3) CH2CH (CH3) -, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2NH-, -CH (CH3) CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH2CH (CH3) -, -OCH2CH2CH2-, -OCH (CH3) CH2CH2-, -OCH2CH (CH3) CH2-, -OCH2CH2CH (CH3) -, -CH2OCH2CH2-, -CH (CH3) OCH2CH2-, -CH2OCH (CH3) CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH (CH3) -, -CH2OCH2CH2-, -CH (CH3) OCH2CH2-, -CH2OCH (CH3) CH2-, -CH2OCH2CH (CH3) -, -CH2CH2OCH2-, -CH (CH3) CH2OCH2-, -CH2CH (CH3) OCH2-, -CH2CH2OCH (CH3) -, -CH2CH2CH2O-, -CH (CH3) CH2CH2O-, -CH2CH (CH3) CH2O-, -CH2CH2CH (CH3) O-, -NHCH2CH2CH2-, -NHCH (CH3) CH2CH2-, -NHCH2CH (CH3) CH2-, -NHCH2CH2CH (CH3) -, -CH2NHCH2CH2-, -CH (CH3) NHCH2CH2-, -CH2NHCH (CH3) CH2-, -CH2NHCH2CH (CH3) -, -CH2CH2NHCH2-, -CH (CH3) CH2NHCH2-, -CH2CH (CH3) NHCH2-, -CH2CH2NHCH (CH3) -, CH2CH2CH2NH-, CH (CH3) CH2CH2NH-, CH2CH (CH3) CH2NH-, CH2CH2CH (CH3) NH-,

[0030] In one embodiment of formula (I) , wherein, L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl, Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, n is 2, 3, 4.

[0031] In one embodiment of formula (I) , wherein, L2 is selected from-CH2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2N (CH3) CH2-, -N (CH3) CH2CH2-, -CH2N (CF3) CH2-, -N (CF3) CH2CH2-, -CH2SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2C (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) CH2-, -CH=CHCH2-.

[0032] In one embodiment, wherein, X-L2 together to form any one of the following structures:

[0033] In one embodiment of formula (I) , wherein, X1 is CRX1, RX1 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0034] In one embodiment of formula (I) , wherein, X1 is N.

[0035] In one embodiment of formula (I) , wherein, X2 is CRX2, RX2 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0036] In one embodiment of formula (I) , wherein, X2 is N.

[0037] In one embodiment of formula (I) , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated ring, said ring is optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa.

[0038] In one embodiment of formula (I) , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form which are substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa. In one embodiment of formula (I) , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form

[0039] In one embodiment of formula (I) , wherein, X3 is CRX3, RX3 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0040] In one embodiment of formula (I) , wherein, X3 is N.

[0041] In one embodiment of formula (I) , wherein, X4is CRX4, RX4 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0042] In one embodiment of formula (I) , wherein, X4 is N.

[0043] In one embodiment of formula (I) , wherein, X5 is CRX5, RX5 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0044] In one embodiment of formula (I) , wherein, X5 is N.

[0045] In one embodiment of formula (I) , wherein, X6 is CRX6, RX6 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0046] In one embodiment of formula (I) , wherein, X6 is N.

[0047] In one embodiment of formula (I) , wherein, Y is CRaRb, wherein, Ra, Rb is independently selected from hydrogen, halogen (F, Cl, ) , C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl or Ra, Rb together with the atom they connected to form a 3-6 membered spiro-ring.

[0048] In one embodiment of formula (I) , wherein, Y is O or NH.

[0049] In one embodiment of formula (I) , wherein, RL, RL’ is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.

[0050] In one embodiment of formula (I) , wherein, RL, RL’ is H or C1-C6alkyl.

[0051] wherein, RL, RL’ is H or CH3.

[0052] In one embodiment of formula (I) , wherein, m is 1 or 2.

[0053] In one embodiment of formula (I) , L1 is-NRaC (O) -or C (O) NRa-.

[0054] In one embodiment of formula (I) , wherein, L1 is 5-6 membered heteroaryl.

[0055] In one embodiment of formula (I) , wherein, L1 is selected from anyone of the following structure:

[0056] In one embodiment of formula (I) , wherein, m is 1 or 2.

[0057] In one embodiment of formula (I) , wherein, n is 1 or 2.

[0058] In one embodiment of formula (I) , wherein, X is

[0059] Besides, The present disclosure provide a compound of formular I-1,

[0060] wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,

[0061] wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,

[0062] or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,

[0063] Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, --SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S(=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,

[0064] L1 is amide bioisosteres,

[0065] L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRa, -C (O) NRa-, -NRaC (O) -, -S (O) 2-, -CRa=CRb-, C3-C10 cycloalkyl,

[0066] R1 is L3-RM,

[0067] Wherein, L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=

[0068] O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) ,-P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,

[0069] Wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is or‐NRaSO2NRaRb,

[0070] R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,

[0071] Y is O, NRa, CRaRb,

[0072] RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0073] Ra, Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra, Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0074] Rs, Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs, Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0075] n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.

[0076] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X1 is CRX1, RX1 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0077] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X1 is N.

[0078] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X2 is CRX2, RX2 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0079] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X2 is N.

[0080] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated ring, said ring is optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa.

[0081] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form which are substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa. In one embodiment of formula (I) , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form

[0082] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X3 is CRX3, RX3 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0083] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X3 is N.

[0084] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X4is CRX4, RX4 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0085] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X4 is N.

[0086] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X5 is CRX5, RX5 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0087] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X5 is N.

[0088] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X6 is CRX6, RX6 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0089] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, X6 is N.

[0090] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, Y is CRaRb, wherein, Ra, Rb is independently selected from hydrogen, halogen (F, Cl, ) , C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl or Ra, Rb together with the atom they connected to form a 3-6 membered spiro-ring.

[0091] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, Y is O or NH.

[0092] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, RL, RL’ is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.

[0093] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, L1 is 5-6 membered heteroaryl.

[0094] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, L1 is selected from anyone of the following structure:

[0095] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl, Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, n is 2, 3, 4.

[0096] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, L2 is selected from-CH2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2N (CH3) CH2-, -N (CH3) CH2CH2-, -CH2N (CF3) CH2-, -N (CF3) CH2CH2-, -CH2SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2C (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) CH2-, -CH=CHCH2-.

[0097] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, m is 1 or 2.

[0098] In one embodiment of formula (I-1) , wherein, n is 1 or 2.

[0099] In one embodiment of formula (I) , wherein, X is selected from any one of the following structure:

[0100] wherein, M is O, S, NRa,

[0101] wherein, W1 is CRW1 or N, W2 is CRW2 or N,

[0102] RW1, RW2are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb.

[0103] *indicates the attachment point ofL2,

[0104] wherein, Ra, Rb has the same definition as above.

[0105] In one embodiment of above, wherein W1 is CH or N.

[0106] In one embodiment of above, wherein W1 is CH.

[0107] In one embodiment of above, wherein W2is CH or N.

[0108] In one embodiment of above, wherein W2is CH.

[0109] In one embodiment of above, wherein, M is O or S.

[0110] In one embodiment of above, wherein, M is NH or N (CH3) .

[0111] Besides, the present disclosure provides a compound of formular I-2, I-2’ , I-3, I-3’ ,

[0112] wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,

[0113] wherein, M is O, S, NRa,

[0114] wherein, W1 is CRW1 or N, W2 is CRW2 or N,

[0115] wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6, RW1, RW2are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring ofC3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,

[0116] or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,

[0117] Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, --SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S(=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,

[0118] Rd is independently selected from 0, 1, 2 substitutes selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,

[0119] L1 is amide bioisosteres,

[0120] L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRa, -C (O) NRa-, -NRaC (O) -, -S (O) 2-, -CRa=CRb-, C3-C10 cycloalkyl,

[0121] R1 is L3-RM,

[0122] Wherein, L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,

[0123] Wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, Or, L3-RM is or‐NRaSO2NRaRb,

[0124] R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,

[0125] Y is O, NRa, CRaRb,

[0126] RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0127] Ra, Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra, Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated sipro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0128] Rs, Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs, Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0129] o is selected from 0, 1, 2,

[0130] n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.

[0131] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X1 is CRX1, RX1 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0132] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X1 is N.

[0133] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X2 is CRX2, RX2 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0134] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X2 is N.

[0135] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated ring, said ring is optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa.

[0136] In one embodiment of formula I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form which are substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa.

[0137] In one embodiment of formula (I) , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form

[0138] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X3 is CRX3, RX3 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0139] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X3 is N.

[0140] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X4is CRX4, RX4 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0141] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X4 is N.

[0142] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X5 is CRX5, RX5 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0143] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X5 is N.

[0144] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X6 is CRX6, RX6 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0145] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, X6 is N.

[0146] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, Y is CRaRb, wherein, Ra, Rb is independently selected from hydrogen, halogen (F, Cl, ) , C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl or Ra, Rb together with the atom they connected to form a 3-6 membered spiro-ring.

[0147] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, Y is O or NH.

[0148] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, RL, RL’ is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.

[0149] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, L1 is 5-6 membered heteroaryl.

[0150] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, L1 is selected from anyone of the following structure:

[0151] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl, Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, n is 2, 3, 4.

[0152] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, L2 is selected from-CH2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2N (CH3) CH2-, -N (CH3) CH2CH2-, -CH2N (CF3) CH2-, -N (CF3) CH2CH2-, -CH2SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2C (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) CH2-, -CH=CHCH2-.

[0153] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, m is 1 or 2.

[0154] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, n is 1 or 2.

[0155] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein W1 is CH or N.

[0156] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein W1 is CH.

[0157] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein W2is CH or N.

[0158] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein W2is CH.

[0159] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, M is O or S.

[0160] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, M is NH or N (CH3) .

[0161] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, Rd is selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -CN.

[0162] In one embodiment of formular I-2, I-2’ , I-3 or I-3’ , wherein, o is 0 or 1.

[0163] In one embodiment of formular I, wherein, X is selected from anyone of the following structures:

[0164] wherein, R3, R3’ , R4, R4’ , R5, R5’ , R6, R6’ , R7is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C3-C6cycloalkyl,

[0165] or R3, R3’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,

[0166] or R4, R4’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,

[0167] or R5, R5’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,

[0168] or R6, R6’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring.

[0169] In one embodiment of above, wherein, R3, R3’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0170] In one embodiment of above, wherein, R4, R4’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0171] In one embodiment of above, wherein, R5, R5’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0172] In one embodiment of above, wherein, R6, R6’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0173] In one embodiment of above, wherein, R7 is selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0174] Besides, the present disclosure provides a compound of formular I-4,

[0175] wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,

[0176] wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,

[0177] or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,

[0178] Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, --SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,

[0179] L1 is amide bioisosteres,

[0180] L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRa, -C (O) NRa-, -NRaC (O) -, -S (O) 2-, -CRa=CRb-, C3-C10 cycloalkyl,

[0181] R1 is L3-RM,

[0182] Wherein, L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=

[0183] O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) ,-P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,

[0184] Wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, Or, L3-RM is or‐NRaSO2NRaRb,

[0185] R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,

[0186] R3, R3’ , R4, R4’ , R5, R5’ , R6, R6’ , R7is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH,CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C3-C6cycloalkyl,

[0187] or R3, R3’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,

[0188] or R4, R4’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,

[0189] or R5, R5’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,

[0190] or R6, R6’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,

[0191] or R3’ , R5’ pair together with the atom they attached to form a 8-10membered bridge ring,

[0192] Y is O, NRa, CRaRb,

[0193] RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0194] Ra, Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl,

[0195] C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra, Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated sipro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0196] Rs, Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs, Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,

[0197] n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.

[0198] In one embodiment of formula I-4, wherein, R3, R3’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0199] In one embodiment of formula I-4, wherein, R4, R4’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0200] In one embodiment of formula I-4, wherein, R5, R5’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0201] In one embodiment of formula I-4, wherein, R6, R6’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0202] In one embodiment of formula I-4, wherein, R7 is selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.

[0203] In one embodiment of formula I-4, wherein, R3’ , R5’ together with the atom they attached to form

[0204] In one embodiment of formula I-4, wherein, X1 is CRX1, RX1 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0205] In one embodiment of formula I-4, wherein, X1 is N.

[0206] In one embodiment of formula I-4, wherein, X2 is CRX2, RX2 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0207] In one embodiment of formula I-4, wherein, X2 is N.

[0208] In one embodiment of formula I-4, wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated ring, said ring is optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa.

[0209] In one embodiment of formula I-4, wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form which are substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is

[0210] independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa.

[0211] In one embodiment of formula (I) , wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form

[0212] In one embodiment of formula I-4, wherein, X3 is CRX3, RX3 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0213] In one embodiment of formula I-4, wherein, X3 is N.

[0214] In one embodiment of formula I-4, wherein, X4is CRX4, RX4 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0215] In one embodiment of formula I-4, wherein, X4 is N.

[0216] In one embodiment of formula I-4, wherein, X5 is CRX5, RX5 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0217] In one embodiment of formula I-4, wherein, X5 is N.

[0218] In one embodiment of formula I-4, wherein, X6 is CRX6, RX6 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.

[0219] In one embodiment of formula I-4, wherein, X6 is N.

[0220] In one embodiment of formula I-4, wherein, Y is CRaRb, wherein, Ra, Rb is independently selected from hydrogen, halogen (F, Cl, ) , C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl or Ra, Rb together with the atom they connected to form a 3-6 membered spiro-ring.

[0221] In one embodiment of formula I-4, wherein, Y is O or NH.

[0222] In one embodiment of formula I-4, wherein, RL, RL’ is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.

[0223] In one embodiment of formula I-4, wherein, L1 is 5-6 membered heteroaryl.

[0224] In one embodiment of formula I-4, wherein, L1 is selected from anyone of the following structure:

[0225] In one embodiment of formular I-4, wherein, L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by

[0226] O,S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl, Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, n is 2, 3, 4.

[0227] In one embodiment of formular I-4, wherein, L2 is selected from-CH2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2N (CH3) CH2-, -N (CH3) CH2CH2-, -CH2N (CF3) CH2-, -N (CF3) CH2CH2-, -CH2SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2C (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) CH2-, -CH=CHCH2-.

[0228] In some embodiments, the present disclosure provides compounds with the following structures:

[0229] In certain embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of any compound above mentioned, or pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0230] In certain embodiments, the present invention provides a method of treating cancer in a subject in need thereof, said method comprising administering to said subject an effective amount of a compound of any one of compounds above mentioned, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0231] In a preferred embodiment, wherein the cancer is selected from the group consisting of liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell carcinoma, ovarian cancer, brain tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, head and neck cancer, colon and rectal cancer, bladder cancer, tongue cancer, esophageal cancer, glioma, malignant glioma, kidney cancer, malignant melanoma, stomach cancer, breast cancer, sarcoma, pharyngeal cancer, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, skin cancer, and other solid tumors.

[0232] In a preferred embodiment, wherein the cancer is selected from cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , smallbowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, (congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma. In certain embodiments, wherein the cancer is selected from the group consisting of liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell carcinoma, ovarian cancer, brain tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, head and neck cancer, colon and rectal cancer, bladder cancer, tongue cancer, esophageal cancer, glioma, malignant glioma, kidney cancer, malignant melanoma, stomach cancer, breast cancer, sarcoma, pharyngeal cancer, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, skin cancer, and other solid tumors.

[0233] Definitions

[0234] Unless explicitly stated otherwise, the compounds in this invention, apart from their specific structures, are expansively interpreted to include pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, isotopic variants (such as deuterated compounds) , solvates, hydrates, prodrugs, and metabolites. Namely, the pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, isotopic variants (such as deuterated compounds) , solvates, hydrates, prodrugs, and metabolites of the compound are also encompassed within the protective scope of the compound.

[0235] Unless otherwise stated, the following terms used in this patent specification and claims have the meanings discussed below. Furthermore, many of the groups defined herein may be optionally substituted. The list of typical substituents in this definition section is provided as examples and is not intended to limit the substituents defined elsewhere in this patent specification and claims. Unless otherwise indicated, "R1" , "R1" , and "R1" have the same meaning and can be interchanged. Similar definitions apply to other symbols such as R2.

[0236] The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group or linkage, including 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms, which can be straight-chain or branched groups. "Lower alkyl" specifically refers to an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl groups include- (CH2) 3-, methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, and others. Alkyl groups can be substituted or unsubstituted. Typical substituents include cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, cyano, halo, carbonyl, thiocarbonyl, O-carbamoyl, N-carbamoyl, O-thiocarbamoyl, N-thiocarbamoyl, C-amido, N-amido, C-carboxy, O-carboxy, nitro, silyl, amino, and-NRxRy, where Rx and Ry are independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, carbonyl, acetyl, sulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, and fused 5-or 6-membered heterocyclic rings.

[0237] The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon group with one or more double bonds, typically having a chain length of 2 to 20 carbon atoms, which can be straight-chain or branched. For example, "C2-C6 alkenyl" contains two to six carbon atoms. Examples of alkenyl groups include but are not limited to vinyl, allyl, butenyl, and 1-methyl-2-buten-1-yl.

[0238] The term "alkynyl" refers to a hydrocarbon group with one or more triple bonds, typically having a chain length of 2 to 20 carbon atoms, which can be straight-chain or branched. For instance, "C2-C6 alkynyl" contains two to six carbon atoms. Representative alkynyl groups include but are not limited to ethynyl, 1-propynyl, and 1-butenynyl.

[0239] The term "alkoxy" or "alkyl oxy" refers to-O-alkyl. "C1-C6 alkoxy" (or alkyl oxy) intends to include alkoxys of carbon chain lengths C1, C2, C3, C4, C5, and C6. Examples of alkoxy groups include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (such as n-propoxy and isopropoxy) , and tert-butoxy. Similarly, "alkylthio" or "thioalkoxy" denotes alkyl groups connected through a sulfur bridge as defined above; for example, methyl-S-and ethyl-S-.

[0240] The term "cycloalkyl" refers to monocyclic rings or bicyclic structures consisting entirely of carbon atoms, with rings of 3 to 8 members, fused bicyclic rings of either 5-membered / 6-membered or 6-membered / 6-membered rings, or polycyclic fused rings. A "fused " ring system means that each ring in the system shares at least one adjacent carbon atom with another ring in the system. One or more rings may contain one or more double bonds, but these rings do not have a fully conjugatedπ-electron system, or the bicyclic structure may form a spiro compound by sharing one carbon atom. Examples of cycloalkyl groups include (but are not limited to) cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexadiene, adamantane, cycloheptane, cycloheptatriene, and others. Bicyclic cycloalkyl groups include bridged rings, spiro rings, or fused rings. Illustrative examples of cycloalkyl groups are derived from (but not limited to) the following:

[0241] The term "aryl" refers to a monocyclic or fused polycyclic group consisting entirely of carbon atoms, with 6 to 12 carbon atoms, having a fully conjugatedπ-electron system. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and anthracyl. Aryl groups can be substituted or unsubstituted. Typical substituents include halo, trihalomethyl, alkyl, hydroxy, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, arylthio, cyano, nitro, carbonyl, thiocarbonyl, C-carboxy, O-carbamoyl, N-carbamoyl, O-thiocarbamoyl, N-thiocarbamoyl, C-amido, N-amido, sulfinyl, sulfonyl, amino, and-NRaRb, where Ra and Rb are as defined above. Aryl groups fused with saturated or unsaturated cycloalkyl or saturated or unsaturated heterocycloalkyl rings can be considered specific substituents of aryl groups, with typical examples including but not limited to:

[0242] The term "heteroaryl" refers to monocyclic or fused ring structures with 5 to 12 ring atoms, containing one, two, three, or four heteroatoms selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon, and having a fully conjugatedπ-electron system. Typical examples of heteroaryl groups include, but are not limited to, acridinyl, azetidinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbazyl, chromanyl, chromenyl, quinolyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1, 5, 2-dithiazinyl, dihydrofuro [2, 3-b] tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, imidazopyridyl, isoindolyl, dihydroindolyl, quinazolinyl, indolyl, 3H-indolyl, isatinyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, dihydroisoindolyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isothiazolopyridyl, isoxazolyl, isoxazolopyridyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, diazanaphthyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolopyridyl, oxazolinyl, napthyridinyl, hydroxyindolyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperydinyl, pyridazinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinooxazolyl, pyridinoimidazolyl, pyridinothiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2-pyrrolidonyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinazolinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H-1, 2, 5-thiadiazinyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazolyl, thienyl, thiazolopyridyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thienyl, triazinyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 5-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl, and thionyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinolinyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, chromanyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoxalinyl, and 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinazolinyl. The term "heteroaryl" can also include biaryl structures formed by the combination of the above-defined "aryl" with monocyclic "heteroaryl" groups, such as but not limited to, "phenylpyridinyl-" , "phenylpyrimidinyl-" , "pyridinylphenyl-" , "pyridinylpyrimidinyl-" , "pyrimidinylphenyl-" ; additionally, the present invention includes fused and spiro compounds containing such heterocycles.

[0243] Specifically, the term "5-6 membered heteroaryl" should be understood as an aromatic ring group with 5 or 6 ring atoms, containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from O, N, or S. Specific examples include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl; or pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and triazinyl.

[0244] Pharmaceutically acceptable refers to being sufficiently stable to be attached to the compounds of this invention, formulated into a pharmaceutical composition, and subsequently administered to a patient in need.

[0245] Unless otherwise defined, the definitions of substituents in this invention are independent of each other and not interrelated. For example, regarding Ra (or Rb) in substituents, it is independently defined in different substituent definitions. Specifically, when one definition of Ra (or Rb) is chosen in one substituent, it does not imply that Ra (or Rb) has the same definition in other substituents. More specifically, for example (not exhaustive) , in NRaRb, when Ra (or Rb) is defined as hydrogen, it does not mean that in-C (O) -NRaRb, Ra (or Rb) must be hydrogen.

[0246] "Halogenated" , “halo” or "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine, and iodine. "Haloalkyl" is intended to include branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms and substituted with one or more halogens. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, pentachloroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, heptafluoropropyl, and heptachloropropyl. Examples of haloalkyl groups also include "fluoroalkyl, " which is intended to include branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms and substituted with one or more fluorine atoms.

[0247] "Haloalkoxy" or "haloalkyl oxy" refers to haloalkyl groups, as defined above, connected via an oxygen bridge and having the specified number of carbon atoms. For example, "C1-C6 haloalkoxy" is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, and C6 haloalkoxy groups. Examples of haloalkoxy groups include, but are not limited to, trifluoromethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, and pentafluoroethoxy. Similarly, "haloalkylthio" or "thiohaloalkoxy" refers to haloalkyl groups, as defined above, connected via a sulfur bridge; for example, trifluoromethyl-S-and pentafluoroethyl-S-.

[0248] In this disclosure, when referring to certain substituent groups using the notation CX1-CX2, it indicates that the number of carbon atoms in the substituent group can be X1 to X2. For example, C0-C8 indicates that the group contains 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C1-C8 indicates that the group contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C2-C8 indicates that the group contains 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C3-C8 indicates that the group contains 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C4-C8 indicates that the group contains 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms; C0-C6 indicates that the group contains 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms; C1-C6 indicates that the group contains 1, 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms; C2-C6 indicates that the group contains 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms; C3-C6 indicates that the group contains 3, 4, 5, or 6 carbon atoms.

[0249] In this disclosure, when referring to cyclic groups (such as aryl, heteroaryl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl) using the notation"X1-X2-membered ring, " it indicates that the number ofring atoms in the group can be X1 to X2. For example, a3-12-membered cyclic group can be a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered ring, with the number ofring atoms being 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12; a3-6-membered ring indicates that the cyclic group can be a 3, 4, 5, or 6-membered ring, with the number ofring atoms being 3, 4, 5, or 6; a3-8-membered ring indicates that the cyclic group can be a 3, 4, 5, 6, 7, or 8-membered ring, with the number ofring atoms being 3, 4, 5, 6, 7, or 8; a3-9-membered ring indicates that the cyclic group can be a 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9-membered ring, with the number ofring atoms being 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9; a4-7-membered ring indicates that the cyclic group can be a 4, 5, 6, or 7-membered ring, with the number ofring atoms being 4, 5, 6, or 7; a 5-8-membered ring indicates that the cyclic group can be a 5, 6, 7, or 8-membered ring, with the number ofring atoms being 5, 6, 7, or 8; a 5-12-membered ring indicates that the cyclic group can be a 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered ring, with the number ofring atoms being 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12; a6-12-membered ring indicates that the cyclic group can be a 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12-membered ring, with the number ofring atoms being 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12. The ring atoms can be carbon atoms or heteroatoms, such as those selected from N, O, and S. When the ring is a heterocycle, it can contain 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or more heteroatoms, such as those selected from N, O, and S.

[0250] In this invention, one or more halogens can each be independently selected from fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

[0251] The term "substituted" as used herein means that at least one hydrogen atom is replaced by a non-hydrogen group, provided that the replacement maintains normal valency and results in a stable compound. As used herein, the term "ring double bond" refers to a double bond formed between two adjacent ring atoms (e.g., C=C, C=N, or N=N) .

[0252] In the case where a nitrogen atom (e.g., amine) is present on the compounds of the invention, these nitrogen atoms can be converted into N-oxides by treatment with oxidizing agents (e.g., mCPBA and / or hydrogen peroxide) to obtain other compounds of the invention. Therefore, the nitrogen atoms shown and claimed are considered to cover both the shown nitrogen and their N-oxides to obtain derivatives of the invention.

[0253] When any variable appears more than once in any composition or formula of the compounds, its definition is independent each time it appears. Therefore, for example, if a group is substituted with 0-3 R, the group may be optionally substituted with up to three R groups, and each R is independently selected from the definition of R each time it appears. Moreover, combinations of substituents and / or variables are only allowed if such combinations result in stable compounds.

[0254] As used herein, the term "patient" refers to an organism being treated by the methods of the invention. Such organisms preferably include, but are not limited to, mammals (e.g., rodents, primates, horses, cows, pigs, dogs, cats, etc. ) , and most preferably refers to humans.

[0255] As used herein, the term "effective amount" refers to an amount of a drug or agent (i.e., a compound of the invention) that will elicit a biological or medical response of a tissue, system, animal, or human sought by a researcher or clinician. Additionally, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount that results in an improvement in the treatment, cure, prevention, or mitigation of a disease, disorder, or side effect, or that reduces the rate of progression of a disease or disorder as compared to a corresponding subject that has not received the above amount. The effective amount may be one or more administrations, applications, or dosages and is not intended to be limited by specific formulation or administration routes. This term also includes amounts effective to enhance normal physiological function.

