Novel compounds, compositions comprising the same and uses thereof

Abstract

Provided is a class of compounds with IL-17 inhibitory activity. Specifically, provided is a class of compounds with IL-17A / A and / or IL-17A / F inhibitory activity. The compounds can be used for preparing a pharmaceutical composition for treating IL-17A / A and / or IL-17A / F activity-related diseases.

Description

Novel Compounds, compositions comprising the same and uses thereofField of invention

[0001] The present invention relates to novel IL-17 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and uses thereof. Methods for treating, preventing and managing inflammatory conditions using the compounds and compositions are also disclosed.Background of the invention

[0002] Interleukin-17 (IL-17) is a T derived cell-derived pro-inflammatory molecule that stimulates epithelial, endothelial and fibroblastic cells to produce other inflammatory cytokines and chemokines including IL-6, IL-8, G-CSF, and MCP-1. The family of IL-17 cytokines, comprising IL-17A through IL-17 F, promotes the maintenance of both adaptive and innate immunity (Gaffen SL.Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nat Rev Immunol. 2009; 9 (8) : 556–567) . Dysregulation expression of IL-17 may contribute to inflammatory and autoimmune diseases such as psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis (Li X, Bechara R, Zhao J, et al. IL-17 receptor–based signaling and implications for disease. Nat Immunol. 2019; 20 (12) : 1594–1602) . As such, they are highly interesting new therapeutic targets for inflammatory diseases.

[0003] Interleukin-17A (IL-17A) is the best-investigated IL-17 family member. It is a pro-inflammatory cytokine, which plays a pivotal role in immune and auto-immune related diseases including psoriasis, asthma, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis (Tollenaere MAX, Hebsgaard J, Ewald DA, et al. Signalling of multiple interleukin (IL) -17 family cytokines via IL-17 receptor A drives psoriasis-related inflammatory pathways. Br J Dermatol. 2021; 185 (3) : 585–594; Ostling J, Geest M, Schofield JPR, et al. IL-17–high asthma with features of a psoriasis immunophenotype. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2019; 144 (5) : 1198–1213; Blauvelt A, Chiricozzi A. The immunologic role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018; 55 (3) : 379–390; Kirkham BW, Kavanaugh A, Reich K. Interleukin-17A: a unique pathway in immune-mediated diseases psoriasis, psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. Immunology. 2014; 141 (2) : 133–142) . IL-17A forms homodimers or heterodimers with IL-17A or IL-17F and is a major cytokine mainly secreted from Th17 cells. It signals through its membrane-bound receptors, IL-17RA and IL-17RC, and modulates IL-17A signaling pathway and triggers multiple inflammatory and immune responses. Thus, IL-17A has emerged as a major topic of interest for treating inflammatory-associated disease.

[0004] Currently, three approved monoclonal antibodies (mAbs) (secukinumab, ixekizumab, and brodalumab) as IL-17A inhibitors are in clinical practice for the treatment of multiple immune diseases. However, the disadvantages of the mAbs, such as non-oral administration, poor tissue penetration, lacking blood-brain barrier penetration, often long half-life times, narrow its application.

[0005] In this regard, Leo Pharma A / S and Dice Alpha, Inc developed a series of small molecule IL-17A inhibitors and started Phase I clinical trials in 2021 and 2022, respectively. Eli Lilly and Company developed a series of potent imidazo [1, 2-b] pyridazine derivatives to treat certain symptoms of psoriasis, rheumatoid arthritis, or multiple sclerosis. In 2021, Eli Lilly initiated a Phase I clinical trial of one of the compounds to study IL-17A-related diseases. But unfortunately, the clinical trial was discontinued due to hepatotoxicity.

[0006] Accordingly, there is still a need to develop small molecule IL-17A inhibitors, particularly IL-17A / A or IL-17A / F inhibitors with improved properties, low toxicity and high activities.

[0007] Summary of the description

[0008] The purpose of the present invention is to provide a novel class of compounds of formula (I) as IL-17A / A or IL-17A / F inhibitors.

[0009] In a first aspect of the present invention, provided is a compound of formula (I) shown below, or a pharmaceutically acceptable salt, an enantiomer, a stereoisomer, a solvate, a hydrate, a deuterated product or a prodrug thereof:

[0010] wherein:

[0011] moiety D is selected from the group consisting of:

[0012] C3-12 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, C5-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, -O-C3-7 cycloalkyl, -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, and -O-CH2-5-7-membered heteroaryl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl; said heterocycloalkyl and heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0013] R1, and R1'are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, deuterated C1-6 alkyl, deuterated C2-6 alkenyl, deuterated C2-6 alkynyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkyloxy, halogen, halogenated C1-6 alkyl, -CN, -N (C1-6 alkyl) 2, CF3, -NH2, -OH;

[0014] R2 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -N (C1-6 alkyl) 2, -NH-C1-6 alkyl, -NHC (O) -C1-6 alkyl, -NHC (O) - (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) - (4-7 membered heterocyclyl) , -NHC (O) - (4-7 membered heteroaryl) , -NHC (O) -O-NH-C1-6 alkyl, -NHC (O) -NH- (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -NH- (C1-6 alkyl) , -NHC (O) -N (C1-6 alkyl) (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -O-C1-6 alkyl, -NHC (O) -O-C3-7 cycloalkyl, -NHC (O) -N (C1-6alkyl) 2, -NHC (O) -N (C3-7 cycloalkyl) 2, -NHC (O) -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, -NHSO2-C1-6 alkyl, -NHSO2-NH-C1-6 alkyl, and -NHSO2-N (C1-6 alkyl) 2; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, and -OH; said heterocyclyl or heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0015] R5 is selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;

[0016] Rb2 and Rb2'are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and C5-10 heteroaryl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0017] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C3-8 carbocycle, C5-9 spirocyclic ring, 5-10-membered heterocycle, C5-10 aromatic ring or 5-10-membered aromatic heterocycle, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium;

[0018] p is 0, 1 or 2; and

[0019] Rc and Rc'are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, -C1-3 alkoxy, C3-7 cycloalkyl and C3-7 heterocyclyl;

[0020] moiety A connects to the nucleus structure through nitrogen atom; and moiety A is selected from the group consisting of:

[0021] 5-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with R6, R6', and one or more Rf; and

[0022] wherein, moiety E is selected from C5-C7 monocyclic cycloalkyl, 5-8-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being independently substituted with R7 and R7'pair, or R8 and R8'pair, respectively and one or more Rf;

[0023] R6 is independently selected from the group consisting of:  -C0-C6 alkylene-SF5, C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more Rf and substituents selected from the group consisting of: H, halogen, hydroxyl, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;

[0024] Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy;

[0025] n is selected from 0, 1, 2, or 3;

[0026] R6'is independently selected from the group consisting of: H, hydroxyl, -SH, -NH2, C1-C6 alky and C1-C6 haloalky, C1-C6 alkoxy, -S-C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2 and -NH-C1-C6 alkyl;

[0027] R7 and R8 are independently selected from the group consisting of: -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -SONH2, -SONHC1-6 alkyl, -SON (C1-6 alkyl) 2, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2,  C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl; wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3;

[0028] R7'and R8'are independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -S-C1-C6 alkyl, and C1-C6 alkoxy;

[0029] or R7 and R7'pair, or R8 and R8'pair together with the respective attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more Rf;

[0030] Rf is located on either moiety E or and selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C6-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, C3-12 cycloalkyl, and 3-12-membered heterocycloalkyl, -CN and CF3;

[0031] q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;

[0032] with the proviso that: when Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, R7 and R8 are not selected from -O-C1-C6 alkyl.

[0033] In another preferred embodiment, R6 is independently selected from the group consisting of:  -C0-C6 alkylene-SF5, C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more Rf and substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl and hydroxyl C1-C6 alkyl.

[0034] In another preferred embodiment, Rf is located on either moiety E or and selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C6-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, C3-12 cycloalkyl, and 3-12-membered heterocycloalkyl, -CN and CF3.

[0035] In another preferred embodiment, R7'and R8'are independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy.

[0036] In another preferred embodiment, R7 and R8 are independently selected from the group consisting of: -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -SONH2, -SONHC1-6 alkyl, -SON (C1-6 alkyl) 2, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2,  C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl; wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.

[0037] In another preferred embodiment, the compound is represented by formula (Ia)

[0038] wherein:

[0039] X is selected from CH and N;

[0040] R2a and R2a'are independently selected from the group consisting of: H, C1-6 alkyl, and C3-7 cycloalkyl; each group being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, and -OH;

[0041] moiety A, moiety D, Rb2, Rb2', R5, and R1 are as defined above.

[0042] In another preferred embodiment, R2a is C3-7 cycloalkyl and R2a'is C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl.

[0043] In another preferred embodiment, R2a is cyclopropyl and R2a'is methyl or -CD3.

[0044] In another preferred embodiment, in formula (Ia) , moiety A is selected from 5-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with R6, R6', and one or more Rf;

[0045] moiety D, Rb2, Rb2', R2a, R2a', R5, R6, R6', Rf and R1 are as defined above.

[0046] In another preferred embodiment, the compound is represented by formula (Ib) :

[0047] wherein,

[0048] moiety E is selected from the group consisting of: C5-C7 monocyclic cycloalkyl, 5-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C9 spiro cycloalkyl, and 6-9-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being independently substituted with R7, R7', and one or more Rf;

[0049] R7 is independently selected from the group consisting of: -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, -SONH2, -SONHC1-6 alkyl, -SON (C1-6 alkyl) 2, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2,  C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;

[0050] wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3;

[0051] R7'independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy;

[0052] or R7 and R7'together with the attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more Rf;

[0053] q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;

[0054] moiety D, R5, R1, X, q, Rf, R2a and R2a'are as defined above.

[0055] In another preferred embodiment, the compound is represented by formula (Ic) :

[0056] wherein:

[0057] moiety E is selected from the group consisting of: C5-C7 monocyclic cycloalkyl, 5-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C9 spiro cycloalkyl, and 6-9-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being independently substituted with R7, R7', and one or more Rf;

[0058] R7 is independently selected from the group consisting of: -S-C1-C6 alkyl, -SONH2, -SONHC1-6 alkyl, -SON (C1-6 alkyl) 2, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2,  C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;

[0059] wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3;

[0060] R7'independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy;

[0061] or R7 and R7'together with the attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more Rf;

[0062] q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;

[0063] moiety D, R5, R1, X, q, Rf, R2a and R2a'are as defined above.

[0064] In another preferred embodiment,  is selected from the group consisting of:

[0065] In another preferred embodiment, moiety A is selected from the group consisting of:

[0066] wherein,

[0067] Y is selected from N, O, C and CH;

[0068] R6 is independently selected from the group consisting of:  -C0-C6 alkylene-SF5, C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more Rf and substituents selected from the group consisting of: H, halogen, hydroxyl, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;

[0069] n is selected from 0, 1, 2, or 3;

[0070] R6'is independently selected from the group consisting of: H, hydroxyl, -SH, -NH2, C1-C6 alky and C1-C6 haloalky, C1-C6 alkoxy, -S-C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2 and –NH-C1-C6 alkyl;

[0071] R7 and R8 are independently selected from the group consisting of: -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, -SONH2, -SONHC1-6 alkyl, -SON (C1-6 alkyl) 2, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2,  C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;

[0072] wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy;

[0073] n is 0, 1, 2 or 3;

[0074] R7'and R8'independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy;

[0075] or R7 and R7'pair, or R8 and R8'pair together with the respective attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more Rf;

[0076] Rf and q are as defined above;

[0077] with the proviso that: when Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, R7 and R8 are not selected from -O-C1-C6 alkyl.

[0078] In another preferred embodiment, R6 and R6'pair, R7 and R7'pair, and R8 and R8'pair are each independently located on the same carbon atom.

[0079] In another preferred embodiment, when Y is N, R6', R7'and R8'are each independently H.

[0080] In another preferred embodiment, R6 is independently selected from the group consisting of: -C0-C6 alkylene-SF5, C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more Rf and substituents selected from the group consisting of: H, halogen, hydroxyl, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl, Rf is as defined above.

[0081] In another preferred embodiment, R7 and R8 are independently selected from the group consisting of: -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2,  C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;

[0082] wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy;

[0083] n is 0, 1, 2 or 3;

[0084] R7'and R8'independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy;

[0085] or R7 and R7'pair, or R8 and R8'pair together with the respective attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more Rf;

[0086] Rf and q are as defined above;

[0087] with the proviso that: when Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, R7 and R8 are not selected from -O-C1-C6 alkyl.

[0088] In another preferred embodiment, moiety A is selected from the group consisting of:

[0089] wherein,

[0090] Rf is selected from H, C1-C6 alky and C1-C6 haloalky;

[0091] q is independently 0, 1, 2, or 3;

[0092] R6 is independently selected from the group consisting of: -C0-C6 alkylene-SF5, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, cyclopropyl, cyclobutyl,  and oxetanyl; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, hydroxyl, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy and hydroxyl C1-C6 alkyl;

[0093] R6'is independently selected from the group consisting of: hydroxyl, C1-C6 alkoxy, -S-C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalky, -N (C1-C6 alkyl) 2 and -NH-C1-C6 alkyl;

[0094] R7 and R8 are independently selected from the group consisting of: -S-C1-C6 alkyl, -SO2H, -SO2-NH2, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2,  cyclopropyl, cyclobutyl, and each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl; wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3;

[0095] R7'and R8'independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy;

[0096] or R7 and R7', or R8 and R8'pair together with the respective attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl, each being optionally substituted with one or more Rf.

[0097] In another preferred embodiment, R6'is independently selected from the group consisting of: hydroxyl, C1-C6 alkoxy, -S-C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2 and -NH-C1-C6 alkyl.

[0098] In another preferred embodiment, moiety D is selected from 5-12-membered heteroaryl containing one or more N atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;

[0099] preferably, moiety D is selected from 5-7-membered heteroaryl containing one or more N atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, and C3-7 cycloalkoxy;

[0100] preferably, moiety D is

[0101] In another preferred embodiment, R5 is selected from halogen, preferably F.

[0102] In another preferred embodiment, R1 and R1'are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl;

[0103] preferably, R1 is C1-6 alkyl and R1'is H;

[0104] preferably, R1 is methyl and R1'is H.

[0105] In another preferred embodiment, R2 is selected from -NHC (O) -C1-6 alkyl, -NHC (O) -NH- (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -NH- (C1-6 alkyl) , -NHC (O) -N (C1-6alkyl) (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -N (C1-6alkyl) 2, -NHC (O) -N (C3-7 cycloalkyl) 2, -NHC (O) -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, -NHSO2-NH-C1-6 alkyl, and -NHSO2-N (C1-6 alkyl) 2; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, and -OH;

[0106] preferably, R2 is selected from -NHC (O) -C1-6 alkyl, and -NHC (O) -N (C1-6alkyl) (C3-7 cycloalkyl) ; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH;

[0107] preferably, R2 is selected from -NHC (O) -N (C1-6alkyl) (C3-7 cycloalkyl) , optionally optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH.

[0108] In another preferred embodiment, R2 is selected from

[0109] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, C6 aryl, and C5-7 heteroaryl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0110] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C3-7 carbocycle, or a 5-7-membered heterocycle, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium.

[0111] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0112] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C5-7 carbocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium.

[0113] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-5 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0114] or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C6-7 carbocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium.

[0115] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'are the same and selected from C3-4 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy.

[0116] In another preferred embodiment, Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C6 carbocycle, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium.

[0117] In another preferred embodiment, Rf is selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, phenyl, 5-7-membered heteroaryl, C3-7 cycloalkyl, and 3-7-membered heterocycloalkyl, -CN and CF3; preferably, Rf is selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalky, -CN and CF3.

[0118] In another preferred embodiment, q is selected from 0, 1, 2 or 3.

[0119] In another preferred embodiment, n is 1, 2 or 3.

