Naproxen / pregabalin conjugate tablet formulation

Abstract

Described herein are pharmaceutical composition comprising a conjugate of naproxen and pregabalin.

Description

NAPROXEN / PREGABALIN CONJUGATE TABLET FORMULATIONCROSS-REFERENCE

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2025 / 083263, filed March 18, 2025; which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] A number of treatments involving the administration of single drugs are currently recommended for relief of pain including neurological pain. The single administration of narcotic analgesics, gamma (γ) -aminobutyric acid (GABA) analogs such as gabapentin, pregabalin and baclofen, antidepressants, and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been shown to display pain alleviating properties in the clinic and in various animal models.SUMMARY OF THE INVENTION

[0003] Disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and at least one of a diluent, a glidant, a binder, a surfactant, a lubricant, and a disintegrant.

[0004] In some embodiments, the composition provides an in vitro release rate ensuring that the active ingredient is released gradually and in a controlled manner. In some embodiments, about 15%to about 40%of active ingredient is released at 15 minutes, and about 30%to about 100%of active ingredient is released at 60 minutes; when measured by the USP basket method at 75 rpm in 900 mL of aqueous buffer (pH 6.8) containing 0.5%SLS at 37℃.

[0005] In some embodiments, the composition provides an in vitro release rate ensuring that the active ingredient is released gradually and in a controlled manner. In some embodiments, about 15%to about 40%of active ingredient is released at 15 minutes, and about 30%to about 100%of active ingredient is released at 60 minutes; when measured by the USP paddle method with sinker at 75 rpm in 900 mL of aqueous buffer (pH 7.4) containing 0.2%SLS at 37℃. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

[0006] The novel features of the disclosure are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features and advantages of the present disclosure will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the disclosure are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0007] FIG. 1 shows the Compound 1 Particle Size Distribution (PSD) of a micronized sample.

[0008] FIG. 2. shows the impact of Compound 1 Particle Size Distribution (PSD) and sodium lauryl sulfate amount on dissolution profile.

[0009] FIG. 3 shows the impact of Hydroxypropyl Cellulose (HPC) amount on the dissolution profile.

[0010] FIG. 4 shows the impact of combined Sodium Lauryl Sulfate (SLS) amount and Loss on Drying (LOD) on the dissolution profile.

[0011] FIG. 5 shows the impact of Sodium Lauryl Sulfate (SLS) amount on the dissolution profile.

[0012] FIG. 6 shows the impact of Hydroxypropyl Cellulose (HPC) amount on the dissolution profile of dry granulation formulations.

[0013] FIG. 7A shows the monkey PK evaluation for pregabalin released from Compound 1.

[0014] FIG. 7B shows the monkey PK evaluation for naproxen released from Compound 1.DETAILED DESCRIPTION

[0015] A number of treatments involving the administration of single drugs are currently recommended for relief of pain including neurological pain. The single administration of narcotic analgesics, gamma (γ) -aminobutyric acid (GABA) analogs such as gabapentin, pregabalin and baclofen, antidepressants, such as serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) , and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have been shown to display limited pain alleviating properties in the clinic and in various animal models.

[0016] Despite the limited benefits derived from the current single drug pain relief regimens, these regimens have disadvantages. One area of concern relates to the incidence of unwanted side effects caused by many of the pain treatment regimens available today. Narcotic analgesics, such as morphine, are sparingly prescribed for chronic pain, such as pain associated with osteoarthritis (OA) , because of the well-known addictive effects and central nervous system (CNS) side effects and gastrointestinal (GI) side effects resulting from their single administration.

[0017] Another concern of the current pain treatment regimens relates to their effectiveness. Many single active ingredients such as antidepressant agents, such as serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) , or GABA analogs employed in current pain relief regimens cannot achieve adequate pain alleviation even at their maximum approved therapeutic doses in certain severe pain states. In addition to not achieving adequate pain alleviation, increasing the drug dose may produce an increase in unwanted side effects such as cognitive impairment, dizziness, somnolence, nausea, and constipation. Narcotics have been reported to be ineffective in control chronic painful conditions, such as pain associated with osteoarthritis (OA) .

[0018] Furthermore, other concerns of GABA analogs and many narcotic analgesics relate to their less favorable pharmacokinetic and physiological properties. Many orally administrated opioid molecules are extensively metabolized by digestive organs before reaching systemic circulation. Rapid systemic clearance and saturable absorption of some of the GABA analogs have limited these drugs to reach their full potential in treatment of pain and other CNS disorders. These sub-optimal properties often lead to less than adequate efficacy and unwanted side effects in patients.

[0019] GABA analogs, such as baclofen, gabapentin and pregabalin are not absorbed through the large intestine. Rather, these compounds are typically absorbed in the small intestine by the neutral amino transporter systems (Jezyk et al., Pharm. Res., 1999, 16, 519-526) . The rapid passage of conventional tract has prevented the successful application of sustained release approach to these GABA analogs.

[0020] Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used for the management of pain often as first line therapy. Naproxen, approved by the FDA in 1976 and approved as OTC drug in 1994 is one of the most commonly used NSAIDs for the management of both acute and chronic pain. Though generally well tolerated, the oral use of NSAIDs such as naproxen with systemic exposure is often associated with serious gastrointestinal (GI) side effects such as ulcers or bleeding (Aleve USPI ref; Kyremateng 2019; Solomon 2017) .

[0021] In view of these concerns, it is evident that there is a need for an improved pain regimen that provides an improved therapeutic benefit (i.e., reduced severity and / or frequency of pain) and / or reduces the incidence of unwanted side effects caused by many of the current regimens. In addition, improving pharmacokinetic profile of GABA analogs will also lead to more customized dosing regimens according to patients’ need.

[0022] Neuropathic pain is actual injury to the nerves and nervous system itself. Neuropathic pain, also known as nerve pain, is a type of chronic pain that occurs when nerves in the central nervous system become injured or damaged. Neuropathic Pain is a complex, chronic pain state that usually is accompanied by tissue injury or damage. In neuropathic pain, the nerve fibers themselves might be damaged, dysfunctional, or injured. These damaged nerve fibers send out pain signals when there might, in fact, be no actual tissue injury, other than to the nerve fibers. Nerve fiber injury can include a change in nerve function both at the site of injury and areas around the injury.

[0023] Naproxen is marketed products for the treatment of various types of pain (due to rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, tendinitis, bursitis, and acute gout) and pregabalin is marketed for the treatment of neuropathic pain, neuralgia, and fibromyalgia. Naproxen was initially approved by the United States (US) Food and Drug Administration (FDA) in 1976 and approved as over-the-counter over-the-counter (OTC) drug in 1994. Naproxen is a propionic acid derivative related to the arylacetic acid group of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) . Like other NSAIDs, naproxen non-selectively and reversibly inhibits both COX-1 and COC-2 enzymes, resulting in the inhibition of prostaglandin synthesis and leukocyte activation. Through inhibiting COX-1 / 2, naproxen induces an anti-inflammatory and analgesic effect.

[0024] Pregabalin was approved by the US FDA in 2004, and generic versions are available since 2018. The topical formulation of naproxen that aimed to delivery naproxen topically has been developed to reduce the side effects and improving patient compliance (Patwardhan et al. 2017) . Topical formulation of naproxen gel 10%w / v is approved in several European countries (Momendol Gel) . Similarly, the various product formulation development studies for pregabalin were completed to develop pregabalin controlled transdermal alternative to the conventional oral route (Arafa and Ayoub 2017 Arafa and Ayoub 2017; Bhatia et al. 2012) to minimize its CNS side effects. It could be a useful treatment option to avoid or minimize the central nervous system (CNS) -mediated side effects of orally administered pregabalin (Fukasawa et al. 2014) .

[0025] Multimodal therapeutic approaches for pain are recommended to minimize the adverse effects of individual drugs as well as to target different mechanisms of pain, including nociception, inflammation, and neuropathic (Finnerup 2019; American Pain Society monograph on pain; Hsu et al. 2019) . Using such an approach may lead to better efficacy and lower opioid use for pain management in both acute and chronic pain syndromes. Addition of pregabalin, an agent known to target neuropathic pain to a NSAID may result in improved pain control in both acute (Wang et al. 2010, bunionectomy model) and chronic pain (Sofat et al. 2017 -hand osteoarthritis, Derry et al 2017-acute and chronic neuropathic pain, Lambrechts et al. 2013 -chronic post thoracotomy pain) . Compound A

[0026] Compound A is (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid Compound 1

[0027] Compound 1 is (S) -3- ( ( ( ( (R) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid: Crystalline Form of Compound 1

[0028] In some embodiments, Compound 1 is crystalline. In some embodiments, the crystalline form described herein is synthesized by an appropriate combination of generally well known synthetic methods. Techniques useful in synthesizing these chemical entities are both readily apparent and accessible to those of skill in the relevant art, based on the instant disclosure. Many of the optionally substituted starting compounds and other reactants are commercially available, e.g., from Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) or can be readily prepared by those skilled in the art using commonly employed synthetic methodology.

[0029] The crystalline form may be characterized by any methodology according to the art. In some embodiments, the crystalline form is characterized by X-ray powder diffraction (XRPD) , differential scanning calorimetry (DSC) , thermogravimetric analysis (TGA) , hot-stage microscopy, and spectroscopy (e.g., Raman, solid state nuclear magnetic resonance (ssNMR) , and infrared (IR) ) . XRPD

[0030] The crystalline form may be characterized by X-ray powder diffraction patterns (XRPD) . The relative intensities of XRPD peaks can vary, depending upon the particle size, the sample preparation technique, the sample mounting procedure and the instrument employed. Moreover, instrument variation and other factors can affect the 2-θ values. Therefore, the XRPD peak assignments can vary by plus or minus about 0.1 or 0.2 degrees. DSC

[0031] The crystalline form can also be identified by its characteristic differential scanning calorimeter (DSC) trace. For DSC, it is known that the temperatures observed will depend upon the rate of temperature change as well as sample preparation technique and the instrument employed. Thus, the values reported herein relating to DSC thermograms can vary by plus or minus about 4 ℃. TGA

[0032] The crystalline form may also give rise to thermal behavior different from that of the amorphous material or another polymorphic form. Thermal behavior may be measured in the laboratory by thermogravimetric analysis (TGA) which may be used to distinguish some polymorphic forms from others. In one aspect, the crystalline form may be characterized by thermogravimetric analysis.

[0033] In some embodiments, the crystalline form of Compound 1 is prepared by recrystallization of Compound 1. In some embodiments, the recrystallization comprises adding Compound 1 to a solvent to form a solution or suspension. As used in the disclosure, the terms solution and suspension are used interchangeably and are meant to include circumstances where Compound 1 is placed in a solvent or solvent mixture regardless of solubility. The solvent used in recrystallization may be a homogenous solvent, a combination of solvents, or a solvent or solvent combination in which Compound 1 exhibits temperature dependent solubility. In some embodiments, the solvent used for recrystallization is a solvent or a solvent combination in which Compound 1 is soluble within a first temperature range, and poorly soluble within a second temperature range. In some embodiments, the solvent used for recrystallization is a mixture of a “good” solvent and an “anti-solvent. ”

[0034] Non-limiting examples of suitable “good” solvents include organic alcohols (for example methanol, ethanol, 1, 2-propanediol, t-butanol, n-butanol, isopropanol) , acetic acid, nitromethane, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetone, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, methyl isobutyl ketone, 1, 2 dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 2-methyl tetrahydrofuran, toluene, methyl t-butyl ether, chlorobenzene, 1, 4-dioxane, diethylether, cumene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, 2-ethoxyethanol, 1, 2-ethandiol, ethyl formate, 2-methoxyethanol, 1-pentanol, anisole, dichloromethane, cis and trans 1, 2-dichloroethylene, chloroform, dimethylacetamide, propyl acetate and mixtures thereof.

[0035] Non-limiting of suitable “anti-solvents” include alkanes such as pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane, undecane, dodecane, cis-or trans-decalin, cyclohexane, methylcyclohexane and mixtures thereof.

[0036] In some embodiments, the crystalline form of Compound 1 has characteristic peaks at 8.6°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.4°±0.2°, 17.9°±0.2°, and 20.6°±0.2°. In some embodiments, the crystalline form of Compound 1 has at least one additional characteristic peak selected from the group consisting of peaks at 6.4°±0.2°, 9.3°±0.2°, 9.8°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.5°±0.2°, 19.9°±0.2°, 20.4°±0.2°, 21.4°±0.2°, 21.7°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.7°±0.2°, 23.9°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.6°±0.2°, 26.4°±0.2°, 26.9°±0.2°, 27.6°±0.2°, 29.7°±0.2°, and 31.3°±0.2°. In some embodiments, the crystalline form of Compound 1 has characteristic peaks at 6.4°±0.2°, 8.6°±0.2°, 9.3°±0.2°, 9.8°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.4°±0.2°, 17.2°±0.2°, 17.5°±0.2°, 17.9°±0.2°, 19.9°±0.2°, 20.4°±0.2°, 20.6°±0.2°, 21.4°±0.2°, 21.7°±0.2°, 22.4°±0.2°, 22.9°±0.2°, 23.7°±0.2°, 23.9°±0.2°, 24.3°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.6°±0.2°, 26.4°±0.2°, 26.9°±0.2°, 27.6°±0.2°, 29.7°±0.2°, and 31.3°±0.2°.

[0037] In some embodiments, the crystalline form of Compound 1 has a melting point in the range of from about 100° C to about 140° C. In some embodiments, the crystalline form of Compound 1 has a melting point in the range of from about 110 ℃ to about 130 ℃. In some embodiments, the crystalline form of Compound 1 has a melting point in the range of from about 115 ℃ to about 125 ℃. In some embodiments, the crystalline from of Compound 1 has a melting point in the range of from about 117 ℃to about 123 ℃, for example in the range of from about 118 ℃ to about 122 ℃. In some embodiments, the crystalline form of Compound 1 has a melting point in the range of from about 119 ℃ to about 121 ℃. Compound 2

[0038] Compound 2 is (S) -3- ( ( ( ( (S) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid:

[0039] Pregabalin is (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid

[0040] Naproxen is (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoic acid Definitions

[0041] Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as is commonly understood by one of skill in the art to which this invention belongs.

[0042] As used in the specification and claims, the singular form “a” , “an” and “the” includes plural references unless the context clearly dictates otherwise.

[0043] “Drug conjugate” refers to the biologically active drugs linked by chemical linkers with labile chemical bonds. Typically, the linker will be attached to the drugs via bond (s) that are cleaved by enzymatic or non-enzymatic means in vivo.

[0044] The term “patient” , “subject” or “individual” are used interchangeably. As used herein, they refer to individuals suffering from a disorder, and the like, encompasses mammals and non-mammals. None of the terms require that the individual be under the care and / or supervision of a medical professional. Mammals are any member of the Mammalian class, including but not limited to humans, non-human primates such as chimpanzees, and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, fish and the like. In some embodiments of the methods and compositions provided herein, the individual is a mammal. In preferred embodiments, the individual is a human.

[0045] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” and other grammatical equivalents as used herein, include alleviating, abating or ameliorating a disease or condition or one or more symptoms thereof, preventing additional symptoms, ameliorating or preventing the underlying metabolic causes of symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition. The terms further include achieving a therapeutic benefit and / or a prophylactic benefit. By therapeutic benefit is meant eradication or amelioration of the underlying disorder being treated. Also, a therapeutic benefit is achieved with the eradication or amelioration of one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder such that an improvement is observed in the individual, notwithstanding that the individual is still be afflicted with the underlying disorder.

[0046] "Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index" or "WOMAC" refers to a widely used, proprietary set of standardized questionnaires used by health professionals to evaluate the condition of patients with osteoarthritis of the knee and hip, including pain, stiffness, and physical functioning of the joints. The WOMAC has also been used to assess back pain, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and fibromyalgia. It can be self-administered and was developed at Western Ontario and McMaster Universities in 1982. The WOMAC measures five items for pain (score range 0-20 Likert scale or 0-50 NRS) , two for stiffness (score range 0-8 Likert scale, 0-20 NRS) , and 17 for functional limitation (score range 0-68 Likert scale, or 0-170 NRS) . Physical functioning questions cover everyday activities such as stair use, standing up from a sitting or lying position, standing, bending, walking, getting in and out of a car, shopping, putting on or taking off socks, lying in bed, getting in or out of a bath, sitting, and heavy and light household duties. Various versions of WOMAC have been validated and used in clinical studies, with difference in scoring scales, such as 0-4 semi-quantitative Likert scale or 0-10 numerical rating scale. Pharmaceutical Composition

[0047] Disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and at least one of a diluent, a glidant, a binder, a surfactant, a lubricant, and a disintegrant. In some embodiment, the pharmaceutical composition is a controlled-released formulation.

