PCSK9 inhibitor and use thereof

Abstract

Provided herein are a PCSK9 inhibitor, a preparation method therefor, and use thereof, which belong to the field of medicines. Particularly, disclosed are a compound of formula (I), a preparation method thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound, and use thereof in the preparation of drugs for preventing and / or treating PCSK-9 mediated diseases.

Description

PCSK9 INHIBITOR AND USE THEREOF

[0001] The present application claims the priority of the Interational Patent Application No. PCT / CN2025 / 089629 filed on April 17, 2025 and Interational Patent Application No. PCT / CN2025 / 136491 filed on November 20, 2025. The Interational Patent Applications mentioned above are incorporated herein by reference as part of the disclosure of the present application.TECHNICAL FIELD

[0002] The present disclosure belongs to the field of medicine, and specifically relates to a compound of formula (I) , a preparation method thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound, and their use in the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of an PCSK9-mediated related disease.BACKGROUND

[0003] Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of mortality worldwide despite advances in lifestyle and the availability of various cardiovascular drugs. Hypercholesterolemia has long been considered as an independent risk factor for CVD, and lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) has been shown to reduce cardiovascular risk in clinical trials. Proprotein convertase subtilisin / kexin type 9 (PCSK9) is a well-validated novel drug target that lowers LDL-C levels for hypercholesterolemia treatment by promoting hepatic low density lipoprotein receptor (LDLR) degradation.

[0004] PCSK9 binds the LDLR epidermal growth factor domain A (EGF-A) and internalizes with the LDLR into endosomes. Under acidic conditions, the PCSK9-LDLR complex traffics to lysosomes preventing LDLR recycling and elevating LDL-C levels. Blocking this protein-protein interaction prevents LDLR degradation and thereby decreases LDL-C levels. Various therapies have been designed to inhibit PCSK9 and consequently inhibit LDLR degradation, including monoclonal antibodies (mAbs, e.g. alirocumab and evolocumab) and small interfering RNA (siRNA e.g. inclisiran) .

[0005] While both biological approaches have proven to be highly effective and well-tolerated, with no significant side effects, the use of mAbs and siRNA presents at least two drawbacks: 1) extremely high costs; 2) the requirement for subcutaneous administration. Thus, it is evident that there is an urgent need for additional therapeutic options that are capable of effectively and safely reducing LDL cholesterol, whether used as monotherapy or in combination with statins.SUMMARY

[0006] One purpose of the present disclosure is to provide a class of PCSK9 inhibitor compounds and a preparation method thereof; another purpose of the present disclosure is to provide use of a class of PCSK9 inhibitors in the treatment of cardiovascular diseases, etc. ; the compounds of the present disclosure have good inhibitory activity on PCSK9, kinase selectivity, and can be used to prevent and / or treat an PCSK9-mediated related disease.

[0007] The present disclosure provides a compound of formula (I) , or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0008] wherein each variable is as defined herein.

[0009] In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, comprising a compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable excipient (s) , and optionally additional therapeutic agents.

[0010] In some embodiments, the present disclosure provides use of a compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a PCSK9-mediated disease.

[0011] In some embodiments, the present disclosure provides a compound according to a compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the prevention or treatment of a PCSK9-mediated disease.

[0012] In some embodiments, the present disclosure provides a method of preventing or treatment of a PCSK9-mediated disease, comprising administering a compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same to a subject.

[0013] In some embodiments, wherein the PCSK9-mediated disease is selected from cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, and atherosclerosis; alternatively stroke, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, dyslipoproteinemia, atherosclerosis, hepatic steatosis, metabolic syndrome, and coronary artery disease.

[0014] Definition and description

[0015] Unless otherwise specified, the following terms and phrases used herein are intended to have the following meanings. A specific term or phrase should not be considered indefinite or unclear in the absence of a particular definition, but should be understood in the conventional sense. When a trade name appears herein, it is intended to refer to its corresponding commodity or active ingredient thereof.

[0016] Definition

[0017] Chemical definition

[0018] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below.

[0019] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub-range within the range. For example, “C1-6 alkyl” is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, and C5-6 alkyl.

[0020] “C1-6 alkyl” refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, C1-4 alkyl, C1-3 alkyl and C1-2 alkyl are alternative. In some embodiments, methyl is alternative. Examples of C1-6 alkyl include methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , iso-propyl (C3) , n-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , sec-butyl (C4) , iso-butyl (C4) , n-pentyl (C5) , 3-pentyl (C5) , pentyl (C5) , neopentyl (C5) , 3-methyl-2-butyl (C5) , tert-pentyl (C5) and n-hexyl (C6) . The term “C1-6 alkyl” also includes heteroalkyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are subsituted with heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . Alkyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent. Conventional abbreviations of alkyl include Me (-CH3) , Et (-CH2CH3) , iPr (-CH (CH3) 2) , nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) , i-Bu (-CH2CH (CH3) 2) and t-Bu (-C (CH3) 3) .

[0021] “C2-6 alkenyl” refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C2-4 alkenyl are alternative. In some embodiments, C2-3 alkenyl is alternative. In some embodiments, vinyl (C2) is alternative. Examples of C2-6 alkenyl include vinyl (C2) , 1-propenyl (C3) , 2-propenyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) , butadienyl (C4) , pentenyl (C5) , pentadienyl (C5) , hexenyl (C6) , etc. The term “C2-6 alkenyl” also includes heteroalkenyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkenyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0022] “C2-6 alkynyl” refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond and optionally one or more carbon-carbon double bonds. In some embodiments, C2-6 alkynyl is alternative. In some embodiments, C2-4 alkynyl is alternative. Examples of C2-6 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (C2) , 1-propynyl (C3) , 2-propynyl (C3) , 1-butynyl (C4) , 2-butynyl (C4) , pentynyl (C5) , hexynyl (C6) , etc. The term “C2-6 alkynyl” also includes heteroalkynyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkynyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0023] “C1-6 alkylene” refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C1-6 alkyl, and can be substituted or unsubstituted. In some embodiments, C1-6 alkylene, C1-4 alkylene, C2-4 alkylene and C1-3 alkylene are alternative. In some embodiments, C1-2 alkylene is alternative. In some embodiments, ethylene (-CH2CH2-) is alternative. The unsubstituted alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , butylene (-CH2CH2CH2CH2-) , pentylene (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexylene (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) , etc. Examples of the substituted alkylene groups, such as those substituted with one or more alkyl (methyl) groups, include, but are not limited to, substituted methylene (-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-) , substituted ethylene (-CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, -CH2C (CH3) 2-) , substituted propylene (-CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) , etc.

[0024] “C2-6 alkenylene” refers to a bivalent group formed by removing another hydrogen of C2-6 alkenyl, and can be substituted or unsubstituted. In some embodiments, C2-4 alkenylene, C2-3 alkenylene, and ethenylene are particularly preferred. Exemplary unsubstituted forms of the alkenylene include, but are not limited to: ethenylene (-CH=CH-) and propenylene (e.g., -CH=CHCH2-and -CH2-CH=CH-) . Exemplary substituted alkenylene groups, for example, alkenylene substituted with one or more alkyl (methyl) , include, but are not limited to: substituted ethenylene (-C (CH3) =CH-and -CH=C (CH3) -) , substituted propenylene (-C (CH3) =CHCH2-, -CH=C (CH3) CH2-, -CH=CHCH (CH3) -, -CH=CHC (CH3) 2-, -CH (CH3) -CH=CH-, -C (CH3) 2-CH=CH-, -CH2-C (CH3) =CH-, -CH2-CH=C (CH3) -) , etc. In some embodiments, alkenylene is preferably linear alkenylene.

[0025] “C2-6 alkynylene” refers to a bivalent group formed by removing another hydrogen of C2-13 alkynyl, and can be substituted or unsubstituted. In some embodiments, C2-4 alkynylene, C2-3 alkynylene, and ethynylene are particularly preferred. Exemplary alkynylene groups include, but are not limited to: ethynylene (-C≡C-) , substituted or unsubstituted propynylene (-C≡CCH2-) , etc. In some embodiments, alkynylene is preferably linear alkynylene.

[0026] “C0-6 alkylene” refers to a chemical bond and the above “C1-6 alkylene” , “C0-4 alkylene” refers to a chemical bond and the above “C1-4 alkylene” , and “C0-3 alkylene” refers to a chemical bond and the above “C1-3 alkylene” .

[0027] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) and iodine (I) .

[0028] “C1-6 haloalkyl” refers to the above “C1-6 alkyl” , which is substituted with one or more halogen. In some embodiments, C1-6 haloalkyl, C1-4 haloalkyl, C1-3 haloalkyl and C1-2 haloalkyl are yet alternative. In some embodiments, -CHF2 is alternative. In some embodiments, -CF3 is alternative. Exemplary haloalkyl groups include, but are not limited to, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CHFCH2F, -CH2CHF2, -CF2CF3, -CCl3, -CH2Cl, -CHCl2, 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dimethyl-ethyl, and the like. The haloalkyl can be substituted at any available point of attachment, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0029] “C3-10 cycloalkyl” refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 10 ring carbon atoms and zero heteroatoms, including monocyclic cycloalkyl, bridged cycloalkyl, spiro cycloalkyl and fused cycloalkyl, optionally containing 1, 2 or 3 double or triple bonds. More specifically, “C3-10 cycloalkyl” includes any stable 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered monocyclic or bicyclic ring, or 7-, 8-, 9-, or 10-membered bicyclic or tricyclic ring. In some embodiments, C5-10 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl and C3-6 cycloalkyl are yet alternative, and still alternatively C5-7 cycloalkyl and C5-6 cycloalkyl. In some embodiments, C3-7 cycloalkyl and C3-6 cycloalkyl are yet alternative, and still alternatively C5-6 cycloalkyl. The cycloalkyl also includes a ring system in which the cycloalkyl ring described above is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such case, the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the cycloalkyl system. Examples of the cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , adamantyl, cyclooctyl, cyclooctenyl, cyclooctadienyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, bicyclo [4.4.0] decane, bicyclo [2.2.2] octane, fluorenyl, indanyl, adamantyl and tetrahydronaphthyl. The cycloalkyl can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0030] “C3-10 cycloalkylene” refers to a bivalent group formed by removing another hydrogen of C3-10 cycloalkyl and may be substituted or unsubstituted. In some embodiments, C3-7 cycloalkylene, C3-6 cycloalkylene, C3-5 cycloalkylene, and C3-4 cycloalkylene are particularly preferred, even still alternatively cyclopropylene.

[0031] “3-to 10-membered heterocyclyl” refers to a radical of 3-to 14-membered non-aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 5 ring heteroatoms, wherein each of the heteroatoms is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus and silicon, and 1, 2 or 3 double or triple bonds are optionally contained. Optionally, a nitrogen atom in it is oxidized to form an N-oxide; a sulfur atom is oxidized to form a sulfone or sulfoxide. 3-to 10-membered heterocyclyl includes monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl and fused heterocyclyl. More specifically, the 3-to 10-membered heterocyclyl includes any stable 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered monocyclic or bicyclic ring, or 7-, 8-, 9-, or 10-membered bicyclic or tricyclic ring. Yet alternatively, the 3-to 10-membered heterocyclyl includes 3-to 8-membered or 3-to 7-membered monocyclic heterocyclyl, 6-to 10-membered bridged bicyclic heterocyclyl, 6-to 10-membered spiro bicyclic heterocyclyl and 6-to 10-membered fused bicyclic heterocyclyl. In the heterocyclyl containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. In some embodiments, 3-to 8-membered heterocyclyl or 3-to 7-membered heterocyclyl is alternative, which is a 3-to 8-membered or 3-to 7-membered non-aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; 3-to 6-membered heterocyclyl is alternative, which is a 3-to 6-membered non-aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; 4-to 8-membered heterocyclyl is alternative, which is a 4-to 8-membered non-aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; 5-to 6-membered heterocyclyl is yet alternative, which is a 5-to 6-membered non-aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; 4-to 5-membered heterocyclyl is yet alternative, which is a 4-to 5-membered non-aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In some embodiments, the heterocyclyl has one oxygen ring heteroatom and one nitrogen ring heteroatom. In some embodiments, the heterocyclyl has one oxygen ring heteroatom. The heterocyclyl also includes a ring system wherein the heterocyclyl ring described above is fused with one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or a ring system wherein the heterocyclyl ring described above is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the number of ring members continues to represent the number of ring members in the heterocyclyl ring system. Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl and thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, oxazolidinyl and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl, thiepanyl, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, diazepanyl, oxathiepanyl, and thiazepanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl ring (also referred as 5, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolinonyl, etc. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl ring (also referred as 6, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, etc. The heterocyclyl can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0032] “C3-10 heterocyclylene” refers to a bivalent group formed by removing another hydrogen of C3-10 heterocyclyl and may be substituted or unsubstituted. In some embodiments, C3-7 heterocyclylene, C3-6 heterocyclylene, C3-5 heterocyclylene, and C3-4 heterocyclylene are particularly preferred.

[0033] “C6-10 aryl” refers to a radical of monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) . In some embodiments, the aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; for example, phenyl) . In some embodiments, the aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; for example, naphthyl, e.g., 1-naphthyl and 2-naphthyl) . The aryl group also includes a ring system in which the aryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the aryl ring system. The aryl can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0034] “5-to 10-membered heteroaryl” refers to a radical of 5-to 10-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, or 10 shared π electrons in a cyclic array) having a ring carbon atom and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In the heteroaryl group containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. Heteroaryl bicyclic systems may include one or more heteroatoms in one or two rings. Heteroaryl also includes ring systems wherein the heteroaryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring. In such case, the number the carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system. In other embodiments, 5-to 6-membered heteroaryl groups are yet alternative, which are radicals of 5-to 6-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having a ring carbon atom and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-membered heteroaryl is alternative. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl and thienyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl (such as, 1, 2, 3-oxadiazoly, 1, 2, 4-oxadiazoly, 1, 2, 5-oxadiazoly, 1, 3, 4-oxadiazoly) , and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl. In some embodiments, 6-membered heteroaryl is alternative. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyridonyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl. The heteroaryl can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0035] The divalent groups formed by removing another hydrogen from the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups defined above are collectively referred to as “-ylene” or “-ylidene” . Ring-forming groups such as cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are collectively referred to as “cyclyl” .

[0036] Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl as defined herein are optionally substituted groups.

[0037] Exemplary substituents on carbon atoms include, but are not limited to, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON (Rbb) 2, -N (Rbb) 2, -N (Rbb) 3+X-, -N (ORcc) Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C (=O) Raa, -CO2H, -CHO, -C (ORcc) 2, -CO2Raa, -OC (=O) Raa, -OCO2Raa, -C (=O) N (Rbb) 2, -OC (=O) N (Rbb) 2, -NRbbC (=O) Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC (=O) N (Rbb) 2, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRbb) ORaa, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) ORaa, -C (=NRbb) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, -C (=O) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N (Rbb) 2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S (=O) Raa, -OS (=O) Raa, -Si (Raa) 3, -OSi (Raa) 3, -C (=S) N (Rbb) 2, -C (=O) SRaa, -C (=S) SRaa, -SC (=S) SRaa, -SC (=O) SRaa, -OC (=O) SRaa, -SC (=O) ORaa, -SC (=O) Raa, -P (=O) 2Raa, -OP (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (ORcc) 2, -P (=O) 2N (Rbb) 2, -OP (=O) 2N (Rbb) 2, -P (=O) (NRbb) 2, -OP (=O) (NRbb) 2, -NRbbP (=O) (ORcc) 2, -NRbbP (=O) (NRbb) 2, -P (Rcc) 2, -P (Rcc) 3, -OP (Rcc) 2, -OP (Rcc) 3, -B (Raa) 2, -B (ORcc) 2, -BRaa (ORcc) , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0038] or two geminal hydrogen on a carbon atom are replaced with =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb or =NORcc groups;

[0039] each of the Raa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two of the Raa groups are combined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0040] each of the Rbb is independently selected from hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rbb groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0041] each of the Rcc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0042] each of the Rdd is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON (Rff) 2, -N (Rff) 2, -N (Rff) 3+X-, -N (ORee) Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C (=O) Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC (=O) Ree, -OCO2Ree, -C (=O) N (Rff) 2, -OC (=O) N (Rff) 2, -NRffC (=O) Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC (=O) N (Rff) 2, -C (=NRff) ORee, -OC (=NRff) Ree, -OC (=NRff) ORee, -C (=NRff) N (Rff) 2, -OC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffSO2Ree, -SO2N (Rff) 2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S (=O) Ree, -Si (Ree) 3, -OSi (Ree) 3, -C (=S) N (Rff) 2, -C (=O) SRee, -C (=S) SRee, -SC (=S) SRee, -P (=O) 2Ree, -P (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (ORee) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be combined to form=O or =S;

[0043] each of the Ree is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0044] each of the Rff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rff groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0045] each of the Rgg is independently halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alkyl, -ON (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 2, -N (C1-6 alkyl) 3+X-, -NH (C1-6 alkyl) 2+X-, -NH2 (C1-6 alkyl) +X-, -NH3+X-, -N (OC1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (OH) (C1-6 alkyl) , -NH (OH) , -SH, -SC1-6 alkyl, -SS (C1-6 alkyl) , -C (=O) (C1-6 alkyl) , -CO2H, -CO2 (C1-6 alkyl) , -OC (=O) (C1-6 alkyl) , -OCO2 (C1-6 alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (=O) (C1-6 alkyl) , -NHCO2 (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) NH2, -C (=NH) O (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) OC1-6 alkyl, -C (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -C (=NH) NH (C1-6 alkyl) , -C (=NH) NH2, -OC (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -OC (NH) NH (C1-6 alkyl) , -OC (NH) NH2, -NHC (NH) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=NH) NH2, -NHSO2 (C1-6 alkyl) , -SO2N (C1-6 alkyl) 2, -SO2NH (C1-6 alkyl) , -SO2NH2, -SO2C1-6 alkyl, -SO2OC1-6 alkyl, -OSO2C1-6 alkyl, -SOC1-6 alkyl, -Si (C1-6 alkyl) 3, -OSi (C1-6 alkyl) 3, -C (=S) N (C1-6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1-6 alkyl) , C (=S) NH2, -C (=O) S (C1-6 alkyl) , -C (=S) SC1-6 alkyl, -SC (=S) SC1-6 alkyl, -P (=O) 2 (C1-6 alkyl) , -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (OC1-6 alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, C6-10 aryl, C3-7 heterocyclyl, or C5-10 heteroaryl; or two geminal Rgg substituents may combine to form =O or =S; wherein X-is a counter-ion.

[0046] Exemplary substituents on nitrogen atoms include, but are not limited to, hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom combine to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as described above.

[0047] Other definitions

[0048] The term “pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to those carboxylate and amino acid addition salts of the compounds of the present disclosure, which are suitable for the contact with patients’ tissues within a reliable medical judgment, and do not produce inappropriate toxicity, irritation, allergy, etc. They are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio, and are effective for their intended use. The term includes, if possible, the zwitterionic form of the compounds of the disclosure.

[0049] The pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines, such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides or organic amines. Examples of the metals used as cations include sodium, potassium, magnesium, calcium, etc. Examples of suitable amines are N, N’ -dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.

[0050] The base addition salt of the acidic compound can be prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the required base to form a salt in a conventional manner. The free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid in a conventional manner and then isolating the free acid. The free acid forms are somewhat different from their respective salt forms in their physical properties, such as solubility in polar solvents. But for the purposes of the present disclosure, the salts are still equivalent to their respective free acids.

[0051] The salts can be prepared from the inorganic acids, which include sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides and iodides. Examples of the acids include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, etc. The representative salts include hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthalate, methanesulfonate, glucoheptanate, lactobionate, lauryl sulfonate, isethionate, etc. The salts can also be prepared from the organic acids, such as aliphatic monocarboxylic and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acid, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc. The representative salts include acetate, propionate, octanoate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, naphthoate, besylate, tosylate, phenylacetate, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate, etc. The pharmaceutically acceptable salts can include cations based on alkali metals and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc., as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations including, but not limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc. Salts of amino acids are also included, such as arginine salts, gluconates, galacturonates, etc. (for example, see Berge S. M. et al., “Pharmaceutical Salts, ” J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19 for reference) .

[0052] “Subjects” to which administration is contemplated include, but are not limited to, humans (e.g., males or females of any age group, e.g., paediatric subjects (e.g., infants, children, adolescents) or adult subjects (e.g., young adults, middle-aged adults or older adults) ) and / or non-human animals, such as mammals, e.g., primates (e.g., cynomolgus monkeys, rhesus monkeys) , cattle, pigs, horses, sheep, goats, rodents, cats and / or dogs. In some embodiments, the subject is a human. In some embodiments, the subject is a non-human animal. The terms “human” , “patient” and “subject” can be used interchangeably herein.

[0053] “Disease, ” “disorder, ” and “condition” can be used interchangeably herein.

[0054] Unless indicated, otherwise the term “treatment” as used herein includes the effect on a subject who is suffering from a particular disease, disorder, or condition, which reduces the severity of the disease, disorder, or condition, or delays or slows the progression of the disease, disorder or condition ( “therapeutic treatment” ) . The term also includes the effect that occurs before the subject begins to suffer from a specific disease, disorder or condition ( “prophylactic treatment” ) .

[0055] Unless indicated, otherwise the “therapeutically effective amount” of the compound as used herein is an amount sufficient to provide therapeutic benefits in the course of treating a disease, disorder or condition, or to delay or minimize one or more symptoms associated with the disease, disorder or condition. The therapeutically effective amount of a compound refers to the amount of the therapeutic agent that, when used alone or in combination with other therapies, provides a therapeutic benefit in the treatment of a disease, disorder or condition. The term “therapeutically effective amount” can include an amount that improves the overall treatment, reduces or avoids the symptoms or causes of the disease or condition, or enhances the therapeutic effect of other therapeutic agents.

[0056] Unless indicated, otherwise the “prophylactically effective amount” of the compound as used herein is an amount sufficient to prevent a disease, disorder or condition, or an amount sufficient to prevent one or more symptoms associated with a disease, disorder or condition, or an amount sufficient to prevent the recurrence of a disease, disorder or condition. The prophylactically effective amount of a compound refers to the amount of a therapeutic agent that, when used alone or in combination with other agents, provides a prophylactic benefit in the prevention of a disease, disorder or condition. The term “prophylactically effective amount” can include an amount that improves the overall prevention, or an amount that enhances the prophylactic effect of other preventive agents.

[0057] “Combination” and related terms refer to the simultaneous or sequential administration of the compounds of the present disclosure and other therapeutic agents. For example, the compounds of the present disclosure can be administered simultaneously or sequentially in separate unit dosage with other therapeutic agents, or simultaneously in a single unit dosage with other therapeutic agents.

[0058] Unless otherwise specified, when a double bond structure such as a carbon-carbon double bond, a carbon-nitrogen double bond, and a nitrogen-nitrogen double bond is present in a compound, and each atom on the double bond is attached to two different substituents (in the double bond containing a nitrogen atom, a pair of lone pair electrons on the nitrogen atom is considered as one of the substituents to which it is attached) , the compound represents (Z) isomer, (E) isomer, or a mixture of two isomers of the compound, if the atoms on the double bond in the compound are attached to their substituents by a wavy line

[0059] The compounds of the present disclosure may include one or more asymmetric centers, and thus may exist in a variety of stereoisomeric forms, for example, enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds of the present disclosure may be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer (e.g., cis-and trans-isomers) , or may be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixture and a mixture enriched in one or more stereoisomers. The isomers can be separated from the mixture by the methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or alternative isomers can be prepared by asymmetric synthesis.

[0060] The compounds of the present disclosure may exist in tautomeric forms. Tautomers are functional group isomers produced by the rapid movement of an atom between two positions in a molecule. The tautomers are special functional group isomers. A pair of tautomers can be converted into each other, but usually one relatively stable isomer is the main form of existence. The most important examples are the enol and keto tautomers.

[0061] The term “solvate” refers to forms of a compound or a salt thereof, which are associated with a solvent, usually by a solvolysis reaction. This physical association may include hydrogen bonding. Conventional solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, diethyl ether, etc. The compounds described herein can be prepared, for example, in crystalline form, and can be solvated. Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. In some cases, the solvates will be capable of isolation, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid. “Solvate” includes both solution-phase and isolatable solvates. Representative solvates include hydrates, ethanolates and methanolates.

[0062] The term “hydrate” refers to a compound that is associated with water. Generally, the number of water molecules contained in a hydrate of a compound is in a definite ratio to the number of the compound molecules in the hydrate. Therefore, hydrates of a compound can be represented, for example, by a general formula R·x H2O, wherein R is the compound, and x is a number greater than 0. Given compounds can form more than one type of hydrates, including, for example, monohydrates (x is 1) , lower hydrates (x is a number greater than 0 and smaller than 1, for example, hemihydrates (R·0.5 H2O) ) and polyhydrates (x is a number greater than 1, for example, dihydrates (R·2 H2O) and hexahydrates (R·6 H2O) ) .

[0063] Compounds of the present disclosure may be in an amorphous or a crystalline form (polymorph) . Furthermore, the compounds of the present disclosure may exist in one or more crystalline forms. Therefore, the present disclosure includes all amorphous or crystalline forms of the compounds of the present disclosure within its scope. The term “polymorph” refers to a crystalline form of a compound (or a salt, hydrate or solvate thereof) in a particular crystal packing arrangement. All polymorphs have the same elemental composition. Different crystalline forms generally have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shapes, optical and electrical properties, stability, and solubility. Recrystallization solvents, rate of crystallization, storage temperatures, and other factors may cause one crystalline form to dominate. Various polymorphs of a compound can be prepared by crystallization under different conditions.

[0064] The present disclosure also comprises compounds that are labeled with isotopes (isotopic variants) , which are equivalent to those described in formula (I) , but one or more atoms are replaced by atoms having an atom mass or mass number that are different from that of atoms that are common in nature. Examples of isotopes which may be introduced into the compounds of the disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine and chlorine, such as 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F and 36Cl, respectively. Compounds of the present disclosure that comprise the above isotopes and / or other isotopes of other atoms, prodrugs thereof and pharmaceutically acceptable salts of said compounds or prodrugs all are within the scope of the present disclosure. Certain isotope-labeled compounds of the present disclosure, such as those incorporating radioactive isotopes (e.g., 3H and 14C) , can be used for the measurement of the distribution of drug and / or substrate in tissue. Tritium, which is 3H and carbon-14, which is 14C isotope, are yet alternative, because they are easy to prepare and detect. Furthermore, replaced by heavier isotopes, such as deuterium, which is 2H, may provide therapeutic benefits due to the higher metabolic stability, such as prolonging the half-life in vivo or decreasing the dosage requirements, and thus may be alternative in some cases. Isotope-labeled compounds of formula (I) of the present disclosure and prodrugs thereof can be prepared generally by using readily available isotope-labeled reagents to replace non-isotope-labeled reagents in the following schemes and / or the procedures disclosed in the examples and preparation examples.

[0065] In addition, prodrugs are also included within the context of the present disclosure. The term “prodrug” as used herein refers to a compound that is converted into an active form that has medical effects in vivo by, for example, hydrolysis in blood. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs” , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, each of which is incorporated herein by reference.

[0066] The prodrugs are any covalently bonded compounds of the present disclosure, which release the parent compound in vivo when the prodrug is administered to a patient. Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups in such a way that the modifications can be cleaved either by routine manipulation or decompose in vivo to yield the parent compound. Prodrugs include, for example, compounds of the present disclosure wherein the hydroxyl, amino or sulfhydryl groups are bonded to any group that, when administered to a patient, cleaves to form the hydroxyl, amino or sulfhydryl groups. Thus, representative examples of prodrugs include (but are not limited to) the acetate / acetamide, formate / formamide and benzoate / benzamide derivatives of the hydroxyl, sulfhydryl or amino functional groups of the compounds of formula (I) . Furthermore, in the case of carboxylic acid (-COOH) , esters such as methyl esters and ethyl esters, etc. can be employed. The ester itself may be active in their own and / or hydrolyzable under in vivo conditions in the human body. Suitable pharmaceutically acceptable in vivo hydrolysable ester groups include those groups that can readily break down in the human body to release the parent acids or salts thereof.