[0120] In another preferred embodiment, the compound is represented by formula (II-a) :

[0121] wherein,

[0122] moiety D is selected from 5-7-membered heteroaryl containing one or more N atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, and C3-7 cycloalkoxy;

[0123] Rb2 and Rb2'are the same and selected from C3-4 cycloalkyl, optionally unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;

[0124] R5 is selected from halogen;

[0125] R1 is C1-4 alkyl or halogenated C1-4 alkyl or deuterated C1-4 alkyl;

[0126] X is N or CH;

[0127] R2a is C3-5 cycloalkyl or C1-3 alkoxy and R2a'is C1-4 alkyl or deuterated C1-4 alkyl;

[0128] R6 is independently selected from the group consisting of: -C0-C6 alkylene-SF5, C4-C5 monocyclic cycloalkyl, 4-6-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more Rf and substituents selected from the group consisting of: H, halogen, hydroxyl, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;

[0129] Rf is selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-6 cycloalky, -CN.

[0130] In another preferred embodiment, the compound is selected from the group consisting of:

[0131] or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof.

[0132] In another preferred embodiment, the compound is selected from the group consisting of:

[0133] or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof.

[0134] It should be understood that the compounds of the present invention are not limited to the above-listed compounds.

[0135] In another preferred embodiment, the compounds are those prepared in the examples.

[0136] In another preferred embodiment, said heterocyclyl and carbocyclyl can be saturated or partially unsaturated, or unsaturated, substituted or unsubstituted, aromatic or non aromatic.

[0137] In some preferred embodiments, said heterocyclyl and carbocyclyl may be in fused, bridged or spiro-connected fashion.

[0138] In another preferred embodiment, each group is the corresponding group in the specific compound in the example.

[0139] In a second aspect of the present invention, provided is a pharmaceutical composition, comprising the compound according to the first aspect of the present invention or the pharmaceutically acceptable salt, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0140] In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition is used to prepare individual, single-unit dosage forms.

[0141] In another preferred embodiment, the single unit dosage forms provided herein are suitable for oral, mucosal, parenteral, topical, transdermal, or transcutaneous administration to a patient.

[0142] In another preferred embodiment, examples of dosage forms include, but are not limited to: tablets; caplets; capsules, such as soft elastic gelatin capsules; cachets; troches; lozenges; dispersions; suppositories; powders; aerosols; gels; liquid dosage forms suitable for oral or mucosal administration to a patient, including suspensions, solutions, and elixirs; liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient; eye drops or other ophthalmic preparations suitable for topical administration; and sterile solids that can be reconstituted to provide liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient.

[0143] In another preferred embodiment, the dosage forms comprise the compound according to the first aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof in an amount of 1 to about 1000 mg, from about 5 to about 500 mg, from about 10 to about 350 mg, or from about 50 to about 200 mg.

[0144] In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition comprises the compound according to the first aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, and optionally a second active agent used for treating inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

[0145] In a third aspect of the present invention, provided is a method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound according to the first aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the present invention, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

[0146] In another preferred embodiment, the disease or condition is selected from one or more of plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, aspsoriatic arthritis, ankyslosing spondylitis, hidradenitis suppurutiva, palmoplantar psoriasis, airway inflammation, ankylosing spondylitis, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, bone erosion, intraperitoneal abscesses and adhesions, IBD, Crohn’s disease, allograft rejection, psoriasis, psoriatic arthritis, certain types of cancer, angiogenesis, atherosclerosis and multiple sclerosis, erythematosus, response to allergen exposure, Helicobacter pylori associated gastritis, bronchial asthma, asthma, allograft rejection (e.g., renal) , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Behcet’s disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis (RA) , inflammatory bowel disease, Wegener’s granulomatosis, sarcoidosis, systemic sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, septic shock syndrome, Alzheimer’s disease, an inflammatory eye disease, uveitis and non-infectious uveitis.

[0147] In a fourth aspect of the present invention, provided is a use of the compound according to the first aspect of the present invention, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the present invention in the manufacture of medicaments for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

[0148] In another preferred embodiment, the disease or condition is selected from one or more of plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, aspsoriatic arthritis, ankyslosing spondylitis, hidradenitis suppurutiva, palmoplantar psoriasis, airway inflammation, ankylosing spondylitis, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, bone erosion, intraperitoneal abscesses and adhesions, IBD, Crohn’s disease, allograft rejection, psoriasis, psoriatic arthritis, certain types of cancer, angiogenesis, atherosclerosis and multiple sclerosis, erythematosus, response to allergen exposure, Helicobacter pylori associated gastritis, bronchial asthma, asthma, allograft rejection (e.g., renal) , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Behcet’s disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis (RA) , inflammatory bowel disease, Wegener’s granulomatosis, sarcoidosis, systemic sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, septic shock syndrome, Alzheimer’s disease, an inflammatory eye disease, uveitis and non-infectious uveitis.

[0149] In a fifth aspect of the present invention, provided is a compound according to the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a enantiomer, a stereoisomer, a solvate, a hydrate, a deuterated product or a prodrug thereof, or a pharmaceutical composition according to the second aspect of the present invention for use in a method of preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

[0150] In another preferred embodiment, the disease or condition is selected from one or more of plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, aspsoriatic arthritis, ankyslosing spondylitis, hidradenitis suppurutiva, palmoplantar psoriasis, airway inflammation, ankylosing spondylitis, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, bone erosion, intraperitoneal abscesses and adhesions, IBD, Crohn's disease, allograft rejection, psoriasis, psoriatic arthritis, certain types of cancer, angiogenesis, atherosclerosis and multiple sclerosis, erythematosus, response to allergen exposure, Helicobacter pylori associated gastritis, bronchial asthma, asthma, allograft rejection (e.g., renal) , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Behcet's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis (RA) , inflammatory bowel disease, Wegener's granulomatosis, sarcoidosis, systemic sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, septic shock syndrome, Alzheimer's disease, an inflammatory eye disease, uveitis and non-infectious uveitis.

[0151] In another preferred embodiment, a compound according to the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a stereoisomer, a solvate, a hydrate, a deuterated product or a prodrug thereof is administered in combination with another drug ( "second active agent" ) or treatment.

[0152] In another preferred embodiment, the second active agents include small molecules and large molecules (e.g., proteins and antibodies) .

[0153] In another preferred embodiment, other therapies that can be used in combination with the administration of the compound provided herein include, but are not limited to, surgery, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy, and other non-drug-based therapies useful for treating or preventing various diseases described herein.

[0154] It should be understood that, within the scope of the present invention, each of the above technical features of the present invention and each of the technical features specifically described in the following (such as the embodiments) can be combined with each other to constitute a new or preferred technical solution. Due to space limitations, It will not be repeated herein.

[0155] BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURE

[0156] EMBODIMENTS FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0157] After long and intensive research, the inventors unexpectedly discovered a class of compound of formula (I) with IL-17A / A or IL-17A / F inhibitory effects. The present invention is completed on this basis.

[0158] TERMS

[0159] As used herein, unless otherwise specified, the terms used have a general meaning known to those skilled in the art. As used herein, unless otherwise specified, all chemical formulas are intended to encompass any possible optical or geometric isomers (such as R-type, S-type or racemate, or cis-trans isomers of olefins, etc. ) .

[0160] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "alkyl" refers to a saturated straight chain or branched hydrocarbon having a number of carbon atoms as specified herein. Representative saturated straight chain alkyls include -methyl, -ethyl, -n-propyl, -n-butyl, -n-pentyl, and -n-hexyl; while saturated branched alkyls include -isopropyl, -sec-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylbutyl, and the like. The term "alkyl" also encompasses cycloalkyl. In certain embodiments, the alkenyl is optionally substituted as described herein elsewhere.

[0161] As used herein, and unless otherwise specified, alkenyl refers to a straight chain or branched hydrocarbon having a number of carbon atoms as specified herein and containing one or more double bonds. Exemplary alkenyl carbon chains contain from 2 to 20 carbons and contain 1 to 8 double bonds. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propen-l-yl, propen-2-yl, allyl, butenyl, and 4-methylbutenyl. In certain embodiments, the alkenyl is optionally substituted as described herein elsewhere.

[0162] As used herein, and unless otherwise specified, alkynyl refers to a straight chain or branched hydrocarbon having a number of carbon atoms as specified herein and containing one or more triple bonds. Exemplary alkynyl carbon chains of from 2 to 20 carbons and contain 1 to 8 triple bonds. Exemplary alkynyl groups herein include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, pentynyl, hexynyl, and the like. As used herein, lower alkyl, lower alkenyl, and lower alkynyl refer to carbon chains having from about 1 or about 2 carbons up to about 6 carbons.

[0163] As used herein, and unless otherwise specified, the term "carbocyclyl" or “carbocycle” refers to a non-aromatic cyclic ring or ring system containing only carbon atoms in the ring system backbone. When the carbocyclyl is a ring system, two or more rings may be joined together in a fused, bridged or spiro-connected fashion. Carbocyclyls may have any degree of saturation provided that at least one ring in a ring system is not aromatic. Thus, carbocyclyls include cycloalkyls, cycloalkenyls, and cycloalkynyls. The carbocyclyl group may have 3 to 20 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term "carbocyclyl" where no numerical range is designated. The carbocyclyl group may also be a medium size carbocyclyl having 3 to 10 carbon atoms. The carbocyclyl group could also be a carbocyclyl having 3 to 6 carbon atoms. The carbocyclyl group may be designated as "C3-6 carbocyclyl" or similar designations. Examples of carbocyclyl rings include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, adamantyl, and spiro [2.5] octyl.

[0164] As used herein, and unless otherwise specified, the term "cycloalkyl" means a specie of alkyl, which is cyclic and contains from 3 to 9, 3 to 6, or 3 to 5 carbon atoms, without alternating or resonating double bonds between carbon atoms. It may contain from 1 to 4 rings. Examples of unsubstituted cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclooctyl. A cycloalkyl may be substituted with one or more substituents. In some embodiments, a cycloalkyl may be a cycloalkyl fused with aryl or heteroaryl groups. Bridged ring systems are also included in the definition of "cycloalkyl" .

[0165] As used herein, and unless otherwise specified, the term "heterocycloalkyl" or “heterocyclyl” or "heterocycle" means a cycloalkyl or carbocycle in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms such as, but not limited to, N, S, and O. In some embodiments, a heterocycloalkyl group contains from 2 to 8, 2 to 7, 2 to 5, or 2 to 4 carbon atoms. The heterocycloalkyl may be attached to the main structure at a heteroatom or a carbon atom which results in the creation of a stable compound. Exemplary heterocycloalkyl or heterocyclyl include but not limited to morpholinyl, thiomorpholinyl, pyranyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiazolyl, piperidinyl, azetidinyl, oxetanyl, piperazinyl.

[0166] As used herein, and unless otherwise specified, the term "aromatic" refers to a ring or ring system having a conjugated pi electron system and includes both carbocyclic aromatic (e.g., phenyl) and heterocyclic aromatic groups (e.g., pyridine) . The term includes monocyclic or fused-ring polycyclic (i.e., rings which share adjacent pairs of atoms) groups provided that the entire ring system is aromatic.

[0167] As used herein, and unless otherwise specified, the term "aryl" means a carbocyclic aromatic ring containing from 5 to 10 ring atoms. The ring atoms of a carbocyclic aryl group are all carbon atoms. Aryl ring structures include compounds having one or more ring structures such as mono-and bicyclic compounds. Exemplary aryl groups include phenyl and naphthyl.

[0168] As used herein, and unless otherwise specified, "heteroaryl" refers to a monocyclic or multicyclic aromatic ring system, in certain embodiments, of about 5 to about 10 members where one or more, in one embodiment 1 to 3, of the atoms in the ring system is a heteroatom, that is, an element other than carbon, including but not limited to, nitrogen, oxygen or sulfur. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, tetrazolyl, triazinyl, and triazolyl. Examples of bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyranyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, furopyridyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, indolizinyl, indolyl, indazolyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl, isoindolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, oxazolopyridinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyridopyridyl, pyrrolopyridyl, quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, thiadiazolopyrimidyl, and thienopyridyl. Heteroaryl may be fused onto an aromatic, heterocyclic, or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring. In certain embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents as described herein elsewhere.

[0169] As used herein, and unless otherwise specified, the term "alkoxyl" or "alkoxy" or "alkyloxy" refers to a stable straight or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or combinations thereof, consisting of the stated number of carbon atoms and from one or more, in one embodiment, one to three, O atoms, wherein at least one O atom is at the position where the alkoxyl or alkoxy group is attached to the remainder of the molecule. Examples of alkoxyl include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy. In one embodiment, the alkoxyl is optionally substituted as described herein elsewhere.

[0170] As used herein, and unless otherwise specified, the term "halogen" refers to F, CI, Br or I. A group which is “halogenated” or "halo" refers to that one or more hydrogen in that group is / are replaced with halogen.

[0171] As used herein, and unless otherwise specified, the term "methylene" refers to =CH2.

[0172] As used herein, and unless otherwise specified, the term "oxo" is represented by (=O) as an alternative to other common representations.

[0173] As used herein, and unless otherwise specified, the term "deuterium" refers to an isotope of hydrogen that has one proton and one neutron in its nucleus and that has twice the mass of ordinary hydrogen, usually indicated by “D” . A group which is “deuterated” refers to that one or more hydrogen in that group is / are replaced with deuterium (D) .

[0174] Where the number of any given substituent is not specified, there may be one or more substituents present.

[0175] When using expressions such as "C1-8" and the like, it means that the functional group can have 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 carbon atoms.

[0176] When using expressions such as "3-12 membered" and the like, it refers to that the group has 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 carbon atoms or heteroatoms as ring atoms.

[0177] As used herein, the term “substituted” indicates that one or more hydrogen atoms on a specific group are substituted by specific substituents. The specific substituents are the substituents described in the previous text, or the substituents appeared in each example. Unless otherwise specified, a substituted group may have a substituent selected from a specific group at any substitutable site of that group, and the substituents may be the same or different in each position. A cyclic substituent, such as a heterocyclicalkyl, can be linked to another ring, such as a cycloalkyl, thereby forming a spiro-dicyclic ring system, where the two rings share a common carbon atom. It should be understood by those skilled in the art that the combinations of substituents contemplated by the present invention are those that are stable or chemically achievable. The substituents, such as (but not limited to) : C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, C3-8 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxyl, carboxyl (-COOH) , C1-8 aldehyde group, C2-10 acyl, C2-10 ester, C1-C12 alkoxycarbonyl, amino, alkoxyl, C1-10 sulfonyl, etc.

[0178] As used herein, and unless otherwise specified, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic acids and organic acids. Suitable non-toxic acids include inorganic and organic acids such as, but not limited to, hydrobromic, hydrochloric, acetic, anthranilic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethenesulfonic, formic, fumaric, furoic, gluconic, glutamic, glucuronic, galacturonic, glycidic, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phenylacetic, propionic, phosphoric, salicylic, stearic, succinic, sulfanilic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid and the like.

[0179] As used herein, and unless otherwise specified, the term "solvate" means a compound that further includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces. Where the solvent is water, the solvate is a hydrate.

[0180] As used herein, and unless otherwise specified, the term "stereoisomer" encompasses all stereomerically pure and stereomerically enriched compounds provided herein.

[0181] As used herein, and unless otherwise specified, the term "enantiomer" encompasses all enantiomerically pure and enantiomerically enriched compounds provided herein.

[0182] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "stereomerically pure" means a composition that comprises one stereoisomer of a compound and is substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereomerically pure composition of a compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound. A stereomerically pure composition of a compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereomers of the compound. A typical stereomerically pure compound comprises greater than about 80%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 20%by weight of other stereoisomers of the compound, greater than about 90%> by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 10%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 95%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 5%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 97%) by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 3%by weight of the other stereoisomers of the compound, greater than about 98%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 2%by weight of the other stereoisomers of the compound or greater than about 99%by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 1%by weight of the other stereoisomers of the compound.

[0183] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "enantiomerically pure" means a stereomerically pure composition of a compound having one chiral center. Similarly, the term "enantiomerically enriched" means a stereomerically enriched composition of a compound having one chiral center.

[0184] As used herein, and unless otherwise indicated, the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the molecule about its chiral center (s) .