[0256] The term "treatment" as used herein encompasses its broadest meaning, including therapeutic and / or prophylactic treatment of a subject. Specifically, "treatment" includes any process that leads to the alleviation, suppression, elimination, and improvement and / or prevention of conditions, diseases, disorders, etc. For example, this includes alleviating, reducing, modulating, improving, eliminating, preventing, or improving symptoms. Therapeutic treatment includes alleviating, suppressing, or improving symptoms or conditions of a disease; preventing the onset of complications; improving underlying metabolic syndrome; inhibiting the onset of disease or symptoms, such as controlling the progression of a disease or condition; alleviating the disease or symptoms; reducing the disease or symptoms; mitigating complications caused by the disease or symptoms, or treating signs caused by the disease or symptoms. Prophylactic treatment includes preemptive measures to prevent, block, delay, or mitigate the onset or progression of a disease or condition, or to lessen the severity of the disease or condition.

[0257] Similarly, "therapeutic agents" also include drugs or reagents that provide therapeutic and / or prophylactic treatment to a subject.

[0258] The term "pharmaceutically acceptable" or "pharmaceutically acceptable" as used herein refers to those compounds, substances, compositions, and / or dosage forms that, in the reasonable medical judgment, are suitable for contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0259] Specific Pharmaceutical and Medical Terms

[0260] The term "cancer, " as used herein, refers to abnormal growth of cells that is uncontrollable and can spread (metastasize) under certain conditions. This type of cancer includes, but is not limited to, solid tumors (such as those of the bladder, intestine, brain, breast, uterus, heart, kidney, lung, lymphatic tissue (lymphoma) , ovary, pancreas, or other endocrine organs (such as the thyroid) , prostate, skin (melanoma) , or hematological malignancies (such as non-leukemic leukemia) ) . Representative examples of cancer or tumors include, but are not limited to, liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell carcinoma, ovarian cancer, brain tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, head and neck cancer, colon cancer, bladder cancer, tongue cancer, esophageal cancer, glioma, malignant glioma, kidney cancer, malignant melanoma, gastric cancer, breast cancer, sarcoma, pharyngeal cancer, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, skin cancer, and other solid tumors.

[0261] The term “combination therapy” or similar terms as used herein refers to administering several selected therapeutic drugs to a patient, either simultaneously or at different times, by the same or different routes of administration.

[0262] The term “enhance” or “capable of enhancing” as used herein refers to an expected result that shows an increase or extension in potency or duration. Thus, in terms of enhancing the therapeutic effect of a drug, the term “capable of enhancing” means that the drug has the ability to improve or prolong the potency or duration in the system. The term “enhancement value” as used herein refers to the ability to maximize the enhancement of another therapeutic drug in an ideal system.

[0263] The terms “subject, ” “patient, ” or “individual” include both mammals and non-mammals.

[0264] Mammals include, but are not limited to, humans, non-human primates such as chimpanzees, apes, and monkeys; agricultural animals such as cattle, horses, goats, sheep, and pigs; domestic animals such as rabbits and dogs; and laboratory animals including rodents such as rats, mice, and guinea pigs. Non-mammalian animals include, but are not limited to, birds, fish, and others. In a preferred embodiment, the selected mammal is a human.

[0265] As used herein, a compound or pharmaceutical composition can improve a disease, symptom, or condition following administration, particularly by improving its severity, delaying onset, slowing disease progression, or reducing the duration of the condition. This can be attributed to or related to the administration, whether it is continuous or intermittent, fixed or temporary.

[0266] Routes of Administration

[0267] Suitable routes of administration include but are not limited to oral, intravenous, rectal, aerosol, non-oral, ocular, pulmonary, transdermal, vaginal, aural, nasal, and local administration. Additionally, for illustrative purposes, non-oral routes of administration include intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary, ventricular, intraperitoneal, lymphatic, and intranasal injections.

[0268] The compounds of the invention may be administered locally. In specific embodiments, long-acting formulations may be administered via implantation (e.g., subcutaneously or intramuscularly) or intramuscular injection. Furthermore, in another specific embodiment, the drug may be delivered via a targeted drug delivery system, such as liposomes coated with organ-specific antibodies. In such embodiments, the liposomes are selectively directed to and absorbed by specific organs.

[0269] The compounds of the invention may also be prepared as pharmaceutically acceptable salts, formed using inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, succinic acid, malonic acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, palmitic acid, maleic acid, hydroxy-maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and toluenesulfonic acid.

[0270] Pharmaceutically acceptable salts of the invention can be prepared by conventional methods, such as dissolving the compound in an organic solvent miscible with water (e.g., acetone, methanol, ethanol, and acetonitrile) , adding an excess of an organic or inorganic acid solution to precipitate the salt from the resulting mixture, removing the solvent and any remaining free acid, and then isolating the precipitated salt.Examples

[0271] Analytical HPLC:

[0272] Instrument: Agilent 1260;

[0273] Column specifications: Agilent Poroshell HPH-C18 (3.0×50mm, 2.7μm) ;

[0274] Binary solvent system, mobile phase A: water (0.1%v / v ammonium bicarbonate) , mobile phase B: acetonitrile;

[0275] Flow rate: 1 milliliter / minute;

[0276] Gradient: from 10%B to 90%B;

[0277] Duration: 12 minutes;

[0278] Detector: DAD detector;

[0279] Wavelength: 254 / 220 nanometers.

[0280] Preparative HPLC:

[0281] HPLC equipment: Waters 2489;

[0282] Column specifications: UltimateμXB-C18 (130A, 5um, 30mm×150mm) ;

[0283] Binary solvent system, mobile phase A: water (0.1%v / v ammonium bicarbonate) , mobile phase B: acetonitrile;

[0284] Flow rate: 60-100 milliliters / minute;

[0285] Gradient: from 10%B to 90%B;

[0286] Detector: DAD detector;

[0287] Wavelength: 254 / 220 nanometers;

[0288] Mass spectrometer: Agilent G6125B.

[0289] The compounds of the present invention can be prepared through chemical synthesis, as illustrated in the following examples. It should be understood that the order of steps in the process can be altered, specific mentioned reagents, solvents, and reaction conditions can be substituted, and, if necessary, reactive sites can be protected and deprotected.

[0290] The abbreviations below have the following meanings:

[0291] -ACN: acetonitrile

[0292] -AcOH: acetic acid

[0293] -CuI: Copper (I) iodide

[0294] -DMEDA: N, N′-Dimethyl-1, 2-ethanediamine

[0295] -DMAP: N, N-dimethylaminopyridine

[0296] -DMP: Dess-martin periodinane

[0297] -DMSO: dimethyl sulfoxide

[0298] -DMF: N, N-dimethylformamide

[0299] -DCM: dichloromethane

[0300] -EtOAc: ethyl acetate

[0301] -EA: ethyl acetate

[0302] -EtOH: ethanol

[0303] -FA: formic acid

[0304] -HCl: Hydrochloric acid

[0305] -LiAlH4: Lithium Aluminium Hydride

[0306] -LDA: Lithium diisopropylamide

[0307] -MeOH: Methanol

[0308] -n-BuOH: n-Butanol

[0309] -NaH: Sodium hydride

[0310] -NaOEt: Sodium ethylate

[0311] -PPh3: triphenylphosphine

[0312] -Pd (PPh3) 4: Tetrakis (triphenylphosphine) palladium

[0313] -Pd (OAc) 2: Palladium acetate

[0314] -TMSN3: Azidotrimethylsilane

[0315] -t-BuONO: tert-Butyl nitrite

[0316] -THF: tetrahydrofuran

[0317] -TFA: trifluoroacetic acid

[0318] -TEA: triethylamine

[0319] -PE: petroleum ether

[0320] -o / n: overnight reaction.

[0321] The following preparation and implementation examples illustrate the present invention but do not limit it in any way.

[0322] A detailed description of selected embodiments will provide a clearer understanding of the features and advantages of the subject matter of the present invention. As one skilled in the art would appreciate, the disclosed and claimed subject matter can be modified in various aspects, and all such modifications are within the scope of the claims. Therefore, the description should be considered as explanatory rather than restrictive in nature. The full scope of the subject matter of the present invention is defined in the claims.

[0323] For a better understanding of the present invention, reference may be made to the following examples, which are provided for illustrative purposes and not to limit the scope of the invention. The compounds of the present invention can be prepared through the following reaction schemes:

[0324] Scheme 1:

[0325] Scheme 2:

[0326] Scheme 3:

[0327] Scheme 4:

[0328] Scheme 5:

[0329] Scheme 6:

[0330] Scheme 7:

[0331] Scheme 8:

[0332] Scheme 9:

[0333] Scheme 10:

[0334] Scheme 11:

[0335] Scheme 12:

[0336] Scheme 13:

[0337] Scheme 14:

[0338] Scheme 15:

[0339] Scheme 16:

[0340] All the definition of all kinds of groups are the same as claim 1

[0341] Intermediate 1: (6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol

[0342] Step 1: Synthesis of ethyl 1- (2-amino-3-bromophenyl) -2-oxopiperidine-3-carboxylate

[0343] To a solution of 2-bromo-6-iodoaniline (18.00 g, 60.42 mmol) and ethyl 2-oxopiperidine-3-carboxylate (10.34 g, 60.42 mmol) in dioxane (360.00 mL) were added DMEDA (5.33 g, 60.42 mmol) and K3PO4 (25.65 g, 120.84 mmol) and CuI (11.51 g, 60.42 mmol) , the reaction was stirred under N2 atmosphere at 65℃ for 9 hours. The reaction mixture was filtered, diluted with water (400 mL) and extracted with EtOAc (500 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (400 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient@100 mL / min) to ethyl 1- (2-amino-3-bromophenyl) -2-oxopiperidine-3-carboxylate (12.00 g, 50%) as brown solid.

[0344] LCMS (ESI) : [M+H] +=343.2

[0345] Step 2: Synthesis of ethyl 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate

[0346] To a solution of ethyl 1- (2-amino-3-bromophenyl) -2-oxopiperidine-3-carboxylate (12.00 g, 35.17 mmol) in HCl / dioxane (120.00 mL, 4 mol / L) , the reaction was stirred at 25℃ for 3 hours, the reaction was stirred at 35℃ for 2 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure to give the ethyl 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate (13.00 g, crude) as white solid which was used next step without further purification.

[0347] LCMS (ESI) : [M+H] +=323.0

[0348] Step 3: Synthesis of (6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol

[0349] To a solution of 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate (12.00 g, 37.13 mmol) in DCM (5.00 mL) was added DIBAL-H (148.82 mL, 148.82 mmol) at 0℃,the reaction was stirred at 0-20℃ for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (500 mL) at 0℃ and extracted with EtOAc (400 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～56%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient@100 mL / min) to give the (6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (4.32 g, 41%) as yellow solid.

[0350] LCMS (ESI) : [M+H] +=281.0

[0351] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.48 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 4.90 (dd, J=4.8, 6.4 Hz, 1H) , 4.21-4.16 (m, 1H) , 4.05-3.94 (m, 2H) , 3.76 (td, J=7.2, 10.4 Hz, 1H) , 3.17-3.08 (m, 1H) , 2.23-2.06 (m, 2H) , 2.03-1.91 (m, 1H) , 1.90-1.81 (m, 1H)

[0352] Intermediate 2: 2- (6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) ethan-1-ol

[0353] Intermediate 3: (1- (2-azido-5-bromophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate

[0354] Step 1: Synthesis of (4-methylpiperidin-4-yl) methanol

[0355] To a solution of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4-methylpiperidinecarboxylate (9.0 g, 39.25 mmol) was added HCl / dioxane (50.00 mL, 4 mol / L) at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 12 hrs. TLC showed the reaction was complete. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (4-methylpiperidin-4-yl) methanol hydrogen chloride (6.00 g, crude) as white solid which was directly used for next step without further purification.

[0356] Step 2: Synthesis of (1- (5-bromo-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methanol

[0357] To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (7.30 g, 33.18 mmol) and (4-methylpiperidin-4-yl) methanol hydrogen chloride (6.06 g, 36.58 mmol) in DMF (73.00 mL) was added K2CO3 (14.04 g, 99.55 mmol) . The solution was stirred at 90℃ for 12 hrs. The reaction mixture was poured into H2O (400 mL) , extracted with EtOAc (200 mL× 3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL×2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the (1- (5-bromo-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methanol (13 g) was obtained as a yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] +=331.0

[0358] Step 3: Synthesis of (1- (2-amino-5-bromophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methanol

[0359] To a solution of (1- (5-bromo-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methanol (12.40 g, 37.67 mmol) and ammonium chloride (6.11 g, 113.00 mmol) in a mixed solvent of EtOH (124.00 mL) and H2O (31.00 mL) was added iron (12.75 g, 226.01 mmol) in batches at 85℃. The solution was stirred at 85℃ for 1 hour. The reaction mixture was filtered through diatomite. The cake was washed with EtOAc (50 mL×4) and MeOH (50 mL×4) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with H2O (400 mL) , extracted with EtOAc (200 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (600 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give (1- (2-amino-5-bromophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methanol (10.50 g, crude) .

[0360] LCMS (ESI) : [M+H] +=301.1

[0361] Step 4: Synthesis of (1- (2-azido-5-bromophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methanol

[0362] A solution of [1- (2-amino-5-bromophenyl) -4-methyl-4-piperidyl] methan-1-ol (5.00 g, 16.71 mmol) in MeCN (50.00 mL) was purged 3 times with N2, TERT-BUTYL NITRITE (5.28 g, 50.13 mmol) was slowly added at 0℃. The mixture was stirred at 0℃for 1 hour and stirred at 20℃for 12 hrs. TMSN3 (2.89 g, 25.07 mmol) was added to the mixture dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 20℃ for 1 hour. the reaction mixture was poured into sat. NaHCO3 (100 mL) at 0℃under N2 atmosphere, extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA=1 / 0 to 2 / 1) to give the (1- (2-azido-5-bromophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methanol (1.5 g, 24%) as a brown oil.

[0363] LCMS (ESI) : [M+H] +=325.1

[0364] Using the methods and steps employed for intermediate 3, with only the replacement of the corresponding raw materials, the following intermediates were synthesized.

[0365] Intermediate 5: (2′-azido-5′-bromo- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate

[0366] Step 1: Synthesis of (5′-bromo-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol

[0367] To a solution of 4-bromo-2-iodo-1-nitrobenzene (11.0 g, 33.6 mmol) and (4- (hydroxymethyl) phenyl) boronic acid (5.30 g, 34.9 mmol) in a mixed solution of EtOH (60 mL) and toluene (120 mL) was added a solution of Na2CO3 (13.1 g, 122 mmol) in H2O (60 mL) . The mixture was purged 3 times with N2. Then Pd (PPh3) 4 (1.98 g, 1.68 mmol) was added. The mixture was stirred at 90℃ for 12 hrs under N2. The reaction mixture was poured into H2O (400 mL) , extracted with EtOAc (200 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (600 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 0 to 3 / 1) . (5′-bromo-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (9.00 g, 87.0%) was obtained as a yellow soild.

[0368] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.66-7.59 (m, 2H) , 7.52-7.42 (m, 2H) , 7.33-7.29 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H)

[0369] Step 2: Synthesis of (2′-amino-5′-bromo- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol

[0370] To a mixture of (5′-bromo-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (9.00 g, 29.2 mmol) and NH4Cl (4.73 g, 87.6 mmol) in a mixed solution ofEtOH (90 mL) and H2O (23 mL) was added Fe (9.89 g, 175 mmol) in batches at 85℃, The mixture was stirred at 85℃ for 1 hr. The mixture was filtered through diatomite. The cake was washed with EtOAc (100 mL×4) and MeOH (100 mL×4) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was diluted with H2O (400 mL) , extracted with EtOAc (200 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (600 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude. The crude was used for next step without purification. (2′-amino-5′-bromo- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (7.36 g, yield: 90.5%) was obtained as a yellow oil.

[0371] LCMS (ESI) : [M+H] +=278.0

[0372] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.44-7.33 (m, 4H) , 7.17 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 5.25 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H)

[0373] Step 3: Synthesis of (2′-azido-5′-bromo- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol

[0374] A solution of (2′-amino-5′-bromo- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (7.36 g, 26.5 mmol) in MeCN (150 mL) was purged 3 times with N2, t-BuONO (8.35 g, 79.4 mmol) was added at 0℃. The mixture was stirred at 0℃for 1 hr. TMSN3 (4.57 g, 39.7 mmol) was added dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 20℃for 1 hr. The reaction mixture was poured into sat. NaHCO3 (500 mL) , extracted with EtOAc (200 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (600 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, PE / EA = 1 / 0 to 3 / 1) . (2′-azido-5′-bromo- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (4.86 g, 42.2%) was obtained as a yellow soild.

[0375] LCMS (ESI) : [M+H] +=304.1

[0376] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.64-7.58 (m, 1H) , 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.48-7.26 (m, 5H) , 4.54 (s, 2H)

[0377] Using the methods and steps employed for intermediate 5, with only the replacement of the corresponding raw materials. The following intermediates were synthesized.

[0378] Intermediate 17: 1- (2- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) ethyl) cyclopropan-1-ol

[0379] Step 1: Synthesis of benzyl 3-hydroxypropanoate

[0380] 3-Hydroxypropanoic acid solution (12 g, 40 mmol) and KOH (2.24 g, 40 mmol) in water (150 mL) was stirred at rt for 30 min, the mixture was concentrated in vacuo to give a white solid. The solid was suspended in 50 mL of DMF. BnBr (4.75 mL, 40 mmol) was added via a syringe to the mixture solution at rt. After stirring at 80℃ for 5 h, the reaction mixture concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc=10: 1 (v / v) ) to give the benzyl 3-hydroxypropanoate (3.35 g, 46%) as colorless oil.

[0381] LCMS (ESI) : [M+H] +=181.1

[0382] Step 2: Synthesis of benzyl 3- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) propanoate

[0383] To a mixture of benzyl 3-hydroxypropanoate (3.35 g, 18.6 mmol) and DHP (3.12 g, 37.2 mmol, Alfa) in dichloromethane (100 mL) was added PPTS (5.6 g, 22.3 mmol) in portions. The reaction mixture was stirred at rt overnight, and quenched with H2O (50 mL) . The organic layer was dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc =10: 1 (v / v) ) to give the benzyl 3- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) propanoate (4.25 g, 86%) as colorless oil.

[0384] LCMS (ESI) : [M+H] +=265.2

[0385] Step 3: Synthesis of 1- (2- ( (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) ethyl) cyclopropan-1-ol

[0386] To a mixture of benzyl 3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propanoate (4.2 g, 15.9 mmol) in 60 mL of THF was added Ti (Oi-Pr) 4 (2.4 mL, 07.95 mmol, d=0.955g / L, Ardrich) via a syringe under nitrogen at rt. After stirring at 18℃ for 30 min, EtMgBr (13.25 mL, 3.975 mmol, 3 M ether solution) was added via a syringe pump over 3 hrs. The reaction was quenched with 50 mL of water. The mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was extracted with ethyl acetate (100 mL×3) . The combined organic phases were dried over Na2SO4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by a silica gel column chromatography (petroleum ether / EtOAc =10: 1 (v / v) ) to afford the title compound (2.56 g, 86.5%) as colorless oil.

[0387] LCMS (ESI) : [M+H] +=187.1

[0388] Intermediate 18: (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol

[0389] Step 1: Synthesis of Ethyl 6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate

[0390] To a solution of ethyl 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate (10.0 g, 30.9 mmol) in THF (200 mL) was added LDA (23.2 mL, 46.4 mmol) at-78℃. The mixture was stirred at -78℃ for 0.5 hr. Then iodomethane (6.72 g, 46.4 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@100 mL / min) . Ethyl 6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate (10.0 g, 96%) was obtained as yellow oil.

[0391] LCMS (ESI) : [M+H] +=338.8

[0392] Step 2: Synthesis of (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol

[0393] To a solution of Ethyl 6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate (6.00 g, 17.8 mmol) in THF (120 mL) was added Lithium borohydride (26.7 mL, 53.4 mmol, 2.0 M in THF) at 0℃. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (150 mL) and extracted with EtOAc (150 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (5.00 g, 95%) was obtained as yellow solid.

[0394] LCMS (ESI) : [M+H] +=297.0

[0395] Method 1 for Intermediate 19: (6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol

[0396] Method 2 for Intermediate 19: (6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol

[0397] Step 1: Synthesis of diisopropyl 3-hydroxycyclobutane-1, 1-dicarboxylate

[0398] To a solution of diisopropyl 3-oxocyclobutane-1, 1-dicarboxylate (20.0 g, 82.55 mmol) in THF (200 mL) and water (20 mL) was added NaBH4 (1.87 g, 49.53 mmol) at 0℃ in portions. The mixture was stirred at 0℃ for 1h. The reaction mixture was poured into saturated NH4Cl (500 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with EtOAc (100 mL×3) , washed with brine (100 mL) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure to give diisopropyl 3-hydroxycyclobutane-1, 1-dicarboxylate (20.0 g, 99%) as colorless oil.

[0399] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=5.17-4.96 (m, 2H) , 4.36 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 2.95-2.81 (m, 2H) , 2.58-2.32 (m, 2H) , 2.27 (brs, 1H) , 1.24 (d, J=6.4 Hz, 12H)

[0400] Step 2: Synthesis of diisopropyl 3- (tosyloxy) cyclobutane-1, 1-dicarboxylate

[0401] To a solution of diisopropyl 3-hydroxycyclobutane-1, 1-dicarboxylate (8.00 g, 32.75 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) and Et3N (9.93 g, 98.24 mmol) , DMAP (1.2 g, 9.82mmol) was added TosCl (7.5 g, 39.3 mmol) at 0℃ in portions. The mixture was stirred at 0℃ for 1h and 25℃ for 12hrs. The reaction mixture was poured into water (300 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with CH2Cl2 (50 mL×3) , washed with brine (100 mL) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (Petroleum ether / EtOAc=10: 1～5: 1) to give diisopropyl 3- (tosyloxy) cyclobutane-1, 1-dicarboxylate (12.0 g, 91%) as light oil.

[0402] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 5.03 (dt, J=1.6, 6.4 Hz, 2H) , 4.88 (quin, J=6.8 Hz, 1H) , 2.82-2.71 (m, 2H) , 2.71-2.61 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.05 (s, 1H) , 1.22 (d, J=6.4 Hz, 12H)

[0403] Step 3: Synthesis of diisopropyl 3-cyanocyclobutane-1, 1-dicarboxylate

[0404] To a solution of diisopropyl 3- (tosyloxy) cyclobutane-1, 1-dicarboxylate (11.0 g, 27.61 mmol) in DMSO (100 mL) was added NaCN (2.71 g, 100%) at 25℃ in portions. The mixture was stirred at 100℃ for 12h. The reaction mixture was poured into saturated NaHCO3 (500 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with EtOAc (100 mL×3) , washed with brine (100 mL) . he combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (Petroleum ether / EtOAc=10: 1～5: 1) to give diisopropyl 3-cyanocyclobutane-1, 1-dicarboxylate (5.5 g, 71%) as yellow oil.

[0405] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=5.10 (dq, J=1.6, 6.0 Hz, 2H) , 3.33-3.16 (m, 1H) , 2.98 -2.82 (m, 4H) , 1.29-1.25 (m, 12H)

[0406] Step 4: Synthesis of diisopropyl 3- (aminomethyl) cyclobutane-1, 1-dicarboxylate

[0407] To a solution of diisopropyl 3-cyanocyclobutane-1, 1-dicarboxylate (5.00 g, 19.74 mmol) in EtOH (50 mL) was added Renay Ni (2 g, 50%) at 25℃ under N2. The mixture was stirred under H2 (50 Psi) at 80℃ for 2 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give diisopropyl 3- (aminomethyl) cyclobutane-1, 1-dicarboxylate (3.70 g, 73%) as colorless oil.

[0408] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=5.12-4.99 (m, 2H) , 2.71 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 2.65-2.52 (m, 2H) , 2.46-2.30 (m, 1H) , 2.24-2.16 (m, 2H) , 1.23 (t, J=6.0 Hz, 12H)

[0409] Step 5: Synthesis of isopropyl 2-oxo-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-1-carboxylate

[0410] To a solution of diisopropyl 3- (aminomethyl) cyclobutane-1, 1-dicarboxylate (3.70 g, 14.38 mmol) in THF (30 mL) was added t-BuOK (14.38 mL, 14.38 mmol) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 0℃ for 1h. The reaction mixture was poured into saturated NH4Cl (100 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , washed with brine (30 mL) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure to give isopropyl 2-oxo-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-1-carboxylate (1.50 g, 53%) as white solid.

[0411] LCMS (ESI) : [M+H] +=198.2

[0412] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.57 (br s, 1H) , 4.89 (td, J=6.0, 12.0 Hz, 1H) , 3.28 (s, 2H) , 2.58-2.52 (m, 1H) , 2.34 (dt, J=2.4, 6.4 Hz, 2H) , 1.89-1.74 (m, 2H) , 1.17 (d, J=6.4 Hz, 6H)

[0413] Step 6: Synthesis of isopropyl 3- (2-amino-3-bromophenyl) -2-oxo-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-1-carboxylate

[0414] To a solution of 2, 6-dibromophenylamine (2.29 g, 9.13 mmol) and isopropyl 2-oxo-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-1-carboxylate (1.50 g, 7.61 mmol) , K3PO4 (4.84 g, 22.82 mmol) in dioxane (50 mL) was added CuI (0.72 g, 3.80 mmol) and N, N′-dimethylethane-1, 2-diamine (0.34 g, 3.80 mmol) under N2. The mixture was stirred under N2 at 80℃ for 36hrs. LCMS showed the reaction was finished. The reaction mixture was poured into saturated NH4Cl (100 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , washed with brine (30 mL) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (Petroleum ether / EtOAc=10: 1～3: 1) to give isopropyl 3- (2-amino-3-bromophenyl) -2-oxo-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-1-carboxylate (1.40 g, 50%) as white solid.

[0415] LCMS (ESI) : [M+H] +=369.1

[0416] Step 7: Synthesis of isopropyl 6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4 (1H) -carboxylate

[0417] To a solution of isopropyl 3- (2-amino-3-bromophenyl) -2-oxo-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-1-carboxylate (1.40 g, 3.81 mmol) in EtOH (10 mL) was added HCl / dioxane (10 mL, 20.00 mmol) at 25℃ under N2. The mixture was stirred at 50℃ for 1h. LCMS showed the reaction was finished. The reaction mixture was concentrated and the residue was poured into saturated NaHCO3 (100 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , washed with brine (30 mL) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure to give isopropyl 6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4 (1H) -carboxylate (1.30 g, 98%) as light yellow solid.

