Dosage regime of GLP-1r agonist

Abstract

Disclosed herein are methods for treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity using a glucagon-like peptide-1(GLP-1)receptor non-peptide agonist(NPA).

Description

Dosage regime of GLP-1R agonistTECHNICAL FIELD

[0001] Disclosed herein are methods for treating type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity using a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor non-peptide agonist (NPA) by oral administration. Also disclosed are oral dosing regimens for treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity using the GLP-1 receptor NPA. Also disclosed are pharmaceutical unit dosages suitable for treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity. Further disclosed are uses of the GLP-1 receptor NPA for the manufacture of a medicament for treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity.BACKGROUND

[0002] Currently there are GUP-1 receptor agonists (RA) approved by health authorities for treating T2D, obesity, or overweight. Administration of peptides, such as GLP-1 RA, is often through parenteral routes rather than oral administration due to several barriers, such as enzymatic degradation in the gastrointestinal tract and intestinal mucosa, insufficient absorption from the intestinal mucosa, and first pass metabolism in the liver. An available oral GLP-1 RA product contains a peptide as an active agent and its administration to patients comes with restrictions such as cumbersome food and water intake limitations. Patients prefer medications that they can integrate into their lives and daily routines and oral medications with no or less restrictive food and / or water intake limitations are generally preferred as they are simple to use. Thus, there is a need for improved methods for administering GLP-1 RA or GLP-1 receptor NPA.SUMMARY

[0003] Disclosed herein is A method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity or in need of such treatment or weight management or chronic weight management, comprising: orally administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once daily (QD) dose selected from 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, and 40 mg, and a combination thereof.

[0004] for treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity. As used herein, treating a subject with obesity or overweight with at least one weight related comorbidity is also known as chronic weight management (CWM) .

[0005] The specific doses and dose escalation schemes disclosed herein provide effective treatment options for T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity while not being subject to the strict dosing limitations associated with other GLP-1 RA products.DETAILED DESCRIPTION

[0006] Definition

[0007] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. A dash at the front or end of a chemical group is a matter of convenience to indicate the point of attachment to a parent moiety; chemical groups may be depicted with or without one or more dashes without losing their ordinary meaning.

[0008] GLP-1 RA has many actions in the body that may make them effective at lowering A1C (also known as “hemoglobin A1C” or “HbA1c” ) or providing weight loss. However, available GLP1 RA products have various limitations such as the need for administration through injections or being subject to food and water intake limitations if administered orally. GLP1 RA and the dosing schemes disclosed herein are effective in lowering the level of A1C and / or providing weight loss. Oral administration of GLP1 RA provides advantages over injectable GLP-1 RA in that they are simple to use and can be integrated into patients’ lives and daily routines. Dosing regimens described herein also provide advantages that GLP1 RA can be taken at any time of the day with or without food, which provides improved convenience and reduces concerns about adequate drug absorption that affect orally delivered peptides.

[0009] Unfavorable side effects are often associated with a treatment of T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity using a GLP-1 RA and achieving a desirable or more tolerable side effect profile has been a major challenge. The oral administration dosing schemes disclosed herein involve optimized dose escalations before reaching a maintenance dose resulting in reduced treatment related side effects.

[0010] A prefix such as “Cu-v” or “Cu-Cv” indicates that the following group has from u to v carbon atoms, where u and v are integers. For example, “C1-6 alkyl” or “C1-C6 alkyl” indicates that the alkyl group has from 1 to 6 carbon atoms.

[0011] “Alkyl” is a monovalent or divalent linear or branched saturated hydrocarbon radical. For example, an alkyl group can have 1 to 10 carbon atoms (i.e., C1-10 alkyl) or 1 to 8 carbon atoms (i.e., C1-8 alkyl) or 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkyl) or 1 to 4 carbon atoms (i.e., C1-4 alkyl) . Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me, -CH3) , ethyl (Et, -CH2CH3) , 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3) , 2-propyl (i-Pr, i-Propyl, -CH (CH3) 2) , 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3) , 2-methyl-1-propyl (i-Bu, i-butyl, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-methyl-2-propyl (t-Bu, t-butyl, -C (CH3) 3) , 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentyl (-CH (CH2CH3) 2) , 2-methyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-methyl-2-butyl (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-methyl-1-butyl (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-methyl-1-butyl (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexyl (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexyl (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-methyl-2-pentyl (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-methyl-2-pentyl (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-methyl-3-pentyl (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-methyl-3-pentyl (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2, 3-dimethyl-2-butyl (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH3) C (CH3) 3, and octyl (- (CH2) 7CH3) . Alkyl groups can be unsubstituted or substituted.

[0012] “Alkoxy” refers to the group-O-alkyl, where alkyl is as defined above. For example, C1-4 alkoxy refers to an-O-alkyl group having 1 to 4 carbons. Alkoxy groups can be unsubstituted or substituted.

[0013] “Halogen” or “Halo” refers to fluoro (-F) , chloro (-Cl) , bromo (-Br) and iodo (-I) .

[0014] “Haloalkyl” is an alkyl as defined herein, wherein one or more hydrogen atoms of the alkyl are independently replaced by a halogen, which may be the same or different, such that the alkyl is divalent. The alkyl group and the halogen can be any of those described above. In some embodiments, the haloalkyl defines the number of carbon atoms in the alkyl portion, e.g., C1-4 haloalkyl includes CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2CH2CF3, CCl2CH2CH2CH3, and C (CH3) 2 (CF2H) . Haloalkyl groups can be unsubstituted or substituted.

[0015] “Aryl” as used herein refers to a monovalent or divalent single all carbon aromatic ring or a multiple condensed all carbon ring system wherein the ring is aromatic. For example, in some embodiments, an aryl group has 6 to 20 carbon atoms, 6 to 14 carbon atoms, 6 to 12 carbon atoms, or 6 to 10 carbon atoms. Aryl includes a phenyl radical. Aryl also includes multiple condensed ring systems (e.g., ring systems comprising 2, 3 or 4 rings) having about 9 to 20 carbon atoms in which multiple rings are aromatic. The rings of the multiple condensed ring system can be connected to each other via fused bonds when allowed by valency requirements. It is also understood that when reference is made to a certain atom-range membered aryl (e.g., 6-10 membered aryl) , the atom range is for the total ring atoms of the aryl. For example, a6-membered aryl would include phenyl and a 10-membered aryl would include naphthyl. Non-limiting examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, and the like. Aryl groups can be unsubstituted or substituted.

[0016] “Cycloalkyl” is a monovalent or divalent single all carbon ring or a multiple condensed all carbon ring system wherein the ring in each instance is a non-aromatic saturated or unsaturated ring. For example, in some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 12 carbon atoms, 3 to 10 carbon atoms, 3 to 8 carbon atoms, 3 to 6 carbon atoms, 3 to 5 carbon atoms, or 3 to 4 carbon atoms. Exemplary single ring cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl also includes multiple condensed ring systems (e.g., ring systems comprising 2 rings) having about 7 to 12 carbon atoms. The rings of the multiple condensed ring system can be connected to each other via fused, spiro, or bridged bonds when allowed by valency requirements. Exemplary multiple ring cycloalkyl groups include octahydropentalene, bicyclo [2.2. 1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] oct-2-ene, and spiro [2.5] octane. Cycloalkyl groups can be unsubstituted or substituted.

[0017] The term “Compound of the present disclosure” includes the GLP-1R modulator disclosed herein, for example the GLP-1R modulator of the present disclosure includes compound of Formula (I-1) and (I-2) . In some embodiments, “Compound of the present disclosure” includes the specific compounds as GLP-1R modulators disclosed herein. In some embodiments, “Compound of the present disclosure” includes any compound selected from the group consisting of compound 1, 13, 18, 19, 20, 21, 33, 45 and 65.

[0018] The term "pharmaceutically acceptable salt" includes salts of compounds of Formula I and its prodrugs derived from the combination of a compound of this disclosure and an organic or inorganic acid or base. Suitable acids include acetic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, (+) -7, 7-dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] heptane-l-methanesulfonic acid, citric acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, dodecyl sulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, hippuric acid, hydrochloride hemiethanolic acid, HBr, HCl, HI, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, lactobionic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, methylbromide acid, methyl sulfuric acid, 2-naphthalenesulfonic acid, nitric acid, oleic acid, 4, 4'-methylenebis [3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid] , phosphoric acid, polygalacturonic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, sulfosalicylic acid, tannic acid, tartaric acid, terphthalic acid, andj9-toluenesulfonic acid.

[0019] “Stereoisomer” as used herein refers to a compound made up of the same atoms bonded by the same bonds but having different three-dimensional structures, which are not interchangeable. The present application contemplates various stereoisomers and mixtures thereof and includes “enantiomers” , which refers to two stereoisomers whose molecules are non-superimposable mirror images of one another.

