Methods of treating subjects having obstructive sleep apnea

Abstract

Provided herein are methods of using GLP-1R and GCGR dual targeting agonist Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of obstructive sleep apnea (OSA).

Description

METHODS OF TREATING SUBJECTS HAVING OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA1. REFERENCE TO AN ELECTRONIC SEQUENCE LISTING

[0001] The contents of the electronic sequence listing (701672001740SEQLIST. xml; Size: 3,080 bytes; and Date of Creation: November 21, 2024) is herein incorporated by reference in its entirety.2. Field

[0002] The present invention relates to medicine. Specifically, the present invention relates to methods of using Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the treatment of subjects having obstructive sleep apnea (OSA) .3. Background

[0003] Obstructive sleep apnea (OSA) , the most prevalent, clinically significant form of sleep-disordered breathing, is associated with numerous diseases including hypertension, atrial fibrillation, heart failure, cerebrovascular accidents, pulmonary hypertension and others. Obstructive sleep apnea (OSA) is a disorder caused by upper airway obstruction (which can be partial or complete) during sleep, leading to intermittent episodes of hypopnea and / or apnea. The prevalence of OSA in the general population ranges from 9%to 38%. However, due to low awareness of OSA, its true prevalence in the population may be much higher than this (approximately 1 billion patients in worldwide) . Among patients with cardiovascular diseases such as hypertension, coronary heart disease, heart failure, and atrial fibrillation, the prevalence of OSA ranges from 40%to 80%. About 60%of hospitalized patients with type 2 diabetes have OSA. The prevalence of OSA in obese people is about 40%, and the prevalence of OSA in people who have undergone bariatric surgery is as high as 80.5%. Untreated OSA patients have a significantly increased risk of cardiovascular disease, metabolic diseases, neurocognitive disorders, and traffic accidents, and reduced working ability and quality of life. The burden of comorbidities gradually increases with the severity of OSA.

[0004] The “Expert Consensus on Screening and Management of High-Risk Populations for Obstructive Sleep Apnea in Adults” recommends the following treatments for OSA patients: 1) positive airway pressure (PAP) : PAP is the first-line treatment for OSA; 2) patients who cannot tolerate PAP , or patients with mild to moderate OSA who are unwilling to use PAP, can choose oral appliance therapy: 3) for patients with orthostatic OSA, postural therapy can be adopted, including wearing a tennis ball, backpack or foam device tied to the back, to reduce the sleep time in the supine position; 4) some patients may be suitable for surgery, including patients with tonsil hypertrophy or obvious mandibular retrusion. For morbidly obese OSA patients with a BMI ≥35 kg / m2, despite comprehensive lifestyle intervention, the effect of weight loss is still not obvious, and they may be referred for surgical bariatric surgery. Currently, there is no drug with clear efficacy in treating OSA.

[0005] As such, there remains significant unmet needs for safe and effective therapies for treatment of obstructive sleep apnea (OSA) . The compositions and methods provided herein meet these needs and provide relative advantages.4. Summary

[0006] The present application in one aspect provides methods for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0007] In some embodiments, the method comprises a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly. In some embodiments, the first escalation dose is administered for at least 4 weeks, and wherein the second escalation dose is administered for at least 4 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks.

[0008] The present application in another aspect provides methods for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about four weeks. In some embodiments, the method further comprises a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly. In some embodiments, the second maintenance dose of about 9 mg once weekly is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks.

[0009] The present application in another aspect provides methods for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for 4 weeks, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least about 32 weeks.

[0010] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 35 kg / m2.

[0011] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject a) does not have a Type 2 diabetes and / or b) has a baseline HbA1c of less than 7.0%.

[0012] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has been subject to a prior positive airway pressure (PAP) therapy before initiation of the treatment. In some embodiments, the subject has been subject to a prior PAP therapy before treatment for at least about 3 months.

[0013] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject is subject to a PAP therapy during treatment. In some embodiments, the subject is subject to the PAP therapy for at least three months during treatment.

[0014] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has not been subject to a prior positive airway pressure (PAP) therapy before initiation of the treatment.

[0015] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject is not subject to a PAP therapy during treatment.

[0016] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has a moderate OSA, and / or has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of at least about 15 / hour.

[0017] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has a severe OSA, and / or has a baseline AHI of at least about 30 / hour.

[0018] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject is at least 18 years old.

[0019] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject is a male.

[0020] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject is a female.

[0021] In some embodiments according to any of the methods described above, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered.

[0022] In some embodiments according to any of the methods described above, the subject has had at least one failed attempt at body weight control with lifestyle intervention.5. Detailed Description

[0023] The present disclosure provides methods for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly. In one aspect, there is provided a method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks (e.g., at least about 32 weeks, e.g., at least about 40 weeks) . In another aspect, there is provided a method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least about 4 weeks (e.g., at least about 36 weeks) . In some embodiments, the subject is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment for at least bout 3 months. In some embodiments, the subject is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment. In some embodiments, the subject has moderate obstructive sleep apnea (e.g., baseline Apnea-Hypopnea Index of 15 / hour to 30 / hour) . In some embodiments, the subject has severe obstructive sleep apnea (e.g., baseline Apnea-Hypopnea Index of more than 30 / hour) . In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2.Obstructive sleep apnea

[0024] Obstructive sleep apnea refers to a prevalent disorder characterized by recurrent apneas during sleep, despite persisting respiratory effort. The cessation of respiration is due to obstruction of the upper airway, and induces hypoxia and hypercapnia, accompanied by cardiac arrhythmias and elevations of systemic and pulmonary arterial blood pressure (Mansfield et al, “Obstructive sleep apnoea, congestive heart failure and cardiovascular disease, ” Heart Lung Circ, vol. 14 Suppl 2, pp. S2-7, 2005; Peters, “Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease, ” Chest, vol. 127, pp. 1-3, 2005; O'Donnell et al., “Airway obstruction during sleep increases blood pressure without arousal, ” J Appl Physiol, vol. 80, pp. 773-81 , 1996; O’Donnell et al, “The effect of upper airway obstruction and arousal on peripheral arterial tonometry in obstructive sleep apnea, ” Am J Respir Crit Care Med, vol. 166, pp. 965-71 , 2002) . OSA is a strong risk factor for stroke, hypertension, atherosclerosis, cardiovascular disease, and increased postoperative morbidity after general anesthesia (Yaggi et al, “Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death, ” N Engl J Med, vol. 353, pp. 2034-41 , 2005; He et al., “Mortality and apnea index in obstructive sleep apnea. Experience in 385 male patients, ” Chest, vol. 94, pp. 9-14, 1988) . The frequent partial arousals throughout the night result in sleep deprivation and daytime tiredness and malaise. Based on available population-based studies, the prevalence of obstructive sleep apnea associated with accompanying daytime sleepiness is approximately 3%to 7%for adult men and 2%to 5%for adult women in the general population (Punjabi, “The Epidemiology of Adult Obstructive Sleep Apnea, ” Proc Am Thorac Soc, 15; 5 (2) : 136–143, 2008. Total collapse of the airway with complete obstruction lasting 10 second or more and with a decrease in arterial oxyhemoglobin saturation of 4%or more is classified as OSA. Partial airway obstruction sufficient to cause a decrease in oxyhemoglobin saturation of 4%or more is designated as obstructive hypopnea. The severity of OSA usually is quantified by an apnea-hypoxia index (AHI) , the number of apneic and hypoxic episodes per hour of sleep.

[0025] There are currently no FDA-approved drugs to treat OSA. Continuous positive airway pressure (CPAP) is the standard treatment for OSA and has been shown to significantly decrease the apnea-hypopnea index (AHI) , an average that represents the combined number of apneas and hypopneas that occur per hour of sleep, particularly in patients with severe disease (defined as an AHI ≥30 / h) . CPAP acts as a pneumatic splint that stabilizes the upper airway with constant positive pressure via a mask interface. Despite these benefits, nightly CPAP use remains problematic for many patients. Difficulty with CPAP may stem from mask discomfort or claustrophobia, pressure intolerance, lifestyle or social considerations, or a combination of factors. Uses of CPAP are also limited by coexisting conditions such as other sleep disorders or certain cardiovascular or pulmonary conditions.

[0026] Obesity is a major risk factor for OSA. In obese people, the narrowing of upper respiratory muscles occurs because of the accumulation of fatty tissues. The obstruction in breathing due to the narrowing of the upper airway causes a marked increase in intrathoracic pressure and triggers apnea and hypoxia. The interrelationships between obesity and OSA are complex and bidirectional. For the majority of patients with OSA, lifestyle change and weight loss are recommended by current guidelines, but the evidence base for this recommendation remains largely unexamined. Araghi et al, Sleep, 36 (10) : 1553–1562, 2013, performed a systematic review and meta-analysis of seven randomized controlled trials involving 519 participants assessing the impact of weight loss through diet and physical exercise on measures of OSA: apnea-hypopnea index (AHI) and oxygen desaturation index of 4% (ODI4) . The review found that for the seven randomized controlled studies that have reported AHI as their outcome, only two studies attained a reduction in AHI more than 10 / hour. In nine uncontrolled studies that also reported AHI as their outcome, only three studies reported a reduction in AHI more than 10 / hour. At least 5%, and preferably 10%, weight loss is required to be beneficial to making the greatest impact on OSA parameters and cardiovascular health. The review concluded that based on current evidence examined, lifestyle interventions to reduce weight are unlikely to normalize breathing during sleep. Furthermore, Amin, et al. "Treatment of obstructive sleep apnea with glucagon like peptide-1 receptor agonist. " C30. NEW INSIGHTS IN PATHOGENESIS OF SLEEP DISORDERED BREATHING. American Thoracic Society, 2015. A4144-A4144, found that treatment of adult patients with OSA with a GLP-1RA for a period of 4 weeks is associated with significant improvement in OSA severity (70%of the subjects in the treatment arm showed a decline in AHI by 44%or 20 + / -12 events per hour) is independent from weight loss (the BMI in responders was 39.3 + / -9.6 at baseline and 39.3+ / -10.7 at follow up) .

