A method for treating PSMA expressing cancer

Abstract

It relates to a method of treating cancer. In particular, it relates to a method for treating PSMA expressing cancer by using the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) provided herein.

Description

A METHOD FOR TREATING PSMA EXPRESSING CANCERThis application claims the benefit of priority to International Patent Application No. PCT / CN2025 / 079903, filed on February 28, 2025, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.FIELDThe present application relates to a method of treating cancer. In particular, the present application relates to a method for treating PSMA expressing cancer by using the 225Ac radionuclide complexed compound provided herein.BACKGROUNDOriginally identified on the surface of prostate cancer cells, Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) is a type II transmembrane glycoprotein encoded by the FOLH1 (folate hydrolase 1) gene located on chromosome 11. Despite its name suggesting organ specificity, PSMA is also expressed in various tissues throughout the body, including liver, kidney, and brain.Since its discovery, PSMA has garnered significant interest in the medical field, particularly in prostate cancer diagnostics and therapeutics. In diagnostics, PSMA-targeted imaging agents based on positron emission tomography (PET) radiotracers has demonstrated the accuracy of detecting prostate cancer metastases and recurrences. Therapeutically, PSMA serves as a target for precision medicine strategies, such as antibody-drug conjugates (ADCs) and PSMA-targeted radionuclide therapies, which deliver cytotoxic agents or radiation directly to PSMA-expressing cells. Considerable benefits have been demonstrated in patients with prostate cancer by using 177Lu-PSMA-617, a radio-conjugate which delivers beta-particle radiation to PSMA expressing cancers. However, eventually patients progress under β-emitting radio-conjugates and effective therapeutics with improved efficacy are still in demand.SUMMARYThe present application addresses these needs. In one aspect, provided herein is a method of treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, comprising administrating an 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 15MBq, wherein the compound comprises a structure of Formula (I) :andwherein:(1) T is a branching group which is at least trivalent,(2) Z is a PSMA targeting moiety specifically binding to PSMA expressed on a cell, and Z is conjugated to T via a linker LZ,(3) E is chelating group capable of complexing with the 225Ac radionuclide, and E is conjugated to T via a linker LE, and(4) A is an albumin binding group, and A is conjugated to T via a linker LA.In some embodiments of the method of the present application, the compound comprises a structure of:In some embodiments of the method of the present application, the PSMA expressing cancer is selected from the group consisting of prostate cancer, salivary gland cancer, bladder cancer, breast cancer, gastro-intestinal cancer, renal cancer, testicular-embryonal cancer, neurological tumors, and brain tumor. In some embodiments, the PSMA expressing cancer is prostate cancer. In some embodiments, the prostate cancer is metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) . In some embodiments, the subject has received Androgen Deprivation Therapy prior to the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound.In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of no less than about 5 MBq. In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of no less than about 6 MBq. In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of about 5 MBq to about 10 MBq. In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of about 6 MBq, about 7 MBq, about 8 MBq, or about 9 MBq. In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of about 7MBq.In some embodiments of the method of the present application, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject intravenously.In some embodiments of the method of the present application, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject at an interval of at least 4 weeks. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject at an interval of at least 6 weeks.In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject for at least 2 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject for at least 4 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject for at least 6 cycles.In some embodiments of the method of the present application, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles.In some embodiments of the method of the present application, the subject achieves PSA50 after the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound. In some embodiments, the subject achieves PSA50 by no more than 2 cycles of the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound. In some embodiments, the subject achieves PSA50 by 1 cycle of the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound.In some embodiments of the method of the present application, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound comprising a structure of formula (II) to the subject at a unit dose of 7Mbq at an interval of 6 weeks for 6 cycles.In some embodiments of the method of the present application, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound comprising a structure of formula (II) to the subject at a unit dose of 8Mbq at an interval of 6 weeks for 6 cycles.In another aspect, provided herein is an 225Ac radionuclide complexed compound for use in treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, comprising administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 10MBq.In another aspect, provided herein is a kit for treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof comprising:(1) an 225Ac radionuclide complexed compound, and(2) a package insert indicating administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 10MBq.In some embodiments, the kit further comprises an 111In radionuclide complexed compound for conducting dosimetry analysis before administrating the 225Ac radionuclide complexed compound.BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGSFigure 1A-Figure 1J illustrate the biodistribution of different radionuclide complexed compounds in mice for calculating the dose of the 225Ac radionuclide complexed compound to be administrated in human.Figure 2 illustrates the design of the Phase 1 study being conducted with the 225Ac radionuclide complexed compound.Figure 3A and 3B illustrates SPECT / CT scans of patients at different time points after administrating [111In] In-Cpd I-21.Figure 4 illustrates the PSA response of the patients after treatment by the method of the present application.Figure 5A-5C illustrate the hematology results of the patients after treatment by the method of the present application.Figure 6A-6C illustrate the blood chemistry results of the patients after treatment by the method of the present application.DETAILED DESCRIPTIONDefinitionUnless otherwise indicated, the definitions and embodiments described in this and other sections are intended to be applicable to all embodiments and aspects of the present application herein described for which they are suitable as would be understood by a person skilled in the art.All features disclosed in the specification, including the claims, abstract, and drawings, and all the steps in any method or process disclosed, may be combined in any combination, except combinations where at least some of such features and / or steps are mutually exclusive. Each feature disclosed in the specification, including the claims, abstract, and drawings, can be replaced by alternative features serving the same, equivalent, or similar purpose, unless expressly stated otherwise.As used in this application and claim (s) , the words "comprising" (and any form of comprising, such as "comprise" and "comprises" ) , "having" (and any form of having, such as "have" and "has" ) , "including" (and any form of including, such as "include" and "includes" ) or "containing" (and any form of containing, such as "contain" and "contains" ) , are inclusive or open-ended and do not exclude additional, unrecited elements or process steps.The term “consisting” and its derivatives as used herein are intended to be closed terms that specify the presence of the stated features, elements, components, groups, integers, and / or steps, and also exclude the presence of other unstated features, elements, components, groups, integers and / or steps.The term “consisting essentially of” , as used herein, is intended to specify the presence of the stated features, elements, components, groups, integers, and / or steps as well as those that do not materially affect the basic and novel characteristic (s) of these features, elements, components, groups, integers, and / or steps.The terms "about" , “substantially” and “approximately” as used herein mean a reasonable amount of deviation of the modified term such that the end result is not significantly changed. These terms of degree should be construed as including a deviation of at least ±5%of the modified term if this deviation would not negate the meaning of the word it modifies or unless the context suggests otherwise to a person skilled in the art.As used in the present application, the singular forms “a” , “an” and “the” include plural references unless the content clearly dictates otherwise. For example, an embodiment including “a compound” should be understood to present certain aspects with one compound, or two or more additional compounds.In embodiments comprising an “additional” or “second” component or effect, such as an additional or second compound, the second compound as used herein is different from the other compounds or first compound. A “third” compound is different from the other, first, and second compounds, and further enumerated or “additional” compounds are similarly different.The term “and / or” as used herein means that the listed items are present, or used, individually or in combination. In effect, this term means that “at least one of” or “one or more” of the listed items is used or present. The term “and / or” with respect to enantiomers, prodrugs, salts and / or solvates thereof means that the compounds of the application exist as individual enantiomers, prodrugs, salts and hydrates, as well as a combination of, for example, a salt of a solvate of a compound of the application.The term “compound (s) of the application” or “compound (s) of the present application” and the like as used herein refers to a class of compounds capable