[0020] “Solvate” as used herein refers to the result of the interaction of a solvent and a compound. Solvates of salts of the compounds described herein are also provided. Hydrates of the compounds described herein are also provided.

[0021] “Prodrug” as used herein refers to a derivative of a drug that upon administration to the human body is converted to the parent drug according to some chemical or enzymatic pathway. In some embodiments, a prodrug is a biologically inactive derivative of a drug that upon administration to the human body is converted to the biologically active parent drug according to some chemical or enzymatic pathway.

[0022] The term “administering” means to provide a compound or other therapy, remedy or treatment. For example, a health care practitioner can directly provide a compound to an individual in the form of a sample, or can indirectly provide a compound to an individual by providing an oral or written prescription for the compound. Also, for example, an individual can obtain a compound by themselves without the involvement of a health care practitioner. Administration of the compound may or may not involve the individual actually internalizing the compound. In the case where an individual internalizes the compound the body is transformed by the compound in some way.

[0023] The term “effective amount” refers to the amount of active agent that elicits a biological or medicinal response in a subject, including in a tissue or system of the subject, and that is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, nutritionist, or other clinician or caregiver or by a subject, which includes one or more of the following:

[0024] (1) Preventing the condition, for example, preventing a condition in a subject that may be predisposed to the condition but does not yet experience or display the pathology or symptomatology of the condition;

[0025] (2) Inhibiting the condition, for example, inhibiting a condition in an individual that is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of the condition (i.e., arresting further development of the pathology and / or symptomatology) ; and

[0026] (3) Ameliorating the condition, for example, ameliorating a condition in an individual that is experiencing or displaying the pathology or symptomatology of the condition, (i.e., reversing the pathology and / or symptomatology) .

[0027] The term “prevent, ” “preventing” or “prevention” such as prevention of obesity means prevention of the occurrence or onset of one or more symptoms associated with a particular disorder and does not necessarily mean the complete prevention of a disorder. For example, the term “prevent, ” “preventing” and “prevention” refers to the administration of therapy on a prophylactic or preventative basis to an individual who may ultimately manifest at least one symptom of a disease or condition but who has not yet done so. Such individuals can be identified on the basis of risk factors that are known to correlate with the subsequent occurrence of the disease. Alternatively, prevention therapy can be administered without prior identification of a risk factor, as a prophylactic measure. Delaying the onset of the at least one symptom can also be considered prevention or prophylaxis.

[0028] The term “treat, ” “treating” or “treatment” refers to the administration of therapy to an individual who already manifests at least one symptom of a condition, or who has previously manifested at least one symptom of a condition, or who is identified as at risk of developing a condition. For example, “treating” can include alleviating, abating or ameliorating a condition's symptoms, preventing additional symptoms, ameliorating or preventing the underlying metabolic causes of symptoms, inhibiting the condition, e.g., arresting the development of the condition, relieving the condition, causing regression of the condition, relieving a second condition caused by the first condition, or stopping the symptoms of the condition either prophylacticly and / or therapeutically. For example, the term “treating” in reference to a condition includes a reduction in severity of one or more symptoms associated with a particular condition. Therefore, treating a condition does not necessarily mean a reduction in severity of all symptoms associated with a condition and does not necessarily mean a complete reduction in the severity of one or more symptoms associated with a condition. It has been shown that even modest decreases in weight or related parameters such as BMI, waist circumference and percent body fat, can result in improvement of health, for example, lower blood pressure, improved blood lipid profiles, or a reduction in sleep apnea. For example, the term “treating” also includes reducing the rate of increase in severity in a condition already manifested in a subject and / or reducing the rate of occurrence of new related conditions in the subject.

[0029] The term “subject” or “individual” means an animal. In one embodiment the animal is a human. In another embodiment the animal is a male. In another embodiment the animal is a female, In some embodiments the subject of the method of the invention is an adolescent (e.g. 12 to less than 18 years of age, such as 12 to 16 years of age or 12 to less than 16 years of age) .

[0030] The term "prodrug" as used herein refers to any compound that when administered to a biological system generates a biologically active compound as a result of spontaneous chemical reaction (s) , enzyme catalyzed chemical reaction (s) , and / or metabolic chemical reaction (s) , or a combination of each. Standard prodrugs are formed using groups attached to functionality, e.g., HO-, HS-, HOOC-, R2N-, associated with the drug, that cleave in vivo. Standard prodrugs include but are not limited to carboxylate esters where the group is alkyl, aryl, aralkyl, acyloxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl as well as esters of hydroxyl, thiol and amines where the group attached is an acyl group, an alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, phosphate or sulfate. The groups illustrated are exemplary, not exhaustive, and one skilled in the art could prepare other known varieties of prodrugs. Such prodrugs of the compounds of the present disclosure fall within this scope. Prodrugs must undergo some form of a chemical transformation to produce the compound that is biologically active or is a precursor of the biologically active compound. In some cases, the prodrug is biologically active, usually less than the drug itself, and serves to improve drug efficacy or safety through improved oral bioavailability, and / or pharmacodynamic half-life, etc. Prodrug forms of compounds may be utilized, for example, to improve bioavailability, improve subject acceptability such as by masking or reducing unpleasant characteristics such as bitter taste or gastrointestinal irritability, alter solubility such as for intravenous use, provide for prolonged or sustained release or delivery, improve ease of formulation, or provide site-specific delivery of the compound. Prodrugs are described in The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.

[0031] The term "enhanced oral bioavailability" refers to an increase of at least 50%of the absorption of the dose of the parent drug, unless otherwise specified. In an additional aspect the increase in oral bioavailability of the prodrug (compared to the parent drug) is at least 100%, that is a doubling of the absorption. Measurement of oral bioavailability usually refers to measurements of the prodrug, drug, or drug metabolite in blood, plasma, tissues, or urine following oral administration compared to measurements following systemic administration of the compound administered orally.

[0032] Provided are pharmaceutical compositions a compound useful in the present disclosure. Also provided are pharmaceutical compositions of the present disclosure having an oral bioavailability of least 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%or at least 80%.

[0033] “Metabolic diseases” refer to a category of diseases characterized by metabolic disorders due to abnormalities in the body's material or energy metabolism. They are usually diseases involving abnormalities in multiple systems throughout the body. The metabolic diseases herein are specifically related to abnormal fat metabolism, preferably including obesity, overweight, and weight-related conditions.

[0034] BMI (Body Mass Index) is an internationally recognized standard for measuring the degree of body fatness and health. It is calculated by dividing weight (in kilograms) by the square of height (in meters) . The formula is: BMI=weight (kg)  / height2 (m2) .

[0035] “Obesity” means, with regard to an individual, one having a BMI≥30 kg / m2.

[0036] “Overweight” refers to a person's weight exceeding the healthy weight range, and having a 25 kg / m2≤BMI<30 kg / m2.

[0037] “Weight management” means behaviors, techniques, and physiological processes that contribute to a person’s ability to attain and maintain a healthy weight. A healthy weight for a particular patient may be determined by consultation with a health care professional; In an embodiment, “weight management” means a reduction in body weight and / or change in body fat composition.

[0038] Chronic weight management treatment facilitates patient ability to achieve their healthy weight goals. In an embodiment, “chronic weight management” means, for example, a subject achieves their healthy weight goal and maintains a weight that is within their healthy weight goal range for a period of time. In an embodiment “chronic weight management” means a subject achieves their healthy weight goal and maintains a weight that is within their healthy weight goal range for at least 13 weeks. In an embodiment, a subject achieves their healthy weight goal and maintains a weight within their healthy weight goal range for at least 26 weeks. In an embodiment, “chronic weight management” means a subject achieves their healthy weight goal and maintains a weight within their healthy weight goal range for at least 52 weeks. In an embodiment, “chronic weight management” means a subject achieves their healthy weight goal and maintains a weight within their healthy weight goal range for at least 104 weeks.

[0039] As used herein, “treatment of obesity in an individual in need thereof” refers to a judgment made by a healthcare practitioner that an individual requires or will benefit from treatment of obesity. This judgment is made based on a variety of factors that are in the realm of a healthcare practitioner's expertise, but that includes the knowledge that the individual has a condition that is treatable by the methods of the disclosure. To determine whether an individual is obese one can determine a body weight, a body mass index (BMI) , a waist circumference or a body fat percentage of the individual to determine if the individual meets a body weight threshold, a BMI threshold, a waist circumference threshold or a body fat percentage threshold.

[0040] As used herein, “prevention of obesity in an individual in need thereof” refers to a judgment made by a healthcare practitioner that an individual requires or will benefit from prevention of obesity. This judgment is made based on a variety of factors that are in the realm of a healthcare practitioner's expertise, but that includes the knowledge that the individual has a condition that is treatable by the methods disclosed herein. In some embodiments, an individual in need of prevention of obesity is an individual who is overweight (also called pre-obese) . In some embodiments, an individual in need of prevention of obesity is an individual who has a family history of obesity. To determine whether an individual is overweight one can determine a body weight, a body mass index (BMI) , a waist circumference or a body fat percentage of the individual to determine if the individual meets a body weight threshold, a BMI threshold, a waist circumference threshold or a body fat percentage threshold.