[0027] Though weight loss is thought to be associated with improvement of sleep apnea symptoms and lifestyle change and weight loss are recommended by current guidelines, it remains unclear whether treatment of weight loss necessarily correlates with improvement in OSA-related parameters.Oxyntomodulin (OXM) and Mazdutide

[0028] Oxyntomodulin (OXM) is a peptide hormone released by human intestinal L-cells following nutrient intake, which functions as a dual agonist for both the GLP-1R and GCGR receptors. This unique combination of GLP-1R and GCGR activation harnesses the thermogenic and lipolytic effects of glucagon while also benefiting from the gastric emptying-delaying properties of GLP-1. As such, these dual agonists not only promote significant weight loss but also counteract the glucose-raising effects of glucagon through the insulinotropic effects of GLP-1, thereby achieving effective glycemic control. In human studies, the in vivo administration of OXM significantly reduces body weight and appetite while increasing energy expenditure. Mazdutide is a long-acting synthetic peptide that closely resembles OXM. As an analog of OXM, Mazdutide acts by the simultaneous activation of GLP-1R and GCGR. The fatty acyl side chain on Mazdutide enables it to be administered once weekly (QW) , enhances convenience and compliance for patients.

[0029] Before the present disclosure is further described, it is to be understood that the disclosure is not limited to the particular embodiments set forth herein, and it is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments and is not intended to be limiting. Definitions

[0030] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in the present disclosures shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Further, unless otherwise required by context, singular terms shall include pluralities and plural terms shall include the singular. Generally, nomenclatures used in connection with, and techniques of, cell and tissue culture, molecular biology, immunology, microbiology, genetics and protein and nucleic acid chemistry and hybridization described herein are those well-known and commonly used in the art.

[0031] The term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies.

[0032] The term “and / or” where used herein is to be taken as specific disclosure of each of the two specified features or components with or without the other. Thus, the term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include “A and B, ” “A or B, ” “A” (alone) , and B” (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following aspects: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0033] As used herein, the term “about” is used to indicate that a value includes the inherent variation of error for the device, the method being employed to determine the value, or the variation that exists among the study subjects. The term “about” encompasses the exact number recited. In some embodiments, “about” means within plus or minus 10%of a given value or range. In some embodiments, “about” means that the variation is ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers. In some embodiments, “about” means that the variation is ±1%, ±0.5%, ±0.2%, or ±0.1%of the value to which “about” refers.

[0034] The terms “polypeptide, ” “peptide, ” “protein, ” and their grammatical equivalents as used interchangeably herein refer to polymers of amino acids of any length, which can be linear or branched. It can include unnatural or modified amino acids or be interrupted by non-amino acids. A polypeptide, peptide, or protein can also be modified with, for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification.

[0035] The term “pharmaceutically acceptable” refers to a substance (e.g., an active ingredient or an excipient) that is suitable for use in contact with the tissues and organs of a subject without excessive irritation, allergic response, immunogenicity and toxicity, is commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and is effective for its intended use. The term “pharmaceutically acceptable carrier” or “pharmaceutically acceptable excipient” refers to a material that is suitable for drug administration to a subject along with an active agent without causing undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any of the other components of the pharmaceutical composition.

[0036] The term “treat” and its grammatical equivalents as used herein in connection with a disease or a condition, or a subject having a disease or a condition refer to an action that suppresses, eliminates, reduces, and / or ameliorates a symptom, the severity of the symptom, and / or the frequency of the symptom associated with the disease or disorder being treated.

[0037] The term “administer” and its grammatical equivalents as used herein refer to the act of delivering, or causing to be delivered, a therapeutic or a pharmaceutical composition to the body of a subject by a method described herein or otherwise known in the art. Administering a therapeutic or a pharmaceutical composition includes prescribing a therapeutic or a pharmaceutical composition to be delivered into the body of a subject. Exemplary forms of administration include oral dosage forms, such as tablets, capsules, syrups, suspensions; injectable dosage forms, such as intravenous (IV) , intramuscular (IM) , or intraperitoneal (IP) ; transdermal dosage forms, including creams, jellies, powders, or patches; buccal dosage forms; inhalation powders, sprays, suspensions, and rectal suppositories.

[0038] The term “subject” as used herein refers to any animal (e.g., a mammal) , including, but not limited to, humans, non-human primates, canines, felines, rodents, and the like, which is to be the recipient of a particular treatment. A subject can be a human. A subject can have a particular disease or condition.

[0039] Ranges: throughout this disclosure, various aspects of the invention can be presented in a range format. The description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Accordingly, the description of a range should be considered to have specifically disclosed all the possible subranges as well as individual numerical values within that range. For example, description of a range such as from 1 to 6 should be considered to have specifically disclosed subranges such as from 1 to 3, from 1 to 4, from 1 to 5, from 2 to 4, from 2 to 6, from 3 to 6 etc., as well as individual numbers within that range, for example, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, and 6. This applies regardless of the breadth of the range.

[0040] Exemplary genes and polypeptides are described herein with reference to GenBank numbers, GI numbers and / or SEQ ID NOs. It is understood that one skilled in the art can readily identify homologous sequences by reference to sequence sources, including but not limited to GenBank (ncbi. nlm. nih. gov / genbank / ) and EMBL (embl. org / ) . Treatment of Obstructive Sleep Apnea

[0041] The present disclosure provides methods for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided herein are methods for a) reducing Apnea-Hypopnea Index (AHI) , b) achieving remission of obstructive sleep apnea (OSA) , c) achieving mild asymptomatic OSA, d) reducing body weight, e) reducing systolic blood pressure, f) reducing excessive daytime sleepiness, g) for improving PROMIS questionnaire scores, h) reducing sleep apnea-specific hypoxic burden (SASHB) , i) reducing concentration of high-sensitive C-reactive protein (hs-CRP) and / or j) reducing Epworth Sleepiness Scale (ESS) score.

[0042] In some embodiments according to the methods described herein, the method comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly. In one aspect, the method comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks (e.g., at least about 32 weeks, e.g., at least about 40 weeks) . In another aspect, the method comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least about 4 weeks (e.g., at least about 36 weeks) . In some embodiments, the subject is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment for at least bout 3 months. In some embodiments, the subject is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment. In some embodiments, the subject has moderate obstructive sleep apnea (e.g., baseline Apnea-Hypopnea Index of 15 / hour to 30 / hour) . In some embodiments, the subject has severe obstructive sleep apnea (e.g., baseline Apnea-Hypopnea Index of more than 30 / hour) . In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered.

[0043] The term “maintenance dose, ” as used herein, refers to the ongoing, regular, or recurrent dosage of a medication or treatment that is administered over an extended period to achieve or maintain a desired therapeutic effect. Maintenance doses can be administered after an initial course of treatment or induction phase has been completed. Maintenance doses can often be used for chronic conditions or to prevent the recurrence of a medical condition. In some embodiments, maintenance doses can be administered for a period of at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks, at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, at least 48 weeks, at least 52 weeks, at least 56 weeks, or at least 60 weeks. The maintenance dose can be adjusted over time based on the patient’s response to treatment, changes in their health status, or other factors. Thus, in some embodiments, the maintenance dose received by a subject can be adjusted to a higher maintenance dose, or a lower maintenance dose. In some embodiments, the dosage regimens disclosed herein comprise administration of a first maintenance dose for at least four weeks and then a higher second maintenance dose for at least about four weeks. In some embodiments, the dosage regimens disclosed herein comprise administration of a first maintenance dose for at least four weeks and then a lower second maintenance dose for at least about four weeks. The second maintenance dose can be further adjusted as necessary and appropriate.

[0044] In some embodiments, provided herein are dosing regimens that include an escalation dose and a maintenance dose. As used herein, the term “escalation dose” as used herein refers to a temporary dose that is usually lower than the maintenance dose and administered earlier than the maintenance dose. Escalation doses are typically used as the initial or starting dose of the medication, which in itself may be insufficient to achieve the desired therapeutic effect but helps minimizing potential side effects or adverse reactions of the treatment. Escalation doses are typically administered gradually, with incremental increases in the medication dosage over a predetermined period. This approach allows the patient’s body to adjust to the higher dose and helps minimize the risk of adverse reactions. Accordingly, in some embodiments, dosing regimens provided herein include administering an escalation dose before administering the maintenance dose. In some embodiments, dosing regimens provided herein include administering sequentially a first escalation dose, a second escalation dose, a third escalation dose, and a maintenance dose, wherein the third escalation dose is higher than the second escalation dose and lower than the maintenance dose, and wherein the second escalation dose is higher than the first escalation dose and lower than the third escalation dose.

[0045] In some embodiments, there is provided a method of treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering (e.g., subcutaneously) to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks (e.g., at least about any of 4, 8, 16, 20, or 24 weeks) , and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least about any of 8, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, or 52 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose of about 9.0 mg is administered for at least about 36 weeks. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2, 29 kg / m2, 30 kg / m2, 31 kg / m2, 32 kg / m2, 33 kg / m2, 34 kg / m2, 35 kg / m2, 36 kg / m2, 37 kg / m2, 38 kg / m2, 39 kg / m2, or 40 kg / m2. In some embodiments, the subject is a female. In some embodiments, the subject is a male. In some embodiments, the subject has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of at least about any of 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, or 50 events per hour. In some embodiments, the subject has a moderate OSA (e.g., an AHI of at least 15 / hour) . In some embodiments, the subject has a severe OSA (i.e., an AHI of at least 30 / hour) . In some embodiments, the subject is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment. In some embodiments, the subject is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment.

