Methods for treating diabetic kidney disease

Abstract

Methods for treating diabetic kidney disease, comprising a combination therapy.

Description

METHODS FOR TREATING DIABETIC KIDNEY DISEASEFIELD

[0001] The present disclosure in some aspects relates generally to methods for treating diabetic kidney disease, comprising a combination therapy.BACKGROUND

[0002] Diabetic kidney disease (DKD) , also called diabetic nephropathy (DN) , is a major microvascular complication of diabetes mellitus and the leading cause of end-stage renal disease (ESRD) worldwide. It affects 20-40%of individuals with type 1 or type 2 diabetes, driven by chronic hyperglycemia, hemodynamic changes, and metabolic disturbances (American Diabetes Association (ADA) , 2023, Standards of Medical Care in Diabetes-2023) . The disease is characterized by progressive albuminuria, declining glomerular filtration rate (GFR) , and histopathological changes such as glomerular basement membrane thickening and mesangial expansion (KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease) .

[0003] Conventional treatment methods of DKD comprise glycemic control, using SGLT2 inhibitors (e.g., empagliflozin) or GLP-1 receptor agonists, which also confer renal benefits (ADA, 2023) ; blood pressure control with renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors (e.g., angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) or angiotensin receptor blockers (ARBs) ) (KDIGO, 2022) ; and lifestyle interventions including protein restriction, smoking cessation, and weight management. Though DKD could be managed by control the hyperglycemia and dyslipidemia, some studies showed that only control glucose or lipid would not improve renal outcome. Therefore, the treatment with ACEi / ARB, SGLT2i, GLP-1RA, MRA or the combination treatment of ACEi / ARB with others are the recommended therapy for DKD management.

[0004] Therefore, there remains a need for efficacious treatment for diabetic kidney disease.SUMMARY

[0005] In one aspect, provided herein is a method of treating, preventing or ameliorating a disease or disorder in an individual, comprising administering to the individual a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0006] In some embodiments, the disease or disorder is a renal complication of diabetes.

[0007] In one aspect, provided herein is a method of treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0008] In one aspect, provided herein is a method of reducing blood glucose levels in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0009] In one aspect, provided herein is a method of reducing urinary albumin excretion in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0010] In one aspect, provided herein is a method of reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0011] In one aspect, provided herein is a method of slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0012] In one aspect, provided herein is use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, wherein the medicament is administered to the subject in combination with a GLP-1 receptor agonist: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0013] In one aspect, provided herein is use of a GLP-1 receptor agonist in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, wherein the medicament is administered to the subject in combination with a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0014] In one aspect, provided herein is use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a GLP-1 receptor agonist in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0015] In some embodiments, the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered sequentially (e.g., the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered prior to or after the administration of the GLP-1 receptor agonist) , simultaneously, or within the same treatment protocol. In some embodiments, the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered prior to the administration of the GLP-1 receptor agonist. In some embodiments, the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered after the administration of the GLP-1 receptor agonist.

[0016] In some embodiments, the administration of the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the administration of the GLP-1 receptor agonist are separated with a time interval of about 0 to about 36 hours.

[0017] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in one unit dosage form or in two or more separate unit dosage forms, optionally the two or more separate unit dosage forms are in a kit.

[0018] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in a unit dosage form, wherein (a) the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released prior to and / or faster than the GLP-1 receptor agonist; (b) the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released after and / or slower than the GLP-1 receptor agonist; or (c) the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released simultaneously with the GLP-1 receptor agonist.

[0019] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered and / or the GLP-1 receptor agonist is (a) effective in reducing blood glucose levels in the individual; (b) effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual; (c) effective in reducing urine ACR in the individual; and / or (d) effective in slowing the decline of eGFR in the individual.

[0020] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is (a) less than the amount effective in reducing blood glucose levels in the individual if otherwise taken alone; (b) less than the amount effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual if otherwise taken alone; (c) less than the amount effective in reducing urine ACR in the individual if otherwise taken alone; and / or (d) less than the amount effective in slowing the decline of eGFR in the individual if otherwise taken alone.

[0021] In some embodiments, the individual is a human. In some embodiments, the individual has received standard of care treatment including GLP-1 receptor agonist before receiving the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0022] In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, and is administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days.

[0023] In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once or twice a day at a daily dose ranged from about 10 μg to about 1500 μg, e.g., of about 10 μg, about 15 μg, about 20 μg, about 25 μg, about 30 μg, about 35 μg, about 40 μg, about 45 μg, about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, about 325 μg, about 350 μg, about 375 μg, about 400 μg, about 425 μg, about 450 μg, about 475 μg, about 500 μg, about 525 μg, about 550 μg, about 575 μg, about 600 μg, about 625 μg, about 650 μg, about 675 μg, about 700 μg, about 725 μg, about 750 μg, about 775 μg, about 800 μg, about 825 μg, about 850 μg, about 875 μg, about 900 μg, about 925 μg, about 950 μg, about 975 μg, about 1000 μg, about 1025 μg, about 1050 μg, about 1075 μg, about 1100 μg, about 1125 μg, about 1150 μg, about 1175 μg, about 1200 μg, about 1225 μg, about 1250 μg, about 1275 μg, about 1300 μg, about 1325 μg, about 1350 μg, about 1375 μg, about 1400 μg, about 1425 μg, about 1450 μg, about 1475 μg, about 1500 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once or twice a day at a daily dose of about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a day at a daily dose of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg.

[0024] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, and is administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered once a day or once every other day at a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 18 mg, e.g., of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, about 1.75 mg, about 2.0 mg, about 2.25 mg, about 2.5 mg, about 2.75 mg, about 3.0 mg, about 3.25 mg, about 3.5 mg, about 3.75 mg, about 4.0 mg, about 4.25 mg, about 4.5 mg, about 4.75 mg, about 5.0 mg, about 5.25 mg, about 5.5 mg, about 5.75 mg, about 6.0 mg, about 6.25 mg, about 6.5 mg, about 6.75 mg, about 7.0 mg, about 7.25 mg, about 7.5 mg, about 7.75 mg, about 8.0 mg, about 8.25 mg, about 8.5 mg, about 8.75 mg, about 9.0 mg, about 9.25 mg, about 9.5 mg, about 9.75 mg, about 10.0 mg, about 10.25 mg, about 10.5 mg, about 10.75 mg, about 11.0 mg, about 11.25 mg, about 11.5 mg, about 11.75 mg, about 12.0 mg, about 12.25 mg, about 12.5 mg, about 12.75 mg, about 13.0 mg, about 13.25 mg, about 13.5 mg, about 13.75 mg, about 14.0 mg, about 14.25 mg, about 14.5 mg, about 14.75 mg, about 15.0 mg, about 15.25 mg, about 15.5 mg, about 15.75 mg, about 16.0 mg, about 16.25 mg, about 16.5 mg, about 16.75 mg, about 17.0 mg, about 17.25 mg, about 17.5 mg, about 17.75 mg, about 18.0 mg or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered once a day or once every other day at a weekly dose of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered once every other day at a weekly dose of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered once every other day at a weekly dose of about 0.2 mg to about 1.25 mg.

[0025] In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered at a dose ratio from about 20: 1 to about 1: 20, e.g., of about 20: 1, about 19: 1, about 18: 1, about 17: 1, about 16: 1, about 15: 1, about 14: 1, about 13: 1, about 12: 1, about 11: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1.5: 1, about 1.25: 1, about 1: 1, about 1: 1.25, about 1: 1.5, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9, about 1: 10, about 1: 11, about 1: 12, about 1: 13, about 1: 14, about 1: 15, about 1: 16, about 1: 17, about 1: 18, about 1: 19, about 1: 20 or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered at a dose ratio of about 2: 1, about 1.5: 1, about 1.25: 1, about 1: 1, about 1: 1.25, about 1: 1.5, about 1: 2. In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered at a dose ratio from about 1.5: 1 to about 1: 1.5.

[0026] In some embodiments, the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist is independently administered via oral, nasal, intravenous, transdermal, subcutaneous, sublingual, or intramuscular administration.

[0027] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide.

[0028] In some embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D. In some embodiments, at least one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, no more than one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, one or two of R6 or R7 is D. In some embodiments, one or two of R8 or R9 is D. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D. In some embodiments, no more than one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D. In some embodiments, all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4 and R5 are D, and all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one, two, three, or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In some embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D. In some embodiments, at least one or two of R1 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D. In some embodiments, all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two or three of R12, R13 and R14 is D. In some embodiments, no more than one, two or three of R12, R13 and R14 is D. In some embodiments, at least one or two of R12 and R13 is D and R14 is D. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, no more than one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In some embodiments, at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, at least one or two of R8 and R9 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4, and R5 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In some embodiments, all of, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0029] In some embodiments, the compound of Formula (I) is a compound of Formula (Ia) : wherein, R6’, R7’, R8’ and R9’ independently from each other are H or D, wherein at least one, two, three or four of R6’, R7’, R8’ and R9’ is D.

[0030] In some embodiments, no more than one, two, three or four of R6’, R7’, R8’ and R9’ is D. In some embodiments, at least one or two of R8’ and R9’ is D. In some embodiments, at least one or two of R6’ and R7’ is D. In some embodiments, both of R6’ and R7’ are H when at least one or two of R8’ and R9’ is D. In some embodiments, both of R6’ and R7’ are H when both of R8’ and R9’ are D. In some embodiments, both of R8’ and R9’ are H when at least one or two R6’ and R7’ of is D.

[0031] In some embodiments, the compound of Formula (I) is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0032] In some embodiments, the compound of Formula (I) is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0033] In some embodiments, deuterium enrichment in the compound of Formula (I) is no less than 50%, no less than 60%, no less than 70%, no less than 80%, no less than 90%, no less than 95%, no less than 96%, no less than 97%, no less than 98%or no less than 99%. In some embodiments, deuterium enrichment in the compound of Formula (I) is no more than 99.9%, no more than 99%, no more than 98%, no more than 97%, no more than 96%, no more than 95%, or no more than 90%.

[0034] Also provided herein is a pharmaceutical combination, comprising (a) a GLP-1 receptor agonist, and (b) a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0035] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising a GLP-1 receptor agonist and a compound, wherein the GLP-1 receptor agonist and the compound come into contact with each other in a subject, wherein the compound is or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide.

[0036] Also provided herein is a method of preparing the pharmaceutical composition disclosed herein, comprising bring the a GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof into contact with each other.

[0037] Also provided herein is a kit comprising (a) a first composition comprising a GLP-1 receptor agonist, and (b) a second composition comprising a compound, wherein the compound is or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide.

[0038] Also provided herein is a kit disclosed herein, for a method or use disclosed herein.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0039] The drawings illustrate certain embodiments of the features and advantages of this disclosure. These embodiments are not intended to limit the scope of the appended claims in any manner.

[0040] Figure 1 shows the progression of body weight and body weight change of animals over the study course. Results were expressed as Mean ± SEM.