[0041] As used herein, the term “maximum tolerated dose” or “MTD” means the highest dose of a drug or treatment that does not cause unacceptable side effects. In one embodiment, the maximum tolerated dose is determined in clinical trials by testing increasing doses on different groups of people until the highest dose with acceptable side effects is found.

[0042] As used herein, the terms “dose escalation” and “escalation dose” are used interchangeably with “dose titration” and “titration dose” , respectively. Similarly, dose “escalation” and “titration” are used interchangeably.

[0043] As used herein, the terms “escalating” and “increasing” when referring to changing a dose are used interchangeably.

[0044] As used herein, the terms “dosing schedule” and “dosing regimen” are used interchangeably.

[0045] As used herein, the term “at the start of the treatment” means the time point of the start of a dose escalation or treatment after a screening / lead-in period. The weight or HbA1C level of a subject at the start of a treatment is sometimes referred to as the baseline weight or HbA1C level of the subject.

[0046] As used herein, “weight loss” and “weight reduction” are used interchangeably.

[0047] As used herein, the term “greater than” is used interchangeably with the symbol>and the term less than is used interchangeably with the symbol<. Likewise the term less than or equal to is interchangeably with the symbol≦.

[0048] DESCRIPTION

[0049] In one embodiment, the dosing schemes disclosed herein are effective in treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity, when used as an adjunct to diet and exercise, and have reduced treatment related side effects relative to when using a treatment dose without any escalation dose or with non-optimized escalation schedules.

[0050] In one embodiment, when used as an adjunct to diet and exercise, the dosing schemes disclosed herein are effective in treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity, have reduced side effects relative to when using a treatment dose without any escalation dose or non-optimized escalation schedules, and are not subject to the strict food or water intake limitations associated with other oral GLP-1 RA products.

[0051] In one embodiment, when used as an adjunct to diet and exercise, the dosing schemes for oral administration of GLP-1R agonist disclosed herein result in reduced treatment related adverse events such as nausea, vomiting, or constipation relative to when using an alternative dosing method such as using a treatment dose without one or more escalation doses or with non-optimized escalation schedules.

[0052] In one embodiment of the method described above, the effective amount is selected from 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, and a combination of two or more of the listed doses. In one embodiment, each dose is a free acid equivalent amount of GLP-1R agonist. In one embodiment, each dose is administered once daily (QD) . In one embodiment, one or more capsules comprising GLP-1R agonist is administered to the subject.

[0053] One aspect of the present disclosure provides a method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity or in need of such treatment or weight management or chronic weight management, comprising: orally administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once daily (QD) dose selected from 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, and 40 mg, and a combination thereof.

[0054] wherein the GLP-1R agonist has a structure of Formula I-1,

[0055] or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof,

[0056] wherein:

[0057] each of X, Z4 and Z6is independently selected from the group consisting of N and CH;

[0058] Q2 is selected from the group consisting of

[0059] Rn is selected from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C1-6 alkoxy;

[0060] m is 0, 1, 2 or 3;

[0061] Rz2is selected from the group consisting of C3-8 cycloalkyl and C1-6alkyl-C3-8 cycloalkyl; and Rz2is optionally substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-6alkyl and C1-6alkoxy.

[0062] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: orally administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once daily (QD) dose selected from 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, and 40 mg, and a combination thereof, wherein the GLP-1R agonist has a structure of Formula I-2,

[0063] or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof,

[0064] wherein:

[0065] X1, X2, and X3 are independently selected from the group consisting of N and C;

[0066] X4, and X5are independently selected from the group consisting of N and C;

[0067] Rm is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein the C1-6alkyl is optionally substituted with halogen;

[0068] Q1 is selected from the group consisting of

[0069] p is 0, 1, 2 and 3;

[0070] Rn1 is C3-8 cycloalkyl;

[0071] Ha is selected from the group consisting of F, Cl, Br and I;

[0072] Q2 is selected from the group consisting of

[0073] Rz3 is selected from the group consisting of C3-C15 cycloalkyl and C1-C6 alkyl-C3-C15 cycloalkyl.

[0074] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: orally administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once daily (QD) dose selected from 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, and 40 mg, and a combination thereof; wherein the GLP-1R agonist has a structure selected from the group consisting of

[0075] or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof.

[0076] In one embodiment, each dose is a free acid equivalent amount of the following Compound

[0077] In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt is

[0078] In one embodiment, each dose is administered once daily for one week.

[0079] In one embodiment, the subject reduced side effects relative to when using a treatment dose without any escalation dose.

[0080] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0081] starting at a dose of 2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0082] then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0083] then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0084] then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0085] then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0086] then increasing the dose to 30 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0087] then increasing the dose to 40 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0088] then increasing the dose to 50 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0089] then increasing the dose to 60 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0090] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0091] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0092] starting at a dose of 2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0093] then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0094] then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0095] then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0096] then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0097] then increasing the dose to 30 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0098] then increasing the dose to 40 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0099] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0100] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0101] starting at a dose of 2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0102] then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0103] then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0104] then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0105] then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0106] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0107] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0108] starting at a dose of 2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0109] then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0110] then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0111] then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0112] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0113] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0114] starting at a dose of 2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0115] then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0116] then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0117] then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0118] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0119] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0120] starting at a dose of 2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0121] then increasing the dose to 5 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0122] then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0123] then increasing the dose to 20 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0124] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0125] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0126] starting at a dose of 2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0127] then increasing the dose to 5 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0128] then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0129] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0130] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered according to the following dosing schedule:

[0131] starting at a dose of 2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0132] then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0133] then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0134] then increasing the dose to 40 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose; and

[0135] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0136] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0137] starting at a dose of 2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0138] then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0139] then increasing the dose to 20 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0140] then increasing the dose to 40 mg QD, and administering at this dose for 1 week;

[0141] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0142] In one embodiment, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0143] starting at a dose of 2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0144] then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0145] then increasing the dose to 20 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0146] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0147] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0148] starting at a dose of 2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0149] then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0150] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0151] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0152] starting at a dose of 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0153] then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0154] then increasing the dose to 30 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0155] then increasing the dose to 60 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose; and

[0156] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0157] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered according to the following dosing schedule:

[0158] starting at a dose of 5 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0159] then increasing the dose to 15 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0160] then increasing the dose to 30 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks; and

[0161] then increasing the dose to 60 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0162] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0163] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered according to the following dosing schedule:

[0164] starting at a dose of 5 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0165] then increasing the dose to 15 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0166] then increasing the dose to 30 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;

[0167] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0168] In one embodiment, the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:

[0169] starting at a dose of 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0170] then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;

[0171] and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.

[0172] In one embodiment, the method is for treating a subject with T2D mellitus for improved glycemic control; and

[0173] wherein the oral administration of the GLP-1R agonist results in a reduction of the subject’s HbA1c level of at least 1.0%.

[0174] In one embodiment, the reduction of the HbA1c level is at least 1.2%.

[0175] In one embodiment, the method is for treating a subject with obesity or overweight with at least one weight related comorbidity; and

[0176] wherein the oral administration of the GLP-1R agonist results in a weight reduction of at least 15%.

[0177] In one embodiment, the weight reduction is at least 10%.

[0178] In one embodiment, the weight reduction is at least 5%.

[0179] In one embodiment, he subject is not restricted from food or water intake before or after each oral administration of the GLP-1R agonist.

[0180] In one embodiment, oral administration of one or more escalation doses prior to the administration of a maintenance dose results in less treatment related side effects.

[0181] In one embodiment, oral administration GLP-1R agonist is co-administered with a second active agent concomitantly or sequentially; and

[0182] wherein the second active agent is selected from the group consisting of: an amylin receptor non-peptide agonist, a glucagon receptor non-peptide agonist, aglucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) non-peptide agonist, a peptide tyrosine-tyrosine (PYY) non-peptide agonist, and a mixture thereof.

[0183] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: subcutaneously administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once monthly dose selected from 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, and a combination thereof,

[0184] wherein the GLP-1R agonist has a structure of Formula I-1,

[0185] or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof, wherein:

[0186] each of X, Z4 and Z6is independently selected from the group consisting of N and CH;

[0187] Q2 is selected from the group consisting of

[0188] Rn is selected from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C1-6 alkoxy;

[0189] m is 0, 1, 2 or 3;

[0190] Rz2is selected from the group consisting of C3-8 cycloalkyl and C1-6alkyl-C3-8 cycloalkyl; and Rz2is optionally substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-6alkyl and C1-6alkoxy.

