USES OF HuR MOLECULAR GLUE DEGRADERS FOR THE TREATMENT OF BRAF-MUTANT TUMOR OR CANCER

Abstract

Provided herein is the use of HuR molecular glue degraders (MGD) for the treatment of BRAF-mutant tumors or cancers, particularly BRAF V600 mutant tumors. Also provided herein is the use of HuR MGD in combination with BRAF inhibitors for the treatment of BRAF-mutant tumors or cancers. These tumors include but are not limited to, colorectal cancer (CRC), melanoma, glioblastoma, breast carcinoma, high-grade spindle cell sarcoma, non-small cell lung cancer, and synovial sarcoma.uses of hur molecular glue degraders for the treatment of braf-mutant tumor or cancer

Description

USES OF HuR MOLECULAR GLUE DEGRADERS FOR THE TREATMENT OF BRAF-MUTANT TUMOR OR CANCERFIELD OF THE INVENTION

[0001] Provided herein is the use of HuR molecular glue degraders (MGD) for the treatment of BRAF-mutant tumors or cancers, particularly BRAF V600 mutant tumors. Also provided herein is the use of HuR MGD in combination with BRAF inhibitors for the treatment of BRAF-mutant tumors or cancers. These tumors include, but are not limited to, colorectal cancer (CRC) , melanoma, glioblastoma, breast carcinoma, high-grade spindle cell sarcoma, non-small cell lung cancer, and synovial sarcoma.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] BRAF protein, a serine / threonine kinase in the RAF family, regulates the MAPK / ERK signaling pathway, which governs cell proliferation and differentiation. Mutations in the BRAF gene lead to constitutive activation of the MAPK / ERK signaling pathway, promoting uncontrolled cell proliferation, survival, and metastasis. More than 100 distinct BRAF mutations have been identified in cancers and are categorized into Class I, Class II and Class III mutations based on their dimerization dependency and RAS activation requirements. BRAF mutations, particularly the V600E mutation, are well-established oncogenic drivers in a variety of cancers, including CRC, melanoma, glioblastoma, breast carcinoma, high-grade spindle cell sarcoma, lung cancer, synovial sarcoma, and mutations may lead to unregulated activation of BRAF, which leads to activation of MEK and ERK and thus uncontrolled cell growth. Despite the development of BRAF inhibitors (e.g., vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) and combination therapies targeting the MAPK pathway, those therapies show limited efficacy, and resistance mechanisms often emerge, limiting their long-term efficacy.

[0003] Therefore, there is an urgent need for novel therapeutic strategies that can overcome resistance and provide durable suppression of BRAF-driven tumor growth. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWING

[0004] FIG. 1 shows the reduced cell viability of COLO205 after HuR knockout (KO) , wherein FIG. 1A showed the HuR knockout efficiency determined by HuR HiBiT bioluminescence assay; and FIG. 1B showed cell viability after 6 days upon HuR knockout. The cell viability was determined by the 3D-CTG assay.

[0005] FIG. 2 shows the in vivo anti-tumor activities of the representative compound in a BRAF-mutant CRC PDX model.

[0006] FIG. 3 shows dose-response curves of parental and BRAF inhibitor-resistant WiDr cells treated with Dabrafenib, Encorafenib, or A12, measured by CellTiter-Lumi assay.

[0007] FIG. 4 shows dose-response curves of parental and BRAF inhibitor-resistant HT29, MDST8, and SH4 cells treated with Dabrafenib.

[0008] FIG. 5 shows tumor growth curves of BRAF V600E-mutant CRC PDX model treated with vehicle, A13, Encorafenib (i.e., BRAFi) , or their combination.SUMMARY OF THE INVENTION

[0009] The inventors of the instant invention surprisingly and unexpectedly found that molecular glue degraders targeting HuR show improved efficacy in BRAF-mutant tumors or cancers, which exhibit marked sensitivity to this therapy regardless of tissue origin. The improved efficacy can be attributed to the mediation of HuR degradation, which disrupts BRAF RNA splicing and reduces BRAF protein stability, followed by the sustained decrease of MAPK pathway signaling.

[0010] In one aspect, provided herein is a method of treating a BRAF-mutant tumor or cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a molecular glue degrader compound targeting HuR (also referred to as "HuR MGD compound" ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0011] Also provided herein is the use of a molecular glue degrader compound targeting HuR or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating a BRAF-mutant tumor or cancer in a subject.

[0012] Also provided herein is a molecular glue degrader compound targeting HuR or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating a BRAF-mutant tumor or cancer in a subject in need thereof.

[0013] In some embodiments, the HuR MGD compound is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein: X is N or CRX; Y4 is N or CR4; Y5 is N or CR5; Y7 is N or CR7, provided that no more than one of Y4, Y5, and Y7 is N; RX, R4, R5, and R7 each independently is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or halogen; m is 0, 1, 2, 3, or 4; each R3 is independently C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, OH, or halogen; RN is H or C1-C6 alkyl; R6 is R6’ or (CH2) 1-3-R6’ ; R6’ is heterocyclyl comprising a 4-to 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or fused-ring heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 5-or 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61; and each R61 is independently C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of: C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, (CH2) 0-3-C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, O- (CH2) 0-3-C3-C6 carbocyclyl, O- (CH2) 0-3-heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, O- (CH2) 0-3-C6-C10 aryl, O- (CH2) 0-3-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkyl amino wherein alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, di-C1-C6 alkyl amino wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, N (RN) C (O) R62, N (RN) C (O) OR62, N (RN) S (O) 2-C1-C6 alkyl, N (RN) S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 1-2NH (C1-C6 alkyl) , S (O) 1-2N (C1-C6 alkyl) 2, S (O) 0-2-C1-C6 alkyl, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, P (=O) (OR62) 2, C3-C6 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein two of the substituent groups, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C5-C6 carbocyclyl or heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more RA, and wherein one or more hydrogen atoms in the substituent group may be replaced with one or more deuterium atoms, wherein: L is absent, or a linker selected from the group consisting of O, (CRL1RL2) n, O- (CRL1RL2) n, (CRL1RL2) n-O, and S (O) 2; each RL1 and each RL2 is independently H, CH3, CH2CH3, or CH (CH3) 2, or RL1 and RL2, together with the carbon atom to which they are attached, may form C (O) , C3-C6 cycloalkyl, or heterocyclyl comprising a 4-to 6-membered ring comprising and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein one or more hydrogen atoms in any of RL1 and RL2 may be replaced with one or more deuterium atoms; each RA is independently halogen, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl amino, or di-C1-C6 alkyl amino; and n is 1, 2, or 3; or two R61, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C4-C10 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one 4-to 6-membered ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, spiro-or fused-heterocyclyl comprising two 4-to 6-membered rings comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or C6 aryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, spiro-or fused-heterocyclyl, or aryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, halogen, CN, and =O; and each R62, each R63, and each R64 is independently H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl.

[0014] In some embodiments, the HuR MGD compound is of any one of Formulae II-IX: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0015] In some embodiments, the HuR MGD compound is of Formula (II) or (III) : or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0016] In some embodiments, RX is H.

[0017] In some embodiments, m is 0.

[0018] In some embodiments, RN is H.

[0019] In some embodiments, R6 is (CH2) 1-3-R6’ .

[0020] In some embodiments, R6 is R6’ .

[0021] In some embodiments, R6’ is heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or fused-ring heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 5-or 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heteroaryl or fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.

[0022] In some embodiments, R6’ is heteroaryl comprising a 5-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.

[0023] In some embodiments, R6’ is fused-ring heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 5-or 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.

[0024] In some embodiments, R6’ is fused-ring heteroaryl comprising a 5-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 5-or 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.

[0025] In some embodiments, R6’ is fused-ring heteroaryl comprising a 5-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.

[0026] In some embodiments, R6’ is C6-C10 aryl optionally substituted with one or more R61.

[0027] In some embodiments, R6’ is heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more R61.

[0028] In some embodiments, R6’ is heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more R61, and wherein the heterocyclyl is fully saturated or partially saturated.

[0029] In some embodiments, at least one R61 is C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted.

[0030] In some embodiments, at least one R61 is C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, C (O) R62, C (O) OR62, or C (O) NR63R64.

[0031] In some embodiments, at least one R61 is L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted.

[0032] In some embodiments, at least one R61 is L-C6-C10 aryl or L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl or heteroaryl is optionally substituted.

