Bifunctional compounds containing dihydrobenzo [d] isothiazole derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Abstract

Provided herein are compounds having the following structure: or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, wherein the Warhead is and the substituents are as defined herein, their pharmaceutical compositions and uses for modulating the activity of CDK2.

Description

BIFUNCTIONAL COMPOUNDS CONTAINING DIHYDROBENZO [D] ISOTHIAZOLE DERIVATIVES FOR DEGRADING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 VIA UBIQUITIN PROTEASOME PATHWAYFIELD

[0001] Provided herein are certain bifunctional compounds that cause degradation of Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) via ubiquitin proteasome pathway and are therefore useful for the treatment of diseases mediated by CDK2. Also provided are processes for preparing such compounds.BACKGROUND

[0002] Cyclin-dependent kinases (CDKs) are cellular kinases that are critical for orchestrating signaling events such as DNA replication and protein synthesis to ensure faithful eukaryotic cell division and proliferation. To date, at least twenty-one mammalian CDKs have been identified. Among these CDKs, at least CDK1 / Cyclin B, CDK2 / Cyclin E, CDK2 / Cyclin A, CDK4 / Cyclin D, CDK6 / Cyclin D complexes are known to be important regulators of cell cycle progression; while other CDKs are important in regulating gene transcription, DNA repair, differentiation, and apoptosis.

[0003] CCNE gene amplification or cyclinE overexpressed forms of cancer cells over activates CDK2, dysregulating Rb phosphorylation and resulting in cancer cell proliferation. Aberrant CCNE has been proved as a disease driver in multiple cancer types such as ovarian, esophageal, bladder, pancreatic and so on, which are associated with poor disease outcomes.

[0004] Proteolysis-targeting chimeric molecules (CDACs) are bifunctional molecules comprised of target protein-recruitment moiety and a ligand for E3 ligase, connected by a biocompatible linker. CDACs could bring the protein of interest and the E3 ligase into close proximity and induce ubiquitination and subsequent degradation of the target protein by proteasome. Compared to traditional small molecule drugs that typically bind disease-relevant proteins and inhibit their function, CDACs display several unique and attractive features that make them desirable drug candidates. CDACs have the ability to target previously undruggable proteins as they are not limited to binding of the catalytic domains.

[0005] In contract to inhibition, removal of CDK2 protein would eliminate CDK2 kinase activity as well as any protein interaction or scaffolding function of CDK2, which, for example, makes CDK2-CDAC as a potential candidate for treating CDK2-related but CDK2 inhibitor resistant medical conditions. Accordingly, there is a need for bifunctional molecules such as CDACs that could recruit CDK2 to a ubiquitin ligase, and thereby causing ubiquitylation and proteasomal degradation of CDK2. The present disclosure fulfills this and related needs.

[0006] Citation or identification of any reference in this section of this application is not to be construed as an admission that the reference is prior art to the present application.SUMMARY

[0007] Provided herein is a compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Warhead is R1 is C1-4 alkyl or C3-5cycloalkyl; R2 is halogen; each of R3 and R4 is, independently, hydrogen or C1-4 alkyl; the Linker and Degron are defined as provided herein.

[0008] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0009] Also provided herein is a method for modulating the activity of CDK2 protein in a cell, comprising contacting said cell with a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.

[0010] Also provided herein is a method for treating cancer comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof.DETAILED DESCRIPTIONDEFINITIONS

[0011] Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art.

[0012] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof, that monovalent moieties having more than one atom are drawn from left to right and are attached through their left ends, and that divalent moieties are also drawn from left to right.

[0013] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety may be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0014] The indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.

[0015] “Alkene” means an unsaturated hydrocarbon chain containing at least one carbon-carbon double bond (C=C) . For examples, alkene includes, but is not limited to, alkenes with 2 to 20 carbon atoms, such as ethylene, propylene, butene, 1-butene (CH2=CH-CH2-CH3) , pentene, and their derivatives. The term “alkene” as used herein does not include a chain where the double bond is part of an aromatic ring system, such as in styrene or benzene derivatives.

[0016] “Alkyl” means a saturated straight or branched hydrocarbon chain having from 1 to 12 carbon atoms, typically from 1 to 8 carbon atoms , preferably from 1 to 6 carbon atoms, and more preferable from 1 to 4 carbon atoms. Representative alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2, 3-dimethylbutyl and the like.

[0017] “Alkoxy” or “alkoxyl” means –O-alkyl, wherein alkyl is defined herein.

[0018] “Amino” means a radical of the formula: -NH2.

[0019] “Atropisomer” means a stereoisomer resulting from hindered rotation about a single bond axis where the rotational barrier is high enough to allow for the isolation of the individual rotational isomer.

[0020] “Bridged ring” means a ring system formed by connecting two non-adjacent atoms (usually carbon atoms) of a ring (mono-or fused multi cyclic) with an atom or chain of atoms. These two non-adjacent atoms are called “bridgeheads” . A bridged ring system may include only carbon atoms as ring atoms or may include carbon atoms and one to four heteroatoms (i.e., N, O, or S) as ring atoms. Examples of bridged ring systems include 1-bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, adamantanyl, norbornanyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [3.2. . 3] nonyl, 2-oxa-bicyclo [2.2.2] octyl, 1-aza-bicyclo [2.2.2] octyl, 3-aza-bicyclo [3.2.1] octyl, and 2, 6-dioxa-tricyclo [3.3.1.03, 7] nonyl.

[0021] “Carbonyl” means a functional group consisting of a carbon atom double-bonded to an oxygen atom (C=O) . A carbonyl group may be part of various chemical structures, including aldehydes, ketones, carboxylic acids, esters, amides, and anhydrides. A carbonyl group includes, but is not limited to, a functional group that may be present in organic compounds, including linear, branched, cyclic, or aromatic structures. A carbonyl group includes, but is not limited to, carbonyl groups present in organic compounds with 1 to 20 carbon atoms.

[0022] “Carboxy” means a radical of the formula: C (=O) OH.

[0023] “Cycloalkyl” or “cyclic ring” mean a saturated, monocyclic or multiple fused ring system havingfrom 3 to 14 ring carbon atoms and no heteroatoms. Typically, the cycloalkyl or cyclic ring group is a monocyclic or bicyclic group having 3 to 10 ring carbon atoms, preferably a monocyclic group having 3 to 8 ring carbon atoms, more preferably a monocyclic group having 3 to 6 ring carbon atoms, and even more preferably a monocyclic group having 5 to 6 ring carbon atoms. Representative cycloalkyl or cyclic ring groups include, but are not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.

[0024] “Halogen” means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

[0025] “Heterocyclyl” or “heterocyclic ring” means a non-aromatic monocyclic or multiple fused ring system in which at least one, preferably one to four, more preferably one to three, or even more preferably one to two of the ring carbon atoms are independently replaced with a heteroatom selected from the group consisting of O, S and N, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and / or the nitrogen heteroatom may be optionally be quarternized. The heterocyclyl or heterocyclic ring group can be saturated or unsaturated. Typically, the heterocyclyl or heterocyclic ring group is a monocyclic or bicyclic ring system having 3 to 14 ring atoms, preferably a monocyclic or bicyclic ring system having 3 to 10 ring atoms, more preferably a monocyclic ring having 3 to 6 ring atoms and even more preferably a monocyclic ring having 5 to 6 ring atoms. The heterocyclyl or heterocyclic ring group can be bonded to other groups at any ring atom (i.e., at any carbon atom or heteroatom of the heterocyclic ring system) , provided that proper valences are maintained. Representative heterocyclyl or heterocyclic ring groups include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, azepanyl, oxetanyl, pyrrolidyl, imidazolidinyl (e.g., imidazolidin-4-onyl or imidazolidin-2, 4-dionyl) , pyrazolidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, thiazolinyl, piperidyl, piperazinyl (e.g., piperazin-2-onyl) , morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl (e.g., tetrahydro-2H-pyranyl) , tetrahydrothiopyranyl, oxathianyl, dioxyl, dithianyl, pyranyl, dihydropyridyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithionyl, 1, 4-dioxaspiro [4.5] decanyl, 2-oxo-1-oxa-3, 8-diazaspiro [4.5] decane, 1-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decane, 3-oxo-2, 8-diazaspiro [4.5] decane, 3-oxo-1-oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane, 2-oxo-1-oxa-3, 9-diazaspiro [5.5] undecane, homopiperazinyl, quinuclidyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolizinyl, dihydrobenzothiazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydroindolyl, dihydrobenzodioxinyl, tetrahydroquinolinyl groups, and the like.

[0026] “Hydrate” means a solvate wherein the solvent molecule is H2O.

[0027] “Oxo” means =O wherein the double bond is attached to a carbon, sulfur, or nitrogen.

[0028] “Pharmaceutically acceptable” means suitable for use in contact with the tissues of human beings without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0029] “Pharmaceutically acceptable excipient” means a pharmaceutically acceptable inert ingredient or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating material. Each excipient must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipeints thereof.

[0030] “Pharmaceutically acceptable salt (s) ” means a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic acid or base including an inorganic acid and base and an organic acid and base. The pharmaceutically acceptable salt used herein includes the solvate of the pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt used herein includes the hydrate of the pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0031] “Solvate” means a physical association of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules. This physical association involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain instances, one or more solvent molecules are incorporated in the crystal lattice of the crystalline solid.

[0032] “Spiro ring” means a ring system that contains a bicyclic ring sharing a single ring atom (usually a quaternary carbon atom) between two ring members. Typically the spiro ring is a bicyclic ring system. The individual rings within a spiro ring system may be identical or different, may contain carbon atoms only as ring atoms, or may contain one to four heteroatoms as ring atom (s) . Examples of spiro ring systems include spiropentane, spirohexane, spiro [5.4] decane, spiro [4.3] octane, spiro [5.2] octane, and spiropyran.

[0033] “Stereoisomer” or “stereomerically pure” means one stereoisomer of a compound that is substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereomerically pure compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound. A stereomerically pure compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereomers of the compound. A typical stereomerically pure compound comprises greater than about 80%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 20%by weight of other stereoisomers of the compound, greater than about 90%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 10%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 95%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 5%by weight of the other stereoisomers of the compound, or greater than about 97%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 3%by weight of the other stereoisomers of the compound.

[0034] “Subject” means a human.

[0035] “Substituted” means that any one or more hydrogens on the designated atom or group is replaced with a selection (i.e., subtituent) from the indicated groups, provided that the designated atom’s normal valence is not exceeded. It will be understood by those skilled in the art, with respect to any group containing one or more substituents, that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical, synthetically non-feasible and / or inherently unstable.

[0036] “Tautomer” means an isomeric form of a compound that is in equilibrium with another isomeric form. The concentration of the isomeric form will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. For example, in aqueous solution, pyrazoles may exhibit the following isomeric forms, which are referred to as tautomers of each other:

[0037] “Therapetucially effective amount” means an amount capable of treating a disorder, disease or condition, or symptoms thereof, disclosed herein.

[0038] “Treating” means alleviating, in whole or in part, of a disorder, disease or condition, or one or more of the symptoms associated with a disorder, disease, or condition, or slowing or halting of further progression or worsening of those symptoms, or alleviating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself. COMPOUNDS

[0039] The following aspects and embodiments are not intended to be an explicit or implicit admission that these aspects or embodiments are independent or distinct nor should it be interpreted as such. Rather, it is intended to convey information so that the full breadth of the present disclosure can be understood. Furthermore, the following aspects and embodiments are not meant to be limiting on the full breadth of the disclosure as recited herein.

[0040] Provided herein is a compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Warhead is R1 is C1-4 alkyl or C3-5cycloalkyl; R2 is halogen; each of R3 and R4 is, independently, hydrogen or C1-4 alkyl; the Linker is each of moieties U, V, and W is, independently, a 4 to 6 membered cyclic ring, 4 to 6 membered heterocyclic ring, 7 to 9 membered spiro heterocyclic ring, 5 to 8 membered bridged heterocyclic ring, or -N (R11) -Z-, each of which is optionally substituted by one or more groups indenepdently selected from halogen, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl; each of R5 and R6 is hydrogen, or R5, R6 and the carbon that R5 and R6 attach to form a carbonyl; each of R7 and R8 is hydrogen, or R7, R8 and the carbon that R7 and R8 attach to form a carbonyl; each of R9 and R10 is hydrogen, or R9, R10 and the carbon that R9 and R10 attach to form a carbonyl; R11 is hydrogen or C1-4 alkyl; Z is a 4 to 6 membered cyclic ring; each of l, m, n, o, p, and q is, independently, 0 or 1; the sum of o, p, and q is 1, 2, or 3; the Degron is each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, -OCF3, C3-5cycloalkyl and 3 to 5 membered heterocyclyl; and R12 is hydrogen or C1-4 alkyl.

[0041] In certain embodiments, the Linker is

[0042] In certain embodiments, R1 is C1-4 alkyl; R2 is F or Cl; each of R3 and R4 is hydrogen; each of moieties U, V, and W is, independently, a 4 to 6 membered cyclic ring, 4 to 6 membered heterocyclic ring, 7 to 9 membered spiro heterocyclic ring, 5 to 8 membered bridged heterocyclic ring or -N (R11) -Z-, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl; R5 and R6 are hydrogen; R7 and R8 are hydrogen; R9 and R10 are hydrogen; the Degron is each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from F, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, -OCF3 and C3-5cycloalkyl; and R12 is hydrogen or C1-4 alkyl.

[0043] In certain embodiments, the Linker is

[0044] In certain embodiments, each of moieties U, V and W is, independently, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl.

[0045] In certain embodiments, each of moieties U, V and W is, independently, optionally substituted by one or more groups selected from F, -CH2F, methyl, methylene, methoxy and methoxy-methyl.

[0046] In certain embodiments, each of moieties U, V and W is, independently, optionally substituted by one or more groups selected from F and methyl.

[0047] In certain embodiments, R1 is C1-4 alkyl; R2 is F; and R3 and R4 are hydrogen.

[0048] In certain embodiments, the Degron is each of which is optionally substituted by one or more groups independently selectd from F, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and -OCF3; and R12 is hydrogen, methyl or isopropyl.

[0049] In certain embodiments, the Linker is each of moieties U and V is, independently,  each of which is optionally substituted by one or two groups independently selectd from F and methyl.

[0050] In certain embodiments, the Linker is each of moieties U, and V is, independently,  optionally substituted by one or two groups independently selectd from F and methyl.

[0051] In certain embodiments, m is 1.

[0052] In certain embodiments, the Degron is each of which is optionally substituted by one or two groups independently selectd from F and methyl.

[0053] In certain embodiments, R1 is isopropyl or tert-butyl; R2 is F; and R3, and R4 are hydrogen.

[0054] In certain embodiments, R1 is isopropyl.

[0055] In certain embodiments, R1 is tert-butyl.

[0056] In certain embodiments, R12 is methyl, or isopropyl.

[0057] In certain embodiments, R12 is methyl.

[0058] In certain embodiments, R12 is isopropyl.

[0059] In certain embodiments, the Degron is

[0060] In certain embodiments, the Degron is

[0061] In certain embodiments, the compound is selected from the examples provided herein.

[0062] In certain embodiments, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0063] In certain embodiments, provided herein is a method of treating a disease mediated by CDK2 in a patient comprising administering to the patient in need thereof, a therapeutically effective amount of a compound provided herein, or a pharmaceutical composition provided herein. In an embodiment of any one of above aspects, CDK2 is selectively degraded over CDK1. In another embodiment of any one of above aspects, CDK2 is selectively degraded over CDK1 and CDK4 and / or CDK6. In certain embodiments, the disease is cancer.

[0064] In certain embodiments, provided herein is a method of treating cancer in a patient comprising administering to the patient in need thereof, a therapeutically effective amount of a compound provided herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition provided herein.

[0065] The compound of Formula (I) may contain asymmetric or chiral centers, and therefore, exist in different stereoisomeric forms, such as enantiomers, diastereomers, or atropisomers. All stereoisomeric forms of the compounds of Formula (I) as well as mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the present invention.

[0066] It should also be noted that the compound of Formula (I) can include E and Z isomers, or a mixture thereof, and cis and trans isomers or a mixture thereof.

[0067] It is also possible that the compound of Formula (I) may exist in different tautomeric forms, and all such forms are within the scope of the present invention.

[0068] In the compound of Formula (I) , the atoms may exhibit their natural abundances, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All suitable isotopic variations of the compound of Formula (I) are within the scope of the present invention. For example, different isotopic forms of hydrogen (H) include protium (1H) and deuterium (2H) .

[0069] Numbered Embodiments

[0070] In Embodiment 1, provided herein is a compound of formula (I) :  or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof, wherein the Warhead is R1 is C1-4 alkyl or C3-5cycloalkyl; R2 is halogen; each of R3 and R4 is, independently, hydrogen, or C1-4 alkyl; the Linker is each of moieties U, V, and W is, independently, a 4 to 6 membered cyclic ring, 4 to 6 membered heterocyclic ring, 7 to 9 membered spiro heterocyclic ring, 5 to 8 membered bridged heterocyclic ring, or -N (R11) -Z-, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl; each of R5 and R6 is independently hydrogen, or R5, R6 and the carbon that R5 and R6 attach to form a carbonyl; each of R7 and R8 is independently hydrogen, or R7, R8, and the carbon that R7 and R8 attach to form a carbonyl; each of R9 and R10 is independently hydrogen, or R9, R10 and the carbon that R9 and R10 attach to form a carbonyl; R11 is hydrogen or C1-4 alkyl; Z is a 4 to 6 membered cyclic ring; each of l, m, n, o, p and q is, independently, 0 or 1; the sum of o, p, and q is 1, 2 or 3; the Degron is each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, -OCF3, C3-5cycloalkyl and 3 to 5 membered heterocyclyl; and R12 is hydrogen, or C1-4 alkyl.

[0071] In Embodiment 2, provided herein is the compound of Embodiment 1, wherein the Linker is

[0072] In Embodiment 3, provided herein is the compound of Embodiment 2, wherein R1 is C1-4 alkyl; R2 is F or Cl; each of R3 and R4 is hydrogen; each of moieties U, V, and W is, independently, a 4 to 6 membered cyclic ring, 4 to 6 membered heterocyclic ring, 7 to 9 membered spiro heterocyclic ring, 5 to 8 membered bridged heterocyclic ring, or -N (R11) -Z-, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy, and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl; R5 and R6 are hydrogen; R7 and R8 are hydrogen; R9 and R10 are hydrogen; the Degron is each of which is optionally substituted by one or more groups selected from F, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, -OCF3 and C3-5cycloalkyl; and R12 is hydrogen, or C1-4 alkyl.

[0073] In Embodiment 4, provided herein is the compound of Embodiment 3, wherein the Linker is

[0074] In Embodiment 5, provided herein is the compound of Embodiment 4, wherein each of moieties U, V and W is, independently,  each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl.

[0075] In Embodiment 6, provided herein is the compound of Embodiment 5, wherein each of moieties U, V and W is, independently, optionally substituted by one or more groups selected from F, -CH2F, methyl, methylene, methoxy and methoxy-methyl.

[0076] In Embodiment 7, provided herein is the compound of Embodiment 6, wherein each of moieties U, V and W is, independently, optionally substituted by one or more groups selected from F or methyl.

[0077] In Embodiment 8, provided herein is the compound of Embodiment 7, wherein R1 is C1-4 alkyl; R2 is F; and R3 and R4 are hydrogen.

[0078] In Embodiment 9, provided herein is the compound of Embodiment 8, wherein the Degron is each of which is optionally substituted by one or more groups selected from F, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and -OCF3; and R12 is hydrogen, methyl, or isopropyl.

[0079] In Embodiment 10, provided herein is the compound of Embodiment 9, wherein the Linker is each of moieties U, and V is, independently,  each of which is optionally substituted by one or two groups selected from F and methyl.

[0080] In Embodiment 11, provided herein is the compound of Embodiment 9, wherein the Linker is each of moieties U, and V is, independently,  optionally substituted by one or two groups selected from F and methyl.

[0081] In Embodiment 12, provided herein is the compound of Embodiment 11, wherein m is 1.

[0082] In Embodiment 13, provided herein is the compound of Embodiment 10, wherein the Degron is each of which is optionally substituted by one or two groups selected from F and methyl.

[0083] In Embodiment 14, provided herein is the compound of Embodiment 13, wherein R1 is isopropyl or tert-butyl; R2 is F; and R3, and R4 are hydrogen.

[0084] In Embodiment 15, provided herein is the compound of Embodiment 14, wherein R1 is isopropyl.

[0085] In Embodiment 16, provided herein is the compound of Embodiment 14, wherein R1 is tert-butyl.

[0086] In Embodiment 17, provided herein is the compound of Embodiment 14, wherein R12 is methyl, or isopropyl.

[0087] In Embodiment 18, provided herein is the compound of Embodiment 14, wherein R12 is methyl.

[0088] In Embodiment 19, provided herein is the compound of Embodiment 14, wherein R12 is isopropyl.

[0089] In Embodiment 20, provided herein is the compound of Embodiment 17, wherein the Degron is

[0090] In Embodiment 21, provided herein is the compound of Embodiment 20, wherein the Degron is METHODS FOR MAKING COMPOUNDS

[0091] The Compounds can be made using conventional organic syntheses and commercially available starting materials. By way of example and not limitation, Compounds of Formula (I) can be prepared as outlined in the scheme shown below as well as in the examples set forth herein. It should be noted that one skilled in the art would know how to modify the procedures set forth in the illustrative schemes and examples to arrive at the desired products. Common protecting groups may be used to prevent certain functional groups from undergoing undesired reaction. Examplary protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th Edition, P. G. M. Wuts; T. W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. EXAMPLES

[0092] The examples below are intended to be purely exemplary and should not be considered to be limiting in any way. Unless otherwise specified, the experimental methods in the Examples described below are conventional methods. Unless otherwise specified, the reagents and materials are all commercially available. All solvents and chemicals employed are of analytical grade or chemical purity. Solvents are all redistilled before use. Anhydrous solvents are all prepared according to standard methods or reference methods.

[0093] In the following examples, the following abbreviations are used: EXAMPLES

[0094] Example 1: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0095]

[0096] Step 1: benzyl (1- (tert-butyl) -3- ( (1R, 3S) -3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0097]

[0098] To a solution of benzyl (1- (tert-butyl) -3- ( (1R, 3S) -3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (83 g, 233 mmol) in DCM (1000 mL) was added pyridine (92 g, 1165 mmol) , DMAP (2.8 g, 23 mmol) , and 4-nitrophenyl carbonochloridate (49 g, 244 mmol) , successively. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with PE / EA (3: 1) to afford the product (112g, 92%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 523.2

[0099] Step 2: benzyl (5- ( (1R, 3S) -3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate

[0100]

[0101] To a flask was added benzyl (1- (tert-butyl) -3- ( (1R, 3S) -3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (112 g, 214 mmol) and formic acid (1200 mL) . The mixture was stirred at 80℃ for over night. The solvent was removed under reduced pressure to obtain the crude product. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 467.2.

[0102] Step 3: benzyl (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate

[0103]

[0104] To a solution of benzyl (5- ( (1R, 3S) -3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate (100 g, 215 mmol) in THF (1000 mL) was added tert-butylamine (78.5 g, 1075 mmol) and DIEA (138.7 g, 1075 mmol) at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was filtered, and the filtrate was pured into water. The mixture was extracted by EA (500 mL×3) , and the combined organic phase was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 1) to afford the product (70.5 g, 85%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 401.4

[0105] Step 4: (1S, 3R) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0106]

[0107] To a solution of benzyl (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate (20 g, 50 mmol) in THF (100 mL) was added Pd / C (10%, wet, 15 g) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen balloon for 3 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with EA (50 mL ×3) and methanol (50 mL ×3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (10.5 g, 78.9%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 267.2

[0108] Step 5: methyl 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoate

[0109]

[0110] To a solution of 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoic acid (1.0 g, 4.27 mmol, Vendor Chemscene, Cat#CS-0060313) in methanol (20 mL) was added SOCl2 (2.5 g, 21.3 mmol) dropwise. The reaction mixture was stirred under refluxed for 16 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated, neutralized with sat. aq sodium bicarbonate and extracted with EA (100 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (5: 1) to afford the product (346 mg, 33%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 249.0.