[0418] LCMS (ESI) : [M+H] +=349.0

[0419] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.42 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H) , 6.73-6.66 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.16-5.06 (m, 1H) , 3.71 (d, J=2.0 Hz, 2H) , 2.84-2.70 (m, 1H) , 2.55-2.67 (m, 2H) , 2.22 (br s, 2H) , 1.28 (d, J=6.0 Hz, 6H)

[0420] Step 8: Synthesis of (6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol

[0421] To a solution of isopropyl 6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4 (1H) -carboxylate (1.30 g, 3.72 mmol) in THF (30 mL) was added LiBH4 (5.58 mL, 11.17 mmol) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 0℃ for 1h. The reaction mixture was poured into saturated NH4Cl (100 mL) at 0℃. Then the mixture was extracted with EtOAc (30 mL×3) , washed with brine (50 mL) . The combined organic extracts were dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure to give (6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (1.00 g, 92%) as white solid.

[0422] LCMS (ESI) : [M+H] +=295.0

[0423] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.31-7.27 (m, 1H) , 7.16-7.09 (m, 1H) , 4.34-4.20 (m, 2H) , 4.09 (br s, 2H) , 3.12-3.00 (m, 1H) , 2.60-2.40 (m, 2H) , 2.03-1.88 (m, 2H)

[0424] Intermediate 20: (4-bromo-7, 8, 9, 10-tetrahydro-6H-6, 9-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] azepin-6-yl) methanol

[0425] Method 1 for Intermediate 21:

[0426] Method 2 for Intermediate 21:

[0427] Step 1: To a solution of 2- (2-bromoethyl) oxirane (200 g, 1325 mmol) in EtOH (1000 mL) was added NaOEt (496 g, 1457 mmol) at 0-10℃ dropwise for 15 mins. Then diethyl malonate (212 g, 1325 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (1000 mL) and extracted with EtOAc (1000 mL×3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. Compound diethyl 3-hydroxycyclopentane-1, 1-dicarboxylate (250 g, 82%) was obtained as yellow liquid.

[0428] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=4.44-4.33 (m, 1H) , 4.24-4.14 (m, 4H) , 2.47-2.37 (m, 1H) , 2.36-2.32 (m, 2H) , 2.32-2.24 (m, 1H) , 2.2 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 1.98-1.86 (m, 1H) , 1.82-1.72 (m, 1H) , 1.28 (dt, J=6.0, 7.2 Hz, 6H)

[0429] Step 2: To a mixture of PPh3 (313 g, 1194 mmol) in THF (2500 mL) was added DIAD (241 g, 1194 mmol) under 5℃ and stirred at 5℃ for 30 mins. Then diethyl 3-hydroxycyclopentane-1, 1-dicarboxylate (250 g, 1086 mmol) and isoindoline-1, 3-dione (159.74 g, 1086 mmol) were added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (2000 mL) and extracted with EtOAc (2000 mL×3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 990 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / EA ethergradient@100 mL / min) . Compound diethyl 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) cyclopentane-1, 1-dicarboxylate (250 g, 64%) was obtained as white solid.

[0430] LCMS (ESI) : [M+H] +=360.0

[0431] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.83 (s, 4H) , 4.60 (quin, J=8.8 Hz, 1H) , 4.25-4.10 (m, 4H) , 2.56 (dd, J=7.2, 8.8 Hz, 3H) , 2.26-2.15 (m, 1H) , 2.04 (td, J=7.2, 13.2 Hz, 1H) , 2.00-1.89 (m, 1H) , 1.2 (t, J=7.2 Hz, 6H)

[0432] Step 3: To a solution of diethyl 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) cyclopentane-1, 1-dicarboxylate (210 g, 584 mmol) in EtOH (2000 mL) and DCM (1000 mL) was added HYDRAZINE (183 g, 2922 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was poured into water (2000 mL) and extracted with DCM (2000 mL×3) . The combined organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. Compound diethyl 3-aminocyclopentane-1, 1-dicarboxylate (130 g, 97%) was obtained as yellow oil.

[0433] LCMS (ESI) : [M+H] +=230.2

[0434] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=4.22-3.79 (m, 4H) , 3.24 (br t, J=6.8 Hz, 1H) , 2.38-2.22 (m, 2H) , 1.96 (td, J=7.6, 13.5 Hz, 1H) , 1.80-1.69 (m, 2H) , 1.51 (br s, 2H) , 1.32 (br dd, J=7.6, 12.2 Hz, 1H) , 1.21-1.08 (m, 6H)

[0435] Step 4: To a solution of diethyl 3-aminocyclopentane-1, 1-dicarboxylate (21.0 g, 91.6 mmol) in THF (400.00 mL) was added POTASSIUM TERT-BUTOXIDE (91.6 mL, 91.6 mmol) at 0℃. The yellow mixture was stirred at 0℃ for 1 hr. EA (500mL) was added to the mixture, then the mixture was poured into ice water (500 mL) . The mixture was extracted with EA (500 mL) . Then the mixture was extracted with DCM (500 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (400 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound ethyl 3-oxo-2-azabicyclo [2.2.1] heptane-4-carboxylate (13.0 g, 77%) was obtained as yellow solid.

[0436] LCMS (ESI) : [M+H] +=184.1

[0437] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.18-7.70 (m, 1H) , 4.24-4.10 (m, 2H) , 3.80 (br s, 1H) , 2.09 -1.97 (m, 2H) , 1.94-1.85 (m, 1H) , 1.72 (br d, J=9.2 Hz, 1H) , 1.66-1.47 (m, 2H) , 1.20 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 1.16 (br s, 1H)

[0438] Step 5: To a solution of ethyl 3-oxo-2-azabicyclo [2.2.1] heptane-4-carboxylate (30.0 g, 164 mmol) , 2-bromo-6-iodoaniline (61.6 g, 246 mmol) in dioxane (600 mL) were added DMEDA (14.4 g, 164 mmol) and K3PO4 (104 g, 491 mmol) and CuI (31.2 g, 164 mmol) . The reaction was stirred under N2 at 65℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered and diluted with water (400 mL) and extracted with EtOAc (500 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (400 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～35%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient @100 mL / min) . Compound ethyl 2- (2-amino-3-bromophenyl) -3-oxo-2-azabicyclo [2.2.1] heptane-4-carboxylate (37.0 g, 64%) as brown solid was obtained.

[0439] LCMS (ESI) : [M+H] +=354.9

[0440] Step 6: A solution of ethyl 2- (2-amino-3-bromophenyl) -3-oxo-2-azabicyclo [2.2.1] heptane-4-carboxylate (28.0 g, 79.3 mmol) in HCl / dioxnae (150 mL) and EtOH (150 mL) was stirred at 60℃ for 1hr The reaction mixture was concentrated. The residue was poured into DCM (100 mL) and NaHCO3 (100 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. Compound ethyl 6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4 (1H) -carboxylate (21.0 g, 79%) was obtained as yellow oil.

[0441] LCMS (ESI) : [M+H] =336.9

[0442] Stpe 7: To a solution of ethyl 6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4 (1H) -carboxylate (26.0 g, 77.6 mmol) in THF (500 mL) was added LiBH4. THF (116 mL, 232 mmol, 2 M) at 0℃. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (150 mL) and extracted with EtOAc (150 mL×3) . The organic phase was separated, wash withed brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The crude product was triturated with MTBE (160 mL) at 25 ℃ for 30 min. Compound (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (16.6 g, 73%) was obtained as yellow solid.

[0443] LCMS (ESI) : [M+H] =294.9

[0444] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.61-7.51 (m, 1H) , 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.17-5.01 (m, 2H) , 4.20 (br d, J=11.2 Hz, 1H) , 4.00 (br d, J=10.4 Hz, 1H) , 2.16 (br dd, J=2.0, 9.2 Hz, 1H) , 2.08 (br d, J=8.4 Hz, 2H) , 2.01-1.96 (m, 1H) , 1.26-1.19 (m, 1H) , 1.08 (br d, J=10.0 Hz, 1H) .

[0445] Intermediate 22:

[0446] (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol

[0447] Step 1: Synthesis of diethyl 4- (hydroxyimino) cyclohexane-1, 1-dicarboxylate

[0448] To a soloution of diethyl 4-oxocyclohexane-1, 1-dicarboxylate (90.0 g, 371 mmol) in Py (360.00 mL) was added NH2OH. HCl (51.6 g, 742 mmol) the mixture was stirred at 60 ℃ for 30 mins. The residue was diluted with H2O (500 mL) extracted with EA (500×3) , the combined organic layers were washed with brine (200 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 660 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum ethergradient  / Ethyl acetate @100 mL / min) to give diethyl 4- (hydroxyimino) cyclohexane-1, 1-dicarboxylate (92.00 g, 96%) as white soild.

[0449] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ8.74-8.35 (m, 1H) , 4.22 (q, J=7.2 Hz, 4H) , 2.63 (t, J=6.5 Hz, 2H) , 2.36-2.27 (m, 2H) , 2.24-2.12 (m, 4H) , 1.26 (t, J=7.2 Hz, 6H)

[0450] Step 2: Synthesis of diethyl 4-aminocyclohexane-1, 1-dicarboxylate

[0451] The fixed bed (named FLR1, volume 50 mL) was completely packed with granular catalyst 10%Ru / SiO2 (WXSC1019, 10 g) . The H2 back pressure regulator was adjusted to 2.5 MPa, and the flow rate of H2 was 80 mL / min. Then the solution S1 (ethyl 1- (ethoxycarbonyl) -4- (hydroxyimino) cyclohexanecarboxylate (92.0 g, 38.87 mmol) in THF (1500 mL) was pumped by Pump 1 {S1, P1, 2 mL / min} to fixed bed {FLR1, SS, Fixed bed, 6.350 (1 / 4" ) mm, 10 mL, 100℃} . The solution S1 was flowing through {FLR1, 3.3 min} to leave the reactor zone, then the reaction mixture was collected from the reactor output. The residue was concentrated under reduced pressure to give diethyl 4-aminocyclohexane-1, 1-dicarboxylate (85.0 g, 98%) as a brown oil.

[0452] LCMS (ESI) : [M+H] +=244.1

[0453] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ4.22-3.99 (m, 4H) , 2.64 (tt, J=4.0, 10.6 Hz, 1H) , 2.29 (br d, J=13.2 Hz, 2H) , 1.80-1.59 (m, 4H) , 1.29-1.07 (m, 9H)

[0454] Step 3: Synthesis of ethyl (1r, 4r) -3-oxo-2-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboxylate

[0455] To a solution of diethyl 4-aminocyclohexane-1, 1-dicarboxylate (20.0 g, 82.2 mmol) in THF (500 mL) was added POTASSIUM TERT-BUTOXIDE (113.0 mL, 113.4 mmol) ) at 0℃, the yellow mixture was stirred at 0℃ for 1hr. The residue was diluted with H2O (500 mL) , extracted with EA (500 mL×5) , the combined organic layers were washed with brine (100 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give ethyl (1r, 4r) -3-oxo-2-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboxylate (15.3 g, 94%) as a yellow soild.

[0456] LCMS (ESI) : [M+H] +=198.0

[0457] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ7.17 (br s, 1H) , 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.53 (tt, J=1.6, 3.7 Hz, 1H) , 2.18-2.09 (m, 2H) , 1.77-1.67 (m, 4H) , 1.58-1.50 (m, 2H) , 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H)

[0458] Step 4: Synthesis of ethyl 2- (2-amino-3-bromophenyl) -3-oxo-2-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboxylate

[0459] To a solution of ethyl (1r, 4r) -3-oxo-2-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboxylate (5.00 g, 27.3 mmol) , 2, 6-dibromophenylamine (9.54 g, 38.0 mmol) in dioxane (100.00 mL) was added DMEDA (2.23 g, 25.3 mmol) and K3PO4 (16.1 g, 76.0 mmol) and CuI (4.83 g, 25.3 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 65℃ for 16 hrs. The reaction mixture was filtered, diluted with water (400 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (400 mL) dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 330 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient @100 mL / min) to give ethyl 2- (2-amino-3-bromophenyl) -3-oxo-2-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboxylate (6.00 g, 64%) as brown oil.

[0460] LCMS (ESI) : [M+H] +=368.7

[0461] Step 5: Synthesis of ethyl 6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4 (1H) -carboxylate

[0462] A solution of ethyl 2- (2-amino-3-bromophenyl) -3-oxo-2-azabicyclo [2.2.2] octane-4-carboxylate (6.00 g, 16.3 mmol) in HCl / dioxnae (60.0 mL) and EtOH (10.0 mL) was stirred at 60℃ for 1hr. The reaction mixture was concentrated to give a residue which was poured into DCM (100mL) and NaHCO3 (100mL) , the mixture was extracted with DCM (100 mL×3) , the organic phase was separated, wash with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give ethyl 6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4 (1H) -carboxylate (5.60 g, 98%) as yellow oil.

[0463] LCMS (ESI) : [M+H] +=350.7

[0464] Step 5: Synthesis of (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol

[0465] To a solution of ethyl 6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4 (1H) -carboxylate (5.60 g, 16.0 mmol) in THF (120 mL) was added LITHIUM BOROHYDRIDE (15.7 mL, 31.4 mmol) at 0℃, the yellow mixture was stirred at 25℃ for 2hrs. The reaction mixture was poured into water (150 mL) and extracted with EtOAc (150 mL×3) , the organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The crude product was triturated with MTBE (50 mL) at 25 ℃ for 30 min to give (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (2.00 g, 41%) as white solid.

[0466] LCMS (ESI) : [M+H] +=307.0

[0467] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.15-7.09 (m, 1H) , 4.80 (br d, J=2.4 Hz, 1H) , 4.08 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 4.02-3.92 (m, 1H) , 2.05 (br d, J=10.0 Hz, 2H) , 1.85-1.81 (m, 6H)

[0468] Intermediate 23: (6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol

[0469] Step 1: To a solution of 3-bromobenzene-1, 2-diamine (12.0 g, 64.16 mmol) in EtOH (150 mL) was added ethyl 3-ethoxy-3-iminopropanoate (HCl salt, 14.9 g, 76.99 mmol) , the reaction was stirred at 60 ℃ for 3 hrs. The reaction was evaporated, diluted with water (150 mL) , extracted with DCM (250 mL) . The organic layer was dried over MgSO4, filtered and evaporated. The residue was triturated with MTBE (100 mL) at 25 ℃ for 1 hr, filtered, the filter cake was filtered to give ethyl 2- (4-bromo-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) acetate (12.7 g, 66.4%yield) as a white solid. LCMS (ESI) : [M+H] +=283.0

[0470] Step 2: To a solution of ethyl 2- (4-bromo-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) acetate (16.0 g, 56.5 mmol) in HOAc (150 mL) was added (E) -3- (dimethylamino) acrylaldehyde (11.2 g, 113 mmol) and NH4OAc (43.56 g, 565 mmol) , the reaction was stirred at 110 ℃ for 12 hrs. LCMS showed the reaction was complete. The reaction was evaporated, diluted with water (150 mL) , adjusted pH=7-8 with sat. NaHCO3, extracted with DCM (250 mL) . The organic layer was dried over MgSO4, filtered and evaporated. The residue was purified via column chromatography (SiO2, hexane / ethyl acetate=10: 1 to 3: 1) to give ethyl 6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate (9.0 g, 73.9%purity) as a white solid.

[0471] LCMS (ESI) : [M+H] +=320.8

[0472] Step 3: To a solution of 6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine-4-carboxylate (7.00 g, 21.9 mmol) in THF (200 mL) was added DIBAL-H (21.9 mL, 21.9 mmol) at-78℃, then the mixture was stirred at-78℃ for 1 hr under N2. The reaction mixture was poured into water (300 mL) and extracted with EtOAc (300 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. (6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (1.50 g, 25%) was obtained as a yellow solid.

[0473] LCMS (ESI) : [M+H] +=279.0

[0474] Intermediate 24: (2- (5-chloro-2-nitrophenyl) -6- (trifluoromethyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanol

[0475] Intermediate 25: (4-bromo-6-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridin-6-yl) methanol

[0476] Method 1:

[0477] Method 2:

[0478] Step 1: To a solution of 2, 4-dibromopyridin-3-amine (6.00 g, 23.8 mmol) , ethyl 2-oxopiperidine-3-carboxylate (3.40 g, 19.8 mmol) in dioxane (70 mL) was added DMEDA (1.75 g, 19.85 mmol) and K3PO4 (6.95 g, 32.75 mmol) and CuI (3.78 g, 19.8 mmol) . The reaction was stirred at 60℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was filtered, diluted with water (400 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient@100 mL / min) . Ethyl 1- (3-amino-4-bromopyridin-2-yl) -2-oxopiperidine-3-carboxylate (3.00 g, 44%) was obtained as yellow solid.

[0479] LCMS (ESI) : [M+H] +=343.9

[0480] Step 2: To a solution of ethyl 1- (3-amino-4-bromopyridin-2-yl) -2-oxopiperidine-3-carboxylate (3.00 g, 8.77 mmol) in toluene (30.00 mL) was added PPA (10.00 mL) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and quenched with NaHCO3 (100 mL) . The mixture was extracted with EA (100 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine 40 mL, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @60 mL / min) . ethyl 4-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridine-6-carboxylate (2.30 g, 81%) was obtained as yellow oil.

[0481] LCMS (ESI) : [M+H] =326.0

[0482] Step 3 : To a solution of ethyl 4-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridine-6-carboxylate (4.10 g, 12.6 mmol) in THF (40.0 mL) was added LDA (7.59 mL, 15.18 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 0.5hr. Then MeI (2.75 g, 18.9 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was added H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL ×3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @100 mL / min) . ethyl 4-bromo-6-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridine-6-carboxylate (3.30 g, 77%) was obtained as yellow oil.

[0483] LCMS (ESI) : [M+H] =326.0

[0484] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.19 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 4.32 (td, J=4.4, 12.4 Hz, 1H) , 4.23-4.04 (m, 3H) , 2.34 (br dd, J=6.0, 10.8 Hz, 1H) , 2.21-1.95 (m, 3H) , 1.68 (s, 3H) , 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H)

[0485] Step 4 : To a solution of ethyl 4-bromo-6-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridine-6-carboxylate (3.30 g, 9.76 mmol) in THF (80.00 mL) was added LiBH4 (9.76 mL, 19.5 mmol) at 0℃. The yellow mixture was stirred at 10℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (150 mL) and extracted with EtOAc (150 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. (4-bromo-6-methyl-6, 7, 8, 9-tetrahydroimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridin-6-yl) methanol (2.80 g, 97%) was obtained as yellow oil.

[0486] LCMS (ESI) : [M+H] =297.9

[0487] Intermediate 26: (4-bromo-8, 9-dihydro-6, 8-methanoimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridin-6 (7H) -yl) methanol

[0488] Intermediate 27: (4-bromo-8, 9-dihydro-6, 9-methanoimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridin-6 (7H) -yl) methanol

[0489] Intermediate 28: (4-bromo-8, 9-dihydro-6, 9-ethanoimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridin-6 (7H) -yl) methanol

[0490] Intermediate 29: (4-bromoimidazo [1, 2-a: 5, 4-b′] dipyridin-6-yl) methanol

[0491] Intermediate 30: tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate

[0492] Step 1: A solution of methyl 1- (tert-butyl) 4-methyl piperidine-1, 4-dicarboxylate (5.00 g, 20.6 mmol) in THF (75 mL) was purged with N2for 3 times. Lithium diisopropylamide (10.3 mL, 20.6 mmol) was added at-40 ℃. The mixture was stirred at-40 ℃ for 1 hr and then 2, 8-Difluoro-5- (trifluoromethyl) -5H-dibenzo [b, d] thiophen-5-ium Trifluoromethanesulfonate (4.60 g, 10.3 mmol) was added at-40℃. The mixture was stirred at 20℃for 12 hrs. The reaction mixture was poured into Sat. NH4Cl (200 mL) , extracted with EtOAc (60 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (180 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate= 1 / 0 to 10 / 1) to obtained 1- (tert-butyl) 4-methyl 4- (trifluoromethyl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (1.56 g, 49%)

[0493] LCMS (ESI) : [M+H] +=312.1

[0494] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=4.01-3.88 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.73 (br s, 2H) , 2.19 (br d, J=13.2 Hz, 2H) , 1.62 (td, J=13.2, 4.8 Hz, 2H) , 1.39 (s, 9H)

[0495] Step 2: A solution of 1- (tert-butyl) 4-methyl 4- (trifluoromethyl) piperidine-1, 4-dicarboxylate (1.56 g, 5.01 mmol) in THF (15 mL) was purged with N2 for 3 times. Lithium aluminum hydride (2.20 mL, 5.51 mmol) was added at 0℃. The resulting mixture was stirred at 0℃for 1 hr. The mixture was quenched with H2O (0.21 mL) , aq. NaOH (15.0%, 0.21 mL) and H2O (0.63 mL) at 0℃ under N2, filtered. The filtrate was diluted with H2O (40 mL) , extracted with EtOAc (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without purification. tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (1.35 g, 95%) was obtained a white solid.

[0496] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.82 (s, 4H) , 3.22-3.03 (m, 2H) , 1.82-1.72 (m, 4H) , 1.47 (s, 9H)

[0497] Intermediate 31: tert-butyl 4-allyl-4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate

[0498] Intermediate 32: tert-butyl 6-allyl-6- (trifluoromethyl) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate

[0499] Examples

[0500] Example 1: 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -44-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0501] Step 1: Synthesis of (6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol

[0502] To a solution of (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (0.500 g, 1.68 mmol) in MeOH (5 mL) was added K2CO3 (0.709 g, 5.03 mmol) , The solution was stirred at 20℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into Sat. NH4Cl (100 mL) , extracted with EtOAc (40 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (120 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used for next step without purification. (6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (380 mg, 98.7%) was obtained as a yellow solid.

[0503] LCMS (ESI) : [M+H] +=227.1

[0504] Step 2: Synthesis of (5′-bromo-2′- (4- (4- (hydroxymethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) - [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol

[0505] (2′-azido-5′-bromo- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (803 mg, 1.85 mmol) was added to a solution of (6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (380 mg, 1.68 mmol) , , CuSO4·5H2O (4 mL) , sodium (R) -2- ( (S) -1, 2-dihydroxyethyl) -4-hydroxy-5-oxo-2, 5-dihydrofuran-3-olate (133 mg, 0.672 mmol) , THF (4 mL) and H2O (3 mL) , the reaction mixture was purged 3 times with N2. The mixture was stirred at 25℃ for 13 hours, then stirred at 50℃ for 18 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (60 mL) , extracted with CH2Cl2 (30 mL×4) . The combined organic layers were washed with brine (120 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition) . (5′-bromo-2′- (4- (4- (hydroxymethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) - [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (213 mg, yield: 19%) was obtained as a green solid.

[0506] LCMS (ESI) : [M+H] +=532.1

[0507] Step 3: Synthesis of (14aZ, 24Z) -34-bromo-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin a-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane

[0508] A solution of (5′-bromo-2′- (4- (4- (hydroxymethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) - [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (213 mg, 0.402 mmol) in THF (10 mL) was purged 3 times with N2, MsCl (120 mg, 1.03 mmol) and NaH (32.1 mg, 0.803 mmol) was added at 0℃. The mixture was stirred at 20℃for 14 hrs. The reaction mixture was quenched with Sat. NH4Cl (60 mL) at 0℃ under N2, extracted with EtOAc (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (90 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18150×25 mm×10 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 40.00%-85.00%, 15.00 min; flow rate: 25.00 ml / min) . (14aZ, 24Z) -34-bromo-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (10.0 mg, 1.27%) was obtained as a light yellow soli.

[0509] LCMS (ESI) : [M+H] +=512.2

[0510] Step 4: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyr idina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0511] A mixture of (14aZ, 24Z) -34-bromo-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (10.0 mg, 0.020 mmol) , 2-hydroxyethanesulfonamide (9.77 mg, 0.078 mmol) , Cs2CO3 (19.5 mg, 0.059 mmol) and CuI (3.79 mg, 0.020 mmol) in DMF (3 mL) was purged 3 times with N2, (1S, 2S) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (2.80 mg, 0.020 mmol) was added. The mixture was stirred at 100℃ for 1 hr. The combined reaction mixture was poured into Sat. NH4Cl (40 mL) , extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18150×25 mm×10 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 15.00%-45.00%, 12.00 min; flow rate: 25.00 ml / min) .

[0512] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin a-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (0.13 mg, yield: 1.07%) was obtained as a off-white solid.

[0513] LCMS (ESI) : [M+H] +=557.2

[0514] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.39 (br s, 1H) , 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.66-7.58 (m, 1H) , 7.53 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.43-7.29 (m, 3H) , 7.29-7.21 (m, 1H) , 7.04 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H) , 4.66 (d, J=11.6 Hz, 1H) , 2.05-1.95 (m, 4H)

[0515] Example 72: 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0516] Step 1: A mixture of (1-bromo-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido [1, 2-a] indol-9-yl) methanol (8.30 g, 29.5 mmol) 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (17.1 g, 44.3 mmol) in 1, 4-DIOXANE (12.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (1.93 g, 2.95 mmol) was added and the mixture was stirred at 60℃for 10 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) , the combined organic layers were washed with brine (20 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum ethergradient / Ethyl acetate@40 mL / min) . to give (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (5.50 g, 62%) as yellow solid.

[0517] LCMS (ESI) : [M+H] +=299.1

[0518] Step 2: To a solution of (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (4.30 g, 14.41 mmol) in MeOH (40.0 mL) was added K2CO3 (6.10 g, 43.22 mmol) , the solution was stirred at 20℃ for 1 hr. The residue was diluted with H2O (40 mL) , extracted with CH2Cl2 (50 mL×4) . The combined organic layers were washed with brine (60 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give (6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (3.20 g, 91%) as a yellow solid.

[0519] LCMS (ESI) : [M+H] +=227.1

[0520] Step 3: A mixture of methyl 5-bromothiophene-2-carboxylate (10.0 g, 45.2 mmol) , 4-chloro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (11.5 g, 45.2 mmol) , Pd-118 (3.05 g, 4.52 mmol) , K2CO3 (18.8 g, 135.7 mmol) in dioxane (100 mL) , H2O (20.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃ for 4 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched with H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL×3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @100 mL / min) . Compound methyl 5- (2-amino-5-chlorophenyl) thiophene-2-carboxylate (10.00 g, 83%) was obtained as yellow solid.