[0048] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A is (S) -3- ( ( ( ( (R) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid

[0049] In some embodiments, Compound A is (S) -3- ( ( ( ( (S) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid

[0050] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A is not in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Controlled-Release Formulation

[0051] Disclosed herein are controlled-release formulations of a poorly soluble, highly permeable compound ( “Compound 1” ) , classified under the Biopharmaceutics Classification System (BCS) as Class II.Data from a first Phase 1 clinical trial demonstrated that when Compound 1 was formulated for immediate release, it tended to precipitate and accumulate in the gastrointestinal (GI) tract after administration at therapeutic dose levels. As a result, significant portions of Compound 1 remained unabsorbed, leading to poor bioavailability and subsequent decomposition of the Compound 1 conjugate into pregabalin and naproxen. This decomposition may pose safety concerns, as naproxen released from Compound 1 may cause gastric irritation, ulcers, and bleeding when exposed to the gastric mucosa. In addition, because pregabalin and naproxen follow different absorption mechanisms, their respective Cmax levels become unsynchronized-an important factor in maintaining balanced therapeutic efficacy using Compound 1.

[0052] In order to address these issues, a controlled-release formulation is essential. By gradually releasing Compound 1, the formulation not only achieves intended therapeutic drug concentrations in blood, but also prevents precipitation and accumulation, thus minimizing local decomposition in the GI tract. Furthermore, the formulation ensures synchronization of the Cmax levels of pregabalin and naproxen, ensuring that both components achieve their peak concentrations in a manner that preserves the therapeutic benefit of the combination. However, because Compound 1 is intended for pain relief, a rapid onset of action is still highly desirable. Balancing these requirements presents significant formulation challenges.

[0053] The controlled-release formulation disclosed herein is designed to optimize the release characteristics of naproxen and pregabalin so as to maintain both safety (reduced GI irritation) and efficacy (synchronized absorption at therapeutic drug concentrations and prompt pain relief) . Both wet and dry granulation processes were developed, identifying critical quality attributes (CQAs) such as the particle size distribution (PSD) of the drug substance, binder (e.g., HPC) amounts, and surfactant (e.g., SLS) amounts in the formulation were identified and established. Particle Size Distribution (PSD) of Compound 1 for the Controlled-Release Formulation

[0054] Due to the nature of Compound 1, the PSD of the drug substance can significantly impact its bioavailability. Larger particles may pass through the GI tract before fully dissolving, leading to lower absorption and, consequently, reduced bioavailability. Reducing particle size is therefore an important approach for improving the dissolution and absorption of the poorly soluble Compound 1, thereby enhancing its bioavailability .

[0055] To achieve the desired onset time, the Compound 1 tablet must not only dissolve gradually in a controlled manner but also reach 80%dissolution within one hour -an objective that presents unique challenges in ensuring formulation consistency. To address this challenge, strategically controlling PSD is a key strategy to precisely regulate the dissolution rate and maintain uniform porosity and hydration rates. These factors, in turn, help ensure predictable drug release and the attainment of the desired target product profile.

[0056] Therefore, in developing the controlled-release formulation using wet or dry granulation, the Compound 1 drug substance was micronized using jet milling, and its PSD was carefully optimized. Especially, it is important to ensure D90 is below a critical threshold to prevent undissolved particles from passing through the GI tract without absorption. By fine-tuning the PSD, the drug dissolves gradually, ensuring enhanced absorption while avoiding in vivo issues such as supersaturation or precipitation.

[0057] Careful optimization of the PSD of the Compound 1 drug substance not only improves the drug’s efficacy by ensuring the desired controlled release, but also enhances process efficiency and product quality. However, several factors are critical to achieving the target product profile: (1) Binder selection for PSD-driven performance to improve the wetting and dispersion of the drug particles; (2) Surfactant selection to enhance the solubilization of poorly soluble particles and prevent precipitation by improving permeability; and (3) Optimization of the formulation to effectively bind fine and coarse particles together, ensuring uniform drug dispersion. Excipients in Compound 1 Formulation

[0058] Sodium lauryl sulfate (SLS) is included in formulations to enhance the solubility and wettability of poorly soluble drugs. Hydroxypropyl cellulose (HPC) , a water-soluble cellulose, plays an important role in a controlled-release formulation system.

[0059] These two excipients, within specific concentration ranges, play a critical role in achieving the desired controlled-release profiles. The concentrations of SLS and HPC in the final tablet formulation are carefully optimized and controlled to ensure the desired balance between the specific release profile, bioavailability, and stability, while avoiding any negative effects on product performance.

[0060] The Quality Target Product Profile (QTPP) of the Compound 1 tablet product requires that the Compound 1 is gradually released from the erosion tablets to achieve the defined pharmacokinetic (PK) profile. During the formulation development study, Critical Quality Attributes (CQAs) , essential for achieving a high-quality drug product that meets regulatory requirements and delivers the desired therapeutic outcomes, were further identified.

[0061] In addition to the PSD of the micronized drug substance, the %SLS, %HPC, and surface water content, typically measured as Loss on Drying (LOD) in the tablets were determined to be particularly critical. These CQAs play a key role in preventing in vivo precipitation and accumulation while ensuring rapid onset and therapeutic efficacy. SLS

[0062] SLS is a critical excipient in drug products, playing a key role in reducing interfacial tension, lowering the contact angle, and enabling the displacement of the air phase on the sample surface with a liquid phase, thereby enhancing wetting. Consequently, variations in the SLS content within the formulation can significantly affect the erosion rate of Compound 1 tablets. Therefore, it is crucial to maintain strict control over its content in the formulation. HPC

[0063] HPC serves as a binder to improve tablet hardness and cohesion in Compound 1 tablets. By enhancing the solubility of poorly soluble compounds through the formation of hydrophilic matrices and creating a gel layer upon contact with fluids, HPC regulates the drug release rate in Compound 1 erosion tablets. Consequently, the optimal HPC content in the formulation is a critical attribute to meeting the product's QTPP requirements.

[0064] To evaluate the impact of HPC on the drug release rate, formulations containing HPC at levels of 7%, 8%, 10%, and 11.5%were studied. The correlation between HPC content and the drug release rate was thoroughly investigated. The results indicate that, under consistent manufacturing conditions, higher HPC content leads to a slower dissolution rate. Loss On Drying (LOD)

[0065] During drug product development, it has been established that LOD in Compound 1 tablets is closely associated with erosion behavior and drug release profiles in erosion-controlled tablet formulations. LOD plays a pivotal role in influencing key product attributes, including: Granule Porosity and Integrity:

[0066] Elevated LOD can weaken granule cohesion, compromising structural integrity and leading to increased erosion rates. In contrast, lower LOD levels result in harder tablets, slowing down erosion and drug release. Erosion Dynamics:

[0067] LOD directly impacts matrix hydration rates, which in turn influence the rate of erosion and the subsequent drug release performance. Drug Diffusion:

[0068] Increased surface moisture facilitates water uptake, enhancing drug diffusion through the matrix and potentially accelerating the release profile.

[0069] To minimize variability and enhance the robustness of erosion-controlled formulations, precise control of LOD during granulation and drying processes is critical. Additionally, incorporating higher concentrations of SLS in the Compound 1 tablets has been demonstrated to improve the formulation’s tolerance to LOD variability, ensuring consistent drug release profiles and overall product quality. Impact of combination of Moisture and SLS Contents on Product Stability

[0070] Generally, the combination of SLS and moisture has a significant impact on controlled-release systems. Variations in the moisture content within the tablet can lead to different degrees of plasticization of the HPC, resulting in deviations from the intended drug release rate.

[0071] The release profile of Compound 1 tablet and its stability are particularly sensitive to fluctuations in moisture levels within the tablets. A lower moisture content, maintained within a narrow range, ensures desired release profile and greater stability of release profile. However, in practical manufacturing, it is very challenging to control moisture at the precise level and maintain it within the desired range.

[0072] Using higher concentrations of SLS (e.g., ≥ 4.0%) can reduce the sensitivity of the release profile to variations in moisture levels. This not only enhances the stability of the drug release rate but also increases the formulation's tolerance to moisture.

[0073] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the composition is manufactured using a wet granulation process. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the composition is manufactured using a dry granulation process. Quality Target Product Profile (QTPP) of Compound 1 Tablets in Pharmacokinetics:

[0074] The pharmaceutical composition disclosed herein allows for Compound 1 to be gradually released to avoid in vivo precipitation and accumulation. In some embodiments, rapid onset and efficacy is expected.

[0075] The pharmaceutical composition disclosed herein is designed to ensure that the active ingredient is released gradually and in a controlled manner.

[0076] The controlled-release formulation disclosed herein achieves higher Cmax, AUC0–t and AUC0–inf values compared to a capsule formulation (afast release formulation) , indicating an improvement in bioavailability and absorption.

[0077] The pharmaceutical composition disclosed herein enables Naproxen and Pregabalin to reach the highest serum concentrations (Tmax) simultaneously. In some embodiments, this synchronized PK result provides synergistic analgesic effect.

[0078] The pharmaceutical composition disclosed herein maintains good Cmax / Ctrough ratio to ensure therapeutic success and minimizing adverse effects.

[0079] Disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising Compound A (or Compound 1 or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and at least one of a diluent, a glidant, a binder, a surfactant, a lubricant, and a disintegrant; wherein Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a specific particle size distribution (PSD) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A is Compound 1. In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound 1 is crystalline.

[0080] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 ≤ 100 μm.

[0081] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 ≤ 90 μm.

[0082] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 ≤ 70 μm.

[0083] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 ≤ 60 μm.

[0084] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 ≤ 50 μm. In some embodiments, D90 is Dv(90) . Dv (90) means that the point in the size distribution, up to and including which, 90%of the total volume of material in the sample is “contained” . For example, if the D90 or Dv (90) is 50 μm, this means that 90%of the sample has a size of 50 μm or smaller.

[0085] In some embodiments of the pharmaceutical composition, wherein Compound A (or Compound 1 or Compound 2) is micronized.

[0086] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 100 μm.

[0087] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 90 μm.

[0088] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 80 μm.

[0089] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 70 μm.

[0090] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 60 μm.

[0091] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 50 μm.

[0092] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 50 μm.

[0093] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 50 μm.

[0094] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 45 μm.

[0095] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 45 μm.

[0096] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 40 μm.

[0097] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 40 μm.

[0098] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 40 μm.

[0099] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 35 μm.

[0100] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 35 μm.

[0101] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.

[0102] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.

[0103] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.

[0104] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 25 μm.

[0105] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 25 μm.

[0106] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 15 μm ≤ D90 ≤ 25 μm.

[0107] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.

[0108] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.

[0109] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.

[0110] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 15 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.

[0111] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 100 μm, 95 μm, 90 μm, about 85 μm, about 80 μm, about 75 μm, about 70 μm, about 65 μm, about 60 μm, about 55 μm, or about 50 μm.

[0112] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 1 μm, 5 μm, 10 μm, about 15 μm, about 20 μm, about 25 μm, about 30 μm, about 35 μm, about 40 μm, about 45 μm, or about 50 μm.

[0113] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 5 μm, about 10 μm, about 15 μm, about 20 μm, about 25 μm, about 30 μm, about 35 μm, about 40 μm, about 45 μm, or about 50 μm.

[0114] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm.

[0115] Disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising Compound A (or Compound 1 or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a surfactant; wherein the surfactant is present in a specific content. In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A is Compound 1. In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound 1 is crystalline.

[0116] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 0.1%to about 10% (w / w) .

[0117] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 1%to about 10% (w / w) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 2%to about 10% (w / w) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 2%to about 6% (w / w) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 3%to about 10% (w / w) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 4%to about 10% (w / w) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 5%to about 10% (w / w) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 6%to about 10% (w / w) .

[0118] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 7%to about 10% (w / w) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 8%to about 10% (w / w) .

[0119] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant is between about 3%to about 6% (w / w) .

[0120] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 6% (w / w) .

[0121] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 3%to about 5% (w / w) .

[0122] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 5% (w / w) .

[0123] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 5%to about 6% (w / w) .

[0124] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 3% (w / w) .

[0125] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 3.5% (w / w) .

[0126] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 4% (w / w) .

[0127] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 4.5% (w / w) .

[0128] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 5% (w / w) .

[0129] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 5.5% (w / w) .

[0130] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 6% (w / w) .

[0131] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 10% (w / w) .

[0132] Disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising Compound A (or Compound 1 or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and at least one of a diluent, a glidant, a binder, a surfactant, a lubricant, and a disintegrant; wherein the pharmaceutical composition exhibits a specific loss on drying (LOD) . In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A is Compound 1. In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound 1 is crystalline.

[0133] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition exhibits a loss on drying (LOD) that is less than about 2% (w / w) .

[0134] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.1%and about 2% (w / w) .

[0135] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.5%and about 2% (w / w) .

[0136] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 1%and about 2% (w / w) .

[0137] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.1%and about 1.5% (w / w) .

[0138] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.5%and about 1.5% (w / w) .

[0139] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.5%and about 1% (w / w) .

[0140] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 1%and about 1.5% (w / w) .

[0141] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0.4%, about 0.5%, about 0.6%, about 0.7%, about 0.8%, about 0.9%, about 1%, about 1.1%, about 1.2%, about 1.3%, about 1.4%, about 1.5%, about 1.6%, about 1.7%, about 1.8%, about 1.9%, or about 2% (w / w) .

[0142] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is less than about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0.4%, about 0.5%, about 0.6%, about 0.7%, about 0.8%, about 0.9%, about 1%, about 1.1%, about 1.2%, about 1.3%, about 1.4%, about 1.5%, about 1.6%, about 1.7%, about 1.8%, about 1.9%, or about 2% (w / w) .

[0143] Disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising Compound A (or Compound 1 or Compound 2) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a binder; wherein the binder is present in a specific amount. In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A is Compound 1.In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound 1 is crystalline.

[0144] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder is between about 2%to about 30%(w / w) .

[0145] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder is between about 2%to about 12%(w / w) .

[0146] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder is between about 2%to about 10%(w / w) .

[0147] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 10% (w / w) .

[0148] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 8% (w / w) .

[0149] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 6%to about 8% (w / w) .

[0150] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) , about 2% (w / w) , about 3% (w / w) , about 4% (w / w) , about 5% (w / w) , about 6% (w / w) , about 7% (w / w) , about 8% (w / w) , about 9% (w / w) , about 10% (w / w) , or about 12%(w / w) .

[0151] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 7% (w / w) .

[0152] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder is between about 2%to about 30%(w / w) .

[0153] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder is between about 10%to about 30% (w / w) .

[0154] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder is between about 8%to about 25%(w / w) .

[0155] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder is between about 10%to about 20% (w / w) .

[0156] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 12%to about 20% (w / w) .

[0157] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 12%to about 18% (w / w) .

[0158] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 14%to about 16% (w / w) .

[0159] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 8% (w / w) , about 10% (w / w) , about 11% (w / w) , about 12% (w / w) , about 13% (w / w) , about 14% (w / w) , about 15% (w / w) , about 16% (w / w) , about 17% (w / w) , about 18% (w / w) , about 19%(w / w) , about 20% (w / w) , about 21% (w / w) , about 22% (w / w) , about 23% (w / w) , about 24% (w / w) , or about 25% (w / w) .

[0160] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 13% (w / w) .

[0161] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 15% (w / w) .

[0162] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 16% (w / w) .

[0163] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 17% (w / w) .

[0164] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 18% (w / w) .

[0165] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 19% (w / w) .

[0166] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 20% (w / w) .

[0167] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) is micronized. In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) is not micronized. In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) is crystalline.

[0168] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 ≤ 100 μm.

[0169] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 ≤ 50 μm.

[0170] In some embodiments of the pharmaceutical composition, wherein Compound A (or Compound 1 or Compound 2) is micronized.

[0171] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 100 μm.