[0185] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "about" or "approximately" means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term "about" or "approximately" means within 1, 2, 3, or 4 standard deviations. In certain embodiments, the term "about" or "approximately" means within 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0186] As used herein, and unless otherwise indicated, the term "pharmaceutically acceptable excipient" means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars, such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols, such as propylene glycol; polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol; phosphate buffer solutions; and other non-toxic compatible substances employed in pharmaceutical formulations.

[0187] As used herein, and unless otherwise indicated, the terms “subject, ” “individual, ” and “patient” may be used interchangeably and refer to humans, as well as non-human mammals (e.g., non-human primates, canines, equines, felines, porcines, bovines, ungulates, lagomorphs, and the like) . In various embodiments, the subject can be a human (e.g., adult male, adult female, adolescent male, adolescent female, male child, female child) under the care of a physician or other health worker in a hospital, as an outpatient, or other clinical context. In certain embodiments, the subject may not be under the care or prescription of a physician or other health worker.

[0188] As used herein, and unless otherwise indicated, the phrase “a subject in need thereof” refers to a subject, as described infra, that suffers from, or is at risk for, a pathology to be prophylactically or therapeutically treated with a compound or salt described herein.

[0189] As used herein, and unless otherwise indicated, the terms “administer” , “administered” , “administers” and “administering” are defined as providing a composition to a subject via a route known in the art, including but not limited to intravenous, intraarterial, oral, parenteral, buccal, topical, transdermal, rectal, intramuscular, subcutaneous, intraosseous, transmucosal, or intraperitoneal routes of administration. In certain embodiments, oral routes of administering a composition can be used. The terms “administer” , “administered” , “administers” and “administering” a compound should be understood to mean providing a compound of the invention or a prodrug of a compound of the invention to the individual in need.

[0190] As used herein, and unless otherwise indicated, the term “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to that amount of a compound or salt described herein that is sufficient to effect the intended application including but not limited to disease treatment, as defined below. The therapeutically effective amount may vary depending upon the intended application (in vitro or in vivo) , or the subject and disease condition being treated, e.g., the weight and age of the subject, the severity of the disease condition, the manner of administration and the like, which can readily be determined by one of ordinary skill in the art. The term can also apply to a dose that can induce a particular response in target cells, e.g., reduction of proliferation or down regulation of activity of a target protein. The specific dose can vary depending on the particular compounds chosen, the dosing regimen to be followed, whether it is administered in combination with other compounds, timing of administration, the tissue to which it is administered, and the physical delivery system in which it is carried.

[0191] As used herein, and unless otherwise indicated, the term “treatment” or “treating” refers to an approach for obtaining beneficial or desired results with respect to a disease, disorder, or medical condition including, but not limited to, a therapeutic benefit and / or a prophylactic benefit. In certain embodiments, treatment or treating involves administering a compound or composition disclosed herein to a subject. A therapeutic benefit may include the eradication or amelioration of the underlying disorder being treated. Also, a therapeutic benefit may be achieved with the eradication or amelioration of one or more of the physiological symptoms associated with the underlying disorder, such as observing an improvement in the subject, notwithstanding that the subject may still be afflicted with the underlying disorder. In certain embodiments, for prophylactic benefit, the compositions are administered to a subject at risk of developing a particular disease, or to a subject reporting one or more of the physiological symptoms of a disease, even though a diagnosis of this disease may not have been made. Treating can include, for example, reducing, delaying or alleviating the severity of one or more symptoms of the disease or condition, or it can include reducing the frequency with which symptoms of a disease, defect, disorder, or adverse condition, and the like, are experienced by a patient. Treating can be used herein to refer to a method that results in some level of treatment or amelioration of the disease or condition, and can contemplate a range of results directed to that end, including but not restricted to prevention of the condition entirely.

[0192] As used herein, and unless otherwise specified, the terms "treat, " "treating" and "treatment" refer to the eradication or amelioration of a disease or condition, or of one or more symptoms associated with the disease or condition. In certain embodiments, the terms refer to minimizing the spread or worsening of the disease or disorder resulting from the administration of one or more prophylactic or therapeutic agents to a subject with such a disease or condition.

[0193] As used herein, unless otherwise specified, the term "preventing" refers to the treatment with or administration of a compound provided herein, with or without other additional active compound, prior to the onset of symptoms, particularly to patients at risk of the disease or condition described herein. The term "prevention" includes the inhibition or reduction of a symptom of the particular disease. Patients with familial history of a disease in particular are candidates for preventive regimens in certain embodiments. In addition, patients who have a history of recurring symptoms are also potential candidates for the prevention. In this regard, the term "prevention" may be interchangeably used with the term "prophylactic treatment. "

[0194] It should be noted that if there is a discrepancy between a depicted structure and a name given to that structure, the depicted structure is to be accorded more weight. In addition, if the stereochemistry of a structure or a portion of a structure is not indicated with, for example, bold or dashed lines, the structure or portion of the structure is to be interpreted as encompassing all stereoisomers of it.

[0195] Pharmaceutical composition and mode of administration

[0196] Due to the excellent IL-17A / A and / or IL-17A / F inhibitory activity of the compound of the present invention, the compound of the invention and various crystal forms, pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates thereof, and pharmaceutical compositions containing the compound of the present invention as main active ingredients can be used in the treatment, prevention and alleviation of the related diseases induced by IL-17A / A and / or IL-17A / F.

[0197] The pharmaceutical composition of the present invention comprises a safe and effective amount of the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients or carriers. Wherein "safe and effective amount" refers to the amount of compound which is sufficient to significantly improve the condition, and not to generate severe side effects. Generally, the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg polymorphs of the invention per dose, preferably, 5-200mg polymorphs of the invention per dose. Preferably, the "one dose" is one capsule or one pill.

[0198] "Pharmaceutically acceptable carrier" means one or more compatible solid or liquid fillers, or gelatinous materials which are suitable for human use and should be of sufficient purity and sufficiently low toxicity. “Compatible" herein refers to the ability of each component of a composition can be mixed with the compound of the present invention and can be mixed with each other without appreciably reducing the efficacy of the compound. Examples of pharmaceutically acceptable carrier include cellulose and derivatives thereof (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc. ) , gelatin, talc, solid lubricant (such as stearic acid, magnesium stearate) , calcium sulfate, vegetable oil (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc. ) , polyol (such as propylene glycol, glycerol, mannitol, sorbitol, etc. ) , emulsifier (such as ) , wetting agent (such as lauryl sodium sulfate) , colorant, flavoring, stabilizer, antioxidant, preservative, pyrogen-free water, etc.

[0199] There is no special limitation of administration mode for the compound or pharmaceutical compositions of the present invention, and the representative administration mode includes (but is not limited to) : oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous) , and topical administration.

[0200] The solid dosage forms used for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In these solid dosage forms, the active compounds are mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier) , such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with any of the following components: (a) fillers or compatibilizer, for example, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and arabic gum; (c) humectant, such as, glycerol; (d) disintegrating agents such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain composite silicates, and sodium carbonate; (e) dissolution-retarding agents, such as paraffin; (f) absorption accelerators, for example, quaternary ammonium compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (h) adsorbents, for example, kaolin; and (i) lubricants such as talc, stearin calcium, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, or the mixtures thereof. In capsules, tablets, and pills, the dosage form may also include buffers.

[0201] Solid dosage forms such as tablets, sugar pills, capsules, pills, and granules can be prepared using coating and shell materials, such as casings and other materials well-known in the art. They can contain opacifiers, and the release of active compounds or compounds in the composition can be delayed in a certain part of the digestive tract. Examples of embedding components that may be employed are polymeric substances and waxes. If necessary, the active compound may also be formed into a microcapsules with one or more of the above excipients.

[0202] Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable lotion, solutions, suspensions, syrups or tinctures. In addition to the active compounds, the liquid dosage forms may contain any conventional inert diluents known in the art such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1, 3-butanediol, dimethyl carboxamide, as well as oil, in particular, cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, or the combination thereof.

[0203] In addition to these inert diluents, the composition can also include additives such as wetting agents, emulsifiers and suspensions, sweeteners, correctors, and spices.

[0204] In addition to active compounds, suspensions can include suspending agents such as ethoxylated isooctadecanol, polyoxyethylene sorbitol and dehydrated sorbitol esters, microcrystalline cellulose, methanol aluminum and agar, or mixtures of these substances.

[0205] Compositions for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersion liquid, suspensions or lotions, and sterile powders for re dissolution into sterile injectable solutions or dispersions. Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols, and their suitable mixtures.

[0206] The dosage forms of the compounds of the present invention used for local administration include ointments, powders, patches, sprays, and inhalants. The active ingredients are mixed under sterile conditions with physiologically acceptable carriers and any preservatives, buffers, and propellants if necessary.

[0207] The compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compound. In some preferred embodiments, the compounds of the present invention can form PROTAC with other small molecule compounds, or jointly form ADC with other large molecule compounds such as monoclonal antibodies for application.

[0208] When the pharmaceutical compositions are used, a safe and effective amount of compound of the present invention is applied to a mammal (such as human) in need of, wherein the dose of administration is a pharmaceutically effective dose. For a person weighed 60 kg, the daily dose is usually 1-2000 mg, preferably 5-500 mg. Of course, the particular dose should also depend on various factors, such as the route of administration, patient healthy status, which are well within the skills of an experienced physician.

[0209] The main advantages of the present invention include:

[0210] (1) The compounds of the present invention have excellent inhibitory activity on IL-17A / Aand / or IL-17A / F.

[0211] (2) The compounds of the present invention have increased metabolic stability compared with the current small molecular compounds targeting IL-17A / A and / or IL-17A / F.

[0212] (3) The compounds of the present invention have increased or comparable activities over the large molecules such as monoclonal antibodies

[0213] The present invention was further described hereafter in combination with specific embodiments. It should be understood that these examples are only used to illustrate the and not to limit the scope of the invention. The experimental methods without specific conditions in the following examples generally follow the conventional conditions or the conditions suggested by the manufacturer. Unless otherwise stated, percentages and parts are caculated by weight.

[0214] Unless otherwise defined, all professional and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by those skilled in the art. In addition, any methods and materials similar or equivalent to those described can be applied to the method of the present invention. The preferred embodiments and materials described herein are for exemplary purposes only.

[0215] The experimental materials and reagents used in the following examples are commercially available unless otherwise specified.

[0216] Intermediate A-1: synthesis of (2R, 3S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid

[0217] Step 1: To a solution of 1- (3-fluoro-4-nitrophenyl) ethanone (50 g, 273 mmol) in MeOH (600 mL) was added sodium borohydride (6.2 g, 164 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 1.5 hrs. The reaction was quenched by ice-water (800 mL) , extracted with EA (500 mL * 3) . The combined organic layers were washed with brine (500 mL) and dried over Na2SO4, then concentrated under vacuum to give 1- (3-fluoro-4-nitrophenyl) ethan-1-ol (49 g, 264.6 mmol, yield: 96.9%) as a brown oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H) , 7.35 –7.27 (m, 2H) , 4.99 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.07 (s, 1H) , 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[0218] Step 2: To a solution of 1- (3-fluoro-4-nitrophenyl) ethanol (49 g, 265 mmol) in DCM (600 mL) was added PPh3 (83.28 g, 317.5 mmol) and Tetrabromomethane (105.30 g, 317.5 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hrs. The mixture was concentrated under vacuum and purified by Flash Chromatography (EtOAc / hexanes = 0～10%) to give 4- (1-bromoethyl) -2-fluoro-1-nitrobenzene (53 g, 213.7 mmol, yield: 80.8%) as pale yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 -8.02 (m, 1H) , 7.42 -7.32 (m, 2H) , 5.13 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0219] Step 3: The sodium hydroxide (12 g, 301 mmol) was added to the solution of (SP-4-4) - [N- [Phenyl [2- [ [ [ (1R, 2S) -1- (phenylmethyl) -2-pyrrolidinyl-κN] carbonyl] amino-κN] phenyl] methylene] glycinato (2-) -κN, κO] nickel (30 g, 60.2 mmol) in DMF (300 mL) under stirring. Then 4- (1-bromo ethyl) -2-fluoro-1-nitrobenzene (20.9 g, 84.2 mmol) dissolved in DMF (30 mL) was added to the solution. The mixture was stirred under nitrogen and the reaction progress was monitored by TLC. The reaction mixture was quenched with ice water (1200 mL) and extracted with ethyl acetate (600 mL*3) . The organic layers were combined and then washed with brine (600 mL * 2) , dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: EtOAc / hexanes=0-55%) to afford compound Intermediate A-1A (12 g, 18 mmol, yield: 29.9%) as a dark-red solid. MS (ESI) m / z = 665.2 [M+H] +.

[0220] Step 4-5: To a solution of compound Intermediate A-1A (31 g, 46.6 mmol) in MeOH (300 mL) was added 3 N HCl / MeOH=1: 1 (400 mL) and the mixture was stirred at 70 ℃ for 10 min. The mixture was diluted with water (100 mL) , washed by DCM (400 mL * 3) . The water was added Na2CO3 to adjust pH = 10, added THF (500 mL) and Boc2O (108 g, 466 mmol) . The mixture was further stirred at room temperature for 16 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (1000 mL) , washed by water (600 mL * 3) . The combined liquid layer was adjusted by 4 M HCl to PH=3, washed by EtOAc (600 mL * 3) , the combined organic layer was concentrated to get the crude product (2R, 3S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid (11 g, 32.1 mmol, yield: 68.9%) as a pale yellow solid. MS (ESI) m / z = 365.0 [M+Na] +.

[0221] Intermediate A-2: Synthesis of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanoic acid

[0222] Step 1: To a solution of cyclobutanecarbaldehyde (1500 mg, 17.8 mmol) in THF (50 mL) was added bromo (cyclobutyl) magnesium (42.8 mL, 21.4 mmol, 0.5 M in THF) at 0℃ and the mixture was stirred at 0℃ for 1.5 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride (100 mL) and extracted with ethyl acetate (60 mL * 3) . The organic layers were combined and then washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford compound dicyclobutylmethanol (750 mg, 5.4 mmol, yield: 30.0%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.36 –2.23 (m, 2H) , 1.95 –1.72 (m, 12H) .

[0223] Step 2: To a solution of dicyclobutylmethanol (730 mg, 5.2 mmol) in DCM (20 mL) was added Imidazole (425 mg, 6.2 mmol) and triphenylphosphine dibromide (2637 mg, 6.2 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride (50 mL) and extracted DCM (50 mL * 3) . The organic layers were combined and then washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to get crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether) to afford compound (bromomethylene) dicyclobutane (540 mg, 2.7 mmol, crude) as a colorless oil. It was used to next step without further purification.

[0224] Step 3: Powdered sodium hydroxide (381 mg, 9.5 mmol) was added to a solution of NI- (S) -BPB-GLY (950 mg, 1.9 mmol) in DMF (15 mL) under stirring. Then (bromomethylene) dicyclobutane (988 mg, 4.9 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred under nitrogen and the reaction progress was monitored by TLC. The reaction mixture was quenched with ice water (150 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL * 3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 1, v / v) to afford the compound Intermediate A-2A (280 mg, 0.45 mmol, yield: 10.1%) as a sorrel solid. MS (ESI) m / z = 620.2 [M+H] +.

[0225] Step 4: A mixture of compound Intermediate A-2A (280 mg, 0.45 mmol) in 3M HCL / MeOH=1: 1 (15 mL) was stirred at 70℃ for 1 h and concentrated. The residue was diluted with water (10 mL) , washed by DCM (10 mL * 2) . The combined liquid layer was added Na2CO3 to adjust PH = 10, added THF (20 mL) and Boc2O (492 mg, 2.26 mmol) . The mixture was further stirred at room temperature for 16 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (50 mL) , washed by water (50 mL * 2) . The combined liquid layer was added 4 M HCl to adjusted PH = 3. Then it washed by EtOAc (50 mL * 3) , the combined organic layer was concentrated to get product (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanoic acid (65 mg, 0.22 mmol, yield: 48.4%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 320.2 [M+Na] +.

