Bicyclic heteroaromatic compounds and their use as pkmyt1 inhibitors

Abstract

Provided herein are certain heteroaromatic compounds, such as a compound of Formula (I), as PKMYT1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and method of use of the compounds or pharmaceutical compositions in the treatment of diseases or disorders.

Description

BICYCLIC HETEROAROMATIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS PKMYT1 INHIBITORS

[0001] The present application claims the priority of international application No. PCT / CN2023 / 122444 filed on September 28, 2023, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purpose.FIELD OF THE INVENTION

[0002] The invention relates to compounds and pharmaceutical compositions, their preparation and their use in the treatment of a disease or condition, e.g., cancer, and, in particular, those diseases or conditions (e.g., cancers that harbor CCNE1 amplification / overexpression, FBXW7-mutated or PPP2R1A-mutated cancers) which depend on the activity of membrane-associated tyrosine and threonine specific cdc2-inhibitory kinase (MytI) (Gene name PKMYT1) .BACKGROUND

[0003] Proper regulation of the cell cycle is crucial for maintaining genomic stability and ensuring accurate cell division. Protein kinases are key components of this regulatory machinery, governing the progression through different phases of the cell cycle. One such kinase, PKMYT1 (Membrane-associated Tyrosine-and Threonine-specific Protein Kinase 1) , has been identified as playing an essential role in cell cycle regulation. PKMYT1 is a dual-specificity kinase that phosphorylates the CKD1 / cyclin B complex at both threonine-14 (Thr14) and tyrosine-15 (Thr15) , effectively preventing cells from transitioning from the G2 phase to mitosis through two distinct pathways (Science 270, 86–90; 1995) . In one mechanism, cytoplasmic PKMYT1 binds to the CKD1 / cyclin B complex, inhibiting its translocation into the nucleus (J. Cell Biol. 181, 89–103; 2008) . The other mechanism involves PKMYT1 preventing premature activation of CDK1 by phosphorylating Thr14 / Thr15 residues on CKD1 (Cancer Biol Ther. 3, 305-313; 2004) . PKMYT1 activity is tightly regulated throughout the cell cycle, with peak activity  observed during the G2 phase, where it contributes to the maintenance of the G2 checkpoint. This checkpoint ensures that DNA replication is completed and DNA damage is repaired before entering mitosis. By inhibiting CDK1 during this phase, PKMYT1 prevents premature entry into mitosis and allows for proper coordination of cell cycle events. In addition to its role in cell cycle regulation, PKMYT1 has been implicated in other cellular processes. It is involved in the regulation of centrosome duplication, chromosome condensation, and spindle assembly, further emphasizing its importance in ensuring accurate cell division.

[0004] Dysregulation of PKMYT1 activity has been associated with various pathological conditions, including cancer. Abnormal PKMYT1 activity can lead to cell cycle defects, genomic instability, and uncontrolled cell proliferation, contributing to tumor formation and progression. PKMYT1 has been implicated in a growing number of cancer types, such as gastric cancer, renal cancer, non-small-cell lung cancer, hepatocellular carcinoma, glioblastoma, neuroblastoma, and colorectal cancer. In these cancers, overexpression of PKMYT1 is generally correlated with poor prognosis and disease progression (Nat Rev Drug Discov. 19, 157; 2020) . Studies have also shown that PKMYT1 plays a more significant role in cancer cells with gene alterations involved in cell cycle regulation, including CCNE1 amplification and FBXW7 loss-of-function mutations (Nature, 604, 749–756; 2022) . Blocking the activity of PKMYT1 is a promising therapeutic strategy for these types of cancers.

[0005] Therefore, there is a need for development of a potent and effective PKMYT1 inhibitor.SUMMARY

[0006] Disclosed herein is a compound of Formula (I) :

[0007] wherein:

[0008] R1 and R2 are each independently optionally substituted C1-6 alkyl or halogen;

[0009] X is N or CRa1, Ra1 is H or halogen;

[0010] Q is O or S;

[0011] is a single or double bond, provided that the valency is satisfied;

[0012] ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted with n R3;

[0013] each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -oxo, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0014] or two of R3 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0015] n is an integer of 0-4;

[0016] each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, oxo, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a;

