Spirocyclic compounds as TEAD inhibitors

Abstract

Provided herein are compounds of Formula (I) (along with pharmaceutically acceptable salts thereof), pharmaceutical compositions that include a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods for treating diseases and / or conditions, such as cancer, with a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

SPIROCYCLIC COMPOUNDS AS TEAD INHIBITORSField

[0001] The present application relates to compounds that inhibit certain transcription factors in the TEAD family, pharmaceutical compositions thereof and uses of the same to treat diseases mediated by such transcription factors, including cancer.Background

[0002] Cancer is among the leading causes of death worldwide. One challenge in effectively treating cancer patients is due to the development of drug resistance by cancer cells to the drug used for treatment which oftentimes results in recurrence or relapse of the cancer. Thus, there is a need for therapeutics to treat cancer.SUMMARY

[0003] Some embodiments described herein provide a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is selected from the group consisting of hydrogen, an unsubstituted C1-6 alkyl, an  unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl, an unsubstituted or a substituted heterocyclyl and an unsubstituted or a substituted aryl (C1-4 alkyl) , wherein when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl, the heterocyclyl and the aryl (C1-4 alkyl) are substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl, the heterocyclyl and the aryl (C1-4 alkyl) are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -SF5, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) ; R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, an  unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkyl; or R2 and R3 taken together with the carbon atom to which they are attached form a C (=O)  group; X1 is selected from the group consisting of N and CR6a; X2 is selected from the group consisting of N and CR6b; X3 is selected from the group consisting of N and CR6c; X4 is selected from the group consisting of N and CR6d; each R4 is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, an  unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, -S (=O) -R7a, -S (=O) 2-R7b, -S (=O) - NR8aR9a, -S (=O) 2-NR8bR9b, -C (=O) -NR8cR9c, -C (=O) -R10 and -C (=O) -OR11; R6a, R6b, R6c and R6d are independently selected from the group consisting of hydrogen,  halogen, an unsubstituted or a substituted C1-6 alkyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) , -OH, an unsubstituted or a substituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH2, -CN, -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted or a substituted -NH (C3-8 cycloalkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (heterocyclyl) , an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl, an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , wherein when the C1-6 alkyl are substituted, the C1-6 alkyl are substituted with one  or more moieties independently selected from the group consisting of -OH, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , wherein when the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted, the C2-6  alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH and an unsubstituted C1-6 haloalkyl, wherein when the C1-6 alkoxy are substituted, the C1-6 alkoxy are substituted with  one or more -OH, wherein when the -NH (C1-6 alkyl) and the -N (C1-6 alkyl) 2 are substituted, the  -NH (C1-6 alkyl) and the -N (C1-6 alkyl) 2 are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, wherein when the -NH (C3-8 cycloalkyl) is substituted, the -NH (C3-8 cycloalkyl) is  substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy and =O, wherein when the -NH (heterocyclyl) is substituted, the -NH (heterocyclyl) is  substituted with one or more -OH, wherein when the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted, the aryl,  the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, a C1-6 alkyl substituted with one or more -OH, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , wherein when the C3-8 cycloalkyl is substituted, the C3-8 cycloalkyl is substituted  with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy and =O; R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R9c and R11 are independently selected from the group consisting  of hydrogen, an unsubstituted or a substituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, wherein when the C1-6 alkyl is substituted, the C1-6 alkyl is substituted with one or  more moieties independently selected from the group consisting of -OH and an unsubstituted C1-6 alkoxy, wherein when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are  substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl; R7a, R7b and R10 are independently selected from the group consisting of halogen, an  unsubstituted or a substituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, wherein when the C1-6 alkyl is substituted, the C1-6 alkyl is substituted with one or  more -OH, wherein when the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted, the C2-6 alkenyl  and the C2-6 alkynyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted heterocyclyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy, wherein when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are  substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy; m and n are independently 1 or 2, provided that m and n are not each 2; and q is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.

[0004] Described below are further embodiments, where for convenience Embodiment 1 (E1) is identical to the embodiment of Formula (I) provided above.

[0005] Some embodiments disclosed herein relate to a pharmaceutical composition that can include one or more of compounds of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an excipient.

[0006] Some embodiments disclosed herein relate to a method for treating a cancer in a subject that can include administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments disclosed herein relate to use of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for use in treating a cancer. Still other embodiments disclosed herein relate to a compound of any one of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating a cancer. Yet still other embodiments disclosed herein related to a method for treating a cancer in a subject that can include contacting a cancer cell in the subject with a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0007] Some embodiments disclosed herein relate to a method for inhibiting the growth of a cancer cell that can include contacting the cancer cell with a therapeutically effective amount of a compound of any one of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other embodiments disclosed herein relate to use of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a medicament for use in inhibiting the growth of a cancer cell. Yet still other embodiments disclosed herein relate to a compound of any one of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use inhibiting growth of a cancer cell.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0008] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of ordinary skill in the art. All patents, applications, published applications and other publications referenced herein are incorporated by reference in their entirety unless stated otherwise. In the event that there are a plurality of definitions for a term herein, those in this section prevail unless stated otherwise.

[0009] Whenever a group is described as being “optionally substituted” that group may be unsubstituted or substituted with one or more of the indicated substituents. Likewise, when a group is described as being “unsubstituted or substituted” if substituted, the substituent (s) may be selected from one or more of the indicated substituents. If no substituents are indicated, it is meant that the indicated “optionally substituted” or “substituted” group may be substituted with one or more group (s) (such as 1, 2 or 3) individually and independently selected from deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aryl (alkyl) , heteroaryl (alkyl) , heterocyclyl (alkyl) , hydroxy, alkoxy, acyl, cyano, -SF5, halogen, thiocarbonyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxy, O-carboxy, C-amido (alkyl) , isocyanato, thiocyanato, nitro, azido, silyl, sulfenyl, sulfinyl, sulfonyl, haloalkyl, haloalkoxy, -S (haloalkyl) , trihalomethanesulfonyl, trihalomethanesulfonamido, an amino, a mono-substituted amine, a di-substituted amine, phosphine oxide and phosphonate.

[0010] As used herein, “Ca to Cb” , “Ca-Cb” or “Ca-b” in which “a” and “b” are integers refer to the number of carbon atoms in an alkyl, alkenyl or alkynyl group, or the number of carbon atoms in the ring of a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group. That is, the alkyl, alkenyl, alkynyl, ring of the cycloalkyl, ring of the cycloalkenyl, ring of the aryl, ring of the heteroaryl or ring of the heterocyclyl can contain from “a” to “b” , inclusive, carbon atoms. Thus, for example, a “C1 to C4 alkyl” or “C1-4 alkyl” group refers to all alkyl groups having from 1 to 4 carbons, that is, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3) 2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH (CH3) -and (CH3) 3C-. If no “a” and “b” are designated with regard to an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl cycloalkenyl, aryl, heteroaryl or heterocyclyl group, the broadest range described in these definitions is to be assumed.

[0011] As used herein, “alkyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain that comprises a fully saturated (no double or triple bonds) hydrocarbon group. The alkyl group may have 1 to 20 carbon atoms (whenever it appears herein, a numerical range such as “1 to 20” refers to each integer in the given range; e.g., “1 to 20 carbon atoms” means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, etc., up to and including 20 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated) . The alkyl group may also be a medium size alkyl having 1 to 10 carbon atoms. The alkyl group could also be a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group of the compounds may be designated as “C1-C4 alkyl” or similar designations. By way of example only, “C1-C4 alkyl” indicates that there are one to four carbon atoms in the alkyl chain, i.e., the alkyl chain is selected from methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and t-butyl. Typical alkyl groups include, but are in no way limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl and hexyl. The alkyl group may be substituted or unsubstituted.

[0012] As used herein, “alkenyl” refers to an alkyl group that contains in the straight or branched hydrocarbon chain one or more double bonds. The length of an alkenyl can vary. For example, the alkenyl can be a C2-4 alkenyl, C2-6 alkenyl or C2-8 alkenyl. Examples of alkenyl groups include allenyl, vinylmethyl and ethenyl. An alkenyl group may be unsubstituted or substituted.

[0013] As used herein, “alkynyl” refers to an alkyl group that contains in the straight or branched hydrocarbon chain one or more triple bonds. The length of an alkynyl can vary. For example, the alkynyl can be a C2-4 alkynyl, C2-6 alkynyl or C2-8 alkynyl. Examples of alkynyls include ethynyl and propynyl. An alkynyl group may be unsubstituted or substituted.

[0014] As used herein, “cycloalkyl” refers to a completely saturated (no double or triple bonds) mono-or multi-cyclic hydrocarbon ring system. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused-, bridged-or spiro-fashion. As used herein, the term "fused" refers to two rings which have two atoms and one bond in common. As used herein, the term "bridged cycloalkyl" refers to compounds wherein the cycloalkyl contains a linkage of one or more atoms connecting non-adjacent atoms. As used herein, the term "spiro" refers to two rings which have one atom in common and the two rings are not linked by a bridge. Cycloalkyl groups can contain 3 to 30 atoms in the ring (s) , 3 to 20 atoms in the ring (s) , 3 to 10 atoms in the ring (s) , 3 to 8 atoms in the ring (s) or 3 to 6 atoms in the ring (s) . A cycloalkyl group may be unsubstituted or substituted. Examples of mono-cycloalkyl groups include, but are in no way limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl. Examples of fused cycloalkyl groups are decahydronaphthalenyl, dodecahydro-1H-phenalenyl and tetradecahydroanthracenyl; examples of bridged cycloalkyl groups are bicyclo [1.1.1] pentyl, adamantanyl and norbornanyl; and examples of spiro cycloalkyl groups include spiro [3.3] heptane, spiro spiro [3.4] octane, spiro [3.5] nonane, spiro [4.4] nonane, spiro [4.3] octane, spiro [4.5] decane and spiro [5.5] undecane.

[0015] As used herein, “cycloalkenyl” refers to a mono-or multi-cyclic hydrocarbon ring system that contains one or more double bonds in at least one ring; although, if there is more than one, the double bonds cannot form a fully delocalized pi-electron system throughout all the rings (otherwise the group would be “aryl, ” as defined herein) . When composed of two or more rings, the rings may be connected together in a fused-, bridged-or spiro-fashion. A cycloalkenyl can contain 3 to 10 atoms in the ring (s) or 3 to 8 atoms in the ring (s) . A cycloalkenyl group may be unsubstituted or substituted.

[0016] As used herein, “aryl” refers to a carbocyclic (all carbon) monocyclic or multicyclic aromatic ring system (including fused ring systems where two carbocyclic rings share a chemical bond) that has a fully delocalized pi-electron system throughout all the rings. The number of carbon atoms in an aryl group can vary. For example, the aryl group can be a C6-C14 aryl group, a C6-C10 aryl group, or a C6 aryl group. Examples of aryl groups include, but are not limited to, benzene, naphthalene and azulene. An aryl group may be substituted or unsubstituted.

[0017] As used herein, “heteroaryl” refers to a monocyclic, bicyclic and tricyclic aromatic ring system (aring system with fully delocalized pi-electron system) that contain (s) one or more heteroatoms (for example, 1 to 5 heteroatoms) , that is, an element other than carbon, including but not limited to, nitrogen, oxygen and sulfur. The number of atoms in the ring (s) of a heteroaryl group can vary. For example, the heteroaryl group can contain 4 to 14 atoms in the ring (s) , 5 to 10 atoms in the ring (s) or 5 to 6 atoms in the ring (s) . Furthermore, the term “heteroaryl” includes fused ring systems where two rings, such as at least one aryl ring and at least one heteroaryl ring, or at least two heteroaryl rings, share at least one chemical bond. Examples of heteroaryl rings include, but are not limited to, furan, furazan, thiophene, benzothiophene, phthalazine, pyrrole, oxazole, benzoxazole, 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, 1, 3, 4-oxadiazole, thiazole, 1, 2, 3-thiadiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, benzothiazole, imidazole, benzimidazole, indole, indazole, pyrazole, benzopyrazole, isoxazole, benzoisoxazole, isothiazole, triazole, benzotriazole, thiadiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, purine, pteridine, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, cinnoline and triazine. A heteroaryl group may be substituted or unsubstituted.

[0018] As used herein, “heterocyclyl” refers to a monocyclic, bicyclic and tricyclic ring system wherein carbon atoms together with from 1 to 5 heteroatoms constitute said ring system. A heterocycle may optionally contain one or more unsaturated bonds situated in such a way, however, that a fully delocalized pi-electron system does not occur throughout all the rings. The number of atoms in the ring (s) of a heterocyclyl group can vary. For example, the heterocyclyl group can contain 4 to 14 atoms in the ring (s) , 5 to 10 atoms in the ring (s) or 5 to 6 atoms in the ring (s) . The heteroatom (s) is an element other than carbon including, but not limited to, oxygen, sulfur and nitrogen. A heterocycle may further contain one or more carbonyl or thiocarbonyl functionalities, so as to make the definition include oxo-systems and thio-systems such as lactams, lactones, cyclic imides, cyclic thioimides and cyclic carbamates. When composed of two or more rings, the rings may be joined together in a fused-, bridged-or spiro-fashion. Additionally, any nitrogens in a heterocyclyl may be quaternized. Heterocyclyl groups may be unsubstituted or substituted. Examples of such “heterocyclyl groups include, but are not limited to, 1, 3-dioxin, 1, 3-dioxane, 1, 4-dioxane, 1, 2-dioxolane, 1, 3-dioxolane, 1, 4-dioxolane, 1, 3-oxathiane, 1, 4-oxathiin, 1, 3-oxathiolane, 1, 3-dithiole, 1, 3-dithiolane, 1, 4-oxathiane, tetrahydro-1, 4-thiazine, 2H-1, 2-oxazine, maleimide, succinimide, barbituric acid, thiobarbituric acid, dioxopiperazine, hydantoin, dihydrouracil, trioxane, hexahydro-1, 3, 5-triazine, imidazoline, imidazolidine, isoxazoline, isoxazolidine, oxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazoline, thiazolidine, morpholine, oxirane, piperidine N-Oxide, piperidine, piperazine, pyrrolidine, pyrrolidone, pyrrolidione, 4-piperidone, pyrazoline, pyrazolidine, 2-oxopyrrolidine, tetrahydropyran, 4H-pyran, tetrahydrothiopyran, thiamorpholine, thiamorpholine sulfoxide, thiamorpholine sulfone and their benzo-fused analogs (e.g., benzimidazolidinone, tetrahydroquinoline, 3, 4-methylenedioxyphenyl) , 2, 6-diazaspiro [3.3] heptane, 2, 7-diazaspiro [3.5] nonane, 2, 8-diazaspiro [4.5] decane, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane, 7-oxa-2-azaspiro [3.5] nonane, 8-oxa-2-azaspiro [4.5] decane, 8-oxasipro [4.5] decane, 2-oxaspiro [4.4] nonane, 7-oxaspiro [3.5] nonane, 2-azaspiro [4.5] decane and 6-azaspiro [3.4] octane.

[0019] As used herein, “cycloalkyl (alkyl) ” refers to a cycloalkyl group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and cycloalkyl group of a cycloalkyl (alkyl) may be substituted or unsubstituted. A cycloalkyl (alkyl) group may be unsubstituted or substituted.

[0020] As used herein, “aryl (alkyl) ” refers to an aryl group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and aryl group of an aryl (alkyl) may be substituted or unsubstituted. Examples include, but are not limited to, benzyl, 2-phenyl (alkyl) , 3-phenyl (alkyl) , and naphthyl (alkyl) .

[0021] As used herein, “heteroaryl (alkyl) ” refers to a heteroaryl group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and heteroaryl group of heteroaryl (alkyl) may be substituted or unsubstituted. Examples include, but are not limited to, 2-thienyl (alkyl) , 3-thienyl (alkyl) , furyl (alkyl) , thienyl (alkyl) , pyrrolyl (alkyl) , pyridyl (alkyl) , isoxazolyl (alkyl) , imidazolyl (alkyl) , and their benzo-fused analogs.

[0022] As used herein, “heterocyclyl (alkyl) ” refers to a heterocyclic group connected, as a substituent, via a lower alkylene group. The lower alkylene and heterocyclyl of a heterocyclyl (alkyl) may be substituted or unsubstituted. Examples include but are not limited tetrahydro-2H-pyran-4-yl (methyl) , piperidin-4-yl (ethyl) , piperidin-4-yl (propyl) , tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl (methyl) and 1, 3-thiazinan-4-yl (methyl) .

[0023] “Lower alkylene groups” are straight-chained -CH2-tethering groups, forming bonds to connect molecular fragments via their terminal carbon atoms. Examples include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) and butylene (-CH2CH2CH2CH2-) . A lower alkylene group can be substituted by replacing one or more hydrogen of the lower alkylene group with a substituent (s) listed under the definition of “substituted. ” Further, when a lower alkylene group is substituted, the lower alkylene can be substituted by replacing both hydrogens on the same carbon with a cycloalkyl group (e.g.,  ) .

[0024] As used herein, “alkoxy” refers to the formula –OR wherein R is an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, a cycloalkyl (alkyl) , an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) is defined herein. A non-limiting list of alkoxys are methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy (isopropoxy) , n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, phenoxy and benzyloxy. In some instances, an alkoxy can be –OR, wherein R is an unsubstituted C1-4 alkyl. An alkoxy may be substituted or unsubstituted.

[0025] As used herein, “acyl” refers to a hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) connected, as substituents, via a carbonyl group. Examples include formyl, acetyl, propanoyl, benzoyl and acryl. An acyl may be substituted or unsubstituted.

[0026] As used herein, “haloalkyl” refers to an alkyl group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by a halogen (e.g., mono-haloalkyl, di-haloalkyl and tri-haloalkyl) . Such groups include, but are not limited to, chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-chloro-2-fluoromethyl and 2-fluoroisobutyl. A haloalkyl may be substituted or unsubstituted.

[0027] As used herein, “haloalkoxy” refers to a O-alkyl group and O-monocyclic cycloalkyl group in which one or more of the hydrogen atoms are replaced by a halogen (e.g., mono-haloalkoxy, di-haloalkoxy and tri-haloalkoxy) . Such groups include, but are not limited to, chloromethoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 1-chloro-2-fluoromethoxy, 2-fluoroisobutoxy, chloro-substituted cyclopropyl, fluoro-substituted cyclopropyl, chloro-substituted cyclobutyl and fluoro-substituted cyclobutyl. In some instances, a haloalkoxy can be –OR, wherein R is a C1-4 alkyl substituted by 1, 2 or 3 halogens. A haloalkoxy may be substituted or unsubstituted.

[0028] A “sulfenyl” group refers to an “–SR” group in which R can be hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . A sulfenyl may be substituted or unsubstituted.

[0029] A “sulfinyl” group refers to an “–S (=O) -R” group in which R can be the same as defined with respect to sulfenyl. A sulfinyl may be substituted or unsubstituted.

[0030] A “sulfonyl” group refers to an “–S (=O) 2R” group in which R can be the same as defined with respect to sulfenyl. A sulfonyl may be substituted or unsubstituted.

[0031] An “O-carboxy” group refers to a “RC (=O) O–” group in which R can be hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) , as defined herein. An O-carboxy may be substituted or unsubstituted.

[0032] The terms “ester” and “C-carboxy” refer to a “–C (=O) OR” group in which R can be the same as defined with respect to O-carboxy. An ester and C-carboxy may be substituted or unsubstituted.

[0033] A “thiocarbonyl” group refers to a “–C (=S) R” group in which R can be the same as defined with respect to O-carboxy. A thiocarbonyl may be substituted or unsubstituted.

[0034] A “phosphine oxide” refers to a “–P (=O) RARB” in which RA and RB can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) , or RA and RB can be taken together along with the phosphorus atom to which they are attached to form a 3-to 8-membered heterocyclyl. A phosphine oxide may be substituted or unsubstituted.

[0035] A “phosphonate” refers to a “–P (=O) (ORA) (ORB) ” in RA and RB can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . A phosphonate may be substituted or unsubstituted.

[0036] A “trihalomethanesulfonyl” group refers to an “X3CS (=O) 2–” group wherein each X is a halogen.

[0037] A “trihalomethanesulfonamido” group refers to an “X3CS (=O) 2N (RA) –” group wherein each X is a halogen, and RA is hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) .

[0038] The term “amino” as used herein refers to a “–NH2” group.

[0039] As used herein, the term “hydroxy” refers to a “–OH” group.

[0040] A “cyano” group refers to a “–CN” group.

[0041] The term “azido” as used herein refers to a “–N3” group.

[0042] An “isocyanato” group refers to a “–NCO” group.

[0043] A “thiocyanato” group refers to a “–SCN” group.

[0044] An “isothiocyanato” group refers to an “–NCS” group.

[0045] A “mercapto” group refers to an “–SH” group.

[0046] A “carbonyl” group refers to a “–C (=O) –” group.

[0047] An “S-sulfonamido” group refers to a “–S (=O) 2N (RARB) ” group in which RA and RB can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . An S-sulfonamido may be substituted or unsubstituted.

[0048] An “N-sulfonamido” group refers to a “RS (=O) 2N (RA) –” group in which R and RA can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . An N-sulfonamido may be substituted or unsubstituted.

[0049] An “O-carbamyl” group refers to a “–OC (=O) N (RARB) ” group in which RA and RB can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . An O-carbamyl may be substituted or unsubstituted.

[0050] An “N-carbamyl” group refers to an “ROC (=O) N (RA) –” group in which R and RA can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . An N-carbamyl may be substituted or unsubstituted.

[0051] An “O-thiocarbamyl” group refers to a “–OC (=S) N (RARB) ” group in which RA and RB can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . An O-thiocarbamyl may be substituted or unsubstituted.

[0052] An “N-thiocarbamyl” group refers to an “ROC (=S) N (RA) –” group in which R and RA can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . An N-thiocarbamyl may be substituted or unsubstituted.

[0053] A “C-amido” group refers to a “–C (=O) N (RARB) ” group in which RA and RB can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . A C-amido may be substituted or unsubstituted.

[0054] An “N-amido” group refers to a “RC (=O) N (RA) –” group in which R and RA can be independently hydrogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . An N-amido may be substituted or unsubstituted.

[0055] A “mono-substituted amine” refers to a “–NHRA” in which RA can be independently an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . A mono-substituted amine may be substituted or unsubstituted. In some instances, a mono-substituted amine can be –NHRA, wherein RA can be an unsubstituted C1-6 alkyl or an unsubstituted or a substituted benzyl.

[0056] A “di-substituted amine” refers to a “–NRARB” in which RA and RB can be independently can be independently an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, an aryl, a heteroaryl, a heterocyclyl, an aryl (alkyl) , a heteroaryl (alkyl) or a heterocyclyl (alkyl) . A mono-substituted amine may be substituted or unsubstituted. In some instances, a mono-substituted amine can be –NRARB, wherein RA and RB can be independently an unsubstituted C1-6 alkyl or an unsubstituted or a substituted benzyl.