of targeting PSMA expressed on a cell surface. In some embodiments, the compound of the present application comprises the structure as shown in Formula (I) , or pharmaceutically acceptable salts and / or solvates thereof, such as the Cpd I-21.The term “complex” or “complexes of the application” and the like as used herein refers to a complex comprising: (1) the compound of Formula I or pharmaceutically acceptable salts and / or solvates thereof; and (2) one or more radionuclides, such as 225Ac.The term “radioligand” as used herein refers to a compound comprising a targeting moiety and a radionuclide. The complexes of the application are examples of radioligands.The term “radionuclide” as used herein refers to any atom capable of undergoing radioactive decay, such as 225Ac. The term radionuclide is used synonymously herein with radioactive nuclide, radioisotope, and radioactive isotope.The term “suitable” as used herein means that the selection of the particular compound or conditions would depend on the specific synthetic manipulation to be performed, the identity of the molecule (s) to be transformed and / or the specific use for the compound, but the selection would be well within the skill of a person trained in the art.The term “alkyl” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, means straight or branched chain, saturated alkyl groups. The number of carbon atoms that are possible in the referenced alkyl group are indicated by the prefix “Cn1-n2” . For example, the term C1-10alkyl means an alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.The term “alkylene” , whether it is used alone or as part of another group, means straight or branched chain, saturated alkylene group, that is, a saturated carbon chain that contains substituents on two of its ends. The number of carbon atoms that are possible in the referenced alkylene group are indicated by the prefix “Cn1-n2” . For example, the term C2-6alkylene means an alkylene group having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.The term “alkenyl” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, means straight or branched chain, unsaturated alkyl groups containing at least one double bond. The number of carbon atoms that are possible in the referenced alkylene group are indicated by the prefix “Cn1-n2” . For example, the term C2-6alkenyl means an alkenyl group having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and at least one double bond.The term “alkenylene” , whether it is used alone or as part of another group, means straight or branched chain, unsaturated alkyl groups containing at least one double bond that contains substituents on two of its ends. The number of carbon atoms that are possible in the referenced alkylene group are indicated by the prefix “Cn1-n2” . For example, the term C2-6alkenylene means an alkenylene group having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.The term “aryl” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, refers to carbocyclic groups containing at least one aromatic ring and contains 6 to 20 carbon atoms.The term “cycloalkyl, ” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, means a saturated carbocyclic group containing from 3 to 20 carbon atoms and one or more rings. The number of carbon atoms that are possible in the referenced cycloalkyl group are indicated by the numerical prefix “Cn1-n2” . For example, the term C3-10cycloalkyl means a cycloalkyl group having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.The term “heterocycloalkyl” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, refers to cyclic groups containing at least one non-aromatic ring having from 3 to 20 atoms in which one or more of the atoms are a heteroatom selected from O, S and N and the remaining atoms are C. Heterocycloalkyl groups are either saturated or unsaturated (i.e. contain one or more double bonds) . When a heterocycloalkyl group contains the prefix Cn1-n2 this prefix indicates the number of carbon atoms in the corresponding carbocyclic group, in which one or more, suitably 1 to 5, of the ring atoms is replaced with a heteroatom as selected from O, S and N and the remaining atoms are C.The term “heteroaryl” as used herein, whether it is used alone or as part of another group, refers to cyclic groups containing at least one heteroaromatic ring containing 5-20 atoms in which one or more of the atoms are a heteroatom selected from O, S and N and the remaining atoms are C. When a heteroaryl group contains the prefix Cn1-n2 this prefix indicates the number of carbon atoms in the corresponding carbocyclic group, in which one or more, suitably 1 to 5, of the ring atoms is replaced with a heteroatom as defined above.All cyclic groups, including aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl and cycloalkyl groups can contain one or more than one ring (i.e. are polycyclic) . When a cyclic group contains more than one ring, the rings may be fused, bridged, spirofused or linked by a bond.A first ring being “fused” with a second ring means the first ring and the second ring share two adjacent atoms there between.A first ring being “bridged” with a second ring means the first ring and the second ring share two non-adjacent atoms there between.A first ring being “spirofused” with a second ring means the first ring and the second ring share one atom there between.The term “target binding group" are used herein refers to a moiety that is recognized by a target site to which it binds.The term “target” or “target site” as used herein means a receptor, for example a cell surface receptor, antigen, for example prostate specific membrane antigen (PSMA) or other protein on a cell surface to which a target binding group can bind.The term “chelating group” as used herein is chelator capable of complexing a radionuclide.The term “branching group that is at least trivalent” as used herein refers to any molecular structure that comprises at least three terminal functional groups and each terminal functional group connects with another molecular structure. The at least three terminal functional groups can be the same or different.The term “linker group” as used herein refers to any molecular structure that connects two or more other molecular structures together.The term “non-cleavable linker group” as used herein refers to any molecular structure that joins two or more other molecular structures together and comprises non-cleavable moieties. The non-cleavable linker group contains functional groups on each of the termini that react with complementary functional groups of the molecules to be linked to form non-cleavable moieties. When a compound of the application comprises more than one non-cleavable linker, each non-cleavable linker is an independent non-cleavable linker and the one or more non-cleavable linkers may be the same or different.The term “cleavable linker” as used herein refers to any molecular structure that joins two or more other molecular structures together and comprises at least one cleavable moiety. The cleavable linker group contains functional groups on each of the termini that reacts with complementary functional groups of the molecules to be linked to form non-cleavable or cleavable moieties. When a compound of the application comprises more than one cleavable linker, each cleavable linker is an independent cleavable linker and the one or more cleavable linkers may be the same or different.The term “non-cleavable moiety (ies) ” as used herein refers to chemical functional groups that resist degradation by one or more of acids, bases, reducing agents, oxidizing agents and enzymes. Non-cleavable moieties are generally stable towards cleavage but can be cleavable, for example, by enzymes or physiological conditions inside a cell, tissue or organ after a period of time and after the compound or the portion of the compound that contains the non-cleavable moiety is delivered or transported to the target site.The term “cleavable moiety (ies) ” as used herein refers to a chemical functional group that is degraded by one or more acids, bases, reducing agents, oxidizing agents and enzymes.The term “amino acid residue” are used herein refers to an amino acid without the “-OH” of its carboxyl group and the “H” portion of an amino group.The term “amino acid” as used herein is any compound comprising a carboxyl (-CO2H) functional group and an amine (-NH2) functional group.The term “unnatural amino acid” , as used herein, refers to an amino acid that is not a naturally occurring amino acid and is obtained synthetically or by modification of a natural amino acid.The term “naturally occurring amino acid” as used herein refers amino acids that occur naturally and are encoded by the genetic code, as well as those encoded amino acids that are later modified in vivo.The term “ESL1” as used herein refers to a cleavable linker group having the chemical formula:The term “ESL2” as used herein refers to a cleavable linker group having the chemical formula:The term “ESL3” as used herein refers to a cleavable linker group having the chemical formula:The term “SSL1” as used herein refers to a cleavable linker group having the chemical formula:The term “OEG” as used herein refers to a linker group having the chemical formula:The term “4hBA” as used herein refers to a linker group compound having the chemical name 4-hydroxybutanoic acid and having the chemical formula:The term “4hPA” as used herein refers to a linker group compound having the chemical name 4-hydroxypentanoic acid and having the chemical formula:The term “5hPA” as used herein refers to a linker group compound having the chemical name 6-hydroxypentanoic acid and having the chemical formula:The symbolwhen drawn perpendicularly across a bond indicates a point of covalent attachment of a chemical group.The term “at least one” when preceding an item refers to a single member of the item or when preceding a list of items refers to a single member of the item and any combination of those items. For example at least one of: a, b, or c” is intended to cover a, b, c, a-b, a-c, b-c, and a-b-c, as well as any combination with multiples of the same element (e.g., a-a, a-a-a, a-a-b, a-a-c, a-b-b, a-c-c, b-b, b-b-b, b-b-c, c-c, and c-c-c or any other ordering of a, b, and c) .The term “treating” or “treatment” as used herein and as is well understood in the art, means an approach for obtaining beneficial or desired results, including clinical results. Beneficial or desired clinical results include but are not limited to alleviation or amelioration of one or more symptoms or conditions, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e. not worsening) state of disease, preventing spread of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, diminishment of the reoccurrence of disease, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Treating” and “treatment” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment. A subject with early cancer can be treated to prevent progression for example, or alternatively a subject in remission can be treated with a compound or composition of the application to prevent recurrence. Treatment methods comprise administering to a subject a therapeutically effective amount of one or more of the compounds of the application and optionally consist of a single administration, or alternatively comprise a series of administrations.