[0191] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: subcutaneously administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once monthly dose selected from 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, and a combination thereof, wherein the GLP-1R agonist has a structure of Formula I-2,

[0192] Formula I-2

[0193] or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof,

[0194] wherein:

[0195] X1, X2, and X3 are independently selected from the group consisting of N and C;

[0196] X4, and X5are independently selected from the group consisting of N and C;

[0197] Rm is selected from the group consisting of H and C1-6 alkyl, wherein the C1-6alkyl is optionally substituted with halogen;

[0198] Q1 is selected from the group consisting of

[0199] p is 0, 1, 2 and 3;

[0200] Rn1 is C3-8 cycloalkyl;

[0201] Ha is selected from the group consisting of F, Cl, Br and I;

[0202] Q2 is selected from the group consisting of

[0203] Rz3 is selected from the group consisting of C3-C15 cycloalkyl and C1-C6 alkyl-C3-C15 cycloalkyl.

[0204] Another aspect of the present disclosure provides a method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: subcutaneously administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once monthly dose selected from 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, and a combination thereof; wherein the GLP-1R agonist has a structure selected from the group consisting of

[0205] or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof.

[0206] In one embodiment, each dose is a free acid equivalent amount of the following Compound

[0207] In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt is

[0208] In one embodiment, each dose is administered once monthly.

[0209] In one embodiment, the dosing schemes disclosed herein are effective in treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity, when used as an adjunct to diet and exercise, and have reduced treatment related side effects relative to when using a treatment dose without any escalation dose or with non-optimized escalation schedules.

[0210] In one embodiment, when used as an adjunct to diet and exercise, the dosing schemes disclosed herein are effective in treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity, have reduced side effects relative to when using a treatment dose without any escalation dose or non-optimized escalation schedules, and are not subject to the strict food or water intake limitations associated with other oral GLP-1 RA products.

[0211] In one embodiment, when used as an adjunct to diet and exercise, the dosing schemes for oral administration of GLP-1R agonist disclosed herein result in reduced treatment related adverse events such as nausea, vomiting, or constipation relative to when using an alternative dosing method such as using a treatment dose without one or more escalation doses or with non-optimized escalation schedules.

[0212] In one embodiment of the method described above, the effective amount is selected from 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, and a combination of two or more of the listed doses. In one embodiment, each dose is a free acid equivalent amount of GLP-1R agonist. In one embodiment, each dose is administered once daily (QD) . In one embodiment, one or more capsules comprising GLP-1R agonist is administered to the subject.

[0213] In one embodiment of the method described above, GLP-1R agonist is administered in the form of a capsule, tablet, sachet, or granule; and wherein the capsule, tablet, sachet or granule comprises the GLP-1R agonist and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0214] In one embodiment of the method described above, the method is for treating a subject with T2D mellitus to improve glycemic control, as an adjunct to diet and exercise, wherein the oral administration results in a reduction of the A1C level of at least about 1.0%as compared to the starting A1C level of the subject at the start of the treatment (baseline) . In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.1%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.2%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.3%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.4%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.5%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.6%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.7%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.8%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 1.9%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 2.0%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 2.1%. In one embodiment, the reduction of the A1C level is at least about 2.2%.

[0215] In one embodiment of the method described above, the method is for treating a subject with obesity or overweight with at least one weight related comorbidity, as an adjunct to diet and exercise, wherein the oral administration results in a weight loss of at least about 5%as compared to the weight of the subject at the start of the treatment (baseline) . In one embodiment, the weight loss is at least about 6%. In one embodiment, the weight loss is at least about 7%. In one embodiment, the weight loss is at least about 7.5%. In one embodiment, the weight loss is at least about 8%. In one embodiment, the weight loss is at least about 9%. In one embodiment, the weight loss is at least about 10%. In one embodiment, the weight loss is at least about 11%. In one embodiment, the weight loss is at least about 12%.

[0216] In one embodiment of the method described above, the method is for treating a subject with obesity or overweight with at least one weight related comorbidity, as an adjunct to diet and exercise, wherein the oral administration results in a weight loss of at least about 3.5 kg as compared to the weight of the subject at the start of the treatment (baseline) . In one embodiment, the weight loss is at least about 4 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 4.5 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 5 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 5.5 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 6 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 6.5 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 7 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 7.5 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 8 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 8.5 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 9 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 9.5 kg. In one embodiment, the weight loss is at least about 10 kg.

[0217] In one embodiment of the method described above, when Compound 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate of the compound or the pharmaceutically acceptable salt, is administered to an adult subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity at increased cardiovascular risk, the oral administration of Compound 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate of the compound or the pharmaceutically acceptable salt, is non-inferior as compared to an insulin glargine treatment (with a non-inferiority margin of 1.8) in the occurrence of MACE-4 events. In one embodiment, Compound 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate of the compound or the pharmaceutically acceptable salt, is administered to the subject as an adjunct to diet and exercise.

[0218] Also disclosed herein is a treatment of a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity using GLP-1R agonist in combination with a second active agent.

[0219] In one embodiment, a method for treating a subject with T2D, obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity comprises administering Compound 19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate of the compound or the pharmaceutically acceptable salt, using a dosing regimen disclosed herein, in combination with a second active agent. In one embodiment, the second active agent is selected from the group consisting of an amylin receptor non-peptide agonist, a glucagon receptor non-peptide agonist, a glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) non-peptide agonist, a peptide tyrosine-tyrosine (PYY) non-peptide agonist, and a mixture thereof.

[0220] In one embodiment, the use is for treating a subject with obesity or overweight with at least one weight related comorbidity, wherein the oral administration results in a weight loss of at least about 5%as compared to the weight of the subject at the start of the treatment. In one embodiment, the weight loss is at least about 6%. In one embodiment, the weight loss is at least about 7%. In one embodiment, the weight loss is at least about 7.5%. In one embodiment, the weight loss is at least about 8%. In one embodiment, the weight loss is at least about 9%. In one embodiment, the weight loss is at least about 10%.

[0221] Synthetic Reaction Parameters

[0222] The compounds of this disclosure can be prepared from readily available starting materials using, for example, the following general methods and procedures. It will be appreciated that where typical or preferred process conditions (i.e., reaction temperatures, times, mole ratios of reactants, solvents, pressures, etc. ) are given; other process conditions can also be used unless otherwise stated. Optimum reaction conditions may vary with the particular reactants or solvent used, but such conditions can be determined by one skilled in the art by routine optimization procedures.

[0223] Additionally, as will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, and references cited therein.

[0224] Furthermore, the compounds of the present disclosure may contain one or more chiral centers. Accordingly, if desired, such compounds can be prepared or isolated as pure stereoisomers, i.e., as individual enantiomers or diastereomers or as stereoisomer-enriched mixtures. All such stereoisomers (and enriched mixtures) are included within the scope of this disclosure unless otherwise indicated. Pure stereoisomers (or enriched mixtures) may be prepared using, for example, optically active starting materials or stereoselective reagents well-known in the art. Alternatively, racemic mixtures of such compounds can be separated using, for example, chiral column chromatography, chiral resolving agents, and the like.

[0225] The starting materials for the following reactions are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the starting materials are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) . Others may be prepared by procedures or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5thEdition, 2001) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) .

[0226] The terms “solvent” , “inert organic solvent” , or “inert solvent" refer to a solvent inert under the conditions of the reaction being described in conjunction therewith (including, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran ( “THF” ) , N, N-dimethylformamide ( “DMF” ) , chloroform, methylene chloride (or dichloromethane) , diethyl ether, methanol, pyridine and the like) . Unless specified to the contrary, the solvents used in the reactions of the present disclosure are inert organic solvents, and the reactions are carried out under an inert gas, preferably nitrogen.

[0227] The term “q.s. ” means adding a quantity sufficient to achieve a stated function, e.g., to bring a solution to the desired volume (i.e., 100%) .

[0228] Compounds as provided herein may be synthesized according to the general schemes provided below. In the Schemes below, it should be appreciated that each of the compounds shown therein may have protecting groups as required present at any step. Standard protectinggroups are well within the prevue of one skilled in the art.

[0229] Intermediate preparation:

[0230] Preparation of intermediate A

[0231] To a solution of A-1 (5 g, 18.65 mmol) , potassium carbonate (5.16 g, 37.3 mmol) and sodium iodide (0.28 g, 1.86 mmol) in DMF (30 mL) , was added dropwise bromoacetonitrile (3.36 g, 28.0 mmol) . The mixture was heated to 70℃and stirred for 16 hours. Then the mixture was cooled down to room temperature. Water (60 mL) was added into the mixture to get a suspension. The suspension was filtered to obtain a brown solid, 4 g, with a yield of 49.0%.