[0046] In some embodiments, there is provided a method of treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering (e.g., subcutaneously) to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, or c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks (e.g., for at least about any of 4, 8, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, or 52 weeks) . In some embodiments, the maintenance dose of about 6.0 mg is administered for at least about 32 or 40 weeks. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2, 29 kg / m2, 30 kg / m2, 31 kg / m2, 32 kg / m2, 33 kg / m2, 34 kg / m2, 35 kg / m2, 36 kg / m2, 37 kg / m2, 38 kg / m2, 39 kg / m2, or 40 kg / m2. In some embodiments, the subject is a female. In some embodiments, the subject is a male. In some embodiments, the subject has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of at least about any of 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, or 50 events per hour. In some embodiments, the subject has a moderate OSA (e.g., an AHI of at least 15 / hour) . In some embodiments, the subject has a severe OSA (i.e., an AHI of at least 30 / hour) . In some embodiments, the subject is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment. In some embodiments, the subject is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment.

[0047] In some embodiments, the method achieves one, two, three, four, five, six, seven, eight, nine, ten, eleven, twelve, thirteen, fourteen, fifteen, sixteen, seventeen, or eighteen different advantages selected from 1) reducing Apnea-Hypopnea Index (AHI) , 2) achieving remission of obstructive sleep apnea (OSA) , 3) achieving mild asymptomatic OSA, 4) reducing body weight and / or BMI, 5) reducing systolic blood pressure, 6) reducing excessive daytime sleepiness, 7) for improving PROMIS questionnaire scores, 8) reducing sleep apnea-specific hypoxic burden (SASHB) , 9) reducing concentration of high-sensitive C-reactive protein (hs-CRP) , 10) reducing Epworth Sleepiness Scale (ESS) score, 11) reducing each domain score of FOSQ-10 and FOSQ-30, 12) reducing SF-36v2 acute form domain score, 13) improving OSA somnolence, OSA fatigue, and / or OSA snoring (e.g., as evidenced by improved score in PGIS, 14) achieving reduced waist circumference and / or neck circumference, 15) improving a lipid profile (e.g., as evidenced by an improvement in any one or more of total cholesterol profile, triglyceride profile, low-density lipoprotein cholesterol (low-density lipoprotein) cholesterol (LDL-C) , high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) ) , 16) improving liver function (e.g., as evidenced by alanine aminotransferase (ALT) , aspartate aminotransferase (AST) ) , 17) achieving a reduced serum uric acid, and 18) achieving an improved HbA1c, fasting plasma glucose, fasting insulin and / or fasting C-peptide, and 19) achieving an improved EQ-5D-5L practical index and / or EQ-VAS score. Obstructive Sleep Apnea (OSA)

[0048] Sleep-disordered breathing (SDB) encompasses a range of disorders, with most falling into the categories of obstructive sleep apnea (OSA) , central sleep apnea (CSA) or sleep-related hypoventilation. OSA is a breathing disorder characterized by narrowing of the upper airway that impairs normal ventilation during sleep. The diagnosis of OSA

[0049] Per modified International Classification of Sleep Disorders –Third edition (ICSD-3) (Aand B) or C satisfies the criteria:

[0050] A. The presence of one or more of the following: a) the patient complains of sleepiness, nonrestorative sleep, fatigue, or insomnia; b) the patient wakes with breath holding, gasping, or choking; c) the bed partner or an observer reports habitual snoring or breathing interruptions in sleep. The patient has hypertension, a mood disorder, cognitive dysfunction, coronary artery disease,  stroke, congestive heart failure, atrial fibrillation, or type 2 diabetes mellitus.

[0051] B. Polysomnography (PSG) or out-of-center sleep testing (OCST) demonstrates five or more predominantly obstructive respiratory events (obstructive apneas, hypopneas, or respiratory effort related arousals [RERAs] ) per hour of sleep during a PSG or per hour of monitoring (OCST) .

[0052] C. PSG or OCST demonstrates fifteen or more predominantly obstructive respiratory events (apneas, hypopneas, or RERAs) per hour of sleep during a PSG or per hour of monitoring (OCST) . Scoring of Respiratory Events During PSG

[0053] In adults, various respiratory events are defined and scored per the criteria laid out by the AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events. Specifically, an obstructive apnea is scored if there is a drop in the respiratory effort signal by ≥90%of pre-event baseline, for ≥10 seconds and continued or increased inspiratory effort from chest and / or abdomen. A hypopnea is defined when there is drop in the respiratory effort by ≥30%of pre-event baseline for ≥10 seconds, associated with oxygen desaturation by ≥3% (AASM criteria) or by ≥4% (CMS criteria) . A Respiratory Effort-Related Arousal (RERA) is scored if there is flattening of the inspiratory nasal pressure for ≥10 seconds causing an arousal from sleep, but not meeting criteria for an apnea or hypopnea. The severity of OSA is determined by an index –Apnea Hypopnea Index (AHI) or Respiratory Disturbance Index (RDI) , if PSG is preformed, or Respiratory Event Index (REI) if OCST is performed.

[0054] AHI = number of Apneas+Hypopneas / total sleep time

[0055] RDI = number of Apneas+Hypopneas +RERAs / total sleep time

[0056] REI = number of Apneas+Hypopneas / monitoring time

[0057] AHI or REI <5 / hour = normal (for adults) ; 5–14.9 / hour = mild OSA; 15–29.9 / hour =moderate OSA; and ≥30 / hour = severe OSA. Dosing and Administration

[0058] Provided herein are methods for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly. In some embodiments, the first escalation dose is administered for at least 4 weeks, and wherein the second escalation dose is administered for at least 4 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 4 to 48 weeks (e.g., at least about any of 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, or 48 weeks) . In some embodiments, the method further comprises a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly. In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered. In some embodiments, the subject is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment (e.g., for at least bout 3 months) . In some embodiments, the subject is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment. In some embodiments, the subject has moderate obstructive sleep apnea (e.g., baseline Apnea-Hypopnea Index of 15 / hour to 30 / hour) . In some embodiments, the subject has severe obstructive sleep apnea (e.g., baseline Apnea-Hypopnea Index of more than 30 / hour) . In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2.

[0059] In some embodiments, Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered via any accepted mode of administration for therapeutic agents including, but not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, parenteral, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal, or intraocular administration. In some embodiments, Mazdutide or composition is administered via subcutaneous injection.

[0060] The present disclosure in one aspect provides methods for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks (e.g., at least about 32 weeks, e.g., at least about 40 weeks) . In some embodiments, the method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6.0 mg once weekly is administered for at least about 32 weeks or 40 weeks. In some embodiments, the method further comprises administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a second maintenance dose of about 9.0 mg. In some embodiments, the second maintenance dose of about 9.0 mg is administered once weekly for at least about 4 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose of about 9.0 mg is administered once weekly for at least about 36 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose of about 9.0 mg is administered once weekly for at least about 40 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for any of at least about 4 weeks to about 48 weeks, e.g., at least about 4 weeks, at least about 8 weeks, at least about 12 weeks, at least about 16 weeks, at least about 20 weeks, at least about 24 weeks, at least about 28 weeks, at least about 32 weeks, at least about 36 weeks, at least about 40 weeks, at least about 44 weeks, or at least about 48 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 4 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 6 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 8 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 10 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 12 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 14 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 16 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 18 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 20 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 22 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 24 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 28 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 32 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 36 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 40 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 44 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least about 48 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for any of at least about 4 weeks to 24 weeks, at least about 24 weeks to about 48 weeks, at least about 4 weeks to about 8 weeks, at least about 8 weeks to about 12 weeks, at least about 12 weeks to about 16 weeks, at least about 16 weeks to about 20 weeks, at least about 20 weeks to about 24 weeks, at least about 24 weeks to about 28 weeks, at least about 28 weeks to about 32 weeks, at least about 32 weeks to about 36 weeks, at least about 36 weeks to about 40 weeks, at least about 40 weeks to about 44 weeks, or at least about 44 weeks to about 48 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for any of about 4 weeks to about 8 weeks, about 8 weeks to about 12 weeks, about 12 weeks to about 16 weeks, about 16 weeks to about 20 weeks, about 20 weeks to about 24 weeks, about 24 weeks to about 28 weeks, about 28 weeks to about 32 weeks, about 32 weeks to about 36 weeks, about 36 weeks to about 40 weeks, about 40 weeks to about 44 weeks, or about 44 weeks to about 48 weeks. In some embodiments, the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for any of about 4 weeks, about 8 weeks, about 12 weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks, about 48 weeks, or more than 48 weeks. In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered.

[0061] The present disclosure in another aspect provides methods for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least about 4 weeks (e.g., at least about 36 weeks) . In some embodiments, method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for 4 weeks, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least about 32 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose of about 9.0 mg is administered once weekly for at least about 36 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for any of at least about 4 weeks to about 48 weeks, e.g., at least about 4 weeks, at least about 8 weeks, at least about 12 weeks, at least about 16 weeks, at least about 20 weeks, at least about 24 weeks, at least about 28 weeks, at least about 32 weeks, at least about 36 weeks, at least about 40 weeks, at least about 44 weeks, or at least about 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 4 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 6 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 8 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 10 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 12 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 14 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 16 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 18 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 20 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 22 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 24 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 28 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 32 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 36 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 40 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 44 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for at least about 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for any of at least about 4 weeks to 24 weeks, at least about 24 weeks to about 48 weeks, at least about 4 weeks to about 8 weeks, at least about 8 weeks to about 12 weeks, at least about 12 weeks to about 16 weeks, at least about 16 weeks to about 20 weeks, at least about 20 weeks to about 24 weeks, at least about 24 weeks to about 28 weeks, at least about 28 weeks to about 32 weeks, at least about 32 weeks to about 36 weeks, at least about 36 weeks to about 40 weeks, at least about 40 weeks to about 44 weeks, or at least about 44 weeks to about 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for any of about 4 weeks to about 8 weeks, about 8 weeks to about 12 weeks, about 12 weeks to about 16 weeks, about 16 weeks to about 20 weeks, about 20 weeks to about 24 weeks, about 24 weeks to about 28 weeks, about 28 weeks to about 32 weeks, about 32 weeks to about 36 weeks, about 36 weeks to about 40 weeks, about 40 weeks to about 44 weeks, or about 44 weeks to about 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered for any of about 4 weeks, about 8 weeks, about 12 weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks, about 48 weeks, or more than 48 weeks. In some embodiments, the second maintenance dose is administered about once weekly for at least four weeks, at least eight weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks, at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks. In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered. Subjects / Individuals

[0062] The subjects or individuals described herein are treated with the methods described in this application.