[0033] In some embodiments, R6’ is substituted with two or more R61, and at least two R61, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C4-C10 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one 4-to 6-membered ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, spiro-or fused-heterocyclyl comprising two 4-to 6-membered rings comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or C6 aryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, spiro-or fused-heterocyclyl, or aryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, halogen, CN, and =O.

[0034] In some embodiments, R5 is H.

[0035] In some embodiments, R5 is halogen.

[0036] In some embodiments, R5 is F.

[0037] In some embodiments, R5 is C1-C6 alkyl or C1-C6 haloalkyl.

[0038] In some embodiments, R4 is H.

[0039] In some embodiments, R4 is halogen.

[0040] In some embodiments, R4 is F.

[0041] In some embodiments, R4 is C1-C6 alkyl or C1-C6 haloalkyl.

[0042] In some embodiments, R7 is H.

[0043] In some embodiments, R7 is halogen.

[0044] In some embodiments, R7 is F.

[0045] In some embodiments, R7 is C1-C6 alkyl or C1-C6 haloalkyl.

[0046] In some embodiments, the HuR MGD compound is of Formula (Ia) : or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein: X is CRX; RX, R4, R5, and R7 each independently is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or halogen; R61’ is H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, C (O) R62, C (O) OR62, or C (O) NR63R64; R62, R63, and R64 each independently is H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl; RL1 and RL2 each independently is H, CH3, CH2CH3, or CH (CH3) 2, or RL1 and RL2, together with the carbon atom to which they are attached, may form C (O) , C3-C6 cycloalkyl, or heterocyclyl comprising a 4-to 6-membered ring comprising and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein one or more hydrogen atoms in any of RL1 and RL2 may be replaced with one or more deuterium atoms; X1 is N or CRX1; X2 is N or CRX2; X3 is N or CRX3; X4 is N or CRX4; X5 is N or CRX5, provided that no more than four of X1, X2, X3, X4, and X5 are N; RX1, RX2, RX3, RX4, and RX5 each independently is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, (CH2) 0-3-C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, O- (CH2) 0-3-C3-C6 carbocyclyl, O- (CH2) 0-3-heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, O- (CH2) 0-3-C6-C10 aryl, O- (CH2) 0-3-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkyl amino wherein alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, di-C1-C6 alkyl amino wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, N (RN) C (O) R62, N (RN) C (O) OR62, N (RN) S (O) 2-C1-C6 alkyl, N (RN) S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 1-2NH (C1-C6 alkyl) , S (O) 1-2N (C1-C6 alkyl) 2, S (O) 0-2-C1-C6 alkyl, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, P (=O) (OR62) 2, C3-C6 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein any two of RX1, RX2, RX3, RX4, and RX5 attached to adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms to which they are attached, may form C5-C6 carbocyclyl or heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more RA, and wherein one or more hydrogen atoms in any of RX1, RX2, RX3, RX4, and RX5 may be replaced with one or more deuterium atoms; and each RA is independently halogen, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl amino, or di-C1-C6 alkyl amino.

[0047] In some embodiments of Formula (Ia) , R61’ is H or halogen.

[0048] In some embodiments of Formula (Ia) , RL1 and RL2 each independently are H, CH3, CH2CH3, or CH (CH3) 2.

[0049] In some embodiments of Formula (Ia) , X1, X2, and X3 are each CH.

[0050] In some embodiments of Formula (Ia) , X1 and X2 are each N, and X3 is CH.

[0051] In some embodiments of Formula (Ia) , X2 and X3 are each N, and X1 is CH.

[0052] In some embodiments of Formula (Ia) , R4 and R7 each are H, and R5 is H or F.

[0053] In some embodiments of Formula (Ia) , R4 is F, and R5 and R7 are each independently H or F.

[0054] In some embodiments, the HuR MGD compound is of Formula (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein: X is CRX; RX, R4, R5, and R7 each independently is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or halogen; each R61” is independently H, C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of: C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, (CH2) 0-3-C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, O- (CH2) 0-3-C3-C6 carbocyclyl, O- (CH2) 0-3-heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, O- (CH2) 0-3-C6-C10 aryl, O- (CH2) 0-3-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkyl amino wherein alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, di-C1-C6 alkyl amino wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, N (RN) C (O) R62, N (RN) C (O) OR62, N (RN) S (O) 2-C1-C6 alkyl, N (RN) S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 1-2NH (C1-C6 alkyl) , S (O) 1-2N (C1-C6 alkyl) 2, S (O) 0-2-C1-C6 alkyl, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, P (=O) (OR62) 2, C3-C6 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein two of the substituent groups, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C5-C6 carbocyclyl or heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more RA, and wherein one or more hydrogen atoms in the substituent group may be replaced with one or more deuterium atoms each R61 is independently C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of: C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, (CH2) 0-3-C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, O- (CH2) 0-3-C3-C6 carbocyclyl, O- (CH2) 0-3-heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, O- (CH2) 0-3-C6-C10 aryl, O- (CH2) 0-3-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkyl amino wherein alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, di-C1-C6 alkyl amino wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, N (RN) C (O) R62, N (RN) C (O) OR62, N (RN) S (O) 2-C1-C6 alkyl, N (RN) S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 1-2NH (C1-C6 alkyl) , S (O) 1-2N (C1-C6 alkyl) 2, S (O) 0-2-C1-C6 alkyl, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, P (=O) (OR62) 2, C3-C6 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein two of the substituent groups, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C5-C6 carbocyclyl or heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more RA, and wherein one or more hydrogen atoms in the substituent group may be replaced with one or more deuterium atoms, wherein: L is absent, or a linker selected from the group consisting of O, (CRL1RL2) n, O-(CRL1RL2) n, (CRL1RL2) n-O, and S (O) 2; each RL1 and each RL2 is independently H, CH3, CH2CH3, or CH (CH3) 2, or RL1 and RL2, together with the carbon atom to which they are attached, may form C (O) , C3-C6 cycloalkyl, or heterocyclyl comprising a 4-to 6-membered ring comprising and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein one or more hydrogen atoms in any of RL1 and RL2 may be replaced with one or more deuterium atoms; each RA is independently halogen, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl amino, or di-C1-C6 alkyl amino; and n is 1, 2, or 3; or two R61, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C4-C10 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one 4-to 6-membered ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, spiro-or fused-heterocyclyl comprising two 4-to 6-membered rings comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or C6 aryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, spiro-or fused-heterocyclyl, or aryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, halogen, CN, and =O; and each R62, each R63, and each R64 is independently H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl.

[0055] In some embodiments of Formula (Ib) , each R61” is H.

[0056] In some embodiments of Formula (Ib) , R4 and R7 each is H, and R5 is H or F.

[0057] In some embodiments of Formula (Ib) , each R61 is independently C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, OH, or halogen.

[0058] In some embodiments, the HuR MGD compound is a compound selected from the group consisting of Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof:

[0059] Table A

[0060] In some embodiments, the HuR MGD compound is selected from the group consisting of Table B, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof:

[0061] Table B:

[0062] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0063] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0064] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0065] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0066] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0067] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0068] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0069] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0070] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0071] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0072] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0073] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0074] In some embodiments, the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.

[0075] In some embodiments, the BRAF-mutant tumor or cancer is selected from the group consisting of melanoma, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, lung adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, pancreatic neoplasms, bladder cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumors, gastrointestinal stromal tumor, cholangiocarcinoma, glioblastoma multiforme, Barrett's esophageal cancer, cervical cancer, endometrial cancer, and adrenal tumor.

[0076] In some embodiments, the BRAF-mutant tumor or cancer is a tumor or cancer harboring one or more BRAF V600 mutations selected from the group consisting of V600E, V600K, V600D, V600R, V600G, V600M, and V600A, with V600E and V600K. In some embodiments, the BRAF V600 mutation comprises a V600E and a V600K mutation. In some embodiments, the BRAF V600 mutation comprises a V600E mutation. In some embodiments, the BRAF V600 mutation comprises a V600K mutation. In some embodiments, the BRAF V600 mutation comprises a V600D mutation. In some embodiments, the BRAF V600 mutation comprises a V600A mutation. In some embodiments, the BRAF V600 mutation comprises a V600G mutation. In some embodiments, the BRAF V600 mutation is a V600M mutation. In some embodiments, the BRAF V600 mutation comprises a V600R mutation.

[0077] In some embodiments, the BRAF-mutant tumor or cancer is a tumor or cancer harboring one or more BRAF mutations selected from the group consisting of G469V, G469A, G469L, GV469S, G464V, G464R, E586K, F595L, L597C, L597R, L597S, L595V, A598V, T599I, K601E, K601N, K601T and A727V.