[0041] Figure 2A-D show the urine biochemical analysis of animals over the study course. Figure 2A shows the urinary albumin excretion: **, p<0.01; ****, p<0.0001 vs. vehicle; data was analyzed with Two-way ANOVA followed by Dunnett’s multiple comparisons test. Figure 2B shows the urinary albumin excretion of Compound 2-0.05 mpk group and its combination therapy group: **, p<0.01 vs. Compound 2-0.05mg / kg group; data was analyzed with multiple t-test. Figure 2C shows the urinary albumin excretion of Compound 2-0.3 mpk group and its combination therapy group: **, p<0.01 vs. Compound 2-0.3mg / kg group; data was analyzed with multiple t-test. Figure 2D shows the urinary albumin excretion of Semaglutide-15 nmol / kg group and its combination therapy groups with Compound 2-0.05 mpk or Compound 2-0.3 mpk: **, p<0.01, ****, p<0.0001 vs. Semaglutide; data was analyzed with Two-way ANOVA followed by Dunnett’s multiple comparisons test.

[0042] Figure 3A-D show the fasting 6 hour blood glucose of animals over the study course. Figure 3A shows the fasting 6 hour blood glucose: ****, p<0.0001 vs. vehicle; data was analyzed with Two-way ANOVA followed by Dunnett’s multiple comparisons test. Figure 3B shows the fasting 6 hour blood glucose of Compound 2-0.05 mpk group and its combination therapy group: ****, p<0.0001 vs. Compound 2-0.05mg / kg group; data was analyzed with multiple t-test. Figure 3C shows the fasting 6 hour blood glucose of Compound 2-0.3 mpk group and its combination therapy group: ****, p<0.0001 vs. Compound 2-0.3mg / kg group; data was analyzed with multiple t-test. Figure 3D shows the fasting 6 hour blood glucose of Semaglutide and its combination therapy groups with Compound 2-0.05 mpk or Compound 2-0.3 mpk: *, p<0.05, **, p<0.01 vs. Semaglutide group; data was analyzed with Two-way ANOVA followed by Dunnett’s multiple comparisons test.

[0043] Figure 4 shows the change of mean eGFR in Compound 2 treatment and control clinical trial groups.DETAILED DESCRIPTION

[0044] The following description is presented to enable a person of ordinary skill in the art to make and use the various embodiments. Descriptions of specific methods, techniques, and applications are provided only as examples. Various modifications to the examples described herein will be readily apparent to those of ordinary skill in the art, and the general principles defined herein may be applied to other examples and applications without departing from the spirit and scope of the various embodiments. Thus, the various embodiments are not intended to be limited to the examples described herein and shown, but are to be accorded the scope consistent with the claims.

[0045] In one aspect, provided herein is a method of treating, preventing or ameliorating a disease or disorder in an individual, comprising administering to the individual a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0046] In some embodiments, the disease or disorder is a renal complication of diabetes.

[0047] In one aspect, provided herein is a method of treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0048] The present invention is based, at least in part, on the surprising discovery that the methods for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease described herein is effective in (i) reducing blood glucose levels; (ii) reducing urinary albumin excretion; (iii) reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) ; and / or (iv) slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) .

[0049] In another aspect, provided herein is a method of reducing blood glucose levels, reducing urinary albumin excretion, reducing urinary ACR, or slowing the decline of eGFR in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0050] In another aspect, provided herein is use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, wherein the medicament is administered to the subject in combination with a GLP-1 receptor agonist: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0051] In another aspect, provided herein is use of a GLP-1 receptor agonist in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, wherein the medicament is administered to the subject in combination with a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0052] In another aspect, provided herein is use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a GLP-1 receptor agonist in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0053] In another aspect, provided herein is a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a GLP-1 receptor agonist for use in treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0054] Therefore, the methods or uses provided herein offer promising approaches for diabetic kidney disease treatment and long-term life quality management in individuals having diabetic kidney disease. I. Definition

[0055] As used in the present specification, the following words and phrases are generally intended to have the meanings as set forth below, except to the extent that the context in which they are used indicates otherwise.

[0056] The term “about” indicates and encompasses an indicated value and a range above and below that value. In certain embodiments, the term “about” indicates the designated value ± 10%, ± 5%, or ± 1%. In certain embodiments, the term “about” indicates the designated value ± one standard deviation of that value.

[0057] The singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural references unless the context clearly dictates otherwise. Thus, e.g., reference to “the compound” includes a plurality of such compounds and reference to “the assay” includes reference to one or more assays and equivalents thereof known to those skilled in the art.

[0058] The terms “patient, ” “subject, ” “individual, ” and the like are used interchangeably herein, and refer to any animal, in some embodiments a mammal, and in some embodiments, a human, having a complement system, including a human in need of therapy for, or susceptible to, a condition or its sequelae. The individual may include, for example, dogs, cats, pigs, cows, sheep, goats, horses, rats, rabbits, hamsters, guinea pigs, monkeys, mice, and humans. In some embodiments, the individual is a human.

[0059] As used herein, “treatment” or “treating” is an approach for obtaining a beneficial or desired result, such as a clinical result. For purposes of this disclosure, beneficial or desired results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease or condition. In one variation, beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of a symptom and / or diminishment of the extent of a symptom and / or preventing a worsening of a symptom associated with a disease described herein. Preferably, treatment of a disease or condition with a combination therapy, is accompanied by no or fewer side effects than are associated with currently available therapies for the disease or condition and / or improves the quality of life of the individual.

[0060] The terms “effective amount” and “pharmaceutically effective amount” refer to a sufficient amount of an agent to provide the desired biological result. That result can be reduction (e.g., reducing at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, or 100%) and / or alleviation of the signs, symptoms, or causes of a disease or disorder, or any other desired alteration of a biological system.

[0061] As used herein, by “pharmaceutically acceptable” or “pharmacologically acceptable” is meant a material that is not biologically or otherwise undesirable, e.g., the material may be incorporated into a pharmaceutical composition administered to a patient without causing any significant undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the composition in which it is contained. Pharmaceutically acceptable carriers or excipients have preferably met the required standards of toxicological and manufacturing testing and / or are included on the Inactive Ingredient Guide prepared by the U.S. Food and Drug administration.

[0062] A “stereoisomer” refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present disclosure contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers, ” which refers to two stereoisomers whose molecules are nonsuperimposeable mirror images of one another and “diastereomers, ” which refers to stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other.

[0063] It is understood that aspects and embodiments described herein as “comprising” include “consisting of” and “consisting essentially of” embodiments.

[0064] Certain compounds disclosed herein contain one or more ionizable groups (groups from which a proton can be removed (e.g., -COOH) or added (e.g., amines) or which can be quaternized (e.g., amines) ) . All possible ionic forms of such molecules and salts thereof are intended to be included individually in the disclosure herein. With regard to salts of the compounds described herein, one of ordinary skill in the art can select from among a wide variety of available counterions those that are appropriate. In specific applications, the selection of a given anion or cation for preparation of a salt may result in increased or decreased solubility of that salt.

[0065] As used herein, the term “diabetic kidney disease (DKD) ” is a serious complication of type 1 diabetes and type 2 diabetes. The disorder presents with persistent albuminuria and a progressive decline in the glomerular filtration rate. “Diabetic kidney disease (DKD) ” and diabetic nephropathy (DN) can be used interchangeably herein. II. Method of Treating Diabetic Kidney Disease

[0066] Provided herein are methods of (i) treating, preventing or ameliorating a disease or disorder (e.g., a renal complication of diabetes, such as diabetic kidney disease) ; (ii) reducing blood glucose levels; (iii) reducing urinary albumin excretion; (iv) reducing urinary ACR; (v) slowing the decline of eGFR; and / or (vi) improving quality of life in an individual (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) or (Ia) , such as Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the individual is a mammal. In some embodiments, the individual is a human.

[0067] Provided herein are methods of (i) treating, preventing or ameliorating a disease or disorder (e.g., a renal complication of diabetes, such as diabetic kidney disease) ; (ii) reducing blood glucose levels; (iii) reducing urinary albumin excretion; (iv) reducing urinary ACR; (v) slowing the decline of eGFR; and / or (vi) improving quality of life in an individual (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , comprising administering to the individual Semaglutide and Compound 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0068] Provided herein are methods of treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, comprising administering to the individual Semaglutide and Compound 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0069] In some embodiments, provided herein are methods of (i) treating, preventing or ameliorating a disease or disorder (e.g., a renal complication of diabetes, such as diabetic kidney disease) ; (ii) reducing blood glucose levels; (iii) reducing urinary albumin excretion; (iv) reducing urinary ACR; (v) slowing the decline of eGFR; and / or (vi) improving quality of life in an individual (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0070] In one aspect, provided herein is a method of treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method provided herein treats diabetic kidney disease. In some embodiments, the method provided herein prevents the occurrence of diabetic kidney disease. Hence in some embodiments, provided herein is a method of preventing the occurrence of diabetic kidney disease in an individual, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method slows down the progression of diabetic kidney disease or any symptom associated with it, such as slows down the progression by at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%. Hence in some embodiments, provided herein is a method of slowing down the progression of diabetic kidney disease in an individual, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0071] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual by at least about 20%, such as at least about 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, or 95%compared to the individual not administered with the GLP-1 receptor agonist and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual by at least about 5 mmol / L, such as at least about 5 mmol / L, 6 mmol / L, 7 mmol / L, 8 mmol / L, 9 mmol / L, 10 mmol / L, 11 mmol / L, 12 mmol / L, 13 mmol / L, 14 mmol / L, 15 mmol / L, 16 mmol / L, 17 mmol / L, 18 mmol / L, 19 mmol / L, or 20 mmol / L compared to the individual not administered with the GLP-1 receptor agonist and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual to a normal blood glucose level, e.g., less than about 20 mmol / L, less than about 15 mmol / L, less than about 10 mmol / L, less than about 9 mmol / L, or less than about 8 mmol / L. In some embodiments, the blood glucose level can be measured by well-known methods in the art or apparatus commercially available.

[0072] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%compared to the individual not administered with the GLP-1 receptor agonist and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline rate of eGFR in the individual to a value of no more than about 2.5 mL / min / 1.73m2 per year, such as no more than about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 1.5 mL / min / 1.73m2 per year, or about 1.5 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year.

[0073] In another aspect, provided herein is a method of improving renal survival in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the method improves kidney function in the individual. In some embodiments, the method improves quality of life of the individual. Hence in some embodiments, provided herein is a method of improving kidney function and / or improving quality of life in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0074] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in ameliorating renal damage. The amelioration of renal damage can be reflected in respect of various parameters, for example, urinary volume, urinary microalbumin (mALB) concentration, urinary albumin excretion, urinary ACR, decline rate of eGFR, etc.

[0075] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual having diabetic kidney disease. In some embodiments, the urinary albumin excretion level can be measured by well-known methods in the art or apparatus commercially available.

[0076] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual by at least about 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, or 75%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) . In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing 24 h mALB concentration by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%or at least about 80%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) . In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual to a normal urinary albumin excretion level, e.g., less than about 30mg / day, less than about 25mg / day, or less than 20mg / day. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing 24 h mALB in the individual to a normal 24 h mALB, e.g., less than about 30mg, less than about 25mg, or less than 20mg.

[0077] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urine ACR in the individual in the individual having diabetic kidney disease. In some embodiments, the urinary ACR can be measured by well-known methods in the art or apparatus commercially available.

[0078] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary ACR in the individual by at least about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, or 60%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) . In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary ACR in the individual to a normal urinary ACR, e.g., less than about 30mg / g, less than about 25mg / g, or less than 20mg / g.