[0111] Step 6: methyl 3-bromo-6- (chlorosulfonyl) -2-fluorobenzoate

[0112]

[0113] To a suspension of methyl 6-amino-3-bromo-2-fluorobenzoate (3.0 g, 12.1 mmol) in hydrochloric acid (12 M, 60 mL) , a solution of sodium nitrite (835 mg, 12.1 mmol) in 5 mL water was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was kept below 5 ℃ and stirred for 30 mins after addition. Then a solution of sodium bisulfite (18.9 g, 181.5 mmol) in hydrochloric acid (5.5 M, 20 mL) was added dropwise followed by CuCl2 (813 mg, 6.05 mmol) . The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 h. The reaction mixture was poured into ice water (50 mL) and extracted with EA (50 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuum to afford the crude product (3.2 g, 79%yield, LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 332.5) , which was used in the next step without further purification.

[0114] Step 7: 5-bromo-4-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0115]

[0116] To a stirred solution of methyl 3-bromo-6- (chlorosulfonyl) -2-fluorobenzoate (3.2 g, 9.6 mmol) in THF (50 mL) was added aqueous ammonia (25%, 10 mL) dropwise. The resulting solution was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was concentrated under vacuum, and the residue was triturated with EA and filtered to afford the crude product (2.4 g, 90%yield, LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 281.1) .

[0117] Step 8: 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide

[0118]

[0119] To a stirring solution of 5-bromo-4-fluorobenzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (210 mg, 0.75 mmol) in THF (5 mL) was added BH3-Me2S (2 M, 1.5 mL, 3.0 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution was heated to reflux and stirred for 3 h. The resulting mixture was cooled to 0 ℃, quenched with MeOH (1.0 mL) , and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (184 mg, 93%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 265.8

[0120] Step 9: tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate

[0121]

[0122] To a stirring solution of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (10 g, 37.7 mmol) in toluene (200 mL) was added tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (11.4 g, 56.6 mmol) and 2- (tributylphosphoranylidene) acetonitrile (27.3 g, 113.1 mmol) at room temperature. The resulting solution was heated to 100℃ and stirred under nitrogen atmosphere for overnight. The solution was concentrated under reduced pressure, then triturated with PE / EA (4: 1, 200mL) and filtered to afford the product (11.1 g, 65.7%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 449.1

[0123] Step 10: tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate

[0124]

[0125] To a mixture of tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate (448 mg, 1 mmol) and (1S, 3R) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (266 mg, 1 mmol) in 2-methylpropan-2-ol (10 mL) was added BrettPhos Pd G3 (46 mg, 0.05 mmol) and K2CO3 (276 mg, 2 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 90 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (501 mg, 79%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 635.3.

[0126] Step 11: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0127]

[0128] To a flask was added tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate (500 mg, 0.79 mmol) and 4N HCl in dioxane (5mL) . The resulting solution was stirred at room temperature for 1h. The mixture was concentrated under reduced pressure to get the crude product without further purification. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 535.5.

[0129] Step 12: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0130]

[0131] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (93 mg, 0.17mmo) in DMA (5 mL) was added (R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (58 mg, 0.19 mmol) and STAB (74 mg, 0.35 mmol) . The mixture was stirred at rt for 4 h. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (DCM / MeOH = 8: 1) to afford the product (70 mg, 85%purity) . The residue was purified by preparative HPLC (Column: Xselect C18, 19*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: H2O (0.1%FA) , Mobile Phase B:ACN; Flow Rate: 17 mL / min; Room Temperature; Detector: UV 214 &254 nm; Gradient: 27 to 47%B in 11 min, 47%to 90%B in 0.2 min, 90%B hold 2 min, 90%to 27%B in 0.3 min, 27%B hold 1.5 min. ) to afford the product (55 mg, 38%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 855.1.

[0132] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 9.62 (s, 1H) , 8.77 (d, J=3 Hz, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 7.5 (d, J=9 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.62-6.60 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.02-4.94 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.04 (dd, J1=13 Hz, J2=5.5 Hz 1H) , 3.79-3.71 (m, 2H) , 3.47-3.39 (m, 1H) , 3.09-3.02 (m, 1H) , 2.94-2.85 (m, 2H) , 2.81-2.69 (m, 3H) , 2.46-2.44 (m, 1H) , 2.20-2.13 (m, 2H) , 2.11-1.81 (m, 10H) , 1.79-1.66 (m, 5H) , 1.63-1.53 (m, 1H) , 1.2 (s, 9H) , 1.17-1.08 (m, 2H) .

[0133] Example 2 and Example 3: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( ( (1s, 4s) -4- (4- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( ( (1r, 4r) -4- (4- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0134]

[0135]

[0136] Step 1: (R) -3- (2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0137]

[0138] To a solution of tert-butyl (R) -4- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.244 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (0.5 mL) , the reaction mixture was sitirred for 1 hour at room temperature. The resulting mixture was concentrated, diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous NaHCO3 and brine, then dried over anhydrous Na2SO4, then filtered and concentrated under reduced pressure to afford the product (70 mg, 93%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 310.2.

[0139] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0140]

[0141] To a mixture of 2- ( (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (300 mg, 0.71mmol) and (1S, 3R) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (190 mg, 0.71 mmol) in 2-methylpropan-2-ol(10 mL) was added BrettPhos Pd G3 (65 mg, 0.07 mmol) and K2CO3 (300 mg, 2.14 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 90 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (355 mg, 82%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 635.5

[0142] Step 3: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- ( (4-oxocyclohexyl) methyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0143]

[0144] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (355 mg, 0.59 mmol) was dissolved in formic acid (5 mL) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, dried over in vacuum to afford the product (330 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 562.2.

[0145] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (cis-4- (4- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (trans-4- (4- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0146]

[0147] (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- ( (4-oxocyclohexyl) methyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (80 mg, 0.14 mmol) and (R) -3- (2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (44 mg, 0.14 mmol) were dissolved in N, N-dimethylacetamide (3 mL) , stirred for 30 minutes, sodium triacetoxyborohydride (60 mg, 0.28 mmol) was added, the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (45 mg, 38%) in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0148] Enantiomer 1 (Example 2, 100%ee) ; Retention time: 5.072 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.92 (s, 1H) , 10.80 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 2.0, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.7, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 6.56 (d, J = 12.6, 2H) , 5.77 (s, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 3.99 (dd, J = 12.5, 5.0, 1H) , 3.12 (s, 4H) , 2.99 (m, 3H) , 2.77 –2.67 (m, 1H) , 2.50 (m, 4H) , 2.46 (m, 1H) , 2.41 –2.36 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 2.08 –1.93 (m, 2H) , 1.86 (m, 3H) , 1.70 –1.57 (m, 4H) , 1.55 –1.39 (m, 7H) , 1.15 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 855.6.

[0149] Enantiomer 2 (Example 3, 100%ee) ; Retention time: 8.195 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.99 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 12.6, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 12.5, 4.9, 1H) , 3.16 (s, 4H) , 3.07 (m, 1H) , 2.96 (d, J = 7.0, 2H) , 2.82 –2.74 (m, 1H) , 2.62 (m, 4H) , 2.45 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.05 (m, 2H) , 1.91 (m, 6H) , 1.77 –1.70 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.30 –1.16 (m, 3H) , 1.17 (s, 9H) , 0.98 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 855.6.

[0150] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IB N-5 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 60: 40 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0151] Chiral Prep-HPLC Condition: Column:  , 250*20.0 mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBEand B for DCM: MeOH=1: 1; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 250 nm and 290nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) , Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0152] Example 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2, 4-difluorophenyl) azetidine-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamatete

[0153]

[0154] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 10.92 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.50 (d, J=5 Hz, 1H) , 6.92 (t, J=5 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.53-6.46 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.20-4.13 (m, 1H) , 4.01-3.94 (m, 2H) , 3.55-3.48 (m, 2H) , 3.45-3.38 (m, 1H) , 3.10-3.01 (m, 1H) , 2.93-2.75 (m, 4H) , 2.61-2.55 (m, 2H) , 2.55-2.52 (m, 1H) , 2.48-2.43 (m, 1H) , 2.17-1.96 (m, 5H) , 1.94-1.80 (m, 5H) , 1.76-1.66 (m, 2H) , 1.62-1.53 (m, 1H) , 1.21 (m, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 827.4

[0155] Example 5: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0156]

[0157] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (t, J=5 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=10 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.13 (d, J=10 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.07-4.01 (m, 1H) , 3.93 (t, J=10 Hz, 2H) , 3.66-3.60 (m, 2H) , 3.51-3.44 (m, 1H) , 3.30-3.24 (m, 1H) , 3.10-3.01 (m, 1H) , 2.89-2.75 (m, 3H) , 2.47-2.42 (m, 1H) , 2.13-1.98 (m, 4H) , 1.98-1.80 (m, 6H) , 1.76-1.66 (m, 2H) , 1.62-1.53 (m, 1H) , 1.21 (s, 10H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 813.4

[0158] Example 6: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (1- (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0159] Step 1: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-ylmethyl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0160]

[0161] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1, step 9-10. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 549.5

[0162] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (1- (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) methyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0163]

[0164] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 10.85 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.53 (d, J=10 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.12 (d, J=10 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.03-4.94 (m, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4.07-4.01 (m, 1H) , 3.92 (t, J=10 Hz, 2H) , 3.66-3.58 (m, 2H) , 3.26-3.19 (m, 1H) , 3.10-2.98 (m, 3H) , 2.84-2.72 (m, 3H) , 2.48-2.43 (m, 2H) , 2.13-1.98 (m, 2H) , 1.9-1.8 (m, 4H) , 1.80-1.64 (m, 5H) , 1.63-1.53 (m, 1H) , 1.25-1.13 (m, 10H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 827.2.

[0165] Example 7: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) azetidin-3-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0166]

[0167] Step 1: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl-azetidin-3-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothia-zol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0168]

[0169] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (30 mg, 0.049 mmol) , (R) -3- (2, 6-difluoro-4- (3-oxoazetidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (24 mg, 0.067 mmol) and Acetic acid (3 mg, 0.049 mmol) in DMA (1.5 mL) was stirred for 30 min, then STAB (22 mg, 0.169 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (20 mg, 46%) . The residue 20mg was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (10 mg, 23%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 896.62.

[0170] 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.85 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.11 (d, J = 11.1 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.03 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H) , 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.60 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.45 –3.36 (m, 3H) , 3.23 –3.18 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 2.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H) , 2.76 (dd, J = 17.4, 5.0 Hz, 1H) , 2.3 –2.21 (m, 3H) , 2.12 –2.00 (m, 2H) , 1.95 –1.87 (m, 4H) , 1.85 –1.70 (m, 8H) , 1.58 (s, 1H) , 1.48 –1.37 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) .

[0171] Example 8a and 8b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d]isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0172]

[0173] Step 1: (R) -3- (2, 6-difluoro-4- (1-oxa-6-azaspiro [2.5] octan-6-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione

[0174]

[0175] To a solution of (R) -3- (2, 6-difluoro-4- (4-oxopiperidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (500 mg, 1.55 mmol) in DMSO (10 mL) was added trimethylsulfoxonium iodide (682 mg, 3.10 mmol) and t-BuOK (347.2 mg, 3.10 mmol) . The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The resulting mixture was diluted with EA, and washed with water and brine. The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4, then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 3) to afford the product (280 mg, 53.7%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 337.2.

[0176] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) -4-hydroxypiperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d]isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0177]

[0178] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (100 mg, 0.187 mmol) and (R) -3- (2, 6-difluoro-4- (1-oxa-6-azaspiro [2.5] octan-6-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (75.6 mg, 0.224 mmol) in MeOH (5 mL) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 50 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0179] Enantiomer 1 (example 8a, 100%ee) ; Retention time: 10.667 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.19 (s, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H) , 3.45 (m, 3H) , 3.07 (m, 5H) , 2.84 –2.73 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 2.30 (m, 4H) , 2.15 –1.79 (m, 9H) , 1.70 (m, 2H) , 1.55 (m, 5H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 871.3

[0180] Enantiomer 2 (example 8b, 100%ee) ; Retention time: 13.777 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.19 (s, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H) , 3.45 (m, 3H) , 3.07 (m, 5H) , 2.84 –2.73 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 2.30 (m, 4H) , 2.15 –1.79 (m, 9H) , 1.70 (m, 2H) , 1.55 (m, 5H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 871.3

[0181] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm*150 mmL, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%FA) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: Agilent 1260 Infinity II (ARD_LC-808) ; Column temperature: 25 ℃.

[0182] Chiral Prep-HPLC Condition: Column:  , 250*20.0 mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE and B for DCM: MeOH=1: 1; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 250 nm and 290nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) , Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0183] Example 9 and 10: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (cis-4- (4- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (trans-4- (4- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0184]

[0185] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 2 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0186] Enantiomer 1 (example 9, 100%ee) ; Retention time: 4.878 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.98 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.7, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.63 (d, J = 12.7, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 12.7, 4.9, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.17 (m, 4H) , 3.07 (m, 1H) , 2.77 (m, 2H) , 2.61 (m, 4H) , 2.46 –2.45 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 2.14 –2.07 (m, 1H) , 2.05 –1.98 (m, 3H) , 1.98 –1.87 (m, 4H) , 1.68 (m, 4H) , 1.58 (m, 1H) , 1.42 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 841.64.

[0187] Enantiomer 2 (example 10, 100%ee) ; Retention time: 7.359 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.98 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.63 (d, J = 12.6, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 4.05 (dd, J = 12.4, 4.8, 1H) , 3.48 (m, 2H) , 3.19 (m, 4H) , 3.06 (m, 1H) , 2.82 –2.71 (m, 2H) , 2.57 –2.55 (m, 4H) , 2.46 –2.43 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.14 (m, 2H) , 2.02 (m, 1H) , 1.98 –1.93 (m, 1H) , 1.93 –1.81 (m, 3H) , 1.76 –1.69 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.60 (m, 3H) , 1.23 –1.16 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 841.62;

[0188] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6mm*150 mmL, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%FA) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: Agilent 1260 Infinity II (ARD_LC-808) ; Column temperature: 25 ℃.

[0189] Chiral Prep-HPLC Condition: Column:  , 250*20.0 mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBEand B for DCM: MeOH=1: 1; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wave Length: UV 250 nm and 290nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) , Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0190] Example 11: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2, 4-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0191]

[0192] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 10.94 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (t, J=10 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=10 Hz, 1H) , 7.11-6.92 (m, 2H) , 6.79-6.74 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.03-4.95 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.24-4.17 (m, 1H) , 3.47-3.39 (m, 1H) , 3.26-3.18 (m, 2H) , 3.10-3.01 (m, 1H) , 2.94-2.85 (m, 2H) , 2.84-2.76 (m, 1H) , 2.67-2.59 (m, 2H) , 2.46-2.43 (m, 1H) , 2.22-2.08 (m, 4H) , 2.06-1.96 (m, 4H) , 1.94-1.76 (m, 7H) , 1.75-1.67 (m, 2H) , 1.66-1.54 (m, 2H) , 1.30-1.22 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 855.

[0193] Example 12: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0194]

[0195] Step 1: tert-butyl 1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylate

[0196]

[0197] To a slution of 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4-bromo-2, 6-difluorophenyl) pyridine (400 mg, 0.83 mmol) and tert-butyl piperidine-4-carboxylate (154 mg, 0.83 mmol) in dioxane (15 mL) was added Pd2dba3 (38 mg, 0.042 mmol) , RuPhos (39 mg, 0.083 mmol) and Cs2CO3 (810 mg, 2.5 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (3: 1) to afford the product (445 mg, 91%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 587.4.

[0198] Step 2: tert-butyl 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylate

[0199]

[0200] To a solution of tert-butyl 1- (4- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -2, 6-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylate (445 mg, 0.76 mmol) in dioxane (20 mL) was added Pd / C (10%on carbon, wet, 100 mg) and Pd (OH) 2 / C (10%on carbon, wet, 100 mg) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ under a hydrogen balloon for 16 h. The mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filter cake was washed with EA (20 mL ×3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (310 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 409.5.

[0201] Step 3: 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid

[0202]

[0203] To a solution of tert-butyl 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylate (310 mg, 0.76 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, dried over in vacuum, to afford the product (268 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 353.3.

[0204] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0205]

[0206] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (30 mg, 0.056 mmol) and 1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid (24 mg, 0.067 mmol) in DMF (1.5 mL) was added HATU (32 mg, 0.084 mmol) and DIPEA (22 mg, 0.169 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (35 mg, 72%) in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0207] Example 12 (100%ee) ; Retention time: 8.621 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.98 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 7.5, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.63 (d, J = 12.8, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.39 (d, J = 11.8, 1H) , 4.11 –4.01 (m, 2H) , 3.78 (m, 3H) , 3.24 (m, 1H) , 3.09 –3.01 (m, 1H) , 2.88 (m, 3H) , 2.82 –2.74 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 2.14 –1.79 (m, 8H) , 1.76 –1.53 (m, 8H) , 1.20 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 869.62.

[0208] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%FA) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: Agilent 1260 Infinity II (ARD_LC-808) ; Column temperature: 35℃.

[0209] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.2%FA) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0210] Example 13: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4R) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0211]

[0212] Step 1: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0213]

[0214] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (1.8 g, 6.79 mmol) and (1S, 3R) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (1.8g, 6.79 mmol) in t-BuOH (300 mL) was added Brettphos Pd G3 (616 mg, 0.68 mmol) and K2CO3 (2.8 g, 20.37 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 110 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1:9) to afford the product (2.3 g, 75%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 452.3.

[0215] Step 2: tert-butyl (3R, 4R) -4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3-fluoropiperi-dine-1-carboxylate

[0216]

[0217] To a mixture of (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (100 mg, 0.22 mmol) and tert-butyl (3R, 4S) -3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (53 mg, 0.24 mmol) in toluene (2 mL) was added (160 mg, 0.66 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (80 mg, 69%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 653.3.

[0218] Step 3: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- ( (3R, 4R) -3-fluoropiperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0219]

[0220] To a solution of tert-butyl (3R, 4R) -4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclo-pentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3-fluoro-piperi-dine-1-carboxylate (80 mg, 0.12 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, dried over in vacuum, to afford the product (67 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 553.3.

[0221] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4R) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihyd-robenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0222]

[0223] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- ( (3R, 4R) -3-fluoropiperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (30 mg, 0.046 mmol) , 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) pip-eridine-4-carbaldehyde (21 mg, 0.069 mmol) and Sodium acetate (30 mg, 0.092 mmol) in DMA (1.5 mL) was stirred for 30 min, then STAB (22 mg, 0.169 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (25 mg, 65%) . The residue 25 mg was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (10 mg, 32.5 %) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 838.5.

[0224] 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.97 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 9.66 (d, J = 78.6 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 6.66 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 5.85 (s, 1H) , 5.19 (d, J = 49.3 Hz, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.64 (dd, 2H) , 4.06 (dd, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 1H) , 3.82 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 3.60 (s, 1H) , 3.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.12 –3.03 (m, 2H) , 2.83 –2.76 (m, 3H) , 2.52 (m, J = 3.5 Hz, 1H) , 2.50 (m, J = 1.7 Hz, 4H) , 2.38 –2.28 (m, 1H) , 2.19 (s, 1H) , 2.12 –2.03 (m, 2H) , 1.99 –1.88 (m, 2H) , 1.85 –1.68 (m, 4H) , 1.59 (s, 1H) , 1.25 (d, J = 11.7 Hz, 2H) , 1.21 (s, 9H) .

[0225] Example 14: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3S, 4R) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydro-benzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0226]

[0227] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 13. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.85 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.04 –4.87 (m, 2H) , 4.60 (dd, J = 48.1, 14.0 Hz, 2H) , 4.04 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H) , 3.80 –3.62 (m, 3H) , 3.18 –3.00 (m, 2H) , 2.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.84 –2.68 (m, 3H) , 2.34 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 2.28 –2.15 (m, 4H) , 2.11 –1.86 (m, 4H) , 1.81 –1.67 (m, 6H) , 1.59 (s, 1H) , 1.27 –1.08 (m, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 553.3.

[0228] Example 15a and 15b and 15c and 15d: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4S) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and

[0229] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3S, 4S) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and

[0230] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4R) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and

[0231] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3S, 4R) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0232]

[0233]

[0234]

[0235]

[0236] Step 1: (R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[0237]

[0238] To a solution of (R) -3- (2, 6-difluoro-4- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) phenyl) piperidine-2, 6-dione (2g, 5.92 mmol, CN118359589A) in dichloromethane (30 mL) was added Dess-Martin periodinane (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 3) to afford the product (1.8g, 90.9%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 337.2.

[0239] Step 2: tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3-methylpiperidine-1-carboxylate

[0240]

[0241] To a solution of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (2g, 7.55 mmol) and tert-butyl 4-hydroxy-3-methylpiperidine-1-carboxylate (3.24g, 15.1 mmol) in toluene (30 mL) was added 2- (tributylphosphoranylidene) acetonitrile (5.45g, 22.65 mmol) , The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (2: 1) to afford the product (1.5g, 42.8%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 463.2.

[0242] Step 3: tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3-methylpiperidine-1-carboxylate

[0243]

[0244] To a mixture of tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3-methylpiperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.71mmol) and (1S, 3R) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (171 mg, 0.71 mmol) in t-BuOH (10 mL) was added BrettPhos Pd G3 (65 mg, 0.07 mmol) and K2CO3 (300 mg, 2.14 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 90 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (355 mg, 82%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 649.3.

[0245] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- (3-methylpiperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0246]

[0247] tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3-methylpiperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.46 mmol) was dissolved in 4M HCl (5 mL) , and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure. Water was added and the pH was adjusted to 7 with triethylamine. The mixture was extracted by EA, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford the product (251 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 549.2.

[0248] Step 5: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4S) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and

[0249] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3S, 4S) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and

[0250] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4R) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0251]

[0252]

[0253]

[0254]

[0255] (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- (3-methylpiperidin-4-yl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (100 mg, 0.17 mmol) and (R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (67 mg, 0.21 mmol) were dissolved in N, N-dimethylacetamide (3 mL) and stirred for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (60 mg, 0.28 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, and the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (80 mg, 54.8%) in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0256] Enantiomer 1 (Example 15a, 100%ee) ; Retention time: 10.54 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.86 –2.68 (m, 3H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.22 –1.86 (m, 10H) , 1.80 –1.65 (m, 7H) , 1.63 –1.53 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.17 –1.05 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 869.4.

[0257] Enantiomer 2 (Example 15b, 100%ee) ; Retention time: 13.75 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.86 –2.68 (m, 3H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.22 –1.86 (m, 10H) , 1.80 –1.65 (m, 7H) , 1.63 –1.53 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.17 –1.05 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 869.4.

[0258] Enantiomer 3 (Example 15c, 100%ee) ; Retention time: 15.15 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.86 –2.68 (m, 3H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.22 –1.86 (m, 10H) , 1.80 –1.65 (m, 7H) , 1.63 –1.53 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.17 –1.05 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 869.4.

[0259] Enantiomer 3 (Example 15d, 100%ee) ; Retention time: 18.188 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H) , 4.44 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.04 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.29 (s, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.86 –2.68 (m, 3H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.22 –1.86 (m, 10H) , 1.80 –1.65 (m, 7H) , 1.63 –1.53 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.17 –1.05 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 869.4.

[0260] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IE 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 50: 50 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0261] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0262] Example 16: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0263]

[0264] Step 1: tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl) sulfonamido) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate

[0265]

[0266] To a solution of methyl 3-bromo-6- (chlorosulfonyl) -2-fluorobenzoate (220.0 g, 666.9 mmol, 1.0 eq) in ACN (3.2 L) and H2O (640 mL) was added tert-butyl 4-amino-3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate (272.0 g, 1.0 mol, 1.5 eq) and Na2CO3 (204.6 g, 1.93 mol, 2.9 eq) . The mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The reaction was quenched with H2O (6.5 L) and extracted with EA (2.0 L×2) . The combined organic phased were washed with brine (1.0 L) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. 2 batches (28.3 g, 320.0 g) were combined and purified by silica gel column (EtOAc / PE=5: 1) to give the product (340.0 g, 98.5%purity, 91.0%assay, 81.4%yield) as a white solid. LCMS: 422.9 / 424.9 ( [M-100] +) .

