Substituted imidazo [4, 5-c] pyridine EGFR degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Abstract

Provided herein are EGFR degraders, e.g., a compound of Formula (I), and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an EGFR-mediated disorder, disease, or condition.

Description

SUBSTITUTED IMIDAZO [4, 5-C] PYRIDINE EGFR DEGRADERS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND THERAPEUTIC APPLICATIONSFIELD

[0001] Provided herein are EGFR degraders and pharmaceutical compositions thereof. Also provided herein are methods of their use for treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an EGFR-mediated disorder, disease, or condition.BACKGROUND

[0002] The epidermal growth factor receptor (EGFR) , a receptor tyrosine kinase, is frequently overexpressed and / or mutated in cancer, promoting tumorigenesis and disease progression by activating signaling pathways that drive unchecked cellular proliferation and survival. Seshacharyulu et al., Expert Opin. Ther. Targets 2012, 16, 15-31; Uribe et al., Cancers 2021, 13, 2748; Zubair and Bandyopadhyay, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 2651. Although EGFR-targeted inhibitors have significantly improved clinical outcomes, their long-term efficacy is severely limited by the nearly universal development of drug resistance. Yamaoka et al., Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2420; Li et al., Cell Commun. Signal. 2023, 21, 71; Ou et al., MedComm 2024, 5, e694. Clinical studies reveal that virtually all patients develop acquired resistance within 1-2 years of treatment initiation. Ou et al., MedComm 2024, 5, e694. This persistent resistance remains a critical and unresolved challenge in cancer-targeted therapy, undermining the durability of EGFR-targeted therapies. Id. Consequently, there is an urgent unmet need for an EGFR modulator capable of circumventing drug resistance to prolong therapeutic efficacy. Li et al., Cell Commun. Signal. 2023, 21, 71; Cooper et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2022, 19, 499-514. In particular, development of chemical agents degrading various critical EGFR mutant forms offers a promising solution for effective and long-lasting therapies. SUMMARY OF THE DISCLOSURE

[0003] Provided herein is a compound of Formula (I) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein: R1 and R2 are each independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; or (iv) –L–Re; with the proviso that either R1 or R2 is –L–Re; R3 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; R4, R5, R6, R7, and R8 are each independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; Re is each Re1 is independently (i) hydrogen or deuterium; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; each Re2 and Re4 is independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; each Re3 and Re5 is independently (i) deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; A is heterocyclylene or a bond; L is a linker; Z is –CH2–or –C (O) –; and m and n are each independently an integer of 0, 1, 2, or 3; wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heterocyclyl, and heterocyclylene is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Re, –C (O) ORe, –C (O) NRfRg, –C (O) SRe, –C (NRe) NRfRg, –C (S) Re, –C (S) ORe, –C (S) NRfRg, –ORe, –OC (O) Re, –OC (O) ORe, –OC (O) NRfRg, –OC (O) SRe, –OC (NRe) NRfRg, –OC (S) Re, –OC (S) ORe, –OC (S) NRfRg, –OS (O) Re, –OS (O) 2Re, –OS (O) NRfRg, –OS (O) 2NRfRg, –NRfRg, –NReC (O) Rh, –NReC (O) ORf, –NReC (O) NRfRg, –NReC (O) SRf, –NReC (NRh) NRfRg, –NReC (S) Rh, –NReC (S) ORf, –NReC (S) NRfRg, –NReS (O) Rh, –NReS (O) 2Rh, –NReS (O) NRfRg, –NReS (O) 2NRfRg, –SRe, –S (O) Re, –S (O) 2Re, –S (O) NRfRg, and –S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0004] Also provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0005] Additionally provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a disorder, disease, or condition mediated by an epidermal growth factor receptor (EGFR) in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0006] Furthermore, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a proliferative disease in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0007] Provided herein is a method of inhibiting the growth of a cell, comprising contacting the cell with an effective amount of a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0008] Provided herein is a method of inhibiting the activity of an EGFR, comprising contacting the EGFR with an effective amount of a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0009] Provided herein is a method of degrading an EGFR, comprising contacting the EGFR with an effective amount of a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.DETAILED DESCRIPTION

[0010] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of terms are defined below.

[0011] Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in organic chemistry, medicinal chemistry, biochemistry, biology, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.

[0012] The term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a human.

[0013] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or alleviating or eradicating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself.

[0014] The terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” are meant to include a method of delaying and / or precluding the onset of a disorder, disease, or condition, and / or its attendant symptoms; barring a subject from acquiring a disorder, disease, or condition; or reducing a subject’s risk of acquiring a disorder, disease, or condition.

[0015] The terms “alleviate” and “alleviating” refer to easing or reducing one or more symptoms (e.g., pain) of a disorder, disease, or condition. The terms can also refer to reducing adverse effects associated with an active ingredient. Sometimes, the beneficial effects that a subject derives from a prophylactic or therapeutic agent do not result in a cure of the disorder, disease, or condition.

[0016] The term “contacting” or “contact” is meant to refer to bringing together of a therapeutic agent and a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, or tissue such that a physiological and / or chemical effect takes place as a result of such contact. Contacting can take place in vitro, ex vivo, or in vivo. In one embodiment, a therapeutic agent is contacted with a biological molecule in vitro to determine the effect of the therapeutic agent on the biological molecule. In another embodiment, a therapeutic agent is contacted with a cell in cell culture (in vitro) to determine the effect of the therapeutic agent on the cell. In yet another embodiment, the contacting of a therapeutic agent with a biological molecule, cell, or tissue includes the administration of a therapeutic agent to a subject having the biological molecule, cell, or tissue to be contacted.

[0017] The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit a biological or medical response of a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0018] The term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of a subject (e.g., a human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 23rd ed.; Adejare Ed.; Academic Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th ed.; Sheskey et al., Eds.; Pharmaceutical Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press, 2009.

[0019] The term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, or 3 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0020] The term “alkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 alkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 alkyl groups are also referred as “lower alkyl. ” Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .

[0021] The terms “alkylene” and “alkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical, wherein the alkanediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 alkanediyl refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkanediyl is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 30 (C1-30) , 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 30 (C3-30) , 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 alkanediyl groups are also referred as “lower alkanediyl. ” Examples of alkanediyl groups include, but are not limited to, methanediyl, ethanediyl (including all isomeric forms, e.g., ethane-1, 1-diyl and ethane-1, 2-diyl) , propanediyl (including all isomeric forms, e.g., propane-1, 1-diyl, propane-1, 2-diyl, and propane-1, 3-diyl) , butanediyl (including all isomeric forms, e.g., butane-1, 1-diyl, butane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl, and butane-1, 4-diyl) , pentanediyl (including all isomeric forms, e.g., pentane-1, 1-diyl, pentane-1, 2-diyl, pentane-1, 3-diyl, and pentane-1, 5-diyl) , and hexanediyl (including all isomeric forms, e.g., hexane-1, 1-diyl, hexane-1, 2-diyl, hexane-1, 3-diyl, and hexane-1, 6-diyl) . Examples of substituted alkanediyl groups include, but are not limited to, –C (O) CH2–, –C (O) (CH2) 2–, –C (O) (CH2) 3–, –C (O) (CH2) 4–, –C (O) (CH2) 5–, –C (O) (CH2) 6–, –C (O) (CH2) 7–, –C (O) (CH2) 8–, –C (O) CH2 (CH2) 8–, –C (O) CH2 (CH2) 9–, –C (O) CH2C (O) –, –C (O) (CH2) 2C (O) –, –C (O) (CH2) 3C (O) –, –C (O) (CH2) 4C (O) –, or –C (O) (CH2) 5C (O) –.

[0022] The term “heteroalkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms on its main chain, each independently selected from O, S, and N. The heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 heteroalkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 heteroalkyl groups are also referred as “lower heteroalkyl. ” Examples of heteroalkyl groups include, but are not limited to, –OCH3, –OCH2CH3, –CH2OCH3, –NHCH3, –ONHCH3, –NHOCH3, –SCH3, –CH2NHCH2CH3, and –NHCH2CH2CH3. Examples of substituted heteroalkyl groups include, but are not limited to, –CH2NHC (O) CH3 and –NHC (O) CH2CH3.

[0023] The terms “heteroalkylene” and “heteroalkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms in its main chain, each independently selected from O, S, and N. The heteroalkylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 heteroalkylene refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkylene is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 heteroalkylene groups are also referred as “lower heteroalkylene. ” Examples of heteroalkylene groups include, but are not limited to, –CH2O–, –CH2CH2O–, –CH2CH2CH2O–, –(CH2) 4O–, – (CH2) 5O–, –CH2 (CH2) 5O–, –(CH2) 7O–, – (CH2) 8O–, – (CH2) 9O–, – (CH2) 10O–, –CH2OCH2–, –CH2CH2O–, – (CH2CH2O) 2–, –(CH2CH2O) 3–, – (CH2CH2O) 4–, – (CH2CH2O) 5–, –CH2NH–, –CH2NHCH2–, –CH2CH2NH–, –CH2CH2CH2NH–, – (CH2) 4NH–, –CH2S–, –CH2SCH2–, and –CH2CH2S–. Examples of substituted heteroalkylene groups include, but are not limited to, –C (O) CH2O–, –C (O) (CH2) 2O–, –C (O) CH2CH2CH2O–, –C (O) (CH2) 4O–, –C (O) (CH2) 5O–, –C (O) (CH2) 6O–, –C (O) (CH2) 7O–, –C (O) CH2CH2 (CH2) 6O–, –C (O) CH2CH2 (CH2) 7O–, –C (O) (CH2) 10O–, –C (O) CH2OCH2CH2O–, –C (O) CH2OCH2CH2OCH2CH2O–, –C (O) CH2O (CH2CH2O) 3–, –C (O) CH2O (CH2CH2O) 4–, –C (O) CH2O CH2CH2O (CH2CH2O) 4–, –CH2NHC (O) CH2–, –CH2CH2C (O) NH–, –CH2N (CH3) –, –(CH2) 2N (CH3) –, – (CH2) 3N (CH3) –, or – (CH2) 4N (CH3) –.

[0024] The term “alkenyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) . The alkenyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “alkenyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 alkenyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl (including all isomeric forms, e.g., propen-1-yl, propen-2-yl, and allyl) , and butenyl (including all isomeric forms, e.g., buten-1-yl, buten-2-yl, buten-3-yl, and 2-buten-1-yl) .

[0025] The terms “alkenylene” and “alkenediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) . The alkenediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “alkenediyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 alkenediyl refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenediyl is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C2-30) , 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 3 to 30 (C3-30) , 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of alkenediyl groups include, but are not limited to, ethenediyl (including all isomeric forms, e.g., ethene-1, 1-diyl and ethene-1, 2-diyl) , propenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propene-1, 1-diyl, 1-propene-1, 2-diyl, and 1-propene-1, 3-diyl) , butenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butene-1, 1-diyl, 1-butene-1, 2-diyl, and 1-butene-1, 4-diyl) , pentenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentene-1, 1-diyl, 1-pentene-1, 2-diyl, and 1-pentene-1, 5-diyl) , and hexenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexene-1, 1-diyl, 1-hexene-1, 2-diyl, 1-hexene-1, 3-diyl, 1-hexene-1, 4-diyl, 1-hexene-1, 5-diyl, and 1-hexene-1, 6-diyl) .

[0026] The terms “heteroalkenylene” and “heteroalkenediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) , and which contains one or more heteroatoms each independently selected from O, S, and N in the hydrocarbon chain. The heteroalkenylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “heteroalkenylene” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 heteroalkenylene refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkenylene is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of heteroalkenylene groups include, but are not limited to, –CH=CHO–, –CH=CHOCH2–, –CH=CHCH2O–, –CH=CHS–, –CH=CHSCH2–, –CH=CHCH2S–, or –CH=CHCH2NH–.

[0027] The term “alkynyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) . An alkynyl group does not contain a carbon-carbon double bond. The alkynyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 alkynyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkynyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (–C≡CH) , propynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propynyl (–C≡CCH3) and propargyl (–CH2C≡CH) ) , butynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyn-1-yl and 2-butyn-1-yl) , pentynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyn-1-yl and 1-methyl-2-butyn-1-yl) , and hexynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyn-1-yl and 2-hexyn-1-yl) .

[0028] The terms “alkynylene” and “alkynediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) . An alkynylene group does not contain a carbon-carbon double bond. The alkynediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 alkynediyl refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkynediyl is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C2-30) , 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 4 to 30 (C4-30) , 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of alkynediyl groups include, but are not limited to, ethynediyl, propynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propyne-1, 3-diyl and 1-propyne-3, 3-diyl) , butynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyne-1, 3-diyl, 1-butyne-1, 4-diyl, and 2-butyne-1, 1-diyl) , pentynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyne-1, 3-diyl, 1-pentyne-1, 4-diyl, and 2-pentyne-1, 1-diyl) , and hexynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyne-1, 3-diyl, 1-hexyne-1, 4-diyl, and 2-hexyne-1, 1-diyl) .

[0029] The terms “heteroalkynylene” and “heteroalkynediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) , and which contains one or more heteroatoms in its main chain, each independently selected from O, S, and N. A heteroalkynylene group does not contain a carbon-carbon double bond. The heteroalkynylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 heteroalkynylene refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkynylene is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C2-30) , 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 4 to 30 (C4-30) , 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of heteroalkynylene groups include, but are not limited to, –C≡CCH2O–, –C≡CCH2S–, or –C≡CCH2NH–.

[0030] The term “cycloalkyl” refers to a cyclic monovalent hydrocarbon radical, which is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. In one embodiment, the cycloalkyl is a saturated or unsaturated but non-aromatic, and / or bridged or non-bridged, and / or fused bicyclic group. In certain embodiments, the cycloalkyl has from 3 to 20 (C3-20) , from 3 to 15 (C3-15) , from 3 to 10 (C3-10) , or from 3 to 7 (C3-7) carbon atoms. In one embodiment, the cycloalkyl is monocyclic. In another embodiment, the cycloalkyl is bicyclic. In yet another embodiment, the cycloalkyl is tricyclic. In still another embodiment, the cycloalkyl is poly-cyclic. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclo-heptenyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, decalinyl, and adamantyl.

[0031] The terms “cycloalkylene” and “cycloalkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a cyclic divalent hydrocarbon radical, which may be optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. In one embodiment, cycloalkanediyl groups may be saturated or unsaturated but non-aromatic, and / or bridged, and / or non-bridged, and / or fused bicyclic groups. In certain embodiments, the cycloalkanediyl has from 3 to 30 (C3-30) , 3 to 20 (C3-20) , from 3 to 15 (C3-15) , from 3 to 10 (C3-10) , or from 3 to 7 (C3-7) carbon atoms. Examples of cycloalkanediyl groups include, but are not limited to, cyclopropanediyl (including all isomeric forms, e.g., cyclopropane-1, 1-diyl and cyclopropane-1, 2-diyl) , cyclobutanediyl (including all isomeric forms, e.g., cyclobutane-1, 1-diyl, cyclobutane-1, 2-diyl, and cyclobutane-1, 3-diyl) , cyclopentanediyl (including all isomeric forms, e.g., cyclopentane-1, 1-diyl, cyclo-pentane-1, 2-diyl, and cyclopentane-1, 3-diyl) , cyclohexanediyl (including all isomeric forms, e.g., cyclohexane-1, 1-diyl, cyclohexane-1, 2-diyl, cyclohexane-1, 3-diyl, and cyclohex-1, 4-diyl) , cycloheptanediyl (including all isomeric forms, e.g., cycloheptane-1, 1-diyl, cycloheptane-1, 2-diyl, cycloheptane-1, 3-diyl, and cycloheptane-1, 4-diyl) , decalinediyl (including all isomeric forms, e.g., decaline-1, 1-diyl, decaline-1, 2-diyl, and decaline-1, 8-diyl) , and adamantdiyl (including all isomeric forms, e.g., adamant-1, 2-diyl, adamant-1, 3-diyl, and adamant-1, 8-diyl) .