[0172] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 90 μm.

[0173] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 80 μm.

[0174] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 70 μm.

[0175] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 60 μm.

[0176] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 50 μm.

[0177] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 50 μm.

[0178] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 50 μm.

[0179] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 50 μm.

[0180] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 45 μm.

[0181] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 40 μm.

[0182] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 40 μm.

[0183] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 40 μm.

[0184] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 35 μm.

[0185] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.

[0186] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.

[0187] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.

[0188] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 25 μm.

[0189] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 15 μm ≤ D90 ≤ 25 μm.

[0190] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 1 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.

[0191] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.

[0192] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.

[0193] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that 15 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.

[0194] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 100 μm, 95 μm, 90 μm, about 85 μm, about 80 μm, about 75 μm, about 70 μm, about 65 μm, about 60 μm, about 55 μm, or about 50 μm.

[0195] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 1 μm, 5 μm, 10 μm, about 15 μm, about 20 μm, about 25 μm, about 30 μm, about 35 μm, about 40 μm, about 45 μm, or about 50 μm.

[0196] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 10 μm, about 15 μm, about 20 μm, about 25 μm, about 30 μm, about 35 μm, about 40 μm, about 45 μm, or about 50 μm.

[0197] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm.

[0198] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 19 μm.

[0199] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 18 μm.

[0200] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 17 μm.

[0201] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 16 μm.

[0202] In some embodiments of the pharmaceutical composition, Compound A (or Compound 1 or Compound 2) has a particle size distribution such that D90 is about 15 μm.

[0203] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises: about 30%to about 85% (w / w) of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) .

[0204] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises: about 50%to about 80% (w / w) of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) .

[0205] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) in the pharmaceutical composition is between about 55%and about 75%(w / w) .

[0206] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) in the pharmaceutical composition is between about 55%and about 70%(w / w) .

[0207] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) in the pharmaceutical composition is between about 55%and about 65%(w / w) .

[0208] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) in the pharmaceutical composition is between about 60%and about 65%(w / w) .

[0209] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) in the pharmaceutical composition is between about 30%and about 85%(w / w) .

[0210] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) in the pharmaceutical composition is about 30% (w / w) , 40% (w / w) , 50%(w / w) , about 52.5% (w / w) , about 55% (w / w) , about 57.5% (w / w) , about 60% (w / w) , about 62.5% (w / w) , about 65% (w / w) , about 67.5% (w / w) , about 70% (w / w) , about 72.5% (w / w) , about 75% (w / w) , about 77.5% (w / w) , about 80% (w / w) , or about 85% (w / w) .

[0211] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of Compound A (or Compound 1 or Compound 2) in the pharmaceutical composition is about 62.5% (w / w) .

[0212] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 5%to about 55% (w / w) of a diluent.

[0213] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 20%to about 30% (w / w) of a diluent.

[0214] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is between about 20%and about 28% (w / w) .

[0215] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is between about 20%and about 26% (w / w) .

[0216] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is between about 20%and about 25% (w / w) .

[0217] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is between about 20%and about 24% (w / w) .

[0218] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 20% (w / w) , about 20.5% (w / w) , about 21% (w / w) , about 21.5% (w / w) , about 22%(w / w) , about 22.5% (w / w) , about 23% (w / w) , about 23.5% (w / w) , about 24% (w / w) , about 24.5% (w / w) , about 25% (w / w) , about 25.5% (w / w) , about 26% (w / w) , about 26.5% (w / w) , about 27% (w / w) , about 27.5% (w / w) , about 28% (w / w) , about 28.5% (w / w) , about 29% (w / w) , about 29.5% (w / w) , or about 30%(w / w) .

[0219] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 5% (w / w) , about 10% (w / w) , about 15% (w / w) , about 20% (w / w) , about 25% (w / w) , about 30% (w / w) , about 35% (w / w) , about 40% (w / w) , about 45% (w / w) , about 50% (w / w) , or about 55% (w / w) .

[0220] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 23.5% (w / w) .

[0221] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 24.5% (w / w) .

[0222] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 10%to about 20% (w / w) of a diluent.

[0223] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is between about 12%and about 18% (w / w) .

[0224] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is between about 12%and about 16% (w / w) .

[0225] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 10% (w / w) , about 10.5% (w / w) , about 11% (w / w) , about 11.5% (w / w) , about 12%(w / w) , about 12.5% (w / w) , about 13% (w / w) , about 13.5% (w / w) , about 14% (w / w) , about 14.5% (w / w) , about 15% (w / w) , about 15.5% (w / w) , about 16% (w / w) , about 16.5% (w / w) , about 17% (w / w) , about 17.5% (w / w) , about 18% (w / w) , about 18.5% (w / w) , about 19% (w / w) , about 19.5% (w / w) , or about 20%(w / w) .

[0226] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 13% (w / w) .

[0227] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 15% (w / w) .

[0228] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the diluent is lactose monohydrate, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose (MCC) , dicalcium phosphate (DCP) , mannitol, sorbitol, starch (native or pregelatinized) , calcium carbonate, sucrose, maltodextrin, inulin, isomalt, xylitol, erythritol, calcium sulfate, or magnesium carbonate. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the diluent is lactose monohydrate.

[0229] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises: about 0.5%to about 5% (w / w) of a glidant.

[0230] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the glidant in the pharmaceutical composition is between about 0.5%to about 3% (w / w) .

[0231] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the glidant in the pharmaceutical composition is between about 1%to about 3% (w / w) .

[0232] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the glidant in the pharmaceutical composition is about 0.5% (w / w) , about 1% (w / w) , about 1.5% (w / w) , about 2% (w / w) , about 2.5% (w / w) , about 3% (w / w) , about 3.5% (w / w) , about 4% (w / w) , about 4.5% (w / w) , or about 5% (w / w) .

[0233] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the glidant in the pharmaceutical composition is about 2% (w / w) .

[0234] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the glidant is silicon dioxide, talc, magnesium stearate, starch, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium trisilicate, colloidal silica, stearic acid, calcium stearate, corn starch, or magnesium silicate. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the glidant is silicon dioxide.

[0235] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 1%to about 30% (w / w) of a binder.

[0236] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 2%to about 12% (w / w) of a binder.

[0237] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 2%to about 10% (w / w) of a binder.

[0238] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 10% (w / w) .

[0239] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 8% (w / w) .

[0240] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 6%to about 8% (w / w) .

[0241] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) , about 2% (w / w) , about 3% (w / w) , about 4% (w / w) , about 5% (w / w) , about 6% (w / w) , about 7% (w / w) , about 8% (w / w) , about 9% (w / w) , about 10% (w / w) , or about 12% (w / w) .

[0242] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a wet granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 7% (w / w) .

[0243] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 1%to about 30% (w / w) of a binder.

[0244] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 10%to about 20% (w / w) of a binder.

[0245] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 12%to about 18% (w / w) .

[0246] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 14%to about 16% (w / w) .

[0247] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 10% (w / w) , about 11% (w / w) , about 12% (w / w) , about 13% (w / w) , about 14% (w / w) , about 15% (w / w) , about 16% (w / w) , about 17% (w / w) , about 18% (w / w) , about 19% (w / w) , or about 20% (w / w) .

[0248] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 13% (w / w) .

[0249] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 15% (w / w) .

[0250] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the binder is hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone) , microcrystalline cellulose (MCC) , hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) , pregelatinized starch, native starch, maltodextrin, xanthan gum, carboxymethyl cellulose (CMC) , sucrose, gelatin, or ethylcellulose. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the binder is hydroxypropyl cellulose.

[0251] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises: about 1%to about 10% (w / w) of a surfactant.

[0252] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises: about 1%to about 6% (w / w) of a surfactant.

[0253] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 2%to about 5% (w / w) .

[0254] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 2%to about 6% (w / w) .

[0255] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 3%to about 6% (w / w) .

[0256] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 3%to about 5% (w / w) .

[0257] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 6% (w / w) .

[0258] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 5% (w / w) .

[0259] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) .

[0260] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 1.5% (w / w) .

[0261] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 2% (w / w) .

[0262] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 2.5% (w / w) .

[0263] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 3% (w / w) .

[0264] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 3.5% (w / w) .

[0265] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 4% (w / w) .

[0266] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 4.5% (w / w) .

[0267] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 5% (w / w) .

[0268] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 5.5% (w / w) .

[0269] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 6% (w / w) .

[0270] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the surfactant is sodium lauryl sulfate (SLS) , polysorbates (e.g., polysorbate 80) , tween 20 (polysorbate 20) , sorbitan monolaurate, cremophor EL (polyoxyl 35 castor oil) , lecithin, pluronic F68 (Poloxamer 188) , docusate sodium, span (sorbitan esters) , polyethylene glycol (PEG) , or sucrose esters. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the surfactant is sodium lauryl sulfate (SLS) .

[0271] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition comprises: about 0.1%to about 2% (w / w) of a lubricant.

[0272] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is between about 0.5%to about 1.5% (w / w) .

[0273] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is between about 0.5%to about 1% (w / w) .

[0274] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is between about 1%to about 1.5% (w / w) .

[0275] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is about 0.1% (w / w) , about 0.2% (w / w) , about 0.3% (w / w) , about 0.4% (w / w) , about 0.5% (w / w) , about 0.6% (w / w) , about 0.7% (w / w) , about 0.8% (w / w) , about 0.9% (w / w) , about 1% (w / w) , about 1.1% (w / w) , about 1.2% (w / w) , about 1.3% (w / w) , about 1.4% (w / w) , about 1.5%(w / w) , about 1.6% (w / w) , about 1.7% (w / w) , about 1.8% (w / w) , about 1.9% (w / w) , or about 2% (w / w) .

[0276] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) .

[0277] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is about 1.5% (w / w) .

[0278] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the lubricant is magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, glyceryl behenate, calcium stearate, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol (PEG) , talc, zinc stearate, mineral oil, or glyceryl palmitostearate. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the lubricant is magnesium stearate.

[0279] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the pharmaceutical composition comprises: about 1%to about 3% (w / w) of a disintegrant.

[0280] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the disintegrant in the pharmaceutical composition is between about 1.5%to about 2.5% (w / w) .

[0281] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the disintegrant in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) , about 1.1% (w / w) , about 1.2% (w / w) , about 1.3% (w / w) , about 1.4% (w / w) , about 1.5% (w / w) , about 1.6% (w / w) , about 1.7% (w / w) , about 1.8% (w / w) , about 1.9% (w / w) , about 2% (w / w) , about 2.1% (w / w) , about 2.2% (w / w) , about 2.3% (w / w) , about 2.4% (w / w) , about 2.5%(w / w) , about 2.6% (w / w) , about 2.7% (w / w) , about 2.8% (w / w) , about 2.9% (w / w) , or about 3 (w / w) .

[0282] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the amount of the disintegrant in the pharmaceutical composition is about 2% (w / w) .

[0283] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the disintegrant is starch glycolate, crospovidone (polyvinylpyrrolidone crosslinked) , Low-Substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) , microcrystalline cellulose (MCC) , pregelatinized starch, calcium silicate, alginic acid, or sodium alginate. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition is manufactured using a dry granulation process and the disintegrant is croscarmellose sodium.

[0284] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition exhibits a loss on drying (LOD) that is less than about 2% (w / w) .

[0285] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition exhibits a loss on drying (LOD) that is about 0.1% (w / w) to about 2% (w / w) .

[0286] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.1%and about 2% (w / w) .

[0287] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.5%and about 2% (w / w) .

[0288] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 1%and about 2% (w / w) .

[0289] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.1%and about 1.5% (w / w) .

[0290] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.5%and about 1.5% (w / w) .

[0291] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 0.5%and about 1% (w / w) .

[0292] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is between about 1%and about 1.5% (w / w) .

[0293] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0.4%, about 0.5%, about 0.6%, about 0.7%, about 0.8%, about 0.9%, about 1%, about 1.1%, about 1.2%, about 1.3%, about 1.4%, about 1.5%, about 1.6%, about 1.7%, about 1.8%, about 1.9%, or about 2% (w / w) .

[0294] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the LOD is less than about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0.4%, about 0.5%, about 0.6%, about 0.7%, about 0.8%, about 0.9%, about 1%, about 1.1%, about 1.2%, about 1.3%, about 1.4%, about 1.5%, about 1.6%, about 1.7%, about 1.8%, about 1.9%, or about 2% (w / w) .

[0295] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition further comprise water.

[0296] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the water content is less than about 6%(w / w) .

[0297] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the water content is less than about 5%(w / w) .

[0298] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the water content is less than about 4%(w / w) .

[0299] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the water content is less than about 3%(w / w) .

[0300] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the water content is less than about 2%(w / w) .

[0301] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 50%to about 80% (w / w) of Compound 1; about 20%to about 30% (w / w) of a diluent; about 0.5%to about 5% (w / w) of a glidant; about 2%to about 10% (w / w) of a binder; about 1%to about 6% (w / w) of a surfactant; and about 0.1%to about 2% (w / w) of a lubricant.

[0302] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 60%and about 65% (w / w) of Compound 1; about 20%and about 25% (w / w) of a diluent; about 1%to about 3% (w / w) of a glidant; about 6%to about 8% (w / w) of a binder; about 3%to about 5% (w / w) of a surfactant; and about 0.5%to about 1.5% (w / w) of a lubricant.

[0303] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 62.5% (w / w) of Compound 1; about 24.5% (w / w) of a diluent; about 2% (w / w) of a glidant; about 7% (w / w) of a binder; about 3% (w / w) of a surfactant; and about 1% (w / w) of a lubricant.

[0304] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 62.5% (w / w) of Compound 1; about 23.5% (w / w) of a diluent; about 2% (w / w) of a glidant; about 7% (w / w) of a binder; about 4% (w / w) of a surfactant; and about 1% (w / w) of a lubricant.

[0305] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the diluent is lactose monohydrate, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose (MCC) , dicalcium phosphate (DCP) , mannitol, sorbitol, starch (native or pregelatinized) , calcium carbonate, sucrose, maltodextrin, inulin, isomalt, xylitol, erythritol, calcium sulfate, or magnesium carbonate. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the diluent is lactose monohydrate.

[0306] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the glidant is silicon dioxide, talc, magnesium stearate, starch, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium trisilicate, colloidal silica, stearic acid, calcium stearate, corn starch, or magnesium silicate. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the glidant is silicon dioxide.

[0307] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the binder is hydroxypropyl cellulose (HPC) , polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone) , microcrystalline Cellulose (MCC) , hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) , pregelatinized starch, native starch, maltodextrin, xanthan gum, carboxymethyl cellulose (CMC) , sucrose, gelatin, or ethylcellulose. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the binder is hydroxypropyl cellulose.

[0308] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the surfactant is sodium lauryl sulfate (SLS) , polysorbates (e.g., polysorbate 80) , tween 20 (polysorbate 20) , sorbitan monolaurate, cremophor EL (polyoxyl 35 castor oil) , lecithin, pluronic F68 (Poloxamer 188) , docusate sodium, span (sorbitan esters) , polyethylene glycol (PEG) , or sucrose esters. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the surfactant is sodium lauryl sulfate (SLS) .

[0309] In some embodiments of the pharmaceutical composition, the lubricant is magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, glyceryl behenate, calcium stearate, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol (PEG) , talc, zinc stearate, mineral oil, or glyceryl palmitostearate. In some embodiments of the pharmaceutical composition, the lubricant is magnesium stearate.

[0310] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 50%to about 80% (w / w) of Compound 1; about 20%to about 30% (w / w) of a diluent that is lactose monohydrate; about 0.5%to about 5% (w / w) of a glidant that is silicon dioxide; about 2%to about 10% (w / w) of a binder that is hydroxypropyl cellulose; about 1%to about 6% (w / w) of a surfactant that is sodium lauryl sulfate; and about 0.1%to about 2% (w / w) of a lubricant that is magnesium stearate.

[0311] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 60%and about 65% (w / w) of Compound 1; about 20%and about 25% (w / w) of a diluent that is lactose monohydrate; about 1%to about 3% (w / w) of a glidant that is silicon dioxide; about 6%to about 8% (w / w) of a binder that is hydroxypropyl cellulose; about 3%to about 5% (w / w) of a surfactant that is sodium lauryl sulfate; and about 0.5%to about 1.5% (w / w) of a lubricant that is magnesium stearate.