[0078] In some embodiments, the BRAF-mutant tumor or cancer is a tumor or cancer harboring one or more BRAF mutations selected from the group consisting of an F595 mutant, a G596 mutant, G466V, G466R, G466E, G466, S467A, S467E, S467L, G469E, K483M, N581I, N581 S, D594, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N or D594V, G596A, G596D, G596F and G596R.

[0079] In some embodiments, the BRAF-mutant tumor or cancer is selected from the group consisting of melanoma, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, lung adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, pancreatic neoplasms, bladder cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumors, gastrointestinal stromal tumor, cholangiocarcinoma, glioblastoma multiforme, Barrett's esophageal cancer, cervical cancer, endometrial cancer, and adrenal tumor, each of which is harboring a V600E and a V600K mutation, or harboring a V600E mutation, or harboring a V600K mutation.

[0080] In some embodiments, the HuR MGD compound is to be administered in combination with a BRAF inhibitor.

[0081] In some embodiments, the HuR MGD compound is to be administered in combination with a BRAF inhibitor and an EGFR antibody therapy (e.g., a monoclonal antibody, or a conjugated antibody) .

[0082] In some embodiments, the BRAF inhibitor is selected from the group consisting of dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, regorafenib, and mirdametinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0083] In some embodiments, the EGFR antibody therapy is cetuximab, bevacizumab, trastuzumab, avelumab, rituximab, edrecolomab, daratumuab, olaratumab, ofatumumab, alemtuzumab, oregovomab, pembrolizumab, dinutiximab, obinutuzumab, tremelimumab, ramucirumab, ublituximab, panitumumab, elotuzumab, necitumumab, cirmtuzumab, ibritumomab, isatuximab, nimotuzumab, fresolimumab, lirilumab, mogamulizumab, ficlatuzumab, denosumab, ganitumab, urelumab, pidilizumab, amatuximab, blinatumomab or midostaurin.

[0084] In another aspect, provided herein is a pharmaceutical combination comprising a molecular glue degrader compound targeting HuR (also referred to as "HuR MGD compound" ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a BRAF inhibitor and optionally an antibody therapy, wherein the HuR MGD compound is defined as in each of the embodiments herein. In some embodiments, the pharmaceutical combination is useful in treating a BRAF-mutant tumor or cancer. In some embodiments, the BRAF inhibitor and EGFR antibody therapy are defined herein.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTIONDefinitions

[0085] The following definitions apply unless clearly indicated otherwise:

[0086] The articles "a" and "an" are used in this application to refer to one or more than one (i.e., at least one) of the grammatical object of the article. By way of example, "an element" means one element or more than one element.

[0087] The term "and / or" is used in this application to mean either "and" or "or" unless indicated otherwise.

[0088] The term "HuR degrader" refers to any agents (drugs) , compounds or molecules that can modulate the activity of HuR through its degradation. In some embodiments, a HuR degrader is a molecular glue degrader targeting HuR. In some embodiments, the molecular glue degrader is selected from the group consisting of compounds disclosed in WO2024114639A1, including but not limited to those defined by a general structural formula or exemplified as specific chemical entities.

[0089] The terms "BRAF mutations, " "BRAF mutant, " or "mutated BRAF, " refer to alterations in the BRAF gene sequence that result in abnormal activation or dysfunction of the BRAF kinase protein, driving uncontrolled cell proliferation and oncogenesis through hyperactivation of the MAPK / ERK signaling pathway. Class I BRAF mutations are defined by substitutions at amino acid V600 (also referred to as BRAF V600 mutations) , which constitutively activate BRAF as RAS-independent monomers. BRAF V600 mutations include V600E, V600K, V600D, V600R, V600G, V600M, V600A, with V600E and V600K being the first and second most common. Class II mutations function as RAS-independent activated dimers and are selected from the group consisting of G469V, G469A, G469L, GV469S, G464V, G464R, E586K, F595L, L597C, L597R, L597S, L595V, A598V, T599I, K601E, K601N, K601T and A727V. Class III mutations are kinase-impaired but increase signaling through the MAPK pathway due to enhanced RAS binding and subsequent CRAF activation and are selected from the group consisting of an F595 mutant, a G596 mutant, G466V, G466R, G466E, G466, S467A, S467E, S467L, G469E, K483M, N581I, N581 S, D594, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N or D594V, G596A, G596D, G596F and G596R.

[0090] The term "BRAF inhibitor" refers to any agents (drugs) , compounds, or molecules that can inhibit BRAF kinase or mutated BRAF kinase activity. BRAF inhibitors include, but not limited to, dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, regorafenib, mirdametinib and so on.

[0091] The terms "cancer" or "tumor" refer to the physiological condition involving abnormal cell growth with the potential to invade or spread to other parts of the body.

[0092] The terms "BRAF mutant cancer" and "BRAF mutant tumor" are exchangeable and refer to any malignant neoplasm characterized by one or more genetic alterations in the BRAF gene.

[0093] The terms "BRAF V600 mutant cancer" and "BRAF V600 mutant tumor" are exchangeable and refers to any malignant neoplasm characterized by one or more genetic alterations in the BRAF gene at V600, resulting in substitution of valine to another amino acid (e.g., glutamic acid (V600E) , lysine (V600K) , aspartic acid (V600D) , arginine (V600R) , methionine (V600M) , or other functionally equivalent variants) , which constitutively activates BRAF kinase activity and drives tumorigenesis through hyperactivation of the MAPK / ERK signaling pathway.

[0094] In some embodiments, the BRAF-mutant tumor or cancer is melanoma, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, lung adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, pancreatic neoplasms, bladder cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumors, gastrointestinal stromal tumors, cholangiocarcinoma, glioblastoma multiforme, Barrett's esophageal cancer, cervical cancer, endometrial cancer, and adrenal tumors.

[0095] The terms "treat, " "treating, " "treatment, " "therapy, " and similar terms refer to the administration of a pharmaceutical compound, e.g., any one or more HuR degraders or BRAF inhibitors as described herein in an amount effective to prevent, alleviate, or ameliorate one or more symptoms of a disease or condition, i.e., indication, and / or to prolong the survival of the subject being treated.

[0096] In the present context, the term "therapeutically effective" or "effective amount" indicates that a compound when administered is sufficient or effective to prevent, alleviate, or ameliorate one or more symptoms of a disease, disorder, or medical condition being treated, and / or to prolong the survival of the subject being treated. The therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the disease, disorder, or condition and its severity, and the age, weight, etc., of the subject to be treated. In general, a daily dosage ranges from about 0.1 to about 10 g / kg subject to body weight. In some embodiments, a daily dose ranges from about 0.10 to 10.0 mg / kg of body weight, from about 1.0 to 3.0 mg / kg of body weight, from about 3 to 10 mg / kg of body weight, from about 3 to 150 mg / kg of body weight, from about 3 to 100 mg / kg of body weight, from about 10 to 100 mg / kg of body weight, from about 10 to 150 mg / kg of body weight, or from about 150 to 1000 mg / kg of body weight. The dosage can be conveniently administered, e.g., in divided doses up to four times a day or in sustained-release form.

[0097] The term "subject" refers to a living organism, including, but not limited to, any mammal, such as a human, or other animals, e.g., rat, mouse, dog, cat, or rabbit.

[0098] The term "pharmaceutically acceptable" indicates that the indicated material does not have properties that would cause a reasonably prudent medical practitioner to avoid administration of the material to a patient, taking into consideration the disease or conditions to be treated and the respective route of administration. For example, it is commonly required that such a material be essentially sterile.

[0099] "Pharmaceutically acceptable salts" refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.

[0100] In addition, if a compound disclosed herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and / or water and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

[0101] The term "administering" refers to oral administration, administration as a suppository, topical contact, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intranasal or subcutaneous administration, or the implantation of a slow-release device e.g., a mini-osmotic pump, to a subject. Administration is by any route, including parenteral and transmucosal (e.g., buccal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal, or transdermal) . Parenteral administration includes, e.g., intravenous, intramuscular, intra-arteriole, intradermal, subcutaneous, intraperitoneal, intraventricular, and intracranial. Other modes of delivery include, but are not limited to, the use of liposomal formulations, intravenous infusion, transdermal patches, and so on.