[0032] The term “aryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic hydrocarbon radical and / or monovalent polycyclic aromatic hydrocarbon radical that contain at least one aromatic carbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 20 (C6-20) , from 6 to 15 (C6-15) , or from 6 to 10 (C6-10) ring carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, biphenyl, and terphenyl. The aryl also refers to bicyclic or tricyclic carbon rings, where one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydro-naphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) . In one embodiment, the aryl is monocyclic. In another embodiment, the aryl is bicyclic. In yet another embodiment, the aryl is tricyclic. In still another embodiment, the aryl is polycyclic. In certain embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0033] The terms “arylene” and “arenediyl” are used interchangeably herein in reference to a divalent monocyclic aromatic hydrocarbon radical or divalent polycyclic aromatic hydro-carbon radical that contains at least one aromatic hydrocarbon ring. In certain embodiments, the arylene has from 6 to 20 (C6-20) , from 6 to 15 (C6-15) , or from 6 to 10 (C6-10) ring atoms. Examples of arylene groups include, but are not limited to, phenylene (including all isomeric forms, e.g., phen-1, 2-diyl, phen-1, 3-diyl, and phen-1, 4-diyl) , naphthylene (including all isomeric forms, e.g., naphth-1, 2-diyl, naphth-1, 3-diyl, and naphth-1, 8-diyl) , fluorenylene (including all isomeric forms, e.g., fluoren-1, 2-diyl, fluoren-1, 3-diyl, and fluoren-1, 8-diyl) , azulenylene (including all isomeric forms, e.g., azulen-1, 2-diyl, azulen-1, 3-diyl, and azulen-1, 8-diyl) , anthrylene (including all isomeric forms, e.g., anthr-1, 2-diyl, anthr-1, 3-diyl, and anthr-1, 8-diyl) , phenanthrylene (including all isomeric forms, e.g., phenanthr-1, 2-diyl, phenanthr-1, 3-diyl, and phenanthr-1, 8-diyl) , pyrenylene (including all isomeric forms, e.g., pyren-1, 2-diyl, pyren-1, 3-diyl, and pyren-1, 8-diyl) , biphenylene (including all isomeric forms, e.g., biphen-2, 3-diyl, biphen-3, 4’ -diyl, and biphen-4, 4’ -diyl) , and terphenylene (including all isomeric forms, e.g., terphen-2, 3-diyl, terphen-3, 4’ -diyl, and terphen-4, 4’ -diyl) . Arylene also refers to bicyclic or tricyclic carbon rings, where one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthylene (including all isomeric forms, e.g., dihydronaphth-1, 2-diyl and dihydronaphth-1, 8-diyl) , indenylene (including all isomeric forms, e.g., inden-1, 2-diyl, inden-1, 5-diyl, and inden-1, 7-diyl) , indanylene (including all isomeric forms, e.g., indan-1, 2-diyl, indan-1, 5-diyl, and indan-1, 7-diyl) , or tetrahydronaphthylene (tetralinylene) (including all isomeric forms, e.g., tetrahydronaphth-1, 2-diyl, tetrahydronaphth-1, 5-diyl, and tetrahydronaphth-1, 8-diyl) . In certain embodiments, arylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0034] The term “aralkyl” or “arylalkyl” refers to a monovalent alkyl group substituted with one or more aryl groups. In certain embodiments, the aralkyl has from 7 to 30 (C7-30) , from 7 to 20 (C7-20) , or from 7 to 16 (C7-16) carbon atoms. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylethyl and 2-phenylethyl) , and phenylpropyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylpropyl, 2-phenyl-propyl, and 3-phenylpropyl) . In certain embodiments, the aralkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0035] The term “aralkylene” or “arylalkylene” refers to a divalent alkyl group substituted with one or more aryl groups. In certain embodiments, the aralkylene has from 7 to 30 (C7-30) , from 7 to 20 (C7-20) , or from 7 to 16 (C7-16) carbon atoms. Examples of aralkylene groups include, but are not limited to, benzylene (including all isomeric forms, e.g., phenyl-methdiyl) , phenylethylene (including all isomeric forms, e.g., 2-phenylethan-1, 1-diyl and 2-phenylethan-1, 2-diyl) , and phenylpropylene (including all isomeric forms, e.g., 3-phenylpropan-1, 1-diyl, 3-phenyl-propan-1, 2-diyl, and 3-phenyl-propan-1, 3-diyl) . In certain embodiments, the aralkylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0036] The term “heteroaryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic group or monovalent polycyclic aromatic group that contain at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms, each independently selected from O, S, and N, in the ring. For a heteroaryl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heteroaryl group is not bonded to the rest of a molecule through its nonaromatic heterocyclic ring. Each ring of a heteroaryl group can contain one or two O atoms, one or two S atoms, and / or one to four N atoms; provided that the total number of heteroatoms in each ring is four or less and each ring contains at least one carbon atom. In certain embodiments, the heteroaryl has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. In one embodiment, the heteroaryl is monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, tetrazolyl, triazinyl, and triazolyl. In another embodiment, the heteroaryl is bicyclic. Examples of bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyranyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, furopyrindyl (including all isomeric forms, e.g., furo [2, 3-b] pyridinyl, furo [2, 3-c] pyridinyl, furo [3, 2-b] pyridinyl, furo [3, 2-c] pyridinyl, furo [3, 4-b] pyridinyl, and furo [3, 4-c] pyridinyl) , imidazopyridinyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [1, 2-a] pyridinyl, imidazo [4, 5-b] pyridinyl, and imidazo [4, 5-c] pyridinyl) , imidazothiazolyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [2, 1-b] thiazolyl and imidazo [4, 5-d] thiazolyl) , indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzo-furanyl, isobenzothienyl (i.e., benzo [c] thienyl) , isoindolyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-naphthyridinyl, 1, 6-naphthyridinyl, 1, 7-naphthyridinyl, and 1, 8-naphthyridinyl) , oxazolopyridinyl (including all isomeric forms, e.g., oxazolo [4, 5-b] -pyridinyl, oxazolo [4, 5-c] pyridinyl, oxazolo [5, 4-b] pyridinyl, and oxazolo [5, 4-c] pyridinyl) , phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolopyridyl (including all isomeric forms, e.g., pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, pyrrolo [3, 2-b] pyridinyl, and pyrrolo [3, 2-c] pyridinyl) , quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, thiadiazolopyrimidyl (including all isomeric forms, e.g., [1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-d] pyrimidinyl and [1, 2, 3] thiadiazolo [4, 5-d] pyrimidinyl) , and thieno-pyridyl (including all isomeric forms, e.g., thieno [2, 3-b] pyridinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, thieno- [3, 2-b] pyridinyl, and thieno [3, 2-c] pyridinyl) . In yet another embodiment, the heteroaryl is tricyclic. Examples of tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, acridinyl, benzindolyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenanthridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-phenanthrolinyl, 1, 6-phenanthrolinyl, 1, 7-phen-anthrolinyl, 1, 9-phenanthrolinyl, and 2, 10-phenanthrolinyl) , phenarsazinyl, phenazinyl, pheno-thiazinyl, phenoxazinyl, and xanthenyl. In certain embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0037] The terms “heteroarylene” and “heteroarenediyl” are used interchangeably herein in reference to a divalent monocyclic aromatic group or divalent polycyclic aromatic group that contains at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms in the ring, each of which is independently selected from O, S, and N. For a heteroarylene group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heteroarylene group is not bonded to the rest of a molecule via its nonaromatic heterocyclic ring. Each ring of a heteroarylene group can contain one or two O atoms, one or two S atoms, and / or one to four N atoms, provided that the total number of heteroatoms in each ring is four or less and each ring contains at least one carbon atom. In certain embodiments, the heteroarylene has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. Examples of monocyclic heteroarylene groups include, but are not limited to, furandiyl, imidazoldiyl, isothiazoldiyl, isoxazoldiyl, oxadiazoldiyl, oxazoldiyl, pyrazindiyl, pyrazoldiyl, pyridazindiyl, pyridindiyl, pyrimidindiyl, pyrroldiyl, thiadiazoldiyl, thiazoldiyl, thiendiyl, tetrazoldiyl, triazinediyl, and triazoldiyl. Examples of bicyclic heteroarylene groups include, but are not limited to, benzofurandiyl, benzimidazoldiyl, benzoisoxazoldiyl, benzopyrandiyl, benzothiadiazoldiyl, benzothiazoldiyl, benzothiendiyl, benzotriazoldiyl, benzoxazoldiyl, furopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., furo [2, 3-b] pyridindiyl, furo [2, 3-c] pyridindiyl, furo [3, 2-b] pyridindiyl, furo [3, 2-c] pyridin-diyl, furo [3, 4-b] pyridindiyl, and furo [3, 4-c] pyridindiyl) , imidazopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [1, 2-a] pyridindiyl, imidazo [4, 5-b] pyridindiyl, and imidazo [4, 5-c] -pyridindiyl) , imidazothiazoldiyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [2, 1-b] thiazoldiyl and imidazo [4, 5-d] thiazoldiyl) , indazoldiyl, indolizindiyl, indoldiyl, isobenzofurandiyl, iso-benzothiendiyl (i.e., benzo [c] thiendiyl) , isoindoldiyl, isoquinolindiyl, naphthyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-naphthyridindiyl, 1, 6-naphthyridindiyl, 1, 7-naph-thyridindiyl, and 1, 8-naphthyridindiyl) , oxazolopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., oxazolo [4, 5-b] -pyridindiyl, oxazolo [4, 5-c] pyridindiyl, oxazolo [5, 4-b] pyridindiyl, and oxazolo- [5, 4-c] pyridin-diyl) , phthalazindiyl, pteridindiyl, purindiyl, pyrrolopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., pyrrolo [2, 3-b] pyridindiyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridindiyl, pyrrolo [3, 2-b] -pyridindiyl, and pyrrolo [3, 2-c] pyridindiyl) , quinolindiyl, quinoxalindiyl, quinazolindiyl, thiadiazolopyrimidindiyl (including all isomeric forms, e.g., [1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-d] -pyrimidindiyl and [1, 2, 3] thia-diazolo [4, 5-d] pyrimidindiyl) , and thienopyridindiyl (including all isomeric forms, e.g., thieno- [2, 3-b] pyridindiyl, thieno [2, 3-c] pyridindiyl, thieno [3, 2-b] pyridindiyl, and thieno [3, 2-c] pyridin-diyl) . Examples of tricyclic heteroarylene groups include, but are not limited to, acridindiyl, benzindoldiyl, carbazoldiyl, dibenzofurandiyl, perimidindiyl, phenanthrolindiyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-phenanthrolindiyl, 1, 6-phen-anthrolindiyl, 1, 7-phenanthrolindiyl, 1, 9-phenanthrolindiyl, and 2, 10-phenanthrolindiyl) , phenanthridindiyl, phenarsazindiyl, phen-azindiyl, phenothiazindiyl, phenoxazindiyl, and xanthendiyl. In certain embodiments, heteroarylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0038] The term “heterocyclyl” or “heterocyclic” refers to a monovalent monocyclic non-aromatic ring system or monovalent polycyclic ring system that contains at least one non-aromatic ring, wherein one or more of the non-aromatic ring atoms are heteroatoms, each independently selected from O, S, and N; and the remaining ring atoms are carbon atoms. For a heterocyclyl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heterocyclyl group is not bonded to the rest of a molecule through the heteroaromatic ring. In certain embodiments, the heterocyclyl or heterocyclic group has from 3 to 20, from 3 to 15, from 3 to 10, from 3 to 8, from 4 to 7, or from 5 to 6 ring atoms. In certain embodiments, the heterocyclyl is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be fused or bridged, and in which nitrogen or sulfur atoms may be optionally oxidized, nitrogen atoms may be optionally quaternized, and some rings may be partially or fully saturated, or aromatic. The heterocyclyl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom which results in the creation of a stable compound. Examples of heterocyclyls and heterocyclic groups include, but are not limited to, azepinyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzofuranonyl, chromanyl, decahydroisoquinolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzisothiazolyl, dihydro-benzisoxazinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazinyl, 3, 4-dihydrobenzo [c] [1, 2] -oxazinyl, and 3, 4-dihydrobenzo [d] [1, 2] oxazinyl) , dihydrobenzothienyl, dihydroisobenzofuranyl, dihydrobenzo [c] thienyl, dihydrofuryl, dihydroisoindolyl, dihydro-pyranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydro-pyrrolyl, dioxolanyl, 1, 4-dithianyl, furanonyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxiranyl, piperazinyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, thiamorpholinyl, thiazolidinyl, thiochromanyl, tetrahydroquinolinyl, and 1, 3, 5-trithianyl. In certain embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0039] The term “heterocyclylene” refers to a divalent monocyclic non-aromatic ring system or divalent polycyclic ring system that contains at least one non-aromatic ring, wherein one or more of the non-aromatic ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N; and the remaining ring atoms are carbon atoms. For a heterocyclylene group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heterocyclylene group has at least one bond to the rest of a molecule via its nonaromatic heterocyclic ring. In certain embodiments, the heterocyclylene group has from 3 to 20, from 3 to 15, from 3 to 10, from 3 to 8, from 4 to 7, or from 5 to 6 ring atoms. In certain embodiments, the heterocyclylene is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be fused or bridged, and in which nitrogen or sulfur atoms may be optionally oxidized, nitrogen atoms may be optionally quaternized, and some rings may be partially or fully saturated, or aromatic. The heterocyclylene may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom which results in the creation of a stable compound. Examples of such heterocyclylene groups include, but are not limited to, azepindiyl, benzodioxandiyl, benzodioxoldiyl, benzofuranondiyl, chromandiyl, decahydroisoquinolindiyl, dihydrobenzofurandiyl, dihydrobenzisothiazoldiyl, dihydrobenzisoxazindiyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazindiyl, 3, 4-dihydrobenzo [c] [1, 2] oxazindiyl, and 3, 4-dihydrobenzo [d] [1, 2] oxazindiyl) , dihydrobenzothiendiyl, dihydroisobenzofurandiyl, dihydrobenzo [c] thiendiyl, dihydrofurdiyl, dihydroisoindoldiyl, dihydropyrandiyl, dihydro-pyrazoldiyl, dihydropyrazindiyl, dihydropyridindiyl, dihydropyrimidindiyl, dihydropyrroldiyl, dioxolandiyl, 1, 4-dithiandiyl, furanondiyl, imidazolidindiyl, imidazolindiyl, indolindiyl, isochromandiyl, isoindolindiyl, isothiazolidindiyl, isoxazolidindiyl, morpholindiyl, octahydro-indoldiyl, octahydroisoindoldiyl, oxazolidinondiyl, oxazolidindiyl, oxirandiyl, piperazindiyl, piperidindiyl, 4-piperidondiyl, pyrazolidindiyl, pyrazolindiyl, pyrrolidindiyl, pyrrolindiyl, quinuclidindiyl, tetrahydrofurdiyl, tetrahydroisoquinolindiyl, tetrahydropyrandiyl, tetrahydro-thiendiyl, thiamorpholindiyl, thiazolidindiyl, thiochromandiyl, tetrahydroquinolindiyl, and 1, 3, 5-trithiandiyl. In certain embodiments, the heterocyclylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.

[0040] The term “halogen, ” “halide, ” or “halo” refers to fluoro, chloro, bromo, and / or iodo.

[0041] The term “alkoxy” refers to –O–alkyl, wherein the alkyl is as defined herein.

[0042] The term “optionally substituted” is intended to mean that a group or substituent, such as an alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, heteroalkynylene, cycloalkyl, cycloalkylene, aryl, arylene, aralkyl, aralkylene, heteroaryl, heteroarylene, heterocyclyl, or heterocyclylene group, may be substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, each of which is independently selected from, e.g., (a) deuterium (–D) , cyano (–CN) , halo, imino (=NH) , nitro (–NO2) , and oxo (=O) ; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa. As used herein, all groups that can be substituted are “optionally substituted. ”

[0043] In one embodiment, each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Re, –C (O) ORe, –C (O) NRfRg, –C (O) SRe, –C (NRe) NRfRg, –C (S) Re, –C (S) ORe, –C (S) NRfRg, –ORe, –OC (O) Re, –OC (O) ORe, –OC (O) NRfRg, –OC (O) SRe, –OC (NRe) NRfRg, –OC (S) Re, –OC (S) ORe, –OC (S) NRfRg, –OS (O) Re, –OS (O) 2Re, –OS (O) NRfRg, –OS (O) 2NRfRg, –NRfRg, –NReC (O) Rh, –NReC (O) ORf, –NReC (O) NRfRg, –NReC (O) SRf, –NReC (NRh) NRfRg, –NReC (S) Rh, –NReC (S) ORf, –NReC (S) NRfRg, –NReS (O) Rh, –NReS (O) 2Rh, –NReS (O) NRfRg, –NReS (O) 2NRfRg, –SRe, –S (O) Re, –S (O) 2Re, –S (O) NRfRg, and –S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0044] In certain embodiments, “optically active” and ” enantiomerically active” refer to a collection of molecules, which has an enantiomeric excess of no less than about 80%, no less than about 90%, no less than about 91%, no less than about 92%, no less than about 93%, no less than about 94%, no less than about 95%, no less than about 96%, no less than about 97%, no less than about 98%, no less than about 99%, no less than about 99.5%, or no less than about 99.8%. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 95%or more of one enantiomer and about 5%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 98%or more of one enantiomer and about 2%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 99%or more of one enantiomer and about 1%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question.

[0045] In describing an optically active compound, the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the compound about its chiral center (s) . The (+) and (-) are used to denote the optical rotation of the compound, that is, the direction in which a plane of polarized light is rotated by the optically active compound. The (-) prefix indicates that the compound is levorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the left or counterclockwise. The (+) prefix indicates that the compound is dextrorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the right or clockwise. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the compound, R and S.

[0046] The term “isotopically enriched” refers to a compound that contains an unnatural proportion of an isotope at one or more of the atoms that constitute such a compound. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-31 (31P) , phosphorus-32 (32P) , phosphorus-33 (33P) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-35 (35S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-36 (36Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-127 (127I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in a stable form, that is, non-radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , phosphorus-31 (31P) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , and iodine-127 (127I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in an unstable form, that is, radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-32 (32P) , phosphorus-33 (33P) , sulfur-35 (35S) , chlorine-36 (36Cl) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . It will be understood that, in a compound as provided herein, any hydrogen can be 2H, as example, or any carbon can be 13C, as example, or any nitrogen can be 15N, as example, or any oxygen can be 18O, as example, where feasible according to the judgment of one of ordinary skill in the art.

[0047] The term “isotopic enrichment” refers to the percentage of incorporation of a less prevalent isotope (e.g., D for deuterium or hydrogen-2) of an element at a given position in a molecule in the place of a more prevalent isotope (e.g., 1H for protium or hydrogen-1) of the element. As used herein, when an atom at a particular position in a molecule is designated as a particular less prevalent isotope, it is understood that the abundance of that isotope at that position is substantially greater than its natural abundance.

[0048] The term “isotopic enrichment factor” refers to the ratio between the isotopic abundance in an isotopically enriched compound and the natural abundance of a specific isotope.

[0049] The term “hydrogen” or the symbol “H” refers to the composition of naturally occurring hydrogen isotopes, which include protium (1H) , deuterium (2H or D) , and tritium (3H) , in their natural abundances. Protium is the most common hydrogen isotope having a natural abundance of more than 99.98%. Deuterium is a less prevalent hydrogen isotope having a natural abundance of about 0.0156%.