[0057] The term “halogen atom” or “halogen” as used herein, means any one of the radio-stable atoms of column 7 of the Periodic Table of the Elements, such as, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

[0058] Where the numbers of substituents are not specified (e.g., haloalkyl) , there may be one or more substituents present. For example, “haloalkyl” may include one or more of the same or different halogens. As another example, “C1-C3 alkoxyphenyl” may include one or more of the same or different alkoxy groups containing one, two or three atoms.

[0059] As used herein, the abbreviations for any protective groups, amino acids and other compounds, are, unless indicated otherwise, in accord with their common usage, recognized abbreviations, or the IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (See, Biochem. 11: 942-944 (1972) ) .

[0060] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound that does not cause significant irritation to an organism to which it is administered and does not abrogate the biological activity and properties of the compound.

[0061] Terms and phrases used in this application, and variations thereof, especially in the appended claims, unless otherwise expressly stated, should be construed as open ended as opposed to limiting. As examples of the foregoing, the term ‘including’ should be read to mean ‘including, without limitation, ’ ‘including but not limited to, ’ or the like; the term ‘comprising’ as used herein is synonymous with ‘including, ’ ‘containing, ’ or ‘characterized by, ’ and is inclusive or open-ended and does not exclude additional, unrecited elements or method steps; the term ‘having’ should be interpreted as ‘having at least; ’ the term ‘includes’ should be interpreted as ‘includes but is not limited to; ’ the term ‘example’ is used to provide exemplary instances of the item in discussion, not an exhaustive or limiting list thereof. In addition, the term “comprising” is to be interpreted synonymously with the phrases "having at least" or "including at least" . When used in the context of a compound or composition, the term "comprising" means that the compound or composition includes at least the recited features or components but may also include additional features or components.

[0062] With respect to the use of substantially any plural and / or singular terms herein, those having skill in the art can translate from the plural to the singular and / or from the singular to the plural as is appropriate to the context and / or application. The various singular / plural permutations may be expressly set forth herein for sake of clarity. The indefinite article “a” or “an” does not exclude a plurality.

[0063] It is understood that, in any compound described herein having one or more chiral centers, if an absolute stereochemistry is not expressly indicated, then each center may independently be of (R) -configuration or (S) -configuration or a mixture thereof. Thus, the compounds provided herein may be enantiomerically pure, enantiomerically enriched, racemic mixture, diastereomerically pure, diastereomerically enriched, or a stereoisomeric mixture. In addition, it is understood that, in any compound described herein having one or more double bond (s) generating geometrical isomers that can be defined as E or Z, each double bond may independently be E or Z a mixture thereof. Likewise, it is understood that, in any compound described, all tautomeric forms are also intended to be included.

[0064] It is to be understood that where compounds disclosed herein have unfilled valencies, then the valencies are to be filled with hydrogens or isotopes thereof, e.g., hydrogen-1 (protium) and hydrogen-2 (deuterium) .

[0065] It is understood that the compounds described herein can be labeled isotopically. Substitution with isotopes such as deuterium may afford certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, such as, for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements. Each chemical element as represented in a compound structure may include any isotope of said element. For example, in a compound structure a hydrogen atom may be explicitly disclosed or understood to be present in the compound. At any position of the compound that a hydrogen atom may be present, the hydrogen atom can be any isotope of hydrogen, including but not limited to hydrogen-1 (protium) and hydrogen-2 (deuterium) . Thus, reference herein to a compound encompasses all potential isotopic forms unless the context clearly dictates otherwise.

[0066] Where a range of values is provided, it is understood that the upper and lower limit, and each intervening value between the upper and lower limit of the range is encompassed within the embodiments.

[0067] Furthermore, each of the embodiments described herein envisions within its scope pharmaceutically acceptable salts of the compounds, stereoisomers of the compounds, and pharmaceutically acceptable salts of the stereoisomers described herein. Any of the compounds described in the Examples, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may be claimed individually or grouped together with one or more other compounds of the Examples, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.Compounds

[0068] Embodiment 1 –A compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as provided above.

[0069] Embodiment 2 –The compound of embodiment 1, wherein R1 can be an unsubstituted or a substituted aryl.

[0070] Embodiment 3 –The compound of embodiment 2, wherein the unsubstituted or a substituted aryl can be an unsubstituted or a substituted phenyl. In some embodiments, R1 can be an unsubstituted phenyl. In other embodiments, R1 can be a substituted phenyl, wherein the phenyl is substituted with one or more moieties (such as 1, 2, 3, 4 or 5 moieties) independently selected from halogen, -SF5, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) . When mono-substituted, the phenyl can be a para-substituted phenyl, a meta-substituted phenyl or an ortho-substituted phenyl. In some embodiments, R1 can be a mono-substituted phenyl where the moiety is on the para-position. In other embodiments, R1 can be a di-or tri-substituted phenyl.

[0071] Embodiment 4 –The compound of embodiment 1, wherein R1 can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In some embodiments, R1 can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl that includes 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and NH. When R1 is substituted, one or more hydrogens of the substituted heteroaryl, including the hydrogen of NH, can be replaced with a moiety described herein.

[0072] Embodiment 5 –The compound of embodiment 4, wherein the unsubstituted or a substituted heteroaryl can be an unsubstituted or a substituted monocyclic heteroaryl.

[0073] Embodiment 6 –The compound of embodiment 5, wherein unsubstituted or a substituted monocyclic heteroaryl can be an unsubstituted or a substituted monocyclic 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, R1 can be an unsubstituted or a substituted monocyclic, nitrogen-containing, 5-or 6-membered heteroaryl. A non-limiting list of suitable heteroaryls for R1 include pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, furanyl, thiophene and thiazolyl.

[0074] Embodiment 7 –The compound of embodiment 1, wherein R1 can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R1 can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl that includes 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, NH and NH2. When R1 is a substituted heterocyclyl, one or more hydrogens (including the hydrogen (s) of NH and NH2) can be replaced with a moiety described herein. As provided herein a heterocyclyl can be monocyclic or multicyclic. Some examples of multicyclic heterocyclyls include spiro-bicyclic heterocyclyls and fused-bicyclic heterocyclyls. The size of each ring of a spiro-bicyclic heterocyclyl and a fused-bicyclic heterocyclyl can vary. For example, each ring can be 4-, 5-or 6-membered ring wherein each ring can include 0, 1 or 2 heteroatoms selected from N (nitrogen) , O (oxygen) and S (sulfur) , provided that at least one heteroatom is present.

[0075] Embodiment 8 –The compound of embodiment 7, wherein the unsubstituted or a substituted heterocyclyl can be an unsubstituted or a substituted monocyclic heterocyclyl.

[0076] Embodiment 9 –The compound of embodiment 8, wherein the unsubstituted or a substituted monocyclic heterocyclyl can be an unsubstituted or a substituted monocyclic 4-, 5-or 6-membered heterocyclyl.

[0077] Embodiment 10 –The compound of embodiment 1, wherein R1 can be an unsubstituted or a substituted aryl (C1-4 alkyl) .

[0078] Embodiment 11 –The compound of embodiment 10, wherein the unsubstituted or a substituted aryl (C1-4 alkyl) can be an unsubstituted or a substituted benzyl.

[0079] Embodiment 12 –The compound of embodiment 1, wherein R1 can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R1 can be a 4-, 5-, or 6-membered cycloalkyl. As provided herein a C3-8 cycloalkyl can be monocyclic or multicyclic (such as bicyclic) .

[0080] Embodiment 13 –The compound of embodiment 12, wherein the unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl can be an unsubstituted or a substituted monocyclic C3-8 cycloalkyl.

[0081] Embodiment 14 –The compound of embodiment 12, wherein the unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl can be an unsubstituted or a substituted bicyclic C3-8 cycloalkyl. For example, the unsubstituted or a substituted bicyclic C3-8 cycloalkyl can be an unsubstituted or a substituted spiro-bicyclic C3-8 cycloalkyl or an unsubstituted or a substituted fused-bicyclic C3-8 cycloalkyl. A non-limiting list of spiro-bicyclic C3-8 cycloalkyl are a spiro [3.3] heptane and spiro [3.4] octane. A non-limiting example of a fused bicyclic C3-8 cycloalkyl is bicyclo [1.1.1] pentyl.

[0082] Embodiment 15 –The compound of any one of embodiments 2-14, wherein R1 can be unsubstituted.

[0083] Embodiment 16 –The compound of any one of embodiments 2-14, wherein R1 can be substituted. As provided herein, R1 can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2 or 3 moieties) independently selected from halogen, -SF5, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) . Examples of unsubstituted C1-6 alkyls include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) and hexyl (branched and straight-chained) . A non-limiting list of unsubstituted C1-6 haloalkyls include -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 and -CH2CF3. Exemplary unsubstituted C1-6 alkoxys include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) and hexoxy (branched and straight-chained) . Examples of an unsubstituted C1-6 haloalkoxys include, but are not limited to, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCF2CF3 and -OCH2CF3. In some embodiments, the phenyl can be substituted with F or Cl. The examples of unsubstituted C1-6 alkyls can be present for -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and / or -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2. Examples of -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) include, but are not limited to, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHC (CH3) 2, -NHC (CH2CH3) 2 and -NHC (CH2CH2CH3) 2. Examples of -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 include, but are not limited to, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH2CH3) 2 and -N (CH (CH3) 2) 2. Exemplary unsubstituted C1-6 haloalkyls that can be part of a -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) include those described herein. In some embodiments, R1 can be substituted with -S (CF3) .

[0084] The number of moieties substituted on R1 can vary. In some embodiments, R1 can be mono-substituted. In other embodiments, R1 can be di-substituted. In still other embodiments, R1 can be substituted with 3, 4 or 5 moieties described herein.

[0085] Examples of R1 include, but are not limited to,  Further examples of R1 groups include Additional examples of R1 groups include the following:  Further examples of R1 groups include

[0086] Embodiment 17 –The compound of any one of embodiments 1-16, wherein R5 can be -S (=O) -R7a.

[0087] Embodiment 18 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be halogen. For example, in some embodiments, R7a can be fluoro.

[0088] Embodiment 19 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be an unsubstituted C1-6 alkyl. Examples of unsubstituted C1-6 alkyls are described herein and include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) and hexyl (branched and straight-chained) . In some embodiments, R7a can be -CH3.

[0089] Embodiment 20 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be a substituted C1-6 alkyl.

[0090] Embodiment 21 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl. As examples, R7a can be -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 or -CH2CF3.

[0091] Embodiment 22 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted C2-6 alkenyl. In other embodiments, R7a can be a substituted C2-6 alkenyl. In some embodiments of this paragraph, R7a can be a C2-4 alkenyl.

[0092] Embodiment 23 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted C2-6 alkynyl. In other embodiments, R7a can be a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments of this paragraph, R7a can be a C2-4 alkynyl.

[0093] Embodiment 24 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R7a can be a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted monocyclic C3-6 cycloalkyl. In other embodiments, R7a can be a substituted monocyclic C3-6 cycloalkyl. Examples of monocyclic C3-6 cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted bicyclic C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R7a can be a substituted bicyclic C3-8 cycloalkyl. Examples of bicyclic C3-8 cycloalkyls are described herein. In some embodiments, R7a can be bicyclo [1.1.1] pentyl.

[0094] Embodiment 25 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be an unsubstituted or a substituted aryl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted aryl. In other embodiments, R7a can be a substituted aryl. As an example, R7a can be an unsubstituted or a substituted phenyl.

[0095] Embodiment 26 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted heteroaryl. In other embodiments, R7a can be a substituted heteroaryl. The heteroaryl can be monocyclic or multi-cyclic. In some embodiments, the heteroaryl can be a 6-, 7-, 8-, 9-or 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heterocyclyl can include 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, NH and NH2. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted or a substituted monocyclic heteroaryl. In other embodiments, R7a can be an unsubstituted or a substituted multicyclic heteroaryl (such as a bicyclic heteroaryl) .

[0096] Embodiment 27 –The compound of embodiment 17, wherein R7a can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted heterocyclyl. In other embodiments, R7a can be a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R7a can be an unsubstituted monocyclic heterocyclyl. In other embodiments, R7a can be a substituted monocyclic heterocyclyl. In still other embodiments, R7a can be an unsubstituted bicyclic heterocyclyl. In yet still other embodiments, R7a can be a substituted bicyclic heterocyclyl.

[0097] Embodiment 28 –The compound of any one of embodiments 22-27, wherein R7a can be unsubstituted.

[0098] Embodiment 29 –The compound of any one of embodiments 22-27, wherein R7a can be substituted.

[0099] Embodiment 30 –The compound of any one of embodiments 1-16, wherein R5 can be -S (=O) 2-R7b.

[0100] Embodiment 31 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be halogen. In some embodiments, R7b can be fluoro.

[0101] Embodiment 32 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be an unsubstituted C1-6 alkyl. As examples, R7b can be methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) or hexyl (branched and straight-chained) . In some embodiments, R7b can be -CH3.

[0102] Embodiment 33 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be a substituted C1-6 alkyl.

[0103] Embodiment 34 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl, such as -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 and -CH2CF3.

[0104] Embodiment 35 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted C2-6 alkenyl. In other embodiments, R7b can be a substituted C2-6 alkenyl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted C2-4 alkenyl. In other embodiments, R7b can be an unsubstituted C2-4 alkenyl.

[0105] Embodiment 36 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted C2-6 alkynyl. In other embodiments, R7b can be a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments of this paragraph, R7b can be a C2-4 alkynyl.

[0106] Embodiment 37 –The compound of embodiment 30, wherein R7b is an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R7b can be a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted monocyclic C3-6 cycloalkyl. In other embodiments, R7b can be a substituted monocyclic C3-6 cycloalkyl. Examples of monocyclic C3-6 cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted bicyclic C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R7b can be a substituted bicyclic C3-8 cycloalkyl. Examples of bicyclic C3-8 cycloalkyls are described herein. In some embodiments, R7b can be bicyclo [1.1.1] pentyl.

[0107] Embodiment 38 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be an unsubstituted or a substituted aryl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted aryl. In other embodiments, R7b can be a substituted aryl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted phenyl. In other embodiments, R7b can be a substituted phenyl.

[0108] Embodiment 39 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted heteroaryl. In other embodiments, R7b can be a substituted heteroaryl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted monocyclic heteroaryl (such as a 4-, 5-, or 6-membered monocyclic heteraryl) . In other embodiments, R7b can be a substituted monocyclic heteroaryl. In still other embodiments, R7b can be an unsubstituted bicyclic heteroaryl. In yet still other embodiments, R7b can be a substituted bicyclic heteroaryl.

[0109] Embodiment 40 –The compound of embodiment 30, wherein R7b can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted heterocyclyl. In other embodiments, R7b can be a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R7b can be an unsubstituted monocyclic heterocyclyl. In other embodiments, R7b can be a substituted monocyclic heterocyclyl. In still other embodiments, R7b can be an unsubstituted bicyclic heterocyclyl. In yet still other embodiments, R7b can be a substituted bicyclic heterocyclyl.

[0110] Embodiment 41 –The compound of any one of embodiments 35-40, wherein R7b can be unsubstituted.

[0111] Embodiment 42 –The compound of any one of embodiments 35-40, wherein R7b can be substituted.

[0112] As provided herein, R7a and R7b can be substituted. In some embodiments, the C1-6 alkyl of R7a and / or R7b can be substituted with one or more moieties (such as 1 or 2 moieties) independently selected from -OH and an unsubstituted C1-6 alkoxy. For example, in some embodiments R7a and / or R7b can be selected from -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH (OH) CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 and -CH2CH2OCH3. In some embodiments, the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl of R7a and / or R7b can be substituted with one or more moieties (such as 1 or 2 moieties) independently selected from halogen, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted heterocyclyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy. In some embodiments, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl of R7a and / or R7b are substituted with one or more moieties (such as 1, 2 or 3 moieties) independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy. Examples of halogens are described herein. In some embodiments, the halogen substituted on R7a and / or R7b can be fluoro. Exemplary C1-6 alkoxys are described herein and include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) and hexoxy (branched and straight-chained) . Examples of unsubstituted C1-6 haloalkyls are described herein, such as -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 and -CH2CF3. Examples of -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 are described herein. A non-limiting list of examples of -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 include -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHC (CH3) 2, -NHC (CH2CH3) 2, -NHC (CH2CH2CH3) 2, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH2CH3) 2 and -N (CH (CH3) 2) 2. Examples of unsubstituted heterocyclyls for R7a and / or R7b include those described for “heterocyclyl. ” In some embodiments, the heterocyclyl for R7a and / or R7b can be a monocyclic heterocyclyl.

[0113] Various heteroatoms can be present as ring atoms of the heteroaryl and / or heterocyclyl of R7a and R7b and the number of heteroatoms can also vary for the heteroaryl and / or heterocyclyl R7a and R7b. Examples of suitable heteroatoms include N (nitrogen) , NH, O (oxygen) and S (sulfur) . In some embodiments, the heteroaryl and / or heterocyclyl can include 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, such as those described herein. The number of ring atoms for a heterocyclyl for R7a and / or R7b can also vary. In some embodiments, R7a and / or R7b can be a 4-, 5-or 6-membered monocyclic heterocyclyl.

[0114] Embodiment 43 –The compound of any one of embodiments 1-16, wherein R5 can be -S (=O) -NR8aR9a.

[0115] Embodiment 44 –The compound of embodiment 43, wherein R8a can be hydrogen such that R5 can be -S (=O) -NHR9a.

[0116] Embodiment 45 –The compound of embodiment 43, wherein R8a can be an unsubstituted C1-6 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) or hexyl (branched and straight-chained) . In some embodiments, R8a can be -CH3.

[0117] Embodiment 46 –The compound of embodiment 43, wherein R8a can be a substituted C1-6 alkyl.

[0118] Embodiment 47 –The compound of embodiment 43, wherein R8a can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl. For example, R8a can be -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 or -CH2CF3.

[0119] Embodiment 48 –The compound of embodiment 43, wherein R8a can be selected from an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R8a can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R8a can be an unsubstituted or a substituted aryl. In still other embodiments, R8a can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In yet still other embodiments, R8a can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0120] Embodiment 49 –The compound of any one of embodiments 43-48, wherein R9a can be hydrogen.

[0121] Embodiment 50 –The compound of any one of embodiments 43-48, wherein R9a can be an unsubstituted C1-6 alkyl. For example, R9a can be selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) or hexyl (branched and straight-chained) . In some embodiments, R9a can be -CH3.

[0122] Embodiment 51 –The compound of any one of embodiments 43-48, wherein R9a can be a substituted C1-6 alkyl.

[0123] Embodiment 52 –The compound of any one of embodiments 43-48, wherein R9a can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl, such as those described herein. In some embodiments, R9a can be selected from -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 and -CH2CF3.

[0124] Embodiment 53 –The compound of any one of embodiments 43-48, wherein R9a can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R9a can be an unsubstituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R9a can be a substituted C3-8 cycloalkyl.

[0125] Embodiment 54 –The compound of any one of embodiments 43-48, wherein R9a can be an unsubstituted or a substituted aryl. In some embodiments, R9a can be an unsubstituted aryl. In some embodiments, R9a can be a substituted aryl.

[0126] Embodiment 55 –The compound of any one of embodiments 43-48, wherein R9a can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In some embodiments, R9a can be an unsubstituted heteroaryl. In some embodiments, R9a can be a substituted heteroaryl.

[0127] Embodiment 56 –The compound of any one of embodiments 43-48, wherein R9a can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R9a can be an unsubstituted heterocyclyl. In some embodiments, R9a can be a substituted heterocyclyl.

[0128] Embodiment 57 –The compound of any one of Claims 53-56, wherein R9a is unsubstituted.

[0129] Embodiment 58 –The compound of any one of Claims 53-56, wherein R9a is substituted.

[0130] Embodiment 59 –The compound of any one of embodiments 1-16, wherein R5 can be -S (=O) 2-NR8bR9b.

[0131] Embodiment 60 –The compound of embodiment 59, wherein R8b can be hydrogen such that R5 can be -S (=O) 2-NHR9b.

[0132] Embodiment 61 –The compound of embodiment 59, wherein R8b can be an unsubstituted C1-6 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) or hexyl (branched and straight-chained) . In some embodiments, R8b can be -CH3.

[0133] Embodiment 62 –The compound of embodiment 59, wherein R8b can be a substituted C1-6 alkyl.

[0134] Embodiment 63 –The compound of embodiment 59, wherein R8b can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl. For example, R8b can be -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 or -CH2CF3.

[0135] Embodiment 64 –The compound of embodiment 59, wherein R8b can be selected from an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R8b can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R8b can be an unsubstituted or a substituted aryl. In still other embodiments, R8b can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In yet still other embodiments, R8b can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0136] Embodiment 65 –The compound of any one of embodiments 59-64, wherein R9b can be hydrogen.

[0137] Embodiment 66 –The compound of any one of embodiments 59-64, wherein R9b can be an unsubstituted C1-6 alkyl. For example, R9b can be selected from methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) and hexyl (branched and straight-chained) . In some embodiments, R9b can be -CH3.

[0138] Embodiment 67 –The compound of any one of embodiments 59-64, wherein R9b can be a substituted C1-6 alkyl.

[0139] Embodiment 68 –The compound of any one of embodiments 59-64, wherein R9b can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl, such as those described herein. In some embodiments, R9b can be selected from -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 and -CH2CF3.

[0140] Embodiment 69 –The compound of any one of embodiments 59-64, wherein R9b can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R9b can be an unsubstituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R9b can be a substituted C3-8 cycloalkyl.

[0141] Embodiment 70 –The compound of any one of embodiments 59-64, wherein R9b can be an unsubstituted or a substituted aryl. In some embodiments, R9b can be an unsubstituted aryl. In some embodiments, R9b can be a substituted aryl.

[0142] Embodiment 71 –The compound of any one of embodiments 59-64, wherein R9b can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In some embodiments, R9b can be an unsubstituted heteroaryl. In some embodiments, R9b can be a substituted heteroaryl.

[0143] Embodiment 72 –The compound of any one of embodiments 59-64, wherein R9b can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R9b can be an unsubstituted heterocyclyl. In some embodiments, R9b can be a substituted heterocyclyl.

[0144] Embodiment 73 –The compound of any one of embodiments 69-72, wherein R9b can be unsubstituted.

[0145] Embodiment 74 –The compound of any one of embodiments 69-72, wherein R9b can be substituted.

[0146] Embodiment 75 –The compound of any one of embodiments 1-16, wherein R5 can be -C (=O) -NR8cR9c.

[0147] Embodiment 76 –The compound of embodiment 75, wherein R8c can be hydrogen, such that R5 can be -C (=O) -NHR9c.

[0148] Embodiment 77 –The compound of embodiment 75, wherein R8c can be an unsubstituted C1-6 alkyl. Exemplary unsubstituted C1-6 alkyls include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) and hexyl (branched and straight-chained) . In some embodiments, R8c can be -CH3.

[0149] Embodiment 78 –The compound of embodiment 75, wherein R8c can be a substituted C1-6 alkyl.

[0150] Embodiment 79 –The compound of embodiment 75, wherein R8c can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl. For example, R8c can be -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 or -CH2CF3.