[0063] In some embodiments, the subjects is a human. In some embodiments, the subject is at least 18 years old (e.g., at least 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, or 80 years old) . In some embodiments, the subject is no more than 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, or 20 years old. In some embodiments, the subject is a male. In some embodiments, the subject is a female. In some embodiments, the subject is a female after menopause.

[0064] In some embodiments, the subject has a naturally narrow airway, optionally wherein the naturally narrow airway is be inherited.

[0065] In some embodiments, the subject is a male and has a neck circumference of 17 inches or more.

[0066] In some embodiments, the subject is a female and has a neck circumference of 16 inches or more.

[0067] In some embodiments, the subject is a smoker. In some embodiments, subject is not a smoker.

[0068] In some embodiments, the subject has a chronic nasal congestion. In some embodiments, the subject does not have a chronic congestion.

[0069] In some embodiments, the subject has hypertension. In some embodiments, the subject does not have hypertension.

[0070] In some embodiments, the subject has hypothyroidism. In some embodiments, the subject does not have hyperthyroidism.

[0071] In some embodiments, the subject has diabetes. In some embodiments, the subject does not have diabetes. In some embodiments, the subject does not have Type 2 diabetes. In some embodiments, the subject does not have Type 1 diabetes.

[0072] In some embodiments, the subject has a goal of losing no more than 15%, 10%, or 5%body weight.

[0073] In some embodiments, the subject is Asian. In some embodiments, the subject is Chinese.

[0074] In some embodiments, the subject has BMI ≥ 28.0 kg / m2. As used herein and understood in the art, an adult human having a BMI of about 24 kg / m2 or higher is considered “overweight” ; and an adult human having a BMI of about 28 kg / m2 or higher is considered “obese. ” As used herein and understood in the art, “body mass index” or BMI is a measure of body fat based on height and weight. The formula for calculation is BMI = weight (kilograms)  / height2 (m2) . The subjects to be treated with methods disclosed herein can be obese to different degrees. In some embodiments, the subject is obese (BMI ≥ 28.0 kg / m2) . In some embodiments, the subject in need of treatment has baseline BMI of at least 28 kg / m2, at least 29 kg / m2, at least 30 kg / m2, at least 31 kg / m2, at least 32 kg / m2, at least 33 kg / m2, at least 34 kg / m2, at least 35 kg / m2, at least 36 kg / m2, at least 37 kg / m2, at least 38 kg / m2, or at least 39 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 29 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 30 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 31 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 32 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 32.5 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 33 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 34 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 35 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 36 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 37 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 38 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least 39 kg / m2. In some embodiments, the subject in need of treatment has baseline BMI of less than 29 kg / m2, less than 30 kg / m2, less than 31 kg / m2, less than 32 kg / m2, less than 33 kg / m2, less than 34 kg / m2, less than 35 kg / m2, less than 36 kg / m2, less than 37 kg / m2, less than 38 kg / m2, or less than 39 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 29 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 30 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 31 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 32 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 32.5 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 33 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 34 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 35 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 36 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 37 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 38 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of less than 39 kg / m2. In some embodiments, the baseline BMI of the subject in need of treatment is the baseline BMI of the subject prior to treatment with Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the methods described herein. In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2, such as at least about 35 kg / m2. In some embodiments, the subject has a BMI of at least about 28 kg / m2, and also has one, two, three of the (i) , (ii) , and (iii) below: (i) does not have Type 2 diabetes; (ii) has a baseline HbA1c of less than 7.0%; (iii) has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of at least about 15 / hour (e.g.,  more than about 30 / hour) ; and the subject: (a) is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment, and has  been subject to a positive airway pressure (PAP) therapy for at least about 3 months prior to receiving Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the methods described herein; or (b) is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment.  In some embodiments, the baseline BMI of the subject in need of treatment is the baseline BMI of the subject prior to treatment with Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the methods described herein.

[0075] In some embodiments, the subject has moderate or severe obstructive sleep apnea (OSA) .

[0076] In some embodiments, the subject has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of more than 15 / hour, 16 / hour, 17 / hour, 18 / hour, 19 / hour, 20 / hour, 21 / hour, 22 / hour, 23 / hour, 24 / hour, 25 / hour, 25 / hour, 27 / hour, 28 / hour, 29 / hour, 30 / hour, 31 / hour, 32 / hour, 33 / hour, 34 / hour, 35 / hour, 36 / hour, 37 / hour, 38 / hour, 39 / hour, 40 / hour, 41 / hour, 42 / hour, 43 / hour, 44 / hour, 45 / hour, 46 / hour, 47 / hour, 48 / hour, 49 / hour, or 50 / hour. In some embodiments, the subject has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of more than about 30 / hour, e.g., at least about 31 / hour, at least about 35 / hour, at least about 40 / hour, at least about 45 / hour, at least about 50 / hour. In some embodiments, the subject has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of between about 30 / hour and about 50 / hour. In some embodiments, the subject has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of between about 15 / hour and about 20 / hour, between about 20 / hour and about 25 / hour, or between about 25 / hour and about 30 / hour, between about 30 / hour and about 35 / hour, between about 35 / hour and about 40 / hour, or between about 45 / hour and about 50 / hour. In some embodiments, the subject has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of more about 30 / hour, and has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2. In some embodiments, the subject has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of more about 30 / hour, and also has one, two, three of the (i) , (ii) , and (iii) below: (i) does not have Type 2 diabetes; (ii) has a baseline HbA1c of less than 7.0%; (iii) has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2; and the subject: (a) is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment, and has  been subject to a positive airway pressure (PAP) therapy for at least about 3 months prior to receiving Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the methods described herein; or (b) is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment.

[0077] In some embodiments, the subject has been subject to a positive airway pressure (PAP) therapy (e.g., for at least about 3 months) prior to receiving Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the methods described herein. In some embodiments, the subject is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment, e.g., for at least about any of 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, or 52 weeks.

[0078] In some embodiments, the subject is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment. In some embodiments, the subjects are unable or unwilling to use PAP treatment. In some embodiments, the subject has not been subject to a positive airway pressure (PAP) therapy for at least about 4 weeks prior to receiving Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the methods described herein.

[0079] In some embodiments, the subject is subject to lifestyle intervention during treatment according to the methods described herein. In some embodiments, the lifestyle intervention is diet control and at least 150 minutes of exercise weekly.

[0080] In some embodiments, the subject has had at least one failed attempt at body weight control with lifestyle intervention. In some embodiments, the subject has previously undergone lifestyle intervention. In some embodiments, the lifestyle intervention has lasted at least one month, at least two months, at least three months, at least four months, at least five months, at least six months, at least seven months, at least eight months, at least nine months, at least ten months, at least eleven months, or at least twelve months. In some embodiments, the lifestyle intervention has lasted at least two months. In some embodiments, the lifestyle intervention has lasted at least three months. In some embodiments, the lifestyle intervention has lasted at least six months. In some embodiments, the lifestyle intervention is diet, exercise, or a combination thereof.

[0081] In some embodiments, the subject has not had a body weight change of greater than 5%within 12 weeks prior to treatment with Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the methods described herein.

[0082] In some embodiments, the subject does not have type 2 diabetes. In some embodiments, the subject does not have type 1 diabetes. In some embodiments, the subject has a baseline HbA1c of less than 6.5%.

[0083] In some embodiments, the subject does not have a history of ketoacidosis, hyperosmolar state, or coma. In some embodiments, the subject does not have fasting venous blood glucose ≥7.0 mmol / L. In some embodiments, the subject does not have severe hypoglycemia or recurrent symptomatic hypoglycemia in the past (≥ 2 times within six months before treatment) .

[0084] In some embodiments, the subject is not treated with a drug impacting body weight within at least 3 months before the administration of Mazdutide. In some embodiments, the drug impacting body weight includes, but is not limited to, systemic steroid hormones (intravenous, oral or intra-articular administration) , tricyclic antidepressants, psychiatric drugs or sedative drugs (such as imipramine, amitriptyline, mirtazapine, paroxetine, phenelzine, chlorpromazine, thioridazine, clozapine, olanzapine, valproic acid, valproic acid derivatives, lithium salt) , or any combination thereof. In some embodiments, the drug is a Chinese herbal medicine, health product, or meal replacement. In some embodiments, the drug is a weight loss drug. In some embodiments, the weight loss drug may include, but is not limited to, sibutramine hydrochloride, orlistat, phentermine, phenylpropanolamine, chlorpheniramine, phentermine, Fepropion, lorcaserin, phentermine / topiramate mixture, naltrexone / bupropion mixture, or any combination thereof.

[0085] In some embodiments, the subject is not treated with a hypoglycemic drug within at least 3 months before the administration of Mazdutide. In some embodiments, the hypoglycemic drug may include, but is not limited to, metformin, SGLT2 inhibitors, thiazolidinediones (TZD) , or any combination thereof.