[0050] The term “deuterium enrichment” refers to the percentage of incorporation of deuterium at a given position in a molecule in the place of hydrogen. For example, deuterium enrichment of 1%at a given position means that 1%of molecules in a given sample contain deuterium at the specified position. Because the naturally occurring distribution of deuterium is about 0.0156%on average, deuterium enrichment at any position in a compound synthesized using non-enriched starting materials is about 0.0156%on average. As used herein, when a particular position in an isotopically enriched compound is designated as having deuterium, it is understood that the abundance of deuterium at that position in the compound is substantially greater than its natural abundance (0.0156%) .

[0051] The terms “substantially pure” and “substantially homogeneous” mean, when referred to a substance, sufficiently homogeneous to appear free of readily detectable impurities as determined by a standard analytical method used by one of ordinary skill in the art, including, but not limited to, thin layer chromatography (TLC) , gel electrophoresis, high performance liquid chromatography (HPLC) , gas chromatography (GC) , nuclear magnetic resonance (NMR) , and mass spectrometry (MS) ; or sufficiently pure such that further purification would not detectably alter the physical, chemical, biological, and / or pharmacological properties, such as enzymatic and biological activities, of the substance. In certain embodiments, “substantially pure” or “substantially homogeneous” refers to a collection of molecules, wherein at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight of the molecules are a single compound, including a single enantiomer, a racemic mixture, or a mixture of enantiomers, as determined by standard analytical methods. As used herein, when an atom at a particular position in an isotopically enriched molecule is designated as a particular less prevalent isotope, a molecule that contains other than the designated isotope at the specified position is an impurity with respect to the isotopically enriched compound. Thus, for a deuterated compound that has an atom at a particular position designated as deuterium, a compound that contains a protium at the same position is an impurity.

[0052] The term “solvate” refers to a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, e.g., a compound provided herein, and one or more molecules of a solvent, which are present in a stoichiometric or non-stoichiometric amount. Suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and acetic acid. In certain embodiments, the solvent is pharmaceutically acceptable. In one embodiment, the complex or aggregate is in a crystalline form. In another embodiment, the complex or aggregate is in a noncrystalline form. Where the solvent is water, the solvate is a hydrate. Examples of hydrates include, but are not limited to, a hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and pentahydrate.

[0053] For a divalent group described herein, no orientation is implied by the direction in which the divalent group is presented. For example, unless a particular orientation is specified, the formula –C (O) NH–represents both –C (O) NH–and –NHC (O) –.

[0054] The phrase “an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof” has the same meaning as the phrase “ (i) an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein; (ii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug of the compound referenced therein; or (iii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug of an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein. ” Compounds

[0055] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein: R1 and R2 are each independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; or (iv) –L–Re; with the proviso that either R1 or R2 is –L–Re; R3 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; R4, R5, R6, R7, and R8 are each independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; Re is each Re1 is independently (i) hydrogen or deuterium; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; each Re2 and Re4 is independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; each Re3 and Re5 is independently (i) deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; A is heterocyclylene or a bond; L is a linker; Z is –CH2–or –C (O) –; and m and n are each independently an integer of 0, 1, 2, or 3; wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heterocyclyl, and heterocyclylene is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Re, –C (O) ORe, –C (O) NRfRg, –C (O) SRe, –C (NRe) NRfRg, –C (S) Re, –C (S) ORe, –C (S) NRfRg, –ORe, –OC (O) Re, –OC (O) ORe, –OC (O) NRfRg, –OC (O) SRe, –OC (NRe) NRfRg, –OC (S) Re, –OC (S) ORe, –OC (S) NRfRg, –OS (O) Re, –OS (O) 2Re, –OS (O) NRfRg, –OS (O) 2NRfRg, –NRfRg, –NReC (O) Rh, –NReC (O) ORf, –NReC (O) NRfRg, –NReC (O) SRf, –NReC (NRh) NRfRg, –NReC (S) Rh, –NReC (S) ORf, –NReC (S) NRfRg, –NReS (O) Rh, –NReS (O) 2Rh, –NReS (O) NRfRg, –NReS (O) 2NRfRg, –SRe, –S (O) Re, –S (O) 2Re, –S (O) NRfRg, and –S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.

[0056] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (II) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Re, A, and L are each as defined herein.

[0057] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (III) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Re, A, and L are each as defined herein.

[0058] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is heteroaryl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0059] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 5-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is pyrazolyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is pyrazol-4-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is pyrazol-4-yl, 1-tetrahydropyran-2-ylpyrazol-4-yl, 1-methyl-5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (2-hydroxyisobutyl) -3-methoxypyrazol-4-yl, 1- (2-hydroxyisobutyl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (piperidin-4-yl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5-methoxypyrazol-4-yl, or 1- (cyclopropylsulfonyl) pyrazol-4-yl.

[0060] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 6-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is pyridinyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is pyridin-3-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 4-cyclopropylpyridin-3-yl, 4-hydroxypyridin-3-yl, 4-methoxypyridin-3-yl, 4-isopropoxypyridin-3-yl, 6-cyano-4-methoxypyridin-3-yl, 6-aminocarbonyl-4-methoxypyridin-3-yl, or 2, 5-dimethoxypyridin-4-yl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 4-methoxypyridin-3-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0061] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is a moiety having the structure of wherein: R7a is (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; each R7b is independently (i) deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; a is an integer of 0, 1, 2, or 3; and each R1a, R1b, R1c, and R1d is as defined herein.

[0062] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 5, 5-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 5, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 5, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with C1-6 alkyl and / or C1-6 alkoxy, each of which is further optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is benzimidazolyl, oxazolo [4, 5-b] pyridinyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazinyl, thiazolo [4, 5-b] -pyridinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridinyl, or 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo [b] thienyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is benzimidazolyl, oxazolo [4, 5-b] pyridinyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazinyl, thiazolo [4, 5-b] -pyridinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridinyl, or 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo [b] thienyl, each optionally substituted with C1-6 alkyl and / or C1-6 alkoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is benzimidazol-5-yl, oxazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, pyrrolo [2, 3-c] pyridin-4-yl, pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, thiazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl, or 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo [b] thien-5-yl, each optionally substituted with methyl and / or methoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is benzimidazol-5-yl, 1-methylbenzimidazol-6-yl, 4-methoxybenzimidazol-5-yl, 1-methyl-7-methoxybenzimidazol-6-yl, oxazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, 7-methoxyoxazolo [4, 5-b] -pyridin-6-yl, pyrrolo [2, 3-c] pyridin-4-yl, pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, 4-methoxypyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, 7-methoxythiazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl, 8-methoxy [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl, or 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo [b] thien-5-yl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 6, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0063] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl or (3S, 4R) -3-fluoro-4-hydroxypiperidin-1-yl.

[0064] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is pyrazol-4-yl, 1-tetrahydropyran-2-ylpyrazol-4-yl, 1-methyl-5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (2-hydroxyisobutyl) -3-methoxypyrazol-4-yl, 1- (2-hydroxyisobutyl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (piperidin-4-yl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (cyclopropyl-sulfonyl) pyrazol-4-yl, 4-cyclopropylpyridin-3-yl, 4-hydroxypyridin-3-yl, 4-methoxypyridin-3-yl, 4-isopropoxypyridin-3-yl, 6-cyano-4-methoxypyridin-3-yl, 6-aminocarbonyl-4-methoxypyridin-3-yl, 2, 5-dimethoxypyridin-4-yl, benzimidazol-5-yl, 1-methylbenzimidazol-6-yl, 4-methoxy-benzimidazol-5-yl, 1-methyl-7-methoxybenzimidazol-6-yl, oxazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, 7-methoxyoxazolo [4, 5-b] -pyridin-6-yl, pyrrolo [2, 3-c] pyridin-4-yl, pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, 4-methoxypyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, 7-methoxythiazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl, 8-methoxy [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl, 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo [b] thien-5-yl, spiro [cyclopropane-1, 3'-furo [3, 2-c] pyridine] -7'-yl, 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl, or (3S, 4R) -3-fluoro-4-hydroxypiperidin-1-yl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , R7 is pyrazol-4-yl, 1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazol-4-yl, 1-methyl-5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (2-hydroxyisobutyl) -3-methoxypyrazol-4-yl, 1- (2-hydroxyisobutyl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (piperidin-4-yl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (cyclopropyl-sulfonyl) pyrazol-4-yl, 4-cyclo-propylpyridin-3-yl, 4-hydroxypyridin-3-yl, 4-methoxypyridin-3-yl, 4-isopropoxypyridin-3-yl, 6-cyano-4-methoxypyridin-3-yl, 6-aminocarbonyl-4-methoxypyridin-3-yl, 2, 5-dimethoxypyridin-4-yl, benzimidazol-5-yl, 1-methyl-benzimidazol-6-yl, 4-methoxybenzimidazol-5-yl, 1-methyl-7-methoxybenzimidazol-6-yl, oxazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, 7-methoxyoxazolo [4, 5-b] -pyridin-6-yl, pyrrolo [2, 3-c] pyridin-4-yl, pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, 4-methoxypyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, 7-methoxythiazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] triazolo- [1, 5-a] pyridin-7-yl, 8-methoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl, 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo- [b] thien-5-yl, or spiro [cyclopropane-1, 3'-furo [3, 2-c] pyridine] -7'-yl.

[0065] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (IV) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R2, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re, A, L, and a are each as defined herein.

[0066] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (V) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R1, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re, A, L, and a are each as defined herein.

[0067] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is  wherein Re1, Re2, Re3, Z, and m are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is wherein Re1, Re2, Re3, Z, and m are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is wherein Re1, Re2, Re3, Z, and m are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is wherein Re1, Re2, Re3, Z, and m are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is wherein Re1, Re2, Re3, Z, and m are each as defined herein.

[0068] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (VI) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R2, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re1, Re2, Re3, A, L, Z, a, and m are each as defined herein.

[0069] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (VII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R2, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re1, Re2, Re3, A, L, Z, a, and m are each as defined herein.

[0070] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (VIII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R1, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re1, Re2, Re3, A, L, Z, a, and m are each as defined herein.

[0071] In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula (IX) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R1, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re1, Re2, Re3, A, L, Z, a, and m are each as defined herein.

[0072] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IX) , Z is –CH2–. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IX) , Z is –C (O) –.

[0073] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IX) , m is an integer of 0. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IX) , m is an integer of 1.

[0074] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is  wherein Re1, Re2, Re4, Re5, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is wherein Re1, Re2, Re4, Re5, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is wherein Re1, Re2, Re4, Re5, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is wherein Re1, Re2, Re4, Re5, and n are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) , Re is wherein Re1, Re2, Re4, Re5, and n are each as defined herein.

[0075] In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (X) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R2, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re1, Re2, Re4, Re5, A, L, a, and n are each as defined herein.

[0076] In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XI) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R2, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re1, Re2, Re4, Re5, A, L, a, and n are each as defined herein.

[0077] In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R1, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re1, Re2, Re4, Re5, A, L, a, and n are each as defined herein.

[0078] In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula (XIII) : or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R1, R3, R4, R5, R6, R8, R7a, R7b, Re1, Re2, Re4, Re5, A, L, a, and n are each as defined herein.

[0079] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) and (X) to (XIII) , Re4 is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) and (X) to (XIII) , Re4 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) and (X) to (XIII) , Re4 is methyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0080] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) and (X) to (XIII) , n is an integer of 0. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) and (X) to (XIII) , n is an integer of 1.

[0081] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is (i) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) –OR1a or –NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is methyl, ethyl, propyl, or butyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is n-propyl, isopropyl, 1-hydroxyisopropyl, or isobutyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. R1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0082] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0083] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is azetidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, or oxazepanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is azetidin-1-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, or 1, 4-oxazepan-4-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 3, 3-difluoroazetidin-1-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, piperidin-1-yl, (3S) -3-hydroxypiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, 3 (S) -3-methylmorpholin-4-yl, 2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, or 1, 4-oxazepan-4-yl.

[0084] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is bridged, fused, or spiro heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is bridged heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is fused heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is spiro heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 2-oxa-5-aza-bicyclo- [2.2.1] heptanyl or 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl or 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 2-oxa-5-azabicyclo- [2.2.1] heptanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0085] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is (1-fluorocyclopropyl) methoxy, (3-fluoro-3-oxetanyl) methoxy, ethoxy, 2, 2-difluoropropoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, or tetrahydro-pyran-4-yloxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is dimethylamino or methyl (ethyl) amino.

[0086] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is n-propyl, isopropyl, 1-hydroxyisopropyl, isobutyl, cyclopropyl, 3, 3-difluoro-azetidin-1-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, piperidin-1-yl, (3S) -3-hydroxy-piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, 3 (S) -3-methylmorpholin-4-yl, 2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, 1, 4-oxazepan-4-yl, (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, (1-fluorocyclopropyl) methoxy, (3-fluoro-3-oxetanyl) methoxy, ethoxy, 2, 2-difluoropropoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy, dimethylamino, or methyl (ethyl) amino. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is 3, 3-difluoroazetidin-1-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, piperidin-1-yl, (3S) -3-hydroxypiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, 3 (S) -3-methylmorpholin-4-yl, 2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, 1, 4-oxazepan-4-yl, (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, or 5-oxa-2-azaspiro- [3.4] octan-2-yl.

[0087] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) –C (O) NR1bR1c, –OR1a, or –NR1bR1c, wherein each R1a, R1b, and R1c is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (III) , (V) , (VIII) , (IX) , (XII) , and (XIII) , R1 is (i) C1-6 alkyl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) –C (O) NR1bR1c or –NR1bR1c, wherein each R1b and R1c is as defined herein.

[0088] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is methyl. ethyl, propyl, or butyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is methyl, morpholin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, 1-methylpiperidin-4-ylmethyl, or ethyl.

[0089] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, or diazepanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is azetidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, or 1, 4-diazepan-1-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is azetidin-1-yl, 3- (morpholin-4-yl) azetidin-1-yl, 3-methoxyazetidin-1-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4- (3, 3-difluoro-pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl, 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl, 4-methyl-4- (4-morpholinyl) -piperidin-1-yl, 4- [4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] piperidin-1-yl, 4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl, 5, 5-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, morpholin-4-yl, (3S) -3-methylmorpholin-4-yl, (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, (2S, 6S) -2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, 2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl, 4-isopropylpiperazin-1-yl, 4- (cyclopropylmethyl) -piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl, 4-cyclopropylpiperazin-1-yl, 4- (3-oxetanyl) piperazin-1-yl, (2S) -2, 4-dimethylpiperazin-1-yl, 3, 3, 4-trimethylpiperazin-1-yl, (3R, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl, or 6, 6-difluoro-4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl.

[0090] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is bridged heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is fused heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is spiro heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0091] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptanyl, tetrahydro-furo [3, 4-c] pyrrolyl, hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, octahydro-pyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazinyl, octahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazinyl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] -oxazinyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptanyl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] -nonanyl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] -decan-8-yl, octahydropyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, octahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazinyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is hexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is (8aS) -hexahydropyrrolo- [1, 2-a] pyrazin-2-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0092] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo- [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2- (2-methoxy-ethyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (3aR, 6aS) -tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5-methylpyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5- (2-methoxyethyl) pyrrolo- [3, 4-c] pyrrol-2-yl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, (4aS, 7aR) -octahydro-4-methylpyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, (8aR) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -7, 7-difluorohexa-hydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aR) -octahydro-pyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aS) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl.

[0093] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is methyl-aminocarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is dimethyl-amino.

[0094] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is methyl, morpholin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, 1-methylpiperidin-4-yl-methyl, ethyl, azetidin-1-yl, 3- (morpholin-4-yl) azetidin-1-yl, 3-methoxyazetidin-1-yl, 1-methyl-pyrrolidin-3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl, 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl, 4-methyl-4- (4-morpholinyl) piperidin-1-yl, 4- [4- (2-methoxy-ethyl) piperazin-1-yl] piperidin-1-yl, 4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl, 5, 5-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, morpholin-4-yl, (3S) -3-methylmorpholin-4-yl, (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, (2S, 6S) -2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, 2, 6-dimethyl-morpholin-4-yl, (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl, 4-isopropylpiperazin-1-yl, 4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl, 4-cyclopropylpiperazin-1-yl, 4- (3-oxetanyl) piperazin-1-yl, (2S) -2, 4-dimethylpiperazin-1-yl, 3, 3, 4-trimethylpiperazin-1-yl, (3R, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl, 6, 6-difluoro-4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl, (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2- (2-methoxyethyl) -2, 5-diazabicyclo- [2.2.1] heptan-5-yl, (3aR, 6aS) -tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5-methyl-pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5- (2-methoxyethyl) pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, (4aS, 7aR) -octahydro-4-methylpyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aR) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aR) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] -oxazin-8-yl, (9aS) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, methylaminocarbonyl, or dimethylamino.

[0095] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is azetidin-1-yl, 3- (morpholin-4-yl) azetidin-1-yl, 3-methoxyazetidin-1-yl, 1-methyl-pyrrolidin-3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl, 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl, 4-methyl-4- (4-morpholinyl) piperidin-1-yl, 4- [4- (2-methoxy-ethyl) piperazin-1-yl] piperidin-1-yl, 4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl, 5, 5-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, morpholin-4-yl, (3S) -3-methylmorpholin-4-yl, (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, (2S, 6S) -2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, 2, 6-dimethyl-morpholin-4-yl, (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl, 4-isopropylpiperazin-1-yl, 4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl, 4-cyclopropylpiperazin-1-yl, 4- (3-oxetanyl) piperazin-1-yl, (2S) -2, 4-dimethylpiperazin-1-yl, 3, 3, 4-trimethylpiperazin-1-yl, (3R, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl, 6, 6-difluoro-4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl, (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2- (2-methoxyethyl) -2, 5-diazabicyclo- [2.2.1] heptan-5-yl, (3aR, 6aS) -tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5-methyl-pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5- (2-methoxyethyl) pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, (4aS, 7aR) -octahydro-4-methylpyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aR) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo- [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aR) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] -oxazin-8-yl, (9aS) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] -decan-8-yl.