“Palliating” a disease, disorder or condition means that the extent and / or undesirable clinical manifestations of a disease, disorder or condition are lessened and / or time course of the progression is slowed or lengthened, as compared to not treating the disorder.The terms “preventing” , “prevention” or “prophylaxis” , or synonyms thereto, as used herein refers to a reduction in the risk or probability of a patient becoming afflicted with a disease, disorder or condition or manifesting a symptom associated with a disease, disorder or condition.As used herein, the term “therapeutically effective amount” means an amount of a compound, or one or more compounds, of the application, or complex, or one or more complexes of the application that is effective, at dosages and for periods of time necessary to achieve the desired result.The term “administered” as used herein means administration of an imaging, diagnostic and / or therapeutically effective amount of one or more compounds, complexes or compositions of the application to a cell, tissue, organ or subject.The term “cancer” as used herein refers to cellular-proliferative disease states.The term “subject” as used herein includes all members of the animal kingdom including mammals and suitably refers to humans. Thus, the methods and uses of the present application are applicable to both human therapy and veterinary applications.The term “cell” as used herein refers to a single cell or a plurality of cells and includes a cell either in a cell culture or in a subject.The term “pharmaceutically acceptable” means compatible with the treatment of subjects, for example humans.The term “pharmaceutically acceptable carrier” means a non-toxic solvent, dispersant, excipient, adjuvant or other material which is mixed with the active ingredient in order to permit the formation of a pharmaceutical composition, i.e., a dosage form capable of administration to a subject.The term “pharmaceutically acceptable salt” means either an acid addition salt or a base addition salt which is suitable for, or compatible with the treatment of subjects.The term “Maximum Tolerated Dose” or “MTD” as used herein refers to the highest dose of a pharmaceutical or chemical substance that does not cause unacceptable side effects or toxicity in the subject during a clinical trial. The primary objective of finding the MTD is to understand the drug's safety profile and to identify the dose that provides the optimum balance between efficacy and toxicity.The term “Recommended Phase 2 Dose” or “RP2D” as used herein refers to the dose recommended for further testing in Phase 2 trials. The RP2D is determined after the completion of early-phase trials, for example, Phase 1 trials. Unlike the MTD, which is the highest dose that can be administered without causing unacceptable side effects, the RP2D takes into account both safety and efficacy data to determine the optimal dose that provides the best balance between effectiveness in treating the disease and minimizing adverse effects.The term “PSA” as used herein refers to prostate-specific antigen, a kallikrein-related serine protease (KLK3) produced primarily by prostate epithelial cells and measurable in a biological sample, including but not limited to serum or plasma, using clinically accepted immunoassays. PSA levels are typically expressed in nanograms per milliliter (ng / mL) and are widely used as a biomarker of prostate cancer presence, progression, and therapeutic response.The term “baseline PSA” as used herein refers to the PSA level measured prior to initiation of a treatment, preferably obtained within 14 days before administration of the first dose of the therapeutic agent.The term “PSA reduction” as used herein refers to a decrease in PSA concentration relative to baseline PSA, as measured at one or more post-treatment time points during administration of the treatment as described herein.The term “PSA50” as used herein refers to prostate-specific antigen (PSA) response characterized by at least a 50%reduction in serum PSA level from baseline, confirmed by a second measurement obtained at least 3 weeks after the initial reduction, in accordance with the Prostate Cancer Working Group (PCWG) criteria.When used, for example, with respect to the methods of treatment, uses, compositions, packages and / or kits of the application, a subject, for example a subject “in need thereof” is a subject that would benefit from administration of one or more compounds or complexes of the application, or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.CompoundIn one aspect, provided herein is a method of treating PSMA expressing tumor in a subject in need thereof, comprising administrating an 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject. In some embodiments, the compound used in the method of the present application comprises a structure of Formula (I) :andwherein: (1) T is a branching group which is at least trivalent, (2) Z is a PSMA targeting moiety specifically binding to PSMA expressed on a cell, and Z is conjugated to T via a linker LZ, (3) E is a chelating group capable of complexing with the 225Ac radionuclide, and E is conjugated to T via a linker LE, and (4) A is an albumin binding group, and A is conjugated to T via a linker LA.In some embodiments, T of the compound used in the method of the present application is derived from an amino acid residue selected from the group consisting of Lys, ornithine (Orn) , homo-lysine, 2, 3-diaminopropionic acid (Dap) , 2, 4-diaminobutyric acid (Dab) , cysteine, homo-cysteine, glutamine, glutamic acid, asparagine, aspartic acid, 3, 5-bis (aminomethyl) benzoic acid (Bab) , 4-aminomethylphenylalaline (Amp) , 4R-4-aminoproline (Apr) , 4- (2-aminoethoxy) phenylalanine, 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid (Apc) , 2- ( (1, 3-diaminopropan-2-yl) oxy) acetic acid (Dpa) , and a D enantiomer thereof. In some embodiments, T of the compound of the present application is derived from lysine, DAP or DAB.In some embodiments, A of the compound used in the method of the present application comprises one or more albumin binding groups. In some embodiments, the albumin binding group is selected from the group consisting of unsubstituted or substituted C (O) C1-26alkyleneCOOH, unsubstituted or substituted C (O) C1-26alkenyleneCOOH, unsubstituted or substituted C (O) C1-26alkyl, and unsubstituted or substituted C (O) C1-26alkenyl. In some embodiments, the albumin binding group is selected from the group consisting of C (O) C7alkyl, C (O) C8alkyl, C (O) C9alkyl, C (O) C10alkyl, C (O) C11alkyl, C (O) C12alkyl, C (O) C13alkyl, C (O) C14alkyl, C (O) C15alkyl, C (O) C16alkyl, C (O) C17alkyl, C (O) C18alkyl, C (O) C19alkyl, C (O) C20alkyl, C (O) C21alkyl, C (O) C6alkyleneCOOH, C (O) C7alkyleneCOOH, C (O) C8alkyleneCOOH, C (O) C9alkyleneCOOH, C (O) C10alkyleneCOOH, C (O) C11alkyleneCOOH, C (O) C12alkyleneCOOH, C (O) C13alkyleneCOOH, C (O) C14alkyleneCOOH, C (O) C15alkyleneCOOH, C (O) C16alkyleneCOOH, C (O) C17alkyleneCOOH, C (O) C18alkyleneCOOH, C (O) C19alkyleneCOOH, and C (O) C20alkyleneCOOH. In some embodiments, the albumin binding group is C (O) C14alkyleneCOOH, C (O) C16alkyleneCOOH, or C (O) C18alkyleneCOOH.

[0001] In In some embodiments, the albumin binding group is selected from the group consisting ofIn some embodiments, E of the compound used in the method is a chelating group derived from a chelating agent selected from the group consisting of 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid (DOTA) , 2- (1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecan-1-yl) acetate (DO1A) , 2, 2'- (1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 7-diyl) diacetic acid (DO2A) , 2, 2', 2"- (1 , 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1 , 4, 7-triyl) triacetic acid (DO3A) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetra (methanepnosphonic acid) (DOTP) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 7-di (methanephosphoriic acid) (DO2P) , 1 , 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-tri (methanephosphonic acid) (DO3P) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclo-decane-1 -glutamic acid-4, 7, 10-triacetic acid (DOTAGA) , 1, 4, 7, 10-tetraazacyclodecane-1 -succinic acid-4, 7, 10-triacetic acid (DOTASA) , 2, 2'- (1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane-1, 8-diyl) diacetic acid (TE2A) , 4, 11-bis(carboxy methyl) -1, 4, 8, 11-tetraazabicyclo [6.6.2] -hexadecane (CB-TE2A) , N, N′-bis [ (6-carboxy-2-pyridil) methyl] -4, 13-diaza-18-crown-6 (macropa) , CHX-DTPA (cyclohexane-1, 2-diamineN, N, N′, N′-tetraacetate) , TTHA (triethylenetetramineN, N, N′, N″, N″′, N″′-hexaacetic acid) , EGTA (ethylene glycol bis [2-aminoethyl ether] -N, N, N′, N′-tetraacetic acid) , HEHA (1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaazocyclooctadecane hexaacetic acid) , H4neunopa, H4pypa, H4py4pa, Me-3, 2-HOPO, 3, 4, 3- (LI-1, 2-HOPO) , and macrocyclic tetrapthalimide. In some embodiments, E is chelating group derived from DOTA or DOTAGA.In some embodiments, Z of the compound used in the method of the present application is a PSMA targeting moiety. In some embodiments, the PSMA targeting moiety is an oligopeptide selected from the group consisting of quisqualic acid, lysine-glutamate (Lys-Glu) , aspartate-glutamate (Asp-Glu) , glutamate-glutamate (Glu-Glu) , glycine-glutamate (Gly-Glu) , γ-glutamate-glutamate (γ-Glu-Glu) and beta-N-acetyl-L-aspartate-L-glutamate (β-NAAG) , and any analogue thereof. In some embodiments, the PSMA targeting moiety comprises a phosphorus, thiol, or urea derivative attached to a glutamate moiety. In some embodiments, the PSMA targeting moiety comprises the structure of εKuE as shown below:In some embodiment, each of the linker LZ, LA and LE of the compound is independently a direct bond or a divalent linker.In some embodiments, LZ is a direct