[0017] each R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R4a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0018] Ra2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-6 alkylene (cycloalkyl) , C1-6 alkylene (heterocycloalkyl) , C1-6 alkylene (aryl) and C1-6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0019] Ra3 and Ra4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-6 alkylene (cycloalkyl) , C1-6 alkylene (heterocycloalkyl) , C1-6 alkylene (aryl) and C1-6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0020] or Ra3 and Ra4 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0021] R is selected from the group consisting of halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) CH3, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl and C3-6 cycloalkyl;

[0022] or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0023] In one embodiment, the compound is of Formula (II) :

[0024] wherein

[0025] Y1 is NR5, O or CR5; Y2 is NR6, O or CR6; Y3 is NR7, O or CR7;

[0026] and are each independently a single or double bond, provided that the valency is satisfied;

[0027] R5, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0028] or R5 and R6 are taken together, or R6 and R7 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0029] R1, R2, R4, Ra2, Ra3, Ra4, X and Q are as defined herein.

[0030] In one embodiment, the compound is of Formula (III) :

[0031] wherein

[0032] Z1 is NR8 or CR8; Z2 is NR9 or CR9; Z3 is NR10 or CR10; Z4 is NR11 or CR11;

[0033] and are each independently a single or double bond, provided that the valency is satisfied;

[0034] R8, R9, R10 and R11 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0035] or R8 and R9 are taken together, or R9 and R10 are taken together, or R10 and R11 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0036] R1, R2, R4, Ra2, Ra3, Ra4, X and Q are as defined herein.

[0037] Also provided herein are pharmaceutical compositions comprising the compound provided herein, or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0038] Also provided herein are methods of treating a PKMYT1 mediated disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound provided herein, or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition provided herein.

[0039] Also provided herein is use of the compound provided herein, or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition provided herein in the manufacture of medicaments for preventing or treating a PKMYT1 mediated disease or condition.

[0040] Also provided herein are methods of selectively inhibiting PKMYT1 (e.g., over WEE1) in a subject, the method comprising administering to the subject the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, compounds described herein selectively inhibit PKMYT1 without inhibiting WEE1. In some embodiments, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not inhibit WEE1.

[0041] In some embodiments, the subject has cancer. In some embodiments, the cancer depends on the activity of PKMYT1. In some embodiments, the cancer overexpresses CCNE1. In some embodiments, the cancer has an inactivating mutation in the FBXW7 gene. In some embodiments, the cancer is a solid tumor. In some embodiments, the cancer is breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, lung cancer, neuroblastoma, ovarian cancer, prostate cancer, stomach cancer, or uterine cancer.

[0042] The compounds provided herein have improved activities as PKMYT1 inhibitors as well as good pharmacokinetic behavior.

[0043] INCORPORATION BY REFERENCE

[0044] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTION

[0045] DEFINITIONS

[0046] In the following description, certain specific details are set forth in order to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise”  and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to” . Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0047] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a” , “an” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0048] It should be noted that if there is a discrepancy between a depicted structure and a name for that structure, the depicted structure is to be accorded more weight.

[0049] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6 alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the  occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4 alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3 alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0050] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6 alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0051] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6 alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0052] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0053] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkoxy” refers to a radical of the formula -ORa where Ra is an alkyl radical as defined. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl,  alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0054] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0055] As used herein, and unless otherwise specified, the term “cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (C3-C15  cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (C3-C10 cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (C3-C8 cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (C3-C6 cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (C3-C5 cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (C3-C4 cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0056] As used herein, and unless otherwise specified, the term “halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro. In some embodiments, halogen is chloro. In some embodiments, halogen is bromo. In some embodiments, halogen is iodo.

[0057] As used herein, and unless otherwise specified, the term “haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as  defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0058] As used herein, and unless otherwise specified, the term “hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0059] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0060] As used herein, and unless otherwise specified, the term “aminoalkoxy” refers to -O- (alkyl) - (amino) , wherein alkyl and amino are defined above.

[0061] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkylamino” refers to -NH (alkyl) or -N (alkyl) (alkyl) , wherein alkyl is defined above. Examples of such alkylamino groups include, but are not limited to, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 3CH3, -NH (CH2) 4CH3, -NH (CH2) 5CH3, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -N ( (CH2) 2CH3) 2, -N (CH3) (CH2CH3) , and the like.