[0096] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo- [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2- (2-methoxy-ethyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (3aR, 6aS) -tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5-methyl-pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5- (2-methoxyethyl) pyrrolo- [3, 4-c] pyrrol-2-yl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, (4aS, 7aR) -octahydro-4-methylpyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, (8aR) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -7, 7-difluoro-hexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aR) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] -oxazin-8-yl, (9aS) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] -decan-8-yl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) , (II) , (IV) , (VI) , (VII) , (X) , and (XI) , R2 is (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl.

[0097] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R3 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R3 is methyl.

[0098] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R4 is hydrogen or deuterium. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R4 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R4 is deuterium.

[0099] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R5 is hydrogen or deuterium. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R5 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R5 is deuterium.

[0100] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R6 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R6 is methyl.

[0101] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R8 is hydrogen or deuterium. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R8 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , R8 is deuterium.

[0102] In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is (i) hydrogen, deuterium, cyano, or halo; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –OR1a, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –S (O) 2R1a, or –S (O) 2NR1bR1c, wherein each R1a, R1b, R1c, and R1d is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is (i) hydrogen or cyano; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, or C3-10 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) NR1bR1c, –OR1a, –NR1bR1c, –S (O) 2R1a, or –S (O) 2NR1bR1c, wherein each R1a, R1b, and R1c is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is (i) hydrogen or cyano; (ii) C1-6 alkyl or C3-10 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –S (O) 2R1a, wherein each R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is cyclopropyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, or isopropoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is hydroxyl, methoxy, ethoxy, or isopropoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , R7a is methoxy, ethoxy, or isopropoxy.

[0103] In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently (i) deuterium, cyano, or halo; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –OR1a, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –S (O) 2R1a, or –S (O) 2NR1bR1c, wherein each R1a, R1b, R1c, and R1d is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently (i) cyano; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, or C3-10 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –C (O) NR1bR1c, –OR1a, –NR1bR1c, –S (O) 2R1a, or –S (O) 2NR1bR1c, wherein each R1a, R1b, and R1c is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently (i) cyano; (ii) C1-6 alkyl or C3-10 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –S (O) 2R1a, wherein each R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , each R7b is independently cyano, cyclopropyl, aminocarbonyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylsulfonyl, or cyclopropylsulfonyl.

[0104] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , Re1 is (i) hydrogen or deuterium; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , Re1 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , Re1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , Re1 is methyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0105] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , Re2 is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , Re2 is hydrogen. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , Re2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0106] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is monocyclic heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclylene, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is 3-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is 4-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is 5-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is 6-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is piperidindiyl or piperazindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is piperidin-1, 4-diyl or piperazin-1, 4-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is 7-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , A is a bond.

[0107] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is a linker having the structure of –Zk– (Rk–Zk) z–, wherein: each Rk is independently C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –C (O) –, –C (O) O–, –C (O) NR1b–, –C (O) S–, –C (NR1a) NR1b–, –C (S) –, –C (S) O–, –C (S) NR1b–, –O–, –OC (O) O–, –OC (O) NR1b–, –OC (O) S–, –OC (NR1a) NR1b–, –OC (S) O–, –OC (S) NR1b–, –OS (O) –, –OS (O) 2–, –OS (O) NR1b–, –OS (O) 2NR1b–, –NR1b–, –NR1aC (O) NR1b–, –NR1aC (O) S–, –NR1aC (NR1d) NR1b–, –NR1aC (S) NR1b–, –NR1aS (O) NR1b–, –NR1aS (O) 2NR1b–, –S–, –S (O) –, –S (O) 2–, –S (O) NR1b–, or –S (O) 2NR1b–; wherein each R1a, R1b, and R1d is as defined herein; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.

[0108] In certain embodiments, each Rk is independently C1-6 alkylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NR1b–, –C (NR1a) NR1b–, –O–, –OC (O) NR1b–, –NR1b–, –NR1aC (O) NR1b–, –NR1aC (NR1d) NR1b–, –NR1aS (O) NR1b–, –NR1aS (O) 2NR1b–, –S–, –S (O) –, –S (O) 2–, –S (O) NR1b–, or –S (O) 2NR1b–; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4; wherein each R1a, R1b, and R1d is as defined herein.

[0109] In certain embodiments, each Rk is independently C1-6 alkylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NR1b–, –O–, –OC (O) NR1b–, –NR1b–, –NR1aC (O) NR1b–, –NR1aC (NR1d) NR1b–, or –S–; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4; wherein each R1a, R1b, and R1d is as defined herein.

[0110] In certain embodiments, each Rk is independently C1-6 alkylene, C2-6 alkynylene, C6-14 arylene, or monocyclic heterocyclylene, each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NR1b–, –O–, or –NR1b–; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4; wherein each R1b is as defined herein.

[0111] In certain embodiments, each Rk is independently C1-6 alkylene, C2-6 alkynylene, or monocyclic heterocyclylene, each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –O–, or –NR1b–; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4; wherein each R1b is as defined herein.

[0112] In certain embodiments, each Rk is independently C1-6 alkylene, C2-6 alkynylene, or monocyclic heterocyclylene, each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –O–, or –NR1b–; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4; wherein R1b is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0113] In certain embodiments, each Rk is independently methanediyl, ethanediyl, propanediyl, butanediyl, pentanediyl, hexanediyl, ethynediyl, propynediyl, butynediyl, cyclopropanediyl, cyclobutanediyl, cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, phendiyl, pyrazoldiyl, imidazoldiyl, tetrazoldiyl, pyrimidindiyl, azetidindiyl, 1, 3-dioxandiyl, piperidindiyl, or piperazindiyl, each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4.

[0114] In certain embodiments, each Rk is independently methanediyl, ethane-1, 2-diyl, propane-1, 1-diyl, propane-1, 2-diyl, propane-1, 3-diyl, butane-1, 3-diyl, butane-1, 4-diyl, pentane-1, 5-diyl, ethyne-1, 2-diyl, propyne-1, 3-diyl, butyne-1, 4-diyl, cyclobutane-1, 1-diyl, cyclobutane-1, 3-diyl, cyclopentane-1, 3-diyl, cyclohexane-1, 3-diyl, cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, pyrazol-1, 3-diyl, pyrazol-1, 4-diyl, imidazol-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrimidin-2, 4-diyl, pyrimidin-2, 5-diyl, pyrazolidin-1, 3-diyl, pyrazolidin-1, 4-diyl, azetidin-1, 3-diyl, pyrrolidin-1, 3-diyl, 1, 3-dioxan-2, 5-diyl, piperidin-1, 3-diyl, piperidin-1, 4-diyl, piperazin-1, 4-diyl, or 2-oxa-5-azaspiro [3.5] nonan-5, 8-diyl, each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4.

[0115] In certain embodiments, each Rk is independently methanediyl, ethane-1, 2-diyl, propane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl, butane-1, 4-diyl, pentane-1, 5-diyl, ethyne-1, 2-diyl, propyne-1, 3-diyl, butyne-1, 4-diyl, azetidin-1, 3-diyl, piperidin-1, 4-diyl, or piperadin-1, 4-diyl, each optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q; each Zk is independently a bond, –O–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –; and z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4.

[0116] In certain embodiments, each Rk is independently C1-10 alkylene, C2-10 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each Rk is independently methanediyl, ethanediyl, propanediyl, butanediyl, pentanediyl, hexanediyl, ethynediyl, propynediyl, butynediyl, cyclopropanediyl, cyclobutanediyl, cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, phendiyl, pyrazoldiyl, imidazoldiyl, tetrazoldiyl, pyrimidindiyl, azetidindiyl, 1, 3-dioxandiyl, piperidindiyl, or piperazindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each Rk is independently methanediyl, ethane-1, 2-diyl, propane-1, 1-diyl, propane-1, 2-diyl, propane-1, 3-diyl, butane-1, 3-diyl, butane-1, 4-diyl, pentane-1, 5-diyl, ethyne-1, 2-diyl, propyne-1, 3-diyl, butyne-1, 4-diyl, cyclobutane-1, 1-diyl, cyclobutane-1, 3-diyl, cyclopentane-1, 3-diyl, cyclohexane-1, 3-diyl, cyclohexane-1, 4-diyl, phen-1, 3-diyl, phen-1, 4-diyl, pyrazol-1, 3-diyl, pyrazol-1, 4-diyl, imidazol-1, 4-diyl, 1, 2, 3-triazol-1, 4-diyl, pyrimidin-2, 4-diyl, pyrimidin-2, 5-diyl, pyrazolidin-1, 3-diyl, pyrazolidin-1, 4-diyl, azetidin-1, 3-diyl, pyrrolidin-1, 3-diyl, 1, 3-dioxan-2, 5-diyl, piperidin-1, 3-diyl, piperidin-1, 4-diyl, piperazin-1, 4-diyl, or 2-oxa-5-azaspiro [3.5] nonan-5, 8-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, each Rk is independently methanediyl, ethane-1, 2-diyl, propane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl, butane-1, 4-diyl, pentane-1, 5-diyl, ethyne-1, 2-diyl, propyne-1, 3-diyl, butyne-1, 4-diyl, azetidin-1, 3-diyl, piperidin-1, 4-diyl, or piperadin-1, 4-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0117] In certain embodiments, each Zk is independently a bond, –O–, or –NR1b–, wherein R1b is as defined herein. In certain embodiments, each Zk is independently a bond, –O–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –.

[0118] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is wherein each Ak is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –.

[0119] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is: wherein each Ak is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –.

[0120] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is: wherein each Ak is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –; and wherein each amino group (NH) is optionally substituted with methyl.

[0121] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is: wherein each Ak is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –; and wherein each amino group (NH) is optionally substituted with methyl.

[0122] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is: wherein each Ak is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –.

[0123] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is: wherein each Ak is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –.

[0124] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is: wherein each Ak is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –; and wherein each amino group (NH) is optionally substituted with methyl.

[0125] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is: wherein each Ak is independently a bond, –C (O) –, –C (O) NH–, –O–, –NH–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –.

[0126] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (XIII) , L is:

[0127] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IX) , Z is –CH2–. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IX) , Z is –C (O) –.

[0128] In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , a is an integer of 0. In certain embodiments, in any one of Formulae (IV) to (XIII) , a is an integer of 1.

[0129] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (IX) , m is an integer of 0.

[0130] In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (V) and (X) to (XIII) , n is an integer of 0.

[0131] The groups, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R7a, R7b, Re, Re1, Re2, Re3, Re4, Re5, A, L, Z, a, m, and n in formulae described herein, including Formulae (I) to (XIII) , are defined in the embodiments described herein. All combinations of the embodiments provided herein for such groups are within the scope of this disclosure.

[0132] In certain embodiments, R1 is hydrogen. In certain embodiments, R1 is deuterium. In certain embodiments, R1 is cyano. In certain embodiments, R1 is halo. In certain embodiments, R1 is fluoro. In certain embodiments, R1 is chloro. In certain embodiments, R1 is nitro. In certain embodiments, R1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is methyl, ethyl, propyl, or butyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is n-propyl, isopropyl, or isobutyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is methyl, ethyl, or isopropyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is trifluoromethyl. In certain embodiments, R1 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0133] In certain embodiments, R1 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is bicyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is bridged, fused, or spiro C4-10 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is bridged spiro C5-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is fused C4-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is spiro C4-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0134] In certain embodiments, R1 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is azetidinyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is azetidin-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is tetrahydrofuranyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is tetrahydrofuran-4-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is piperidinyl, morpholinyl, or piperazinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, or piperazin-1-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is oxazepanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 1, 4-oxazepan-4-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0135] In certain embodiments, R1 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is bridged, fused, or spiro heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is bridged heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 2-oxa-5-aza-bicyclo- [2.2.1] heptanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is fused heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is spiro heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 5-oxa-2-azaspiro- [3.4] octan-2-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0136] In certain embodiments, R1 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is dimethylamino or methyl (ethyl) amino. In certain embodiments, R1 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0137] In certain embodiments, R2 is hydrogen. In certain embodiments, R2 is deuterium. In certain embodiments, R2 is cyano. In certain embodiments, R2 is halo. In certain embodiments, R2 is fluoro. In certain embodiments, R2 is chloro. In certain embodiments, R2 is nitro. In certain embodiments, R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is methyl, ethyl, or propyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is methyl, ethyl, or isopropyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is trifluoromethyl. In certain embodiments, R2 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0138] In certain embodiments, R2 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is bicyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is bridged, fused, or spiro C4-10 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is bridged spiro C5-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is fused C4-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is spiro C4-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0139] In certain embodiments, R2 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 5-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 6-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 5, 5-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 5, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 6, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0140] In certain embodiments, R2 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is azetidinyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is azetidin-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is pyrrolidinyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is pyrrolidin-3-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is piperidinyl, morpholinyl, or piperazinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, morpholin-4-yl, or piperazin-1-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is diazepanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 1, 4-diazepan-1-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0141] In certain embodiments, R2 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is bridged, fused, or spiro heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is bridged heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptanyl or 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl or 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is fused heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is tetrahydro-furo [3, 4-c] pyrrolyl, hexahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, octahydropyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazinyl, octahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrazinyl, or octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, hexahydro-5-methylpyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, octahydropyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, octa-hydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, or octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is spiro heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptanyl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octanyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonanyl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q.

[0142] In certain embodiments, R2 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is methylaminocarbonyl. In certain embodiments, R2 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is amino or methylamino. In certain embodiments, R2 is dimethylamino. In certain embodiments, R2 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0143] In certain embodiments, R3 is hydrogen. In certain embodiments, R3 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is methyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0144] In certain embodiments, R3 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R3 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R3 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R3 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R3 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R3 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R3 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R3 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R3 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R3 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R3 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R3 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0145] In certain embodiments, R4 is hydrogen. In certain embodiments, R4 is deuterium. In certain embodiments, R4 is cyano. In certain embodiments, R4 is halo. In certain embodiments, R4 is fluoro. In certain embodiments, R4 is chloro. In certain embodiments, R4 is nitro. In certain embodiments, R4 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0146] In certain embodiments, R4 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R4 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R4 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0147] In certain embodiments, R5 is hydrogen. In certain embodiments, R5 is deuterium. In certain embodiments, R5 is cyano. In certain embodiments, R5 is halo. In certain embodiments, R5 is fluoro. In certain embodiments, R5 is chloro. In certain embodiments, R5 is nitro. In certain embodiments, R5 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R5 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R5 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R5 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R5 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R5 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R5 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R5 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R5 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0148] In certain embodiments, R5 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R5 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R5 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0149] In certain embodiments, R6 is hydrogen. In certain embodiments, R6 is deuterium. In certain embodiments, R6 is cyano. In certain embodiments, R6 is halo. In certain embodiments, R6 is fluoro. In certain embodiments, R6 is chloro. In certain embodiments, R6 is nitro. In certain embodiments, R6 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R6 is methyl. In certain embodiments, R6 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R6 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R6 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R6 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R6 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R6 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R6 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R6 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0150] In certain embodiments, R6 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R6 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R6 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0151] In certain embodiments, R7 is hydrogen. In certain embodiments, R7 is deuterium. In certain embodiments, R7 is cyano. In certain embodiments, R7 is halo. In certain embodiments, R7 is fluoro. In certain embodiments, R7 is chloro. In certain embodiments, R7 is nitro. In certain embodiments, R7 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0152] In certain embodiments, R7 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 5-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is pyrazolyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is pyrazol-4-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 6-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is pyridinyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is pyridin-3-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0153] In certain embodiments, R7 is bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 5, 5-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 5, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is benzimidazolyl, oxazolo [4, 5-b] pyridinyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo- [1, 5-a] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazinyl, thiazolo [4, 5-b] pyridinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -pyridinyl, or 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo [b] thienyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 6, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0154] In certain embodiments, R7 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is oxetanyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is oxetan-3-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is piperidinyl or piperazinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is bridged, fused, or spiro heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is bridged heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is fused heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is spiro heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0155] In certain embodiments, R7 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is amino or methylamino. In certain embodiments, R7 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0156] In certain embodiments, R8 is hydrogen. In certain embodiments, R8 is deuterium. In certain embodiments, R8 is cyano. In certain embodiments, R8 is halo. In certain embodiments, R8 is fluoro. In certain embodiments, R8 is chloro. In certain embodiments, R8 is nitro. In certain embodiments, R8 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R8 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R8 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R8 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R8 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R8 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R8 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R8 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R8 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0157] In certain embodiments, R8 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R8 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R8 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0158] In certain embodiments, R7a is hydrogen. In certain embodiments, R7a is deuterium. In certain embodiments, R7a is cyano. In certain embodiments, R7a is halo. In certain embodiments, R7a is fluoro. In certain embodiments, R7a is chloro. In certain embodiments, R7a is nitro. In certain embodiments, R7a is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is methyl. In certain embodiments, R7a is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0159] In certain embodiments, R7a is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is methoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7a is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is amino or methylamino. In certain embodiments, R7a is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7a is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7a is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0160] In certain embodiments, R7b is deuterium. In certain embodiments, R7b is cyano. In certain embodiments, R7b is halo. In certain embodiments, R7b is fluoro. In certain embodiments, R7b is chloro. In certain embodiments, R7b is nitro. In certain embodiments, R7b is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is methyl. In certain embodiments, R7b is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0161] In certain embodiments, R7b is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R7b is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is amino or methylamino. In certain embodiments, R7b is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R7b is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R7b is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0162] In certain embodiments, Re1 is hydrogen. In certain embodiments, Re1 is deuterium. In certain embodiments, Re1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is methyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re1 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0163] In certain embodiments, Re2 is hydrogen. In certain embodiments, Re2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is methyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re2 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0164] In certain embodiments, Re2 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re2 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0165] In certain embodiments, Re3 is deuterium. In certain embodiments, Re3 is cyano. In certain embodiments, Re3 is halo. In certain embodiments, Re3 is fluoro. In certain embodiments, Re3 is chloro. In certain embodiments, Re3 is nitro. In certain embodiments, Re3 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re3 is methyl. In certain embodiments, Re3 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re3 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re3 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re3 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re3 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re3 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re3 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re3 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0166] In certain embodiments, Re3 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is amino or methylamino. In certain embodiments, Re3 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re3 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0167] In certain embodiments, Re4 is hydrogen. In certain embodiments, Re4 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is methyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re4 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0168] In certain embodiments, Re4 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re4 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0169] In certain embodiments, Re5 is deuterium. In certain embodiments, Re5 is cyano. In certain embodiments, Re5 is halo. In certain embodiments, Re5 is fluoro. In certain embodiments, Re5 is chloro. In certain embodiments, Re5 is nitro. In certain embodiments, Re5 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re5 is methyl. In certain embodiments, Re5 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re5 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re5 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re5 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re5 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re5 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re5 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, Re5 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.