[0079] The inventors unexpectedly found that GLP-1 receptor agonist (e.g., Semaglutide) , when used in a combination therapy with the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein for treating diabetic kidney disease, is effective in reducing body weight gain caused by the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein. In some embodiments, the body weights of the individual before and after receiving the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are not significantly different, e.g., vary within about 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%or 1%. In some embodiments, the body weights of the individual before and after receiving the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are the same.

[0080] In some embodiments, the urine volume (e.g., 24 h urine volume) of the individual before and after receiving the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are not significantly different, e.g., vary within about 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%or 1%. In some embodiments, the urine volume (e.g., 24 h urine volume) of the individual before and after receiving the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are the same. III. Dose and Administration

[0081] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered daily. In some embodiments, a doctor determines the dosage which they consider most appropriate according to a preventive or curative treatment and according to the age, weight, condition, and other factors specific to the individual to be treated.

[0082] In some embodiments, the frequency and dosage may also vary according to factors specific for each individual depending on the specific therapy (e.g., therapeutic or prophylactic) , the route of administration, as well as age, body weight, response, and the past medical history of the individual. In some embodiments, the dose of the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or pharmaceutical compositions thereof can be administered according to a suitable schedule, for example, any of about every day, about every two days, about every three days, about every four days, about every five days, about every six days, about once a week, about once every two weeks, about once every three weeks, and about once a month. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered (e.g., orally) three times a day, twice a day, once a day, every two days, every three days, every four days, every five days, every six days, or every seven days. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered (e.g., orally) three times a day, twice a day, or once a day. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, e.g., at a daily dosage disclosed herein.

[0083] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose ranged from about 10 μg to about 1500 μg, e.g., of about 10 μg, about 15 μg, about 20 μg, about 25 μg, about 30 μg, about 35 μg, about 40 μg, about 45 μg, about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, about 325 μg, about 350 μg, about 375 μg, about 400 μg, about 425 μg, about 450 μg, about 475 μg, about 500 μg, about 525 μg, about 550 μg, about 575 μg, about 600 μg, about 625 μg, about 650 μg, about 675 μg, about 700 μg, about 725 μg, about 750 μg, about 775 μg, about 800 μg, about 825 μg, about 850 μg, about 875 μg, about 900 μg, about 925 μg, about 950 μg, about 975 μg, about 1000 μg, about 1025 μg, about 1050 μg, about 1075 μg, about 1100 μg, about 1125 μg, about 1150 μg, about 1175 μg, about 1200 μg, about 1225 μg, about 1250 μg, about 1275 μg, about 1300 μg, about 1325 μg, about 1350 μg, about 1375 μg, about 1400 μg, about 1425 μg, about 1450 μg, about 1475 μg, about 1500 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose ranged from about 50 μg to about 300 μg, e.g., of about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose ranged from about 75 μg to about 175 μg, e.g., of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose of about 75 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose of about 100 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose of about 125 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose of about 150 μg.

[0084] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once a day at a daily dose ranged from about 75 μg to about 150 μg, e.g., of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values.

[0085] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg.

[0086] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for a duration of at least 2 days, such as about any of about 2 days to about 30 days, about 3 days to about 28 days, about 7 days to about 28 days, or about 14 days. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for a duration of 14 days.

[0087] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for at least 2 days, at least 3 days, at least 4 days, at least 5 days, at least 6 days, at least 7 days, at least 8 days, at least 9 days, at least 10 days, at least 11 days, at least 12 days, at least 13 days, at least 14 days, at least 15 days, at least 16 days, at least 17 days, at least 18 days, at least 19 days, at least 20 days, at least 21 days, at least 22 days, at least 23 days, at least 24 days, at least 25 days, at least 26 days, at least 27 days, at least 28 days, at least 29 days, or at least 30 days. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for at least 7 days, at least 14 days, at least 21 days or at least 28 days. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, and can be administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days.

[0088] In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered via any accepted mode of administration for therapeutic agents including, but not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, parenteral, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal, or intraocular administration. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered intravenously. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with food. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered without food. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered when the individual is fasted.

[0089] In some embodiments, the dose of the GLP-1 receptor agonist can be administered according to a suitable schedule, for example, any of about every day, about every two days, about every three days, about every four days, about every five days, about every six days, about once a week, about once every two weeks, about once every three weeks, and about once a month. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist can be administered (e.g., intravenous) three times a day, twice a day, once a day, every two days, every three days, every four days, every five days, every six days, or every seven days. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist can be administered (e.g., intravenous) three times a day, twice a day, or once a day. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, e.g., at a daily dosage disclosed herein.

[0090] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) at a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 18 mg, e.g., of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, about 1.75 mg, about 2.0 mg, about 2.25 mg, about 2.5 mg, about 2.75 mg, about 3.0 mg, about 3.25 mg, about 3.5 mg, about 3.75 mg, about 4.0 mg, about 4.25 mg, about 4.5 mg, about 4.75 mg, about 5.0 mg, about 5.25 mg, about 5.5 mg, about 5.75 mg, about 6.0 mg, about 6.25 mg, about 6.5 mg, about 6.75 mg, about 7.0 mg, about 7.25 mg, about 7.5 mg, about 7.75 mg, about 8.0 mg, about 8.25 mg, about 8.5 mg, about 8.75 mg, about 9.0 mg, about 9.25 mg, about 9.5 mg, about 9.75 mg, about 10.0 mg, about 10.25 mg, about 10.5 mg, about 10.75 mg, about 11.0 mg, about 11.25 mg, about 11.5 mg, about 11.75 mg, about 12.0 mg, about 12.25 mg, about 12.5 mg, about 12.75 mg, about 13.0 mg, about 13.25 mg, about 13.5 mg, about 13.75 mg, about 14.0 mg, about 14.25 mg, about 14.5 mg, about 14.75 mg, about 15.0 mg, about 15.25 mg, about 15.5 mg, about 15.75 mg, about 16.0 mg, about 16.25 mg, about 16.5 mg, about 16.75 mg, about 17.0 mg, about 17.25 mg, about 17.5 mg, about 17.75 mg, about 18.0 mg or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) at a weekly dose ranged from about 1.5 mg to about 18 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) at a weekly dose ranged from about 1.75 mg to about 17.5 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) at a weekly dose ranged from about 5 mg to about 15 mg.

[0091] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once a day or once every other day at a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 18 mg, e.g., of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, about 1.75 mg, about 2.0 mg, about 2.25 mg, about 2.5 mg, about 2.75 mg, about 3.0 mg, about 3.25 mg, about 3.5 mg, about 3.75 mg, about 4.0 mg, about 4.25 mg, about 4.5 mg, about 4.75 mg, about 5.0 mg, about 5.25 mg, about 5.5 mg, about 5.75 mg, about 6.0 mg, about 6.25 mg, about 6.5 mg, about 6.75 mg, about 7.0 mg, about 7.25 mg, about 7.5 mg, about 7.75 mg, about 8.0 mg, about 8.25 mg, about 8.5 mg, about 8.75 mg, about 9.0 mg, about 9.25 mg, about 9.5 mg, about 9.75 mg, about 10.0 mg, about 10.25 mg, about 10.5 mg, about 10.75 mg, about 11.0 mg, about 11.25 mg, about 11.5 mg, about 11.75 mg, about 12.0 mg, about 12.25 mg, about 12.5 mg, about 12.75 mg, about 13.0 mg, about 13.25 mg, about 13.5 mg, about 13.75 mg, about 14.0 mg, about 14.25 mg, about 14.5 mg, about 14.75 mg, about 15.0 mg, about 15.25 mg, about 15.5 mg, about 15.75 mg, about 16.0 mg, about 16.25 mg, about 16.5 mg, about 16.75 mg, about 17.0 mg, about 17.25 mg, about 17.5 mg, about 17.75 mg, about 18.0 mg or a range between any two of the preceding values.

[0092] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once a day or once every other day at a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 1.5 mg, e.g., of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 1.5 mg, e.g., of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 0.2 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 0.3 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 0.4 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 0.5 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 0.6 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 0.7 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 0.8 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 0.9 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 1.0 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 1.25 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose of about 1.5 mg.

[0093] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered for a duration of at least 2 days, such as about any of about 2 days to about 30 days, about 3 days to about 28 days, about 7 days to about 28 days, or about 14 days. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered for a duration of 14 days.

[0094] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered for at least 2 days, at least 3 days, at least 4 days, at least 5 days, at least 6 days, at least 7 days, at least 8 days, at least 9 days, at least 10 days, at least 11 days, at least 12 days, at least 13 days, at least 14 days, at least 15 days, at least 16 days, at least 17 days, at least 18 days, at least 19 days, at least 20 days, at least 21 days, at least 22 days, at least 23 days, at least 24 days, at least 25 days, at least 26 days, at least 27 days, at least 28 days, at least 29 days, or at least 30 days. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered for at least 7 days, at least 14 days, at least 21 days or at least 28 days. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, and can be administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days.

[0095] In some variations, the GLP-1 receptor agonist can be administered via any accepted mode of administration for therapeutic agents including, but not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, parenteral, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal, or intraocular administration. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered intravenously. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered orally. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered with food. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered without food. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered when the individual is fasted.

[0096] In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio from about 20: 1 to about 1: 20, e.g., of about 20: 1, about 19: 1, about 18: 1, about 17: 1, about 16: 1, about 15: 1, about 14: 1, about 13: 1, about 12: 1, about 11: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1.5: 1, about 1.25: 1, about 1: 1, about 1: 1.25, about 1: 1.5, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9 or about 1: 10, about 1: 11, about 1: 12, about 1: 13, about 1: 14, about 1: 15, about 1: 16, about 1: 17, about 1: 18, about 1: 19, about 1: 20 or a range between any two of the preceding values. In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio from about 2: 1 to about 1: 2, e.g., of about 2: 1, about 1.5: 1, about 1.25: 1, about 1: 1, about 1: 1.25, about 1: 1.5, about 1: 2. In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio from about 1.5: 1 to about 1: 1.5. In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio of about 1.5: 1. In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio of about 1.25: 1. In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio of about 1: 1. In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio of about 1: 1.25. In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio of about 1: 1.5. In some variations, the compound of Formula (I) (e.g., a compound of Formula (Ia) such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered (e.g., orally or intravenous, respectively) at a dose ratio of about 1: 2. IV. Compounds

[0097] As used in the methods of treating, preventing or ameliorating a disease or disorder (e.g., a renal complication of diabetes, such as diabetic kidney disease) provided herein, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered to an individual is a compound of Formula (I) , or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0098] In some embodiments, the compound is a compound of Formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D. In some embodiments, the compound is a compound of Formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D, and at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.

[0099] In certain embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.

[0100] In certain embodiments, a range of between one and twenty three, between one and twenty two, between one and twenty one, between one and twenty, between one and nineteen, between one and eighteen, between one and seventeen, between one and sixteen, between one and fifteen, between one and fourteen, between one and thirteen, between one and twelve, between one and eleven, between one and ten, between one and nine, between one and eight, between one and seven, between one and six, between one and five, between one and four, between one and three, or between one and two of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D.

[0101] In certain embodiments, a range of between one and six of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D. In certain embodiments, a range of between one and four of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D. In certain embodiments, one, two or three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D. In certain embodiments, one or two of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D. In certain embodiments, one of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are D.