[0267] Step 2: tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl) sulfonamido) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate

[0268]

[0269] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl) sulfonamido) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate (330.0 g, 91.0%assay, 573.7 mmol, 1.0 eq) in THF (3.2 L) was added 2M LiBH4 (410.0 mL, 820.0 mmol, 1.4 eq) dropwise at 25 ℃. The reaction was stirred at 55 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to 25 ℃. The reaction was quenched with 5%NH4Cl (350 mL) . The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM (3.0 L) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, concentrated under reduced pressure to give the product (291.5 g, 97.7%purity, 95.5%assay, 97.9%yield) as a yellow solid. LCMS: 395.0 / 397.0 ( [M-100] +)

[0270] Step 3: tert-butyl 4- ( (4-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorophenyl) sulfonamido) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate

[0271]

[0272] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl) sulfonamido) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate (240.0 g, 95.5%assay, 462.7 mmol, 1.0 eq) and CBr4 (241.0 g, 726.7 mmol, 1.6 eq) in DCM (2.4 L) was added PPh3 (254.1 g, 969.0 mol, 2.1 eq) in 6 potions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 3h. The reaction mixture was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was washed with H2O (720 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. 2 batches (30.0 g, 240.0 g) were combined and purified by silica gel column (EtOAc / PE=5: 1) to give the product (191.4 g, 98.2%purity, 93.3%assay, 61.5%yield) as a white solid. LCMS: 580.9 ( [M+23] +)

[0273] Step 4: tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate

[0274]

[0275] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorophenyl) sulfonamido) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate (187.0 g, 93.3%assay, 312.5 mmol, 1.0 eq) in ACN (2.2 L) and H2O (380.0 mL) was added Na2CO3 (230.8 g, 2.2 mol, 7.0 eq) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 16h. The reaction mixture was cooled to 25 ℃. The reaction mixture was washed with H2O (1.8 L) . The mixture was extracted with EA (1.5 L×2) . Phase separated. The combined organic phased were washed with brine (1.0 L) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with EtOAc / PE =2 / 1 (850 mL) at 25 ℃ for 1h. The mixture was filtered, and the filter cake collected and dried (in oven at 50 ℃ for 12 h) to give the product (106.2 g, 99.3%purity, 98.0%assay, 69.8%yield) as a white solid. LCMS: 421.0 / 423.0 ( [M-56+H] +) .

[0276] Step 5: tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate

[0277]

[0278] To a mixture of tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.71mmol) and (1S, 3R) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (170 mg, 0.71 mmol) in t-BuOH (10 mL) was added BrettPhos Pd G3 (65 mg, 0.07 mmol) and K2CO3 (300 mg, 2.14 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (355 mg, 82%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 663.4.

[0279] Step 6: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0280]

[0281] tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate (300 mg, 0.46 mmol) was dissolved in 4M HCl (5 mL) , and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure. Water was added and the pH was adjusted to 7 with triethylamine. The mixture was extracted by EA, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford the product (252 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 563.3.

[0282] Step 7: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0283]

[0284]

[0285] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (50 mg, 0.09 mmol) and (R) -1- (4- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde (36 mg, 0.11 mmol) were dissolved in N, N-dimethylacetamide (3 mL) , stirred for 30 minutes, sodium triacetoxyborohydride (38 mg, 0.18 mmol) was added, the reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (40 mg, 51.3%) in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0286] Enantiomer 1 (Example 16, 100%ee) ; Retention time: 4.576 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.04 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 3.29 (s, 1H) , 3.22 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.97 –2.92 (m, 1H) , 2.83 –2.70 (m, 3H) , 2.57 –2.53 (m, 2H) , 2.47 –2.43 (m, 1H) , 2.23 –1.86 (m, 9H) , 1.84 –1.65 (m, 6H) , 1.64 –1.55 (m, 1H) , 1.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.12 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 883.4.

[0287] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK SA 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0288] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK SA 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0289] Example 17a and 17b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophe-nyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydro-benzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and

[0290] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (R) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0291]

[0292]

[0293] Step 1: tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl) sulfonamido) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate

[0294]

[0295] To a suspension of methyl 3-bromo-6- (chlorosulfonyl) -2-fluorobenzoate (206 g, 625.3 mmol, 1.0 eq) in ACN (2.0 L) and H2O (420 mL) was added tert-butyl 4-amino-3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate (219.4 g, 80.8%assay, 750.3 mmol, 1.2 eq) and Na2CO3 (132.5 g, 1.25 mol, 2.0 eq) . The mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The reaction was quenched with H2O (4.1 L) and extracted with EtOAc (2.1 L x 2) . The combined organic phased were washed with brine (1.0 L) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. 2 batches (20.0 g, 300.0 g) were combined and purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether  / EtOAc = 5: 1) to give the product (196.5 g, 98.7%assay, 54.7%yield) as a white solid. LCMS: 432.9, 430.9 ( [M-100+H] +) .

[0296] Step 2: tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl) sulfonamido) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate

[0297]

[0298] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl) sulfonamido) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate (160.0 g, 98.7%assay, 297.2 mmol, 1.0 eq) in THF (1.6 L) was added LiBH4 in THF (195.0 mL, 2M, 390.0 mmol, 1.3 eq) dropwise at 25 ℃. The reaction was stirred at 60 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to 25 ℃, quenched with 5%NH4Cl aqueous (200 mL) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM (1.0 L) , washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give the product (161.2 g, 92.4%assay, 99.6%yield) as a white solid. LCMS: 402.9, 404.9 ( [M-100+H] +) .

[0299] Step 3: tert-butyl 4- ( (4-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorophenyl) sulfonamido) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate

[0300]

[0301] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl) sulfonamido) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate (130.0 g, 92.4%assay, 238.7 mmol, 1.0 eq) and CBr4 (118.7 g, 358.0 mmol, 1.5 eq) in DCM (1.2 L) was added PPh3 (125.2 g, 477.3 mmol, 2.0 eq) in 12 potions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to 25 ℃, washed with H2O (1.2 L) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The mixture was combined and purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether  / EtOAc = 5: 1) to give the product (66.9 g, 95.2%assay, 47.1%yield) as a white solid. LCMS: 588.8 ( [M+Na] +) .

[0302] Step 4: tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate

[0303]

[0304] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorophenyl) sulfonamido) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate (20.0 g, 95.2%assay, 33.6 mmol, 1.0 eq) in ACN (300 mL) and H2O (40 mL) was added Na2CO3 (23.2 g, 218.6 mmol, 6.5 eq) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 3 h. The reaction mixture was cooled to 25 ℃, washed with H2O (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL x 2) . The combined organic phased were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4 and filtered. 5 batches (20.0 g x 4, 10.0 g) were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with EtOAc  / Petroleum ether (850 mL, 2: 1) at 25 ℃ for 1 h and filtered, and the filter cake collected and dried (in oven at 50 ℃ for 12 h) to give the product (60.0 g, 81.4%yield) as a white solid. LCMS: 428.9, 430.9 ( [M-56+H] +) .

[0305] Step 5: tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-difluorop-iperidine-1-carboxylate

[0306]

[0307] To a mixture of tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate (90 mg, 0.18 mmol) and ( (1S, 3R) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (50 mg, 0.18 mmol) in t-BuOH (5 mL) was added Brettphos Pd G3 (16.8 mg, 0.018 mmol) and K2CO3 (75 mg, 0.18 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 110 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (70 mg, 56%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 671.3.

[0308] Step 6: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrob-enzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0309]

[0310] To a solution of tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-difluorop-iperidine-1-carboxylate (70 mg, 0.104 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, dried over in vacuum, to afford the product (59 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] += 571.2.

[0311] Step 7: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophe-nyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydro-benzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (R) -1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0312]

[0313]

[0314] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrob-enzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (60 mg, 0.105 mmol) , (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (53 mg, 0.158 mmol) and Sodium acetate (53 mg, 0.650 mmol) in DMA (3 mL) was stirred for 30 min, then STAB (45 mg, 0.21 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (35 mg, 37%) . in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0315] Enantiomer 1 (example 17a, 100%ee) ; Retention time: 5.575 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.64 (dd, J = 105.4 Hz, 13.9 Hz, 2H) , 4.07 –3.94 (m, 2H) , 3.76 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.29 (s, 1H) , 3.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 2.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 2.83 –2.69 (m, 3H) , 2.38 –2.25 (m, 3H) , 2.23 –1.87 (m, 6H) , 1.82 –1.68 (m, 6H) , 1.59 (s, 1H) , 1.24 –1.10 (m, 12H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 891.54.

[0316] Enantiomer 2 (example 17b, 100%ee) ; Retention time: 9.92 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.86 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.64 (dd, J = 105.4, 13.9 Hz, 2H) , 4.07 –3.94 (m, 2H) , 3.76 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 3.29 (s, 1H) , 3.16 (t, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 2.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 2.83 –2.69 (m, 3H) , 2.38 –2.25 (m, 3H) , 2.23 –1.87 (m, 6H) , 1.82 –1.68 (m, 6H) , 1.59 (s, 1H) , 1.24 –1.10 (m, 12H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 891.71.

[0317] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: Agilent 1260 Infinity II (ARD_LC-808) ; Column temperature: 25℃.

[0318] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0319] Example 18: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (cis-4- ( (4- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d]isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0320]

[0321] Step 1: trans-4- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclohexan-1-ol

[0322]

[0323] To a solution of trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexan-1-ol (500 mg, 3.84 mmol) and imidazole (783 mg, 11.52 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added TBDPSCl (1.06 g, 3.84 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (4: 1, Rf=0.3) to afford the product (326 mg, 23%yield) . 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 7.60 (m, 4H) , 7.48 –7.41 (m, 6H) , 4.48 (d, J = 4.4, 1H) , 3.44 (d, J = 6.2, 2H) , 3.29 (m, 1H) , 1.82 (m, 2H) , 1.75 –1.69 (m, 2H) , 1.49 –1.34 (m, 1H) , 1.15 –1.04 (m, 2H) , 0.99 (s, 9H) , 0.98 –0.89 (m, 2H) .

[0324] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (cis-4- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0325]

[0326] To a solution of trans-4- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclohexan-1-ol(200 mg, 0.543 mmol) and (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (258 mg, 0.571 mmol) in toluene (10 mL) was added CMBP (393 mg, 1.63 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduce pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (250 mg, 57%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 802.5.

[0327] Step 3: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- (cis-4- (hydroxymethyl) cyclohexyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0328]

[0329] To s solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (cis-4- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (250 mg, 0.313 mmol) in THF (5 mL) was added TBAF. H2O (245 mg, 0.936 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1～EA) to afford the product (125 mg, 71%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 564.2

[0330] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- (cis-4-formylcyclohexyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0331]

[0332] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- (cis-4- (hydroxymethyl) cyclohexyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (125 mg, 0.222 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added DMP (282 mg, 0.666 mmol) , the resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 4) to afford the product (50 mg, 40%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 562.2

[0333] Step 5: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (cis-4- ( (4- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d]isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0334]

[0335] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 2. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 855.68; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.98 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 10.4, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.63 (d, J = 12.6, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.48 (d, J = 16.3, 2H) , 4.05 (dd, J = 12.4, 5.0, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.19 (m, 4H) , 3.08 –3.02 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.47 (m, 5H) , 2.26 (m, 2H) , 2.10 –1.89 (m, 6H) , 1.68 (m, 11H) , 1.21 (s, 9H) .

[0336] Example 19: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0337]

[0338] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.50 (d, J=10 Hz, 1H) , 7.14-7.11 (m, 2H) , 6.95-6.80 (m, 2H) , 6.79-6.73 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.72-3.64 (m, 4H) , 3.47-3.39 (m, 1H) , 3.10-3.01 (m, 1H) , 2.93-2.86 (m, 2H) , 2.70-2.61 (m, 4H) , 2.46-2.43 (m, 1H) , 2.20-2.15 (m, 2H) , 2.07-1.98 (m, 3H) , 1.94-1.75 (m, 7H) , 1.74-1.55 (m, 4H) , 1.26-1.22 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 820.

[0339] Example 20: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0340]

[0341] Step 1: (1- (3-methyl-4-nitrophenyl) piperidin-4-yl) methanol

[0342]

[0343] To a solution of 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene (5.0 g, 32.23 mmol) and piperidin-4-ylmethanol (4.45 g, 38.68 mmol) in DMF (50 mL) was added K2CO3 (8.9 g, 64.46 mmol) , the reaction mixture was stirred for 2 hours at 90 ℃. The resulting mixture was cooled to room temperature, diluted with water, extracted with EtOAc for 3 times, the combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, the filtrated was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 3) to afford the product (7.5 g, 93%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =251.2

[0344] Step 2: (1- (4-amino-3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methanol

[0345]

[0346] To a solution of (1- (3-methyl-4-nitrophenyl) piperidin-4-yl) methanol (2.5 g, 10 mmol) in THF (50 mL) was added Pd / C (10%on carbon, 500 mg) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen balloon for 2 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with EA (20 mL ×3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (2.2 g, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 221.2.

[0347] Step 3: (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl acetate

[0348]

[0349] (1- (4-amino-3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methanol (2.2 g, 10 mmol) and acrylic acid (2.16 g , 30 mmol) were dissolved in toluene, heated to 90 ℃, stirred for 3 hours. The mixture was cool to room temperature, urea (4.8 g, 80 mmol) and AcOH (12 mL) were then added, the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduce pressure, saturated Na2CO3 aqueous was added, extracted with EtOAc for 3 times, the combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, the filtrated was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (1.55 g, 43%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =360.2

[0350] Step 4: 1- (4- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -2-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0351]

[0352] (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl acetate (1.55 g, 4.32 mmol) was dissolved in HCl aqueous (4N, 20 mL) , the reaction mixture was stirred for 1 hour at 100 ℃. The resulting mixture was cooled to room temperature, adjusted PH to 7 with addtion of saturate NaHCO3 aqueous, a precipitated was formed, filtered, washed with water, dried over in vacuum, to afford the product (1.15 g, 84%) .

[0353] Step 5: 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-methylphenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[0354]

[0355] To a solution of 1- (4- (4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) -2-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (100 mg, 0.315 mmol) in DMSO (3 mL) was added IBX (177 mg, 0.63 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was dilute with water, extracted with EtOAc for 3 times, the combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, the filtrated was concentrated under reduce pressure, dried over in vacuum, to afford the product (80 mg, 80%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =316.4

[0356] Step 5: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0357]

[0358] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 834.68; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.99 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6, 1H) , 7.04 (d, J = 8.6, 1H) , 6.81 (d, J = 2.5, 1H) , 6.77 (dd, J = 8.7, 2.6, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.67 (m, 3H) , 3.50 –3.42 (m, 2H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.91 (d, J = 11.0, 2H) , 2.73 –2.63 (m, 4H) , 2.45 (m, 1H) , 2.18 (d, J = 7.0, 2H) , 2.11 (m, 3H) , 2.08 –2.00 (m, 3H) , 1.89 (m, 5H) , 1.78 (m, 2H) , 1.75 –1.63 (m, 3H) , 1.58 (m, 1H) , 1.25 –1.15 (m, 11H) .

[0359] Example 21: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0360]

[0361] Step 1: 3- ( (4-bromo-2-fluorophenyl) amino) propanoic acid

[0362]

[0363] 4-bromo-2-fluoroaniline (2.0 g, 9.8 mmol) and acrylic acid (1.41 g, 19.6 mmol) were dissolved in AcOH (20 mL) and H2O (4 mL) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 110 ℃. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduce pressure, and the residue was purified by column chromatography on silica gel PE / EA (1:1) to afford the product (2.65 g, 98%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =262.1

[0364] Step 2: 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0365]

[0366] 3- ( (4-bromo-2-fluorophenyl) amino) propanoic acid (2 g, 7.63 mmol) was dissolved in AcOH (30 mL) , urea (4.58 g, 76.33 mmol) was added, the reaction mixture was stirred for 16 hours at 110 ℃. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduce pressure. Then EA was added and the mixture wand washed with saturated Na2CO3 aqueous. The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, the filtrated was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford the product (1.5 g, 68.8%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =286.2

[0367] Step 3: 1- (4- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -2-fluorophenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0368]

[0369] To a slution of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (300 mg, 1.05 mmol) and 4- (dimethoxymethyl) piperidine (336 mg, 2.09 mmol) in dioxane (20 mL) was added Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (44 mg, 0.05 mmol) and Cs2CO3 (1.02 g, 3.15 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford the product (110 mg, 28%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 366.2.

[0370] Step 4: 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[0371]

[0372] 1- (4- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -2-fluorophenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (110 mg, 0.3 mmol) was dissolved in formic acid (5 mL) , stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, and dried over in vacuum to afford the product (90 mg, 95%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 319.4.

[0373] Step 5: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0374]

[0375] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.79 IE (m, 3H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.76 (d, J = 10.4 Hz, 2H) , 3.66 –3.57 (m, 3H) , 3.42 (s, 1H) , 3.05 (m, 2H) , 2.91 (m, 1H) , 2.79 –2.66 (m, 5H) , 2.54 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 2.08 (m, 2H) , 2.06 –1.99 (m, 2H) , 1.98 –1.83 (m, 4H) , 1.79 (m, 3H) , 1.70 (m, 3H) , 1.58 (m, 1H) , 1.21 (s, 10H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 838.4

[0376] Example 22: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) ph-enyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isoth-iazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0377]

[0378] Step 1: 4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl trifluoromethanesulfonate

[0379]

[0380] To a mixture of 1- (4-hydroxyphenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyr-imidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (5 g, 14.9 mmol) and Pyridine (2.35 g, 29.8 mmol) in DCM (100 mL) was added Tf2O (5 g, 17.88 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. . The reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (2: 1) to afford the product (5.6 g, 81%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 469.1.

[0381] Step 2: 1- (4- (3- (hydroxymethyl) azetidin-1-yl) phenyl) -3- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) meth-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0382]

[0383] To a mixture of 4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl trifluoromethanesulfonate (500 mg, 1.07 mmol) and azetidin-3-ylmethanol (140 mg, 1.60 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (97.8 mg, 0.107 mmol) , RuPhos (99.8 mg, 0.214 mmol) and Cs2CO3 (1.04 g, 3.20 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (200 mg, 46%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 406.2.

[0384] Step 3: 1- (4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) azetidine-3-carbaldehyde

[0385]

[0386] To a stirred solution of 1- (4- (3- (hydroxymethyl) azetidin-1-yl) phenyl) -3- ( (2-(trimeth-ylsilyl) ethoxy) meth-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (200 mg, 0.49mmol) in DMSO (5 mL) was added IBX (276 mg, 0.99mmol) . The resulting solution was stirred at room temperature for 2h. quenched with NaHCO3 (2 mL) The reaction mixture was poured into water (20 ml) and extracted with EA (50 mL ×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtrated, and concentrated under reduced pressure to afford the crude product (110 mg, 55%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 404.3.

[0387] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxo-3- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) te-trahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dio-xido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl-carbamate

[0388]

[0389] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenz-o [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (50 mg, 0.09 mmol) and 1- (4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) azetidine-3-carbaldehyde (57 mg, 0.14 mmol) in DMA (2 mL) was stirred for 30 min, then STAB (40 mg, 0.187 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (40 mg, 46%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 922.4.

[0390] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) a-zetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0391]

[0392] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) m-ethyl) te-trahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) azetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dio-xido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl-carbamate (40 mg, 0.043 mmol) in trifluoroacetic acid (4 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, then the reaction mixture in THF (5 ml) was added NH3-H2O (28-30 wt %, 0.2 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred for 10 min at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (20 mg, 59%yield) . The residue 20mg was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (5.0 mg, 15 %) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 792.20. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.22 (s, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.53 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 3.12 –2.86 (m, 4H) , 2.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.45 (d, J = 7.8 Hz, 4H) , 2.15 –1.83 (m, 7H) , 1.78 –1.66 (m, 2H) , 1.58 (s, 1H) , 1.21 (s, 9H) .

[0393] Example 23: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (1r, 4r) -4- ( ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) (methyl) amino) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0394]

[0395] Step 1: tert-butyl ( (1r, 4r) -4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) cyclohexyl) (methyl) carbamate

[0396]

[0397] To a mixture of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (500 mg, 1.88 mmol) and tert-butyl (3R, 4S) -3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (648 mg, 2.83 mmol) in toluene (10 mL) was added CMBP (1.36 g, 5.66 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (500 mg, 56%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 477.3.

[0398] Step 2: tert-butyl ( (1R, 4r) -4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) cyclohexyl) (meth-yl) carbamate

[0399]

[0400] To a mixture of tert-butyl ( (1r, 4r) -4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) cyclohexyl) (methyl) carbamate (400 mg, 0.84 mmol) and (1S, 3R) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (223 mg, 0.84 mmol) in t-BuOH (10 mL) was added Brettphos Pd G3 (36 mg, 0.084 mmol) and K2CO3 (348 mg, 2.52 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 110 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (450 mg, 72%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 663.3.

[0401] Step 3: (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- ( (1r, 4r) -4- (methylamino) cyclohexyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0402]

[0403] To a solution of tert-butyl ( (1r, 4r) -4- (5- ( (5- ( (1R, 3S) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cy-clopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) cycloh-exyl) (meth-yl) carbamate (450 mg, 0.68 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added trifluoroacetic acid (4 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, dried over in vacuum, to afford the product (382 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 563.3.

[0404] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (1r, 4r) -4- ( ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) (methyl) amino) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0405]

[0406] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (4-fluoro-2- ( (1r, 4R) -4- (methylamino) cyclohexyl) -1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (40 mg, 0.071 mmol) and 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -pip-eridine-4-carbaldehyde (32 mg, 0.106 mmol) in DMA (1.5 mL) was stirred for 30 min, then STAB (30 mg, 0.142 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (40 mg) . The residue 40 mg was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (15 mg, 25 %) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 848.57. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.46 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.69 –2.66 (m, 3H) , 2.65 –2.62 (m, 1H) , 2.58 –2.51 (m, 2H) , 2.48 –2.41 (m, 2H) , 2.34 –2.24 (m, 3H) , 2.02 –1.97 (m, 3H) , 1.95 –1.77 (m, 5H) , 1.76–1.55 (m, 6H) , 1.53 –1.41 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) , 1.20 –1.18 (m, 2H) .

[0407] Example 24: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0408]

[0409] Step 1: tert-butyl 1- (4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidine-4-carboxylate

[0410]

[0411] To a slution of 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4-bromo-3, 5-difluorophenyl) pyridi 4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl trifluoromethanesulfonatene (300 mg, 0.64 mmol) and tert-butyl piperidine-4-carboxylate (120 mg, 0.64 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd2dba3 (30 mg, 0.032 mmol) , RuPhos (30 mg, 0.064 mmol) and Cs2CO3 (630 mg, 1.92 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 2) to afford the product (230 mg, 71%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 504.4.

[0412] Step 2: 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidine-4-carboxylic acid

[0413]

[0414] Tert-butyl 1- (4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidine-4-carboxylate (230 mg, 0.46 mmol) was dissolved in DCM (5 mL) , trifluoroacetic acid (1 mL) was added, the reaction mixture was sitrred for 2 hours at room temperature. The mixtur was concentrated under reduce pressure, redissolved in MeOH (5 mL) , NH4 in MeOH (7M, 1 mL) was added, stirred for 10 minutes. The resulting mixture was concentrated, dried over in vacuo, to afford the product (140 mg, 98%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 318.2.

[0415] Step 3: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0416]

[0417] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 12. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 834.61; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 12.02 (s, 1H) , 10.40 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 7.9, 1H) , 7.53 (d, J = 8.7, 1H) , 7.41 (s, 4H) , 6.74 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.99 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.42 (d, J = 12.5, 1H) , 4.07 (d, J = 12.6, 1H) , 3.79 (m, 3H) , 3.70 (m, 3H) , 3.32 –3.26 (m, 2H) , 3.12 –3.01 (m, 2H) , 2.82 (t, J = 11.6, 1H) , 2.71 (m, 2H) , 2.49 –2.45 (m, 1H) , 2.01 (m, 2H) , 1.91 (m, 7H) , 1.71 (m, 3H) , 1.59 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) .