[0170] In certain embodiments, Re5 is –C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is amino or methylamino. In certain embodiments, Re5 is –NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, Re5 is –S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.

[0171] In certain embodiments, A is heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is monocyclic heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclylene, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is 3-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is 4-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is 5-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is 6-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is piperidindiyl or piperazindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is piperidin-1, 4-diyl or piperazin-1, 4-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is 7-membered heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is bicyclic heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is bridged, fused, or spiro heterocyclylene, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is bridged heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is fused heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is spiro heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, A is a bond.

[0172] In certain embodiments, Z is –CH2–. In certain embodiments, Z is –C (O) –.

[0173] In certain embodiments, a is an integer of 0. In certain embodiments, a is an integer of 1. In certain embodiments, a is an integer of 2. In certain embodiments, a is an integer of 3.

[0174] In certain embodiments, m is an integer of 0. In certain embodiments, m is an integer of 1. In certain embodiments, m is an integer of 2. In certain embodiments, m is an integer of 3.

[0175] In certain embodiments, n is an integer of 0. In certain embodiments, n is an integer of 1. In certain embodiments, n is an integer of 2. In certain embodiments, n is an integer of 3.

[0176] In one embodiment, provided herein is: 3- (4- (4- (4- (4- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo- [4, 5-c] pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A001; 3- (4- (4- (4- ( (1- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) -piperidine-2, 6-dione A002; 3- (4- (3- (4- (2- (4- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl) piperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) -piperidine-2, 6-dione A003; 3- (5- (4- (4- (1- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) butoxy) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A004; or 3- (4- (4- (4- (4- ( (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) (ethyl) amino) butyl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A005; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0177] In another embodiment, provided herein is 3- (4- (2- (4- (4- ( (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) (ethyl) amino) butyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione A101; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0178] In yet another embodiment, provided herein is: 3- (4- (3- (2- (4- (2- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethoxy) prop-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B001; 3- (4- (4- (4- ( (S) -4- ( (2- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) amino) butan-2-yl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B002; or 3- (4- (4- (4- (4- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) butoxy) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B003; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0179] In still another embodiment, provided herein is: 3- (4- (2- (4- ( (S) -1- ( (2- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) amino) propan-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione B101; or 3- (4- (2- (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxy-pyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-yl) -5, 8, 11-trioxa-2-azatridecan-13-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -piperidine-2, 6-dione B102; or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0180] In certain embodiments, a compound provided herein is deuterium-enriched. In certain embodiments, a compound provided herein has a deuterium enrichment factor of no less than about 64 (about 1%deuterium enrichment) , no less than about 130 (about 2%deuterium enrichment) , no less than about 320 (about 5%deuterium enrichment) , no less than about 640 (about 10%deuterium enrichment) , no less than about 1, 300 (about 20%deuterium enrichment) , no less than about 3, 200 (about 50%deuterium enrichment) , no less than about 4, 800 (about 75%deuterium enrichment) , no less than about 5, 130 (about 80%deuterium enrichment) , no less than about 5, 450 (about 85%deuterium enrichment) , no less than about 5, 770 (about 90%deuterium enrichment) , no less than about 6, 090 (about 95%deuterium enrichment) , no less than about 6, 220 (about 97%deuterium enrichment) , no less than about 6, 280 (about 98%deuterium enrichment) , no less than about 6, 350 (about 99%deuterium enrichment) , or no less than about 6, 380 (about 99.5%deuterium enrichment) . The deuterium enrichment can be determined using conventional analytical methods known to one of ordinary skill in the art, including mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy. In certain embodiments, at least one of the atoms of a compound provided herein, as specified as deuterium-enriched, has deuterium enrichment of no less than about 50%, no less than about 70%, no less than about 80%, no less than about 90%, or no less than about 98%.

[0181] In certain embodiments, a compound provided herein is isolated or purified. In certain embodiments, a compound provided herein has a purity of at least about 90%, at least about 95%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight.

[0182] The compounds provided herein are intended to encompass all possible stereoisomers unless a particular stereochemistry is specified. Where a compound provided herein contains an alkenyl group, the compound may exist as one or mixture of geometric cis / trans (or Z / E) isomers. Where structural isomers are interconvertible, the compound may exist as a single tautomer or a mixture of tautomers. This can take the form of proton tautomerism in the compound that contains, for example, an imino, keto, or oxime group; or so-called valence tautomerism in the compound that contains an aromatic moiety. It follows that a single compound may exhibit more than one type of isomerism.

[0183] A compound provided herein can be enantiomerically pure, such as a single enantiomer or a single diastereomer, or be stereoisomeric mixtures, such as a mixture of enantiomers, e.g., a racemic mixture of two enantiomers; or a mixture of two or more diastereomers. As such, one of ordinary skill in the art will recognize that administration of a compound in its (R) form is equivalent, for the compound that undergoes epimerization in vivo, to administration of the compound in its (S) form. Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include synthesis from a suitable optically pure precursor, asymmetric synthesis from achiral starting materials, or resolution of an enantiomeric mixture, for example, chiral chromatography, recrystallization, resolution, diastereomeric salt formation, or derivatization into diastereomeric adducts followed by separation.

[0184] When a compound provided herein contains an acidic or basic moiety, it can also be provided as a pharmaceutically acceptable salt. See, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed.; Stahl and Wermuth Eds.; John Wiley &Sons, 2011. In certain embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of a compound provided herein is a solvate. In certain embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of a compound provided herein is a hydrate.

[0185] Suitable acids for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of a compound provided herein include, but are not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, acylated amino acids, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, boric acid, (+) -camphoric acid, camphorsulfonic acid, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, cyclohexanesulfamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, D-gluconic acid, D-glucuronic acid, L-glutamic acid, α-oxoglutaric acid, glycolic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, (+) -L-lactic acid, (±) -DL-lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, (-) -L-malic acid, malonic acid, (±) -DL-mandelic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, perchloric acid, phosphoric acid, L-pyroglutamic acid, saccharic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tannic acid, (+) -L-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, undecylenic acid, and valeric acid.

[0186] Suitable bases for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of a compound provided herein include, but are not limited to, inorganic bases, such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, zinc hydroxide, and sodium hydroxide; and organic bases, such as primary, secondary, tertiary, and quaternary, aliphatic and aromatic amines, including, but not limited to, L-arginine, benethamine, benzathine, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, dimethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, 2- (diethylamino) -ethanol, ethanolamine, ethylamine, ethylenediamine, isopropylamine, N-methyl-glucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, L-lysine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) -morpholine, methylamine, piperidine, piperazine, propylamine, pyrrolidine, 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine, pyridine, quinuclidine, quinoline, isoquinoline, triethanolamine, trimethylamine, triethylamine, N-methyl-D-glucamine, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1, 3-propanediol, and tromethamine.

[0187] A compound provided herein may also be provided as a prodrug, which is a functional derivative of the compound and is readily convertible into the parent compound in vivo. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent compound. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent compound is not. The prodrug may also have enhanced solubility in pharmaceutical compositions over the parent compound. A prodrug may be converted into the parent drug by various mechanisms, including enzymatic processes and metabolic hydrolysis. Pharmaceutical Compositions

[0188] In one embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition, comprising a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0189] The pharmaceutical composition provided herein can be formulated in various dosage forms, including, but not limited to, dosage forms for oral, parenteral, and topical administration. The pharmaceutical composition can also be formulated as modified release dosage forms, including delayed-, extended-, prolonged-, sustained-, pulsatile-, controlled-, accelerated-, fast-, targeted-, programmed-release, and gastric retention dosage forms. These dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 184; CRC Press: Boca Raton, FL, 2008.

[0190] In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for oral administration. In another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for parenteral administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intravenous administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intramuscular administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for subcutaneous administration. In still another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for topical administration.

[0191] The pharmaceutical composition provided herein can be provided in a unit-dosage form or multiple-dosage form. A unit-dosage form, as used herein, refers to physically discrete a unit suitable for administration to a subject, and packaged individually as is known in the art. Each unit-dose contains a predetermined quantity of an active ingredient (s) (e.g., a compound provided herein) sufficient to produce the desired therapeutic effect, in association with the required pharmaceutical excipient (s) . Examples of a unit-dosage form include, but are not limited to, an ampoule, syringe, and individually packaged tablet and capsule. A unit-dosage form may be administered in fractions or multiples thereof. A multiple-dosage form is a plurality of identical unit-dosage forms packaged in a single container to be administered in a segregated unit-dosage form. Examples of a multiple-dosage form include, are not limited to, a vial, bottle of tablets or capsules, or bottle of pints or gallons. Methods of Use

[0192] In one embodiment, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an EGFR-mediated disorder, disease, or condition in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0193] In certain embodiments, the EGFR-mediated disorder, disease, or condition is a proliferative disease.

[0194] In another embodiment, provided herein is a method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a proliferative disease in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0195] In certain embodiments, the proliferative disease is cancer. In certain embodiments, the cancer is refractory and / or relapsed. In certain embodiments, the cancer is refractory. In certain embodiments, the cancer is relapsed. In certain embodiments, the cancer is metastatic. In certain embodiments, the cancer is unresectable.

[0196] In certain embodiments, the cancer is drug-resistant. In certain embodiment, the cancer is multidrug-resistant. In certain embodiments, the cancer is resistant to a chemotherapy. In certain embodiments, the cancer is resistant to an immunotherapy. In certain embodiments, the cancer is resistant to a standard therapy for the cancer.

[0197] In certain embodiments, the subject is a mammal. In certain embodiments, the subject is a human.

[0198] In certain embodiments, the therapeutically effective amount of a compound provided herein is ranging from about 0.1 to about 100 mg / kg / day, from about 0.1 to about 50 mg / kg / day, from about 0.1 to about 25 mg / kg / day, from about 0.1 to about 20 mg / kg / day, from about 0.1 to about 15 mg / kg / day, from about 0.1 to about 10 mg / kg / day, or from about 0.1 to about 5 mg / kg / day. In one embodiment, the therapeutically effective amount of a compound provided herein is ranging from about 0.1 to about 100 mg / kg / day. In another embodiment, the therapeutically effective amount of a compound provided herein is ranging from about 0.1 to about 50 mg / kg / day. In yet another embodiment, the therapeutically effective amount of a compound provided herein is ranging from about 0.1 to about 25 mg / kg / day. In yet another embodiment, the therapeutically effective amount of a compound provided herein is ranging from about 0.1 to about 20 mg / kg / day. In yet another embodiment, the therapeutically effective amount of a compound provided herein is ranging from about 0.1 to about 15 mg / kg / day. In yet another embodiment, the therapeutically effective amount of a compound provided herein is ranging from about 0.1 to about 10 mg / kg / day. In still another embodiment, the therapeutically effective amount of a compound provided herein is ranging from about 0.1 to about 5 mg / kg / day.

[0199] It is understood that the administered dose can also be expressed in units other than mg / kg / day. For example, doses for parenteral administration can be expressed as mg / m2 / day. One of ordinary skill in the art would readily know how to convert doses from mg / kg / day to mg / m2 / day to given either the height or weight of a subject or both. For example, a dose of 1 mg / m2 / day for a 65 kg human is approximately equal to 58 mg / kg / day.

[0200] Depending on the disorder, disease, or condition to be treated and the subject’s condition, a compound provided herein may be administered by oral, parenteral (e.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenous, CIV, intracisternal injection or infusion, subcutaneous injection, or implant) , inhalation, nasal, vaginal, rectal, sublingual, or topical (e.g., transdermal or local) routes of administration. A compound provided herein may be formulated in suitable dosage unit with a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, adjuvant, or vehicle, appropriate for each route of administration.

[0201] In one embodiment, a compound provided herein is administered orally. In another embodiment, a compound provided herein is administered parenterally. In yet another embodiment, a compound provided herein is administered intravenously. In yet another embodiment, a compound provided herein is administered intramuscularly. In yet another embodiment, a compound provided herein is administered subcutaneously. In still another embodiment, a compound provided herein is administered topically.

[0202] A compound provided herein can be delivered as a single dose such as, e.g., a single bolus injection, or oral tablets or pills; or over time such as, e.g., continuous infusion over time or divided bolus doses over time. A compound provided herein can be administered repetitively, if necessary, for example, until the subject experiences stable disease or regression, or until the subject experiences disease progression or unacceptable toxicity.

[0203] A compound provided herein can be administered once daily (QD) or divided into multiple daily doses such as twice daily (BID) , and three times daily (TID) . In addition, the administration can be continuous, i.e., every day, or intermittently. The term “intermittent” or “intermittently” as used herein is intended to mean stopping and starting at either regular or irregular intervals. For example, intermittent administration of a compound provided herein is administration for one to six days per week, administration in cycles (e.g., daily administration for two to eight consecutive weeks, then a rest period with no administration for up to one week) , or administration on alternate days.

[0204] In certain embodiments, a compound provided herein is cyclically administered to a subject. Cycling therapy involves the administration of an active agent for a period of time, followed by a rest for a period of time, and repeating this sequential administration. Cycling therapy can reduce the development of resistance to one or more of the therapies, avoid or reduce the side effects of one of the therapies, and / or improves the efficacy of the treatment.

[0205] A compound provided herein can also be combined or used in combination with other therapeutic agents useful in the treatment and / or prevention of a condition, disorder, or disease described herein.

[0206] As used herein, the term “in combination” includes the use of more than one therapy (e.g., one or more prophylactic and / or therapeutic agents) . However, the use of the term “in combination” does not restrict the order in which therapies (e.g., prophylactic and / or therapeutic agents) are administered to a subject with a disease or disorder. A first therapy (e.g., a prophylactic or therapeutic agent such as a compound provided herein) can be administered prior to (e.g., 5 minutes, 15 minutes, 50 minutes, 65 minutes, 1 hour, 2 hours, 6 hours, 6 hours, 12 hours, 26 hours, 68 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks, or 12 weeks before) , concomitantly with, or subsequent to (e.g., 5 minutes, 15 minutes, 50 minutes, 65 minutes, 1 hour, 2 hours, 6 hours, 12 hours, 26 hours, 68 hours, 72 hours, 96 hours, 1 week, 2 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 8 weeks, or 12 weeks after) the administration of a second therapy (e.g., a prophylactic or therapeutic agent) to the subject. Triple therapy is also contemplated herein.

[0207] The route of administration of a compound provided herein is independent of the route of administration of a second therapy. In one embodiment, a compound provided herein is administered orally. In another embodiment, a compound provided herein is administered intravenously. Thus, in accordance with these embodiments, a compound provided herein is administered orally or intravenously, and the second therapy can be administered orally, parenterally, intraperitoneally, intravenously, intraarterially, transdermally, sublingually, intramuscularly, rectally, transbuccally, intranasally, liposomally, via inhalation, vaginally, intraocularly, via local delivery by catheter or stent, subcutaneously, intraadiposally, intraarticularly, intrathecally, or in a slow release dosage form. In one embodiment, a compound provided herein and a second therapy are administered by the same mode of administration, orally or by IV. In another embodiment, a compound provided herein is administered by one mode of administration, e.g., by IV, whereas the second agent (an anticancer agent) is administered by another mode of administration, e.g., orally.

[0208] In one embodiment, provided herein is a method of inhibiting the growth of a cell, comprising contacting the cell with an effective amount of a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0209] In certain embodiments, the cell is a cancerous cell. In certain embodiments, the cell is a human cancerous cell.

[0210] In another embodiment, provided herein is a method of inhibiting the activity of an EGFR, comprising contacting the EFGR with an effective amount of a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0211] In yet another embodiment, provided herein is a method of degrading an EGFR, comprising contacting the EGFR with an effective amount of a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.

[0212] A compound provided herein can also be provided as an article of manufacture using packaging materials well known to those of skill in the art. See, e.g., U.S. Pat. Nos. 5,525,907; 5,052,558; and 5,055,252. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, tubes, inhalers, pumps, bags, vials, containers, syringes, and any packaging material suitable for a selected formulation and intended mode of administration and treatment.

[0213] In certain embodiments, provided herein is a kit which, when used by a medical practitioner, can simplify the administration of an appropriate amount of a compound provided herein as an active ingredient to a subject. In certain embodiments, the kit provided herein includes a container and a dosage form of a compound provided herein.

[0214] Kits provided herein can further include devices that are used to administer the active ingredients. Examples of such devices include, but are not limited to, syringes, needle-less injectors drip bags, patches, and inhalers. The kits provided herein can also include condoms for administration of the active ingredients.

[0215] Kits provided herein can further include pharmaceutically acceptable vehicles that can be used to administer one or more active ingredients. For example, if an active ingredient is provided in a solid form that must be reconstituted for parenteral administration, the kit can comprise a sealed container of a suitable vehicle in which the active ingredient can be dissolved to form a particulate-free sterile solution that is suitable for parenteral administration. Examples of pharmaceutically acceptable vehicles include, but are not limited to: aqueous vehicles, including, but not limited to, water for injection USP, sodium chloride injection, Ringer’s injection, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, and lactated Ringer’s injection; water-miscible vehicles, including, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; and non-aqueous vehicles, including, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzyl benzoate.