[0102] The terms "pharmaceutical combination" , "combination" or "in combination with" are not intended to imply that therapy or the therapeutic agents must be physically mixed or administered at the same time and / or formulated for delivery together, although these methods of delivery and corresponding formulations are within the scope described herein. A therapeutic agent in these combinations can be administered concurrently with, prior to, or subsequent to, one or more other additional therapies or therapeutic agents. The therapeutic agents or therapeutic protocols can be administered in any order. In general, each agent will be administered at a dose and / or on a time schedule determined for that agent. It will further be appreciated that the additional therapeutic agent utilized in this combination may be administered together in a single composition or administered separately in different compositions. In general, it is expected that additional therapeutic agents utilized in combination be utilized at levels that do not exceed the levels at which they are utilized individually. In some embodiments, the levels utilized in combination will be lower than those utilized as single-agent therapeutics.

[0103] The term "alkyl, " as used herein, refers to saturated, straight or branched-chain hydrocarbon radicals containing, in some embodiments, between one and six carbon atoms. Examples of C1-C8 alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, and n-octyl radicals. Examples of C1-C6 alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl, and n-hexyl radicals.

[0104] The term "alkenyl, " as used herein, denotes a monovalent group derived from a hydrocarbon moiety containing, in certain embodiments, from two to six carbon atoms having at least one carbon-carbon double bond. The double bond may or may not be the point of attachment to another group. Alkenyl groups include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl and the like.

[0105] The term "alkoxy" refers to an -O-alkyl radical.

[0106] The terms "hal, " "halo, " and "halogen, " as used herein, refer to an atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.

[0107] The term "aryl, " as used herein, refers to a mono-or poly-cyclic carbocyclic ring system having one or more aromatic rings, fused or non-fused, including, but not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and the like.

[0108] The term "aralkyl, " as used herein, refers to an alkyl residue attached to an aryl ring. Examples include, but are not limited to, benzyl, phenethyl and the like.

[0109] The term "cycloalkyl" or "carbocyclyl, " as used herein, denotes a monovalent group derived from a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated carbocyclic ring compound (fused, bridged, or spiro rings) . Examples of C3-C8 cycloalkyl include, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cyclooctyl; and examples of C3-C12-cycloalkyl include, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2.2] octyl. Also contemplated is a monovalent group derived from a monocyclic or polycyclic carbocyclic ring compound having at least one carbon-carbon double bond by the removal of a single hydrogen atom. Examples of such groups include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, and the like.

[0110] The term "heteroaryl, " as used herein, refers to a mono-or poly-cyclic (e.g., bi-, or tri-cyclic or more) fused or non-fused, radical or ring system having at least one aromatic ring, having from five to ten ring atoms of which one ring atoms is selected from S, O, and N; zero, one, or two ring atoms are additional heteroatoms independently selected from S, O, and N; and the remaining ring atoms are carbon. Heteroaryl includes, but is not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzooxazolyl, quinoxalinyl, and the like.

[0111] The term "heteroaralkyl" as used herein, refers to an alkyl residue attached to a heteroaryl ring. Examples include, but are not limited to, pyridinylmethyl, pyrimidinylethyl and the like.

[0112] The term “heterocyclyl” or “heterocycloalkyl, ” as used herein, refers to a saturated or unsaturated non-aromatic 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered monocyclic, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, or 12-membered bicyclic (fused, bridged, or spiro rings) , or 11-, 12, 13, or 14-membered tricyclic ring system (fused, bridged, or spiro rings) , where (i) each ring contains between one and three heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, (ii) each 5-membered ring has 0 to 1 double bonds and each 6-membered ring has 0 to 2 double bonds, (iii) the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized, and (iv) the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized. Representative heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, [1, 3] dioxolanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-pyridone, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydrofuryl, dioxanyl, oxetanyl, azetidinyl, thietanyl, oxiranyl, aziridinyl, thiiranyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 2, 5-diazabicyclo [2.2.1] heptanyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptanyl, 2, 6-diazaspiro [3.3] heptanyl, 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decanyl, 2-azaspiro [3.3] heptan-5-amine, 1-azaspiro [3.3] heptan-5-amine, 1-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-3-amine, 2-azaspiro [3.3] heptan-6-amine, 1-azaspiro [3.3] heptan-6-amine, 6-azaspiro [3.4] octan-2-amine, 5-azaspiro [3.4] octan-2-amine, 6-azaspiro [3.4] octan-1-amine, 5-azaspiro [3.4] octan-1-amine, 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-7-amine, 7-amino-5-thia-2-azaspiro [3.4] octane 5, 5-dioxide, 5-oxa-2-azaspiro [3.4] octan-8-amine, 8-amino-5-thia-2-azaspiro [3.4] octane 5, 5-dioxide, and the like.

[0113] The term "alkylamino" refers to a group having the structure, e.g., NH (C1-C6 alkyl) , where C1-C6 alkyl is as previously defined.

[0114] The term "dialkylamino" refers to a group having the structure, e.g., N (C1-C6 alkyl) 2, where C1-C6 alkyl is as previously defined.

[0115] In accordance with the application, any of the aryls, substituted aryls, heteroaryls and substituted heteroaryls described herein, can be any aromatic group. Aromatic groups can be substituted or unsubstituted.

[0116] As described herein, compounds of the application may optionally be substituted with one or more substituents, such as illustrated generally above, or as exemplified by particular classes, subclasses, and species of the application. It will be appreciated that the phrase "optionally substituted" is used interchangeably with the phrase "substituted or unsubstituted. " In general, the term "substituted" , whether preceded by the term "optionally" or not, refers to the replacement of hydrogen radicals in a given structure with the radical of a specified substituent. Unless otherwise indicated, an optionally substituted group may have a substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be substituted with more than one substituent selected from a specified group, the substituent may be either the same or different at every position. The terms "optionally substituted" , "optionally substituted alkyl, " "optionally substituted alkenyl, " "optionally substituted cycloalkyl, " "optionally substituted cycloalkenyl, " "optionally substituted aryl" , "optionally substituted heteroaryl, " "optionally substituted aralkyl" , "optionally substituted heteroaralkyl, " "optionally substituted heterocyclyl, " and any other optionally substituted group as used herein, refer to groups that are substituted or unsubstituted by independent replacement of one, two, or three or more of the hydrogen atoms thereon with substituents including, but not limited to:

[0117] -F, -Cl, -Br, -I, -OH, protected hydroxy, -NO2, -CN, -NH2, protected amino, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-C2-C12-alkenyl, -NH-C2-C12-alkenyl, -NH -C3-C12-cycloalkyl, -NH-aryl, -NH -heteroaryl, -NH -heterocycloalkyl, -dialkylamino, -diarylamino, -diheteroarylamino, -O-C1-C12-alkyl, -O-C2-C12-alkenyl, -O-C2-C12-alkenyl, -O-C3-C12-cycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-heterocycloalkyl, -C (O) -C1-C12-alkyl, -C (O) -C2-C12-alkenyl, -C (O) -C2-C12-alkenyl, -C (O) -C3-C12-cycloalkyl, -C (O) -aryl, -C (O) -heteroaryl, -C (O) -heterocycloalkyl, -C (O) NH2, -C (O) NH-C1-C12-alkyl, -C (O) NH-C2-C12-alkenyl, -C (O) NH-C2-C12-alkenyl, -C (O) NH-C3-C12-cycloalkyl, -C (O) NH-aryl, -C (O) NH-heteroaryl, -C (O) NH-heterocycloalkyl, -OCO2-C1-C12-alkyl, -OCO2-C2-C12-alkenyl, -OCO2-C2-C12-alkenyl, -OCO2-C3-C12-cycloalkyl, -OCO2-aryl, -OCO2-heteroaryl, -OCO2-heterocycloalkyl, -OC (O) NH2, -OC (O) NH-C1-C12-alkyl, -OC (O) NH-C2-C12-alkenyl, -OC (O) NH-C2-C12-alkenyl, -OC (O) NH-C3-C12-cycloalkyl, -OC (O) NH-aryl, -OC (O) NH-heteroaryl, -OC (O) NH-heterocycloalkyl, -NHC (O) -C1-C12-alkyl, -NHC (O) -C2-C12-alkenyl, -NHC (O) -C2-C12-alkenyl, -NHC (O) -C3-C12-cycloalkyl, -NHC (O) -aryl, -NHC (O) -heteroaryl, -NHC (O) -heterocycloalkyl, -NHCO2-C1-C12-alkyl, -NHCO2-C2-C12-alkenyl, -NHCO2-C2-C12-alkenyl, -NHCO2-C3-C12-cycloalkyl, -NHCO2-aryl, -NHCO2-heteroaryl, -NHCO2-heterocycloalkyl, -NHC (O) NH2, -NHC (O) NH-C1-C12-alkyl, -NHC (O) NH-C2-C12-alkenyl, -NHC (O) NH-C2-C12-alkenyl, -NHC (O) NH-C3-C12-cycloalkyl, -NHC (O) NH-aryl, -NHC (O) NH-heteroaryl, NHC (O) NH-heterocycloalkyl, -NHC (S) NH2, -NHC (S) NH-C1-C12-alkyl, -NHC (S) NH-C2-C12-alkenyl, -NHC (S) NH-C2-C12-alkenyl, -NHC (S) NH-C3-C12-cycloalkyl, -NHC (S) NH-aryl, -NHC (S) NH-heteroaryl, -NHC (S) NH-heterocycloalkyl, -NHC (NH) NH2, -NHC (NH) NH-C1-C12-alkyl, -NHC (NH) NH-C2-C12-alkenyl, -NHC (NH) NH-C2-C12-alkenyl, -NHC (NH) NH-C3-C12-cycloalkyl, -NHC (NH) NH-aryl, -NHC (NH) NH-heteroaryl, -NHC (NH) NHheterocycloalkyl, -NHC (NH) -C1-C12-alkyl, -NHC (NH) -C2-C12-alkenyl, -NHC (NH) -C2-C12-alkenyl, -NHC (NH) -C3-C12-cycloalkyl, -NHC (NH) -aryl, -NHC (NH) -heteroaryl, -NHC (NH) -heterocycloalkyl, -C (NH) NH-C1-C12-alkyl, -C (NH) NH-C2-C12-alkenyl, -C (NH) NH-C2-C12-alkenyl, C (NH) NH-C3-C12-cycloalkyl, -C (NH) NH-aryl, -C (NH) NH-heteroaryl, -C (NH) NHheterocycloalkyl, -S (O) -C1-C12-alkyl, -S (O) -C2-C12-alkenyl, -S (O) -C2-C12-alkenyl, -S (O) -C3-C12-cycloalkyl, -S (O) -aryl, -S (O) -heteroaryl, -S (O) -heterocycloalkyl -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-alkyl, -SO2NH-C2-C12-alkenyl, -SO2NH-C2-C12-alkenyl, -SO2NH-C3-C12-cycloalkyl, -SO2NH-aryl, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NH-heterocycloalkyl, -NHSO2-C1-C12-alkyl, -NHSO2-C2-C12-alkenyl, -NHSO2-C2-C12-alkenyl, -NHSO2-C3-C12-cycloalkyl, -NHSO2-aryl, -NHSO2-heteroaryl, -NHSO2-heterocycloalkyl, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -aryl, -arylalkyl, -heteroaryl, -heteroarylalkyl, -heterocycloalkyl, -C3-C12-cycloalkyl, polyalkoxyalkyl, polyalkoxy, -methoxymethoxy, -methoxyethoxy, -SH, -S-C1-C12-alkyl, -S-C2-C12-alkenyl, -S-C2-C12-alkenyl, -S-C3-C12-cycloalkyl, -S-aryl, -S-heteroaryl, -S-heterocycloalkyl, or methylthiomethyl.

[0118] “Solvate” means solvent addition forms that contain either stoichiometric or non stoichiometric amounts of solvent. Some compounds or salts have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water the solvate formed is a hydrate; and if the solvent is alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one molecule of the substance in which the water retains its molecular state as H2O.

[0119] All stereoisomers (for example, geometric isomers, optical isomers and the like) of the present compounds (including those of the salts, solvates, esters and prodrugs of the compounds as well as the salts, solvates and esters of the prodrugs) , such as those which may exist due to asymmetric carbons on various substituents, including enantiomeric forms (which may exist even in the absence of asymmetric carbons) , rotameric forms, atropisomers, and diastereomeric forms, are contemplated within the scope of this application, as are positional isomers (such as, for example, 4-pyridyl and 3-pyridyl) . Individual stereoisomers of the compound of the application may, for example, be substantially free of other isomers, or may be admixed, for example, as racemates or with all other, or other selected, stereoisomers. The chiral centers of the present application can have the S or R configuration as defined by the IUPAC 1974 Recommendations. The use of the terms “salt” , “solvate” , “ester, ” “prodrug” and the like, is intended to equally apply to the salt, solvate, ester and prodrug of enantiomers, stereoisomers, rotamers, tautomers, positional isomers, racemates or prodrugs of the inventive compounds.

[0120] The term "isomer" refers to compounds that have the same composition and molecular weight but differ in physical and / or chemical properties. The structural difference may be in constitution (geometric isomers) or in the ability to rotate the plane of polarized light (stereoisomers) . With regard to stereoisomers, the compounds of the present application (e.g., a compound of any of the formulae or any individual compounds disclosed herein) may have one or more asymmetric carbon atom and may occur as racemates, racemic mixtures or as individual enantiomers or diastereomers.

[0121] Throughout this specification and the Aspects which follow, unless the context requires otherwise, the term "comprise" , and variations such as "comprises" and "comprising" are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features. When used herein the term "comprising" can be substituted with the term "containing" , "including" or sometimes "having" . Example

[0122] The examples below are provided to facilitate understanding of the invention. However, those examples shall not be construed to limit the scope of the invention in any way. ASSAYS

[0123] The following assays were used in the invention. Specifically, genetic knockout was conducted to evaluate the anti-proliferative effect of HuR depletion; HiBiT bioluminescence assay was used to determine the HuR KO efficiency and the degradation potency of HuR degraders; 3D-CTG assay was used to check the cell viability after HuR depletion or degrader treatment in tested cell lines. Patient-derived xenograft model was used to test the in vivo efficacy of HuR degrader alone or combined with BRAF inhibitor. 1. Genetic knockout of HuR

[0124] HuR KO (knock-out) cell lines were generated by utilizing CRISPR-Cas9-mediated genome editing. This technology enables targeted gene editing by introducing double-strand breaks at specific loci through the Cas9 endonuclease guided by sequence-specific single-guide RNAs (sgRNAs) , leading to knockout mutations through error-prone repair mechanisms.

[0125] The experiment was conducted following the workflow: 1. Designing and synthesizing sgRNAs targeting HuR; 2. Forming Cas9-RNP complexes and transfecting them into HiBiT-tagged HuR-expressing COLO205 cells via electroporation; 3. Quantifying HuR knockout efficiency by measuring HiBiT luminescence 48 hours post-transfection; and 4. Assessing cell viability 6 days post-KO using a 3D-CTG assay. This workflow enabled us to evaluate both the efficiency of HuR knockout and its functional impact on cell viability. 2. HiBiT bioluminescence assay

[0126] To quantify HuR degradation potency of the test compounds, Molt4 cells (ATCC #CRL-1552) expressing HiBiT-tagged HuR were suspended in the RPMI-1640 medium supplemented with 10%FBS. Cells were treated with DMSO (control) or test compounds at concentrations of 0.1, 1, 10 μM in triplicates for 6 h. The HiBiT luminescence signal intensity was detected according to the protocol provided in the  HiBiT Lytic Detection System (Promega #N3050) and normalized to DMSO (control) groups. Degradation curve was generated by GraphPad and area under the curve was calculated as an indicator of degradation potency. Compounds with smaller AUC values demonstrated more potent degradation activity. 3. 3D-CTG Assay

[0127] The 3D CellTiter-Glo (CTG) assay is a homogeneous, ATP-dependent luminescence method based on the standard CTG assay, optimized for determining cell viability and proliferation in 3D culture systems, such as spheroids, organoids, and tumoroids. This assay quantifies the viable cell numbers through a linear correlation between ATP levels (a marker of metabolically active cells) and the generated luminescent signal intensity.

[0128] Cells (HuR KO cells or negative control cells, BRAF-mutant or WT cells) were cultured in medium containing 10%FBS at 37 ℃ 5%CO2. On Day 0, cells were seeded in the 3D assay plate with density of 500-2000 cells / well to facilitate spheroid formation. On Day 1, cells were treated with either DMSO (control) or test compounds at concentrations of 0.05, 0.25, 1, 4, 16, 62.5, 250, 1000 nM and incubated for an additional 6 days. On Day 7, CellTiter-Glo 3D Reagent (Promega #G9682) was added to each well and incubated for 20 minutes at room temperature to ensure complete cell lysis and to generate ATP-dependent luminescence. The luminescence signal was then measured using a multimode plate reader (Envision) and was normalized to the DMSO control group to determine the relative cell viability.