[0067] The present disclosure also provides a pharmaceutical formulation comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) , or a therapeutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients thereof. All of these forms belong to the present disclosure.DETAILED DESCRIPTION

[0068] As used herein, the term “compound of the present disclosure” refers to a compound of the following formula (I) , formula (Ⅱ) , formula (Ⅲ) , formula (Ⅳ) , formula (V) , etc., or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0069] In the present disclosure, compounds are named using standard nomenclature. For compounds having an asymmetric center, it should be understood, unless otherwise stated, that all optical isomers and mixtures thereof are included. Furthermore, unless otherwise specified, all isomer compounds and carbon-carbon double bonds included in the present disclosure may occur in the form of Z and E. For compounds that can exist in different tautomeric forms, a described compound is not limited to any specific tautomer but is intended to encompass all tautomeric forms.

[0070] In one embodiment, the present disclosure relates to a compound of formula (I) , or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0071] wherein,

[0072] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0073] ring A is 5-to 6-membered heteroaryl, alternatively 6-membered heteroaryl;

[0074] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0075] RA is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a, -L-C (O) Ra, -L-C (O) ORa, -L-C (O) NRaR'a, -L-OC (O) Ra, -L-NR'aC (O) Ra, -L-S (O) Ra, -L-S (O) 2Ra, -L-S (O) ORa, -L-S (O) 2ORa, -L-S (O) NRaR'a, -L-S (O) 2NRaR'a, -L-OS (O) Ra, -L-NR'aS (O) Ra, -L-OS (O) 2Ra, -L-NR'aS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs;

[0076] or, two adjacent ring atoms on ring A are taken together with their attached substituents to form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, phenylene or 5-to 6-membered heteroarylene, each of which is optionally substituted with1, 2, 3, or 4 RAs;

[0077] RAs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;

[0078] m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0079] RB is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORb, -L-SRb, -L-NRbR'b, -L-C (O) Rb, -L-C (O) ORb, -L-C (O) NRbR'b, -L-OC (O) Rb, -L-NR'bC (O) Rb, -L-S (O) Rb, -L-S (O) 2Rb, -L-S (O) ORb, -L-S (O) 2ORb, -L-S (O) NRbR'b, -L-S (O) 2NRbR'b, -L-OS (O) Rb, -L-NR'bS (O) Rb, -L-OS (O) 2Rb, -L-NR'bS (O) 2Rb, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;

[0080] or, CRBRB form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, or each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;

[0081] or, two RB in ortho positions are taken together with the carbon atom to which they are attached to form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, phenylene, or 5-to 6-membered heteroarylene, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;

[0082] RBs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORb, -L-SRb, -L-NRbR'b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;

[0083] ring C is 5-to 6-membered heteroaryl, alternatively 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RC;

[0084] RC is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORc, -L-SRc, -L-NRcR'c, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;

[0085] ring D is selected from

[0086] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0087] Z3, Z4 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S;

[0088] Z6 is CRD or N;

[0089] RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-C (O) ORd, -L-C (O) NRdR'd, -L-OC (O) Rd, -L-NR'dC (O) Rd, -L-S (O) Rd, -L-S (O) 2Rd, -L-S (O) ORd, -L-S (O) 2ORd, -L-S (O) NRdR'd, -L-S (O) 2NRdR'd, -L-OS (O) Rd, -L-NR'dS (O) Rd, -L-OS (O) 2Rd, -L-NR'dS (O) 2Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RDs;

[0090] RDs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;

[0091] LD is selected from covalent bond, C1-4 alkylene, and C2-4 alkenylene, which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 RD, and 1, 2 or 3 methylene units in the C1-4 alkylene and C2-4 alkenylene are optionally and independently replaced by -NR-, -N (R) C (O) -, -C (O) N (R) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-;

[0092] Ra, R'a, Rb, R'b, Rc, R'c, Rd, and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; or, Ra and R'a are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rb and R'b are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rc and R'c are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rd and R'd are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl;

[0093] L is selected from covalent bond and C1-6 alkylene, wherein 1, 2 or 3 methylene units in the C1-6 alkylene are optionally and independently replaced by -NR-, -N (R) C (O) -, -C (O) N (R) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-;

[0094] R is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0095] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0096] In another embodiment, the present disclosure relates to a compound of formula (I) , or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has the following structural formulas:

[0097] wherein,

[0098] X1 is CRA1 or N; alternatively CRA1;

[0099] X2 is CRA2 or N;

[0100] X3 is CRA3 or N;

[0101] X4 is CRA4 or N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of X2, X3, and X4 are N;

[0102] RA1, RA2, RA3, and RA4 are independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a, -L-C (O) Ra, -L-C (O) ORa, -L-C (O) NRaR'a, -L-OC (O) Ra, -L-NR'aC (O) Ra, -L-S (O) Ra, -L-S (O) 2Ra, -L-S (O) ORa, -L-S (O) 2ORa, -L-S (O) NRaR'a, -L-S (O) 2NRaR'a, -L-OS (O) Ra, -L-NR'aS (O) Ra, -L-OS (O) 2Ra, -L-NR'aS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; alternatively RA1 is other than H or D;

[0103] G2, G3, and G4 are independently CRC or N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of G2, G3, and G4 are N;

[0104] RD2 is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;

[0105] p is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0106] the other variables are as defined herein;

[0107] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0108] In the compounds of the present disclosure, each variable can be defined as follows.

[0109] *1 and *2

[0110] In one embodiment, *1 is a chiral center in (S) absolute configuration; in another embodiment, *1 is a chiral center in (R) absolute configuration; in another embodiment, *1 is a chiral center in a mixture (S) and (R) absolute configuration.

[0111] In one embodiment, *2 is a chiral center in (S) absolute configuration; in another embodiment, *2 is a chiral center in (R) absolute configuration; in another embodiment, *2 is a chiral center in a mixture (S) and (R) absolute configuration.

[0112] In a more specific embodiment, *1 and *2 are (S) absolute configuration.

[0113] Ring A

[0114] In one embodiment, ring A is 5-to 6-membered heteroaryl; in another embodiment, ring A is 6-membered heteroaryl; in another embodiment, ring A is in another embodiment, ring A is In one embodiment, ring A is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0115] n

[0116] In one embodiment, n is 0; in another embodiment, n is 1; in another embodiment, n is 2; in another embodiment, n is 3; in another embodiment, n is 4.

[0117] RA

[0118] In one embodiment, RA is H; in another embodiment, RA is D; in another embodiment, RA is halogen; in another embodiment, RA is CN; in another embodiment, RA is -L-ORa; in another embodiment, RA is -L-SRa; in another embodiment, RA is -L-NRaR'a; in another embodiment, RA is -L-C (O) Ra; in another embodiment, RA is -L-C (O) ORa; in another embodiment, RA is -L-C (O) NRaR'a; in another embodiment, RA is -L-OC (O) Ra; in another embodiment, RA is -L-NR'aC (O) Ra; in another embodiment, RA is -L-S (O) Ra; in another embodiment, RA is -L-S (O) 2Ra; in another embodiment, RA is -L-S (O) ORa; in another embodiment, RA is -L-S (O) 2ORa; in another embodiment, RA is -L-S (O) NRaR'a; in another embodiment, RA is -L-S (O) 2NRaR'a; in another embodiment, RA is -L-OS (O) Ra; in another embodiment, RA is -L-NR'aS (O) Ra; in another embodiment, RA is -L-OS (O) 2Ra; in another embodiment, RA is -L-NR'aS (O) 2Ra; in another embodiment, RA is C1-6 alkyl; in another embodiment, RA is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RA is C2-6 alkenyl; in another embodiment, RA is C2-6 alkynyl; in another embodiment, RA is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RA is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, RA is C6-10 aryl; in another embodiment, RA is 5-to 10-membered heteroaryl; in another embodiment, RA is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; in another embodiment, RA is unsubstituted.

[0119] In one embodiment, two adjacent ring atoms on ring A are taken together with their attached substituents to form C3-7 cycloalkylene; in another embodiment, two adjacent ring atoms on ring A are taken together with their attached substituents to form 3-to 7-membered heterocyclylene; in another embodiment, two adjacent ring atoms on ring A are taken together with their attached substituents to form phenylene; in another embodiment, two adjacent ring atoms on ring A are taken together with their attached substituents to form 5-to 6-membered heteroarylene; in another embodiment, a ring formed by two adjacent ring atoms on ring A with their attached substituents is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; in another embodiment, a ring formed by two adjacent ring atoms on ring A with their attached substituents is unsubstituted.

[0120] In one embodiment, RA is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0121] In one embodiment, a ring formed by two adjacent ring atoms on ring A with their attached substituents is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0122] RAs

[0123] In one embodiment, RAs is H; in another embodiment, RAs is D; in another embodiment, RAs is halogen; in another embodiment, RAs is CN; in another embodiment, RAs is -L-ORa; in another embodiment, RAs is -L-SRa; in another embodiment, RAs is -L-NRaR'a; in another embodiment, RAs is C1-6 alkyl; in another embodiment, RAs is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RAs is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RAs is -L-3-to 10-membered heterocyclyl.

[0124] In one embodiment, RAs is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0125] m

[0126] In one embodiment, m is 0; in another embodiment, m is 1; in another embodiment, m is 2; in another embodiment, m is 3; in another embodiment, m is 4; in another embodiment, m is 5; in another embodiment, m is 6.

[0127] RB

[0128] In one embodiment, RB is H; in another embodiment, RB is D; in another embodiment, RB is halogen; in another embodiment, RB is CN; in another embodiment, RB is -L-ORb; in another embodiment, RB is -L-SRb; in another embodiment, RB is -L-NRbR'b; in another embodiment, RB is -L-C (O) Rb; in another embodiment, RB is -L-C (O) ORb; in another embodiment, RB is -L-C (O) NRbR'b; in another embodiment, RB is -L-OC (O) Rb; in another embodiment, RB is -L-NR'bC (O) Rb; in another embodiment, RB is -L-S (O) Rb; in another embodiment, RB is -L-S (O) 2Rb; in another embodiment, RB is -L-S (O) ORb; in another embodiment, RB is -L-S (O) 2ORb; in another embodiment, RB is -L-S (O) NRbR'b; in another embodiment, RB is -L-S (O) 2NRbR'b; in another embodiment, RB is -L-OS (O) Rb; in another embodiment, RB is -L-NR'bS (O) Rb; in another embodiment, RB is -L-OS (O) 2Rb; in another embodiment, RB is -L-NR'bS (O) 2Rb; in another embodiment, RB is C1-6 alkyl; in another embodiment, RB is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RB is C2-6 alkenyl; in another embodiment, RB is C2-6 alkynyl; in another embodiment, RB is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RB is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, RB is C6-10 aryl; in another embodiment, RB is 5-to 10-membered heteroaryl; in another embodiment, RB is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs; in another embodiment, RB is unsubstituted.

[0129] In one embodiment, CRBRB form C3-7 cycloalkylene; in another embodiment, CRBRB form 3-to 7-membered heterocyclylene; in another embodiment, CRBRB form in another embodiment, a ring formed by CRBRB is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs; in another embodiment, a ring formed by CRBRB is unsubstituted.

[0130] In one embodiment, two RB in ortho positions are taken together with the carbon atom to which they are attached to form C3-7 cycloalkylene; in another embodiment, two RB in ortho positions are taken together with the carbon atom to which they are attached to form 3-to 7-membered heterocyclylene; in another embodiment, two RB in ortho positions are taken together with the carbon atom to which they are attached to form phenylene; in another embodiment, two RB in ortho positions are taken together with the carbon atom to which they are attached to form 5-to 6-membered heteroarylene; in another embodiment, a ring formed by two RB in ortho positions with the carbon atom to which they are attached is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs; in another embodiment, a ring formed by two RB in ortho positions with the carbon atom to which they are attached is unsubstituted.

[0131] In a more specific embodiment, RB is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RB is independently H or D.

[0132] In one embodiment, RB is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0133] In one embodiment, a ring formed by CRBRB is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0134] In one embodiment, a ring formed by two RB in ortho positions with the carbon atom to which they are attached is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0135] RBs

[0136] In one embodiment, RBs is H; in another embodiment, RBs is D; in another embodiment, RBs is halogen; in another embodiment, RBs is CN; in another embodiment, RBs is -L-ORb; in another embodiment, RBs is -L-SRb; in another embodiment, RBs is -L-NRbR'b; in another embodiment, RBs is C1-6 alkyl; in another embodiment, RBs is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RBs is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RBs is -L-3-to 10-membered heterocyclyl.

[0137] In one embodiment, RBs is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0138] Ring C

[0139] In one embodiment, ring C is 5-to 6-membered heteroaryl; in another embodiment, ring C is 6-membered heteroaryl; in another embodiment, ring C is in another embodiment, ring C is in another embodiment, ring C is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RC; in another embodiment, ring C is unsubstituted.

[0140] In one embodiment, Ring C is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0141] RC

[0142] In one embodiment, RC is H; in another embodiment, RC is D; in another embodiment, RC is halogen; in another embodiment, RC is CN; in another embodiment, RC is -L-ORc; in another embodiment, RC is -L-SRc; in another embodiment, RC is -L-NRcR'c; in another embodiment, RC is C1-6 alkyl; in another embodiment, RC is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RC is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RC is -L-3-to 10-membered heterocyclyl.

[0143] In a more specific embodiment, RC is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RC is independently H or D.

[0144] In one embodiment, RC is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0145] Ring D

[0146] In one embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is

[0147] In one embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is

[0148] In one embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is  in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is in another embodiment, ring D is

[0149] In one embodiment, ring D is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0150] Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 and Z6

[0151] In one embodiment, Z1 is C; in another embodiment, Z1 is N.

[0152] In one embodiment, Z2 is C; in another embodiment, Z2 is N.

[0153] In one embodiment, Z3 is CRD; in another embodiment, Z3 is N; in another embodiment, Z3 is NRD; in another embodiment, Z3 is O; in another embodiment, Z3 is S.

[0154] In one embodiment, Z4 is CRD; in another embodiment, Z4 is N; in another embodiment, Z4 is NRD; in another embodiment, Z4 is O; in another embodiment, Z4 is S.

[0155] In one embodiment, Z5 is CRD; in nother embodiment, Z5 is N; in another embodiment, Z5 is NRD; in another embodiment, Z5 is O; in another embodiment, Z5 is S.

[0156] In one embodiment, Z6 is CRD; in another embodiment, Z6 is N.

[0157] In one embodiment, 1 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms; in another embodiment, 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms; in another embodiment, 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms.

[0158] In a more specific embodiment, Z1 is C or N; in another more specific embodiment, Z1 is C.

[0159] In a more specific embodiment, Z1 is C or N.

[0160] In a more specific embodiment, Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; in another more specific embodiment, Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O.

[0161] In a more specific embodiment, Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; in another more specific embodiment, Z4 is selected from CRD, N, and NRD; in another more specific embodiment, Z4 is selected from CRD, N, and NRD; in another more specific embodiment, Z4 is selected from CRD, N, and NRD; in another more specific embodiment, Z4 is selected from CRD and N; in another more specific embodiment, Z4 is CRD.

[0162] In a more specific embodiment, Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; in another more specific embodiment, Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O; in another more specific embodiment, Z5 is selected from CRD, N, O and S; in another more specific embodiment, Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, and O.

[0163] In a more specific embodiment, 1 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms; in another more specific embodiment, 2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms; in another more specific embodiment, 1 to 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms; in another more specific embodiment, 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms.

[0164] In one embodiment, Z3 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0165] In one embodiment, Z4 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0166] In one embodiment, Z5 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0167] In one embodiment, Z6 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0168] RD

[0169] In one embodiment, RD is H; in another embodiment, RD is D; in another embodiment, RD is halogen, alternatively Cl; in another embodiment, RD is CN; in another embodiment, RD is -L-ORd, alternatively  in another embodiment, RD is -L-SRd, alternatively in another embodiment, RD is -L-NRdR'd, alternatively in another embodiment, RD is -L-C (O) Rd; in another embodiment, RD is -L-C (O) ORd; in another embodiment, RD is -L-C (O) NRdR'd; in another embodiment, RD is -L-OC (O) Rd; in another embodiment, RD is -L-NR'dC (O) Rd; in another embodiment, RD is -L-S (O) Rd, alternatively in another embodiment, RD is -L-S (O) 2Rd; in another embodiment, RD is -L-S (O) ORd; in another embodiment, RD is -L-S (O) 2ORd; in another embodiment, RD is -L-S (O) NRdR'd; in another embodiment, RD is -L-S (O) 2NRdR'd; in another embodiment, RD is -L-OS (O) Rd; in another embodiment, RD is -L-NR'dS (O) Rd; in another embodiment, RD is -L-OS (O) 2Rd; in another embodiment, RD is -L-NR'dS (O) 2Rd; in another embodiment, RD is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl, alternatively Me, alternatively Et, alternatively -CH2CH2CH3, alternatively alternatively in another embodiment, RD is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl, alternatively -CF3; in another embodiment, RD is C2-6 alkenyl; in another embodiment, RD is C2-6 alkynyl; in another embodiment, RD is -L-C3-10 cycloalkyl, alternatively C3-7 cycloalkyl, alternatively in another embodiment, RD is, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, alternatively 3-to 7-membered heterocyclyl; in another embodiment, RD is C6-10 aryl; in another embodiment, RD is 5-to 10-membered heteroaryl; in another embodiment, RD is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RDs; in another embodiment, RD is unsubstituted.

[0170] In one embodiment, RD is RD2, RD2 is as defined in RD.

[0171] In one embodiment, RD2 is H; in another embodiment, RD2 is D; in another embodiment, RD2 is halogen; in another embodiment, RD2 is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl, alternatively Me, alternatively Et, alternatively -CH2CH2CH3, alternatively alternatively in another embodiment, RD2 is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl, alternatively -CF3; in another embodiment, CRD2RD2 optionally form -C (O) -.

[0172] In a more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; in another more specific embodiment, RD is independently selected from H and Me.

[0173] In a more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, halogen, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, Me, -CH2CH2CH3, and cyclopropyl; in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-7 cycloalkyl; in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, CN, Me, Et ,  -CF3, and in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.

[0174] In a more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-7 cycloalkyl; in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, Cl, CN,  Me, Et ,  -CF3, and  in another more specific embodiment, RD is independently selected from H, D, and halogen, such as H, D, and Cl.

[0175] In a more specific embodiment, RD2 is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; in another more specific embodiment, RD2 is independently selected from H or D; in another more specific embodiment, CRD2RD2 optionally form -C (O) -.

[0176] In a more specific embodiment, RD2 is independently selected from halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RD2 is independently selected from C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RD2 is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; in another more specific embodiment, RD2 is independently selected from H, Me, Et ,  and -CF3.

[0177] In one embodiment, RD is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0178] RDs

[0179] In one embodiment, RDs is H; in another embodiment, RDs is D; in another embodiment, RDs is halogen; in another embodiment, RDs is CN; in another embodiment, RDs is -L-ORd; in another embodiment, RDs is -L-SRd; in another embodiment, RDs is -L-NRdR'd; in another embodiment, RDs is C1-6 alkyl; in another embodiment, RDs is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RDs is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RDs is -L-3-to 10-membered heterocyclyl.

[0180] In one embodiment, RDs is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0181] LD

[0182] In one embodiment, LD is covalent bond; in another embodiment, LD is C1-4 alkylene, alternatively C1-3 alkylene, alternatively -CH2-, alternatively -CH2CH2-; in another embodiment, LD is C2-4 alkenylene, alternatively C2-3 alkenylene, alternatively -CH=CH-; in another embodiment, LD is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 RD; in another embodiment, LD is unsubstituted; in another embodiment, 1, 2 or 3 methylene units in the C1-4 alkylene and C2-4 alkenylene are optionally and independently replaced by -NR-, -N (R) C (O) -, -C (O) N (R) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-.

[0183] In one embodiment, LD is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0184] Ra, R'a, Rb, R'b, Rc, R'c, Rd, and R'd

[0185] In one embodiment, Ra is H; in another embodiment, Ra is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, Ra is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl, alternatively CHF2; in another embodiment, Ra is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, Ra is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, Ra is C6-10 aryl; in another embodiment, Ra is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0186] In one embodiment, R'a is H; in another embodiment, R'a is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, R'a is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl; in another embodiment, R'a is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, R'a is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, R'a is C6-10 aryl; in another embodiment, R'a is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0187] In one embodiment, Rb is H; in another embodiment, Rb is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, Rb is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl; in another embodiment, Rb is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, Rb is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, Rb is C6-10 aryl; in another embodiment, Rb is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0188] In one embodiment, R'b is H; in another embodiment, R'b is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, R'b is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl; in another embodiment, R'b is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, R'b is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, R'b is C6-10 aryl; in another embodiment, R'b is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0189] In one embodiment, Rc is H; in another embodiment, Rc is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, Rc is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl; in another embodiment, Rc is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, Rc is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, Rc is C6-10 aryl; in another embodiment, Rc is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0190] In one embodiment, R'c is H; in another embodiment, R'c is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, R'c is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl; in another embodiment, R'c is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, R'c is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, R'c is C6-10 aryl; in another embodiment, R'c is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0191] In one embodiment, Rd is H; in another embodiment, Rd is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, Rd is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl; in another embodiment, Rd is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, Rd is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, Rd is C6-10 aryl; in another embodiment, Rd is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0192] In one embodiment, R'd is H; in another embodiment, R'd is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, R'd is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl; in another embodiment, R'd is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, R'd is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, R'd is C6-10 aryl; in another embodiment, R'd is 5-to 10-membered heteroaryl.

[0193] In one embodiment, Ra and R'a are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, Rb and R'b are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, Rc and R'c are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, Rd and R'd are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl.

[0194] In one embodiment, Ra is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0195] In one embodiment, R'a is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0196] In one embodiment, a heterocyclyl formed by Ra and R'a with the N atom to which they are attached is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0197] In one embodiment, Rb is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0198] In one embodiment, R'b is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0199] In one embodiment, a heterocyclyl formed by Rb and R'b with the N atom to which they are attached is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0200] In one embodiment, Rc is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0201] In one embodiment, R'c is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0202] In one embodiment, a heterocyclyl formed by Rc and R'c with the N atom to which they are attached is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0203] In one embodiment, Rd is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0204] In one embodiment, R'd is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0205] In one embodiment, a heterocyclyl formed by Rd and R'd with the N atom to which they are attached is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0206] L

[0207] In one embodiment, L is covalent bond; in another embodiment, L is C1-6 alkylene; in another embodiment, 1, 2 or 3 methylene units in the C1-6 alkylene are optionally and independently replaced by -NR-, -N (R) C (O) -, -C (O) N (R) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-.

[0208] In one embodiment, L is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0209] R

[0210] In one embodiment, R is H; in another embodiment, R is D; in another embodiment, R is C1-6 alkyl; in another embodiment, R is C1-6 haloalkyl.

[0211] In one embodiment, R is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0212] X1, X2, X3, and X4

[0213] In one embodiment, X1 is CRA1; in another embodiment, X1 is N;

[0214] In one embodiment, X2 is CRA2; in another embodiment, X2 is N;

[0215] In one embodiment, X3 is CRA3; in another embodiment, X3 is N;

[0216] In one embodiment, X4 is CRA4; in another embodiment, X4 is N;

[0217] In one embodiment, at most 2 of X2, X3, and X4 are N; in another embodiment, at most 1 of X2, X3, and X4 are N; in another embodiment, 0 of X2, X3, and X4 are N; in another embodiment, 1 of X2, X3, and X4 are N; in another embodiment, 2 of X2, X3, and X4 are N.

[0218] In one embodiment, X1 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0219] In one embodiment, X2 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0220] In one embodiment, X3 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0221] In one embodiment, X4 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0222] RA1, RA2, RA3, and RA4

[0223] In one embodiment, RA1 is H; in another embodiment, RA1 is D; in another embodiment, RA1 is halogen; in another embodiment, RA1 is CN; in another embodiment, RA1 is -L-ORa, alternatively -ORa, alternatively -OCHF2, -OCF3; in another embodiment, RA1 is -L-SRa, alternatively -SRa; in another embodiment, RA1 is -L-NRaR'a, alternatively -NRaR'a; in another embodiment, RA1 is -L-C (O) Ra; in another embodiment, RA1 is -L-C (O) ORa; in another embodiment, RA1 is -L-C (O) NRaR'a; in another embodiment, RA1 is -L-OC (O) Ra; in another embodiment, RA1 is -L-NR'aC (O) Ra; in another embodiment, RA1 is -L-S (O) Ra; in another embodiment, RA1 is -L-S (O) 2Ra; in another embodiment, RA1 is -L-S (O) ORa; in another embodiment, RA1 is -L-S (O) 2ORa; in another embodiment, RA1 is -L-S (O) NRaR'a; in another embodiment, RA1 is -L-S (O) 2NRaR'a; in another embodiment, RA1 is -L-OS (O) Ra; in another embodiment, RA1 is -L-NR'aS (O) Ra; in another embodiment, RA1 is -L-OS (O) 2Ra; in another embodiment, RA1 is -L-NR'aS (O) 2Ra; in another embodiment, RA1 is C1-6 alkyl, alternatively C1-4 alkyl; in another embodiment, RA1 is C1-6 haloalkyl, alternatively C1-4 haloalkyl, alternatively -CF3; in another embodiment, RA1 is C2-6 alkenyl; in another embodiment, RA1 is C2-6 alkynyl; in another embodiment, RA1 is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RA1 is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, RA1 is C6-10 aryl; in another embodiment, RA1 is 5-to 10-membered heteroaryl; in another embodiment, RA1 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; in another embodiment, RA1 is unsubstituted; in another embodiment, RA1 is other than H or D.

[0224] In one embodiment, RA2 is H; in another embodiment, RA2 is D; in another embodiment, RA2 is halogen; in another embodiment, RA2 is CN; in another embodiment, RA2 is -L-ORa, alternatively -ORa, alternatively -OCHF2; in another embodiment, RA2 is -L-SRa, alternatively -SRa; in another embodiment, RA2 is -L-NRaR'a, alternatively -NRaR'a; in another embodiment, RA2 is -L-C (O) Ra; in another embodiment, RA2 is -L-C (O) ORa; in another embodiment, RA2 is -L-C (O) NRaR'a; in another embodiment, RA2 is -L-OC (O) Ra; in another embodiment, RA2 is -L-NR'aC (O) Ra; in another embodiment, RA2 is -L-S (O) Ra; in another embodiment, RA2 is -L-S (O) 2Ra; in another embodiment, RA2 is -L-S (O) ORa; in another embodiment, RA2 is -L-S (O) 2ORa; in another embodiment, RA2 is -L-S (O) NRaR'a; in another embodiment, RA2 is -L-S (O) 2NRaR'a; in another embodiment, RA2 is -L-OS (O) Ra; in another embodiment, RA2 is -L-NR'aS (O) Ra; in another embodiment, RA2 is -L-OS (O) 2Ra; in another embodiment, RA2 is -L-NR'aS (O) 2Ra; in another embodiment, RA2 is C1-6 alkyl; in another embodiment, RA2 is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RA2 is C2-6 alkenyl; in another embodiment, RA2 is C2-6 alkynyl; in another embodiment, RA2 is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RA2 is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, RA2 is C6-10 aryl; in another embodiment, RA2 is 5-to 10-membered heteroaryl; in another embodiment, RA2 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; in another embodiment, RA2 is unsubstituted.

[0225] In one embodiment, RA3 is H; in another embodiment, RA3 is D; in another embodiment, RA3 is halogen; in another embodiment, RA3 is CN; in another embodiment, RA3 is -L-ORa, alternatively -ORa, alternatively -OCHF2; in another embodiment, RA3 is -L-SRa, alternatively -SRa; in another embodiment, RA3 is -L-NRaR'a, alternatively -NRaR'a; in another embodiment, RA3 is -L-C (O) Ra; in another embodiment, RA3 is -L-C (O) ORa; in another embodiment, RA3 is -L-C (O) NRaR'a; in another embodiment, RA3 is -L-OC (O) Ra; in another embodiment, RA3 is -L-NR'aC (O) Ra; in another embodiment, RA3 is -L-S (O) Ra; in another embodiment, RA3 is -L-S (O) 2Ra; in another embodiment, RA3 is -L-S (O) ORa; in another embodiment, RA3 is -L-S (O) 2ORa; in another embodiment, RA3 is -L-S (O) NRaR'a; in another embodiment, RA3 is -L-S (O) 2NRaR'a; in another embodiment, RA3 is -L-OS (O) Ra; in another embodiment, RA3 is -L-NR'aS (O) Ra; in another embodiment, RA3 is -L-OS (O) 2Ra; in another embodiment, RA3 is -L-NR'aS (O) 2Ra; in another embodiment, RA3 is C1-6 alkyl; in another embodiment, RA3 is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RA3 is C2-6 alkenyl; in another embodiment, RA3 is C2-6 alkynyl; in another embodiment, RA3 is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RA3 is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, RA3 is C6-10 aryl; in another embodiment, RA3 is 5-to 10-membered heteroaryl; in another embodiment, RA3 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; in another embodiment, RA3 is unsubstituted.