[0418] Example 25: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (cis-4- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperazin-1-yl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0419]

[0420] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 2. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 806.70; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 8.1, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6, 1H) , 7.15 (d, J = 8.9, 2H) , 6.93 (d, J = 9.1, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.70 (t, J = 6.7, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 3.12 (m, 4H) , 3.07 –3.03 (m, 1H) , 2.67 (m, 5H) , 2.47 –2.43 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 2.01 (m, 3H) , 1.93 (m, 3H) , 1.69 (m, 4H) , 1.58 (m, 1H) , 1.41 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) .

[0421] Example 26: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) azetidin-3-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0422]

[0423] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.11 –3.01 (m, 2H) , 2.92 (s, 2H) , 2.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.64 (dt, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H) , 2.56 –2.51 (m, 2H) , 2.48 –2.42 (m, 2H) , 2.36 (dt, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H) , 2.25 –1.82 (m, 10H) , 1.70 (d, J = 16.1, 8.4 Hz, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 861.65

[0424] Example 27a and 27b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and

[0425] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (R) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0426]

[0427]

[0428] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0429] Enantiomer 1 (Example 27a, 100%ee) ; Retention time: 5.087 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.22 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H) , 3.12 –3.00 (m, 1H) , 2.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 2.72 –2.62 (m, 4H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.24 –2.07 (m, 3H) , 2.05 –1.87 (m, 3H) , 1.84 –1.47 (m, 9H) , 1.26 –1.17 (m, 11H) , 1.16 –1.1 (m, 3H) , 0.99 –0.85 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 848.4;

[0430] Enantiomer 1 (Example 27b, 100%ee) ; Retention time: 7.199 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.22 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H) , 3.12 –3.00 (m, 1H) , 2.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 2.72 –2.62 (m, 4H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.24 –2.07 (m, 3H) , 2.05 –1.87 (m, 3H) , 1.84 –1.47 (m, 9H) , 1.26 –1.17 (m, 11H) , 1.16 –1.1 (m, 3H) , 0.98 –0.83 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 848.4;

[0431] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK SA 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0432] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK SA 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0433] Example 28: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4R) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0434]

[0435] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.89 –4.72 (m, 1H) , 4.68 –4.58 (m, 2H) , 3.73 –3.56 (m, 5H) , 3.28 –3.21 (m, 1H) , 3.11 –3.02 (m, 1H) , 2.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.71 –2.62 (m, 4H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.31 –2.22 (m, 2H) , 2.17 –1.85 (m, 6H) , 1.83 –1.63 (m, 5H) , 1.59 (s, 1H) , 1.21 (s, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 838.68

[0436] Example 29: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3S, 4S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0437]

[0438] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.89 –4.72 (m, 1H) , 4.68 –4.58 (m, 2H) , 3.73 –3.56 (m, 5H) , 3.28 –3.21 (m, 1H) , 3.11 –3.02 (m, 1H) , 2.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H) , 2.71 –2.62 (m, 4H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.31 –2.22 (m, 2H) , 2.17 –1.85 (m, 6H) , 1.83 –1.63 (m, 5H) , 1.59 (s, 1H) , 1.21 (s, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 838.81

[0439] Example 30: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-fluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0440]

[0441] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.03 –4.88 (m, 2H) , 4.60 (dd, J = 48.6, 14.0 Hz, 2H) , 3.77 –3.63 (m, 5H) , 3.20 –3.03 (m, 2H) , 2.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 2.70 –2.61 (m, 4H) , 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 2.29 –2.14 (m, 4H) , 2.02 (dd, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H) , 1.96 –1.86 (m, 1H) , 1.84 –1.54 (m, 7H) , 1.21 (s, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 838.76

[0442] Example 31a and 31b and 31c and 31d: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3R, 4S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and

[0443] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (3S, 4S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0444]

[0445]

[0446] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0447] Enantiomer 1 (Example 31a, 100%ee) ; Retention time: 7.949 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 3.72 –3.65 (m, 4H) , 3.15 –3.05 (m, 2H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.72 –2.61 (m, 5H) , 2.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.05 –1.87 (m, 5H) , 1.85 –1.51 (m, 8H) , 1.21 (s, 11H) , 0.95 –0.81 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 834.4;

[0448] Enantiomer 1 (Example 31b, 100%ee) ; Retention time: 9.306 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 3.72 –3.65 (m, 4H) , 3.15 –3.05 (m, 2H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.72 –2.61 (m, 5H) , 2.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.05 –1.87 (m, 5H) , 1.85 –1.51 (m, 8H) , 1.21 (s, 11H) , 0.95 –0.81 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 834.4;

[0449] Enantiomer 1 (Example 31c, 100%ee) ; Retention time: 9.505 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 3.72 –3.65 (m, 4H) , 3.15 –3.05 (m, 2H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.72 –2.61 (m, 5H) , 2.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.05 –1.87 (m, 5H) , 1.85 –1.51 (m, 8H) , 1.21 (s, 11H) , 0.95 –0.81 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 834.4;

[0450] Enantiomer 1 (Example 31d, 100%ee) ; Retention time: 11.509 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 3.72 –3.65 (m, 4H) , 3.15 –3.05 (m, 2H) , 2.96 –2.86 (m, 2H) , 2.72 –2.61 (m, 5H) , 2.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.05 –1.87 (m, 5H) , 1.85 –1.51 (m, 8H) , 1.21 (s, 11H) , 0.95 –0.81 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 834.4;

[0451] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK SA 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 50: 50 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0452] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK SA 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0453] Example 32a and 32b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (R) -1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (S) -1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0454]

[0455] Step 1: 1- (4- (3, 3-difluoro-4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) phenyl) -3- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0456]

[0457] To a slution of 4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl trifluoromethanesulfonate (1.2g, 2.56 mmol) and (3, 3-difluoropiperidin-4-yl) methanol (580 mg, 3.84 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd2dba3 (30 mg, 0.032 mmol) , RuPhos (30 mg, 0.064 mmol) and Cs2CO3 (630 mg, 1.92 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 2) to afford the product (350 mg, 30%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 470.3.

[0458] Step 2: (1- (4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) methyl methanesulfonate

[0459]

[0460] To a solution of 1- (4- (3, 3-difluoro-4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl) phenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (100mg, 0.21 mmol) in dichloromethane (10 mL) was added TEA (43mg, 0.42 mmol) , MsCl (44mg, 0.31 mmol ) the reaction mixture was sitirred for 2 hour at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (100mg, 85.4%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 548.2.

[0461] Step 3: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (R) -1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (S-1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0462]

[0463]

[0464] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0465] Enantiomer 1 (Example 32a, 100%ee) ; Retention time: 7.682 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.84 –3.65 –3.53 (m, 5H) , 3.48 –3.39 (m, 1H) , 3.12 –3.02 (m, 2H) , 2.98 –2.90 (m, 2H) , 2.86 –2.72 (m, 1H) , 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.45 –2.39 (m, 2H) , 2.13 –1.98 (m, 3H) , 1.96 –1.80 (m, 6H) , 1.76 –1.54 (m, 4H) , 1.20 (d, J = 10.1 Hz, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 856.4;

[0466] Enantiomer 3 (Example 32b, 100%ee) ; Retention time: 8.287 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.84 –3.65 –3.53 (m, 5H) , 3.48 –3.39 (m, 1H) , 3.12 –3.02 (m, 2H) , 2.98 –2.90 (m, 2H) , 2.86 –2.72 (m, 1H) , 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.45 –2.39 (m, 2H) , 2.13 –1.98 (m, 3H) , 1.96 –1.80 (m, 6H) , 1.76 –1.54 (m, 4H) , 1.20 (d, J = 10.1 Hz, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 856.4;

[0467] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK SA 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0468] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK SA 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0469] Example 33a and 33b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (R) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0470]

[0471]

[0472] To a solution of (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (60 mg, 0.105 mmol) and 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) pip-eridine-4-carbaldehyde (53 mg, 0.158 mmol) in DMA (3 mL) was stirred for 30 min, then STAB (45 mg, 0.21 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (35 mg, 37%) in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0473] Enantiomer 1 (example 33a, 100%ee) ; Retention time: 8.636 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.65 (dd, J = 105.3, 13.7 Hz, 2H) , 4.05 –3.94 (m, 1H) , 3.74 –3.62 (m, 4H) , 3.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.98 –2.90 (m, 1H) , 2.72 –2.62 (m, 4H) , 2.56 (m, J = 11.8 Hz, 1H) , 2.48 –2.44 (m, 1H) , 2.37 –2.25 (m, 3H) , 2.20 (dt, J = 21.3, 10.6 Hz, 1H) , 2.06 –1.98 (m, 1H) , 1.94 –1.87 (m, 1H) , 1.84 –1.64 (m, 6H) , 1.59 (s, 1H) , 1.21 (s, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 856.72.

[0474] Enantiomer 2 (example 33b, 100%ee) ; Retention time: 15.415 min. 11H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.65 (dd, J = 105.3, 13.7 Hz, 2H) , 4.05 –3.94 (m, 1H) , 3.74 –3.62 (m, 4H) , 3.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.98 –2.90 (m, 1H) , 2.72 –2.62 (m, 4H) , 2.56 (m, J = 11.8 Hz, 1H) , 2.48 –2.44 (m, 1H) , 2.37 –2.25 (m, 3H) , 2.20 (dt, J = 21.3, 10.6 Hz, 1H) , 2.06 –1.98 (m, 1H) , 1.94 –1.87 (m, 1H) , 1.84 –1.64 (m, 6H) , 1.59 (s, 1H) , 1.21 (s, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 856.58.

[0475] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: Agilent 1260 Infinity II (ARD_LC-808) ; Column temperature: 25℃.

[0476] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0477] Example 34: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) azetidin-3-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0478]

[0479] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0480] Enantiomer 1 (example 34, 100%ee) ; Retention time: 8.644 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.64 (dd, J = 106.1, 13.7 Hz, 2H) , 4.06 –3.96 (m, 1H) , 3.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.17 (t, J = 9.8 Hz, 1H) , 3.11 –3.02 (m, 1H) , 2.98 –2.90 (m, 2H) , 2.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.64 –2.53 (m, 2H) , 2.47 –2.44 (m, 1H) , 2.42 –2.36 (m, 1H) , 2.25 –2.13 (m, 1H) , 2.07 –1.98 (m, 1H) , 1.96 –1.85 (m, 1H) , 1.80 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 1.76 –1.65 (m, 2H) , 1.58 (s, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 828.71.

[0481] Chiral analytical method: Column: CHIRALPAK IE 4.6*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: Agilent 1260 Infinity II (ARD_LC-808) ; Column temperature: 25℃.

[0482] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0483] Example 35: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -2, 2-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0484]

[0485] Step 1: tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -2, 2-dimethylpiperidine-1-carboxylate

[0486]

[0487] To a solution of 5-bromo-4-fluoro-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazole 1, 1-dioxide (2g, 7.55 mmol) and tert-butyl 4-hydroxy-2, 2-dimethylpiperidine-1-carboxylate (3.24g, 15.1 mmol) in toluene (30 mL) was added 2- (tributylphosphoranylidene) acetonitrile (5.45g, 22.65 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (2: 1) to afford the product (1.5g, 42.8%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 477.2.

[0488] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -2, 2-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0489]

[0490] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 19 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0491] Enantiomer 1 (Example 35, 100%ee) ; Retention time: 13.521 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.22 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H) , 3.12 –3.00 (m, 1H) , 2.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 2.72 –2.62 (m, 4H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.24 –2.07 (m, 3H) , 2.05 –1.87 (m, 3H) , 1.84 –1.47 (m, 9H) , 1.26 –1.17 (m, 11H) , 1.15 –1.06 (m, 3H) , 0.94 –0.93 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 848.4;

[0492] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IB N-5 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 80: 20 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0493] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK B N-5 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=80: 20 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0494] Example 36: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0495]

[0496] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.51 (d, J=10 Hz, 1H) , 6.95-6.89 (m, 1H) , 6.83-6.80 (m, 1H) , 6.79-6.73 (m, 1H) , 6.66-6.60 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.32-5.25 (m, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.62-3.53 (m, 2H) , 3.28-3.39 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3.10-3.01 (m, 1H) , 2.93-2.84 (m, 3H) , 2.71-2.51 (m, 4H) , 2.46-2.43 (m, 1H) , 2.21-2.15 (m, 2H) , 2.08-1.95 (m, 5H) , 1.95-1.84 (m, 4H) , 1.83-1.77 (m, 2H) , 1.74-1.67 (m, 2H) , 1.66-1.54 (m, 2H) , 1.30-1.17 (m, 12H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 889.

[0497] Example 37: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0498]

[0499] Step 1: 3-bromo-2-fluoro-N-methyl-6-nitroaniline

[0500]

[0501] To a solution of 1-bromo-2, 3-difluoro-4-nitrobenzene (16 g, 67.2 mmol) in DMF (160 mL) were added K2CO3 (18.5 g, 134.4 mmol) and methanamine (35.2 mL, 80.6 mmol) stirred for 12 h at room temperature. The resulting solution was extracted with 3x200 mL of EtOAc. The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 10%) to give the product (16 g, 95.8%) as yellow solid. MS (ESI) m / e [M+1] + = 249 / 251.

[0502] Step 2: 5-bromo-6-fluoro-N1-methylbenzene-1, 2-diamine

[0503]

[0504] To a solution of 3-bromo-2-fluoro-N-methyl-6-nitroaniline (16 g, 64.3 mmol) in MeOH: H2O =4: 1 (250 mL) were added Fe (10.8 g, 192.9 mmol) and NH4Cl (17 g, 321.5 mmol) . The resulting solution was stirred for 3 h at 80 ℃. The resulting solution was extracted with 3x160 mL of EtOAc. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 16%) to give the product (13.4 g, 95%) as yellow solid. MS (ESI) m / e [M+1] + = 219 / 221.

[0505] Step 3: 6-bromo-7-fluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0506]

[0507] To a solution of 5-bromo-6-fluoro-N1-methylbenzene-1, 2-diamine (13.4 g, 61.2 mmol) in MeCN (100 mL) was added CDI (14.9 g, 91.8 mmol) under oxygen atmosphere. The resulting solution was stirred for 3 h at 85 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 40%) to give the product (12.6 g, 84%) as red solid. MS (ESI) m / e [M+1] + = 245 / 247.

[0508] Step 4: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-4-fluoro-3-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0509]

[0510] To a solution of 6-bromo-7-fluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (12.5 g, 51 mmol) in dioxane (300 mL) were added 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (38.4 g, 76.5 mmol) , Cu (OAc) 2 (9.3 g, 51 mmol) , Pyridine (12.1 g, 153 mmol) and 4A MS (12 g) . The resulting solution was stirred for 20 h at 80 ℃ under oxygen atmosphere. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE =6%) to give the product (18.8 g, 69.1%) as red solid. MS (ESI) m / e [M+1] + = 534 / 536.

[0511] Step 5: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-fluoro-3-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0512]

[0513] To a solution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-4-fluoro-3-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (4 g, 7.5 mmol) in dioxane (80 mL) were added 4- (dimethoxymethyl) piperidine (1.4 g, 9 mmol) , Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (o-picoline) (315 mg, 0.4 mmol) and Cs2CO3 (7.3 g, 22.5 mmol) . The resulting solution was stirred for 3 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 43%) to give the product (4.2 g, 91.3%) as yellow solid. MS (ESI) m / e [M+1] + = 613.

[0514] Step 6: 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0515]

[0516] To a solution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-fluoro-3-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (2.1 g, 3.4 mmol) in THF (40 mL) was added Pd / C (2.1 g, 10%wt) . The resulting solution was stirred for 12 h at 50 ℃ under H2 atmosphere. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was the product (1 g, 66.7%) as grey solid. MS (ESI) m / e [M+1] + = 435.

[0517] Step 7: 1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0518]

[0519] 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (130 mg, 0.3 mmol) was dissolved in formic acid (5 mL) , stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, and dried over in vacuum to afford the product (110 mg, 95%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 389.4.

[0520] Step 8: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0521]

[0522] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.47 (s, 4H) , 3.24 (d, J = 10.2 Hz, 2H) , 3.11 –3.00 (m, 2H) , 2.98 –2.79 (m, 3H) , 2.66 (m, 6H) , 2.46 –2.42 (m, 1H) , 2.23 –1.99 (m, 2H) , 1.99 –1.85 (m, 4H) , 1.85 –1.77 (m, 3H) , 1.82 (m, 3H) , 1.75 –1.65 (m, 3H) , 1.62 –1.56 (m, 1H) , 1.33 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =907.4;

[0523] Example 38: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3-cyclopropyl-1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0524]

[0525] Step 1: 2, 6-bis (benzyloxy) -N- (4-bromo-2-fluoro-6-nitrophenyl) pyridin-3-amine

[0526]

[0527] To a solution of 2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-amine (5.38 g, 17.58 mmol) in THF (100 mL) was added LiHMDS (1M) (35 mL, 35.16 mmol) at 0℃ for 30 min under N2. The 5-bromo-1, 2-difluoro-3-nitrobenzene (5 g, 21 mmol) was added in it at rt for overenight. The resulting mixture was quenched with NH4Cl solution and extracted with EA. The organic layers were washed with brine and concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA =100: 0 to 94: 6) to give the product (5 g, 45.4%) as black oil.

[0528] Step 2: N1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-bromo-6-fluorobenzene-1, 2-diamine

[0529]

[0530] To a solution of 2, 6-bis (benzyloxy) -N- (4-bromo-2-fluoro-6-nitrophenyl) pyridin-3-amine (5 g, 9.56 mmol) in MeOH / H2O =4: 1 (100 mL) were added Fe (1.8 g, 28.68 mmol) and NH4Cl (2.8 g, 47.8 mmol) at 70℃ for 1 h . The resulting solution was filtered, the filter cake was washed with DCM (50 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA =100: 0 to 91: 9) to give the product (4.6 g, 97.5%) as red solid.

[0531] Step 3: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-7-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0532]

[0533] To a solution of N1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-bromo-6-fluorobenzene-1, 2-diamine (4.3 g, 8.72 mmol) in CH3CN (100 mL) was added CDI (2.11 g, 13.08 mmol) at 85℃ for 12 h. The reaction was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA =100: 0 to 60: 40) to give the product (3.3 g, 73.3%) as light brown solid.

[0534] Step 4: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-3-cyclopropyl-4-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0535]

[0536] To a slution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-4-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1g, 1.92 mmol) and potassium cyclopropyltrifluoroborate (570 mg, 3.84 mmol) in Toluene (20 mL) , H2O (2 mL) was added 1, 10-Phenthroline (173 mg, 0.96 mmol) , Cu (OAc) 2 (173 mg, 0.96 mmol) and K2CO3 (795 mg, 5.76 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 2) to afford the product (900 mg, 90%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 560.3.

[0537] Step 5: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-3-cyclopropyl-4-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0538]

[0539] To a slution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-3-cyclopropyl-4-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (300 mg, 0.71 mmol) and 4-(dimethoxymethyl) piperidine (227 mg, 1.42 mmol) in dioxane (20 mL) was added Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (30 mg, 0.035 mmol) and Cs2CO3 (694mg, 2.13 mmol) , the reaction mixture was stirred for 3 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EA (100%) to afford the product (300 mg, 87.6%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 639.2.

[0540] Step 6: 3- (3-cyclopropyl-5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0541]

[0542] To a solution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-3-cyclopropyl-4-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (300 mg, 1.64 mmol) in THF (30 mL) was added Pd / C (150mg, 10%wt) . The resulting solution was stirred for 5h at 50 ℃ under H2 atmosphere. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was the product (200 mg, 92.5%) ) as green solid. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =461.3.

[0543] Step 7: 1- (3-cyclopropyl-1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0544]

[0545] 3- (3-cyclopropyl-5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (200 mg, 0.3 mmol) was dissolved in formic acid (5 mL) , stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, dried over in vacuum, to afford the product (160 mg, 88.8%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 415.4.

[0546] Step 8: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3-cyclopropyl-1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0547]

[0548] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 11.08 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.28 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.60 –3.54 (m, 1H) , 3.49 –3.41 (m, 1H) , 3.22 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 3.10 –3.02 (m, 2H) , 2.96 –2.82 (m, 3H) , 2.70 –2.60 (m, 4H) , 2.45 –2.42 (m, 1H) , 2.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.10 –1.97 (m, 4H) , 1.96 –1.78 (m, 8H) , 1.76 –1.58 (m, 4H) , 1.37 –1.23 (m, 2H) , 1.06 –0.94 (m, 13H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =933.4;

[0549] Example 39: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-ethyl-4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0550]

[0551] Step 1: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-3-ethyl-4-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0552]

[0553] To a solution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-4-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1 g, 1.93 mmol) in DMF (60 mL) were added K2CO3 (533 mg, 3.86 mmol) and iodoethane (331 mg, 2.12 mmol) . The resulting solution was stirred for 3 h at room temperature. The resulting solution was extracted with 3x60 mL of EA. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA = 3: 1) to give the product (1 g, 92.9%) as red solid. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =548.3

[0554] Step 2: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3-ethyl-4-fluoro-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0555]

[0556] To a solution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-3-ethyl-4-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1 g, 1.82 mmol) in dioxane (50 mL) were added 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (522 mg, 3.65 mmol) , Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (o-picoline) (151.2 mg, 0.18 mmol) and Cs2CO3 (1.77 g, 5.46mmol) . The resulting solution was stirred for 12 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA = 1: 1) to give the product (1 g, 90%) as yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =611.3.

[0557] Step 3: 3- (3-ethyl-4-fluoro-2-oxo-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0558]

[0559] To a solution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -3-ethyl-4-fluoro-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1 g, 1.64 mmol) in THF (30 mL) was added Pd / C (500mg, 10%wt) . The resulting solution was stirred for 12 h at 50 ℃ under H2 atmosphere. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was the product ( (650 mg, 91.9%) ) as green solid. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =433.3.

[0560] Step 4: 3- (3-ethyl-4-fluoro-2-oxo-5- (4-oxopiperidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0561]

[0562] The solution of 3- (3-ethyl-4-fluoro-2-oxo-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (650 mg, 1.5 mmol) in H2SO4 (3 mL) was stirred for 3 h at room temperature. The residue was neutralized to pH 7 with Na2CO3 aqueous solution. The resulting solution was extracted with 3x20 mL of EtOAc. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by trituration (EtOAc) to give the product (500 mg, 85.7%) as yellow solid. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =389.3.

[0563] Step 5: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-ethyl-4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0564]

[0565] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.56 (t, J = 10.4 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.83 –6.68 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.41 –5.28 (m, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 3.98 –3.90 (m, 2H) , 3.89 –3.81 (m, 1H) , 3.68 –3.59 (m, 2H) , 3.43 –3.38 (m, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.28 –3.20 (m, 2H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.94 –2.84 (m, 1H) , 2.78 –2.68 (m, 3H) , 2.45 –2.38 (m, 2H) , 2.29 –2.23 (m, 2H) , 2.21 –2.08 (m, 4H) , 2.06 –1.98 (m 3H) , 1.96 –1.81 (m, 3H) , 1.75 –1.64 (m, 3H) , 1.62 –1.52 (m, 1H) , 1.28 –1.24 (m, 3H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =907.5

[0566] Example 40: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0567]

[0568] Step 1: 1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0569]

[0570] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =417.3.