[0129] The proliferation curves were generated using GraphPad, and the area under the curve (AUC) was calculated as an indicator of killing potency. Compounds with a smaller AUC value demonstrated more potent anti-tumor activity. 4. In vivo efficacy studies in patient-derived xenograft model

[0130] The patient-derived xenograft (PDX) model was established by subcutaneously implanting tumor fragments from a colorectal cancer (CRC) patient with BRAF V600E mutation into immunodeficient mice (Female BALB / c mice, aged 4-6 weeks) . Once tumors reached a volume of approximately 150-200 mm3, mice were randomized into treatment and control groups. Mice in control group received daily vehicle (0.5%HPMC E5 and 0.2%Tween80) administration. Mice in treatment groups were orally administrated with either single agent of tested HuR degrader or in combination with encorafenib and cetuximab for 21 days. Tumor volumes were monitored twice weekly. Tumor growth inhibition (TGI) was calculated by comparing the tumor volumes in the treatment group to those in the control group. This PDX model study aimed to evaluate the in vivo efficacy and tolerability of the treatment in a clinically relevant setting. Example 1

[0131] This example confirmed that HuR knockout reduced cell viability in BRAF-mutant cancer cell line.

[0132] In this study, one non-targeting sgRNA (as negative control) and two sgRNAs targeting the coding sequence of HuR gene (ELAVL1) were designed and synthesized. Then the complex of the Cas9 protein and sgRNA (Cas9-RNP) was transfected into COLO205 colorectal adenocarcinoma cells (a CRC cell line harboring BRAF V600E mutation, commercially available from ATCC #CCL-222) expressing HiBiT-tagged HuR by electroporation. After 48h of electroporation, HuR protein level (which is an indicator of HuR KO efficiency) of the transfected cells was quantified by determining HiBiT luminescence signal intensity with  HiBiT Lytic Detection System (Promega) by normalizing the bioluminescent signal in KO groups to the control group. The cell viability after 6 days upon HuR knockout was determined by 3D-CTG assay.

[0133] With Crispr-Cas9 RNP-mediated HuR KO in Colo205, the results of the HuR KO efficiency were shown in FIG. 1A, and the results of the cell viability of HuR KO Colo205 were shown in FIG. 1B. As demonstrated in FIG. 1, CRISPR-Cas9 RNP-mediated HuR KO in the BRAF V600E-mutant colorectal cancer (CRC) cell line significantly reduced cell viability. The cytotoxic effect exhibited a direct correlation with HuR KO efficiency, as quantified by HiBiT bioluminescence assays (FIG. 1A) . These data indicate BRAF-mutant cancer cell lines are sensitive to HuR depletion. Example 2

[0134] The following HuR MGD compounds were subjected to the above-mentioned HiBiT bioluminescence assay to determine HuR degradation potency and the above-mentioned 3D-CTG assay to determine the anti-proliferative activity across different BRAF-mutant cancer cells of different origins.

[0135] The HuR MGD compounds used in the invention:

[0136] The BRAF-mutant cells across the different cancer lineages were listed as follows: Colorectal Cancer COLO201 harboring BRAF V600E mutation, (ATCC #CCL-224) , Melanoma MALEM3M harboring BRAF V600E mutation, (ATCC #HTB-63) , Glioblastoma DBTRG05MG harboring BRAF V600E mutation, (ATCC #CRL-2020) , Synovial Sarcoma SW982 harboring BRAF V600E mutation, (ATCC #HTB-93) , Spindel Cell Sarcoma harboring BRAF V600E mutation, GCT (ATCC #TIB-223) , and Breast Carcinoma harboring BRAF V600E mutation, DU4475 (ATCC #HTB-123) .

[0137] Table 2 summarized the tested HuR degraders that exhibited significant anti-proliferation effects in BRAF-mutant cancer cells, despite tissue origin. In addition, the anti-proliferative activity of those compounds (determined by 3D-CTG assay AUC values) correlated with their HuR degradation potency (measured via HiBiT bioluminescence AUC) . The correlation was further validated by Bioinformatics analysis, which are consistent with the dependency of BRAF mutant cells on HuR for cell survival, a finding supported by Bioinformatics analysis.

[0138] Table 1. HuR degradation potency and anti-proliferative activity of compound A1 –A11 a The degradation potency was determined by HiBiT assay after 6-hour compound treatment. AUC indicates the area under degradation curves.b The anti-proliferative activity was determined by 3D-CTG after 6-day compound treatment. AUC indicates the area under killing curves. A represents AUC <0.75, B represents 0.75 ≥ AUC ≥ 0.8, C represents AUC >0.8 Example 3

[0139] The sensitivity of HuR MGD compounds to BRAF mutations of different types was evaluated and compared to their activity against wild-type BRAF.

[0140] The anti-proliferative effects of a representative compound (one of the above A1-A11) were assessed in colorectal cancer cells harboring different BRAF mutations or wild-type BRAF, using the 3D-CTG assay following a 6-day treatment period. The results are shown in Table 2.

[0141] Table 2. Anti-proliferative activity of the representative compound in CRC cell lines with or without BRAF mutations AUC indicates the area under killing curves. A represents AUC <0.75, B represents 0.75 ≥ AUC ≥ 0.8, C represents AUC >0.8

[0142] Example 3 confirmed that CRC cell lines with BRAF mutations shown sensitivity to the tested compound compared with CRC cell lines with wild-type (WT) BRAF. Example 4

[0143] To validate the in vivo activity of HuR degraders against BRAF V600 mutations, the above-mentioned representative compound was evaluated in a BRAF V600E mutant CRC patient-derived xenograft (PDX) model. Considering encorafenib plus cetuximab is a current treatment of 2nd line BRAF mutant CRC, the effects of the HuR MGD compound in combination with encorafenib plus cetuximab was also evaluated.

[0144] BALB / c nude mice bearing CRC patient derived BRAF mutant tumors (with the average starting tumor volume of about 100 mm3, n=6 for each group) were treated with the representative compound at 1 mg / kg p. o. QD, encorafenib at 3 mg / kg p. o. QD, cetuximab at 15 mg / kg i. p. twice a week (BIW) or their combinations for up to 21 days.

[0145] The in vivo anti-tumor activities of the representative compound in a BRAF-mutant CRC PDX model were shown in FIG. 2. In FIG. 2, BID stands for twice daily; BIW stands for twice a week; i. p. stands for intraperitoneal injection; PDX stands for patient-derived xenograft; p. o. stands for oral administration; QD stands for once daily. The representative compound at a dose of 1 mg / kg p. o. QD led to significant inhibition of tumor growth inhibition. In addition, when combining with either encorafenib alone or both encorafenib and cetuximab exhibited, synergistic inhibition of the PDX tumor growth was observed, suggesting additional benefit of adding HuR degrader to these approved drugs for the treatment of BRAF mutant CRC patients. Example 5

[0146] This example confirmed that A12 exhibited potent anti-proliferative activity against BRAF inhibitor-resistant BRAF V600E / K-mutant colorectal cancer (CRC) and melanoma cells, as well as 3D spheroid models; strikingly, all the tested resistant lines showed resistance to Encorafenib but retain sensitivity to A12, demonstrating superior activity in refractory BRAF-mutant cancers.

[0147] A12 has a chemical structure of and was prepared and characterized in WO2024114639; and was found to have a DC50 of 3.8 nM, Dmax of 96%, and a CRBN binding affinity with an HTRF IC50 of 0.16 μM.

[0148] BRAF inhibitor-resistant cell lines were constructed by dose-escalated Dabrafenib treatment of parental cancer cells harboring BRAF V600E / K mutations, including: CRC cells WiDr, HT29, MDST8, and melanoma cell SH4, all harboring BRAF V600E or V600K mutations. Dose-response curves for parental and BRAFi-resistant WiDr cells treated with Dabrafenib (0.1-100 nM) , Encorafenib (0.1-100 nM) , or A12 (0.01-10 μM) for 6 days; and cell viability was measured by CellTiter-Lumi (CTL) assay (mean ± SD, n=3 biological replicates) . Dose-response curves for parental and BRAFi-resistant HT29 (a) and MDST8, SH4 (b) cells treated with Dabrafenib or 736 dHuR-2 for 6 days, measured by Cell Titer-Lumi (CTL) assay (mean ± SD, n=3) . The results were shown in FIGs. 3 and 4 and all resistant lines showed resistance to Encorafenib, but retained sensitivity to A12.

[0149] This example demonstrated that A12 effectively overcomes BRAF inhibitor resistance in both BRAF V600E / K-mutant CRC (WiDr, HT29, MDST8) and melanoma (SH4) cells. Example 6

[0150] This example confirmed that A13 exhibits synergistic anti-tumor activity with Encorafenib in a BRAF V600E-mutant CRC patient-derived xenograft (PDX) model.