bond. In some embodiments, LZ is a divalent linker. In some embodiments, LZ is a divalent linker comprising a structure selected from the group consisting ofIn some embodiments, LZ comprises one or more amino acid residues. In some embodiments, the amino acid residue is derived from a naturally occurring amino acid selected from the group consisting of alanine (Ala, A) , arginine (Arg, R) , asparagine (Asn, N) , aspartic acid (Asp, D) , glutamine (Gln, Q) , glutamic acid (Glu, E) , γGlu, glutamine (Gln) , glycine (Gly, G) , histidine (His, H) , isoleucine (Ile, I) , leucine (Leu, L) , Lysine (Lys, K) , εLys, methionine (Met, M) , phenylalanine (Phe, F) , proline (Pro, P) , serine (Ser, S) , threonine (Thr, T) , tryptophan (Trp, W) , tyrosine (Tyr, Y) , valine (Val, V) , pyrrolysine (Pyl, O) , pyrroline-carboxy-lysine (PCL) , gamma-carboxyglutamic acid (Gla) , and a D enantiomer thereof. In some embodiments, the amino acid residue is derived from a unnaturally occurring amino acid selected from the group consisting of NR5C5alkyleneC (O) (Ahx) , L-Cysteic acid (Cya) , norleucine (Nle) , norvaline (Nva) , 2-aminooctanoic acid (Aoc) , 2-naphthylalanine (2-Nal) , 3- (trifluoromethyl) phenylalanine (TFP) , homophenylalanine (hPhe) , cyclohexylalanine (Cha) , 1-naphthylalanine (1-Nal) , 4-benzoyl-L-phenylalanine (Bpa) , 2-methoxy-4-vinylphenylalanine (MvF) , 4-fluorophenylalanine (4-F-Phe) , 4-phenyl-2, 3-dihydroxy-6-nitrophenylalanine (pNIPA) , 2- (2-naphthyl) alanine (2-Nal-ala) , 4- (4-propoxyphenyl) alanine (Ppa) , 4-carboxyphenylalanine (4-CPA) , 4-butylphenylalanine (Bua) , 2-nitrophenylalanine (2-Npa) , 4-azidophenylalanine (4-AzF) , 2- (4-nitrophenyl) ethylalanine (2-Npe) , 3-iodo-L-tyrosine (Ity) , or 5, 5, 5-trifluoroleucine (TFL) , and a D enantiomer thereof.In some embodiments, LZ comprises one or more groups selected from the group consisting of - (C2alkyleneO) 2C1alkyleneC (O) (OEG) , - (C2alkyleneO) C2alkyleneC (O) (PEG1) , - (C2alkyleneO) 3C2alkyleneC (O) (PEG3) , and - (C2alkyleneO) 6C2alkyleneC (O) (PEG6) .In some embodiments, LA is a direct bond. In some embodiments, LA is a divalent linker.In some embodiments, LA comprises one or more amino acid residues. In some embodiments, the amino acid residue is derived from a naturally occurring amino acid selected from the group consisting of alanine (Ala, A) , arginine (Arg, R) , asparagine (Asn, N) , aspartic acid (Asp, D) , glutamine (Gln, Q) , glutamic acid (Glu, E) , γGlu, glutamine (Gln) , glycine (Gly, G) , histidine (His, H) , isoleucine (Ile, I) , leucine (Leu, L) , Lysine (Lys, K) , εLys, methionine (Met, M) , phenylalanine (Phe, F) , proline (Pro, P) , serine (Ser, S) , threonine (Thr, T) , tryptophan (Trp, W) , tyrosine (Tyr, Y) , valine (Val, V) , pyrrolysine (Pyl, O) , pyrroline-carboxy-lysine (PCL) , gamma-carboxyglutamic acid (Gla) , and a D enantiomer thereof. In some embodiments, the amino acid residue is derived from a unnaturally occurring amino acid selected from the group consisting of NR5C5alkyleneC (O) (Ahx) , L-Cysteic acid (Cya) , norleucine (Nle) , norvaline (Nva) , 2-aminooctanoic acid (Aoc) , 2-naphthylalanine (2-Nal) , 3- (trifluoromethyl) phenylalanine (TFP) , homophenylalanine (hPhe) , cyclohexylalanine (Cha) , 1-naphthylalanine (1-Nal) , 4-benzoyl-L-phenylalanine (Bpa) , 2-methoxy-4-vinylphenylalanine (MvF) , 4-fluorophenylalanine (4-F-Phe) , 4-phenyl-2, 3-dihydroxy-6-nitrophenylalanine (pNIPA) , 2- (2-naphthyl) alanine (2-Nal-ala) , 4- (4-propoxyphenyl) alanine (Ppa) , 4-carboxyphenylalanine (4-CPA) , 4-butylphenylalanine (Bua) , 2-nitrophenylalanine (2-Npa) , 4-azidophenylalanine (4-AzF) , 2- (4-nitrophenyl) ethylalanine (2-Npe) , 3-iodo-L-tyrosine (Ity) , or 5, 5, 5-trifluoroleucine (TFL) , and a D enantiomer thereof.In some embodiments, LA comprises one or more groups selected from the group consisting of - (C2alkyleneO) 2C1alkyleneC (O) (OEG) , - (C2alkyleneO) C2alkyleneC (O) (PEG1) , - (C2alkyleneO) 3C2alkyleneC (O) (PEG3) , and - (C2alkyleneO) 6C2alkyleneC (O) (PEG6) .In some embodiments, LE is a direct bond. In some embodiments, LE is a divalent linker.In some embodiments, LE comprises one or more amino acid residues. In some embodiments, the amino acid residue is derived from a naturally occurring amino acid selected from the group consisting of alanine (Ala, A) , arginine (Arg, R) , asparagine (Asn, N) , aspartic acid (Asp, D) , glutamine (Gln, Q) , glutamic acid (Glu, E) , γGlu, glutamine (Gln) , glycine (Gly, G) , histidine (His, H) , isoleucine (Ile, I) , leucine (Leu, L) , Lysine (Lys, K) , εLys, methionine (Met, M) , phenylalanine (Phe, F) , proline (Pro, P) , serine (Ser, S) , threonine (Thr, T) , tryptophan (Trp, W) , tyrosine (Tyr, Y) , valine (Val, V) , pyrrolysine (Pyl, O) , pyrroline-carboxy-lysine (PCL) , gamma-carboxyglutamic acid (Gla) , and a D enantiomer thereof. In some embodiments, the amino acid residue is derived from a unnaturally occurring amino acid selected from the group consisting of NR5C5alkyleneC (O) (Ahx) , L-Cysteic acid (Cya) , norleucine (Nle) , norvaline (Nva) , 2-aminooctanoic acid (Aoc) , 2-naphthylalanine (2-Nal) , 3- (trifluoromethyl) phenylalanine (TFP) , homophenylalanine (hPhe) , cyclohexylalanine (Cha) , 1-naphthylalanine (1-Nal) , 4-benzoyl-L-phenylalanine (Bpa) , 2-methoxy-4-vinylphenylalanine (MvF) , 4-fluorophenylalanine (4-F-Phe) , 4-phenyl-2, 3-dihydroxy-6-nitrophenylalanine (pNIPA) , 2- (2-naphthyl) alanine (2-Nal-ala) , 4- (4-propoxyphenyl) alanine (Ppa) , 4-carboxyphenylalanine (4-CPA) , 4-butylphenylalanine (Bua) , 2-nitrophenylalanine (2-Npa) , 4-azidophenylalanine (4-AzF) , 2- (4-nitrophenyl) ethylalanine (2-Npe) , 3-iodo-L-tyrosine (Ity) , or 5, 5, 5-trifluoroleucine (TFL) , and a D enantiomer thereof.In some embodiments, LE comprises one or more groups selected from the group consisting of - (C2alkyleneO) 2C1alkyleneC (O) (OEG) , - (C2alkyleneO) C2alkyleneC (O) (PEG1) , - (C2alkyleneO) 3C2alkyleneC (O) (PEG3) , and - (C2alkyleneO) 6C2alkyleneC (O) (PEG6) .In some embodiments, at least one of LA and LE is a cleavable linker. In some embodiments, LA is a cleavable linker, and LE is a direct bond or a non-cleavable linker. In some embodiments, LE is a cleavable linker, and LA is a direct bond or a non-cleavable linker. In some embodiments, both LA and LE are cleavable linkers.In some embodiments, the cleavable linker comprises one or more groups selected from the group consisting of an amino acid residue, R5NC1-20alkyleneNR6, R5NC1-20alkenyleneNR5, C (O) C1-20alkyleneC (O) , C (O) C1-20alkenyleneC (O) , R5NC1-20alkyleneC (O) , R5NC1-20alkenyleneC (O) , C (O) C1-20alkyleneNR6, C (O) C1-20alkenyleneNR6, C (S) C1-20alkyleneC (S) , C (S) C1-20alkenyleneC (S) , C (S) C1-20alkyleneC (O) , C (S) C1-20alkenyleneC (O) , C (O) C1-20alkyleneC (S) , C (O) C1-20alkenyleneC (S) , SC1-20alkyleneS, SC1-20alkenyleneS, SC1-20alkyleneNR6, SC1-20alkenyleneNR6, R5NC1-20alkyleneS, R5NC1-20alkenyleneS, R5NC1-20alkyleneO, R5NC1-20alkenyleneO, OC1-20alkyleneNR6, OC1-20alkenyleneNR6, SC1-20alkyleneO, SC1-20alkenyleneO, OC1-20alkyleneS, and OC1-20alkenyleneS, C (O) C1-20alkyleneO, C (O) C1-20alkenyleneO, OC1-20alkyleneC (O) , OC1-20alkenyleneC (O) , C (O) C1-20alkyleneS, C (O) C1-20alkenyleneS, SC1-20alkyleneC (O) , SC1-20alkenyleneC (O) , R5NC1-20alkyleneC (S) , R5NC1-20alkenyleneC (S) , C (S) C1-20alkyleneNR6, C (S) C1-20alkenyleneNR6, C (S) C1-20alkyleneO, C (S) C1-20alkenyleneO, OC1-20alkyleneC (S) , OC1-20alkenyleneC (S) , SC1-20alkyleneC (S) , SC1-20alkenyleneC (S) , OC1-20alkyleneO, OC1-20alkenyleneCO, SC1-20alkyleneS, or SC1-20alkenyleneS, the latter 50 groups being optionally interrupted by one or more of S-S, C (O) O, OC (O) , OC (O) O, OC (O) NH, NHC (O) O, SC (O) , C (O) S, NC1-4alkylC (O) O, NHOC (O) NH, NC1-4alkylOC (O) , C=NNH, C=NNH2, C=NOH, C=NO, NH-NH, NH-NC1-4alkyl, NC1-4alkyl-NH, NC1-4alkylNC1-4alkyl, S, O, NH, N (C1-6alkyl) , C (O) , C (O) NH, NHC (O) , NHC (O) NH, NHC (S) NH, C (S) NH, NHC (S) , NHC (NH) , NHC (NC1-4alkyl) , C (NH) NH, C (NC1-4alkyl) NH, NC4-18cycloalkyl, C4-10heterocycloalkyl, C6-10aryl and C5-10heteroaryl, and each alkyl, alkylene or alkenylene is optionally substituted with one or more substituents selected from halo, COOH, C1-6alkyl, OH, OC1-6alkyl, SH, SC1-6alkyl, NR7R7, C1-4alkyleneOH, C1-4alkyleneOC1-4alkyl and C1-4alkyleneNR7R8, and wherein R5, R6, R7 and R8 are independently selected from H and C1-4alkyl, provided at least two groups connect to form a cleavable moiety, or at least one group comprises one or more cleavable moieties, wherein each cleavable moiety is independently selected from S-S, C (O) O, OC (O) , OC (O) O, OC (O) NH, NHC (O) O, SC (O) , C (O) S, C=NNH, C=NO, NC1-4alkylC (O) O, NHOC (O) NH, NC1-4alkylOC (O) , NH-NH, NH-NC1-4alkyl, NC1-4alkyl-NH, and NC1-4alkyl-NC1-4alkyl, or the cleavable linker comprises an enzymatically cleavable peptide sequence.In some embodiments, the cleavable linker comprises a moiety selected from the group consisting ofwherein each R5 is selected from H and C1-4alkyl or an enzymatically cleavable peptide sequence.In some embodiments, the compound of the present application can be any suitable compound known in the art. In some embodiments, the compound can be selected from ITM-22, PSMA-DGUL, TLX-592, PSMA-R2, PSMA-Trillium, PNT-2001, CONV01-α, EB-PSMA-617, CTT1403, MIP-1095, rhPSMA-10.1, Ludotadipep, HRSS-4357, PSMA-I&T, PNT-2002, and PSMA-617.In some embodiments, the compound that can be used in the present application is any compound selected from Table 1.Table 1 Exemplary compound of the present applicationIn some embodiments, the compound used in the method of the present application comprises a structure of Cpd I-21:MethodActinium-225 (also referred as “225Ac” or “Ac-225” hereinafter) is a radioactive isotope that has garnered significant interest in the field of nuclear medicine, particularly for targeted alpha therapy (TAT) . It utilizes the high linear energy transfer (LET) of alpha particles emitted by the radionuclide to destroy cancer cells. Key characteristics of Actinium-225 that make it a promising candidate for TAT include but are not limited to:(1) Short Range: 225Ac emits five alpha particles per decay, with energies ranging from 5.8 to 8.4 mega-electron volt (MeV) having a tissue range of 50-100μm. This short range is advantageous because it limits the exposure of healthy tissue to radiation, reducing the risk of side effects.(2) Favorable Half-Life: 225Ac has a physical half-life of 9.92 days (t1 / 2) , which is sufficiently short to limit prolonged radiation exposure to the patient. At the same time, this half-life is well matched to the biological half-life of many targeting moieties, providing adequate time for tumor accumulation while supporting centralized production, distribution, and clinical use.