[0312] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 62.5% (w / w) of Compound 1; about 24.5% (w / w) of a diluent that is lactose monohydrate; about 2% (w / w) of a glidant that is silicon dioxide; about 7% (w / w) of a binder that is hydroxypropyl cellulose; about 3% (w / w) of a surfactant that is sodium lauryl sulfate; and about 1% (w / w) of a lubricant that is magnesium stearate.

[0313] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 62.5% (w / w) of Compound 1; about 23.5% (w / w) of a diluent that is lactose monohydrate; about 2% (w / w) of a glidant that is silicon dioxide; about 7% (w / w) of a binder that is hydroxypropyl cellulose; about 4% (w / w) of a surfactant that is sodium lauryl sulfate; and about 1% (w / w) of a lubricant that is magnesium stearate.

[0314] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 50%to about 80% (w / w) of Compound 1; wherein Compound 1 has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm; about 20%to about 30% (w / w) of a diluent that is lactose monohydrate; about 0.5%to about 5% (w / w) of a glidant that is silicon dioxide; about 2%to about 10% (w / w) of a binder that is hydroxypropyl cellulose; about 1%to about 6% (w / w) of a surfactant that is sodium lauryl sulfate; and about 0.1%to about 2% (w / w) of a lubricant that is magnesium stearate.

[0315] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 60%and about 65% (w / w) of Compound 1; wherein Compound 1 has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm; about 20%and about 25% (w / w) of a diluent that is lactose monohydrate; about 1%to about 3% (w / w) of a glidant that is silicon dioxide; about 6%to about 8% (w / w) of a binder that is hydroxypropyl cellulose; about 3%to about 5% (w / w) of a surfactant that is sodium lauryl sulfate; and about 0.5%to about 1.5% (w / w) of a lubricant that is magnesium stearate.

[0316] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 62.5% (w / w) of Compound 1; wherein Compound 1 has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm; about 24.5% (w / w) of a diluent that is lactose monohydrate; about 2% (w / w) of a glidant that is silicon dioxide; about 7% (w / w) of a binder that is hydroxypropyl cellulose; about 3% (w / w) of a surfactant that is sodium lauryl sulfate; and about 1% (w / w) of a lubricant that is magnesium stearate.

[0317] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises: about 62.5% (w / w) of Compound 1; wherein Compound 1 has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm; about 23.5% (w / w) of a diluent that is lactose monohydrate; about 2% (w / w) of a glidant that is silicon dioxide; about 7% (w / w) of a binder that is hydroxypropyl cellulose; about 4% (w / w) of a surfactant that is sodium lauryl sulfate; and about 1% (w / w) of a lubricant that is magnesium stearate.

[0318] In some embodiments, a single oral dose of 250 mg of the composition, administered to a subject under fasting conditions, provides a. an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean AUC0-12h of about 84368 to 131825 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Cmax of about 13200 to 20625 ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Tmax of about 3.0 hours to 4.0 hours; and b. an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean AUC0-12h of about 6800 to 10625 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Cmax of about1136 to 1775 ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Tmax of about 2.5 hours to 3.5 hours.

[0319] In some embodiments, a single oral dose of 500 mg of the composition, administered to a subject under fasting conditions, provides a. an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean AUC0-12h of about 158640 to 247857 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Cmax of about 18800 to 29375 ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Tmax of about 3.0 hours to 4.0 hours; and b. an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean AUC0-12h of about 13700 to 21406 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Cmax of about 1968 to 3075 ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Tmax of about 2.5 hours to 3.5 hours.

[0320] In some embodiments, a single oral dose of 750 mg of the composition, administered to a subject under fasting conditions, provides a. an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean AUC0-12h of about 215120 to 336125 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Cmax of about 24880 to 38875 ng / mL or an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Tmax of about 3.5 hours to 4.5 hours; and b. an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean AUC0-12h of about 20032 to 31300 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Cmax of about 2720 to 4250 ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Tmax of about 3.0 hours to 4.0 hours.

[0321] In some embodiments, a single oral dose of 1250 mg of the composition, administered to a subject under fasting conditions, provides a. an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean AUC0-12h of about 320480 to 500750 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Cmax of about 37520 to 58625 ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Tmax of about 4.0 hours to 5.0 hours; and b. an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean AUC0-12h of about 33016 to 51588 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Cmax of about 4392 to 6863 ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Tmax of about 3.5 hours to 4.5 hours.

[0322] In some embodiments, single any oral dose the pharmaceutical composition provides for a difference between the mean Tmax of pregabalin and the mean Tmax of naproxen of less than about 1hr.

[0323] In some embodiments, the composition is administered as multiple oral doses of 500 mg each, twice daily to a subject under fasting conditions, provides a. an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 1613376 to 2520900 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 21222 to 33160 ng / mL; and b. an in vivo plasma profile for total Pregabalin at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 152264 to 237912 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 1949 to 3045 ng / mL.

[0324] In some embodiments, the composition is administered as multiple oral doses of 750 mg each, twice daily to a subject under fasting conditions, provides a. an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 2240800 to 3501250 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 28674 to 44804 ng / mL; and b. an in vivo plasma profile for total Pregabalin at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 201520 to 314875 h*ng / ml; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin n at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 2673 to 4176 ng / mL.

[0325] In some embodiments, the composition is administered as multiple oral doses of 1250 mg each, twice daily to a subject under fasting conditions, provides a. an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 2908800 to 4545000 h*ng / ml; or an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 37405 to 58445 ng / ml; and b. an in vivo plasma profile for total Pregabalin at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 305440 to 477250 h*ng / mL; or an in vivo plasma profile for total Pregabalin n at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 5350 to 8359 ng / mL.

[0326] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Tmax at steady state between about 3hrs and about 4hrs for both pregabalin and naproxen.

[0327] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of between about 1hr and about 2hr.

[0328] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 2hr.

[0329] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.9hr.

[0330] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.8hr.

[0331] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.7hr.

[0332] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.6hr.

[0333] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.5hr.

[0334] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.4hr.

[0335] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.3hr.

[0336] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.2hr.

[0337] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1.1hr.

[0338] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1hr.

[0339] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state is between about 1 and about 3 for pregabalin.

[0340] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state is between about 1 and about 2.5 for pregabalin.

[0341] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state is between about 1 and about 2 for pregabalin.

[0342] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state of less than about 3 for pregabalin.

[0343] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state of less than about 2.5 for pregabalin.

[0344] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state of less than about 2 for pregabalin.

[0345] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state is between about 1 and about 2 for naproxen.

[0346] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state is between about 1 and about 1.5 for naproxen.

[0347] In some embodiments, the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state of less than about 1.5 for naproxen. Method of Treatment

[0348] Disclosed herein is a method for improving osteoarthritis symptoms in a subject in need thereof; the method comprising administering a pharmaceutical composition described herein.

[0349] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis is osteoarthritis of a joint.

[0350] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis is osteoarthritis of the knee.

[0351] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis is osteoarthritis of the hip.

[0352] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis is osteoarthritis of the hand.

[0353] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis is osteoarthritis of the shoulder.

[0354] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis is osteoarthritis of the ankle.

[0355] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis is osteoarthritis of the spine joint.

[0356] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis is osteoarthritis of the elbow.

[0357] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis symptoms is pain associated with osteoarthritis.

[0358] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the pain associated with osteoarthritis is decreased. In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the pain associated with osteoarthritis is decreased as measured by a WOMAC score.

[0359] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis symptoms is joint stiffness.

[0360] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the joint stiffness is lessened. In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the joint stiffness is lessened as measured by a WOMAC score.

[0361] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the osteoarthritis symptoms is loss of physical functions.

[0362] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, physical functions include using stairs, rising from sitting, standing, bending, walking, getting in  / out of a car, shopping, putting on  / taking off socks, rising from bed, lying in bed, getting in  / out of bath, sitting, getting on  / off toilet, heavy domestic duties, light domestic duties.

[0363] In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the physical functions are improved. In some embodiments of a method for improving osteoarthritis symptoms, the physical functions are improved as measured by a WOMAC score.

[0364] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC total score in a subject. In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC total score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC total score in the subject of at least 0.5 point from baseline; a decrease in WOMAC total score in the subject of at least 1 point from baseline; a decrease in WOMAC total score of at least 1.5 points from baseline; a decrease in WOMAC total score of at least 2 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 2.5 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 3 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 3.5 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 4 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 5 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 5.5 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 6 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 6.5 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 7 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 7.5 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 8 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 8.5 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 9 points from baseline, a decrease in WOMAC total score of at least 9.5 points from baseline, or a decrease in WOMAC total score of at least 10 points from baseline. The above points are based on maximum WOMAC total score of 10 NRS (i.e., sum of all item scores on 0-10 NRS scale / 24) . When 0-4 WOMAC Likert scale is used, the maximum WOMAC total score will be 4 (i.e., sum of all item scores on 0-4 scale / 24) and the above corresponding points will be divided by 2.5. When 0-100 WOMAC VAS scale is used, the maximum WOMAC total score will be 100 (i.e., sum of all item scores on 0-100 VAS scale / 24) and the above corresponding points will be multiplied by 10.

[0365] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC total score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC total score in the subject of at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80%in the subject from baseline.

[0366] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods provided herein result in a decrease in WOMAC total score one day after administration, two days after administration, three days after administration, four days after administration, five days after administration, six days after administration, one week after administration, two weeks after administration, three weeks after administration, four weeks after administration, five weeks after administration, or six weeks after administration.

[0367] The WOMAC score is broken down into individual pain, stiffness, and physical function scores.

[0368] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC physical function score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC physical function score in the subject of at least 0.5 point from baseline; a decrease in WOMAC physical function score in the subject of at least 1 point from baseline; a decrease in WOMAC physical function score of at least 1.5 points from baseline; a decrease in WOMAC physical function score of at least 2 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 2.5 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 3 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 3.5 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 4 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 5 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 5.5 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 6 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 6.5 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 7 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 7.5 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 8 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 8.5 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 9 points from baseline, a decrease in WOMAC physical function score of at least 9.5 points from baseline, or a decrease in WOMAC physical function score of at least 10 points from baseline. The above points are based on maximum WOMAC physical function score of 10 NRS (i.e., sum of all function item scores on 0-10 NRS scale / 17) . When 0-4 WOMAC Likert scale is used, the maximum WOMAC function score will be 4 (i.e., sum of all function item scores on 0-4 scale / 17) and the above corresponding points will be divided by 2.5. When 0-100 WOMAC VAS scale is used, the maximum WOMAC physical function score will be 100 (i.e., sum of all item scores on 0-100 VAS scale / 17) and the above corresponding points will be multiplied by 10.

[0369] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC physical function score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC physical function score in the subject of at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80%in the subject from baseline.

[0370] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods provided herein result in a decrease in WOMAC physical function score one day after administration, two days after administration, three days after administration, four days after administration, five days after administration, six days after administration, one week after administration, two weeks after administration, three weeks after administration, four weeks after administration, five weeks after administration, or six weeks after administration.

[0371] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC pain score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC pain score in the subject of at least 0.5 point from baseline; a decrease in WOMAC pain score in the subject of at least 1 point from baseline; a decrease in WOMAC pain score of at least 1.5 points from baseline; a decrease in WOMAC pain score of at least 2 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 2.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 3 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 3.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 4 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 5.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 6 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 6.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 7 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 7.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 8 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 8.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 9 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 9.5 points from baseline, or a decrease in WOMAC pain score of at least 10 points from baseline. The above points are based on maximum WOMAC pain score of 10 NRS (i.e., sum of all pain item scores on 0-10 NRS scale / 5) . When 0-4 WOMAC Likert scale is used, the maximum WOMAC pain score will be 4 (i.e., sum of all pain item scores on 0-4 scale / 5) and the above corresponding points will be divided by 2.5. When 0-100 WOMAC VAS scale is used, the maximum WOMAC pain score will be 100 (i.e., sum of all pain item scores on 0-100 VAS scale / 5) and the above corresponding points will be multiplied by 10.

[0372] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC pain score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC pain score in the subject of at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80%in the subject from baseline.

[0373] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods provided herein result in a decrease in WOMAC pain score one day after administration, two days after administration, three days after administration, four days after administration, five days after administration, six days after administration, one week after administration, two weeks after administration, three weeks after administration, four weeks after administration, five weeks after administration, or six weeks after administration.

[0374] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC stiffness score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC stiffness score in the subject of at least 0.5 point from baseline; a decrease in WOMAC stiffness score in the subject of at least 1 point from baseline; a decrease in WOMAC stiffness score of at least 1.5 points from baseline; a decrease in WOMAC stiffness score of at least 2 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 2.5 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 3 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 3.5 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 4 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 5 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 5.5 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 6 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 6.5 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 7 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 7.5 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 8 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 8.5 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 9 points from baseline, a decrease in WOMAC stiffness score of at least 9.5 points from baseline, or a decrease in WOMAC stiffness score of at least 10 points from baseline. The above points are based on maximum WOMAC stiffness score of 10 NRS (i.e., sum of all stiffness item scores on 0-10 NRS scale / 2) . When 0-4 WOMAC Likert scale is used, the maximum WOMAC stiffness score will be 4 (i.e., sum of all stiffness item scores on 0-4 scale / 2) and the above corresponding points will be divided by 2.5. When 0-100 WOMAC VAS scale is used, the maximum WOMAC stiffness score will be 100 (i.e., sum of all item scores on 0-100 VAS scale / 2) and the above corresponding points will be multiplied by 10.

[0375] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods described herein result in a decrease in WOMAC stiffness score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC stiffness score in the subject of at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80%in the subject from baseline.

[0376] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the methods provided herein result in a decrease in WOMAC stiffness score one day after administration, two days after administration, three days after administration, four days after administration, five days after administration, six days after administration, one week after administration, two weeks after administration, three weeks after administration, four weeks after administration, five weeks after administration, or six weeks after administration.

[0377] In some embodiments of a method of improving osteoarthritis symptoms, the dose administered results in high efficacy and reduced side effects, such as GI sides effects or CNS side effects, as compared to a higher dose of the compound or as compared to an efficacious dose of naproxen and / or pregabalin.

[0378] Also disclosed herein is a method of treating pain associated with osteoarthritis in a subject in need thereof; the method comprising administering a pharmaceutical composition described herein.

[0379] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the osteoarthritis is osteoarthritis of a joint.

[0380] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the osteoarthritis is osteoarthritis of the knee.

[0381] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the osteoarthritis is osteoarthritis of the hip.

[0382] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the osteoarthritis is osteoarthritis of the hand.

[0383] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the osteoarthritis is osteoarthritis of the shoulder.

[0384] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the osteoarthritis is osteoarthritis of the ankle.

[0385] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the osteoarthritis is osteoarthritis of the spine joint.

[0386] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the osteoarthritis is osteoarthritis of the elbow.

[0387] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the methods described herein result in a decrease in WOMAC pain score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC pain score in the subject of at least 0.5 point from baseline; a decrease in WOMAC pain score in the subject of at least 1 point from baseline; a decrease in WOMAC pain score of at least 1.5 points from baseline; a decrease in WOMAC pain score of at least 2 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 2.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 3 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 3.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 4 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 5.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 6 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 6.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 7 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 7.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 8 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 8.5 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 9 points from baseline, a decrease in WOMAC pain score of at least 9.5 points from baseline, or a decrease in WOMAC pain score of at least 10 points from baseline. The above points are based on maximum WOMAC pain score of 10 NRS (i.e., sum of all pain item scores on 0-10 NRS scale / 5) . When 0-4 WOMAC Likert scale is used, the maximum WOMAC pain score will be 4 (i.e., sum of all pain item scores on 0-4 scale / 5) and the above corresponding points will be divided by 2.5. When 0-100 WOMAC VAS scale is used, the maximum WOMAC pain score will be 100 (i.e., sum of all pain item scores on 0-100 VAS scale / 5) and the above corresponding points will be multiplied by 10.

[0388] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the methods described herein result in a decrease in WOMAC pain score in the subject from baseline. For example, a decrease in WOMAC pain score in the subject of at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, or 80%in the subject from baseline.

[0389] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the methods provided herein result in a decrease in WOMAC pain score one day after administration, two days after administration, three days after administration, four days after administration, five days after administration, six days after administration, one week after administration, two weeks after administration, three weeks after administration, four weeks after administration, five weeks after administration, or six weeks after administration.