[0062] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three  heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (C2-C15 heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (C2-C10 heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (C2-C8 heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (C2-C7 heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (C2-C6 heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (C2-C5 heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (C2-C4 heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In  some embodiments, heterocycloalkyl have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0063] As used herein, and unless otherwise specified, the term “heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three  heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl,  -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0064] As used herein and unless otherwise specified, a “cycloalkylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-cycloalkyl, wherein alkyl and cycloalkyl are defined above. Substituted cycloalkylalkyl groups may be substituted at the alkyl, the cycloalkyl, or both the alkyl and the cycloalkyl portions of the group. Representative cycloalkylalkyl groups include but are not limited to cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl and the like.

[0065] As used herein and unless otherwise specified, an “aralkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-aryl, wherein alkyl and aryl are defined above. Substituted aralkyl groups may be substituted at the alkyl, the aryl, or both the alkyl and the aryl portions of the group. Representative aralkyl groups include but are not limited to benzyl and phenethyl groups and aralkyl groups wherein the aryl group is fused to a cycloalkyl group such as indan-4-yl ethyl.

[0066] As used herein and unless otherwise specified, other similar composite terms mirror the above description for “cycloalkylalkyl” and “aralkyl” . For example, a “heterocyclylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heterocyclyl, wherein alkyl and heterocyclyl are defined above. A “heteroarylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heteroaryl, wherein alkyl and heteroaryl are defined above. A “heterocycloalkylalkyl” group is a radical of the formula: -alkyl-heterocycloalkyl, wherein alkyl and heterocycloalkyl are defined above.

[0067] As used herein, and unless otherwise specified, the term “alkylsulfonyl” refers to –SO2-alkyl, wherein alkyl is defined above.

[0068] As used herein, and unless otherwise specified, the term “acyl” refers to –C (O) -Rx, wherein Rx can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In  certain embodiments, Rx may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0069] As used herein, and unless otherwise specified, the term “amino” refers to –N (Ry) (Ry) , wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a -N (Ry) (Ry) group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N. The term “amino” also includes N-oxide (–N+ (Ry) (Ry) O-) . In certain embodiments, each Ry or the ring formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0070] As used herein, and unless otherwise specified, the term “amide” , “amido” or “carboxamido” refers to –C (O) N (Ry) 2 or –NRyC (O) Ry, wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a –C (O) N (Ry) 2 group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N. In certain embodiments, each Ry or the ring formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0071] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfanyl” , “sulfide” , or “thio” refers to -S-Rz, wherein Rz can be, but is not limited to, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In certain embodiments, Rz may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0072] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfonyl” or “sulfone” refers to –S (O) 2-Rm, wherein Rm can be, but is not limited to, alkyl, heteroalkyl, alkenyl,  alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. In certain embodiments, Rm may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0073] As used herein, and unless otherwise specified, the term “sulfonamido” or “sulfonamide” refers to –S (=O) 2–N (Ry) 2 or –N (Ry) –S (=O) 2–Ry, wherein each Ry independently can be, but is not limited to, hydrogen, alkyl, heteroalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocyclyl, each of which is defined above. When a –S (=O) 2–N (Ry) 2 group has two Ry other than hydrogen, they can be combined with the nitrogen atom to form a ring. In one embodiment, the ring is a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8-membered ring. In one embodiment, one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S, and N. In certain embodiments, each Ry or the ring formed by -N (Ry) (Ry) independently may be unsubstituted or substituted with one or more substituents.

[0074] As used herein, and unless otherwise specified, the term “nitro” refers to the –NO2 radical.

[0075] As used herein, and unless otherwise specified, the term “oxo” refers to =O.

[0076] As used herein, and unless otherwise specified, the term “carboxyl” refers to -COOH.

[0077] As used herein, and unless otherwise specified, the term “cyano” refers to -CN.

[0078] As used herein, and unless otherwise specified, the term “oxy” refers to the -O-radical.

[0079] As used herein, and unless otherwise specified, the term “hydroxy” refers to the -OH radical.

[0080] As used herein, and unless otherwise specified, the term “carbonyl” refers to the -C (O) -radical.

[0081] As used herein, and unless otherwise specified, the term “mercapto” refers to the -SH radical.