[0086] In some embodiments, the subject does not have obesity caused by secondary diseases or drugs before the administration of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject does not have elevated cortisol or Cushing's syndrome before the administration of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject does not have obesity caused by damage to the pituitary gland and hypothalamus before the administration of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject does not have obesity caused by reduction / discontinuation of weight-loss drugs before the administration of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject does not have single-gene genetic diseases caused by obesity before the administration of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Endpoints

[0087] In some embodiments, the method as described result in improvement of one or more parameters of OSA. In some embodiments, the parameter of OSA is any one or more of: percent change in Apnea-Hypopnea Index (AHI) , remission of obstructive sleep apnea (OSA) or mild asymptomatic OSA, percent change in body weight, and change in systolic blood pressure. In some embodiments, the parameter of OSA is any one or more of: change in excessive daytime sleepiness, patient-reported outcomes (PROs) : PROMIS questionnaire scores, impact of sleep on the patient's ability to perform daily activities through the Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ) , sleep apnea-specific hypoxic burden (SASHB) , changes in the concentration of high-sensitive C-reactive protein (hs-CRP) , rate of achieving target body weight change, cardiovascular and metabolic markers. In some embodiments, the parameter of OSA is any one or more of: change in ESS score from baseline, change from baseline in: PROMIS Sleep-related Disorders Short Form 8a score, and PROMIS Sleep Disorders Short Form 8b score, change from baseline in each domain score of FOSQ-10 and FOSQ-30, change from baseline in SF-36v2 acute form domain score, Patient Global Impression of Severity (PGIS) score (particularly in OSA somnolence, OSA fatigue, OSA snoring) , percent change from baseline in SASHB, change in hs-CRP concentration from baseline, and change from baseline in neck circumference, waist circumference, body-mass index (BMI) , diastolic blood pressure, blood lipids (triglyceride (TG) , total cholesterol (TC) , low-density lipoprotein cholesterol (low-density lipoprotein) cholesterol (LDL-C) , high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) ) , alanine aminotransferase (ALT) , aspartate aminotransferase (AST) , serum uric acid, glycated hemoglobin A1c (HbA1c) , fasting plasma glucose (FPG) , fasting insulin, fasting C-peptide. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in four weeks or less, five weeks or less, six weeks or less, seven weeks or less, eight weeks or less, ten weeks or less, twelve weeks or less, 16 weeks or less, 20 weeks or less, 24 weeks or less, 28 weeks or less, 32 weeks or less, 36 weeks or less, 40 weeks or less, 44 weeks or less, 48 weeks or less, 52 weeks or less, 56 weeks or less, 60 weeks or less of initiating treatment. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in about four weeks, about five weeks, about six weeks, about seven weeks, about eight weeks, about ten weeks, about twelve weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, about 52 weeks, 56 weeks or less, or about 60 weeks of initiating treatment. In some embodiments, initiating treatment refers to the first dosing of the maintenance dose of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein.

[0088] In some embodiments, the method of treatment as described herein results in the subject reducing AHI from baseline. In some embodiments, the method of treatment as described herein results in the subject achieving ≥50%reduction in AHI from baseline. In some embodiments, the method of treatment as described herein results in the subject achieving an AHI of less than 5. In some embodiments, the method of treatment as described herein results in the subject achieving an AHI of between 5 and 15, inclusive, and Epworth Sleepiness Scale (ESS) score of less than 9. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in four weeks or less, five weeks or less, six weeks or less, seven weeks or less, eight weeks or less, ten weeks or less, twelve weeks or less, 16 weeks or less, 20 weeks or less, 24 weeks or less, 28 weeks or less, 32 weeks or less, 36 weeks or less, 40 weeks or less, 44 weeks or less, 48 weeks or less, 52 weeks or less, 56 weeks or less, 60 weeks or less of initiating treatment. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in about four weeks, about five weeks, about six weeks, about seven weeks, about eight weeks, about ten weeks, about twelve weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, about 52 weeks, 56 weeks or less, or about 60 weeks of initiating treatment. In some embodiments, initiating treatment refers to the first dosing of the maintenance dose of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein

[0089] In some embodiments, the method of treatment as described herein results in the subject achieving weight loss ≥5%from baseline. In some embodiments, the method of treatment as described herein results in the subject achieving weight loss ≥10%from baseline. In some embodiments, the method of treatment as described herein results in the subject achieving weight loss ≥15%from baseline. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in four weeks or less, five weeks or less, six weeks or less, seven weeks or less, eight weeks or less, ten weeks or less, twelve weeks or less, 16 weeks or less, 20 weeks or less, 24 weeks or less, 28 weeks or less, 32 weeks or less, 36 weeks or less, 40 weeks or less, 44 weeks or less, 48 weeks or less, 52 weeks or less, 56 weeks or less, 60 weeks or less of initiating treatment. In some embodiments, the therapeutic effect is observed in about four weeks, about five weeks, about six weeks, about seven weeks, about eight weeks, about ten weeks, about twelve weeks, about 16 weeks, about 20 weeks, about 24 weeks, about 28 weeks, about 32 weeks, about 36 weeks, about 40 weeks, about 44 weeks about 48 weeks, about 52 weeks, 56 weeks or less, or about 60 weeks of initiating treatment. In some embodiments, initiating treatment refers to the first dosing of the maintenance dose of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein.

[0090] In some embodiments, methods provided herein further comprise monitoring for adverse events during the administration of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and optionally, interrupting or terminating the administration. As used herein and understood in the art, “adverse event” or “AE” is an untoward medical occurrence that occurs in the subject during a particular treatment, whether or not causally related to the treatment. AEs include, but are not limited to, the following: exacerbation of a pre-existing medical condition / disease (including exacerbation of symptoms, signs, or abnormal laboratory tests) ; occurrence of any new adverse medical condition (including symptoms, signs, or newly diagnosed disease) ; any abnormal laboratory test value or result that has significant clinical significance.

[0091] In some embodiments, methods provided herein further comprise monitoring vital signs (including blood pressure, pulse, respiratory rate and body temperature) and / or physical examination during the administration, or monitoring hematology and serum chemistry during the treatment cycle. In some embodiments, heart rate or heart signal is monitored. In some embodiment, heart rate or heart signal is monitored by electrocardiogram. Methods of measurements

[0092] Methods of treatment provided herein reference certain methods of diagnosis, methods of evaluation (e.g., of severity of condition, progress of condition, or of improvement of condition) . Standard procedures of such methods are well known by and available to persons of ordinary skill in the art. For exemplary purposes, some representative methods and procedures are described here.AHI

[0093] The Apnea-Hypopnea Index (AHI) is calculated by dividing the total number of apneas and hypopneas by the total hours of sleep. Apneas and hypopneas must last at least 10 seconds to count them as events and be associated with a decrease in the blood oxygen levels or cause an awakening.HbA1c

[0094] To measure HbA1c, blood samples are collected when the subject is in fasting state. Seven-point finger blood glucose

[0095] Finger blood glucose is collected at seven different time points: fasting, 2 h ± 30 min after breakfast, before lunch, 2 h ± 30 min after lunch, before dinner, 2 h ± 30 min after dinner, and at bedtime. For better accuracy, each measurement can include collection of data from two non-consecutive days.Weight

[0096] Standard protocol for weight measurement: weight measurement should be conducted in a standardized manner using a calibrated scale (either mechanical or electronic) . When measuring weight, participants should have urinated, and should remove any clothing or accessories that could add extra weight, such as coats, pants, hats, scarves, necklaces, belts, etc. They should be dressed in a single layer of clothing (limited to one upper garment and one lower garment) and should remove their shoes. Ensure that the weight scale is zeroed before weighing. Participant should step onto the weight scale and stand still on both feet with their arms at their sides.Waist circumference

[0097] When measuring wait circumference, participants should take standing position, relax shoulders and abdomen, breathe steadily, and keep feet apart by 25～30 cm. Horizontal measurement is taken at the midpoint of the line connecting the anterior superior iliac spine (ASIS) and the lower edge of the 12th rib on the midaxillary line. A tape is used which wraps around the waist at the above-mentioned horizontal position. When measuring, the tape measure should be snug against the skin but not tight. During the measurement, participants should not consciously pull in or push out abdomen. The measurement should be taken at the end of a calm exhalation.Neck circumference

[0098] When measuring neck circumference, participants should stand upright, gaze straight ahead, and shoulders down. The tape measure should be snug against the skin but not tight. Horizontal measurement of the neck (one full circle) is taken just below the Adam’s apple (thyroid cartilage) and around the middle of the neck.Patient report outcome (PRO) questionnaires

[0099] The Patient Reported Outcome (PRO) Questionnaires should be completed by patients without external interference. This study utilizes the PROMIS questionnaire and the Functional Outcomes of Sleep Questionnaire to assess the subjects’ quality of life. Compositions

[0100] Provided herein are compositions comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly. In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 32 weeks. In some embodiments, provided herein are pharmaceutical compositions comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for 4 weeks, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least about 32 weeks. In some embodiments, the composition comprising Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is formulated for subcutaneously administration. In some embodiments, the subject is subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment for at least bout 3 months. In some embodiments, the subject is not subject to a positive airway pressure (PAP) therapy during treatment. In some embodiments, the subject has moderate obstructive sleep apnea (e.g., baseline Apnea-Hypopnea Index of 15 / hour to 30 / hour) . In some embodiments, the subject has severe obstructive sleep apnea (e.g., baseline Apnea-Hypopnea Index of more than 30 / hour) . In some embodiments, the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2.

[0101] Mazdutide is a dual glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucagon receptor (GCGR) agonist that binds to and activates GLP-1R and GCGR. Mazdutide is also described in patent CN201680036771.3, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

[0102] Mazdutide has the sequence shown in SEQ ID NO. 1: His-Xaa-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly; wherein Xaa is alpha amino isobutyric acid (Aib) ; Lys at position 20 is chemically modified through conjugation to the epsilon-amino group of the K side-chain with ( [2- (2-Amino-ethoxy) -ethoxy] -acetyl) 2-(γGlu) 1-CO- (CH2) 18-CO2H; and the carboxyl group of the C-terminal Gly is amidated to the C-terminal primary amide.

[0103] The chemical structure of Mazdutide is shown below:

[0104] As understood by a person of ordinary skill in the art, Mazdutide can be reacted with any number of inorganic and organic bases to form pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts and conventional methodologies for their preparation are well known in the art. See, for example, P. Stahl et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, 2nd Revision (Wiley-VCH, 2011) .