[0226] Intermediate A-3: (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoro methylene) cyclohexyl) -2- (1- (ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid

[0227] Step 1: To a mixture of 1- (ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid (59 mg, 0.30 mmol) and HATU (114 mg, 0.30 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was added DIEA (77 mg, 0.60 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 30 min. Then methyl (2R, 3S) -3- (4- [ (2S) -2-amino-2- (4- (difluoromethylidene) cyclohexyl) acetamido] -3-fluorophenyl) -2- [ (cyclopropyl (methyl) carbamoyl) amino] butanoate (100 mg, 0.20 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 3 hours under N2. The resulting mixture was diluted with EtOAc (20 mL) . The resulting mixture was extracted with water (10 mL * 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After filtration, the filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution gradient: 0 to 80%EtOAc in PE) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1- (ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (80 mg, 0.12 mmol, 64.5%yield) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 638.6

[0228] Step 2: To the solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1- (ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (80 mg, 0.12mmol) in THF (2 mL) and water (2 mL) was added Lithium hydroxide hydrate (6 mg, 0.13 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 hour under N2. The solution was adjusted pH to 3 by HCl (1N) , then was diluted with EtOAc (10 mL) . The resulting mixture was extracted with H2O (20 mL * 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1- (ethyl-d5) -1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (50 mg, 0.08 mmol, 64.1%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 624.6

[0229] Intermediate A-4: methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate

[0230] Step 1: To a solution of tert-butyl cyclopropylamino formate (2 g, 12.6 mmol) , NaH (0.76 g, 18.9 mmol) in THF (20 mL) stirred at 0℃ for 10 mins was added a solution of iodomethane-d3 (2.74 g, 18.9 mmol) in THF (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The organic layers were washed with brine (50 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford tert-butyl cyclopropyl (methyl-d3) carbamate (1.2 g, 6.8 mmol, yield: 53.97%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 175.0 [M+H] +.

[0231] Step 2: To a solution of tert-butyl cyclopropyl (methyl-d3) carbamate (1.2 g, 6.8 mmol) in EtOAc (10 mL) was added a solution of 4N HCl in dioxane (10 mL, 40 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford N- (methyl-d3) cyclopropanamine hydrochloride (0.5 g, 6.7 mmol, yield: 97.1%) as yellow gum. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 2H) , 2.66 –2.63 (m, 1H) , 0.85 –0.83 (m, 2H) , 0.73 –0.70 (m, 2H) .

[0232] Step 3: To a solution of methyl (2R, 3S) -2-amino-3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (100 mg, 0.39 mmol) and DIEA (100 mg, 0.78 mmol) in DCM (10 mL) was added triphosgene (86 mg, 0.31 mmol) at 0℃. The mixture was stirred under nitrogen at 0℃ for 10 mins. To this a solution of N- (methyl-d3) cyclopropanamine hydrochloride (80 mg, 0.78 mmol) in DCM (2 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with DCM (20 mL * 3) . The organic layers were washed with brine (20 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 50%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate (110 mg, 0.31 mmol, yield: 79.5%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z = 356.9 [M+H] +.

[0233] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (3-fluoro -4-nitrophenyl) butanoate (110 mg, 0.31 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 10%Pd / C (65 mg, 0.06 mmol) . The reaction mixture was stirred under hydrogen atmosphere at 25℃ for 3 hrs. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 60%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate (80 mg, 0.245 mmol, yield: 79.4%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 326.9 [M+H] +.

[0234] Intermediate A-5: (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid

[0235] Step 1: To a solution of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetic acid (560.57 mg, 1.84 mmol) , HATU (872.63 mg, 2.29 mmol) and DIEA (593.2 mg, 4.59 mmol) in DMF (15 mL) was added methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate (500 mg, 1.53 mmol) at room temperature. The mixture solution was stirred for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL * 2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate (520 mg, 0.85 mmol, 55.31%yield) as a colorless oil. MS (ESI, m / z) : [M+Na] + = 636.5

[0236] Step 2: To a mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) butanoate (520 mg, 0.85 mmol) in DCM (2 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 1 ml) . The mixture solution was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was concentrated to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (530 mg, 1.03 mmol, 121.8%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 514.4

[0237] Step 3: To a solution of 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (169.85 mg, 1.21 mmol) , HATU (576.05 mg, 1.52 mmol) and DIEA (391.60 mg, 3.03 mmol) in DMF (15 mL) was added methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (530 mg, 1.01 mmol) at room temperature. The mixture solution was stirred for 16 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL * 2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (340 mg, 0.53 mmol, 52.8%yield) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 636.5

[0238] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (340 mg, 0.53 mmol) in THF (10 mL) was added LiOH (44 mg, 1.06 mmol) in H2O (2 mL) at room temperature. The mixture solution stirred at room temperature for 4 hours. LCMS indicated completion of reaction. The reaction mixture was quenched with aq. HCl (1M) and adjusted PH= 3. The reaction mixture was added water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4 and concentrated to (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3- (methyl-d3) ureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (300 mg, 0.48 mmol, 90.2%yield) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 622.3

[0239] The following Intermediates were synthesized using the same procedure:

[0240] Intermediate A-9: synthesis of (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoic acid

[0241] Step 1: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (100 mg, 0.31 mmol) in THF (10 mL) was added (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-cycloheptylacetic acid (252.72 mg, 0.93 mmol) , DIEA (119.70 mg, 0.93 mmol) , HATU (129.29 mg, 0.34 mmol) , The mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water (10 mL) , extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 1 / 1, v / v) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-cycloheptylacetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (80 mg, 0.14 mmol, yield: 44.86%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 576.9 [M+H] +.

[0242] Step 2: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2-cycloheptylacetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (80 mg, 0.14 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (2 mL) , The mixture was stirred at 25℃ for 1 hr. The mixture was diluted with water (10 mL) . The mixture was adjusted to pH = 8 with NaHCO3, extracted with ethyl acetate (10 mL * 3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford crude product methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2-cycloheptylacetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (50 mg, 0.10 mmol, yield: 75.63%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 477.0 [M+H] +.

[0243] Step 3: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2-cycloheptylacetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (220 mg, 0.46 mmol) in DMF (20 mL) was added 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (97.03 mg, 0.69 mmol) , DIEA (178.64 mg, 0.38 mmol) , HATU (192.95 mg, 0.51 mmol) , The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate = 1 / 10, v / v) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (260 mg, 0.43 mmol, yield: 94.07%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 599.3 [M+H] +.

[0244] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (260 mg, 0.43 mmol) in THF (10 mL) was added LiOH (91.12 mg, 2.17 mmol) in water (5 mL) . The mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) . The mixture was adjusted to pH = 3 with 1N HCl, extracted with ethyl acetate (20 mL * 3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford crude product (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-cycloheptyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoic acid (200 mg, 0.34 mmol, yield: 78.77%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 585.3 [M+H] +.

[0245] Intermediate A-10: synthesis of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid

[0246] Step 1: A mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (900 mg, 2.78 mmol) , (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoic acid (2246 mg, 8.34 mmol) , HATU (3171 mg, 8.34 mmol) and DIEA (1796 mg, 13.90 mmol) in THF (40 mL) was stirred at 50℃ for 16 hours. Then it was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined, washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-50%) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1170 mg, 2.04 mmol, 73.2%yield) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z = 575.8 [M+H] +.

[0247] Step 2: To a solution of (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclo propyl propanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1170 mg, 2.04 mmol) in DCM (5 mL) was added HCl / dioxane (5 mL, 4 M) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to afford the compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1200 mg, 2.53 mmol, 124.2%yield) as a yellow solid. LC / MS (ESI) m / z = 475.3 [M+H] +.

[0248] Step 3: The mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (100 mg, 0.21 mmol) , 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (44 mg, 0.32 mmol) , HATU (120 mg, 0.32 mmol) and DIEA (54 mg, 0.42 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Then it was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL * 3) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-75%) to afford the compound methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoate (54 mg, 0.09 mmol, yield: 43.0%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 597.7 [M+H] +.

[0249] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoate (54 mg, 0.09 mmol) in THF / water = 2: 1 (3 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate (12.6 mg, 0.30 mmol) and the mixture was stirred at room temperature 2 hours. The mixture was adjusted PH to 2 by HCl (1N) and extracted with ethyl acetate (20 mL * 3) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the compound (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (33 mg, 0.057 mmol, yield: 62.6%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 583.4 [M+H] +.

[0250] Intermediate A-11: synthesis of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid

[0251] Step 1: To a solution of K2CO3 (24.13 g, 175 mmol) in water (300 mL) was added a suspension of methyl (2S) -2-amino-2- (4-hydroxyphenyl) acetate hydrochloride (19 g, 87.3 mmol) in dioxane (150 mL) . Then (Boc) 2O (21.91 g, 100.3 mmol) was added at 0℃ and the reaction mixture was stirred at RT for 16 h. It was diluted with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (200 mL *3) . The organic layers were combined, washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 3 / 2, v / v) to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxyphenyl) acetate (20 g, 71.1 mmol, yield: 81.4%) as an off-white solid. MS (ESI, m / z) : 304.2 [M+Na] +.

[0252] Step 2: To a solution of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxyphenyl) acetate (6.8 g, 24.2 mmol) in acetic acid (45 mL) was added Platinum dioxide (0.82 g, 3.6 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 days under hydrogen at 0.3 Mpa. Then the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 2 / 1, v / v) to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxycyclohexyl) acetate (4.4 g, 15.3 mmol, yield: 63.2%) as a light yellow solid. MS (ESI, m / z) : 310.3 [M+Na] +.

[0253] Step 3: To a solution of oxalyl chloride (2.74 g, 21.6 mmol) in DCM (20 mL) was added a solution of dimethyl sulfoxide (3.38 g, 43.2 mmol) in DCM (5 mL) at -78℃ and the mixture was stirred at -78℃ for 5-10 min. Then methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-hydroxycyclohexyl) acetate (3.1 g, 10.8 mmol) in DCM (5 mL) was added slowly and the final mixture was stirred at -78℃ for 1 h. The reaction was quenched with Et3N. Then the mixture was diluted with water (50 mL) and adjusted to pH = 3 with 1N HCl. It was extracted with DCM (30 mL *3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 3 / 2, v / v) to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-oxocyclohexyl) acetate (2.1 g, 7.4 mmol, yield: 68.5%) as a light yellow oil. MS (ESI, m / z) : 308.0 [M+Na] +.

[0254] Step 4: To a solution of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4-oxocyclohexyl) acetate (2.1 g, 7.4 mmol) and 2- (difluoromethane) sulfonylpyridine (1.72 g, 8.8 mmol) in DMF (16 mL) was added a solution of t-BuOK (1.49 g, 13.3 mmol) in DMF (4 mL) at -50 ℃ under nitrogen. Then the mixture was stirred at rt for 2 h. It was diluted with water (200 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL * 3) . The organic layers were combined, washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 1 / 1, v / v) to afford methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoro methylene) cyclohexyl) acetate (1.5 g, 4.7 mmol, yield: 63.5%) as a light yellow oil. MS (ESI, m / z) : 342.1 [M+Na] +.

[0255] Step 5: To a solution of methyl (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetate (400 mg, 1.25 mmol) in THF / water=1: 1 (10 mL) was added LiOH·H2O (79 mg, 1.88 mmol) . The mixture was stirred at room temperature overnight. Then the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL) . Then the aqueous was adjusted to pH = 3 with 1N HCl. It was extracted with EtOAc (20 mL * 3) . The organic layers were combined, washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the product (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetic acid (400 mg, crude) as a colorless oil . It was used to next step directly. MS (ESI, m / z) : 327.9 [M+Na] +.

[0256] Step 6: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.0 g, 3.1 mmol) , (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoro methylene) cyclohexyl) acetic acid (1.42 g, 4.6 mmol) and HATU (1.77 g, 4.6 mmol) in THF (40 mL) was added DIEA (0.8 g, 6.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The organic layers were washed with brine (50 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 70%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.5 g, 2.5 mmol, yield: 80.65%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 610.8 [M+H] +.

[0257] Step 7: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.5 g, 2.5 mmol) in DCM (15 mL) was added TFA (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was basified with saturated aq. NaHCO3 solution and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1.25 g, 2.4 mmol, 96.00 %yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 511.3 [M+H] +.

[0258] Step 8: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1 g, 2 mmol) , 2-ethylpyrazole-3-carboxylic acid (0.42 g, 3 mmol) and HATU (1.14 g, 3 mmol) in DMF (20 mL) stirred was added DIEA (0.52 g, 4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The organic layers were washed with brine (50 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 80%EtOAc in Hexane) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (1.2 g, 1.9 mmol, yield: 95.0%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 633.3 [M+H] +.

[0259] Step 9: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (1.2 g, 1.9 mmol) in THF (10 mL) was added a solution of lithium hydroxide monohydrate (160 mg, 0.38 mmol) in water (3 mL) dropwise. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water (20 mL) , acidified with 1N HCl and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (4- (difluoromethylene) cyclohexyl) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (1.05 g, 1.7 mmol, yield: 89.47%) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 619.2 [M+H] +.

[0260] Intermediate A-12: synthesis of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid

[0261] Step 1: To a solution of (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanoic acid (900 mg, 2.78 mmol) , HATU (1585.6 mg, 4.17 mmol) and DIEA (718.6 mg, 5.56 mmol) in DMF (15 mL) was added methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (1070 mg, 3.61 mmol) at room temperature. The mixture solution was stirred for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL * 2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc = 1: 1) to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutyl propanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (560 mg, 0.93 mmol, 33.4%yield) as a green oil. MS (ESI, m / z) : 603.4 [M+H] +

[0262] Step 2: To a mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclobutylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (560 mg, 0.93mmol) in DCM (2 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 1 ml) . The mixture solution was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was concentrated to afford methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclobutylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (530 mg, 1.05 mmol, 113.5%yield) as a white solid. MS (ESI, m / z) : 503.4 [M+H] +.

[0263] Step 3: To a solution of 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (233.3 mg, 1.67 mmol) , HATU (633.8 mg, 1.67 mmol) and DIEA (286.9 mg, 2.22 mmol) in DMF (15 mL) was added methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclobutylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclo propyl-3-methylureido) butanoate (560 mg, 1.11 mmol) at room temperature. The mixture solution was stirred for 16 hours. The reaction mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (60 mL * 3) . The organic layers were combined and then washed with brine (100 mL *2) , dried over Na2SO4 and concentrated in vacuum and purified by silica gel column chromatography (PE / EtOAc=1: 1) to afford methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoate (530 mg, 0.85 mmol, 76.14%yield) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : 625.2 [M+H] +.

[0264] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoate (530 mg, 0.85 mmol) in THF (10 mL) was added LiOH﹒H2O (71 mg, 1.7 mmol) in H2O (2 mL) at room temperature. The mixture solution stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was quenched with aq. HCl (1M) and adjusted PH = 3. The reaction mixture was added water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined, dried over Na2SO4 and concentrated to afford (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclobutyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (490 mg, 0.80 mmol, 94.6%yield) as a green oil. MS (ESI, m / z) : 611.1 [M+H] +.

[0265] Intermediate A-13: synthesis of 2- ( (9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) oxy) ethan-1-ol

[0266] Step 1: To a mixture of tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (2000 mg, 7.48 mmol) in THF (40 mL) was dropwise added BrMgCH3 (3.74 mL, 11.22 mmol, 3 mol / L) . The mixture was stirred at -78℃ for 2 hours under N2. The mixture was quenched by NH4Cl. aq (30 mL) . Then the mixture was extracted with EA (30 mL * 3) . The combined organic layers was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 30%EtOAc in Hexane, v / v) to afford tert-butyl 9-hydroxy-9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (1560 mg, 5.53 mmol, 73.6%yield) as a white solid.

[0267] Step 2: To a mixture of tert-butyl 9-hydroxy-9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (100 mg, 0.32 mmol) in DCM (20 mL) was added Rh (OAc) 2 (181 mg, 0.41 mmol) and ethyl 2-diazoacetate (933 mg, 8.18 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water (20 mL) , then extracted with DCM (60 mL) . The organic layers were washed with brine (50 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 20%EtOAc in Hexane, v / v) to afford tert-butyl 9- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3 -carboxylate (400 mg, 1.08 mmol, 26.5%yield) as a colorless oil.