(3) Targeting Capability: 225Ac can be conjugated to targeting agents, such as monoclonal antibodies, small molecules or peptides, that specifically bind to receptors or antigens overexpressed on cancer cells. This allows for the selective delivery of the alpha-emitting radionuclide directly to the tumor site.Preclinical and clinical studies have shown that 225Ac complexed compounds can be effective in treating various types of cancer, including prostate cancer, neuroendocrine tumors, and gliomas.In one aspect, the compound described herein can be labelled with 225Ac radionuclide for use in the method of the present application. In some embodiments, the method of the present application can be used for treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof. The term “PSMA expressing cancer” as used herein refers to any type of cancer that exhibits presence of PSMA on the surface of one or more cells in the malignant tissue of the subject. While PSMA is most commonly associated with prostate cancer, its expression has also been found in other solid tumors, making it a suitable target for diagnostic imaging and therapeutic interventions beyond prostate cancer alone.In some embodiments, the PSMA expressing cancer includes but is not limited to prostate cancer, salivary gland cancer, bladder cancer, breast cancer, gastro-intestinal cancer, renal cancer, testicular-embryonal cancer, neurological tumors, and brain tumor. In some embodiments, the PSMA expressing cancer is prostate cancer. In some embodiments, the prostate cancer is non-metastatic. In some embodiments, the prostate cancer is metastatic. In some embodiments, the prostate cancer is relapsed. In some embodiments, the prostate cancer is refractory. In some embodiments, the prostate cancer is hormone sensitive prostate cancer (HSPC) . In some embodiments, the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer (CRPC) . In some embodiments, the prostate cancer is metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) .In some embodiments, the PSMA expressing cancer is prostate cancer, and the subject has not received any prior treatment before administration of the 225Ac radionuclide complexed compound.In some embodiments, the PSMA expressing cancer is prostate cancer, and the subject has received one or more therapies prior to the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound. Said one or more therapies include but are not limited to radiation therapy, androgen deprivation therapy, chemotherapy, and precision therapy.In some embodiments, the subject has received radiation therapy prior to the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound, and said radiation therapy includes but is not limited to external beam radiation therapy (EBRT) and Brachytherapy.In some embodiments, the subject has received chemotherapy prior to the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound, and said chemotherapy includes but is not limited to docetaxel and cabazitaxel.In some embodiments, the subject has received precision therapy prior to the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound, and said precision therapy includes but is not limited to PARP inhibitors, such as Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib, Veliparib, Pamiparib, Fluzoparib, Fuzuloparib, Talazoparib, and Iniparib.In some embodiments, the subject has received Androgen Deprivation Therapy prior to the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound, and said Androgen Deprivation Therapy includes but is not limited to: (i) surgical castration, including bilateral orchiectomy; (ii) luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists, including leuprolide, goserelin, triptorelin, or buserelin; (iii) GnRH antagonists, including degarelix or relugolix; (iv) antiandrogens, including first-generation antiandrogens such as bicalutamide, flutamide, or nilutamide; (v) androgen receptor pathway inhibitors, including enzalutamide, apalutamide, or darolutamide; and (vi) androgen biosynthesis inhibitors, including CYP17 inhibitors such as abiraterone acetate, optionally administered with a corticosteroid.In some embodiments, provided herein is a method of treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, comprising administrating the 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of no more than about 15MBq. In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of no more than about 15MBq, no more than about 14.5MBq, no more than about 14MBq, no more than about 13.5MBq, no more than about 13MBq, no more than about 12.5MBq, no more than about 12MBq, no more than about 11.5MBq, no more than about 11MBq, no more than about 10.5MBq, no more than about 10MBq, no more than about 9.5MBq, no more than about 9MBq, no more than about 8.5MBq, no more than about 8MBq, no more than about 7.5MBq, no more than about 7MBq, no more than about 6.5MBq, no more than about 6MBq, no more than about 5.5MBq, no more than about 5MBq, no more than about 4.5MBq, no more than about 4MBq, no more than about 3.5MBq, no more than about 3MBq, no more than about 2.5MBq, no more than about 2MBq, no more than about 1.5MBq, no more than about 1MBq, or no more than about 0.5MBq.In some embodiments, provided herein is a method of treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, comprising administrating the 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of no less than about 0.5 MBq. In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of no less than about 1 MBq, no less than about 1.5 MBq, no less than about 2 MBq, no less than about 2.5 MBq, no less than about 3 MBq, no less than about 3.5 MBq, no less than about 4 MBq, no less than about 4.5 MBq, , no less than about 5 MBq, no less than about 5.5 MBq, no less than about 6 MBq, no less than about 6.5 MBq, no less than about 7 MBq, no less than about 7.5 MBq, no less than about 8 MBq, no less than about 8.5 MBq, no less than about 9 MBq, no less than about 9.5 MBq, or no less than about 10 MBq.In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 10MBq, from about 0.5MBq to about 7.5MBq, from about 0.5MBq to about 5MBq, from about 1MBq to about 10MBq, from about 1MBq to about 7.5MBq, from about 1MBq to about 5MBq, from about 1.5MBq to about 10MBq, from about 1.5MBq to about 7.5MBq, from about 1.5MBq to about 5MBq, from about 2MBq to about 10MBq, from about 2MBq to about 7.5MBq, from about 2MBq to about 5MBq, from about 2.5MBq to about 10MBq, from about 2.5MBq to about 7.5MBq, from about 2.5MBq to about 5MBq, from about 3MBq to about 10MBq, from about 3MBq to about 7.5MBq, from about 3MBq to about 5MBq, from about 3.5MBq to about 10MBq, from about 3.5MBq to about 7.5MBq, from about 3.5MBq to about 5MBq, from about 4MBq to about 10MBq, from about 4MBq to about 7.5MBq, or from about 4MBq to about 5MBq.In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of from about 5MBq to about 10MBq, from about 5MBq to about 9.5 MBq, from about 5MBq to about 9MBq, from about 5MBq to about 8.5MBq, from about 5MBq to about 8MBq, from about 5MBq to about 7.5MBq, from about 5MBq to about 7MBq, from about 5MBq to about 6.5MBq, or from about 5MBq to about 6MBq. In some embodiments, the method comprises administrating an 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of from about 6MBq to about 10MBq, from about 6MBq to about 9.5 MBq, from about 6MBq to about 9MBq, from about 6MBq to about 8.5MBq, from about 6MBq to about 8MBq, from about 6MBq to about 7.5MBq, or from about 6MBq to about 7MBq. In some embodiments, the method comprises administrating an 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of from about 7MBq to about 10MBq, from about 7MBq to about 9.5 MBq, from about 7MBq to about 9MBq, from about 7MBq to about 8.5MBq, from about 7MBq to about 8MBq, or from about 7MBq to about 7.5MBq.. In some embodiments, the method comprises administrating an 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of from about 8MBq to about 10MBq, from about 8MBq to about 9.5 MBq, from about 8MBq to about 9MBq, or from about 8MBq to about 8.5MBq.In some embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of about 15MBq, about 14.5MBq, about 14MBq, about 13.5MBq, about 13MBq, about 12.5MBq, about 12MBq, about 11.5MBq, about 11MBq, about 10.5MBq, about 10MBq, about 9.5MBq, about 9MBq, about 8.5MBq, about 8MBq, about 7.5MBq, about 7MBq, about 6.5MBq, about 6MBq, about 5.5MBq, about 5MBq, about 4.5MBq, about 4MBq, about 3.5MBq, about 3MBq, about 2.5MBq, about 2MBq, about 1.5MBq, about 1MBq, or about 0.5MBq, or a range between any two of the foregoing values.In some preferred embodiments, the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of about 6MBq. In some embodiments, the method comprises administrating an 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of about 6.5MBq. In some embodiments, the method comprises administrating an 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of about 7MBq. In some embodiments, the method comprises administrating an 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of about 7.5MBq. In some embodiments, the method comprises administrating an 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of about 8MBq. In some embodiments, the method comprises administrating an 225Ac radionuclide complexed compound described herein to the subject at a unit dose of about 8.5MBq.In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein can be administrated via any suitable route to the subject. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject intravenously. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject via intravenous injection or intravenous infusion.In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 1 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 2 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 3 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 4 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 5 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 6 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 7 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 8 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 9 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 10 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 11 weeks. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of at least 12 weeks.The 225Ac radionuclide complexed compound described herein can be administrated to the subject for any cycles as suitable for the subject. In some embodiments of the method of the present application, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 1 cycle. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 2 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 3 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 4 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 5 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 6 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 7 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 8 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 9 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 10 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 11 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject for at least 12 cycles.In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 4 weeks for 1 cycle. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 4 weeks for 2 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 4 weeks for 3 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 4 weeks for 4 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 4 weeks for 5 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 4 weeks for 6 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 4 weeks for 7 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 4 weeks for 8 cycles.In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 1 cycle. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 2 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 3 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 4 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 5 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 7 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles.In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 2 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 3 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 4 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 5 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 7 cycles. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 8 cycles.In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 0.5MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 1MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 1.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 2MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 2.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 3MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 3.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 4MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 4.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 5MBq. In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 5.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 6MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 6.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 7MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 7.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 8MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 8.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 9MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 9.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 10MBq.In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 0.5MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 1MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 1.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 2MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 2.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 3MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 3.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 4MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 4.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 5MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 5.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 6MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 6.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 7MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 7.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 8MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 8.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 9MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 9.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 8 cycles by using a unit dose of about 10MBq.In some embodiments of the method, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 0.5MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 1MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 1.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 2MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 2.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 3MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 3.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 4MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 4.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 5MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 5.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 6MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 6.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 7MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 7.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 8MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 8.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 9MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 9.5 MBq. In some embodiments, the 225Ac radionuclide complexed compound described herein is administrated to the subject at an interval of 8 weeks for 6 cycles by using a unit dose of about 10MBq.In another aspect, provided herein is use of the 225Ac radionuclide complexed compound described herein for the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 15MBq. In some embodiments, provided herein is use of the 225Ac radionuclide complexed compound described herein for the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of from about 5MBq to about 10MBq. In some embodiments, provided herein is use of the 225Ac radionuclide complexed compound described herein for the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of about 5MBq, about 5.5MBq, about 6MBq, about 5.5MBq, about 7MBq, about 7.5MBq, about 8MBq, about 8.5MBq, about 9MBq, about 9.5MBq, or about 10MBq.In some embodiments of the use of the present application, the PSMA expressing cancer is prostate cancer, such as metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) . In some embodiments of the use of the present application, the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) of the present application to the subject at a unit dose of about 5MBq to about 10MBq, such as about 6MBq, about 7MBq, about 8MBq, about 9MBq, at an interval of 8 weeks for 6 cycles.In another aspect, provided herein is the 225Ac radionuclide complexed compound described herein for use in the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 15MBq. In some embodiments, provided herein is the 225Ac radionuclide complexed compound described herein for use in the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of from about 5MBq to about 10MBq. In some embodiments, provided herein is the 225Ac radionuclide complexed compound described herein for use in the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of about 5MBq, about 5.5MBq, about 6MBq, about 5.5MBq, about 7MBq, about 7.5MBq, about 8MBq, about 8.5MBq, about 9MBq, about 9.5MBq, or about 10MBq.In another aspect, provided herein is use of the 225Ac radionuclide complexed compound described herein in manufacture a medicament for the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 15MBq. In some embodiments, provided herein is use of the 225Ac radionuclide complexed compound described herein in manufacture a medicament for the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of from about 5MBq to about 10MBq. In some embodiments, provided herein is use of the 225Ac radionuclide complexed compound described herein in manufacture a medicament for the treatment of PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, wherein the treatment comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound of the present application to the subject at a unit dose of about 5MBq, about 5.5MBq, about 6MBq, about 6.5MBq, about 7MBq, about 7.5MBq, about 8MBq, about 8.5MBq, about 9MBq, about 9.5MBq, or about 10MBq.In another aspect, provided herein is a kit for treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof comprising: (1) the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) as described herein, and (2) a package insert indicating administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 15MBq. In some embodiments, the package insert indicates administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) to the subject at a unit dose of about 5MBq to about 10MBq. In some embodiments, the package insert indicating administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) to the subject at a unit dose of about 5MBq, about 5.5MBq, about 6MBq, about 6.5MBq, about 7MBq, about 7.5MBq, about 8MBq, about 8.5MBq, about 9MBq, about 9.5MBq, or about 10MBq.In some embodiments, the package insert indicates administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles. In some embodiments, the package insert indicates administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) to the subject at a unit dose of about 6MBq at an interval of 6 weeks for 6 cycles. In some embodiments, the package insert indicating administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) to the subject at a unit dose of about 7MBq at an interval of 6 weeks for 6 cycles. In some embodiments, the package insert indicates administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) to the subject at a unit dose of about 8MBq at an interval of 6 weeks for 6 cycles.In some embodiments, the kit further comprises (3) a compound of the present application complexed with a second radionuclide for conducting imaging analysis before administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) of the present application. In some embodiments, the second complexed radionuclide can be selected from the group consisting of99mTc, 188Re, 186Re, 153Sm, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 111In, 59Fe, 63Zn, 52Fe, 52Mn, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 67Cu, 64Cu, 62Cu, 82Rb, 198Au, 199Au, 195mPt, 191mPt, 193mPt, 117mSn, 89Zr, 177Lu, 203Pb, 44Sc, 51Cr, 101mRh, and 166Ho. In some embodiments, the second radionuclide for conducting imaging analysis is 68Ga or 111In.In some embodiments, the