[0521] LCMS (ESI) : [M+H] +=267.9

[0522] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.20-7.08 (m, 1H) , 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H)

[0523] Step 4: To a solution of methyl 5- (2-amino-5-chlorophenyl) thiophene-2-carboxylate (2.00 g, 7.47 mmol) in CH3CN (2.00 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (1.18 g, 11.2 mmol) . Then TMSN3 (1.29 g, 11.2 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×2) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～5%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@40 mL / min) . Conpound methyl 5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophene-2-carboxylate (1.50 g, 68%) was obtained as yellow solid.

[0524] LCMS (ESI) : [M+H] +=293.9

[0525] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.98-7.87 (m, 1H) , 7.84-7.74 (m, 2H) , 7.61-7.45 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H)

[0526] Step 5: To a solution of methyl methyl 5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophene-2-carboxylate (3.40 g, 11.5 mmol) , (6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (2.62 g, 11.5 mmol) and TBTA (1.22 g, 2.31 mmol) in THF (60 mL) and H2O (60 mL) was added CuSO4 (1.84 g, 11.5 mmol) and Sodium ascorbate (2.29 g, 11.5 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×3) . The aqueous phase was separated NaHCO3 (100 mL) was added to the aqueous phase and extracted with DCM (100 mL×2) , dried over MgSO4, filtered and concentrated. Methyl 5- (5-chloro-2- (4- (4- (hydroxymethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H -1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) thiophene-2-carboxylate (2.50 g, 42%) was obtained as yellow solid.

[0527] LCMS (ESI) : [M+H] +=519.9

[0528] Step 6: To a solution of methyl 5- (5-chloro-2- (4- (4- (hydroxymethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H -1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) thiophene-2-carboxylate (2.50 g, 4.81 mmol) in H2O (50.00 mL) and MeOH (50 mL) was added LiOH. H2O (611 mg, 14.4 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was extracted with DCM (20 mL×3) . The aqueous phase was adjusted pH to 3 with HCl (1 M) . Then the aqueous phase was concentrated. 5- (5-chloro-2- (4- (4- (hydroxymethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H -1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) thiophene-2-carboxylic acid (2.40 g, 98%) was obtained as yellow solid.

[0529] LCMS (ESI) : [M+H] +=505.9

[0530] Step 7 : To a solution of 5- (5-chloro-2- (4- (4- (hydroxymethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H -1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) thiophene-2-carboxylic acid in Pyridine (400 mL) was added 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (15.2 g, 79.4 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (500 mL) and extracted with EtOAc (200 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) . (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin a-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphan-5-one (0.25 g, 11%) was obtained as white solid.

[0531] LCMS (ESI) : [M+H] +=488.0

[0532] Step 8: To a solution of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin a-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphan-5-one (100 mg, 0.20 mmol) in Et2O (10.00 mL) was added dropwise TiCl4 (194 mg, 1.02 mmol) under N2 at 0℃. Then BH3·NH3 (63.2 mg, 2.05 mmol) was added to the mixture at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction was poured into ice water (20mL) and then extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～40%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) . (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin a-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (10.0 mg, 10%) was obtained as white solid.

[0533] LCMS (ESI) : [M+H] +=474.1

[0534] Step 9 : To a solution of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin a-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (10.0 mg, 0.02 mmol) , K3PO4 (13.4 mg, 0.06 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (5.28 mg, 0.04 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (1.68 mg, 0.00 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C1840*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 0%-40%, 20min) .

[0535] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] py ridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamid e (3.00 mg, 25%) was obtained as white solid.

[0536] LCMS (ESI) : [M+H] +=596.4

[0537] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.78-9.82 (m, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 7.91 (dd, J=8.4, 10.0 Hz, 2H) , 7.52 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) , 7.47-7.35 (m, 2H) , 7.33-7.18 (m, 1H) , 6.84 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 6.47 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 5.17-4.91 (m, 1H) , 4.87-4.74 (m, 2H) , 4.39-4.23 (m, 2H) , 3.97-3.86 (m, 1H) , 3.81 (br t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.66 (br d, J=7.2 Hz, 1H) , 3.45-3.39 (m, 2H) , 3.20 (br s, 1H) , 2.26-2.19 (m, 1H) , 2.11-1.91 (m, 3H) .

[0538] Example 4: 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z, 5R) -5-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0539] Step 1: To a solution of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin a-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphan-5-one (0.15 g, 0.31 mmol) in THF (10.00 mL) was added Tebbe reagent solution (1.84 mL, 0.92 mmol) at 0℃. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @40 mL / min) . (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-5-methylene-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (0.10 g, 67%) was obtained as yellow solid.

[0540] LCMS (ESI) : [M+H] +=485.9

[0541] Step 2 : To a solution of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-5-methylene-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (100 mg, 0.21 mmol) , SODIUM ACETATE (51.1 mg, 0.62 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (51.50 mg, 0.41 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (16.3 mg, 0.02 mmol) . The brown mixture was stirred under N2 at 90℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～40%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient @20 mL / min) . 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -5-methylene-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benz o [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (40.00 mg, 34%) was obtained as yellow solid.

[0542] LCMS (ESI) : [M+H] +=575.3

[0543] Step 3: To a solution of 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -5-methylene-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imi dazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane -1-sulfonamide (40.00 mg, 0.07 mmol) in MeOH (10.00 mL) was added Pd / C (10.0 mg) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs under H2 (50 Psi) . The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue by purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 10%-50%, 20min) . 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z, 5R) -5-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imi dazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane -1-sulfonamide (3.00 mg, 7%) was obtained as white solid.

[0544] LCMS (ESI) : [M+H] +=576.9

[0545] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.74-9.87 (m, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.91 (t, J=8.8 Hz, 2H) , 7.50 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.32-7.21 (m, 1H) , 6.92 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 6.47 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 5.23-4.85 (m, 1H) , 4.74 (br d, J=8.4 Hz, 1H) , 4.52 (q, J=6.4 Hz, 1H) , 4.29 (br dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H) , 3.98-3.86 (m, 1H) , 3.81 (br t, J =6.4 Hz, 2H) , 3.66 (br d, J=6.4 Hz, 1H) , 3.45-3.38 (m, 2H) , 3.19-3.12 (m, 1H) , 2.27-2.20 (m, 1H) , 2.15-1.92 (m, 3H) , 1.46 (br d, J=6.4 Hz, 3H) .

[0546] Using the methods and steps employed for Example 1, with only the replacement of the corresponding raw materials. The following intermediates were synthesized.

[0547] Example 15: N- ( (14aZ, 24Z) -6, 6-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphane-34-yl) -2-hydroxyethane-1-sulfonamide

[0548] Step 1: Synthesis of Methyl 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropanoate

[0549] To a solution of methyl 3-hydroxy-2, 2-dimethylpropanoate (2.50 g, 18.9 mmol) in DMF (20.0 mL) was added NaH (1.13 g, 28.3 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 0.5 hr. Then PMBCl (3.26 g, 20.8 mmol) and TBAI (0.71 g, 1.89 mmol) was added at 0℃. The resulting mixture was stirred at 20℃ for 10 hours. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl (50.0 mL) at 0℃, and then extracted with Ethyl acetate (20.0 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (50.0 mL× 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 10 / 1) . Methyl 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropanoate (2.90 g, yield: 61%) was obtained as yellow oil.

[0550] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.20 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.37 (s, 2H) , 1.11 (s, 6H)

[0551] Step 2: Synthesis of 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropanoic acid

[0552] To a solution of methyl 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropanoate (2.30 g, 9.12 mmol) in MeOH (10.0 mL) and H2O (10.0 mL) was added LiOH (0.66 g, 27.3 mmol) . The mixture was stirred at 20℃ for 3 hours. The reaction mixture was diluted with H2O (10.0 mL) and adjusted pH to 2-3 by HCl (1 M) . Then extracted with Ethyl acetate (10.0 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (20.0 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropanoic acid (2.05 g, 94%) was obtained as colorless oil.

[0553] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=12.39-11.93 (m, 1H) , 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.37 (s, 2H) , 1.08 (s, 6H)

[0554] Step 3: Synthesis of 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropanoic acid

[0555] To a solution of 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropanoic acid (2.29 g, 9.60 mmol) , (6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (1.80 g, 6.40 mmol) , DIEA (1.69 g, 12.8 mmol) and DMAP (0.16 g, 1.28 mmol) in CH2Cl2 (20.0 mL) was added EDCI (2.45 g, 12.8 mmol) . The mixture was stirred at 20℃ for 10 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with CH2Cl2 (30.0 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (50.0 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) . (6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methyl

[0556] 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethyl propanoate (1.95 g, 61%) was obtained as white solid.

[0557] LCMS (ESI) : [M+H] +=501.2

[0558] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.20-7.12 (m, 3H) , 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 4.67 (dd, J=4.0, 10.8 Hz, 1H) , 4.39-4.26 (m, 3H) , 4.24-4.17 (m, 1H) , 4.03-3.95 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.39 (br dd, J=3.2, 8.0 Hz, 1H) , 3.35 (s, 2H) , 2.22-2.08 (m, 2H) , 2.04-1.91 (m, 1H) , 1.74 (br d, J=11.2 Hz, 1H) , 1.09 (d, J=16.0 Hz, 6H)

[0559] Step 4: Synthesis of 6-bromo-4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0560] To a solution of (6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methyl 3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropanoate (0.50 g, 1.00 mmol) in THF (10.0 mL) was added TiCl4 (0.95 g, 4.99 mmol) at 0℃. Then BH3·NH3 (0.15 g, 4.99 mmol) was added at 0℃. The mixture was stirred at 20℃ for 2 hrs. The reaction mixture was quenched by addition aqueous NH4Cl 10.0 mL at 0℃, and then adjusted pH to 8-9 by aqueous NaHCO3 and extracted with Ethyl acetate (10.0 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (10.0 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1) .

[0561] 6-bromo-4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.14 g, 29%) was obtained as yellow oil.

[0562] LCMS (ESI) : [M+H] +=489.1

[0563] Step 5: Synthesis of 4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0564] To a solution of 6-bromo-4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.14 g, 0.29 mmol) in dioxane (1.50 mL) was added trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (0.17 g, 0.43 mmol) and 1, 1′-Bis (di-t-butylphosphino) ferrocene palladium dichloride (0.02 g, 0.03 mmol) . The mixture was stirred at 60℃ for 10 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with Ethyl acetate (5.00 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (5.00 mL×3) ,dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1) . 4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy)

[0565] methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.11 g, 72%) was obtained as yellow oil.

[0566] LCMS (ESI) : [M-H] +=505.3

[0567] Step 6: Synthesis of 6-ethynyl-4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0568] To a solution of 4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.15 g, 0.30 mmol) in MeOH (2.00 mL) was added K2CO3 (0.13 g, 0.89 mmol) at 20℃. The mixture was stirred at 20℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. 6-ethynyl-4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.13 g, crude) was obtained as yellow solid

[0569] LCMS (ESI) : [M+H] +=433.4

[0570] Step 7: Synthesis of 5-bromo-2- (4- (4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenol

[0571] To a solution of 6-ethynyl-4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.13 g, 0.30 mmol) and 2-azido-5-bromophenol (0.07 g, 0.33 mmol) in THF (2.00 mL) and H2O (2.00 mL) added CuSO4·5H2O (0.02 g, 0.06 mmol) and sodium L-ascorbate (0.02 g, 0.12 mmol) . The mixture was stirred at 20℃ for 0.5 hr. The reaction mixture was diluted with H2O (8.00 mL) and extracted with CH2Cl2 (5.00 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (10.0 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Luna C18150×25 mm ×10 um; mobile phase: [A: H2O (0.1%TFA) ; B: ACN] ; B%: 28.00%-58.00%, 15.00 min; flow rate: 25.00 ml / min) . Then adjusted pH to 8-9 by aqueous NaHCO3 and extracted with CH2Cl2 (5.00 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (10.0 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. 5-bromo-2- (4- (4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroben zo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenol (60.0 mg, 31%) was obtained as yellow solid.

[0572] LCMS (ESI) : [M+H] +=648.2

[0573] Step 8: Synthesis of 5-bromo-2- (4- (4- ( (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imid azo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenol

[0574] To a solution of 5-bromo-2- (4- (4- ( (3- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroben zo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenol (60.0 mg, 0.09 mmol) in dioxane (1.50 mL) was added HCl (1.50 mL, 6.00 mmol) . The mixture was stirred at 40℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18150×25 mm×10 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 23.00%-53.00%, 10.00 min; flow rate: 25.00 ml / min) . Then adjusted pH to 8-9 by aqueous NaHCO3 and extracted with Ethyl acetate (10.0 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (20.0 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. 5-bromo-2- (4- (4- ( (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenol (30.0 mg, 61%) was obtained as yellow solid.

[0575] LCMS (ESI) : [M+H] +=528.3

[0576] Step 9: Synthesis of (14aZ, 24Z) -34-bromo-6, 6-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphane

[0577] To a solution of 5-bromo-2- (4- (4- ( (3-hydroxy-2, 2-dimethylpropoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenol (30.0 mg, 0.06 mmol) in toluene (3.00 mL) was added CMBP (40.0 mg, 0.17 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 3hr. The reaction mixture was diluted with H2O (5.00 mL) and extracted with CH2Cl2 (3.00 mL×3) . The combined organic layers were washed with aqueous NaCl (5.00 mL×3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate = 2 / 1) . (14aZ, 24Z) -34-bromo-6, 6-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphane (20.0 mg, 69%) was obtained as yellow solid.

[0578] LCMS (ESI) : [M+H] +=508.3

[0579] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.80 (s, 1H) , 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 4.57 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.40-4.32 (m, 1H) , 4.10-4.02 (m, 3H) , 3.97 (br d, J=12.0 Hz, 2H) , 3.87-3.81 (m, 1H) , 3.76-3.73 (m, 1H) , 2.30-2.22 (m, 1H) , 2.20-2.07 (m, 2H) , 1.62-1.55 (m, 1H) , 1.11 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H)

[0580] Step 10: Synthesis of N- ( (14aZ, 24Z) -6, 6-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphane-34-yl) -2-hydroxyethane-1-sulf onamide

[0581] To a solution of (14aZ, 24Z) -34-bromo-6, 6-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphane (20.0 mg, 0.04 mmol) in DMF (0.50 mL) was added 2-hydroxyethane-1-sulfonamide (0.01 g, 0.06 mmol) , K3PO4 (0.02 g, 0.08 mmol) and tBuXPhos-Pd-G3 (0.003 g, 0.00 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 10 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18150×25 mm×10 um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 30.00%-60.00%, 10.00 min; flow rate: 25.00 ml / min) . N- ( (14aZ, 24Z) -6, 6-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphane-34-yl) -2-hydroxyethane-1-sulfona mide (7.60 mg, 35%) was obtained as a yellow solid.

[0582] LCMS (ESI) : [M+H] +=553.2

[0583] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.71 (s, 1H) , 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.36-7.30 (m, 1H) , 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 4.53 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 4.32 (br dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H) , 4.00-3.85 (m, 4H) , 3.84-3.75 (m, 3H) , 3.73 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.40-3.35 (m, 3H) , 3.28-3.21 (m, 1H) , 2.25-2.06 (m, 3H) , 1.54 (br dd, J=2.8, 12.4 Hz, 1H) , 1.08 (s, 3H) , 0.98 (s, 3H)

[0584] Example 16: 2-hydroxy-N- ( (4′Z, 4a′Z) -spiro [cyclopropane-1, 6′-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphan] -4′-yl) ethane-1-sulfonamide

[0585] Using the methods and steps employed for Example 15 or 16, with only the replacement of the corresponding raw materials. The following intermediates were synthesized.

[0586] Example 33: (Z) -2-hydroxy-N- (spiro [cyclopropane-1, 7′-4, 8-dioxa-2 (2, 5) -oxadiazola-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-3 (1, 2) -benzenacyclononaphan] -4′-yl) ethane-1-sulfonamide

[0587] Using the methods and steps employed for Example 33, with only the replacement of the corresponding raw materials. The following intermediates were synthesized.

[0588] Example 45: N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -14, 44-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) -2-hydroxyethane-1-sulfonamide

[0589] Step 1: Synthesis of Tert-butyl 4-methyl-4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0590] To a solution of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (5.00 g, 21.8 mmol) and 2, 6-lutidine (3.54 g, 32.7 mmol) in DCM (50.0 mL) was added trifluoromethanesulfonyl trifluoromethanesulfonate (7.38 g, 26.1 mmol) . The yellow mixture was stirred at-78℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into H2O (500 mL) and extracted with DCM(50 mL×3) . The combined organic layers were washed with Brine (50 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Tert-butyl 4-methyl-4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (7.80 g, crude) was obtained as yellow oil.

[0591] LCMS (ESI) : [M+H] +=362.2

[0592] Step 2: Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate

[0593] To a mixture of (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (4000 mg, 13.5 mmol) in THF (20.0 mL) was added Sodium hydride (812 mg, 20.3 mmol, 60%) at 0℃ and stirred at 0 ℃ for 30 mins. tert-butyl 4-methyl-4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (5876 mg, 16.2 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 40℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with Brine (20 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @100 mL / min) . tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1400 mg, 21%) was obtained as yellow oil.

[0594] LCMS (ESI) : [M+H] +=507.7

[0595] Step 3 : Synthesis of 6-bromo-4-methyl-4- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0596] A solution of tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.40 g, 2.76 mmol) in HCl / dioxnae (28.0 mL) was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated. 6-bromo-4-methyl-4- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.12 g, crude) was obtained as white solid.

[0597] LCMS (ESI) : [M+H] +=408.0

[0598] Step 4 : Synthesis of 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0599] To a solution of 6-bromo-4-methyl-4- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imi dazo [1, 2-a] pyridine (1.50 g, 3.69 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (0.71 g, 4.06 mmol) in CH3CN (30.0 mL) was added DIPEA (1.46 g, 11.1 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) . 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.40 g, yield: 67%) was obtained as yellow oil.

[0600] LCMS (ESI) : [M+H] +=563.0

[0601] Step 5 : Synthesis of 2- (4- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-chloroaniline

[0602] To a solution of 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.20 g, 2.14 mmol) in THF (24.0 mL) was added sat. aq. NH4Cl / H2O (8.00 mL) and iron (1.20 g, 21.4 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. 2- (4- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) meth yl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-chloroaniline (1.00 g, crude) was obtained as yellow oil.

[0603] LCMS (ESI) : [M+H] +=596.4

[0604] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.07 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.48 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.43-7.23 (m, 5H) , 4.35-3.97 (m, 2H) , 3.55 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.40 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.22 (br s, 1H) , 3.17-3.08 (m, 2H) , 2.93-2.85 (m, 1H) , 2.77 (br d, J=3.2 Hz, 3H) , 2.29-2.22 (m, 1H) , 2.14-2.01 (m, 2H) , 1.94-1.80 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.32-1.22 (m, 1H) , 0.88-0.82 (m, 3H) , 0.63-0.51 (m, 1H)

[0605] Step 6 : Synthesis of 4-chloro-2- (4-methyl-4- ( ( (4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline

[0606] A mixture of 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (2.91 g, 7.52 mmol) , 2- (4- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) meth yl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-chloroaniline (1.00 g, 1.88 mmol) in dioxane (20.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (0.25 g, 0.38 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 60℃ for 3 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20.0 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL×3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) . 4-chloro-2- (4-methyl-4- ( ( (4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imida zo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (1.00 g, yield: 97%) was obtained as yellow oil.

[0607] LCMS (ESI) : [M+H] +=550.7

[0608] Step 7 : Synthesis of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-6- ( (trimet hylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0609] To a solution of 4-chloro-2- (4-methyl-4- ( ( (4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imida zo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (1.00 g, 1.82 mmol) in CH3CN (20.0 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (287 mg, 2.73 mmol) . Then TMSN3 (314 mg, 2.73 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×2) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～10%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) . 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.90 g, 85.9%) was obtained as yellow oil.

[0610] LCMS (ESI) : [M+H] +=591.8

[0611] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.50 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.19-6.99 (m, 4H) , 4.23-3.96 (m, 2H) , 3.81-3.56 (m, 2H) , 3.28-3.11 (m, 2H) , 2.92-2.66 (m, 4H) , 2.23-1.97 (m, 3H) , 1.87-1.72 (m, 1H) , 1.66-1.49 (m, 2H) , 1.38 (s, 3H) , 1.30-1.21 (m, 2H) , 0.88 (s, 3H) , 0.25 (s, 9H)

[0612] Step 8 : Synthesis of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-14, 44-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane

[0613] To a solution of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (540 mg, 0.94 mmol) and TBTA (498 mg, 0.94 mmol) in THF (10.0 mL) and H2O (10.0 mL) was added CuSO4 (150 mg, 0.94 mmol) and Sodium ascorbate (186 mg, 0.94 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) . (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-14, 44-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidaz o [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (140 mg, 30%) was obtained as white solid.

[0614] LCMS (ESI) : [M+H] +=503.0

[0615] Step 9 : Synthesis of N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -14, 44-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) -2-hydro xyethane-1-sulfonamide

[0616] To a solution of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-14, 44-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (140.00 mg, 0.28 mmol) , K3PO4 (177 mg, 0.83 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (69.6 mg, 0.56 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added and 2-DI-TERT-BUTYLPHOSPHINO-2′, 4′, 6′-TRIISOPROPYLBIPHENYL (23.64 mg, 0.06 mmol) and Pd2 (dba) 3 (25.5 mg, 0.03 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C1840×200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 6%-46%, 20min) .

[0617] N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -14, 44-dimethyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) -2-hydroxyetha ne-1-sulfonamide (120.00 mg, 73%) was obtained as white solid

[0618] LCMS (ESI) : [M+H] +=592.3

[0619] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.53-9.86 (m, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.46 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.37-7.26 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.02 (br d, J=8.8 Hz, 1H) , 5.33-4.61 (m, 1H) , 4.28-4.16 (m, 1H) , 4.13-4.01 (m, 1H) , 3.79 (br t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.44-3.34 (m, 3H) , 3.26-3.18 (m, 1H) , 3.12 (br d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.00 (br t, J=11.6 Hz, 1H) , 2.88 (br d, J=8.4 Hz, 1H) , 2.75-2.56 (m, 2H) , 2.49-2.41 (m, 1H) , 2.25 (br d, J=11.2 Hz, 1H) , 2.08 (br s, 2H) , 1.95-1.74 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.34 (br d, J=12.8 Hz, 1H) , 0.84 (s, 3H) , 0.56 (br d, J=12.8 Hz, 1H)

[0620] Example 54:

[0621] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0622] Step 1: Synthesis of (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol hydrochloride

[0623] To tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (5.00 g, 17.7 mmol) was added HCl / dioxane (50 mL, 100 mmol) . The solution was stirred at 20℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol hydrochloride (3.87 g, 100%) was obtained as a light yellow solid

[0624] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ=3.79 (s, 2H) , 3.31-3.18 (m, 4H) , 2.11-1.96 (m, 4H) .

[0625] Step 2: Synthesis of (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol

[0626] To a mixture of 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (3.71 g, 21.1 mmol) and (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol hydrochloride (3.87 g, 17.6 mmol) in DMF (40 mL) was added K2CO3 (12.4 g, 88.1 mmol) . The mixture was stirred at 90℃ for 12 hrs. The reaction mixture was poured into H2O (400 mL) , extracted with EtOAc (100 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / EtOAc = 1 / 0 to 3 / 1) . (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol (6.00 g, 63%) was obtained as a yellow oil.

[0627] LCMS (ESI) : [M+H] +=339.0

[0628] Step 3: Synthesis of (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methyl trifluoromethanesulfonate

[0629] A mixture of (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol (6.00 g, 17.7 mmol) and 2, 6-lutidine (5.75 g, 53.1 mmol) in CH2Cl2 (60 mL) was purged 3 times with N2, Tf2O (10.0 g, 35.4 mmol) was added at-78℃. The mixture was stirred at 20℃for 12 hrs. The reaction mixture was quenched with H2O (60 mL) at 0℃, extracted with CH2Cl2 (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (90 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / EtOAc = 1 / 0 to 3 / 1) . (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methyl trifluoromethanesulfonate (5.42 g, 60.4%) was obtained as a yellow solid.

[0630] LCMS (ESI) : [M+H] +=471.1

[0631] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.36-3.19 (m, 2H) , 3.13-2.97 (m, 2H) , 2.23 (ddd, J=4.0, 10.0, 14.4 Hz, 2H) , 1.89 (td, J=4.0, 14.4 Hz, 2H)

[0632] Step 4: Synthesis of 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0633] To a solution of (6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (3.00 g, 10.23 mmol) in DMF (50 mL) was added Sodium hydride (0.82 g, 20.47 mmol) at 0℃ under N2. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. Then to the mixture was added (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methyl trifluoromethanesulfonate (5.30 g, 11.26 mmol) at 0℃and the mixture was stirred at 0℃for 0.5 hr. Then the mixture was stirred at 25℃for 12 hrs. The mixture was poured into sat NH4Cl (200 mL) at 0℃, and the mixture was extracted with EtOAc (50 mL×3) , washed with brine (50 mL×2) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (4.00 g, 64%) as yellow oil.

[0634] LCMS (ESI) : [M+H] +=615.1

[0635] Step 5: Synthesis of 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline

[0636] To a solution of [6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (4.0 g, 6.5 mmol) in EtOH (50 mL)  / H2O (50 mL) was added NH4Cl (10.46 g, 195.48 mmol) and Fe (3.64 g, 65.16 mmol) at 25℃under N2. The mixture was stirred at 60℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered. The mixture was poured into water (～200 mL) at 0℃, and the mixture was extracted with EtOAc (50 mL×3) , washed with brine (50 mL×2) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (Petroleum ether / EtOAc=10: 1～3: 1) to give 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline (1.50 g, 39%) as yellow oil.

[0637] LCMS (ESI) : [M+H] +=585.2

[0638] Step 6: Synthesis of 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-2, 4-methanobenz o [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline

[0639] To a mixture of 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline (1500 mg, 2.57 mmol) , 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (1990 mg, 5.14 mmol) in 1, 4-dioxane (30 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (336 mg, 0.51 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 60℃for 3 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by chromatography on silica gel (Petroleum ether / EtOAc =10: 1～3: 1) to give 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (1.30 g, 78%) as yellow oil.

[0640] LCMS (ESI) : [M+H] +=601.4

[0641] Step 7: Synthesis of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trime thylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0642] To a solution of 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (1300 mg, 2.16 mmol) in CH3CN (30 mL) was added tert-Butyl nitrite (55 mg, 4.32 mmol) . Then TMSN3 (498 mg, 4.32mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL×2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) to give 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1100 mg, 81%) as yellow oil.