[0232] A suspension of A-2 (2.0 g, 6.51 mmol) , A-3 (1.71 g, 7.16 mmol) , cesium carbonate (3.18 g, 9.77 mmol) and Pd (dppf) 2Cl2 (0.5 g, 0.6 mmol) in dioxane (20 mL) was heated to 100℃under N2. The mixture was stirred for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, and water (30 mL) and ethyl acetate (30 mL) were added to extract an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum and then purified by column chromatography to obtain 1.2 g of white solid. The solid was dissolved in methanol. Pd / C (0.12 g, 30%wt. ) was added into the mixture. The mixture was stirred overnight at room temperature under hydrogen. The mixture was filtered to get a filtrate. The filtrate was collected to concentrate to afford a solid. The solid was prepared by chiral Pre-HPLC to obtain A-4, 0.6 g, with a yield of 27.3%.

[0233] To a solution of A-4 (0.6 g, 1.76 mmol) in methanol / water (4 mL / 2 mL) , was added sodium hydroxide (0.28 g, 7.05 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 4 hours. The mixture was adjusted to pH 5.0 with dilute hydrochloric acid. Ethyl acetate (5 mL) was added into the mixture to extract an organic phase. The organic phase was concentrate under vacuum to afford solid A-5, 0.53 g, with a yield of 96.3%.

[0234] To a solution of A-5 (300 mg, 1.1 mmol) in dichloromethane (10 mL) , was added thionyl dichloride (520 mg, 4.4 mmol) and 1 drop of DMF at room temperature. The mixture was stirred for 6 hours. The mixture was concentrated to obtain an oil. To a solution of oil in dichloromethane (5 mL) , was added a solution of N-methylaniline (180 mg, 1.65 mmol) and triethylamine (222 mg, 2.2 mmol) in dichloromethane (10 mL) at ice bath. Then warm the mixture to room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. Water (10 mL) was added into the mixture to extract an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to afford A-6, 350 mg, 87.9%.

[0235] To a solution of A-6 (100 mg, 0.25 mmol) and (4R) -4-methyl-1, 3, 2-dioxolane 2, 2-dioxide (103.6 g, 0.75 mmol) in THF (5 mL) , was added dropwise lithium bis (trimethylsilylamine) (1 mL, 1M in THF) at-20℃. Then the mixture was warm to room temperature, and stirred for 24 hours. Water (5 mL) was added dropwise into the mixture to quench the reaction. Then ethyl acetate (10 mL) was added into the mixture to extract an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to obtain an oil. The oil was purified by column chromatography to obtain A-7, 40 mg with a yield of 36.4%.

[0236] To a solution of A-7 (10 mg, 0.023 mmol) in DMSO (2 mL) , was added hydroxylamine aqueous solution (0.6 mL, 50%) at room temperature. The mixture was stirred for 16 hours. Water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added into the mixture for extraction to get an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to obtain an oil. The oil was dissolved in DMSO (3 mL) , followed adding CDI (10 mg, 0.062 mmol) and DBU (10 mg, 0.066 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added into the mixture to extract to get an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to obtain A-8, 10 mg, with a yield of 88.2%.

[0237] To a solution of A-8 (220 mg, 0.44 mmol) in ethylene glycol methyl ether (3 mL) , was added potassium hydroxide (494 mg, 8.8 mmol) . The mixture was heated to 130℃and stirred for 5 hours. After cooling down the mixture to room temperature, the mixture was adjusted to pH 5.0 with hydrochloric acid (6 N) . Ethyl acetate (10 mL) was added into the mixture for extraction to afford an organic phase. The organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum to obtain intermediate A, 180 mg, with a yield of 99.0%.

[0238] Preparation of intermediate B1

[0239] To a solution of A-1 (120 g, 447.58 mmol) and B1-1 (103.43 g, 492.34 mmol) in a mixture solution of dioxane (1200 mL) and H2O (300 mL) , was added Cs2CO3 (123.72 g, 895.16 mmol) and Pd (dppf) 2Cl2 (18.28 g, 22.38 mmol) . The mixture was stirred for 12 hours at 90℃. After cooling down the mixture, saturated NH4Cl (500 mL) solution and ethyl acetate was added and extracted to obtain an organic phase. The organic phase was concentrated and purified by column chromatography to afford a white solid. The solid was dissolved in THF (1000 mL) . Then Pd / C (12 g, 50%wt. ) was added into the mixture. The mixture was stirred for 4 hours under H2. The mixture was filtrated and concentrated to afford B1-2, 120 g.

[0240] To a solution of B1-2 (80 g, 292.69 mmol) in DMF (1000 mL) , was added NaH (23.42 g, 585.38 mmol, 60%) at 0℃. The mixture was stirred for 30 mins. Then chloroacetonitrile was added dropwise into the mixture and stirred for 3 hours at room temperature. A saturated NH4Cl solution (500 mL) was added dropwise into the mixture. The solution was stirred for 10 mins, and a solid was precipitated. The mixture was filtrated to afford B1-3, 75 g.

[0241] For the subsequent reactions, the preparation of intermediate A can be referred to in order to obtain B1.

[0242] Preparation of intermediates B, C, A1, A2, A3, A4 and A5

[0243] Following the preparation methods of intermediates A and B1, the following intermediates can be prepared:

[0244] Preparation of intermediate D

[0245] D-1 (2.0 g, 8.4 mmol) , D-2 (1.29 g, 8.4 mmol) and pyridine hydrochloride (0.97 g, 8.4 mmol) were dissolved in toluene (10 mL) . The mixture was heated to reflux for 1 hour. After cooling the reaction mixture, water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added into the mixture to extract to an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to afford compound D-3, 2.4g, a yield of 76.4%.

[0246] To a solution of D-3 (2.0 g, 5.34 mmol) in dichloromethane (20 mL) , was added dropwise a solution of 2-isocyanate-1, 1-dimethoxyethane (0.84 g, 6.41 mmol) in dichloromethane (5 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water (20 mL) was added into mixture to extract to get an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to afford D-4, which was used without purification in the next step.

[0247] To a solution of D-4 in dichloromethane (20 mL) , was added formic acid (10 mL) under an ice bath. The mixture was stirred overnight at room temperature. Water (20mL) was added into the mixture. The mixture was extracted to separate out an organic phase. The organic phase was concentrated to obtain a crude product. The crude was slurry washed with a mixture of ethyl acetate and n-heptane to obtain D-5, 1.2 g.

[0248] Preparation of intermediates E and F

[0249] To a solution of E-1 (5.0 g, 24.12 mmol) and triethylamine (7.31 g, 72.36 mmol) in dichlorohexane (25 mL) , was added dropwise MsCl (6.08 g, 53.07 mmol) under ice bath. The mixture was stirred at room temperature for 30 min. The mixture was added water (20 mL) to extract to get an organic phase. The organic phase was dried by anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum to obtain E-2, 7.5g, with a yield of 85.6%.

[0250] To a solution of E-2 (3.0 g, 8.25 mmol) in DMF (30 mL) , was slowly added NaCN (850 mg, 17.3 mmol) . The mixture was stirred 1 hour at 60℃. After cooling, the mixture was added sodium hypochlorite saturated solution (30 mL) and stirred for 1 hour. Then ethyl acetate (30 mL) was added into the mixture. The mixture was extracted to get an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to obtain E-3, 1.54 g, with a yield of 82.8%.

[0251] E-3 (1.2 g, 5.33 mmol) was dissolved in a methanol solution of hydrogen chloride (1M, 7 mL) . The mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added into the mixture and the mixture was stirred for 2 hours. Ethyl acetate (20 mL) was added into the mixture. An organic phase was separated by extraction from the mixture. The organic phase was concentrated under vacuum to afford an oil. The oil was purified by column chromatography to afford E-4, 0.6 g, with a yield of 43.6%.

[0252] E-4 (0.5 g, 1.9 mmol) and potassium tert-butoxide (1.09 g, 9.7 mmol) were added into THF (5 mL) . The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was adjusted to pH 7.0 with dilute hydrochloric acid. Ethyl acetate was added into the mixture for extraction to afford an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum and purified by column chromatography to afford E-5, 0.34 g with a yield of 68%.

[0253] E-5 (0.2 g, 0.88 mmol) , D-2 (126 mg, 0.88 mmol) and pyridine hydrochloride (0.1 g, 0.88 mmol) were dissolved into toluene (4 mL) . The mixture was heated to reflux for 1 hour. After cooling the mixture, water (10 mL) and ethyl acetate (10 mL) were added into the mixture. The mixture was extracted to get an organic phase. The organic phase was concentrated to afford compound E, 260 mg, with a yield of 81.2%.

[0254] Intermediate F was prepared by the same method:

[0255] Preparation of intermediate G

[0256] G-1 (5.0 g, 41.5 mmol) , ethyl 3-bromopyruvate (8.90 g, 45.61 mmol) and cesium carbonate (20.3 g, 62.2 mmol) were dissolved in DMF (100 mL) . The mixture was heated to 65℃and stirred for 4 hours. The mixture was cooled to room temperature, and water (200 mL) was added into the mixture. A solid was precipitated and the mixture was filtered to obtain G-2, 4.80 g, with a yield of 58.4%.