kit further comprises (3) a 111In radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) for conducting dosimetry analysis before administrating the 225Ac radionuclide complexed compound (such as Cpd I-21) .The following non-limiting examples are illustrative of the present application.EXAMPLESExample 1 Estimation of Human Organ Absorbed Radiation DoseThe dose of the 225Ac radionuclide complexed Cpd I-21 in human was firstly predicted by the organ absorbed radiation dose which was calculated based on mouse biodistribution data of radiolabeled compounds obtained in different studies, using different isotopes as described below.1.1 Estimation of Human Organ Absorbed Radiation Dose from Biodistribution Data inKunming MiceBiodistribution study of [111In] In-Cpd I-21 was conducted in male Kunming normal mice. Briefly, [111In] In-Cpd I-21 was administrated at a dose of 185 kBq to each animal via IV injection, with a specific radioactivity of 5180 kBq / nmol. After administration, the animals were sacrificed at different timepoints (0.5, 1, 4, 24, 48, 72, and 96 hours, n = 6 / each timepoint) . Then the organs were excised, and radioactivity of the organs was measured in a gamma-counter. Results of the biodistribution of 111In-Cpd I-21 in major organs, expressed as injected dose per gram of tissue (%ID / g) , are shown in Figure 1A.The biodistribution data expressed as percent of the injected dose per gram of tissue (%ID / g) were extrapolated to humans using the %-kg / g (relative organ-to-body masses) method. Results of this extrapolation give an estimate of the percent injected dose per organ in adult males. The time integrals of activity or residence times, also known as the area under the curve (AUC) , were computed for each set of source organs. Then, these AUCs were entered into the OLINDA 2.0 software to calculate the absorbed doses, using the adult male model through adult male dosimetry phantom. All organ radiation doses were calculated using the default organ masses.The human (adult male) radiation doses estimate for [225Ac] Ac-Cpd I-21 based on preclinical [111In] In-CPD I-21 biodistribution data in normal mice are as shown in Table 2.Table 2 Predicted [225Ac] Ac-Cpd I-21 Human Organ Absorbed Radiation Doses Based on [111In] In-Cpd I-21 Biodistribution Study inKunming MiceBased on the extrapolation results listed in Table 2, the organs receiving the highest radiation doses were osteogenic cells (0.904 Gy / MBq) , red marrow (0.241 Gy / MBq) , kidney (0.217 Gy / MBq) , and salivary glands (0.154 Gy / MBq) . Assuming absorbed dose thresholds of 23 Gy for kidneys, 2 Gy for bone marrow, and 35 Gy for liver, bone marrow would be the critical organ for 225Ac-Cpd I-21, with the corresponding maximum administered radioactivity dose of 8.33 MBq. At this administered dose, the absorbed radiation dose to kidney and salivary glands would be 1.8 Gy and 1.28 Gy, respectively (well below the thresholds) , while osteogenic cells would receive 7.53 Gy, which is in the range of osteogenic cell absorbed radiation dose estimated in clinical experience with other RLT compounds.1.2 Estimation of Human Organ Absorbed Radiation Dose for [225Ac] Ac-Cpd I-21 from [111In] In-Cpd I-21 Biodistribution Data inNMRI Nude MiceDosimetry is a methodology to determine the absorbed dose (absorbed energy of ionizing radiation per unit mass) to tumors and organs-at-risk. It allows the optimization of the injected amount of the radiopharmaceutical which enables treatment planning prior to new cycles of therapy. However, quantitative images, which are required for dosimetry, are difficult to obtain for some therapeutic radionuclides.225Ac could potentially be imaged due to its gamma emitting daughters (francium-221 (221Fr or Fr-221) and bismuth-213 (213Bi or Bi-213) ) , but as the injected activities being very low, it is challenging to obtain good counting statistics in a clinically acceptable scan duration. To overcome this issue, imaging nuclides such as indium-111 (111In or In-111) , copper-64 (64Cu or Cu-64) or Gallium-68 (68Ga or Ga-68) can be used as surrogates to predict therapeutic absorbed doses or to perform retrospective dosimetry.Biodistribution study was conducted inNMRI nude mice using [111In] In-Cpd I-21. Briefly, [111In] In-Cpd I-21 was administrated to each animal at a dose of 3 MBq / animal, with a specific activity of 20 MBq / nmol, via IV injection. After administration, animals were sacrificed at 1, 4, 24, 48, 72, and 168 hours, and then the organs were excised and counted in a gamma-counter. Results of the biodistribution of 111In-Cpd I-21 in major organs, expressed as injected dose per gram of tissue (%ID / g) , are shown in Figure 1B and Figure 1C.The biodistribution data were extrapolated to human expected uptake per gram of tissue by multiplying by the animal body weight and dividing by the human MIRD89 phantom weight; 60 kg for females and 73 kg for males. Then AUC was calculated to determine the total number of disintegrations per gram tissue. Activity still present at the last timepoint was assumed to fully decay in the tissue. The calculated total number of decays per gram tissue was converted to residence time per gram (MBq·h / MBq / g) . Values were then multiplied with the organ mass in the respective male or female MIRD89 phantom, to get the human residence times. The values for human residence times were used as input in OLINDA / EXM. The results are shown in Table 3.Table 3 Predicted [225Ac] Ac-Cpd I-21 Human Organ Absorbed Radiation Doses Based on Preclinical [111In] In-Cpd I-21 Biodistribution Study inNMRI Nude MiceBased on Table 3, the dose limiting organ is estimated to be the red marrow, as an injection of 1 MBq 225Ac-Cpd I-21 gives an equivalent organ dose of 159 mGy to the red marrow. The dose limit of 2 Gy is expected to be reached when injecting a cumulative radioactive dose of 12.6 MBq of [225Ac] Ac-Cpd I-21.1.3 Estimation of Human Organ Absorbed Radiation Dose for [225Ac] Ac-Cpd I-21 from 225Ac-Cpd I-21 Biodistribution Data inNMRI Nude MiceThe biodistribution of [225Ac] Ac-Cpd I-21 was analyzed inNMRI nude mice. Briefly, [225Ac] Ac-Cpd I-21 was administrated at a radioactive dose of 37 kBq to each animal via IV injection, with a specific radioactivity of 180 kBq / nmol. After the administration, animals were scarified at 1, 4, 24, 48, 72, and 168 hours, and then the organs were excised and counted in a gamma-counter at secular equilibrium. Results of the biodistribution of [225Ac] Ac-Cpd I-21 in major organs, expressed as injected dose per gram of tissue (%ID / g) , are shown in Figure 1D, Figure 1E and Figure 1F.The biodistribution data were extrapolated to human expected uptake per gram of tissue by multiplying by the animal body weight and dividing by the human MIRD89 phantom weight; 60 kg for females and 73 kg for males. Then AUC was calculated to determine the total number of disintegrations per gram tissue. Activity still present at the last timepoint was assumed to fully decay in the tissue. The calculated total number of decays per gram tissue was converted to residence time per gram (MBq·h / MBq / g) . Values were then multiplied with the organ mass in the respective male or female MIRD89 phantom, to get the human residence times. The values for human residence times were used as input in OLINDA / EXM. The results are shown in Table 4.Table 4 Predicted [225Ac] Ac-Cpd I-21 Human Organ Absorbed Radiation Doses Based on Preclinical [225Ac] Ac-Cpd I-21 Biodistribution Study inNMRI Nude MiceBased on the organ absorbed doses indicated in Table 4, the dose limiting organ is estimated to be the red marrow, as an injection of 1 MBq 225Ac-Cpd I-21 gives an equivalent organ dose of 122 mGy to the red marrow. The dose limit of 2 Gy is expected to be reached when injecting 16.4 MBq of 225Ac-Cpd I-21.1.4 Estimation of Human Organ Absorbed Radiation Dose from the Study on Redistribution of Actinium-225 daughter isotopes Bismuth-213 and Francium-221 after Administration of 225Ac-Cpd I-21 inNMRI Nude MiceRedistribution of Actinium-225 daughter isotopes, Bismuth-213 and Francium-221, after administration of [225Ac] Ac-Cpd I-21 inNMRI nude mice was analyzed. Briefly, [225Ac] Ac-Cpd I-21 was administrated at a radioactive dose of 37 kBq to each animal via IV injection, with a specific radioactivity of 190.3 kBq / nmol. After the administration, the mice were scarified at 1, 4, 24, 48, and 120 hours, and then the organs were excised and counted in a gamma-counter.Blood, liver, and kidneys were continuously counted at non-equilibrium every 15-20 minutes for 3 hours, and the duration of each counting was 120 seconds (1-and 4-hour timepoints) or 180 seconds (24, 48, and 120 hours) . At least 6 hours after tissue harvest, all the collected tissue (including blood, liver, and kidneys) were counted 180 seconds in a gamma counter (equilibrium counting) . Data were analyzed in multiple channels including: channel 1: 15-630 keV (225Ac at secular equilibrium) , channel 2: 200-240 keV (221Fr) , channel 3: 400-480 keV (213Bi) .A biexponential expression was fitted to the decay curves obtained to determine the equilibrium 225Ac and free daughters 213Bi and 221Fr at the time of sacrifice. Results of the biodistribution of [225Ac] Ac-Cpd I-21 in major organs, expressed as injected dose per gram of tissue (%ID / g) , are shown in Figure 1G. Biodistribution of 225Ac, 213Bi, and 221Fr in the blood, liver, and kidneys were compared to demonstrate the relocation of daughter decays, as shown in Figure 1I.The 225Ac daughter redistribution data were further used for dosimetry extrapolations. Particularly, the daughter radionuclides dosimetry was calculated using the “decay-series” in OLINDA with relative ratios of the source organs used for each of the different daughters of 225Ac. The input was based on the re-distribution data for the liver, kidney, and blood as described above.The dosimetry result considering the redistribution effect of all daughters are listed in Table 5. Additionally, dosimetry calculation was also performed assuming all 225Ac daughter isotopes decayed in the same physical / anatomical location as the parent 225Ac nuclide (without considering redistribution effect of daughter isotopes) , as shown in Table 5.Table 5 Predicted [225Ac] Ac-Cpd I-21 Human Organ Absorbed Radiation Doses Based on the Redistribution Data Generated for daughter isotopes 221Fr and 213BiTable 6 Predicted [225Ac] Ac-Cpd I-21 Human Organ Absorbed Radiation Doses without considering the redistribution of the daughter isotopesA summary of all the dosimetry predictions above is summarized in Table 7 