[0643] LCMS (ESI) : [M+H] +=627.3

[0644] Step 7: Synthesis of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6-ethynyl -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0645] To a solution of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.1g, 1.75 mmol) in MeOH (30 mL) was added K2CO3 (553.65 mg, 5.26 mmol) . Then the mixture was stirred at 25℃ for 1hr. The reaction mixture was poured into saturated NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (30 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL×2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (950 mg, 98%) as yellow oil.

[0646] LCMS (ESI) : [M+H] +=555.2

[0647] Step 8: Synthesis of (14aZ, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane

[0648] To a solution of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.30 g, 0.54 mmol) and Et3N (2.0 mL)in THF (10 mL) and H2O (3.0 mL) was added CuI (0.43 g, 2.70 mmol) . The yellow mixture was stirred under N2 at 50℃ for 1hr. The reaction mixture was poured into 1%NH3·H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic phase was separated, wash with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by pre-TLC (Petroleum ether / EtOAc =1: 1) to give (14aZ, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methanoben zo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (0.12 g, 40%) as light yellow solid.

[0649] LCMS (ESI) : [M+H] +=555.3

[0650] Step 9: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0651] To a solution of (14aZ, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methanoben zo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (120 mg, 0.22 mmol) , K3PO4 (140 mg, 0.65 mmol) and2-hydroxyethanesulfonamide (54 mg, 0.43 mmol) in dioxane (10 mL) was added tBuxphos Pd G3 (22 mg, 0.02 mmol) . The mixture was stirred under N2 at 90℃ for 12 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (EtOAc) and pre-HPLC (column: Phenomenex Luna C18 150×25mm×10um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 35.00%-65.00%, 15.00min; flow rate: 25.00ml / min) to give 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methan obenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptapha ne-34-yl) ethane-1-sulfonamide (50 mg, 36%) as yellow solid.

[0652] LCMS (ESI) : [M+H] +=644.4

[0653] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.81 (s, 1H) , 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.37-7.32 (m, 1H) , 7.27 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 4.34-4.29 (m, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 3.78 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.09-3.01 (m, 1H) , 2.98-2.88 (m, 4H) , 2.72-2.63 (m, 2H) , 2.48-2.44 (m, 2H) , 1.98-1.81 (m, 4H) .

[0654] Example 77:

[0655] 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-ox a-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0656] Step 1: To a solution of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (5.00 g, 21.80 mmol) and 2, 6-LUTIDINE (2.87g, 26.5 mmol) in DCM (100 mL) was added Trifluoromethanesulfonic anhydride (5.98 g, 21.2 mmol) at-70℃. The yellow mixture was stirred at-78℃ for 1 hr. The reaction mixture was added H2O (500 mL) and extracted with DCM (50 mL ×3) . The combined organic layers were washed with Brine (50 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. tert-butyl 4- (trifluoromethyl) -4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (10.70 g, crude) was obtained as brown oil.

[0657] Step 2: To a solution of (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (3.50 g, 11.9 mmol) in DMF (80 mL) was added NaH (0.72 g, 17.91 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Then tert-butyl 4- (trifluoromethyl) -4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (5.45 g, 13.1 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient @80 mL / min) . tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (3.50 g, 52%) was obtained as yellow oil.

[0658] LCMS (ESI) : [M+H] +=558.3

[0659] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.56 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H) , 7.41-7.27 (m, 1H) , 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 4.25-4.15 (m, 1H) , 4.13-4.07 (m, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 3.66 (br s, 2H) , 3.24-2.96 (m, 2H) , 2.25-2.15 (m, 1H) , 2.14-2.05 (m, 2H) , 2.00 (br d, J=9.2 Hz, 1H) , 1.82-1.65 (m, 2H) , 1.62-1.49 (m, 2H) , 1.42-1.34 (m, 9H) , 1.29-1.12 (m, 2H)

[0660] Step 3: A solution of tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (3.60 g, 6.45 mmol) in HCl / dioxnae (50 mL) was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated. 6-bromo-4- ( ( (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanob enzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.95 g, 100%) was obtained as white solid.

[0661] LCMS (ESI) : [M+H] +=460.1

[0662] Step 4 : To a solution of 6-bromo-4- ( ( (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanob enzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.95 g, 6.44 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (1.36 g, 7.72 mmol) in CH3CN (60.00 mL) was added DIPEA (2.55 g, 19.3 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) . (1S, 4R) -6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) meth yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (3.50 g, 89%) was obtained as yellow oil.

[0663] LCMS (ESI) : [M+H] +=614.6

[0664] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.61-7.51 (m, 1H) , 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.15-6.99 (m, 2H) , 5.16 (s, 1H) , 4.26-4.19 (m, 1H) , 4.16-4.07 (m, 1H) , 4.03-3.87 (m, 2H) , 3.22-3.03 (m, 4H) , 2.25-2.17 (m, 1H) , 2.13-1.97 (m, 3H) , 1.89-1.73 (m, 4H) , 1.31-1.11 (m, 2H)

[0665] Step 5: To a solution of (1S, 4R) -6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) meth yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (3.40 g, 5.54 mmol) in THF (60 mL) and NH4Cl / H2O (20.00 mL) was added and iron (3.12 g, 55.4 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline (2.80 g, 87%) was obtained as yellow oil.

[0666] LCMS (ESI) : [M+H] +=585.1

[0667] Stpe 6: A mixture of 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (3581 mg, 9.25 mmol) , 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline (2.70 g, 4.62 mmol) in 1, 4-DIOXANE (60 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (604 mg, 0.92 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×3) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@60 mL / min) . 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (2.10 g, 76%) was obtained as yellow oil.

[0668] LCMS (ESI) : [M+H] +=601.3

[0669] Step 8: To a solution of 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (1.80 g, 3.08 mmol) in CH3CN (40.0 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (485 mg, 4.61 mmol) . Then TMSN3 (531 mg, 4.61 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×2) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) . 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.50 g, 80%) was obtained as yellow solid.

[0670] LCMS (ESI) : [M+H] +=627.2

[0671] Step 9: To a solution of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.50 g, 2.55 mmol) and TBTA (0.68 g, 1.28 mmol) in THF (60.0 mL) and H2O (60.0 mL) was added CuSO4 (0.41 g, 2.55 mmol) and Sodium ascorbate (0.51 g, 2.55 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient@60 mL / min) . (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloh eptaphane (0.16 g, 11%) was obtained as white solid.

[0672] LCMS (ESI) : [M+H] +=555.4

[0673] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.12-7.98 (m, 1H) , 7.38-7.32 (m, 3H) , 7.23 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.25-4.06 (m, 2H) , 3.81 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 3.47 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 3.39-3.24 (m, 2H) , 3.14-2.98 (m, 2H) , 2.97-2.73 (m, 2H) , 2.23-2.13 (m, 1H) , 2.04-1.95 (m, 3H) , 1.86-1.71 (m, 2H) , 1.62-1.55 (m, 2H)

[0674] Step 10: To a solution of (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloh eptaphane (80.0 mg, 0.14 mmol) , K3PO4 (131 mg, 0.62 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (36.1 mg, 0.29 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (11.4 mg, 0.01 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C1840*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 36%-76%, 20min) . 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacy cloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (38.0 mg, 41%) was obtained as white solid.

[0675] LCMS (ESI) : [M+H] +=644.2

[0676] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.46-9.35 (m, 2H) , 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.37-7.24 (m, 2H) , 7.16 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 4.24-4.06 (m, 2H) , 3.85-3.69 (m, 3H) , 3.46 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 3.31 (br s, 2H) , 3.22-3.05 (m, 2H) , 3.04-2.96 (m, 1H) , 2.94-2.84 (m, 1H) , 2.82-2.63 (m, 2H) , 2.22-2.10 (m, 2H) , 2.03 (br s, 3H) , 1.73 (br d, J=13.2 Hz, 1H) , 1.57-1.47 (m, 1H) , 1.29 (br s, 1H) .

[0677] Example 78:

[0678] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0679] Step 1: A solution of (6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methanol (1.50 g, 5.41 mmol) in DCM (30.00 mL) was purged 3 times with N2, MsCl (0.98 g, 3.67 mmol) and 2, 6-LUTIDINE (1.17 g, 10.8 mmol) was added at 0℃, the mixture was stirred at 0-20℃for 16 hr. The mixture was quenched by added water (100 mL) and extracted with DCM (50.00 mL×3) . dried over MgSO4, filtered and concentrated to give compound 6-bromo-4- (chloromethyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (3.30 g, crude) as a yellow oil.

[0680] LCMS (ESI) : [M+H] +=296.7

[0681] Step 2: To a solution of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidinecarboxylate (2.27 g, 8.02 mmol) in THF (40.00 mL) the mixture was cooled at 0℃ then was added NaH (0.75 g, 18.7 mmol) at 0℃ the mixture was stirred at 0℃ for 30 mins then was added 6-bromo-4- (chloromethyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine, the mixture was stirred at 40℃ for 16 hrs. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl (80 mL) at 0℃, and then extracted with EA (100 mL×3) , the combined organic layers were washed with Brine (100 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Petroleum ethergradient / Ethyl acetate@40 mL / min) to give tert-butyl 4- ( ( (6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin e-1-carboxylate (5.40 g, 62%) as yellow soild.

[0682] LCMS (ESI) : [M+H] +=544.1

[0683] Step 3: A solution of tert-butyl 4- ( ( (6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin e-1-carboxylate (2.75 g, 5.07 mmol) in HCl / dioxnae (56.0 mL) was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated to give compound 6-bromo-4- ( ( (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin e (2.20 g, 98%) as white solid.

[0684] LCMS (ESI) : [M+H] +=443.8

[0685] Step 4: To a solution of 6-bromo-4- ( ( (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin e (2.20 g, 4.97 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (0.96 g, 5.47 mmol) in CH3CN (10.00 mL) was added DIPEA (1.97 g, 14.9 mmol) , the yellow mixture was stirred at 60℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) to give 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.8 g, 65.9%) as yellow oil.

[0686] LCMS (ESI) : [M+H] +=598.8

[0687] Step 5: To a solution of 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.70 g, 4.52 mmol) in THF (30.00 mL) was added NH4Cl / H2O (10.00 mL) and iron (2.55 g, 45.1 mmol) , the yellow mixture was stirred at 60℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered and extracted with EA (100 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (80 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2- (4- ( ( (6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperid in-1-yl) -4-chloroaniline (2.70 g crude) as yellow oil.

[0688] LCMS (ESI) : [M+H] +=568.7

[0689] Step 6: A mixture of trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (3.82 g, 9.86 mmol) , 2- (4- ( ( (6-bromobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperid in-1-yl) -4-chloroaniline (2.80 g, 4.93 mmol) in 1, 4-DIOXANE (60.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (0.64 g, 0.99 mmol) was added to the mixture, the yellow mixture was stirred at 60℃for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (50.00 mL×3) , the combined organic layers were washed with brine (50.00 mL×2) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) to give 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (2.34 g, 81.0%) as yellow oil.

[0690] LCMS (ESI) : [M+H] +=585.0

[0691] Step 7: To a solution of 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (2.34 g, 4.00 mmol) in CH3CN (46.0 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (0.63 g, 6.00 mmol) , then TMSN3 (0.69 g, 6.00 mmol) was added to the mixture, the yellow mixture was stirred at 25℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) , the combined organic layers were washed with brine (50 mL×2) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～5%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@40 mL / min) to give 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.50 g, 61%) as yellow soild.

[0692] LCMS (ESI) : [M+H] +=611.0

[0693] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)

[0694] δ8.39 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.60 (br d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.02-6.93 (m, 4H) , 5.17 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.26-3.20 (m, 2H) , 2.95-2.88 (m, 2H) , 2.18-2.10 (m, 2H) , 2.04-1.97 (m, 2H) , 0.35 (s, 9H)

[0695] Step 8: To a solution of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1500 mg, 2.45 mmol) and TBTA (651 mg, 1.23 mmol) in THF (60.0 mL) and H2O (60.0 mL) was added CuSO4 (392 mg, 2.45 mmol) and Sodium ascorbate (486 mg, 2.45 mmol) , the yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) , the organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) to give (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (120 mg, crude) as yellow solid. LCMS (ESI) : [M+H] +=538.9

[0696] Step 9: To a mixture of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina -4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane, K3PO4 (120 mg, 0.56 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (46.4 mg, 0.37 mmol) in dioxane (2.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (14.7 mg, 0.02 mmol) , the brown mixture was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated to give residue which was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C1840*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 6%-46%, 20min) to give 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (26.00 mg, 22%) as yellow solid.

[0697] LCMS (ESI) : [M+H] +=628.4

[0698] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.83 (s, 1H) , 9.12 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.20 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.59 (br d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.03 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 3.79 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 3.37-3.35 (m, 2H) , 3.04-2.86 (m, 4H) , 2.83-2.66 (m, 2H) , 1.88 (br d, J=14.0 Hz, 2H) .

[0699] Example 79:

[0700] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -14-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0701] Step 1: Synthesis of (5′-chloro-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol

[0702] The solution consisting of 4-chloro-2-iodo-1-nitrobenzene (10 g, 35.28 mmol) , (4- (hydroxymethyl) phenyl) boronic acid (5.9 g, 38.81 mmol) , K2CO3 (14.9 g, 105.84 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (2.7 g, 3.53 mmol) , H2O (20 mL) and dioxane (100 mL) was stirred at 80℃ for 12 h under N2 atmosphere, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford (5′-chloro-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (9.1 g, 34.51 mmol, yield: 97.8%) as light yellow solid.

[0703] LCMS (ESI) : [M+H] +=246.00

[0704] Step 2: Synthesis of 4′- (bromomethyl) -5-chloro-2-nitro-1, 1′-biphenyl

[0705] PPh3 (10.7 g, 40.96 mmol) was added to the solution consisting of (5′-chloro-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (9 g, 34.13 mmol) , CBr4 (13.7 g, 40.96 mmol) and DCM (100 mL) at 0℃, the resultant mixture was stirred at 20℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (200 mL) and extracted with Dichloromethane (100 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate=1 / 0 to 4 / 1) to afford 4′- (bromomethyl) -5-chloro-2-nitro-1, 1′-biphenyl (8.0 g, yield: 71.8%) as yellow oil.

[0706] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.76–7.66 (m, 2H) , 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 4.77 (s, 2H) .

[0707] Step 3: Synthesis of 6-bromo-4- ( ( (5′-chloro-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrah ydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0708] NaH (610 mg, 15.25 mmol) was added to the solution consisting of (9-bromo-1-methylpiperidino [1, 2-a] benzimidazolyl) methan-1-ol (3 g, 10.16 mmol) and THF at 0℃ under N2 atmosphere, the reaction mixture was stirred at 0℃ for 30 min, then 2-[4- (bromomethyl) phenyl] -4-chloro-1-nitrobenzene (3.7 g, 11.18 mmol) was added, the resultant mixture was stirred at 20℃ for 2 h, the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford 6-bromo-4- ( ( (5′-chloro-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (3.2 g, yield: 58.2%) as light yellow oil.

[0709] LCMS (ESI) : [M+H] +=542.10.

[0710] Step 4: Synthesis of 4′- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) met hyl) -5-chloro- [1, 1′-biphenyl] -2-amine

[0711] The solution consisting of 6-bromo-4- ( ( (5′-chloro-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2 g, 3.70 mmol) , Fe (1.0 g, 18.49 mmol) , NH4Cl (999 mg, 18.49 mmol) , EtOH (20 mL) and H2O (5 mL) was stirred at 50℃ for 2 h, the reaction mixture was filtered and poured into water (50 mL) then extracted with ethyl acetate (50 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 4′- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -5-chloro- [1, 1′-biphenyl] -2-amine (850 mg, crude) as white solid.

[0712] LCMS (ESI) : [M+H] +=512.10

[0713] Step 5: Synthesis of 5-chloro-4′- ( ( (4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) - [1, 1′-biphenyl] -2-amine

[0714] The solution consisting of 4′- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) methyl) -5-chloro- [1, 1′-biphenyl] -2-amine (850 mg, 1.66 mmol) , trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (805 mg, 2.00 mmol) , Pd-118 (125 mg, 0.17 mmol) , and dioxane (10 mL) was stirred at 80℃ for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL× 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford 5-chloro-4′- ( ( (4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyr idin-4-yl) methoxy) methyl) - [1, 1′-biphenyl] -2-amine (500 mg, crude) as yellow oil.

[0715] LCMS (ESI) : [M+H] +=528.30.

[0716] Step 6: Synthesis of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethy nyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0717] The solution consisting of 5-chloro-4′- ( ( (4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyr idin-4-yl) methoxy) methyl) - [1, 1′-biphenyl] -2-amine (500 mg, 0.95 mmol) , tert-butyl nitrite (199 mg, 1.89 mmol) , TMSN3 (165 mg, 1.42 mmol) and MeCN (10.00 mL) was stirred at 20℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL×3) , the reaction mixture was concentrated to remove MeOH and THF, then 2 M HCl was added to adjust the pH to nearly 5, the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford

[0718] 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (300 mg, yield: 57.2%) as yellow solid.

[0719] LCMS (ESI) : [M+H] +=554.20

[0720] Step 7: Synthesis of (14aZ, 24Z) -34-chloro-14-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2 -a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane

[0721] The solution consisting of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (300 mg, 0.54 mmol) , CuI (158 mg, 0.81 mmol) , Et3N (168 mg, 1.62 mmol) , H2O (10 mL) and THF (50 mL) was stirred at 60℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 1) to afford (14aZ, 24Z) -34-chloro-14-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (30 mg, 0.062 mmol, yield: 11.5%) as white solid.

[0722] LCMS (ESI) : [M+H] +=482.20.

[0723] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.03–7.97 (m, 2H) , 7.84–7.80 (m, 2H) , 7.75 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H) , 7.69–7.59 (m, 2H) , 7.39 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H) , 4.65 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 4.29 (dd, J=12.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.17 (d, J=11.2 Hz, 1H) , 4.04 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.92–3.80 (m, 1H) , 3.14 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 2.30–2.19 (m, 2H) , 2.07 (s, 1H) , 1.71 (dd, J=10.4, 4.0 Hz, 1H) , 1.14 (s, 3H) .

[0724] Step 8: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -14-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0725] The solution consisting of (14aZ, 24Z) -34-chloro-14-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (30 mg, 0.06 mmol) , 2-hydroxyethanesulfonamide (16 mg, 0.12 mmol) , K3PO4 (40 mg, 0.19 mmol) , t-Buxphos (3 mg, 0.006 mmol) , Pd2 (dba) 3 (6 mg, 0.006 mmol) and dioxane (2 mL) was stirred at 100℃ under N2 atmosphere for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 0 / 1) to afford 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -14-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (8 mg, yield: 22.5%) as yellow solid.

[0726] LCMS (ESI) : [M+H] +=571.20

[0727] Example 80:

[0728] 2-hydroxy-N- ( (51S, 54R, Z) -3-oxo-14- (trifluoromethyl) -51, 52, 53, 54-tetrahydro-7-oxa-4-aza-5 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacycl ooctaphane-25-yl) ethane-1-sulfonamide

[0729] Step 1: Synthesis of (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol

[0730] The solution consisting of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (5 g, 17.65 mmol) , TFA (15 mL) and dichloromethane (30 mL) was stirred at 20℃ for 1 h, the reaction mixture was concentrated to afford (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol (6.2 g, crude) as yellow oil which was directly used for next step without further purification.

[0731] LCMS (ESI) : [M+H] +=184.10.

[0732] Step 2: Synthesis of methyl 4-chloro-2- (4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) benzoate

[0733] The solution consisting of (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol (6 g, 32.76 mmol) , methyl 4-chloro-2-fluorobenzoate (6.2 g, 32.76 mmol) , K2CO3 (23.1 g, 163.78 mmol) and DMSO (80 mL) was stirred at 100℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) , methyl 4-chloro-2- (4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) benzoate (3.7 g, crude) as yellow oil.

[0734] LCMS (ESI) : [M+H] +=352.10.

[0735] Step 3: Synthesis of methyl 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate

[0736] NaH (171 mg, 4.26 mmol) was added to the solution consisting of methyl 4-chloro-2- (4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) benzoate (1 g, 2.84 mmol) and THF (15 mL) at 0℃ under N2 atmosphere, the reaction mixture was stirred for 30 min, then (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate (1.2 g, 2.84 mmol) dissolved in THF (5 mL) was added, the resultant mixture was stirred at 20℃ for 1 h, the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) , methyl 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate (1.8 g, crude) as light yellow solid.

[0737] LCMS (ESI) : [M+H] +=628.10.

[0738] Step 4: Synthesis of methyl 2- (4- ( ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyr idin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate

[0739] Step 4: The solution consisting of methyl 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate (800 mg, 1.28 mmol) , NH2Boc (181 mg, 1.53 mmol) , Cs2CO3 (1.3 g, 3.83 mmol) , xantphos (75 mg, 0.13 mmol) , Pd2 (dba) 3 (119 mg, 0.13 mmol) and dioxane (10 mL) was stirred at 100℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 1) to afford methyl 2- (4- ( ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate (320 mg, crude) as yellow oil.

[0740] LCMS (ESI) : [M+H] +=663.30.

[0741] Step 5: Synthesis of methyl 2- (4- ( ( (6-amino-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate

[0742] The solution consisting of methyl 2- (4- ( ( (6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate (300 mg, 0.45 mmol) , TFA (2 mL) and DCM (2 mL) was stirred at 20℃ for 1 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate=1 / 0 to 0 / 1) to afford methyl

[0743] 2- (4- ( ( (6-amino-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate (220 mg, yield: 86.4%) as yellow oil.

[0744] LCMS (ESI) : [M+H] +=563.20

[0745] Step 6: Synthesis of 2- (4- ( ( (6-amino-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoic acid

[0746] The solution consisting of methyl 2- (4- ( ( (6-amino-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoate (200 mg, 0.36 mmol) , LiOH (43 mg, 1.78 mmol) , MeOH (2 mL) , H2O (2 mL) and THF (2 mL) was stirred at 20℃for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3) , the reaction mixture was concentrated to remove MeOH and THF, then 2 M HCl was added to adjust the pH to 5, the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 2- (4- ( ( (6-amino-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoic acid (140 mg, yield: 71.8%) as yellow solid.

[0747] LCMS (ESI) : [M+H] +=549.20.

[0748] Step 7: Synthesis of (51S, 54R, Z) -25-chloro-14- (trifluoromethyl) -51, 52, 53, 54-tetrahydro-7-oxa-4-aza-5 (6, 4) -1, 4-meth anobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphan-3-one

[0749] The solution consisting of 2- (4- ( ( (6-amino-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chlorobenzoic acid (140 mg, 0.26 mmol) , 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (100 mg, 0.38 mmol) , DIEA (101 mg, 0.77 mmol) and dichloromethane (30 mL) was stirred at 20℃ for 2 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with dichloromethane (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate= 1 / 0 to 1 / 1) to afford (51S, 54R, Z) -25-chloro-14- (trifluoromethyl) -51, 52, 53, 54-tetrahydro-7-oxa-4-aza-5 (6, 4) -1, 4-methanob enzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphan-3-one (80 mg, yield: 59.1%) as yellow solid.

[0750] LCMS (ESI) : [M+H] +=531.20

[0751] Step 8: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (51S, 54R, Z) -3-oxo-14- (trifluoromethyl) -51, 52, 53, 54-tetrahydro-7-oxa-4-aza-5 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-25-yl) ethane-1-sulfonamide

[0752] The solution consisting of (51S, 54R, Z) -25-chloro-14- (trifluoromethyl) -51, 52, 53, 54-tetrahydro-7-oxa-4-aza-5 (6, 4) -1, 4-methanob enzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphan-3-one (80 mg, 0.15 mmol) , 2-hydroxyethanesulfonamide (38 mg, 0.30 mmol) , K3PO4 (98 mg, 0.45 mmol) , t-Buxphos (6 mg, 0.015 mmol) , Pd2 (dba) 3 (14 mg, 0.015 mmol) and dioxane (2 mL) was stirred at 100℃ under N2 atmosphere for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 0 / 1) to afford 2-hydroxy-N- ( (51S, 54R, Z) -3-oxo-14- (trifluoromethyl) -51, 52, 53, 54-tetrahydro-7-oxa-4-aza-5 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-1 (1, 4) -piperidina-2 (1, 2) -benzenacyclooctaphane-25-yl) ethane-1-sulfonamide (26 mg, yield: 27.8%) as yellow solid.

[0753] LCMS (ESI) : [M+H] +=620.30.

[0754] Example 81:

[0755] N- ( (14aZ, 24Z) -43, 45-difluoro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) -2-hydroxyethane-1-sulfonamide

[0756] Step 1: Synthesis of (2′-amino-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol

[0757] The solution consisting of (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) methan-1-ol (8 g, 35.87 mmol) , 4-chloro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl (1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) ) phenylamine (10.9 g, 43.05 mmol) , K2CO3 (15.2 g, 107.61 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (2.7 g, 3.59 mmol) , H2O (20 mL) and dioxane (100 mL) was stirred at 80℃ for 12 h under N2 atmosphere, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) , (2′-amino-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (7.1 g, yield: 73.4%) was obtained as light yellow solid.

[0758] LCMS (ESI) : [M+H] +=270.00.

[0759] Step 2: Synthesis of (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol

[0760] TMSN3 (1.9 g, 16.69 mmol ) was added to the solution consisting of (2′-amino-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (3 g, 11.12 mmol) , tert-butyl nitrite (2.3 g, 22.25 mmol) and MeCN (30 mL) at 0℃ for 2 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 2 / 1) , (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (2.4 g, yield: 73.0%) as gray solid.

[0761] LCMS (ESI) : [M+H] +=278.00.

[0762] Step 3: Synthesis of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tet rahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0763] NaH (162 mg, 4.06 mmol) was added to the solution consisting of (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methanol (800 mg, 2.71 mmol) and THF (10 mL) at 0℃ under N2 atmosphere, the reaction mixture was stirred for 30 min, then (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate (1.2 g, 2.71 mmol) dissolved in THF (5 mL) was added, the resultant mixture was stirred at 20℃ for 1 h, the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford the 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahy dro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.1 g, yield: 71.2%) as yellow oil.

[0764] LCMS (ESI) : [M+H] +=549.20.

[0765] Step 4: Synthesis of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) et hynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0766] The solution consisting of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahy dro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.1 g, 1.93 mmol) , trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (2.3 g, 5.78 mmol) , Pd-118 (130 mg, 0.19 mmol) and dioxane (10 mL) was stirred at 40℃ for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL× 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethyn yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (250 mg, crude) as yellow oil.