[0257] G-2 (4.0 g, 20.2 mmol) , (Boc) 2O (6.6 g, 30.3 mmol) and triethylamine (6.13g, 60.5 mmol) were dissolved in THF (40 mL) . The mixture was stirred overnight at room temperature. Water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added into the mixture to extract to separate out an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to obtain G-3, 5.6 g and 93.2%.

[0258] To a solution of G-3 (5.6 g, 18.8 mmol) in THF (50 mL) , was added potassium tert-butoxide (10.5g, 94 mmol) at room temperature. The mixture was stirred overnight. The mixture was adjusted to pH 7.0 with dilute hydrochloric acid. Then ethyl acetate was added into the mixture for extraction to separate an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to afford a crude. The crude was purified by column chromatography to afford G-4, 3.6 g, with a yield of 76%.

[0259] G-4 (2.0 g, 7.93 mmol) , D-2 (1.22 g, 7.93 mmol) and pyridine hydrochloride (0.9 g, 7.93 mmol) were dissolved in toluene (40 mL) . The mixture was heated to reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution, water (40 mL) and ethyl acetate (40 mL) were added to the mixture. The mixture was extracted to get an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum to afford compound G, 1.2 g, with a yield of 39%.

[0260] Preparation of intermediate H

[0261] To a solution of compound G (200 mg, 0.52mmo) in DCM (2 mL) , was added DAST (165 mg, 1.0 mmol) under an ice bath. The mixture was stirred at 0℃overnight. Saturated sodium bicarbonate solution (4 mL) and DCM (4 mL) were added into the mixture. The mixture was extracted to separate an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum and purified by column chromatography to obtain compound H, 0.12 g, with a yield of 56.8%.

[0262] Preparation of intermediate I

[0263] Compound I-1 (5.0g, 23.3 mmol) , cyclopropylboronic acid (3.99 g, 46.5 mmol) , copper acetate (3.48 g, 23.2 mmol) , 2, 2' bipyridine (3.9 g, 23.3 mmol) and sodium carbonate (4.9 g, 46.5 mmol) were added into dichloroethane. The mixture was stirred overnight at 70℃. After cooling down the mixture, the mixture was filtered to afford a filtrate. The filtrate was extracted with water and dichloromethane to separate an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum and then purified by column chromatography to obtain I, 3.6 g, with a yield of 61%.

[0264] Preparation of intermediate J

[0265] To a slolution of I-1 (2.0 g, 9.3 mmol) in DMF (20 mL) , was added iodocyclobutane (1.78 g, 9.8 mmol) and Cs2CO3 (4.55 g, 13.9 mmol) . The mixture was stirred 6 hours at 50-60℃. Water (50 mL) was added into the mixture, and then a solid was precipitated. The suspension was filtrated to afford J, 1.6 g, yield: 63.9%.

[0266] Preparation of intermediate J-1

[0267] To a slolution of I-1 (1.0 g, 4.65 mmol) in DMF (10 mL) , was added (iodomethyl) cyclopropane (0.89 g, 4.9 mmol) and Cs2CO3 (2.27 g, 6.98 mmol) . The mixture was stirred 4 hours at 50-60℃. Water (50 mL) was added into the mixture, and then a solid was precipitated. The suspension was filtrated to afford J-1, 0.87 g, yield: 69.51%.

[0268] Preparation of intermediates K, L, M and N

[0269] According to the preparation method of intermediates K, L, M and N would be obtained.

[0270] Preparation of intermediate O

[0271] O-1 (1 eq. ) and (1R, 2R) - (-) -N, N'-dimethyl-1, 2-cyclohexanediamine (0.5 eq. ) , CuI (0.5 eq. ) , bromide (1.5 eq. ) and potassium carbonate (3 eq. ) were added to NMP. The mixture was stirred overnight at 100～110℃. After cooling down, the mixture was filtered to afford a filtrate, then water (10 V) and ethyl acetate (10 V) was added into the filtrate. The mixture was extracted to separate out an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum and then purified by column chromatography to obtain the target compound.

[0272] The following compounds can be prepared by this method:

[0273] Preparation of intermediate P

[0274] P-1 (1.0 g, 4.46 mmol) , 2-fluoro-5-iodo-1, 3-xylene (1.12 g, 4.46 mmol) , CuI (0.8 g, 4.46 mmol) , TMEDA (0.52 g, 4.46 mmol) and potassium carbonate (0.92 g, 6.69 mmol) were added into dioxane (10mL) . The mixture was stirred overnight at 100～110℃. After the mixture was cooled, the mixture was filtered to get a filtrate. Ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) was added into the filtrate to extract to separate an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum, and then purified by column chromatography to obtain P, 0.6 g, with a yield of 38.8%.

[0275] Preparation of intermediate Q

[0276] To a solution of acetonitrile (15.57 g, 379.34 mmol, Purity 100%) in tetrahydrofuran (300 mL) at-78℃under N2, was added dropwise Lithium bis (trimethylsilyl) amide (63.47 g, 379.34 mmol) . The mixture was stirred for 1h at -78℃. A solution of Q-1 (45.0 g, 189.67 mmol) in THF (5mL) was added dropwise into the above solution. The resulting mixture was allowed to warm to-50℃over 30 min. The reaction mixture was quenched with saturated NH4Cl (aq. ) (100 mL) and extracted with EA (150 mL) . The mixture was separated to get an organic layer which was washed with brine, and dried over MgSO4. The organic layer was concentrated under vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc: 0%-50%) to give a yellow oil.

[0277] To a solution of benzyl N- (4-cyano-3-oxobutyl) carbamate (246.26 mg, 1 mmol) and Triethylamine (202.38 mg, 2 mmol) in dichloromethane (10 mL) , was added dropwise cyclopropanecarbonyl chloride (209.06 mg, 2 mmol) . The mixture was stirred for overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched with water (10 mL)and extracted with dichloromethane (10 mL) . The mixture was separated to get an organic layer which was washed with brine, dried over MgSO4. The organic layer was concentrated under vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE /  EtOAc: 0%-50%) to give an oil.

[0278] Q-3 (150 mg, 0.47 mmol) and Pd / C (15mg, 30%wt) were added into MeOH (15 mL) . The mixture was stirred 3 hours under H2. The mixture was filtrated and concentrated under vacuum to get a crude. The crude was purified by SFC to get the title compound, 32mg, yield: 40.8%. 1HNMR (d-DMSO, 500MHZ) : δ4.12 (d, 1H, J=8.0Hz) , 3.35 (m, 1H) , 3.12-3.07 (m, 2H) , 2.63-2.55 (m, 2H) , 1.47-1.32 (m, 5H) .

[0279] Preparation of intermediate R

[0280] To a solution of R-1 (10.0 g, 68.87 mmol) and triethylamine (13.9 g, 138 mmol) in dichloromethane (100 mL) , was added (Boc) 2O (18.0 g, 82.64 mmol) . The mixture was stirred for overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with dichloromethane (100 mL) to get an organic layer. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO4, and concentrated under vacuum to get R-2, 15.3 g, yield: 90.56%.

[0281] R-2 (15.0 g, 61.1 mmol) was dissolved in NH3 / CH3OH (10M, 300 mL) . The mixture was stirred for 4 hours in an autoclave at 90～100℃. After cooling, the mixture was concentrated under vacuum to get a crude R-3 without purification for the next step reaction.

[0282] R-3, TFAA (6.90 mL, 49.5mmol) and pyridine (8.0 mL, 99.0 mmol) were added into a three-neck bottle. The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was quenched with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc to afford an organic layer. The organic layer was washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum and then purified by flash chromatography (PE / EtOAc: 20 / 1) to afford R-4, 5.3 g.

[0283] R-4 (5.3 g, 26.7 mmol) was dissolved in HCl / EtOAc (4M, 30 mL) . The mixture was stirred for 2 hours at room temperature. A solid was precipitated. The mixture was filtrated to afford R-5, 3.2 g, 88.9%.

[0284] To a solution of R-5 (3.2 g, 23.7 mmol) in EtOH (20 mL) , was added Et3N (7.22 g, 71.3 mmol) and methyl acrylate (2.15 g, 24.9 mmol) at room temperature. The mixture was stirred 3 hours at 70℃. Then the mixture was cooled to room temperature, and (Boc) 2O (6.74 g, 30.9 mmol) was added into the mixture. The solution was stirred at room temperature overnight and then diluted with H2O (50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc to afford an organic layer. The organic layer were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, concentrated and then purified by flash chromatography (PE / EtOAc: 10 / 1) to afford R-7, 4.3 g, yield: 63.6%.

[0285] To a solution of R-7 (4.0g, 14.1 mmol) in THF (50 mL) , was added t-BuOK (2.37 g, 21.1 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h and then quenched with 2N HCl solution. The mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc to afford an organic layer. The organic layer were washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated under vacuum, and then purified by flash chromatography to afford R, 2.5 g, yield: 70.4%.