[0226] In one embodiment, RA4 is H; in another embodiment, RA4 is D; in another embodiment, RA4 is halogen; in another embodiment, RA4 is CN; in another embodiment, RA4 is -L-ORa, alternatively -ORa, alternatively -OCHF2; in another embodiment, RA4 is -L-SRa, alternatively -SRa; in another embodiment, RA4 is -L-NRaR'a, alternatively -NRaR'a; in another embodiment, RA4 is -L-C (O) Ra; in another embodiment, RA4 is -L-C (O) ORa; in another embodiment, RA4 is -L-C (O) NRaR'a; in another embodiment, RA4 is -L-OC (O) Ra; in another embodiment, RA4 is -L-NR'aC (O) Ra; in another embodiment, RA4 is -L-S (O) Ra; in another embodiment, RA4 is -L-S (O) 2Ra; in another embodiment, RA4 is -L-S (O) ORa; in another embodiment, RA4 is -L-S (O) 2ORa; in another embodiment, RA4 is -L-S (O) NRaR'a; in another embodiment, RA4 is -L-S (O) 2NRaR'a; in another embodiment, RA4 is -L-OS (O) Ra; in another embodiment, RA4 is -L-NR'aS (O) Ra; in another embodiment, RA4 is -L-OS (O) 2Ra; in another embodiment, RA4 is -L-NR'aS (O) 2Ra; in another embodiment, RA4 is C1-6 alkyl; in another embodiment, RA4 is C1-6 haloalkyl; in another embodiment, RA4 is C2-6 alkenyl; in another embodiment, RA4 is C2-6 alkynyl; in another embodiment, RA4 is -L-C3-10 cycloalkyl; in another embodiment, RA4 is -L-3-to 10-membered heterocyclyl; in another embodiment, RA4 is C6-10 aryl; in another embodiment, RA4 is 5-to 10-membered heteroaryl; in another embodiment, RA4 is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; in another embodiment, RA4 is unsubstituted.

[0227] In a more specific embodiment, RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; in another more specific embodiment, RA1 is selected from -ORa and -SRa; in another more specific embodiment, RA1 is -ORa; in another more specific embodiment, RA1 is -OCHF2.

[0228] In a more specific embodiment, RA1 is selected from -ORa, -SRa, -NRaR'a, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; in another more specific embodiment, RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; in another more specific embodiment, RA1 is selected from -ORa, -SRa, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; in another more specific embodiment, RA1 is selected from -ORa and -SRa; in another more specific embodiment, RA1 is selected from C1-4 haloalkyl or -ORa; in another more specific embodiment, RA1 is selected from -CF3, -OCHF2, and -OCF3.

[0229] In a more specific embodiment, RA2 is selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RA2 is H or D.

[0230] In a more specific embodiment, RA3 is selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RA3 is H or D.

[0231] In a more specific embodiment, RA4 is selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; in another more specific embodiment, RA4 is H or D.

[0232] In one embodiment, RA1 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0233] In one embodiment, RA2 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0234] In one embodiment, RA3 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0235] In one embodiment, RA4 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0236] G2, G3, and G4

[0237] In one embodiment, G2 is CRC; in another embodiment, G2 is N.

[0238] In one embodiment, G3 is CRC; in another embodiment, G3 is N.

[0239] In one embodiment, G4 is CRC; in another embodiment, G4 is N.

[0240] In one embodiment, at most 2 of G2, G3, and G4 are N; in another embodiment, at most 1 of G2, G3, and G4 are N; in another embodiment, 0 of G2, G3, and G4 are N; in another embodiment, 1 of G2, G3, and G4 are N; in another embodiment, 2 of G2, G3, and G4 are N.

[0241] In one embodiment, G2 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0242] In one embodiment, G3 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0243] In one embodiment, G4 is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0244] p

[0245] In one embodiment, p is 0; in another embodiment, p is 1; in another embodiment, p is 2; in another embodiment, p is 3; in another embodiment, p is 4.

[0246] In a more specific embodiment, p is 0, 1 or 2; in another more specific embodiment, p is 1 or 2; in another more specific embodiment, p is 0 or 1.

[0247] Any technical solution in any one of the above specific embodiments, or any combination thereof, may be combined with any technical solution in other specific embodiments or any combination thereof. For example, any technical solution of ring A or any combination thereof may be combined with any technical solution of *1, *2, n, RA, RAs, m, RB, RBs, ring C, RC, ring D, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, RD, RDs, LD, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc, R'c, Rd, R'd, L, R, X1, X2, X3, X4, RA1, RA2, RA3, RA4, p, G2, G3, and G4, etc., or any combination thereof. The present disclosure is intended to include all combination of such technical solutions, which are not exhaustively listed here to save space.

[0248] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of formula (I) , or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0249] wherein,

[0250] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0251] ring A is 5-to 6-membered heteroaryl, alternatively 6-membered heteroaryl;

[0252] n is 0, 1, 2, 3, or 4;

[0253] RA is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a, -L-C (O) Ra, -L-C (O) ORa, -L-C (O) NRaR'a, -L-OC (O) Ra, -L-NR'aC (O) Ra, -L-S (O) Ra, -L-S (O) 2Ra, -L-S (O) ORa, -L-S (O) 2ORa, -L-S (O) NRaR'a, -L-S (O) 2NRaR'a, -L-OS (O) Ra, -L-NR'aS (O) Ra, -L-OS (O) 2Ra, -L-NR'aS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs;

[0254] or, two adjacent ring atoms on ring A are taken together with their attached substituents to form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, phenylene or 5-to 6-membered heteroarylene, each of which is optionally substituted with1, 2, 3, or 4 RAs;

[0255] RAs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;

[0256] m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0257] RB is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORb, -L-SRb, -L-NRbR'b, -L-C (O) Rb, -L-C (O) ORb, -L-C (O) NRbR'b, -L-OC (O) Rb, -L-NR'bC (O) Rb, -L-S (O) Rb, -L-S (O) 2Rb, -L-S (O) ORb, -L-S (O) 2ORb, -L-S (O) NRbR'b, -L-S (O) 2NRbR'b, -L-OS (O) Rb, -L-NR'bS (O) Rb, -L-OS (O) 2Rb, -L-NR'bS (O) 2Rb, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;

[0258] or, CRBRB form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, or each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;

[0259] or, two RB in ortho positions are taken together with the carbon atom to which they are attached to form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, phenylene, or 5-to 6-membered heteroarylene, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;

[0260] RBs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORb, -L-SRb, -L-NRbR'b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;

[0261] ring C is 5-to 6-membered heteroaryl, alternatively 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RC;

[0262] RC is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORc, -L-SRc, -L-NRcR'c, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;

[0263] ring D is selected from

[0264] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0265] Z3, Z4 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S;

[0266] Z6 is CRD or N;

[0267] RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-C (O) ORd, -L-C (O) NRdR'd, -L-OC (O) Rd, -L-NR'dC (O) Rd, -L-S (O) Rd, -L-S (O) 2Rd, -L-S (O) ORd, -L-S (O) 2ORd, -L-S (O) NRdR'd, -L-S (O) 2NRdR'd, -L-OS (O) Rd, -L-NR'dS (O) Rd, -L-OS (O) 2Rd, -L-NR'dS (O) 2Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RDs;

[0268] RDs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;

[0269] LD is selected from covalent bond, C1-4 alkylene, and C2-4 alkenylene, which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 RD, and 1, 2 or 3 methylene units in the C1-4 alkylene and C2-4 alkenylene are optionally and independently replaced by -NR-, -N (R) C (O) -, -C (O) N (R) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-;

[0270] Ra, R'a, Rb, R'b, Rc, R'c, Rd, and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; or, Ra and R'a are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rb and R'b are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rc and R'c are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rd and R'd are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl;

[0271] L is selected from covalent bond and C1-6 alkylene, wherein 1, 2 or 3 methylene units in the C1-6 alkylene are optionally and independently replaced by -NR-, -N (R) C (O) -, -C (O) N (R) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-;

[0272] R is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0273] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0274] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has the following structural formulas:

[0275] wherein,

[0276] X1 is CRA1 or N; alternatively CRA1;

[0277] X2 is CRA2 or N;

[0278] X3 is CRA3 or N;

[0279] X4 is CRA4 or N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of X2, X3, and X4 are N;

[0280] RA1, RA2, RA3, and RA4 are independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a, -L-C (O) Ra, -L-C (O) ORa, -L-C (O) NRaR'a, -L-OC (O) Ra, -L-NR'aC (O) Ra, -L-S (O) Ra, -L-S (O) 2Ra, -L-S (O) ORa, -L-S (O) 2ORa, -L-S (O) NRaR'a, -L-S (O) 2NRaR'a, -L-OS (O) Ra, -L-NR'aS (O) Ra, -L-OS (O) 2Ra, -L-NR'aS (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; alternatively RA1 is other than H or D;

[0281] G2, G3, and G4 are independently CRC or N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of G2, G3, and G4 are N;

[0282] RD2 is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;

[0283] p is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0284] the other variables are as defined herein;

[0285] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0286] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅱ) :

[0287] wherein,

[0288] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0289] X1 is CRA1;

[0290] X2 is CRA2 or N; alternatively CRA2;

[0291] X3 is CRA3 or N; alternatively CRA3;

[0292] X4 is CRA4 or N; alternatively N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of X2, X3, and X4 are N;

[0293] RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;

[0294] RA2, RA3, and RA4 are independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H or D;

[0295] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0296] m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0297] RB is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H or D;

[0298] G2, G3, and G4 are independently CRC or N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of G2, G3, and G4 are N; alternatively G2, G3, and G4 are CRC;

[0299] RC is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H or D;

[0300] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0301] Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0302] Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;

[0303] 1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0304] RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0305] LD is selected from C1-3 alkylene and C2-3 alkenylene;

[0306] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0307] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0308] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0309] X1 is CRA1;

[0310] X2 is CRA2;

[0311] X3 is CRA3;

[0312] X4 is N;

[0313] RA1 is selected from -ORa and -SRa; alternatively -ORa; alternatively -OCHF2;

[0314] RA2 and RA3 are independently H or D;

[0315] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0316] m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

[0317] RB is independently H or D;

[0318] G2, G3, and G4 are CH or CD;

[0319] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0320] Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, and O;

[0321] Z4 is selected from CRD, N, and NRD;

[0322] 2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0323] RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;

[0324] LD is selected from -CH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0325] alternatively,

[0326] is selected from

[0327] alternatively,

[0328] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0329] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0330] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅲ) :

[0331] wherein,

[0332] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0333] RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;

[0334] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0335] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0336] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0337] Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0338] Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;

[0339] 1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0340] RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0341] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0342] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0343] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0344] RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;

[0345] RA2 is H or D; alternatively H;

[0346] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0347] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0348] Z3 and Z5 are independently selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;

[0349] Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;

[0350] 2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0351] RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;

[0352] alternatively,

[0353] is selected from

[0354] alternatively,

[0355] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0356] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0357] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0358] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0359] RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;

[0360] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0361] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0362] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0363] Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0364] Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;

[0365] Z5 is selected from CRD, N, O and S; alternatively CRD, N, and O;

[0366] 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0367] RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0368] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0369] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0370] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0371] RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;

[0372] RA2 is H or D; alternatively H;

[0373] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0374] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0375] Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;

[0376] Z4 is selected from CRD and N;

[0377] Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, and O;

[0378] 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0379] RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;

[0380] alternatively,

[0381] is selected from and

[0382] alternatively,

[0383] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0384] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0385] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅳ) :

[0386] wherein,

[0387] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0388] RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;

[0389] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0390] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0391] Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;

[0392] Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0393] Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;

[0394] 1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0395] RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0396] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0397] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0398] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0399] RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;

[0400] RA2 is H or D; alternatively H;

[0401] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0402] Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;

[0403] Z3 and Z5 are independently selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;

[0404] Z4 is selected from CRD, N, and NRD;

[0405] 2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0406] RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;

[0407] alternatively,

[0408] is selected from alternatively

[0409] alternatively,

[0410] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0411] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0412] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0413] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0414] RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;

[0415] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0416] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0417] Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;

[0418] Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0419] Z4 is selected from CRD, N, and NRD;

[0420] Z5 is selected from CRD, N, and NRD;

[0421] 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0422] RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0423] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0424] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0425] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0426] RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;

[0427] RA2 is H or D; alternatively H;

[0428] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0429] Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;

[0430] Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;

[0431] Z4 is selected from CRD, N, and NRD;

[0432] Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, and NRD;

[0433] 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0434] RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;

[0435] alternatively,

[0436] is selected from alternatively

[0437] alternatively,

[0438] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0439] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0440] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅴ) :

[0441] wherein,

[0442] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0443] RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;

[0444] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0445] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0446] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0447] Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0448] Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;

[0449] Z5 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0450] 1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0451] RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0452] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0453] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0454] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0455] RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;

[0456] RA2 is H or D; alternatively H;

[0457] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0458] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0459] Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O; alternatively N, NRD and O;

[0460] Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;

[0461] Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;

[0462] 2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0463] RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;

[0464] alternatively,

[0465] is selected from

[0466] alternatively,

[0467] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0468] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0469] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0470] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0471] RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;

[0472] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0473] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0474] Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;

[0475] Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively N, NRD, O and S;

[0476] Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD;

[0477] Z5 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0478] 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0479] RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0480] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0481] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0482] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0483] RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;

[0484] RA2 is H or D; alternatively H;

[0485] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0486] Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z2 is C;

[0487] Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O; alternatively N, NRD and O;

[0488] Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD;

[0489] Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;

[0490] 2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0491] RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;

[0492] alternatively,

[0493] is selected from

[0494] alternatively,

[0495] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0496] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0497] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅲ-2) :

[0498] wherein,

[0499] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0500] RA1 is selected from -ORa, -SRa, -NRaR'a, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl, alternatively -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa, -SRa, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl, alternatively -ORa and -SRa;

[0501] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0502] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0503] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0504] Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0505] Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;

[0506] 1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0507] RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; alternatively H, D, halogen, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl;

[0508] Rd and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0509] L is independently selected from covalent bond and C1-6 alkylene;

[0510] RD2 is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;

[0511] p is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0512] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0513] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0514] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0515] RA1 is C1-4 haloalkyl or -ORa, alternatively -ORa; alternatively-CF3, -OCHF2, and -OCF3, alternatively -OCHF2;

[0516] RA2 is H or D; alternatively H;

[0517] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0518] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0519] Z3 and Z5 are independently selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;

[0520] Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;

[0521] 2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0522] RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H, Me, -CH2CH2CH3, and cyclopropyl;

[0523] RD2 is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H, Me, and -CF3; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;

[0524] p is 0, 1 or 2, alternatively 0 or 1;

[0525] alternatively,

[0526] is selected from

[0527] alternatively,

[0528] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0529] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0530] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅳ-2) :

[0531] wherein,

[0532] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0533] RA1 is selected from -ORa, -SRa, -NRaR'a, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively -ORa, -SRa, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0534] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0535] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0536] Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;

[0537] Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0538] Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;

[0539] 1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0540] RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; alternatively H, D, halogen, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl;

[0541] Rd and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0542] L is independently selected from covalent bond and C1-6 alkylene;

[0543] RD2 is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;

[0544] p is 0, 1 or 2;

[0545] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0546] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0547] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0548] RA1 is C1-4 haloalkyl or -ORa; alternatively -CF3, -OCHF2, and -OCF3;

[0549] RA2 is H or D; alternatively H;

[0550] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0551] Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;

[0552] Z3 and Z5 are independently selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;

[0553] Z4 is selected from CRD, N, and NRD;

[0554] 2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0555] RD is independently selected from H, D, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-7 cycloalkyl; alternatively H, CN, Me, Et ,  -CF3, and alternatively H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0556] RD2 is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H or D; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;

[0557] p is 0, 1 or 2, alternatively 0 or 1; alternatively 0;

[0558] alternatively,

[0559] is selected from alternatively

[0560] alternatively,

[0561] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0562] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0563] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅴ-2) :

[0564] wherein,

[0565] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0566] RA1 is selected from -ORa, -SRa, -NRaR'a, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively -ORa, -SRa, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0567] RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0568] Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0569] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0570] Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0571] Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;

[0572] Z5 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;

[0573] 1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0574] RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl;

[0575] Rd and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0576] L is independently selected from covalent bond and C1-6 alkylene;

[0577] RD2 is independently selected from halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0578] p is 1 or 2;

[0579] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0580] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,

[0581] *1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;

[0582] RA1 is C1-4 haloalkyl or -ORa; alternatively -CF3, -OCHF2, and -OCF3;

[0583] RA2 is H or D; alternatively H;

[0584] Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;

[0585] Z1 and Z2 are independently C or N;

[0586] Z3 is selected from CRD, N, NRD and O;

[0587] Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;

[0588] Z5 is selected from CRD, N, NRD and O;

[0589] 2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;

[0590] RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-7 cycloalkyl; alternatively H, Cl, CN,  Me, Et ,  -CF3, and alternatively H, D, and halogen, such as H, D, and Cl;

[0591] Rd and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;

[0592] L is independently selected from covalent bond and C1-6 alkylene;

[0593] RD2 is independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H, Me, Et ,  and -CF3;

[0594] p is 1 or 2, alternatively 1;

[0595] alternatively,

[0596] is selected from

[0597] alternatively,

[0598] *1 and *2 are (S) absolute configuration;

[0599] wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.

[0600] In a more specific embodiment, the present disclosure provides a compound of the above, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from:

[0601] alternatively, the compound is selected from:

[0602] In a more specific embodiment, the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, comprising the compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable excipient (s) , and optionally additional therapeutic agents.

[0603] In a more specific embodiment, the present disclosure also provides use of the compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a PCSK9-mediated disease.

[0604] In a more specific embodiment, the present disclosure also provides the compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the prevention or treatment of a PCSK9-mediated disease.

[0605] In a more specific embodiment, the present disclosure also provides a method of preventing or treatment of a PCSK9-mediated disease, comprising administering the compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same to a subject.

[0606] In a more specific embodiment, the present disclosure also provides the use of above, the compound of the present disclosure, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, or the method of above, wherein the PCSK9-mediated disease is selected from cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, and atherosclerosis; alternatively stroke, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, dyslipoproteinemia, atherosclerosis, hepatic steatosis, metabolic syndrome, and coronary artery disease.

[0607] Pharmaceutical compositions and kits

[0608] In another aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising nanoparticle compositions of the present disclosure and pharmaceutically acceptable excipient (s) , the nanoparticle composition comprises the compounds of the present disclosure.

[0609] A pharmaceutically acceptable excipient for use in the present disclosure refers to a non-toxic carrier, adjuvant or vehicle which does not destroy the pharmacological activity of the compound formulated together. Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, or vehicles that may be used in the compositions of the present disclosure include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (e.g., human serum albumin) , buffer substances (such as phosphate) , glycine, sorbic acid, potassium sorbate, a mixture of partial glycerides of saturated plant fatty acids, water, salt or electrolyte (such as protamine sulfate) , disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salt, silica gel, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, cellulose-based materials, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene block polymers, polyethylene glycol and lanolin.

[0610] The present disclosure also includes kits (e.g., pharmaceutical packs) . Kits provided may include a nanoparticle composition of the present disclosure and other therapeutic agents, or diagnostic agents, or prophylactic agents, and a first and a second containers (e.g., vials, ampoules, bottles, syringes, and / or dispersible packages or other materials) containing the nanoparticle composition of the present disclosure or other therapeutic agents, or diagnostic agents, or prophylactic agents. In some embodiments, kits provided can also optionally include a third container containing a pharmaceutically acceptable excipient for diluting or suspending the nanoparticle composition of the present disclosure and / or other therapeutic, or diagnostic, or prophylactic agent. In some embodiments, the nanoparticle composition of the present disclosure provided in the first container and the other therapeutic, or diagnostic, or prophylactic agents provided in the second container is combined to form a unit dosage form.

[0611] Administration

[0612] The pharmaceutical composition provided by the present disclosure can be administered by a variety of routes including, but not limited to, oral administration, parenteral administration, inhalation administration, topical administration, rectal administration, nasal administration, oral administration, vaginal administration, administration by implant or other means of administration. For example, parenteral administration as used herein includes subcutaneous administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, intra-articular administration, intraarterial administration, intrasynovial administration, intrasternal administration, intracerebroventricular administration, intralesional administration, and intracranial injection or infusion techniques.

[0613] Generally, the pharmaceutical compositions provided herein are administered in an effective amount. The amount of the pharmaceutical composition actually administered will typically be determined by a physician, in the light of the relevant circumstances, including the condition to be treated or prevented, the chosen route of administration, the actual pharmaceutical composition administered, the age, weight, and response of the individual patient, the severity of the patient’s symptoms, and the like.

[0614] When used to prevent the disorder of the present disclosure, the pharmaceutical compositions provided herein will be administered to a subject at risk for developing the condition, typically on the advice and under the supervision of a physician, at the dosage levels described above. Subjects at risk for developing a particular condition generally include those that have a family history of the condition, or those who have been identified by genetic testing or screening to be particularly susceptible to developing the condition.

[0615] The pharmaceutical compositions provided herein can also be administered chronically ( “chronic administration” ) . Chronic administration refers to administration of a compound or pharmaceutical composition thereof over an extended period of time, e.g., for example, over 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, 3 years, 5 years, etc., or may be continued indefinitely, for example, for the rest of the subject’s life. In certain embodiments, the chronic administration is intended to provide a constant level of the compound in the blood, e.g., within the therapeutic window over the extended period of time.

[0616] The pharmaceutical compositions of the present disclosure may be further delivered using a variety of dosing methods. For example, in certain embodiments, the pharmaceutical composition may be given as a bolus, e.g., in order to raise the concentration of the compound in the blood to an effective level. The placement of the bolus dose depends on the systemic levels of the active ingredient desired throughout the body, e.g., an intramuscular or subcutaneous bolus dose allows a slow release of the active ingredient, while a bolus delivered directly to the veins (e.g., through an IV drip) allows a much faster delivery which quickly raises the concentration of the active ingredient in the blood to an effective level. In other embodiments, the pharmaceutical composition may be administered as a continuous infusion, e.g., by IV drip, to provide maintenance of a steady-state concentration of the active ingredient in the subject’s body. Furthermore, in still yet other embodiments, the pharmaceutical composition may be administered as first as a bolus dose, followed by continuous infusion.

[0617] Transdermal doses are generally selected to provide similar or lower blood levels than are achieved using injection doses, generally in an amount ranging from about 0.01 to about 20%by weight, alternatively from about 0.1 to about 20%by weight, alternatively from about 0.1 to about 10%by weight, and still alternatively from about 0.5 to about 15%by weight.

[0618] Injection dose levels range from about 0.1 mg / kg / hour to at least 10 mg / kg / hour, all for from about 1 to about 120 hours and especially 24 to 96 hours. A preloading bolus of from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg or more may also be administered to achieve adequate steady state levels. The maximum total dose is not expected to exceed about 2 g / day for a 40 to 80 kg human patient.

[0619] Injectable compositions are typically based upon injectable sterile saline or phosphate-buffered saline or other injectable excipients known in the art. As before, the active compound in such compositions is typically a minor component, often being from about 0.05 to 10%by weight with the remainder being the injectable excipient and the like.

[0620] Examples

[0621] In order to make the technical solutions of the present disclosure clearer and more explicit, the present disclosure is further elaborated through the following examples. The following examples are used only to illustrate specific embodiments of the present disclosure so that a person skilled in the art can understand the present disclosure, but are not intended to limit the scope of protection of the present disclosure. The technical means or methods, etc. not specifically described in the specific embodiments of the present disclosure are conventional technical means or methods, etc. in the art. The materials, reagents, etc. used in examples are commercially available if not otherwise specified.

[0622] General Procedures

[0623] IH NMR spectra were performed on a Varian MR-400 spectrometer operating at 400 MHz (proton frequency) . Chemical shift values (δ in ppm) are referenced to the position of tetramethylsilane (TMS) or residual solvent peaks. Coupling constants (J values) are given in hertz (Hz) and multiplicities are reported using the following abbreviation (s= singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet, br=broad, nd=not determined) .

[0624] LCMS (ESI-MS) analyses were performed on the Agilent prime 1260 6135B instrument with the following column options: Boltimate EXT-C18-CoreShell (4.6*50mm, 2.7um) column, Waters-XBridge-C18 (3.5um, 4.6mm*50mm) column, and YMC-Triart-C18 (4.6*50mm, 3.0um) column.

[0625] HPLC analysis was performed Agilent 1200 HPL and Waters ACQUITY Arc UHPLC instruments and CYMC-Triart-C18 column (3um, 4.6mm*150mm) . Column temperature is set to 40 ℃. Mobile phase: A is 10mm / L NH4HCO3 in water or 0.1%TFA in water. Mobile phase B is Acetonitrile. Flow rate is set to 1.0 ml / min or 0.6 ml / min. UV detector (Channel: 214nm, 254nm, 280nm) is used for detection.

[0626] UPCC chiral analysis was performed on a Waters ACQUITY UPC. Column options include: CHIRALCEL OD-H (Daicel, 5um 4.6mm*250mm) ; CHIRALCEL AD-H (Daicel, 5um 4.6mm*250mm) . Mobile phase A is Supercritical CO2 and Mobile phase B is 0.1%DEA in EtOH. Column temperature is set to 40 ℃, with back pressure at 1800 psi and flow rate at1.2 ml / min. Gradient programs are used (for example: 25%B for 0.5min, 25%B increase to 85%B within 8min, 85%B for 2.5min, back to 25%B within 0.5min, 25%B for 0.5min) . UV detector (Channel: 214nm, 254nm, 280nm) is used for detection.

[0627] All starting materials, building blocks, reagents, catalysts, solvents and other materials for the synthesis of the compounds of the present disclosure are either commercially available or can be prepared using organic chemistry techniques familiar to those skilled in the art.

[0628] Intermediate 1

[0629] Synthesis of 6'- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one hydrochloride

[0630] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-iodopyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (3)

[0631] To a solution of 2-fluoro-5-iodopyridine 1 (10.0 g, 44.8 mmol) , tert-butyl ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) carbamate 2 (10.8 g, 53.8 mmol ) in DMSO (150 ml) was added K2CO3 (12.4 g, 89.7 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (300 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (200 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 3) to give the product (13.4 g, 74%yield) as white solid.

[0632] LCMS: Calculated Exact Mass = 403.1, Found [M+H] + (ESI+) = 404.2

[0633] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.30 –4.08 (m, 1H) , 4.01 –3.83 (m, 1H) , 2.09 –1.99 (m, 1H) , 1.99 –1.88 (m, 1H) , 1.78 –1.64 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) .

[0634] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (2-oxo-2H- [1, 3'-bipyridin] -6'-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (5)

[0635] To a solution of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-iodopyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 3 (5.0 g, 12.4 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) was added pyridin-2 (1H) -one 4 (1.4 g, 14.9 mmol) , CuI (2.4 g, 12.4mmol) , K3PO4 (7.9 g, 37.2 mmol) and N, N-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (1.7 g, 12.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 4 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (400 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (100 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 1) to give the product (3.8 g, 82%yield) as yellow solid.

[0636] LCMS: Calculated Exact Mass =370.2, Found [M+H] + (ESI+) = 371.4

[0637] 6'- ( ( (1S, 3S) -3-Aminocyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one hydrochloride (6)

[0638] To a solution of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (2-oxo-2H- [1, 3'-bipyridin] -6'-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 5 (3.8 g, 10.3 mmol ) in 1, 4-dioxane (10 mL) was added 4 M HCl in dioxane (12.8 mL, 51.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product (3.1 g, 98%yield) as brown solid.

[0639] LCMS: Calculated Exact Mass = 270.1, Found [M+H] + (ESI+) = 271.2

[0640] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (brs, 1H) , 8.33 (s, 3H) , 8.10 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H) , 7.54 (ddd, J = 8.9, 6.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.35 (td, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H) , 4.55 –4.38 (m, 1H) , 3.80 –3.63 (m, 1H) , 2.38 –2.22 (m, 1H) , 2.22 –2.13 (m, 1H) , 2.13 –2.01 (m, 2H) , 1.81 –1.60 (m, 2H) .