[0151] A13 has a chemical structure of and was also prepared and characterized in WO2024114639.

[0152] For the patient-derived xenograft (PDX) model study, animals bearing BRAF V600E-mutant colorectal cancer (CRC) tumors were treated with vehicle, A13 (25 mg / kg, once daily, QD) , Encorafenib (i.e., BRAF inhibitor, BRAFi; 30 mg / kg, QD) , or their combination for 25 days (n=6 animals / group) . Tumor volume was measured twice weekly, and data were presented as mean tumor volume ± standard error of the mean (SEM) . FIG. 5 shows the tumor growth curves of the BRAF V600E-mutant CRC PDX model treated with vehicle, A13 (25 mg / kg, QD) , Encorafenib (30 mg / kg, QD) , or their combination for 25 days (n=6 animals / group) . Data are presented as mean tumor volume ± SEM.

[0153] As shown in Figure 5, A13 monotherapy significantly inhibited tumor growth compared to the vehicle control, while Encorafenib monotherapy exhibited moderate anti-tumor activity. Importantly, the combination of A13 and Encorafenib showed a marked synergistic anti-tumor effect, with significantly greater tumor growth inhibition than either monotherapy.

Claims

1.A method of treating a BRAF-mutant tumor or cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a HuR MGD compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is a compound of Formula (I) : or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:X is N or CRX;Y4 is N or CR4;Y5 is N or CR5;Y7 is N or CR7, provided that no more than one of Y4, Y5, and Y7 is N;RX, R4, R5, and R7 each independently is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or halogen;m is 0, 1, 2, 3, or 4;each R3 is independently C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, OH, or halogen;RN is H or C1-C6 alkyl;R6 is R6’ or (CH2) 1-3-R6’ ;R6’ is heterocyclyl comprising a 4-to 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or fused-ring heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 5-or 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heterocyclyl, aryl, heteroaryl, or fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61; andeach R61 is independentlyC1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O,C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64,L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of:C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, (CH2) 0-3-C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, O- (CH2) 0-3-C3-C6 carbocyclyl, O- (CH2) 0-3-heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, O- (CH2) 0-3-C6-C10 aryl, O- (CH2) 0-3-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkyl amino wherein alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, di-C1-C6 alkyl amino wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, N (RN) C (O) R62, N (RN) C (O) OR62, N (RN) S (O) 2-C1-C6 alkyl, N (RN) S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 1-2NH (C1-C6 alkyl) , S (O) 1-2N (C1-C6 alkyl) 2, S (O) 0-2-C1-C6 alkyl, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, P (=O) (OR62) 2, C3-C6 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein two of the substituent groups, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C5-C6 carbocyclyl or heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more RA, and wherein one or more hydrogen atoms in the substituent group may be replaced with one or more deuterium atoms,wherein:L is absent, or a linker selected from the group consisting of O, (CRL1RL2) n, O- (CRL1RL2) n, (CRL1RL2) n-O, and S (O) 2;each RL1 and each RL2 is independently H, CH3, CH2CH3, or CH (CH3) 2, or RL1 and RL2, together with the carbon atom to which they are attached, may form C (O) , C3-C6 cycloalkyl, or heterocyclyl comprising a 4-to 6-membered ring comprising and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein one or more hydrogen atoms in any of RL1 and RL2 may be replaced with one or more deuterium atoms;each RA is independently halogen, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl amino, or di-C1-C6 alkyl amino; andn is 1, 2, or 3; ortwo R61, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C4-C10 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one 4-to 6-membered ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, spiro-or fused-heterocyclyl comprising two 4-to 6-membered rings comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or C6 aryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, spiro-or fused-heterocyclyl, or aryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, halogen, CN, and =O; andeach R62, each R63, and each R64 is independently H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl.3.The method of claim 2, wherein the HuR MGD compound is of any one of Formulae II-IX: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.4.The method of claim 2 or 3, wherein the HuR MGD compound is of Formula (II) or (III) : or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.5.The method of any one of claims 2-4, wherein RX is H.6.The method of any one of claims 2-5, wherein m is 0.7.The method of any one of claims 2-6, wherein RN is H.8.The method of any one of claims 2-7, wherein R6 is (CH2) 1-3-R6’ .9.The method of any one of claims 2-7, wherein R6 is R6’ .10.The method of any one of claims 2-9, wherein R6’ is heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or fused-ring heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 5-or 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heteroaryl or fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.11.The method of any one of claims 2-10, wherein R6’ is heteroaryl comprising a 5-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.12.The method of any one of claims 2-10, wherein R6’ is fused-ring heteroaryl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 5-or 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.13.The method of any one of claims 2-10 and 12, wherein R6’ is fused-ring heteroaryl comprising a 5-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 5-or 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.14.The method of any one of claims 2-10, 12, and 13, wherein R6’ is fused-ring heteroaryl comprising a 5-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and a 6-membered ring optionally comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the fused-ring heteroaryl is optionally substituted with one or more R61.15.The method of any one of claims 2-10, wherein R6’ is C6-C10 aryl optionally substituted with one or more R61.16.The method of any one of claims 2-10, wherein R6’ is heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more R61.17.The method of any one of claims 2-10 and 16, wherein R6’ is heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring comprising a nitrogen atom and optionally additional 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one or more R61, and wherein the heterocyclyl is fully saturated or partially saturated.18.The method of any one of claims 2-17, wherein at least one R61 isC1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH,amino, NO2, halogen, CN, =O,C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64,L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted.19.The method of any one of claims 2-18, wherein at least one R61 isC1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O,C (O) R62, C (O) OR62, or C (O) NR63R64.20.The method of any one of claims 2-18, wherein at least one R61 is L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted.21.The method of any one of claims 2-18, wherein at least one R61 is L-C6-C10 aryl or L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl or heteroaryl is optionally substituted.22.The method of any one of claims 2-18, wherein R6’ is substituted with two or more R61, and at least two R61, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C4-C10 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one 4-to 6-membered ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, spiro-or fused-heterocyclyl comprising two 4-to 6-membered rings comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or C6 aryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, spiro-or fused-heterocyclyl, or aryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, halogen, CN, and =O.23.The method of any one of claims 2-22, wherein R5 is H.24.The method of any one of claims 2-22, wherein R5 is halogen.25.The method of claim 24, wherein R5 is F.26.The method of any one of claims 2-22, wherein R5 is C1-C6 alkyl or C1-C6 haloalkyl.27.The method of any one of claims 2-26, wherein R4 is H.28.The method of any one of claims 2-26, wherein R4 is halogen.29.The method of claim 28, wherein R4 is F.30.The method of any one of claims 2-26, wherein R4 is C1-C6 alkyl or C1-C6 haloalkyl.31.The method of any one of claims 2-30, wherein R7 is H.32.The method of any one of claims 2-30, wherein R7 is halogen.33.The method of claim 32, wherein R7 is F.34.The method of any one of claims 2-30, wherein R7 is C1-C6 alkyl or C1-C6 haloalkyl.35.The method of claim 2, wherein the HuR MGD compound is of Formula (Ia) : or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:X is CRX;RX, R4, R5, and R7 each independently is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or halogen;R61’ isH,C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN,C (O) R62, C (O) OR62, or C (O) NR63R64;R62, R63, and R64 each independently is H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl;RL1 and RL2 each independently is H, CH3, CH2CH3, or CH (CH3) 2, or RL1 and RL2, together with the carbon atom to which they are attached, may form C (O) , C3-C6 cycloalkyl, or heterocyclyl comprising a 4-to 6-membered ring comprising and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein one or more hydrogen atoms in any of RL1 and RL2 may be replaced with one or more deuterium atoms;X1 is N or CRX1;X2 is N or CRX2;X3 is N or CRX3;X4 is N or CRX4;X5 is N or CRX5, provided that no more than four of X1, X2, X3, X4, and X5 are N;RX1, RX2, RX3, RX4, and RX5 each independently is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, (CH2) 0-3-C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, O- (CH2) 0-3-C3-C6 carbocyclyl, O- (CH2) 0-3-heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, O- (CH2) 0-3-C6-C10 aryl, O- (CH2) 0-3-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkyl amino wherein alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, di-C1-C6 alkyl amino wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, N (RN) C (O) R62, N (RN) C (O) OR62, N (RN) S (O) 2-C1-C6 alkyl, N (RN) S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 1-2NH (C1-C6 alkyl) , S (O) 1-2N (C1-C6 alkyl) 2, S (O) 0-2-C1-C6 alkyl, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, P (=O) (OR62) 2, C3-C6 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein any two of RX1, RX2, RX3, RX4, and RX5 attached to adjacent carbon atoms, together with the carbon atoms to which they are attached, may form C5-C6 carbocyclyl or heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more RA, and wherein one or more hydrogen atoms in any of RX1, RX2, RX3, RX4, and RX5 may be replaced with one or more deuterium atoms; andeach RA is independently halogen, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl amino, or di-C1-C6 alkyl amino.36.The method of claim 35, wherein R61’ is H or halogen.37.The method of claim 35 or 36, wherein RL1 and RL2 each independently is H, CH3, CH2CH3, or CH (CH3) 2.38.The method of any one of claims 35-37, wherein X1, X2, and X3 are each CH.39.The method of any one of claims 35-37, wherein X1 and X2 are each N, and X3 is CH.40.The method of any one of claims 35-37, wherein X2 and X3 are each N, and X1 is CH.41.The method of any one of claims 35-40, wherein R4 and R7 each is H, and R5 is H or F.42.The method of any one of claims 35-40, wherein R4 is F, and R5 and R7 are each independently H or F.43.