[0767] LCMS (ESI) : [M+H] +=588.20.

[0768] Step 5: Synthesis of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-43, 45-difluoro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobe nzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane

[0769] The solution consisting of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro-3, 5-difluoro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethyn yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (250 mg, 0.43 mmol) , Copper (II) sulfate (137 mg, 0.85 mmol) , (5R) -5- ( (1S) -1, 2-dihydroxyethyl) -3, 4-dihydroxy-5-hydrofuran-2-one, sodium salt (170 mg, 0.85 mmol) , TBTA (228 mg, 0.43 mmol) , H2O (2 mL) and THF (2 mL) was stirred at 40℃ for 2 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 1) to afford (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-43, 45-difluoro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (25 mg, yield: 11%) as yellow oil.

[0770] LCMS (ESI) : [M+H] +=516.20.

[0771] Step 6: Synthesis of N- ( (14aZ, 24Z) -43, 45-difluoro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] im idazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) -2-hydrox yethane-1-sulfonamide

[0772] The solution consisting of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-43, 45-difluoro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (25 mg, 0.048 mmol) , 2-hydroxyethanesulfonamide (12 mg, 0.097 mmol) , K3PO4 (31 mg, 0.15 mmol) , t-Buxphos (2 mg, 0.005 mmol) , Pd2 (dba) 3 (5 mg, 0.005 mmol) and dioxane (2 mL) was stirred at 100℃ under N2 atmosphere for 12 h, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 0 / 1) to afford N- ( (14aZ, 24Z) -43, 45-difluoro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imida zo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) -2-hydroxyethane -1-sulfonamide (3 mg, yield: 10.2%) as yellow solid.

[0773] LCMS (ESI) : [M+H] +=605.20.

[0774] Example 82:

[0775] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -5- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacyclohe ptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0776] Step 1: Synthesis of 1- (2′-amino-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol

[0777] A mixture of 4-chloro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl (1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) ) phenylamine (2.73 g, 10.78 mmol) , 1- (4-bromophenyl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol (2.50 g, 9.80 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.74 g, 0.98 mmol) and K2CO3 (4.1 g, 29.4 mmol) in dioxane (20 mL)  / H2O (5.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃ for 4 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was added H2O (50 mL) and extracted with EA (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with aq. NaCl (50 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (SiO2, DCM / MeOH=0～30%) to get 1- (2′-amino-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol (1.5 g, yield: 50.7%) .

[0778] LCMS (ESI) : [M+H] +=302.7

[0779] Step 2: Synthesis of 1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol

[0780] To a solution of 1- (2′-amino-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol (1.5 g, 4.97 mmol) , TERT-BUTYL NITRITE (0.78 g, 7.46 mmol) in MeCN (30 mL) was added azidotrimethylsilane (0.86 g, 7.46 mmol) . The reaction was stirred at 20℃for 2 h. The reaction mixture was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with EtOAc (40 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (40.00 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by FCC (PE: EA=3: 1) to afford 1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol (1 g, yield: 61.38%) as a yellow solid.

[0781] LCMS (ESI) : [M+H] +=328.7

[0782] Step 3: Synthesis of 4- ( (1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0783] NaH (91 mg, 2.29 mmol, 60%) was added to a solution of 1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol (500 mg, 1.53 mmol) in THF (20 mL) at 0 ℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins, then (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate (649 mg, 1.53 mmol) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 0-25℃ for 16 hr. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EA (50 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate =1:0 to 0: 1) to afford the 4- ( (1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetra hydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (420 mg. yield: 45.6%) as yellow solid.

[0784] LCMS (ESI) : [M+H] +=603.8

[0785] Step 4: Synthesis of 4- ( (1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0786] The solution consisting of 4- ( (1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetra hydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.4 g, 0.664 mmol) , trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (0.78 g, 1.99 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (44 mg, 0.066 mmol) and dioxane (5 mL) was stirred at 30℃ for 12 h under N2. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 0 to 1: 1) to afford the 4- ( (1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) eth ynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (150 mg, yield: 36.4%) as yellow solid.

[0787] LCMS (ESI) : [M+H] +=620.1

[0788] Step 5: Synthesis of (14aZ, 24Z) -34-chloro-5- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane

[0789] To a solution of 4- ( (1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) -2, 2, 2-trifluoroethoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.14 g, 0.23 mmol) in THF (10.00 mL) and H2O (10.00 mL) was added CuSO4 (36 mg, 0.22 mmol) , (5R) -5- ( (1S) -1, 2-dihydroxyethyl) -3, 4-dihydroxy-5-hydrofuran-2-one, sodium salt (0.045 g, 0.23 mmol) and tris { [1-benzyl (1, 2, 3-triazol-4-yl) ] methyl} amine (60 mg, 0.11 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (15 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 1: 1) to afford the (14aZ, 24Z) -34-chloro-5- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (25 mg, yield: 20%) as white solid.

[0790] LCMS (ESI) : [M+H] +=548.9

[0791] Step 6: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -5- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0792] To a solution of (14aZ, 24Z) -34-chloro-5- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenz o [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (25 mg, 0.046 mmol) , K3PO4 (29.65 mg, 0.14 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (17.13 mg, 0.14 mmol) in dioxane (10.00 mL) was added tBuxphos (3.8 mg, 0.009 mmol) and Pd2 (dba) 3 (4 mg, 0.0045 mmol) . The brown mxiture was stirred under N2 at 90℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate =1: 0 to 0: 1) to afford the 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -5- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methano benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (5 mg) as white solid.

[0793] LCMS (ESI) : [M+H] +=637.6

[0794] Example 83:

[0795] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (5, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0796] Step 1: Synthesis of (5- (2-amino-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methanol

[0797] A mixture of 4-chloro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl (1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) ) phenylamine (4 g, 15.96 mmol) , (5-bromo-2-pyridyl) methan-1-ol (2.5 g, 13.3 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1 g, 1.33 mmol) and K2CO3 (5.6 g, 39.89 mmol) in dioxane (20 mL)  / H2O (5.00 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃ for 4 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was added H2O (50 mL) and extracted with EA (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography (Eluent of 0～30%MeOH / DCM, 30 mL / min) to get (5- (2-amino-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methanol (3 g, 96.14%) as a yellow solid.

[0798] LCMS (ESI) : [M+H] +=235.7

[0799] Step 2: Synthesis of (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methanol

[0800] TMSN3 (2.23 g, 19.17 mmol) was added to a solution of (5- (2-amino-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methanol (3 g, 12.78 mmol) , TERT-BUTYL NITRITE (2.02 g, 19.17 mmol) in MeCN (30.00 mL) . The reaction was stirred at 20℃for 2 h. The reaction mixture was diluted with H2O (30.0 mL) and extracted with EtOAc (40 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (40.00 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by FCC (PE: EA=3: 1) to afford (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methanol (3 g, yield: 90%) as a yellow oil.

[0801] LCMS (ESI) : [M+H] +=261.7

[0802] Step 3: Synthesis of 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4 -methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0803] NaH (115 mg, 2.88 mmol) was added to a solution of (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methanol (500 mg, 1.92 mmol) in THF (20 mL) at 0℃, the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins, then (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate (816 mg, 1.92 mmol) was added. The mixture was stirred at 0-25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EA (50 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate=1: 0 to 0: 1) to afford the 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (240 mg, yield: 23.9%) as yellow solid.

[0804] LCMS (ESI) : [M+H] +=537.2

[0805] Step 4: Synthesis of 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0806] The solution consisting of [4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.24 g, 0.45 mmol) , trimethyl ( (tributylstannyl) ethynyl) silane (0.52 g, 1.34 mmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (30 mg, 0.045 mmol) and dioxane (5 mL) was stirred at 30℃ for 12 h under N2. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate=1: 0 to 1: 1) to afford the 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (45 mg, yield: 18%) as yellow solid.

[0807] LCMS (ESI) : [M+H] +=553.1

[0808] Step 5: Synthesis of (14aZ, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (5, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane

[0809] To a solution of 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) pyridin-2-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-t etrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (45 mg, 0.08 mmol) in THF (1.00 mL) and H2O (1.00 mL) was added CuSO4 (13 mg, 0.08 mmol) , (5R) -5- ( (1S) -1, 2-dihydroxyethyl) -3, 4-dihydroxy-5-hydrofuran-2-one, sodium salt (16 mg, 0.08 mmol) and tris { [1-benzyl (1, 2, 3-triazol-4-yl) ] methyl} amine (22 mg, 0.04 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (15 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate =1:0 to 1: 1) to afford the (14aZ, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (5, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (25 mg, yield: 63.9%) as white solid.

[0810] LCMS (ESI) : [M+H] +=481.1

[0811] Step 6: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (5, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0812] To a solution of (14aZ, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (5, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (25.00 mg, 0.05 mmol) K3PO4 (33.78 mg, 0.16 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (19.52 mg, 0.16 mmol) in dioxane (10.00 mL) was added tBuxphos (3.8 mg, 0.009 mmol) and Pd2 (dba) 3 (4.86 mg, 0.01 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 3 hrs under N2. The reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated, the residue which was purified by column chromatography (SiO2, DCM / MeOH =1: 0 to 10: 1) to afford the 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (5, 2) -pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulf onamide (5 mg, yield: 16.9%) as white solid.

[0813] LCMS (ESI) : [M+H] +=570.1

[0814] Example 101:

[0815] 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0816] Method 1:

[0817] Step 1: Synthesis of [4- (2-amino-5-chlorophenyl) phenyl] methan-1-ol

[0818] To a solution of 4-chloro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl (1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) ) phenylamine (10.0 g, 39.4 mmol) in dioxane (150 mL) and H2O (30.0 mL) was added methyl 5-bromopyridine-2-carboxylate (12.7 g, 59.1 mmol) and K2CO3 (16.35 g, 118.33 mmol) and Pd118 (2.61 g, 3.94 mmol) , the reaction was stirred under N2 at 90℃ for 4 hrs. The reaction mixture was diluted with water (400 mL) and extracted with EtOAc (400 mL× 2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was used next step and no further purification. Compound [4- (2-amino-5-chlorophenyl) phenyl] methan-1-ol (9.00 g, 98%) as brown oil was obtained.

[0819] LCMS (ESI) : [M+H] +=234.0

[0820] Step 2: Synthesis of [4- (2-azido-5-chlorophenyl) phenyl] methan-1-ol

[0821] To a solution of methyl 5- (2-amino-5-chlorophenyl) pyridine-2-carboxylate (12.8 g, 48.7 mmol) in CH3CN (160 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (5.40 g, 51.3 mmol) . Then TMSN3 (5.92 g, 51.35 mmol) was added to the mixture. The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water (400 mL) and extracted with EtOAc (400 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Tetrahydrofuran / Petroleum ether gradient @100 mL / min) . Compound [4- (2-azido-5-chlorophenyl) phenyl] methan-1-ol (5.00 g, 56%) as brown oil was obtained.

[0822] LCMS (ESI) : [M+H] +=242.1

[0823] Step 3: Synthesis of 1-azido-2- [4- (bromomethyl) phenyl] -4-chlorobenzene

[0824] To a solution of [4- (2-azido-5-chlorophenyl) phenyl] methan-1-ol (4.00 g, 15.4 mmol) in DCM(80.0 mL) was added PBr3 (12.5 g, 46.2 mmol) at 0℃, the reaction was stirred at 20℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched with ice water 200 mL and extracted with DCM (200 mL×2) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～3%Tetrahydrofuran / Petroleum ether gradient@100 mL / min) . Compound 1-azido-2- [4- (bromomethyl) phenyl] -4-chlorobenzene (3.50 g, 70%) as yellow solid was obtained.

[0825] LCMS (ESI) : [M+H] +=591.0

[0826] Step 4: Synthesis of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0827] To a solution of (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (1.00 g, 3.41 mmol) in DMF (20.0 mL) was added NaH (0.32 g, 8.00 mmol) at 0℃ under N2, the reaction was stirred at 0℃ for 30 min, 1-azido-2- [4- (bromomethyl) phenyl] -4-chlorobenzene (1.00 g, 3.10 mmol) in DMF (4 mL) was added at 0℃, the reaction was stirred at 20℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water 100 mL and extracted with EtOAc (200 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine 300 mL, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Tetrahydrofuran / Petroleum ether gradient @60 mL / min) . Compound 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-met hanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.72 g, 43%) as yellow oil was obtained.

[0828] LCMS (ESI) : [M+H] +=536.1

[0829] Step 5: Synthesis of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0830] To a solution of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-met hanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (680 mg, 1.27 mmol) in dioxane (14.0 mL) was added 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (1.47 g, 3.81 mmol) and Pd118 (82.8 mg, 0.13 mmol) , the reaction was stirred at 20℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water 50 mL and extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine 100 mL, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～10%Tetrahydrofuran / Petroleum ether gradient@80 mL / min) . Compound

[0831] 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-te trahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.35 g, 40%) as brown oil was obtained.

[0832] LCMS (ESI) : [M+H] +=552.2

[0833] Step 6: Synthesis of (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane

[0834] To a solution of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-te trahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0.35 g, 2.55 mmol) and TBTA (0.15 g, 1.28 mmol) in THF (15.0 mL) and H2O (15.0 mL) was added CuSO4 (0.09 g, 2.55 mmol) and Sodium ascorbate (0.11 g, 2.55 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine 50 mL, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Tetrahydrofuran / Petroleum ether gradient @60 mL / min) . Compound (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (0.16 g, 11%) was obtained as white solid.

[0835] LCMS (ESI) : [M+H] +=480.2

[0836] Step 7: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobe nzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0837] To a solution of (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] i midazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (80.0 mg, 0.16 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added K3PO4 (105 mg, 0.62 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (25.0 mg, 0.21 mmol) and t-Buxphos Pd G3 (11.4 mg, 0.01 mmol) . The brown mixture was stirred under N2 at 90℃ for 2 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40×200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 36%-76%, 20min) . Compound 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1 -sulfonamide (20 mg) as a white solid.

[0838] LCMS (ESI) : [M+H] +=569.1

[0839] Example 101:

[0840] 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobe nzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0841] Method 2:

[0842] Step 1: To a solution of (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (2.00 g, 6.82 mmol) in DMF (40.0 mL) was added NaH (0.41 g, 10.2 mmol) at 0℃ under N2. The reaction was stirred at 0℃ for 30 min, 2- [4- (bromomethyl) phenyl] -4-chloro-1-nitrobenzene (2.23 g, 6.82 mmol) was added at 0℃, the reaction was stirred at 20℃ for 5 hrs. The reaction mixture was quenched with solution of saturated NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Tetrahydrofuran / hexane @100 mL / min) . Compound 6-bromo-4- ( ( (5′-chloro-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-meth anobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (3.00 g, 82%) as brown oil was obtained.

[0843] LCMS (ESI) : [M+H] +=539.9

[0844] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 7.79-7.73 (m, 1H) , 7.41-7.36 (m, 4H) , 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.24-7.20 (m, 3H) , 7.02-6.97 (m, 1H) , 4.84 (s, 1H) , 4.67 (q, J=12.8 Hz, 2H) , 4.30-4.16 (m, 2H) , 2.25-2.18 (m, 2H) , 2.11-2.00 (m, 2H) , 1.35-1.23 (m, 2H)

[0845] Step 2: To a solution of 6-bromo-4- ( ( (5′-chloro-2′-nitro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-meth anobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (3.00 g, 5.57 mmol) in EtOH (60.0 mL) and H2O (30.0 mL) was added NH4Cl (1.79 g, 33.41 mmol) . Fe (1.87 g, 33.4 mmol) was added in portion at 70℃, the reaction was stirred at 70℃ for 2 hrs. The reaction was filtered, diluted with water (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～35%Tetrahydrofuran / hexane @80 mL / min) . 4′- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methy l) -5-chloro- [1, 1′-biphenyl] -2-amine (2.00 g, 71%) as yellow oil was obtained.

[0846] LCMS (ESI) : [M+H] +=509.9

[0847] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 7.42-7.38 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m, 3H) , 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.06-6.97 (m, 3H) , 6.63-6.59 (m, 1H) , 4.84 (s, 1H) , 4.74-4.60 (m, 2H) , 4.30-4.18 (m, 2H) , 3.76-3.57 (m, 2H) , 2.27-2.20 (m, 2H) , 2.12-2.00 (m, 2H) , 1.35-1.24 (m, 2H)

[0848] Step 3: To a solution of 4′- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methy l) -5-chloro- [1, 1′-biphenyl] -2-amine (1.50 g, 2.95 mmol) in dioxane (30.0 mL) was added 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (3.42 g, 8.84 mmol) and Pd118 (192 mg, 0.29 mmol) , the reaction was stirred at 60℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～28%Tetrahydrofuran / hexane@80 mL / min) . Compound 5-chloro-4′- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridi n-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) - [1, 1′-biphenyl] -2-amine (1.40 g, 90%) as brown solid was obtained. LCMS (ESI) : [M+H] +=526.3

[0849] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 7.38-7.33 (m, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 7.24 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.20-7.16 (m, 1H) , 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 6.98-6.94 (m, 2H) , 6.58-6.50 (m, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 4.67-4.57 (m, 2H) , 4.21-4.12 (m, 2H) , 3.69-3.61 (m, 2H) , 2.19-2.12 (m, 2H) , 2.04-1.94 (m, 2H) , 1.27 (br d, J=8.8 Hz, 2H) , 0.17-0.14 (m, 9H)

[0850] Step 4: To a solution 5-chloro-4′- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) - [1, 1′-biphenyl] -2-amine (1.60 g, 3.04 mmol) in CH3CN (32.0 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (0.51 g, 4.87 mmol) . Then TMSN3 (0.63 g, 5.47 mmol) was added to the mixture at 0℃. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. TERT-BUTYL NITRITE (0.51 g, 4.87 mmol) and TMSN3 (0.63 g, 5.47 mmol) was replenished. The mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Tetrahydrofuran / hexane @70 mL / min) . Compound 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.40 g, 83%) as yellow solid was obtained.

[0851] LCMS (ESI) : [M+H] +=553.2

[0852] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.25-7.22 (m, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.17 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.05-7.01 (m, 1H) , 7.01-6.96 (m, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.68-4.57 (m, 2H) , 4.24-4.07 (m, 2H) , 2.18-2.11 (m, 2H) , 2.03-1.91 (m, 2H) , 1.29-1.20 (m, 2H) , 0.15 (s, 9H)

[0853] Step 5: To a solution of 4- ( ( (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (220 mg, 0.40 mmol) in THF (11.0 mL) was added TBTA (100 mg, 0.19 mmol) and CuSO4 (380 mg, 2.38 mmol) and Sodium ascorbate (390 mg, 1.97 mmol) . The mixture was stirred at 20℃ for 20 min and H2O (11.0 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 20℃ for 1 hr. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and NH3H2O (1 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～21%Tetrahydrofuran / hexane @30 mL / min) . Compound (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] i midazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (110 mg, 58%) as white solid was obtained.

[0854] LCMS (ESI) : [M+H] +=480.1

[0855] Step 6: To a solution of (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (100 mg, 0.21 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (338 mg, 2.71 mmol) in dioxane (5.00 mL) was added K3PO4 (270 mg, 1.25 mmol) and t-Buxphos Pd G3 (82.7 mg, 0.10 mmol) . The brown mixture was stirred under N2 at 100℃ for 5 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C1840*200mm 7um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 22.00%-62.00%, 19.00min; flow rate: 60.00ml / min) . Compound

[0856] 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (13.85 mg, 12%) as white solid was obtained.

[0857] LCMS (ESI) : [M+H] +=569.4

[0858] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.87-9.54 (m, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.80-7.75 (m, 1H) , 7.74-7.69 (m, 1H) , 7.56 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.51-7.42 (m, 2H) , 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H) , 5.11 (s, 1H) , 4.71 (d, J=11.6 Hz, 1H) , 4.33-4.20 (m, 2H) , 3.88-3.77 (m, 3H) , 3.39 (t, J =6.4 Hz, 2H) , 2.28 (br d, J=7.6 Hz, 1H) , 2.15-2.04 (m, 1H) , 2.00-1.90 (m, 2H) , 1.29-1.21 (m, 1H) , 1.14-1.02 (m, 1H)

[0859] Example 102:

[0860] 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -5-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0861] Step 1: Synthesis of

[0862] (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate

[0863] To a solution of (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (2.90 g, 9.89 mmol) and 2, 6-LUTIDINE (1.61 g, 14.8 mmol) in DCM (60.00 mL) was added TRIFLUOROMETHANESULFONIC ANHYDRIDE (3.35 g, 11.87 mmol) at-70℃. The yellow mixture was stirred at 20℃ for 16 hrs. The reaction mixture was added H2O (100 mL) and extracted with DCM (100 mL×2) . The combined organic layers were dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80g  Silica Flash Column, Eluent of 0～18%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient @100 mL / min) . (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate (16.50 g, 105%) was obtained as brown solid

[0864] LCMS (ESI) : [M+H] +=426.6

[0865] Step 2: Synthesis of 4- ( ( (S) -1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) ethoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0866] To a solution of 1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) ethan-1-ol (20.6 mg, 0.08 mmol) in THF (1.00 mL) was added NaH (4.52 mg, 0.11 mmol) at 0℃ unde N2, the reaction was stirred at 0℃ for 30min, (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate (32.0 mg, 0.08 mmol) in THF (3 ml) was added at 0℃, the reaction was stirred at 0℃ for 1 hrs. The reaction mixture was added H2O (2 mL) and extracted with EA (1 mL ×3) . The combined organic layers were washed with Brine (1 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) . 4- ( ( (S) -1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) ethoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (6 mg, 16.4%) was obtained as a colourless oil.

[0867] LCMS (ESI) : [M+H] +=548.7

[0868] Step 3: Synthesis of 4- ( ( (S) -1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) ethoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0869] A mixture of 4- ( ( (S) -1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) ethoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.54 g, 4.62 mmol) in 1, 4-DIOXANE (60 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (604 mg, 0.92 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 60℃for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×3) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) . 4- ( ( (S) -1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) ethoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.01 g, 77.9%) was obtained as yellow oil.

[0870] LCMS (ESI) : [M+H] +=566.7

[0871] Step 4: Synthesis of (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-5-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane

[0872] To a solution of 4- ( ( (S) -1- (2′-azido-5′-chloro- [1, 1′-biphenyl] -4-yl) ethoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.44 g, 2.55 mmol) and TBTA (0.68 g, 1.28 mmol) in THF (60.0 mL) and H2O (60.0 mL) was added CuSO4 (0.41 g, 2.55 mmol) and Sodium ascorbate (0.51 g, 2.55 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic phase was separated, wash with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient@60 mL / min) . (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-5-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (0.14 g, 11%) was obtained as white solid.

[0873] LCMS (ESI) : [M+H] +=494.2

[0874] Step 5: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -5-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0875] To a solution of (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-5-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanob enzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane (71.2 mg, 0.14 mmol) , K3PO4 (131 mg, 0.62 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (36.1 mg, 0.29 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (11.4 mg, 0.01 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C1840*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 36%-76%, 20min) . 2-hydroxy-N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -5-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-metha nobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) , 4 (1, 4) -dibenzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (34.1 mg, 41%) was obtained as white solid.

[0876] LCMS (ESI) : [M+H] +=583.4

[0877] Example 121:

[0878] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphan e-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0879] Step 1: Synthesis of 5- (2-amino-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methanol

[0880] A mixture of (5-bromothiophen-2-yl) methanol (10.0 g, 51.8 mmol) , 4-chloro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl (1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) ) phenylamine (13.1 g, 51.8 mmol) , Pd 118 (3.50 g, 5.18 mmol) , K2CO3 (21.5 g, 155 mmol) in dioxane (100.00 mL) , H2O (20.0 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80℃ for 4 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was added H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL×3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL×3) , dried over Mgso4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @100 mL / min) . (5- (2-amino-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methanol (12.00 g, 97%) was obtained as a colourless oil.

[0881] LCMS (ESI) : [M+H] +=240.0

[0882] Step 2: Synthesis of (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methanol

[0883] To a solution of (5- (2-amino-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methanol (12.0 g, 50.1 mmol) in CH3CN (100.00 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (7.90 g, 75.1 mmol) . Then TMSN3 (8.65 g, 75.09 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL×2) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～13%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@100 mL / min) . (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methanol (6.60 g, 50%) was obtained as yellow solid.

[0884] LCMS (ESI) : [M+H] +=248.0

[0885] Step 3: Synthesis of 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0886] To a solution of (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methanol (20.0 mg, 0.08 mmol) in THF (1.00 mL) was added NaH (4.52 mg, 0.11 mmol) a0℃ unde N2, the reaction was stirred at 0℃ for 30 min, (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate (32.0 mg, 0.08 mmol) in THF (3 ml) was added at 0℃, the reaction was stirred at 0℃ for 1 hrs. The reaction mixture was added H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL×3) . The combined organic layers were washed with Brine (100 mL x 3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～25%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) . 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (6 mg, 16.4%) was obtained as a colourless oil.

[0887] LCMS (ESI) : [M+H] +=541.7

[0888] Step 4: Synthesis of 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0889] A mixture of 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methoxy) methyl) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-m ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.50 g, 4.62 mmol) in 1, 4-DIOXANE (60 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (604 mg, 0.92 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 60℃for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) . 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4 -tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.01 g, 77.9%) was obtained as yellow oil.

[0890] LCMS (ESI) : [M+H] +=558.1

[0891] Step 5: Synthesis of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imida zo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane To a solution of 4- ( ( (5- (2-azido-5-chlorophenyl) thiophen-2-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4 -tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.42 g, 2.55 mmol) and TBTA (0.68 g, 1.28 mmol) in THF (60.0 mL) and H2O (60.0 mL) was added CuSO4 (0.41 g, 2.55 mmol) and Sodium ascorbate (0.51 g, 2.55 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic phase was separated, wash with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) . (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (0.14 g, 11%) was obtained as white solid.

[0892] LCMS (ESI) : [M+H] +=586.2

[0893] Step 6: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] i midazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0894] To a solution of (14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (70.0 mg, 0.14 mmol) , K3PO4 (131 mg, 0.62 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (36.1 mg, 0.29 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (11.4 mg, 0.01 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C1840*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 36%-76%, 20min) . 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imid azo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-4 (2, 5) -thiophena-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (33.9 mg, 41%) was obtained as white solid.