[0082] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where  said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns (e.g., substituted alkyl includes optionally substituted cycloalkyl groups, which in turn are defined as including optionally substituted alkyl groups, potentially ad infinitum) that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0083] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0084] As used herein, a “disease or disorder associated with PKMYT1” or, alternatively, “a PKMYT1-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which PKMYT1, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0085] As used herein, a “disease or disorder associated with Myt1” or, alternatively, “a Myt1-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which Myt1, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role.

[0086] When the groups described herein are said to be “substituted” , they may be substituted with any appropriate substituent or substituents. Illustrative examples of substituents include, but are not limited to, those found in the exemplary compounds  and embodiments disclosed herein, as well as halogen (chloro, iodo, bromo, or fluoro) ; alkyl; alkenyl; alkynyl; hydroxyl; alkoxy; alkoxyalkyl; amino; alkylamino; carboxy; nitro; cyano; thiol; thioether; imine; imide; amidine; amido; guanidine; enamine; aminocarbonyl; acyl; acylamino; phosphonate; phosphine; thiocarbonyl; sulfinyl; sulfone; sulfonamide; ketone; aldehyde; ester; urea; urethane; oxime; hydroxyl amine; alkoxyamine; aryloxyamine, aralkoxyamine; N-oxide; hydrazine; hydrazide; hydrazone; azide; isocyanate; isothiocyanate; cyanate; thiocyanate; oxo (═O) ; B (OH) 2, O (alkyl) aminocarbonyl; cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl) , or a heterocyclyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, oxetanyl, azetidinyl, imidazolidinyl, or thiazinyl) ; monocyclic or fused or non-fused polycyclic aryl or heteroaryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, or benzofuranyl) ; spirocyclyl; aryloxy; aralkyloxy; heteroaryloxy; heterocyclyloxy; and heterocyclylalkoxy.

[0087] As used herein, and unless otherwise specified, the term “isomer” refers to different compounds that have the same molecular formula. “Stereoisomers” are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space. “Atropisomers” are stereoisomers from hindered rotation about single bonds. “Enantiomers” are a pair of stereoisomers that are non-superimposable mirror images of each other. A mixture of a pair of enantiomers in any proportion can be known as a “racemic” mixture. “Diastereoisomers” are stereoisomers that have at least two asymmetric atoms, but which are not mirror-images of each other. The absolute stereochemistry can be specified according to the Cahn-Ingold-Prelog R-S system. When a compound is an enantiomer, the stereochemistry at each chiral carbon can be specified by either R or S. Resolved compounds whose absolute configuration is unknown can be designated (+) or (-) depending on the direction (dextro-or levorotatory) which they rotate plane  polarized light at the wavelength of the sodium D line. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the molecule, R and S. Certain compounds described herein contain one or more asymmetric centers and can thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms that can be defined, in terms of absolute stereochemistry at each asymmetric atom, as (R) -or (S) -. The present chemical entities, pharmaceutical compositions and methods are meant to include all such possible isomers, including racemic mixtures, optically substantially pure forms and intermediate mixtures. Optically active (R) -and (S) -isomers can be prepared, for example, using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques.

[0088] As used herein, and unless otherwise specified, the term “enantiomeric purity” or “enantiomer purity” refers to a qualitative or quantitative measure of a purified enantiomer. The enantiomeric purity of compounds described herein may be described in terms of enantiomeric excess (ee) , which indicates the degree to which a sample contains one enantiomer in greater amounts than the other. A racemic mixture has an ee of 0%, while a single completely pure enantiomer has an ee of 100%. Examples of the enantiomeric purity include an ee of at least about 10%, at least about 12%, at least about 14%, at least about 16%, at least about 18%, at least about 20%, at least about 22%, at least about 24%, at least about 26%, at least about 28%, at least about 30%, at least about 32%, at least about 34%, at least about 36%, at least about 38%, at least about 40%, at least about 42%, at least about 44%, at least about 46%, at least about 48%, at least about 50%, at least about 52%, at least about 54%, at least about 56%, at least about 58%, at least about 60%, at least about 62%, at least about 64%, at least about 66%, at least about 68%, at least about 70%, at least about 72%, at least about 74%, at least about 76%, at least about 78%, at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least  about or at least about 99%. Similarly, “diastereomeric purity” may be described in terms of diastereoisomeric excess (de) , which indicates the degree to which a sample contains one diastereoisomers in greater amounts than the other (s) .