below.Table 7 Summary of Predicted Clinical [225Ac] Ac-Cpd I-21 Human DosimetryAs can be seen in Table 7, the biodistribution data presented some variability, as expected, due to the differences in animal models, isotopes, doses, and specific radioactivity. However, the time-activity profiles in blood and in the organs had a similar behavior in the different studies. The redistribution effect of daughter isotopes had limited impact on absorbed dose of liver and total body.Based on above data, the dosimetry extrapolations into human showed that the dose limiting organ might potentially be the bone marrow, with a predicted absorbed radiation dose per MBq in the range of 0.122-0.241 Gy / MBq. Therefore, the estimated maximum cumulative administered dose that would not exceed the red marrow threshold of 2 Gy is in the range 8.3-16.4 MBq.Based on above findings, an 8-fold safety margin to the lowest estimated dose is determined as the starting dose, and therefore the first-in-human dose is planned to be 1 MBq, as shown in Figure 2.Example 2 Dosimetry Evaluation with 111In labeled compound in human.In the clinical study, selected patients received [111In] In-Cpd I-21 at 185±20 MBq at least 8 days prior to the first injection of the corresponding [225Ac] Ac-Cpd I-21 for dosimetry evaluation, through imaging. Each of the selected patients received SPECT / CT scans from vertex to mid-thigh at approximately 4 ± 0.5 h, 24 ± 3 h, 72 ± 24 h and 168 ± 24 h after i. v. injection of 1 [111In] In-Cpd I-21. As exemplarily shown in Figure 3A and 3B, [111In] In-Cpd I-21 displayed high and prolonged tumor uptake and low salivary gland uptake, suggesting the potential for a differentiated safety profile, including low rate of xerostomia.Example 3 Treatment of PSMA expressing cancer by using the 225Ac complexed Cpd I-21.The study is a first-in-human, open-label, multicenter Phase I study of [225Ac] Ac-Cpd I-21 in patients with mCRPC. Inclusion and Exclusion Criteria of the patients are summarized in Table 8 below.Table 8 Inclusion and Exclusion CriteriaPart 1 Dose EscalationPart 1 was to establish the safety profile of [225Ac] Ac-Cpd I-21 and its treatment response which was evaluated by measuring PSA levels in blood. The initial part of the dose escalation was consisted of cohorts of 1-3 patients, followed by expansion cohorts of 3-6 patients each, as illustrated in Table 9 and Figure 2.The final decision to dose-escalate was made by the Data Review Committee (DRC) comprising the Investigators, the Medical Monitor, the Study Statistician and medical representatives of the Sponsor, based on the recommendation of the BLRM and review of all available safety data (including AEs and laboratory abnormalities that are not DLTs) , PK data, dosimetry data and efficacy information available at the time of the decision.Table 9 Provisional dose levels for dose escalationa Dose level -1 represents a dose that may be evaluated if dose level 1 is poorly tolerated. No dose de-escalation below this level is planned for this study. If dose level -1 is poorly tolerated, the study will be terminated.b It is possible for additional dose levels to be added during the course of the study.As of 02 January 2026:(1) Cohort 1: one patient was enrolled onto Cohort 1 at dose level 1 MBq and no DLT was observed during the DLT observation period. The patient experienced mostly AEs grades 1 and 2 after receiving treatment, and a SAE of pain which led to hospitalization. The patient later experienced disease progression during cycle 2 and was discontinued from treatment.(2) Cohort 2: one patient was enrolled onto Cohort 2 at dose level 2 MBq and no DLT was observed during the DLT observation period. The patient is ongoing in cycle 3.(3) Cohort 3: three patients were enrolled onto Cohort 3 at dose level 3 MBq and no DLT was observed during the DLT observation period. The patients experienced mostly AEs grades 1 and 2 after receiving treatment. All 3 patients are ongoing in cycle 1.(4) Cohort 4: four patients were enrolled in Cohort 4, 3 had received 3 doses and were ongoing and 1 received 2 doses and discontinued treatment due to a Grade 2 AE of dry mouth.(5) Cohort 5: six patients were enrolled in Cohort 5 and had received 1 dose. All were still ongoing with treatment.Figure 4 illustrates the decrease in PSA (%) after treatment with [225Ac] Ac-Cpd I-21. Figure 5A-5C and Figure 6A-6C illustrate the corresponding hematology and blood chemistry profile of the patients.Based on the results, [225Ac] Ac-Cpd I-21has been well tolerated up to 5 MBq per cycle. Out of 6 patients enrolled in Cohort 5, 2 showed a PSA50 response after the first dose. No dose-limiting toxicities or significant safety signals were identified. These findings support further dose escalation to 6MBq or above, given the favorable safety profile and possibility to improve anti-tumor activity at higher doses.Part 2 Dose ExpansionAfter dose escalation, enrollment into Part 1 will be considered complete and enrollment into Part 2 will begin. Further approximately 18 patients are planned to be enrolled in Part 2 to gain more safety and additional efficacy data of the patients. Patients may continue treatment after radiological or biochemical progression with approval of the Medical Monitor and, if in the Investigator’s opinion the patient is getting clinical benefit from the prolonged study therapy.Patients that benefit from treatment after 6 cycles of [225Ac] Ac-Cpd I-21 may receive additional cycles after discussing benefit and potential risks with their treating physician and the sponsor every two cycles.While the present application has been described with reference to examples, it is to be understood that the scope of the claims should not be limited by the embodiments set forth in the examples but should be given the broadest interpretation consistent with the description as a whole.All patents, patent applications and publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. The disclosures of these publications in their entireties are hereby incorporated by reference into this application in order to more fully describe the state of the art as known to those skilled therein as of the date of the application described and claimed herein.

Claims

A method of treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, comprising administrating an 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 15MBq, wherein the compound comprises a structure of Formula (I) :andwherein:(1) T is a branching group which is at least trivalent,(2) Z is a PSMA targeting moiety specifically binding to PSMA expressed on a cell, and Z is conjugated to T via a linker LZ,(3) E is chelating group capable of complexing with the 225Ac radionuclide, and E is conjugated to T via a linker LE, and(4) A is an albumin binding group, and A is conjugated to T via a linker LA.The method of claim 1, wherein the compound comprises a structure of:The method of claim 1 or 2, wherein the PSMA expressing cancer is selected from the group consisting of prostate cancer, salivary gland cancer, bladder cancer, breast cancer, gastro-intestinal cancer, renal cancer, testicular-embryonal cancer, neurological tumors, and brain tumor.The method of claim 3, wherein the PSMA expressing cancer is prostate cancer.The method of claim 4, wherein the prostate cancer is metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) .The method of claim 5, wherein the subject has received Androgen Deprivation Therapy prior to the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound.The method of any one of claims 1-6, wherein the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of no less than about 5 MBq.The method of any one of claims 1-6, wherein the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of no less than about 6 MBq.The method of any one of claims 1-8, wherein the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of about 5 MBq to about 10 MBq.The method of claim 9, wherein the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of about 6 MBq, about 7 MBq, about 8 MBq, or about 9 MBq.The method of claim 10, wherein the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of about 7MBq.The method of any one of claims 1-11, wherein the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject intravenously.The method of any one of claims 1-12, wherein the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject at an interval of at least 4 weeks.The method of claim 13, wherein the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject at an interval of at least 6 weeks.The method of any one of claims 1-14, wherein the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject for at least 2 cycles.The method of claim 15, wherein the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject for at least 4 cycles.The method of claim 15, wherein the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject for at least 6 cycles.The method of any one of claims 13-17, wherein the 225Ac radionuclide complexed compound is administrated to the subject at an interval of 6 weeks for 6 cycles.The method of any one of claims 1-18, wherein the subject achieves PSA50 after the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound.The method of claim 19, wherein the subject achieves PSA50 by no more than 2 cycles of the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound.The method of claim 19, wherein the subject achieves PSA50 by 1 cycle of the administration of the 225Ac radionuclide complexed compound.The method of any one of claims 1-21, wherein the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound comprising a structure of formula (II) to the subject at a unit dose of 7Mbq at an interval of 6 weeks for 6 cycles.The method of any one of claims 1-21, wherein the method comprises administrating the 225Ac radionuclide complexed compound comprising a structure of formula (II) to the subject at a unit dose of 8Mbq at an interval of 6 weeks for 6 cycles.An 225Ac radionuclide complexed compound for use in treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof, comprising administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 10MBq.A kit for treating PSMA expressing cancer in a subject in need thereof comprising:(1) an 225Ac radionuclide complexed compound, and(2) a package insert indicating administrating the 225Ac radionuclide complexed compound to the subject at a unit dose of from about 0.5MBq to about 10MBq.The kit of claim 25, wherein the kit further comprises an 111In radionuclide complexed compound for conducting dosimetry analysis before administrating the 225Ac radionuclide complexed compound.

Images