[0641] Intermediate 2

[0642] Synthesis of 6'- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one hydrochloride

[0643] 5- (1- ( (Tert-butyldimethylsilyl) oxy) vinyl) -2-chloropyrimidine (2)

[0644] To the mixture of 1- (2-chloropyrimidin-5-yl) ethan-1-one 1 (2 g, 12.8 mmol) in DCM (20 mL) was added TEA (2.7 mL, 19.2 mmol) , TBSOTf (4.1 mL, 17.9 mmol) at 0 ℃. The mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 1) to give the product (3.6 g, 100%yield) as light yellow solid.

[0645] LCMS: Calculated Exact Mass = 270.1, Found [M+H] + (ESI+) =271.2

[0646] 5- (1- ( (Tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2, 2-difluorocyclopropyl) -2-chloropyrimidine (4)

[0647] A mixture of 5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) vinyl) -2-chloropyrimidine 2 (3.6 g, 15.5 mmol) , (bromodifluoromethyl) trimethylsilane 3 (8.4 mL, 54.3 mmol) , HMPA (8.1 mL, 46.6 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred at 80 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 1) to give the product (3.9 g, 77%yield) as red oil.

[0648] LCMS: Calculated Exact Mass = 320.1, Found [M+H] + (ESI+) =321.2

[0649] 3-Bromo-1- (2-chloropyrimidin-5-yl) -2, 2-difluoropropan-1-one (5)

[0650] A mixture of 5- (1- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2, 2-difluorocyclopropyl) -2-chloropyrimidine 4 (3.9 g, 12.0 mmol) , Br2 (0.9 mL, 18.0 mmol) in DCM (40 mL) was stirred at 50 ℃ for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 1 / 1) to give the product (3.5 g, 100%yield) as red oil.

[0651] LCMS: Calculated Exact Mass = 283.9, Found [M+18+H] + (ESI+) =303.0

[0652] 3-Bromo-1- (2-chloropyrimidin-5-yl) -2, 2-difluoropropan-1-ol (6)

[0653] To a solution of 3-bromo-1- (2-chloropyrimidin-5-yl) -2, 2-difluoropropan-1-one 5 (1.0 g, 3.5 mmol) in THF (20 mL) was added NaBH4 (200 mg, 5.3 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with ice-water (40 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (40 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 3 / 7) to give the product (460 mg, 46%yield) as white solid.

[0654] LCMS: Calculated Exact Mass = 285.9, Found [M+H] + (ESI+) =286.9.

[0655] 2-Chloro-5- (3, 3-difluorooxetan-2-yl) pyrimidine (7)

[0656] A mixture of 3-bromo-1- (2-chloropyrimidin-5-yl) -2, 2-difluoropropan-1-ol 6 (360 mg, 1.3 mmol) , K2CO3 (519 mg, 3.8 mmol) , NaI (188 mg, 1.3 mmol) in DMA (36 mL) was stirred at 70 ℃ for 6 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (36 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (50 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL *3) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 1 / 4) to give the product (20 mg, 8%yield) as colorless oil.

[0657] LCMS: Calculated Exact Mass = 206.0, Found [M+H] + (ESI+) =207.0

[0658] Intermediate 6

[0659] Synthesis of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3 -diamine

[0660] 2-Chloro-5- (difluoromethoxy) pyrimidine (3)

[0661] To a mixture of 2-chloropyrimidin-5-ol 1 (10.0 g, 76.61 mmol) and sodium 2-chloro-2, 2-difluoroacetate 2 (35.04 g, 229.83 mmol) in DMF (200 mL) was added Cs2CO3 (37.44 g, 114.92 mmol) at 25 ℃. The resulting solution was stirred at 110 ℃ for 8 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (500 mL) and extracted with EA (300 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL*3) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 1) to obtain the product (9.0 g, 65%yield) as colorless oil.

[0662] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 2H) , 7.39 (t, J = 72.4 Hz, 1H) .

[0663] ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (5)

[0664] To a mixture of 2-chloro-5- (difluoromethoxy) pyrimidine 3 (6.10 g, 33.79 mmol) and DIEA (6.55 g, 50.68 mmol) in DMSO (91 mL) was added tert-butyl ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) carbamate 4 (20.3 g, 101.36 mmol) at 25 ℃. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (300 mL) and extracted with EA (200 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to obtain the product (10.5 g, 90%yield) as white solid.

[0665] LCMS: Calculated Exact Mass = 344.1, Found [M+H] + (ESI+) = 345.2

[0666] (1S, 3S) -N1- (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (6)

[0667] To a solution of Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 5 (10.50 g, 30.49 mmol) in DCM (120 mL) was added 4M HCl in dioxane (60 mL) at 0℃. The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude (8.5 g, 99%yield) as a white solid. The crude was directly used without further purification.

[0668] LCMS: Calculated Exact Mass = 244.1, Found [M+H] + (ESI+) = 245.2

[0669] (1S, 3S) -N1- (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (8)

[0670] To a mixture of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine HCl salt 6 (5.86 g, 20.88 mmol) and 2-fluoro-5-iodopyridine 7 (5.59 g, 25.06 mmol) in DMSO (90 mL) was added CS2CO3 (20.41 g, 62.64 mmol) at 25 ℃. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (300 mL) and extracted with EA (200 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / PE / EA = 1 / 1 / 2) to obtain the product (5.4 g, 58%yield) as brown solid.

[0671] LCMS: Calculated Exact Mass = 447.1, Found [M+H] + (ESI+) = 448.2

[0672] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.31-4.19 (m, 2H) , 2.13 –2.04 (m, 2H) , 1.89 –1.77 (m, 2H) , 1.57 –1.39 (m, 2H) .

[0673] Intermediate 7

[0674] Synthesis of N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine

[0675] (1S, 3S) -N1- (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-nitropyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (3)

[0676] To a solution of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine HCl salt 1 (5.0 g, 17.86 mmol) in DMF (50 ml) was added 2-fluoro-5-nitropyridine 2 (2.8 g, 19.71 mmol) and Cs2CO3 (11.6 g, 35.69 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 4 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched by H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL *5) . The organic layers were combined and washed with brine (100 mL *3) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography (DCM / MeOH=20 / 1) to obtain the product (4.6 g, 71%yield) as yellow oil.

[0677] LCMS: Calculated Exact Mass = 366.1, Found [M+H] + (ESI+) = 367.1

[0678] N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine (4)

[0679] To a solution of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-nitropyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 3 (3.0 g, 8.20 mmol) in MeOH (50 mL) was added 10%Pd / C (1.5 g, 50%wt) . The reaction mixture was purged three times with hydrogen then was stirred for 4 hours at room temperature under hydrogen at balloon pressure. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to give the crude product (2.0 g, 73%yield) as purple solid.

[0680] LCMS: Calculated Exact Mass = 336.2, Found [M+H] + (ESI+) = 337.2.

[0681] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 2H) , 7.46 –7.41 (m, 2H) , 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J =8.6, 2.8 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.26 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 3H) , 4.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.80 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H) , 1.46 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 2H) , 1.23 (s, 1H) .

[0682] Building block 1

[0683] Synthesis of 6, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-8 (5H) -one

[0684] [1, 2, 4] Triazolo [4, 3-a] pyrazin-8 (7H) -one (2)

[0685] 8-chloro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazine 1 (900 mg, 5.84 mmol) in HCl aqueous solution (6 M, 10 mL) was stirred at 70℃ for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and a solid precipitated out. The solid was collected by filtration to give the product (700 mg, 88%yield) as yellow solid.

[0686] LCMS: Calculated Exact Mass = 136.0, Found [M+H] + (ESI+) = 137.1

[0687] 6, 7-Dihydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-8 (5H) -one (3)

[0688] To a solution of 1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-8 (7H) -one 2 (600 mg, 4.4 mmol) in EtOH (20 mL) was added Pd (OH) 2 / C (300 mg, 50%wt) at 25℃. The reaction was stirred at 70℃ for 20 hours under hydrogen at balloon pressure. The catalyst was filtered to remove and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product (0.4 g, 66.7%yield) as white solid.

[0689] LCMS: Calculated Exact Mass = 138.1, Found [M+H] + (ESI+) = 139.1

[0690] Building block 2

[0691] Synthesis of 6, 7-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-8 (5H) -one

[0692] [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-a] pyrazin-8 (7H) -one (2)

[0693] To a mixture of 8-chloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazine 1 (900 mg, 5.84 mmol) in dioxane (20 mL) was added HCl aqueous solution (6 M, 10 mL) at 25℃. The reaction was stirred at 70℃ for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and a solid precipitated out. The solid was collected by filtration to give the product (720 mg, 90%yield) as yellow solid.

[0694] LCMS: Calculated Exact Mass = 136.0, Found [M+H] + (ESI+) = 137.1

[0695] 6, 7-Dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-8 (5H) -one (3)

[0696] To a solution of [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-8 (7H) -one 2 (145 mg, 1.06 mmol) in AcOH (20 mL) was added Pd (OH) 2 / C (50 mg, 50%wt) at 25℃. The reaction was stirred at at 70℃ for 20 hours under hydrogen at balloon pressure. The catalyst was filtered to remove and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product (140 mg, 95%yield) as brown oil.

[0697] LCMS: Calculated Exact Mass = 138.1, Found [M+H] + (ESI+) = 139.1

[0698] Building block 3

[0699] Synthesis of [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one

[0700] 4-Hydrazinylpyrimidin-2 (1H) -one (2)

[0701] To a solulion of 4-thioxo-3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one 1 (2.0 g, 15.6 mmol) in EtOH (5 mL) was added N2H4·H2O (80%, 4 mL) . The mixture was stirred at 80℃ for 1 hour. A precipitate was formed after cooling to room temperature. Precipitation was collected by filtration, washed with EtOH (10 mL) . The solid was dried under reduced pressure to give the product (1.6 g, 81%yield) as brown gray solid.

[0702] LCMS: Calculated Exact Mass = 126.1, Found [M+H] + (ESI+) = 127.2

[0703] [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one (4)

[0704] To a solulion of 4-hydrazinylpyrimidin-2 (1H) -one (1.6 g, 12.7 mmol) 2 in DMF (15 mL) was added triethoxymethane 3 (5.6 g, 38.1 mmol) . The mixture was stirred at 120℃ for 2 hours. Precipitate was formed after cooling to room temperature. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the product (1.2 g, 69%yield) as white solid.

[0705] LCMS: Calculated Exact Mass = 136.0, Found [M+H] + (ESI+) = 137.1

[0706] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (brs, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H) .

[0707] Building block 4

[0708] Synthesis of imidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one

[0709] A solution of 8-chloroimidazo [1, 2-a] pyrazine 1 (1.0 g, 6.5 mmol) in in HCl aqueous solution (6 M, 10 mL) was refluxed for 2 hours. A precipitate was formed after cooling to room temperature. The solid was collected by filtration and washed with water (30 mL *3) . The collected solid was dried under reduced pressure to give the product (800 mg, 90%yield) as white solid.

[0710] LCMS: Calculated Exact Mass = 135.2, Found [M+H] + (ESI+) = 136.2

[0711] Building block 5

[0712] Synthesis of 2-methyloxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one

[0713] 3-Amino-2-chloropyridin-4-ol (2)

[0714] To a solution of 2-chloro-3-nitropyridin-4-ol 1 (900 mg, 5.17 mmol) in EtOH / H2O (5 mL / 1 ml) was added iron powder (1448 mg, 25.86 mmol) and NH4Cl (1371 mg, 25.86 mmol) . The reaction was stirred at 60℃ for 2 hours. Upon completion, the reaction mixture was quenched by H2O (10 mL) and extracted with EA (20 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (10 mL *2) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to obtain crude the product (750 mg, 100%yield) . This material was used in next step without further purification.

[0715] LCMS: Calculated Exact Mass = 144.0, Found [M+H] + (ESI+) = 145.0.

[0716] 4-Chloro-2-methyloxazolo [4, 5-c] pyridine (4)

[0717] To a solution of 3-amino-2-chloropyridin-4-ol 2 (800 mg, 5.6 mmol) in 1, 1, 1-triethoxyethane 3 (6 mL) . The reaction was stirred at at 100℃ for 16 h . The mixture was concentrated and purified by flash chromatography (PE / EA = 80 / 20) to obtain the product (300 mg, 32%yield) as a yellow solid.

[0718] LCMS: Calculated Exact Mass = 168.0, Found [M+H] + (ESI+) = 169.0.

[0719] 2-Methyloxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one (5)

[0720] To a solution of 4-chloro-2-methyloxazolo [4, 5-c] pyridine 4 (220 mg, 1.31 mmol) in AcOH (15 mL) was added CH3COONH4 (2.32 g, 30.12 mmol ) . The reaction was stirred at at 100℃ for 48 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched by H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL *5) . The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to obtain crude the product (140 mg, 71%yield) . This material was used in next step without further purification.

[0721] LCMS: Calculated Exact Mass = 150.0, Found [M+H] + (ESI+) = 151.0.

[0722] Building block 6

[0723] Synthesis of 1-methyl-1, 5-dihydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one

[0724] To a solution of 2-chloro-N4-methylpyridine-3, 4-diamine 1 (950 mg, 6.0 mmol) in HCOOH (20 mL) was stirred at 100 ℃ for 6 hours in oil bath under N2 atmosphere via balloon. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Acetone (15 mL) was added to the residue, and the reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 0.5 hours. A precipitate was formed after cooling to 0 ℃. The solid was collected by filtration, washed with acetone (30mL) and dried under reduced pressure to afford the product (600 mg, 66%yield) as brown solid.

[0725] LCMS: Calculated Exact Mass = 149.1, Found (ESI+) [M+H] + = 150.1.

[0726] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) : 8.84 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) .

[0727] Building block 7

[0728] Synthesis of 2-methyloxazolo [5, 4-c] pyridin-4 (5H) -one

[0729] 4-Chloro-2-methyloxazolo [5, 4-c] pyridine (3)

[0730] A mixture of 4-amino-2-chloropyridin-3-ol 1 (500 mg, 3.5 mmol) in 1, 1, 1-triethoxyethane 2 (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and added EA (20 mL) , then washed with brine (10 mL *3) . The organic phase was dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 4) to give the product (570 mg, 88%yield) as light yellow solid.

[0731] LCMS: Calculated Exact Mass = 168.0, Found [M+H] + (ESI+) = 169.0

[0732] 2-Methyloxazolo [5, 4-c] pyridin-4 (5H) -one (4)

[0733] A mixture of 4-chloro-2-methyloxazolo [5, 4-c] pyridine 3 (200 mg, 1.2 mmol) , AcONa (190 mg, 2.4 mmol) in AcOH (10 mL) was stirred at 140 ℃ for 3.5 hours under microwave irradiation. The mixture was cooled to room temperature. The mixture was purified by MPLC with C18 column (CH3CN / H2O) to give the product (130 mg, 73%yield) as white solid.

[0734] LCMS: Calculated Exact Mass = 150.0, Found [M+H] + (ESI+) = 151.2

[0735] Building block 8

[0736] Synthesis of 3-methyl-3, 5, 6, 7-tetrahydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one

[0737] 3-Methyl-3, 5-dihydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one (2)

[0738] To a mixture of 4-chloro-3-methyl-3H-imidazo [4, 5-c] pyridine 1 (1.0 g, 5.97 mmol) in AcOH (30 mL) was added CH3COONa (979.1 mg, 11.94 mmol) . The reaction solution was stirred at 140 ℃ for 3.5 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford the product (680 mg, 76%yield) as white solid.

[0739] LCMS: Calculated Exact Mass = 149.06, Found [M+H] + (ESI+) = 150.2

[0740] 3-Methyl-3, 5, 6, 7-tetrahydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one (3)

[0741] To a mixture of 3-methyl-3, 5-dihydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one 2 (300 mg, 2.01 mmol) in AcOH (5 mL) was added Pd (OH) 2 / C (400 mg, 133%wt) . The reaction solution was stirred at 70℃ for 48 hours under hydrogen at balloon pressure. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford the product (230 mg, 75%yield) as white solid.

[0742] LCMS: Calculated Exact Mass = 151.07, Found [M+H] + (ESI+) = 152.2

[0743] Building block 9

[0744] Synthesis of 2-methyl-6, 7-dihydrooxazolo [5, 4-c] pyridin-4 (5H) -one

[0745] Ethyl 5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-oxopentanoate (3)

[0746] 3- ( ( (Benzyloxy) carbonyl) amino) propanoic acid 1 (6 g, 20.7 mmol) was dissovled in THF (150 mL) and CDI (3.4 g, 20.7 mmol) was added thereto. After stirring at room temperature overnight, potassium 3-ethoxy-3-oxopropanoate 2 (3.5 g, 20.7 mmol) , MgCl2 (2 g, 20.7 mmol) were added. After stirring for 15 minutes, the mixture was heated at 50 ℃ for 1.5 hours. After cooling to room temperature, to the reaction mixture was added water (100 mL) . The aqeous phase was extracted with EA (100 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the product (5.4 g, 88%yield) as yellow oil.

[0747] LCMS: Calculated Exact Mass = 293.1, Found [M-H] - (ESI-) = 292.2

[0748] Ethyl 5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-chloro-3-oxopentanoate (4)

[0749] Ethyl 5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-oxopentanoate 3 (1 g, 3.4 mmol) was dissolved in DCM (10 mL) . Sulfuryl chloride (0.3 mL, 3.4 mmol) was added dropwise at 0 ℃. After stirring at 0 ℃ for 2 hours, to the reaction mixture was added saturated solution of sodium bicarbonate (30 mL) . The mixture was extracted with EA (30 mL *4) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 1 / 1) to give the product (950 mg, 85%yield) as yellow oil.

[0750] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 -7.33 (m, 5H) , 5.17 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.77 (s, 1H) , 4.27 (q, J =7.2 Hz, 2H) , 3.50 (q, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.01 -2.93 (m, 2H) , 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0751] Ethyl 2-acetoxy-5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-oxopentanoate (5)

[0752] To the mixture of ethyl 5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-chloro-3-oxopentanoate 4 (800 mg, 2.5 mmol) in MeCN (8 mL) was added AcOH (0.4 mL, 7.3 mmol) , TEA (1.7 mL, 12.2 mmol) at 0 ℃. The mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 16 hours. The reaction was quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product (857 mg, 98%yield) as red oil. The crude product was used directly in the next step without further purification.

[0753] LCMS: Calculated Exact Mass = 351.1, Found [M-H] - (ESI-) = 350.1

[0754] Ethyl 4- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) -2-methyloxazole-5-carboxylate (6)

[0755] The mixture of ethyl 2-acetoxy-5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -3-oxopentanoate 5 (857 mg, 2.4 mmol) , NH4OAc (376 mg, 4.9 mmol) in AcOH (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 1 hour under microwave irradiation. The reaction was qenched with water (10 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (10 mL *3) and the combined organic phases were washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product (950 mg) as red oil. The crude product was used directly in the next step without further purification.

[0756] LCMS: Calculated Exact Mass = 333.1, Found [M+H] + (ESI+) = 333.2

[0757] Ethyl 4- (2-aminoethyl) -2-methyloxazole-5-carboxylate (7)

[0758] The mixture of ethyl 4- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) -2-methyloxazole-5-carboxylate 6 (400 mg, 1.2 mmol) , 10%Pd / C (200 mg, 50%wt) in ethanol (4 mL) was stirred at room temperature for 16 hours under the atmosphere of H2. The mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product (300 mg) as red oil, which was used directly in the next step without further purification.

[0759] LCMS: Calculated Exact Mass = 198.1, Found [M+H] + (ESI+) = 199.2

[0760] 2-Methyl-6, 7-dihydrooxazolo [5, 4-c] pyridin-4 (5H) -one (8)

[0761] The mixture of ethyl 4- (2-aminoethyl) -2-methyloxazole-5-carboxylate 7 (250 mg, 1.3 mmol) , K2CO3 (209 mg, 1.5 mmol) in 1, 2-dimethoxyethane (2 mL) and water (2 mL) was stirred at room temperature for two days. The mixture was concentrated in vacuo and purified with flash chromatography on silica gel (MeOH (with 0.5%NH3)  / DCM = 1 / 10) to give the product (50 mg, 33%yield) as yellow oil.

[0762] LCMS: Calculated Exact Mass = 152.1, Found [M+H] + (ESI+) = 153.2

[0763] Building block 10

[0764] Synthesis of 1-methyl-1, 5, 6, 7-tetrahydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one

[0765] To a mixture of 1-methyl-1, 5-dihydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one 1 (200 mg, 1.3 mmol) in CH3COOH (10 mL) was added Pd (OH) 2 / C (200 mg, 100%wt) . The reaction mixture was purged with H2 gas three times. Then the reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 3 days under H2 atmosphere via balloon. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was filtered to remove the catalyst. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford the product (70 mg, 35 %yield) as brown solid.

[0766] LCMS: Calculated Exact Mass = 151.1, Found (ESI+) [M+H] + = 152.1.

[0767] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm) : 7.63 (s, 1H) , 3.85 (s, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H) .

[0768] Building block 11

[0769] Synthesis of 2-methyl-6, 7-dihydrooxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one

[0770] Ethyl 5- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) oxazole-4-carboxylate (3)

[0771] To a solution of 3- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) propanoic acid 1 (5.0 g, 22.42 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added CDI (4.72 g, 29.15 mmol) at room temperature. After stirring at room temperature for 1.5 hours, triethylamine (2.94 g, 29.15 mmol) and isocyanoethyl acetate 2 (3.29 g, 29.15 mmol) were added. The mixture was stirred at 65° C for 24 hours. The reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride (100 mL) . The mixture was extracted with EA (100 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (100 mL *2) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 2 / 8) to obtain the product (2.0 g, 28%yield) as yellow solid.

[0772] LCMS: Calculated Exact Mass = 318.1, Found [M+H] + (ESI+) = 319.1

[0773] Ethyl 5- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) -2-iodooxazole-4-carboxylate (4)

[0774] To a solution of ethyl 5- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) oxazole-4-carboxylate 3 (1.0 g, 3.14 mmol) in THF (5 mL) was added 1.0 mol / L lithium bis (trimethylsilyl) amide-tetrahydrofuran solution (6.92 ml, 6.92 mmol) in THF at -40° C with N2 atmosphere. After stirring at -40° C for 15 minutes, a solution of 1.0 mol / L zinc chloride (6.92 mL, 6.92 mmol) in THF was added under N2 atmosphere, and the mixture was warmed to 0° C for 45 minutes. Iodine (2.1 g, 8.18 mmol) was added to the mixture. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous sodium thiosulfate (50 mL) and the mixture was extracted with EA (50 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 49 / 51) to obtain the product (1.1 g, 79%yield) as yellow solid..

[0775] LCMS: Calculated Exact Mass = 444.0, Found [M+H] + (ESI+) = 445.0

[0776] Ethyl 5- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) -2-methyloxazole-4-carboxylate (5)

[0777] To a mixture of ethyl 5- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) -2-iodooxazole-4-carboxylate 4 (1.0 g, 2.25 mmol) in DMF (15 mL) were added K2CO3 (0.93 g, 6.74 mmol) , trimethylboroxine (567.6 mg, 4.50 mmol) , and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (260.3 mg, 0.23 mmol) at room temperature. After reacted at 120° C for 1.5 hours under microwave irradiation with N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE / EA = 75 / 25) to obtain the product (500 mg, 71%yield) as yellow solid.

[0778] LCMS: Calculated Exact Mass = 332.1, Found [M+H] + (ESI+) = 333.1

[0779] Ethyl 5- (2-aminoethyl) -2-methyloxazole-4-carboxylate (6)

[0780] Ethyl 5- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) -2-methyloxazole-4-carboxylate 5 (500 mg, 1.51 mmol) was dissolved in MeOH (25 mL) . 10%Pd / C (250 mg, 50%wt) was added to the mixture. Then, the mixture was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for 20 hours. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product (290 mg, 96%yield) as yellow solid..

[0781] LCMS: Calculated Exact Mass = 198.1, Found [M+H] + (ESI+) = 199.1

[0782] 2-Methyl-6, 7-dihydrooxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one (7)

[0783] To a solution of ethyl 5- (2-aminoethyl) -2-methyloxazole-4-carboxylate 6 (290 mg, 1.4 mmol) in 1, 2-dimethoxyethane (2.5 mL) and water (2.5 mL) was added K2CO3 (606.4 mg) under room temperature. After stirring at room temperature for 22 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 93 / 7) to obtain the product (110 mg, 49%yield) as pale yellow solid..

[0784] LCMS: Calculated Exact Mass = 152.1, Found [M+H] + (ESI+) = 153.1

[0785] Building block 12

[0786] Synthesis of 2-methyl-6, 7-dihydrooxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one

[0787] Ethyl 5- (2-aminoethyl) oxazole-4-carboxylate (2)

[0788] Ethyl 5- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) oxazole-4-carboxylate (275 mg, 0.86 mmol) was dissolved in MeOH (10 mL) . 10%Pd / C (137 mg, 50%wt) was added to the mixture. Then, the mixture was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for 20 hours. The catalyst was removed through filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product (145 mg, 90%yield) as yellow solid.

[0789] LCMS: Calculated Exact Mass = 184.1, Found [M+H] + (ESI+) = 185.1

[0790] 6, 7-Dihydrooxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one (3)

[0791] To a solution of ethyl 5- (2-aminoethyl) oxazole-4-carboxylate (145 mg, 0.79 mmol) in 1, 2-dimethoxyethane (2.0 mL) and water (2.0 mL) was added K2CO3 (326.2 mg, 2.36 mmol) under room temperature. After stirring at room temperature for 22 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM / MeOH = 94 / 6) to obtain the product (50 mg, 46%yield) as yellow solid.

[0792] LCMS: Calculated Exact Mass = 138.0, Found [M+H] + (ESI+) = 139.0

[0793] Building block 13

[0794] Synthesis of ethyl 1, 4-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylate and Ethyl 1, 4-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate

[0795] To a solution of ethyl 4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate 1 (4.0 g, 26.0 mmol) in EtOH (100 mL) was added MeI (11.1 g, 78.0 mmol) and EtONa (20%in EtOH, 26.5 g, 78.0 mmol) . The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction was concentrated and diluted with water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (100 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) and dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (PE / EA = 1 / 1) to give two isomeric products.

[0796] Ethyl 1, 4-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylate 2 (2 g, 45%yield) as white solid.

[0797] LCMS: Calculated Exact Mass = 168.0, Found [M+H] + (ESI+) = 169.0

[0798] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H) , 4.46 –4.35 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 2.28 (d, J = 0.7 Hz, 3H) , 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0799] Ethyl 1, 4-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate 3 (1 g, 22%yield) as yellow oil.

[0800] LCMS: Calculated Exact Mass = 168.0, Found [M+H] + (ESI+) = 169.0

[0801] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H) , 4.43 –4.31 (m, 2H) , 4.19 –4.09 (m, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0802] Building block 14

[0803] Synthesis of ethyl 4- (bromomethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate

[0804] To a solution of ethyl 1, 4-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylate 1 (1.0 g, 6.0 mmol) in CCl4 (40 mL) was added NBS (1.1 g, 6.0 mmol) and AIBN (98.4 mg, 0.6 mmol) . The reaction was stirred at 70 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (PE / EA = 1 / 1) to give the product (700 mg, 47%yield) as yellow oil.

[0805] LCMS: Calculated Exact Mass = 246.0, Found [M+H] + (ESI+) = 247.0

[0806] Building block 15

[0807] Synthesis of ethyl 4- (bromomethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate

[0808] To a solution of ethyl 1, 4-dimethyl-1H-pyrazole-5-carboxylate 1 (1.0 g, 6.0 mmol) in CCl4 (40 mL) was added NBS (1.1 g, 6.0 mmol) and AIBN (98.4 mg, 0.6 mmol) . The reaction was stirred at 70 ℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was condensed and purified by flash column chromatography (PE / EA = 5 / 1) to give the product (800 mg, 54%yield) as yellow oil.

[0809] LCMS: Calculated Exact Mass = 246.0, Found [M+H] + (ESI+) = 247.0

[0810] Building block 16

[0811] Synthesis of ethyl 1, 5-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate and ethyl 2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate and ethyl 1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazole-5-carboxylate

[0812] To a solution of ethyl 5-methyl-2H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate 1 (1.0 g, 6.5 mmol) and K2CO3 (1.3 g, 9.7 mmol) in DMF (5mL) was added MeI (1.4 g, 9.7 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at ambient temperature for 4 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic phase was washed with water (20 mL *2) , brine (20 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The concentrated residue was purified by flash column chromatography (PE / EA = 4 / 1) to give three isomeric products.