[0895] LCMS (ESI) : [M+H] +=575.6

[0896] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=10.87-9.90 (m, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.03 (br d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.50-7.43 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J =3.6 Hz, 1H) , 6.75 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 5.14 (br s, 1H) , 5.09-4.89 (m, 1H) , 4.81 (d, J=13.6 Hz, 1H) , 4.55 (d, J=13.6 Hz, 1H) , 4.39 (br d, J=9.6 Hz, 1H) , 4.06 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 3.80 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.25 (br d, J=7.6 Hz, 1H) , 2.17-2.09 (m, 1H) , 2.05-1.96 (m, 2H) , 1.40-1.18 (m, 3H) , 0.87 (t, J=7.2 Hz, 1H)

[0897] Example 123: 2-hydroxy-N- ( (11S, 14S, 14aZ, 21R, 24Z) -44-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0898] Step 1: Synthesis of tert-butyl 4-methyl-4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate

[0899] To a solution of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (10.0 g, 43.6 mmol) and 2, 6-LUTIDINE (7.08 g, 65.4 mmol) in DCM (200 mL) was added TRIFLUOROMETHANESULFONIC ANHYDRIDE (14.76 g, 52.33 mmol) at-70℃. The yellow mixture was stirred at-78℃ for 1hr. The reaction mixture was added H2O (500 mL) and extracted with DCM (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with Brine (50 mL×3) ,dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@80 mL / min) to give tert-butyl 4-methyl-4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (13.30 g, 84%) as orange soild.

[0900] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ4.24 (s, 2H) , 3.83-3.59 (m, 2H) , 3.22-3.04 (m, 2H) , 1.54-1.47 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.43-1.39 (m, 2H) , 1.11 (s, 3H)

[0901] Step 2: Synthesis of tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate

[0902] To a solution of (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (2.00 g, 6.82 mmol) in THF (40 mL) was added NaH (0.41 g, 10.23 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Then tert-butyl 4-methyl-4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (3.70 g, 10.23 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into ice water 100 mL and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine 50 mL, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient @80 mL / min) to give tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.50 g, 44%) as yellow oil.

[0903] LCMS (ESI) : [M+H] +=505.7

[0904] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 6.95-6.88 (m, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 3.47 (br d, J=12.0 Hz, 2H) , 3.25-3.19 (m, 1H) , 3.19-3.13 (m, 1H) , 3.00 (ddd, J=3.2, 10.1, 13.4 Hz, 2H) , 2.16-2.02 (m, 2H) , 1.99-1.88 (m, 2H) , 1.38 (ddd, J=4.0, 9.8, 13.5 Hz, 2H) , 1.29 (s, 9H) , 1.24-1.08 (m, 4H) , 0.84 (s, 3H)

[0905] Step 3: Synthesis of 6-bromo-4- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0906] A solution of tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (1.50 g, 2.97 mmol) in HCl / dioxnae (30 mL) was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated to give 6-bromo-4- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.13 g, crude) as white solid.

[0907] LCMS (ESI) : [M+H] +=405.8

[0908] Step 4: Synthesis of (1S, 4R) -6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0909] To a solution of 6-bromo-4- ( ( (4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] i midazo [1, 2-a] pyridine (2.10 g, 4.97 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (1.00 g, 5.71 mmol) in CH3CN (42.00 mL) was added DIPEA (2.05 g, 15.6 mmol) , the yellow mixture was stirred at 60℃ for 3 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) to give (1S, 4R) -6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.40 g, 67%) as yellow oil.

[0910] LCMS (ESI) : [M+H] +=560.7

[0911] Step 5: Synthesis of 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-chloroaniline

[0912] To a solution of (1S, 4R) -6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.8 g, 3.20 mmol) in THF (30 mL) and NH4Cl / H2O (10.0 mL) was added and iron (1.81 g, 32.0 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-chloroaniline (1.70 g, crude) as yellow oil.

[0913] LCMS (ESI) : [M+H] +=530.8

[0914] Step 6: Synthesis of 4-chloro-2- (4-methyl-4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imid azo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline

[0915] A mixture of 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) met hyl) -4-methylpiperidin-1-yl) -4-chloroaniline (1.80 g, 3.40 mmol) and 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (2.63 g, 6.79 mmol) in 1, 4-DIOXANE (36 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (0.44 g, 0.68 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 60℃for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL×3) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@60 mL / min) . 4-chloro-2- (4-methyl-4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (2.20 g, 121%) as yellow oil.

[0916] LCMS (ESI) : [M+H] +=547.1

[0917] Step 7: 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) et hynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine

[0918] To a solution of 4-chloro-2- (4-methyl-4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (2.20 g, 4.02 mmol) in CH3CN (46.0 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (0.63 g, 6.03 mmol) , then TMSN3 (0.69 g, 6.03 mmol) was added to the mixture, the yellow mixture was stirred at 25℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL× 2) , the combined organic layers were washed with brine (50 mL×2) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～5%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) to give 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethyn yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.80 g, 78%) as yellow soild.

[0919] LCMS (ESI) : [M+H] +=573.4

[0920] Step 8: Synthesis of 4-chloro-2- (4-methyl-4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline

[0921] To a solution of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethylsilyl) ethyn yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (500 mg, 0.87 mmol) in MeOH (10.00 mL) was K2CO3 (275mg, 2.62 mmol) , the yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hrs. The reaction mixture was filtered and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×2) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (300.00 mg, 69%) as yellow oil.

[0922] LCMS (ESI) : [M+H] +=501.1

[0923] Step 9: Synthesis of (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane

[0924] To a solution of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4-methylpiperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6-ethynyl-1, 2, 3, 4-tetrah ydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (300.00 mg, 0.60 mmol) and Et3N (3.00 mL, 0.02 mmol) in THF (20.00 mL) and H2O (5.00 mL) was added CuI (477.85 mg, 2.99 mmol) , the yellow mixture was stirred under N2 at 50℃ for 1hr. The reaction mixture was poured into 1%NH3·H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic phase was separated, wash with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) to give (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (100.00 mg, 33%) as light yellow solid.

[0925] LCMS (ESI) : [M+H] +=501.1

[0926] Step 10: Synthesis of 2-hydroxy-N- ( (11S, 14S, 14aZ, 21R, 24Z) -44-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[0927] To a solution of 11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobe nzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaphane (100.00 mg, 0.20 mmol) , K3PO4 (129.69 mg, 0.60 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (49.96 mg,0.40 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (15.85 mg, 0.02 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated to give a residue which purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C1840*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 36%-76%, 20min) to give 2-hydroxy-N- ( (11S, 14S, 14aZ, 21R, 24Z) -44-methyl-11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-meth anobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptap hane-34-yl) ethane-1-sulfonamide (38.0 mg, 41%) as white solid.

[0928] LCMS (ESI) : [M+H] +=590.1

[0929] δ10.14 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 8.12 (br d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.82 (br d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.36 (br s, 1H) , 7.28 (br t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.14 (br d, J=8.8 Hz, 1H) , 5.18 (br s, 1H) , 4.97 (br dd, J=3.2, 5.0 Hz, 1H) , 4.23-3.96 (m, 2H) , 3.78 (br t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.53-3.45 (m, 2H) , 3.29-3.23 (m, 2H) , 3.18-3.08 (m, 2H) , 2.95 (br d, J=9.2 Hz, 1H) , 2.80-2.66 (m, 2H) , 2.60-2.54 (m, 1H) , 2.25-2.10 (m, 2H) , 2.06-1.92 (m, 2H) , 1.53 (br s, 1H) , 1.35 (br d, J=10.4 Hz, 2H) , 1.04-0.84 (m, 4H)

[0930] Example 124:

[0931] N- ( (14aZ, 24Z) -6, 6-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononap hane-34-yl) -2-hydroxyethane-1-sulfonamide

[0932] Step 1: To a solution of 1, 1, 1-trifluoro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -3, 3-dimethylbutan-2-ol (825 mg, 2.82 mmol) in THF (24.0 mL) was added NaH (225 mg, 5.64 mmol) 0℃ under N2. The reaction was stirred at 0℃ for 30 min. (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methyl trifluoromethanesulfonate (1.20 g, 2.82 mmol) was added at 0℃, the reaction was stirred at 25℃for 16 hrs. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient @80 mL / min) . 6-bromo-4- ( ( (1, 1, 1-trifluoro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -3, 3-dimethylbutan-2-yl) oxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.20 g, 74.9%) was obtained as yellow oil.

[0933] LCMS (ESI) : [M+H] +=568.7

[0934] Step 2: To a solution of 6-bromo-4- ( ( (1, 1, 1-trifluoro-4- ( (4-methoxybenzyl) oxy) -3, 3-dimethylbutan-2-yl) oxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine in DCM (28.00 mL) was added TFA (28.00 mL) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated.

[0935] 3- ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) -4, 4, 4-t rifluoro-2, 2-dimethylbutan-1-ol (750 mg, crude) was obtained as white solid.

[0936] LCMS (ESI) : [M+H] +=448.8

[0937] Step 3 : To a soluion of 3- ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) -4, 4, 4-t rifluoro-2, 2-dimethylbutan-1-ol (750 mg, 1.68 mmol) in dioxane (20.00 mL) was added 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (1298 mg, 3.35 mmol) and Pd 118 (109 mg, 0.17 mmol) . The reaction was stirred at 70℃ for 16 hrs under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×3) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@60 mL / min) . 4, 4, 4-trifluoro-2, 2-dimethyl-3- ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) butan-1-ol (500 mg, 64.18%) was obtained as yellow oil. LCMS (ESI) : [M+H] +=465.3

[0938] Step 4: To a solution of 4, 4, 4-trifluoro-2, 2-dimethyl-3- ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) butan-1-ol (452.00 mg, 0.97 mmol) in MeOH (10.00 mL) was added K2CO3 (307 mg, 2.92 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and extracted with EtOAc (20 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL×2) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. 3- ( (6-ethynyl-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) -4, 4, 4-trifluoro-2, 2-dimethylbutan-1-ol (380 mg, 100%) was obtained as yellow solid.

[0939] LCMS (ESI) : [M+H] +=393.2

[0940] Step 5: To a solution of 3- ( (6-ethynyl-2, 3-dihydro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) -4, 4, 4-trifluoro-2, 2-dimethylbutan-1-ol (440 mg, 1.12 mmol) , 2-azido-5-bromophenol (240 mg, 1.12 mmol) and TBTA (119 mg, 0.22 mmol) in THF (40.0 mL) and H2O (40.0 mL) was added CuSO4 (181 mg, 1.12 mmol) and Sodium ascorbate (224 mg, 1.12 mmol) . The yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～35%Petroleum / THF ethergradient@60 mL / min) . 5-bromo-2- (4- (4- ( ( (1, 1, 1-trifluoro-4-hydroxy-3, 3-dimethylbutan-2-yl) oxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahy dro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenol (400 mg, 58.8%) was obtained as white solid.

[0941] LCMS (ESI) : [M+H] +=605.9

[0942] Step 6: To a solution of 5-bromo-2- (4- (4- ( ( (1, 1, 1-trifluoro-4-hydroxy-3, 3-dimethylbutan-2-yl) oxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahy dro-1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-6-yl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenol (500 mg, 0.82 mmol) in toluene (10.0 mL) was added CMBP (603 mg, 2.47 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) . (14aZ, 24Z) -34-bromo-6, 6-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphane (240 mg, 49.5%) was obtained as yellow solid.

[0943] Step 7: To a solution of (14aZ, 24Z) -34-bromo-6, 6-dimethyl-7- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-4, 8-dioxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclononaphane (220.00 mg, 0.37 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (140.37 mg, 1.12 mmol) in DMF (6.00 mL) was added K3PO4 (243 mg, 1.12 mmol) , (1S, 2S) -N, N′-Dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (53.7 mg, 0.37 mmol) and COPPER (I) IODIDE (72.6 mg, 0.37 mmol) at 25℃ under N2. The yellow mixture was stirred at 90℃ for 2 hr under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated to give Example 124. Example 124 was purified by pre-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40*200mm 7um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 32.00%-72.00%, 20.00min; flow rate: 60.00ml / min) to give Example 144 (45.00 mg, 19%) and Example 145 (30.00 mg, 13%) as white solid.

[0944] Example 144:

[0945] LCMS (ESI) : [M+H] +=633.3

[0946] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.25-9.97 (m, 1H) , 9.93 (br s, 1H) , 8.11-7.98 (m, 1H) , 7.88 (br d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.63-7.47 (m, 1H) , 7.38-7.26 (m, 1H) , 7.19 (br s, 1H) , 7.11-6.98 (m, 1H) , 5.85-5.63 (m, 1H) , 5.25 (br s, 1H) , 5.11-4.82 (m, 1H) , 4.60-4.39 (m, 2H) , 4.32-4.22 (m, 1H) , 3.78 (br d, J=2.8 Hz, 3H) , 3.40-3.36 (m, 1H) , 2.27-2.16 (m, 2H) , 2.14-2.00 (m, 3H) , 1.60-1.45 (m, 2H) , 1.17-0.96 (m, 6H)

[0947] Example 145:

[0948] LCMS (ESI) : [M+H] +=633.2

[0949] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.19-9.99 (m, 1H) , 9.96-9.88 (m, 1H) , 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.40-7.28 (m, 1H) , 7.22-7.15 (m, 1H) , 7.13-7.03 (m, 1H) , 5.71-5.55 (m, 1H) , 5.24 (s, 1H) , 5.05-4.87 (m, 1H) , 4.68 (br d, J=13.2 Hz, 1H) , 4.40-4.34 (m, 1H) , 4.32-4.22 (m, 1H) , 3.86-3.71 (m, 3H) , 2.29-2.14 (m, 4H) , 2.03-1.93 (m, 2H) , 1.51-1.43 (m, 2H) , 1.33 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H)

[0950] Example 75And Example 76:

[0951] Step 1: Example 45 (120 mg) was separated by SFC (DAICEL CHIRALPAK AD (250mm x 30mm, 10um) , CO2-IPA (0.1%NH3H2O) , gradient: 50%, flow: 130 mL / min: column temperature: 40℃) to give Example 75 and Example 76.

[0952] Example 75: white solid (41 mg)

[0953] LCMS (ESI) : [M+H] +=592.3

[0954] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20-9.83 (m, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.38-7.25 (m, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 7.02 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 5.13-4.76 (m, 1H) , 4.31-4.15 (m, 1H) , 4.15-4.01 (m, 1H) , 3.79 (br t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.44-3.34 (m, 3H) , 3.21 (br d, J=9.2 Hz, 1H) , 3.14-3.06 (m, 1H) , 3.00 (br t, J=11.6 Hz, 1H) , 2.88 (br d, J=8.4 Hz, 1H) , 2.78-2.56 (m, 2H) , 2.48-2.40 (m, 1H) , 2.25 (br d, J=10.8 Hz, 1H) , 2.16-2.01 (m, 2H) , 1.97-1.78 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.40-1.30 (m, 1H) , 0.84 (s, 3H) , 0.56 (br d, J=12.4 Hz, 1H)

[0955] SFC: Column: Chiralpak AD-350 x 4.6mm I. D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: IPA [0.2%NH3 (7M in MeOH) , v / v] Gradient: from 20%to 40%of B in 1.5 min and hold 40%of 1 min, then 20%of B for 0.5 min Flow rate: 4ml / min Column temp. : 35℃, ABPR: 1500psi.

[0956] Example 76: white solid (34 mg)

[0957] LCMS (ESI) : [M+H] +=592.3

[0958] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.20-9.86 (m, 1H) , 9.76 (s, 1H) , 8.17-7.95 (m, 1H) , 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.03-6.95 (m, 1H) , 5.26-4.68 (m, 1H) , 4.31-4.16 (m, 1H) , 4.14-4.00 (m, 1H) , 3.79 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.54 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 3.44-3.34 (m, 3H) , 3.25-3.16 (m, 1H) , 3.12 (br d, J=8.4 Hz, 1H) , 3.00 (br t, J=11.2 Hz, 1H) , 2.88 (br d, J=8.4 Hz, 1H) , 2.76-2.56 (m, 2H) , 2.48-2.40 (m, 1H) , 2.25 (br d, J=12.0 Hz, 1H) , 2.08 (br s, 2H) , 1.95-1.78 (m, 2H) , 1.64-1.47 (m, 3H) , 1.41-1.26 (m, 1H) , 0.91-0.76 (m, 3H) , 0.64-0.49 (m, 1H)

[0959] SFC: Column: Chiralpak AD-350 x 4.6mm I.D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: IPA [0.2%NH3 (7M in MeOH) , v / v] Gradient: from 20%to 40%of B in 1.5 min and hold 40%of 1 min, then 20%of B for 0.5 min Flow rate: 4ml / min Column temp. : 35℃, ABPR: 1500psi.

[0960] Example 60And Example 59:

[0961] Step 1: Example 77 (35 mg) was separated by SFC (Column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10um) , CO2-IPA (0.1%NH3H2O) , gradient: 50%, flow: 70 mL / min: column temperature: 40℃) to give Example 60 and Example 59.

[0962] Example 60: white solid (12.71 mg)

[0963] LCMS (ESI) : [M+H] +=644.3

[0964] 1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ10.02 (s, 1H) , 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J=2.9, 5.8 Hz, 1H) , 7.39-7.30 (m, 3H) , 7.14 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.97 (br s, 1H) , 4.25-4.02 (m, 4H) , 3.79 (d, J=9.8 Hz, 1H) , 3.45 (d, J=9.8 Hz, 1H) , 3.39-3.20 (m, 4H) , 3.01 (br dd, J=10.1, 11.9 Hz, 3H) , 2.94-2.83 (m, 1H) , 2.82-2.71 (m, 1H) , 2.35-2.13 (m, 2H) , 2.06-1.89 (m, 3H) , 1.86-1.72 (m, 2H) , 1.50-1.43 (m, 1H)

[0965] SFC: Column: Chiralpakl IG-3 50 x 4.6mm I.D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: lPA [0.2%NH3 (7M in MeOH) , v / v] . Gradient: from 20%to 40%of B in 1.5 min and hold 40%of 1 min, then 20%of B for 0.5 min Flow rate: 4ml / min Column temp. : 35℃ ABPR: 1500psi, Rt=1.860 min

[0966] Example 59: white solid (8.49 mg)

[0967] LCMS (ESI) : [M+H] +=644.3

[0968] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.02 (s, 1H) , 8.18 (br d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J=2.5, 5.6 Hz, 1H) , 7.42-7.30 (m, 3H) , 7.19-7.09 (m, 1H) , 6.84 (br d, J=6.6 Hz, 1H) , 4.97 (br s, 1H) , 4.28 -4.03 (m, 4H) , 3.79 (br d, J=9.6 Hz, 1H) , 3.46 (br d, J=9.5 Hz, 1H) , 3.40-3.21 (m, 4H) , 3.09-2.95 (m, 3H) , 2.94-2.84 (m, 1H) , 2.81-2.70 (m, 1H) , 2.27 (br d, J=9.0 Hz, 1H) , 2.22-2.12 (m, 1H) , 2.09-1.92 (m, 3H) , 1.87-1.72 (m, 2H) , 1.52-1.44 (m, 1H)

[0969] SFC: Column: Chiralpakl IG-3 50 x 4.6mm I.D., 3um Mobile phase: A: CO2 B: lPA [0.2%NH3 (7M in MeOH) , v / v] . Gradient: from 20%to 40%of B in 1.5 min and hold 40%of 1 min, then 20%of B for 0.5 min Flow rate: 4ml / min Column temp. : 35℃ ABPR: 1500psi, Rt=2.118 min

[0970] Example 95:

[0971] N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-metha nobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaph ane-34-yl) ethanesulfonamide

[0972] To a solution of (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-methanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloh eptaphane (80.0 mg, 0.14 mmol) , K3PO4 (93.6 mg, 0.43 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (47.2 mg, 0.43 mmol) in dioxane (4.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (11.4 mg, 0.01 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40×200mm 7um; mobile phase: [A: H2O (0.225%FA) ; B: ACN] ; B%: 40.00%-80.00%, 20.00min; flow rate: 60.00ml / min) . N- ( (11S, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-metha nobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycloheptaph ane-34-yl) ethanesulfonamide (45.0 mg, 41%) was obtained as white solid.

[0973] LCMS (ESI) : [M+H] +=628.2

[0974] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16-10.01 (m, 1H) , 9.96 (s, 1H) , 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.39-7.25 (m, 2H) , 7.17 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 5.19 (s, 1H) , 4.23-4.04 (m, 2H) , 3.77 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 3.47 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 3.22-3.18 (m, 2H) , 3.09 (br d, J=12.8 Hz, 1H) , 3.05-2.97 (m, 1H) , 2.95-2.85 (m, 1H) , 2.84-2.69 (m, 2H) , 2.24-2.11 (m, 2H) , 2.07-1.91 (m, 3H) , 1.74 (br d, J=14.0 Hz, 1H) , 1.53 (dt, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) , 1.37-1.28 (m, 1H) , 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H)

[0975] Example 95 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [A: CO2; B: EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 40.00%-40.00%, 5.00min; flow rate: 130.00ml / min) . Example 142 (13.00 mg, 14%) and Example 143 (13.00 mg, 14%) was obtained as white solid.

[0976] Example 142:

[0977] LCMS (ESI) : [M+H] +=628.3

[0978] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ9.93 (s, 1H) , 8.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.03-7.83 (m, 1H) , 7.26 (br s, 1H) , 7.20 (br s, 2H) , 7.00 (br d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.76 (br s, 1H) , 4.89 (br s, 1H) , 4.21-3.93 (m, 2H) , 3.73 (br d, J=9.2 Hz, 1H) , 3.39 (br d, J=9.2 Hz, 1H) , 3.32-3.09 (m, 4H) , 2.97 (br s, 2H) , 2.88-2.63 (m, 2H) , 2.25-2.04 (m, 2H) , 1.99-1.83 (m, 3H) , 1.69 (br d, J=12.4 Hz, 2H) , 1.48-1.29 (m, 4H)

[0979] SFC: Column: Chiralpak IG 50×4.6mm I.D., 3um, Mobile phase: 40%of ethanol [0.2%NH3 (7M in MeOH) , v / v] in CO2, Flow rate: 4mL / min, Column temp. : 35℃, ABPR: 1500psi, Rt=0.834 min Example:

[0980] LCMS (ESI) : [M+H] +=628.3

[0981] 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ10.17-9.83 (m, 1H) , 8.22 (br d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.03 (br d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 7.25 (br s, 1H) , 7.06 (br d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.68 (br s, 1H) , 4.97 (br s, 1H) , 4.23-4.03 (m, 2H) , 3.80 (br d, J=9.2 Hz, 1H) , 3.47 (br d, J=9.2 Hz, 1H) , 3.40-3.14 (m, 4H) , 3.03 (br d, J=8.8 Hz, 2H) , 2.96-2.75 (m, 2H) , 2.35-2.11 (m, 2H) , 2.06-1.91 (m, 3H) , 1.76 (br d, J=13.6 Hz, 2H) , 1.51-1.35 (m, 4H)

[0982] SFC: Column: Chiralpak IG 50×4.6mm I.D., 3um, Mobile phase: 40%of ethanol [0.2%NH3 (7M in MeOH) , v / v] in CO2, Flow rate: 4mL / min, Column temp. : 35℃, ABPR: 1500psi, Rt=1.046 min Example 98:

[0983] N- ( (14aZ, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methanob enzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclohe ptaphane-34-yl) methanesulfonamide

[0984] To a solution of (14aZ, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methan obenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclohept aphane (100.0 mg, 0.18 mmol) , K3PO4 (117.08 mg, 0.54 mmol) and methanesulfonamide (39.33 mg, 0.36 mmol) in dioxane (10.0 mL) was added tBuxphos Pd G3 (14.31 mg, 0.02 mmol) . The brown mixture was stirred under N2 at 90℃ for 12 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (EtOAc) and pre-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18150×40mm×10um; mobile phase: [A: H2O (10mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 42.00%-72.00%, 13.00min; flow rate: 60.00ml / min) ; B: ACN] ; B%: 35.00%-65.00%, 15.00min; flow rate: 25.00ml / min) to give Example 98 (50.41 mg, 46%) as light yellow solid.

[0985] LCMS (ESI) : [M+H] +=614.3

[0986] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=10.00 (br s, 1H) , 9.81 (s, 1H) , 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 4.35-4.25 (m, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.04 (br t, J=6.0 Hz, 1H) , 2.97-2.87 (m, 4H) , 2.73-2.61 (m, 2H) , 2.48 -2.43 (m, 2H) , 1.95-1.82 (m, 4H)

[0987] Example 99:

[0988] N- ( (14aZ, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methanobe nzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclohept aphane-34-yl) ethanesulfonamide

[0989] To a solution of (14aZ, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -2, 4-methan obenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclohept aphane (100.0 mg, 0.18 mmol) , K3PO4 (117.08 mg, 0.54 mmol) and ethanesulfonamide (39.33 mg, 0.36 mmol) in dioxane (10.0 mL) was added tBuxphos Pd G3 (14.31 mg, 0.02 mmol) . The brown mixture was stirred under N2 at 90℃ for 12 hrs. The reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (EtOAc) and pre-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18150*40mm*10um; mobile phase: [A: H2O (10mM NH4HCO3) ; B: ACN] ; B%: 44.00%-74.00%, 13.00min; flow rate: 60.00ml / min) ; B: ACN] ; B%: 35.00%-65.00%, 15.00min; flow rate: 25.00ml / min) to give EX 99 (58.36 mg, 52%) as light yellow solid.

[0990] LCMS (ESI) : [M+H] +=628.4

[0991] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=10.04 (br s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 4.30 (d, J=1.6 Hz, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 3.23-3.15 (m, 2H) , 3.07-3.00 (m, 1H) , 2.92 (br d, J=8.0 Hz, 4H) , 2.75-2.60 (m, 2H) , 2.48-2.43 (m, 2H) , 1.94-1.80 (m, 4H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H)

[0992] Example 90:

[0993] 2-hydroxy-N- ( (11R, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycl oheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide.

[0994] Step 1: To a solution of (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methanol (2.00 g, 6.51 mmol) in DMF (40 mL) was added NaH (0.41 g, 10.23 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. Then tert-butyl 4- (trifluoromethyl) -4- ( ( ( (trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) methyl) piperidine-1-carboxylate (4.06 g, 9.77 mmol) was added to the mixture, the yellow mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Tetrahydrofuran / Petroleum ethergradient @80 mL / min) to give tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (2.60 g, 70%) as yellow oil.

[0995] LCMS (ESI) : [M+H] +=574.0

[0996] Step 2: A solution of tert-butyl 4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (2.60 g, 4.54 mmol) in HCl / dioxnae (52 mL) was stirred at 25℃ for 1 hrs. The reaction mixture was concentrated to give 6-bromo-4- ( ( (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-ethanobe nzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.60 g, crude) as white solid.