[0390] In some embodiments of a method of treating pain associated with osteoarthritis, the dose administered results in high efficacy and reduced side effects, such as GI sides effects or CNS side effects, as compared to a higher dose of the compound or as compared to an efficacious dose of naproxen and / or pregabalin.

[0391] Also disclosed herein is a method of treating chronic pain in a subject in need thereof; the method comprising administering a pharmaceutical composition described herein.

[0392] Chronic pain is pain that lasts longer than the usual recovery period or persists alongside a chronic health condition. It can be continuous or intermittent, and can range from mild to severe. Chronic pain is different from acute pain, which develops quickly and doesn't usually last long, like pain from an injury.

[0393] In some embodiments of a method of treating chronic pain, the chronic pain comprises migraine, headache, trigeminal neuralgia, cervical radiculopathy, thoracic outlet syndrome, spinal pain, peripheral nerve compression, diabetic neuropathy, herpes neuralgia, carpal tunnel syndrome, frozen shoulder, sciatic, back pain, cancer pain, hip impingement syndrome, shoulder impingement syndrome, rotator cuff tear, irritable bowel syndrome, and chronic visceral organ pain.

[0394] In some embodiments of a method of treating chronic pain, the dose administered results in high efficacy and reduced side effects, such as GI sides effects or CNS side effects, as compared to a higher dose of the compound or as compared to an efficacious dose of naproxen and / or pregabalin.

[0395] Also disclosed herein is a method of treating acute pain in a subject in need thereof; the method comprising administering a pharmaceutical composition described herein.

[0396] Acute pain is a sudden or urgent pain that is usually severe but lasts a relatively short time, often less than a month. It can be caused by injury, trauma, surgery, or other medical treatments. Acute pain is expected and common after surgery, and it serves as a warning of disease or a threat to the body.

[0397] In some embodiments of a method of treating acute pain, the acute pain is post-surgical pain, post-trauma soft tissue pain, post fracture pain, post-sprain, burn wound, toothache, menstrual pain, or visceral organ pain.

[0398] In some embodiments of a method of treating acute pain, the acute pain is following bunionectomy.

[0399] In some embodiments of a method of treating acute pain, the dose administered results in high efficacy and reduced side effects, such as GI sides effects or CNS side effects, as compared to a higher dose of the compound or as compared to an efficacious dose of naproxen and / or pregabalin.

[0400] Also disclosed herein is a method for treating postoperative sleep disturbances in a subject in need thereof; the method comprising administering a pharmaceutical composition described herein.

[0401] In some embodiments of a method for treating postoperative sleep disturbances, the postoperative sleep disturbances comprise decreased sleep time, increased awakenings, lowered sleep quality, nightmares, and Loss of REM or SWS sleep.

[0402] In some embodiments of a method for treating postoperative sleep disturbances, the postoperative sleep disturbances are measured by the Sleep Interference Score (SIS) questionnaire (or other sleep assessment measurements) 24h post-surgery, 48h post-surgery, and 72h post-surgery.

[0403] In some embodiments of a method for treating postoperative sleep disturbances, the 24h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0404] In some embodiments of a method for treating postoperative sleep disturbances, the 48h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0405] In some embodiments of a method for treating postoperative sleep disturbances, the 72h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0406] In some embodiments of a method for treating postoperative sleep disturbances, the 24h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0407] In some embodiments of a method for treating postoperative sleep disturbances, the 48h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0408] In some embodiments of a method for treating postoperative sleep disturbances, the 72h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0409] Also disclosed herein is a method for improving post-surgery sleep quality in a subject in need thereof; the method comprising administering a pharmaceutical composition described herein.

[0410] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep quality, the improvement in post-surgery sleep quality is measured by the Sleep Interference Score (SIS) questionnaire (or other sleep assessment measurements) 24h post-surgery, 48h post-surgery, and 72h post-surgery.

[0411] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep quality, the 24h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0412] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep quality, the 48h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0413] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep quality, the 72h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0414] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep quality, the 24h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0415] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep quality, the 48h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0416] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep quality, the 72h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0417] Also disclosed herein is a method for improving post-surgery sleep impairment in a subject in need thereof; the method comprising administering a pharmaceutical composition described herein.

[0418] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep impairment, the improvement in post-surgery sleep impairment is measured by the Sleep Interference Score (SIS) questionnaire (or other sleep assessment measurements) 24h post-surgery, 48h post-surgery, and 72h post-surgery.

[0419] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep impairment, the 24h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0420] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep impairment, the 48h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0421] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep impairment, the 72h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0422] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep impairment, the 24h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0423] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep impairment, the 48h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0424] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep impairment, the 72h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0425] Also disclosed herein is a method for improving post-surgery sleep interference in a subject in need thereof; the method comprising administering a pharmaceutical composition described herein.

[0426] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep interference, the improvement in post-surgery sleep interference is measured by the Sleep Interference Score (SIS) questionnaire (or other sleep assessment measurements) 24h post-surgery, 48h post-surgery, and 72h post-surgery.

[0427] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep interference, the 24h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0428] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep interference, the 48h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0429] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep interference, the 72h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 3 times better than when administered a placebo.

[0430] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep interference, the 24h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0431] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep interference, the 48h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0432] In some embodiments of a method for improving post-surgery sleep interference, the 72h post-surgery SIS score (or other sleep assessment measurements) is about 2 times better than when administered a placebo.

[0433] While preferred embodiments of the present invention have been shown and described herein, it will be apparent to those skilled in the art that such embodiments are provided by way of example only. Numerous variations, changes, and substitutions will now occur to those skilled in the art without departing from the invention. It should be understood that various alternatives to the embodiments of the invention described herein may be employed in practicing the invention. It is intended that the following claims define the scope of the invention and that methods and structures within the scope of these claims and their equivalents be covered thereby. EXAMPLES

[0434] The following examples are provided to further illustrate some embodiments of the present disclosure, but are not intended to limit the scope of the disclosure; it will be understood by their exemplary nature that other procedures, methodologies, or techniques known to those skilled in the art may alternatively be used. Example 1: Synthesis of the Compound 1 and crystallization thereof Scheme 1 Step A: Synthesis of 1-chloroethyl 2-fluorophenyl carbonate (3)

[0435] A suitable reaction vessel was charged with water and sodium bicarbonate followed by the 2-fluoro-phenol (1) . The mixture was cooled to a temperature of about 0 -5℃ and 1-chloroethyl chloroformate (2) was added slowly while maintaining the temperature at 0 -5℃. The temperature was raised to about 15 ± 5℃. When the reaction was judged complete by the disappearance of 2-fluoro-phenol the reaction was worked up. n-Heptane was added, and the organic phase was separated, washed with water and brine. The solution was concentrated, then toluene was added, and the solution was concentrated again. The toluene addition and the concentration cycle were repeated once more. Step B: Synthesis of 1- ( ( (2-fluorophenoxy) carbonyl) oxy) ethyl (2S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (4)

[0436] To a solution of naproxen in toluene in a suitable reaction vessel, 1-chloroethyl 2-fluorophenyl carbonate (3) and cuprous oxide was added. The temperature of the mixture was raised to about 115 ±5℃. When the reaction was judged complete by the disappearance of 1-chloroethyl 2-fluorophenyl carbonate the reaction was worked up. Methyl tert-butyl ether was added at about 50 ± 5℃. The resulting mixture was filtered, and the filtrate was collected at about 25 ± 5℃. Purified water was added into the filtrate and then the mixture was cooled to about 0 ± 5℃. The mixture was alkalified with ammonium hydroxide to a pH of about 9 -11 and the organic phase was separated and washed with ammonium hydroxide and brine. The solution was concentrated, then acetonitrile was added, and the solution was concentrated again. The acetonitrile addition and the concentration cycle were repeated some more times until the residual toluene was not more than 10%by Gas Chromatography (GC) method. Step C: Synthesis of (S) -3- ( ( ( ( (R) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid

[0437] To a solution of the mixture of 1- ( ( (2-fluorophenoxy) carbonyl) oxy) ethyl (2S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate (4) in acetonitrile and methyl tert-butyl ether in a suitable reaction vessel, purified water and pregabalin was charged. Triethylamine was added slowly while maintaining the temperature at about 15 ± 5℃. The temperature was raised to about 25 ± 3℃ for reaction. When the reaction was judged complete by the disappearance of 1- ( ( (2-fluorophenoxy) carbonyl) oxy) ethyl (2S) -2-(6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate the reaction was worked up. The resulting mixture was acidified with KHSO4 to pH 3 -5 and extracted with methyl tert-butyl ether. The combined organic layers were washed with purified water and brine. The organic phase was then concentrated. Isopropanol was added and the solution was concentrated again. The isopropanol addition and the concentration cycle were repeated once or more times until the total residual acetonitrile and methyl tert-butyl ether was not more than 5.0% (by GC method) . n-Heptane was added into the mixture at about 40 -45 ℃ and stirred and then the temperature was gradually lowered at set appropriate intervals to crystallize (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2-(6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid (5) from the system. When the precipitation was complete, the heterogeneous mixture was centrifuged and the solid was collected.

[0438] The crude product of (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid (5) was added to a solution of isopropanol and water in a suitable vessel. The mixture was stirred while raising the temperature to 45 ±3 ℃ until all the solid was dissolved, then the temperature was lowered gradually at set appropriate intervals to recrystallize (S) -3- ( ( ( ( (R) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid from the system. When the precipitation had stopped, the heterogeneous mixture was centrifuged and the expected pure (S) -3- ( ( ( (R) -1- ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoyloxy) ethoxy) carbonyl-amino) methyl) -5-methylhexanoic acid was collected.

[0439] The NMR spectrum (1H-NMR, 13C-NMR) of (S) -3- ( ( ( ( (R) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid was obtained as a solution in DMSO-d6 using a Bruker Altra Shield TM 400 NMR. 1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.69 (brs, 1H) , 7.35 (overlap, 1H) , 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J =8.8, 2.4 Hz, 1H) , 6.73 (q, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 2.89 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.17 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H) , 1.99 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.57 (hept, J = 6.8 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.38 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.05 (m, 1H) , 0.98 (m, 1H) , 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . 13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz) δ 174.35, 172.60, 157.67, 154.49, 135.70, 133.75, 129.64, 128.83, 127.36, 126.72, 126.18, 119.14, 106.12, 89.34, 55.60, 44.88, 44.02, 41.17, 37.43, 33.40, 25, 08, 23.22, 22.90, 20.07, 18.92.

[0440] MS (Mass Spectroscopy) was carried out using Waters Acquity I Class UPLC with Xevo G2-XS QTof HRMS System with positive mode electrospray ionization. The sample was dissolved in acetonitrile with concentration of 0.1 mg / mL. The MS spectrum showed an ion peak of [M+Na] + at m / z 482.2154 (calculated value: 482.2155, C25H33NO7. Na) . Example 2: Alternative synthetic route of Compound 1 Step A: Synthesis of O-1-Chloroethyl S-Methyl Carbonothioate (6)

[0441] Under N2 atmosphere pressure, DCM (2.0 vol. ) , 1-chloroethyl chloroformate (1.0 eq. ) (2) and TBAB (0.01 eq. ) were added to a reactor and the temperature was cooled to about 0 ± 5℃. NaSMe (aq., 20%, w / w) (1.15 eq. ) was added dropwise to the reactor at about 0 ± 5℃. The reaction mixture was sampled for GC analysis after stirring for 4 hours at about 0 ± 5℃ until 1-chloroethyl chloroformate is less than 1.5% (peak area) in the chromatogram. The deionized water (2.0 vol. ) was added into the system to wash the mixture for three times, and the organic phases were separated and collected. The organic phase was further washed with 5%aq. NaCl solution (3.0 vol. ) , then separated and collected. The organic phase was concentrated under reduced pressure below 20 ℃ until the residual volume was 1.0 ±0.2 vol. The reaction product O-1-chloroethyl S-methyl carbonothioate (6) was sampled for the GC analysis. The GC purity of O-1-chloroethyl S-methyl carbonothioate is ≥ 95%. Step B: Synthesis of (S) - ( (R, S) -1- (methylthiocarbonyloxy) ethyl 2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate (7)

[0442] Under a nitrogen atmosphere, O-1-chloroethyl S-methyl carbonothioate (1.0 eq. ) , naproxen (1.1 eq.) and KI (0.1 eq. ) were dissolved in 1, 4-dioxane (2.0 vol. ) in a reactor. The mixture was heated to about 50 ± 5℃. DIPA (1.0 eq. ) was added dropwise to the reactor and the temperature was kept below about 60℃, followed by stirring of the mixture for 20～30 mins. Then the reaction temperature was brought to about 75 ± 5℃. A sample of the reaction mixture was taken for HPLC analysis every 2.0 ± 0.2 hour for 20 hours at about 75 ± 5℃. The reaction was cooled to about 25 ± 5℃ after naproxen is ≤ 30%(peak area) measured by HPLC. Then deionized water (8.0 vol. ) and MTBE (8.0 vol. ) was added into the reaction mixture and the mixture stirred. Stirring was stopped, then the layers were separated, and the organic phase was collected. The organic phase was washed with the deionized water (8.0 vol. ) , separated, and collected. The organic phase was then washed with 18%K2CO3 aq. solution (wt.  / wt., 8.0 vol. ) for two times. Separate and collect the organic phase. The mixture was analyzed by HPLC until naproxen is < 1.0% (peak area) based on the HPLC.

[0443] Wash the organic phase with 15%NaCl aq. solution (5.0 vol. ) , separate and collect the organic phase. Concentrate the organic phase under reduced pressure below 40℃. Charged the reactor with heptane (5.0 vol. ) and concentrate the mixture again under reduced pressure below 40℃ until the residual volume is 2～3 vol. This process was repeated once again. And then, a portion of heptane (5 vol. ) was added into the reactor. The solution turned into a slurry and was stirred for 16 h at 20～25℃. The mixture was then filtered, and the solid was washed with heptane (0.5 vol. ) twice. The solid sample was collected for HPLC analysis. The procedure is repeated till the purity of (S) - ( (R, S) -1-(methylthiocarbonyloxy) ethyl 2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate (7) was ≥ 95%. The solid product was dried under vacuum at 30 ± 5℃. The isolated product was the desired diastereomer and had the following characteristics: mp: 65-66 ℃. IR (KBr) νmax: 3055, 2986, 2937, 2916, 2848, 1750, 1719, 1606, 1451, 1392, 1264, 1177, 1134, 1050, 910, 854, 747 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.51 (s, 0.5H) , 7.50 (s, 0.5H) , 7.26 –7.24 (m, 0.5H) , 7.24 –7.21 (m, 0.5H) , 7.01 (t, J = 2.2 Hz, 0.5H) , 6.99 (t, J = 2.2 Hz, 0.5H) , 6.96 (s, 1H) , 6.85 (dq, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H) , 3.75 –3.67 (m, 4H) , 2.14 (s, 1.5H) , 1.98 (s, 1.5H) , 1.44 (d, J = 1.6 Hz, 1.5H) , 1.43 (d, J = 1.6 Hz, 1.5H) , 1.33 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H) , 1.24 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H) . 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.43, 171.32, 169.00, 168.80, 156.64, 156.60, 133.92, 133.79, 132.70, 132.66, 128.26, 128.21, 127.85 (2) , 126.16, 126.08, 125.14, 125.02, 124.97 (2) , 117.97, 117.85, 104.49, 104.46, 89.31, 89.05, 54.12 (2) , 44.15, 44.11, 18.34, 18.24, 17.38, 17.18, 12.15, 11.97. Step C: Synthesis of (S) - ( (R, S) -1- ( (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yloxy) carbonyloxy) ethyl) 2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate (9)

[0444] Under N2 atmosphere, (S) - ( (R, S) -1- (methylthiocarbonyloxy) ethyl 2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoate (1.0 eq. ) (7) and NHS (20.0 eq. ) (8) were dissolved in DCM (10.0 vol. ) in a reactor. Peracetic acid solution that was prepared 48 hours earlier (15%wt) (2.5 eq. ) was added dropwise to the reactor within 2～3 hours below 25℃. The mixture was continued to stir for additional 1～2 hours at 15 ±5℃, then the reaction mixture was allowed to warm up to 20～25℃. The reaction mixture was sampled for HPLC analysis after stirring for 6 hours at 20～25℃. Stirring continued until the (S) - ( (R, S) -1-(methylthiocarbonyloxy) ethyl 2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate was ≤ 5.0%based on the peak area.