[0089] As used herein, and unless otherwise specified, the term “substantially purified enantiomer” refers to a compound wherein one enantiomer has been enriched over the other, and preferably the other enantiomer represents less than about 20%, less than about 10%, less than about 5%, or less than about 2%of the enantiomer. In one embodiment, a substantially purified enantiomer has an enantiomeric excess of S enantiomer of at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%or at least about 99.9%. In one embodiment, a substantially purified enantiomer has an enantiomeric excess of R enantiomer of at least about 80%, at least about 81%, at least about 82%, at least about 83%, at least about 84%, at least about 85%, at least about 86%, at least about 87%, at least about 88%, at least about 89%, at least about 90%, at least about 91%, at least about 92%, at least about 93%, at least about 94%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, at least about 99.5%or at least about 99.9%.

[0090] “Stereoisomers” can also include E and Z isomers, or a mixture thereof, and cis and trans isomers or a mixture thereof. In certain embodiments, a compound described herein is isolated as either the E or Z isomer. In other embodiments, a compound described herein is a mixture of the E and Z isomers.

[0091] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable salt” includes both acid and base addition salts.

[0092] Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as, but not limited to, acetic acid, 2, 2- dichloroacetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, camphoric acid, camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, 2-oxo-glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, propionic acid, pyroglutamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, undecylenic acid, and the like.

[0093] Examples of pharmaceutically acceptable base addition salt include, but are not limited to, salts prepared from addition of an inorganic base or an organic base to a free acid compound. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, the sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, aluminum salts and the like. In one embodiment, the inorganic salts are the ammonium, sodium, potassium, calcium, and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, such as ammonia, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, diethanolamine, ethanolamine, deanol, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, benethamine, benzathine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, triethanolamine, tromethamine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. In one embodiment, the organic bases  are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

[0094] As used herein, and unless otherwise specified, the term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a mammal. In one embodiment, the subject is a human.

[0095] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” refer to the eradication or amelioration of a disease or disorder, or of one or more symptoms associated with the disease or disorder. In general, treatment occurs after the onset of the disease or disorder. In certain embodiments, the terms refer to minimizing the spread or worsening of the disease or disorder resulting from the administration of one or more prophylactic or therapeutic agents to a subject with such a disease or disorder.

[0096] As used herein, and unless otherwise specified, the terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” refer to the prevention of the onset, recurrence or spread of a disease or disorder, or of one or more symptoms thereof. In general, prevention occurs prior to the onset of the disease or disorder.

[0097] As used herein, and unless otherwise specified, the term “therapeutically effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit the biological or medical response of a cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.

[0098] As used herein, and unless otherwise specified, the term “IC50” refers an amount, concentration, or dosage of a compound that is required for 50%inhibition of a maximal response in an assay that measures such response.

[0099] As used herein, and unless otherwise specified, the term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically-acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

[0100] Unless otherwise stated, structures depicted herein are also meant to include compounds which differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms. Examples of isotopes that can be incorporated into disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as, e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively. For example, compounds having the present structures except for the replacement or enrichment of a hydrogen by deuterium or tritium at one or more atoms in the molecule, or the replacement or enrichment of a carbon by 13C or 14C at one or more atoms in the molecule, are within the scope of this disclosure. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more hydrogen atoms replaced by or enriched by deuterium. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more hydrogen atoms replaced by or enriched by tritium. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled  compounds having one or more carbon atoms replaced or enriched by 13C. In one embodiment, provided herein are isotopically labeled compounds having one or more carbon atoms replaced or enriched by 14C.

[0101] As used herein, and unless otherwise specified, the term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined.

[0102] In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, 3, or 4 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.

[0103] COMPOUNDS

[0104] Described herein are compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with PKMYT1.