[0102] In certain embodiments, at least one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, no more than one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, a range of between one and four, between one and three, or between one and two of R6, R7, R8 and R9 are D. In certain embodiments, four of R6, R7, R8 and R9 are D. In certain embodiments, two of R6, R7, R8 and R9 are D. In certain embodiments, one or two of R6 or R7 is D. In certain embodiments, one of R6 or R7 is D. In certain embodiments, R6 and R7 are both D. In certain embodiments, one or two of R8 or R9 is D. In certain embodiments, one of R8 or R9 is D. In certain embodiments, R8 and R9 are both D.

[0103] In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0104] In certain embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D. In certain embodiments, no more than one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D. In certain embodiments, a range of between one and five, between one and four, between one and three, or between one and two of R1, R2, R3, R4 and R5 are D. In certain embodiments, R1, R2, R3, R4 and R5 are all D. In certain embodiments, all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4 and R5 are D, and all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0105] In certain embodiments, at least one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, a range of between one and nine, between one and eight, between one and seven, between one and six, between one and five, between one and four, between one and three, or between one and two of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one, two, three, or four of R6, R7, R8 and R9 is D. In certain embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D. In certain embodiments, at least one or two of R1 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D. In certain embodiments, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are all D. In certain embodiments, all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0106] In certain embodiments, at least one, two or three of R12, R13 and R14 is D. In certain embodiments, no more than one, two or three of R12, R13 and R14 is D. In certain embodiments, a range of between one and three, or between one and two of R12, R13 and R14 are D. In certain embodiments, one of R12, R13 and R14 is D. In certain embodiments, at least one or two of R12 and R13 is D and R14 is D. In certain embodiments, R12 and R14 are both D. In certain embodiments, R13 and R14 are both D. In certain embodiments, R12, R13 and R14 are all D.

[0107] In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0108] In certain embodiments, at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, no more than one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, a range of between one and three, or between one and two of R16, R17 and R18 are D. In certain embodiments, one of R16, R17 and R18 is D.

[0109] In certain embodiments, all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H. In certain embodiments, at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, a range of between one and twelve, between one and eleven, between one and ten, between one and nine, between one and eight, between one and seven, between one and six, between one and five, between one and four, between one and three, or between one and two of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 are D.

[0110] In certain embodiments, at least one or two of R8 and R9 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4, and R5 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D. In certain embodiments, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 are all D. In certain embodiments, all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.

[0111] In another aspect, as used in the methods of treating, preventing or ameliorating a disease or disorder (e.g., a renal complication of diabetes, such as diabetic kidney disease) provided herein, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered to an individual is a compound of Formula (Ia) , or its pharmaceutically acceptable salt, wherein, R6’, R7’, R8’ and R9’ independently from each other are H or D, wherein at least one, two, three or four of R6’, R7’, R8’ and R9’ is D.

[0112] In certain embodiments, no more than one, two, three or four of R6’, R7’, R8’ and R9’ is D. In certain embodiments, a range of between one and four, between one and three, or between one and two of R6’, R7’, R8’ and R9’ are D. In certain embodiments, at least one or two of R8’ and R9’ is D. In certain embodiments, R8’ and R9’ are both D. In certain embodiments, at least one or two of R6’ and R7’ is D. In certain embodiments, R6’ and R7’ are both D.

[0113] In certain embodiments, both of R6’ and R7’ are H when at least one or two of R8’ and R9’ is D. In certain embodiments, both of R6’ and R7’ are H when both of R8’ and R9’ are D. In certain embodiments, both of R6’ and R7’ are H and both of R8’ and R9’ are D. In certain embodiments, both of R8’ and R9’ are H when at least one or two R6’ and R7’ of is D. In certain embodiments, both of R8’ and R9’ are H and both R6’ and R7’ of are D.

[0114] In some embodiments, the compound is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0115] In some embodiments, the compound is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0116] In certain embodiments, the compound is Compound 2 (also referred to as “Cpd2” in the present disclosure) : , or its pharmaceutically acceptable salt.

[0117] The term “is / are deuterium / D” , when used to describe a given position in a molecule or a drawing of a molecular structure, means that the specified position is deuterium or that the specified position is enriched with deuterium above the naturally occurring distribution of deuterium.

[0118] Deuterium (2H or D) is a stable and non-radioactive isotope of hydrogen which has approximately twice the mass of protium (1H) , the most common isotope of hydrogen.

[0119] In the compounds administered in the methods or uses provided herein any atom not specifically designated as a particular isotope is meant to represent any stable isotope of that atom. Unless otherwise stated, when a position is designated specifically as “H” or “hydrogen” , the position is understood to have hydrogen at its natural abundance isotopic composition. Also, unless otherwise stated, when a position is designated specifically as “D” or “deuterium” , the position is understood to have deuterium at an abundance that is at least 3340 times greater than the natural abundance of deuterium, which is 0.015% (i.e., at least 50.1%incorporation of deuterium) .

[0120] In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound of Formula (I) or (Ia) administered in the methods or uses provided herein is no less than about any of 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%or 99%.

[0121] In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound of Formula (I) or (Ia) administered in the methods or uses provided herein is no more than about any of 99.9%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, or 90%.

[0122] In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound of Formula (I) or (Ia) administered in the methods or uses provided herein is in a range, such as between 50%and 99.9%; between 50%and 99%; between 50%and 98%; between 50%and 97%; between 50%and 96%; between 50%and 95%; between 50%and 90%; between 60%and 99.9%; between 60%and 99%; between 60%and 98%; between 60%and 97%; between 60%and 96%; between 60%and 95%; between 60%and 90%; between 70%and 99.9%; between 70%and 99%; between 70%and 98%; between 70%and 97%; between 70%and 96%; between 70%and 95%; between 70%and 90%; between 80%and 99.9%; between 80%and 99%; between 80%and 98%; between 80%and 97%; between 80%and 96%; between 80%and 95%; between 80%and 90%; between 90%and 99.9%; between 90%and 99%; between 90%and 98%; between 90%and 97%; between 90%and 96%; between 90%and 95%; between 95%and 99.9%; between 95%and 99%; between 95%and 98%; between 95%and 97%; between 95%and 96%; between 96%and 99.9%; between 96%and 99%; between 96%and 98%; between 96%and 97%; between 97%and 99.9%; between 97%and 99%; between 97%and 98%; between 98%and 99.9%; between 98%and 99%; or between 99%and 99.9%.

[0123] In certain embodiments, deuterium enrichment of the compound of Formula (I) or (Ia) administered in the methods or uses provided herein is between 90%and 99.9%, preferably between 95%and 99.9%, preferably between 97%and 99%, preferably between 98%and 99%, particularly 98.5%. Overall deuterium enrichment of the compounds administered in the methods or uses of the disclosure can be determined using mass spectroscopy, according to methods known in the art.

[0124] The term “deuterium enrichment” as used herein refers to the percentage of incorporation of deuterium at a given position in the place of hydrogen. For example, deuterium enrichment of 1%at a given position means that 1%of molecules in a given sample contain deuterium at the specified position. Because the naturally occurring distribution of deuterium is about 0.0156%, deuterium enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 0.0156%. The deuterium enrichment can be determined using conventional analytical methods, such as mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy.

[0125] In some embodiments, in the methods or uses provided herein, a pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula (I) or (Ia) is administered to an individual.

[0126] A salt of a compound of Formula (I) or (Ia) administered in the methods or uses of this invention is formed between an acid and a basic group of the compound, such as an amino functional group, or a base and an acidic group of the compound, such as a carboxyl functional group.

[0127] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” , unless otherwise indicated, includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and that are not biologically or otherwise undesirable. Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0128] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0129] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0130] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0131] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0132] It is also to be understood that the compounds administered in the methods or uses of present disclosure can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0133] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0134] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of the compounds can be prepared by crystallization under different conditions.

[0135] Those of skill in the art will appreciate that compounds administered in the methods or uses of the present disclosure may exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. The presence and concentrations of the isomeric forms will depend on the environment the compound is found in and may be different depending upon, for example, whether the compound is a solid or is in an organic or aqueous solution. By way of examples, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0136] Synthesis of the compounds administered in the methods or uses provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are provided in WO2023016440A1, the content of which is incorporated herein by reference in its entirety. The compounds administered in the methods or uses provided herein may also be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any possible synthetic routes.

[0137] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual by at least about 20%, such as at least about 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, or 95%compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual by at least about 5 mmol / L, such as at least about 5 mmol / L, 6 mmol / L, 7 mmol / L, 8 mmol / L, 9 mmol / L, 10 mmol / L, 11 mmol / L, 12 mmol / L, 13 mmol / L, 14 mmol / L, 15 mmol / L, 16 mmol / L, 17 mmol / L, 18 mmol / L, 19 mmol / L, or 20 mmol / L compared to the individual not administered with Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual to a normal blood glucose level, e.g., less than about 20 mmol / L, less than about 15 mmol / L, less than about 10 mmol / L, less than about 9 mmol / L, or less than about 8 mmol / L. In some embodiments, the blood glucose level can be measured by well-known methods in the art or apparatus commercially available.

[0138] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or (Ia) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%, compared to the individual not administered with the compound of Formula (I) or (Ia) or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or (Ia) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline rate of eGFR in the individual to a value of no more than about 2.5 mL / min / 1.73m2 per year, such as no more than about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 1.5 mL / min / 1.73m2 per year, or about 1.5 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year.

[0139] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual by at least about 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, or 75%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) . In some embodiments, Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing 24 h mALB concentration by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%or at least about 80%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) . In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual to a normal urinary albumin excretion level, e.g., less than about 0.2 mg mALB / 24 hr, less than about 0.15 mg mALB / 24 hr, or less than about 0.10 mg mALB / 24 hr.

[0140] In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary ACR in the individual by at least about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, or 60%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) . In some embodiments, the amount of Compound 2 or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing urinary ACR in the individual to a normal urinary ACR, e.g., less than about 15 mg / mmol, less than about 10 mg / mmol, less than about 9 mg / mmol, less than about 8 mg / mmol, less than about 7 mg / mmol, less than about 6 mg / mmol, or less than about 5 mg / mmol.

[0141] In some embodiments, the compound of Formula (I) or (Ia) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in the methods or uses provided herein is administered (e.g., orally) once a day at a daily dose of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the compound of Formula (I) or (Ia) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered in the methods or uses provided herein is administered (e.g., orally) twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) or (Ia) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered orally. In some embodiments, the compound of Formula (I) or (Ia) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with food. In some embodiments, the compound of Formula (I) or (Ia) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered without food. V. GLP-1 Receptor Agonist

[0142] As used in the methods of treating, preventing or ameliorating a disease or disorder (e.g., a renal complication of diabetes, such as diabetic kidney disease) provided herein, the GLP-1 receptor agonist administered to an individual can be any GLP-1 receptor agonist known in the art, for example, Semaglutide, Trizepatide, Retatrutide, Liraglutide, Dulaglutide, Exenatide, Beinaglutide, etc.

[0143] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide. The structure of Semaglutide is as follows: Semaglutide is commercially available, or can be prepared by any methods known in the art.

[0144] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Trizepatide. Trizepatide is commercially available, or can be prepared by any methods known in the art.