[0286] Preparation of intermediate S

[0287] Following the synthetic route of intermediate R, the intermediate S was obtained by a SFC separation.

[0288] Preparation of intermediate T

[0289] To a solution of T-1 (10.0 g, 59.3 mmol) in THF (100 mL) , was added boron tribromide (120 mL, 1M in DCM) . The mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The mixture was quenched with Na2CO3 (aq. ) and extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum to afford T-2, 8.5 g, yield: 92.7%.

[0290] To a solution of T-2 (8.0 g, 51.8 mmol) in DCM, was added Et3N (7.8 g, 77.6 mmol) . The mixture was cooled to 0℃, and Cbz-Cl (9.71 g, 56.9 mmol) was added into the mixture. After the mixture was stirred for 2 hours, the mixture was quenched with Na2CO3 (aq. ) and extracted with DCM. The organic layer were washed with brine, dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum to afford T-3, 11.2 g, yield: 74.9%.

[0291] A solution of T-3 (10.0 g, 34.6 mmol) , Pd / C (1.0 g, 30%wt) and 0.5 mL HCl (1M in H2O) in MeOH (150) mL was stirred under 50 psi H2 at room temperature for 2 hours. The mixture was filtrated and concentrated under vacuum to get a residue. The residue was dissolved into DCM. The solution was washed by NaHCO3 (aq) and brine. The organic layer were dried over Na2SO4, concentrated under vacuum and purified by flash chromatography to afford a racemate. Then, the racemate was purified by SFC to afford T, 1.2 g, yield of 21.8%.

[0292] Preparation of intermediate AA

[0293] To a solution of compound AA-1 (1.0 g, 4.35 mmol) in ethanol (10 mL) , was added hydrogen peroxide (30%, 10 mL) at room temperature. The mixture was stirred overnight. The reaction solution was filtered to afford AA, 1.1 g, yield: 96.6%.

[0294] Preparation of intermediate AB

[0295] AB-1 (5.0 g, 20.2 mmol) was dissolved in sulfuric acid (25 mL, 98%) at-20℃. Potassium nitrate (2.1 g, 20.2 mmol) was added into the mixture in batches. The mixture was stirred for 4 hours. The reaction solution was poured into an ice water, and a solid was precipitated. The solid was dried and then purified by column chromatography to obtain AB-20.7 g, yield: 11%.

[0296] AB-2 (0.7 g, 2.4 mmol) was dissolved in methanol (5 mL) . The saturated ammonium chloride (5 mL) and iron powder (0.54g, 9.6 mmol) was added into the mixture. The mixture was heated to 80℃for 3 hours. After the mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate (20mL) was added into the mixture to extract to afford an organic layer. The organic layer was concentrated under vacuum to afford AB-3, 0.54 g, yield: 86%.

[0297] To a solution of AB-3 (0.54 g, 2.0 mmol) in dichloromethane (5 mL) , was added triethylamine (0.20 g, 2.0 mmol) and (Boc) 2O (0.45 mmol) at room temperature. The mixture was stirred it at room temperature overnight. Iodomethane (0.29 g, 2.0 mmol) was added dropwise to the reaction solution and stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated under vacuum. The residue was added into ethyl hydrogen chloride acetate solution (5 mL, 2N) . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was precipitated and filtered to produce AB, 0.32 g, yield: 49.7%.

[0298] Preparation of intermediate AC

[0299] D-3 (290 mg, 0.77 mmol) , 1H-imidazole-1-sulfonyl azide (139.99 mg, 0.81 mmol) and potassium carbonate (212.84 mg, 1.54 mmol) were added to methanol (3 mL) at 0℃.Copper sulfate hydrate (1.9 mg, 0.0077 mmol) was added into the mixture. The mixture was stirred for 12 hours at room temperature. The mixture was extracted with ethyl acetate and water to afford an organic phase. The organic phase was washed with 1N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate, and brine. Then the solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to obtain AC as an oil, 0.15 g, 48%.

[0300] Preparation of intermediate AD

[0301] AD-1 (2.0 g, 7.84 mmol) , TMSCN (1.16 g, 11.8 mmol) , triethylamine (1.59 g, 15.7 mmol) , cuprous iodide (1.49 g, 7.8 mmol) , and palladium tetrakis (triphenylphosphine) (900 mg, 0.8 mmol) were added into dioxane (20 mL) . The mixture was heated under nitrogen to 70℃. The reaction was stirred overnight. The mixture was cooled to room temperature, water and ethyl acetate was added to extracted to get an organic layer. The organic layer was concentrated and then purified by column chromatography to produce AD-2, 1.1 g, yield: 51.5%.

[0302] To a solution of AD-2 (1.1 g, 4.0 mmol) in methanol (10mL) , was added potassium carbonate (1.1g, 8.1 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water and ethyl acetate was added into the mixture to extract to get an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum and then purified by column chromatography to obtain AD, 0.35g, yield: 43.3%.

[0303] Preparation of intermediate AE

[0304] To a solution of AC (100 mg, 0.25 mmol) and AD (55 mg, 0.27 mmol) in PEG200 (2 mL) , was added CuI (9.5 mg, 0.05 mmol) . The reaction was stirred at 50℃ for 2 h. After the mixture was cooled to room temperature, the reaction solution was filtered. The filtrate was washed by brine to get an organic phase. The organic phase was concentrated under vacuum and purified by pre-HPLC (C18) to yield AE, 123 mg, 82%.

[0305] Preparation of intermediate AF

[0306] To a solution of AF-1 (300 mg, 1.00 mmol) in DMSO (10 mL) , was added diphenyl (vinyl) sulfonium triflate (0.40 g, 1.1 mmol) and DBU (0.46 g, 3 mmol) . The mixture was stirred 2 hours at room temperature. Ethyl acetate (50 mL) and water (20 mL) were added dropwise into the reaction mixture, and the organic phase was extracted from the mixture. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography to yield AF, 154 mg, with a yield of 47.22%.

[0307] Preparation of compound 1

[0308] Intermediate A (180 mg, 0.44 mmol) , O-6 (280 mg, 0.57 mmol) , HATU (250.95mg, 0.66 mmol) and DIPEA (170 mg, 1.32 mmol) were dissolved in DMF (5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added into the mixture to extract with dichloromethane to afford an organic phase. The organic phases was concentrated under vacuum. The residue was purified by pre-HPLC (acetonitrile: 0.1%formic acid aqueous solution) to afford compound 1, 200 mg, with a yield of 51%.

[0309] Preparation of the sodium salt of compound 19

[0310] To a solution of compound 19 (1 g, 1.14 mmol) in a mixture solution of dichloromethane (5 mL) and methanol (5 mL) , was added a solution of NaOH (50 mg, 1.25 mmoll) in MeOH (1mL) . The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum. Then the residue was slurry washed with diethyl ether to afford the sodium salt of compound 19, 0.95 g with a yield of 95%. Melting point: 255-260℃.

[0311] Preparation of the Calcium salt of compound 19

[0312] The sodium salt of compound 19 (0.5g, 0.55 mmol) was added into THF (5 mL) . Calcium acetate (89.34mg, 0.56 mmol) was added into the reaction mixture. After the reaction mixture became clear, the mixture was stirred for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum, then the residue was slurry washed with a mixture of dichloromethane (1 mL) and diethyl ether (10 mL) to afford a white solid, 0.45 g, with a yield of 88%. Melting point: 272-277℃.

[0313] According to the preparation method described in this paper, the following compounds were prepared by using appropriate starting materials and intermediates and, ifnecessary, appropriate protective group chemistry. The structures were confirmed by MS and 1HNMR.

[0314] Table 1. The MS and 1HNMR of the compounds

[0315] Example 1

[0316] A Phase 1 first-in-human, double-blind, placebo-controlled study is conducted to evaluate the safety and tolerability of Compound 19. The study consists of two parts: asingle-ascending dose (SAD) phase and a multiple-ascending dose (MAD) phase. In the SAD study, five dose levels (2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, and 40 mg) are evaluated, enrolling a total of 40 participants with obesity. Participants in each cohort were randomized in a 6: 2 ratio to receive either Compound 19 or matching placebo. The MAD study consists of three cohorts, with 30 participants with obesity in total, randomized in a ratio of 8: 2 to receive either Compound 19 tablet or matching placebo. Each cohort has four dose levels: Cohort 1 for 2 mg, 5 mg, 10 mg, and 20 mg; Cohort 2 for 2 mg, 10 mg, 20 mg, and 40 mg; and Cohort 3 for 5 mg, 15mg, 30 mg, 60 mg. Participants in each cohort receive each dose level for seven days in a sequential manner.

[0317] Participants in Cohort 1 received either 4 dose levels of ASC30 tablets starting from 2 mg for D1 through D7, followed by 5 mg for D8 through D14, 10 mg for D15 through D21, and 20 mg for D22 through D28, or matching placebo.