[0151] Embodiment 80 –The compound of embodiment 75, wherein R8c can be selected from an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R8c can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R8c can be an unsubstituted or a substituted aryl. In still other embodiments, R8c can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In yet still other embodiments, R8c can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0152] Embodiment 81 –The compound of any one of embodiments 75-80, wherein R9c can be hydrogen.

[0153] Embodiment 81 –The compound of any one of embodiments 75-80, wherein R9c can be an unsubstituted C1-6 alkyl. For example, R9c can be methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) or hexyl (branched and straight-chained) .

[0154] Embodiment 83 –The compound of any one of embodiments 75-80, wherein R9c can be a substituted C1-6 alkyl.

[0155] Embodiment 84 –The compound of any one of embodiments 75-80, wherein R9c can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl. Non-limiting examples of unsubstituted C1-6 haloalkyls include -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 and -CH2CF3.

[0156] Embodiment 85 –The compound of any one of embodiments 75-80, wherein R9c can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R9c can be an unsubstituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R9c can be a substituted C3-8 cycloalkyl.

[0157] Embodiment 86 –The compound of any one of embodiments 75-80, wherein R9c can be an unsubstituted or a substituted aryl. In some embodiments, R9c can be an unsubstituted aryl. In some embodiments, R9c can be a substituted aryl.

[0158] Embodiment 87 –The compound of any one of embodiments 75-80, wherein R9c can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In some embodiments, R9c can be an unsubstituted heteroaryl. In some embodiments, R9c can be a substituted heteroaryl.

[0159] Embodiment 88 –The compound of any one of embodiments 75-80, wherein R9c can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R9c can be an unsubstituted heterocyclyl. In some embodiments, R9c can be a substituted heterocyclyl.

[0160] In some embodiments, R8a, R9a, R8b, R9b, R8c and / or R9c can be a monocyclic version of C3-8 cycloalkyl (for example, C3-6 cycloalkyl) , aryl (i.e., phenyl) , heteroaryl (such as a 5-or 6-membered heteroaryl) or heterocyclyl (for example, a 4-, 5-or 6-membered heterocyclyl) . Examples of heteroaryls and / or the heterocyclyls for R8a, R9a, R8b, R9b, R8c and / or R9c are described herein in the definitions of “heteroaryl” and “heterocyclyl, ” respectively. For example, the heteroaryl and / or heterocyclyl can include 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N (nitrogen) , O (oxygen) and S (sulfur) .

[0161] Embodiment 89 –The compound of any one of embodiments 85-88, wherein R9c can be unsubstituted.

[0162] Embodiment 90 –The compound of any one of embodiments 85-88, wherein R9c can be substituted.

[0163] As provided herein, when the C1-6 alkyl for R8a, R9a, R8b, R9b, R8c and / or R9c are substituted, the C1-6 alkyl are substituted with one or more moieties (such as 1, 2, 3, 4, 5 or 6 moieties) independently selected from -OH and an unsubstituted C1-6 alkoxy. For example, in some embodiments R8a, R9a, R8b, R9b, R8c and / or R9c can be selected from -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH (OH) CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3 and -CH2CH2OCH3. As provided herein, when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl for R8a, R9a, R8b, R9b, R8c and / or R9c are substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties (such as 1, 2, 3, 4, 5 or 6 moieties) independently selected from halogen, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl. In some embodiments, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl for R8a, R9a, R8b, R9b, R8c and / or R9c can be substituted with one or more (for example, 1, 2, 3, 4, 5 or 6) moieties selected from F, Cl, -CN, -NH2, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) , hexoxy (branched and straight-chained) , -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHC (CH3) 2, -NHC (CH2CH3) 2, -NHC (CH2CH2CH3) 2, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH2CH3) 2 and -N (CH (CH3) 2) 2, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) , hexyl (branched and straight-chained) , -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 and -CH2CF3.

[0164] Embodiment 91 –The compound of any one of embodiments 1-16, wherein R5 can be -C (=O) -R10.

[0165] Embodiment 92 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be halogen. For example, R10 can be F or Cl.

[0166] Embodiment 93 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be an unsubstituted C1-6 alkyl. Examples of unsubstituted C1-6 alkyls are described herein and include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) , hexyl (branched and straight-chained) . In some embodiments. R10 can be an unsubstituted C1-4 alkyl.

[0167] Embodiment 94 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be a substituted C1-6 alkyl.

[0168] Embodiment 95 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl. Various unsubstituted C1-6 haloalkyl can be present for R10. Exemplary unsubstituted C1-6 haloalkyl include, but are not limited to, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Cl, -CH (CH3) F, -CH (CH3) Cl, -CH (CH3) Br, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHFCl, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 and -CH (CF3) 2.

[0169] Embodiment 96 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl. In some embodiments, R10 can be an unsubstituted C2-6 alkenyl. In other embodiments, R10 can be a substituted C2-6 alkenyl. In still other embodiments, R10 can be an unsubstituted C2-4 alkenyl. In yet still other embodiments, R10 can be a substituted C2-4 alkenyl. In some embodiments, R10 can be a C2-4 alkenyl substituted with a halogen (e.g., Cl, Br or F) .

[0170] Embodiment 97 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments, R10 can be an unsubstituted C2-6 alkynyl. In other embodiments, R10 can be a substituted C2-6 alkynyl. In still other embodiments, R10 can be an unsubstituted C2-4 alkynyl. In yet still other embodiments, R10 can be a substituted C2-4 alkynyl.

[0171] Embodiment 98 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R10 can be an unsubstituted monocyclic C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R10 can be a substituted monocyclic C3-8 cycloalkyl. In still other embodiments, R10 can be an unsubstituted bicyclic C3-8 cycloalkyl. In yet still other embodiments, R10 can be a substituted bicyclic C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R10 can be selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, wherein each can be unsubstituted or substituted.

[0172] Embodiment 99 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be an unsubstituted or a substituted aryl. In some embodiments, R10 can be an unsubstituted aryl. In other embodiments, R10 can be a substituted aryl. In some embodiments, R10 can be an unsubstituted phenyl. In other embodiments, R10 can be a substituted phenyl. For example, R10 can be a mono-substituted, di-substituted or tri-substituted phenyl.

[0173] Embodiment 100 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In some embodiments, R10 can be an unsubstituted monocyclic heteroaryl. In other embodiments, R10 can be a substituted monocyclic heteroaryl. In still other embodiments, R10 can be an unsubstituted bicyclic heteroaryl. In yet still other embodiments, R10 can be a substituted bicyclic heteroaryl.

[0174] Embodiment 101 –The compound of embodiment 91, wherein R10 can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R10 can be an unsubstituted monocyclic heterocyclyl. In other embodiments, R10 can be a substituted monocyclic heterocyclyl. In still other embodiments, R10 can be an unsubstituted bicyclic heterocyclyl. In yet still other embodiments, R10 can be a substituted bicyclic heterocyclyl.

[0175] A variety of heteroaryls and heterocyclyls can be present for R10. The heteroaryls and heterocyclyls for R10 can include 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, such as N (nitrogen) , O (oxygen) and S (sulfur) . In some embodiments, R10 can be a nitrogen-containing heteroaryl or a nitrogen-containing heterocyclyl.

[0176] Embodiment 102 –The compound of any one of embodiments 96-101, wherein R10 can be unsubstituted.

[0177] Embodiment 103 –The compound of any one of embodiments 96-101, wherein R10 can be substituted. In some embodiments, the C1-6 alkyl for R10 can be substituted with one or more (such as 1, 2 or 3) -OH. For example, in some embodiments R10 can be selected from -CH2OH, -CH2CH2OH or -CH (OH) CH3. As provided herein, the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl for R10 can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2, 3 or 4) independently selected from halogen (e.g., Br, F or Cl) , -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted heterocyclyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy. In some embodiments, the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl for R10 can be substituted with one or more moieties (for example, 1, 2, 3 or 4) independently selected from F, Cl, Br, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHC (CH3) 2, -NHC (CH2CH3) 2, -NHC (CH2CH2CH3) 2, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH2CH3) 2, -N (CH (CH3) 2) 2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3, -CH2CF3, an unsubstituted 4-, 5-or 6-membered monocyclic heterocyclyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) and hexoxy (branched and straight-chained) . When R10 is a substituted C3-8 cycloalkyl, a substituted aryl, a substituted heteroaryl or a substituted heterocyclyl, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties (for example, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 moieties) independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy. In some embodiments, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties (for example, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 moieties) independently selected from F, Cl, Br, -OH, -CN, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHC (CH3) 2, -NHC (CH2CH3) 2, -NHC (CH2CH2CH3) 2, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH2CH3) 2, -N (CH (CH3) 2) 2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3, -CH2CF3, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) , hexyl (branched and straight-chained) , methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) and hexoxy (branched and straight-chained) .

[0178] Embodiment 104 –The compound of any one of embodiments 1-16, wherein R5 can be -C (=O) -OR11.

[0179] Embodiment 105 –The compound of embodiment 104, wherein R11 can be hydrogen such that R5 can be -C (=O) OH.

[0180] Embodiment 106 –The compound of embodiment 104, wherein R11 can be an unsubstituted C1-6 alkyl. Exemplary unsubstituted C1-6 alkyls include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) , hexyl (branched and straight-chained) .

[0181] Embodiment 107 –The compound of embodiment 104, wherein R11 can be a substituted C1-6 alkyl.

[0182] Embodiment 108 –The compound of embodiment 104, wherein R11 can be an unsubstituted C1-6 haloalkyl. A variety of unsubstituted C1-6 haloalkyls for R11 are described herein. For example, R11 can be selected from -CH2F, -CH2Cl, -CH2Cl, -CH (CH3) F, -CH (CH3) Cl, -CH (CH3) Br, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHFCl, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 and -CH (CF3) 2.

[0183] Embodiment 109 –The compound of embodiment 104, wherein R11 can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl. In some embodiments, R11 can be an unsubstituted monocyclic C3-8 cycloalkyl. In other embodiments, R11 can be a substituted monocyclic C3-8 cycloalkyl. In still other embodiments, R11 can be an unsubstituted bicyclic C3-8 cycloalkyl. In yet still other embodiments, R11 can be a substituted bicyclic C3-8 cycloalkyl.

[0184] Embodiment 110 –The compound of embodiment 104, wherein R11 can be an unsubstituted or a substituted aryl. In some embodiments, R11 can be an unsubstituted aryl. In other embodiments, R11 can be a substituted aryl. In some embodiments, R11 can be an unsubstituted phenyl. In other embodiments, R11 can be a substituted phenyl. For example, R11 can be a mono-substituted, di-substituted or tri-substituted phenyl.

[0185] Embodiment 111 –The compound of embodiment 104, wherein R11 can be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. In some embodiments, R11 can be an unsubstituted monocyclic heteroaryl. In other embodiments, R11 can be a substituted monocyclic heteroaryl. In still other embodiments, R11 can be an unsubstituted bicyclic heteroaryl. In yet still other embodiments, R11 can be a substituted bicyclic heteroaryl.

[0186] Embodiment 112 –The compound of embodiment 104, wherein R11 can be an unsubstituted or a substituted heterocyclyl. In some embodiments, R11 can be an unsubstituted monocyclic heterocyclyl. In other embodiments, R11 can be a substituted monocyclic heterocyclyl. In still other embodiments, R11 can be an unsubstituted bicyclic heterocyclyl. In yet still other embodiments, R11 can be a substituted bicyclic heterocyclyl.

[0187] As with R10, various heteroaryls and heterocyclyls can be present for R11. The heteroaryls and heterocyclyls for R11 can include 1, 2, 3 or 4 heteroatoms, such as N (nitrogen) , O (oxygen) and S (sulfur) . In some embodiments, R11 can be a nitrogen-containing heteroaryl or a nitrogen-containing heterocyclyl.

[0188] Embodiment 113 –The compound of any one of embodiments 109-112, wherein R11 can be unsubstituted.

[0189] Embodiment 114 –The compound of any one of embodiments 109-112, wherein R11 can be substituted.

[0190] As provided herein, when the C1-6 alkyl for R11 are substituted, the C1-6 alkyl can be substituted with one or more moieties (for example, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 moieties) independently selected from -OH and an unsubstituted C1-6 alkoxy. As provided herein, when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl for R11 are substituted, each can be substituted with one or more moieties (for example, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 moieties) independently selected from halogen, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl. For example, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and / or the heterocyclyl for R11 can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2, 3, 4, 5 or 6) independently selected from F, Cl, Br, -CN, -NH2, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) , hexoxy (branched and straight-chained) , -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHC (CH3) 2, -NHC (CH2CH3) 2, -NHC (CH2CH2CH3) 2, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH3) 2, -N (CH2CH2CH2CH3) 2, -N (CH (CH3) 2) 2, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) , hexyl (branched and straight-chained) , -CH2F, -CHF2, -CF3, -CF2CF3 and -CH2CF3.

[0191] Embodiment 115 –The compound of any one of embodiments 1-16, wherein R5 can be hydrogen.

[0192] Examples of R5 groups include the following: wherein each can be unsubstituted or substituted as described herein. In some embodiments, the R5 group can include one or more (such as 1, 2, or 3) halogen atoms (for example ) In some embodiments, the R5 group can include one or more (such as 1, 2, or 3) -OH (for example ) . Other exemplary substituted R5 groups include

[0193] Embodiment 116 –The compound of any one of embodiments 1-115, wherein n and m can be each 1.

[0194] Embodiment 117 –The compound of any one of embodiments 1-115, wherein n can be 1; and m can be 2.

[0195] Embodiment 118 –The compound of any one of embodiments 1-115, wherein n can be 2; and m can be 1.

[0196] Embodiment 119 –The compound of any one of embodiments 1-118, wherein q can be 0. Those skilled in the art understand that when q is 0, the 4-or 5-membered ring shown in Formula (I) is unsubstituted.

[0197] Embodiment 120 –The compound of any one of embodiments 1-118, wherein q can be 1.

[0198] Embodiment 121 –The compound of any one of embodiments 1-118, wherein q can be 2.

[0199] Embodiment 122 –The compound of any one of embodiments 1-118, wherein q can be 3 or 4.

[0200] Embodiment 123 –The compound of any one of embodiments 1-115 or 117-118, wherein q can be 5 or 6.

[0201] When q is 1, 2, 3, 4, 5 or 6, each R4 can be independently selected from halogen, -CN, an unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl. In some embodiments, each R4 can be independently selected from halogen, -CN and an unsubstituted C1-6 haloalkyl. In other embodiments, each R4 can be independently selected from halogen and an unsubstituted C1-6 haloalkyl.

[0202] Embodiment 124 –The compound of any one of embodiments 1-123, wherein X1 can be N (nitrogen) .

[0203] Embodiment 125 –The compound of any one of embodiments 1-123, wherein X1 can be CR6a.

[0204] Embodiment 126 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be hydrogen.

[0205] Embodiment 127 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be halogen (such as F, Cl or Br) .

[0206] Embodiment 128 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be an unsubstituted C1-6 alkyl or an unsubstituted C1-6 haloalkyl. Non-limiting examples of an unsubstituted C1-6 alkyl include –CH3, –CH2CH3 and –CH (CH3) 2. Non-limiting examples of an unsubstituted C1-6 haloalkyl include –CH2F, –CHF2, –CF3 and –CF2CH3.

[0207] Embodiment 129 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be a substituted C1-6 alkyl. In some embodiments where R6a is a substituted C1-6 alkyl, the C1-6 alkyl can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2 or 3) independently selected from –OH, –NH2, –NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and –NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0208] Embodiment 130 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl or an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments where R6a is a substituted C2-6 alkenyl or a substituted C2-6 alkynyl, the C2-6 alkenyl and / or the C2-6 alkynyl can be substituted with one or more (such as 1 or 2) –OH.

[0209] Embodiment 131 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) .

[0210] Embodiment 132 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be an unsubstituted C1-6 alkoxy (such as –OCH3, –O (an unsubstituted 4-5-membered monocyclic heterocyclyl) or –O (an unsubstituted 8-10-membered bicyclic heterocyclyl) ) or an unsubstituted C1-6 haloalkoxy (such as –OCH2F, –OCHF2, –OCF3 and –OCF2CH3) .

[0211] Embodiment 133 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -OH.

[0212] Embodiment 134 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be a substituted C1-6 alkoxy. For example, where R6a is a substituted C1-6 alkoxy, the C1-6 alkoxy can be substituted with one or more (such as 1 or 2) –OH.

[0213] Embodiment 135 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -CN.

[0214] Embodiment 136 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0215] Embodiment 137 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -C (=O) NH2.

[0216] Embodiment 138 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -NH2, an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) or an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2. For example, in some embodiments where R6a is a substituted -NH (C1-6 alkyl) or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more (such as 1 or 2) moieties independently selected from halogen, -OH, -CN and -NH2. In other embodiments, the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more (such as 1 or 2) moieties independently selected from an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0217] Embodiment 139 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C3-8 cycloalkyl) or an unsubstituted or a substituted -NH (heterocyclyl) .

[0218] Embodiment 140 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl or an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0219] Embodiment 141 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0220] Embodiment 142 –The compound of embodiment 125, wherein R6a can be -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 or -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0221] Embodiment 143 –The compound of any one of embodiments 1-142, wherein X2 can be N (nitrogen) .

[0222] Embodiment 144 –The compound of any one of embodiments 1-142, wherein X2 can be CR6b.

[0223] Embodiment 145 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be hydrogen.

[0224] Embodiment 146 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be halogen (such as F, Cl or Br) .

[0225] Embodiment 147 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be an unsubstituted C1-6 alkyl or an unsubstituted C1-6 haloalkyl. Non-limiting examples of an unsubstituted C1-6 alkyl include –CH3, –CH2CH3 and –CH (CH3) 2. Non-limiting examples of an unsubstituted C1-6 haloalkyl include –CH2F, –CHF2, –CF3 and –CF2CH3.

[0226] Embodiment 148 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be a substituted C1-6 alkyl. In some embodiments where R6b is a substituted C1-6 alkyl, the C1-6 alkyl can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2 or 3) independently selected from –OH, –NH2, –NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and –NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0227] Embodiment 149 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl or an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments where R6b is a substituted C2-6 alkenyl or a substituted C2-6 alkynyl, the C2-6 alkenyl and / or the C2-6 alkynyl can be substituted with one or more (such as 1 or 2) –OH.

[0228] Embodiment 150 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) .

[0229] Embodiment 151–The compound of embodiment 144, wherein R6b can be an unsubstituted C1-6 alkoxy (such as –OCH3 or –O- (an unsubstituted 4-or 5-membered monocyclic heterocyclyl) ) or an unsubstituted C1-6 haloalkoxy (such as –OCH2F, –OCHF2, –OCF3 and –OCF2CH3) .

[0230] Embodiment 152–The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -OH.

[0231] Embodiment 153 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be a substituted C1-6 alkoxy. For example, where R6b is a substituted C1-6 alkoxy, the C1-6 alkoxy can be substituted with one or more (such as 1 or 2) –OH.

[0232] Embodiment 154 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -CN.

[0233] Embodiment 155 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0234] Embodiment 156 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -C (=O) NH2.

[0235] Embodiment 157 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -NH2, an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) or an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2. For example, in some embodiments where R6a is a substituted -NH (C1-6 alkyl) or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more (such as 1 or 2) moieties independently selected from halogen, -OH, -CN and -NH2. In other embodiments, the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more (such as 1 or 2) moieties independently selected from an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0236] Embodiment 158 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C3-8 cycloalkyl) or an unsubstituted or a substituted -NH (heterocyclyl) .

[0237] Embodiment 159 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl or an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0238] Embodiment 160 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0239] Embodiment 161 –The compound of embodiment 144, wherein R6b can be -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 or -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0240] Embodiment 162 –The compound of any one of embodiments 1-161, wherein X3 can be N (nitrogen) .

[0241] Embodiment 163 –The compound of any one of embodiments 1-161, wherein X3 can be CR6c.

[0242] Embodiment 164 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be hydrogen.

[0243] Embodiment 165 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be halogen.

[0244] Embodiment 166 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be an unsubstituted C1-6 alkyl or an unsubstituted C1-6 haloalkyl. Non-limiting examples of an unsubstituted C1-6 alkyl include –CH3, –CH2CH3 and –CH (CH3) 2. Non-limiting examples of an unsubstituted C1-6 haloalkyl include –CH2F, –CHF2, –CF3 and –CF2CH3.

[0245] Embodiment 167 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be a substituted C1-6 alkyl. In some embodiments where R6c is a substituted C1-6 alkyl, the C1-6 alkyl can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2 or 3) independently selected from –OH, –NH2, –NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and –NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0246] Embodiment 168 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl or an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments where R6c is a substituted C2-6 alkenyl or a substituted C2-6 alkynyl, the C2-6 alkenyl and / or the C2-6 alkynyl can be substituted with one or more (such as 1 or 2) –OH.

[0247] Embodiment 169 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) .

[0248] Embodiment 170 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be an unsubstituted C1-6 alkoxy (such as –OCH3 or –O- (an unsubstituted 4-or 5-membered monocyclic heterocyclyl) ) or an unsubstituted C1-6 haloalkoxy (such as –OCH2F, –OCHF2, –OCF3 and –OCF2CH3) .

[0249] Embodiment 171 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -OH.

[0250] Embodiment 172 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be a substituted C1-6 alkoxy. For example, where R6c is a substituted C1-6 alkoxy, the C1-6 alkoxy can be substituted with one or more (such as 1 or 2) –OH.

[0251] Embodiment 173 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -CN.

[0252] Embodiment 174 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0253] Embodiment 175 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -C (=O) NH2.

[0254] Embodiment 176 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -NH2, an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) or an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2. For example, in some embodiments where R6c is a substituted -NH (C1-6 alkyl) or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more (such as 1 or 2) moieties independently selected from halogen, -OH, -CN and -NH2. In other embodiments, the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more (such as 1 or 2) moieties independently selected from an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0255] Embodiment 177 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C3-8 cycloalkyl) or an unsubstituted or a substituted -NH (heterocyclyl) .

[0256] Embodiment 178 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl or an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0257] Embodiment 179 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0258] Embodiment 180 –The compound of embodiment 163, wherein R6c can be -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 or -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0259] Embodiment 181 –The compound of any one of embodiments 1-180, wherein X4 can be N (nitrogen) .

[0260] Embodiment 182 –The compound of any one of embodiments 1-180, wherein X4 can be CR6d.

[0261] Embodiment 183 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be hydrogen.

[0262] Embodiment 184 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be halogen.

[0263] Embodiment 185 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be an unsubstituted C1-6 alkyl or an unsubstituted C1-6 haloalkyl. Non-limiting examples of an unsubstituted C1-6 alkyl include –CH3, –CH2CH3 and –CH (CH3) 2. Non-limiting examples of an unsubstituted C1-6 haloalkyl include –CH2F, –CHF2, –CF3 and –CF2CH3.

[0264] Embodiment 186 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be a substituted C1-6 alkyl. In some embodiments where R6d is a substituted C1-6 alkyl, the C1-6 alkyl can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2 or 3) independently selected from –OH, –NH2, –NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and –NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0265] Embodiment 187 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl or an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl. In some embodiments where R6d is a substituted C2-6 alkenyl or a substituted C2-6 alkynyl, the C2-6 alkenyl and / or the C2-6 alkynyl can be substituted with one or more (such as 1 or 2) –OH.