[0145] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Retatrutide. Retatrutide is commercially available, or can be prepared by any methods known in the art.

[0146] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Liraglutide. Liraglutide is commercially available, or can be prepared by any methods known in the art.

[0147] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Dulaglutide. Dulaglutide is commercially available, or can be prepared by any methods known in the art.

[0148] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Exenatide. Exenatide is commercially available, or can be prepared by any methods known in the art.

[0149] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is Beinaglutide. Beinaglutide is commercially available, or can be prepared by any methods known in the art. VI. Combination Therapy

[0150] Provided herein are methods of combination therapy for (i) treating, preventing or ameliorating a disease or disorder (e.g., a renal complication of diabetes such as diabetic kidney disease) ; (ii) reducing blood glucose levels; (iii) reducing urinary albumin excretion; (iv) reducing urinary ACR; (v) slowing the decline of eGFR; and / or (vi) improving quality of life in an individual (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , such as Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0151] Provided herein are methods of combination therapy for (i) treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease; (ii) reducing blood glucose levels; (iii) reducing urinary albumin excretion; (iv) reducing urinary ACR; (v) slowing the decline of eGFR; and / or (vi) improving quality of life in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual Semaglutide and Compound 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0152] Provided herein are methods of combination therapy for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, comprising administering to the individual Semaglutide and Compound 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0153] In some embodiments, the method provided herein provides better results (e.g., synergistic effect) in treating diabetic kidney disease, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , such as Compound 2) otherwise alone. In some embodiments, the method provided herein prevents the occurrence of diabetic kidney disease, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds described herein otherwise alone. Hence in some embodiments, provided herein is a method of preventing the occurrence of diabetic kidney disease in an individual, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds described herein otherwise alone. In some embodiments, the method slows down the progression of diabetic kidney disease or any symptom associated with it, such as slows down the progression by at least about any of 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds described herein otherwise alone. Hence in some embodiments, provided herein is a method of slowing down the progression of diabetic kidney disease in an individual, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds described herein otherwise alone.

[0154] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual by at least about 20%, such as at least about 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, or 95%compared to the individual administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof otherwise alone. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual by at least about 5 mmol / L, such as at least about 5 mmol / L, 6 mmol / L, 7 mmol / L, 8 mmol / L, 9 mmol / L, 10 mmol / L, 11 mmol / L, 12 mmol / L, 13 mmol / L, 14 mmol / L, 15 mmol / L, 16 mmol / L, 17 mmol / L, 18 mmol / L, 19 mmol / L, or 20 mmol / L compared to the individual administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof otherwise alone. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in reducing blood glucose levels in the individual to a normal blood glucose level, e.g., less than about 20 mmol / L, less than about 15 mmol / L, less than about 10 mmol / L, less than about 9 mmol / L, or less than about 8 mmol / L. In some embodiments, the blood glucose level can be measured by well-known methods in the art or apparatus commercially available.

[0155] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline of eGFR in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%compared to the individual administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof otherwise alone. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in slowing the decline rate of eGFR in the individual to a value of no more than about 2.5 mL / min / 1.73m2 per year, such as no more than about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 1.5 mL / min / 1.73m2 per year, or about 1.5 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year.

[0156] In one aspect, provided herein is a method of improving renal survival in an individual having diabetic kidney disease, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds of Formula (I) (e.g., Compound 2) described herein otherwise alone. In some embodiments, the method improves kidney function in the individual, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) or (Ia) , such as Compound 2) otherwise alone. In some embodiments, the method improves quality of life of the individual, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) or (Ia) , such as Compound 2) otherwise alone. Hence in some embodiments, provided herein is a method of improving kidney function and / or improving quality of life in an individual having diabetic kidney disease, in comparison with administering the GLP-1 receptor agonist or the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) or (Ia) , such as Compound 2) otherwise alone.

[0157] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist, and the compound (e.g., a compound of Formula (I) or (Ia) , such as Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is effective in ameliorating renal damage. The amelioration of renal damage can be reflected in respect of various parameters, for example, urinary volume, urinary microalbumin concentration, urinary albumin excretion, urinary ACR, decline rate of eGFR, etc.

[0158] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual having diabetic kidney disease. In some embodiments, the urinary albumin excretion level can be measured by well-known methods in the art or apparatus commercially available.

[0159] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual by at least about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, or 75%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , compared to the individual administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof otherwise alone. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing 24 h mALB concentration by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%or at least about 80%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , compared to the individual administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof otherwise alone. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual to a normal urinary albumin excretion level, e.g., less than about 0.2 mg mALB / 24 hr, less than about 0.15 mg mALB / 24 hr, or less than about 0.10 mg mALB / 24 hr.

[0160] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urine ACR in the individual in the individual having diabetic kidney disease. In some embodiments, the urinary ACR can be measured by well-known methods in the art or apparatus commercially available.

[0161] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary ACR in the individual by at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, or 60%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , compared to the individual administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof otherwise alone. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist administered is effective in reducing urinary ACR in the individual to a normal urinary ACR, e.g., less than about 15 mg / mmol, less than about 10 mg / mmol, less than about 9 mg / mmol, less than about 8 mg / mmol, less than about 7 mg / mmol, less than about 6 mg / mmol, or less than about 5 mg / mmol.

[0162] In some embodiments, the body weights of the individual before and after receiving the GLP-1 receptor agonist, and the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are not significantly different, e.g., vary within about 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%or 1%. In some embodiments, the body weights of the individual before and after receiving the GLP-1 receptor agonist, and the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are the same.

[0163] In some embodiments, the urine volume (e.g., 24 h urine volume) of the individual before and after receiving the GLP-1 receptor agonist, and the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are not significantly different, e.g., vary within about 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%or 1%. In some embodiments, the urine volume (e.g., 24 h urine volume) of the individual before and after receiving the GLP-1 receptor agonist, and the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein are the same.

[0164] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount of the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the GLP-1 receptor if otherwise taken alone, respectively.

[0165] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing blood glucose levels in the individual if otherwise taken alone; less than the amount effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual if otherwise taken alone; less than the amount effective in reducing urine ACR in the individual if otherwise taken alone; and / or less than the amount effective in slowing the decline of eGFR in the individual if otherwise taken alone.

[0166] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is less than the amount effective in reducing blood glucose levels in the individual by at least about 20%, such as at least about 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, or 95%, if the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, and compared to the individual not administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is less than the amount effective in reducing blood glucose levels in the individual by at least about 5 mmol / L, such as at least about 5 mmol / L, 6 mmol / L, 7 mmol / L, 8 mmol / L, 9 mmol / L, 10 mmol / L, 11 mmol / L, 12 mmol / L, 13 mmol / L, 14 mmol / L, 15 mmol / L, 16 mmol / L, 17 mmol / L, 18 mmol / L, 19 mmol / L, or 20 mmol / L, if the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, and compared to the individual not administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is less than the amount effective in reducing blood glucose levels in the individual to a normal blood glucose level, e.g., less than about 20 mmol / L, less than about 15 mmol / L, less than about 10 mmol / L, less than about 9 mmol / L, or less than about 8 mmol / L, if the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, respectively.

[0167] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is less than the amount effective in slowing the decline of eGFR in the individual by at least about 2%, such as by at least about any of 2%, 5%, 7.5%, 10%, 12%, 14%, 16%, 18%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, or 100%, if the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, and compared to the individual not administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively. In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist and / or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is less than the amount effective in slowing the decline rate of eGFR in the individual to a value of no more than about 2.5 mL / min / 1.73m2 per year, such as no more than about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year, about 1 mL / min / 1.73m2 to about 1.5 mL / min / 1.73m2 per year, or about 1.5 mL / min / 1.73m2 to about 2 mL / min / 1.73m2 per year, if the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, respectively.

[0168] In some embodiments, the amount of the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered is less than the amount effective in ameliorating renal damage, if the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, respectively.

[0169] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual having diabetic kidney disease, if the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, and compared to the individual not administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively.

[0170] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual by at least about 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, or 75%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , if the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, respectively. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing 24 h mALB concentration by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, at least about 60%, at least about 65%, at least about 70%, at least about 75%or at least about 80%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , if the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, respectively. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual to a normal urinary albumin excretion level, e.g., less than about 0.2 mg mALB / 24 hr, less than about 0.15 mg mALB / 24 hr, or less than about 0.10 mg mALB / 24 hr, if the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, respectively.

[0171] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing urine ACR in the individual in the individual having diabetic kidney disease, if the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, and compared to the individual not administered with the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively.

[0172] In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing urinary ACR in the individual by at least about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, or 60%, for example as measured by at least one assay disclosed herein, in an individual in need thereof (e.g., an individual having diabetic kidney disease) , if the GLP-1 receptor agonist or the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, respectively. In some embodiments, the amount of the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing urinary ACR in the individual to a normal urinary ACR, e.g., less than about 15 mg / mmol, less than about 10 mg / mmol, less than about 9 mg / mmol, less than about 8 mg / mmol, less than about 7 mg / mmol, less than about 6 mg / mmol, or less than about 5 mg / mmol, if the GLP-1 receptor agonist or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof is otherwise administered alone, respectively.

[0173] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose less than a daily dose ranged from about 10 μg to about 1500 μg, e.g., less than about 10 μg, about 15 μg, about 20 μg, about 25 μg, about 30 μg, about 35 μg, about 40 μg, about 45 μg, about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, about 325 μg, about 350 μg, about 375 μg, about 400 μg, about 425 μg, about 450 μg, about 475 μg, about 500 μg, about 525 μg, about 550 μg, about 575 μg, about 600 μg, about 625 μg, about 650 μg, about 675 μg, about 700 μg, about 725 μg, about 750 μg, about 775 μg, about 800 μg, about 825 μg, about 850 μg, about 875 μg, about 900 μg, about 925 μg, about 950 μg, about 975 μg, about 1000 μg, about 1025 μg, about 1050 μg, about 1075 μg, about 1100 μg, about 1125 μg, about 1150 μg, about 1175 μg, about 1200 μg, about 1225 μg, about 1250 μg, about 1275 μg, about 1300 μg, about 1325 μg, about 1350 μg, about 1375 μg, about 1400 μg, about 1425 μg, about 1450 μg, about 1475 μg or about 1500 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose less than a daily dose ranged from about 50 μg to about 300 μg, e.g., less than about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg or about 300 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose less than a daily dose ranged from about 75 μg to about 175 μg, e.g., less than about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg or about 175 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose less than about 75 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose less than about 100 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose less than about 125 μg. In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once or twice a day at a daily dose less than about 150 μg.

[0174] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) once a day at a daily dose less than a daily dose ranged from about 75 μg to about 150 μg, e.g., less than about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg or about 150 μg.

[0175] In some embodiments, the compound of Formula (I) (e.g., Compound 2) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered (e.g., orally) twice a day at a dose less than about 50 μg or about 75 μg, resulting a daily dose less than about 100 μg or about 150 μg.