[0268] Step 3: To a mixture of tert-butyl 9- (2-ethoxy-2-oxoethoxy) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (150 mg, 0.41 mmol) in THF (10 mL) was added LiAlH4 (31.12 mg, 0.82 mmol) . The mixture was stirred at 0℃ for 2 hours under N2. The mixture was quenched by H2O, NaOH (15%) . Then the mixture was diluted with H2O (30 ml) . The resulting mixture was extracted with EA (20 mL * 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. The filtrate was concentrated under vacuum to obtain tert-butyl 9- (2-hydroxyethoxy) -9-methyl -3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (120 mg, 0.37 mmol, 90.27%yield) as white solid.

[0269] Step 4: To a solution of tert-butyl 9- (2-hydroxyethoxy) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecane -3-carboxylate (140 mg, 0.44 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (2.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under vacuum to give 2- ( (9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) oxy) ethan-1-ol (80 mg, 0.35 mmol, 79.5%yield) as a white solid.

[0270] Intermediate A-14: synthesis of 1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine

[0271] Step 1: To a sealed tube was added N-benzyl-2-chloro-N- (2 -chloroethyl) ethan-1-amine hydrochloride (300 mg, 1.12 mmol) , l- (trifluoromethyl) cyclopropanamine (140 mg, 1.12 mmol) and DIPEA (2 mL) . The mixture was heated to 120℃ for 2 days. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with water (20 mL * 2) and brine (20 mL) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (0 -60%EtOAc / hexanes) to afford 1-benzyl-4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine (150 mg, 0.53 mmol, yield: 47.1%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z = 285.0 [M+H] +.

[0272] Step 2: l-Benzyl-4- (l- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine (102 mg, 0.359 mmol) and 10%Pd / C (11 mg, 0.1 mmol) were suspended in MeOH (7 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature under 50 psi hydrogen for 6 hrs. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine (50 mg, 0.26 mmol, yield: 71.7%) as a colorless gum. MS (ESI) m / z = 195.2 [M+H] +.

[0273] Intermediate A-15: synthesis of 2-methyl-1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine

[0274] Step 1: A mixture of 2- (benzylamino) ethan-1-ol (5 g, 0.03 mol) and 2-methyloxirane (1584.2 mg, 5.86 mmol) were stirred at 50℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water (50 mL) , extracted with ethyl acetate (50 mL * 3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by flash silica chromatography (elution gradient: petroleum ether / ethyl acetate, 50 / 1, v / v) to afford 1-(benzyl (2-hydroxyethyl) amino) propan-2-ol (5.5 g, 0.023 mol, yield: 71.65%) as yellow oil. MS (ESI) m / z = 210.0 [M+H] +.

[0275] Step 2: To a solution of 1- (benzyl (2-hydroxyethyl) amino) propan-2-ol (2000 mg, 9.51 mmol) in DCE (30 mL) stirred at 0℃ was added SOCl2 (5657.4 mg, 47.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was diluted with water (100 mL) , extracted with dichloromethane (100 mL * 3) . The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under vacuum to afford N-benzyl-2-chloro-N- (2-chloroethyl) propan-1-amine hydrochloride (2200 mg, 6.98 mmol, yield: 73.40%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 245.9 [M+H] +.

[0276] Step 3: To a sealed tube was placed with N-benzyl-2-chloro-N- (2-chloroethyl) propan-1-amine hydrochloride (500 mg, 2.02 mmol) , l- (trifluoromethyl) cyclopropanamine (326.8 mg, 2.02 mmol) and DIEA (4 mL) . The mixture was heated to 120℃ for 2 days. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (30 mL) , washed with water (20 mL * 2) and brine (20 mL) . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (0 -60%EtOAc / hexanes) to afford 4-benzyl-2-methyl -1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine (100 mg, 0.53 mmol, yield: 14.9%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z = 298.9 [M+H] +.

[0277] Step 4: 4-benzyl-2-methyl-1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine (100 mg, 0.334 mmol) and 10%Pd / C (22 mg, 0.1 mmol) were suspended in MeOH (8 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature under 50 psi hydrogen for 6 hrs. The mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford 2-methyl-1- (1-(trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine (40 mg, 0.17 mmol, yield: 51.7%) as a colorless gum. MS (ESI) m / z = 209.1 [M+H] +.

[0278] Intermediate A-16: synthesis of 1- (1- (trifluoromethyl) cyclobutyl) piperazine

[0279] Step 1: To a solution of 1- (trifluoromethyl) cyclobutane-1-carboxylic acid (5 g, 29.74 mmol) in t-BUOH (50 mL) was added DPPA (9.0 g, 32.72 mmol) and TEA (4.53 mL, 32.72 mmol) . The mixture solution was stirred at 75℃ under N2 for 12 hours. The mixture was quenched with H2O (100 mL) and extracted with EA (50 mL * 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -10%EtOAc in Petroleum ether) to obtain compound tert-butyl (1-(trifluoromethyl) cyclobutyl) carbamate (5 g, 20.9 mmol, yield: 70.3%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H) , 2.54 –2.38 (m, 4H) , 2.08 –1.92 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .

[0280] Step 2: To a solution of compound tert-butyl (1- (trifluoromethyl) cyclobutyl) carbamate (5 g, 20.9 mmol) in HCl / dioxane (50 mL) was stirred at 25℃ for 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound 1- (trifluoromethyl) cyclobutan-1-amine (2.9 g, 20.85 mmol, yield: 99.7%) as a white oil, which was used directly without further purification. MS (ESI) m / z = 140.2 [M+H] +.

[0281] Step 3: To a solution of compound 1- (trifluoromethyl) cyclobutan-1-amine (2 g, 14.38 mmol) in DIEA (60 mL) was added N-benzyl-2-chloro-N- (2-chloroethyl) ethan-1-amine (3.34 g, 14.38 mmol) . The mixture solution was stirred at 120℃ for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL * 2) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL * 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30%EtOAc in Petroleum ether) to obtain compound 1-benzyl-4- (1- (trifluoromethyl) cyclobutyl) piperazine (600 mg, 2.01 mmol, yield: 14.0%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 –7.27 (m, 4H) , 7.26 –7.23 (m, 1H) , 3.54 (s, 2H) , 2.77 –2.63 (m, 4H) , 2.43 (s, 4H) , 2.29 –2.20 (m, 2H) , 2.12 –2.02 (m, 2H) , 1.97 –1.85 (m, 2H) .

[0282] Step 4: To a solution of compound 1-benzyl-4- (1- (trifluoromethyl) cyclobutyl) piperazine (300 mg, 1.01 mmol) in TFE (10 mL) was added Pd / C 10% (50 mg, 0.47 mmol) . The mixture was stirred under H2 (1 atm) at 25℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and washed with MeOH (15 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 1- (1- (trifluoromethyl) cyclobutyl) piperazine (160 mg, 0.77 mmol, yield: 76.4%) as a yellow oil, which was used directly without further purification. MS (ESI) m / z = 209.1 [M+H] +.

[0283] Intermediate A-17: synthesis of 1- (3, 3-difluorocyclobutyl) -2-methylpiperazine

[0284] Step 1: To a sealed tube was placed with compound N-benzyl-2-chloro-N- (2-chloroethyl) propan-1-amine (1 g, 4.08 mmol) , 3, 3-difluorocyclobutan-1-amine (588 mg, 4.11 mmol) , potassium iodide (136 mg, 0.82 mmol) and K2CO3 (1.69 g, 12.2 mmol) in ACN (10 mL) , the mixture was heated to 80℃ for 2 h and 100℃ for 10 h. TLC showed the reaction was complete. The reaction was cooled to room temperature, filtered, and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (silica gel, 0 -30%EA in PE) to afford compound 4-benzyl-1- (3, 3-difluorocyclobutyl) -2-methylpiperazine (800 mg, 2.85 mmol, yield: 70.0%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 281.2 [M+H] +.

[0285] Step 2: To a solution of compound 4-benzyl-1- (3, 3-difluorocyclobutyl) -2-methylpiperazine (800 mg, 2.85 mmol) in TFE (30 mL) was added Pd (OH)  / C (0.1 g, 0.94 mmol) . The mixture was stirred at RT for 12 h under H2. The reaction was filtered through a Celite pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 1- (3, 3-difluorocyclobutyl) -2-methyl piperazine (400 mg, 2.10 mmol, yield: 73.7%) as brown oil. MS (ESI) m / z = 191.2 [M+H] +.

[0286] Intermediate A-18: synthesis of 1- (piperazin-1-yl) cyclopropane-1-carbonitrile

[0287] Step 1: To a sealed tube was added 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile (2 g, 24.36 mmol) , benzyl [bis (2-chloroethyl) ] amine (5.65 g, 24.36 mmol) and DIEA (20 mL) . The mixture solution was stirred at 120℃ for 48 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (50 mL * 2) , washed with water (20 mL * 2) and brine (20 mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-60%EtOAc in Petroleum ether) to obtain the compound 1- (4-benzylpiperazin-1-yl)cyclopropane-1-carbonitrile (2.1 g, 8.70 mmol, yield: 35.7%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 242.3 [M+H] +.

[0288] Step 2: To a solution of compound 1- (4-benzylpiperazin-1-yl) cyclopropane-1-carbonitrile (800 mg, 3.31 mmol) and DIEA (1.7 mL, 9.94 mmol) in DCM (10 mL) was added 1-chloroethyl carbonochloridate (947.8 mg, 6.63 mmol) at room temperature. After stirring for 1 h. The reaction was completed from TLC (PE: EtOAc=1: 1, Rf= 0.4) . The reaction was diluted with DCM (50 mL) , washed with satd. NaHCO3 (20 mL * 2) and brine (20 mL) , dried and concentrated to afford crude compound 1- (4- (2-chloropropanoyl) piperazin-1-yl) cyclopropane-1-carbonitrile (600 mg, 2.48 mmol, yield: 74.9%) as yellow oil. MS (ESI) m / z = 242.1 [M+H] +.

[0289] Step 3: A solution of compound 1- (4- (2-chloropropanoyl) piperazin-1-yl) cyclopropane-1-carbonitrile (600 mg, 2.48 mmol) in MeOH (10 mL) was stirred for 2 hours at 70℃. The mixture solution was concentrated to afford crude compound 1- (piperazin-1-yl) cyclopropane-1-carbonitrile (300 mg, 1.98 mmol, yield: 79.9%) as yellow solid without further purification. MS (ESI) m / z = 152.2 [M+H] +.

[0290] Intermediate A-19: synthesis of 4'- (trifluoromethyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-ol

[0291] Step 1: To a solution of tert-butyl 4-amino-4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (800 mg, 2.98 mmol) in DIEA (16 mL) was added 1, 5-dichloropentan-3-one (924.5 mg, 5.96 mmol) . The mixture solution was stirred at 120℃ for 48 hours. The reaction was cooled to RT, concentrated to give a residue, diluted with EA (50 mL) , washed with water (100 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by column chromatography (silica gel, 0-30%EtOAc in Petroleum ether) to obtain the compound tert-butyl 4-oxo-4'- (trifluoromethyl) - [1, 4'-bipiperidine] -1'-carboxylate (350 mg, 1.00 mmol, yield: 33.5%) as a yellow oil. MS (ESI) m / z = 295.2 [M+H-56] +.

[0292] Step 2: To a solution of compound tert-butyl 4-oxo-4'- (trifluoromethyl) - [1, 4'-bipiperidine] -1'-carboxylate (350 mg, 1.0 mmol) in THF (10 mL) was added NaBH4 (69.2 mg, 1.83 mmol) . The mixture solution was stirred at 25℃ for 2 hours. The reaction mixture was quenched with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL * 2) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by column chromatography (silica gel, 0-30%EtOAc in Petroleum ether) to afford compound tert-butyl 4-hydroxy-4'- (trifluoromethyl) - [1, 4'-bipiperidine] -1'-carboxylate (150 mg, 0.43 mmol, yield: 42.6%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 353.2 [M+H] +.

[0293] Step 3: To a solution of compound tert-butyl 4-hydroxy-4'- (trifluoromethyl) - [1, 4'-bipiperidine] -1'-carboxylate (150 mg, 0.43 mmol) in DCM (5 mL) was added HCl (4 M in 1, 4-dioxane, 1.06 mL) . The mixture solution was stirred at 25℃ for 16 hours. The reaction was concentrated to afford the compound 4'- (trifluoromethyl) - [1, 4'-bipiperidin] -4-ol (100 mg, 0.4 mmol, yield: 93.1%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 253.2 [M+H] +.

[0294] Intermediate A-20: synthesis of (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoic acid

[0295] Step 1: To a solution of (S) -2-methoxypropanoic acid (2.8 g, 27.32 mmol) in MeCN (100 mL) was added CDI (3.2 g, 19.5 mmol) . The reaction mixture was stirred for 1 h, then methyl (2R, 3S) -2-amino-3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoate hydrochloride (5 g, 19.5 mmol) was added. The mixture was stirred for 12 h. The reaction mixture was diluted with EA (100 mL) , washed with water (100 mL * 2) and brine (100 mL) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 ～ 70 %ethyl acetate in petroleum ether) to afford compound methyl (2R, 3S) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (6 g, 17.53 mmol, yield: 89.8%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 343.2 [M+H] +.

[0296] Step 2: To a solution of compound methyl (2R, 3S) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (6 g, 17.53 mmol) in EtOAc (60 mL) under N2 was added 10%Pd / C (600 mg) . The mixture was stirred to RT for 12 h under H2. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and washed with MeOH (100 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (5 g, 16.01 mmol, yield: 91.3%) as a yellow soil. MS (ESI) m / z = 313.2 [M+H] +.

[0297] Step 3: To a solution of compound methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (3.3 g, 10.57 mmol) in DCM (33 mL) was added (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanoic acid (4.0 g, 14.79 mmol) and EEDQ (4.0 g, 14.79 mmol) . The reaction mixture was stirred at 35 ℃ for 12 h. The reaction solution was concentrated in vacuum and washed with MTBE (50 mL * 2) to afford compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (4.5 g, 7.98 mmol, yield: 91%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 564.2 [M+H] +.

[0298] Step 4: To a solution of compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (4.5 g, 7.98 mmol) in DCM (100 mL) was added HCl / dioxane (50 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated to afford compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (3 g, 6.47 mmol, yield: 81.1%) as a white solid, which was used directly without further purification. MS (ESI) m / z = 464.2 [M+H] +.

[0299] Step 5: To a solution of 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (1.6 g, 11.2 mmol) in MeCN (50 mL) was added CDI (1.9 g, 12.0 mmol) . The mixture was stirred for 1 h, then compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-3, 3-dicyclopropylpropanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (3.7 g, 8.0 mmol) was added. The mixture was stirred for 12 h. The reaction mixture was filtered to obtain white solid which was washed with MeCN (50 mL * 2) . The filtered cake was concentrated to g methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (3.1 g, 5.29 mmol, yield: 66.3%) was obtained as a white solid. MS (ESI) m / z = 586.2 [M+H] +.

[0300] Step 6: To a solution of compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoate (3 g, 5.12 mmol) in THF (30 mL) and water (9 ml) was added LiOH. H2O (645 mg, 15.4 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at RT for 3 h. The mixture was neutralized with HCl solution (1 N) to pH 3, filtered and concentrated to obtain compound (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoic acid (2.3 g, 4.02 mmol, yield: 78.6%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.30-4.24 (m, 3H) , 3.56 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.09 –3.08 (m, 1H) , 2.97 (s, 3H) , 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.76 –0.66 (m, 1H) , 0.66 –0.58 (m, 1H) , 0.56-0.49 (m, J = 17.3, 9.0 Hz, 1H) , 0.27-0.22 (m, 1H) , 0.17 –-0.09 (m, 7H) . MS (ESI) m / z = 572.2 [M+H] +.