[0266] Embodiment 188 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) .

[0267] Embodiment 189 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be an unsubstituted C1-6 alkoxy (such as –OCH3 or –O- (an unsubstituted 4-or 5-membered monocyclic heterocyclyl) ) or an unsubstituted C1-6 haloalkoxy (such as –OCH2F, –OCHF2, –OCF3 and –OCF2CH3) .

[0268] Embodiment 190 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -OH.

[0269] Embodiment 191 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be a substituted C1-6 alkoxy. For example, where R6d is a substituted C1-6 alkoxy, the C1-6 alkoxy can be substituted with one or more (such as 1 or 2) –OH.

[0270] Embodiment 192 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -CN.

[0271] Embodiment 193 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0272] Embodiment 194 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -C (=O) NH2.

[0273] Embodiment 195 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -NH2, an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) or an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2. For example, in some embodiments where R6d is a substituted -NH (C1-6 alkyl) or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more (such as 1 or 2) moieties independently selected from halogen, -OH, -CN and -NH2. In other embodiments, the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more (such as 1 or 2) moieties independently selected from an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0274] Embodiment 196 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C3-8 cycloalkyl) or an unsubstituted or a substituted -NH (heterocyclyl) .

[0275] Embodiment 197 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl or an unsubstituted or a substituted heterocyclyl.

[0276] Embodiment 198 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) or -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0277] Embodiment 199 –The compound of embodiment 182, wherein R6d can be -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 or -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) .

[0278] The bottom ring of Formula (I) that includes X1, X2, X3 and X4 can be a phenyl ring, when X1 is CR6a, X2 is CR6b, X3 is CR6c and X4 is CR6d. When one of X1, X2, X3 and X4 is nitrogen, the bottom ring of Formula (I) can be pyridinyl. When two of X1, X2, X3 and X4 are nitrogen, the bottom ring of Formula (I) can be a pyridazine, a pyrimidine or a pyrazine.

[0279] As provided herein, the bottom ring of Formula (I) can be unsubstituted where each of R6a, R6b, R6c and R6d, if present, are hydrogen. When at least one of R6a, R6b, R6c and R6d, if present, is a non-hydrogen moiety, then the bottom ring of Formula (I) is substituted. In some embodiments, R6a, R6b, R6c and R6d can be a non-hydrogen moiety independently selected from halogen (for example, F, Br and Cl) , an unsubstituted or a substituted C1-6 alkyl (such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) and hexyl (branched and straight-chained) ) , an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl (for example, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl) , an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl (for example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl) , an unsubstituted C1-6 haloalkyl (for example, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Cl, -CH (CH3) F, -CH (CH3) Cl, -CH (CH3) Br, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHFCl, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CH3 and -CH (CF3) 2) , a sulfenyl (such as -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) ) , -OH, an unsubstituted or a substituted C1-6 alkoxy (such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) , hexoxy (branched and straight-chained) , -O- (monocyclic C3-6 cycloalkyl) , -O- (5-6-membered monocyclic heteroaryl) and -O- (4-6-membered monocyclic heterocyclyl) (such as ) ) , an unsubstituted C1-6 haloalkoxy (for example, -OCH2F, -OCH2Cl, -OCH2Cl, -OCH (CH3) F, -OCH (CH3) Cl, -OCH (CH3) Br, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHFCl, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3 and -OCH (CF3) 2) , -NH2, -CN, an acyl (such as -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) (for example -C (=O) CH3) and -C (=O) OH) , a C-carboxy (for example, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) ) , a C-amido (for example, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) ) , -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) (for example -NHS (=O) 2CH3) , an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) (such as -NHCH3) , an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2 (such as -N (CH3) 2) , an unsubstituted or a substituted -NH (C3-8 cycloalkyl) (such as an unsubstituted or a substituted -NH (monocyclic C3-8 cycloalkyl) (for example,  ) ) , an unsubstituted or a substituted -NH (heterocyclyl) (e.g., an unsubstituted or a substituted -NH (4-6 membered monocyclic heterocyclyl) ) , an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl (such as a monocyclic (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) or a bicyclic C3-8 cycloalkyl) , an unsubstituted or a substituted aryl (for example, phenyl) , an unsubstituted or a substituted heteroaryl (for example, a monocyclic 3-6 membered heteroaryl with 1-3 heteratoms or a bicyclic 9-10 membered heteroaryl with 1-3 heteroatoms) , an unsubstituted or a substituted heterocyclyl (for example, a monocyclic 4-membered heterocyclyl, a monocyclic 5-membered heterocyclyl, a monocyclic 6-membered heterocyclyl, a monocyclic 7-membered heterocyclyl or a bicyclic 9-10 membered heterocyclyl) , a sulfinyl (such as -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) (such as -S (=O) CH3) ) , a sulfonyl (for example, -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) (such as -S (=O) 2CH3) ) , a phosphine oxide (such as -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 (such as -P (=O) (CH3) 2) ) and a phosphonate (such as -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) (such as -P (=O) 2CH3) ) .

[0280] Some examples of heteroaryls and heterocyclyls that can be present for R6a, R6b, R6c and / or R6d include a 5-membered monocyclic heteroaryl, a 6-membered monocyclic heteroaryl, a 9-membered bicyclic heteroaryl, a 10-membered bicyclic heteroaryl, a 4-membered monocyclic heterocyclyl, a 5-membered monocyclic heterocyclyl, a 6-membered monocyclic heterocyclyl, a 9-membered bicyclic heterocyclyl or a 10-membered bicyclic heterocyclyl. The number and type of heteroatom can vary for each of these heteroaryls and heterocyclyls. For example, the number of heteroatoms can be 1, 2, 3 or 4 and the heteroatom (s) can be independently selected N (nitrogen) , NH, S (sulfur) and O (oxygen) . A non-limiting list of heteroaryls and heterocyclyls include 1H-pyrazolyl, 1H-imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, azetidinyl, azetidin-2-one, pyrrolidinyl, pyrrolidin-2-one, piperidinyl, morpholinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, 2, 3-dihydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyran, 3, 6-dihydro-2H-pyran, thiomorpholine, thietane, tetrahydrothiophene, 2, 3-dihydrothiophene, tetrahydro-2H-thiopyranyl, 3, 6-dihydro-2H-thiopyranyl, 2, 6-diazaspiro [3.4] octan-7-one, 2, 6-diazaspiro [3.4] octan-5-one, 2, 5-diazaspiro [3.4] octan-6-one,

[0281] In some embodiments, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be a substituted C3-8 cycloalkyl, where the substituted C3-8 cycloalkyl can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2, 3, 4, or 5) independently selected from halogen (such as F, Cl or Br) , -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl (such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) , hexyl (branched and straight-chained) ) , an unsubstituted C1-6 haloalkyl (such as -CH2F, -CH2Cl, -CH2Cl, -CH (CH3) F, -CH (CH3) Cl, -CH (CH3) Br, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHFCl, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 and -CH (CF3) 2) , an unsubstituted C1-6 alkoxy (such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) , hexoxy (branched and straight-chained) and ) , an unsubstituted C1-6 haloalkoxy (such as -OCH2F, -OCH2Cl, -OCH2Cl, -OCH (CH3) F, -OCH (CH3) Cl, -OCH (CH3) Br, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHFCl, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3 and -OCH (CF3) 2) and =O. Some examples of substituted cycloalkyls that can be present for R6a, R6b, R6c and / or R6d include, but are not limited to,

[0282] In some embodiments, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be a substituted aryl, a substituted heteroaryl or a substituted heterocyclyl, where the substituted aryl, the substituted heteroaryl and the substituted heterocyclyl can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2, 3, 4, or 5) independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, a C1-6 alkyl substituted with one or more (such as 1 or 2) -OH, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) . Examples of halogens, an unsubstituted C1-6 alkyls, unsubstituted C1-6 haloalkyls, unsubstituted C1-6 alkoxys and unsubstituted C1-6 haloalkoxys are described herein and include, but are not limited to, fluoro, chloro, bromo, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) , hexyl (branched and straight-chained) , -CH2F, -CH2Cl, -CH2Cl, -CH (CH3) F, -CH (CH3) Cl, -CH (CH3) Br, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHFCl, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH (CF3) 2, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy (branched and straight-chained) , hexoxy (branched and straight-chained) ,  -OCH2F, -OCH2Cl, -OCH2Cl, -OCH (CH3) F, -OCH (CH3) Cl, -OCH (CH3) Br, -OCHF2, -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHFCl, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3 and -OCH (CF3) 2. When the heteroaryl and / or heterocyclyl is substituted, any hydrogen attached to a nitrogen or a carbon can be replaced with a moiety described herein. Some examples of substituted heteroaryls and heterocyclyls that can be present for R6a, R6b, R6c and / or R6d include, but are not limited to, the following:

[0283] In some embodiments, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be a substituted C1-6 alkyl, where the C1-6 alkyl can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2 or 3) independently selected from -OH, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) . Examples of substituted C1-6 alkyls that can be present for R6a, R6b, R6c and / or R6d include, but are not limited to, substituted methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (branched and straight-chained) and hexyl (branched and straight-chained) (such as -CH2OH, -CH (OH) CH3, -CH (OH) CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH (CH3) and -CH2NHC (=O) CH3) .

[0284] In some embodiments, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be a substituted C2-6 alkenyl or a substituted C2-6 alkynyl, where the C2-6 alkenyl and / or the C2-6 alkynyl can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2 or 3) independently selected from halogen, -OH and an unsubstituted C1-6 haloalkyl. Examples of substituted C2-6 alkenyls and C2-6 alkynyls include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl, such as -CH=CH-OH, -CH=CH-CH2OH, -C≡C-OH and -C≡C-CH2OH. A non-limiting list of halogens and unsubstituted C1-6 haloalkyls that can be present on a C2-6 alkenyl and / or a C2-6 alkynyl include fluoro, chloro, bromo, -CH2F, -CH2Cl, -CH2Cl, -CH (CH3) F, -CH (CH3) Cl, -CH (CH3) Br, -CHF2, -CHCl2, -CHBr2, -CHFCl, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 and -CH (CF3) 2.

[0285] In some embodiments, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be a substituted alkoxy (e.g., C1-6 alkoxy) , where the substituted alkoxy is substituted with one or more (such as 1, 2 or 3) -OH (such as -OCH2OH, -OCH2CH2OH or ) .

[0286] In some embodiments, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be a substituted -NH (C1-6 alkyl) or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, where the -NH (C1-6 alkyl) or the -N (C1-6 alkyl) 2 can be substituted with one or more moieties (such as 1, 2, 3, 4 or 5) independently selected from halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or substituted C3-8 cycloalkyl (e.g., an unsubstituted or substituted monocyclic C3-8 cycloalkyl) , an unsubstituted or substituted heteroaryl, (e.g., an unsubstituted or a substituted 5-6 membered monocyclic heteroaryl) and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl (e.g., an unsubstituted or substituted 4-6 membered monocyclic heterocyclyl) .

[0287] Some non-limiting examples of a substituted -NH (C1-6 alkyl) that can be present for R6a, R6b, R6c and / or R6d include An example of a substituted -N (C1-6 alkyl) 2 that can be present for R6a, R6b, R6c and / or R6d is

[0288] In some embodiments, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be a substituted -NH (C3-8 cycloalkyl) (for example, -NH (monocyclic C3-8 cycloalkyl) and -NH (bicyclic C3-8 cycloalkyl) ) substituted with one or more (such as 1, 2, 3, 4, or 5) -OH. For example, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be

[0289] In some embodiments, R6a, R6b, R6c and / or R6d can be a substituted -NH (heterocyclyl) substituted with one or more (such as 1, 2, 3, 4, or 5) -OH. The heterocyclyl of the substituted -NH (heterocyclyl) can be a monocyclic heterocyclyl, such as a 4-6 membered monocyclic heterocyclyl, or a 7-10 membered bicyclic heterocyclyl.

[0290] Embodiment 200 –The compound of any one of embodiments 1-199, wherein R2 and R3 can be independently selected from hydrogen, halogen, an unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkyl.

[0291] Embodiment 201 –The compound of any one of embodiments 1-199, wherein R2 and R3 can be taken together with the carbon atom to which they are attached form a C (=O) group.

[0292] Embodiment 202 –The compound of embodiment 1, wherein the compound can have a structure selected from: or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.

[0293] Embodiment 203 –The compound of embodiment 202, wherein R6a, R6b, R6c and R6d, if present, can be each hydrogen.

[0294] Embodiment 204 –The compound of embodiment 202, wherein R6a is present and is not hydrogen, and wherein R6b, R6c and R6d, if present, can each be hydrogen.

[0295] Embodiment 205 –The compound of embodiment 202, wherein R6b is present and is not hydrogen, and wherein R6a, R6c and R6d, if present, can each be hydrogen.

[0296] Embodiment 206 –The compound of embodiment 202, wherein one of R6a, R6b, R6c and R6d, if present, can be selected from halogen, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) , an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH2, -CN, -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl, an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) . Examples of each of these groups are provided under Embodiment 169.

[0297] Embodiment 207 –The compound of embodiment 202, wherein two of R6a, R6b, R6c and R6d, if present, can be selected from halogen, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) , an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH2, -CN, -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl, an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) . Examples of each of these groups are provided under Embodiment 169.

[0298] Embodiment 208 –The compound of embodiment 1, wherein the compound can be selected from: or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.

[0299] Embodiment 209 –The compound of embodiment 208, wherein the compound can be selected from: or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.

[0300] Embodiment 210 –The compound of embodiment 1, wherein the compound can be selected from: or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.

[0301] Embodiment 211 -The compound of embodiment 210, wherein the compound can be selected from: or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.

[0302] Embodiment 212 –The compound of embodiment 1, wherein the compound can be selected from: or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.

[0303] Embodiment 213 –The compound of embodiment 212, wherein the compound can be selected from: or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing.

[0304] Embodiment 214 –A compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R1 is selected from the group consisting of hydrogen, an unsubstituted C1-6 alkyl, an  unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl, an unsubstituted or a substituted heterocyclyl and an unsubstituted or a substituted aryl (C1-4 alkyl) , wherein when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl, the heterocyclyl and aryl (C1-4 alkyl) are substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl, the heterocyclyl and the aryl (C1-4 alkyl) are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -SF5, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) ; R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, an  unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkyl; or R2 and R3 taken together with the carbon atom to which they are attached form a C (=O)  group; X1 is selected from the group consisting of N and CR6a; X2 is selected from the group consisting of N and CR6b; X3 is selected from the group consisting of N and CR6c; X4 is selected from the group consisting of N and CR6d; each R4 is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, an  unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl; R5 is selected from the group consisting of hydrogen, -S (=O) -R7a, -S (=O) 2-R7b, -S (=O) - NR8aR9a, -S (=O) 2-NR8bR9b, -C (=O) -NR8cR9c, -C (=O) -R10 and -C (=O) -OR11; R6a, R6b, R6c and R6d are independently selected from the group consisting of hydrogen,  halogen, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) , an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH2, -CN, -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl, an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , wherein when the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted, the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen and an unsubstituted C1-6 haloalkyl, wherein when the -NH (C1-6 alkyl) , the -N (C1-6 alkyl) 2, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted, the -NH (C1-6 alkyl) , the -N (C1-6 alkyl) 2, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy and an unsubstituted C1-6 haloalkoxy; R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R9c and R11 are independently selected from the group consisting  of hydrogen, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, wherein when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl; R7a, R7b and R10 are independently selected from the group consisting of halogen, an  unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, wherein when the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted, the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted heterocyclyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy, and when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy; m and n are independently 1 or 2, provided that m and n are not each 2; and q is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.

[0305] In some embodiments, R1 cannot be hydrogen. In other embodiments, R1 cannot be an unsubstituted or a substituted aryl, such as an unsubstituted or substituted phenyl. In some embodiments, R1 cannot be In still other embodiments, R1 cannot be an unsubstituted or a substituted heteroaryl. For example, in some embodiments, R1 cannot be an unsubstituted or a substituted monocyclic heteroaryl, such as a 5-or 6-membered monocyclic heteroaryl. In some embodiments, R1 cannot be an unsubstituted or a substituted bicyclic heterocyclyl, such as In yet still other embodiments, R1 cannot be an unsubstituted or a substituted aryl (C1-4 alkyl) . As an example, R1 cannot be an unsubstituted or a substituted benzyl, such as In some embodiments, R1 cannot be an unsubstituted C1-6 haloalkyl, for example, -CH2CH2CH2Cl. In some embodiments, R4 cannot be an unsubstituted C1-6 alkyl. In some embodiments, R4 cannot be isopropyl. In some embodiments, R5 cannot be hydrogen. In other embodiments, R4 cannot be -CN. In still embodiments. R5 cannot be -C (=O) -OR11. In some embodiments, R5 cannot be -C (=O) -O (an unsubstituted C1-6 alkyl) , such as -C (=O) -O (t-butyl) and -C (=O) -OCH3. In other embodiments. R5 cannot be -C (=O) -R10. For example, in some embodiments, R5 cannot be -C (=O) -R10, wherein R10 is an unsubstituted C1-6 alkyl. In some embodiments. R5 cannot be -C (=O) -CH3. In other embodiments, R5 cannot be -S (=O) 2-R7b, such as In still other embodiments, R5 cannot be -S (=O) 2-NR8bR9b. In still yet other embodiments, R5 cannot be -C (=O) -NR8cR9c. In some embodiments, R1 and R5 cannot be each hydrogen. In some embodiments, R2 and R3 cannot be each hydrogen. In some embodiments, R2 and R3 cannot be taken together with the carbon atom to which they are attached form a C (=O) group. In some embodiments, X1, X2, X3 and X4 cannot be each CH. In other embodiments, one of X1, X2, X3 and X4 cannot be N (nitrogen) . For example, X1 cannot be N (nitrogen) or X4 cannot be N (nitrogen) . In some embodiments, R6a, R6b, R6d and / or R6d cannot be halogen, for example, chloro. In some embodiments, R6a, R6b, R6d and / or R6d cannot be an unsubstituted C1-6 alkyl, such as those described herein. In some embodiments, R6a, R6b, R6d and / or R6d cannot be methyl. In some embodiments, R6a, R6b, R6d and / or R6d cannot be an unsubstituted C1-6 alkoxy, for example, those described herein. In some embodiments, R6a, R6b, R6d and / or R6d cannot be methoxy. In some embodiments, R6a, R6b, R6d and / or R6d cannot be halogen. In some embodiments, R6a, R6b, R6d and / or R6d cannot be Cl. In some embodiments, m and n cannot be each 1. In other embodiments, m cannot be 2. In still other embodiments, n cannot be 2. In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cannot be a compound provided in WO 2008 / 144507, WO 2009 / 089454, WO 2021 / 008173, WO 2020 / 092621, WO 2022 / 109363, WO 2022 / 116995, WO 2023 / 082428, WO 2023 / 091561, WO 2023 / 109926, CN 113024438, CN118047800, EP4257584, Chen et al., European Journal of Medicinal Chemistry (2020) , 206: 112793, Nakazaki et al., Chemistry -An Asian Journal (2016) , 11 (22) , 3267-3274 and / or Wang et al., Yingyong Huagong (2014) , 43 (1) , 108-110. In some embodiments, a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof cannot be selected from:  or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing. As used in the structure above, “Boc” refers to a tert-butyloxycarbonyl group (-C (=O) -O-C (CH3) 3) .Synthesis

[0306] Compounds of Formula (I) along with those described herein may be prepared in various ways. General synthetic routes for preparing compounds of Formula (I) are shown and described herein along with some examples of starting materials used to synthesize compounds described herein. The examples, which outline specific synthetic routes, and the generic schemes provide guidance to the synthetic chemist of ordinary skill in the art, who will readily appreciate that the solvent, concentration, reagent, protecting group, order of synthetic steps, time, temperature and the like can be modified as necessary. The routes shown and described herein are illustrative only and are not intended, nor are they to be construed, to limit the scope of the claims in any manner whatsoever. Those skilled in the art will be able to recognize modifications of the disclosed syntheses and to devise alternate routes based on the disclosures herein; all such modifications and alternate routes are within the scope of the claims. Compounds and intermediates described herein can be converted into each other according to methods generally known to those skilled in the art. The schemes provided herein are intended to represent single diastereomers / enantiomers as well as their isomeric mixtures. Separation of diastereomers / enantiomers may be performed according to techniques described herein.General Syntheses

[0307] The compounds provided herein may be prepared according to the general procedures outlined in the following schemes. In the schemes, R1, R5, R6a, R6b, X2, X3, X4, m and n are as described for Formula (I) and its embodiments. In the following schemes, Z and Z1 can be halogen.Scheme 1:

[0308] Commercially available amino halo amines i (Z = Cl or Br) can be treated with Boc-protected azetidine or pyrrolidine carboxylic acid, in presence of a base, an acylation coupling reagent (such as T4P, CAS: 163755-62-2) , and a suitable solvent (for example, THF, DCM, etc. ) to give amide ii (Scheme 1) . After the N-H in amide ii is protected with a PMB group, iii can be subjected to a metal (e.g., Pd with appropriate ligands) catalyzed intra-molecular cyclization to give spiro-heterocycle iv. The PMB group can then be removed, and v can be reacted with an aryl / alkyl halide (R1-Z) with a Cu or Pd catalyst to provide vi. The Boc group of vi can be removed (e.g., TFA or HCl) , and the resulting amine can be subjected to alkylation, acylation or sulfonylation to obtain a compound of Formula (I) of Formula vii. In a separate reaction, the keto-group in vi can be removed by a reducing agent (such as borane-DMS) to provide viii. Removal of Boc protecting group in viii followed by an alkylation, acylation or sulfonylation can provide a compound of Formula (I) of Formula ix.Scheme 2:

[0309] Alternatively, halogenated arenes x (Z1 = F or Cl) can be treated with a nitrile compound in presence of a base (such as LiHMDS) to attach the azetidine / pyrrolidine moiety to the arenes. Oxidation of cyano group in xi with hydrogen peroxide can provide the amide xii, which can undergo metal-catalyzed intramolecular cyclization to provide v.Scheme 3:

[0310] Intermediate vi-1 (Z2 = Cl, Br, or I) prepared via Schemes 1 or 2 can undergo Suzuki coupling, Buchwald coupling or nucleophilic displacement to obtain xiii. Removal of the Boc protecting group by an acid (e.g., TFA and / or HCl) followed by either alkylation, acylation or sulfonylation can provide a compound of Formula (I) of Formula xiv. Removal of the keto group in xiv with a reducing agent (such as a borane) can afford a compound of Formula (I) of Formula xv. Alternatively, the keto group in xiii can be removed first via reduction with a borane. Removal of the Boc protecting group, followed by alkylation, acylation or sulfonylation can afford a compound of Formula (I) of Formula xv.Scheme 4:

[0311] Intermediate vi-2 (Z2 = Cl, Br, or I) can be prepared via Scheme 1 or 2 and can undergo similar transformations as described in Scheme 3 to obtain compounds of Formula (I) of Formulae xvii and xviv.Pharmaceutical Compositions

[0312] Compound (I) , including pharmaceutically acceptable salts thereof, can be provided in a pharmaceutical composition.