[0176] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once a day or once every other day at a weekly dose less than a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 18 mg, e.g., less than about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, about 1.75 mg, about 2.0 mg, about 2.25 mg, about 2.5 mg, about 2.75 mg, about 3.0 mg, about 3.25 mg, about 3.5 mg, about 3.75 mg, about 4.0 mg, about 4.25 mg, about 4.5 mg, about 4.75 mg, about 5.0 mg, about 5.25 mg, about 5.5 mg, about 5.75 mg or about 6.0 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once a day or once every other day at a weekly dose less than a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 1.5 mg, e.g., less than about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg or about 1.5 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 1.5 mg, e.g., less than about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg or about 1.5 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 0.2 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 0.3 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 0.4 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 0.5 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 0.6 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 0.7 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 0.8 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 0.9 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 1.0 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 1.25 mg. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist is administered (e.g., intravenous) once every other day at a weekly dose less than about 1.5 mg.

[0177] In some embodiments, any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered sequentially (e.g., the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered prior to or after the administration of the GLP-1 receptor agonist) , simultaneously, or within the same treatment protocol.

[0178] In some embodiments, any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered prior to the administration of the GLP-1 receptor agonist. In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered after the administration of the GLP-1 receptor agonist. In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered simultaneously, or within the same treatment protocol.

[0179] In some embodiments, the administration of any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the administration of the GLP-1 receptor agonist are separated with a time interval of about 0 to about 36 hours, e.g., of about 0 hour, 0.5 hours 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 8 hours, 10 hours, 12 hours, 18 hours, 24 hours, 30 hours, 36 hours, or a range between any two of the preceding values. In some embodiments, the administration of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the administration of the GLP-1 receptor agonist are separated with a time interval of about 0 to about 24 hours, of about 0 to 12 hours, of about 0.5 to 12 hours, of about 0.5 to 6 hours, or of about 0.5 to 2 hours.

[0180] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in one unit dosage form or in two or more separate unit dosage forms. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist and the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in one unit dosage form. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist and the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in two or more separate unit dosage forms. In some embodiments, the two or more separate unit dosage forms are in a kit.

[0181] In some embodiments, the dosage form is in an immediate release or a modified-release (e.g., extended-release or delayed-release) formulation. In some embodiments, the dosage form of the GLP-1 receptor agonist is in an immediate release or a modified-release (e.g., extended-release or delayed-release) formulation. In some embodiments, the dosage form of any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an immediate release or a modified-release (e.g., extended-release or delayed-release) formulation.

[0182] In some embodiments, the dosage form of the GLP-1 receptor agonist is in an immediate release formulation, and the dosage form of the compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an immediate release. In some embodiments, the dosage form of the GLP-1 receptor agonist is in an immediate release formulation, and the dosage form of the compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a modified-release formulation. In some embodiments, the dosage form of the GLP-1 receptor agonist is in a modified-release formulation, and the dosage form of the compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a an immediate release. In some embodiments, the dosage form of the GLP-1 receptor agonist is in a modified-release formulation, and the dosage form of the compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a modified-release formulation.

[0183] In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in a unit dosage form, wherein the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released prior to and / or faster than the GLP-1 receptor agonist. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in a unit dosage form, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released after and / or slower than the GLP-1 receptor agonist. In some embodiments, the GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in a unit dosage form, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released simultaneously with the GLP-1 receptor agonist. VII. Composition

[0184] In some embodiments, the method provided herein comprising administering to the individual a pharmaceutical composition comprising a GLP-1 receptor agonist, and / or the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof provided herein.

[0185] Also provided herein is a pharmaceutical combination, comprising (a) a GLP-1 receptor agonist, and (b) a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.

[0186] In some embodiments, the composition comprises a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0187] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising a GLP-1 receptor agonist and a compound, wherein the GLP-1 receptor agonist and the compound come into contact with each other in a subject, wherein the compound is or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide.

[0188] Also provided herein is a method of preparing the pharmaceutical composition provided herein, comprising bring the a GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof into contact with each other.

[0189] In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises one or more additional medicinal agents, pharmaceutical agents, adjuvants, carriers, excipients, and the like. Suitable medicinal and pharmaceutical agents include those described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient or adjuvant. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes the a GLP-1 receptor agonist, any of the compounds described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , Compound X, or any one of Compounds 1-12) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or adjuvant. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharine, talcum, cellulose, sodium croscarmellose, glucose, gelatin, sucrose, and magnesium carbonate.

[0190] Pharmaceutically acceptable compositions include solid, semi-solid, liquid and aerosol dosage forms, such as tablet, capsule, powder, liquid, suspension, suppository, and aerosol forms. The pharmaceutical composition may be administered in sustained or controlled release dosage forms (e.g., controlled / sustained release pill, depot injection, osmotic pump, or transdermal (including electrotransport patch forms) for prolonged timed, and / or pulsed administration at a predetermined rate. In some embodiments, the pharmaceutical composition may be administered in unit dosage forms suitable for single administration of a precise dose.

[0191] In some embodiments, the pharmaceutical composition may take the form of a pill or tablet and thus the pharmaceutical composition may comprise, along with the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, one or more of a diluent (e.g., lactose, sucrose, dicalcium phosphate) , a lubricant (e.g., magnesium stearate) , and / or a binder (e.g., starch, gum acacia, polyvinylpyrrolidine, gelatin, cellulose, cellulose derivatives) . Other solid dosage forms include a powder, marume, solution or suspension (e.g., in propylene carbonate, vegetable oils or triglycerides) encapsulated in a gelatin capsule.

[0192] Liquid pharmaceutically administrable compositions can, for example, be prepared by dissolving, dispersing, suspending, etc. a GLP-1 receptor agonist, and / or a compound or a pharmaceutical salt thereof, and optional pharmaceutical additives in a carrier (e.g., water, saline, aqueous dextrose, glycerol, glycols, ethanol or the like) to form a solution or suspension. Injectables can be prepared in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, as emulsions, or in solid forms suitable for dissolution or suspension in liquid prior to injection. The percentage of the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound contained in such parenteral compositions depends, for example, on the physical nature of the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound, the activity of the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound and the needs of the subject (e.g., human) .

[0193] Pharmaceutical compositions of the GLP-1 receptor agonist, and / or the compound or pharmaceutical salt thereof may also be administered to the respiratory tract as an aerosol or solution for a nebulizer, or as a microfine powder for insufflation, alone or in combination with an inert carrier such as lactose. In such a case, the particles of the pharmaceutical composition may have diameters of less than 50 microns, or in some embodiments, less than 10 microns. VIII. Kit

[0194] Also provided herein are kits for carrying out the methods described herein, which comprises a GLP-1 receptor agonist, and a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmacological composition comprising a GLP-1 receptor agonist, and a compound described herein (e.g., a compound of Formula (I) , a compound of Formula (Ia) , or Compound 2) . The kits may employ a GLP-1 receptor agonist, and any of the compounds disclosed herein. In one variation, the kit employs a GLP-1 receptor agonist, and a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one variation, the kit employs Semaglutide, and Compound 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The kits may be used for any one or more of the uses described herein, and, accordingly, may contain instructions for use in the treatment of diabetic kidney disease.

[0195] In some embodiments, the kit comprises suitable packaging. The kit may comprise one or more containers comprising a GLP-1 receptor agonist, and any compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Each component (if there is more than one component, e.g., a GLP-1 receptor agonist and a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof) can be packaged in separate containers or some components can be combined in one container where cross-reactivity and shelf life permit. One or more components of a kit may be sterile and / or may be contained within sterile packaging.

[0196] The kits may be in unit dosage forms, bulk packages (e.g., multi-dose packages) or sub-unit doses. For example, kits may be provided that contain sufficient dosages of a GLP-1 receptor agonist, and a compound as disclosed herein (e.g., a therapeutically effective amount) for a disease detailed herein (e.g., diabetic kidney disease) to provide effective treatment of an individual for an extended period, such as any of a week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks, 3 months, 4 months, 5 months, 7 months, 8 months, 9 months, or more. Kits may also include multiple unit doses of the GLP-1 receptor agonist, the compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and instructions for use and be packaged in quantities sufficient for storage and use in pharmacies (e.g., hospital pharmacies and compounding pharmacies) .

[0197] The kits may optionally include a set of instructions, generally written instructions, although electronic storage media (e.g., magnetic diskette or optical disk) containing instructions are also acceptable, relating to the use of component (s) of the methods described herein. The instructions included with the kit generally include information as to the components and their administration to an individual.

[0198] Also provided herein are a GLP-1 receptor agonist, and compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions for use in any of the methods (e.g., a method of treating diabetic kidney disease) described herein. Also provided herein are uses of a GLP-1 receptor agonist, and any one of the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions described herein in the manufacture of a medicament for treating diabetic kidney disease. Also provided herein is a kit of disclosed herein, for a method or use disclosed herein. EXAMPLES Example 1. Effects of Combination Therapy on Diabetic Nephropathy in db / db Mice

[0199] The study objective was to evaluate the efficacy of a combination therapy comprising Compound 2 and Semaglutide on diabetic nephropathy in db / db mice. Animals were dosed with either Compound 2 alone, Semaglutide alone or combination of Compound 2 and Semaglutide with different dosages, or controls, and eventually humanely sacrificed. The parameters that were determined during and at the end of this study were body weight, urinary albumin excretion, blood glucose levels and kidney coefficient. Animal Group and Dose

[0200] db / db Mice (Level: SPF level; Strain Background: C57BLKS / JGpt; Supplier: Jiangsu GemPharmatech Co., Ltd. ; Weeks of Age (Order) : 5 weeks old; Weeks of Age (Start of Experiment Treatment) : 8 weeks old) were divided into 6 groups according to body weight, fasting blood glucose for 6 hours on Day 0 and urine albumin on Day -1, with 10 animals in each group: Model + Vehicle group, Compound 2-0.05mpk group, Compound 2-0.3mpk group, Semaglutide-15nmol / kg group, Compound 2-0.05mpk + Semaglutide-15nmol / kg group, and Compound 2-0.3mpk + Semaglutide-15nmol / kg group.

[0201] Vehicle and Compound 2 were given orally (PO) via gavage once daily (QD) . Semaglutide was given subcutaneously (SC) every two days (QOD) , and the administration volume was 5 mL / kg.

[0202] Table 1 shows the administration protocol for different groups. Table 1 -Grouping and Administration Methods

[0203] The vehicle for Compound 2 was 0.5%CMC-Na (Sigma, Lot No. SLCP0901) . The vehicle for Semaglutide was PBS (Gibco, Lot No. 10010-023) . For each group, the dosing was performed from Day 1 to Day 16. Accommodation

[0204] After the animals arrive at the facility, they were allowed to eat and drink freely in an environment with a temperature of 20-26 ℃, a humidity of 40%-70%, and a 12-hour light cycle, to acclimate for 18 days. During the acclimation period, the health status of the animals was monitored daily. The lighting in the animal room was controlled by an electronic timer system, with 12 hours of light and 12 hours of darkness each day. If any abnormalities or infections were found, the mouse needed to be excluded from the experimental group. Experimental Procedures And ParametersBaseline Measurement

[0205] Day-2～Day-1: Animals were put into a metabolic cage to collect 24-hour urine and record urine volume to measure urinary albumin.