[0216] The disclosure will be further understood by the following non-limiting examples. EXAMPLES

[0217] As used herein, the symbols and conventions used in these processes, schemes and examples, regardless of whether a particular abbreviation is specifically defined, are consistent with those used in the contemporary scientific literature, for example, the Journal of the American Chemical Society, the Journal of Medicinal Chemistry, or the Journal of Biological Chemistry. Specifically, but without limitation, the following abbreviations may be used in the examples and throughout the specification: g (grams) ; mg (milligrams) ; mL (milliliters) ; μL (microliters) ; mM (millimolar) ; μM (micromolar) ; mmol (millimoles) ; min (minute or minutes) ; h (hour or hours) ; ACN (acetonitrile) ; AcOH (acetic acid) ; Boc (tert-butyloxycarbonyl) ; tBuXPhos Pd G3 ( [ (2-di-tert-butylphosphino-2′, 4′, 6′-triisopropyl-1, 1′-biphenyl) -2- (2′-amino-1, 1′-biphenyl) ] palladium (II) methanesulfonate) ; DCM (dichloromethane) ; DIPEA (N, N-diisopropylethylamine) ; DMF (dimethylformamide) ; DMSO (dimethylsulfoxide) ; EtOAc (ethyl acetate) ; FA (formic acid) ; HX (hexanes) ; MeOH (methanol) ; Ms (methanesulfonyl) ; Ms2O (methanesulfonic anhydride) ; Pd (dppf) Cl2 (1, 1’ -bis (diphenylphosphino) ferrocene dichloro-palladium (II) ) ; PE (petroleum ether) ; pic-BH3 (2-picoline borane) ; TBAB (tetrabutylammonium bromide) ; TBAF (tetrabutylammonium fluoride) ; TBS (tert-butyldimethylsilyl) ; TEA (triethyl-amine) ; TFA (trifluoroacetic acid) ; THF (tetrahydrofuran) ; Ts (tosyl) ; Xantphos Pd G4 (5-bis (diphenylphosphino) -9-methanesulfonato [4, 5-bis(diphenylphosphino) -9, 9-dimethyl-xanthene] (2'-methylamino-1, 1'-biphenyl-2-yl) palladium (II)) ; MS (mass spectrometry) ; NMR (nuclear magnetic resonance) ; prep-HPLC (preparative high performance liquid chromatography) ; and prep-TLC (preparative thin layer chromatography) .

[0218] For all of the following examples, standard work-up and purification methods known to those skilled in the art can be utilized. Unless otherwise indicated, all temperatures are expressed in ℃ (degrees Centigrade) . All reactions are conducted at room temperature unless otherwise specified. Synthetic methodologies illustrated herein are intended to exemplify the applicable chemistry through the use of specific examples and are not indicative of the scope of the disclosure. Example 1 Preparation of 3- (4- (4- (4- (4- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo- [4, 5-c] pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A001

[0219] Compound A001 was prepared as shown in Schemes 1A and 1B. Scheme 1A

[0220] Preparation of 3- (4- (4- (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione 1.2. To a solution of 3- (4- (4- (4- ( (tert-butyldimethyl-silyl) oxy) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione 1.1 (0.5 g, 1.55 mmol) and 3- (4-bromo-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione (595 mg, 2.32 mmol) in DMF (10 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (113 mg, 0.15 mmol) , CuI (29 mg, 0.15 mmol) , and TEA (0.47 g, 4.64 mmol) . After stirring at 90 ℃ under N2 for 12 h, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by column chromatography (SiO2, EtOAc / HX) to afford compound 1.2 (458 mg) in 59%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (brs, 1H) , 7.73 -7.49 (m, 3H) , 5.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 4.48 -4.40 (m, 1H) , 4.35 -4.26 (m, 1H) , 3.60 -3.56 (m, 3H) , 3.50 -3.45 (m, 2H) , 2.98 -2.85 (m, 1H) , 2.75 -2.65 (m, 2H) , 2.60 -2.55 (m, 2H) , 2.47 -2.37 (m, 1H) , 2.05 -1.95 (m, 1H) , 1.64 -1.42 (m, 4H) , 0.83 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) ; MS (ESI) m / z: 499.3 [M+H] +.

[0221] Preparation of 3- (4- (4- (4-hydroxybutoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) -piperidine-2, 6-dione 1.3. To a solution of compound 1.2 (0.3 g, 0.6 mmol) in THF (5 mL) was added 1M TBAF (0.9 mL) . After stirring for 12 h, the reaction mixture was diluted with saturated NH4Cl solution (3 mL) and extracted with EtOAc (2 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (5 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford compound 1.3 (0.22 g) in 95%yield, which was used directly in the next step without further purification. MS (ESI) m / z: 385.2 [M+H] +. Scheme 1B

[0222] Preparation of 4- ( (4- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-4-yl) but-3-yn-1-yl) oxy) butyl methanesulfonate 1.4. To a solution of compound 1.3 (0.2 g, 0.52 mmol) in DCM (5 mL) were added methanesulfonic anhydride (0.136 g, 0.78 mmol) and pyridine (0.206 g, 2.6 mmol) . After stirring at 0 ℃ for 1 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by prep-TLC (SiO2, MeOH / DCM) to afford compound 1.4 (0.2 g) in 83%yield. MS (ESI) m / z: 463.1 [M+H] +.

[0223] Preparation of tert-butyl 4- (4, 6-dichloro-1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-yl) -piperazine-1-carboxylate 1.7. To a solution of 2, 4, 6-trichloro-1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridine 1.6 (300 mg, 1.27 mmol) in ACN (5 mL) were added K2CO3 (351 mg, 2.54 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (473 mg, 2.54 mmol) . After stirring at 80 ℃ for 12 h under N2, the reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography (SiO2, EtOAc / HX) to afford to compound 1.7 (472 mg) in 96%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.55 -3.45 (m, 4H) , 3.35 -3.30 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) ; MS (ESI) m / z: 386.1 [M+H] +.

[0224] Preparation of 4- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6-chloro-1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate 1.8. To a solution of compound 1.7 (0.45 g, 1.16 mmol) in DMF (5 mL) were added K2CO3 (2.09 g, 15.1 mmol) and (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane as a HCl salt (1.58 g, 11.7 mmol) . After stirring at 140 ℃ for 12 h under N2, the reaction mixture was purified by reverse-phase prep-HPLC (H2O (0.225%FA)  / ACN) to afford compound 1.8 (0.4 g) in 77%yield. MS (ESI) m / z: 449.2 [M+H] +.

[0225] Preparation of 4- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate 1.9. A mixture of compound 1.8 (20 mg, 46 μmol) , 6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridine (13 mg, 54 μmol) , tBuXPhos Pd G3 (7 mg, 9 μmol) , and Cs2CO3 (43 mg, 130 μmol) in dioxane (0.5 mL) was stirred at 110 ℃ for 2 h under N2. The reaction mixture was purified by reverse-phase prep-HPLC (H2O (0.225%FA)  / ACN) to afford compound 1.9 (60 mg) . MS (ESI) m / z: 653.5 [M+H] +.

[0226] Preparation of (1R, 4R) -5- (6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo- [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-yl) -2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] heptane 1.10. To a solution of compound 1.9 (60 mg, 92 μmol) in DCM (2 mL) was added TFA (1.54 g, 13.5 mmol) . After stirring for 10 min, the reaction mixture was concentrated to afford compound 1.10 (60 mg) , which was used directly in the next step without further purification. MS (ESI) m / z: 553.3 [M+H] +.

[0227] Preparation of 3- (4- (4- (4- (4- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo- [4, 5-c] pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A001. To a solution of compound 1.4 (51 mg, 0.11 mmol) and compound 1.10 (50 mg, 90 μmol) and in DMF (1 mL) were added KI (3 mg, 18 μmol) and DIPEA (35 mg, 0.27 mmol) . After stirring at 65 ℃for 12 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by reverse-phase HPLC (H2O (0.225%FA)  / ACN) to afford compound A001 (17 mg) in 28%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (brs, 1H) , 8.95 -8.80 (m, 2H) , 8.66 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.72 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.57 -7.49 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.21 -5.11 (m, 1H) , 4.80 -4.75 (m, 1H) , 4.48 -4.27 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.82 -3.76 (m, 4H) , 3.66 (s, 3H) , 3.63 -3.59 (m, 2H) , 3.52 -3.49 (m, 2H) , 3.28 -3.20 (m, 4H) , 3.06 -2.87 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.80 -2.75 (m, 2H) , 2.65 -2.57 (m, 2H) , 2.55 -2.50 (m, 4H) , 2.48 -2.43 (m, 2H) , 2.07 -1.99 (m, 2H) , 1.98 -1.91 (m, 1H) , 1.79 -1.64 (m, 2H) , 1.63 -1.54 (m, 2H) ; MS (ESI) m / z: 919.4 [M+H] +. Example 2 Preparation of 3- (5- (4- (4- (1- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) butoxy) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A004

[0228] Compound A004 was prepared as shown in Scheme 2.

[0229] Preparation of 3- (5- (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butoxy) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione 2.2. To a solution of 3- (5-bromo-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione 1.1 (500 mg, 1.55 mmol) and 4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butan-1-ol (632 mg, 3.09 mmol) in ACN (10 mL) were added bis [3, 5-difluoro-2- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] phenyl] -iridium (1+) ; 4-tert-butyl-2- (4-tert-butyl-2-pyridyl) pyridine; hexafluorophosphate (17 mg, 20 μmol) , 4-tert-butyl-2- (4-tert-butyl-2-pyridyl) pyridine; dichloronickel (31 mg, 80 μmol) , 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine (437 mg, 3.09 mmol) , and quinuclidine (17 mg, 0.15 mmol) . After irradiating with a 455 nm blue LED with stirring for 16 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by column chromatography (SiO2, EtOAc / PE) to afford compound 2.2 (300 mg) in 43%yield. MS (ESI) m / z: 447.3 [M+H] +. Scheme 2

[0230] Preparation of 3- (5- (4-hydroxybutoxy) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione 2.3. To a solution of compound 2.2 (300 mg, 0.67 mmol) in THF (5 mL) was added 1M TBAF (1 mL) . After stirring for 2 h, the reaction mixture was diluted with saturated NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford compound 2.3 (220 mg) , which was used directly in the next step without further purification. MS (ESI) m / z: 333.2 [M+H] +.

[0231] Preparation of 4- ( (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-5-yl) oxy) butyl methanesulfonate 2.4. To a solution of compound 2.3 (60 mg, 0.18 mmol) in DCM (2 mL) were added methanesulfonic anhydride (47 mg, 0.27 mmol) and pyridine (71 mg, 0.9 mmol) . After stirring at 0 ℃ for 1 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by prep-TLC (SiO2, MeOH / DCM) to afford compound 2.4 (35 mg) in 47%yield. MS (ESI) m / z: 411.1 [M+H] +.

[0232] Preparation of 3- (5- (4- (4- (1- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo- [4, 5-c] pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) butoxy) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A004. To a solution of compound 2.4 (66 mg, 0.16 mmol) and (1R, 4R) -5- (6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo- [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-2- (4- (piperazin-1-yl) piperidin-1-yl) -1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-yl) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane 2.5 as a TFA salt (40 mg, 50 μmol) in DMF (1 mL) were added KI (2 mg, 10 μmol) and DIPEA (34 mg, 0.27 mmol) . After stirring at 65 ℃for 12 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by prep-HPLC (C18, H2O (0.1%TFA)  / ACN) to afford compound A004 (9 mg) in 18%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.80 -7.70 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.22 -7.13 (m, 1H) , 7.10 -7.02 (m, 1H) , 5.08 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H) , 4.76 -4.74 (m, 1H) , 4.41 -4.37 (m, 1H) , 4.29 -4.24 (m, 1H) , 4.16 (s, 3H) , 4.14 -4.09 (m, 2H) , 3.84 -3.75 (m, 4H) , 3.71 -3.66 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 3.58 -3.30 (m, 4H) , 3.14 -3.05 (m, 2H) , 3.01 -2.92 (m, 4H) , 2.90 (s, 3H) , 2.65 -2.52 (m, 4H) , 2.44 -2.35 (m, 2H) , 2.10 -1.89 (m, 6H) , 1.86 -1.71 (m, 6H) . Example 3 Preparation of 3- (4- (2- (4- (4- ( (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) (ethyl) amino) butyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione A101

[0233] Compound A101 was prepared as shown in Scheme 3. Scheme 3

[0234] To a solution of N-ethyl-6- [6- (4-methoxy-3-pyridyl) -4-methylpyrazolo [4, 3-c] -pyridin-1-yl] -1-methyl-4- [ (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl] -N- (4-piperazin-1-yl-butyl) imidazo [4, 5-c] pyridin-2-amine 3.1 (26 mg, 40 μmol) in MeOH (1 mL) and AcOH (0.1 mL) was added 2- [1- (2, 6-dioxo-3-piperidyl) -3-methyl-2-oxo-benzimidazol-4-yl] acetaldehyde 3.2 (12 mg, 40 μmol) . After the solution was stirred for 30 min, pic-BH3 (7 mg, 60 μmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1 h, filtered, concentrated, and purified by prep-HPLC (C18, H2O (0.1%TFA)  / ACN) to afford compound A101 (19 mg) in 49%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.11 (brs, 1H) , 9.09 -9.04 (m, 1H) , 9.02 -8.93 (m, 1H) , 8.87 -8.80 (m, 1H) , 8.80 -8.73 (m, 1H) , 7.78 7.66 (m, 1H) , 7.38 -7.32 (m, 1H) , 7.05 -6.95 (m, 2H) , 6.93 -2.86 (m, 1H) , 5.43 -5.24 (m, 1H) , 4.78 -4.72 (m, 1H) , 4.18 -4.14 (m, 3H) , 3.85 -3.80 (m, 8H) , 3.67 -3.63 (m, 3H) , 3.58 -3.55 (m, 3H) , 3.32-3.25 (m, 5H) , 3.21 -3.11 (m, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.79 -2.70 (m, 1H) , 2.65 -2.53 (m, 1H) , 2.48 -2.42 (m, 4H) , 2.07 -1.94 (m, 4H) , 1.68 -1.51 (m, 4H) , 1.30 -1.20 (m, 3H) , 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; MS (ESI) m / z: 937.4 [M+H] +. Example 4 Preparation of 3- (4- (3- (2- (4- (2- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethoxy) prop-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B001

[0235] Compound B001 was prepared as shown in Scheme 4.

[0236] Preparation of 3- (4- (3- (2-hydroxyethoxy) prop-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione 4.2. To a solution of (R) -4, 6-dichloro-2- (hexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2 (1H) -yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridine (0.2 g, 0.62 mmol) and tert-butyl 4- (2- (methylamino) ethyl) piperazine-1-carboxylate (746 mg, 3.07 mmol) in DMF (20 mL) was added K2CO3 (847 mg, 6.13 mmol) . After stirring at 140 ℃ for 12 h, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC (H2O (0.225%FA)  / ACN) to afford compound 4.2 (120 mg) in 37%yield. MS (ESI) m / z: 533.4 [M+H] +.

[0237] Preparation of tert-butyl (R) -4- (2- ( (2- (hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo- [4, 5-c] pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) piperazine-1-carboxylate 4.3. A mixture of compound 4.2 (20 mg, 40 μmol) , 6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridine (14 mg, 60 μmol) , tBuXphos Pd G3 (3 mg) , and Cs2CO3 (37 mg, 0.12 mmol) in dioxane (2 mL) was stirred at 110 ℃for 12 h under N2. The reaction mixture was then filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC (H2O (0.225%FA)  / ACN) to afford compound 4.3 (70 mg) in 63%yield. MS (ESI) m / z: 737.4 [M+H] +. Scheme 4

[0238] Preparation of (R) -2- (hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -N, 1-dimethyl-N- (2- (piperazin-1-yl) ethyl) -1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-amine 4.4. To a solution of compound 4.3 (65 mg, 90 μmol) in DCM (2 mL) was added TFA (201 mg, 1.76 mmol) . After stirring for 12 h, the reaction mixture was concentrated to afford compound 4.4 (60 mg) , which was used directly in the next step without further purification. MS (ESI) m / z: 637.3 [M+H] +.

[0239] Preparation of 3- (4- (3- (2- (4- (2- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethoxy) prop-1-yn-1-yl) -1-oxo-isoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B001. To a solution of compound 4.4 as a TFA salt (27 mg, 40 μmol) and 2- ( (3- (2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-4-yl) prop-2-yn-1-yl) oxy) ethyl 4-methylbenzenesulfonate 4.5 (18 mg, 40 μmol) in DMF were added KI (1 mg, 10 μmol) and DIPEA (14 mg, 0.11 mmol) . After stirring at 65 ℃ for 12 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by reverse-phase prep-HPLC (H2O (0.225%FA)  / ACN) to afford compound B001 (4 mg) in 11%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H) , 10.46 -9.72 (m, 1H) , 9.05 -8.87 (m, 2H) , 8.81 -8.62 (m, 2H) , 7.85 -7.66 (m, 2H) , 7.59-7.55 (m, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 5.17 (br dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H) , 4.54 -4.49 (m, 2H) , 4.48 -4.43 (m, 1H) , 4.37-4.35 (m, 1H) , 4.32 -4.28 (m, 1H) , 4.05 (br s, 3H) , 4.01 -3.90 (m, 2H) , 3.84 -3.72 (m, 6H) , 3.69 (br s, 8H) , 3.39 (br s, 8H) , 2.88 (s, 4H) , 2.39 (br s, 4H) , 2.21 -2.14 (m, 2H) , 2.08 -1.98 (m, 4H) , 1.67 (br s, 1H) , 1.30 -1.18 (m, 2H) ; MS (ESI) m / z: 961.5 [M+ H] +. Example 5 Preparation of 3- (4- (4- (4- (4- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) butoxy) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B003

[0240] Compound B003 was prepared as shown in Scheme 5. Scheme 5

[0241] Preparation of tert-butyl (4- (4-bromobutoxy) butyl) (methyl) carbamate 5.2. To a solution of tert-butyl N- (4-hydroxybutyl) -N-methylcarbamate 5.1 (3 g, 14.8 mmol) and TBAB (1.43 g, 4.43 mmol) in toluene (15 mL) and water (15 mL) were added NaOH (5.9 g, 147 mmol) and 1, 4-dibromobutane (4.78 g, 22.1 mmol) . After stirring for 12 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by column chromatography (SiO2, EtOAc / PE) to afford compound 5.2 (2.9 g) in 58%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.54 -3.36 (m, 6H) , 3.28 -3.17 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.02 -1.90 (m, 2H) , 1.78 -1.68 (m, 2H) , 1.60 -1.51 (m, 4H) , 1.46 (s, 9H) ; MS (ESI) m / z: 238.1 [M-100] +.