[0813] Ethyl 1, 5-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate 2 (300 mg, 27%yield) as colorless oil.

[0814] LCMS: Calculated Exact Mass = 169.2, Found [M+H] + (ESI+) = 170.2

[0815] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.28 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0816] Ethyl 2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate 3 (300 mg, 27%yield) as colorless oil.

[0817] LCMS: Calculated Exact Mass = 169.2, Found [M+H] + (ESI+) = 170.2

[0818] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.19 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0819] Ethyl 1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazole-5-carboxylate 4 (120 mg, 11%yield) as colorless oil.

[0820] LCMS: Calculated Exact Mass = 169.2, Found [M+H] + (ESI+) = 170.2

[0821] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0822] Building block 17

[0823] Synthesis of ethyl 5- (bromomethyl) -1-methyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate

[0824] To a solution of ethyl 1, 5-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate 1 (300 mg, 1.8 mmol) and NBS (315 mg, 1.8 mmol) in CCl4 (3 mL) was added AIBN (30 mg, 0.18 mmol) . The reaction mixture was refluxed for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (PE / EA = 4 / 1) to give the product (320 mg, 72%yield) as yellow oil.

[0825] LCMS: Calculated Exact Mass = 247.0, Found [M+H] + (ESI+) = 248.0

[0826] Building block 18

[0827] Synthesis of ethyl 5- (bromomethyl) -2-methyl-2H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate

[0828] To a solution of ethyl 2, 5-dimethyl-2H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate 1 (300 mg, 1.8 mmol) and NBS (315 mg, 1.8 mmol) in CCl4 (3 mL) was added AIBN (30 mg, 0.18 mmol) . The reaction mixture was refluxed for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was purified by flash column chromatography (PE / EA = 4 / 1) to give the product (300 mg, 67%yield) as yellow oil.

[0829] LCMS: Calculated Exact Mass = 247.0, Found [M+H] + (ESI+) = 248.0

[0830] Building block 19

[0831] Synthesis of ethyl 4- (bromomethyl) -1-methyl-1H-1, 2, 3-triazole-5-carboxylate

[0832] To a solution of Ethyl 1, 4-dimethyl-1H-1, 2, 3-triazole-5-carboxylate 1 (120 mg, 0.7 mmol) and NBS (126 mg, 0.7 mmol) in CCl4 (3 mL) was added AIBN (11 mg, 0.07 mmol) . The reaction mixture was refluxed for 16 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (PE / EA = 4 / 1) to give the product (75 mg, 42%yield) as yellow oil.

[0833] LCMS: Calculated Exact Mass = 247.0, Found [M+H] + (ESI+) = 248.0

[0834] Building block 20

[0835] Synthesis of ethyl 1, 4-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate and ethyl 1, 5-dimethyl-1H-imidazole-4-carboxylate

[0836] To a mixture of ethyl 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate 1 (7 g, 45.4 mmol) , MeI (8.49 mL, 136.4 mmol) and EtONa (38.6 g, 113.6 mmol) in EtOH (70 mL) was stirred at 0 ℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched by water (100 mL) and extracted with EA (100 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The reaction mixture was purified by silica gel flash chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to afford give two isomeric products.

[0837] Ethyl 1, 4-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate 2 (2.24 g, 29%yield) as yellow liquid.

[0838] LCMS: Calculated Exact Mass = 168.1, Found (ESI+) [M+H] + = 169.1.

[0839] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.43 (s, 1H) , 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0840] Ethyl 1, 5-dimethyl-1H-imidazole-4-carboxylate 3 (3.54 g, 47%yield) as yellow solid.

[0841] LCMS: Calculated Exact Mass = 168.1, Found (ESI+) [M+H] + = 169.1.

[0842] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.43 (s, 1H) , 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .

[0843] Building block 21

[0844] Synthesis of ethyl 2-bromo-4- (bromomethyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate

[0845] To a mixture of ethyl 1, 4-dimethyl-1H-imidazole-5-carboxylate 1 (1 g, 5.9 mmol) , NBS (2.16 g, 11.8 mmol) and AIBN (97.6 mg, 0.6 mmol) in CCl4 (100 mL) was stirred at 80 ℃ for 2 hours in oil bath under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash chromatography (PE / EA = 4 / 1) to afford the product (400 mg, 21 %yield) as brown solid.

[0846] LCMS: Calculated Exact Mass = 323.9, Found (ESI+) [M+H] + = 324.9.

[0847] Building block 22

[0848] Synthesis of ethyl 2-bromo-5- (bromomethyl) -1-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate

[0849] To a solution of ethyl 1, 5-dimethyl-1H-imidazole-4-carboxylate 1 (500 mg, 3.0 mmol) in CCl4 (50 mL) was added NBS (1.06 g, 6.0 mmol) and AIBN (49 mg, 0.3 mmol) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 hours under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 1) to afford the product (250 mg, 25%yield) as brown solid.

[0850] LCMS: Calculated Exact Mass = 325.9, Found (ESI+) [M+H] + = 326.9.

[0851] Building block 23

[0852] Synthesis of ethyl 5- (bromomethyl) -2-methyloxazole-4-carboxylate

[0853] To a solution of ethyl 2, 5-dimethyloxazole-4-carboxylate 1 (800 mg, 4.73 mmol) and NBS (842 mg, 4.73 mmol) in CCl4 (13mL) was added AIBN (77.5 mg, 0.473 mmol) . The reaction mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and purified by flash column chromatography (PE / EA = 4 / 1) to give the product (600 mg, 51%yield) as yellow oil.

[0854] LCMS: Calculated Exact Mass = 247.0, Found [M+H] + (ESI+) = 248.0

[0855] 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79 (s, 2H) , 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . Building block 24

[0856] Synthesis of ethyl 4- (bromomethyl) -2-methyloxazole-5-carboxylate

[0857] Ethyl 2, 4-dimethyloxazole-5-carboxylate (2)

[0858] To a solution of 2, 4-dimethyloxazole-5-carboxylic acid 1 (2.6 g, 18.4 mmol) in DCM (156 mL) was added oxalyl chloride (7.0 g, 55.2 mmol) and DMF (0.52 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 0.5 hours. The reaction mixture was quenched by EtOH (100 mL) . The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with H2O (50 mL) and adjusted to PH=8 with saturated solution of NaHCO3. The aqueous phase was extracted with EA (100 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (PE / EA = 2 / 1) to give the product (2.6 g, 83%yield) as white solid.

[0859] LCMS: Calculated Exact Mass = 169.0, Found [M+H] + (ESI+) = 170.0

[0860] Ethyl 4- (bromomethyl) -2-methyloxazole-5-carboxylate (3)

[0861] To a solution of ethyl 2, 4-dimethyloxazole-5-carboxylate 2 (1.45 g, 8.6 mmol) in CCl4 (40 mL) was added NBS (1.53 g, 8.6 mmol) and AIBN (141.0 mg, 0.86 mmol) . The reaction was stirred at 75 ℃ for 3 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated and purified by flash column chromatography (PE / EA = 4 / 1) to give the product (1.3 g, 61%yield) as yellow oil.

[0862] LCMS: Calculated Exact Mass = 247.0, Found [M+H] + (ESI+) = 248.0

[0863] Example 1

[0864] 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (1-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one

[0865] To a solution of 6'- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one HCl salt 1 (150 mg, 0.5 mmol) in DMSO (5 mL) was added 5-chloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine 2 (112.2 mg, 0.7 mmol) and Cs2CO3 (542.3 mg, 1.6 mmol) . The reaction solution was stirred at 120 ℃ for 2 hours with N2 atmosphere. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (10 mL*3) . The organic phases were combined and washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4OH) to afford the product (80 mg, 35 %yield) as white solid.

[0866] LCMS: Calculated Exact Mass = 402.2, Found [M+H] + (ESI+) = 403.2

[0867] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.56 –7.43 (m, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.27 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H) , 4.48 –4.27 (m, 2H) , 2.23 –2.08 (m, 2H) , 2.06 –1.84 (m, 2H) , 1.68 –1.44 (m, 2H) .

[0868] The following examples were prepared using a similar procedure as 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (1-methyl-1H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one (Example 1)

[0869] Example 7

[0870] Synthesis of 6'- ( ( (1S, 3S) -3- (imidazo [1, 2-a] [1, 3, 5] triazin-4-ylamino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one

[0871] 4-Chloro-1, 3, 5-triazin-2-amine (2)

[0872] To a flask charged with 2, 4-dichloro-1, 3, 5-triazine 1 (3.0 g, 20 mmol) was added NH3·H2O (100 mL, 25%) at -15 ℃. The reaction was stirred at -15 ℃ for 5 minutes under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the precipitate was collected by filtration and washed with H2O (30 mL*3) . The solid was dried under vacuum to afford the crude product (1.4 g, 53%yield) as white solid. The crude product was used in the next step without further purification.

[0873] LCMS: Calculated Exact Mass = 130.0, Found (ESI+) [M+H] + = 131.0

[0874] 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (4-amino-1, 3, 5-triazin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one (4)

[0875] To a solution of 4-chloro-1, 3, 5-triazin-2-amine 2 (291 mg, 2.22 mmol) in ACN (10 mL) was added 6'- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one 3 (200 mg, 0.74 mmol) and triethylamine (374 mg, 3.70 mmol) . The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 8 hours under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by C18 column (H2O / ACN = 4 / 1) to afford the product (135 mg, 50%yield) as pale yellow solid.

[0876] LCMS: Calculated Exact Mass = 364.2, Found (ESI+) [M+H] + = 365.2

[0877] 6'- ( ( (1S, 3S) -3- (imidazo [1, 2-a] [1, 3, 5] triazin-4-ylamino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one (Ex. 7)

[0878] To a solution of 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (4-amino-1, 3, 5-triazin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one 4 (80 mg, 0.22 mmol) in isopropyl alcohol (3 mL) was added 2-chloroacetaldehyde 5 (40%in H2O, 129 mg, 0.66 mmol) and NaHCO3 (28 mg, 0.33 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hours under microwave irradiation. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the solvent was blew dry with N2. The residue was was purified by Prep-HPLC (ACN / H2O with 0.05%FA) to afford the product (1.0 mg, 1.2%yield) as white solid.

[0879] LCMS: Calculated Exact Mass = 388.2, Found (ESI+) [M+H] + = 389.2

[0880] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) : 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.53 –7.45 (m, 2H) , 7.41 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.27 (td, J =6.7, 1.2 Hz, 1H) , 4.80 –4.65 (m, 1H) , 4.42 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H) , 2.31 –2.17 (m, 2H) , 2.15 –1.95 (m, 2H) , 1.81 –1.64 (m, 1H) , 1.64 –1.44 (m, 1H) .

[0881] Example 8

[0882] Synthesis of 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (2-methyloxazolo [4, 5-d] pyrimidin-5-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one

[0883] 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (4-Amino-5-methoxypyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one (3)

[0884] To a mixture of 6'- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one 1 (500 mg, 1.85 mmol) in i-BuOH (10 mL) was added 2-chloro-5-methoxypyrimidin-4-amine 2 (294 mg, 1.85 mmol) and TsOH (318 mg, 1.85 mmol) . The reaction solution was stirred at 110 ℃ for 12 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was quenched with H2O (50 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (50 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (2 *50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (130 mg, 18%yield) as yellow solid.

[0885] LCMS: Calculated Exact Mass = 393.2, Found [M+H] + (ESI+) = 394.2

[0886] 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (4-Amino-5-hydroxypyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one (4)

[0887] To a mixture of 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (4-amino-5-methoxypyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one 3 (130 mg, 0.33 mmol) in DCM (10 mL) was added BBr3 (2 mL, 20.8 mmol) . The reaction solution was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was quenched with MeOH (20 mL) . The mixture was adjusted to PH=8 with 7M NH3. MeOH. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (80 mg, 64%yield) as yellow solid.

[0888] LCMS: Calculated Exact Mass = 379.2, Found [M+H] + (ESI+) = 380.2

[0889] 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (2-Methyloxazolo [4, 5-d] pyrimidin-5-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one (Ex. 8)

[0890] To a mixture of 6'- ( ( (1S, 3S) -3- ( (4-amino-5-hydroxypyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one 4 (70 mg, 0.184 mmol) in 1, 1, 1-triethoxyethane 5 (8 mL) was added CH3COOH (72 mg, 0.738 mmol) . The reaction solution was stirred at 100 ℃ for 2 hours . The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (10 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (20 mL *3) The organic layers were combined and washed with brine (2 × 50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (3 mg, 4%yield) as white solid.

[0891] LCMS: Calculated Exact Mass = 403.2, Found [M+H] + (ESI+) = 404.2

[0892] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.47 (ddd, J = 9.0, 6.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 6.27 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H) , 4.43 –4.24 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.14 (dt, J = 9.8, 5.8 Hz, 2H) , 1.91 (dt, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H) , 1.53 (m, 2H) .

[0893] Example 9

[0894] Synthesis of 6'- ( ( (1S, 3S) -3- (imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-3-ylamino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one

[0895] 3, 5-Dichloro-1, 2, 4-triazine (2)

[0896] The mixture of 1, 2, 4-triazine-3, 5-diol 1 (7.5 g, 66.3 mmol) , POCl3 (61 mL, 663 mmol) , TEA (11 mL, 79.6 mmol) in dioxane (75 mL) was stirred at 110 ℃ for 2 hours. The excess of POCl3 and TEA was removed by reduced pressure. The black oil was added PE (200 mL) and stirred at room temperature for 10 min and then PE phase was separated and dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure to afford the crude product (1.3 g) as red solid. This material was used without further purification.

[0897] LCMS: Calculated Exact Mass =149.0, Found [M+H] + (ESI+) = 150.2

[0898] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (3-chloro-1, 2, 4-triazin-5-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (4)

[0899] To a solution of crude 3, 5-dichloro-1, 2, 4-triazine 2 (1.3 g, 8.7 mmol) in MeCN (13 mL) was added tert-butyl ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) carbamate 3 (434 mg, 2.2 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (500 mg, 2.4 %yield for two steps) as red solid.

[0900] LCMS: Calculated Exact Mass =313.1, Found [M+H] + (ESI+) = 314.6

[0901] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (3-amino-1, 2, 4-triazin-5-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (5)

[0902] The mixture of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (3-chloro-1, 2, 4-triazin-5-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 4 (500 mg, 1.6 mmol) in ammonium hydroxide (28%, 10 mL) was stirred at 60 ℃ for 16 hours under microwave irradiation. The mixture was extracted with EA (10 mL *3) . The organic phases were combined. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (230 mg, 49%yield) as red solid.

[0903] LCMS: Calculated Exact Mass = 294.2, Found [M+H] + (ESI+) = 295.2

[0904] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- (imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-3-ylamino) cyclopentyl) carbamate (7)

[0905] The mixture of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (3-amino-1, 2, 4-triazin-5-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 5 (190 mg, 0.6 mmol) , 2-chloroacetaldehyde 6 (40%in water, 380 mg, 1.9 mmol) , NaHCO3 (81 mg, 1.0 mmol) in iPrOH (5 mL) was stirred at 80 ℃ for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified with flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (100 mg, 48.7%yield) as red solid.

[0906] LCMS: Calculated Exact Mass = 318.2, Found [M+H] + (ESI+) =319.2

[0907] (1S, 3S) -N1- (imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-3-yl) cyclopentane-1, 3-diamine hydrochloride (8)

[0908] To a solution of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- (imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-3-ylamino) cyclopentyl) carbamate 7 (90 mg, 0.3 mmol) in MeOH (2 mL) was added 4 N HCl in dioxane (2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product (76 mg, 99%yield) as red solid.

[0909] LCMS: Calculated Exact Mass = 218.2, Found [M+H] + (ESI+) =219.2

[0910] 6'- ( ( (1S, 3S) -3- (imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-3-ylamino) cyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one (Ex. 9)

[0911] A mixture of (1S, 3S) -N1- (imidazo [1, 2-b] [1, 2, 4] triazin-3-yl) cyclopentane-1, 3-diamine hydrochloride 8 (30 mg, 0.1 mmol) , 6'-chloro-2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one 9 (25 mg, 0.1 mmol) , ruphos Pd G4 (10 mg, 0.01 mmol) , Cs2CO3 (115 mg, 0.4 mmol) in NMP (3 mL) was stirred at 100 ℃ for 7 hours with N2 atmosphere under microwave irradiation. The mixture was purified Prep-HPLC (ACN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (3.4 mg, 7%yield) as green solid.

[0912] LCMS: Calculated Exact Mass = 388.2, Found [M+H] + (ESI+) =389.2

[0913] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.48 (ddd, J = 8.8, 6.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.27 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H) , 4.48 -4.29 (m, 2H) , 2.29 -2.11 (m, 2H) , 1.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.67 –1.48 (m, 2H) .

[0914] Example 10

[0915] Synthesis of 7- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (5H) -one

[0916] To a mixture of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 1 (170 mg, 0.38 mmol) in DMSO (4 mL) was added 6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (5H) -one 2 (52 mg, 0.38 mmol) , CuI (21 mg, 0.11 mmol) , Cs2CO3 (234 mg, 0.72 mmol) and N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (15.6 mg, 0.11 mmol) . The reaction solution was stirred at 120 ℃ for 2 hour under microwave irradiation with N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (10 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (20 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (38 mg, 21%yield) as white solid.

[0917] LCMS: Calculated Exact Mass = 456.2, Found [M+H] + (ESI+) = 457.2

[0918] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.6 Hz, 1H) , 6.72 (d, J =6.9 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.43 –4.36 (m, 2H) , 4.34 –4.23 (m, 2H) , 4.04 –4.01 (m, 2H) , 2.16 -2.07 (m, 2H) , 1.95 –1.79 (m, 2H) , 1.59 –1.42 (m, 2H) .

[0919] The following examples were prepared using a similar procedure as 7- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (5H) -one (Example 10)

[0920] Example 27

[0921] Synthesis of 2- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) benzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide

[0922] (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid (3)

[0923] To a mixture of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 1 (150 mg, 0.335 mmol) in dioxane (5 mL) was added 5, 5, 5', 5'-tetramethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborinane) 2 (151 mg, 0.67 mmol) , KOAc (132 mg, 1.34 mmol) , Pd (PCy3) 2Cl2 (12.4 mg, 0.017 mmol) at 25 ℃. The reaction solution was stirred at 100 ℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude (150 mg) was directly used to next step.

[0924] LCMS: Calculated Exact Mass = 365.15, Found [M+H] + (ESI+) = 366.2

[0925] 2- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) benzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide (Ex. 27)

[0926] To a mixture of crude (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid 3 (150 mg, 0.41 mmol) in DCM (20 mL) was added benzo [d] isothiazol-3 (2H) -one 1, 1-dioxide 4 (126.6 mg, 0.69 mmol) , Cu (OAc) 2 (62.6 mg, 0.35 mmol) and pyridine (54.7 mg, 0.69 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 48 hours in oxygen atmosphere. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with extracted with DCM (30 mL*3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4OH) to afford the product (2.0 mg, 1%yield) as white solid.

[0927] LCMS: Calculated Exact Mass = 502.12, Found [M+H] + (ESI+) = 503.2

[0928] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.24 (s, 2H) , 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J =8.9, 2.6 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.04 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.41 –4.23 (m, 2H) , 2.19 –2.05 (m, 2H) , 1.97 –1.86 (m, 2H) , 1.59 –1.48 (m, 2H) .

[0929] Example 28

[0930] Synthesis of 2- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 2-dihydro-3H-imidazo [1, 5-c] imidazol-3-one

[0931] N5- ( (1H-imidazol-5-yl) methyl) -N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine (3)

[0932] To a solution of N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 1 (200 mg, 0.595 mmol) in MeOH (10 mL) was added 1H-imidazole-5-carbaldehyde 2 (57 mg, 0.595 mmol) and a drop CH3COOH. The reaction solution was stirred at 0 ℃ for 0.5 hours, then NaBH3CN (110 mg, 1.78 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 0 ℃ for 1.5 hours. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (20 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH =7 / 1) to give ethyl to give the product (80 mg, 32%yield) as black oil.

[0933] LCMS: Calculated Exact Mass = 416.2, Found [M+H] + (ESI+) = 417.2

[0934] 2- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 2-dihydro-3H-imidazo [1, 5-c] imidazol-3-one (Ex. 28)

[0935] To a mixture of (N5- ( (1H-imidazol-5-yl) methyl) -N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 2 (60 mg, 0.144 mmol) in DMF (6 mL) was added CDI (70 mg, 0.43 mmol) . The reaction solution was stirred at 70 ℃ for 0.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (10 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (20 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (36 mg, 54%yield) as white solid.

[0936] LCMS: Calculated Exact Mass = 442.2, Found [M+H] + (ESI+) = 443.2

[0937] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 8.19 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.6 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.53 (d, J =9.0 Hz, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.29 (dt, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H) , 2.12 (ddd, J = 19.6, 10.8, 5.2 Hz, 2H) , 1.96 –1.81 (m, 2H) , 1.58 –1.43 (m, 2H) .

[0938] The following examples were prepared using a similar procedure as 2- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -1, 2-dihydro-3H-imidazo [1, 5-c] imidazol-3-one (Example 28)

[0939] Example 31

[0940] Synthesis of 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyl-4, 5-dihydropyrrolo [3, 4-c] pyrazol-6 (2H) -one

[0941] Ethyl 4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (3)

[0942] To a solution of ethyl 4- (bromomethyl) -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate 2 (260 mg, 1.1 mmol) in MeCN (8 mL) was added TEA (222.6 mg, 2.2 mmol) and N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 1 (517.4 mg, 1.54 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The reaction was quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) and dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (85 mg, 15%yield) as purple solid.

[0943] LCMS: Calculated Exact Mass = 502.2, Found [M+H] + (ESI+) = 503.2

[0944] 4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (4)

[0945] To a solution of ethyl 4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate 3 (50 mg, 0.1 mmol) in MeOH (10 mL) was added 0.2 mL solution of NaOH (2M, 0.4 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The mixture was concentrated and the residue was added 1.2 mL solution of HCl (1M) at 25 ℃. The resulting reaction mixture was condensed under reduced pressure at 40 ℃ to give the crude product (45 mg) as purple solid.

[0946] LCMS: Calculated Exact Mass = 474.2, Found [M+H] + (ESI+) = 475.2

[0947] 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyl-4, 5-dihydropyrrolo [3, 4-c] pyrazol-6 (2H) -one (Ex. 31)

[0948] To a solution of crude 4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid 4 (45 mg, 0.09 mmol) in DMF (2 mL) was added DIEA (34.9 mg, 0.27 mmol) and HATU (68.4 mg, 0.18 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) and dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (17.6 mg, 38%yield for two steps) as white solid.

[0949] LCMS: Calculated Exact Mass = 456.2, Found [M+H] + (ESI+) = 457.2

[0950] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.73 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.6 Hz, 1H) , 6.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.35 –4.22 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 2.18 –2.05 (m, 2H) , 1.95 –1.80 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) .

[0951] The following examples were prepared using a similar procedure as 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyl-4, 5-dihydropyrrolo [3, 4-c] pyrazol-6 (2H) -one (Example 31) .

[0952] Example 33

[0953] Synthesis of 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -1-methyl-5, 6-dihydropyrrolo [3, 4-d] [1, 2, 3] triazol-4 (1H) -one

[0954] Ethyl 5- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate (3)

[0955] To a solution of common intermediate N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 1 (437 mg, 1.3 mmol) in DMF (5 mL) was added K2CO3 (221 mg, 1.6 mmol) and ethyl 5- (bromomethyl) -1-methyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate 2 (320 mg, 1.3 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 5 hours. The reaction was quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic phase was washed with water (20 mL *3) , brine (20 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The concentrated residue was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH = 30 / 1) to give the product (218 mg, 33%yield) as brown solid.

[0956] LCMS: Calculated Exact Mass = 503.2, Found [M+H] + (ESI+) = 504.2

[0957] 5- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylic acid (4)

[0958] To a solution of ethyl 5- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylate 3 (218 mg, 0.43 mmol) in MeOH (10 mL) was added 0.65 mL solution of NaOH (2M, 1.3 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The 1M solution of HCl (3.84 mL) was added to the reaction at 0℃. The resulting reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude product (230 mg) as brown solid.

[0959] LCMS: Calculated Exact Mass = 475.2, Found [M+H] + (ESI+) = 476.2

[0960] 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -1-methyl-5, 6-dihydropyrrolo [3, 4-d] [1, 2, 3] triazol-4 (1H) -one (Ex. 33)

[0961] To a solution of crude 5- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-1, 2, 3-triazole-4-carboxylic acid 4 (230 mg, 0.43 mmol) in anhydrous DCM (20 mL) was slowly added pyridine (170 mg, 2.16 mmol) and POCl3 (110 mg, 0.72 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched with water (20 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The concentrated residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (38 mg, 19%yield for two steps) as white solid.

[0962] LCMS: Calculated Exact Mass = 457.2, Found [M+H] + (ESI+) = 458.2

[0963] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.6 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 4.34 –4.22 (m, 2H) , 4.18 (s, 3H) , 2.20 –2.04 (m, 2H) , 1.95 –1.79 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) .

[0964] The following examples were prepared using a similar procedure as 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -1-methyl-5, 6-dihydropyrrolo [3, 4-d] [1, 2, 3] triazol-4 (1H) -one (Example 33)

[0965] Example 36

[0966] Synthesis of 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -3-methyl-5, 6-dihydropyrrolo [3, 4-d] imidazol-4 (3H) -one

[0967] Ethyl 2-bromo-4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate (3)

[0968] To a mixture of ethyl 2-bromo-4- (bromomethyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate 2 (400 mg, 1.2 mmol) , N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 1 (138 mg, 0.4 mmol) and K2CO3 (227 mg, 1.6 mmol) in DMF (20 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched by water (50 mL) and extracted with EA (60 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The reaction mixture was purified by silica gel flash chromatography (PE / EA = 3 / 1) to afford the product (150 mg, 63 %yield) as purple solid.

[0969] LCMS: Calculated Exact Mass = 580.1, Found (ESI+) [M+H] + = 581.1.

[0970] Ethyl 4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate (4)

[0971] To a solution of ethyl 2-bromo-4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate 3 (150 mg, 0.26 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd / C (30 mg, 0.005 mmol) . The reaction mixture was purged with H2 gas three times. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours under H2 atmosphere via balloon. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was filtered to remove the catalyst. The solvent was removed under reduced pressure to afford the product (120 mg, 92 %yield) as brown solid.

[0972] LCMS: Calculated Exact Mass = 502.2, Found (ESI+) [M+H] + = 503.2.

[0973] 4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid (5)

[0974] To a mixture of ethyl 4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate 4 (120 mg, 0.24 mmol) and NaOH (67 mg, 1.68 mmol) in MeOH (10 mL) and H2O (10 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 hours under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was concentrated to remove MeOH. 1 M HCl solution (2 mL, 2 mmol) was added to the residue. The mixture was concentrated to afford the crude product (115 mg) as brown solid.

[0975] LCMS: Calculated Exact Mass = 474.2, Found (ESI+) [M+H] + = 475.2.

[0976] 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -3-methyl-5, 6-dihydropyrrolo [3, 4-d] imidazol-4 (3H) -one (Ex. 36)

[0977] To a mixture of crude 4- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -1-methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid 5 (115 mg, 0.24 mmol) , HATU (160 mg, 0.42 mmol) and DIEA (0.12 mL, 0.63 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched by water (30 mL) and extracted with EA (40 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to afford the product (10 mg, 9 %yield for two steps) as white solid.

[0978] LCMS: Calculated Exact Mass = 456.4, Found (ESI+) [M+H] + = 457.4.

[0979] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) : 8.23 (s, 2H) , 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.66 (dd, J =8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 4.34 –4.24 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.16 –2.08 (m, 2H) , 1.92 –1.82 (m, 2H) , 1.56 –1.44 (m, 2H) .

[0980] The following examples were prepared using a similar procedure as 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -3-methyl-5, 6-dihydropyrrolo [3, 4-d] imidazol-4 (3H) -one (Example 36)

[0981] Example 38

[0982] Synthesis of 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [3, 4-d] oxazol-4-one

[0983] Ethyl 5- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -2-methyloxazole-4-carboxylate (3)

[0984] To a solution of common intermediate N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 1 (408 mg, 1.2 mmol) in DMF (5mL) was added K2CO3 (251 mg, 1.5 mmol) and ethyl 5- (bromomethyl) -2-methyloxazole-4-carboxylate 2 (296.4 mg, 1.2 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 5 hours. The reaction mixture was quenched with H2O (10 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (20 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The condensed residue was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH = 30 / 1) to give the product (410 mg, 67%yield) as brown solid.