[0206] Day 0: The fasting blood glucose of animals for 6 hours was detected by animal blood glucose meter.Body Weight

[0207] From Day 1 to Day 17, body weight was measured and recorded every day.Clinical Observation

[0208] Observations were made once daily during the experiment (6-8 hours after administration) and the observations were recorded in detail. Observation contents include but were not limited to: death, mental state, appearance, behavior, morbidity, respiration, secretions, and feces.Metabolic cage

[0209] 24-hour urine was collected and urine volume was recorded for urinary albumin measurement (before grouping: Day -2～Day -1, during the administration period: Day 14～Day 15) .Blood Glucose Measurement

[0210] Animal blood glucose meter was used to detect the fasting blood glucose of animals for 6 hours (before grouping: Day 0; during the administration period: Day 7, Day 13) .Termination

[0211] Day 17: 24 hours after administration, animals were euthanized by CO2.Data Processing and Statistical Analysis

[0212] All data was entered into an Excel document and represented as Mean ± SEM. The differences among two groups will be analyzed using GraphPad Prism 10 software performing an independent samples t-test. Differences among multiple groups were statistically analyzed using one-way ANOVA or two-way ANOVA methods with GraphPad Prism 10 software. A p-value less than 0.05 was considered as statistically significant. Results And DiscussionBody weight

[0213] The progression of body weight and body weight change of animals over the study course was shown in Figure 1, Table 2 and Table 3.

[0214] Body weight: During the study, the Semaglutide-15nmol / kg group showed no significant difference in animal body weight compared to the Model + Vehicle group (p>0.05) . However, compared to the Model + Vehicle group, animals in the single Compound 2 administration groups (i.e., Compound 2-0.05mpk group, Compound 2-0.3mpk group) and combination administration groups (i.e., Compound 2-0.05mpk + Semaglutide-15nmol / kg group, Compound 2-0.3mpk + Semaglutide-15nmol / kg group) demonstrated significantly higher body weight after dosing (p<0.01) .

[0215] Body weight change: During the study, compared to the Model + Vehicle group, the Semaglutide-15nmol / kg group showed a significant reduction in body weight on Day 2 (p<0.01) , with no significant differences at other time points (p>0.05) . Additionally, compared to the Model + Vehicle group, the body weight changes in the single drug group of the single Compound 2 administration groups (i.e., Compound 2-0.05mpk group, Compound 2-0.3mpk group) and combination administration groups (i.e., Compound 2-0.05mpk + Semaglutide-15nmol / kg group, Compound 2-0.3mpk + Semaglutide-15nmol / kg group) were all significantly increased (p<0.01) . Furthermore, the combination administration groups showed a temporarily slower body weight increase compared to the Compound 2 alone group during early treatment. The trend of lower body weight gain in the Compound 2-0.3mpk + Semaglutide-15nmol / kg group was persistent during the whole study course, although no significant difference was observed in the second week’s treatment. Table 2 -Body Weight Note: Test compound vs. Model + Vehicle group, *p <0.05; **p <0.01 (Mean ± SEM, Two-way ANOVA) Table 3 -Body Weight Change Note: Test compound vs. Model + Vehicle group, *p <0.05; **p <0.01 (Mean ± SEM, Two-way ANOVA)Urine Biochemical Indicators

[0216] 24-hour urine samples were collected and the total urine volume was recorded to measure albumin levels. The results of the urine biochemical analysis are shown in Table 4, Figure 2A, Figure 2B, Figure 2C and Figure 2D.

[0217] Compared to the Model+Vehicle group, the 24-hour urinary albumin excretion significantly decreased after two weeks of treatment in the Compound 2-0.3 mpk group, Compound 2-0.05 mpk + Semaglutide-15 nmol / kg group, and Compound 2-0.3 mpk +Semaglutide-15 nmol / kg group (p<0.01) .

[0218] Compared with the single-drug group (Compound 2-0.05mpk group) , the 24-hour urinary albumin excretion was significantly reduced after two weeks of treatment in Compound 2-0.05mpk + Semaglutide-15nmol / kg group (p<0.0001) .

[0219] Compared with the single-drug group (Compound 2-0.3 mpk group) , the combined treatment group (Compound 2-0.3 mpk + Semaglutide-15 nmol / kg) showed a significantly lower urinary albumin excretion after two weeks of administration.

[0220] Compared to the single-drug group (Semaglutide-15 nmol / kg group) , the combined treatment groups (Compound 2-0.05 mpk + Semaglutide-15 nmol / kg group and Compound 2-0.3 mpk + Semaglutide-15 nmol / kg group) showed significantly reductions in 24-hour urinary albumin excretion (p<0.001 and p<0.0001, respectively) . Table 4 -Urine Biochemical Indicators Note: Test compound vs. Model + Vehicle group, *p <0.05; **p <0.01; ***p <0.001; ****p <0.0001 (Mean ± SEM, Two-way ANOVA followed by Dunnett’s multiple comparisons test)Blood Glucose

[0221] The results of fasting blood sugar for 6 hours in each group of mice are shown in Table 5 and Figure 3A-D. On Days 7 and 13, blood glucose levels in the treatment groups were significantly lower than the Model+Vehicle group (p<0.01) .

[0222] Compared to the Model+Vehicle group, the fasting blood glucose levels significantly decreased after treatment in the Compound 2-0.05 mpk group, Compound 2-0.3 mpk group, Semaglutide-15 nmol / kg group, Compound 2-0.05 mpk + Semaglutide-15 nmol / kg group and Compound 2-0.3 mpk + Semaglutide-15 nmol / kg group (p<0.0001) .

[0223] Compared with the single-drug group (Compound 2-0.05mpk group or Compound 2-0.3mpk group) , the fasting blood glucose level was significantly reduced after treatment in Compound 2-0.05mpk + Semaglutide-15nmol / kg group or Compound 2-0.3mpk + Semaglutide-15nmol / kg group, respectively (p<0.0001) .

[0224] Compared to the single-drug group (Semaglutide-15 nmol / kg group) , the combined treatment groups (Compound 2-0.05 mpk + Semaglutide-15 nmol / kg group and Compound 2-0.3 mpk + Semaglutide-15 nmol / kg group) showed significant reductions in fasting blood glucose levels (p<0.05 or p<0.01) . Table 5 -Blood Glucose Note: Test compound vs. Model + Vehicle group ****p <0.0001 (Mean±SEM, Two-way ANOVA)Kidney Index

[0225] After euthanizing the animals, the left and right kidneys were collected, weighed, and the kidney coefficient (kidney weight / animal weight *100) was calculated, the results are shown in Table 6.

[0226] Compared to the Model+Vehicle group, the left and right kidney index of all treatment groups were significantly decreased (p<0.01 or p<0.05) . Table 6 -Kidney Index Note: Test compound vs. Model + Vehicle group *p <0.05; **p <0.01; ***p<0.001; ****p<0.0001 (Mean±SEM, One-way ANOVA) Summary

[0227] In summary, Compound 2, when administered alone, significantly reduced 24-hour urinary albumin excretion, blood glucose levels, and renal index in db / db mice after two weeks of treatment.

[0228] The combination therapy of Compound 2 and Semaglutide demonstrated superior efficacy in reducing 24-hour urinary albumin excretion levels and blood glucose levels compared to Compound 2 alone, as well as Semaglutide alone.

[0229] The combination therapy of Compound 2 and Semaglutide had a significant effect on reducing blood glucose levels in diabetic db / db mice, reduced urinary albumin excretion, and had a protective effect on the kidneys. Example 2. Clinical Study of Compound 2 In Human

[0230] This study was a single-center, first in human (FIH) , double-blind, randomized, placebo-controlled, Single Ascending Dose (SAD) and multiple Ascending Dose (MAD) study to evaluate the safety, tolerability, PK and PD of Compound 2 following oral administration to healthy volunteers.

[0231] Exposure to Compound 2 increased in a dose proportional manner across the dose escalation study, following both single doses (50 μg, 150 μg, 300 μg or 600 μg) and multiple doses (50 μg, 150 μg or 300 μg QD for 14 days) . Peak plasma concentrations were reached at approximately 2 hours after oral administration under fasted conditions, and at approximately 2.2 hours after administration with food. Except for a slight delay in Tmax and a slightly lower in Cmax otherwise food had no clinically relevant effect on the bioavailability of Compound 2. The apparent terminal half-life of Compound 2 was in the range of 8 to 11 hours in healthy subjects. There was no accumulation of Compound 2 after multiple dosing. Two metabolites M1 and M2 were confirmed as the major circulating metabolites, and both are pharmacologically inactive. Renal excretion of parent drug Compound 2 was negligible.

[0232] The pharmacodynamic effects of Compound 2 were assessed in the MAD part of this study in healthy subjects. The reduction of mean estimated glomerular filtration rate (eGFR) from baseline was evidenced after 14 days treatment in healthy subjects. The mean baseline (screening data) eGFR were 89.5, 91.5 and 93.7 mL / min / 1.73m2 in 50 μg, 150 μg and 300 μg QD groups, respectively. The mean absolute changes and the mean percentage reduction in eGFR between baseline and Day 13 (one day before the last dose) were 2.2 (2.5%) ; 6.2 (6.8%) and 10.3 (11.0%) mL / min / 1.73m2 in 50 μg, 150 μg and 300 μg QD cohorts respectively, as shown in Figure 4 and Table 7. The reduced eGFR in all dose groups was fully returned towards baseline level at the 14-day off-treatment follow-up visit, which suggested a clear glomerular hemodynamic effect. Table 7 -Summary of Mean eGFR in Compound 2 Test and Control Clinical Trial Groups NOTE: Up to date, only one human study of Compound 2 has been completed in which single doses of up to 600 μg and multiple doses of up to 300 μg were administered daily for 14 days in healthy subjects. Compound 2 has been safe and well tolerated in this study, with adverse events (AEs) being comparable with the placebo group and generally mild in severity. Example 4. Method of Treating DKD in Human

[0233] A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study is conducted to evaluate the safety, tolerability, the effect of Compound 2 on albuminuria reduction in diabetic kidney disease (DKD) patients already receiving standard of care including GLP1 receptor agonist. The objectives of this study include: (1) evaluating the effect of Compound 2 treatment in reducing the albuminuria from pre-treatment baseline to the end of treatment, as compared with placebo, in DKD patients already receiving standard of care including GLP-1RA; (2) assessing the safety and tolerability of Compound 2 treatment in patients with DKD; (3) evaluating the effect of Compound 2 treatment on eGFR slope change as compared with placebo in patients with DKD.

[0234] The study population includes male and female patients with diabetic kidney disease, and their Urine Albumin to Creatinine Ratio (uACR) ≥ 300mg / g at screening visit. The total duration of the study is approximately 36 weeks, which includes up to 4 weeks for screening, 24-week randomized treatment period, and 8-week follow-up period.

[0235] During the study, two doses of Compound 2 between 75～150μg as well as matching placebo are administered once a day orally with a light breakfast to all patients during the treatment period.

[0236] The efficacy, safety, and drug tolerability of Compound 2 after the oral administration are recorded and monitored in the subjects.