[0445] A portion of 5%NaCl (5.0 vol. ) aqueous solution was added to the reactor. The layers were separated, and the organic phase was collected. The organic phase was washed with 5%NaHCO3 (5.0 vol. ) for several times until naproxen is ≤ 1.5% (peak area) in the HPLC chromatogram.

[0446] The organic phase was washed with 10%Na2S2O3 (5.0 vol. ) aq. solution. The phases were separated, and the organic phase was collected. The organic phase was filtered through celatom. The filter cake was washed with DCM (1.0 vol. ) twice, and the filtrate was combined and collected. The filtrate was further washed with 15%NaCl (5.0 vol. ) , then the organic phase was separated and concentrated. The crude (S) - ( (R, S) -1- ( (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yloxy) carbonyloxy) ethyl) 2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate) (9) was carried to the next step directly. The desired diastereomer resulted and had the following characteristics: white crystal, mp: 145-146 ℃. IR (KBr) νmax: 2992, 2942, 1819, 1792, 1744, 1632, 1606, 1506, 1486, 1454, 1393, 1373, 1260, 1234, 1202, 1048, 910, 879, 812, 735, 644 cm-1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.38 (s, 0.5H) , 7.36 (s, 0.5H) , 7.17 –7.08 (m, 2H) , 6.88 –6.79 (m, 1H) , 3.98 –3.83 (m, 4H) , 2.82 (s, 2H) , 2.73 (s, 2H) , 1.58 (m, 4.5H) , 1.48 (d, J = 5.4 Hz, 1.5H) . 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.31, 172.18, 168.39 (2) , 168.24 (2) , 157.75, 157.68, 149.87, 149.73, 134.66, 134.40, 133.80, 133.74, 129.45, 129.33, 128.93, 128.90, 127.36, 127.32, 126.18, 126.15 (2) , 126.09, 119.09, 118.85, 105.58 (2) , 93.89, 93.79, 55.33 (2) , 45.27, 45.04, 25.44 (2) , 25.29 (2) , 19.27, 19.19, 18.41, 18.34. HRMS (ESI) found 438.1157, ( [M + Na] +, calcd for C21H21NO8 438.1159) . Step D: Synthesis of (S) -3- ( ( ( ( (R) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid

[0447] Under N2, the crude (S) - ( (R, S) -1- ( (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yloxy) carbonyloxy) ethyl) 2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate (9) (theoretical yield × Purity by HPLC, 1.0 eq. ) was dissolved in DCM (10.0 vol. ) in a reactor. Pregabalin (1.0 eq. ) and deionized water (1.5 vol. ) were added to the reactor. The reaction mixture was stirred at 25 ± 3℃ before it was sampled for HPLC analysis. A portion of deionized H2O (5.0 vol. ) was then added to the reactor when the peak area of (S) - ( (R, S) -1- ( (2, 5-dioxopyrrolidin-1-yloxy) carbonyloxy) ethyl) 2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate was ≤ 1.0%in the HPLC analysis. The layers were separated, and the organic phase was collected. The organic phase was further washed with deionized H2O (5.0 vol. ) , followed by 15%NaCl (5.0 vol. ) aq. solution. The layers were separated, and the organic phase was collected and concentrated.

[0448] The crude (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid (theoretical production ×purity, 1.0 eq. ) was mixed with silica gel (100～200 mesh) (2.0 wt. %) . This mixture was then loaded onto the silica gel (100～200 mesh, 5.5 wt. %) packing column with a mixture of heptane (165 vol. ) and EtOAc (50 vol. ) as mobile phase. The fractions of (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid with higher than 90%HPLC purity were collected, and concentrated under reduced pressure below 45℃.

[0449] Under N2 atmosphere, (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid (1.0 eq. ) was dissolved in IPA (2.0 vol. ) in a reactor. The mixture was heated to about 40 ± 5℃ and stirred to achieve a clear solution. Heptane (5.5 vol. ) was added to the reactor dropwise and the mixture was stirred for 1.0 hour. The mixture was cooled to 20 ± 5℃ and stirred for 1 hour. It was then cooled to about 5 ± 5℃ and stirred for 15 hours. The heterogeneous mixture was filtered and the resulting solid was washed with heptane (0.5 vol. ) twice. The solid (S) -3- ( ( ( ( (R) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid was collected. Example 3: Differential Scanning Calorimetry (DSC) analysis of the crystalline form of Compound 1

[0450] The Differential Scanning Calorimetry (DSC) curve of the crystalline form of Compound 1 was carried out using TA-Q200 Differential Scanning Calorimetric Analyzer. The Sample purge flow was at 50 mL / min and the heating rate was 10 ℃ / min. The sample cell upon equilibration temperature was 25 ℃ and the final temperature was set at 300 ℃. The thermogram showed a sharp endothermic transition (melting point) at 119.90 ℃ with an onset temperature of 117.88 ℃ and a ΔH of 127.7 J / g. At the peak endotherm of 119-120 ℃, the sample visibly melted. Combined the results of DSC and TGA, confirmed the crystallinity of the crystalline form of Compound 1. Example 4: Determination of PSD for Compound 1 (Micronized) by Laser Particle Size Analyzer

[0451] The PSD for micronized Compound 1 can be determined by laser diffraction particle size analysis. In the examples below, the particle size for Compound 1 drug substance was measured using a Malvern Mastersizer 3000 laser particle size analyzer, coupled with a wet dispersion unit. Testing sample was prepared using purified water with tween 80 in the dispersion. Three individual measurements were conducted for each testing. The results were expressed as cumulative volume diameter percentages, less than or equal to indicated size. Results are shown in FIG. 1 and in the table below. Reporting

[0452] Report each individual result and average result of Dv (10) , Dv (50) and Dv (90) .

[0453] Exemplary results are shown in FIG. 1 and in the table below. Example 5: Exemplary Compound 1 Pharmaceutical Composition manufactured via Wet Granulation

[0454] The tablets were prepared as followed: 1. Preparation of Ingredients: Weighed all excipients and the drug substance (DS) . 2. Screen: Screened lactose and silicon dioxide together. Screen HPC and magnesium stearate, separately. 3. Preparation of Binder Solution: Added SLS to the water while stirring to ensure complete dissolution. Then slowly added HPC to the solution while stirring until homogeneous to form the binder suspension. 4. Blending the Ingredients: Added the screened excipients from Step 2 and the DS from Step 1 into a wet granulation pot. Blended the dry powders together to ensure uniformity. 5. Spraying with Binder Solution: Gradually added the prepared binder suspension from Step 3 to the blended powder mixture while stirring. Continue stirring until a uniform, wet granules mass is formed. 6. Sizing the Wet Granules: Transferred the wet granules from Step 5 to into a high shear granulation machine to break them into granules of the desired size. 7. Drying the Granules: Transferred the sized wet granules from Step 6 into a fluid bed dryer. Initiated the drying process and continued until the required moisture content is achieved. 8. Sieving the Dried Granules: Passed the dried granules from Step 7 through a sieve to ensure required size distribution. 9. Lubrication: Added magnesium stearate to the sized dry granules from Step 8 and blended gently. 10. Compression: Transferred the lubricated final blend from Step 6 into a tablet press machine for compression. 11. Coating: Film coated the tablets from Step 8 with Opadry.

[0455] Exemplary wet granulation tablet #1:

[0456] Exemplary wet granulation tablet #2: Example 6: Exemplary Compound 1 Pharmaceutical Compositions manufactured via Dry Granulation

[0457] The tablets were prepared as followed: 1. Preparation of Ingredients: Weighed and prepare all the excipients and DS required. 2. Preblending: Blended the materials from Step 1 together to ensure uniformity. 3. Sieving: Screened the material from Step 2 through a sieve. 4. Blending and Lubricant blending: Blended the material from Step 3 to ensure uniformity, then added sieved magnesium stearate for lubricant blending. 5. Roller Compaction: Fed the blend from Step 4 into a roller compactor and applied pressure to form ribbons of compressed material. 6. Sieving the Compacted Material: After compaction, passed the ribbon from Step 5 through a sieve to break it down into granules of the desired size. 7. Lubricant blending: Added magnesium stearate to the sized granules from Step 6 and blended.  8. Compression: Transferred the final blend from Step 7 into a tablet press machine for compression. 9. Coating: Film coated the tablets from Step 8 with Opadry.

[0458] Exemplary dry granulation tablet #1:

[0459] Exemplary dry granulation tablet #2: Example 7: Impact of Compound 1 Particle Size Distribution (PSD) and Sodium Lauryl Sulfate (SLS) Amount on Dissolution Profile

[0460] For this study, Compound 1 was micronized using jet milling to generate different PSDs. The determination of PSD follows Example 4. Tablets were prepared with varying PSDs and 3%SLS in the wet granulation formulation.

[0461] To assess the impact of SLS amount, tablets were prepared with 4.0%SLS in the wet granulation formulation, using varying PSDs (D90 19.3 μm and D90 34.6 μm) of Compound 1.

[0462] The exemplary results of average dissolution are shown in FIG. 2.

[0463] Determination of Dissolution Profile for Compound 1 tablets:

[0464] The dissolution profile of Compound 1 tablets was determined using a dissolution apparatus coupled with a High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) system. The dissolution test was conducted at 37℃ with a rotation speed of 75 rpm in 900 mL of dissolution medium: pH 6.8 phosphate buffer with 0.5%SLS using USP Apparatus 1 (basket) for wet granulation tablets, or pH 7.4 phosphate buffer with 0.2%SLS using USP Apparatus 2 (paddle) for dry granulation tablets. The role of SLS in the dissolution medium was as a wetting aid to facilitate complete dissolution of Compound 1 from the tablets, rather than to increase the solubility of Compound 1. Samples are collected at 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes after test initiation and analyzed by HPLC system.

[0465] Average Results are shown in FIG. 2 and in the tables below.

[0466] Average Dissolution Results are shown in FIG. 2 and in the table below.

[0467] The exemplary formulation details for FIG. 2

[0468] Compound 1 is a BCS Class II drug, characterized by low solubility but high permeability.

[0469] The study results in FIG. 2 indicate that tablets with a D90 of 15.7 μm drug substance yield a significantly better dissolution rate and higher content compared to those with a D90 of 44.8 μm drug substance. Because smaller particles of Compound 1 provide a larger surface area for interaction with the dissolution medium, they lead to increased exposure, improved absorption, and enhanced bioavailability.

[0470] Furthermore, FIG. 2 shows that higher concentrations of SLS can accommodate larger PSDs. Specifically, when formulated with 4%SLS, tablets containing a drug substance with a D90 of 19.3 μm achieved 88%dissolution at 60 minutes, while those with a D90 of 34.6 μm reached 75%. In contrast, tablets formulated with 3%SLS and a drug substance with a D90 of 15.7 μm exhibited only 45%dissolution at the same time point.

[0471] These findings demonstrate that controlling particle size distribution is critical for achieving optimal dissolution and bioavailability of Compound 1. In addition, increasing SLS concentration can mitigate the negative effects of larger PSDs, providing a robust formulation strategy for enhancing the performance of the drug. Optimizing both PSD and SLS content in Compound 1 tablet formulation is crucial for preventing precipitation and accumulation in the GI tract, as well as for achieving desired bioavailability and consistency in therapeutic effect. Example 8: Impact of HPC Content on Dissolution Profile

[0472] For this study, Compound 1 tablets were prepared using a wet formulation containing 3%SLS and a micronized drug substance (PSD D90 at 20.1 μm) . The formulation was varied by adjusting the percentage of HPC and correspondingly modifying the percentage of the diluent (Lactose Monohydrate) .

[0473] The method for determining the dissolution Profile is described in Example 7 for wet granulation tablets.

[0474] Average Results are shown in FIG. 3 and in the table below.

[0475] As a binding agent, HPC helps hold the tablet ingredients together by forming a cohesive mass. In the tablets, HPC also plays a critical role in controlling the drug release profile. When the tablet comes into contacts with the dissolution medium (e.g., in the GI tract) , HPC gradually dissolves and erodes, thereby releasing the active pharmaceutical ingredient.

[0476] The study results in FIG. 3 demonstrate that the percentage of HPC significantly influences the control of the dissolution profile of Compound 1. A lower HPC percentage in the formulation results in a higher dissolution percentage, and vice versa. Consequently, optimizing the HPC level is essential for achieving the desired controlled drug release and for preventing the precipitation and accumulation of Compound 1 in the GI tract. Example 9: Impacts of SLS and LOD on Dissolution Profile

[0477] In this study, Compound 1 tablets were prepared using the wet granulation formulation containing either 3%SLS or 4%SLS. The study was designed to investigate the combined impact of SLS amount and LOD. For each SLS concentration, tablets were prepared using dried granules from the wet granulation process, with varying LOD values.

[0478] Determination of LOD of granulates: 2-3 grams of granulates are applied at 105℃ using a moisture analyzer. The endpoint is determined when the weight loss was less than 1 mg over a 30-second period.

[0479] The method for determining the dissolution Profile is described in Example 7 for wet granulation tablets.

[0480] The exemplary average dissolution results are shown in FIG. 4 and in the table below.

[0481] The dissolution data in FIG. 4 indicate that at a 3.0%SLS concentration, the LOD in the dried granules significantly affects the dissolution profile; higher LOD correlated to a faster dissolution rate. At 3%SLS in the formulation, tablets with 1.42%LOD reached 80%drug release in 60 minutes and 96%in 150 minutes, while tablets with 0.42%LOD achieved 54%drug release and 89%release in 150 minutes.

[0482] In contrast, at a 4.0%SLS in the formulation, variation in LOD have little impact on the dissolution profile. Tablets with LOD values of 0.64%and 1.16%both achieved 88%drug release in 60 minutes. This indicates that at 4%SLS, the tablet formulation becomes more robust and less sensitive to changes in water content. This suggests that increasing SLS can buffer against variability in LOD, enhancing the product's consistency and performance across batches, ultimately leading to better control over bioavailability and therapeutic efficacy. Example 10: Impact of SLS Amount on Dissolution Profile

[0483] In this study, tablets were prepared using a wet granulation formulation with controlled variations in the SLS percentage, which was either increased or decreased. These adjustments were counterbalanced by corresponding modifications to the lactose monohydrate content to maintain overall formulation balance and consistent tablet weight. Batches containing 1.5%, 3.0%, and 4.5%SLS were prepared. This approach enabled a systematic evaluation of the impact of different SLS levels on the dissolution profile and tablet performance, while ensuring robust therapeutic efficacy.

[0484] The method for determining the dissolution Profile is described in Example 7 for wet granulation tablets.

[0485] The exemplary average dissolution results are shown in FIG. 5 and in the table below.

[0486] The dissolution results in FIG. 5 show SLS amount in the tablets significantly affects the drug release of Compound 1. SLS functions as a surfactant in the tablet formulation by reducing interfacial tension, decreasing the contact angle, and facilitates the displacement of air on the sample’s surface with a liquid phase. These effects markedly improve wetting, resulting in an enhanced dissolution rate.

[0487] The solubility of Compound 1 is the limiting factor in absorption. In the tablet formulations, increasing the dissolution rate elevates the concentration of the drug available for absorption in the GI tract, thereby improving overall bioavailability.

[0488] Furthermore, the bioavailability of Compound 1 can be highly variable due to differences in solubility at the site of absorption, primarily in the small intestine. Optimizing the SLS content helps ensure more consistent and reliable absorption, thus reducing inter-patient variability.

[0489] The results indicated that that formulations containing 3.0%to 4.5%SLS showed less variation in their dissolution profiles, suggesting that higher SLS concentration yield a more robust and consistent dissolution profile. Example 11: Chemical Stability of tablet

[0490] The micronized DS Batch 3 –DS Batch 4 from Example 4 were used to manufacture two of the GMP batches using the wet granulation formulation, employing a scaled-up manufacturing process. Chemical stability studies were conducted under two different storage conditions: Tablet Batch 1 at 25±2℃ / 60±5%RH, and Tablet Batch 2 at 30±2℃ / 65±5%RH. Over a 24-month period, key chemical stability attributes (assay, total impurities, dissolution rate, LOD, and water content) were monitored as shown in the table below.