[0571] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0572]

[0573] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.45 –5.26 (m, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.81 –4.73 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.86 –3.50 (m, 2H) , 3.30 –3.27 (m, 2H) , 3.26 –3.22 (m, 3H) , 3.10 –3.00 (m, 2H) , 2.93 –2.82 (m, 2H) , 2.73 –2.66 (m, 3H) , 2.61 –2.58 (m, 1H) , 2.54 –2.52 (m, 1H) , 2.47 –2.45 (m, 1H) , 2.22 –2.12 (m, 2H) , 2.05 –1.99 (m, 3H) , 1.96 –1.80 (m, 5H) , 1.78 –1.66 (m, 3H) , 1.64 –1.53 (m, 1H) , 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =935.5

[0574] Example 41: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -7-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0575]

[0576] Step 1: 2, 6-bis (benzyloxy) -N- (4-bromo-2-fluoro-6-nitrophenyl) pyridin-3-amine

[0577]

[0578] To a solution of 2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-amine (5.38 g, 17.58 mmol) in THF (100 mL) was added LiHMDS (1M) (35 mL, 35.16 mmol) at 0℃ for 30 min under N2. The 5-bromo-1, 2-difluoro-3-nitrobenzene (5 g, 21 mmol) was added in it at rt for overnight. The resulting mixture was quenched with NH4Cl solution and extracted with EA. The organic layers were washed with brine and concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA =100: 0 to 94: 6) to give the product (5 g, 45.4%) as black oil.

[0579] Step 2: N1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-bromo-6-fluorobenzene-1, 2-diamine

[0580]

[0581] To a solution of 2, 6-bis (benzyloxy) -N- (4-bromo-2-fluoro-6-nitrophenyl) pyridin-3-amine (5 g, 9.56 mmol) in MeOH / H2O =4: 1 (100 mL) were added Fe (1.8 g, 28.68 mmol) and NH4Cl (2.8 g, 47.8 mmol) at 70℃ for 1 h . The resulting solution was filtered. The filter cake was washed with DCM (50 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA =100: 0 to 91: 9) to give the product (4.6 g, 97.5%) as red solid.

[0582] Step 3: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-7-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0583]

[0584] To a solution of N1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-bromo-6-fluorobenzene-1, 2-diamine (4.3 g, 8.72 mmol) in CH3CN (100 mL) was added CDI (2.11 g, 13.08 mmol) at 85℃ for 12 h. The reaction was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA =100: 0 to 60: 40) to give the product (3.3 g, 73.3%) as light brown solid.

[0585] Step 4: 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-4-fluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0586]

[0587] To a solution of 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-7-fluoro-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (3.2 g, 6.16 mmol) in DMF (40 mL) were added K2CO3 (1.7 g, 12.32 mmol) and CH3I (1.31 g, 9.24 mmol) at rt for overnight. The resulting mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layers were washed with brine. The organic layers were concentrated under vacuum. The residue was without purified to give the product (3.4 g, 99 %) (90%purity) as light brown solid.

[0588] Step 5: 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-fluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0589]

[0590] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-4-fluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1.5 g, 2.81 mmol) (PH-BGUS-H-A613-5) in dry-dioxane (20 mL) were added 4- (dimethoxymethyl) piperidine (671 mg, 4.22 mmol) , Pd-PEPPSI-IPentCl (118 mg, 0.14 mmol) and Cs2CO3 (1.83 g, 5.62 mmol) at 100℃ for 2 h under N2 atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA =100: 0 to 70: 30) to give the product (1.6 g, 93%) as light brown oil.

[0591] Step 6: 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -7-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0592]

[0593] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6- (4-(dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4-fluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1.55 g, 2.53 mmol) in dry-THF (100 mL) was added Pd / C (1.55 g) . The mixture was hydrogenated at room temperature for overnight under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon. The resulting mixture was filtered, the filter cake was washed with THF (100 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was without purified to give the product (880 mg, 80%) as off-white solid. LCMS (ESI) m / e [M+1] + = 435.

[0594] Step 7: 1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -7-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0595]

[0596] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =389.6.

[0597] Step 8: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -7-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0598]

[0599] The racemic product was synthesized in the procedures similar to Example 36, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford the desired product:

[0600] (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -7-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (Example 41, 99.1%ee) ; Retention time: 7.24 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (t, J=5 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=10 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.55-6.49 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.50-5.43 (m, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.70-3.61 (m, 2H) , 3.47-3.39 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 3.25-2.88 (m, 4H) , 2.67-2.55 (m, 5H) , 2.35-2.15 (m, 3H) , 2.10-1.95 (m, 4H) , 1.90-1.56 (m, 10H) , 1.30-1.17 (m, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 907.

[0601] Chiral analytical method: Column: i-Cellulose (4.6 mm×150 mm, 5 um) ; Mobile phase: A for MtBE (0.2%NH3·MeOH) and B for DCM: MeOH=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃.

[0602] Chiral Prep-HPLC Condition: Column: i-Cellulose, 250*20.0 mm, 5 um; Mobile phase: A for MtBE (0.2%NH3·MeOH) and B for DCM: MeOH=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 20 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0603] Example 42: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0604] Step 1: 5-bromo-N1, 6-dimethylbenzene-1, 2-diamine

[0605]

[0606] 3-bromo-N, 2-dimethyl-6-nitroaniline (2 g, 8.16mmol) was dissolved in THF (30 mL) . Raney-Ni (2 g, wet) was added to the solution in one portion. The resulting mixture was stirred under hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 3 h. The solid was filtered off and the filtrate was concentrated to give the crude product. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with DMC / MeOH (40: 1) to afford the product (1.4 g, 80%) ; LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 215.2.

[0607] Step 2: 5-bromo-N1, 6-dimethylbenzene-1, 2-diamine

[0608]

[0609] To a solution of 5-bromo-N1, 6-dimethylbenzene-1, 2-diamine (1.4 g, 6.5 mmol) in MeCN (20 mL) was added CDI (1.58 g, 9.8 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The resulting mixture was filtered to afford the product (1.1 g, 70%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 241.3.

[0610] Step 3: 6- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -1, 7-dimethyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0611]

[0612] To a mixture of 6-bromo-1, 7-dimethyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (500 mg, 2 mmol) and 4- (dimethoxymethyl) piperidine (500 mg, 2.07 mmol) in andydrous THF (15 mL) was added Pd2 (dba) 3 (380 mg, 0.41 mmol) , RuPhos (387 mg, 0.83 mmol) and LiHMDS (8.3 mL, 8.3 mmol, 1 M in THF) at 0 ℃. The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 70 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with NH4Cl aq. (2 x 50 mL) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (1: 30) to afford the product (360 mg, 54%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 320.4.

[0613] Step 4: 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3, 4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0614]

[0615] To a stirring solution of 6- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -1, 7-dimethyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (360 mg, 1.13 mmol) and 3-bromopiperidine-2, 6-dione (432 mg, 2.25 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (225 mg, 5.64 mmol, 60%in mineral oil) slowly at 0 ℃. The resulting solution was heated to 70 ℃ for 2 h. The solution was cooled to 0 ℃, quenched with NH4Cl aq. (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (1: 30) to afford the product (350 mg, 72%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 431.5.

[0616] Step 5: 1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0617]

[0618] To a mixture of 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3, 4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (350 mg, 0.81 mmol) in HCl aq (10 mL, 8 N) was stirred at room temperature for 3 h. The solution was cooled to 0 ℃, quenched with NaHCO3 aq. (150 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (280 mg, 90%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 385.4.

[0619] Step 6: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0620]

[0621] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.30 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.43 -3.41 (m, 1H) , 3.11 –3.04 (m, 1H) , 2.97 –2.84 (m, 5H) , 2.72 –2.53 (m, 8H) , 2.47 –2.44 (m, 1H) , 2.23 –2.21 (m, 2H) , 2.08 –1.95 (m, 4H) , 1.92 –1.87 (m, 5H) , 1.82 –1.97 (m, 2H) , 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 1.60 (s, 2H) , 1.30 –1.28 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 903.54.

[0622] Example 43: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0623]

[0624] Step 1: 5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3-methyl-1, 3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one

[0625]

[0626] To a mixture of 5-chloro-3-methyl-1, 3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one (500 mg, 2.72 mmol) and 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (585 mg, 4.09 mmol) in andydrous THF (15 mL) was added Pd2 (dba) 3 (500 mg, 0.54 mmol) , RuPhos (508 mg, 1 mmol) and LiHMDS (10.9 mL, 10.9 mmol, 1 M in THF) at 0 ℃. The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 70 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with NH4Cl aq. (2 x 50 mL) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (1: 30) to afford the product (490 mg, 62%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 291.5.

[0627] Step 2: 3- (3-methyl-2-oxo-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -2, 3-dihydro-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0628]

[0629] To a stirring solution of 3-methyl-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -1, 3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one (490 mg, 1.69 mmol) and 3-bromopiperidine-2, 6-dione (648 mg, 3.38 mmol) in THF (12 mL) was added NaH (270 mg, 6.75 mmol, 60%in mineral oil) slowly at 0 ℃. The resulting solution was heated to 70 ℃ for 2 h. The solution was cooled to 0 ℃, quenched with NH4Cl aq. (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (1: 30) to afford the product (480 mg, 71%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 402.3.

[0630] Step 3: 3- (3-methyl-2-oxo-5- (4-oxopiperidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0631]

[0632] To a mixture of 3- (3-methyl-2-oxo-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -2, 3-dihydro-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (480 mg, 1.2 mmol) in HCl aq (15 mL, 8 N) was stirred at room temperature for 3 h. The solution was cooled to 0 ℃, quenched with NaHCO3 aq. (200 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (390 mg, 91%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 358.4.

[0633] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0634]

[0635] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H) , 9.39 (d, J = 61.3 Hz, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.33 –8.28 (m, 1H) , 7.56 –7.54 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.8 –6.75 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.33 –5.31 (m, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 3.80 (d, J = 54.7 Hz, 1H) , 3.65 –3.59 (m, 3H) , 3.48 (s, 1H) , 3.35 (s, 1H) , 3.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.08 –3.07 (m, 3H) , 2.92 –2.86 (m, 1H) , 2.69 –2.60 (m, 5H) , 2.56 –2.54 (m, 3H) , 2.47 –2.40 (m, 1H) , 2.27 –2.25 (m, 2H) , 2.21 –2.09 (m, 3H) , 2.08 –1.94 (m, 3H) , 1.92 –1.80 (m, 3H) , 1.73 –1.68 (m, 2H) , 1.59 (s, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 889.57.

[0636] Example 44: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0637] Step 1: 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-5- (5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl) -1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0638]

[0639] Into a 250-mL round-bottom flask purged and maintained with N2, were added 1-(2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -5-bromo-4-fluoro-3-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1.60 g, 3.00 mmol) , 5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octane hydrochloride (0.54 g, 3.60 mmol) , Cs2CO3 (2.93 g, 9.00 mmol) , Pd-PEPPSI2Me-IPENT Cl (126.0 mg, 0.15 mmol) and Dioxane (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred 2 h at 100℃. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EtOAc (100: 0～70: 30) to afford 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-5- (5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl) -1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1.00 g, 58.65%) as yellow solid.

[0640] Step 2: 3- (4-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0641]

[0642] Into a 250-mL round-bottom flask purged and maintained with H2, were added 1- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-5- (5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl) -1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (900.0 mg, 1.58 mmol) , Pd / C (900.0 mg) and THF (30 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred 15 h at room temperature. The precipitated solids were collected by filtration and washed with THF (300 mL) . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE / EtOAc (100: 0～50: 50) to afford 3- (4-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (600.0 mg, 97.09%) as yellow solid.

[0643] Step 3: 3- (4-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (3-oxoazetidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0644]

[0645] Into a 250-mL round-bottom flask were added 3- (4-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (700.0 mg, 1.79 mmol) and H2SO4 (10 mL) at 0℃. The resulting mixture was stirred 2 h at room temperature. The reaction was quenched by the addition of ice water (50 mL) . The residue was acidified to PH=7 with Na2CO3 solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to afford 3- (4-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (3-oxoazetidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (533.7 mg, 85.94%) as light grey solid.

[0646] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0647]

[0648] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 39. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 8.79 (d, J = 20.8 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 6.90 –6.70 (m, 2H) , 6.30 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.31 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.53 (d, J = 14.5 Hz, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 4.00 (s, 1H) , 3.67 –3.53 (m, 2H) , 3.45 (s, 4H) , 3.28 –3.18 (m, 1H) , 3.06 (s, 2H) , 2.94 –2.81 (m, 2H) , 2.72 –2.54 (m, 3H) , 2.22 (s, 2H) , 2.08 –1.81 (m, 6H) , 1.76 –1.66 (m, 2H) , 1.58 (s, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 845.61

[0649] Example 45: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) azetidin-3-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0650]

[0651] Step 1: 3- (4-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (4-oxopiperidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0652]

[0653] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 44. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 375.6.

[0654] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) azetidin-3-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0655]

[0656] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 39. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.81 –6.67 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.35 –5.31 (m, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.29 –4.10 (m, 1H) , 3.54 –3.51 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.19 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.10 –3.03 (m, 1H) , 2.91 –2.85 (m, 1H) , 2.77 –2.53 (m, 4H) , 2.48 –2.44 (m, 2H) , 2.26 (s, 1H) , 2.02 –2.00 (m, 2H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.82 –1.65 (m, 4H) , 1.58 (s, 1H) , 1.38 –1.36 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 865.53.

[0657] Example 46: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) azetidin-3-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0658]

[0659] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.76 –6.71 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.32 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.14 (p, J = 6.3 Hz, 1H) , 3.53 –3.5 (m, 2H) , 3.47 –3.46 (m, 3H) , 3.23 –3.2 (m, 2H) , 3.10 –3.00 (m, 1H) , 2.91 –2.85 (m, 1H) , 2.72 –2.54 (m, 5H) , 2.48 –2.44 (m, 2H) , 2.40 -2.39 (m, 2H) , 2.06 –1.96 (m, 2H) , 1.95 –1.85 (m, 1H) , 1.83 –1.67 (m, 4H) , 1.58 (s, 1H) , 1.41 (s, 1H) , 1.36 –1.26 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 879.57.

[0660] Example 47: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -4-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0661]

[0662] Step 1: tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl) sulfonamido) -4-methylpiperidine-1-carboxylate

[0663]

[0664] To a solution of methyl 3-bromo-6- (chlorosulfonyl) -2-fluorobenzoate (5g, 15.19mmol) in ACN (50 mL) , H2O (10 mL) was added tert-butyl 4-amino-4-methylpiperidine-1-carboxylate (4.3g, 18.23 mmol) , and Na2CO3 (3.22g, 30.38 mmol) . The reaction mixture was stirred for 3 hours at rt. The reaction was quenched by the addition of water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 3) to afford the product (6.4g, 80%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 509.2.

[0665] Step 2: tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl) sulfonamido) -4-methylpiperidine-1-carboxylate

[0666]

[0667] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (methoxycarbonyl) phenyl) sulfonamido) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (5g, 9.43 mmol) a in THF (70 mL) was added LiAlH4 (2.5M) (4.5ml, 11.316 mmol) at -15 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred for 2 hours at -15 ℃. The reaction was quenched by the addition of Sodium sulfate decahydrate. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (3g, 63.8%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 481.2.

[0668] Step 3: tert-butyl 4- ( (4-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorophenyl) sulfonamido) -4-methylpiperidine-1-carboxylate

[0669]

[0670] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-3-fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl) sulfonamido) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (3g, 5.97 mmol) and Carbon tetrabromide (2.96g, 8.96 mmol) in DCM was added triphenylphosphine (3.14g, 11.94 mmol) , in portions at 0 ℃ . The reaction mixture was stirred for overnight at 40 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1) to afford the product (2.5g, 75%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 543.2.

[0671] Step 4: tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -4-methylpiperidine-1-carboxylate

[0672]

[0673] To a solution of tert-butyl 4- ( (4-bromo-2- (bromomethyl) -3-fluorophenyl) sulfonamido) -4-methylpiperidine-1-carboxylate (2.5g, 4.44 mmol) in ACN (30 mL) , H2O (5 mL) was added Na2CO3 (3.22g, 30.38 mmol) . The reaction mixture was stirred for 3 hours at 80 ℃. The reaction was quenched by the addition of water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (2×100 mL) , dried over anhydrous Na2SO4. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 2) to afford the product (1.7g, 81%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 463.2.

[0674] Step 5: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -4-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0675]

[0676] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.80 –6.70 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.32 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.94 –2.84 (m, 2H) , 2.72 –2.64 (m, 4H) , 2.45 –2.41 (m, 1H) , 2.28 –2.14 (m, 4H) , 2.06 –1.96 (m, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 1H) , 1.84 –1.67 (m, 7H) , 1.66 –1.54 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.34 –1.24 (m, 3H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =921.5

[0677] Example 48: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -4-methyl- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0678]

[0679] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 39. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.80 –6.70 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.32 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.94 –2.84 (m, 2H) , 2.72 –2.64 (m, 4H) , 2.45 –2.41 (m, 1H) , 2.28 –2.14 (m, 4H) , 2.06 –1.96 (m, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 1H) , 1.84 –1.67 (m, 5H) , 1.66 –1.54 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.34 –1.24 (m, 3H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =907.5;

[0680] Example 49: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (R) -1- ( (1- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -7-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -2, 2-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0681]

[0682] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36 in a racemic form, which was further separated by chiral HPLC to give Example 49 (100%ee) ; Retention time: 6.696 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.51 (d, J = 14.6 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 4.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.52 (d, J = 15.5 Hz, 2H) , 3.69 –3.65 (m, 3H) , 3.11 –2.93 (m, 2H) , 2.85 –2.75 (m, 2H) , 2.71 –2.66 (m, 2H) , 2.65 –2.60 (m, 4H) , 2.45 –2.41 (m, 1H) , 2.31 –2.17 (m, 1H) , 2.14 –1.84 (m, 7H) , 1.81 –1.63 (m, 6H) , 1.62 –1.46 (m, 2H) , 1.31 –1.23 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.10 (s, 3H) , 0.98 –0.96 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =935.5;

[0683] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IF 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0684] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IF 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0685] Example 50a and 50b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4S) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0686]

[0687]

[0688] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0689] Enantiomer 1 (Example 50a, 100%ee) ; Retention time: 7.605 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.97 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.80 –6.70 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.26 –3.20 (m, 3H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 3.00 –2.86 (m, 2H) , 2.74 –2.64 (m, 3H) , 2.57 –2.54 (m, 1H) , 2.45 –2.42 (m, 1H) , 2.26 –2.09 (m, 3H) , 2.05 –1.95 (m, 3H) , 1.94 –1.78 (m, 4H) , 1.76 –1.68 (m, 2H) , 1.64 –1.56 (m, 2H) , 1.54 –1.46 (m, 1H) , 1.34 –1.26 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) , 1.13 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 935.4;

[0690] Enantiomer 1 (Example 50b, 100%ee) ; Retention time: 12.254, 17.556 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.97 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.80 –6.70 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.26 –3.20 (m, 3H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 3.00 –2.86 (m, 2H) , 2.74 –2.64 (m, 3H) , 2.57 –2.54 (m, 1H) , 2.45 –2.42 (m, 1H) , 2.26 –2.09 (m, 3H) , 2.05 –1.95 (m, 3H) , 1.94 –1.78 (m, 4H) , 1.76 –1.68 (m, 2H) , 1.64 –1.56 (m, 2H) , 1.54 –1.46 (m, 1H) , 1.34 –1.26 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) , 1.13 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 935.4;

[0691] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK SA 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 50: 50 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0692] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK SA 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0693] Example 51a and 51b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4S) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-ethyl-4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-ethyl-4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0694]

[0695]

[0696] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give:

[0697] Enantiomer 1 (Example 51a, 100%ee) ; Retention time: 5.993 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.75 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 12.5, 5.3 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.26 –3.18 (m, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 3.00 –2.84 (m, 2H) , 2.76 –2.66 (m, 3H) , 2.46 –2.42 (m, 1H) , 2.22 –2.10 (m, 3H) , 2.04 –1.96 (m, 3H) , 1.94 –1.78 (m, 5H) , 1.76 –1.68 (m, 2H) , 1.66 –1.55 (m, 2H) , 1.53 –1.47 (m, 1H) , 1.34 –1.22 (m, 6H) , 1.21 (s, 9H) , 1.13 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 949.4;

[0698] Enantiomer 1 (Example 51b, 100%ee) ; Retention time: 9.182 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.75 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.33 (dd, J =12.5, 5.3 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.26 –3.18 (m, 3H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 3.00 –2.84 (m, 2H) , 2.76 –2.66 (m, 3H) , 2.46 –2.42 (m, 1H) , 2.22 –2.10 (m, 3H) , 2.04 –1.96 (m, 3H) , 1.94 –1.78 (m, 5H) , 1.76 –1.68 (m, 2H) , 1.66 –1.55 (m, 2H) , 1.53 –1.47 (m, 1H) , 1.34 –1.22 (m, 6H) , 1.21 (s, 9H) , 1.13 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 949.4;

[0699] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IE 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0700] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0701] Example 52: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0702]

[0703] Step 1: tert-butyl (R) -4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate

[0704]

[0705] The titled compound was synthesised in the procedure similar to example 16 and further separated by chiral HPLC to give Enantiomer 2 (100%ee) ; Retention time: 0.927 min. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 477.4

[0706] Chiral analytical method: Column: CHIRAL ART Cellulose SB 4.6*50 mm 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH; Gradient (B%) 5%to 20%in 2 min, hold 1 min at 20%; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0707] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRAL ART Cellulose SB 250*50.0mml, 10μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH; Gradient (B%) 5%to 20%in 2 min, hold 1 min at 20%; Flow Rate: 180 mL / min, Wavelength: UV 220 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-SFC-350; Column temperature: 25℃.

[0708] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0709]

[0710] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 917.25; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.98 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6, 1H) , 6.92 (d, J = 8.6, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.64 (d, J = 9.1, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.28 (d, J = 13.1, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.06 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 2.66 (m, 2H) , 2.59 (m, 4H) , 2.18 (m, 2H) , 2.13 –2.10 (m, 1H) , 1.99 (m, 4H) , 1.91 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.53 –1.49 (m, 1H) , 1.21 (m, 11H) , 1.13 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) .

[0711] Example 53: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0712]

[0713] Step 1: 5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3-methyl-1, 3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one

[0714]

[0715] To a mixture of 5-chloro-3-methyl-1, 3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one (500 mg, 2.72 mmol) and 4- (dimethoxymethyl) piperidine (650 mg, 4.09 mmol) in andydrous THF (15 mL) was added Pd2 (dba) 3 (500 mg, 0.54 mmol) , RuPhos (508 mg, 1 mmol) and LiHMDS (10.9 mL, 10.9 mmol, 1 M in THF) at 0 ℃. The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 70 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with NH4Cl aq. (2×50 mL) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (1: 30) to afford the product (420 mg, 50%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 307.3.

[0716] Step 2: 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0717]

[0718] To a stirring solution of 5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3-methyl-1, 3-dihydro-2H-imidazo [4, 5-b] pyridin-2-one (420 mg, 1.37 mmol) and 3-bromopiperidine-2, 6-dione (526 mg, 2.74 mmol) in THF (10 mL) was added NaH (220 mg, 5.48 mmol, 60%in mineral oil) slowly at 0 ℃. The resulting solution was heated to 70 ℃ for 2 h. The solution was cooled to 0 ℃, quenched with NH4Cl aq. (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (1: 30) to afford the product (390 mg, 68%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 418.4.

[0719] Step 3: 1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0720]

[0721] To a mixture of 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-1-yl) piperidine-2, 6-dione (390 mg, 0.93 mmol) in HCl aq (10 mL, 8 N) was stirred at room temperature for 3 h. The solution was cooled to 0 ℃, quenched with NaHCO3 aq. (150 mL) . The mixture was extracted with DCM (100 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (310 mg, 89%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 372.3.

[0722] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-imidazo [4, 5-b] pyridin-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0723]

[0724] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.2 –4.18 (m, 2H) , 3.57 (s, 1H) , 3.29 –3.28 (m, 3H) , 3.24 –3.21 (m, 1H) , 3.06 (s, 1H) , 2.95 –2.91 (m, 3H) , 2.75 (s, 2H) , 2.67 –2.64 (m, 5H) , 2.36 (s, 1H) , 2.23 –2.05 (m, 4H) , 1.97 –1.91 (m, 5H) , 1.84 –1.67 (m, 5H) , 1.24 –1.09 (m, 5H) , 1.04 –1.02 (m, 6H) , 0.95 –0.92 (m, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 918.65.