Claims

1.A method of treating, preventing or ameliorating a disease or disorder in an individual, comprising administering to the individual a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.2.The method of claim 1, wherein the disease or disorder is a renal complication of diabetes.3.A method of treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.4.A method of reducing blood glucose levels in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.5.A method of reducing urinary albumin excretion in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.6.A method of reducing urinary albumin-creatinine ratio (ACR) in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.7.A method of slowing the decline of estimated glomerular filtration rate (eGFR) in an individual having diabetic kidney disease, comprising administering to the individual a GLP-1 receptor agonist, and a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.8.Use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, wherein the medicament is administered to the subject in combination with a GLP-1 receptor agonist: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.9.Use of a GLP-1 receptor agonist in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual, wherein the medicament is administered to the subject in combination with a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.10.Use of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a GLP-1 receptor agonist in the manufacture of a medicament for treating, preventing or ameliorating diabetic kidney disease in an individual: wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.11.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered sequentially (e.g., the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered prior to or after the administration of the GLP-1 receptor agonist) , simultaneously, or within the same treatment protocol.12.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the administration of the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the administration of the GLP-1 receptor agonist are separated with a time interval of about 0 to about 36 hours.13.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered prior to the administration of the GLP-1 receptor agonist.14.The method or use of any one of claims 1-13, wherein the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered after the administration of the GLP-1 receptor agonist.15.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in one unit dosage form or in two or more separate unit dosage forms, optionally the two or more separate unit dosage forms are in a kit.16.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the dosage form is in an immediate release or a modified-release formulation.17.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the dosage form of the GLP-1 receptor agonist is in an immediate release or a modified-release formulation.18.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the dosage form of the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in an immediate release or a modified-release formulation.19.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in a unit dosage form, wherein(a) the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released prior to and / or faster than the GLP-1 receptor agonist;(b) the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released after and / or slower than the GLP-1 receptor agonist; or(c) the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is released simultaneously with the GLP-1 receptor agonist.20.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered and / or the GLP-1 receptor agonist is effective in reducing blood glucose levels in the individual.21.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered and / or the GLP-1 receptor agonist is effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual.22.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered and / or the GLP-1 receptor agonist is effective in reducing urine ACR in the individual.23.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof administered and / or the GLP-1 receptor agonist is effective in slowing the decline of eGFR in the individual.24.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing blood glucose levels in the individual if otherwise taken alone.25.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing urinary albumin excretion levels in the individual if otherwise taken alone.26.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in reducing urine ACR in the individual if otherwise taken alone.27.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the amount of the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist administered is less than the amount effective in slowing the decline of eGFR in the individual if otherwise taken alone.28.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the individual is a mammal.29.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the individual is a human.30.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the individual has received standard of care treatment including GLP-1 receptor agonist before receiving the compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.31.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, and is administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days.32.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once or twice a day at a daily dose ranged from about 10 μg to about 1500 μg, e.g., of about 10 μg, about 15 μg, about 20 μg, about 25 μg, about 30 μg, about 35 μg, about 40 μg, about 45 μg, about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, about 325 μg, about 350 μg, about 375 μg, about 400 μg, about 425 μg, about 450 μg, about 475 μg, about 500 μg, about 525 μg, about 550 μg, about 575 μg, about 600 μg, about 625 μg, about 650 μg, about 675 μg, about 700 μg, about 725 μg, about 750 μg, about 775 μg, about 800 μg, about 825 μg, about 850 μg, about 875 μg, about 900 μg, about 925 μg, about 950 μg, about 975 μg, about 1000 μg, about 1025 μg, about 1050 μg, about 1075 μg, about 1100 μg, about 1125 μg, about 1150 μg, about 1175 μg, about 1200 μg, about 1225 μg, about 1250 μg, about 1275 μg, about 1300 μg, about 1325 μg, about 1350 μg, about 1375 μg, about 1400 μg, about 1425 μg, about 1450 μg, about 1475 μg, about 1500 μg, or a range between any two of the preceding values.33.The method or use of any one of preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once or twice a day at a daily dose of about 50 μg, about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, about 200 μg, about 225 μg, about 250 μg, about 275 μg, about 300 μg, or a range between any two of the preceding values.34.The method or use of any one of preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a day at a daily dose of about 75 μg, about 100 μg, about 125 μg, about 150 μg, about 175 μg, or a range between any two of the preceding values.35.The method or use of any one of preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered twice a day at a dose of about 50 μg to about 75 μg, resulting a daily dose of about 100 μg to about 150 μg.36.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist is administered once a week, twice a week, three times a week, four times a week, once every other day, once a day, twice a day, three times a day or four times a day, and is administered for 7 days, 14 days, 21 days or 28 days.37.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist is administered once a day or once every other day at a weekly dose ranged from about 0.2 mg to about 18 mg, e.g., of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, about 1.75 mg, about 2.0 mg, about 2.25 mg, about 2.5 mg, about 2.75 mg, about 3.0 mg, about 3.25 mg, about 3.5 mg, about 3.75 mg, about 4.0 mg, about 4.25 mg, about 4.5 mg, about 4.75 mg, about 5.0 mg, about 5.25 mg, about 5.5 mg, about 5.75 mg, about 6.0 mg, about 6.25 mg, about 6.5 mg, about 6.75 mg, about 7.0 mg, about 7.25 mg, about 7.5 mg, about 7.75 mg, about 8.0 mg, about 8.25 mg, about 8.5 mg, about 8.75 mg, about 9.0 mg, about 9.25 mg, about 9.5 mg, about 9.75 mg, about 10.0 mg, about 10.25 mg, about 10.5 mg, about 10.75 mg, about 11.0 mg, about 11.25 mg, about 11.5 mg, about 11.75 mg, about 12.0 mg, about 12.25 mg, about 12.5 mg, about 12.75 mg, about 13.0 mg, about 13.25 mg, about 13.5 mg, about 13.75 mg, about 14.0 mg, about 14.25 mg, about 14.5 mg, about 14.75 mg, about 15.0 mg, about 15.25 mg, about 15.5 mg, about 15.75 mg, about 16.0 mg, about 16.25 mg, about 16.5 mg, about 16.75 mg, about 17.0 mg, about 17.25 mg, about 17.5 mg, about 17.75 mg, about 18.0 mg or a range between any two of the preceding values.38.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist is administered once a day or once every other day at a weekly dose of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, or a range between any two of the preceding values.39.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist is administered once every other day at a weekly dose of about 0.2 mg, about 0.3 mg, about 0.4 mg, about 0.5 mg, about 0.6 mg, about 0.7 mg, about 0.8 mg, about 0.9 mg, about 1.0 mg, about 1.25 mg, about 1.5 mg, or a range between any two of the preceding values.40.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist is administered once every other day at a weekly dose of about 1.5 mg to about 18 mg.41.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered at a dose ratio from about 20: 1 to about 1: 20, e.g., of about 20: 1, about 19: 1, about 18: 1, about 17: 1, about 16: 1, about 15: 1, about 14: 1, about 13: 1, about 12: 1, about 11: 1, about 10: 1, about 9: 1, about 8: 1, about 7: 1, about 6: 1, about 5: 1, about 4: 1, about 3: 1, about 2: 1, about 1.5: 1, about 1.25: 1, about 1: 1, about 1: 1.25, about 1: 1.5, about 1: 2, about 1: 3, about 1: 4, about 1: 5, about 1: 6, about 1: 7, about 1: 8, about 1: 9, about 1: 10, about 1: 11, about 1: 12, about 1: 13, about 1: 14, about 1: 15, about 1: 16, about 1: 17, about 1: 18, about 1: 19, about 1: 20, or a range between any two of the preceding values.42.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered at a dose ratio of about 2: 1, about 1.5: 1, about 1.25: 1, about 1: 1, about 1: 1.25, about 1: 1.5, about 1: 2.43.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the GLP-1 receptor agonist are administered at a dose ratio from about 1.5: 1 to about 1: 1.5.44.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist is independently administered via oral, nasal, intravenous, transdermal, subcutaneous, sublingual, or intramuscular administration.45.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof is administered via oral administration or intravenous administration.46.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist is administered via oral administration or intravenous administration.47.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist is administered with food or without food.48.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and / or the GLP-1 receptor agonist is administered when the individual is fasted.49.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide.50.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.51.The method or use of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, eighteen, nineteen, twenty, twenty one, twenty two or twenty three of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 is D.52.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D.53.The method or use of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three or four of R6, R7, R8 and R9 is D.54.The method or use of any one of the preceding claims, wherein one or two of R6 or R7 is D.55.The method or use of any one of the preceding claims, wherein one or two of R8 or R9 is D.56.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.57.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.58.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.59.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D.60.The method or use of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D.61.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.62.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4 and R5 are D, and all of R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.63.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D.64.The method or use of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight or nine of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 and R9 is D.65.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one, two, three, or four of R6, R7, R8 and R9 is D.66.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D.67.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R1 and R5 is D and at least one or two of R8 and R9 is D.68.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.69.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two or three of R12, R13 and R14 is D.70.The method or use of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two or three of R12, R13 and R14 is D.71.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R12 and R13 is D and R14 is D.72.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.73.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D.74.The method or use of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two or three of R16, R17 and R18 is D.75.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.76.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D.77.The method or use of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven or twelve of R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R16, R17 and R18 is D.78.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R8 and R9 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D.79.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one, two, three, four or five of R1, R2, R3, R4, and R5 is D and at least one, two or three of R16, R17 and R18 is D.80.The method or use of any one of the preceding claims, wherein all of R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R21, R22 and R23 are H.81.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) is a compound of Formula (Ia) : wherein, R6’, R7’, R8’ and R9’ independently from each other are H or D, wherein at least one, two, three or four of R6’, R7’, R8’ and R9’ is D.82.The method or use of any one of the preceding claims, wherein no more than one, two, three or four of R6’, R7’, R8’ and R9’ is D.83.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R8’ and R9’ is D.84.The method or use of any one of the preceding claims, wherein at least one or two of R6’ and R7’ is D.85.The method or use of any one of the preceding claims, wherein both of R6’ and R7’ are H when at least one or two of R8’ and R9’ is D.86.The method or use of any one of the preceding claims, wherein both of R6’ and R7’ are H when both of R8’ and R9’ are D.87.The method or use of any one of the preceding claims, wherein both of R8’ and R9’ are H when at least one or two R6’ and R7’ of is D.88.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.89.The method or use of any one of the preceding claims, wherein the compound of Formula (I) is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.90.The method or use of any one of the preceding claims, wherein deuterium enrichment in the compound of Formula (I) is no less than 50%, no less than 60%, no less than 70%, no less than 80%, no less than 90%, no less than 95%, no less than 96%, no less than 97%, no less than 98%or no less than 99%.91.The method or use of any one of the preceding claims, wherein deuterium enrichment in the compound of Formula (I) is no more than 99.9%, no more than 99%, no more than 98%, no more than 97%, no more than 96%, no more than 95%, or no more than 90%.92.A pharmaceutical combination, comprising (a) a GLP-1 receptor agonist, and (b) a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt thereof,wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 and R23 independently from each other are H or D.93.A pharmaceutical composition comprising a GLP-1 receptor agonist and a compound, wherein the GLP-1 receptor agonist and the compound come into contact with each other in a subject, wherein the compound is or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide.94.A method of preparing the pharmaceutical composition of the immediately preceding claim, comprising bring the a GLP-1 receptor agonist and the compound of Formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof into contact with each other.95.A kit comprising (a) a first composition comprising a GLP-1 receptor agonist, and (b) a second composition comprising a compound, wherein the compound is or the pharmaceutically acceptable salt thereof, and the GLP-1 receptor agonist is Semaglutide.96.A kit of any one of the immediately preceding claim, for a method or use of any one of claims 1-91.

Images