[0242] Preparation of tert-butyl (4- (4- (but-3-yn-1-yloxy) butoxy) butyl) (methyl) carbamate 5.3. To a solution of but-3-yn-1-ol (1.16 g, 16.6 mmol) in THF (30 mL) was added NaH (0.662 g, 16.6 mmol, 60%purity) at 0 ℃ under N2. After the mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min under N2, compound 5.2 (2.8 g, 8.28 mmol) was added. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 h under N2 and then quenched with saturated NH4Cl solution (20 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered, concentrated, and purified by column chromatography (SiO2, EtOAc / PE) to afford compound 5.3 (1.15 g) in 42%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.45 -3.39 (m, 4H) , 3.30 -3.14 (m, 2H) , 2.84 (s, 3H) , 2.46 (dt, J = 2.8, 7.2 Hz, 2H) , 1.98 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 1.67 -1.62 (m, 4H) , 1.59 -1.52 (m, 4H) , 1.46 (s, 9H) .

[0243] Preparation of 4- (4- (but-3-yn-1-yloxy) butoxy) -N-methylbutan-1-amine 5.4. To a solution of compound 5.3 (1.15 g, 3.51 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (5 mL) . After stirring for 12 h, the reaction mixture was concentrated to afford compound 5.4 (1.2 g) , which was used directly in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 -8.25 (m, 2H) , 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.40 -3.33 (m, 6H) , 2.93 -2.84 (m, 2H) , 2.79 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 2.59 -2.52 (m, 3H) , 2.37 (dt, J = 2.8, 6.8 Hz, 2H) , 1.64 -1.48 (m, 8H) ; MS (ESI) m / z: 228.2 [M+H] +.

[0244] Preparation of (R) -N- (4- (4- (but-3-yn-1-yloxy) butoxy) butyl) -6-chloro-2- (hexa-hydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -N, 1-dimethyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-amine 5.5. To a solution of (R) -4, 6-dichloro-2- (hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridine 4.1 (200 mg, 613 μmol) and compound 5.4 as a TFA salt (1.16 g, 3.41 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (1.1 g, 7.97 mmol) . After stirring at 140 ℃ for 12 h under N2, the reaction mixture was filtered and purified by prep-TLC (SiO2, MeOH / DCM) and further by prep-HPLC (C18, H2O (0.1%TFA)  / ACN) to afford compound 5.5 (150 mg) in 47%yield. MS (ESI) m / z: 517.4 [M+H] +.

[0245] Preparation of (R) -N- (4- (4- (but-3-yn-1-yloxy) butoxy) butyl) -2- (hexahydro-pyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] -pyridin-1-yl) -N, 1-dimethyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-amine 5.6. To a solution of compound 5.5 (0.12 g, 0.23 mmol) and 6- (4-methoxy-3-pyridyl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridine (61 mg, 0.26 mmol) in dioxane (2 mL) were added tBuXPhos Pd G3 (18 mg, 20 μmol) and K2CO3 (96 mg, 0.7 mmol) . After stirring at 90 ℃ for 12 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by prep-TLC (SiO2, MeOH / DCM) to afford compound 5.6 (52 mg) in 31%yield. MS (ESI) m / z: 721.5 [M+H] +.

[0246] Preparation of 3- (4- (4- (4- (4- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo- [4, 5-c] pyridin-4-yl) (methyl) amino) butoxy) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) -piperidine-2, 6-dione B003. To a solution of compound 5.6 (52 mg, 70 μmol) and 3- (4-bromo-1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione (23 mg, 70 μmol) in ACN (0.5 mL) were added Xantphos Pd G4 (7 mg, 10 μmol) , Cs2CO3 (61 mg, 0.19 mmol) , and CuI (3 mg, 10 μmol) . After stirring at 90 ℃ for 3 h under N2, the reaction mixture was filtered, concentrated, and purified by prep-HPLC (C18, H2O (0.225%FA)  / ACN) to afford compound B003 (7.2 mg) in 10%yield. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H) , 8.97 -8.70 (m, 2H) , 8.62 (s, 1H) , 8.57 -8.18 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.59 (d, J =7.6 Hz, 1H) , 7.52 -7.44 (m, 1H) , 7.33 -7.11 (m, 2H) , 5.13 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H) , 4.44 -4.24 (m, 2H) , 4.15 -4.03 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) , 3.60 -3.57 (m, 1H) , 3.54 -3.50 (m, 2H) , 3.48 -3.43 (m, 2H) , 3.28 -3.21 (m, 6H) , 3.05 -2.97 (m, 3H) , 2.95 -2.87 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.75 -2.69 (m, 1H) , 2.68 -2.65 (m, 2H) , 2.60 -2.53 (m, 2H) , 2.43 -2.35 (m, 2H) , 2.21 -2.14 (m, 1H) , 2.12 -2.06 (m, 1H) , 2.01 -1.95 (m, 1H) , 1.84 -1.75 (m, 1H) , 1.74 -1.58 (m, 4H) , 1.52 -1.39 (m, 6H) , 1.38 -1.21 (m, 2H) ; MS (ESI) m / z: 963.4 [M+H] +.

[0247] The following compounds were prepared similarly according to the synthetic procedures or methodologies exemplified herein.

[0248] 3- (4- (4- (4- ( (1- (4- ( (1R, 4R) -2-Oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) -piperidine-2, 6-dione A002. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H) , 9.06 -8.95 (m, 2H) , 8.89 -8.68 (m, 2H) , 7.80 -7.71 (m, 1H) , 7.66 (br d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.58 -7.51 (m, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 5.27 -5.07 (m, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.50 -4.30 (m, 2H) , 4.13 (s, 3H) , 3.84 -3.76 (m, 4H) , 3.63 (s, 3H) , 3.19 -3.03 (m, 6H) , 2.94 (br d, J = 3.9 Hz, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.78 -2.71 (m, 2H) , 2.61 (br d, J = 17.9 Hz, 4H) , 2.46 -2.36 (m, 4H) , 2.10 -2.00 (m, 3H) , 2.00 -1.90 (m, 2H) , 1.90 -1.73 (m, 3H) , 1.49 -1.35 (m, 2H) ; MS (ESI) m / z: 944.4 [M+H] +.

[0249] 3- (4- (3- (4- (2- (4- (4- ( (1R, 4R) -2-Oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl) piperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) -piperidine-2, 6-dione A003. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H) , 9.07 -8.85 (m, 2H) , 8.81 -8.70 (m, 2H) , 7.86 -7.70 (m, 2H) , 7.66 -7.50 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 5.96 -5.62 (m, 1H) , 5.24 -5.12 (m, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.52 (d, J = 17.9 Hz, 1H) , 4.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 4.01 -3.91 (m, 2H) , 3.82 -3.75 (m, 6H) , 3.67 (s, 3H) , 3.43 -3.36 (m, 6H) , 3.15 -3.06 (m, 6H) , 2.89 (s, 3H) , 2.63 -2.53 (m, 4H) , 2.46 -2.34 (m, 4H) , 2.09 -1.91 (m, 4H) ; MS (ESI) m / z: 945.3 [M+H] +.

[0250] 3- (4- (4- (4- (4- ( (4- ( (1R, 4R) -2-Oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) (ethyl) amino) butyl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A005. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 -10.98 (m, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 7.75 (dd, J = 7.2, 13.6 Hz, 2H) , 7.66 -7.59 (m, 1H) , 7.57 -7.49 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 5.17 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.49 -4.40 (m, 1H) , 4.37 -4.26 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 3.86 -3.72 (m, 4H) , 3.64 (s, 3H) , 3.53 -3.37 (m, 1H) , 3.33 -3.22 (m, 5H) , 3.09 -3.01 (m, 2H) , 2.99 -2.84 (m, 7H) , 2.79 -2.70 (m, 2H) , 2.64 -2.52 (m, 2H) , 2.49 -2.34 (m, 6H) , 2.08 -1.99 (m, 2H) , 1.98 -1.90 (m, 1H) , 1.72 -1.49 (m, 4H) , 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (ESI) m / z: 946.4 [M+H] +.

[0251] 3- (4- (4- (4- ( (S) -4- ( (2- ( (2- ( (R) -Hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) amino) butan-2-yl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B002. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H) , 8.97 -8.84 (m, 2H) , 8.73 (s, 1H) , 8.66 -8.55 (m, 1H) , 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60 -7.49 (m, 1H) , 7.47 -7.33 (m, 2H) , 5.18 (dd, J = 4.8, 13.6 Hz, 1H) , 4.59 -4.47 (m, 2H) , 4.46 -4.28 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 3.97 -3.86 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.69 -3.65 (m, 2H) , 3.19 -3.15 (m, 2H) , 2.98 -2.92 (m, 2H) , 2.91 -2.81 (m, 10H) , 2.74 -2.70 (m, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.65 -2.56 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.26 -2.09 (m, 4H) , 2.08 -1.93 (m, 6H) , 1.82 -1.54 (m, 4H) , 1.28 -1.19 (m, 3H) , 1.08 -0.95 (m, 2H) , 0.92 -0.79 (m, 2H) ; MS (ESI) m / z: 1016.8 [M+H] +.

[0252] 3- (4- (2- (4- ( (S) -1- ( (2- ( (2- ( (R) -Hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) amino) propan-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione B101. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H) , 8.90 -8.85 (m, 2H) , 8.68 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.38 -7.31 (m, 1H) , 7.08 -7.01 (m, 2H) , 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.39 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H) , 4.76 -4.67 (m, 1H) , 4.41 -4.33 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.96 -3.88 (m, 2H) , 3.80 -3.74 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.68 -3.65 (m, 1H) , 3.59 (s, 3H) , 3.45 -3.43 (m, 4H) , 3.41 -3.38 (m, 10H) , 3.09 -3.05 (m, 2H) , 2.96 -2.89 (m, 6H) , 2.85 (s, 3H) , 2.78 -2.68 (m, 2H) , 2.64 -2.58 (m, 1H) , 2.27 -2.06 (m, 4H) , 2.05 -1.92 (m, 4H) , 1.79 -1.66 (m, 1H) , 1.34 -1.18 (m, 2H) , 0.94 -0.88 (m, 3H) ; MS (ESI) m / z: 993.8 [M+H] +.

[0253] The following compound is prepared similarly according to the synthetic procedures or methodologies exemplified herein.

[0254] 3- (4- (2- (2- ( (R) -Hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxy-pyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-yl) -5, 8, 11-trioxa-2-azatridecan-13-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -piperidine-2, 6-dione B102. Example B1 EGFR Protein Degradation Western Blot Assay

[0255] EGFR degraders were assessed for their activities in degrading an EFFR protein in H3255 (human NSCLC) cells via a western blot. The cells were seeded at a density of 2.5 x 104 cells per well in a 96-well plate and cultured to approximately 80%confluence before being switched to serum-free medium for 8 h. Subsequently, a compound (10 μL) for testing was added at predetermined concentrations to each well. The cells were incubated for 16 h at 37 ℃ in 5%CO2. The final DMSO concentration in the assay was maintained at 0.1%. The cells were then washed with ice-cold PBS and lysed in a cell lysis buffer supplemented with protease and phosphatase inhibitors for 30 min. Then protein samples were denatured with a NUPAGE LDS sample buffer containing DTT and heated at 70 ℃ for 10 min. Denatured proteins were separated on 4-12%BIS-TRIS MIDI protein gels using electrophoresis at 80 V for 20 min followed by 120 V for 80 min. The proteins were transferred onto a PVDF membrane and blocked with 5%BSA in TBS-T. The membrane was incubated overnight at 4 ℃ with primary antibodies against EGFR and GAPDH. After washing, the membrane was incubated with HRP-linked secondary antibodies. Final washes were performed before adding an ECL substrate for detection. The blot was imaged using a BIO-RAD CHEMIDOC MP imaging system or IBRIGHT CL1500.

[0256] The results are summarized in Tables 1 and 2, where “A” represents a DC50 of no greater than 20 nM, “B” represents a DC50 of greater than 20 nM and no greater than 200 nM; “C” represents a DC50 of greater than 200 nM and no greater than 1 μM; and “D” represents a DC50 of greater than 1 μM; where “A'” represents a Dmax of no less than 70%, “B'” represents a Dmax of less than 70%and no less than 50%; “C'” represents a Dmax of less than 50%and no less than 30%; and “D'” represents a Dmax of less than 30%; where “++++'” represents an EGFR degradation of no less than 70%, “+++'” represents an EGFR degradation of less than 70%and no less than 50%; “++'” represents an EGFR degradation of less than 50%and no less than 30%; and “+'” represents an EGFR degradation of less than 30%.

[0257] Table 1. EGFR Degradation Table 2. EGFR Degradation Example B2 Cell Viability Assay

[0258] The inhibitory activities of EGFR degraders are evaluated by a cell viability assay in HCC827 (human NSCLC) cells. HCC827 cells are seeded at a density of 5, 000 cells / well in 40 μL in a 384-well plate. The plate is then placed in an incubator set at 37 ℃ in 5%CO2 for 24 h to facilitate cell attachment. After reaching approximately 80%confluence, the culture medium is exchanged for serum-free medium at a volume of 36 μL per well. The cells are incubated for an additional 8 h under the same conditions to do serum starvation. A compound for testing is then added at predetermined concentrations to the wells at a volume of 4 μL per well. The plate is incubated for 16 h at 37 ℃ in 5%CO2. The final concentration of DMSO in the assay is maintained at 0.1%. A CELLTITER-GLO reagent (20 μL) is added to each well and the plate is incubated for 30 min at room temperature in the dark. Luminescence values are subsequently measured using an ENVISION plate reader. *****

[0259] The examples set forth above are provided to give those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the claimed embodiments and are not intended to limit the scope of what is disclosed herein. Modifications that are obvious to persons of skill in the art are intended to be within the scope of the following claims. All publications, patents, and patent applications cited in this specification are incorporated herein by reference as if each such publication, patent or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference.