[0313] The term “pharmaceutical composition” refers to composition with compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0314] As used herein, an “excipient” refers to a substance that is added to a pharmaceutical composition to provide a dosage form suitable for providing / administering to a subject including, but not limited to, substances that facilitates the incorporation of the compound and / or provides desirable properties for manufacture and / or stability of such dosage form. Techniques for formulation of a pharmaceutical composition and administration thereof are known to those skilled in the art.Uses and Methods of Treatment

[0315] Provided are compounds that inhibit activity of one or more transcription factors in the TEAD family. The TEAD family of transcription factors comprise four highly homologous genes (TEAD1, TEAD2, TEAD3, and TEAD4) that function to regulate expression of genes that influence a variety of cellular processes. (Yasunami et al., Biochem Biophys Res Commun (1996) 228: 365-370 and Ota et al., Development (2008) 135 (24) : 4059-4069) TEAD-dependent gene transcription can control cell proliferation, cell survival, stem cell maintenance, wound healing, developmental processes and organ size. (Lin et al., Trends Biochem Sci (2017) 42 (11) : 862-872 and Yu et al., Cell (2015) 163 (4) : 811-828) TEAD proteins consist of an N-terminal DNA binding domain that recognizes a specific DNA sequence (5’ -CAATTCCA / T-3’ ) and a C-terminal protein-protein interaction domain that functions to bind regulatory proteins, including transcriptional coactivator proteins yes-associated protein (YAP) or its paralog transcriptional coactivator protein PDZ-binding motif (TAZ) . (Jiang et al., DNA Cell Biol (2000) 19 (8) : 507-514) Activation of TEAD-dependent transcription depends on binding of YAP or TAZ to TEAD bound to DNA. (Mahoney et al., Biochem J (2005) 388: 217-225, Vassilev et al, Genes Dev (2001) 15 (10) : 1229-1241, Zhang, et al., J Biol Chem (2009) 284 (20) , 13355-13362 and Zhao et al., Genes Dev (2008) 22 (14) : 1962-1971)

[0316] As YAP / TAZ-mediated TEAD activation promotes cellular proliferation and cell survival in cancer, inhibition of TEAD function is a viable therapeutic strategy to treat cancers dependent on TEAD activity. (Pobbati et al., Trends Biochem Sci (2023) 48 (5) : 450-462) . Small molecule inhibitors of TEAD that occupy its site of palmitoylation, the “lipid pocket, ” can disrupt TEAD auto-palmitoylation. (Holden et al., Cell Rep (2020) 31 (12) : 107809) and Tang et al., Mol Cancer Ther (2021) 20 (6) : 986-998) . This impacts TEAD protein stability and reduces the ability of TEAD to bind to transcriptional coactivator protein YAP / TAZ. (Bum-Erdene et al., Cell Chem Biol (2019) 26 (3) : 378-389) . Inhibition of TEAD palmitoylation is being pursued as a therapeutic mechanism to inhibit YAP / TAZ-mediated TEAD transcriptional activity. (Pobbati et al., Structure (2015) 23 (11) : 2076-2086) . This inhibitory activity may be useful for treatment of human diseases where TEAD activity is inappropriately activated, such as cancer. (Zhao et al., Cancers (Basel) (2023) 15: 5497) . TEAD transcription has additionally been shown to drive cancer cell drug resistance to targeted inhibitors. (Johnson et al., Cancer Res (2023) 83 (24) : 4005-4007) .

[0317] Some embodiments described herein relate to a method for treating cancer in a subject that can include administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein. Other embodiments described herein relate to use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein in the manufacture of a medicament for treating a cancer. Still other embodiments described herein relate to a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein for use in treating a cancer. Some embodiments disclosed herein relate to a method for treating a cancer that can include contacting a cell infected with the cancer with a therapeutically effective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein.

[0318] Some embodiments disclosed herein relate to a method for inhibiting replication of a cancer that can include contacting a cell infected with the cancer with a therapeutically effective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein. Other embodiments described herein relate to the use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein in the manufacture of a medicament for inhibiting replication of a cancer. Still other embodiments described herein relate to a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein for use in inhibiting replication of a cancer.

[0319] Some embodiments disclosed herein relate to a method for inhibiting growth of a cancer cell that can include contacting the cancer cell with a therapeutically effective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein. Other embodiments described herein relate to the use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein in the manufacture of a medicament for inhibiting growth of a cancer cell. Still other embodiments described herein relate to a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein for use in inhibiting growth of a cancer cell.

[0320] Some embodiments disclosed herein relate to a method for treating a disease that is mediated by TEAD that can include administering to a subject in need thereof and / or contacting a cell infected with the disease with a therapeutically effective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein. Other embodiments described herein relate to the use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein in the manufacture of a medicament for a disease that is mediated by TEAD. Still other embodiments described herein relate to a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein for use in mediating TEAD, and thereby treating a disease mediated by TEAD. An example of a disease that is mediated by TEAD is cancer, such as those described herein.

[0321] Some embodiments disclosed herein relate to a method for inhibiting one or more TEAD transcription factors that can include administering to a subject in need thereof and / or contacting a cell with a therapeutically effective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein. Other embodiments described herein relate to the use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein in the manufacture of a medicament for inhibiting one or more TEAD transcription factors. Still other embodiments described herein relate to a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described herein for use in inhibiting one or more TEAD transcription factors. In some embodiments, by inhibiting one or more TEAD transcription factors, a disease can be treated, such as a cancer (including those described herein) . In some embodiments, a compound (along with pharmaceutically acceptable salts thereof) described herein, can selectively inhibit 1, 2 or 3 of the TEAD transcription factors relative one or more of the other TEAD transcription factors. For example, a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, described herein can selectively inhibit TEAD1 and / or TEAD4 compared to TEAD3 and / or TEAD2.

[0322] In some embodiments, the cancer can be a breast cancer, an ovarian cancer, a cervical cancer, an uterine cancer, a lung cancer, an esophageal cancer, a stomach cancer, a gastric cancer, a colorectal cancer, a pancreatic cancer, a bladder cancer, a thyroid cancer, a brain cancer, a hepatocellular cancer, a prostate cancer, a head and neck cancer, a renal cell carcinoma, a mesothelioma, a medulloblastoma, a leukemia, a melanoma and / or a multiple myeloma. In some embodiments, the cancer cell can be selected from a breast cancer cell, an ovarian cancer cell, a cervical cancer cell, an uterine cancer cell, a lung cancer cell, an esophageal cancer cell, a stomach cancer cell, a gastric cancer cell, a colorectal cancer cell, a pancreatic cancer cell, a bladder cancer cell, a thyroid cancer cell, a brain cancer cell, a hepatocellular cancer cell, a prostate cancer cell, a head and neck cancer cell, a renal cell carcinoma cell, a mesothelioma cell, a medulloblastoma cell, a leukemia cell, a melanoma cell and a multiple myeloma cell.

[0323] As used herein, a “subject” refers to any animal, including mammals, preferably a human, that is the object of treatment.

[0324] As used herein, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” mean alleviation or amelioration of one or more signs or symptoms of a disease or condition. Furthermore, treatment may include acts that may worsen the subject’s overall feeling of well-being or appearance.

[0325] The term “therapeutically effective amount” is used to indicate an amount of a compound that is suitable for treatment of a subject. For example, a therapeutically effective amount of compound can be the amount needed to elicit the biological or medicinal response indicated, alleviate or ameliorate symptoms of a disease or condition, or prolong the survival of the subject being treated. This response may occur in a tissue, system or subject. For example, a therapeutically effective amount of a compound is the amount that results in: (a) the reduction, alleviation or disappearance of one or more symptoms caused by the cancer, (b) the reduction of tumor size, (c) the elimination of the tumor, and / or (d) long-term disease stabilization (growth arrest) of the tumor.EXAMPLES

[0326] The following examples are intended to illustrate and are not to be construed as being limitations thereon. Temperatures are given in degrees Celsius. If not mentioned otherwise, all evaporations are performed under reduced pressure, typically between about 10 mm Hg and 100 mm Hg (20-133 mbar) . Abbreviations used are those conventional in the art.

[0327] All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrating agents, solvents, and catalysts utilized to synthesize the compounds of the present invention are either commercially available or can be produced by organic synthesis methods known to one of ordinary skill in the art. Further, the compounds of the present invention can be produced by organic synthesis methods known to one of ordinary skill in the art as shown in the following examples.

[0328] The structures of all final products, intermediates and starting materials are confirmed by standard analytical spectroscopic characteristics, e.g., LC-MS, IR or NMR.General Conditions:

[0329] Mass spectra were acquired on LC-MS systems using electrospray, chemical and electron impact ionization methods with a range of instruments of the following configurations: Waters Acquity UPLC with Waters SQ detector, Agilent 1260 &6125B, Shimadzu LC-20AD XR&MS 2020, Agilent 1200 &6120B. [M+H] + refers to the protonated molecular ion of the chemical species.

[0330] NMR spectra were run with Bruker UltrashieldTM 400 (400 MHZ) , Bruker UltrashieldTM 400 Plus (400 MHZ) , all with and without tetramethylsilane as an internal standard. Chemical shifts are reported in ppm downfield from tetramethylsilane, spectra splitting patterns are designated as singlet (s) , doublet (d) , triplet (t) , multiplet (m) , unresolved or more overlapping signals (m) , broad signal (br) . Solvents are given in parentheses.

[0331] All microwave reactions were conducted in a Biotage Initiator, irradiating at 0～400 W from a magnetron at 2.45 GHz with Robot Eight / Robot Sixty / Robot twenty-four processing capacity, unless otherwise stated.

[0332] Chiral HPLC analysis was conducted on PDA Spectrum PDA 220.0 nm [PDA Spectrum (190-300) nm] with the methods described in the following table:

[0333] Preparative HPLC (prep-HPLC) purifications were conducted on Gilson 281 Semi-preparative HPLC system. Elutions were carried out with the methods described below:

[0334] Supercritical fluid chromatography (SFC) purifications were conducted on a Waters Preparative SFC-100-MS system with ABSYS update, with a Waters 2998 Photodiode Array Detector and a Waters MS single quadrupole detector. Elutions were carried out with the methods described below:SFC 1: Instrument: Waters SFC150MGM preparative SFC Mobile phase: A for CO2 and B for EtOH (0.1%NH3H2O) ; Flow rate: 70 g / min Column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um) ; Temperature: 40℃ Back pressure: 100 bar Detection UV: 220nm Gradient: B%=20%isocratic elution modeSFC 2: Instrument: Waters SFC150AP preparative SFC Mobile phase: A for CO2 and B for IPA; Gradient: B%=50%isocratic elution mode Flow rate: 70 g / min Column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10um) Temperature: 35℃ Back pressure: 120 bar Detection UV: 220nm Gradient: B%=50%isocratic elution mode Synthesis of 1-prop-2-enoyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'- one (Compound 1) Step 1: Tert-butyl 3- [ (2-bromophenyl) carbamoyl] azetidine-1-carboxylate

[0335] To a solution of 2-bromoaniline (20 g, 116.26 mmol) , EDCI (28.97 g, 151.14 mmol) and DMAP (18.46 g, 151.14 mmol) in DCM (200 mL) was added 1-tert-butoxycarbonylazetidine-3-carboxylic acid (23.39 g, 116.26 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (300 mL) and extracted with EtOAc (3 x 200 mL) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 200 g Silica Flash Column, Eluent of 0～30%ethyl acetate / petroleum ether gradient @150 mL / min) to give title compound (39.6 g, 103.67 mmol, 89.17%yield, 93%purity) as a white solid. LC-MS: m / z = 299.1 [M-55+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H) , 7.66 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.57 (br d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.38 (dt, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H) , 7.19 -7.13 (m, 1H) , 4.07 -4.00 (m, 2H) , 3.96 (br s, 2H) , 3.62 -3.52 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) . Step 2: Tert-butyl 3- [ (2-bromophenyl) - [ (4-methoxyphenyl) methyl] carbamoyl] azetidine-1- carboxylate

[0336] To a stirred solution of tert-butyl 3- [ (2-bromophenyl) carbamoyl] azetidine-1-carboxylate (39.6 g, 111.48 mmol) and 1- (chloromethyl) -4-methoxy-benzene (26.19 g, 167.22 mmol, 22.69 mL) in MeCN (400 mL) was added K2CO3 (46.22 g, 334.43 mmol) , and then the mixture was stirred at 82 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with petroleum ether: ethyl acetate = 30: 1 at 25 ℃ for 30 min to give the title compound (16.68 g, 30.53%yield, 97%purity) as a white solid. LC-MS: m / z = 419.1 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 -7.76 (m, 1H) , 7.33 (dt, J = 1.9, 6.8 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.96 (dd, J = 2.1, 7.3 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.28 (d, J =14.5 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.02 -3.81 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.55 (br d, J = 0.8 Hz, 2H) , 3.13 -3.02 (m, 1H) , 1.34 (s, 9H) . Step 3: Tert-butyl 1'- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0337] A mixture of tert-butyl 3- [ (2-bromophenyl) - [ (4-methoxyphenyl) methyl] carbamoyl] azetidine-1-carboxylate (2 g, 4.21 mmol) , Pd (OAc) 2 (23.61 mg, 105.18 μmol) , PCy3 (29.50 mg, 105.18 μmol, 34.10 μL) and t-BuONa (606.49 mg, 6.31 mmol) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then stirred at 90 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the residue was dissolved in DCM (50 mL) , washed with NH4Cl (30 mL) , brine (30 mL) , dried over Na2SO4, and then filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 0～30%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (970 mg, 54.36%yield, 93%purity) as a yellow solid. LC-MS: m / z =339.2 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.29 -7.22 (m, 3H) , 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.94 -6.85 (m, 3H) , 4.81 (s, 2H) , 4.16 (br d, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) . Step 4: Spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0338] To a solution of tert-butyl 1'- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (500 mg, 1.27 mmol) in TFA (12 mL) was added CF3SO3H (570.69 mg, 3.80 mmol, 336.49 μL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (365.34 mg, crude) as a red oil. LC-MS: m / z = 175.1 [M+H] +. Step 5: Tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0339] A solution of spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (365.34 mg, 1.27 mmol) in DCM (5 mL) was added to a solution of K2CO3 (525.55 mg, 3.80 mmol) in H2O (5 mL) . THF (5 mL) and Boc2O (276.64 mg, 1.27 mmol, 291.20 μL) were added and the mixture was stirred at rt for 12 h. After completion of the reaction, the organic solvent was evaporated under vacuum. The aqueous solution was extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound Int-1 (230 mg, crude) as a white solid. LC-MS: m / z = 219.1 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.26 -7.20 (m, 1H) , 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.08 (br d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.99 (br d, J = 6.3 Hz, 2H) , 1.43 (s, 9H) . Step 6: Tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0340] A mixture of tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-1 (230 mg, 838.45 μmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (228.06 mg, 838.45 μmol, 123.21 μL) , CuI (31.94 mg, 167.69 μmol) , (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (95.41 mg, 670.76 μmol) and K2CO3 (231.76 mg, 1.68 mmol) in dioxane (3 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～20%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (265 mg, 99%purity) as a white solid. LC-MS: m / z = 363.2 [M-55+H] +. Step 7: 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0341] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine -3, 3'-indoline] -1-carboxylate (150 mg, 358.50 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (3 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give Int-13 (154.99 mg, 100.00%yield, TFA) as a colorless oil. LC-MS: m / z = 319.1 [M+H] +. Step 8: 1-prop-2-enoyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0342] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (154.99 mg, 358.51 μmol) in DCM (4 mL) was added TEA (290.22 mg, 2.87 mmol, 399.20 μL) and prop-2-enoyl chloride (32.45 mg, 358.51 μmol, 29.13 μL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%formic acid) -ACN] ; gradient: 50%-70%B over 8.0 min) to give compound 1 (25.1 mg, 98.00%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 373.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 -7.28 (m, 1H) , 7.24 -7.19 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.43 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H) , 6.20 (dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H) , 5.76 (dd, J = 2.1, 10.3 Hz, 1H) , 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.32 -4.27 (m, 1H) , 4.22 -4.17 (m, 1H) . Synthesis of 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'- indoline] -2'-one (Compound 2)

[0343] To a solution of 2-fluoroprop-2-enoic acid (42.44 mg, 471.26 μmol) in DMF (3 mL) was added T4P (339.56 mg, 471.26 μmol, 50 wt. %) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 15 min. Then DIPEA (121.81 mg, 942.53 μmol, 164.17 μL) and 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one Int-13 (100 mg, 314.18 μmol) were added to the mixture. The mixture was stirred at 20 ℃ for 45 min. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%formic acid) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 8.0 min) to give compound 2 (30 mg, 98.15%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 391.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 -7.28 (m, 1H) , 7.25 -7.17 (m, 1H) , 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.66 -5.49 (m, 1H) , 5.38 (dd, J = 3.6, 16.6 Hz, 1H) , 4.68 (br d, J = 2.8 Hz, 2H) , 4.37 -4.21 (m, 2H) . Synthesis of 1- [1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-yl] prop-2-en- 1-one (Compound 3) Step 1: Tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0344] A mixture of tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-1 (200 mg, 729.09 μmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (198.32 mg, 729.09 μmol, 107.14 μL) , CuI (13.89 mg, 72.91 μmol) , (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (41.48 mg, 291.64 μmol) and K2CO3 (403.06 mg, 2.92 mmol) in dioxane (4 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～20%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (240 mg, 72.38%yield, 92%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 363.1 [M-55+H] +. Step 2: Tert-butyl 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0345] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine -3, 3'-indoline] -1-carboxylate (190 mg, 454.10 μmol) in THF (4 mL) was added BH3-THF (1.0 M, 4.54 mL) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (220 mg) as a white solid. LCMS: m / z = 405.2 [M+H] +. Step 3: 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline]

[0346] To a solution of tert-butyl 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (220 mg, 543.98 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (3 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give Int-11 (227.57 mg, crude, TFA salt) as a white solid. LCMS: m / z = 305.0 [M+H] +. Step 4: 1- [1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-yl] prop-2-en-1-one

[0347] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] (227.57 mg, 543.99 μmol) in DCM (3 mL) was added TEA (330.28 mg, 3.26 mmol, 454.30 μL) and prop-2-enoyl chloride (49.24 mg, 543.99 μmol, 44.20 μL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 50%-85%B over 8.0 min) to give compound 3 (79.3 mg, 40.21%yield, 98.84%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 359.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.33 -7.27 (m, 1H) , 7.26 -7.19 (m, 1H) , 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.37 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H) , 6.16 (dd, J = 2.2, 16.9 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J = 2.2, 10.2 Hz, 1H) , 4.53 -4.39 (m, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 4.24 -4.10 (m, 2H) . Synthesis of 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'- indoline] -2'-one (Compound 4) Step 1: Tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0348] A mixture of tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-1 (500 mg, 1.82 mmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (524.95 mg, 1.82 mmol, 285.30 μL) , CuI (34.71 mg, 182.27 μmol) , K2CO3 (1.01 g, 7.29 mmol) and (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (103.71 mg, 729.09 μmol) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～30%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (340 mg, 97%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 379.0 [M-55+H] +. Step 2: 1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0349] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (80 mg, 184.16 μmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.2 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give Int-12 (370.57 mg, crude, TFA salt) as a colorless oil. LC-MS: m / z = 335.1 [M+H] +. Step 3: 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 2'-one

[0350] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (100 mg, 177.83 μmol) , HATU (101.42 mg, 266.74 μmol) and DIPEA (137.90 mg, 1.07 mmol, 185.84 μL) in DMF (2 mL) was added 2-fluoroprop-2-enoic acid (22.42 mg, 248.96 μmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; mobile phase: [H2O (10mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 40%-80%B over 8.0 min) . The residue was further purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-80%B over 8.0 min) to give compound 4 (26.5 mg, 99.77%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 407.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.68 -7.54 (m, 4H) , 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.67 -5.49 (m, 1H) , 5.38 (dd, J = 3.6, 16.6 Hz, 1H) , 4.73 -4.62 (br, 2H) , 4.36 -4.21 (m, 2H) . Synthesis of 1-prop-2-enoyl-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 2'-one (Compound 5) Step 1: 1-prop-2-enoyl-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0351] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one Int-12 (100 mg, 177.83 μmol) in DCM (2 mL) was added TEA (107.97 mg, 1.07 mmol, 148.51 μL) and prop-2-enoyl chloride (16.09 mg, 177.83 μmol, 14.45 μL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 45%-75%B over 8.0 min) to give compound 5 (25.3 mg, 36.64%yield, 100%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 389.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.68 -7.62 (m, 2H) , 7.61 -7.55 (m, 2H) , 7.34 -7.27 (m, 1H) , 7.22 -7.17 (m, 1H) , 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.43 (dd, J = 10.3, 17.0 Hz, 1H) , 6.20 (dd, J = 2.1, 17.0 Hz, 1H) , 5.79 -5.73 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.31 -4.16 (m, 2H) . Synthesis of 1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] -1-prop-2-enoyl-spiro [azetidine-3, 3'- indoline] -2'-one (Compound 6) Step 1: Tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0352] A mixture of tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-1 (400 mg, 1.46 mmol) , pentafluoro- (4-iodophenyl) -sulfane (577.54 mg, 1.75 mmol, 1.2 eq. ) , CuI (27.77 mg, 145.82 μmol) , K2CO3 (806.14 mg, 5.83 mmol) and (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (82.96 mg, 583.27 μmol) in dioxane (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, eluent of 0～25%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (640 mg, 92.12%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 421.1 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.75 (br d, J = 8.0 Hz, 3H) , 7.36 -7.27 (m, 1H) , 7.25 -7.18 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.22 (br d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.10 (br d, J = 8.1 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) . Step 2: 1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0353] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] spiro [azetindine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (80 mg, 167.91 μmol) in DCM (1 mL) was added TFA (307.00 mg, 2.69 mmol, 0.2 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound 1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (60 mg, crude, TFA salt) as a red oil. LCMS: m / z = 377.1 [M +H] +. Step 3: 1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] -1-prop-2-enoyl-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0354] To a solution of 1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (60 mg, 122.36 μmol) in DCM (3 mL) was added TEA (61.91 mg, 611.79 μmol, 85.15 μL) and prop-2-enoyl chloride (22.15 mg, 244.71 μmol, 19.88 μL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by MeOH (2 mL) and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.04%HCl) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) to give 1'- [4- (pentafluoro-sulfanyl) phenyl] -1-prop-2-enoyl-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one compound 6 (52.3 mg, 98.12%yield, 98.80%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 431.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 -8.10 (m, 2H) , 7.84 -7.70 (m, 3H) , 7.37 -7.28 (m, 1H) , 7.25 -7.20 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.43 (dd, J = 10.3, 16.9 Hz, 1H) , 6.20 (dd, J = 2.2, 16.9 Hz, 1H) , 5.81 -5.72 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.33 -4.26 (m, 1H) , 4.22 -4.15 (m, 1H) . Synthesis of 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -5'-methyl-1'- [4-  (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (Compound 7) Step 1: Tert-butyl 5'-bromo-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0355] To a solution of tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-1 (3 g, 10.94 mmol) in MeCN (30 mL) was added NBS (1.95 g, 10.94 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～20%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound tert-butyl 5'-bromo-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (3 g, 77.66%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 375.0 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.04 (br s, 4H) , 1.43 (s, 9H) . Step 2: Tert-butyl5'-bromo-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0356] A mixture of tert-butyl 5'-bromo-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (1.5 g, 4.25 mmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (1.16 g, 4.25 mmol, 624.06 μL) , CuI (80.88 mg, 424.68 μmol) , K2CO3 (2.35 g, 16.99 mmol) and (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (241.62 mg, 1.70 mmol) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, eluent of 0～16%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound tert-butyl 5'-bromo-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-2 (1.6 g, 75.76%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 497.1 [M+H] +. Step 3: Tert-butyl5'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0357] A mixture of tert-butyl 5'-bromo-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-2 (200 mg, 402.17 μmol) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (403.89 mg, 1.61 mmol, 449.76 μL) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) -2H-imidazole-3-chloropyridine-dichloropalladium (27.41 mg, 40.22 μmol) , K2CO3 (166.75 mg, 1.21 mmol) in dioxane (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～16%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound tert-butyl5'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (170 mg, 97.75%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 377.1 [M+H] +. Step 4: 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0358] To a solution of tert-butyl 5'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (150 mg, 346.87 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (0.6 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) and adjusted to pH=12 with NaOH (2.0 N) . The mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL) , and the combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (110 mg, crude) as a white solid. LCMS: m / z = 333.2 [M +H] +. Step 5: 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0359] To a solution of 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (110 mg, 331.01 μmol) in DMF (3 mL) was added T4P (178.87 mg, 496.51 μmol) and DIPEA (128.34 mg, 993.02 μmol, 172.97 μL) , 2-fluoroprop-2-enoic acid (44.71 mg, 496.51 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um; mobile phase: [H2O (10mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 45%-85%B over 8.0 min ) to give 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one compound 7 (3.0 mg, 2.20%yield, 98.33%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 405.0 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.68 -5.48 (m, 1H) , 5.38 (dd, J = 3.6, 16.8 Hz, 1H) , 4.67 (br d, J =2.4 Hz, 2H) , 4.34 -4.17 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) . Synthesis of 1- (2-fluoroacryloyl) -5'-methoxy-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine- 3, 3'-indolin] -2'-one (Compound 8) Step 1: Tert-butyl 2'-oxo-5'- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1'- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0360] A mixture of tert-butyl 5'-bromo-2'-oxo-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-2 (700 mg, 1.41 mmol) , bis (pinacolato) diboron (BPD) (536.16 mg, 2.11 mmol) , Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (114.95 mg, 140.76 μmol) and KOAc (414.43 mg, 4.22 mmol, 3 eq. ) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 25 g Silica Flash Column, eluent of 0～10%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (310 mg, 38.43%yield, 95%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 545.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 -8.02 (m, 3 H) , 7.72 (br d, J = 8.38 Hz, 2 H) , 7.63 (br d, J = 7.88 Hz, 1 H) , 6.88 (d, J = 7.75 Hz, 1 H) , 4.20 (m, 2 H) , 4.11 (m, 2 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.31 (s, 12 H) . Step 2: Tert-butyl5'-hydroxy-2'-oxo-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 1-carboxylate