[0491] The stability data demonstrated that no significant changes occurred in any of the chemical stability attributes under both conditions. These results indicated the robustness and stability of the formulation, supporting its suitability for consistent performance and reliability in GMP manufacturing. Example 12: Comparison of the Pharmacokinetic Profiles in Clinical Trial

[0492] To compare the pharmacokinetic profile with different formulations, the study was conducted with the following samples: · To collect information on the pharmacokinetics for naproxen and pregabalin combination treatment, the approximate molar equivalent doses of naproxen ( or  ) and pregabalin for clinically relevant doses of Compound 1 were administrated. · An immediate formulation with capsule filled Compound 1 drug substance were used to collect information on the pharmacokinetics for Compound 1 with single ascending dose (SAD) . · Controlled release tablets (wet granulation tablet #1) manufactured using the micronized DS Batch 2 from Example 4 were used for the clinical pharmacokinetics, and data for SAD and multiple ascending dose (MAD) over a 7-day period were collected. · Controlled release tablets (wet granulation tablet #2) manufactured using the micronized DS Batch 3 –Batch 5 from Example 4 were used for the clinical pharmacokinetics, and data for SAD and MAD over a 72-hour period were collected.

[0493] Blood samples are drawn at predetermined time points following drug administration, as specified in the clinical study protocol. Concentrations of the samples are measured using a validated analytical method (Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry) . Individual subject pharmacokinetic parameters (e.g. Tmax, Cmax, AUC0-t) are derived from the time -concentration profiles. 250 mg Compound 1 is equivalent to 125 mg N + 87 mg P, 500 mg Compound 1 is equivalent to 251 mg N + 173 mg P, 1000 mg Compound 1 is equivalent to 501 mg N + 346 mg P N = Naproxen, and P = Pregabalin 250 mg Compound 1 is equivalent to 125 mg N + 87 mg P, 500 mg Compound 1 is equivalent to 251 mg N + 173 mg P, 1000 mg Compound 1 is equivalent to 501 mg N + 346 mg P N = Naproxen, and P = Pregabalin

[0494] The results show the average Tmax from naproxen and pregabalin in combination treatment is 3.00 hours for Naproxen and 1.25 hours for Pregabalin. Surprisingly, the average Tmax from Compound 1 capsule is 5.08 -12.00 hours for Naproxen and is 4.00 -6.00 hours for Pregabalin, which does not achieve the expected synchronization between Naproxen and Pregabalin. In addition, non-proportional average Cmax and AUC (0-t) values of Pregabalin were observed with Compound 1 capsule formulation. The average Cmax and AUC (0-t) of Pregabalin were 1820 ng / mL and 20700 ng*hr / mL for 500 mg dose, which are almost identical to the values of 1830 ng / mL and 27700 ng*hr / mL for 1000 mg dose.

[0495] The PK profile curves show that that precipitation of Compound 1 occurred in the GI tract at the 1000 mg dose with capsules, causing the decomposition of Compound 1 when it remained in the GI tract without rapid absorption. Pregabalin is primarily absorbed in the jejunum and ileum through facilitated diffusion, however, the decomposed Pregabalin could not be adsorbed after passing through these areas, resulting in unexpectedly poor Cmax and AUC (0-t) values.

[0496] The PK study with the wet granulation tablet #1 show the average Tmax for Naproxen from Compound 1 is 4 -6 hours for SAD and 3 -5 hours for MAD, while the average Tmax for Pregabalin is 3.5 -6 hors for SAD and 3.5 -4.0 hours for MAD. In the study with the wet granulation tablet #2, the average Tmax for Naproxen is 3.3 –4.6 hours and for Pregabalin is 3.1 –4.3 hors in the SAD study. Dose proportional average Cmax and AUC (0-t) values for Naproxen and Pregabalin with wet granulation tablets #1  were observed across the study range from 250 mg to 1250 mg in both SAD and MAD studies. The results suggest that the Compound 1 tablet formulation effectively achieve the designed target of predictable, synchronized, and linear dose-dependent pharmacokinetics:

[0497] The similar Tmax for both naproxen and pregabalin in the Compound 1 tablet formulation indicates a controlled release profile, ensuring synchronized drug release and optimal blood levels for both drugs, which enhances therapeutic efficacy.

[0498] The proportional Cmax and AUC (0-t) across the dose range (250 mg to 1250 mg for both SAD and MAD) show that the formulation maintains consistent pharmacokinetic properties, supporting predictable absorption and drug release. This is crucial for ensuring reliable and reproducible therapeutic effects at different doses.

[0499] The results demonstrate that the dose range can be scaled from 250 mg to 1250 mg without compromising pharmacokinetics. This flexibility in dosing can be valuable for tailoring treatment to individual patient needs. Example 13: Cmax / Ctrough Ratio of Pregabalin and Naproxen in Steady State at Different Dosage Regimens

[0500] The Cmax and Ctrough were generated using a modeling approach based on the pharmacokinetic results, conducted with the clinical studies described in Example 12.

[0501] The results are shown in the tables below: *Ctrough = trough concentration

[0502] Steady state is defined as the period between 108 hours and 120 hours.

[0503] The pharmaceutical composition described herein achieves PK synchronization (Tmax) :

[0504] Pregabalin administered alone: Tmax is between 1.25-1.5hrs. Naproxen administered alone: Tmax is around 3hr. The difference between the two Tmax is more >1.5hrs which is not desired for alleviating pain.

[0505] In contrast, Pregabalin administered as part of the pharmaceutical composition comprising Compound 1 described herein: Tmax: 3.5-4hrs and Naproxen administered as part of the pharmaceutical composition comprising Compound 1 described herein: Tmax: 3.0-3.5hrs. The difference between the two Tmax is <1hr which provides synergistic analgesic effect.

[0506] Additionally, the Cmax / Ctrough ratio is improved at steady state.

[0507] Pregabalin and Naproxen dosed individually: the ratio for pregabalin is around 3.7 and the ratio for naproxen is around 1.6. In contrast, Pregabalin and Naproxen dosed as part of the pharmaceutical composition comprising Compound 1 described herein: ratio for pregabalin is around 1.9 and ratio for naproxen is 1.3.

[0508] A smaller peak-to-trough (Cmax / Ctrough ) ratio in drug plasma levels is generally preferred because it leads to more stable and sustained drug effects, reducing potential side effects and improving efficacy. Minimizing side effects of pregabalin

[0509] A high peak (Cmax) pregabalin means a sudden surge in drug concentration which can increase the risk of dose-dependent side effects (e.g., sedation, dizziness, toxicity) .

[0510] A low trough (Ctrough) could lead to subtherapeutic levels throughout a day, reducing the drug's effectiveness and allowing symptoms to return. In pregabalin case, it is a very hydrophilic molecule (log P = -1.34) with no protein binding, therefore, its half-life is only 6.5hrs. Better Therapeutic Control compared pregabalin and naproxen

[0511] A more consistent drug level helps maintain the drug (pregabalin &naproxen) within their therapeutic windows, reducing fluctuations that could cause periods of ineffectiveness or toxicity.

[0512] This is particularly important in severe pain management and neurological drugs like pregabalin and naproxen where stable levels improve efficacy.

[0513] Reduced Risk of Tolerance

[0514] Large fluctuations in drug levels (high peak / trough ratio) can lead to tolerance as the body adapts to high doses. higher incidence of dizziness, somnolence, etc. Improved Patient Adherence

[0515] Drugs with smaller peak-to-trough ratios usually require less frequent dosing (e.g., once or twice a day) , which improves patient adherence compared to drugs that require frequent dosing. (Lyrica is TID and BID dosing regimen)

[0516] In conclusion, a smaller peak-to-trough ratio results in smoother drug levels, fewer side effects, better pain control, and improved patient adherence, making it a preferred pharmacokinetic profile.

[0517] Maintaining higher minimum serum concentrations (Ctrough) of the COXs and the a2d subunit of calcium channel blocker inhibitory activities sustains their effects over a prolonged period, achieving 30-50%higher Ctrough levels compared to either parent drug administered individually at steady state. This provides sustained therapeutic effects, reducing fluctuations in drug efficacy, and minimizing breakthrough symptoms.

[0518] Lowers maximum serum concentration (Cmax) of the a2d subunit of calcium channel blocker to mitigate the risk of potential side effects that may arise from rapidly rising high concentrations (the risk of adverse effects often associated with Cmax, such as dizziness and sedation. Example 14: Development of Dry Granulation Formulation

[0519] Building on the development of wet granulation formulation, the impact of HPC as a vital excipient on dry granulation was investigated. In this study, Compound 1 tablets were prepared using the dry formulation containing 4%SLS and the micronized drug substance (PSD D90 at 20.1 μm) . HPC amounts were varied while the corresponding amounts of lactose monohydrate (the diluent) was adjusted. A wet granulation tablet was used as a benchmark to inform the dry granulation development. The method for determining the dissolution profile is described in Example 7 for dry granulation tablets.

[0520] Exemplary average dissolution results are shown below and in FIG. 6.

[0521] FIG. 6 illustrates that the dry formulation containing 10%HPC exhibits the fastest dissolution, exceeding 70%within 30 minutes and approaching completion (> 90%) by 60 minutes. In contrast, the dry granulation formulation containing 15%shows the slowest dissolution rate, with only 77%dissolved at 60 minutes. Meanwhile, the formulation containing 13%HPC demonstrates a dissolution profile almost identical to that of the benchmark wet granulation, indicating its optimal performance. These findings underscore the pivotal role of HPC concentration in governing dissolution rates.

[0522] Based on the in vitro dissolution data, PK studies were conducted using the two dry formulation tablets containing 13%and 15%HPC in fasted cynomolgus monkeys. Blood samples are collected at predetermined time points following drug administration. Concentrations of the samples are measured using a validated analytical method (Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry) . Once absorbed into the bloodstream, the conjugated Compound 1 rapidly cleavages into Pregabalin and Naproxen. Consequently, the metabolic products were monitored for PK evaluation.

[0523] Exemplary average PK results for Naproxen and Pregabalin are shown in FIG. 7A and FIG. 7B.

[0524] The PK results in FIG. 7A and FIG. 7B show that the Compound 1 tablets from both 13%and 15%HPC formulation effectively achieve the designed target of synchronization between pregabalin and naproxen. However, unexpectedly, the results of PK study in cynomolgus monkeys show the absorption profiles for the 13%HPC and 15%HPC formulations were opposite to those observed in dissolution studies. For both pregabalin and naproxen, the 15%HPC formulation enhanced release and absorption, resulting in an earlier Tmax (approximately 1–2 hours) , higher Cmax, and greater overall exposure (AUC) . In contrast, the 13%HPC formulation showed a slower absorption phase, with a later Tmax (around 3–4 hours) , lower Cmax and reduced AUC.

[0525] Furthermore, the PK profiles indicate that during the elimination phase, the decline curves for pregabalin are similar between the 13%and 15%HPC formulations, although the 13%HPC formulation consistently exhibits lower plasma concentrations. In contrast, the naproxen elimination curves differ between formulations. Specifically, the 13%HPC formulation shows a slower decline in naproxen levels, resulting in higher plasma concentrations after 16 hours compared to the 15%HPC formulation.

[0526] The PK profiles observed with the 13%HPC formulation closely resemble those seen in clinical studies using immediate-release (capsule) formulations. This similarity suggests that precipitation and accumulation occurred in the gastrointestinal tract, resulting in poor bioavailability. When Compound 1 remains in the GI tract without being absorbed, it may undergo decomposition to pregabalin and naproxen. The different absorption mechanisms of pregabalin and naproxen lead to distinct elimination-phase profiles. In addition, during the early phase of the PK profiles, within the 1–2 hours window for the 13%HPC formulation, both pregabalin and naproxen showed a slow increase in plasma concentration, followed by a brief plateau.

[0527] Compound 1 has a typical weak acid pH-dependent solubility profile with a low solubility at low pH (0.011 –0.013 mg / mL within the pH range 1.0 –4.5) and a relative high solubility at high pH (0.063 mg / mL at pH 6.8 and 0.14 mg / mL at pH 7.4) . In the Compound 1 formulation, whether using wet or dry granulation, if the drug concentration reaches the supersaturation threshold in a localized region of the GI tract, where the solubilizing effects are insufficient from formulation, or in stomach fluid (less favorable pH region) , a transient supersaturated state may occur. In this state, Compound 1 can precipitate as microcrystals, which are not immediately bioavailable and may accumulate locally, limiting absorption primarily to the drug's solubility in GI fluids. In in vitro dissolution studies, the medium is maintained under sink conditions, meaning its capacity is at least two to three times the amount required to saturate the drug. This setup can lead to discrepancies between in vitro dissolution results and in vivo pharmacokinetic profiles.

[0528] In both wet and dry granulation, the tablet formulation plays a critical role in controlling the drug's PK profile. The optimal formulation determine how much of the drug can remain in a dissolved state in the gastrointestinal tract, which in turn limits the maximum amount available for absorption.