Claims

A compound of Formula (I) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein:R1 and R2 are each independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; or (iv) –L–Re; with the proviso that either R1 or R2 is –L–Re;R3 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c;R4, R5, R6, R7, and R8 are each independently (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c;Re iseach Re1 is independently (i) hydrogen or deuterium; or (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;each Re2 and Re4 is independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c;each Re3 and Re5 is independently (i) deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c;each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;A is heterocyclylene or a bond;L is a linker;Z is –CH2–or –C (O) –; andm and n are each independently an integer of 0, 1, 2, or 3;wherein each alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heterocyclyl, and heterocyclylene is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) –C (O) Ra, –C (O) ORa, –C (O) NRbRc, –C (O) SRa, –C (NRa) NRbRc, –C (S) Ra, –C (S) ORa, –C (S) NRbRc, –ORa, –OC (O) Ra, –OC (O) ORa, –OC (O) NRbRc, –OC (O) SRa, –OC (NRa) NRbRc, –OC (S) Ra, –OC (S) ORa, –OC (S) NRbRc, –OS (O) Ra, –OS (O) 2Ra, –OS (O) NRbRc, –OS (O) 2NRbRc, –NRbRc, –NRaC (O) Rd, –NRaC (O) ORd, –NRaC (O) NRbRc, –NRaC (O) SRd, –NRaC (NRd) NRbRc, –NRaC (S) Rd, –NRaC (S) ORd, –NRaC (S) NRbRc, –NRaS (O) Rd, –NRaS (O) 2Rd, –NRaS (O) NRbRc, –NRaS (O) 2NRbRc, –SRa, –S (O) Ra, –S (O) 2Ra, –S (O) NRbRc, and –S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) –C (O) Re, –C (O) ORe, –C (O) NRfRg, –C (O) SRe, –C (NRe) NRfRg, –C (S) Re, –C (S) ORe, –C (S) NRfRg, –ORe, –OC (O) Re, –OC (O) ORe, –OC (O) NRfRg, –OC (O) SRe, –OC (NRe) NRfRg, –OC (S) Re, –OC (S) ORe, –OC (S) NRfRg, –OS (O) Re, –OS (O) 2Re, –OS (O) NRfRg, –OS (O) 2NRfRg, –NRfRg, –NReC (O) Rh, –NReC (O) ORf, –NReC (O) NRfRg, –NReC (O) SRf, –NReC (NRh) NRfRg, –NReC (S) Rh, –NReC (S) ORf, –NReC (S) NRfRg, –NReS (O) Rh, –NReS (O) 2Rh, –NReS (O) NRfRg, –NReS (O) 2NRfRg, –SRe, –S (O) Re, –S (O) 2Re, –S (O) NRfRg, and –S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.The compound of claim 1, having the structure of Formula (II) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of claim 1, having the structure of Formula (III) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 1 to 3, wherein R7 is heteroaryl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 4, wherein R7 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein R7 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 6, wherein R7 is 5-or 6-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 7, wherein R7 is pyrazolyl or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 8, wherein R7 is a moiety having the structure of wherein:R7a is (i) hydrogen, deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c;each R7b is independently (i) deuterium, cyano, halo, or nitro; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) –C (O) R1a, –C (O) OR1a, –C (O) NR1bR1c, –C (O) SR1a, –C (NR1a) NR1bR1c, –C (S) R1a, –C (S) OR1a, –C (S) NR1bR1c, –OR1a, –OC (O) R1a, –OC (O) OR1a, –OC (O) NR1bR1c, –OC (O) SR1a, –OC (NR1a) NR1bR1c, –OC (S) R1a, –OC (S) OR1a, –OC (S) NR1bR1c, –OS (O) R1a, –OS (O) 2R1a, –OS (O) NR1bR1c, –OS (O) 2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC (O) R1d, –NR1aC (O) OR1d, –NR1aC (O) NR1bR1c, –NR1aC (O) SR1d, –NR1aC (NR1d) NR1bR1c, –NR1aC (S) R1d, –NR1aC (S) OR1d, –NR1aC (S) NR1bR1c, –NR1aS (O) R1d, –NR1aS (O) 2R1d, –NR1aS (O) NR1bR1c, –NR1aS (O) 2NR1bR1c, –SR1a, –S (O) R1a, –S (O) 2R1a, –S (O) NR1bR1c, or –S (O) 2NR1bR1c; anda is an integer of 0, 1, 2, or 3.The compound of any one of claims 1 to 5, wherein R7 is bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 5 and 10, wherein R7 is 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 5, 10, and 11, wherein R7 is benzimidazolyl, oxazolo [4, 5-b] pyridinyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-a] pyridinyl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazinyl, thiazolo [4, 5-b] -pyridinyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridinyl, or 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo [b] thienyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 4, wherein R7 ispyrazol-4-yl, 1-tetrahydropyran-2-ylpyrazol-4-yl, 1-methyl-5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (2-hydroxyisobutyl) -3-methoxypyrazol-4-yl, 1- (2-hydroxyisobutyl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (piperidin-4-yl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5-methoxypyrazol-4-yl, 1- (cyclopropyl-sulfonyl) pyrazol-4-yl, 4-cyclopropylpyridin-3-yl, 4-hydroxypyridin-3-yl, 4-methoxypyridin-3-yl, 4-isopropoxypyridin-3-yl, 6-cyano-4-methoxypyridin-3-yl, 6-aminocarbonyl-4-methoxypyridin-3-yl, 2, 5-dimethoxypyridin-4-yl, benzimidazol-5-yl, 1-methylbenzimidazol-6-yl, 4-methoxy-benzimidazol-5-yl, 1-methyl-7-methoxybenzimidazol-6-yl, oxazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, 7-methoxyoxazolo [4, 5-b] -pyridin-6-yl, pyrrolo [2, 3-c] pyridin-4-yl, pyrazolo [1, 5-a] pyridin-5-yl, pyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, 4-methoxypyrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl, 7-methoxythiazolo [4, 5-b] pyridin-6-yl, [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl, 8-methoxy [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridin-7-yl, 2, 3-dihydro-1, 1-dioxidobenzo [b] thien-5-yl, spiro [cyclopropane-1, 3'-furo [3, 2-c] pyridine] -7'-yl, 1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl, or (3S, 4R) -3-fluoro-4-hydroxypiperidin-1-yl.The compound of claim 9, having the structure of Formula (IV) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of claim 9, having the structure of Formula (V) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 1 to 15, wherein Re isThe compound of any one of claims 9, 14, and 16, having the structure of Formula (VI) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 9, 14, and 16, having the structure of Formula (VII) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 9, 15, and 16, having the structure of Formula (VIII) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 9, 15, and 16, having the structure of Formula (IX) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 1 to 20, wherein Z is –CH2–.The compound of any one of claims 1 to 20, wherein Z is –C (O) –.The compound of any one of claims 1 to 22, wherein m is an integer of 0.The compound of any one of claims 1 to 22, wherein m is an integer of 1.The compound of any one of claims 1 to 15, wherein Re isThe compound of any one of claims 9, 14, and 25, having the structure of Formula (X) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 9, 14, and 25, having the structure of Formula (XI) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 9, 15, and 25, having the structure of Formula (XII) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 9, 15, and 25, having the structure of Formula (XIII) :or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.The compound of any one of claims 1 to 15 and 25 to 29, wherein Re4 is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 15 and 25 to 30, wherein Re4 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 15 and 25 to 31, wherein Re4 is methyl.The compound of any one of claims 1 to 15 and 25 to 32, wherein n is an integer of 0.The compound of any one of claims 1 to 15 and 20 to 33, wherein n is an integer of 1.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 28 to 34, wherein R1 is (i) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) –OR1a or –NR1bR1c.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 28 to 35, wherein R1 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 28 to 36, wherein R1 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 28 to 37, wherein R1 is bridge, fused, or spiro heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 28 to 38, wherein R1 is bridge heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 28 to 35, wherein R1 is propyl, isopropyl, 1-hydroxyisopropyl, isobutyl, cyclopropyl, 3, 3-difluoro-azetidin-1-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, piperidin-1-yl, 3-hydroxypiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, 3-methylmorpholin-4-yl, 2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, tetrahydro-1, 4-oxazepin-4-yl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, 5-oxa-2-azaspiro- [3.4] octan-2-yl, (1-fluorocyclopropyl) methoxy, (3-fluoro-3-oxetanyl) methoxy, ethoxy, 2, 2-difluoropropoxy, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydro-pyran-4-yloxy, dimethylamino, or methyl (ethyl) amino.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 28 to 36, wherein R1 is 3, 3-difluoroazetidin-1-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, piperidin-1-yl, (3S) -3-hydroxy-piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, 3 (S) -3-methylmorpholin-4-yl, 2, 2-dimethyl-morpholin-4-yl, tetrahydro-1, 4-oxazepin-4-yl, (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, or 5-oxa-2-azaspiro- [3.4] octan-2-yl.The compound of any one of claims 1, 2, 4 to 14, 16 to 18, 21 to 27, and 28 to 41, wherein R1 is (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo- [2.2.1] heptan-5-yl.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 42, wherein R2 is (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C3-10 cycloalkyl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) –C (O) NR1bR1c, –OR1a, or –NR1bR1c.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 43, wherein R2 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 44, wherein R2 is bicyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 45, wherein R2 is bridge, fused, or spiro heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 46, wherein R2 is fused heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 43, wherein R2 is methyl, morpholin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, 1-methylpiperidin-4-yl-methyl, ethyl, azetidin-1-yl, 3- (morpholin-4-yl) azetidin-1-yl, 3-methoxyazetidin-1-yl, 1-methyl-pyrrolidin-3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl, 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl, 4-methyl-4- (4-morpholinyl) piperidin-1-yl, 4- [4- (2-methoxy-ethyl) piperazin-1-yl] piperidin-1-yl, 4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl, 5, 5-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, morpholin-4-yl, (3S) -3-methylmorpholin-4-yl, (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, (2S, 6S) -2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, 2, 6-dimethyl-morpholin-4-yl, (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl, 4-isopropylpiperazin-1-yl, 4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl, 4-cyclopropylpiperazin-1-yl, 4- (3-oxetanyl) piperazin-1-yl, (2S) -2, 4-dimethylpiperazin-1-yl, 3, 3, 4-trimethylpiperazin-1-yl, (3R, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl, 6, 6-difluoro-4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl, (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2- (2-methoxyethyl) -2, 5-diazabicyclo- [2.2.1] heptan-5-yl, (3aR, 6aS) -tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5-methyl-pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5- (2-methoxyethyl) pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, (4aS, 7aR) -octahydro-4-methylpyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aR) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aR) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] -oxazin-8-yl, (9aS) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, 2-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, methylaminocarbonyl, or dimethylamino.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 44, wherein R2 is azetidin-1-yl, 3- (morpholin-4-yl) azetidin-1-yl, 3-methoxyazetidin-1-yl, 1-methyl-pyrrolidin-3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4- (3, 3-difluoropyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl, 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl, 4-methyl-4- (4-morpholinyl) piperidin-1-yl, 4- [4- (2-methoxy-ethyl) piperazin-1-yl] piperidin-1-yl, 4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl, 5, 5-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, morpholin-4-yl, (3S) -3-methylmorpholin-4-yl, (2R, 6S) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, (2S, 6S) -2, 2-dimethylmorpholin-4-yl, 2, 6-dimethyl-morpholin-4-yl, (2R, 6R) -2, 6-dimethylmorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl, 4-isopropylpiperazin-1-yl, 4- (cyclopropylmethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl, 4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl, 4-cyclopropylpiperazin-1-yl, 4- (3-oxetanyl) piperazin-1-yl, (2S) -2, 4-dimethylpiperazin-1-yl, 3, 3, 4-trimethylpiperazin-1-yl, (3R, 5S) -3, 4, 5-trimethylpiperazin-1-yl, 6, 6-difluoro-4-methyl-1, 4-diazepan-1-yl, (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2- (2-methoxyethyl) -2, 5-diazabicyclo- [2.2.1] heptan-5-yl, (3aR, 6aS) -tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5-methyl-pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5- (2-methoxyethyl) pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, (4aS, 7aR) -octahydro-4-methylpyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aR) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo- [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aR) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] -oxazin-8-yl, (9aS) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] -decan-8-yl.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 46, wherein R2 is (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1S, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] -heptan-5-yl, (1R, 4R) -2-methyl-2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (1R, 4R) -2- (2-methoxyethyl) -2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl, (3aR, 6aS) -tetrahydrofuro [3, 4-c] pyrrol-5-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5-methyl-pyrrolo [3, 4-c] pyrrol-2-yl, (3aR, 6aS) -hexahydro-5- (2-methoxyethyl) pyrrolo- [3, 4-c] pyrrol-2-yl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decan-8-yl, (4aS, 7aR) -octahydro-4-methylpyrrolo [3, 4-b] [1, 4] oxazin-6-yl, (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, (8aR) -7, 7-difluorohexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl, (8aS) -7, 7-difluoro-hexahydropyrrolo [1, 2-a] -pyrazin-2-yl, octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aR) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, (9aS) -octahydropyrazino [2, 1-c] [1, 4] oxazin-8-yl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, 6-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-2-yl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonan-7-yl, or 2-oxa-8-azaspiro [4.5] -decan-8-yl.The compound of any one of claims 1, 3 to 13, 15, 16, 19 to 25, and 30 to 50, wherein R2 is (8aR) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2-yl.The compound of any one of claims 1 to 51, wherein R3 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 52, wherein R3 is methyl.The compound of any one of claims 1 to 53, wherein R4 is hydrogen.The compound of any one of claims 1 to 54, wherein R5 is hydrogen.The compound of any one of claims 1 to 55, wherein R6 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 56, wherein R6 is methyl.The compound of any one of claims 1 to 57, wherein R8 is hydrogen.The compound of any one of claims 9 and 14 to 58, wherein R7a is (i) hydrogen or cyano; (ii) C1-6 alkyl or C3-10 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –S (O) 2R1a.The compound of any one of claims 9 and 14 to 59, wherein R7a is –OR1a.The compound of any one of claims 9 and 14 to 60, wherein R7a is C1-6 alkoxy, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 9 and 14 to 59, wherein R7a is cyclopropyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, or isopropoxy.The compound of any one of claims 9 and 14 to 62, wherein R7a is methoxy, ethoxy, or isopropoxy.The compound of any one of claims 9 and 14 to 63, wherein R7a is methoxy.The compound of any one of claims 9 and 14 to 64, wherein a is an integer of 1.The compound of any one of claims 9 and 14 to 65, wherein each R7b is independently (i) cyano; (ii) C1-6 alkyl or C3-10 cycloalkyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) –OR1a or –S (O) 2R1a.The compound of any one of claims 9 and 14 to 66, wherein each R7b is independently cyano, cyclopropyl, aminocarbonyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylsulfonyl, or cyclopropylsulfonyl.The compound of any one of claims 9 and 14 to 64, wherein a is an integer of 0.The compound of any one of claims 1 to 68, wherein A is heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 69, wherein A is monocyclic heterocyclylene, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 70, wherein A is piperidin-1, 4-diyl or piperazin-1, 4-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 68, wherein A is a bond.The compound of any one of claims 1 to 72, wherein Re1 is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 73, wherein Re1 is hydrogen.The compound of any one of claims 1 to 74, wherein Re2 is (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 1 to 75, wherein Re2 is hydrogen.The compound of any one of claims 1 to 76, wherein L has the structure of:–Zk– (Rk–Zk) z–;wherein:each Rk is independently C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q;each Zk is independently a bond, –C (O) –, –C (O) O–, –C (O) NR1b–, –C (O) S–, –C (NR1a) NR1b–, –C (S) –, –C (S) O–, –C (S) NR1b–, –O–, –OC (O) O–, –OC (O) NR1b–, –OC (O) S–, –OC (NR1a) NR1b–, –OC (S) O–, –OC (S) NR1b–, –OS (O) –, –OS (O) 2–, –OS (O) NR1b–, –OS (O) 2NR1b–, –NR1b–, –NR1aC (O) NR1b–, –NR1aC (O) S–, –NR1aC (NR1d) NR1b–, –NR1aC (S) NR1b–, –NR1aS (O) NR1b–, –NR1aS (O) 2NR1b–, –S–, –S (O) –, –S (O) 2–, –S (O) NR1b–, or –S (O) 2NR1b–; andz is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.The compound of claim 77, wherein each Rk is independently C1-10 alkylene, C2-10 alkynylene, C3-10 cycloalkylene, C6-14 arylene, heteroarylene, or heterocyclylene, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of claim 77 or 78, wherein each Rk is independently methanediyl, ethanediyl, propanediyl, butanediyl, pentanediyl, hexanediyl, ethynediyl, propynediyl, butynediyl, cyclopropanediyl, cyclobutanediyl, cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, phendiyl, pyrazoldiyl, imidazoldiyl, tetrazoldiyl, pyrimidindiyl, azetidindiyl, 1, 3-dioxandiyl, piperidindiyl, or piperazindiyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 77 to 79, wherein each Rk is independently methanediyl, ethane-1, 2-diyl, propane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl, butane-1, 4-diyl, pentane-1, 5-diyl, ethyne-1, 2-diyl, propyne-1, 3-diyl, butyne-1, 4-diyl, azetidin-1, 3-diyl, piperidin-1, 4-diyl, or piperadin-1, 4-diyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.The compound of any one of claims 77 to 80, wherein each Zk is independently each Zk is independently a bond, –O–, or –NR1b–.The compound of any one of claims 77 to 81, wherein each Zk is independently a bond, –O–, –N (CH3) –, or –N (CH2CH3) –.The compound of any one of claims 77 to 82, wherein z is an integer of 0, 1, 2, 3, or 4.The compound of any one of claims 1 to 83, wherein L is:A compound of:3- (4- (4- (4- (4- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo- [4, 5-c] pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A001;3- (4- (4- (4- ( (1- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) -piperidine-2, 6-dione A002;3- (4- (3- (4- (2- (4- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl) piperazin-1-yl) prop-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) -piperidine-2, 6-dione A003;3- (5- (4- (4- (1- (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) piperidin-4-yl) piperazin-1-yl) butoxy) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A004;3- (4- (4- (4- (4- ( (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) (ethyl) amino) butyl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione A005;3- (4- (2- (4- (4- ( (4- ( (1R, 4R) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptan-5-yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-2-yl) (ethyl) amino) butyl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione A101;3- (4- (3- (2- (4- (2- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) piperazin-1-yl) ethoxy) prop-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B001;3- (4- (4- (4- ( (S) -4- ( (2- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) amino) butan-2-yl) piperazin-1-yl) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B002;3- (4- (4- (4- (4- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) butoxy) butoxy) but-1-yn-1-yl) -1-oxoisoindolin-2-yl) piperidine-2, 6-dione B003;3- (4- (2- (4- ( (S) -1- ( (2- ( (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxypyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] -pyridin-4-yl) (methyl) amino) ethyl) (methyl) amino) propan-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) piperidine-2, 6-dione B101; or3- (4- (2- (2- ( (R) -hexahydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-2 (1H) -yl) -6- (6- (4-methoxy-pyridin-3-yl) -4-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-c] pyridin-1-yl) -1-methyl-1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-yl) -5, 8, 11-trioxa-2-azatridecan-13-yl) -3-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -piperidine-2, 6-dione B102;or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 85, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of an EGFR-mediated disorder, disease, or condition in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of a compound of any one of claims 1 to 85 or a pharmaceutical composition of claim 86.The method of claim 87, wherein the EFGR-mediated disorder, disease, or condition is a proliferative disease.A method of treating, preventing, or ameliorating one or more symptoms of a proliferative disease in a subject, comprising administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 85 or a pharmaceutical composition of claim 86.The method of claim 88 or 89, wherein the proliferative disease is cancer.The method of claim 90, wherein the cancer is relapsed or refractory, metastatic, or drug-resistant.The method of any one of claims 87 to 91, wherein the subject is a human.A method of inhibiting the growth of a cell, comprising contacting the cell with an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 85 or a pharmaceutical composition of claim 86.The method of claim 93, wherein the cell is a cancerous cell.A method of inhibiting the activity of an EGFR, comprising contacting the EGFR with an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 85 or a pharmaceutical composition of claim 86.A method of inhibiting the activity of an EGFR, comprising contacting the EGFR with an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 85 or a pharmaceutical composition of claim 86.A method of degrading an EGFR, comprising contacting the EGFR with an effective amount of a compound of any one of claims 1 to 85 or a pharmaceutical composition of claim 86.

Images