[0105] Described herein is a compound of Formula (I) :

[0106] wherein:

[0107] R1 and R2 are each independently optionally substituted C1-6 alkyl or halogen;

[0108] X is N or CRa1, Ra1 is H or halogen;

[0109] Q is O or S;

[0110] is a single or double bond, provided that the valency is satisfied;

[0111] ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted with n R3;

[0112] each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen,  -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -oxo, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0113] or two of R3 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0114] n is an integer of 0-4;

[0115] each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, oxo, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a;

[0116] each R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R4a on the same atom are taken together to form an oxo;

[0117] Ra2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl,  C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-6 alkylene (cycloalkyl) , C1-6 alkylene (heterocycloalkyl) , C1-6 alkylene (aryl) and C1-6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0118] Ra3 and Ra4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-6 alkylene (cycloalkyl) , C1-6 alkylene (heterocycloalkyl) , C1-6 alkylene (aryl) and C1-6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;

[0119] or Ra3 and Ra4 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;

[0120] R is selected from the group consisting of halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) CH3, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl and C3-6 cycloalkyl;

[0121] or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0122] In some embodiments of a compound of Formula (I) , ring A is 5-membered cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , ring A is 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , ring A is 5-membered heteroaryl.

[0123] In one embodiment, the compound is of Formula (II) :

[0124] wherein

[0125] Y1 is NR5, O or CR5; Y2 is NR6, O or CR6; Y3 is NR7, O or CR7;

[0126] and are each independently a single or double bond, provided that the valency is satisfied;

[0127] R5, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0128] or R5 and R6 are taken together, or R6 and R7 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0129] R1, R2, R4, Ra2, Ra3, Ra4, X and Q are as defined herein;

[0130] or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0131] In some embodiment of a compound of Formula (II) , R5, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , C3-8 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, C6 aryl and 5-to 6-membered heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4, and said heterocycloalkyl and heteroaryl each comprises one to three heteroatoms independently  selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0132] In some embodiment of a compound of Formula (II) , R5 and R6 are taken together, or R6 and R7 are taken together with the atoms to which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, C6 aryl or 5-to 6-membered heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4, and said heterocycloalkyl and heteroaryl each comprises one to three heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0133] In one embodiment, the compound is enriched for the atropisomer of Formula (II-1) :

[0134] wherein Y1, Y2, Y3, R1, R2, X and Q are as defined herein.

[0135] In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) , R5, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl and -C (O) OC1-6 alkyl. In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) , R5 and R6 are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) , R6 and R7 a are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) , said heterocycloalkyl and heteroaryl each comprises one to three heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. Optionally, each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is  independently substituted with one or more R4.

[0136] In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) , R4 is hydrogen. In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) , R4 is halogen. In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) , R4 is oxo. In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) , R4 is C1-6 alkyl.

[0137] In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is  In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is  In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and  (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is  In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is In some embodiment of a compound of Formula (II) and (II-1) ,  is

[0138] In some embodiments of a compound of Formula (I) , ring A is a 6-membered cycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , ring A is a 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , ring A is a 6-membered aryl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , ring A is a 6-membered heteroaryl.

[0139] In one embodiment, the compound is of Formula (III) :

[0140] wherein

[0141] Z1 is NR8 or CR8; Z2 is NR9 or CR9; Z3 is NR10 or CR10; Z4 is NR11 or CR11;

[0142] and are each independently a single or double bond, provided that the valency is satisfied;

[0143] R8, R9, R10 and R11 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, - N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0144] or R8 and R9 are taken together, or R9 and R10 are taken together, or R10 and R11 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;

[0145] R1, R2, R4, Ra2, Ra3, Ra4, X and Q are as defined herein;

[0146] or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0147] In some embodiment of a compound of Formula (III) , R8, R9, R10 and R11 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , C3-8 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, C6 aryl and 5-to 6-membered heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4, and said heterocycloalkyl and heteroaryl each comprises one to three heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0148] In some embodiment of a compound of Formula (III) , R8 and R9 are taken together, or R9 and R10 are taken together, or R10 and R11 are taken together with the atoms to which they are attached to form a C3-8 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, C6 aryl or 5-to 6-membered heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4, and said heterocycloalkyl and heteroaryl each comprises one to three heteroatoms independently  selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0149] In one embodiment, the compound is enriched for the atropisomer of Formula (III-1) :

[0150] wherein Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, X and Q are as defined herein.