[0985] LCMS: Calculated Exact Mass = 503.2, Found [M+H] + (ESI+) = 504.2

[0986] 5- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -2-methyloxazole-4-carboxylic acid (4)

[0987] To a solution of ethyl 5- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -2-methyloxazole-4-carboxylate 3 (217 mg, 0.43 mmol) in MeOH (5 mL) and H2O (0.5 mL) was added NaOH (34 mg, 0.86 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at ambient temperature for 16 hours. HCl (0.1 mL, 1M, aq) was added to the reaction at 0 ℃. The resulting reaction mixture was condensed under reduced pressure at 40 ℃ to give crude the product (200 mg) as brown solid.

[0988] LCMS: Calculated Exact Mass = 475.2, Found [M+H] + (ESI+) = 476.2

[0989] 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [3, 4-d] oxazol-4-one (Ex. 38)

[0990] The crude 5- ( ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) methyl) -2-methyloxazole-4-carboxylic acid 4 (200 mg, 0.42 mmol) in POCl3 (4 mL) was stirred at 90℃ for 1 hour. The reaction mixture was quenched with ice water and adjusted to PH=8 with sat. NaHCO3. The aqueous mixture was extracted with EA (20 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The condensed residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (2 mg, 1%yield for two steps) as white solid.

[0991] LCMS: Calculated Exact Mass = 457.2, Found [M+H] + (ESI+) = 458.2

[0992] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.6 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 4.28 (dt, J = 21.6, 6.7 Hz, 2H) , 2.58 (s, 3H) , 2.16 –2.06 (m, 2H) , 1.89 –1.86 (m, 2H) , 1.54 –1.46 (m, 2H) .

[0993] The following examples were prepared using a similar procedure as 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [3, 4-d] oxazol-4-one (Example 38)

[0994] Example 40

[0995] Synthesis of 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyl-1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide

[0996] Methyl (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) glycinate (3)

[0997] To a solution of N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 1 (170 mg, 0.5 mmol) , methyl 2-bromoacetate 2 (152 mg, 1.0 mmol ) in DMF (8 ml) was added triethylamine (210 μl, 1.5 mmol) , 4-dimethylaminopyridine (2.5 mg, 0.02 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with 50 mL EA. Then the mixture was washed with H2O (40 mL) and brine (40 mL) . The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the product as red oil.

[0998] LCMS: Calculated Exact Mass = 408.4, Found [M+H] + (ESI+) = 409.2

[0999] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.90 –6.84 (m, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 5.37 –5.14 (m, 2H) , 4.26 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.08 –1.94 (m, 4H) , 1.81 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H) , 1.45 (ddd, J = 17.8, 13.3, 6.3 Hz, 3H) , 1.32 –1.18 (m, 12H) , 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H) .

[1000] Methyl N- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -N- (N-methylsulfamoyl) glycinate (5)

[1001] To a solution of methyl (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) glycinate 3 (130 mg, 0.32 mmol) in DCM (10 mL) was added methylsulfamoyl chloride 4 (129 mg, 1.0 mmol) , triethylamine (221 μL, 1.6 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to afford the product (65 mg, 40%yield) as red oil.

[1002] LCMS: Calculated Exact Mass = 501.5, Found [M+H] + (ESI+) = 502.4.

[1003] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.18 (q, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 72 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 5.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H) , 5.37 –5.14 (m, 2H) , 4.26 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H) , 4.11 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.08 –1.94 (m, 4H) , 1.81 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H) , 1.45 (ddd, J = 17.8, 13.3, 6.3 Hz, 3H) , 1.32 –1.18 (m, 12H) , 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H) .

[1004] N- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -N- (N-methylsulfamoyl) glycine (6)

[1005] To a solution of t methyl N- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -N- (N-methylsulfamoyl) glycinate 5 (40 mg, 0.08 mmol ) in dioxane (5 mL) was added 4%NaOH aqueous solution (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was neutralized with 1M HCl aqueous solution. The reaction mixture was directly concentrated to give the crude product (40 mg) . The crude product was used in the next step without further purification.

[1006] LCMS: Calculated Exact Mass = 487.1, Found [M+H] + (ESI+) = 488.2

[1007] 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyl-1, 2, 5-thiadiazolidin-3-one 1, 1-dioxide (Ex. 40)

[1008] To a mixture of crude N- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -N- (N-methylsulfamoyl) glycine 4 (40 mg, 0.08 mmol ) , pyridine (32 mg, 0.4 mmol ) in dichloromethane (5 ml) was added phosphorus oxychloride (49 mg, 0.32 mmol) at 0℃, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into a mixture of water (20 mL)  / dichloromethane (20 mL) . The organic layer was separated. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4OH) to give the product (7.5 mg, 20%yield for two steps) as white solid.

[1009] LCMS: Calculated Exact Mass = 469.4, Found [M+H] + (ESI+) = 470.2

[1010] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.29 (dt, J =13.9, 6.8 Hz, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.16 –2.06 (m, 2H) , 1.88 (td, J = 13.2, 6.2 Hz, 2H) , 1.56 –1.43 (m, 2H) .

[1011] Example 41

[1012] Synthesis of 6- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -7, 8-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one

[1013] 3- ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) propanenitrile (3)

[1014] To a solulion of N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 1 (0.5 g, 1.5 mmol) in MeCN (50 mL) was added Cs2CO3 (968.7 mg, 3.0 mmol) , NaI (445.6 mg, 3.0 mmol) and 3-bromopropanenitrile 2 (6 mL, 29.7 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 36 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (200 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (100 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (120.0 mg, 21%yield) as black oil.

[1015] LCMS: Calculated Exact Mass = 389.2, Found [M+H] + (ESI+) = 390.2

[1016] N5- (2- (4H-1, 2, 4-Triazol-3-yl) ethyl) -N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine (5)

[1017] To a solulion of 3- ( (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) amino) propanenitrile 3 (100.0 mg, 0.3 mmol) in MeOH (5 mL) was added t-BuOK (86.5 mg, 0.8 mmol) and formohydrazide 4 (154.2 mg, 2.6 mmol) . The mixture was stirred at 70℃ for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash column chromatography (DCM / MeOH = 5 / 1) to give the product (40.0 mg, 36%yield) as brown oil.

[1018] LCMS: Calculated Exact Mass = 431.2, Found [M+H] + (ESI+) = 432.2

[1019] 6- (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -7, 8-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one (Ex. 41)

[1020] To a mixture of N5- (2- (4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) ethyl) -N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine 5 (45 mg, 0.1 mmol) in DMF (3 mL) was added CDI (18.6 mg, 0.1 mmol) . The reaction solution was stirred at 70 ℃ for 2 hours with N2 atmosphere. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (30 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (10 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by Prep-HPLC (CH3CN / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (3.8 mg, 8%yield) as white solid.

[1021] LCMS: Calculated Exact Mass = 457.2, Found [M+H] + (ESI+) = 458.2

[1022] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 8.16 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.44 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.42 –4.20 (m, 2H) , 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.20 –2.05 (m, 2H) , 1.97 –1.79 (m, 2H) , 1.62 –1.39 (m, 2H) .

[1023] Intermediate 1b

[1024] Synthesis of 6'- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one hydrochloride

[1025] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-iodopyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (3)

[1026] To a solution of 2-fluoro-5-iodopyridine 1 (10.0 g, 44.8 mmol) , tert-butyl ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) carbamate 2 (10.8 g, 53.8 mmol ) in DMSO (150 ml) was added K2CO3 (12.4 g, 89.7 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (300 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (200 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 3) to give the product (13.4 g, 74%yield) as white solid.

[1027] LCMS: Calculated Exact Mass = 403.1, Found [M+H] + (ESI+) = 404.2

[1028] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.56 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.30 –4.08 (m, 1H) , 4.01 –3.83 (m, 1H) , 2.09 –1.99 (m, 1H) , 1.99 –1.88 (m, 1H) , 1.78 –1.64 (m, 2H) , 1.37 (s, 9H) .

[1029] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (2-oxo-2H- [1, 3'-bipyridin] -6'-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (5) To a solution of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-iodopyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 3 (5.0 g, 12.4 mmol) in 1, 4-dioxane (100 mL) was added pyridin-2 (1H) -one 4 (1.4 g, 14.9 mmol) , CuI (2.4 g, 12.4mmol) , K3PO4 (7.9 g, 37.2 mmol) and N, N-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (1.7 g, 12.4 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 4 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (400 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (100 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (300 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 1) to give the product (3.8 g, 82%yield) as yellow solid.

[1030] LCMS: Calculated Exact Mass =370.2, Found [M+H] + (ESI+) = 371.4

[1031] 6'- ( ( (1S, 3S) -3-Aminocyclopentyl) amino) -2H- [1, 3'-bipyridin] -2-one hydrochloride (6)

[1032] To a solution of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (2-oxo-2H- [1, 3'-bipyridin] -6'-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 5 (3.8 g, 10.3 mmol ) in 1, 4-dioxane (10 mL) was added 4 M HCl in dioxane (12.8 mL, 51.5 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product (3.1 g, 98%yield) as brown solid.

[1033] LCMS: Calculated Exact Mass = 270.1, Found [M+H] + (ESI+) = 271.2

[1034] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (brs, 1H) , 8.33 (s, 3H) , 8.10 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H) , 7.54 (ddd, J = 8.9, 6.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.35 (td, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H) , 4.55 –4.38 (m, 1H) , 3.80 –3.63 (m, 1H) , 2.38 –2.22 (m, 1H) , 2.22 –2.13 (m, 1H) , 2.13 –2.01 (m, 2H) , 1.81 –1.60 (m, 2H) .

[1035] Intermediate 2b

[1036] Synthesis of (S) -N- (2- (7- (difluoromethoxy) -3, 4-dihydro-2H-pyrazino [2, 3-b] [1, 4] oxazin-3-yl) ethyl) -5-iodopyridin-2-amine

[1037] (9H-fluoren-9-yl) methyl tert-butyl (4-hydroxybutane-1, 3-diyl) (S) -dicarbamate (2)

[1038] To a solution of (S) -2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) butanoic acid 1 (3.0 g, 6.8 mmol) in THF (10 mL) was added IBCF (1.0 g, 7.5 mmol) and NMM (0.8 g, 7.8 mmol) at -15 ℃. The reaction mixture was stirred at -15 ℃ for 2 hours. The mixture was filtered and rinsed with THF (50 mL) . The filtrate was cooled to -15 ℃ and added NaBH4 (0.8 g, 20.4 mmol) at -15 ℃. The reaction mixture was stirred at -15 ℃ for 1 hour. The reaction was quenched with H2O (60 mL) at 0 ℃ slowly. The aqueous phase was extracted with EA (70 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product (2.9 g) as white solid.

[1039] LCMS: Calculated Exact Mass = 426.2, Found [M+H] + (ESI+) = 427.2.

[1040] (9H-fluoren-9-yl) methyl tert-butyl (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butane-1, 3-diyl) (S) -dicarbamate (3)

[1041] To a solution of (9H-fluoren-9-yl) methyl tert-butyl (4-hydroxybutane-1, 3-diyl) (S) -dicarbamate 2 (2.0 g, 4.7 mmol) in DCM (100 mL) was added TBSCl (1.1 g, 7.0 mmol) and imidazole (0.6 g, 9.4 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ to room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added H2O (200 mL) and separated the organic layer. The water layer was extracted with DCM (70 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL*5) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product (4.6 g) as pale yellow oil.

[1042] LCMS: Calculated Exact Mass = 540.3, Found [M+H] + (ESI+) = 541.3.

[1043] Tert-butyl (S) - (3-amino-4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butyl) carbamate (4)

[1044] To a solution of (9H-fluoren-9-yl) methyl tert-butyl (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butane-1, 3-diyl) (S) -dicarbamate 3 (4.6 g, 8.5 mmol) in THF (100 mL) was added DBU (1.3 g, 8.5 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ to room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 95 / 5) to give the product (1.7 g, 62%yield) as pale yellow oil.

[1045] LCMS: Calculated Exact Mass = 318.2, Found [M+H] + (ESI+) = 319.2.

[1046] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.39–3.29 (m, 2H) , 2.97 (qd, J = 13.3, 6.8 Hz, 2H) , 2.61 (td, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H) , 1.62–1.48 (m, 2H) , 1.33 (s, 9H) , 1.27–1.08 (m, 2H) , 0.83 (s, 9H) , 0.01–-0.01 (m, 6H) .

[1047] Tert-butyl (S) - (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrazin-2-yl) amino) butyl) carbamate (6)

[1048] To a solution of tert-butyl (S) - (3-amino-4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) butyl) carbamate 4 (555 mg, 1.74 mmol) in dioxane (30 mL) was added Pd-PEPPSI-IpentCl (165 mg, 0.17 mmol, 10 mol%) , 2-chloro-5- (difluoromethoxy) pyrazine 5 (315 mg, 1.74 mmol) and Cs2CO3 (1.1 g, 3.48 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 20 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered under vacuum, rinsed with EA (30 mL*3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 83 / 17) to give the product (549 mg, 68%yield) as brown oil.

[1049] LCMS: Calculated Exact Mass = 462.2, Found [M+H] + (ESI+) = 463.2.

[1050] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 73.7 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.89 (dt, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H) , 3.50 (dd, J =10.0, 6.0 Hz, 1H) , 3.10–2.90 (m, 2H) , 1.80 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H) , 1.52 (dt, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H) , 1.36 (d, J = 8.2 Hz, 9H) , 0.83 (s, 9H) , 0.00 (t, J = 2.8 Hz, 6H) .

[1051] Tert-butyl (S) - (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -3- ( (3-chloro-5- (difluoromethoxy) pyrazin-2-yl) amino) butyl) carbamate (7)

[1052] To a solution of tert-butyl (S) - (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrazin-2-yl) amino) butyl) carbamate 6 (1.29 g, 2.79 mmol) in DMF (40 mL) was added NCS (0.39 g, 2.93 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction was quenched with H2O (150 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (60 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (60 mL*5) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product (1.24 g, 89%yield) as brown oil.

[1053] LCMS: Calculated Exact Mass = 496.2, Found [M+H] + (ESI+) = 497.2.

[1054] Tert-butyl (S) - (3- ( (3-chloro-5- (difluoromethoxy) pyrazin-2-yl) amino) -4-hydroxybutyl) carbamate (8)

[1055] To a solution of tert-butyl (S) - (4- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) -3- ( (3-chloro-5- (difluoromethoxy) pyrazin-2-yl) amino) butyl) carbamate 7 (1.24 g, 2.5 mmol) in THF (10 mL) was added TBAF (1 M in THF, 2.5 mL) at 0 ℃. The reaction was stirred at room temperature for 40 minutes. To the reaction mixture was added H2O (60 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (60 mL*5) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 65 / 35) to give the product (732 mg, 76%yield) as yellow oil.

[1056] LCMS: Calculated Exact Mass = 382.1, Found [M+H] + (ESI+) = 383.1.

[1057] Tert-butyl (S) - (2- (7- (difluoromethoxy) -3, 4-dihydro-2H-pyrazino [2, 3-b] [1, 4] oxazin-3-yl) ethyl) carbamate (9)

[1058] To a solution of tert-butyl (S) - (3- ( (3-chloro-5- (difluoromethoxy) pyrazin-2-yl) amino) -4-hydroxybutyl) carbamate 8 (1.0 g, 2.6 mmol) in toluene (40 mL) was added Pd (OAc) 2 (59 mg, 0.26 mmol, 10 mol%) , RuPhos (182 mg, 0.39 mmol, 15 mol%) and Cs2CO3 (1.3 g, 3.9 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 20 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered under vacuum, rinsed with EA (40 mL*3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 66 / 34) to give the product (473 mg, 52%yield) as yellow solid.

[1059] LCMS: Calculated Exact Mass = 346.2, Found [M+H] + (ESI+) = 347.2.

[1060] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.27 (t, J = 73.6 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H) , 4.09 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H) , 3.61–3.43 (m, 1H) , 3.06 (dp, J = 13.7, 6.9 Hz, 2H) , 1.68–1.53 (m, 2H) , 1.38 (s, 9H) .

[1061] (S) -2- (7- (difluoromethoxy) -3, 4-dihydro-2H-pyrazino [2, 3-b] [1, 4] oxazin-3-yl) ethan-1-amine (10) To a flask charged with tert-butyl (S) - (2- (7- (difluoromethoxy) -3, 4-dihydro-2H-pyrazino [2, 3-b] [1, 4] oxazin-3-yl) ethyl) carbamate 9 (300 mg, 0.87 mmol) was added HCl (4 M in dioxane, 10 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product (282 mg) as yellow solid.

[1062] LCMS: Calculated Exact Mass = 246.1, Found [M+H] + (ESI+) = 247.1.

[1063] (S) -N- (2- (7- (difluoromethoxy) -3, 4-dihydro-2H-pyrazino [2, 3-b] [1, 4] oxazin-3-yl) ethyl) -5-iodopyridin-2-amine (12)

[1064] To a solution of (S) -2- (7- (difluoromethoxy) -3, 4-dihydro-2H-pyrazino [2, 3-b] [1, 4] oxazin-3-yl) ethan-1-amine 10 (210 mg, 0.85 mmol) in DMF (15 mL) was added 2-fluoro-5-iodopyridine 11 (468 mg, 2.1 mmol) and Cs2CO3 (1.1 g, 3.4 mmol) at 25 ℃. The reaction was stirred at 80 ℃ for 8 hours. To the reaction mixture was added H2O (60 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (50 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (60 mL*5) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA =1 / 1) to give the product (26.8 mg, 7%yield) as yellow solid.

[1065] LCMS: Calculated Exact Mass = 449.0, Found [M+H] + (ESI+) = 450.0.

[1066] Intermediate 3b

[1067] Synthesis of N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -5, 5-difluorocyclohexane-1, 3-diamine

[1068] 5- ( (Tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclohexane-1, 3-diol (2)

[1069] To a mixture of cyclohexane-1, 3, 5-triol 1 (10.0 g, 75.7 mmol, 1.0 eq. ) TEA (9.18 g, 90.8 mmol) and TBSCl (13.7 g, 90.8 mmol) in THF (200 mL) was added 60%dispersion of NaH in mineral oil (3.6 g, 90.8 mmol) at 0℃. The resulting solution was stirred at room temperature overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was then quenched with ice water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (MeOH / DCM = 1 / 10) to obtain the product (12.0 g, 64%yield) as white solid.

[1070] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.40 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H) , 4.01 –3.65 (m, 1H) , 3.57-3.31 (m, 2H) , 3.41 –3.29 (m, 2H) , 2.04 –1.86 (m, 2H) , 1.85 –1.71 (m, 1H) , 1.24 –0.89 (m, 3H) , 0.82 (d, J = 1.1 Hz, 9H) , 0.00 (s, 6H) .

[1071] Tert-butyl ( (3, 5-diazidocyclohexyl) oxy) dimethylsilane (3)

[1072] To a mixture of 5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclohexane-1, 3-dio 2 (5.2 g, 21.1 mmol) , PPh3 (13.9 g, 52.8 mmol) and DIAD (11.1 g, 54.9 mmol) in THF (120 mL) was added DPPA (15.1g, 54.9 mmol) at 0℃. The resulting solution was stirred at 0℃ for 4 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with ice water (60 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (EA / PE =1 / 10) to obtain the product (4.0 g, 64%yield) as light yellow oil.

[1073] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.30-4.22 (s, 1H) , 3.77-3.67 (m, 2H) , 2.31 –2.23 (m, 1H) , 1.88-1.77 (m, 17.2, 2H) , 1.56 –1.32 (m, 3H) , 0.86 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) .

[1074] Tert-butyl (3-amino-5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclohexyl) carbamate (4)

[1075] To a mixture of tert-butyl ( (3, 5-diazidocyclohexyl) oxy) dimethylsilane 3 (888.0 mg, 3.0 mmol) and Pd / C (808 mg) in MeOH (18 mL) was added (BOC) 2O (849.9 mg, 3.9 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature overnight under hydrogen atmosphere. The suspension was filtered through a Celite pad, the cake was washed with MeOH (2 mL*2) and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (MeOH / DCM = 1 / 10) to obtain t the product (420.0 mg, 41%yield) as colorless oil.

[1076] LCMS: Calculated Exact Mass = 344.6, Found [M+H] + (ESI+) = 345.6

[1077] Benzyl tert-butyl (5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclohexane-1, 3-diyl) dicarbamate (5) To a mixture of tert-butyl (3-amino-5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclohexyl) carbamate 4 (2.1 g, 6.1 mmol) and Sodium bicarbonate (3.8 g, 45.1 mmol) in THF (42 mL) and H2O (42 mL) was added CbzCl (3.1 g, 18.3 mmol) at 0℃. The resulting solution was stirred at room temperature overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was then quenched with ice water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (60 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 1 / 3) to obtain the product (2.7 g, 93%yield) as colorless oil.

[1078] LCMS: Calculated Exact Mass = 478.7, Found [M+H] + (ESI+) = 479.7

[1079] Benzyl tert-butyl (5-hydroxycyclohexane-1, 3-diyl) dicarbamate (6)

[1080] To a mixture of benzyl tert-butyl (5- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) cyclohexane-1, 3-diyl) dicarbamate 5 (1.2 g, 2.5 mmol) in THF (10 mL) was added TBAF (2.6 g, 10.0 mmol) at 0℃. The resulting solution was stirred at room temperature overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was then quenched with ice water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure . The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 3 / 1) to obtain the product (450.00 mg, 49%yield) as colorless oil.

[1081] LCMS: Calculated Exact Mass = 364.4, Found [M+H] + (ESI+) = 365.4

[1082] Benzyltert-butyl (5-oxocyclohexane-1, 3-diyl) dicarbamate (7)

[1083] To a solution of benzyl tert-butyl (5-hydroxycyclohexane-1, 3-diyl) dicarbamate 6 (470.0 mg, 1.3 mmol) in DCM (19 mL) was added DMP (1.6 g, 3.9 mmol) at 0℃. The resulting solution was stirred at room temperature for 6 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was then quenched with aqueous Na2SO3 (30 mL) and extracted with DCM (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure . The residue was purified by column chromatography (EA / PE =1 / 1) to obtain the product (450.0 mg, 96%yield) as white solid.

[1084] LCMS: Calculated Exact Mass = 362.4, Found [M+H] + (ESI+) = 363.4

[1085] Benzyl tert-butyl (5, 5-difluorocyclohexane-1, 3-diyl) dicarbamate (8)

[1086] To a solution of benzyl tert-butyl (5-oxocyclohexane-1, 3-diyl) dicarbamate 7 (470.0 mg, 1.3 mmol) in DCM (14 mL) was added DAST (627.1 mg, 3.9 mmol) at -70℃. The resulting solution was stirred at room temperature for 6 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was then quenched with aqueous NaHCO3 (50 mL) and extracted with DCM (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (15 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure . The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 1 / 3) to obtain the product (180.0 mg, 36%yield) as colorless oil.

[1087] LCMS: Calculated Exact Mass = 384.4, Found [M+H] + (ESI+) = 385.4

[1088] Tert-butyl (5-amino-3, 3-difluorocyclohexyl) carbamate (9)

[1089] To a solution of benzyl tert-butyl (5, 5-difluorocyclohexane-1, 3-diyl) dicarbamate 8 (170.0 mg, 0.44 mmol) in MeOH (6 mL) was added Pd / C (95 mg) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours under hydrogen atmosphere. The suspension was filtered through a Celite pad, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (MeOH / DCM = 1 / 10) to obtain the product (90.0 mg, 81%yield) as white solid.

[1090] LCMS: Calculated Exact Mass = 250.3, Found [M+H] + (ESI+) = 251.3

[1091] Tert-butyl (5- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 3-difluorocyclohexyl) carbamate (11)

[1092] To a mixture of ert-butyl (5-amino-3, 3-difluorocyclohexyl) carbamate 9 (95.0 mg, 0.38 mmol) and 2-chloro-5- (difluoromethoxy) pyrimidine (123.4 mg, 0.68 mmol) 10 in DMSO (2 mL) was added DIEA (196.2 mg, 1.5 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred at 110℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was then quenched with ice water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure . The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 2 / 1) to obtain the product (110.0 mg, 83%yield) as white solid.

[1093] LCMS: Calculated Exact Mass = 349.4, Found [M+H] + (ESI+) = 350.4

[1094] N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -5, 5-difluorocyclohexane-1, 3 -diamine (12)

[1095] To a solution of tert-butyl (5- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) -3, 3-difluorocyclohexyl) carbamate 11 (110.0 mg, 0.3 mmol) in DCM (4 mL) was added 4 M HCl in 1, 4-dixoaneat 0℃. The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product HCl salt (100.0 mg) . The crude was directly used without further purification.

[1096] LCMS: Calculated Exact Mass = 294.3, Found [M+H] + (ESI+) = 295.3

[1097] Intermediate 4b

[1098] Synthesis of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3 -diamine

[1099] 2-Chloro-5- (difluoromethoxy) pyrimidine (3)

[1100] To a mixture of 2-chloropyrimidin-5-ol 1 (10.0 g, 76.61 mmol) and sodium 2-chloro-2, 2-difluoroacetate 2 (35.04 g, 229.83 mmol) in DMF (200 mL) was added Cs2CO3 (37.44 g, 114.92 mmol) at 25 ℃. The resulting solution was stirred at 110 ℃ for 8 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (500 mL) and extracted with EA (300 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL*3) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 1) to obtain the product (9.0 g, 65%yield) as colorless oil.

[1101] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 2H) , 7.39 (t, J = 72.4 Hz, 1H) .

[1102] ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (5)

[1103] To a mixture of 2-chloro-5- (difluoromethoxy) pyrimidine 3 (6.10 g, 33.79 mmol) and DIEA (6.55 g, 50.68 mmol) in DMSO (91 mL) was added tert-butyl ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) carbamate 4 (20.3 g, 101.36 mmol) at 25 ℃. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (300 mL) and extracted with EA (200 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to obtain the product (10.5 g, 90%yield) as white solid.

[1104] LCMS: Calculated Exact Mass = 344.1, Found [M+H] + (ESI+) = 345.2

[1105] (1S, 3S) -N1- (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (6)

[1106] To a solution of Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 5 (10.50 g, 30.49 mmol) in DCM (120 mL) was added 4M HCl in dioxane (60 mL) at 0℃. The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude (8.5 g, 99%yield) as a white solid. The crude was directly used without further purification.

[1107] LCMS: Calculated Exact Mass = 244.1, Found [M+H] + (ESI+) = 245.2

[1108] (1S, 3S) -N1- (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (8)

[1109] To a mixture of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine HCl salt 6 (5.86 g, 20.88 mmol) and 2-fluoro-5-iodopyridine 7 (5.59 g, 25.06 mmol) in DMSO (90 mL) was added CS2CO3 (20.41 g, 62.64 mmol) at 25 ℃. The resulting solution was stirred at 100 ℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (300 mL) and extracted with EA (200 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / PE / EA = 1 / 1 / 2) to obtain the product (5.4 g, 58%yield) as brown solid.

[1110] LCMS: Calculated Exact Mass = 447.1, Found [M+H] + (ESI+) = 448.2

[1111] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 2H) , 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.31-4.19 (m, 2H) , 2.13 –2.04 (m, 2H) , 1.89 –1.77 (m, 2H) , 1.57 –1.39 (m, 2H) .

[1112] Intermediate 5b

[1113] Synthesis of (6- ( ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) boronic acid

[1114] To a mixture of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 1 (150 mg, 0.335 mmol) in dioxane (5 mL) was added 5, 5, 5', 5'-tetramethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborinane) 2 (151 mg, 0.67 mmol) , KOAc (132 mg, 1.34 mmol) , Pd (PCy3) 2Cl2 (12.4 mg, 0.017 mmol) at 25 ℃. The reaction solution was stirred at 100 ℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude (150 mg) was directly used to next step.

[1115] LCMS: Calculated Exact Mass = 365.15, Found [M+H] + (ESI+) = 366.2

[1116] Intermediate 6b

[1117] Synthesis of N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine

[1118] (1S, 3S) -N1- (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-nitropyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (3)

[1119] To a solution of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine HCl salt 1 (5.0 g, 17.86 mmol) in DMF (50 ml) was added 2-fluoro-5-nitropyridine 2 (2.8 g, 19.71 mmol) and Cs2CO3 (11.6 g, 35.69 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 4 h. The reaction was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction mixture was quenched by H2O (200 mL) and extracted with EA (100 mL *5) . The organic layers were combined and washed with brine (100 mL *3) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography (DCM / MeOH=20 / 1) to obtain the product (4.6 g, 71%yield) as yellow oil.