[0105] A salt of Mazdutide can be formed between an acid and a basic group of Mazdutide, such as an amino functional group, or a base and an acidic group of Mazdutide, such as a carboxyl functional group.

[0106] Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to, mono, bis, tris, tetrakis, and so on. Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations at which they are administered. The preparation of such salts can facilitate the pharmacological use by altering the physical characteristics of a compound without preventing it from exerting its physiological effect. Useful alterations in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing the solubility to facilitate administering higher concentrations of the drug.

[0107] Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as those containing sulfate, chloride, hydrochloride, fumarate, maleate, phosphate, sulfamate, acetate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclohexylsulfamate and quinate. Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as hydrochloric acid, maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, fumaric acid, and quinic acid.

[0108] Pharmaceutically acceptable salts also include basic addition salts such as those containing benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, ammonium, alkylamine, and zinc, when acidic functional groups, such as carboxylic acid or phenol are present. For example, see Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19thed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002. Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.

[0109] Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free-base form of a compound can be dissolved in a suitable solvent, such as an aqueous or aqueous-alcohol solution containing the appropriate acid and then isolated by evaporating the solution. Thus, if the particular compound is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method available in the art, for example, treatment of the free base with an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha-hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, a sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[0110] Similarly, if the particular compound is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example, treatment of the free acid with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary) , an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Illustrative examples of suitable salts include organic salts derived from amino acids, such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines, such as hydroxyethylpyrrolidine, piperidine, morpholine or piperazine, and inorganic salts derived from sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

[0111] It is also to be understood that Mazdutide can exist in unsolvated forms, solvated forms (e.g., hydrated forms) , and solid forms (e.g., crystal or polymorphic forms) , and the present disclosure is intended to encompass all such forms.

[0112] As used herein, the term “solvate” or “solvated form” refers to solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

[0113] As used herein, the terms “crystal form” , “crystalline form” , “polymorphic forms” and “polymorphs” can be used interchangeably, and mean crystal structures in which Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectral, melting points, density hardness, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature, and other factors may cause one crystal form to dominate. Crystal polymorphs of Mazdutide can be prepared by crystallization under different conditions.

[0114] Those of skill in the art will appreciate that Mazdutide may exist in different tautomeric forms, and all such forms are embraced within the scope of the present disclosure. The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies which are interconvertible via a low energy barrier. The presence and concentrations of the isomeric forms will depend on the environment Mazdutide is found in and may be different depending upon, for example, whether Mazdutide is a solid or is in an organic or aqueous solution. By way of examples, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactim, imine-enamine isomerizations and annular forms where a proton can occupy two or more positions of a heterocyclic system. Valence tautomers include interconversions by reorganization of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Mazdutide identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include other tautomeric forms unless otherwise specified.

[0115] Synthesis of Mazdutide provided herein, including pharmaceutically acceptable salts thereof, are provided in Examples 1, 2, 3 and 4 of WO 2016 / 209707, the content of which is incorporated herein by reference. Preparation of the compounds provided herein may also be found in WO2021252829A1 and WO2023196765A1, the content of which is incorporated herein by reference in their entirety. Mazdutide provided herein may also be prepared using any known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any possible synthetic routes.

[0116] In some embodiments, the method provided herein comprises administering a composition (e.g., a pharmaceutical composition) comprising Mazdutide or the pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises one or more additional medicinal agents, pharmaceutical agents, adjuvants, carriers, excipients, and the like. Suitable medicinal and pharmaceutical agents include those described herein. In some embodiments, the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient or adjuvant and at least one compound as described herein. Examples of pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharine, talcum, cellulose, sodium croscarmellose, glucose, gelatin, sucrose, and magnesium carbonate.

[0117] Pharmaceutically acceptable compositions include solid, semi-solid, liquid and aerosol dosage forms, such as tablet, capsule, powder, liquid, suspension, suppository, and aerosol forms. The pharmaceutical composition may be administered in sustained or controlled release dosage forms (e.g., controlled / sustained release pill, depot injection, osmotic pump, or transdermal (including electrotransport patch forms) for prolonged timed, and / or pulsed administration at a predetermined rate. In some embodiments, the pharmaceutical composition may be administered in unit dosage forms suitable for single administration of a precise dose.

[0118] Liquid pharmaceutically administrable compositions can, for example, be prepared by dissolving, dispersing or suspending etc. a compound or a pharmaceutical salt thereof, and optional pharmaceutical additives in a carrier (e.g., water, saline, aqueous dextrose, glycerol, glycols, ethanol or the like) to form a solution or suspension. Injectables can be prepared in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions, as emulsions, or in solid forms suitable for dissolution or suspension in liquid prior to injection. The percentage of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in such parenteral compositions depends, for example, on the physical nature of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the activity of Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the needs of the subject (e.g., human) .

[0119] In some embodiments, Mazdutide or the pharmaceutically acceptable salt thereof is in a formulation (e.g., a liquid formulation) comprising tromethamine (e.g., 0.5-5 mg / mL tromethamine) , a stabilizer, a chelating agent and a solvent. In some embodiments, the stabilizer comprises one or more of mannitol, propylene glycol, arginine, arginine hydrochloride, histidine and histidine hydrochloride. In some embodiments, the stabilizer comprises mannitol and propylene glycol (e.g., at a concentration of 0.1-100 mg / mL) . In some embodiments, the chelating agent comprises edetate disodium (e.g., 0.01-5 mg / mL edetate disodium) . In some embodiments, the solvent comprises water.

[0120] In some embodiments, the formulation comprises 1-3 mg / mL tromethamine, 10-66 mg / mL stabilizer, 0.03-1 mg / mL chelating agent and a solvent. In some embodiments, the formulation comprises 1.21 mg / mL tromethamine, 20-46 mg / mL stabilizer, 0.05-0.5 mg / mL chelating agent and a solvent.

[0121] In some embodiments, the formulation comprises 1.21 mg / mL tromethamine, 46 mg / mL mannitol, 0.5 mg / mL edetate disodium and water as a solvent.

[0122] In some embodiments, the formulation comprises 1.21 mg / mL tromethamine, 20 mg / mL propylene glycol, 0.5 mg / mL edetate disodium and water as a solvent.

[0123] In some embodiments, the formulation comprises 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent.

[0124] In some embodiments, the formulation further comprises a surfactant. In some embodiments, the surfactant is tween 80.

[0125] In some embodiments, the formulation comprises Mazdutide, and the concentration of Mazdutide is about at a concentration of about 1-100 mg / mL. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 3-50 mg / mL. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 6-20 mg / mL. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 15-20 mg / mL. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 3mg / ml, 4mg / ml, 6 mg / ml, 8.37 mg / ml, 12 mg / ml, 15 mg / ml, 18 mg / ml or 20 mg / ml. In some embodiments, Mazdutide has a concentration of 18 mg / mL.

[0126] In some embodiments, the formulation has a pH of 7-9. In some embodiments, the formulation has a pH of 7.5-8.5. In some embodiments, the formulation has a pH of 7.7.

[0127] In some embodiments, the formulation comprises 8.37 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 46 mg / mL mannitol, 0.5 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7.

[0128] In some embodiments, the formulation comprises 8.37 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 20 mg / mL propylene glycol, 0.5 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7.

[0129] In some embodiments, the formulation comprises 3 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0130] In some embodiments, the formulation comprises 4 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0131] In some embodiments, the formulation comprises 8mg / ml Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0132] In some embodiments, the formulation comprises 6 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0133] In some embodiments, the formulation comprises 12 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0134] In some embodiments, the formulation comprises 15 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol. In some embodiments, the formulation comprises 18 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0135] In some embodiments, the formulation comprises 20 mg / mL Mazdutide, 1.21 mg / mL tromethamine, 10 mg / mL propylene glycol, 23 mg / mL mannitol, 0.05 mg / mL edetate disodium and water as a solvent, and the formulation has a pH of 7.7. In some embodiments, the formulation further comprises 5.5 mg / mL phenol.

[0136] In some embodiments, Mazdutide and pharmaceutically acceptable salts thereof can be formulated as pharmaceutical compositions to be used in methods disclosed herein. Exemplary pharmaceutical compositions or formulations are described in, e.g., WO2022228498A1 and WO2022140373A1, the content of which is incorporated herein by reference in their entirety. Mazdutide and pharmaceutically acceptable salts thereof can be present at various concentrations. In some embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein comprise Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof at 1-100 mg / mL (e.g., 1 mg / ml, 2 mg / ml, 3 mg / ml, 4 mg / ml, 5 mg / ml, 6 mg / ml, 8 mg / ml, 9 mg / ml, 10 mg / ml, 12 mg / ml, 14 mg / ml, 15 mg / ml, 16 mg / ml, 18 mg / ml, 20 mg / ml, 30 mg / ml, 40 mg / ml, 50 mg / ml, 60 mg / ml, 70 mg / ml, 80 mg / ml, 90 mg / ml, or 100 mg / ml) .

[0137] Pharmaceutically acceptable carriers that can be included in compositions to be used in methods provided herein include any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible. In some embodiments, the carrier is suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous, parenteral, spinal or epidermal administration (e.g., by injection or infusion) .

[0138] In certain embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of Mazdutide and a pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier comprises tromethamine, mannitol, propylene glycol (for injection) , disodium edetate, diluted hydrochloric acid, sodium hydroxide and water for injection.

[0139] In some embodiments, methods provided herein comprise administering a pharmaceutical composition having Mazdutide and pharmaceutically acceptable salt described herein that is suitable for local administration. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions provided herein are suited for subcutaneous administration. In some embodiments, the pharmaceutical compositions are suitable for systemic administration. In certain embodiments, the pharmaceutical compositions are suitable for intravenous administration.