[0318] Participants in Cohort 2 received either 4 dose levels of ASC30 tablets starting from 2 mg for D1 through D7, 10 mg for D8 through D14, 20 mg for D15 through D21, and 40 mg for D22 through D28, or matching placebo.

[0319] Participants in Cohort 3 received either 4 dose levels of ASC30 tablets starting from 5 mg for D1 through D7, 15 mg for D8 through D14, 30 mg for D15 through D21, and 60 mg for D22 through D28, or matching placebo.

[0320] Participants in each cohort had follow-up assessments on Day 29, Day 30, Day 31, Day 32, Day 33, and Day 35 (±1) . Efficacy:

[0321] At each study visit, body weight was measured three times (in kilograms, kg) , and the visit-specific body weight value was defined as the geometric mean (GM%cfb) of these three measurements. Efficacy assessment: the mean percent change from baseline in body weight at the Day 29 visit (i.e., after completion of 4 weeks of dosing) .

[0322] Baseline body weight (kg) was defined as the body weight measurement obtained at the visit closest in time to dosing (i.e., the pre-dose measurement nearest to administration) .

[0323] Percent change from baseline (%cfb) in body weight was calculated as

[0324] GM Ratio=exp (mean (ln (Body weight at the Day29 visit (kg)  / Baseline body weight (kg) )

[0325] GM%cfb= (GM Ratio-1) x 100

[0326] Wherein,

[0327] Ln(…) : Log-transform,

[0328] Mean (…) : Arithmetic mean,

[0329] exp (…) : Exponentiate;

[0330] For each cohort, the mean percent change from baseline in body weight was calculated as the geometric mean of the individual participants’ percent changes from baseline.

[0331] Results: the GM%cfb of Cohort 1 (2 mg, 5 mg, 10 mg, and 20 mg) is 4.32%, the GM%cfb of Cohort 2 (2 mg, 10 mg, 20 mg, and 40 mg) is 6.33%.

[0332] Example 2

[0333] A Phase 1 randomized, double-blind, placebo-controlled, single-ascending dose study is conducted to evaluate the safety and tolerability of Compound 19. This study includes 6 different dose levels of Compound 19: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, and 200 mg. Cohorts 1 and 2 (10 mg and 25 mg) each enroll 8 participants with a ratio of 6: 2 to receive either Compound 19 or matching placebo; while the other cohorts each consist of 10 participants, in which 8 participants receive Compound 19 and 2 participants receive matching placebo.

Claims

1.A method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity or in need of such treatment or weight management or chronic weight management, comprising: orally administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once daily (QD) dose selected from 2 mg, 5 mg, 10 mg,20 mg, and 40 mg, and a combination thereof.wherein the GLP-1R agonist has a structure ofFormula I-1,or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof,wherein:each ofX, Z4 and Z6is independently selected from the group consisting ofN and CH;Q2 is selected from the group consisting ofRnis selected from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C1-6 alkoxy;m is 0, 1, 2 or 3;Rz2is selected from the group consisting ofC3-8 cycloalkyl and C1-6alkyl-C3-8 cycloalkyl; and Rz2is optionally substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-6alkyl and C1-6alkoxy.2.A method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: orally administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once daily (QD) dose selected from 2 mg, 5 mg, 10 mg,20 mg, and 40 mg, and a combination thereof, wherein the GLP-1R agonist has a structure ofFormula I-2, or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof,wherein:X1, X2, and X3 are independently selected from the group consisting ofN and C;X4, and X5are independently selected from the group consisting ofN and C;Rm is selected from the group consisting ofH and C1-6 alkyl, wherein the C1-6alkyl is optionally substituted with halogen;Q1 is selected from the group consisting ofp is 0, 1, 2 and 3;Rn1 is C3-8 cycloalkyl;Ha is selected from the group consisting ofF, Cl, Br and I;Q2 is selected from the group consisting ofRz3 is selected from the group consisting ofC3-C15 cycloalkyl and C1-C6 alkyl-C3-C15 cycloalkyl.3.A method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: orally administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once daily (QD) dose selected from 2 mg, 5 mg, 10 mg,20 mg, and 40 mg, and a combination thereof; wherein the GLP-1R agonist has a structure selected from the group consisting of or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof.4.The method of any one of claims 1 or 3, wherein each dose is a free acid equivalent amount of the following Compound 19 5.The method of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt is 6.The method of any one of claims 1-5, wherein each dose is administered once daily for one week.7.The method of claim 6, wherein the subject reduced side effects relative to when using a treatment dose without any escalation dose.8.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 30 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 40 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 50 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 60 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.9.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 30 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 40 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.10.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.11.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.12.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.13.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 5 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 20 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.14.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 5 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.15.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 10 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 20 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 40 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose; andand administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.16.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 20 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 40 mg QD, and administering at this dose for 1 week;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.17.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 20 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.18.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of2 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 10 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.19.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 30 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 60 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose; andand administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.20.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered according to the following dosing schedule:starting at a dose of5 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 15 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 30 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 60 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.21.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered according to the following dosing schedule:starting at a dose of5 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 15 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;then increasing the dose to 30 mg QD, and administering at this dose for 1 weeks;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.22.The method of any one of claims 1-5, wherein the GLP-1R agonist is administered to the subject according to the following dosing schedule:starting at a dose of5 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;then increasing the dose to 15 mg QD, for 1, 2, 3, 4, 5, or 6 weeks at this dose;and administering at this dose as a maintenance dose for at least 1 weeks.23.The method of any one of claims 1-22, wherein the method is for treating a subject with T2D mellitus for improved glycemic control; andwherein the oral administration of the GLP-1R agonist results in a reduction of the subject’s HbA1c level of at least 1.0%.24.The method of claim 23, wherein the reduction of the HbA1c level is at least 1.2%.25.The method of any one of claims 1-22, wherein the method is for treating a subject with obesity or overweight with at least one weight related comorbidity; andwherein the oral administration of the GLP-1R agonist results in a weight reduction of at least 15%.26.The method of claim 25, wherein the weight reduction is at least 10%.27.The method of claim 26, wherein the weight reduction is at least 5%.28.The method of any one of claims 1-22, wherein the subject is not restricted from food or water intake before or after each oral administration of the GLP-1R agonist.29.The method of any one of claims 8-22, wherein oral administration of one or more escalation doses prior to the administration of a maintenance dose results in less treatment related side effects.30.The method of any one of claims 1-29, wherein: oral administration GLP-1R agonist is co-administered with a second active agent concomitantly or sequentially; andwherein the second active agent is selected from the group consisting of: an amylin receptor non-peptide agonist, aglucagon receptor non-peptide agonist, aglucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) non-peptide agonist, apeptide tyrosine-tyrosine (PYY) non-peptide agonist, and a mixture thereof.31.A method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: subcutaneously administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once monthly dose selected from 10 mg,25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, and a combination thereof,wherein the GLP-1R agonist has a structure ofFormula I-1,or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof,wherein:each ofX, Z4 and Z6is independently selected from the group consisting ofN and CH;Q2 is selected from the group consisting ofRnis selected from the group consisting of halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl and C1-6 alkoxy;m is 0, 1, 2 or 3;Rz2is selected from the group consisting ofC3-8 cycloalkyl and C1-6alkyl-C3-8 cycloalkyl; and Rz2is optionally substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, C1-6alkyl and C1-6alkoxy.32.A method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: subcutaneously administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once monthly dose selected from 10 mg,25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, and a combination thereof, wherein the GLP-1R agonist has a structure ofFormula I-2, or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof,wherein:X1, X2, and X3 are independently selected from the group consisting ofN and C;X4, and X5are independently selected from the group consisting ofN and C;Rm is selected from the group consisting ofH and C1-6 alkyl, wherein the C1-6alkyl is optionally substituted with halogen;Q1 is selected from the group consisting ofp is 0, 1, 2 and 3;Rn1 is C3-8 cycloalkyl;Ha is selected from the group consisting ofF, Cl, Br and I;Q2 is selected from the group consisting ofRz3 is selected from the group consisting ofC3-C15 cycloalkyl and C1-C6 alkyl-C3-C15 cycloalkyl.33.A method for treating a subject with type 2 diabetes (T2D) , obesity, or overweight with at least one weight related comorbidity in need of such treatment, or weight management or chronic weight management, comprising: subcutaneously administering to the subject a GLP-1R agonist, at a once monthly dose selected from 10 mg,25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, and a combination thereof; wherein the GLP-1R agonist has a structure selected from the group consisting of or stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, deuterium substitutes thereof, isomers thereof, prodrugs thereof, or metabolites thereof.34.The method of any one of claims 31 or 33, wherein each dose is a free acid equivalent amount of the following Compound 35.The method of claim 31, wherein the pharmaceutically acceptable salt is 36.The method of any one of claims 31-35, wherein each dose is administered once monthly.

Images