[0725] Example 54: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 4-dimethyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0726]

[0727]

[0728] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 42. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) , 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.80 –6.59 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.32 –5.29 (m, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.65 –4.49 (m, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.24 –3.21 (m, 1H) , 3.13 –3.02 (m, 1H) , 3.00 –2.81 (m, 4H) , 2.74 –2.56 (m, 4H) , 2.54 –2.52 (m, 4H) , 2.48 –2.44 (m, 1H) , 2.23 –2.12 (m, 3H) , 2.05 –1.93 (m, 3H) , 1.93 –1.87 (m, 1H) , 1.83 –1.81 (m, 3H) , 1.73 –1.68 (m, 2H) , 1.58 (s, 2H) , 1.52 –1.50 (m, 1H) , 1.37 –1.25 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) , 1.13 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 931.45.

[0729] Example 55: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4, 7-difluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0730]

[0731] Step 1: 4-bromo-2, 3, 6-trifluoroaniline

[0732]

[0733] To a solution of 2, 3, 6-trifluoroaniline (12.5 g, 85 mmol) in DMF (125 mL) at 0 ℃ was added NBS (16 g, 93.5 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2h at rt. The resulting mixture was extracted with EA. The organic layers were washed with brine, The reaction was concentrated under vacuum. The crude was purified by combin-flash EA : PE=100: 0 to 15: 85 to give the product (13.5 g, 70 %) as off-white solid. LCMS (M+H) m / z: 226.

[0734] Step 2: 1-bromo-2, 3, 5-trifluoro-4-nitrobenzene

[0735]

[0736] To a solution of 4-bromo-2, 3, 6-trifluoroaniline (13.5 g, 59 mmol ) in AcOH (47.25 mL) was added NaBO3 (24.4 g, 295 mmol) in AcOH (303.75 mL) at 55℃. After stirring of the reaction mixture for 2 h at 55 ℃. To the above mixture was added NaBO3 (24.4 g, 5 eq) in portions at 55℃. The resulting mixture was stirred for 1.5h at 55℃, The resulting mixture was extracted with EA (3 x 20mL) . After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by combin-flash PE : EA =100: 0 to 90: 10 . The product (9 g, 82%) as off-white solid. LCMS (M+H) m / z: 256.

[0737] Step 3: 3-bromo-2, 5-difluoro-N-methyl-6-nitroaniline

[0738]

[0739] To a solution of 1-bromo-2, 3, 5-trifluoro-4-nitrobenzene (9 g, 35 mmol) in DMF(100 ml) was added NH2CH3-HCl (9 g, 31.7 mmol) , K2CO3 (10 g, 70mmol) , The reaction mixture for 5h at rt The resulting mixture was extracted with EA The organic layers was washed with brine. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by combin-flash PE : EA =100: 0 to 80: 20 . The product (8 g, 82%) as off-white solid. LCMS (M+H) m / z: 267.

[0740] Step 4: 5-bromo-3, 6-difluoro-N1-methylbenzene-1, 2-diamine

[0741]

[0742] To a solution of 3-bromo-2, 5-difluoro-N-methyl-6-nitroaniline (8 g, 30 mmol) in MeOH: H2O =4: 1 (300 mL) was added Fe (5 g, 90 eq) and NH4Cl (7.95 g, 150 mmol) . The resulting solution was stirred for 3 h at 80 ℃. The resulting solution was extracted with EA. The organic layers were washed with brine. dried over anhydrous Na2SO4 The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 46%) to give the product (6 g, 67.2%) as red oil. LCMS (M+H) m / z: 237.

[0743] Step 5: 6-bromo-4, 7-difluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0744]

[0745] To a solution of 5-bromo-3, 6-difluoro-N1-methylbenzene-1, 2-diamine (6 g, 25.3 mmol) in MeCN (100 mL) were added CDI (2.6 g, 37.95 mmol) . The resulting solution was stirred for 3 h at 70℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 40%) to give the product (5 g, 75%) as red solid. LCMS (M+H) m / z: 263.

[0746] Step 6: 3- (5-bromo-4, 7-difluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazole-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0747]

[0748] To a solution of 6-bromo-4, 7-difluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (2g, 7.6 mmol) in THF (50 mL) were added sodium hydride (60%) (608 mg, 15.2mmol ) and 3-bromopiperidine-2, 6-dione (2.92 g, 15.2 mmol) . The resulting solution was stirred for 12 h at 60℃. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 40%) to give the product (550 mg, 20%) as white solid. LCMS (M+H) m / z: 374.

[0749] Step 7: 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4, 7-difluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0750]

[0751] To a solution of 3- (5-bromo-4, 7-difluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (540 mg, 1.4 mmol) in dioxane (10 mL) were added 4- (dimethoxymethyl) piperidine (329 mg, 2.1 mmol) , Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (58.8 mg, 0.07 mmol) and Cs2CO3 (682.5 mg, 2.1 mmol) . The resulting solution was stirred for 12 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 56%) to give the product (213.0 mg, 31%) as white solid. LCMS (M+H) m / z: 453.10.

[0752] Step 8: 1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4, 7-difluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0753]

[0754] 3- (5- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -4, 7-difluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (251 mg, 0.5 mmol) was dissolved in formic acid (5 mL) , stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, dried over in vacuum, to afford the product (173 mg, 85%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 407.4.

[0755] Step 9: tert-butyl (S) -4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-dimethylpiperidine-1-carboxylate

[0756]

[0757] The titled compound was synthesised in the procedure similar to example 16 and further separated by chiral HPLC to give Enantiomer 1 (100%ee) ; Retention time: 0.812 min. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 477.4

[0758] Chiral analytical method: Column: CHIRAL ART Cellulose SB 4.6*50 mm 3 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH; Gradient (B%) 5%to 20%in 2 min, hold 1 min at 20%; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0759] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRAL ART Cellulose SB 250*50.0mml, 10μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH; Gradient (B%) 5%to 20%in 2 min, hold 1 min at 20%; Flow Rate: 180 mL / min, Wavelength: UV 220 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-SFC-350; Column temperature: 25℃.

[0760] Step 10: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4, 7-difluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0761]

[0762] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to give Example 55; Retention time: 5.97 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 48.5 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.28 –3.20 (m, 3H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.96 (s, 2H) , 2.67 –2.60 (m, 8H) , 2.23 –2.08 (m, 3H) , 2.01 –1.96 (m, 3H) , 1.90 (s, 1H) , 1.82 –1.80 (m, 2H) , 1.73 –1.71 (m, 1H) , 1.61 (s, 2H) , 1.52 (s, 1H) , 1.32 –1.23 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) , 1.12 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 953.27.

[0763] Chiral analytical method: Column: I-Cellulose-5, 4.6mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0764] Chiral Prep-HPLC Condition: Column: I-Cellulose-5, 21.2 mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 20 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0765] Example 56: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (R) -1- ( ( (R) -1- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0766]

[0767] The racemic compound was synthesized in the procedures similar to Example 36, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford the desired product (99.2%ee) ; Retention time: 7.96 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (t, J=5 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=10 Hz, 1H) , 6.86-6.81 (m, 1H) , 6.79-6.74 (m, 1H) , 6.73-6.67 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.37-5.29 (m, 1H) , 5.03-4.95 (m, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.26-3.16 (m, 2H) , 3.13-3.00 (m, 2H) , 2.94-2.78 (m, 2H) , 2.74-2.58 (m, 4H) , 2.48-2.42 (m, 1H) , 2.41-2.29 (m, 2H) , 2.20-2.09 (m, 1H) , 2.06-1.94 (m, 4H) , 1.93-1.79 (m, 3H) , 1.78-1.66 (m, 2H) , 1.63-1.32 (m, 5H) , 1.29-1.17 (m, 9H) , 1.12 (s, 3H) , 1.03-0.89 (m, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 963.

[0768] Chiral analytical method: Amylose-SA, 4.6 mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for DCM: MeOH (50: 50) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 40: 60 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35 ℃.

[0769] Chiral Prep-HPLC Condition: Column: Amylose-SA, 250 mm×20 mm, 5 um; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) and B for DCM: MeOH (50: 50) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 40: 60 (v / v) ; Flow Rate: 20 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25 ℃.

[0770] Example 57a and 57b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4S) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0771]

[0772]

[0773] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford:

[0774] Enantiomer 1 (Example 57a, 100%ee) ; Retention time: 6.794, 7.269 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.83 –6.66 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 4.07 –3.94 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.27 –3.14 (m, 4H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 3.00 –2.84 (m, 2H) , 2.73 –2.65 (m, 3H) , 2.45 –2.42 (m, 1H) , 2.35 –2.28 (m, 3H) , 2.26 –2.14 (m, 2H) , 2.07 –1.96 (m, 2H) , 1.94 –1.86 (m, 1H) , 1.84 –1.77 (m, 3H) , 1.75 –1.55 (m, 4H) , 1.35 –1.25 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 943.4;

[0775] Enantiomer 1 (Example 57b, 100%ee) ; Retention time: 11.267, 13.571 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.83 –6.66 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 4.07 –3.94 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.27 –3.14 (m, 4H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 3.00 –2.84 (m, 2H) , 2.73 –2.65 (m, 3H) , 2.45 –2.42 (m, 1H) , 2.35 –2.28 (m, 3H) , 2.26 –2.14 (m, 2H) , 2.07 –1.96 (m, 2H) , 1.94 –1.86 (m, 1H) , 1.84 –1.77 (m, 3H) , 1.75 –1.55 (m, 4H) , 1.35 –1.25 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 943.4;

[0776] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IE 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0777] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0778] Example 58a and 58b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4S) -1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-difluoro- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-difluoro- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0779]

[0780]

[0781] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 39, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford:

[0782] Enantiomer 1 (Example 58a, 100%ee) ; Retention time: 5.314 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.81 –6.68 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 4.05 –3.90 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.25 –3.16 (m, 1H) , 3.13 –2.99 (m, 2H) , 2.97 –2.61 (m, 10H) , 2.45 –2.42 (m, 1H) , 2.20 –2.19 (m, 1H) , 2.04 –1.96 (m, 2H) , 1.94 –1.78 (m, 4H) , 1.75 –1.55 (m, 5H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 929.4;

[0783] Enantiomer 1 (Example 58b, 100%ee) ; Retention time: 11.267, 13.571 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.10 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.81 –6.68 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.33 (dd, J = 12.6, 5.1 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 4.05 –3.90 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 3.25 –3.16 (m, 1H) , 3.13 –2.99 (m, 2H) , 2.97 –2.61 (m, 10H) , 2.45 –2.42 (m, 1H) , 2.20 –2.19 (m, 1H) , 2.04 –1.96 (m, 2H) , 1.94 –1.78 (m, 4H) , 1.75 –1.55 (m, 5H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 929.4;

[0784] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK SA 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0785] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK SA 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0786] Example 59a and 59b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4S) -1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-difluoro- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-difluoro- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0787]

[0788]

[0789] Step 1: 3- (4-fluoro-3-isopropyl-2-oxo-5- (4-oxopiperidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0790]

[0791] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 37. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 403.5;

[0792] Step 2: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4S) -1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-difluoro- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1'- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4-fluoro-3-isopropyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-difluoro- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0793] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 39, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford:

[0794] Enantiomer 1 (Example 59a, 100%ee) ; Retention time: 6.091 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.76 (dd, J = 16.2, 10.5 Hz, 2H) , 4.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.04 –3.92 (m, 1H) , 3.65 –3.53 –3.52 (m, 1H) , 3.10 –2.97 (m, 2H) , 2.95 –2.65 (m, 10H) , 2.43 –2.40 (m, 1H) , 2.20 –2.10 (m, 1H) , 2.07 –1.98 (m, 2H) , 1.96 –1.79 (m, 5H) , 1.76 –1.56 (m, 6H) , 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 957.4;

[0795] Enantiomer 1 (Example 59a, 100%ee) ; Retention time: 10.363 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H) , 11.09 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.76 (dd, J = 16.2, 10.5 Hz, 2H) , 4.54 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 4.04 –3.92 (m, 1H) , 3.65 –3.53 –3.52 (m, 1H) , 3.10 –2.97 (m, 2H) , 2.95 –2.65 (m, 10H) , 2.43 –2.40 (m, 1H) , 2.20 –2.10 (m, 1H) , 2.07 –1.98 (m, 2H) , 1.96 –1.79 (m, 5H) , 1.76 –1.56 (m, 6H) , 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 957.4;

[0796] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IE 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0797] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0798] Example 60: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1'- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -7-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-difluoro- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0799]

[0800] Step 1: 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-fluoro-1-methyl-6- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one

[0801]

[0802] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromo-4-fluoro-1-methyl-1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1.8 g, 3.38 mmol) in dry-dioxane (20 mL) were added 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane (725 mg, 5.07 mmol) , Pd-PEPPSI-IPentCl (142 mg, 0.17 mmol) and Cs2CO3 (2.2 g, 6.76 mmol) at 100℃ for 2 h under N2 atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (PE / EA =100: 0 to 49: 51) to give the product (1.8 g, 89.5%) as yellow oil.

[0803] Step 2: 3- (7-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0804]

[0805] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -4-fluoro-1-methyl-6- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -1, 3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (1.8 g, 3.02 mmol) in dry-THF (100 mL) was added Pd / C (1.8 g) . The mixture was hydrogenated at room temperature for overnight under hydrogen atmosphere using a hydrogen balloon. The resulting mixture was filtered. The filter cake was washed with THF (100 mL) . The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was without purified to give the product (1.1 g, 87.3%) as light brown solid.

[0806] Step 3: 3- (7-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (4-oxopiperidin-1-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione

[0807]

[0808] To a solution of 3- (7-fluoro-3-methyl-2-oxo-5- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) -2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione (1 g, 2.39 mmol) in H2SO4 (10 eq, 23.9 mmol) at 0℃. The reaction was stirred at rt for 2 h. The resulting mixture was quenched with ice-water (20 mL) . The mixture was acidified to PH=7 with NaHCO3 solution. The resulting mixture was extracted with EA. The organic layers were concentrated under vacuum. The resulting mixture was added ether (15 mL) stirred at rt for 1 h and filtered, the filter cake was washed with ether. The residue was without purified to give the product (788.3 mg, 89.4%) as light brown solid. LCMS (ESI) m / e [M+1] += 375.

[0809] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1'- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -7-fluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -3, 3-difluoro- [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0810]

[0811] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 41 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford Example 60 (100%ee) ; Retention time: 6.492 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.07 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 6.70 (s, 1H) , 6.54 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.74 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.53 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 4.03 –3.92 (m, 1H) , 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.24 –3.17 (m, 1H) , 3.11 –2.91 (m, 3H) , 2.82 –2.57 (m, 7H) , 2.28 –1.99 (m, 4H) , 1.93 –1.78 (m, 4H) , 1.75 –1.67 (m, 2H) , 1.64 –1.51 (m, 3H) , 1.21 (s, 9H) . LCMS (ESI) m / e [M+1] += 929.47

[0812] Chiral analytical method: Column: Amylose-SA 4.6*250 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: Agilent 1260 Infinity II (ARD_LC-808) ; Column temperature: 25℃.

[0813] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0814] Example 61: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (1- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -4, 7-difluoro-3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0815]

[0816] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 55 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford Example 61 (100%ee) ; Retention time: 5.97 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 11.11 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 48.5 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.50 (s, 3H) , 3.28 –3.20 (m, 3H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.96 (s, 2H) , 2.67 –2.60 (m, 8H) , 2.23 –2.08 (m, 3H) , 2.01 –1.96 (m, 3H) , 1.90 (s, 1H) , 1.82 –1.80 (m, 2H) , 1.73 –1.71 (m, 1H) , 1.61 (s, 2H) , 1.52 (s, 1H) , 1.32 –1.23 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) , 1.12 (s, 3H) , 0.94 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 953.27.

[0817] Chiral analytical method: Column: I-Cellulose-5, 4.6mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.1%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 30: 70 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0818] Chiral Prep-HPLC Condition: Column: I-Cellulose-5, 21.2 mm×250 mm, 5 um; Mobile phase: A for Hexane and B for EtOH (0.2%2M NH3 MeOH) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 30: 70 (v / v) ; Flow Rate: 20 mL / min, Wave Length: UV 200 nm and 270nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC-Gilson, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 25℃.

[0819] Example 62: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0820]

[0821] Step 1: 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromobenzo [d] oxazol-2 (3H) -one

[0822]

[0823] To a solution of 6-bromo-3H-1, 3-benzoxazol-2-one (42g, 196 mmol) in dioxane (1000 mL) was added 2, 6-bis (benzyloxy) -3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (122.7 g, 294 mmol) , Cu (OAc) 2 (35.5g, 196 mmol) and pyridine (46 g, 588 mmol) . The mixture was stirred under O2 atmosphere at 80℃ for overnight. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with DCM / PE (1: 10; Rf = 0.3) to afford the product (55 g, 56%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 503.2

[0824] Step 2: 6- (4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidin-1-yl) -3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) benzo [d] oxazol-2 (3H) -one

[0825]

[0826] To a solution of 3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) -6-bromobenzo [d] oxazol-2 (3H) -one (3.3 g, 6.57 mmol) and 4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidine (1.03 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd2dba3. DCM (600 mg, 0.66 mmol) RuPhos (613 mg, 1.31 mmol) and Cs2CO3 (6.4 g, 19.71 mmol) , the reaction mixture was stirred for 3 hours at 110 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, , the filtrated was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 1～EA) to afford the product (2.18 mg, 57%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 580.3.

[0827] Step 3: 3- (6- (4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidin-1-yl) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0828]

[0829] To a solution of 6- (4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidin-1-yl) -3- (2, 6-bis (benzyloxy) pyridin-3-yl) benzo [d] oxazol-2 (3H) -one (2.18 g, 3.77 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd / C (10%on carbon, wet, 500 mg) and Pd (OH) 2 / C (10%on carbon, wet, 500 mg) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at 50 ℃ under a hydrogen balloon for 16 h. The mixture was cooled to room temperature, filtered, and the filter cake was washed with EA (20 mL ×3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (1.5 g, 99%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =402.4.

[0830] Step 4: 1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0831]

[0832] 3- (6- (4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidin-1-yl) -2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione (157 mg, 0.39 mmol) was dissolved in formic acid (3 mL) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, dried over in vacuum, to afford the crude product without further purification (143 mg, >100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 358.2.

[0833] Step 5 : 1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) piperidine-4-carbaldehyde

[0834]

[0835] Step 6: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0836]

[0837] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 876.57; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.97 (s, 1H) , 11.16 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.0, 1H) , 7.06 (d, J = 13.4, 2H) , 6.79 –6.70 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.29 (d, J = 12.3, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.59 (d, J = 11.7, 2H) , 3.42 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 2.88 (m, 3H) , 2.64 (m, 4H) , 2.36 (m, 2H) , 2.13 (m, 1H) , 2.02 (m, 3H) , 1.89 (m, 5H) , 1.78 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.21 (m, 12H) .

[0838] Example 63: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0839] Step 1 : 3- (2-oxo-6- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl) benzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0840]

[0841] Step 2 : 3- (2-oxo-6- (4-oxopiperidin-1-yl) benzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0842]

[0843] Step 3: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1'- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0844]

[0845] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 39. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 11.17 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.51 (d, J=5 Hz, 1H) , 7.15-7.06 (s, 2H) , 6.85-6.76 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.46-5.28 (m, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.68-2.60 (m, 2H) , 3.55-3.52 (m, 1H) , 3.09-3.01 (m, 1H) , 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.98-2.82 (m, 1H) , 2.72-2.58 (m, 4H) , 2.47-2.36 (m, 2H) , 2.33-2.23 (m, 2H) , 2.17-2.08 (m, 1H) , 2.06-1.98 (m, 1H) , 1.97-1.87 (m, 3H) , 1.87-1.77 (m, 4H) , 1.76-1.65 (m, 2H) , 1.63-1.50 (m, 3H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 862.

[0846] Example 64: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-7-yl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0847] Step 1: 3- (7-bromo-2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0848]

[0849] To a solution of 7-bromobenzo [d] oxazol-2 (3H) -one (1 g, 4.7 mmo) in DMF (15 mL) were added Cs2CO3 (3.1 g, 9.39 mmol) and 3-bromopiperidine-2, 6-dione (1.8 g, 9.39 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. The mixture was pured into ice water (100 mL) , and filtered. The solids were collected and purified by silica gel chromatography, eluting with PE / EA (1: 7; Rf = 0.3) to afford the product (400 mg, 26%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 325.

[0850] Step 2: 3- (2-oxo-7- (5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl) benzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0851]

[0852] A mixture of 3- (7-bromo-2-oxobenzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione (400 mg, 1.23 mmol) , 5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octane hydrochloride (224 mg, 1.5 mmol) , Pd-PEPPSI-Iheptcl (52 mg, 0.06 mmol) and Cs2CO3 (1.2 g, 3.69mmol) in dioxane was stirred at 100 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with EA / PE (100%; Rf = 0.4) to afford the product (50 mg, 9%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 360.

[0853] Step 3: 3- (2-oxo-7- (3-oxoazetidin-1-yl) benzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione

[0854]

[0855] A mixture of 3- (2-oxo-7- (5, 8-dioxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl) benzo [d] oxazol-3 (2H) -yl) piperidine-2, 6-dione (50 mg, 0.14 mmol) in con. H2SO4 (1 mL) was stirred at rt for 4 h. The mixture was quenched by sat. NaHCO3 (20 mL) , extracted with EA (3×30 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, then filtered and concentrated under vacuum to afford the product (50 mg, 9%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 316.

[0856] Step 4: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-7-yl) azetidin-3-yl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0857]

[0858] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 63. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H) , 11.19 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.51 (d, J=10 Hz, 1H) , 7.02 (t, J=10 Hz, 1H) , 6.79-6.72 (m, 1H) , 6.59 (d, J=10 Hz, 1 H) , 6.27 (d, J=10 Hz, 1 H) , 5.83 (s, 1H) , 5.33-5.26 (m, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 4.11 (t, J=5 Hz, 2H) , 3.78 (t, J=5 Hz, 2H) , 3.52-3.43 (m, 1H) , 3.11-3.02 (m, 1H) , 2.94-2.82 (m, 3H) , 2.71-2.59 (m, 3H) , 2.47-2.36 (m, 1H) , 2.17-2.08 (m, 1H) , 2.08-1.99 (m, 3H) , 1.97-1.80 (m, 5H) , 1.77-1.68 (m, 2H) , 1.62-1.53 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 834.

[0859] Example 65a and 65b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3- ( (S) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0860]

[0861]

[0862] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 62 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford:

[0863] Enantiomer 1 (Example 65a, 100%ee) ; Retention time: 6.964 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.17 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.29 (dd, J =12.7, 5.3 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) 4.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 4.06 –3.92 (m, 1H) , 3.61 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.22 –3.12 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.98 –2.84 (m, 3H) , 2.66 –2.63 (m, 3H) , 2.44 –2.41 (m, 3H) , 2.34 –2.27 (m, 3H) , 2.24 –2.10 (m, 2H) , 2.08 –1, 98 (m, 1H) , 1.95 –1.86 (m, 1H) , 1.85 –1.53 (m, 8H) , 1.21 (s, 12H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 912.4;

[0864] Enantiomer 1 (Example 65b, 100%ee) ; Retention time: 8.696 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.17 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.29 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) 4.75 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 4.06 –3.92 (m, 1H) , 3.61 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 3.22 –3.12 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.98 –2.84 (m, 3H) , 2.66 –2.63 (m, 3H) , 2.44 –2.41 (m, 3H) , 2.34 –2.27 (m, 3H) , 2.24 –2.10 (m, 2H) , 2.08 –1, 98 (m, 1H) , 1.95 –1.86 (m, 1H) , 1.85 –1.53 (m, 8H) , 1.21 (s, 12H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 912.4;

[0865] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IC-5 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 50: 50 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0866] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IC-5 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=50: 50 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0867] Example 66a and 66b: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4S) -1- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-7-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate and (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4R) -1- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-7-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0868]

[0869]

[0870] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 64 in a racemic form, which was further separated by Chiral Prep-HPLC to afford:

[0871] Enantiomer 1 (Example 66a, 100%ee) ; Retention time: 5.192, 5.937 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.20 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.79 –6.71 (m, 3H) , 5.84 (s, 1H) , 5.32 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 4.06 –3.92 (m, 1H) , 3.74 –3.64 (m, 2H) , 3.22 –3.14 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 3.00 –2.92 (m, 1H) , 2.91 –2.85 (m, 1H) , 2.77 (s, 3H) , 2.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.44 –2.41 (m, 1H) , 2.35 –2.27 (m, 3H) , 2.25 –2.11 (m, 2H) , 2.07 –1.99 (m, 1H) , 1.95 –1.87 (m, 1H) , 1.86 –1.78 (m, 3H) , 1.77 –1.66 (m, 3H) , 1.62 –1.54 (m, 1H) , 1.31 –1.24 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 912.4;

[0872] Enantiomer 1 (Example 66b, 100%ee) ; Retention time: 8.439, 9.076min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.20 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.79 –6.71 (m, 3H) , 5.84 (s, 1H) , 5.32 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.4 Hz, 1H) , 4.06 –3.92 (m, 1H) , 3.74 –3.64 (m, 2H) , 3.22 –3.14 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 3.00 –2.92 (m, 1H) , 2.91 –2.85 (m, 1H) , 2.77 (s, 3H) , 2.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.44 –2.41 (m, 1H) , 2.35 –2.27 (m, 3H) , 2.25 –2.11 (m, 2H) , 2.07 –1.99 (m, 1H) , 1.95 –1.87 (m, 1H) , 1.86 –1.78 (m, 3H) , 1.77 –1.66 (m, 3H) , 1.62 –1.54 (m, 1H) , 1.31 –1.24 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 912.4;

[0873] Chiral analytical method: Column: ICHIRALPAK IE 4.6*150 mm 5 μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (%) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B = 20: 80 (v / v) ; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0874] Chiral Prep-HPLC Condition: CHIRALPAK IE 250*20.0mml, 5μm; Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=20: 80 (v / v) ; Flow Rate: 18 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-815) ; Column temperature: 25℃.