[1120] LCMS: Calculated Exact Mass = 366.1, Found [M+H] + (ESI+) = 367.1

[1121] N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (Difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine (4) To a solution of (1S, 3S) -N1- (5- (difluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) -N3- (5-nitropyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 3 (3.0 g, 8.20 mmol) in MeOH (50 mL) was added 10%Pd / C (1.5 g, 50%wt) . The reaction mixture was purged three times with hydrogen then was stirred for 4 hours at room temperature under hydrogen at balloon pressure. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to give the crude product (2.0 g, 73%yield) as purple solid.

[1122] LCMS: Calculated Exact Mass = 336.2, Found [M+H] + (ESI+) = 337.2.

[1123] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 2H) , 7.46 –7.41 (m, 2H) , 7.03 (t, J = 74.0 Hz, 1H) , 6.80 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H) , 6.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.26 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 3H) , 4.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 2.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.80 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H) , 1.46 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 2H) , 1.23 (s, 1H) .

[1124] Intermediate 7b

[1125] Synthesis of (1S, 3S) -N1- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine

[1126] (1S, 3S) -N1- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (2)

[1127] To a round bottom flask was added tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-iodopyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 1 (3.1g, 7.7 mmol) and 4N HCl in dioxane (30 mL) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude product (2.5 g, 95%yield) as yellow solid.

[1128] LCMS: Calculated Exact Mass = 303.0, Found [M+H] + (ESI+) = 304.2

[1129] (1S, 3S) -N1- ( [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-7-yl) -N3- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (4)

[1130] To a solution of (1S, 3S) -N1- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 2 (2.5 g, 7.4 mmol) in DMSO (30 mL) was added 7-chloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine 3 (1.1g, 7.4 mmol) , Cs2CO3 (4.8 g, 14.8 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 120 ℃ for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (100 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to give the product (1.7 g, 54%yield) as yellow solid.

[1131] LCMS: Calculated Exact Mass = 421.0, Found [M+H] + (ESI+) = 422.2.

[1132] Intermediate 8b

[1133] Synthesis of (1S, 3S) -N1- (5-iodopyridin-2-yl) -N3- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine

[1134] To a solution of (1S, 3S) -N1- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 1 (4.0 g, 11.8 mmol) in DMSO (30 mL) was added 7-chloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine 2 (2.1 g, 11.8 mmol) , DIEA (4.6 g, 35.4 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 4 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (100 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 20 / 1) to give the product (4.1 g, 77%yield) as yellow solid.

[1135] LCMS: Calculated Exact Mass = 449.0, Found [M+H] + (ESI+) = 450.0.

[1136] Intermediate 9b

[1137] Synthesis of 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyloxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one

[1138] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5- (2-methyl-4-oxooxazolo [4, 5-c] pyridin-5 (4H) -yl) pyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (3)

[1139] To a mixture of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-iodopyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 1 (403 mg, 1.0 mmol) in DMF (10 mL) was added 2-methyloxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one 2 (195 mg, 1.3 mmol) , CuI (380 mg, 2.0 mmol) , K2CO3 (414 mg, 3.0 mmol) and N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (284 mg, 2.0 mmol) . The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 2.5 hours under microwave irradiation with N2 atmosphere. The reaction mixture was added EA (50 mL) and H2O (50 mL) , filtered under vacuum and rinsed with EA (20 mL*3) . The filtrate was diluted with water (50 mL) , separated the organic layer. The water layer was extracted with EA (30 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL*5) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 97 / 3) to give the product (256 mg, 60%yield) as purple solid.

[1140] LCMS: Calculated Exact Mass = 425.2, Found [M+H] + (ESI+) = 426.2.

[1141] 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -2-methyloxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one (4)

[1142] To a solution of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5- (2-methyl-4-oxooxazolo [4, 5-c] pyridin-5 (4H) -yl) pyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 3 (150 mg, 0.35 mmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product (200 mg) as purple oil.

[1143] LCMS: Calculated Exact Mass = 325.2, Found [M+H] + (ESI+) = 326.2.

[1144] Intermediate 10b

[1145] Synthesis of 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -3-methyl-3, 5-dihydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one

[1146] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5- (3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydro-5H-imidazo [4, 5-c] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (3)

[1147] To a mixture of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-iodopyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 1 (300 mg, 0.74 mmol) in DMF (5 mL) was added 3-methyl-3, 5-dihydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one 2 (122 mg, 0.82 mmol) , CuI (282 mg, 1.5 mmol) , K2CO3 (408 mg, 3.0 mmol) and N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (215 mg, 1.5 mmol) . The reaction solution was stirred at 110 ℃ for 2 hours under microwave irradiation with N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (10 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (20 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 25 / 75) to afford the product (282 mg, 90 %yield) as yellow solid.

[1148] LCMS: Calculated Exact Mass = 424.2, Found [M+H] + (ESI+) = 425.2

[1149] 5- (6- ( ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) amino) pyridin-3-yl) -3-methyl-3, 5-dihydro-4H-imidazo [4, 5-c] pyridin-4-one (4)

[1150] To a mixture of tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5- (3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydro-5H-imidazo [4, 5-c] pyridin-5-yl) pyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 3 (282 mg, 0.66 mmol) in DCM (5mL) was added TFA (1 mL) . The reaction solution was stirred at 25 ℃ for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the crude (210 mg, 99%yield) as brown oil.

[1151] LCMS: Calculated Exact Mass = 324.2, Found [M+H] + (ESI+) = 325.2

[1152] Intermediate 11b

[1153] Synthesis of (1S, 3S) -N1- (5-iodopyridin-2-yl) -N3- (5- (trifluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine

[1154] O- (2-chloropyrimidin-5-yl) S-ethyl carbonodithioate (3)

[1155] To the solution of 2-chloropyrimidin-5-ol (25.0 g, 191.5 mmol) DIEA (37.1 g, 287.3 mmol) and EtSNa (32.2 g, 383.1 mmol) in DCM (500 mL) was added thiophosgene 2 (33.0 g, 287.3 mmol) at 0℃. The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours under nitrogen atmosphere. The suspension was filtered through a Celite pad, the cake was washed with DCM (50 mL*2) . The filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 1 / 10) to obtain the product (20.0 g, 44%yield) as white solid.

[1156] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 2H) , 3.35 –3.28 (m, 2H) , 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[1157] 2-chloro-5- (trifluoromethoxy) pyrimidine (5)

[1158] To the solution of pyridine hydrofluoride (70%HF, 230 mL) was added 1, 3-dibromo-5, 5-dimethylimidazolidine-2, 4-dione (26.8 g, 93.7 mmol) in DCM (500 mL) at -78℃. The resulting solution was stirred at -78℃ for 1 hours under nitrogen atmosphere. O- (2-chloropyrimidin-5-yl) S-ethyl carbonodithioate 3 (5.0 g, 21.3 mmol) in DCM (50mL) was added. The resulting solution was stirred at -5℃for 2 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was then quenched with ice water (500 mL) . The aqueous phase was extracted with DCM (250 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 0 -1 / 10) to obtain the product (2.7 g, 64%yield) as colorless oil.

[1159] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 2H) .

[1160] (1S, 3S) -N1- (5-iodopyridin-2-yl) -N3- (5- (trifluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (7)

[1161] To the solution of 2-chloro-5- (trifluoromethoxy) pyrimidine5 (2.7 g, 13.6 mmol) and (1S, 3S) -N1- (5-iodopyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine hydrochloride 6 (5.1 g, 15.0 mmol) in DMSO (50 mL) was added DIEA (7.0 g, 54.4 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred at 100℃ for 18 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was then quenched with ice water (250 mL) . The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 1 / 3) to obtain the product (4.6 g, 73%yield) as yellow solid.

[1162] LCMS: Calculated Exact Mass = 465.2, Found [M+H] + (ESI+) = 466.2

[1163] Intermediate 12b

[1164] Synthesis of N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine

[1165] Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-nitropyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate (3)

[1166] To a solution of tert-butyl ( (1S, 3S) -3-aminocyclopentyl) carbamate 1 (24 g, 119.9 mmol) in DMSO (240 mL) was added 2-fluoro-5-nitropyridine 2 (25.5 g, 179.9 mmol) and Cs2CO3 (136.8 g, 359.7 mmol) at room temperature. The reaction was stirred at 110℃ for 16 hours under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was then quenched with water (300 mL) and extracted with ethyl acetate (300 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (300 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 3 / 1) to give the product (11.2 g, 29%yield) as yellow solid.

[1167] LCMS: Calculated Exact Mass = 322.2, Found [M+H] + (ESI+) = 323.2

[1168] (1S, 3S) -N1- (5-Nitropyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (4)

[1169] To a round bottom flask was added Tert-butyl ( (1S, 3S) -3- ( (5-nitropyridin-2-yl) amino) cyclopentyl) carbamate 3 (4 g, 12.4 mmol) and 4M HCl in dioxane (40 mL) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the product (5 g, crude) as yellow solid.

[1170] LCMS: Calculated Exact Mass = 222.1, Found [M+H] + (ESI+) = 223.1

[1171] (1S, 3S) -N1- (5-Nitropyridin-2-yl) -N3- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (6)

[1172] To a solution of (1S, 3S) -N1- (5-Nitropyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 4 (2.7 g, 10.4 mmol) in DMSO (30 mL) was added 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyrimidine 5 (2.1g, 11.4 mmol) and DIPEA (4.0 g, 31.2 mmol) at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 6 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (100 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (100 mL*3) . The combined organic phases were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 4 / 1) to give the product (2.5 g, 66%yield) as yellow solid.

[1173] LCMS: Calculated Exact Mass = 368.1, Found [M+H] + (ESI+) = 369.1.

[1174] N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine (7) To a solution of (1S, 3S) -N1- (5-Nitropyridin-2-yl) -N3- (5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 6 (2.2 g, 6.0 mmol) in MeOH (50 mL) was added Pd / C ( (440 mg, 20%wt) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1h under hydrogen at balloon pressure. The catalyst was filtered to remove and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH =10 / 1) to give the product (1.5 g, 75%yield) as black solid.

[1175] LCMS: Calculated Exact Mass = 338.2, Found [M+H] + (ESI+) = 339.2

[1176] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J = 14.5 Hz, 2H) , 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.81 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H) , 6.32 –6.24 (m, 1H) , 5.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.38 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 4.10 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H) , 2.16 –2.00 (m, 2H) , 1.89 –1.78 (m, 2H) , 1.60 –1.35 (m, 2

[1177] Intermediate 13b

[1178] Synthesis of N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (trifluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine

[1179] (1S, 3S) -N1- (5-nitropyridin-2-yl) -N3- (5- (trifluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine (3)

[1180] The mixture of (1S, 3S) -N1- (5-nitropyridin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine hydrochloride (1.2 g, 4.6 mmol) , 2-chloro-5- (trifluoromethoxy) pyrimidine (1.0 g, 5.1 mmol) , DIPEA (1.8 g, 13.9 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 8 hours. After cooling to room temperature, the reaction was quenched with water (20 mL) . The aqeous phase was extracted with EA (20 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the product (1.1 g, 62%yield) as red oil.

[1181] LCMS: Calculated Exact Mass = 384.1, Found [M+H] + (ESI+) =385.0

[1182] N2- ( (1S, 3S) -3- ( (5- (trifluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) amino) cyclopentyl) pyridine-2, 5-diamine (4)

[1183] The mixture of (1S, 3S) -N1- (5-nitropyridin-2-yl) -N3- (5- (trifluoromethoxy) pyrimidin-2-yl) cyclopentane-1, 3-diamine 3 (1.1 g, 3.1 mmol) , Pd / C (10%, 770 mg) in MeOH (20 mL) was stirred under the atmosphere of H2 for 1 hour. The mixture was filtered and washed with MeOH. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product (1 g, crude) as red solid.

[1184] Building block 1b

[1185] Synthesis of imidazo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one

[1186] The mixture of N- ( (2-methoxypyrimidin-4-yl) methyl) formamide 1 (80 mg, 0.5 mmol) in POCl3 (4 mL) was stirred at 60 ℃ for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 10 / 3) to give the product (65 mg, 100%yield) as brown oil.

[1187] LCMS: Calculated Exact Mass = 135.0, Found [M+H] + (ESI+) = 136.2

[1188] Building block 2b

[1189] Synthesis of 1-methylimidazo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one

[1190] N- ( (2-methoxypyrimidin-4-yl) methyl) formamide (2)

[1191] The mixture of (2-methoxypyrimidin-4-yl) methanamine 1 (900 mg, 6.5 mmol) in methyl formate (9 mL) was stirred at 40 ℃ for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the product (1.1 g, crude) as red oil.

[1192] LCMS: Calculated Exact Mass = 167.1, Found [M+H] + (ESI+) = 168.2

[1193] 5-Methoxyimidazo [1, 5-c] pyrimidine (3)

[1194] To the mixture of N- ( (2-methoxypyrimidin-4-yl) methyl) formamide 2 (600 mg, 3.6 mmol) in DCM (DCM) was added TFAA (8.5 mL, 61 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour.

[1195] The reaction was quenched with sat. NaHCO3 to pH 8-9. The aqueous phase was extracted with EA (20 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA =1 / 1) to give the product (380 mg, 71%yield) as yellow solid.

[1196] LCMS: Calculated Exact Mass =149.1, Found [M+H] + (ESI+) = 150.2

[1197] 1-Bromo-5-methoxyimidazo [1, 5-c] pyrimidine (4)

[1198] To the mixture of 5-methoxyimidazo [1, 5-c] pyrimidine 3 (380 mg, 2.6 mmol) in THF (6 mL) was added NBS (544 mg, 3.1 mmol) in THF (3 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixutre was concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 7 / 3) to give the product (470 mg, 81%yield) as pink solid.

[1199] LCMS: Calculated Exact Mass =227.0, Found [M+H] +  /  [M+2+H] + (ESI+) = 228.0 / 230.0

[1200] 5-Methoxy-1-methylimidazo [1, 5-c] pyrimidine (5)

[1201] The mixture of 1-bromo-5-methoxyimidazo [1, 5-c] pyrimidine 4 (200 mg, 0.9 mmol) , trimethyl boroxine (1.5 mL, 5.3 mmol) , Cs2CO3 (857 mg, 2.6 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (64 mg, 0.09 mmol) , xphos (84 mg, 0.2 mmol) in dioxane (8 mL) , water (1.6 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hour under microwave irradiation with N2 atmosphere. The mixture was concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA =1 / 1) to give the product (80 mg, 61%yield) as brown solid.

[1202] LCMS: Calculated Exact Mass =163.1, Found [M+H] + (ESI+) = 164.2

[1203] 1-Methylimidazo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one (6)

[1204] The mixture of 5-methoxy-1-methylimidazo [1, 5-c] pyrimidine 5 (80 mg, 0.5 mmol) in 48%HBr-H2O (3 mL) was stirred at 90 ℃ for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and purified by reversed-phase chromatography (H2O) to give the product (80 mg, crude) as red oil.

[1205] LCMS: Calculated Exact Mass =149.1, Found [M+H] + (ESI+) = 150.2

[1206] Building block 3b

[1207] Synthesis of 6, 7-dihydrooxazolo [5, 4-c] pyridin-4 (5H) -one

[1208] Ethyl 4- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) oxazole-5-carboxylate (2)

[1209] The mixture of ethyl 5- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -2-chloro-3-oxopentanoate 1 (1.1 g, 3.3 mmol) , ammonium formate (225 mg, 3.6 mmol) in HCOOH (4.5 mL) , formamide (4.5 mL) was as stirred at 125 ℃for 1.5 hours under microwave irradiation. The reaction was cooled to room temperature and quenched with sat. NaHCO3 (30 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (30 mL*3) . The combined organic phases were washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 7 / 3) to give the product (500 mg, 48%yield) as yellow oil.

[1210] LCMS: Calculated Exact Mass = 318.1, Found [M+H] + (ESI+) = 319.2

[1211] Ethyl 4- (2-aminoethyl) oxazole-5-carboxylate (3)

[1212] The mixture of ethyl 4- (2- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) ethyl) oxazole-5-carboxylate 2 (500 mg, 1.6 mmol) , 10%Pd / C (50 mg) in ethanol (5 mL) was stirred at room temperature for 2 days under the atmosphere of H2. The mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product (240 mg) as red oil, which was used directly in the next step without further purification.

[1213] LCMS: Calculated Exact Mass =184.1, Found [M+H] + (ESI+) = 185.2

[1214] 6, 7-Dihydrooxazolo [5, 4-c] pyridin-4 (5H) -one (4)

[1215] The mixture of ethyl 4- (2-aminoethyl) oxazole-5-carboxylate 3 (240 mg, 1.3 mmol) , K2CO3 (216 mg, 1.6 mmol) in 1, 2-dimethoxyethane (6 mL) and water (6 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo and purified with flash chromatography on silica gel (MeOH (with 0.5%NH3)  / DCM = 1 / 10) to give the product (100 mg, 46%yield for two steps) as white solid.

[1216] LCMS: Calculated Exact Mass = 138.0, Found [M+H] + (ESI+) = 139.2

[1217] Building block 4b

[1218] 1-Cyclopropylimidazo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one

[1219] 1-Cyclopropyl-5-methoxyimidazo [1, 5-c] pyrimidine (2)

[1220] The mixture of 1-bromo-5-methoxyimidazo [1, 5-c] pyrimidine 1 (200 mg, 0.9 mmol) , potassium cyclopropyltrifluoroborate (260 mg, 1.8 mmol) , Pd (OAc) 2 (20 mg, 0.09 mmol) , Catacxium A (126 mg, 0.4 mmol) , K2CO3 (240 mg, 1.7 mmol) in toluene (5 mL) , H2O (1 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 hours with N2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the product (130 mg, 78%yield) as light yellow solid.

[1221] LCMS: Calculated Exact Mass = 189.1, Found [M+H] + (ESI+) = 190.1

[1222] 1-Cyclopropylimidazo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one (3)

[1223] The mixture of 1-cyclopropyl-5-methoxyimidazo [1, 5-c] pyrimidine 2 (130 mg, 0.7 mmol) in 48%HBr-H2O (5 mL) was stirred at 90 ℃ for 1 hour. The mixure was cooled to room temperature and purified by reversed-phase chromotography (CH3CN / H2O) to give the product (100 mg, 51%yield) as brown solid.

[1224] LCMS: Calculated Exact Mass =175.1, Found [M+H] + (ESI+) = 176.0

[1225] Building block 5b

[1226] Synthesis of 5-oxo-5, 6-dihydroimidazo [1, 5-c] pyrimidine-1-carbonitrile

[1227] 5-Oxo-5, 6-dihydroimidazo [1, 5-c] pyrimidine-1-carbonitrile (2)

[1228] The mixture of 1-bromo-5-methoxyimidazo [1, 5-c] pyrimidine 1 (100 mg, 0.4 mmol) , ZnCN2 (150 mg, 1.3 mmol) , Pd2dba3 (80 mg, 0.09 mmol) , DPPF (100 mg, 0.2 mmol) , Zn (5 mg, 0.09 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hours with N2 atmosphere under microwave irradiation. The mixture was purified reversed-phase chromatography (ACN / H2O with 0.1%NH4OH) to give the product (60 mg, 85%yield) as white solid.

[1229] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 0.6 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H) .

[1230] Building block 6b

[1231] Synthesis of 3-methylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one

[1232] 8-Methoxy-3-methylimidazo [1, 2-a] pyrazine (3)

[1233] To a solution of 3-bromo-8-methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine 1 (1 g, 4.4 mmol) in toluene (20 mL) and H2O (4 mL) was added 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane 2 (1.1g, 8.8 mmol) , Pd (PPh3) 4 (508 mg, 0.44 mmol) and K2CO3 (1.2 g, 8.8 mmol) at 25℃. The reaction was stirred at 80℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EA (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 99) to obtain the product (600 mg, 83%yield) as white solid.

[1234] LCMS: Calculated Exact Mass = 163.1, Found [M+H] + (ESI+) = 164.1

[1235] 3-Methylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one (4)

[1236] The solution of 8-methoxy-3-methylimidazo [1, 2-a] pyrazine 3 (600 mg, 3.7 mmol) in HBr (10 mL, 48%wt in water) was stirred at 90℃ for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (MeOH / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (470 mg, 85%yield) as yellow solid.

[1237] LCMS: Calculated Exact Mass = 149.1, Found [M+H] + (ESI+) = 150.1

[1238] Building block 7b

[1239] Synthesis of 3-cyclopropylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one

[1240] 3-Cyclopropyl-8-methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine (3)

[1241] To a solution of 3-bromo-8-methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine 1 (1 g, 4.4 mmol) in toluene (20 mL) and H2O (4 mL) was added potassium cyclopropyltrifluoroborate 2 (1.3 g, 8.8 mmol) , Pd (PPh3) 4 (508 mg, 0.44 mmol) and K2CO3 (1.2 g, 8.8 mmol) at 25℃. The reaction was stirred at 100℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EA (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 99) to obtain the product (500 mg, 60%yield) as white solid.

[1242] LCMS: Calculated Exact Mass = 189.1, Found [M+H] + (ESI+) = 190.1

[1243] 3-Cyclopropylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one (4)

[1244] The solution of 3-cyclopropyl-8-methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine 3 (500 mg, 2.6 mmol) in HBr (10 mL, 48%wt in water) was stirred at 90℃ for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC (MeOH / H2O with 0.1%NH4HCO3) to give the product (350 mg, 75%yield) as yellow solid.

[1245] LCMS: Calculated Exact Mass = 175.1, Found [M+H] + (ESI+) = 176.1

[1246] Building block 8b

[1247] Synthesis of 3- (trifluoromethyl) imidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one

[1248] 8-Methoxy-3- (trifluoromethyl) imidazo [1, 2-a] pyrazine (3)

[1249] To a solution of 3-bromo-8-methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine 1 (1 g, 4.4 mmol) in DMF (20 mL) was added methyl 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate 2 (1.7 g, 8.8 mmol) and CuI (1.7 g, 8.8 mmol) at 25℃. The reaction was stirred at 85℃ for 16 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EA (30 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 99) to obtain the product (200 mg, 21%yield) as white solid.

[1250] LCMS: Calculated Exact Mass = 217.1, Found [M+H] + (ESI+) = 218.2

[1251] 3- (Trifluoromethyl) imidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one (4)

[1252] The solution of 8-methoxy-3- (trifluoromethyl) imidazo [1, 2-a] pyrazine 3 (200 mg, 0.9 mmol) in 6N HCl (5 mL) was stirred at 90℃ for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (MeOH / DCM =1 / 10) to give the product (50 mg, 27%yield) as brown solid.

[1253] LCMS: Calculated Exact Mass = 203.1, Found [M+H] + (ESI+) = 204.1

[1254] Building block 9b

[1255] Synthesis of 8-oxo-7, 8-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazine-3-carbonitrile

[1256] 8-Methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine-3-carbonitrile (2)

[1257] To a solution of 3-bromo-8-methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine 1 (1.3 g, 5.7 mmol) in NMP (18 mL) was added Zn (CN) 2 (2.0 g, 17.1 mmol) and Pd (PPh3) 4 (1.3 g, 1.1 mmol) at 25℃. The reaction was stirred at 150℃ for 4 hours under microwave irradiation with N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EA (20 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL*2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 99) to obtain the product (350 mg, 35%yield) as brown solid.

[1258] LCMS: Calculated Exact Mass = 174.1, Found [M+H] + (ESI+) = 175.1

[1259] 8-Oxo-7, 8-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazine-3-carbonitrile (3)

[1260] The solution of 8-methoxyimidazo [1, 2-a] pyrazine-3-carbonitrile 2 (250 mg, 1.44 mmol) in DCM (5 mL) was added BBr3 (719.2 mg, 2.87 mmol) at 0℃. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was slurried with EA to give the product (100 mg, crude) as brown solid for next step without further purification.

[1261] LCMS: Calculated Exact Mass = 160.1, Found [M+H] + (ESI+) = 161.1

[1262] Building block 10b

[1263] Synthesis of 3-methyl-6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (5H) -one

[1264] To a solution of 3-Methylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one 1 (340 mg, 2.3 mmol) in AcOH (10 mL) was added Pd (OH) 2 / C (200 mg, 50%wt) at 25℃. The reaction was stirred at 70℃ for 16 hours under hydrogen at balloon pressure. The catalyst was filtered to remove and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (MeOH / DCM =1 / 10) to give the product (220 mg, 63%yield) as white solid.

[1265] LCMS: Calculated Exact Mass = 151.1, Found [M+H] + (ESI+) = 152.1

[1266] Building block 11b

[1267] Synthesis of 8-oxo-7, 8-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazine-3-carbonitrile

[1268] To a solution of 3-cyclopropylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one 1 (200 mg, 1.1 mmol) in AcOH (10 mL) was added Pd (OH) 2 / C (200 mg, 50%wt) at 25℃. The reaction was stirred at 70℃ for 64 hours under hydrogen at balloon pressure. The catalyst was filtered to remove and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (MeOH / DCM =1 / 10) to give the product (100 mg, 50%yield) as white solid.

[1269] LCMS: Calculated Exact Mass = 177.1, Found [M+H] + (ESI+) = 178.1

[1270] Building block 12b

[1271] Synthesis of 2-methyl- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one

[1272] 4-Hydrazinylpyrimidin-2 (1H) -one (2)

[1273] To a solulion of 4-thioxo-3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one 1 (5.0 g, 39.1 mmol) in EtOH (50 mL) was added N2H4·H2O (80%, 10 mL) . The mixture was stirred at 70℃ for 1 hour. A precipitate was formed after cooling to room temperature. Precipitation was collected by filtration, washed with EtOH (30 mL) . The solid was dried under reduced pressure to give the product (4.2 g, 85%yield) as pale green solid.

[1274] LCMS: Calculated Exact Mass = 126.1, Found [M+H] + (ESI+) = 127.1

[1275] 2-Methyl- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one (4)

[1276] To a solulion of 4-hydrazinylpyrimidin-2 (1H) -one 2 (500 mg, 3.9 mmol) in DMF (10 mL) was added 1, 1, 1-triethoxyethane 3 (1.9 g, 11.9 mmol) . The mixture was stirred at 120℃ for 2 hours. Precipitate was formed after cooling to room temperature. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the product (360 mg, 61%yield) as white solid.

[1277] LCMS: Calculated Exact Mass = 150.1, Found [M+H] + (ESI+) = 151.1

[1278] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.97 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 2.40 (s, 3H) .

[1279] Building block 13b

[1280] Synthesis of 8-methyl- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one

[1281] 5-Methyl-4-thioxo-3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one (3)

[1282] To a solulion of 5-methylpyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione 1 (2.0 g, 15.9 mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) was added 2, 4-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3, 2, 4-dithiadiphosphetane 2, 4-disulfide 2 (6.4 g, 15.9 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 2 hours under nitrogen atmosphere. A precipitate was formed after cooling to room temperature. Precipitation was collected by filtration, washed with 1, 4-dioxane (30 mL) . The solid was dried under reduced pressure to give the product (1.0 g, 44%yield) as yellow solid.

[1283] LCMS: Calculated Exact Mass = 142.0, Found [M+H] + (ESI+) = 143.0

[1284] 4-Hydrazinyl-5-methylpyrimidin-2 (1H) -one (4)

[1285] To a solulion of 5-methyl-4-thioxo-3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one 3 (1.0 g, 7.0 mmol) in EtOH (10 mL) was added N2H4·H2O (80%, 2 mL) . The mixture was stirred at 70℃ for 2 hours. A precipitate was formed after cooling to room temperature. Precipitation was collected by filtration, washed with EtOH (30 mL) . The solid was dried under reduced pressure to give the product (800 mg, 81%yield) as grey solid.

[1286] LCMS: Calculated Exact Mass = 140.1, Found [M+H] + (ESI+) = 141.1

[1287] 8-Methyl- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one (6)

[1288] To a solulion of 4-hydrazinyl-5-methylpyrimidin-2 (1H) -one 4 (400 mg, 2.9 mmol) in DMF (10 mL) was added triethoxymethane 5 (1.3 g, 8.5 mmol) . The mixture was stirred at 120℃ for 2 hours. Precipitate was formed after cooling to room temperature. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the product (320 mg, 75%yield) as brown solid.