[0997] LCMS (ESI) : [M+H] +=473.6

[0998] Step 3 : To a solution of 6-bromo-4- ( ( (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-ethanobe nzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.60 g, 5.50 mmol) and 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (1.06 g, 6.05 mmol) in CH3CN (52.00 mL) was added DIPEA (2.18 g, 16.51 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 80 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @60 mL / min) to give 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.60 g, 75%) as yellow oil.

[0999] LCMS (ESI) : [M+H] +=626.8

[1000] Step 4: To a solution of 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.60 g, 4.14 mmol) in THF (60 mL) and NH4Cl / H2O (20.0 mL) was added and iron (2.34 g, 41.41 mmol) . The yellow mixture was stirred at 60℃ for 1 hr. The reaction mixture was filtered and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL×3) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) meth yl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline (2.50 g, 101%) as yellow oil.

[1001] LCMS (ESI) : [M+H] +=598.7

[1002] Stpe 5 : A mixture of 2- (4- ( ( (6-bromo-2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) meth yl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline (2.50 g, 4.72 mmol) and 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (3.65g, 6.79 mmol) in 1, 4-DIOXANE (50 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, bis (tert-butyl) cyclopenta-1, 3-dienylphosphine, chloride, chloride, iron salt, palladium salt (0.62 g, 0.94 mmol) was added to the mixture. The yellow mixture was stirred at 60℃ for 2 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL×3) , dried over Mg2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient@60 mL / min) to give 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] i midazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) -yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (2.10 g, 83%) as yellow oil.

[1003] LCMS (ESI) : [M+H] +=547.1

[1004] Step 6: To a solution of 4-chloro-2- (4- (trifluoromethyl) -4- ( ( (6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -2, 3-dihydro-1, 4 ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4 (1H) yl) methoxy) methyl) piperidin-1-yl) aniline (2.10 g, 3.41 mmol) in CH3CN (46.0 mL) was added TERT-BUTYL NITRITE (0.54 g, 5.12 mmol) , then TMSN3 (0.59 g, 5.12 mmol) was added to the mixture, the yellow mixture was stirred at 25℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) ,the combined organic layers were washed with brine (50 mL×2) , dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～5%Ethyl acetate / Petroleum ethergradient @40 mL / min) to give 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (1.00 g, 46%) as yellow soild.

[1005] LCMS (ESI) : [M+H] +=640.9

[1006] Step 7: To a solution of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -6- ( (trimethyls ilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (260.00 mg, 0.41 mmol) and TBTA (107.58 mg, 0.20 mmol) in THF (10.00 mL) was added CuSO4 (64.72 mg, 0.41 mmol) and Sodium ascorbate (80.33 mg, 0.41 mmol) and H2O (10.00 mL) , the yellow mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) , the organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give residue which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～15%Petroleum / THF ethergradient @60 mL / min) to give (11R, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4 -ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclohe ptaphane (74.00 mg, 32%) as white solid.

[1007] LCMS (ESI) : [M+H] +=568.9

[1008] Step 8: To a solution of (11R, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -34-chloro-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4 -ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyclohe ptaphane (74.0 mg, 0.13 mmol) ) , K3PO4 (84.5 mg, 0.39 mmol) and 2-hydroxyethanesulfonamide (32.5 mg, 0.26 mmol) in dioxane (10.00 mL) was added tBuxphos Pd G3 (10.3 mg, 0.01 mmol) . The brown mixture was stirred at 90℃ for 2 hrs under N2. The reaction mixture was filtered and concentrated to give a residue which purified by prep-HPLC (column: F-Welch Xtimate C18 40*200mm 7um; mobile phase: H2O (0.225%FA) -ACN; B%: 36%-76%, 20min) to give 2-hydroxy-N- ( (11R, 14R, 14aZ, 21R, 24Z) -44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa-1 (6, 4) -1, 4-ethanobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacycl oheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide. (30.00 mg, 35%) as white solid.

[1009] LCMS (ESI) : [M+H] +=657.9

[1010] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.55-9.13 (m, 2H) , 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.85 (dd, J=0.8, 7.4 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H) , 7.35-7.27 (m, 2H) , 7.16 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H) , 5.09 (br s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.77 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.66 (s, 2H) , 3.31 (br s, 2H) , 3.00-2.89 (m, 4H) , 2.83-2.68 (m, 2H) , 2.08-1.99 (m, 2H) , 1.88 (br d, J=13.6 Hz, 2H) , 1.83-1.74 (m, 2H) , 1.73-1.64 (m, 4H)

[1011] Example 48:

[1012] 2-hydroxy-N- ( (14aZ, 21R, 24Z) -14-methyl-44- (trifluoromethyl) -11, 12, 13, 14-tetrahydro-21H-6-oxa -1 (6, 4) -benzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridina-4 (1, 4) -piperidina-2 (4, 1) -triazola-3 (1, 2) -benzenacyc loheptaphane-34-yl) ethane-1-sulfonamide

[1013] Step 1: The solution consisting of tert-butyl 4- (hydroxymethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidinecarboxylate (5 g, 17.65 mmol) , TFA (10 mL) and DCM(20 mL) was stirred at 20℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated to afford (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol (6.2 g, crude) as yellow oil.

[1014] LCMS (ESI) : [M+H] +=184.10.

[1015] Step 2: The solution consisting of (4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol (6 g, 32.76 mmol) , 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene (5.8 g, 32.76 mmol) , K2CO3 (13.9 g, 98.27 mmol) and DMSO (50 mL) was stirred at 100℃ for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with ethylacetate (100 mL×3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol (4.2 g, 12.40 mmol, yield: 37.9%) as light yellow oil.

[1016] LCMS (ESI) : [M+H] +=339.10.

[1017] Step 3: Tf2O (11.5 g, 40.65 mmol) was added to the solution consisting of (9-bromo-1-methylpiperidino [1, 2-a] benzimidazolyl) methan-1-ol (6 g, 20.33 mmol) , 2, 6-lutidine (6.6 g, 60.98 mmol) and DCM (60 mL) at-78℃, the resultant mixture was warmed to 20℃ and stirred for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methyl trifluoromethanesulfonate (7.4 g, 17.32 mmol, yield: 85.2%) as white solid.

[1018] LCMS (ESI) : [M+H] +=427.00.

[1019] Step 4: NaH (281 mg, 7.02 mmol) was added to the solution consisting of (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methanol (1.6 g, 4.68 mmol) and DMF at 0℃ under N2 atmosphere, the mixture was stirred at 0℃ for 30 min, then (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methyl trifluoromethanesulfonate (2 g, 4.68 mmol) was added, the resultant mixture was stirred at 20℃for 1 h, the reaction mixture was filtered and poured into water (50 mL) then extracted with ethyl acetate (50 mL× 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 1 / 1) to afford 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-me thyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2.2 g, 3.57 mmol, yield: 76.3%) as yellow solid.

[1020] LCMS (ESI) : [M+H] +=615.10.

[1021] Step 5: The solution consisting of 6-bromo-4- ( ( (1- (5-chloro-2-nitrophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-me thyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (2 g, 3.41 mmol) , Fe (962 mg, 17.05 mmol) , NH4Cl (921 mg, 17.05 mmol) , EtOH (30 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 50℃ for 2 h, the reaction mixture was filtered and poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to afford 2- (4- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) meth yl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline (1.2 g, 2.05 mmol, yield: 60.1%) as white solid. LCMS (ESI) : [M+H] +=585.10.

[1022] Step 6: The solution consisting of 2- (4- ( ( (6-bromo-4-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridin-4-yl) methoxy) meth yl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) -4-chloroaniline (1.2 g, 2.05 mmol) , 5, 5-dibutyl-2, 2-dimethyl-2-sila-5-stannanon-3-yne (2.4 g, 6.148 mmol) , Pd-118 (138 mg, 0.20 mmol) and dioxane (20 mL) was stirred at 40℃ for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate= 1 / 0 to 1 / 1) to afford 4-chloro-2- (4- ( ( (4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] p yridin-4-yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) aniline (1.1 g, 1.82 mmol, yield: 89.0%) as yellow oil.

[1023] LCMS (ESI) : [M+H] +=603.30.

[1024] Step 7: The solution consisting of 4-chloro-2- (4- ( ( (4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] p yridin-4-yl) methoxy) methyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl) aniline (1.1 g, 1.82 mmol) , tert-Butyl nitrite (384 mg, 3.65 mmol) , TMSN3 (318 mg, 2.74 mmol) and MeCN (20 mL) was stirred at 20℃ for 12 hrs, the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL× 3) , the organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (SiO2, petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 0 to 2 / 1) to afford 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (850 mg, 1.35 mmol, yield: 74.1%) as yellow solid.

[1025] LCMS (ESI) : [M+H] +=629.30.

[1026] Step 8: The solution consisting of 4- ( ( (1- (2-azido-5-chlorophenyl) -4- (trifluoromethyl) piperidin-4-yl) methoxy) methyl) -4-methyl-6- ( (trimethylsilyl) ethynyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydrobenzo [4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (800 mg, 1.27 mmol) , Copper (II) sulfate (410 mg, 2.54 mmol) , (5R) -5- ( (1S) -1, 2-dihydroxyethyl) -3, 4-dihydroxy-5-hydrofuran-2-one, sodium salt (509 mg, 2.54 mmol) , TBTA (682 mg, 1.27 mmol) , H2O (60 mL) and THF (60 mL) w...

Claims

1.A compound of formular I or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,L1 is amide or its bioisosteres,L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl,R1 is L3-RM,L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is‐NRaSO2NRaRb,R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl, Cy,Cy is independently selected from C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, where Cy is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 substitute selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,Wherein, denotes single or double bond,Wherein, whenis single bond, Y is O, NRa, CRaRb,Wherein, whenis double bond, Y is N or CRa,Wherein, M is NRL, (CRLRL’ ) m, CRL=CRL’ ,Wherein, RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,or R2 and RL together with the atoms they connected to form a bridged ring,Ra and Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra and Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs and Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.2.A compound of formular I-1 or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb, or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,L1 is amide or its bioisosteres,L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl,R1 is L3-RM,L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is‐NRaSO2NRaRb,R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl, Cy,Cy is independently selected from C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, where Cy is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 substitute selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,Y is O, NRa, CRaRb,Wherein, M is NRL, (CRLRL’ ) m, CRL=CRL’ ,Wherein, RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,or R2 and RL together with the atoms they connected to form a bridged ring,Ra and Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra and Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs and Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.3.A compound of formular I-2 or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,L1 is amide or its bioisosteres,L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl,R1 is L3-RM,L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is‐NRaSO2NRaRb,R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl, Cy,Cy is independently selected from C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, where Cy is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 substitute selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,Wherein, Y is N or CRa,Wherein, M is NRL, (CRLRL’ ) m, CRL=CRL’ ,RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Ra and Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra and Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs and Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.4.A compound of formular I-3 or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio,-C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,L1 is amide or its bioisosteres,L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl,R1 is L3-RM,L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is‐NRaSO2NRaRb,R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl, Cy,Cy is independently selected from C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, where Cy is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 substitute selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,Wherein, Y is O, NRa, CRaRb,Wherein, RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,or R2 and RL together with the atoms they connected to form a bridged ring,Ra and Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra and Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs and Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.5.A compound of formular I-4 or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein,1X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,L1 is amide or its bioisosteres,L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl,R1 is L3-RM,L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is‐NRaSO2NRaRb,R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl, Cy,Cy is independently selected from C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, where Cy is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 substitute selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,Wherein, Y is N or CRa,Wherein, RL and RL’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Ra and Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra and Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs and Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,n, m is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.6.A compound of formular II-1 or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,L1 is amide or its bioisosteres,L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl,R1 is L3-RM,L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is‐NRaSO2NRaRb,R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl, Cy,Cy is independently selected from C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, where Cy is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 substitute selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,Y is O, NRa, CRaRb,RL, RL’ , RL” , RL” ’a re each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, or RL” and RL” ’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,or R2 and RL together with the atoms they connected to form a bridged ring,or R2 and RL ‘’ together with the atoms they connected to form a bridged ring,Ra and Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra and Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs and Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,n is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.7.A compound of formular II-2 or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, X1 is CRX1 or N, wherein, X2 is CRX2 or N, wherein, X3 is CRX3 or N, wherein, X4 is CRX4 or N, wherein, X5 is CR5 or N, X6 is CRX6 or N,wherein, RX1, RX2, RX3, RX4, RX5, RX6are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, NO2, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb,or the two adjacent substitutes of RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated fused-ring, which optionally contains 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, and such ring can be optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc,Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORa, -OC (=O) NRaRb, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) (=NRa) Ra, -NRaRb, -NRaC (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaC (=O) ORb, -NRaS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Ra) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORa, -C (=O) NRaRb, C1-C6alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10 cycloalkyl,L1 is amide or its bioisosteres,L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl,R1 is L3-RM,L3 is absent, -C1‐C6 alkyl-, ‐NRa‐, ‐NRaSO2‐, ‐SO2NRa‐, ‐NRaS (=O) (=NH) -, ‐S (=O) (=NH) ‐, ‐S‐, ‐S (=O) ‐, ‐SO2‐, -C1‐C6 alkyl‐O‐, ‐ (C=O) ‐, ‐ (C=O) NRa‐, ‐C=N (OH) ‐, ‐NRa (C=O) , -P (O) (ORa) 2, -NRaP (O) (ORa) 2 or-NRaP (O) (Ra) 2-,wherein, RM is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, wherein each ring can be optionally substituted with 0-3 groups selected from halo, C1-C6 alkyl, -ORa, -NRaRb, -CN and-O-C1-C6 alkyl, or, L3-RM is‐NRaSO2NRaRb,R2 is hydrogen, deuterium, C1-C6alkyl, halogen, CN, ORa, C1-C6 haloalkyl,X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl, Cy,Cy is independently selected from C3-C10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, where Cy is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 substitute selected from deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen,-ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6 haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb,Y is N, CRa,RL, RL” , are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, or RL and RL’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, or RL” and RL” ’ together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Ra and Rb is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Ra and Rb together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rs and Rt together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N,n is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.8.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 or 7, wherein, X is selected from C1-C6alkyl, C1-C6heteroalkyl.9.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 8, wherein, X is- (CRpRq) o-, each CRpRq can be replaced by O, S, NRp, -C (O) NRp-, -NRpC (O) -, -S (O) 2-, -CRp=CRq-, C3-C10 cycloalkyl, wherein, Rp and Rq is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, or Rp and Rq together with the atoms connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N, o is 1, 2, 3, 4, 5, 6.10.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 9, wherein, X is-C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -OC (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) OC (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) O-, -N (RP) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) N (Rp) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) N (Rp) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -OC (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) OC (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) OC (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) O-, -N (Rp) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) N (Rp) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) N (Rp) C (Rp) (Rq) -, -C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) C (Rp) (Rq) N (Rp) -, wherein, Rp and Rq is independently selected from hydrogen or C1-C6alkyl (for example, CH3 or CH2CH3) , or Rp and Rq together with the atoms connected to form a 3-6 membered saturated or unsaturated spiro-ring, which may optionally contain 0-2 heteroatoms selected from O, S, and N.11.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim any one of claim 1 to 10,wherein, X is-CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -OCH (CH3) CH2-, -CH (CH3) OCH2-, -CH2CH (CH3) O-, -OCH2CH (CH3) -, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -NHCH (CH3) CH2-, -CH (CH3) NHCH2-, -CH2CH (CH3) NH-, -NHCH2CH (CH3) -, -CH2N (CH3) HCH2-, -CH2CH2N (CH3) -, -N (CH3) CH (CH3) CH2-, -CH (CH3) N (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) N (CH3) -, -N (CH3) CH2CH (CH3) -, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2CH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2NH-, -CH (CH3) CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH2CH (CH3) -, -OCH2CH2CH2-, -OCH (CH3) CH2CH2-, -OCH2CH (CH3) CH2-, -OCH2CH2CH (CH3) -, -CH2OCH2CH2-, -CH (CH3) OCH2CH2-, -CH2OCH (CH3) CH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CH (CH3) -, -CH2OCH2CH2-, -CH (CH3) OCH2CH2-, -CH2OCH (CH3) CH2-, -CH2OCH2CH (CH3) -, -CH2CH2OCH2-, -CH (CH3) CH2OCH2-, -CH2CH (CH3) OCH2-, -CH2CH2OCH (CH3) -, -CH2CH2CH2O-, -CH (CH3) CH2CH2O-, -CH2CH (CH3) CH2O-, -CH2CH2CH (CH3) O-, -NHCH2CH2CH2-, -NHCH (CH3) CH2CH2-, -NHCH2CH (CH3) CH2-, -NHCH2CH2CH (CH3) -, -CH2NHCH2CH2-, -CH (CH3) NHCH2CH2-, -CH2NHCH (CH3) CH2-, -CH2NHCH2CH (CH3) -, -CH2CH2NHCH2-, -CH (CH3) CH2NHCH2-, -CH2CH (CH3) NHCH2-, -CH2CH2NHCH (CH3) -, CH2CH2CH2NH-, CH (CH3) CH2CH2NH-, CH2CH (CH3) CH2NH-, CH2CH2CH (CH3) NH-,  12.The compound according to anyone of claim 1 to 11, wherein, L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl, Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, n is 2, 3, 4.13.The compound according to claim 12, wherein, L2 is selected from-CH2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2N (CH3) CH2-, -N (CH3) CH2CH2-, -CH2N (CF3) CH2-, -N (CF3) CH2CH2-, -CH2SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2C (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) CH2-, -CH=CHCH2-.14.The compound according to any one of claim 1 to 13, wherein, X-L2 together to form any one of the following structures: 15.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 7, wherein, X is 16.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 7, wherein, X is selected from any one of the following structure: wherein, M is O, S, NRa,wherein, W1 is CRW1 or N, W2 is CRW2 or N,RW1, RW2are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, deuterated C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halogen, -ORa, -SRa, -P (O) RaRb, -CN, NO2, -S (O) 2Ra, -S (=O) (=NRa) Rb, -S (O) Ra, -SF5, -NRaRb, C1-C6haloalkylthio, -C (O) ORa, -CO2NRaRb or C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein each ring of C3-C10 cycloalkyl, C6-C10 cycloalkenyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterocycloalkenyl, C6-C10 aryl, 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with 0-4 deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, -ORa, oxo, hydroxyl (C1-C6 alkyl) , NRaRb, -CN, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, -SO3Ra, -SRa, -SF5, -C (O) Ra, -C (O) ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaCORb or–CONRaRb.*indicates the attachment point of L2,wherein, Ra, Rb has the same definition as claim 1 or 2.17.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 16, wherein W1 is CH or N.18.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 17, wherein W1 is CH.19.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 18, wherein W2is CH or N.20.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 19, wherein W2is CH.21.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 20, wherein, M is O or S.22.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 21, wherein, M is NH or N (CH3) .23.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 7, wherein, X is selected from anyone of the following structures: wherein, R3, R3’ , R4, R4’ , R5, R5’ , R6, R6’ , R7, R8, R8’ , R9 or R9’ is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, OH, CN, NH2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C3-C6cycloalkyl,or R3, R3’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,or R4, R4’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,or R5, R5’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring,or R6, R6’ pair together with the atom they attached to form a 3-6 membered spiro-ring.24.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 23, wherein, R3, R3’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.25.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 23, wherein, R4, R4’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.26.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 23, wherein, R5, R5’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.27.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 23, wherein, R6, R6’ is independently selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.28.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 23, wherein, R7 is selected from hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl, OH.29.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to anyone of claim 1 to 28, wherein, X1 is CRX1, RX1 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.30.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 28, wherein, X1 is N.31.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 30, wherein, X2 is CRX2, RX2 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.32.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 31, wherein, X2 is N.33.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim any one of claim 1 to 32, wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form a 3-14 membered saturated or unsaturated ring, said ring is optionally substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa.34.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 33, wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form which are substituted with 1, 2, 3 substitutes of Rc, Rc is independently selected from halogen, deuterium, oxo, -CN, halogen, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl.35.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 33, wherein, X1 is CRX1, X2 is CRX2, RX1 and RX2 are taken together with the atoms they attached to form 36.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim any one of claim 1 to 37, wherein, X3 is CRX3, RX3 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.37.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 37, wherein, X3 is N.38.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 37 wherein, X4is CRX4, RX4 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.39.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 37, wherein, X4 is N.40.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 37, wherein, X5 is CRX5, RX5 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.41.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 40, wherein, X5 is N.42.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 41 wherein, X6 is CRX6, RX6 is H, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, CN, OH, NO2.43.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 41, wherein, X6 is N.44.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 43, wherein, Y is CRaRb, wherein, Ra, Rb is independently selected from hydrogen, halogen (F, Cl, ) , C1-C6alkyl, C1-C6 haloalkyl or Ra, Rb together with the atom they connected to form a 3-6 membered spiro-ring.45.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 43, wherein, Y is O or NH.46.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, wherein, RL, RL’ is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.47.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, wherein, RL, RL’ is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.48.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 6, wherein, RL ‘’ , RL” ’ is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl.49.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 or 6, wherein, R2 and RL together with the atom they connected to form a bridged ring.50.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 49, wherein, R2 and RL together with the atom they connected to form any one of the following structures: Wherein, RL, RL’ , RL” each are independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl,Wherein, Ra, Rb, Rc is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl, or C1-C6 haloalkyl, or Ra and Rb together with the atom connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring.51.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 6, wherein, R2 and RL” together with the atom they connected to form a bridged ring.52.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 51, wherein, R2 and RL”together with the atom they connected to form any one of the following structures: Wherein, RL, RL, RL” ’ each are independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl,Wherein, Ra, Rb, Rc is independently selected from hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, or Ra and Rb together with the atom connected to form a 3-14 membered saturated or unsaturated spiro-ring.53.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 6, wherein, the orhas any one of the following structures:wherein, @denotes the attachment point to L1 and*denotes the attachment point to L2.54.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 48, wherein, L1 is-NRaC (O) -or C (O) NRa-.55.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claim 1 to 40, wherein, L1 is 5-6 membered heteroaryl.56.The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 or 2, wherein, L1 is selected from anyone of the following structure: 57.The compound according to anyone of claim 1 to 43, wherein, L2 is- (CRsRt) n-, each CRsRt can be replaced by O, S, NRs, -C (O) NRs-, -NRsC (O) -, -S (O) 2-, -CRs=CRt-, C3-C10 cycloalkyl, Rs and Rt is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, C1-C6alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, n is 2, 3, 4.58.The compound according to claim 44, wherein, L2 is selected from-CH2CH2-, -OCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2N (CH3) CH2-, -N (CH3) CH2CH2-, -CH2N (CF3) CH2-, -N (CF3) CH2CH2-, -CH2SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2C (O) NHCH2-, -CH2NHC (O) CH2-, -CH=CHCH2-.59.The compound according to anyone of claim 1-45, wherein, RL, RL’ is H, halogen or C1-C6alkyl.60.The compound according to anyone of claim 1-45, wherein, RL, RL’ is H or CH3.61.The compound according to anyone of claim 1-45, wherein, RL” , RL” ’ is H or CH3.62.The compound according to anyone of claim 1 to 46, wherein, m is 1 or 2.63.A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of following compounds: 64.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claim 1 to 63 or pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.65.A method of treating cancer in a subject in need thereof, said method comprising administering to said subject an effective amount of a compound of any one of claim 1 to 63, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.66.The method of claim 51, wherein the cancer is selected from the group consisting of liver cancer, hepatocellular carcinoma, thyroid cancer, colorectal cancer, testicular cancer, bone cancer, oral cancer, basal cell carcinoma, ovarian cancer, brain tumor, gallbladder cancer, bile duct cancer, head and neck cancer, colon and rectal cancer, bladder cancer, tongue cancer, esophageal cancer, glioma, malignant glioma, kidney cancer, malignant melanoma, stomach cancer, breast cancer, sarcoma, pharyngeal cancer, uterine cancer, cervical cancer, prostate cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, skin cancer, and other solid tumors.67.The method of claim 51, wherein the cancer is selected from cardiac: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma) , myxoma, rhabdomyoma, fibroma, lipoma and teratoma; Lung: bronchogenic carcinoma (squamous cell, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell, adenocarcinoma) , alveolar (bronchiolar) carcinoma, bronchial adenoma, sarcoma, lymphoma, chondromatous hamartoma, mesothelioma; Gastrointestinal: esophagus (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma, lymphoma) , stomach (carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma) , pancreas (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid tumors, vipoma) , smallbowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid tumors, Kaposi’s sarcoma, leiomyoma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , large bowel (adenocarcinoma, tubular adenoma, villous adenoma, hamartoma, leiomyoma) ; Genitourinary tract: kidney (adenocarcinoma, Wilm’s tumor (nephroblastoma) , lymphoma, leukemia) , bladder and urethra (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma, adenocarcinoma) , prostate (adenocarcinoma, sarcoma) , testis (seminoma, teratoma, embryonal carcinoma, teratocarcinoma, choriocarcinoma, sarcoma, interstitial cell carcinoma, fibroma, fibroadenoma, adenomatoid tumors, lipoma) ; Liver: hepatoma (hepatocellular carcinoma) , cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma; Biliary tract: gall bladder carcinoma, ampullary carcinoma, cholangiocarcinoma; Bone: osteogenic sarcoma (osteosarcoma) , fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing’s sarcoma, malignant lymphoma (reticulum cell sarcoma) , multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochronfroma (osteocartilaginous exostoses) , benign chondroma, chondroblastoma, chondromyxofibroma, osteoid osteoma and giant cell tumors; Nervous system: skull (osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , brain (astrocytoma, medulloblastoma, glioma, ependymoma, germinoma (pinealoma) , glioblastoma multiform, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, (congenital tumors) , spinal cord neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma) ; Gynecological: uterus (endometrial carcinoma) , cervix (cervical carcinoma, pre-tumor cervical dysplasia) , ovaries (ovarian carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma, unclassified carcinoma) , granulosa-thecal cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumors, dysgerminoma, malignant teratoma) , vulva (squamous cell carcinoma, intraepithelial carcinoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, botryoid sarcoma (embryonal rhabdomyosarcoma) , fallopian tubes (carcinoma) ; Hematologic: blood (myeloid leukemia (acute and chronic) , acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative diseases, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome) , Hodgkin’s disease, non-Hodgkin’s lymphoma (malignant lymphoma) ; Skin: malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi’s sarcoma, moles dysplastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, keloids, psoriasis; and Adrenal glands: neuroblastoma.

Images