[0140] In some embodiments, the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof is stored in pre-filled injection pens. The injectable formulation includes Mazdutide and tromethamine, mannitol, propylene glycol (for injection) , disodium edetate, dilute hydrochloric acid, sodium hydroxide, and water for injection as excipients. In some embodiments, Mazdutide is provided in the following dosage forms: 0.5 ml: 3 mg, 0.5 ml: 6 mg, 0.5 ml: 9 mg, 2 ml: 16 mg, and 2 ml: 24 mg. In some embodiments, Mazdutide is provided in the following dosage forms: 0.5 ml: 2 mg, 0.5 ml: 4 mg, and 0.5 ml: 6 mg, 2 ml: 16 mg, and 2 ml: 24 mg.

[0141] Pharmaceutical compositions disclosed herein can be delivered subcutaneously with a standard needle and syringe. In addition, with respect to subcutaneous delivery, a pen delivery device readily has applications in delivering a pharmaceutical composition of the present invention. Such a pen delivery device can be reusable or disposable. A reusable pen delivery device generally utilizes a replaceable cartridge that contains a pharmaceutical composition. Once all of the pharmaceutical composition within the cartridge has been administered and the cartridge is empty, the empty cartridge can readily be discarded and replaced with a new cartridge that contains the pharmaceutical composition. The pen delivery device can then be reused. In a disposable pen delivery device, there is no replaceable cartridge. Rather, the disposable pen delivery device comes prefilled with the pharmaceutical composition held in a reservoir within the device. Once the reservoir is emptied of the pharmaceutical composition, the entire device is discarded. Experimental

[0142] The examples provided below are for purposes of illustration only, which are not intended to be limiting unless otherwise specified. Thus, the invention should in no way be construed as being limited to the following examples, but rather, should be construed to encompass any and all variations which become evident as a result of the teaching provided herein.

[0143] The active pharmaceutical ingredient under investigation of the studies described below is Mazdutide. Briefly, results from the studies described below demonstrate at the specified regimens, Mazdutide is safe and effective in moderate to severe obstructive sleep apnea (OSA) , particularly in patients with BMI of at least 28 kg / m2. Example 1: Double-blind, placebo-controlled Phase III clinical study (GLORY- OSA) to evaluate the efficacy and safety of Mazdutide in Chinese subjects with moderate to severe obstructive sleep apnea (OSA) and BMI ≥ 28 kg / m2

[0144] This is a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III clinical study (GLORY-OSA) to evaluate the efficacy and safety of Mazdutide in Chinese subjects with moderate to severe obstructive sleep apnea (OSA) and BMI ≥ 28 kg / m2.

[0145] The primary goal is to demonstrate that IBI362 is superior than placebo in reducing the Apnea-Hypopnea Index (AHI) .

[0146] The key secondary goals are to demonstrate that Mazdutide is superior than placebo regarding: ● Percent change in body weight ● Change in systolic blood pressure ● Percent change in AHI ● Percentage of subjects with ≥50%reduction in AHI ● Percentage of subjects achieving remission of obstructive sleep apnea (OSA) or mild  asymptomatic OSA ●

[0147] Other secondary goals are to demonstrate that Mazdutide is superior than placebo regarding: ● Changes in excessive daytime sleepiness ● Assessment of patient-reported outcomes (PROs) : PROMIS questionnaire scores ● Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ) scores and SF-26v2 scores ● Changes in other PSG measurements ● Changes in the concentration of high-sensitive C-reactive protein (hs-CRP) ● Rate of achieving target body weight control ● Effects on other Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) markers

[0148] The exploratory goals are to demonstrate that Mazdutide is superior than placebo regarding: ● Changes in upper airway MRI parameters ● Changes in indicators detected by sports bracelets

[0149] The primary endpoint is change in AHI from baseline at week 32.

[0150] The key secondary endpoints are at week 48: ● Percent change in weight from baseline ● Change in systolic blood pressure from baseline ● Percent change in AHI from baseline ● Percentage of subjects whose AHI decreased by ≥50%from baseline ● Percentage of subjects with: i) AHI < 5, or ii) 5≤AHI≤14 and Epworth Sleepiness  Scale (ESS) score ≤10 ● Percent change in SASHB from baseline ●

[0151] Other secondary endpoints (efficacy) are at week 48: ● Change in ESS score from baseline ● Change from baseline in: PROMIS Sleep-related Disorders Short Form 8a score, and  PROMIS Sleep Disorders Short Form 8b score ● Change from baseline in FOSQ-30 scores ● Change from baseline in SF-36v2 scores ● Change in PSG measurements from baseline: Lowest SpO2, oxygen desaturation  index (ODI) , respiratory disturbance index (RDI) , total sleep time (TST) ● Change in hs-CRP concentration from baseline ● Percentage of subjects with weight loss ≥5%, ≥10%and ≥15%from baseline ● Change from baseline in neck circumference, waist circumference, body-mass index  (BMI) , diastolic blood pressure, blood lipids (triglyceride (TG) , total cholesterol (TC) , low-density lipoprotein cholesterol (low-density lipoprotein) cholesterol (LDL-C) , high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) ) , alanine aminotransferase (ALT) , aspartate aminotransferase (AST) , serum uric acid, glycated hemoglobin A1c (HbA1c) , fasting plasma glucose (FPG) , fasting insulin, fasting C-peptide, urinary albumin / creatinine ratio (UACR)

[0152] The secondary endpoints (safety) are: ● safety of Mazdutide (adverse events, vital signs, physical examination, laboratory  examination, 12-lead electrocardiogram, etc. ) ● immunogenicity of Mazdutide

[0153] Pharmacokinetic and pharmacodynamic endpoints are: ● population PK characteristics of Mazdutide, including but not limited to: time to reach  peak plasma concentration (Tmax) , peak plasma concentration (Cmax) , area under curve (AUC) , volume distribution (V) , half-life (T1 / 2) , clearance (CL) .

[0154] Exploratory endpoints are: ● Changes from baseline in upper airway MRI parameters: ○ Upper airway volume ○ Soft tissue volume ○ Soft tissue fat content ● Changes in indicators detected by sports bracelets: ○ Proportion of patients with normal or low risk of sleep apnea after treatment  ○ Change from baseline in wakefulness ○ Change from baseline in sporadic nap time ○ Change from baseline in nighttime sleep time

[0155] This is a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III clinical study to evaluate the efficacy and safety of Mazdutide in subjects with moderate to severe obstructive sleep apnea and BMI ≥28kg / m2. This study plans to enroll approximately 260 subjects, of which approximately 50%are subjects treated with PAP. Qualified subjects will be randomly assigned to the Mazdutide 9.0 mg group or the placebo group in a 1: 1 ratio. Stratification factors are use of positive airway pressure (PAP) therapy and gender.

[0156] The double-blind treatment period is divided into 4 phases: initial dose period, second dose period, third dose period and fourth dose period. The dosage regimens are described as follows: ● Mazdutide 9.0 mg group: administered by subcutaneous injection once a week;  starting dose is Mazdutide 2.0 mg for 4 weeks; if tolerated well, increase to Mazdutide 4.0 mg (second dose) for 4 weeks; if well-tolerated, increase to Mazdutide 6.0 mg (third dose) for 4 weeks; if well-tolerated, continue to increase to Mazdutide 9.0 mg (fourth dose) for 36 weeks. ● Placebo group: administered by subcutaneous injection once a week; the placebo  administration method and dosage form remain the same as Mazdutide, and will be administered continuously for 48 weeks.

[0157] Inclusion criteria:

[0158] For subjects using PAP: subjects must have received PAP therapy for at least 3 consecutive months before screening and plan to continue receiving PAP therapy during the study.

[0159] For subjects not using PAP: subjects are unable or unwilling to use PAP treatment. Subjects should not use PAP for at least 4 weeks before screening.

[0160] For all subject: polysomnography (PSG) shows AHI ≥ 15 during screening; BMI ≥28.0 kg / m2 at screening.