[1289] LCMS: Calculated Exact Mass = 150.1, Found [M+H] + (ESI+) = 151.1

[1290] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 2.20 (s, 3H) .

[1291] Building block 14b

[1292] Synthesis of oxazolo [5, 4-c] pyridin-4 (5H) -one

[1293] 4-Chlorooxazolo [5, 4-c] pyridine (3)

[1294] To a solulion of 4-amino-2-chloropyridin-3-ol 1 (500 mg, 3.5 mmol) in triethoxymethane 2 (10 mL) was added AcOH (10 drop) . The mixture was stirred at 100℃ for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 75 / 25) to give the product (460 mg, 86%yield) as white solid.

[1295] LCMS: Calculated Exact Mass = 154.0, Found [M+H] + (ESI+) = 155.0

[1296] Oxazolo [5, 4-c] pyridin-4 (5H) -one (4)

[1297] To a solulion of 4-chlorooxazolo [5, 4-c] pyridine 3 (460 mg, 1.9 mmol) in AcOH (4 mL) was added AcONa (490 mg, 3.8 mmol) . The reaction solution was stirred at 140 ℃ for 3 hours under microwave irradiation with N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and removed under reduced pressure. The crude was purified by MPLC (CH3OH / H2O) to afford the product (410 mg, 95 %yield) as white solid.

[1298] LCMS: Calculated Exact Mass = 136.0, Found [M+H] + (ESI+) = 137.0

[1299] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H) , 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H) .

[1300] Building block 15b

[1301] Synthesis of 2-cyclopropyl- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one

[1302] (Z) -4- ( ( (Z) -cyclopropylmethylene) hydrazono) -3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one (3)

[1303] To a solulion of 4-hydrazinylpyrimidin-2 (1H) -one 1 (500 mg, 3.9 mmol) in DCM (10 mL) and MeOH (10 mL) was added cyclopropanecarbaldehyde 2 (556 mg, 7.9 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the product (480 mg, 70%yield) as grey liquid.

[1304] LCMS: Calculated Exact Mass = 178.1, Found [M+H] + (ESI+) = 179.1

[1305] 2-Cyclopropyl- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidin-5 (6H) -one (4)

[1306] To a solulion of (Z) -4- ( ( (Z) -cyclopropylmethylene) hydrazono) -3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H) -one 3 (480 mg, 2.7 mmol) in DMF (10 mL) was added 70%HNO3 (204 mg, 3.2 mmol) . The reaction solution was stirred at 100 ℃ for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and removed under reduced pressure to afford the product (400 mg, 84 %yield) as brown liquid.

[1307] LCMS: Calculated Exact Mass = 176.1, Found [M+H] + (ESI+) = 177.1

[1308] Building block 16b

[1309] Synthesis of 8-oxo-7, 8-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazine-2-carbonitrile

[1310] Ethyl 4-bromo-1- (2, 2-diethoxyethyl) -1H-imidazole-2-carboxylate (3)

[1311] To a solulion of ethyl 4-bromo-1H-imidazole-2-carboxylate 1 (5 g, 22.9 mmol) in DMF (100 mL) was added 2-bromo-1, 1-diethoxyethane 2 (9.0 g, 45.8 mmol) and Cs2CO3 (14.9 g, 45.8 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with extracted with EA (50 mL*3) . The organic layers were combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 75 / 25) to obtain the product (5.1 g, 67%yield) as brown solid.

[1312] LCMS: Calculated Exact Mass = 334.1, Found [M+H] + (ESI+) = 335.1

[1313] 4-Bromo-1- (2, 2-diethoxyethyl) -1H-imidazole-2-carboxylic acid (4)

[1314] To a solulion of ethyl 4-bromo-1- (2, 2-diethoxyethyl) -1H-imidazole-2-carboxylate 3 (3 g, 9.0 mmol) in EtOH (30 mL) and H2O (6 mL) was added NaOH (431 mg, 13.5 mmol) . The reaction solution was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. The mixture was concentrated and the residue was added 2 mL solution of HCl (3M) at 25 ℃. The reaction was quenched with water (50 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (50 mL *3) . The combined organic phases were washed with brine (50 mL) and dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure to afford the product (2.2 g, 80 %yield) as brown liquid.

[1315] LCMS: Calculated Exact Mass = 306.0, Found [M+H] + (ESI+) = 307.0

[1316] 4-Bromo-1- (2, 2-diethoxyethyl) -1H-imidazole-2-carboxamide (5)

[1317] To a solulion of 4-bromo-1- (2, 2-diethoxyethyl) -1H-imidazole-2-carboxylic acid 4 (2.2 g, 7.2 mmol) in DMF (40 mL) was added HATU (5.5 g, 14.4 mmol) , NH4Cl (776 mg, 14.4 mmol) and DIEA (2.8 g, 21.6 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction was quenched with water (50 mL) and extracted with extracted with EA (50 mL*3) . The organic layers were combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 75 / 25) to obtain the product (1.5 g, 68%yield) as grey solid.

[1318] LCMS: Calculated Exact Mass = 305.0, Found [M+H] + (ESI+) = 306.0

[1319] 2-Bromoimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one (6)

[1320] To a solulion of 4-bromo-1- (2, 2-diethoxyethyl) -1H-imidazole-2-carboxamide 5 (1.5 g, 4.9 mmol) in AcOH (20 mL) . The reaction solution was stirred at 110 ℃ for 16 hours with N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and removed under reduced pressure. The crude was purified by MPLC (CH3OH / H2O) to afford the product (520 mg, 52 %yield) as white solid.

[1321] LCMS: Calculated Exact Mass = 213.0, Found [M+H] + (ESI+) = 214.0

[1322] 8-Oxo-7, 8-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazine-2-carbonitrile (7)

[1323] To a solulion of 2-bromoimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one 6 (200 mg, 0.9 mmol) in NMP (8 mL) was added Zn (CN) 2 (219 mg, 1.8 mmol) and Pd (PPh3) 4 (54 mg, 0.05 mmol) . The reaction solution was stirred at 150 ℃ for 2 hours under microwave irradiation with N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature. The reaction was quenched with water (20 mL) and extracted with extracted with EA (20 mL*3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by MPLC (CH3OH / H2O) to afford the product (45 mg, 30 %yield) as white solid.

[1324] LCMS: Calculated Exact Mass = 160.0, Found [M+H] + (ESI+) = 161.0

[1325] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H) .

[1326] Building block 17b

[1327] Synthesis of 3-cyclopropyl- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-8 (7H) -one

[1328] 8-Chloro-3-cyclopropyl- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazine (2)

[1329] To a solution 2-chloro-3-hydrazinylpyrazine 1 (2.00 g, 13.8 mmol) in DCM (73 ml) was added cyclopropanecarbaldehyde (0.96 g, 13.8 mmol) , the mixture was heated at reflux for 1 hour and cooled on an ice bath. To the cold solution was added [bis (acetoxy) iodo] benzene (5.12 g, 15.9 mmol) and it was allowed to warm to 25℃ overnight. Upon completion, the reaction mixture was quenched by H2O (70 mL) and extracted with DCM (70 mL *2) . The combined organic phases were washed with brine (100 mL) , dried over Na2SO4. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (PE / EA = 1 / 1) to give the product (1.5 g, 55%yield) as yellow solid.

[1330] LCMS: Calculated Exact Mass = 194.0, Found [M+H] + (ESI+) = 195.1

[1331] 3-Cyclopropyl- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-8 (7H) -one (3)

[1332] 8-Chloro-3-cyclopropyl- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazine 2 (1.5 g, 7.7 mmol) in HCl aqueous solution (6 M, 20 mL) was refluxed for 2 hours. A precipitate was formed after cooling to room temperature. The solid was collected by filtration and washed with water (30 mL *3) . The collected solid was dried under reduced pressure to give the product (1.2 g, 88%yield) as white solid.

[1333] LCMS: Calculated Exact Mass = 176.1, Found [M+H] + (ESI+) = 177.1

[1334] Building block 18b

[1335] Synthesis of oxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one

[1336] 3-Amino-2-chloropyridin-4-ol (2)

[1337] To a solution of (Z) -4-chloro-3-nitrobut-2-en-2-ol 1 (5 g, 28.6 mmol) in EtOH (150 mL) and water (50 mL) was added NH4Cl (7.66 g, 143.2 mmol) and Fe (12.8 g, 229.2 mmol) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (1.2 g, 29.0%yield) as white solid.

[1338] LCMS: Calculated Exact Mass = 144.0, Found [M+H] + (ESI+) = 145.0

[1339] 4-Chlorooxazolo [4, 5-c] pyridine (4)

[1340] A mixture of 3-amino-2-chloropyridin-4-ol 2 (1 g, 6.9 mmol) , AcOH (0.63 mL, 11 mmol) in triethoxymethane 3 (25 mL, 142.5 mmol) was stirred at 100 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (20 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (40 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (1.05 g, 98.5%yield) as white solid. LCMS: Calculated Exact Mass = 154.0, Found [M+H] + (ESI+) = 155.0

[1341] Oxazolo [4, 5-c] pyridin-4 (5H) -one (5)

[1342] A mixture of 4-chlorooxazolo [4, 5-c] pyridine 4 (1 g, 6.5 mmol) , AcONa (1.06 g, 12.9 mmol) in AcOH (20 mL) was stirred at 140 ℃ for 3.5 hours under microwave irradiation. The mixture was cooled to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure. The crude was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (600 mg, 67.8%yield) as white solid.

[1343] LCMS: Calculated Exact Mass = 136.0, Found [M+H] + (ESI+) = 137.2

[1344] Building block 19b

[1345] Synthesis of 6-methylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one

[1346] 1-Methyl-1H-imidazole-2-carboxamide (2)

[1347] To a solution of ethyl 1-methyl-1H-imidazole-2-carboxylate 1 (10 g, 71.3 mmol) in NH4OH (100 mL) was added NH4Cl (100 mg, 1.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. The reaction was cooled to 0 ℃. The solid formed was filtered and washed with ice water to give the product (4.8 g, 53.8%yield) as white solid.

[1348] LCMS: Calculated Exact Mass = 125.1, Found [M+H] + (ESI+) = 126.2

[1349] 8-Hydroxy-1, 6-dimethylimidazo [1, 2-a] pyrazin-1-ium bromide (4)

[1350] A mixture of 1-methyl-1H-imidazole-2-carboxamide 2 (3.8 g, 30.4 mmol) , 1-bromopropan-2-one (5.0 g, 36.4 mmol) in MeCN (50 mL) was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with MeCN to give the product (5.97 g, 80.4%yield) as yellow solid.

[1351] LCMS: Calculated Exact Mass = 154.0, Found [M+H] + (ESI+) = 155.0

[1352] 6-Methylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one (5)

[1353] A mixture of 8-hydroxy-1, 6-dimethylimidazo [1, 2-a] pyrazin-1-ium bromide 4 (2 g, 8.2 mmol) and 1H-imidazole (10.6 g, 155 mmol) was stirred at 175 ℃ for 20 hours. The mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (40 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (40 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (40 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by reversed-phase chromatography (ACN / H2O) to give the product (700 mg, 57.2%yield) as white solid.

[1354] LCMS: Calculated Exact Mass = 149.1, Found [M+H] + (ESI+) = 150.2

[1355] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.34 –7.26 (m, 1H) , 2.08 (d, J = 1.1 Hz, 3H) .

[1356] Building block 20b

[1357] Synthesis of 5-methylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one

[1358] 8-Chloro-5-methylimidazo [1, 2-a] pyrazine (3)

[1359] To a solution of 3-chloro-6-methylpyrazin-2-amine 1 (1 g, 7.0 mmol) in i-PrOH (10 mL) was added 2-chloroacetaldehyde (1.64 g, 20.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 30 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with H2O (10 mL) . The aqueous mixture was extracted with EA (20 mL *3) . The organic layers were combined and washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (340 mg, 30%yield) as white solid.

[1360] LCMS: Calculated Exact Mass = 167.0, Found [M+H] + (ESI+) = 168.0

[1361] 5-Methylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one (4)

[1362] A mixture of 8-chloro-5-methylimidazo [1, 2-a] pyrazine 3 (340 mg, 2.0 mmol) in HCl (6 M, 5 mL) was stirred at 100 ℃ for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with MeCN to give the product (150 mg, 50.3%yield) as white solid.

[1363] LCMS: Calculated Exact Mass = 149.1, Found [M+H] + (ESI+) = 150.2

[1364] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 2.39 (d, J = 0.9 Hz, 3H) .

[1365] Building block 21b

[1366] Synthesis of 5-methyl-6, 7-dihydroimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (5H) -one

[1367] To a solution of 5-methylimidazo [1, 2-a] pyrazin-8 (7H) -one 1 (100 mg, 0.67 mmol) in MeOH (50 mL) was added Pd (OH) 2 / C (700 mg) and AcOH (5 mL) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hours under H2 atmosphere of 40 bar. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 10 / 1) to give the product (35 mg, 34.6%yield) as white solid.

[1368] LCMS: Calculated Exact Mass = 151.1, Found [M+H] + (ESI+) = 152.1

[1369] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 4.54 –4.34 (m, 1H) , 3.66 –3.53 (m, 1H) , 3.32 –3.25 (m, 1H) , 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 3H) .

[1370] Building block 22b

[1371] Synthetic of 3- (trifluoromethyl) - [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-8 (7H) -one

[1372] To the solution of 2-chloro-3-hydrazinylpyrazine (1.0 g, 6.9 mmol) in PPA (15 mL) was added TFA (2.4 g, 20.8 mmol) . The resulting solution was stirred at 140℃ overnight under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was adjusted by the addition of aqueous NH4OH to pH was about 10. The precipitate was collected by filtration. The cake was dried over vacuum and purified by column chromatography (MeOH / DCM = 0 -1 / 10) to obtain the product (0.3 g, 23%) as pale solid.

[1373] LCMS: Calculated Exact Mass = 204.0, Found [M+H] + (ESI+) = 205.0

[1374] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H) , 7.61 –7.39 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H) .

[1375] Building block 23b

[1376] Synthesis of 8-oxo-7, 8-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazine-2-carbonitrile

[1377] 2-Bromo-8-chloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazine (2)

[1378] To the solution of 8-chloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine 1 (250.0 mg, 1.5 mmol) and CuBr (314.7 mg, 2.2 mmol) in ACN (10 mL) was added tert-butyl nitrite (228.7 mg, 2.2 mmol) . The mixture was stirred at 70℃ for 35 min. After cooling to room temperature, the mixture was then quenched with aqueous NaHCO3 (25 mL) and extracted with ethyl acetate (25 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 0 -1 / 1) to obtain the product (100.0 mg, 29%) as pale solid.

[1379] 2-Bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-8 (7H) -one (3)

[1380] 2-bromo-8-chloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazine 2 (100.0 mg, 0.4 mmol) was dissolved in FA (30 mL) . The resulting solution was stirred at 100℃ for 19 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by trituration from ethyl acetate to obtain the product (87.0 mg, 94%) as pale solid.

[1381] LCMS: Calculated Exact Mass = 214.0, Found [M+H] + (ESI+) = 215.0

[1382] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (br s, 1H) , 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H) . 8-Oxo-7, 8-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazine-2-carbonitrile (4)

[1383] To the solution of 2-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-8 (7H) -one 3 (100.0 mg, 0.5 mmol) and Zn (CN) 2 (108.4 mg, 0.9 mmol) in NMP (2 mL) was added Pd (PPh3) 4 (108.0 mg, 93.5 umol) . The resulting solution was stirred at 150℃ for 3 hours under nitrogen atmosphere under microwave irradiation. After cooling to room temperature, the mixture was then quenched with water (25 mL) and extracted with ethyl acetate (25 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (MeOH / DCM = 0 -1 / 10) to obtain the product (50.0 mg, 66%) as gray solid.

[1384] LCMS: Calculated Exact Mass = 161.0, Found [M+H] + (ESI+) = 162.0

[1385] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H) .

[1386] Building block 24b

[1387] Synthesis of 2-cyclopropyl- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-8 (7H) -one

[1388] 8-Methoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine (2)

[1389] To the solution of 8-chloro- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine 1 (500.0 mg, 3.0 mmol) in MeOH (25 mL) was added MeONa in MeOH (5 M, 1.2 mL, 5.9 mmol) . The resulting solution was stirred at 70℃ for 2 hours under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was then quenched with water (50 mL) and extracted with DCM (100 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (200 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 1 / 10 -1 / 1) to obtain the product (350.0 mg, 72%) as pale solid.

[1390] LCMS: Calculated Exact Mass = 165.1, Found [M+H] + (ESI+) = 166.1

[1391] 2-Bromo-8-methoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazine (3)

[1392] To the solution of 8-methoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazin-2-amine 2 (350.0 mg, 2.1 mmol) and CuBr (451.1 mg, 3.2 mmol) in ACN (15 mL) was added tert-butyl nitrite (327.8 mg, 3.2 mmol) . The mixture was stirred at 70℃ for 1 hour under nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was then quenched with aqueous NaHCO3 (50 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL*3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography (EA / PE = 0 -1 / 10) to obtain the product (450.0 mg, 93%) as colorless oil.

[1393] LCMS: Calculated Exact Mass = 228.0, Found [M+H] + (ESI+) = 229.0

[1394] 2-Cyclopropyl-8-methoxy- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrazine (5)

[1395] To the solution of 2-bromo-8...

Claims

1.A compound of formula (I) , or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;ring A is 5-to 6-membered heteroaryl, alternatively 6-membered heteroaryl;n is 0, 1, 2, 3, or 4;RA is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a , -L-C (O) Ra, -L-C (O) ORa, -L-C (O) NRaR'a , -L-OC (O) Ra, -L-NR'a C (O) Ra, -L-S (O) Ra, -L-S (O) 2Ra, -L-S (O) ORa, -L-S (O) 2ORa, -L-S (O) NRaR'a , -L-S (O) 2NRaR'a , -L-OS (O) Ra, -L-NR'a S (O) Ra, -L-OS (O) 2Ra, -L-NR'a S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs;or, two adjacent ring atoms on ring A are taken together with their attached substituents to form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, phenylene or 5-to 6-membered heteroarylene, each of which is optionally substituted with1, 2, 3, or 4 RAs;RAs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a , C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;RB is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORb, -L-SRb, -L-NRbR'b, -L-C (O) Rb, -L-C (O) ORb, -L-C (O) NRbR'b, -L-OC (O) Rb, -L-NR'bC (O) Rb, -L-S (O) Rb, -L-S (O) 2Rb, -L-S (O) ORb, -L-S (O) 2ORb, -L-S (O) NRbR'b, -L-S (O) 2NRbR'b, -L-OS (O) Rb, -L-NR'bS (O) Rb, -L-OS (O) 2Rb, -L-NR'bS (O) 2Rb, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;or, CRBRB form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, oreach of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;or, two RB in ortho positions are taken together with the carbon atom to which they are attached to form C3-7 cycloalkylene, 3-to 7-membered heterocyclylene, phenylene, or 5-to 6-membered heteroarylene, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RBs;RBs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORb, -L-SRb, -L-NRbR'b, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;ring C is 5-to 6-membered heteroaryl, alternatively 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RC;RC is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORc, -L-SRc, -L-NRcR'c, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;ring D is selected fromZ1 and Z2 are independently C or N;Z3, Z4 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S;Z6 is CRD or N;RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-C (O) ORd, -L-C (O) NRdR'd, -L-OC (O) Rd, -L-NR'dC (O) Rd, -L-S (O) Rd, -L-S (O) 2Rd, -L-S (O) ORd, -L-S (O) 2ORd, -L-S (O) NRdR'd, -L-S (O) 2NRdR'd, -L-OS (O) Rd, -L-NR'dS (O) Rd, -L-OS (O) 2Rd, -L-NR'dS (O) 2Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RDs;RDs is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, and -L-3-to 10-membered heterocyclyl;LD is selected from covalent bond, C1-4 alkylene, and C2-4 alkenylene, which is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 RD, and 1, 2 or 3 methylene units in the C1-4 alkylene and C2-4 alkenylene are optionally and independently replaced by -NR-, -N (R) C (O) -, -C (O) N (R) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-;Ra, R'a , Rb, R'b, Rc, R'c, Rd, and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl; or, Ra and R'a are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rb and R'b are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rc and R'c are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl; or, Rd and R'd are taken together with the N atom to which they are attached to form a 3-to 10-membered heterocyclyl;L is selected from covalent bond and C1-6 alkylene, wherein 1, 2 or 3 methylene units in the C1-6 alkylene are optionally and independently replaced by -NR-, -N (R) C (O) -, -C (O) N (R) -, -O-, -C (O) -, -OC (O) -, -C (O) O-, -S-, -S (O) -, or -S (O) 2-;R is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.2.The compound of claim 1, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has the following structural formulas: wherein,X1 is CRA1 or N; alternatively CRA1;X2 is CRA2 or N;X3 is CRA3 or N;X4 is CRA4 or N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of X2, X3, and X4 are N;RA1, RA2, RA3, and RA4 are independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRaR'a , -L-C (O) Ra, -L-C (O) ORa, -L-C (O) NRaR'a , -L-OC (O) Ra, -L-NR'a C (O) Ra, -L-S (O) Ra, -L-S (O) 2Ra, -L-S (O) ORa, -L-S (O) 2ORa, -L-S (O) NRaR'a , -L-S (O) 2NRaR'a , -L-OS (O) Ra, -L-NR'a S (O) Ra, -L-OS (O) 2Ra, -L-NR'a S (O) 2Ra, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, -L-C3-10 cycloalkyl, -L-3-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, each of which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 RAs; alternatively RA1 is other than H or D;G2, G3, and G4 are independently CRC or N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of G2, G3, and G4 are N;RD2 is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;p is 0, 1, 2, 3 or 4;the other variables are as defined in claim 1;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.3.The compound of claim 2, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅱ) : wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;X1 is CRA1;X2 is CRA2 or N; alternatively CRA2;X3 is CRA3 or N; alternatively CRA3;X4 is CRA4 or N; alternatively N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of X2, X3, and X4 are N;RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;RA2, RA3, and RA4 are independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H or D;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;RB is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H or D;G2, G3, and G4 are independently CRC or N; alternatively at most 2 (alternatively at most 1) of G2, G3, and G4 are N; alternatively G2, G3, and G4 are CRC;RC is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H or D;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;LD is selected from C1-3 alkylene and C2-3 alkenylene;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.4.The compound of claim 3, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;X1 is CRA1;X2 is CRA2;X3 is CRA3;X4 is N;RA1 is selected from -ORa and -SRa; alternatively -ORa; alternatively -OCHF2;RA2 and RA3 are independently H or D;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;RB is independently H or D;G2, G3, and G4 are CH or CD;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD;2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;LD is selected from -CH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;alternatively,is selected fromalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.5.The compound of claim 2, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅲ) : wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.6.The compound of claim 5, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 and Z5 are independently selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;alternatively,is selected fromalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.7.The compound of claim 5, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;Z5 is selected from CRD, N, O and S; alternatively CRD, N, and O;2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.8.The compound of claim 7, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;Z4 is selected from CRD and N;Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, and O;2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;alternatively,is selected fromalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.9.The compound of claim 2, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅳ) : wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.10.The compound of claim 9, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;Z3 and Z5 are independently selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD;2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;alternatively,is selected fromalternativelyalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.11.The compound of claim 9, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD;Z5 is selected from CRD, N, and NRD;2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.12.The compound of claim 11, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD;Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, and NRD;2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;alternatively,is selected fromalternativelyalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.13.The compound of claim 2, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅴ) : wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;Z5 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.14.The compound of claim 13, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O; alternatively N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;alternatively,is selected fromalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.15.The compound of claim 13, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa and -SRa;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively N, NRD, O and S;Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD;Z5 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.16.The compound of claim 15, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is -ORa; alternatively -OCHF2;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z2 is C;Z3 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O; alternatively N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD;Z5 is selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;2 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H and Me;alternatively,is selected fromalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.17.The compound of claim 2, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅲ-2) : wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, -NRaR'a , C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl, alternatively -ORa, -SRa, and -NRaR'a; alternatively -ORa, -SRa, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl, alternatively -ORa and -SRa;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; alternatively H, D, halogen, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl;Rd and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;L is independently selected from covalent bond and C1-6 alkylene;RD2 is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;p is 0, 1, 2, 3 or 4;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.18.The compound of claim 17, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is C1-4 haloalkyl or -ORa, alternatively -ORa; alternatively-CF3, -OCHF2, and -OCF3, alternatively -OCHF2;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 and Z5 are independently selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H, Me, -CH2CH2CH3, and cyclopropyl;RD2 is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H, Me, and -CF3; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;p is 0, 1 or 2, alternatively 0 or 1;alternatively,is selected fromalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.19.The compound of claim 2, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅳ-2) : wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, -NRaR'a , C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively -ORa, -SRa, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;Z3 and Z5 are independently selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl; alternatively H, D, halogen, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl;Rd and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;L is independently selected from covalent bond and C1-6 alkylene;RD2 is independently selected from H, D, halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;p is 0, 1 or 2;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.20.The compound of claim 19, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is C1-4 haloalkyl or -ORa; alternatively -CF3, -OCHF2, and -OCF3;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N; alternatively Z1 is C;Z3 and Z5 are independently selected from CRD (alternatively CH) , N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD;2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-7 cycloalkyl; alternatively H, CN, Me, Et , -CF3, andalternatively H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;RD2 is independently selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively H or D; or, CRD2RD2 optionally form -C (O) -;p is 0, 1 or 2, alternatively 0 or 1; alternatively 0;alternatively,is selected fromalternativelyalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.21.The compound of claim 2, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a structure of formula (Ⅴ-2) : wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is selected from -ORa, -SRa, -NRaR'a , C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl; alternatively -ORa, -SRa, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;RA2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Ra and R'a are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, and NRD;Z5 is selected from CRD, N, NRD, O and S; alternatively CRD, N, NRD and O;1 to 3 (alternatively 2 to 3) of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-ORd, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-C (O) Rd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-7 cycloalkyl, and 3-to 7-membered heterocyclyl;Rd and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;L is independently selected from covalent bond and C1-6 alkylene;RD2 is independently selected from halogen, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;p is 1 or 2;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.22.The compound of claim 21, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,*1 and *2 are chiral centers, independently in (S) or (R) absolute configuration, or a mixture thereof;RA1 is C1-4 haloalkyl or -ORa; alternatively -CF3, -OCHF2, and -OCF3;RA2 is H or D; alternatively H;Ra is independently selected from C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; alternatively C1-4 haloalkyl;Z1 and Z2 are independently C or N;Z3 is selected from CRD, N, NRD and O;Z4 is selected from CRD, N, and NRD; alternatively CRD and N;Z5 is selected from CRD, N, NRD and O;2 to 3 of Z1, Z2, Z3, Z4 and Z5 are heteroatoms;RD is independently selected from H, D, halogen, CN, -L-SRd, -L-NRdR'd, -L-S (O) Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-7 cycloalkyl; alternatively H, Cl, CN, Me, Et , -CF3, andalternatively H, D, and halogen, such as H, D, and Cl;Rd and R'd are independently selected from H, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl;L is independently selected from covalent bond and C1-6 alkylene;RD2 is independently selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; alternatively H, Me, Et , and -CF3;p is 1 or 2, alternatively 1;alternatively,is selected fromalternatively,*1 and *2 are (S) absolute configuration;wherein each of the above variables is optionally deuterated, up to completely deuterated.23.The compound of claim 1 or 2, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from: alternatively, the compound is selected from:24.A pharmaceutical composition, comprising the compound according to any one of claims 1 to 23, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable excipient (s) , and optionally additional therapeutic agents.25.Use of the compound according to any one of claims 1 to 23, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 18 in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a PCSK9-mediated disease.26.The compound according to any one of claims 1 to 23, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 24, for use in the prevention or treatment of a PCSK9-mediated disease.27.A method of preventing or treatment of a PCSK9-mediated disease, comprising administering the compound according to any one of claims 1 to 23, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 24 to a subject.28.The use according to claim 25, the compound, or an isotopic variant, a tautomer, a stereoisomer, a polymorph, a prodrug, a solvate, or a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition according to claim 26, or the method according to claim 27, wherein the PCSK9-mediated disease is selected from cardiovascular diseases, cerebrovascular diseases, and atherosclerosis; alternatively stroke, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, dyslipoproteinemia, atherosclerosis, hepatic steatosis, metabolic syndrome, and coronary artery disease.

Images