[0301] The following Intermediates were synthesized using the same procedure:

[0302] Intermediate A-25: synthesis of 1- (3-methyloxetan-3-yl) piperazine

[0303] Step 1: To a stirred solution of (methylsulfonyl) benzene (4 g, 25.6 mmol) in THF (40 mL) at 0℃ was added n-BuLi (20.5 mL, 51.2 mmol) (1 M in THF) dropwise at 0 ℃ and stirred for 30 min. diethyl phosphorochloridate (5.5 g, 38.4 mmol) was added dropwise to the reaction mixture and stirred for 30 min at 0 ℃. The reaction mixture was cooled to -78℃ and a solution of oxetan-3-one (1.8 g, 25.6 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78℃ for 1 h. Then the reaction mixture was quenched with satd. NH4CI solution (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The combined organic extracts were dried Na2SO4, filtered, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -30%EtOAc in PE) to obtain 3- ( (phenylsulfonyl) methylene) oxetane (2.3 g, 10.9 mmol, yield: 42.7%) as a white solid . MS (ESI) m / z = 211.1 [M+H] +.

[0304] Step 2: To a stirred solution of 3- ( (phenylsulfonyl) methylene) oxetane (1.5 g, 7.1 mmol) in MeOH (40 mL) was added 1-benzylpiperazine (1.5 g, 8.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 24 h. Mg (0.9 g, 35.7 mmol) were added and the mixture was stirred at 20 ℃ for 24 h. Petroleum ether (80 mL) was added, followed by sodium sulfate decahydrate (3 g) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 20 min and filtered. The filtrate was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the residue which was purified by flash chromatography (silica gel, 0 -5%MeOH in DCM) to give 1-benzyl-4- (3-methyloxetan-3-yl) piperazine (500 mg, 2.0 mmol, yield: 28.5%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 4H) , 7.26 –7.21 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 2.51 (s, 4H) , 2.39 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 1.37 (s, 3H) .

[0305] Step 3: To a solution of 1-benzyl-4- (3-methyloxetan-3-yl) piperazine (300 mg, 1.2 mmol) in TFE (20 mL) was added 10%Pd / C (40 mg) . The reaction mixture was stirred under H2 atmosphere (1 atm) at 25℃ 1 h. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and washed with MeOH (20 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- (3-methyloxetan-3-yl) piperazine (150 mg, 1.0 mmol, yield: 78.8%) . The crude product was directly used for next step without further purification. MS (ESI) m / z = 157.2 [M+H] +.

[0306] Intermediate A-26: synthesis of 1- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) piperazine

[0307] Step 1: To a solution of benzyl piperazine-1-carboxylate (1.5 g, 6.81 mmol) in MeOH (30 mL) was added 2-oxaspiro [3.3] heptan-6-one (0.84 g, 7.49 mmol) and AcOH (0.39 mL, 6.81 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 20℃ for 16 hr. Then NaBH3CN (1.3 g, 20.43 mmol) was added at 25℃. The mixture was stirred at 40℃ for 4 hr. After cooling to room temperature, the reaction solution quenched with aq. NaHCO3 (20 mL) , extracted with EtOAc (20 mL * 2) . The combined organic layer was dried, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel, 0 -10%EtOAc in Petroleum ether) to give benzyl 4- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) piperazine-1-carboxylate (1.2 g, 3.70 mmol, yield: 54.3%) as a colorless oil. MS (ESI) m / z = 317.3 [M+H] +.

[0308] Step 2: To a solution of benzyl 4- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) piperazine-1-carboxylate (1.2 g, 3.70 mmol) in MeOH (10 mL) was added 10%Pd (OH) 2 / C (0.4 g, 3.76 mmol) . The mixture was stirred under H2 at 20℃ for 4 hr. Then the reaction mixture was filtered through a Celite pad and washed with MeOH (20 mL) . The filtrate was concentrated to obtain 1- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-yl) piperazine (400 mg, 2.19 mmol, yield: 59.4%) as a colorless oil. The crude product was used directly in the next step without purification. MS (ESI) m / z = 183.2 [M+H] +.

[0309] Intermediate A-27: synthesis of (R) -1-cyclobutyl-2-methylpiperazine

[0310] Step 1: To a solution of tert-butyl (R) -3-methylpiperazine-1-carboxylate (2 g, 9.99 mmol) and cyclobutanone (1.1 g, 14.98 mmol) in DCM (20 mL) were added AcOH (0.6 mL, 9.99 mmol) and NaBH (OAc) 3 (3.2 g, 14.98 mmol) under N2. The mixture was stirred under N2 at 25 ℃ for 18 h. The reaction mixture was quenched with H2O (20 mL) and extracted with DCM (10 mL * 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL * 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel, 0-50%EtOAc in PE) to obtain the compound tert-butyl (R) -4-cyclobutyl-3-methylpiperazine -1-carboxylate (1.5 g, 5.90 mmol, yield: 59.1%) as yellow solid. MS (ESI) m / z = 255.2 [M+H] +.

[0311] Step 2: To a solution of compound tert-butyl (R) -4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-carboxylate (1 g, 3.93 mmol) in DCM (10 mL) was added HCl / Dioxane (4 M) (5 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 3 h. The mixture was evaporated to afford the compound (R) -1-cyclobutyl-2-methylpiperazine (500 mg, 3.24 mmol, yield: 82.5%) as a colorless oil, which was used directly without further purification. MS (ESI) m / z = 155.0 [M+H] +.

[0312] Example 1: synthesis of N- ( (S) -2- ( (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4- (9- (2-hydroxyethoxy) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -1- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) -2-oxoethyl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

[0313] Step 1: The mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (690 mg, 2.13 mmol) , (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetic acid (580 mg, 2.13 mmol) , HATU (1215 mg, 3.19 mmol) and DIEA (550.6 mg, 4.26 mmol) in THF (40 mL) was stirred at 25℃ overnight. Then concentrated under vacuum to afford the crude, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-50%) to afford the compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (670 mg, 1.16 mmol, yield: 54.5 %) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : 577.6 [M+1] +.

[0314] Step 2: To a solution of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (670 mg, 1.16 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added 4N of HCl in dioxane (10 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. It was concentrated under vacuum to afford the compound methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (600 mg, 1.26 mmol, yield: 100 %) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : 477.1 [M+H] +.

[0315] Step 3: The mixture of methyl (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -2-amino-2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) butanoate (600 mg, 1.26 mmol) , 1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (200 mg, 1.45 mmol) , HATU (716 mg, 1.89 mmol) and DIEA (562 mg, 4.35 mmol) in DMF (7 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. Then it was diluted with water (40 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL * 3) . The organic layers were combined, washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by flash chromatography (elution gradient: ethyl acetate  / hexane, 0-80%) to afford the compound methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (450 mg, 0.75 mmol, yield: 59.7%) as a yellow oil. MS (ESI, m / z) : 599.6 [M+H] +.

[0316] Step 4: To a solution of methyl (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoate (450 mg, 0.75 mmol) in THF / water = 2: 1 (30 mL) was added Lithium hydroxide monohydrate (42.6 mg, 1.76 mmol) and the mixture was stirred at room temperature 2 hours. The mixture was adjusted PH to 2 by HCl (1N) and extracted with ethyl acetate (20 mL * 3) . The organic layers were combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under vacuum to afford the compound (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (420 mg, 0.72 mmol, yield: 95.78 %) as a yellow solid. MS (ESI, m / z) : 585.2 [M+H] +.

[0317] Step 5: To a mixture of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (40 mg, 0.068 mmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (17.58 mg, 0.14 mmol) and HATU (31.03 mg, 0.082 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 30 min under N2, then 2- ( (9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecan-9-yl) oxy) ethan-1-ol (19 mg, 0.082 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hrs. The mixture was purified by Prep-HPLC, eluted with MeCN in H2O (0.1%FA) to give N- ( (S) -2- ( (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4- (9- (2-hydroxyethoxy) -9-methyl-3-azaspiro [5.5] undecan-3-yl) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -1- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) -2-oxoethyl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (14.29 mg, 0.018 mmol, 25.77%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H) , 8.48 –8.38 (m, 1H) , 7.78 (td, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.05 (ddd, J =18.3, 11.0, 4.1 Hz, 3H) , 6.11 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H) , 4.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.54 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.44 (dt, J = 10.3, 5.9 Hz, 3H) , 3.44 (t, J = 24.4 Hz, 3H) , 3.09 (ddd, J = 56.7, 29.6, 7.6 Hz, 5H) , 2.74 (s, 3H) , 1.70 (dd, J = 42.6, 30.6 Hz, 5H) , 1.51 –0.71 (m, 29H) , 0.57 (dd, J = 42.0, 15.4 Hz, 3H) . LC / MS (ESI, m / z) : [M+H] + = 794.3

[0318] Example 2: synthesis of N- ( (S) -2- ( (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4-oxo-4- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -1- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) -2-oxoethyl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

[0319] Step 1: To a solution of (2R, 3S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) butanoic acid (1.0 g, 2.9 mmol) , 1- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazine (0.68 g, 3.4 mmol) and HATU (1.65 g, 4.3 mmol) in DMF (15 mL) was added DIEA (0.75 g, 5.8 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 hrs. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The organic layers were washed with brine (50 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 70%EtOAc in Hexane) to afford tert-butyl ( (2R, 3S) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -1-oxo-1- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) carbamate (1.2 g, 2.3 mmol, yield: 79.31%) as a yellow solid. MS (ESI) m / z = 541.2 [M+Na] +.

[0320] Step 2: To a solution of tert-butyl ( (2R, 3S) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -1-oxo-1- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) carbamate (1.2 g, 2.3 mmol) in DCM (10 mL) stirred under nitrogen was added TFA (2.62 g, 23 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure to afford (2R, 3S) -2-amino-3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -1- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-1-one (0.85 g, 2.0 mmol, yield: 86.95%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z = 419.2 [M+H] +.

[0321] Step 3: To a solution of (2R, 3S) -2-amino-3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -1- (4- (1- (trifluoro methyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-1-one (300 mg, 0.72 mmol) and DIEA (463 mg, 3.58 mmol) in DCM (20 mL) was added triphosgene (170 mg, 0.57 mmol) at 0℃. The mixture was stirred under nitrogen at 0℃ for 10 mins. To this a solution of N- (methyl) cyclopropanamine hydrochloride (153 mg, 2.15 mmol) in DCM (3 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1hr. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with DCM (50 mL *3) . The organic layers were washed with brine (100 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 50%EtOAc in Hexane) to afford 1-cyclopropyl-3 - ( (2R, 3S) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -1-oxo-1- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -1-methylurea (160 mg, 0.31mmol, yield: 43.9%) as a yellow gum. MS (ESI) m / z = 516.2 [M+H] +.

[0322] Step 4: To a solution of 1-cyclopropyl-3- ( (2R, 3S) -3- (3-fluoro-4-nitrophenyl) -1-oxo-1- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -1-methylurea (160 mg, 0.31 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 10%Pd / C (65 mg, 0.06 mmol) . The reaction mixture was stirred under hydrogen atmosphere at 25℃ for 3 hrs. The mixture was filtered through a pad of celite, concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 60%EtOAc in Hexane) to afford 3- ( (2R, 3S) -3- (4-amino -3-fluorophenyl) -1-oxo-1- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -1-cyclopropyl-1-methylurea (110 mg, 0.23 mmol, yield: 74.19%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 486.2 [M+H] +.

[0323] Step 5: To a solution of 3- ( (2R, 3S) -3- (4-amino-3-fluorophenyl) -1-oxo-1- (4- (1- (trifluoro methyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -1-cyclopropyl-1-methylurea (110 mg, 0.23 mmol) , (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetic acid (92 mg, 0.34 mmol) and HATU (129 mg, 0.34 mmol) in THF (10 mL) was added DIEA (58 mg, 0.45 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 36hrs. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The organic layers were washed with brine (50 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product. The crude product was purified by flash silica chromatography (elution gradient: 0 to 70%EtOAc in Hexane) to afford tert-butyl ( (S) -2- ( (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4-oxo-4- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -1- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) -2-oxoethyl) carbamate (100 mg, 0.13 mmol, yield: 59.66%) as a white solid. MS (ESI) m / z = 739.3 [M+H] +.

[0324] Step 6: To a solution of tert-butyl ( (S) -2- ( (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4-oxo-4- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -1- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) -2-oxoethyl) carbamate (80 mg, 0.108 mmol) in DCM (3 mL) was added TFA (0.6 mL) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 2hrs. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was basified with saturated aq. NaHCO3 solution and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to afford (S) -2-amino-N- (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4-oxo-4- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -2-fluorophenyl) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamide (30 mg, 0.047 mmol, 43.38 %yield) as a yellow gum. MS (ESI) m / z = 639.3 [M+H] +.

[0325] Step 7: To a solution of (S) -2-amino-N- (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4-oxo-4- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -2-fluorophenyl) -2- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) acetamide (30 mg, 0.047 mmol) , 2-ethylpyrazole-3-carboxylic acid (13 mg, 0.094 mmol) and HATU (36 mg, 0.094 mmol) in DMF (5 mL) stirred was added DIEA (18 mg, 0.141 mmol) . The reaction mixture was stirred at 25℃ for 4hrs. The reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL * 3) . The organic layers were washed with brine (50 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under vacuum to afford crude product, which was purified by preparative HPLC (Gemini-C18 column, 5u silica, 21 mm diameter, 150 mm length) , using decreasingly polar mixtures of water (containing 0.1 %FA) and MeCN as eluents (20-40) to afford N- ( (S) -2- ( (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4-oxo-4- (4- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) piperazin-1-yl) butan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -1- ( (1r, 4S) -4-methylcyclohexyl) -2-oxoethyl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (3.5 mg, 0.0046 mmol, yield: 9.79%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 –7.85 (m, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.08 –7.04 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 6.26 –6.24 (m, 1H) , 4.86 –4.85 (m, 1H) , 4.53 –4.49 (m, 3H) , 3.38 –3.28 (m, 1H) , 3.14 –3.08 (m, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.59 –2.56 (m, 3H) , 2.37 –2.15 (m, 2H) , 1.80 –1.73 (m, 5H) , 1.21-1.16 (m, 11H) , 0.99 –0.71 (m, 13H) . MS (ESI) m / z = 761.3 [M+H] +.

[0326] Example 55: synthesis of N- ( (S) -1- ( (4- ( (2S, 3R) -4- (4-cyclobutylpiperazin-1-yl) -3- ( (S) -2-methoxypropanamido) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

[0327] To a solution of (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoic acid (100 mg, 0.17 mmol) and 1-cyclobutylpiperazine (29.4 mg, 0.21 mmol) in DMF (10 mL) were added DIEA (67.8 mg, 0.52 mmol) and HATU (133.0 mg, 0.35 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 1 h. The mixture was quenched with saturated NaHCO3 solution (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL * 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL * 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (gradient of CH3CN / H2O containing 0.1%NH4HCO3) to afford the compound N- ( (S) -1- ( (4- ( (2S, 3R) -4- (4-cyclobutylpiperazin-1-yl) -3- ( (S) -2-methoxypropanamido) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (85.62 mg, 0.12 mmol, yield: 70.5%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.79 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.02 –4.95 (m, 1H) , 4.90 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.54 –4.43 (m, 2H) , 3.82 –3.75 (m, 1H) , 3.43 –3.37 (m, 1H) , 3.29 –3.24 (m, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 3.18 –3.11 (m, 1H) , 3.10 –3.02 (m, 1H) , 2.48 –2.41 (m, 2H) , 2.17 –2.08 (m, 2H) , 1.87 –1.77 (m, 2H) , 1.72 –1.59 (m, 3H) , 1.57 –1.42 (m, 3H) , 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.22 –1.15 (m, 6H) , 0.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 0.83 (s, 1H) , 0.79 –0.71 (m, 1H) , 0.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 0.41 –0.25 (m, 4H) , 0.23 –0.14 (m, 3H) . MS (ESI) m / z = 694.7 [M+H] +.