[0875] Example 67: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -2-oxo-2, 3-dihydrobenzo [d] oxazol-6-yl) piperidin-4-yl) methyl) -4-methylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0876]

[0877] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 62. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ12.00 (s, 1H) , 11.17 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.32 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.22 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.10 –3.01 (m, 1H) , 2.94 –2.84 (m, 2H) , 2.72 –2.64 (m, 4H) , 2.45 –2.41 (m, 1H) , 2.28 –2.14 (m, 4H) , 2.06 –1.96 (m, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 1H) , 1.84 –1.67 (m, 7H) , 1.66 –1.54 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.34 –1.24 (m, 3H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =890.5;

[0878] Example 68: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- ( (4S) -1- ( (1- (1- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0879]

[0880] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 36. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 11.06 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 30.2 Hz, 2H) , 6.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.3 –5.27 (m, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 4.05 –3.89 (m, 1H) , 3.6 –3.58 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.19 –3.16 (m, 1H) , 3.08 –3.03 (m, 1H) , 2.98 –2.85 (m, 2H) , 2.73 –2.62 (m, 3H) , 2.61 –2.52 (m, 3H) , 2.46 -2.45 (m, 1H) , 2.38 –2.27 (m, 2H) , 2.26 –2.14 (m, 1H) , 2.07 –1.95 (m, 2H) , 1.95 –1.86 (m, 1H) , 1.82 –1.78 (m, 3H) , 1.75 –1.55 (m, 4H) , 1.27 –1.24 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 925.57.

[0881] Example 69: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0882]

[0883] Step 1: benzyl (1- (tert-butyl) -3- ( (1S, 3R) -3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate

[0884]

[0885] To a solution of benzyl (1- (tert-butyl) -3- ( (1S, 3R) -3-hydroxycyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (107 g, 300 mmol, Vendor Chemscene, Cat#CS-0173525) in DCM (1000 mL) was added pyridine (118.5 g, 1500 mmol) , DMAP (3.6 g, 30 mmol) , and 4-nitrophenyl carbonochloridate (63 g, 315 mmol) , successively. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with PE / EA (3: 1) to afford the product (141 g, 90%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 523.2

[0886] Step 2: benzyl (5- ( (1S, 3R) -3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate

[0887]

[0888] To a flask was added benzyl (1- (tert-butyl) -3- ( (1S, 3R) -3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-5-yl) carbamate (141g, 270 mmol) and formic acid (1200 mL) . The mixture was stirred at 80℃ for over night. The solvent was removed under reduced pressure to obtain the crude product. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 467.2.

[0889] Step 3: benzyl (5- ( (1S, 3R) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate

[0890]

[0891] To a solution of benzyl (5- ( (1SR, 3R) -3- ( ( (4-nitrophenoxy) carbonyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate (100 g, 215 mmol) in THF (1000 mL) was added tert-butylamine (78.5 g, 1075 mmol) and DIEA (138.7 g, 1075 mmol) at 0℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was filtered, and the filtrate was pured into water. The mixture was extracted by EA (500 mL×3) , and the combined organic phase was dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 1: 1) to afford the product (68.8 g, 80%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 401.4

[0892] Step 4: (1R, 3S) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0893]

[0894] To a solution of benzyl (5- ( (1S, 3R) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) carbamate (20 g, 50 mmol) in THF (100 mL) was added Pd / C (10%, wet, 15 g) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen balloon for 3 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with EA (50 mL ×3) and methanol (50 mL ×3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (11.2 g, 84.2%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 267.2

[0895] Step 5: tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1S, 3R) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate

[0896]

[0897] To a mixture of tert-butyl 4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate (448 mg, 1 mmol) and (1R, 3S) -3- (3-amino-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (266 mg, 1 mmol) in 2-methylpropan-2-ol (10 mL) was added BrettPhos Pd G3 (46 mg, 0.05 mmol) and K2CO3 (276 mg, 2 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 90 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (545 mg, 86%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 635.3.

[0898] Step 6: (1R, 3S) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0899]

[0900] To a flask was added tert-butyl 4- (5- ( (5- ( (1S, 3R) -3- ( (tert-butylcarbamoyl) oxy) cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) -4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) piperidine-1-carboxylate (545 mg, 0.86 mmol) and 4N HCl in dioxane (5mL) . The resulting solution was stirred at room temperature for 1h. The mixture was concentrated under reduced pressure to get the crude product without further purification. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 535.5.

[0901] Step 7: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- ( (R) -2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -3, 5-difluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0902]

[0903] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.87 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.32 –8.29 (m, 1H) , 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.80 –6.75 (m, 1H) , 6.67 –6.59 (m, 2H) , 5.86 –5.81 (m, 1H) , 5.07 –4.98 (m, 1H) , 4.53 –4.51 (m, 2H) , 4.09 –3.91 (m, 1H) , 3.81 –3.76 (m, 2H) , 3.44 –3.40 (m, 1H) , 3.20 –3.02 (m, 1H) , 2.99 –2.81 (m, 2H) , 2.79 –2.69 (m, 3H) , 2.48 –2.43 (m, 1H) , 2.19 –2.14 (m, 2H) , 2.13 –2.00 (m, 4H) , 1.99 –1.81 (m, 7H) , 1.81 –1.66 (m, 5H) , 1.63 –1.58 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.15 –1.09 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =855.5

[0904] Example 70: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0905]

[0906] Step1: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0907] (1R, 3S) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (30 mg, 0.056 mmol) and 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidine-4-carbaldehyde (18.6 mg, 0.061 mmol, Vendor AA BLOCKS LLC, Cat#AA027RIN) were dissolved in N, N-dimethylacetamide (3 mL) and stirred for 15 minutes at room temperature. Sodium triacetoxyborohydride (23.7 mg, 0.11 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, and the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (20 mg, 43.4%) . The residue 20mg was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-45%) to afford the product (7 mg, 35%) .

[0908] 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.321 –8.29 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.15 –7.11 (m, 2H) , 6.94 –6.91 (m, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 5.83 –5.82 (m, 1H) , 5.02 –4.95 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.71 –3.66 (m, 4H) , 3.46 –3.40 (m, 1H) , 3.09 –3.02 (m, 1H) , 2.9 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 2.69 –2.63 (m, 4H) , 2.48 –2.45 (m, 1H) , 2.18 –2.16 (m, 2H) , 2.07 –2.00 (m, 3H) , 1.94 –1.84 (m, 5H) , 1.80 –1.77 (m, 2H) , 1.74 –1.70 (m, 2H) , 1.68 –1.64 (m, 1H) , 1.61 –1.55 (m, 1H) , 1.24 –1.22 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.18 –1.16 (m, 1H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =820.5;

[0909] Example 71: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidine-4-carbonyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0910]

[0911] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 24. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 4.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H) , 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.81 –3,67 (m, 5H) , 3.28 –3.20 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.92 –2.73 (m, 4H) , 2.71 –2.62 (m, 3H) , 2.47 –2.41 (m, 1H) , 2.06 –1.78 (m, 5H) , 1.76 –1.64 (m, 7H) , 1.62 –1.51 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =834.5;

[0912] Example 72: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-dimethylpiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0913]

[0914] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 70. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.31 –3.28 (m, 1H) , 3.25 –3.20 (m, 1H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 2.95 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 2.71 –2.66 (m, 3H) , 2.57 –2.53 (d, J = 11.9 Hz, 1H) , 2.47 –2.43 (m, 1H) , 2.25 –2.07 (m, 3H) , 2.06 –1.86 (m, 3H) , 1.85 –1.77 (m, 3H) , 1.75 –1.55 (m, 4H) , 1.53 –1.47 (m, 1H) , 1.21 (s, 11H) , 1.13 (s, 3H) , 0.93 (s, 3H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =848.5;

[0915] Example 73: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0916]

[0917] Step 1: tert-butyl (S) -4- (5-bromo-4-fluoro-1, 1-dioxidobenzo [d] isothiazol-2 (3H) -yl) -3, 3-difluoropiperidine-1-carboxylate

[0918]

[0919] The titled compound was synthesised in the procedure similar to example 17 and further separated by chiral HPLC to give Enantiomer 1 (100%ee) ; Retention time: 4.85 min. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 485.4

[0920] Chiral analytical method: Column: CHIRAL PAK IH 4.6*100 mm 5 μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH; Gradient (B%) 10%to 50%in 3 min, hold 1 min at 50%; 50%to 10%in 0.1 min. Hold 1.9 min at 10%; HPLC Equipment: HPLC-Agilent, Back pressure: 100 bar; Column temperature: 35℃.

[0921] Chiral analytical method: Column: CHIRAL PAK IH 20*250.0mml, 5μm; Mobile phase: A for CO2 and B for MeOH; Gradient (B%) 10%to 25%in 3 min, hold 4 min at 25%; Flow Rate: 40 mL / min, Wavelength: UV 220 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-SFC-350; Column temperature: 25℃.

[0922] Step 2: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (S) -1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) -3, 3-difluoropiperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0923]

[0924] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 70. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J = 25.3, 12.8 Hz, 1H) , 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.23 –3.13 (m, 1H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 2.71 –2.66 (m, 4H) , 2.56 –2.54 (m, 1H) , 2.46 –2.42 (m, 1H) , 2.35 –2.25 (m, 3H) , 2.25 –2.15 (m, 1H) , 2.08 –1.98 (m, 1H) , 1.97 –1.86 (m, 1H) , 1.85 –1.65 (m, 6H) , 1.62 –1.52 (m, 1H) , 1.21 (s, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =856.5;

[0925] Example 74: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluoro-5-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0926]

[0927] Step 1: 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluoro-5-methylphenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[0928]

[0929] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 22.

[0930] Step 2: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluoro-5-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0931]

[0932] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 70. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.75 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J = 25.3, 12.8 Hz, 1H) , 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.23 –3.13 (m, 1H) , 3.12 –3.02 (m, 1H) , 2.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 2.71 –2.66 (m, 4H) , 2.56 –2.54 (m, 1H) , 2.46 –2.42 (m, 1H) , 2.35 –2.25 (m, 3H) , 2.25 –2.15 (m, 1H) , 2.08 –1.98 (m, 1H) , 1.97 –1.86 (m, 1H) , 1.85 –1.65 (m, 6H) , 1.62 –1.52 (m, 1H) , 1.21 (s, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =856.5; LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =852.5;

[0933] Example 75a: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (R) -1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0934] Step 1: (S) -1- (4- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0935]

[0936] A mixture of 4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl trifluoromethanesulfonate (936 mg, 2 mmol) , (S) -pyrrolidin-3-ylmethanol (404 mg, 4 mmol) , Pd(OAc) 2 (90 mg, 0.4 mmol) , t-Bu Xphos (340 mg, 0.8 mmol) and Cs2CO3 (1.95 g, 6 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 16 h under a nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with EA / PE (100%) to afford the product (450 mg, 53.6%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 420.

[0937] Step 2: (S) -1- (4- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0938]

[0939] To a solution of (S) -1- (4- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) -3- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (450 mg, 1.33 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (4mL) . The mixture was stirred at rt for 3 h. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was added NH3 (10 mL, 7 N in MeOH) . The mixture was stirred at rt for 1 h. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel chromatography, eluting withMeOH in DCM from 0%to 10%to afford the product (180 mg, 58%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 290.

[0940] Step 3: (S) -1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) pyrrolidine-3-carbaldehyde

[0941]

[0942] To a solution of (S) -1- (4- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (80 mg, 0.28 mmol) in DMSO (5 mL) was added IBX. The mixture was stirred at rt for 16 h. The mixutre was diluted with water (20 mL) , extracted with EA (3×50 mL) . The combined organic layers were washed with aq NaHCO3 (3×50 mL) and brine (3×50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, then filtered and concentrated under reduced pressure to afford the product (50 mg, crude) which was used in the next step directly without further purification. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 288.

[0943] Step 4: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (R) -1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0944]

[0945] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.51 (d, J=10 Hz, 1H) , 7.09 (t, J=10 Hz, 2H) , 6.79-6.72 (m, 1H) , 6.51 (d, J=10 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.66 (t, J=5 Hz, 2H) , 3.52-3.43 (m, 3H) , 3.41-3.35 (m, 1H) , 3.13-2.89 (m, 4H) , 2.71-2.65 (m, 2H) , 2.65-2.51 (m, 1H) , 2.47-2.36 (m, 1H) , 2.42-2.35 (m, 2H) , 2.17-1.90 (m, 4H) , 1.97-1.85 (m, 5H) , 1.77-1.68 (m, 3H) , 1.65-1.53 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 806.

[0946] Example 75b: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (S) -1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) pyrrolidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0947]

[0948] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 75a. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.51 (d, J=10 Hz, 1H) , 7.09 (t, J=10 Hz, 2H) , 6.79-6.72 (m, 1H) , 6.51 (d, J=10 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.01-4.94 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.66 (t, J=5 Hz, 2H) , 3.54-3.44 (m, 3H) , 3.43-3.32 (m, 1H) , 3.13-2.89 (m, 4H) , 2.71-2.65 (m, 2H) , 2.65-2.51 (m, 1H) , 2.47-2.36 (m, 1H) , 2.42-2.35 (m, 2H) , 2.17-1.90 (m, 4H) , 1.97-1.85 (m, 5H) , 1.77-1.68 (m, 3H) , 1.65-1.53 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 806.

[0949] Example 76: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0950]

[0951] Step 1: 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-methylphenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[0952]

[0953] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 74.

[0954] Step 2: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0955]

[0956] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 70. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 6.80 –6.73 (m, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.78 –3.61 (m, 4H) , 3.50 –3.42 (m, 2H) , 3.10 –3.05 (m, 2H) , 2.74 –2.62 (m, 6H) , 2.50 –2.42 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.08 –1.98 (m, 3H) , 1.97 –1.86 (m, 3H) , 1.84 –1.78 (m, 3H) , 1.76 –1.66 (m, 3H) , 1.64 –1.52 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =838.5

[0957] Example 77: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0958]

[0959] Step 1: 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluorophenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[0960]

[0961] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 74.

[0962] Step 2: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0963]

[0964] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 70. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H) , 10.38 (s, 1H) , 8.83 (d, J = 19.9 Hz, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 7.56 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 14.4 Hz, 1H) , 6.81 –6.72 (m, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.78 –3.61 (m, 4H) , 3.50 –3.42 (m, 2H) , 3.10 –3.05 (m, 2H) , 2.74 –2.62 (m, 6H) , 2.50 –2.42 (m, 1H) , 2.08 –1.98 (m, 3H) , 1.97 –1.86 (m, 3H) , 1.84 –1.78 (m, 3H) , 1.76 –1.66 (m, 3H) , 1.64 –1.52 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =838.5;

[0965] Example 78: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (1S, 4R) -4- ( ( (R) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0966]

[0967] Step 1: tert-butyl (R) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-(methoxymethyl) piperazine-1-carboxylate

[0968]

[0969] To a slution of 1- (4-bromophenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (300 mg, 1.12 mmol) and tert-butyl (R) -2- (methoxymethyl) piperazine-1-carboxylate (386mg, 1.67 mmol) in dioxane (20 mL) was added Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (94 mg, 0.112 mmol) and Cs2CO3 (1.09 g, 3.35 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 3) to afford the product (220 mg, 47%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 419.2.

[0970] Step 2: (R) -1- (4- (3- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0971]

[0972] tert-butyl (R) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-(methoxymethyl) piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.23 mmol) in DCM (8 mL) was added 4M HCl (2 mL) . The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, dried over in vacuum, to afford the product (76 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 319.2.

[0973] Step 3: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (1S, 4R) -4- ( ( (R) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0974]

[0975] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 18. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 10Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.49 (d, J = 14.7 Hz, 2H) , 3.69 (t, J = 10 Hz, 2H) , 3.57 –3.54 (m, 3H) , 3.09 –3.02 (m, 2H) , 2.99 –2.81 (m, 6H) , 2.75 –2.66 (m, 5H) , 2.45 –2.43 (m, 1H) , 2.20 –2.13 (m, 1H) , 2.06 –1.88 (m, 5H) , 1.77 –1.63 (m, 6H) , 1.62 –1.50 (m, 6H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =864.5;

[0976] Example 79: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (1R, 4R) -4- ( ( (S) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0977]

[0978] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 77. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 10Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.49 (d, J = 14.7 Hz, 2H) , 3.69 (t, J = 10 Hz, 2H) , 3.57 –3.54 (m, 3H) , 3.09 –3.02 (m, 2H) , 2.99 –2.81 (m, 6H) , 2.75 –2.66 (m, 5H) , 2.45 –2.43 (m, 1H) , 2.20 –2.13 (m, 1H) , 2.06 –1.88 (m, 5H) , 1.77 –1.63 (m, 6H) , 1.62 –1.50 (m, 6H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =864.5;

[0979] Example 80: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (1S, 4S) -4- ( ( (S) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0980]

[0981] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 78. H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.26 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.49 (d, J = 14.7 Hz, 2H) , 3.72 –3.64 (m, 3H) , 3.57 –3.54 (m, 3H) , 3.09 –3.02 (m, 2H) , 2.99 –2.81 (m, 6H) , 2.75 –2.66 (m, 5H) , 2.45 –2.43 (m, 1H) , 2.20 –2.13 (m, 1H) , 2.06 –1.88 (m, 5H) , 1.77 –1.63 (m, 6H) , 1.62 –1.50 (m, 5H) , 1.21 (s, 9H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =864.5;

[0982] Example 81: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phen-yl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenz-o [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0983]

[0984] Step 1: 1- (4- (6- ( (benzyloxy) methyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) -3- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0985]

[0986] To a mixture of 4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl trifluoromethanesulfonate (2 g, 4.27 mmol) and 6- ( (benzyloxy) methyl) -2-azaspiro [3.3] heptane (1.39 g, 6.41 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (391.7 mg, 0.427 mmol) , RuPhos (398.5 mg, 0.854 mmol) and Cs2CO3 (4.17 g, 12.81 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (1.6 g, 70%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 536.2.

[0987] Step 2: 1- (4- (6- ( (benzyloxy) methyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) dihydropyrimid-ine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0988]

[0989] To a solution of 1- (4- (6- ( (benzyloxy) methyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (1.6 g, 2.99 mmol) in trifluoroacetic acid (15 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, then the reaction mixture in THF (5 ml) was added NH3-H2O (28-30 wt %, 1 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred for 10 min at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (900 mg, 75%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 406.2.

[0990] Step 3: 1- (4- (6- (hydroxymethyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[0991]

[0992] To a solution of 1- (4- (3- (hydroxymethyl) azetidin-1-yl) phenyl) -3- ( (2- (trimeth-ylsilyl) e-thoxy) meth-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (200 mg, 0.49mmol) in THF (15 mL) was added Pd / C (10%, wet, 300 mg) . The suspension was degassed and purged with hydrogen 3 times. The resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen balloon for 3 h. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with EA (50 mL 3) .The filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (600 mg, 88%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 316.3.

[0993] Step 4: 2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azaspiro [3.3] heptane-6-carbaldehyde

[0994]

[0995] To a stirred solution of 1- (4- (6- (hydroxymethyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) di-hydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (200 mg, 0.64mmol) in DMSO (5 mL) was added IBX (536 mg, 1.26 mmol) . The resulting solution was stirred at room temperature for 2h.quenched with NaHCO3 (2 mL) The reaction mixture was poured into water (20 ml) and extracted with EA (50 mL ×3) . The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtrated, and concentrated under reduced pressure to afford the crude product (120 mg, 60 %yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =313.2.

[0996] Step 5: (1S, 3R) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) a-zetidin-3-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[0997]

[0998] To a solution of (1R, 3S) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobe-nzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (30 mg, 0.056 mmol) and 2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azaspiro [3.3] heptane-6-carbaldehyde (26 mg, 0.084 mmol) in DMA (1.5 mL) was stirred for 30 min, then STAB (24 mg, 0.112 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room tempe-rature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (20 mg, 46%) . The residue 20mg was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (10 mg, 22%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 832.51.

[0999] 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.99 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.44 –3.37 (m, 2H) , 3.12 –3.01 (m, 1H) , 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2H) , 2.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.38 –2.26 (m, 5H) , 1.94 –1.81 (m, 3H) , 1.94 –1.81 (m, 7H) , 1.75 –1.68 (m, 2H) , 1.58 (s, 1H) , 1.21 (s, 9H) .

[1000] Example 82: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- (2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] iso-thiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1001]

[1002] Step 1: 1- (4- (6, 6-dimethoxy-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) -3- ( (2-(trimethylsilyl) e-thoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1003]

[1004] To a mixture of 4- (2, 4-dioxo-3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) tetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl trifluoromethanesulfonate (1 g, 2.13 mmol) and 6, 6-dimethoxy-2-azaspiro [3.3] heptane, oxalic acid (791 mg, 3.20 mmol) in andydrous 1, 4-dioxane (10 mL) was added Pd2 (dba) 3 (196 mg, 0.313 mmol) , RuPhos (196 mg, 0.417 mmol) and Cs2CO3 (2.13 g, 6.4 mmol) . The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 100 ℃ for 16 h. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE / EA (1: 9) to afford the product (800 mg, 70%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 476.2.

[1005] Step 2: 1- (4- (6-oxo-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1006]

[1007] To a flask was added 1- (4- (6- ( (benzyloxy) methyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (800 mg, 1.68 mmol) and formic acid (15 mL) . The reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, then the reaction mixture in THF (5 ml) was added NH3-H2O (28-30 wt %, 1 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred for 10 min at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (400 mg, 80%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 300.2.

[1008] Step 3: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- (2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1009]

[1010] To a solution of (1R, 3S) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenz-o [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (30 mg, 0.056 mmol) and 2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azaspiro [3.3] heptane-6-carbaldehyde (25 mg, 0.084 mmol) in DMA (1.5 mL) was stirred for 30 min, then STAB (24 mg, 0.112 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room tempe-rature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (20 mg, 46%) . The residue 20mg was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (10 mg, 22%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 818.52.

[1011] 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.00 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 3.50 –3.3 (m, 3H) , 3.11 –3.01 (m, 1H) , 2.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 2.70 –2.66 (m, 4H) , 2.34 –2.26 (m, 2H) , 2.05 –1.95 (m, 3H) , 1.94 –1.77 (m, 7H) , 1.76 –1.65 (m, 2H) , 1.58 (s, 1H) , 1.21 (s, 9H) .