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is of Formula (Ib) : or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, wherein:X is CRX;RX, R4, R5, and R7 each independently is H, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, or halogen;each R61” is independentlyH,C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN,C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64,L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of:C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, (CH2) 0-3-C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, O- (CH2) 0-3-C3-C6 carbocyclyl, O- (CH2) 0-3-heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, O- (CH2) 0-3-C6-C10 aryl, O- (CH2) 0-3-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkyl amino wherein alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, di-C1-C6 alkyl amino wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, N (RN) C (O) R62, N (RN) C (O) OR62, N (RN) S (O) 2-C1-C6 alkyl, N (RN) S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 1-2NH (C1-C6 alkyl) , S (O) 1-2N (C1-C6 alkyl) 2, S (O) 0-2-C1-C6 alkyl, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, P (=O) (OR62) 2, C3-C6 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein two of the substituent groups, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C5-C6 carbocyclyl or heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more RA, and wherein one or more hydrogen atoms in the substituent group may be replaced with one or more deuterium atomseach R61 is independentlyC1-C6 alkyl optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, halogen, OH, amino, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S,C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O,C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64,L-C6-C10 aryl, L-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, L-C3-C6 carbocyclyl, or L-heterocyclyl comprising one or two 4-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein the aryl, heteroaryl, carbocyclyl, or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of:C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, (CH2) 0-3-C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, O- (CH2) 0-3-C3-C6 carbocyclyl, O- (CH2) 0-3-heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, O- (CH2) 0-3-C6-C10 aryl, O- (CH2) 0-3-heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C1-C6 alkyl amino wherein alkyl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, di-C1-C6 alkyl amino wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, and C1-C6 alkoxy, OH, amino, NO2, halogen, CN, =O, N (RN) C (O) R62, N (RN) C (O) OR62, N (RN) S (O) 2-C1-C6 alkyl, N (RN) S (O) 2-C3-C6 cycloalkyl, S (O) 1-2NH (C1-C6 alkyl) , S (O) 1-2N (C1-C6 alkyl) 2, S (O) 0-2-C1-C6 alkyl, C (O) R62, C (O) OR62, C (O) NR63R64, P (=O) (OR62) 2, C3-C6 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one or two 3-to 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C6-C10 aryl, and heteroaryl comprising one or two 5-or 6-membered rings and 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein two of the substituent groups, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C5-C6 carbocyclyl or heterocyclyl comprising a 5-or 6-membered ring and 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S and wherein the carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more RA, and wherein one or more hydrogen atoms in the substituent group may be replaced with one or more deuterium atoms,wherein:L is absent, or a linker selected from the group consisting of O, (CRL1RL2) n, O- (CRL1RL2) n, (CRL1RL2) n-O, and S (O) 2;each RL1 and each RL2 is independently H, CH3, CH2CH3, or CH (CH3) 2, or RL1 and RL2, together with the carbon atom to which they are attached, may form C (O) , C3-C6 cycloalkyl, or heterocyclyl comprising a 4-to 6-membered ring comprising and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, wherein one or more hydrogen atoms in any of RL1 and RL2 may be replaced with one or more deuterium atoms;each RA is independently halogen, OH, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl amino, or di-C1-C6 alkyl amino; andn is 1, 2, or 3; ortwo R61, together with the carbon atom (s) to which they are attached, may form C4-C10 carbocyclyl, heterocyclyl comprising one 4-to 6-membered ring comprising 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, spiro-or fused-heterocyclyl comprising two 4-to 6-membered rings comprising 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, or C6 aryl, wherein the carbocyclyl, heterocyclyl, spiro-or fused-heterocyclyl, or aryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 alkyl amino, di-C1-C6 alkyl amino, OH, amino, halogen, CN, and =O; andeach R62, each R63, and each R64 is independently H, C1-C6 alkyl, or C1-C6 haloalkyl.44.The method of claim 43, wherein each R61” is H.45.The method of claim 43 or 44, wherein R4 and R7 each is H, and R5 is H or F.46.The method of any one of claims 43-45, wherein each R61 is independently C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, OH, or halogen.47.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is selected from the group consisting of Table A, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.48.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is selected from the group consisting of Table B, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.49.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.50.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.51.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.52.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.53.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.54.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.55.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.56.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.57.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.58.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.59.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.60.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.61.The method of claim 1, wherein the HuR MGD compound is or pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof.62.The method of any one of claims 1-61, wherein the BRAF-mutant tumor or cancer is selected from the group consisting of melanoma, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, lung adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, pancreatic neoplasms, bladder cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumors, gastrointestinal stromal tumor, cholangiocarcinoma, glioblastoma multiforme, Barrett's esophageal cancer, cervical cancer, endometrial cancer, and adrenal tumor.63.The method of claim 62, wherein the BRAF-mutant tumor or cancer is a tumor or cancer harboring one or more BRAF V600 mutations selected from the group consisting of V600E, V600K, V600D, V600R, V600G, V600M, and V600A, with V600E and V600K.64.The method of claim 63, wherein the BRAF V600 mutation comprises a V600E and a V600K mutation.65.The method of claim 63, wherein the BRAF V600 mutation comprises a V600E mutation.66.The method of claim 63, wherein the BRAF V600 mutation comprises a V600K mutation.67.The method of claim 63, wherein the BRAF V600 mutation comprises a V600D mutation.68.The method of claim 63, wherein the BRAF V600 mutation comprises a V600A mutation.69.The method of claim 63, wherein the BRAF V600 mutation comprises a V600G mutation.70.The method of claim 63, wherein the BRAF V600 mutation is a V600M mutation.71.The method of claim 63, wherein the BRAF V600 mutation comprises a V600R mutation.72.The method of claim 63, wherein the BRAF-mutant tumor or cancer is a tumor or cancer harboring one or more BRAF mutations selected from the group consisting of G469V, G469A, G469L, G469S, G464V, G464R, E586K, F595L, L597C, L597R, L597S, L595V, A598V, T599I, K601E, K601N, K601T and A727V.73.The method of claim 63, wherein the BRAF-mutant tumor or cancer is a tumor or cancer harboring one or more BRAF mutations selected from the group consisting of an F595 mutant, a G596 mutant, G466V, G466R, G466E, G466, S467A, S467E, S467L, G469E, K483M, N581I, N581 S, D594, D594A, D594E, D594G, D594H, D594N or D594V, G596A, G596D, G596F and G596R.74.The method of claim 63, wherein the BRAF-mutant tumor or cancer is selected from the group consisting of melanoma, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, lung adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, ovarian cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, pancreatic neoplasms, bladder cancer, prostate cancer, neuroendocrine tumors, gastrointestinal stromal tumor, cholangiocarcinoma, glioblastoma multiforme, Barrett's esophageal cancer, cervical cancer, endometrial cancer, and adrenal tumor, each of which is harboring a V600E and a V600K mutation, or harboring a V600E mutation, or harboring a V600K mutation.75.The method of claim 63, wherein the HuR MGD compound is to be administered in combination with a BRAF inhibitor.76.The method of claim 75, wherein the BRAF inhibitor is selected from the group consisting of dabrafenib, vemurafenib, encorafenib, sorafenib, regorafenib, and mirdametinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.77.A pharmaceutical combination comprising a HuR MGD compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a BRAF inhibitor, wherein the HuR MGD compound is defined as any one of claims 2-61.

Images