[0328] Example 58: synthesis of N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (2S, 3R) -3- ( (S) -2-methoxypropanamido) -4- (4- (3-methyloxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

[0329] To a solution of (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoic acid (100 mg, 0.2 mmol) , 1- (3-methyloxetan-3-yl) piperazine (41 mg, 0.3 mmol) and DIEA (67.8 mg, 0.5 mmol ) in DMF (5 mL) were added HATU (100 mg, 0.3 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred under N2 at 25 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with NaHCO3 (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL *3) . The organic layer was washed with brine (10 mL * 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (gradient of CH3CN / H2O containing 0.1%NH4HCO3) to afford the product N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (2-fluoro-4- ( (2S, 3R) -3- ( (S) -2-methoxypropanamido) -4- (4- (3-methyloxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) phenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (65.0 mg, 0.09 mmol, yield: 52.3%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.19 –7.15 (m, 1H) , 7.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 5.00 –4.89 (m, 2H) , 4.53 –4.45 (m, 2H) , 4.30 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 2H) , 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.79 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.45 –3.38 (m, 2H) , 3.31 –3.28 (m, 1H) , 3.22 (s, 3H) , 3.18 –3.09 (m, 2H) , 2.14-2.08 (m, 2H) , 1.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 1.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.22 –1.17 (m, 6H) , 1.03 (s, 3H) , 0.94 –0.88 (m, 1H) , 0.86 –0.80 (m, 1H) , 0.78 –0.72 (m, 1H) , 0.50 –0.44 (m, 1H) , 0.37 –0.16 (m, 7H) . MS (ESI) m / z = 710.4 [M+H] +.

[0330] Example 65: synthesis of N- ( (S) -1- ( (4- ( (2S, 3R) -4- ( (R) -4-cyclobutyl-3-methylpiperazin-1-yl) -3- ( (S) -2-methoxypropanamido) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

[0331] To a solution of (2R, 3S) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) -2- ( (S) -2-methoxypropanamido) butanoic acid (100 mg, 0.17 mmol) , (R) -1-cyclobutyl-2-methylpiperazine (27 mg, 0.17 mmol) and DIEA (0.15 mL, 0.18 mmol) in DMF (5 mL) was added HATU (99.8 mg, 0.26 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred under N2 at 25 ℃ for 1 h. The mixture was quenched with NaHCO3 (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL * 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL * 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (gradient of CH3CN / H2O containing 0.1%NH4HCO3) to afford the product N- ( (S) -1- ( (4- ( (2S, 3R) -4- ( (R) -4-cyclobutyl-3-methylpiperazin-1-yl) -3- ( (S) -2-methoxypropanamido) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3, 3-dicyclopropyl-1-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (59.64 mg, 0.08 mmol, yield: 48.2%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (d, J = 14.9 Hz, 1H) , 8.40 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 33.1, 8.9 Hz, 1H) , 7.81 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.17 –6.93 (m, 3H) , 5.02-4.88 (m, 2H) , 4.48 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.79 (q, J = 6.6 Hz, 1H) , 3.54 –3.39 (m, 1H) , 3.35 (s, 1H) , 3.28 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.22 (d, J = 3.9 Hz, 3H) , 3.19 –3.05 (m, 2H) , 2.96 –2.84 (m, 1H) , 2.82 –2.67 (m, 1H) , 2.43-2.40 (m, 1H) , 2.14-2.06 (m, 1H) , 1.91-1.68 (m, 4H) , 1.57 –1.38 (m, 3H) , 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.24 –1.15 (m, 6H) , 0.95-0.82 (m, 2H) , 0.78 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 0.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.39-0.26 (m, 4H) , 0.23-0.15 (m, 3H) . MS (ESI) m / z = 708.7 [M+H] +.

[0332] Example 67: synthesis of N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4- (4- (3-methyloxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

[0333] To a solution of (2R, 3S) -2- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -3- (4- ( (S) -3, 3-dicyclopropyl-2- (1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamido) propanamido) -3-fluorophenyl) butanoic acid (100 mg, 0.2 mmol ) , 1- (3-methyloxetan-3-yl) piperazine (41 mg, 0.3 mmol) and DIEA (66.5 mg, 0.5 mmol) in DMF (5 mL) were added HATU (100 mg, 0.3 mmol ) at 0℃. The reaction mixture was stirred under N2 at 25℃ for 1 h. The mixture was quenched with NaHCO3 (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL * 3) . The organic layer was washed with brine (10 mL * 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (gradient of CH3CN / H2O containing 0.1%NH4HCO3) to afford the product N- ( (S) -1, 1-dicyclopropyl-3- ( (4- ( (2S, 3R) -3- (3-cyclopropyl-3-methylureido) -4- (4- (3-methyloxetan-3-yl) piperazin-1-yl) -4-oxobutan-2-yl) -2-fluorophenyl) amino) -3-oxopropan-2-yl) -1-ethyl-1H-pyrazole-5-carboxamide (62.1 mg, 0.09 mmol, yield: 50.2%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.19 –7.13 (m, 1H) , 7.03 –6.98 (m, 2H) , 6.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.77 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 4.55 –4.44 (m, 2H) , 4.33 –4.26 (m, 2H) , 4.01 –3.94 (m, 2H) , 3.49 –3.34 (m, 2H) , 3.28 –3.21 (m, 1H) , 3.13 –3.04 (m, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 2.55 –2.51 (m, 1H) , 2.15 –2.07 (m, 2H) , 1.72 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 1.56 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 1.32 –1.23 (m, 6H) , 1.03 (s, 3H) , 0.93 –0.80 (m, 4H) , 0.78 –0.71 (m, 1H) , 0.64-0.60 (m, 2H) , 0.49 –0.43 (m, 1H) , 0.39 –0.15 (m, 7H) . MS (ESI) m / z = 721.4 [M+H] +.

[0334] The following compounds were obtained using similar procedures for synthesis of example 1 to example 2 and are shown in Table 1.

[0335] Table 1

[0336] Reference compound:

[0337] Reference 1:

[0338] Reference 2:

[0339] Reference 3:

[0340] Test example 1: IL-17A / A HEK Reporter Cell Assay

[0341] The ability of compounds to neutralize the activity of IL-17A / Awas assessed with a cell-based human IL-17 neutralization assay conducted essentially as follows. Human IL17A reporter 293 cell line (H_IL17A Reporter 293, Genomeditech, cat no. GM-C06721) used in this assay consist of HEK 293 cells stably expressing human IL-17RA, IL-17RC, and the adapter protein ActI, which are combined to drive the expression of luciferase reporter when stimulated by IL-17A / A. The luciferase signals from cell lysates represent the signaling pathways activation profiles, and are measured by ONE-GloTM Luciferase Assay System (Promega, cat no. E6120) .

[0342] H_IL17A Reporter 293 cells were seeded at 15,000 cells / well in white CulturPlate-96 (PerkinElmer, cat no. 6005680) in DMEM medium (Gibco, cat no. 10566016) supplemented with 10%Fetal Bovine Serum (ThermoFisher, cat no. 10091148) , 1%Penicillin-Streptomycin (ThermoFisher, cat no. 15140122 ) , 100 μg / mL Zeomycin (Genomeditech, cat no. GM-040407) , 150 μg / mL Hygromycin (Genomeditech, cat no. GM-040403-1) , 1.5 μg / mL Puromycin (Genomeditech, cat no. GM-040401-1) , 3 μg / mL Blasticidin (Genomeditech, cat no. GM-040404-1) , and incubated in a humid incubator at 37℃, 5%CO2, overnight.

[0343] The following day growth medium was removed and 100 μL fresh medium added. 100 nL test compound with titrated concentrations in 100%DMSO was added into each well reserved for test cpds, by the use of acoustic pipetting. The remaining wells received an equal volume of DMSO only, as vehicle control, or Secukinumab, as a reference for IL-17A / A inhibitor. A dose range of 0.001 nM to 10,000 nM was evaluated. After the addition of human IL-17A / A protein (Novoprotein, cat no.C774) with a final concentration of 8.32 ng / mL, the system was then incubated for 18 hours (18±2 hours) for ONE-Glo detection. Percent inhibition is calculated using the following equation:

[0344] Where PC (positive control) is obtained from cells treated with IL-17A / A protein and DMSO only; NC (negative control) is obtained from cells only.

[0345] The resulting inhibition curve was analyzed using XLFit, and IC50 values were determined using a 4-parameter nonlinear fit, to illustrate neutralization human IL-17 mediated signaling, and the activity of inhibitors of IL-17A / A.

[0346] Test example 2: IL-17A / F HEK Reporter Cell Assay

[0347] The ability of compounds to neutralize the activity of IL-17A / F may be assessed with a cell-based human IL-17 neutralization assay conducted essentially as follows. Human IL17A reporter 293 cell line (H_IL17A Reporter 293, Genomeditech, cat no. GM-C06721) used in this assay consist of HEK 293 cells stably expressing human IL-17RA, IL-17RC, and the adapter protein ActI, which are combined to drive the expression of luciferase reporter when stimulated by IL-17A / A. The luciferase signals from cell lysates represent the signaling pathways activation profiles, and are measured by ONE-GloTM Luciferase Assay System (Promega, cat no. E6120) .

[0348] H_IL17A Reporter 293 cells were seeded at 15,000 cells / well in white CulturPlate-96 (PerkinElmer, cat no. 6005680) in DMEM medium (Gibco, cat no. 10566016) supplemented with 10%Fetal Bovine Serum (ThermoFisher, cat no. 10091148) , 1%Penicillin-Streptomycin (ThermoFisher, cat no. 15140122 ) , 100 μg / mL Zeomycin (Genomeditech, cat no. GM-040407) , 150 μg / mL Hygromycin (Genomeditech, cat no. GM-040403-1) , 1.5 μg / mL Puromycin (Genomeditech, cat no. GM-040401-1) , 3 μg / mL Blasticidin (Genomeditech, cat no. GM-040404-1) , and incubated in a humid incubator at 37℃, 5%CO2, overnight.

[0349] The following day growth medium was removed and 100 μL fresh medium added. 100 nL test compound with titrated concentrations in 100%DMSO was added into each well reserved for test cpds, by the use of acoustic pipetting. The remaining wells received an equal volume of DMSO only, as vehicle control, or Secukinumab, as a reference for IL-17A / F inhibitor. A dose range of 0.001 nM to 10,000 nM was evaluated. After the addition of human IL-17A&17F (Novoprotein, cat no. CI60) with a final concentration of 30 ng / mL, the system was then incubated for 18 hours (18±2 hours) for ONE-Glo detection. Percent inhibition is calculated using the following equation:

[0350] (Where PC (positive control) is obtained from cells treated with IL-17A / F only; NC (negative control) is obtained from cells only. )

[0351] The resulting inhibition curve was analyzed using XLFit, and IC50 values were determined using a 4-parameter nonlinear fit, to illustrate neutralization human IL-17 mediated signaling, and the activity of inhibitors of IL-17A / F.

[0352] Test example 3: IL-17F / F HEK Reporter Cell Assay

[0353] The ability of compounds to neutralize the activity of IL-17F / F may be assessed with a cell-based human IL-17 neutralization assay conducted essentially as follows. Human IL17A reporter 293 cell line (H_IL17A Reporter 293, Genomeditech, cat no. GM-C06721) used in this assay consist of HEK 293 cells stably expressing human IL-17RA, IL-17RC, and the adapter protein ActI, which are combined to drive the expression of luciferase reporter when stimulated by IL-17F / F. The luciferase signals from cell lysates represent the signaling pathways activation profiles, and are measured by ONE-GloTM Luciferase Assay System (Promega, cat no. E6120) .

[0354] H_IL17A Reporter 293 cells were seeded at 15,000 cells / well in white CulturPlate-96 (PerkinElmer, cat no. 6005680) in DMEM medium (Gibco, cat no. 10566016) supplemented with 10%Fetal Bovine Serum (ThermoFisher, cat no. 10091148) , 1%Penicillin-Streptomycin (ThermoFisher, cat no. 15140122 ) , 100 μg / mL Zeomycin (Genomeditech, cat no. GM-040407) , 150 μg / mL Hygromycin (Genomeditech, cat no. GM-040403-1) , 1.5 μg / mL Puromycin (Genomeditech, cat no. GM-040401-1) , 3 μg / mL Blasticidin (Genomeditech, cat no. GM-040404-1) , and incubated in a humid incubator at 37℃, 5%CO2, overnight.

[0355] The following day growth medium was removed and 100 μL fresh medium added. 100 nL test compound with titrated concentrations in 100%DMSO was added into each well reserved for test cpds, by the use of acoustic pipetting. A dose range of 0.001 nM to 10,000 nM was evaluated. After the addition of human IL-17F / F protein (Novoprotein, cat no. CA22) with a final concentration of 0.14 μg / mL, the system was then incubated for 18 hours (18±2 hours) for ONE-Glo detection. Percent inhibition is calculated using the following equation:

[0356] Where PC (positive control) is obtained from cells treated with IL-17F / F protein and DMSO only; NC (negative control) is obtained from cells only.

[0357] The resulting inhibition curve was analyzed using XLFit, and IC50 values were determined using a 4-parameter nonlinear fit, to illustrate neutralization human IL-17 mediated signaling, and the activity of inhibitors of IL-17F / F.

[0358] IL-17 is an immune-cell derived cytokine that is produced in response to infection by certain microorganisms. Upon binding to its receptor on various cell types found in tissues (e.g. keratinocytes, fibroblasts, and epithelial cells) , it elicits downstream signals that orchestrate sustained tissue inflammation, with the aim of clearing the invading pathogen.

[0359] We have developed a series of potentially Best-in-Class oral IL-17 inhibitors, initially for the treatment of psoriasis with the objective of achieving therapeutic benefit similar to that of the U.S. FDA approved injectable biologics, secukinumab. To compare the efficacy of small molecule inhibitors in an in vitro neutralization assay against anti-IL-17A-specific antibody secukinumab, the relative inhibition of IL-17A / A and IL-17A / F signaling was examined. This assay utilized IL-17A / Aor IL-17A / F-stimulated reporter activities as a surrogate marker of inflammatory activation. The potency curves were calculated relative to the reporter cells activated with IL-17A / A or IL-17A / F alone. Example 6 and secukinumab showed more potent IC50 values for IL-17A / A at 0.0001 μM and 0.0011 μM respectively, and for similar IL-17A / F at 0.0027 μM and 0.0281 μM, respectively. The data are consistent with the reported those for secukinumab. Collectively, the example emphasizes the comparable blockage effect of small molecule inhibitors against the same biochemical step as the anti-IL-17 antibody.

[0360] The summary of results for cell assay is shown in table 2.

[0361] Table 2: IL-17 A / A and IL-17 A / F inhibition data for selected compounds

[0362] Test example 3: Bidirectional Permeability in Caco-2 Cell Line

[0363] Study Design:

[0364] 1. Preparation of Caco-2 Cells

[0365] 1) 50 μL and 25 mL of cell culture medium were added to each well of the Transwell insert and reservoir, respectively. And then the HTS transwell plates were incubated at 37 ℃, 5%CO2 for 1 hour before cell seeding.

[0366] 2) Caco-2 cells were diluted to 6.86х105 cells / mL with culture medium and 50 μL of cell suspension were dispensed into the filter well of the 96-well HTS Transwell plate. Cells were cultivated for 14-18 days in a cell culture incubator at 37 ℃, 5%CO2, 95%relative humidity. Cell culture medium was replaced every other day, beginning no later than 24 hours after initial plating.

[0367] 2. Preparation of Stock Solutions

[0368] 10 mM stock solutions of test compounds were prepared in DMSO. The stock solutions of positive controls were prepared in DMSO at the concentration of 10 mM. Digoxin, minoxidil and atenolol were used as control compounds in this assay.

[0369] 3. Assessment of Cell Monolayer Integrity

[0370] 1) Medium was removed from the reservoir and each Transwell insert and replaced with prewarmed fresh culture medium.

[0371] 2) Transepithelial electrical resistance (TEER) across the monolayer was measured using Millicell Epithelial Volt-Ohm measuring system (Millipore, USA) .

[0372] 3) The Plate was returned to the incubator once the measurement was done.

[0373] The TEER value was calculated according to the following equation:

[0374] TEER measurement (ohms) x Area of membrane (cm2) = TEER value (ohm·cm2)

[0375] TEER value should be greater than 230 ohm·cm2, which indicates the well-qualified Caco-2 monolayer.

[0376] 4. Assay Procedures

[0377] 1) The Caco-2 plate was removed from the incubator and washed twice with pre-warmed HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) , and then incubated at 37 ℃ for 30 minutes.