[0361] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-5'- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (290 mg, 532.73 μmol) , NH4HCO3 (42.11 mg, 532.73 μmol) in H2O (3 mL) and MeOH (1 mL) was added H2O2 (120.80 mg, 1.07 mmol, 102.38 μL, 30%purity) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with aqueous sat. Na2SO3 (50 mL) . The reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 0～20%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (150 mg, 62.87%yield, 97%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 435.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1 H) 7.92 (d, J = 8.50 Hz, 2 H) 7.71 (d, J = 8.38 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 2.25 Hz, 1 H) 6.67 -6.79 (m, 2 H) 4.20 (br d, J = 8.00 Hz, 2 H) 4.03 -4.08 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) . Step 3: Tert-butyl5'-methoxy-2'-oxo-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 1-carboxylate

[0362] To a solution of tert-butyl 5'-hydroxy-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (130 mg, 299.26 μmol) in DMF (2 mL) was added CH3I (84.95 mg, 598.52 μmol, 37.26 μL) and K2CO3 (82.72 mg, 598.52 μmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, eluent of 0～10%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (100 mg, 67.07%yield, 90%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 449.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.38 Hz, 2 H) , 7.72 (d, J =8.38 Hz, 2 H) , 7.43 (d, J = 1.63 Hz, 1 H) , 6.79 -6.91 (m, 2 H) , 4.08 -4.27 (m, 4 H) , 3.80 (s, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) . Step 4: 5'-methoxy-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indolin] -2'-one

[0363] To a solution of tert-butyl 5'-methoxy-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (80 mg, 178.40 μmol) in DCM (2.5 mL) was added TFA (767.50 mg, 6.73 mmol, 0.5 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 h. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated in vacuum to give the title compound (80 mg, 93.11%yield, 96%purity, TFA salt) as yellow oil which was used into next step without purification. LCMS: m / z =349.1 [M+H] +. Step 5: 1- (2-fluoroacryloyl) -5'-methoxy-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'- indolin] -2'-one

[0364] To a solution of 2-fluoroacrylic acid (18.70 mg, 207.64 μmol) in DMF (1 mL) was added T4P (374.02 mg, 519.10 μmol, 50 wt. %) and 5'-methoxy-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (80 mg, 173.03 μmol) , DIPEA (223.63 mg, 1.73 mmol, 301.39 μL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. After the reaction was completed, the reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-85%B over 8.0 min) to give compound 8 (14.2 mg, 19.38%yield, 99.25%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 421.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 8.38 Hz, 2 H) , 7.73 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) , 7.61 (d, J = 1.88 Hz, 1 H) , 6.79 -6.90 (m, 2 H) , 5.49 -5.66 (m, 1 H) , 5.37 (dd, J = 16.57, 3.56 Hz, 1 H) , 4.62 -4.75 (m, 2 H) , 4.23 -4.35 (m, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) . Synthesis of 5'-chloro-1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4  (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (Compound 9) Step 1: Tert-butyl 5'-chloro-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0365] To a solution of tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-1 (500 mg, 1.82 mmol) in EtOH (5 mL) was added NCS (243.39 mg, 1.82 mmol) and AIBN (29.93 mg, 182.27 μmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～33%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound tert-butyl 5'-chloro-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (450 mg, 1.46 mmol, 79.96%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 331.1 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (br s, 1H) , 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.04 (br s, 4H) , 1.43 (s, 9H) . Step 2: Tert-butyl5'-chloro-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0366] A mixture of tert-butyl 5'-chloro-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (400 mg, 1.30 mmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (528.58 mg, 1.94 mmol, 285.56 μL) , CuI (24.67 mg, 129.55 μmol) , K2CO3 (716.21 mg, 5.18 mmol) and (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (73.71 mg, 518.20 μmol) in dioxane (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, eluent of 0～16%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the tert-butyl 5'-chloro-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-14 (340 mg, 57.95%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 397.1 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 -7.88 (m, 3H) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.34 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.17 (br s, 4H) , 1.44 (s, 9H) . Step 3: 5'-chloro-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0367] To a solution of tert-butyl 5'-chloro-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (70 mg, 154.58 μmol, 1 eq. ) in DCM (1 mL) was added TFA (0.2 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h, After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound 5'-chloro-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (54 mg, crude) as a white solid. LCMS: m / z =353.2 [M+H] +. Step 4: 5'-chloro-1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'- indoline] -2'-one

[0368] To a solution of 5'-chloro-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (54 mg, 153.09 μmol) in DMF (3 mL) was added T4P (165.45 mg, 229.63 μmol, 50 wt. %) and DIPEA (59.36 mg, 459.26 μmol, 80.00 μL) , 2-fluoroprop-2-enoic acid (20.68 mg, 229.63 μmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition of H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 45%-85%B over 8.0 min) to give 5'-chloro-1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one compound 9 (25.2 mg, 38.75%yield, 100.00%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 425.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.35 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.66 -5.48 (m, 1H) , 5.37 (dd, J = 3.5, 16.6 Hz, 1H) , 4.79 -4.58 (m, 2H) , 4.28 (s, 2H) . Synthesis of 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -4'-methyl-1'- [4-  (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (Compound 10) Step 1: Tert-butyl 3-cyano-3- (2, 6-dibromophenyl) azetidine-1-carboxylate

[0369] 1, 3-dibromo-2-fluoro-benzene (1 g, 3.94 mmol) and tert-butyl 3-cyanoazetidine -1-carboxylate (717.70 mg, 3.94 mmol) in THF (10 mL) was added to 100 mL three-necked flask. After purging with N2 three times, the mixture was cooled to -78 ℃ and LiHMDS (1.0 M, 4.73 mL) was added slowly. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h before warmed to 20 ℃ and stirred for 2 h. After completion of the reaction, the reaction was quenched by aqueous NH4Cl (10 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～30%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (660 mg, 39.06%yield, 97%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 360.7 [M-55+H] +. Step 2: Tert-butyl 3-carbamoyl-3- (2, 6-dibromophenyl) azetidine-1-carboxylate

[0370] To a solution of tert-butyl 3-cyano-3- (2, 6-dibromophenyl) azetidine-1-carboxylate (660 mg, 1.59 mmol) in EtOH (7 mL) was added a solution of LiOH-H2O (665.60 mg, 15.86 mmol) in H2O (7 mL) at 0 ℃. H2O2 (1.80 g, 15.86 mmol, 1.52 mL, 30 wt. %) was then added. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched with aqueous sat. Na2SO3 (10 mL) and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～70%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (600 mg, 78.42%yield, 90%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 378.9 [M-55+H] +. Step 3: Tert-butyl 4'-bromo-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0371] A mixture of tert-butyl 3-carbamoyl-3- (2, 6-dibromophenyl) azetidine-1-carboxylate (480 mg, 1.11 mmol) , benzene-1, 2-diamine (23.91 mg, 221.14 μmol) , CuI (21.06 mg, 110.57 μmol) and NaOtBu (318.78 mg, 3.32 mmol) in t-BuOH (6 mL) was stirred at 100 ℃ for 24 h under O2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (300 mg) as a brown solid. LC-MS: m / z = 297.1 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (br s, 1H) , 7.23 -7.14 (m, 2H) , 6.85 (dd, J = 2.6, 6.1 Hz, 1H) , 4.48 -4.23 (m, 2H) , 4.08 -3.87 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) . Step 4: Tert-butyl 4'-bromo-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 1-carboxylate

[0372] A mixture of tert-butyl 4'-bromo-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (200 mg, 566.23 μmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (231.03 mg, 849.35 μmol, 124.81 μL) , CuI (21.57 mg, 113.25 μmol) , (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (64.43 mg, 452.99 μmol) and K2CO3 (313.03 mg, 2.26 mmol) in dioxane (3 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～30%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give Int-3 (170 mg, 96%purity) as white solid. LCMS: m / z = 441.2 [M-55+H] +. Step 5: Tert-butyl 4'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 1-carboxylate

[0373] A mixture of tert-butyl 4'-bromo-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-3 (130 mg, 261.41 μmol) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (656.32 mg, 2.61 mmol, 730.87 μL) , 1, 3-bis (2, 6-diisopropylphenyl) -2H-imidazole; 3-chloropyridine; dichloropalladium (17.81 mg, 26.14 μmol) , K2CO3 (108.38 mg, 784.23 μmol, 3 eq. ) in dioxane (3 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～100%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (130 mg, 84%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 377.2 [M-55+H] +. Step 6: 4'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one

[0374] A solution of tert-butyl 4'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (100 mg, 231.25 μmol) in DCM (2.5 mL) was added TFA (0.5 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (100 mg, 96.88%yield, TFA salt) as a colorless oil. LCMS: m / z = 333.1 [M+H] +. Step 7: 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -4'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'- indoline] -2'-one

[0375] To a solution of 2-fluoroprop-2-enoic acid (30.26 mg, 336.06 μmol) in DMF (4 mL) was added T4P (242.14 mg, 336.06 μmol, 50 wt. %) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 15 min. DIPEA (86.87 mg, 672.13 μmol, 117.07 μL) and 4'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (100 mg, 224.04 μmol) were added. The resulting mixture was stirred at 20 ℃ for 45 min. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 50%-75%B over 8.0 min) to give compound 10 (25.3 mg, 95.39%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 405.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.26 -7.16 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.72 -5.51 (m, 1H) , 5.41 (dd, J = 3.6, 16.6 Hz, 1H) , 4.88 -4.60 (m, 2H) , 4.50 -4.25 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) . Synthesis of 4'- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -1- (2-fluoroacryloyl) -1'- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indolin] -2'-one (Compound 11) Step 1: Tert-butyl4'- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2'-oxo-1'- (4-  (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0376] To a solution of tert-butyl 4'-bromo-2'-oxo-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-3 (250 mg, 502.71 μmol) and 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (158.41 mg, 754.07 μmol) in THF (5 mL) and H2O (1 mL) was added Pd (dtbpf) Cl2 (32.76 mg, 50.27 μmol) and K3PO4 (213.42 mg, 1.01 mmol) . The solution was stirred at 80 ℃ for 5 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was quenched by H2O (100 mL) , and then extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 0～15%ethyl acetate / petroleum ether gradient@80 mL / min) to give the title compound (250 mg, 83%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 401.2 [M-100+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.04 (br s, 1H) , 4.25 (m, 5H) , 4.19 -4.13 (m, 1H) , 3.93 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.53 -2.40 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) . Step 2: 4'- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indolin]  -2'-one

[0377] To a solution of tert-butyl 4'- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (130 mg, 259.74 μmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1.54 g, 13.46 mmol, 1 mL) at 0 ℃, then the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (200 mg, TFA salt, crude) as a white solid. LCMS: m / z = 401.2 [M+H] +. Step 3: 4'- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -1- (2-fluoroacryloyl) -1'- (4-  (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indolin] -2'-one

[0378] To a solution of 2-fluoroacrylic acid (10.50 mg, 116.64 μmol) in DMF (1 mL) was added T4P (105.05 mg, 145.80 μmol, 50 wt. %) at 0 ℃. The mixture was stirred for 0.5 h, then DIPEA (74.20 mg, 574.13 μmol, 0.1 mL) and 4'- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -1'- [4-(trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (50 mg, 97.20 μmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 2 h. After completion of the reaction, the mixture was quenched by addition of H2O (30 mL) , and then extracted with EtOAc (5 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 45%-65%B over 8.0 min) to give compound 11 (7.2 mg, 99.76%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 473.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (br d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.74 (br d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.69 -5.49 (m, 1H) , 5.40 (dd, J = 3.6, 16.6 Hz, 1H) , 4.70 -4.58 (m, 2H) , 4.35 -4.28 (m, 1H) , 4.28 -4.22 (m, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 2.38 (m, 2H) . Synthesis of 1- (2-fluoroacryloyl) -4'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1'- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indolin] -2'-one (Compound 12) Step 1: Tert-butyl 2'-oxo-4'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1'- (4-  (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0379] To a solution of Pd / C (200 mg, 187.93 μmol, 10wt. %) in MeOH (2 mL) was added tert-butyl 4'- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (100 mg, 199.80 μmol) . The reaction mixture was purged with H2 and stirred at 20 ℃ for 4 h under H2 atmosphere (15 psi) . After completion of the reaction, the mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (90 mg, 89%yield) as a white solid. LC-MS: m / z = 403.2 [M-100+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.33 -7.25 (m, 1H) , 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.36 -3.99 (m, 6H) , 3.38 (br s, 2H) , 3.16 -3.04 (m, 1H) , 1.96 -1.83 (m, 2H) , 1.80 -1.70 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) . Step 2: 4'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'- indolin] -2'-one

[0380] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-4'-tetrahydropyran-4-yl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (90 mg, 179.10 μmol) in DCM (5 mL) was added TFA (687.98 mg, 6.03 mmol, 448.19 μL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (90 mg, TFA salt, crude) as a white solid. LCMS: m / z = 403.2 [M+H] +. Step 3: 1- (2-fluoroacryloyl) -4'- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl)  spiro [azetidine-3, 3'-indolin] -2'-one

[0381] To a solution of 2-fluoroacrylic acid (15.69 mg, 174.27 μmol) in DMF (1 mL) was added T4P (125.57 mg, 174.27 μmol, 50 wt. %) at 0 ℃. After stirred at 0 ℃ for 0.5 h, DIPEA (115.63 mg, 894.73 μmol, 155.84 μL) and 4'-tetrahydropyran-4-yl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (60 mg, 116.18 μmol) were added, and the mixture was stirred at 20 ℃ for 2 h. After completion of the reaction, the mixture was quenched by addition of H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (5 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified first by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, eluent of 0～33%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) , followed by prep-HPLC purification (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-60%B over 8.0 min) to give compound 12 (3.6 mg, 99.90%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z = 475.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.34 -7.27 (m, 1H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.74 -5.58 (m, 1H) , 5.47 (dd, J = 3.8, 16.6 Hz, 1H) , 4.76 (br d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.59 (dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H) , 4.39 -4.33 (m, 1H) , 4.32 -4.25 (m, 1H) , 4.02 (m, 2H) , 3.30 -3.22 (m, 2H) , 3.03 -2.92 (m, 1H) , 1.94 -1.83 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) . Synthesis of 1- (2-fluoroacryloyl) -4'- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1'- (4- (trifluoromethyl)  phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indolin] -2'-one (Compound 13) Step 1: Tert-butyl4'- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2'-oxo-1'- (4-  (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0382] A mixture of tert-butyl 4'-bromo-2'-oxo-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-3 (100 mg, 201.08 μmol) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (83.68 mg, 402.17 μmol) , Pd (dtbpf) Cl2 (13.11 mg, 20.11 μmol) and K3PO4 (128.05 mg, 603.25 μmol, 3 eq. ) in THF (5 mL) and H2O (1 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～80%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (100 mg, 98.76%yield, 99%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 499.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 -8.02 (m, 3 H) , 7.74 (br d, J = 8.13 Hz, 2 H) , 7.63 (s, 1 H) , 7.29 (t, J = 7.88 Hz, 1 H) , 7.05 (d, J = 7.75 Hz, 1 H) , 6.79 (d, J = 7.88 Hz, 1 H) , 3.98 -4.19 (m, 4 H) , 3.89 (s, 3 H) , 1.40 (s, 9 H) . Step 2: 4'- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'- indolin] -2'-one

[0383] To a solution of tert-butyl 4'- (1-methylpyrazol-4-yl) -2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (80 mg, 160.48 μmol) in DCM (5 mL) was added TFA (818.67 mg, 7.18 mmol, 533.33 μL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated in vacuum to give the title compound (75 mg, 143.44 μmol, 89.38%yield, 98%purity, TFA salt) as brown oil which was used for the next step without purification. LCMS: m / z = 399.3 [M+H] +. Step 3: 1- (2-fluoroacryloyl) -4'- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1'- (4-  (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-indolin] -2'-one

[0384] To a solution of 2-fluoroacrylic acid (26.36 mg, 292.74 μmol) in DMF (3 mL) was added T4P (316.38 mg, 439.11 μmol, 50 wt. %) , 4'- (1-methylpyrazol-4-yl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one (75 mg, 146.37 μmol) and DIPEA (189.17 mg, 1.46 mmol, 254.95 μL, 10 eq. ) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 x 30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-80%B over 8.0 min) to give compound 13 (32.2 mg, 46.71%yield, 99.89%purity) as a white solid. LC-MS: m / z = 471.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 -8.01 (m, 3 H) , 7.75 (d, J = 8.25 Hz, 2 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.31 (t, J = 7.88 Hz, 1 H) , 7.00 -7.06 (m, 1 H) , 6.83 (dd, J = 7.88, 0.63 Hz, 1 H) , 5.39 -5.55 (m, 1 H) , 5.33 (dd, J = 16.63, 3.63 Hz, 1 H) , 4.40 -4.59 (m, 2 H) , 4.11 -4.29 (m, 2 H) , 3.82 (s, 3 H) . Synthesis of 1- (2-fluoroacryloyl) -1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'- pyrrolo [2, 3-b] pyridin] -2' (1'H) -one (Compound 14) Step 1: Tert-butyl 3- [ (3-bromo-2-pyridyl) carbamoyl] azetidine-1-carboxylate

[0385] To a solution of 3-bromopyridin-2-amine (25 g, 144.50 mmol) , 1- (tert-butoxycarbonyl) azetidine-3-carboxylic acid (31.98 g, 158.95 mmol) and EDCI (36.01 g, 187.85 mmol) in DCM (300 mL) was added DMAP (22.95 g, 187.85 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h, then quenched by water (500 mL) and extracted with EtOAc (3 x 500 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 330g Silica Flash Column, eluent of 0～40%ethyl acetate / petroleum ether gradient @150 mL / min) to give the title compound (16 g, 30.46%yield, 98%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z = 356.1 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H) , 8.43 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J =4.7, 7.9 Hz, 1H) , 4.03 -3.86 (m, 4H) , 3.53 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) . Step 2: Tert-butyl 3- ( (3-bromopyridin-2-yl) (4-methoxybenzyl) carbamoyl) azetidine-1-carboxylate

[0386] To a solution of tert-butyl 3- [ (3-bromo-2-pyridyl) carbamoyl] azetidine-1-carboxylate (16 g, 44.92 mmol) and K2CO3 (18.62 g, 134.75 mmol) in MeCN (300 mL) was added PMB-Cl (14.07 g, 89.83 mmol, 12.19 mL) , the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220g Silica Flash Column, eluent of 0～10%ethyl acetate / petroleum ether gradient @150 mL / min) to give a crude product (14.5 g) . The crude product was triturated with MTBE at 20 ℃ for 12 h to give the title compound (10.8 g, 49.47%yield, 98%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z = 476.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 1H) , 8.27 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 4.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.23 -4.96 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 3.97 -3.75 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.68 -3.52 (m, 2H) , 3.12 -3.02 (m, 1H) , 1.34 (s, 9H) . Step 3: Tert-butyl 1'- (4-methoxybenzyl) -2'-oxo-1', 2'-dihydrospiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3-b]  pyridine] -1-carboxylate

[0387] To a solution of tert-butyl 3- ( (3-bromopyridin-2-yl) (4-methoxybenzyl) carbamoyl) azetidine-1-carboxylate (8.8 g, 18.47 mmol) in dioxane (200 mL) was added Pd (OAc) 2 (414.74 mg, 1.85 mmol) , PCy3 (5.18 g, 18.47 mmol, 5.99 mL) and t-BuONa (2.66 g, 27.71 mmol) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h, then quenched by water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12g Silica Flash Column, eluent of 0～25%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) to give the title compound (3.3 g, 94%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z = 396.0 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.10 (dd, J = 5.3, 7.3 Hz, 1H) , 6.90 -6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.80 (s, 2H) , 4.10 (br s, 4H) , 3.70 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) . Step 4: Spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3-b] pyridin] -2' (1'H) -one