[0161] Exclusion criteria: 1. Subjects who the researcher believes may be allergic to ingredients in the study drug or  similar drugs; 2. Body weight change >5%within 12 weeks before screening; 3. Use any of the following medications or treatments before screening: 1) use of GLP-1R agonist or GLP-1R / GCGR (glucagon receptor) agonist or GIPR  (glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor)  / GLP-1R agonist or GIPR / GLP-1R / GCGR agonists within 3 months before screening. 2) use of drugs that may cause significant weight gain within 3 months before  screening or currently, including but not limited to: cumulative use of systemic steroids (intravenous, oral, or intra-articular) for >2 weeks, tricyclic antidepressants, psychiatric drugs, or sedative drugs (such as imipramine, amitriptyline , mirtazapine, paroxetine, phenelzine, chlorpromazine, thioridazine, clozapine, olanzapine, valproic acid, valproic acid derivatives, lithium salts) . 3) use of stimulants within 3 months before screening, such as modafinil, armodafinil,  soanfitol, tilolisan, amphetamine, dextroamphetamine, dexmethylphenidate, methylphenidate, and lisdexamfetamine, etc., excluding caffeinated beverages. 4) use of Chinese herbal medicines, supplements, meal replacements, etc. that affect  weight within 3 months before screening 5) use of drugs with weight loss effect within 3 months before screening or plan to use  during the trial, such as Sibutramine hydrochloride, orlistat, phentermine, phenylpropanolamine, chlorpheniramine indole, phentermine, bupropion, lorcaserin, phentermine / topiramate combination, naltrexone  / Bupropion mixture, etc. 6) use of hypoglycemic drugs within 3 months before screening, such as metformin,  SGLT2 inhibitors, thiazolidinediones (TZD) , etc. 7) participation in other clinical trials and received experimental drug treatment  within 3 months before screening. 4. History of any one of the diseases or conditions below: 1) HbA1c≥6.5%at screening or previously diagnosed with type 1 or type 2 diabetes  or with a history of ketoacidosis, hyperosmolar state / coma; 2) Fasting venous blood glucose ≥7.0 mmol / L during screening or venous blood  glucose ≥11.1 mmol / L two hours after glucose loading in a 75 g oral glucose tolerance test (OGTT) (subjects with fasting venous blood glucose at screening ≥6.1mmol / L but <7.0 mmol / L need to collect venous blood glucose two hours after OGTT glucose load for confirmation) ; 3) Preexisting retinopathy; 4) Severe hypoglycemia or recurrent symptomatic hypoglycemia in the past (≥ 2  times within six months before screening) ; 5) History of medical conditions associated with insomnia or excessive daytime  sleepiness other than OSA; 6) Need to use supplemental oxygen; 7) Use of any over-the-counter or prescription drugs that may affect the assessment of  excessive sleepiness within 3 months before screening; 8) Have previously undergone or plan to undergo OSA surgery or major ear, nose and  throat surgery, including tonsillectomy and adenoidectomy, and breathing may still be affected during screening. Patients who underwent minor otolaryngology surgery (e.g., deviated nasal septum) were included at the investigator's discretion; 9) Significant craniofacial abnormalities that may affect breathing at screening; 10) Diagnosed with central or mixed sleep apnea, and the proportion of mixed or  central sleep apnea is ≥50%, or diagnosed with Cheyne-Stokes breathing; 11) Respiratory and neuromuscular diseases that may interfere with test results; 12) Diagnosis of obesity hypoventilation syndrome or daytime hypercapnia; 13) Receiving or planning to receive other active device treatments for OSA other  than PAP during the study period (e.g., oral orthotics, or other treatments that the investigator believes may interfere with the study results) , unless willing to stop during the screening period and throughout the study period treat; 14) Obesity caused by secondary diseases or drugs, including: elevated cortisol (e.g.,  Cushing's syndrome) , obesity caused by damage to the pituitary gland and hypothalamus, obesity caused by reduction / discontinuation of weight-loss drugs, and single-gene inheritance obesity, etc.; 15) Have had bariatric surgery in the past; 16) Plan to undergo bariatric surgery, acupuncture weight loss, liposuction or  abdominal fat removal during the study period; 17) Have a history of moderate to severe depression; or have a history of serious  mental illness, such as schizophrenia, bipolar disorder, etc.; 18) Have had suicidal tendencies or behaviors in the past; 19) PHQ questionnaire (depression screening scale) ≥15 points during screening or  randomization; 20) Category 4 or 5 on the C-SSRS questionnaire (Columbia Suicide Severity Scale)  at screening or randomization, or "yes" for suicidal behavior or suicidal ideation; 21) Unstable controlled hypertension within 1 month before screening, defined as:  systolic blood pressure ≥160 mmHg and / or diastolic blood pressure ≥100 mmHg (if antihypertensive drugs are used, it must be stable for 1 month) ; 22) A history of malignant tumors in the past or at the time of screening (except cured  basal cell carcinoma and carcinoma in situ cervical carcinoma) ; 23) A history of myocardial infarction, angina pectoris, cardiomyopathy, or have  undergone percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass grafting and other cardiac surgeries; a previous diagnosis of decompensated heart failure or New York Heart Association (NYHA) class III or IV heart failure; or echocardiography shows obvious abnormalities in cardiac function and those the researcher deems tot suitable to participate in this study after evaluation; 24) Hemorrhagic or ischemic stroke or transient ischemic attack within 6 months  before screening; 25) A history of thyroid C-cell cancer, multiple endocrine neoplasia (MEN) 2A or 2B,  or related family history; 26) A history of acute or chronic pancreatitis, gallbladder or bile duct disease, or  pancreatic injury; 27) Limb deformities or mutilations, and height and weight cannot be accurately  determined; 28) Have had major or medium-sized surgery, serious trauma or serious infection  within 1 month before screening, and the researcher judges that they are not suitable to participate in this study; 29) Plans of surgery to be performed during the trial, except for outpatient surgeries  that the researcher judges will have no impact on subject safety and trial results; 30) Human immunodeficiency virus (HIV) antibody or hepatitis C virus (HCV)  antibody or syphilis antibody is positive during screening; 31) Hepatitis B surface antigen (HBsAg) is positive during screening, and hepatitis B  virus DNA is ≥1000 IU / ml; or hepatitis B e-antigen is positive during screening. Those taking anti-hepatitis B virus drugs during screening will not be eligible for admission; 32) History of alcohol and drug abuse present at screening. The average weekly  alcohol intake is more than 21 units for men and 14 units for women (1 unit = 360 ml of beer, or 150 ml of red wine, or 45 ml of distilled spirits / liquor) . 5. Any one of the laboratory test indicators during screening meets the following standards: 1) Serum calcitonin ≥50 ng / L (pg / mL) 2) ALT>3.0×ULN (subject can be enrolled if NAFLD is diagnosed during the  screening period or within 6 months before screening and ALT≤5.0×ULN) , or AST>3.0×ULN, or total bilirubin (TBIL) >2×ULN; 3) The estimated glomerular filtration rate eGFR using the CKD-EPI formula  (Appendix 4) is <45 mL / min / 1.73 m2; 4) Thyroid function-related indicators TSH>6 mIU / L or <0.4 mIU / L; if currently  taking thyroid hormone replacement therapy, the therapy has been stabilized for at least 3 months. 5) Fasting triglycerides ≥5.64 mmol / L (500 mg / dl) ; 6) Blood amylase or lipase>2.0×ULN; 7) The international normalized ratio (INR) of prothrombin time is greater than the  ULN; 8) Hemoglobin <110 g / L (male) or <100 g / L (female) . 6. During screening, the 12-lead electrocardiogram shows a heart rate of <50 beats / min or  >100 beats / min. 7. Have the following 12-lead electrocardiogram (ECGs) abnormalities during screening: II  or III degree atrioventricular block, long QT syndrome or QTcF>450 ms (male) , QTcF>470 ms (female) , pre-excitation syndrome or other significant arrhythmia (except sinus arrhythmia) . 8. Pregnant or lactating women, and men or women of childbearing potential who are  unwilling to use contraception during the entire study period and within 8 weeks after the end of the study. 9. Blood donation and / or blood loss ≥450 mL, or bone marrow donation, or  hemoglobinopathy, hemolytic anemia, sickle cell anemia within 3 months before screening. 10. The researcher believes that the subject has any other factors that may affect the efficacy  or safety evaluation of this study and is not suitable to participate in this study.

[0162] Efficacy estimand represents efficacy before premature discontinuation of study medication or initiation of rescue therapy for persistent hyperglycemia.

[0163] Treatment estimand represents efficacy regardless of completion of protocol-required prescribed treatment and whether rescue therapy for persistent hyperglycemia is administered.

[0164] When applying for marketing registration, the analysis will be mainly based on the treatment estimand. If the primary endpoint is achieved under the treatment estimand, the study will be deemed to have obtained positive results and the Mazdutide marketing registration application will be submitted. Analysis based on the efficacy estimand will be used as supporting evidence for non-registration purposes, such as the publication of research papers.There will be no multiplicity adjustment between the two estimands.

Claims

1.A method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The method of claim 1, wherein the method comprises a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly.3.The method of claim 2, wherein the first escalation dose is administered for at least 4 weeks, and wherein the second escalation dose is administered for at least 4 weeks.4.The method of claim 2 or claim 3, wherein the maintenance dose of about 6 mg once weekly is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks.5.A method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for four weeks, and c) a maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for at least about 4 weeks.6.The method of any one of claims 2-5, wherein the method further comprises a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly.7.The method of claim 6, wherein the second maintenance dose of about 9 mg once weekly is administered for at least 4 to 48 weeks, e.g. at least 4 weeks, at least 8 weeks, at least 12 weeks, at least 16 weeks, at least 20 weeks, at least 24 weeks at least 28 weeks, at least 32 weeks, at least 36 weeks, at least 40 weeks, at least 44 weeks, or at least 48 weeks.8.A method for treating obstructive sleep apnea (OSA) in a human subject comprising administering to the subject Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt thereof a) a first escalating dose of about 2.0 mg once weekly for four weeks, b) a second escalating dose of about 4.0 mg once weekly for four weeks, c) a first maintenance dose of about 6.0 mg once weekly for 4 weeks, and d) a second maintenance dose of about 9.0 mg once weekly for at least about 36 weeks.9.The method of any one of claims 1-8, wherein the subject has a baseline BMI of at least about 28 kg / m2.10.The method of claim 9, wherein the subject has a baseline BMI of at least about 35 kg / m2.11.The method of any one of claims 1-10, wherein the subject a) does not have a Type 2 diabetes and / or b) has a baseline HbA1c of less than 7.0%.12.The method of any one of claims 1-11, wherein the subject has been subject to a prior positive airway pressure (PAP) therapy before initiation of the treatment, optionally wherein the subject has been subject to a prior PAP therapy before treatment for at least about 3 months.13.The method of claim 12, wherein the subject is subject to a PAP therapy during treatment, optionally wherein subject is subject to the PAP therapy for at least three months during treatment.14.The method of any one of claims 1-12, wherein the subject has not been subject to a prior positive airway pressure (PAP) therapy before initiation of the treatment.15.The method of claim 14, wherein the subject is not subject to a PAP therapy during treatment.16.The method of any one of claims 1-15, wherein the subject has a moderate OSA, and / or has a baseline Apnea-Hypopnea Index (AHI) of at least about 15 / hour.17.The method of any one of claims 1-16, wherein the subject has a severe OSA, and / or has a baseline AHI of at least about 30 / hour.18.The method of any one of claims 1-17, wherein the subject is at least 18 years old.19.The method of any one of claims 1-18, wherein the subject is a male.20.The method of any one of claims 1-19, wherein the subject is a female.21.The method of any one of claims 1-20, wherein the Mazdutide or a pharmaceutically acceptable salt is subcutaneously administered.22.The method of any one of claims 1-21, wherein the subject has had at least one failed attempt at body weight control with lifestyle intervention.

Images