Claims

1.A pharmaceutical composition comprising (3S) -3- ( ( ( (1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and at least one of a diluent, a glidant, a binder, a surfactant, a lubricant, and a disintegrant.2.The pharmaceutical composition of claim 1, wherein Compound A is not in the form of a pharmaceutically acceptable salt.3.The pharmaceutical composition of claim 1 or 2, wherein the composition is manufactured using a wet granulation process.4.The pharmaceutical composition of claim 1 or 2, wherein the composition is manufactured using a dry granulation process.5.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-3, wherein the composition provides an in vitro release rate ensuring that the active ingredient is released gradually and in a controlled manner.6.The pharmaceutical composition of claim 5, wherein about 15%to about 40%of active ingredient is released at 15 minutes, and about 30%to about 100%of active ingredient is released at 60 minutes; when measured by the USP basket method at 75 rpm in 900 mL of aqueous buffer (pH 6.8) containing 0.5%SLS at 37℃.7.The pharmaceutical composition of claims 1, 2, or 4, wherein the composition provides an in vitro release rate ensuring that the active ingredient is released gradually and in a controlled manner.8.The pharmaceutical composition of claim 7, wherein about 15%to about 40%of active ingredient is released at 15 minutes, and about 30%to about 100%of active ingredient is released at 60 minutes; when measured by the USP paddle method with sinker at 75 rpm in 900 mL of aqueous buffer (pH 7.4) containing 0.2%SLS at 37℃.9.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-8, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 ≤ 50 μm.10.The pharmaceutical composition of claim 9, wherein Compound A is micronized.11.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 45 μm.12.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 40 μm.13.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 35 μm.14.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.15.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 25 μm.16.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.17.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that 15 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.18.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 is about 5 μm, about 10 μm, about 15 μm, about 20 μm, about 25 μm, about 30 μm, about 35 μm, about 40 μm, about 45 μm, or about 50 μm.19.The pharmaceutical composition of claim 9 or 10, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm.20.The pharmaceutical composition of any one of claims 9-19, wherein the pharmaceutical composition further comprises a diluent.21.The pharmaceutical composition of any one of claims 9-20, wherein the pharmaceutical composition further comprises a glidant.22.The pharmaceutical composition of any one of claims 9-21, wherein the pharmaceutical composition further comprises a binder.23.The pharmaceutical composition of any one of claims 9-22, wherein the pharmaceutical composition further comprises a surfactant.24.The pharmaceutical composition of any one of claims 9-23, wherein the pharmaceutical composition further comprises a lubricant.25.The pharmaceutical composition of any one of claims 9-24, wherein the pharmaceutical composition further comprises a disintegrant.26.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-8, wherein the pharmaceutical composition comprises a surfactant, wherein the amount of the surfactant is between about 1%to about 10% (w / w) .27.The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 3%to about 6% (w / w) .28.The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 2%to about 6% (w / w) .29.The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 3%to about 5% (w / w) .30.The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 3% (w / w) .31.The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 4% (w / w) .32.The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 5% (w / w) .33.The pharmaceutical composition of claim 26, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 10 % (w / w) .34.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-33, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 ≤ 50 μm.35.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-33, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 40 μm.36.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-33, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.37.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-33, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 15 μm.38.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-33, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 15 μm.39.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-33, wherein Compound A has a particle size distribution such that 15 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.40.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-33, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 is about 5 μm, 10 μm, about 15 μm, about 20 μm, about 25 μm, about 30 μm, about 35 μm, about 40 μm, about 45 μm, or about 50 μm.41.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-33, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm.42.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-41, wherein the surfactant is sodium lauryl sulfate.43.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-42, wherein the pharmaceutical composition further comprises a diluent.44.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-43, wherein the pharmaceutical composition further comprises a glidant.45.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-44, wherein the pharmaceutical composition further comprises a binder.46.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-45, wherein the pharmaceutical composition further comprises a lubricant.47.The pharmaceutical composition of any one of claims 26-46, wherein the pharmaceutical composition further comprises a disintegrant.48.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-8, wherein the pharmaceutical composition exhibits a loss on drying (LOD) that is less than about 2% (w / w) .49.The pharmaceutical composition of claim 48, wherein the LOD is between about 0.1%and about 2% (w / w) .50.The pharmaceutical composition of claim 49, wherein the LOD is between about 0.2%and about 2% (w / w) .51.The pharmaceutical composition of claim 49, wherein the LOD is between about 0.5%and about 2% (w / w) .52.The pharmaceutical composition of claim 49, wherein the LOD is between about 0.1%and about 1.5% (w / w) .53.The pharmaceutical composition of claim 49, wherein the LOD is between about 0.5%and about 1.5% (w / w) .54.The pharmaceutical composition of claim 49, wherein the LOD is between about 0.5%and about 1% (w / w) .55.The pharmaceutical composition of claim 49, wherein the LOD is between about 1%and about 1.5% (w / w) .56.The pharmaceutical composition of claim 49, wherein the LOD is about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0.4%, about 0.5%, about 0.6%, about 0.7%, about 0.8%, about 0.9%, about 1%, about 1.1%, about 1.2%, about 1.3%, about 1.4%, about 1.5%, about 1.6%, about 1.7%, about 1.8%, about 1.9%, or about 2% (w / w) .57.The pharmaceutical composition of claim 49, wherein the LOD is less than about 0.1%, about 0.2%, about 0.3%, about 0.4%, about 0.5%, about 0.6%, about 0.7%, about 0.8%, about 0.9%, about 1%, about 1.1%, about 1.2%, about 1.3%, about 1.4%, about 1.5%, about 1.6%, about 1.7%, about 1.8%, about 1.9%, or about 2% (w / w) .58.The pharmaceutical composition of any one of claims 48-57, wherein the pharmaceutical composition further comprises a surfactant.59.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 1%to about 10 % (w / w) .60.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 2%to about 6% (w / w) .61.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 3%to about 6% (w / w) .62.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 6% (w / w) .63.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 5% (w / w) .64.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 3%to about 5% (w / w) .65.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) .66.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 2% (w / w) .67.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 3% (w / w) .68.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 4% (w / w) .69.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 5% (w / w) .70.The pharmaceutical composition of claim 58, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 10 % (w / w) .71.The pharmaceutical composition of any one of claims 48-70, wherein the pharmaceutical composition further comprises a diluent.72.The pharmaceutical composition of any one of claims 48-71, wherein the pharmaceutical composition further comprises a glidant.73.The pharmaceutical composition of any one of claims 48-72, wherein the pharmaceutical composition further comprises a binder.74.The pharmaceutical composition of any one of claims 48-73, wherein the pharmaceutical composition further comprises a lubricant.75.The pharmaceutical composition of any one of claims 48-74, wherein the pharmaceutical composition further comprises a disintegrant.76.The pharmaceutical composition of any one of claims 1-3, wherein the pharmaceutical composition comprises a binder, wherein the amount of the binder is between about 2%to about 12 % (w / w) .77.The pharmaceutical composition of claim 76, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 2%to about 10% (w / w) .78.The pharmaceutical composition of claim 76, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 10% (w / w) .79.The pharmaceutical composition of claim 76, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 4%to about 8% (w / w) .80.The pharmaceutical composition of claim 76, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 6%to about 8% (w / w) .81.The pharmaceutical composition of claim 76, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) , about 2% (w / w) , about 3% (w / w) , about 4% (w / w) , about 5% (w / w) , about 6% (w / w) , about 7% (w / w) , about 8% (w / w) , about 9% (w / w) , about 10% (w / w) , or about 12% (w / w) .82.The pharmaceutical composition of claim 76, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 7% (w / w) .83.The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, or 4, wherein the pharmaceutical composition comprises a binder, wherein the amount of the binder is between about 8%to about 25% (w / w) .84.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 10%to about 20% (w / w) .85.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 12%to about 20% (w / w) .86.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 12%to about 18% (w / w) .87.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 14%to about 16% (w / w) .88.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 8% (w / w) , about 10% (w / w) , about 11% (w / w) , about 12% (w / w) , about 13% (w / w) , about 14% (w / w) , about 15% (w / w) , about 16% (w / w) , about 17% (w / w) , about 18% (w / w) , about 19% (w / w) , about 20% (w / w) , about 21% (w / w) , about 22% (w / w) , about 23% (w / w) , about 24% (w / w) , or about 25% (w / w) .89.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 13% (w / w) .90.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 15% (w / w) .91.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 16% (w / w) .92.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 17% (w / w) .93.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 18% (w / w) .94.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 19% (w / w) .95.The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 20% (w / w) .96.The pharmaceutical composition of any one of claims 76-95, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose.97.The pharmaceutical composition of any one of claims 76-96, wherein the pharmaceutical composition further comprises a diluent.98.The pharmaceutical composition of any one of claims 76-97, wherein the pharmaceutical composition further comprises a glidant.99.The pharmaceutical composition of any one of claims 76-98, wherein the pharmaceutical composition further comprises a surfactant.100.The pharmaceutical composition of any one of claims 76-99, wherein the pharmaceutical composition further comprises a lubricant.101.The pharmaceutical composition of any one of claims 76-100, wherein the pharmaceutical composition further comprises a disintegrant.102.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein Compound A is micronized.103.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 ≤ 50 μm.104.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein Compound A has a particle size distribution such that 5 μm ≤ D90 ≤ 30 μm.105.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein Compound A has a particle size distribution such that 10 μm ≤ D90 ≤ 25 μm.106.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein Compound A has a particle size distribution such that 15 μm ≤ D90 ≤ 20 μm.107.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 is about 15 μm.108.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein Compound A has a particle size distribution such that D90 is about 20 μm.109.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition comprises:about 30%to about 85% (w / w) of Compound A.110.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition comprises:about 50%to about 80% (w / w) of Compound A.111.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of Compound A in the pharmaceutical composition is between about 30%and about 85% (w / w) .112.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of Compound A in the pharmaceutical composition is between about 60%and about 65% (w / w) .113.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of Compound A in the pharmaceutical composition is about 30% (w / w) , about 40% (w / w) , about 50% (w / w) , about 52.5% (w / w) , about 55% (w / w) , about 57.5% (w / w) , about 60% (w / w) , about 62.5% (w / w) , about 65% (w / w) , about 67.5% (w / w) , about 70% (w / w) , about 72.5% (w / w) , about 75% (w / w) , about 77.5% (w / w) , about 80% (w / w) , or about 85% (w / w) .114.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of Compound A in the pharmaceutical composition is about 62.5% (w / w) .115.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition comprises:about 5 %to about 55 % (w / w) of a diluent.116.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is between about 20%and about 30 % (w / w) .117.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is between about 20%and about 25 % (w / w) .118.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about (20% (w / w) , about 20.5% (w / w) , about 21% (w / w) , about 21.5% (w / w) , about 22% (w / w) , about 22.5% (w / w) , about 23% (w / w) , about 23.5% (w / w) , about 24% (w / w) , about 24.5% (w / w) , about 25% (w / w) , about 25.5% (w / w) , about 26% (w / w) , about 26.5% (w / w) , about 27% (w / w) , about 27.5% (w / w) , about 28% (w / w) , about 28.5% (w / w) , about 29% (w / w) , about 29.5% (w / w) , or about 30% (w / w) .119.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 5% (w / w) , about 10% (w / w) , about 15% (w / w) , about 20% (w / w) , about 25% (w / w) , about 30% (w / w) , about 35% (w / w) , about 40% (w / w) , about 45% (w / w) , about 50% (w / w) , or about 55% (w / w) .120.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 24.5% (w / w) .121.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the diluent in the pharmaceutical composition is about 23.5% (w / w) .122.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the diluent is lactose monohydrate, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose (MCC) , dicalcium phosphate (DCP) , mannitol, sorbitol, starch (native or pregelatinized) , calcium carbonate, sucrose, maltodextrin, inulin, isomalt, xylitol, erythritol, calcium sulfate, or magnesium carbonate.123.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the diluent is lactose monohydrate.124.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition comprises:about 0.5%to about 5% (w / w) of a glidant.125.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the glidant in the pharmaceutical composition is between about 1%to about 3% (w / w) .126.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the glidant in the pharmaceutical composition is about 0.5% (w / w) , about 1% (w / w) , about 1.5% (w / w) , about 2% (w / w) , about 2.5% (w / w) , about 3% (w / w) , about 3.5% (w / w) , about 4% (w / w) , about 4.5% (w / w) , or about 5% (w / w) .127.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the glidant in the pharmaceutical composition is about 2% (w / w) .128.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the glidant is silicon dioxide, talc, magnesium stearate, starch, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium trisilicate, colloidal silica, stearic acid, calcium stearate, corn starch, or magnesium silicate.129.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the glidant is silicon dioxide.130.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition comprises:about 2%to about 12% (w / w) of a binder.131.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is between about 6%to about 8% (w / w) .132.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) , about 2% (w / w) , about 3% (w / w) , about 4% (w / w) , about 5% (w / w) , about 6% (w / w) , about 7% (w / w) , about 8% (w / w) , about 9% (w / w) , about 10% (w / w) , or about 12% (w / w) .133.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the binder in the pharmaceutical composition is about 7% (w / w) .134.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone) , microcrystalline Cellulose (MCC) , hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) , pregelatinized starch, native starch, maltodextrin, xanthan gum, carboxymethyl cellulose (CMC) , sucrose, gelatin, or ethylcellulose.135.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the binder is hydroxypropyl cellulose.136.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition comprises:about 1%to about 10% (w / w) of a surfactant.137.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 2%to about 6% (w / w) .138.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is between about 2%to about 5% (w / w) .139.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 3% (w / w) .140.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the surfactant in the pharmaceutical composition is about 4% (w / w) .141.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the surfactant is sodium lauryl sulfate (SLS) , polysorbates (e.g., polysorbate 80) , tween 20 (polysorbate 20) , sorbitan monolaurate, cremophor EL (polyoxyl 35 castor oil) , lecithin, pluronic F68 (Poloxamer 188) , docusate sodium, span (sorbitan esters) , polyethylene glycol (PEG) , or sucrose esters.142.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the surfactant is sodium lauryl sulfate.143.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition comprises:about 0.1%to about 2% (w / w) of a lubricant.144.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is between about 0.5%to about 1.5% (w / w) .145.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is between about 0.5%to about 1% (w / w) .146.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is between about 1%to about 1.5% (w / w) .147.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is about 0.1% (w / w) , about 0.2% (w / w) , about 0.3% (w / w) , about 0.4% (w / w) , about 0.5% (w / w) , about 0.6% (w / w) , about 0.7% (w / w) , about 0.8% (w / w) , about 0.9% (w / w) , about 1% (w / w) , about 1.1% (w / w) , about 1.2% (w / w) , about 1.3% (w / w) , about 1.4% (w / w) , about 1.5% (w / w) , about 1.6% (w / w) , about 1.7% (w / w) , about 1.8% (w / w) , about 1.9% (w / w) , or about 2% (w / w) .148.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the amount of the lubricant in the pharmaceutical composition is about 1% (w / w) .149.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the lubricant is magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, glyceryl behenate, calcium stearate, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol (PEG) , talc, zinc stearate, mineral oil, or glyceryl palmitostearate.150.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the lubricant is magnesium stearate.151.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition exhibits a loss on drying (LOD) that is about 0.1% (w / w) to about 2% (w / w) .152.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition further comprise water.153.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the water content is less than about 6% (w / w) .154.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims wherein Compound A is (S) -3- ( ( ( ( (R) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid 155.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims wherein Compound A is (S) -3- ( ( ( ( (S) -1- ( ( (S) -2- (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoyl) oxy) ethoxy) carbonyl) amino) methyl) -5-methylhexanoic acid 156.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition is comprised in a tablet.157.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition is comprised in an oral solid dosage form.158.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition is comprised in a tablet.159.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition is comprised in a capsule.160.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition is comprised in orodispersible tablet.161.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition is comprised in a granule formulation.162.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein a single oral dose of 250 mg of the composition, administered to a subject under fasting conditions, providesa. an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean AUC0-12h of about 84368 to 131825 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Cmax of about 13200 to 20625 ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Tmax of about 3.0 hours to 4.0 hours; andb. an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean AUC0-12h of about 6800 to 10625 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Cmax of about1136 to 1775 ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Tmax of about 2.5 hours to 3.5 hours.163.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein a single oral dose of 500 mg of the composition, administered to a subject under fasting conditions, providesa. an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean AUC0-12h of about 158640 to 247857 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Cmax of about 18800 to 29375 ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Tmax of about 3.0 hours to 4.0 hours; andb. an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean AUC0-12h of about 13700 to 21406 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Cmax of about 1968 to 3075 ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Tmax of about 2.5 hours to 3.5 hours.164.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein a single oral dose of 750 mg of the composition, administered to a subject under fasting conditions, providesa. an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean AUC0-12h of about 215120 to 336125 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Cmax of about 24880 to 38875 ng / mL oran in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Tmax of about 3.5 hours to 4.5 hours; andb. an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean AUC0-12h of about 20032 to 31300 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Cmax of about 2720 to 4250 ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Tmax of about 3.0 hours to 4.0 hours.165.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein a single oral dose of 1250 mg of the composition, administered to a subject under fasting conditions, providesa. an in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean AUC0-12h of about 320480 to 500750 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Cmax of about 37520 to 58625 ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen that includes a mean Tmax of about 4.0 hours to 5.0 hours; andb. an in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean AUC0-12h of about 33016 to 51588 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Cmax of about 4392 to 6863 ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin that includes a mean Tmax of about 3.5 hours to 4.5 hours.166.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein, single any oral dose the pharmaceutical composition provides for a difference between the mean Tmax of pregabalin and the mean Tmax of naproxen of less than about 1hr.167.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the composition is administered as multiple oral doses of 500 mg each, twice daily to a subject under fasting conditions, providesa. an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 1613376 to 2520900 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 21222 to 33160 ng / mL; andb. an in vivo plasma profile for total Pregabalin at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 152264 to 237912 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 1949 to 3045 ng / mL.168.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the composition is administered as multiple oral doses of 750 mg each, twice daily to a subject under fasting conditions, providesa. an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 2240800 to 3501250 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 28674 to 44804 ng / mL; andb. an in vivo plasma profile for total Pregabalin at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 201520 to 314875 h*ng / ml; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin n at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 2673 to 4176 ng / mL.169.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the composition is administered as multiple oral doses of 1250 mg each, twice daily to a subject under fasting conditions, providesa. an in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 2908800 to 4545000 h*ng / ml; oran in vivo plasma profile for total Naproxen at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 37405 to 58445 ng / ml; andb. an in vivo plasma profile for total Pregabalin at steady state that includes a mean AUC0-72 of about 305440 to 477250 h*ng / mL; oran in vivo plasma profile for total Pregabalin n at steady state that includes a mean Cmax, ss of about 5350 to 8359 ng / mL.170.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition provides for a difference between the Tmax of pregabalin and the Tmax of naproxen at steady state of less than about 1hr.171.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state of less than about 3 for pregabalin.172.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state of less than about 2.5 for pregabalin.173.The pharmaceutical composition of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition provides a Cmax / Ctrough ratio at steady state of less than about 1.5 for naproxen.174.A method of treating acute pain in a subject in need thereof comprising administering to the subject a pharmaceutical composition of any one of the preceding claims.175.A method of treating chronic pain in a subject in need thereof comprising administering to the subject a pharmaceutical composition of any one of the preceding claims.176.The method of any one of the preceding claims, wherein the pharmaceutical composition is administered orally.

Images