[0378] 2) The stock solutions of control compounds were diluted in DMSO to get 1 mM solutions and then diluted with HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) get 5 μM working solutions. The stock solutions of test compound was diluted in DMSO to get 1 mM solutions and then diluted with HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) get 5 μM working solutions. The final concentration of DMSO in the incubation system was 0.5%.

[0379] 3) To determine the rate of drug transport in the apical to basolateral direction. 125 μL of 5 μM working solution of control compounds and test compounds were added to the Transwell insert (apical compartment) and transfer 50 μL sample (D0 sample) immediately from the apical compartment to a new 96-well plate. Fill the wells in the receiver plate (basolateral compartment) with 235 μL of HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) .

[0380] 4) To determine the rate of drug transport in the basolateral to apical direction. 285 μL of 5 μM working solution of control compounds and test compounds were to the receiver plate wells (basolateral compartment) , and transfer 50 μL sample (D0 sample) immediately from the basolateral compartment to a new 96-well plate. Fill the wells in the Transwell insert (apical compartment) with 75 μL of HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) . The assay was performed in duplicate.

[0381] 5) The plates were incubated at 37 ℃ for 2 hours.

[0382] 6) At the end of the incubation, 50 μL samples from donor sides (apical compartment for Ap→Bl flux, and basolateral compartment for Bl→Ap) and receiver sides (basolateral compartment for Ap→Bl flux, and apical compartment for Bl→Ap) were transferred to wells of a new 96-well plate, followed by the addition of 4 volume of cold acetonitrile containing appropriate internal standards (IS) . Samples were Vortexed for 5 minutes and then centrifuged at 3, 220 g for 40 minutes. An aliquot of 100 μL of the supernatant was mixed with an appropriate volume of ultra-pure water before LC-MS / MS analysis.

[0383] 7) To determine the Lucifer Yellow leakage after 2 hour transport period, stock solution of Lucifer yellow was prepared in water and diluted with HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) to reach the final concentration of 100 μM. 100 μL of the Lucifer yellow solution was added to each Transwell insert (apical compartment) , followed by filling the wells in the receiver plate (basolateral compartment) with 300 μL of HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4) . The plates were Incubated at 37℃ for 30 mins. 80 μL samples were removed directly from the apical and basolateral wells (using the basolateral access holes) and transferred to wells of new 96 wells plates. The Lucifer Yellow fluorescence (to monitor monolayer integrity) signal was measured in a fluorescence plate reader at 485 nM excitation and 530 nM emission.

[0384] 5. Data Analysis

[0385] The apparent permeability coefficient (Papp) , in units of centimeter per second, can be calculated for Caco-2 drug transport assays using the following equation:

[0386] Papp = (VA× [drug] acceptor)  /  (Area×Time× [drug] initial, donor)

[0387] Where VA is the volume (in mL) in the acceptor well, Area is the surface area of the membrane (0.143 cm2 for Transwell-96 Well Permeable Supports) , and time is the total transport time in seconds.

[0388] Efflux Ratio=Papp (B-A)  / Papp (A-B)

[0389] Where Papp (B-A) indicates the apparent permeability coefficient in basolateral to apical direction, and Papp (A-B) indicates the apparent permeability coefficient in apical to basolateral direction.

[0390] The recovery can be determined using the following equation:

[0391] Recovery%= (VA× [drug] acceptor+VD× [drug] donor)  /  (VD× [drug] initial, donor)

[0392] Where VA is the volume (in mL) in the acceptor well (0.235 mL for Ap→Bl flux, and 0.075 mL for Bl→Ap) , VD is the volume (in mL) in the donor well (0.075 mL for Ap→Bl flux, and 0.235 mL for Bl→Ap)

[0393] The leakage of Lucifer Yellow, in unit of percentage (%) , can be calculated using the following equation:

[0394] %LY leakage = 100× [LY] acceptor /  ( [LY] donor+ [LY] acceptor)

[0395] Where [LY] acceptor is the fluorescence intensity in the acceptor well (0.3 mL) , and [LY] donor is the fluorescence intensity in the donor well (0.1 mL) and expressed as %leakage. The percentage of Lucifer yellow leakage should be less than 1.0%. If leakage in one parallel ranges from 1.0%to 1.5%, the Papp data from the replicate monolayers will be compared. If the Papp value in the transwell with >1%LY flux is qualitatively similar to those in the replicate transwells (CV<30%) , the monolayer's Papp data will be considered valid and acceptable.

[0396] The Caco-2 cell line is from American Type Culture Collection (ATCC, HTB-37) .

[0397] Materials

[0398] Table 3. Permeability Results of Test Compound in Caco-2 Cell Line

[0399] Test example 4: Rat PK study

[0400] This study measured pharmacokinetic profiles of compounds following a single oral dose in male SD rats (SPF grade) . Each tested compound was prepared at 2.5 mg / mL in the formulation.

[0401] Formulation: 5%DMSO + 10%Solutol + 85% (20%HP-β-CD) .

[0402] Animals in the oral group were fasted overnight one day before dosing with free access to water. Feeding 4 hours later after dosing. The tested compound was administered at a dose of 25 mg / kg to 3 male rats with body weight ～220 g (Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd) . Blood samples (0.2 mL) were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24h after compound administration. The collected blood samples were mixed with K2-EDTA and centrifuged (6800 g, 6 min, 2-8℃) to prepare plasma samples, which were then frozen at -80℃ until analysis.

[0403] Sample preparation: An aliquot of 40 μL plasma sample was protein precipitated with 400 μL MeOH in which contains 10ng / mL IS. The mixture was vortexed for 1 min. Then for samples treated with tube were centrifuged at 14000 rpm for 7 min, but for samples treated with 96 well plates were centrifuged at 4000 rpm for 10 min. Transfer 380 μL supernatant to 96 well plates. An aliquot of 8 μL supernatant was injected for LC-MS / MS analysis.

[0404] The pharmacokinetic parameters were calculated with Phoenix WinNonL. The calculated parameters included terminal half-life (T1 / 2) , area under the concentration-time curve (AUC (0-t) ) , Tmax, Cmax, and other parameters.

[0405] Table 4. Rat PK data of representative compounds (PO) .

[0406] The existing compounds display various deficiencies, such as unsatisfactory IC50 values (typically above 100 nM) , poor Papp (apparent permeability coefficient) performance (most compounds have Papp values less than 0.3) , or poor pharmacokinetic properties. Compared with the existing compounds, the compounds of the present invention exhibit comprehensive and advantageous overall properties. The preferred compounds of the present invention exhibit favorable IC50 values, generally below 20 nM, Papp performance greater than 1, and improved pharmacokinetic properties; therefore, the compounds of the present invention are expected to serve as promising IL-17A / A and / or IL-17A / F inhibitor drugs.

Claims

1.A compound of formula (I) shown below, or a pharmaceutically acceptable salt, an enantiomer, a stereoisomer, a solvate, a hydrate, a deuterated product or a prodrug thereof: wherein:moiety D is selected from the group consisting of:C3-12 cycloalkyl, 3-12-membered heterocycloalkyl, C5-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, -O-C3-7 cycloalkyl, -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, and -O-CH2-5-7-membered heteroaryl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, -NH2, C1-6 alkyl, C1-6 alkyloxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C3-7 cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, 5-6-membered heteroaryl and 4-7-membered heterocycloalkyl; said heterocycloalkyl and heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;R1, and R1'are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, deuterated C1-6 alkyl, deuterated C2-6 alkenyl, deuterated C2-6 alkynyl, C1-3 alkoxy, halogenated C1-3 alkyloxy, halogen, halogenated C1-6 alkyl, -CN, -N (C1-6 alkyl) 2, CF3, -NH2, -OH;R2 is selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -N (C1-6 alkyl) 2, -NH-C1-6 alkyl, -NHC (O) -C1-6 alkyl, -NHC (O) - (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) - (4-7 membered heterocyclyl) , -NHC (O) - (4-7 membered heteroaryl) , -NHC (O) -O-NH-C1-6 alkyl, -NHC (O) -NH- (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -NH-(C1-6 alkyl) , -NHC (O) -N (C1-6 alkyl) (C3-7 cycloalkyl) , -NHC (O) -O-C1-6 alkyl, -NHC (O) -O-C3-7 cycloalkyl, -NHC (O) -N (C1-6alkyl) 2, -NHC (O) -N (C3-7 cycloalkyl) 2, -NHC (O) -O-CH2-C3-7 cycloalkyl, -NHSO2-C1-6 alkyl, -NHSO2-NH-C1-6 alkyl, and -NHSO2-N (C1-6 alkyl) 2; each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, and -OH; said heterocyclyl or heteroaryl containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N;R5 is selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl;Rb2 and Rb2'are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, 4-7-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and C5-10 heteroaryl, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, and -C1-3 alkoxy;or Rb2 and Rb2'together with the carbon atom to which they attached form a C3-8 carbocycle, C5-9 spirocyclic ring, 5-10-membered heterocycle, C5-10 aromatic ring or 5-10-membered aromatic heterocycle, each being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of methylene (=CH2) , halogenated (=CH2) , C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -C1-3 alkoxy, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH; the substituents are optionally substituted with one or more halogen and deuterium;p is 0, 1 or 2; andRc and Rc'are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, halogen, -CN, CF3, -NH2, -OH, -C1-3 alkoxy, C3-7 cycloalkyl and C3-7 heterocyclyl;moiety A connects to the nucleus structure through nitrogen atom; and moiety A is selected from the group consisting of:5-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; optionally substituted with R6, R6', and one or more Rf;wherein, moiety E is selected from C5-C7 monocyclic cycloalkyl, 5-8-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being independently substituted with R7 and R7'pair, or R8 and R8'pair, respectively and one or more Rf;R6 is independently selected from the group consisting of: -C0-C6 alkylene-SF5, C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more Rf and substituents selected from the group consisting of: H, halogen, hydroxyl, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy;n is selected from 0, 1, 2, or 3;R6'is independently selected from the group consisting of: H, hydroxyl, -SH, -NH2, C1-C6 alky and C1-C6 haloalky, C1-C6 alkoxy, -S-C1-C6 alkyl, -N (C1-C6 alkyl) 2 and -NH-C1-C6 alkyl;R7 and R8 are independently selected from the group consisting of: -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, -C1-C6 alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -SONH2, -SONHC1-6 alkyl, -SON (C1-6 alkyl) 2, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2, C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl; wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3;R7'and R8'are independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, -S-C1-C6 alkyl, and C1-C6 alkoxy;or R7 and R7'pair, or R8 and R8'pair together with the respective attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more Rf;Rf is located on either moiety E orand selected from the group consisting of: H, deuterium, halogen, hydroxyl, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C6-12 aryl, 5-12-membered heteroaryl, C3-12 cycloalkyl, and 3-12-membered heterocycloalkyl, -CN and CF3;q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;with the proviso that: when Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, R7 and R8 are not selected from -O-C1-C6 alkyl.2.The compound according to claim 1, wherein the compound is represented by formula (Ia) wherein:X is selected from CH and N;R2a and R2a'are independently selected from the group consisting of: H, C1-6 alkyl, and C3-7 cycloalkyl; each group being optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, halogenated C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C3-7 cycloalkyl, deuterium, halogen, -CN, CF3, -NH2, and -OH;moiety A, moiety D, Rb2, Rb2', R5, and R1 are as defined above.3.The compound according to claim 1, wherein the compound is represented by formula (Ib) : wherein,moiety E is selected from the group consisting of: C5-C7 monocyclic cycloalkyl, 5-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C9 spiro cycloalkyl, and 6-9-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being independently substituted with R7, R7', and one or more Rf;R7 is independently selected from the group consisting of: -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, -SONH2, -SONHC1-6 alkyl, -SON (C1-6 alkyl) 2, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2, C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3;R7'independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy;or R7 and R7'together with the attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more Rf;q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;moiety D, R5, R1, X, q, Rf, R2a and R2a'are as defined above.4.The compound according to claim 1, wherein the compound is represented by formula (Ic) : wherein:moiety E is selected from the group consisting of: C5-C7 monocyclic cycloalkyl, 5-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C9 spiro cycloalkyl, and 6-9-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being independently substituted with R7, R7', and one or more Rf;R7 is independently selected from the group consisting of: -S-C1-C6 alkyl, -SONH2, -SONHC1-6 alkyl, -SON (C1-6 alkyl) 2, -SO2-NH2, -SO2-NHC1-6 alkyl, -SO2-N (C1-6 alkyl) 2, -SO2H, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2, C3-C6 monocyclic cycloalkyl, 4-7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C5-C8 bridged cycloalkyl, 5-8-membered bridged heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C10 fused cycloalkyl, 6-10 membered fused heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, C6-C11 spiro cycloalkyl, and 6-11-membdered spiro heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl;wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3;R7'independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy;or R7 and R7'together with the attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl; each being optionally substituted with one or more Rf;q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6;moiety D, R5, R1, X, q, Rf, R2a and R2a'are as defined above.5.The compound according to claim 1, wherein moiety A is selected from the group consisting of: wherein,Rf is selected from H, C1-C6 alky and C1-C6 haloalky;q is independently 0, 1, 2, or 3;R6 is independently selected from the group consisting of: -C0-C6 alkylene-SF5, 6-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, cyclopropyl, cyclobutyl, and oxetanyl; each being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, hydroxyl, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy and hydroxyl C1-C6 alkyl;R6'is independently selected from the group consisting of: hydroxyl, C1-C6 alkoxy, -S-C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalky, -N (C1-C6 alkyl) 2 and -NH-C1-C6 alkyl;R7 and R8 are independently selected from the group consisting of: -O-C1-C6 alkyl, -S-C1-C6 alkyl, -SO2H, -SO2-NH2, -S (O) 2-C1-C6 alkyl, -S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, -S (O) 2-4-7membered heterocycloalkyl, -C (O) N (C1-C6 alkyl) 2, cyclopropyl, cyclobutyl, andeach being optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: H, halogen, CN, -SF5, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and hydroxyl C1-C6 alkyl; wherein, Re is selected from H, -OH, C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy; n is 0, 1, 2 or 3;R7'and R8'independently selected from the group consisting of: H, -N (C1-C6alkyl) 2, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, and C1-C6 alkoxy;or R7 and R7', or R8 and R8'pair together with the respective attached carbon atom form a 3-7-membered hetercyclyl containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, or C3-C7 cycloalkyl, each being optionally substituted with one or more Rf;with the proviso that when Rb2 and Rb2'are each independently selected from C3-7 cycloalkyl, R7 and R8 are not -O-C1-C6 alkyl.6.The compound according to claim 1, wherein, the compound is selected from the group consisting of: or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof.7.The compound according to claim 1, wherein, the compound is selected from the group consisting of: or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof.8.A pharmaceutical composition, comprising the compound according to claim 1, or the pharmaceutically acceptable salt, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.9.A method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.10.The method according to claim 9, wherein the disease or condition is selected from one or more of plaque psoriasis, guttate psoriasis, inverse psoriasis, pustular psoriasis, erythrodermic psoriasis, aspsoriatic arthritis, ankyslosing spondylitis, hidradenitis suppurutiva, palmoplantar psoriasis, airway inflammation, ankylosing spondylitis, asthma, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, bone erosion, intraperitoneal abscesses and adhesions, IBD, Crohn’s disease, allograft rejection, psoriasis, psoriatic arthritis, certain types of cancer, angiogenesis, atherosclerosis and multiple sclerosis, erythematosus, response to allergen exposure, Helicobacter pylori associated gastritis, bronchial asthma, asthma, allograft rejection (e.g., renal) , systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, Behcet’s disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis (RA) , inflammatory bowel disease, Wegener’s granulomatosis, sarcoidosis, systemic sclerosis, insulin-dependent diabetes mellitus, septic shock syndrome, Alzheimer’s disease, an inflammatory eye disease, uveitis and non-infectious uveitis.11.A use of the compound according to claim 1, or the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the stereoisomer, the solvate, the hydrate, the deuterated product or the prodrug thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 8 in the manufacture of medicaments for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of inflammatory diseases, proliferative diseases and autoimmune diseases.

Images