[0388] To a solution of tert-butyl 1'- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3-b] pyridine] -1-carboxylate (2.8 g, 7.08 mmol) in TFA (25 mL) was added TFA (16.96 g, 113.01 mmol, 10 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h, then concentrated under reduced pressure to give the title compound (3 g, crude, TFA salt) as a brown oil. LC-MS: m / z = 176.2 [M+H] +. Step 5: Tert-butyl 2'-oxo-1', 2'-dihydrospiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3-b] pyridine] -1-carboxylate

[0389] A solution of spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3-b] pyridin] -2' (1'H) -one (1.24 g, 7.08 mmol) in DCM (10 mL) was poured into a mixture of K2CO3 (2.93 g, 21.23 mmol) in ice water (20 mL) . The aqueous layer was separated and washed with DCM (3 x 20 mL) , then diluted with THF (20 mL) and Boc2O (1.54 g, 7.08 mmol, 1.63 mL, 1 eq. ) was added. The mixture was stirred at 20 ℃ for 12 h before quenched by water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12g Silica Flash Column, eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) to give Int-4 (1.4 g, 69.69%yield, 97%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 276.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 5.4, 7.1 Hz, 1H) , 4.13 -3.96 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) . Step 6: Tert-butyl 2'-oxo-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1', 2'-dihydrospiro [azetidine-3, 3'- pyrrolo [2, 3-b] pyridine] -1-carboxylate

[0390] A mixture of tert-butyl 2-oxospiro [1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3, 3'-azetidine] -1'-carboxylate Int-4 (200 mg, 726.47 μmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (296.41 mg, 1.09 mmol, 160.13 μL) , CuI (13.84 mg, 72.65 μmol) , (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (41.33 mg, 290.59 μmol) and K2CO3 (401.61 mg, 2.91 mmol) in dioxane (4 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then stirred at 120 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was quenched by water (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 4g Silica Flash Column, eluent of 0～20%ethyl acetate / petroleum ether gradient @60 mL / min) to give Int-5 (300 mg, 92%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z = 420.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 -8.09 (m, 2H) , 7.98 -7.88 (m, 2H) , 7.87 -7.77 (m, 2H) , 7.22 (dd, J = 5.4, 7.1 Hz, 1H) , 4.33 -4.04 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) . Step 7: 1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3-b] pyridin] -2' (1'H) -one

[0391] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3-b] pyridine] -1-carboxylate Int-5 (250 mg, 596.10 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (767.50 mg, 6.73 mmol, 0.50 mL) , the mixture was stirred at 20 ℃ for 3 h, then concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil. LCMS: m / z = 319.9.1 [M+H] +. Step 8: 1- (2-fluoroacryloyl) -1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3- b] pyridin] -2' (1'H) -one

[0392] To a solution of 2-fluoroacrylic acid (33.85 mg, 375.84 μmol) in DMF (1 mL) was added T4P (451.34 mg, 626.41 μmol, 50 wt. %) , 1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [2, 3-b] pyridin] -2' (1'H) -one (100 mg, 313.20 μmol, ) and DIPEA (121.44 mg, 939.61 μmol, 163.66 μL) at 0 ℃. The mixture was warmed to rt and stirred at rt for 2 h, then quenched by water (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 x 50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) to give compound 14 (13 mg, 94.49%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 392.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, J = 1.4, 7.3 Hz, 1H) , 8.17 (dd, J = 1.4, 5.2 Hz, 1H) , 7.94 -7.89 (m, 2H) , 7.86 -7.80 (m, 2H) , 7.23 (dd, J = 5.3, 7.3 Hz, 1H) , 5.67 -5.47 (m, 1H) , 5.38 (dd, J = 3.5, 16.6 Hz, 1H) , 4.75 -4.63 (m, 2H) , 4.37 -4.24 (m, 2H) . Synthesis of 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'- pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (Compound 15) Step 1: Tert-butyl 3- ( (2-bromopyridin-3-yl) carbamoyl) azetidine-1-carboxylate

[0393] To a solution of 1- (tert-butoxycarbonyl) azetidine-3-carboxylic acid (11.63 g, 57.80 mmol) in DCM (100 mL) was added EDCI (14.40 g, 75.14 mmol) , DMAP (9.18 g, 75.14 mmol) and 2-bromopyridin-3-amine (10 g, 57.80 mmol) . The mixture was stirred at rt for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g Silica Flash Column, eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @120 mL / min) to give the title compound (12.6 g, crude) as a colorless oil. The crude product was used into the next step without purification. LCMS: m / z = 300.1 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H) , 8.23 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 4.6, 8.0 Hz, 1H) , 4.06 -3.93 (m, 4H) , 3.66 -3.60 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) . Step 2: Tert-butyl 3- ( (2-bromopyridin-3-yl) (4-methoxybenzyl) carbamoyl) azetidine-1-carboxylate

[0394] To a solution of tert-butyl 3- ( (2-bromopyridin-3-yl) carbamoyl) azetidine-1-carboxylate (12.6 g, 35.37 mmol) in MeCN (120 mL) was added K2CO3 (14.67 g, 106.12 mmol, 3 eq. ) and 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (8.31 g, 53.06 mmol, 7.20 mL, 1.5 eq. ) . The mixture was stirred at 82 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the solid was washed with MeCN. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 200 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @120 mL / min) to give the title compound (10.8 g, crude product) as a yellow solid. The crude product was used into the next step without purification. LCMS: m / z = 422.1 [M-tBu+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (t, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 2H) , 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.25 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 3.99-3.85 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.68-3.62 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.10 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) . Step 3: Tert-butyl1'- (4-methoxybenzyl) -2'-oxo-1', 2'-dihydrospiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b]  pyridine] -1-carboxylate

[0395] A mixture of tert-butyl 3- ( (2-bromopyridin-3-yl) (4-methoxybenzyl) carbamoyl) azetidine-1-carboxylate (10 g, 20.99 mmol) , t-BuONa (3.03 g, 31.49 mmol) , Pd2 (dba) 3 (1.92 g, 2.10 mmol) and BINAP (1.96 g, 3.15 mmol) in dioxane (100 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then stirred at 110 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 220 g  Silica Flash Column, eluent of 0～40%ethyl acetate / petroleum ether gradient @150 mL / min) to give the title compound (5.1 g, 87%purity) as a yellow solid. LCMS: m / z = 418.2 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (dd, J = 2.5, 3.9 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.26-7.23 (m, 2H) , 6.91-6.85 (m, 2H) , 4.83 (s, 2H) , 4.19-4.00 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H) . Step 4: Spiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-azetidine] -2-one

[0396] To a solution of tert-butyl 1'- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1-carboxylate (5.1 g, 12.90 mmol) in TFA (50 mL) was added CF3SO3H (11.61 g, 77.38 mmol, 6.85 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.7 g, crude) as a black oil, which was used into the next step without purification. LCMS: m / z = 175.9 [M+H] +. Step 5: Di-tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1, 1'-dicarboxylate

[0397] A mixture of spiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-azetidine] -2-one (3.7 g, 12.79 mmol) in DCM (30 mL) was poured into a mixture of K2CO3 (5.30 g, 38.38 mmol, 3 eq. ) in H2O (20 mL) . The aqueous layer was diluted with THF (20 mL) and tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (2.79 g, 12.79 mmol, 2.94 mL) was added. The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (60 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, eluent of 0～80%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (1.1 g, 18.32%yield, 80%purity) as a brown solid. LCMS: m / z = 276.0 [M-Boc+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 5.0, 8.1 Hz, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 4.02-3.89 (m, 2H) , 1.57 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) . Step 6: Tert-butyl 2-oxospiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-azetidine] -1'-carboxylate

[0398] To a solution of zinc trifluoromethanesulfonate (96.83 mg, 266.37 μmol) in DCM (10 mL) was added di-tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1, 1'-dicarboxylate (1 g, 2.66 mmol) . The mixture was stirred at 35 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～100%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give Int-6 (770 mg, crude) as a white solid. The crude product was used into the next step without purification. LCMS: m / z = 176.2 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 7.19-7.15 (m, 1H) , 4.05 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) . Step 7: Tert-butyl2'-oxo-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1', 2'-dihydrospiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo  [3, 2-b] pyridine] -1-carboxylate

[0399] A mixture of tert-butyl 2-oxospiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-azetidine] -1'-carboxylate Int-6 (660 mg, 2.40 mmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (652.10 mg, 2.40 mmol, 352.29 μL) , CuI (45.66 mg, 239.74 μmol) , K2CO3 (994.02 mg, 7.19 mmol) and trans-N, N'-dimethyl-1, 2-cyclohexanediamine (136.40 mg, 958.95 μmol) in dioxane (6 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (700 mg, 65.44%yield, 94%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 320.2 [M-Boc+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.9, 4.4 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.35-7.26 (m, 2H) , 4.24-4.10 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) . Step 8: 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one

[0400] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1-carboxylate (300 mg, 715.31 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (1.54 g, 13.46 mmol, 1 mL) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give Int-7 (310 mg, crude, TFA salt) as a yellow solid. The crude product was used into the next step without purification. LCMS: m / z = 320.1 [M+H] +. Step 9: 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2- b] pyridine] -2'-one

[0401] To a solution of 2-fluoroacrylic acid (33.85 mg, 375.84 μmol) in THF (2 mL) was added T4P (270.80 mg, 375.84 μmol, 50 wt. %purity) . After the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 15 min, 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (80 mg, 250.56 μmol) and DIPEA (97.15 mg, 751.69 μmol, 130.93 μL) was added, and the reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 45 min. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) to give compound 15 (17.1 mg, 99.75%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 392.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37-7.28 (m, 2H) , 5.69-5.49 (m, 1H) , 5.40 (dd, J = 3.6, 16.6 Hz, 1H) , 4.72-4.58 (m, 2H) , 4.28 (q, J = 10.3 Hz, 2H) . Synthesis of 1-acryloyl-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2- b] pyridin] -2' (1'H) -one (Compound 16)

[0402] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (80 mg, 250.56 μmol) in THF (2 mL) was added TEA (76.06 mg, 751.69 μmol, 104.63 μL) and acryloyl chloride (34.02 mg, 375.84 μmol, 30.54 μL) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 25%-60%B over 8.0 min) to give compound 16 (22.6 mg, 99.71%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 374.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37-7.25 (m, 2H) , 6.44 (m, 1H) , 6.21 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H) , 5.80-5.73 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 1H) , 4.57-4.50 (m, 2H) , 4.23 (q, J = 10.0 Hz, 2H) . Synthesis of 1- (2-fluoroacryloyl) -1'- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'- pyrrolo [3, 2-b] pyridin] -2' (1'H) -one (Compound 17) Step 1: Tert-butyl 2'-oxo-1'- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1', 2'-dihydrospiro [azetidine-3, 3'- pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1-carboxylate

[0403] A mixture of tert-butyl 2-oxospiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-azetidine] -1'-carboxylate (100 mg, 363.24 μmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (104.61 mg, 363.24 μmol, 56.86 μL) , CuI (6.92 mg, 36.32 μmol) , K2CO3 (150.61 mg, 1.09 mmol) and trans-N, N'-dimethyl-1, 2-cyclohexanediamine (20.67 mg, 145.29 μmol) in dioxane (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, eluent of 0～100%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (120 mg, 92%purity) as a white solid. LCMS: m / z =436.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H) , 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.61-7.56 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.20 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H) , 4.22-4.07 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) . Step 2: 1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one

[0404] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1-carboxylate (100 mg, 229.68 μmol) in DCM (2 mL) was added TFA (921.00 mg, 8.08 mmol, 0.6 mL) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent to give the title compound (100 mg, crude, TFA salt) as a yellow oil, which was used into the next step without purification. LCMS: m / z = 336.1 [M+H] +. Step 3: 1- (2-fluoroacryloyl) -1'- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2- b] pyridin] -2' (1'H) -one

[0405] To a solution of 2-fluoroacrylic acid (30.06 mg, 333.85 μmol) in THF (2 mL) was added T4P (240.55 mg, 333.85 μmol, 50 wt. %) . After the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 15 min, 1'- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridin] -2' (1'H) -one (100 mg, 222.57 μmol) and DIPEA (86.29 mg, 667.70 μmol, 116.30 μL) were added. The reaction mixture was stirred at rt for 45 min. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) to give compound 17 (25.8 mg, 99.90%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 408.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.67-7.57 (m, 4H) , 7.32 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.68-5.51 (m, 1H) , 5.40 (dd, J = 3.6, 16.6 Hz, 1H) , 4.70-4.58 (m, 2H) , 4.32-4.22 (m, 2H) . Synthesis of 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'- pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (Compound 18) Step 1: Tert-butyl 3- [ (2-bromo-3-pyridyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[0406] To a solution of 2-bromopyridin-3-amine (10 g, 57.80 mmol) and DMAP (9.18 g, 75.14 mmol) in DCM (100 mL) was added 1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine-3-carboxylic acid (12.44 g, 57.80 mmol) and EDCI (14.40 g, 75.14 mmol) . The mixture was stirred at rt for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, eluent of 0～40%ethyl acetate / petroleum ether gradient @150 mL / min) to give the title compound (16.77 g, 76.80%yield, 98%purity) as a white solid. LCMS: m / z =315.8 [M-55+H] +. Step 2: Tert-butyl 3- [ (2-bromo-3-pyridyl) - [ (4-methoxyphenyl) methyl] carbamoyl] pyrrolidine  -1-carboxylate

[0407] To a solution of tert-butyl 3- [ (2-bromo-3-pyridyl) carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (16.77 g, 45.29 mmol) and 1- (chloromethyl) -4-methoxy-benzene (10.64 g, 67.94 mmol, 9.22 mL) in MeCN (100 mL) was added K2CO3 (18.78 g, 135.88 mmol) . The mixture was stirred at 82 ℃ for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The crude product was triturated with EtOAc (20 mL) at rt for 30 min to give the title compound (10 g, 41.42%yield, 92%purity) as a white solid. LC-MS: m / z = 435.9 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.50 -7.42 (m, 2H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.82 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 2H) , 5.33 -5.14 (m, 1H) , 4.24 -4.11 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.48 -3.37 (m, 1H) , 3.29 -3.16 (m, 2H) , 3.13 -2.99 (m, 1H) , 2.77 -2.60 (m, 1H) , 2.11 -1.73 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) . Step 3: Tert-butyl 1'- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2'-oxo-spiro [pyrrolidine -3, 3'-pyrrolo [3, 2-b]  pyridine] -1-carboxylate

[0408] A mixture of tert-butyl 3- [ (2-bromo-3-pyridyl) - [ (4-methoxyphenyl) methyl] carbamoyl] pyrrolidine-1-carboxylate (4.5 g, 9.18 mmol) , t-BuONa (2.65 g, 27.53 mmol) , Pd (OAc) 2 (206.02 mg, 917.64 μmol) and PCy3 (257.33 mg, 917.64 μmol, 297.49 μL) in DMF (50 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then stirred at 90 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (3 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (3.1 g, 90%purity) as a yellow solid. LC-MS: m / z = 354.1 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.36 -7.19 (m, 4H) , 6.94 -6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.92 -4.79 (m, 2H) , 3.76 -3.64 (m, 5H) , 3.61 -3.51 (m, 2H) , 2.31 -2.10 (m, 2H) , 1.42 (d, J = 19.3 Hz, 9H) . Step 4: Spiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-pyrrolidine] -2-one

[0409] To a solution of tert-butyl 1'- [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2'-oxo-spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1-carboxylate (1.4 g, 3.42 mmol) in TFA (22 mL) was added CF3SO3H (3.08 g, 20.51 mmol, 1.82 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 8 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.34 g, crude) as a red oil. LCMS: m / z = 190.1 [M+H] +. Step 5: Tert-butyl 2-oxospiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate

[0410] A solution of spiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-pyrrolidine] -2-one (1.34 g, 7.08 mmol) in DCM (50 mL) was poured into a mixture of K2CO3 (2.94 g, 21.25 mmol) in ice H2O (50 mL) . The aqueous layer was separated and washed with DCM (3 x 10 mL) . To the aqueous layer was added THF (50 mL) , K2CO3 (2.94 g, 21.25 mmol) and Boc2O (1.55 g, 7.08 mmol, 1.63 mL) . The mixture was stirred at rt for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with DCM (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, eluent of 0～100%ethyl acetate / petroleum ether gradient @150 mL / min) to give Int-8 (1.8 g, 79.06%yield, 90%purity) as a white solid. LC-MS: m / z = 234.1 [M-55+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 2.24 -2.06 (m, 2H) , 1.41 (d, J = 18.6 Hz, 9H) . Step 6: Tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b]  pyridine] -1-carboxylate

[0411] A mixture of tert-butyl 2-oxospiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate (900 mg, 3.11 mmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (846.11 mg, 3.11 mmol, 457.11 μL) , CuI (59.24 mg, 311.06 μmol) , (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (176.98 mg, 1.24 mmol) and K2CO3 (1.72 g, 12.44 mmol) in dioxane (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, eluent of 0～50%ethyl acetate / petroleum ether gradient @150 mL / min) to give the title compound (1.1 g, 71.80%yield, 88%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 378.1 [M-55+H] +. Step 7: 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one

[0412] A solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1-carboxylate (600 mg, 1.38 mmol) in HCl (4.0 M in EtOAc, 12.00 mL) was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give Int-9 (480 mg, crude, HCl salt) as a white solid. LCMS: m / z = 334.1 [M+H] +. Step 8: 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo  [3, 2-b] pyridine] -2'-one

[0413] A mixture of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (150 mg, 405.66 μmol) , 2-fluoroprop-2-enoic acid (182.65 mg, 2.03 mmol) , HOBt (82.22 mg, 608.49 μmol) , EDCI (116.65 mg, 608.49 μmol) and DIPEA (314.56 mg, 2.43 mmol, 423.94 μL) in DCM (5 mL) was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-70%B over 8.0 min) to give compound 18 (10 mg, 98.60%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 406.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (m, 1H) , 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.78 -7.73 (m, 2H) , 7.37 -7.31 (m, 2H) , 5.63 -5.43 (m, 1H) , 5.35 -5.22 (m, 1H) , 4.30 -4.14 (m, 2H) , 4.09 -3.98 (m, 2H) , 2.60 -2.43 (m, 2H) . Chiral separation of (3R) -1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4-  (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one and (3S) -1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4 (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (Compound 19 and Compound 20)

[0414] The racemate 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one compound 18 (60.2 mg) was purified by chiral SFC [column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50%, isocratic elution) to give compound 19 and compound 20. The stereochemistry of compound 19 and compound 20 was arbitrarily assigned.

[0415] Peak 1 (compound 19) was obtained as a white solid (21.3 mg, 97.99%purity) . LCMS: m / z = 406.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (m, 1H) , 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 5.58 -5.29 (m, 2H) , 4.16 -3.98 (m, 2H) , 3.94 -3.82 (m, 2H) , 2.44 -2.30 (m, 2H) .

[0416] Peak 2 (compound 20) was obtained as a white solid (22.1 mg, 97.90%purity) . LCMS: m / z = 406.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (m, 1H) , 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 5.58 -5.29 (m, 2H) , 4.13 -3.99 (m, 2H) , 3.94 -3.82 (m, 2H) , 2.39 -2.31 (m, 2H) . Synthesis of 1-acryloyl-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2- b] pyridin] -2' (1'H) -one (Compound 21)

[0417] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (30 mg, 90.01 μmol) in DCM (1 mL) was added TEA (9.11 mg, 90.01 μmol, 12.53 μL) and acryloyl chloride (8.15 mg, 90.01 μmol, 7.31 μL) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h, then combined with another reaction of the same scale. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-60%B over 8.0 min) to give compound 21 (18.2 mg, 99.86%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 388.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 -8.21 (m, 1H) , 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.79 (dd, J = 3.3, 8.4 Hz, 2H) , 7.39 -7.24 (m, 2H) , 6.81 -6.49 (m, 1H) , 6.28 -6.11 (m, 1H) , 5.79 -5.64 (m, 1H) , 4.12 -3.77 (m, 4H) , 2.49 -2.26 (m, 2H) . Chiral separation of (R) -1-acryloyl-1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [pyrrolidine-3, 3'- pyrrolo [3, 2-b] pyridin] -2' (1'H) -one (S) -1-acryloyl-1'- (4 - (trifluoromethyl) phenyl) spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridin] -2' (1'H) -one (Compound 22 and Compound 23)

[0418] The racemic 1-prop-2-enoyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one compound 21 (15 mg, 38.72 μmol) was separated by SFC (column: REGIS WHELK-O1 (250mm*30mm, 5um) ; mobile phase: [CO2-EtOH] ; B%: 40%, isocratic elution) to afford the two isomers compound 22 and compound 23. The stereochemistry configuration of compound 22 and compound 23 was arbitrarily assigned.

[0419] Peak 1 (compound 22) was obtained as a white solid (3.4 mg, 22.67%yield, 100%purity) . LCMS: m / z = 388.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (t, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 6.78 -6.46 (m, 1H) , 6.18 (br d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.77 -5.61 (m, 1H) , 4.11 -3.81 (m, 4H) , 2.48 -2.31 (m, 2H) .

[0420] Peak 2 (compound 23) was obtained as a white solid (3.2 mg, 21.31%yield, 99.91%purity) . LCMS: m / z = 388.2 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J = 3.0 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.30 (d, J = 3.0 Hz, 2H) , 6.80 -6.49 (m, 1H) , 6.18 (br d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.79 -5.61 (m, 1H) , 4.11 -3.82 (m, 4H) , 2.48 -2.30 (m, 2H) . Synthesis of tert-butyl 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4  (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (Compound 24) Step 1: Tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b]  pyridine] -1-carboxylate

[0421] A mixture of tert-butyl 2-oxospiro [1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-pyrrolidine] -1'-carboxylate Int-8 (400 mg, 1.38 mmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (398.17 mg, 1.38 mmol, 216.40 μL) , CuI (26.33 mg, 138.25 μmol) , (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (78.66 mg, 553.00 μmol) and K2CO3 (764.31 mg, 5.53 mmol) in dioxane (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g  Silica Flash Column, eluent of 0～70%ethyl acetate / petroleum ether gradient @100 mL / min) to give the title compound (580 mg, 97%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 394.2 [M-55+H] +. Step 2: 1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one

[0422] To a solution of tert-butyl 2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -1-carboxylate (500 mg, 1.11 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) , adjusted to pH=7 with aqueous NaHCO3 solution, and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give Int-10 (350 mg, crude) as a colorless oil. LCMS: m / z = 350.1 [M-55+H] +. Step 3: 1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'- pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one

[0423] To a solution of 2-fluoroprop-2-enoic acid (77.34 mg, 858.84 μmol) in DMF (4 mL) was added T4P (618.81 mg, 858.84 μmol, 50 wt. %purity) at 0 ℃. After the mixture was stirred at 0 ℃ for 15 min, DIPEA (222.00 mg, 1.72 mmol, 299.19 μL) and 1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (200 mg, 572.56 μmol) were added. The mixture was stirred at 20 ℃ for 45 min. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-75%B over 8.0 min) to give compound 24 (10.5 mg, 99.28%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 422.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (m, 1H) , 7.72 -7.55 (m, 4H) , 7.34 -7.18 (m, 2H) , 5.57 -5.27 (m, 2H) , 4.16 -3.96 (m, 2H) , 3.96 -3.80 (m, 2H) , 2.46 -2.27 (m, 2H) . Chiral separation of (3R) -1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4-  (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one and (3S) -1- (2-fluoroprop-2-enoyl) -1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (Compound 25 and Compound 26)

[0424] The racemate compound 24 (50 mg) was purified by chiral SFC (column: REGIS WHELK-O1 (250mm*30mm, 5um) ; mobile phase: [CO2-EtOH] ; B%: 30%, isocratic elution) to give compound 25 and compound 26. The stereochemistry configuration of compound 25 and compound 26 was arbitrarily assigned.