[1012] Example 83: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3-cyclopropyl-4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1013]

[1014] Step 1: 1- (3-cyclopropyl-4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[1015]

[1016] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 74.

[1017] Step 2: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3-cyclopropyl-4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1018]

[1019] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 70. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.76 –6.74 (m, 2H) , 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.67 –3.64 (m, 3H) , 3.55 –3.51 (m, 1H) , 3.45 –3.40 (m, 1H) , 3.07 –3.02 (m, 1H) , 2.91 –2.89 (m, 2H) , 2.79 –2.73 (m, 1H) , 2.70 –2.59 (m, 3H) , 2.54 (s, 2H) , 2.46 –2.44 (m, 1H) , 2.18 –2.17 (m, 2H) , 2.05 –2.03 (m, 3H) , 1.91 –1.82 (m, 6H) , 1.79 –1.58 (m, 6H) , 1.28 –1.12 (m, 9H) , 0.91 –0.88 (m, 1H) , 0.86 –0.73 (m, 2H) , 0.55 –0.45 (m, 1H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 860.5.

[1020] Example 84: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenoxy) cyclohexyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1021]

[1022] Step 1: 1- (4- ( (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) oxy) phenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) ethox-y) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1023]

[1024] A solution of 1- (4-hydroxyphenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydrop-yrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (1 g, 2.97 mmol) , 1, 4-dioxaspir-o [4.5] decan-8-ol (564 mg, 3.57 mmol) and PPh3 (1.16 g, 4.45 mmol) in THF (20 mL) was added DIAD (899 mg, 4.45mmol) in THF (4 mL) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reation mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 0 ℃ for 16 h. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (PE / EA = 2: 1) to afford the product (1 g, 71%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 477.3.

[1025] Step 2: 1- (4- ( (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) oxy) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1026]

[1027] To a solution of 1- (4- ( (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) oxy) phenyl) -3- ( (2-(trimethylsily-l) ethox-y) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (1 g, 2.10 mmol) in TFA (15 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, then the reaction mixture in THF (5 ml) was added NH3-H2O (28-30 wt %, 1 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred for 10 min at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the product (700 mg, 96%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 347.2.

[1028] Step 3: 1- (4- ( (4-oxocyclohexyl) oxy) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1029]

[1030] To a solution of 1- (4- ( (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-yl) oxy) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (1 g, 2.10 mmol) in HCl (15 ml , 8M) . The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated, then the reaction mixture in THF (5 ml) was added NH3-H2O (28-30 wt %, 1 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred for 10 min at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the product (700 mg, 96%yield) . The reaction mixture was quenched and basified to pH = 8 with sat. aq NaHCO3 at 0℃. The layers separated and the aqueous layer was extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 303.1.

[1031] Step 4: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- (4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenoxy) c-yclohexyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1032]

[1033] To a solution of (1R, 3S) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenz-o [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate (30 mg, 0.056 mmol) and 2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azaspiro [3.3] heptane-6-carbaldehyde (25 mg, 0.084 mmol) in DMA (1.5 mL) was stirred for 30 min, then STAB (24 mg, 0.112 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room tempe-rature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with DCM / MeOH (10: 1) to afford the product (20 mg, 46%) . The residue 20mg was purified by prep HPLC (Waters XSelect C18: RD-CO-094 column, eluting with a gradient of acetonitrile / water containing 0.1%FA, 20%-40%) to afford the product (10 mg, 22%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 821.51.

[1034] 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.01 (s, 1H) , 10.30 (t, J = 3.7 Hz, 1H) , 8.84 (d, J = 22.3 Hz, 1H) , 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.28 –7.17 (m, 2H) , 7.05 –6.92 (m, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.92 –3.92 (m, 1H) , 3.77 –3.68 (m, 2H) , 3.62 –3.16 (m, 5H) , 3.06 (p, J = 8.7 Hz, 1H) , 2.74 –2.66 (m, 2H) , 2.49 –2.40 (m, 2H) , 2.32 –1.98 (m, 8H) , 1.96 –1.86 (m, 2H) , 1.83 –1.54 (m, 6H) , 1.52 –1.38 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) .

[1035] Example 85: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (1S, 4R) -4- ( ( (R) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -3- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1036]

[1037] Step 1: (R) -1- (4- (2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1038]

[1039] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 80. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 319.2.

[1040] Step 3: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (1S, 4R) -4- ( ( (R) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -3- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1041]

[1042] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 79. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.96 –3.90 (m, 1H) , 3.72 –3.64 (m, 3H) , 3.48 –3.44 (m, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 3.19 –3.14 (m, 1H) , 3.11 –2.92 (m, 4H) , 2.86 –2.82 (m, 1H) , 2.71 –2.62 (m, 3H) , 2.46 –2.44 (m, 1H) , 2.23 –2.07 (m, 4H) , 2.04 –1.82 (m, 6H) , 1.78 –1.47 (m, 6H) , 1.21 (s, 9H) , 1.10 –0.99 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =864.5;

[1043] Example 86: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- ( (1S, 4S) -4- ( ( (S) -4- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -3- (methoxymethyl) piperazin-1-yl) methyl) cyclohexyl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1044]

[1045] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 85. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 5.06 –4.96 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.96 –3.90 (m, 1H) , 3.72 –3.64 (m, 3H) , 3.48 –3.44 (m, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 3.19 –3.14 (m, 1H) , 3.11 –2.92 (m, 4H) , 2.86 –2.82 (m, 1H) , 2.71 –2.62 (m, 3H) , 2.46 –2.44 (m, 1H) , 2.23 –2.07 (m, 4H) , 2.04 –1.82 (m, 6H) , 1.78 –1.47 (m, 6H) , 1.21 (s, 9H) , 1.10 –0.99 (m, 2H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =864.5;

[1046] Example 87: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluoro-2-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1047]

[1048] Step 1: 1- (4-bromo-2-fluoro-3-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1049]

[1050] To a mixture of t 4-bromo-2-fluoro-3-methylaniline (2 g, 9.8 mmol) and acrylic acid (706 mg, 9.8 mmol) in AcOH (30 mL) was stirred at 120 ℃ for 8 h. Then urea (1.18 g, 19.6 mmol) and H2O (5 mL) was added and the mixture was stirred at 120 ℃ for another 16 h.The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. DCM (100 mL) was added and washed with NaHCO3 aq. (100 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (1: 20) to afford the product (1.7 g, 57%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 301.3.

[1051] Step 2: 1- (4- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -2-fluoro-3-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1052]

[1053] To a mixture of 1- (4-bromo-2-fluoro-3-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (100 mg, 0.33 mmol) and 4- (dimethoxymethyl) piperidine (79 mg, 0.5 mmol) in andydrous DMA (5 mL) was added Pd2 (dba) 3 (60 mg, 0.07 mmol) , RuPhos (61 mg, 0.13 mmol) and t-BuONa (127 mg, 1.33 mmol) was stirred under nitrogen atmosphere at 80 ℃ for 1 h. The mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with NH4Cl aq. (2 x 50 mL) and brine (50 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (1: 50) to afford the product (80 mg, 63%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 380.5.

[1054] Step 3: 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluoro-2-methylphenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[1055]

[1056] To a mixture of 1- (4- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -2-fluoro-3-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (80 mg, 0.21 mmol) in HCl aq (5 mL, 8 N) was stirred at room temperature for 3 h. The solution was cooled to 0 ℃, quenched with NaHCO3 aq. (50 mL) . The mixture was extracted with DCM (50 mL ×3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford the product (60 mg, 85%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 334.5.

[1057] Step 4: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -3-fluoro-2-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1058]

[1059] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 70. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.42 (s, 1H) , 9.06 (d, J = 99.3 Hz, 1H) , 8.86 –8.82 (m, 1H) , 8.33 –8.28 (m, 1H) , 7.58 –7.54 (m, 1H) , 7.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.57 -4.56 (m, 3H) , 3.8 –3.77 (m, 1H) , 3.67 –3.63 (m, 3H) , 3.16 –3.04 (m, 6H) , 2.71 –2.64 (m, 5H) , 2.36 (s, 1H) , 2.19 –2.16 (m, 6H) , 2.03 –2.00 (m, 2H) , 1.93 –1.85 (m, 3H) , 1.73 –1.70 (m, 2H) , 1.58 (s, 1H) , 1.42 –1.42 (m, 2H) , 1.24 –1.21 (m 10H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 852.76.

[1060] Example 88a and 88b and 88c: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (1S, 4S, 5S) -2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tertbutyl carbamate, (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (1S, 4S, 5R) -2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate and (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (1R, 4R, 5S) -2- (4-(2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenz-o [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate

[1061]

[1062]

[1063]

[1064] Step 1: (2-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) methanol

[1065]

[1066] To a solution of tert-butyl 5- (hydroxymethyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (2 g, 8.81 mmol) in TFA (15 mL) . The resulting mixture was stirred for 16 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford the product (2 g, 100%yield) .

[1067] Step 2: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (1S, 4S, 5S) -2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tertbutyl carbamate, (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (1S, 4S, 5R) -2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate and (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( ( (1R, 4R, 5S) -2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenz-o [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butyl carbamate

[1068] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 11 in a racemic form, which was further separated by chiral-HPLC to give:

[1069] Enantiomer 1 (Example 88a, 75.44%ee) ; Retention time: 6.613 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.11 (s, 1H) , 3.73 –3.61 (m, 2H) , 3.46 –3.38 (m, 2H) , 3.11 –2.84 (m, 3H) , 2.76 –2.62 (m, 4H) , 2.46 (s, 2H) , 2.30 (s, 1H) , 2.12 –1.99 (m, 3H) , 1.92 –1.70 (m, 8H) , 1.61 (m, 3H) , 1.31 –1.17 (m, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 832.51.

[1070] Enantiomer 2 (Example 88b, 100%ee) ; Retention time: 8.49 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.96 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.11 (s, 1H) , 3.73 –3.61 (m, 2H) , 3.46 –3.38 (m, 2H) , 3.11 –2.84 (m, 3H) , 2.76 –2.62 (m, 4H) , 2.46 (s, 2H) , 2.30 (s, 1H) , 2.12 –1.99 (m, 3H) , 1.92 –1.70 (m, 8H) , 1.61 (m, 3H) , 1.31 –1.17 (m, 11H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 832.51.

[1071] Enantiomer 3 (Example 88c, 100%ee) ; Retention time: 16.821 min. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.98 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.76 (s, 1H) , 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.09 (s, 1H) , 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.40 (s, 1H) , 3.30 –2.26 (m, 1H) , 3.10 –2.93 (m, 3H) , 2.82 (s, 1H) , 2.70 –2.63 (m, 3H) , 2.56 (s, 2H) , 2.29 (s, 1H) , 2.15 (s, 2H) , 2.08 –1.99 (m, 2H) , 1.92 –1.78 (m, 7H) , 1.75 –1.68 (m, 2H) , 1.66 –1.55 (m, 2H) , 1.25 –1.07 (m, 10H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 832.50.

[1072] Chiral analytical method: Column: YMC Amylose-SA 4.6*250 mm 5 μm Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50 (v / v) ; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; HPLC Equipment: Agilent 1260 Infinity II (ARD_LC-808) ; Column temperature: 25℃.

[1073] Chiral Prep-HPLC Condition: YMC Amylose-SA 4.6*250 mm 5 μm Mobile phase: A for MtBE (0.1%2M NH3 MeOH) (%) and B for MeOH: DCM=50: 50; Gradient: Mobile Phase A: Mobile Phase B=40: 60 (v / v) ; Flow Rate: 1 mL / min, Wavelength: UV 250 nm and 280 nm, Prep-HPLC Equipment: Prep-HPLC Gilson (ARD_LC-808) ; Column temperature: 25℃.

[1074] Example 89: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluoro-3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1075]

[1076] Step 1: 3- ( (4-bromo-3-fluoro-2-methylphenyl) amino) propanoic acid

[1077]

[1078] 4-bromo-3-fluoro-2-methylaniline (2.0 g, 9.8 mmol) and acrylic acid (1.41 g , 19.6 mmol) were dissolved in AcOH (20 mL) and H2O (4 mL) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 110 ℃, . The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduce pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel PE / EA (1: 1) to afford the product (2.65 g, 98%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =276.3

[1079] Step 2: 1- (4-bromo-3-fluoro-2-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1080]

[1081] 3- ( (4-bromo-3-fluoro-2-methylphenyl) amino) propanoic acid (2.65 g, 9.6 mmol) was dissolved in AcOH (30 mL) , urea (1.15 g, 19.2 mmol) was added, the reaction mixture was stirred for 16 hours at 110 ℃. The resulting mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduce pressure, the residue was added saturated Na2CO3 aqueous, extracted with EtOAc for 3 times, the combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, the filtrated was concentrated under reduce pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford the product (1.17 g, 41%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + =301.2

[1082] Step 3: 1- (4- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3-fluoro-2-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1083]

[1084] To a slution of 1- (4-bromo-3-fluoro-2-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (170 mg, 0.57 mmol) and 4- (dimethoxymethyl) piperidine (180 mg, 1.13 mmol) in dioxane (50 mL) was added Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (24 mg, 0.03 mmol) and Cs2CO3 (555 mg, 1.7 mmol) , the reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ℃ under nitrogen. The resulting mixture was cooled to room temperature, filtered, the filtrate was concentrated under reduce pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM / MeOH (20: 1) to afford the product (61 mg, 28%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 380.2.

[1085] Step 4: 1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluoro-3-methylphenyl) piperidine-4-carbaldehyde

[1086]

[1087] 1- (4- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -3-fluoro-2-methylphenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (61 mg, 0.16 mmol) was dissolved in formic acid (1 mL) , stirred for 2 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduce pressure, dried over in vacuum, to afford the product (56 mg, 100%) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 334.4.

[1088] Step 5: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -2-fluoro-3-methylphenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1089]

[1090] The titled compound was synthesized in the procedures similar to Example 87. LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 852.59; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.98 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7, 1H) , 7.02 (d, J = 8.6, 1H) , 6.90 (t, J = 9.0, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.97 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.75 –3.71 (m, 1H) , 3.49 (m, 2H) , 3.09 –3.02 (m, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 2.80 –2.74 (m, 2H) , 2.66 (m, 4H) , 2.47 –2.44 (m, 1H) , 2.21 (d, J = 6.7, 2H) , 2.05 (m, 6H) , 1.88 (m, 5H) , 1.81 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.27 (m, 2H) , 1.21 (s, 9H) .

[1091] Example 90: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3-cyano-4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1092] Step 1: 2- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -5- (4-formylpiperidin-1-yl) benzonitrile

[1093]

[1094] 1- (4- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (50.0 mg, 0.13 mmol, Vendor Acinopeptide Co; Cat#A2758531632SN) was dissolved in formic acid (3 mL) , then the mixture was stirred for overnight at rt. The reaction was detected by LCMS, after completion the solution was concentrated under reduced pressure and used for the next step directly. (42.0 mg, quantitative yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 327.4.

[1095] Step 2: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (3-cyano-4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1096]

[1097] To a solution of 2- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) -5- (4-formylpiperidin-1-yl) benzonitrile (42.0 mg, 0.13 mmol) in DMA (3 mL) , (1R, 3S) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (69.42 mg, 0.13 mmol) were added at rt. The resulting mixture was stirred for 10 mins. Then sodium triacetoxyborohydride (83.0 mg, 0.39 mmol) was added into the mixture and stirred for 2 h. The reaction was detected by LCMS, after the residue was purified by silica gel chromatography, eluting with DCM / MeOH (10: 1; Rf = 0.31) to afford the crude product, then the crude product was purified by was purified by Prep-HPLC (Column: Xselect C18, 19*150 mm, 5 μm; Mobile Phase A: H2O (0.1%FA) , Mobile Phase B: ACN; Flow Rate: 17 mL / min; Room Temperature; Detector: UV 214 &254 nm;Gradient: 23%to 45%B in 11 min, 45%to 90%B in 0.2 min, 90%B hold 2 min, 90%to 23%B in 0.3 min, 23%B hold 1.5 min. to give the product (17.07 mg, 16%yield) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H) , 7.28 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.80 (d, J = 10 Hz, 2H) , 3.71 (m, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 3.04 (m, 1H) , 2.88 –2.94 (m, 3H) , 2.74 (m, 4H) , 2.19 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 2.02 (m, 3H) , 1.90 (m, 4H) , 1.78-1.72 (m, 5H) , 1.59 (m, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 1.18-1.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 845.43.

[1098] Example 91: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (7- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzo [d] [1, 3] dioxol-4-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1099]

[1100] Step 1: 7-bromobenzo [d] [1, 3] dioxol-4-amine

[1101]

[1102] To a solution of benzo [d] [1, 3] dioxol-4-amine (8 g, 58.4 mmol) in DMF (100 mL) was added NBS (10.9 g, 61.3 mmol) . The resulting solution was stirred for 1 h at -30 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting solution was extracted with 3x100 mL of EtOAc. The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 44%) to give the product (11.3 g, 89.6%) as red solid.

[1103] Step 2: 3- ( (7-bromobenzo [d] [1, 3] dioxol-4-yl) amino) propanoic acid

[1104]

[1105] To a solution of 7-bromobenzo [d] [1, 3] dioxol-4-amine (11.2 g, 51.6 mmol) in H2O (150 mL) and HOAc (30 mL) was added acrylic acid (4.1 g, 51.6 mmol) stirred for 12 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting solution was extracted with 3x100 mL of EtOAc. The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 50%) to give the product (7.2 g, 48.3%) as red solid. MS (ESI) m / e [M-1] - = 286 / 288.

[1106] Step 3: 1- (7-bromobenzo [d] [1, 3] dioxol-4-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1107]

[1108] To a solution of 3- ( (7-bromobenzo [d] [1, 3] dioxol-4-yl) amino) propanoic acid (7 g, 24.3 mmol) in HOAc (80 mL) was added NaOCN (3.9 g, 60.8 mmol) . The resulting solution was stirred for 20 h at 60 ℃. Then was added 2M HCl (80 mL) stirred for 6 h at 60 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting solution was extracted with 3x100 mL of EtOAc. The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 76%) to give the product (6.5 g, 85.5%) as red solid. MS (ESI) m / e [M+1] + = 313 / 315.

[1109] Step 4: 1- (7- (4- (dimethoxymethyl) piperidin-1-yl) benzo [d] [1, 3] dioxol-4-yl) -dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1110]

[1111] To a solution of 1- (7-bromobenzo [d] [1, 3] dioxol-4-yl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (4 g, 12.8 mmol) in dioxane (80 mL) were added 4-(dimethoxymethyl) piperidine (2.8 g, 17.9 mmol) , Pd-PEPPSI-IPentCl 2-methylpyridine (o-picoline) (537.6 mg, 0.6 mmol) and Cs2CO3 (13 g, 38.4 mmol) . The resulting solution was stirred for 12 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by combi-flash (EtOAc / PE = 99%) to give the product (1.7 g, 38.6%) as light yellow solid. MS (ESI) m / e [M+1] + = 392.

[1112] Step 1: 1- (4- (6, 6-dimethoxy-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) e-thoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione

[1113]

[1114] To a flask was added 1- (4- (6- ( (benzyloxy) methyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) phenyl) -3- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) dihydropyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione (500 mg, 1.28 mmol) and Formic acid (10 mL) . The reaction mixture was stirred for 1 hours at room temperature. The resulting mixture was concentrated to afford the product (440 mg, 100%yield) . LC-MS (ESI) : m / z [M+H] + = 346.2.

[1115] Step 2: (1R, 3S) -3- (3- ( (2- (1- ( (1- (7- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) benzo [d] [1, 3] dioxol-4-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperidin-4-yl) -4-fluoro-1, 1-dioxido-2, 3-dihydrobenzo [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate

[1116]

[1117] To a solution of (1R, 3S) -3- (3- ( (4-fluoro-1, 1-dioxido-2- (piperidin-4-yl) -2, 3-dihydrobenz-o [d] isothiazol-5-yl) amino) -1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyl tert-butylcarbamate (30 mg, 0.056 mmol) and 2- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) -2-azaspiro [3.3] heptane-6-carbaldehyde (29 mg, 0.084 mmol) in DMA (1.5 mL) was stirred for 30 min, then STAB (24 mg, 0.112 mmol) was added. the reaction mixture was stirred for 16 hours at room tempe-rature. The resulting mixture ...

Claims

1.A compound of formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof,whereinthe Warhead isR1 is C1-4 alkyl or C3-5cycloalkyl; R2 is halogen; each of R3 and R4 is, independently, hydrogen, or C1-4 alkyl;the Linker iseach of moieties U, V, and W is, independently, a 4 to 6 membered cyclic ring, 4 to 6 membered heterocyclic ring, 7 to 9 membered spiro heterocyclic ring, 5 to 8 membered bridged heterocyclic ring, or -N (R11) -Z-, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl;each of R5 and R6 is independently hydrogen, or R5, R6 and the carbon that R5 and R6 attach to form a carbonyl;each of R7 and R8 is independently hydrogen, or R7, R8, and the carbon that R7 and R8 attach to form a carbonyl;each of R9 and R10 is independently hydrogen, or R9, R10 and the carbon that R9 and R10 attach to form a carbonyl;R11 is hydrogen or C1-4 alkyl;Z is a 4 to 6 membered cyclic ring;each of l, m, n, o, p and q is, independently, 0 or 1; the sum of o, p, and q is 1, 2 or 3; the Degron iseach of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, -OCF3, C3-5cycloalkyl and 3 to 5 membered heterocyclyl; and R12 is hydrogen, or C1-4 alkyl.2.The compound of claim 1, wherein the Linker is 3.The compound of claim 2, wherein R1 is C1-4 alkyl; R2 is F or Cl; each of R3 and R4 is hydrogen;each of moieties U, V, and W is, independently, a 4 to 6 membered cyclic ring, 4 to 6 membered heterocyclic ring, 7 to 9 membered spiro heterocyclic ring, 5 to 8 membered bridged heterocyclic ring, or -N (R11) -Z-, each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy, and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl;R5 and R6 are hydrogen;R7 and R8 are hydrogen;R9 and R10 are hydrogen;the Degron iseach of which is optionally substituted by one or more groups selected from F, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, -OCF3 and C3-5cycloalkyl; and R12 is hydrogen, or C1-4 alkyl.4.The compound of claim 3, wherein the Linker is 5.The compound of claim 4, wherein each of moieties U, V and W is, independently,  each of which is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkene, C1-4 alkoxy and C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl.6.The compound of claim 5, wherein each of moieties U, V and W is, independently, optionally substituted by one or more groups selected from F, -CH2F, methyl, methylene, methoxy and methoxy-methyl.7.The compound of claim 6, wherein each of moieties U, V and W is, independently, optionally substituted by one or more groups selected from F or methyl.8.The compound of claim 7, wherein R1 is C1-4 alkyl; R2 is F; and R3 and R4 are hydrogen.9.The compound of claim 8, wherein the Degron is each of which is optionally substituted by one or more groups selected from F, -CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and -OCF3; and R12 is hydrogen, methyl, or isopropyl.10.The compound of claim 9, wherein the Linker isandeach of moieties U, and V is, independently, each of which is optionally substituted by one or two groups selected from F and methyl.11.The compound of claim 9, wherein the Linker isandeach of moieties U, and V is, independently, optionally substituted by one or two groups selected from F and methyl.12.The compound of claim 11, wherein m is 1.13.The compound of claim 10, wherein the Degron is each of which is optionally substituted by one or two groups selected from F and methyl.14.The compound of claim 13, wherein R1 is isopropyl or tert-butyl; R2 is F; and R3, and R4 are hydrogen.15.The compound of claim 14, wherein R1 is isopropyl.16.The compound of claim 14, wherein R1 is tert-butyl.17.The compound of claim 14, wherein R12 is methyl, or isopropyl.18.The compound of claim 14, wherein R12 is methyl.19.The compound of claim 14, wherein R12 is isopropyl.20.The compound of claim 17, wherein the Degron is 21.The compound of claim 20, wherein the Degron is 22.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from the examples provided herein.23.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.24.A method of treating a disease mediated by CDK2 in a patient comprising administering to the patient in need thereof, a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutical composition of claim 23.25.A method of treating cancer in a patient comprising administering to the patient in need thereof, a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of claim 23.

Images