[0425] Peak 1 (compound 25) was obtained as a white solid (11.8 mg, 96.93%purity) . LCMS: m / z = 422.0 [M+H] +; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (m, 1H) , 7.71 -7.64 (m, 2H) , 7.63 -7.56 (m, 2H) , 7.32 -7.20 (m, 2H) , 5.58 -5.28 (m, 2H) , 4.17 -3.97 (m, 2H) , 3.96 -3.78 (m, 2H) , 2.45 -2.28 (m, 2H) .

[0426] Peak 2 (compound 26) was obtained as a white solid (11.4 mg, 96.99%purity) . LCMS: m / z = 422.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (m, 1H) , 7.72 -7.64 (m, 2H) , 7.63 -7.56 (m, 2H) , 7.35 -7.18 (m, 2H) , 5.61 -5.26 (m, 2H) , 4.19 -3.97 (m, 2H) , 3.96 -3.80 (m, 2H) , 2.46 -2.27 (m, 2H) . Synthesis of 1-prop-2-enoyl-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'- pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (Compound 27)

[0427] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one Int-10 (120 mg, 343.54 μmol) in DCM (4 mL) was added TEA (104.29 mg, 1.03 mmol, 143.45 μL) and prop-2-enoyl chloride (31.09 mg, 343.54 μmol, 27.91 μL) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition of MeOH (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-70%B over 8.0 min) to give compound 27 (15.6 mg, 98.43%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 404.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 -8.20 (m, 1H) , 7.76 -7.51 (m, 4H) , 7.36 -7.17 (m, 2H) , 6.77 -6.50 (m, 1H) , 6.26 -6.11 (m, 1H) , 5.80 -5.62 (m, 1H) , 4.11 -3.93 (m, 2H) , 3.92 -3.77 (m, 2H) , 2.47 -2.25 (m, 2H) . Chiral separation of (3R) -1-prop-2-enoyl-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine- 3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one and (3S) -1-prop-2-enoyl-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one (Compound 28 and Compound 29)

[0428] The racemate compound 27 (60 mg) was purified by chiral SFC (column: REGIS WHELK-O1 (250mm*30mm, 5um) ; mobile phase: [CO2-EtOH] ; B%: 35%, isocratic elution) to give compound 28 and compound 29. The stereochemistry configuration compound 28 and compound 29 was arbitrarily assigned.

[0429] Peak 1 (compound 28) was obtained as a white solid (13.5 mg, 99.21%purity) . LCMS: m / z =4 04.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 -8.25 (m, 1H) , 7.71 -7.64 (m, 2H) , 7.63 -7.56 (m, 2H) , 7.32 -7.20 (m, 2H) , 6.76 -6.51 (m, 1H) , 6.24 -6.14 (m, 1H) , 5.78 -5.66 (m, 1H) , 4.11 -3.93 (m, 2H) , 3.92 -3.77 (m, 2H) , 2.47 -2.27 (m, 2H) .

[0430] Peak 2 (compound 29) was obtained as a white solid (12.5 mg, 99.30%purity) . LCMS: m / z = 404.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 -8.23 (m, 1H) , 7.71 -7.65 (m, 2H) , 7.62 -7.56 (m, 2H) , 7.32 -7.20 (m, 2H) , 6.75 -6.51 (m, 1H) , 6.24 -6.13 (m, 1H) , 5.77 -5.66 (m, 1H) , 4.10 -3.93 (m, 2H) , 3.92 -3.77 (m, 2H) , 2.47 -2.26 (m, 2H) . Synthesis of 1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'- indoline] (Compound 30)

[0431] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] Int-11 (274.5 mg, 656.18 μmol) in DCM (5 mL) was added TEA (398.39 mg, 3.94 mmol, 547.99 μL) and methylsulfonyl methanesulfonate (114.30 mg, 656.18 μmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 50%-85%B over 8.0 min) to give compound 30 (64.8 mg, 99.47%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 383.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.32 -7.27 (m, 1H) , 7.27 -7.21 (m, 1H) , 6.98 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.14 (s, 4H) , 3.15 (s, 3H) . Synthesis of 1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 2'-one (Compound 31)

[0432] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one Int-12 (70 mg, 156.14 μmol) in DCM (2 mL) was added TEA (94.80 mg, 936.84 μmol, 130.40 μL) and methylsulfonyl methanesulfonate (54.40 mg, 312.28 μmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-80%B over 8.0 min) to give compound 31 (30.2 mg, 97.31%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 413.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.66 -7.55 (m, 4H) , 7.35 -7.19 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.21 (s, 3H) . Synthesis of 1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline]  (Compound 32)

[0433] To a solution of 1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one compound 31 (30 mg, 72.75 μmol) in THF (0.4 mL) was added BH3-Me2S (10.0 M in THF, 72.75 μL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition of 2 N HCl (1 mL) . The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition; column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 8.0 min) to give compound 32 (7.1 mg, 96.72%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 399.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.35 (s, 4H) , 7.22 -7.11 (m, 2H) , 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 4.12 (s, 4H) , 3.15 (s, 3H) . Synthesis of 1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 2'-one (Compound 33)

[0434] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one Int-13 (80 mg, 185.05 μmol) in DCM (1 mL) was added TEA (112.35 mg, 1.11 mmol, 154.54 μL) and methylsulfonyl methanesulfonate (64.47 mg, 370.10 μmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) to give compound 33 (25.1 mg) as a colorless oil. LCMS: (M+H+) : m / z = 397.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 3H) , 7.36 -7.21 (m, 2H) , 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.21 (s, 3H) . Synthesis of N-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1  sulfonamide (Compound 34)

[0435] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -2'-one Int-13 (80 mg, 185.05 μmol) in DCM (2 mL) was added TEA (112.35 mg, 1.11 mmol, 154.54 μL) and N-methylsulfamoyl chloride (28.77 mg, 222.06 μmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) to give compound 34 (30.4 mg, 99.44%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 412.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.77 -7.69 (m, 3H) , 7.44 -7.21 (m, 3H) , 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.71 (s, 3H) . Synthesis of N-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- sulfonamide (Compound 35)

[0436] To a solution of N-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-sulfonamide compound 34 (24 mg, 58.34 μmol) in THF (0.3 mL) was added BH3-Me2S (10 M, 58.34 μL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition 2 N HCl (1 mL) , diluted with H2O (10 mL) , and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 40%-85%B over 8.0 min) to give compound 35 (8.5 mg, 96.45%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 398.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.32 -7.20 (m, 3H) , 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.31 (s, 2H) , 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.65 (s, 3H) . Synthesis of 5'-chloro-1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'- indoline] (Compound 36) Step 1: 5'-chloro-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline]

[0437] To a solution of tert-butyl 5'-chloro-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-14 (30 mg, 66.25 μmol) was added borane dimethylsulfide in THF (1 mL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition 2 N HCl (2 mL) and heated at 70 ℃ for 6 h. This mixture was then adjusted to pH=12 with 2 N NaOH and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound 5'-chloro-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] (17 mg, crude) as a yellow oil. LCMS: m / z = 339.1 [M+H] +. Step 2: 5'-chloro-1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline]

[0438] To a solution of 5'-chloro-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] (17 mg, 50.18 μmol) in DCM (1 mL) was added TEA (20.31 mg, 200.74 μmol, 27.94 μL) and methylsulfonyl methanesulfonate (10.49 mg, 60.22 μmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 8.0 min) to give 5'-chloro-1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] compound 36 (2.2 mg, 10.06%yield, 95.64%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 416.9 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.27 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.17 (s, 3H) . Synthesis of 5'-methyl-1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'- indoline] (Compound 37) Step 1: Tert-butyl 5'-iodo-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate

[0439] To a solution of tert-butyl 2'-oxospiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-1 (1 g, 3.65 mmol) in AcOH (10 mL) was added NIS (820.17 mg, 3.65 mmol) . The mixture was stirred at rt for 12 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition of H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～33%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound tert-butyl 5'-iodo-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (1.3 g, 89.11%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 345.0 [M-tBu+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.03 (br s, 4H) , 1.43 (s, 9H) . Step 2: Tert-butyl 5'-iodo-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline]  -1-carboxylate

[0440] A mixture of tert-butyl 5'-iodo-2'-oxo-spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (350 mg, 874.54 μmol) , 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (356.82 mg, 1.31 mmol, 192.77 μL) , CuI (16.66 mg, 87.45 μmol) , K2CO3 (483.48 mg, 3.50 mmol) and (1R, 2R) -N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (49.76 mg, 349.82 μmol) in dioxane (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition H2O (15 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～16%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give tert-butyl 5'-iodo-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate Int-15 (230 mg, 48.32%yield) as a white solid. LCMS: m / z = 445.0 [M-Boc+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.63 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.15 (br s, 4H) , 1.44 (s, 9H) . Step 3: Tert-butyl 5'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] - 1-carboxylate

[0441] A mixture of tert-butyl 5'-iodo-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (230 mg, 422.56 μmol) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (1.06 g, 4.23 mmol, 1.18 mL) , bis (1-adamantyl) -butyl-phosphane (15.15 mg, 42.26 μmol) , Cs2CO3 (413.03 mg, 1.27 mmol) and Pd2 (dba) 3 (38.69 mg, 42.26 μmol) in dioxane (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and then stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition of H2O (15 mL) , extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～16%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) to give the title compound tert-butyl 5'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (130 mg, 71.14%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.25 -4.06 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) . Step 4: Tert-butyl 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1- carboxylate

[0442] To a solution of tert-butyl 5'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (50 mg, 115.62 μmol) , tert-butyl 5'-methyl-2'-oxo-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (50 mg, 115.62 μmol) in THF (2 mL) was added BH3-Me2S (10 M, 115.62 μL) . The mixture was stirred at 40 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition of 2 N HCl (1mL) , diluted with H2O (10 mL) , and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound tert-butyl 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (50 mg, crude) as a white solid. LCMS: m / z = 419.2 [M+H] +. Step 5: 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline]

[0443] To a solution of tert-butyl 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] -1-carboxylate (50 mg, 119.49 μmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.2 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give title compound 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] (50 mg, crude, TFA) as a white solid. LCMS: m / z = 319.2 [M+H] +. Step 6: 5'-methyl-1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline]

[0444] To a solution of 5'-methyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] (38 mg, 119.37 μmol) in DCM (1 mL) was added TEA (60.40 mg, 596.85 μmol, 83.08 μL) and methylsulfonyl methanesulfonate (41.59 mg, 238.74 μmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 55%-90%B over 8.0 min) to give 5'-methyl-1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-indoline] compound 37 (9.4 mg, 19.04%yield, 95.86%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 397.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 4H) , 3.15 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . Synthesis of 1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo  [3, 2-b] pyridine] -2'-one (Compound 38)

[0445] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one Int-9 (180 mg, 486.79 μmol) in DCM (3 mL) was added TEA (295.55 mg, 2.92 mmol, 406.53 μL) and methylsulfonyl methanesulfonate (84.80 mg, 486.79 μmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-70%B over 8.0 min) to give compound 38 (26.1 mg, 98.33%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 412.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (m, 1H) , 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 -7.28 (m, 2H) , 3.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 3.77 -3.68 (m, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 3.04 (s, 3H) , 2.46 -2.33 (m, 2H) . Synthesis of 1'-methylsulfonyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [2H-pyrrolo [3, 2-b]  pyridine-3, 3'-pyrrolidine] (Compound 39)

[0446] To a solution of 1-methylsulfonyl-1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [pyrrolidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one compound 38 (200 mg, 486.15 μmol) in THF (2 mL) was added BH3-Me2S (10 M, 486.15 μL) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was quenched by addition 2 N HCl (1 mL) , diluted with H2O (10 mL) , and extracted with EtOAc (3 x 5 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 30%-65%B over 8.0 min) to give compound 39 (10.9 mg, 97.43%purity) as a white solid. LCMS: m / z = 398.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.16 (dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H) , 4.14 -4.05 (m, 2H) , 3.60 (m, 1H) , 3.54 (s, 2H) , 3.50 -3.42 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.32 -2.09 (m, 2H) . Chiral separation of (3R) -1'-methylsulfonyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [2H-pyrrolo  [3, 2-b] pyridine-3, 3'-pyrrolidine] and (3S) -1'-methylsulfonyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [2H-pyrrolo [3, 2-b] pyridine-3, 3'-pyrrolidine] (Compound 40 and Compound 41)

[0447] The racemate compound 39 (50 mg) was purified by chiral SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 35%, isocratic elution) to give compound 40 and compound 41. The stereochemistry configuration compound 40 and compound 41 was arbitrarily assigned.

[0448] Peak 1 (compound 40) was obtained as a white solid (19.6 mg, 98.50%purity) . LCMS: m / z = 398.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.19 (dd, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H) , 4.17 -4.06 (m, 2H) , 3.65 -3.59 (m, 1H) , 3.56 (s, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.30 -2.13 (m, 2H) .

[0449] Peak 2 (compound 41) was obtained as a white solid (19.8 mg, 95.67%purity) . LCMS: m / z = 398.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.19 (dd, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H) , 4.16 -4.07 (m, 2H) , 3.65 -3.58 (m, 1H) , 3.56 (s, 2H) , 3.48 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.31 -2.13 (m, 2H) . Synthesis of 1- (methylsulfonyl) -1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo  [3, 2-b] pyridin] -2' (1'H) -one (Compound 42)

[0450] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one Int-7 (180 mg, 415.41 μmol) in DCM (3 mL) was added TEA (126.11 mg, 1.25 mmol, 173.46 μL) and methylsulfonyl methanesulfonate (108.54 mg, 623.12 μmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) to give compound 42 (28.6 mg) as a white solid. LCMS: m / z = 398.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J =4.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.36-7.27 (m, 2H) , 4.27-4.18 (m, 4H) , 3.20 (s, 3H) . Synthesis of 1- (methylsulfonyl) -1'- (4- (trifluoromethyl) phenyl) spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo  [3, 2-b] pyridin] -2' (1'H) -one (Compound 43)

[0451] To a solution of 1'- [4- (trifluoromethyl) phenyl] spiro [azetidine-3, 3'-pyrrolo [3, 2-b] pyridine] -2'-one Int-7 (350 mg, 807.75 μmol) in DCM (4 mL) was added TEA (245.21 mg, 2.42 mmol, 337.29 μL) and methylsulfamoyl chloride (104.66 mg, 807.75 μmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 0.5 h. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (3 x 10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, eluent of 0～80%ethyl acetate / petroleum ether gradient @80 mL / min) . After concentration of the desired fractions, the resulting residue was further purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 100*40mm*5um; mobile phase: [H2O (0.2%FA) -ACN] ; gradient: 35%-65%B over 8.0 min) to give compound 43 (21.8 mg) as a white solid. LCMS: m / z = 413.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (dd, J = 1.3, 4.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38-7.26 (m, 3H) , 4.19-4.08 (m, 4H) , 2.74 (d, J = 4.9 Hz, 3H) .

[0452] The following compounds can be synthesized by the methods or general schemes described above: Biological DataTEAD TR-FRET Lipid Pocket Probe Displacement Assay

[0453] C-terminal domain constructs of TEAD proteins (TEAD1 amino acids 209-426, TEAD2 217-447, TEAD3 216-435, TEAD4 217-434) with N-terminal 6x HIS tags were expressed and purified from E. coli. In an Opti-384 well plate, 200 nM of TEAD protein was mixed with compound in duplicate in a 10-point, three-fold dilution series starting at 10 μM and incubated at 4 ℃ for 10 minutes. Then 50 nM of a biotin labeled TEAD lipid pocket binding compound was added to the mixture and incubated a further 60 min at 4 ℃. Assay buffer consisted of 25 mM Tris-Cl (pH 7.5) , 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.01%Triton X-100, 0.01%BSA. Anti-6xHIS-XL665 and Streptavidin-Europium (Revvity) were added to detect a TR-FRET signal which was read on an Envision plate reader with HTRF settings (Ex340 / Em615 / 665) . IC50 values were determined by nonlinear regression curve fitting in GraphPad Prism.

[0454] The activities of example compounds tested in TEAD TR-FRET lipid pocket probe displacement assay provide in Table 1.Table 1: NCI-H226 Cell Viability Assay

[0455] Cells were seeded in 384-well tissue culture plates at 200 cells / well (NCI-H226) , in cell culture media with 10%FBS. At 24 hours post plating, cells were treated with compounds in duplicate, with a 10-point, three-fold dilution series starting at 10 uM. After 7 days of incubation, cell growth was assayed using CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability kit (Promega) . IC50 values were determined by nonlinear regression curve fitting in GraphPad Prism.

[0456] The activities of example compounds tested in NCI-H226 cell viability assay are provided in Table 2. The activity ranges A, B and C refer to: “A” : IC50 < 250 nM; “B” : 250nM < IC50 <1 uM; and “C” : IC50 > 1uM; ND: not determined.Table 2: TEAD Thermal Shift Assay

[0457] C-terminal domain constructs of TEAD proteins (TEAD1 amino acids 209-426, TEAD2 217-447, TEAD3 216-435, TEAD4 217-434) with N-terminal 6x HIS tags were expressed and purified from E. coli. Proteins were diluted to 5 μM concentration in 25 mM Tris-Cl (pH 7.5) , 100 mM NaCl assay buffer and then mixed with compounds at 3.3 μM, 10 μM, or 30 μM. After ten minutes incubation at room temperature, Spyro Orange was added. The melting curves were read on a QuantStudio 7 qPCR system (Ex520 / Em558, 25 ℃ to 95 ℃) .

[0458] Compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 14, 15, 17, 20, 23, 26, 28, 29, 30, 32, 34, 35 and 40 were tested in TEAD1-4 thermal shift assays. This assay confirmed that each of these compounds bind to the TEAD proteins.

[0459] Although the foregoing has been described in some detail by way of illustrations and examples for purposes of clarity and understanding, it will be understood by those of skill in the art that numerous and various modifications can be made without departing from the spirit of the present disclosure. Therefore, it should be clearly understood that the forms disclosed herein are illustrative only and are not intended to limit the scope of the present disclosure, but rather to also cover all modification and alternatives coming with the true scope and spirit of the present disclosure.

Claims

1.A compound of Formula I: wherein:R1 is selected from the group consisting of hydrogen, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl, an unsubstituted or a substituted heterocyclyl and an unsubstituted or a substituted aryl (C1-4 alkyl) , wherein when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl, the heterocyclyl and the aryl (C1-4 alkyl) are substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl, the heterocyclyl and the aryl (C1-4 alkyl) are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -SF5, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) ;R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, an unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkyl; orR2 and R3 taken together with the carbon atom to which they are attached form a C (=O) group;X1 is selected from the group consisting of N and CR6a;X2 is selected from the group consisting of N and CR6b;X3 is selected from the group consisting of N and CR6c;X4 is selected from the group consisting of N and CR6d;each R4 is independently selected from the group consisting of halogen, -CN, an unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl;R5 is selected from the group consisting of hydrogen, -S (=O) -R7a, -S (=O) 2-R7b, -S (=O) -NR8aR9a, -S (=O) 2-NR8bR9b, -C (=O) -NR8cR9c, -C (=O) -R10 and -C (=O) -OR11;R6a, R6b, R6c and R6d are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, an unsubstituted or a substituted C1-6 alkyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, -S (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (an unsubstituted C1-6 haloalkyl) , -OH, an unsubstituted or a substituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -NH2, -CN, -C (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) O (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted -N (C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted or a substituted -NH (C3-8 cycloalkyl) , an unsubstituted or a substituted -NH (heterocyclyl) , an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl, an unsubstituted or a substituted heterocyclyl, -S (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -P (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2 and -P (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) ,wherein when the C1-6 alkyl are substituted, the C1-6 alkyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of -OH, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) ,wherein when the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted, the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH and an unsubstituted C1-6 haloalkyl,wherein when the C1-6 alkoxy are substituted, the C1-6 alkoxy are substituted with one or more -OH,wherein when the -NH (C1-6 alkyl) and the -N (C1-6 alkyl) 2 are substituted, the -NH (C1-6 alkyl) and the -N (C1-6 alkyl) 2 are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -C (=O) -NH2, -C (=O) -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) , an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl,wherein when the -NH (C3-8 cycloalkyl) is substituted, the -NH (C3-8 cycloalkyl) is substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy and =O,wherein when the -NH (heterocyclyl) is substituted, the -NH (heterocyclyl) is substituted with one or more -OH,wherein when the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, a C1-6 alkyl substituted with one or more -OH, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -NHS (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) and -S (=O) 2 (an unsubstituted C1-6 alkyl) ,wherein when the C3-8 cycloalkyl is substituted, the C3-8 cycloalkyl is substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted C1-6 alkoxy, an unsubstituted C1-6 haloalkoxy and =O;R8a, R8b, R8c, R9a, R9b, R9c and R11 are independently selected from the group consisting of hydrogen, an unsubstituted or a substituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl,wherein when the C1-6 alkyl is substituted, the C1-6 alkyl is substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of -OH and an unsubstituted C1-6 alkoxy,wherein when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NH2, an unsubstituted C1-6 alkoxy, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl and an unsubstituted C1-6 haloalkyl;R7a, R7b and R10 are independently selected from the group consisting of halogen, an unsubstituted or a substituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkenyl, an unsubstituted or a substituted C2-6 alkynyl, an unsubstituted or a substituted C3-8 cycloalkyl, an unsubstituted or a substituted aryl, an unsubstituted or a substituted heteroaryl and an unsubstituted or a substituted heterocyclyl,wherein when the C1-6 alkyl is substituted, the C1-6 alkyl is substituted with one or more -OH,wherein when the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted, the C2-6 alkenyl and the C2-6 alkynyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 haloalkyl, an unsubstituted heterocyclyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy,wherein when the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted, the C3-8 cycloalkyl, the aryl, the heteroaryl and the heterocyclyl are substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN, -NH2, -NH (an unsubstituted C1-6 alkyl) , -N (an unsubstituted C1-6 alkyl) 2, an unsubstituted C1-6 alkyl, an unsubstituted C1-6 haloalkyl and an unsubstituted C1-6 alkoxy;m and n are independently 1 or 2, provided that m and n are not each 2; andq is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.

Images