[0151] In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , R8, R9, R10 and R11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, -NH-C1-6 alkyl, -NH-C3-8 cycloalkyl, -NH- (5-to 6-membered heteroaryl) , C1-6 alkoxy, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6 aryl and 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , R8 and R9 are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , R9 and R10 are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , R10 and R11 are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , said heterocycloalkyl and heteroaryl each comprises one to three heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. Optionally, each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4.

[0152] In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , R4 is hydrogen. In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , R4 is halogen. In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , R4 is oxo. In some embodiment of a compound of Formula (III) and (III-1) , R4 is C1-6 alkyl.

[0153] In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments  of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula  (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound  of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III- 1) , is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is  In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is In some embodiments of a compound of Formula (III) and (III-1) ,  is

[0154] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (II-1) , (III) and (III-1) , R1 is C1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (II-1) , (III) and (III-1) , R1 is methyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (II-1) , (III) and (III-1) , R2 is C1-6 alkyl. In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (II-1) , (III) and (III-1) , R2 is methyl.

[0155] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (II-1) , (III) and (III-1) , X is CH.

[0156] In some embodiments, the compound is a compound in the following table, or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0157] Method of Treatment

[0158] Disclosed herein are methods of treating a disease modulated at least in part by PKMYT1 in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a  therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0159] Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically affective amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0160] In some embodiments, the cancer depends on the activity of PKMYT1.

[0161] In some embodiments, the cancer overexpresses CCNE1. In some embodiments cancers which have a high incidence of CCNE1 overexpression include e.g., breast cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, lung cancer, ovarian cancer, stomach cancer, and uterine cancer.

[0162] In some embodiments, the cancer is a solid tumor.

[0163] In some embodiments, the cancer is breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, lung cancer, neuroblastoma, ovarian cancer, prostate cancer, stomach cancer, or uterine cancer.

[0164] Disclosed herein is a method of modulating PKMYT1 in a subject, the method comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein. Disclosed herein is a method of inhibiting PKMYT1 in a subject, the method comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein. Further disclosed herein is a method of selectively inhibiting PKMYT1 in a subject (e.g., selective over WEE1) , the method comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, disclosed herein.

[0165] Dosing

[0166] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the  severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial.

[0167] In certain embodiments wherein the patient’s condition does not improve, upon the doctor’s discretion the administration of the compounds are administered chronically, that is, for an extended period of time, including throughout the duration of the patient’s life in order to ameliorate or otherwise control or limit the symptoms of the patient’s disease or condition.

[0168] Once improvement of the patient’s conditions has occurred, a maintenance dose is administered if necessary. Subsequently, in specific embodiments, the dosage, or the frequency of administration, or both, is reduced, as a function of the symptoms.

[0169] The amount of a given agent that corresponds to such an amount varies depending upon factors such as the particular compound, disease condition and its severity, the identity (e.g., weight, sex) of the subject or host in need of treatment, but nevertheless is determined according to the particular circumstances surrounding the case, including, e.g., the specific agent being administered, the route of administration, the condition being treated, and the subject or host being treated.

[0170] In some embodiments, doses employed for adult human treatment are typically in the range of 0.01 mg-5000 mg per day. In some embodiments, the daily dosages appropriate for the compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are from about 0.01 to about 50 mg / kg per body weight. In various embodiments, the daily and unit dosages are altered depending on a number of variables including, but not limited to, the activity of the compound used, the disease or condition to be treated, the mode of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the practitioner.

[0171] Routes of Administration

[0172] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous,  rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections.

[0173] In certain embodiments, a compound as described herein is administered in a local rather than systemic manner, for example, via injection of the compound directly into an organ, often in a depot preparation or sustained release formulation. In specific embodiments, long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Furthermore, in other embodiments, the drug is delivered in a targeted drug delivery system, for example, in a liposome coated with organ specific antibody. In such embodiments, the liposomes are targeted to and taken up selectively by the organ. In yet other embodiments, the compound as described herein is provided in the form of a rapid release formulation, in the form of an extended release formulation, or in the form of an intermediate release formulation.

[0174] Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0175] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0176] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein  can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.

[0177] In some embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is selected from carriers, binders, filling agents, suspending agents, flavoring agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, stabilizers, penetration enhancers, wetting agents, anti-foaming agents, antioxidants, preservatives, and any combinations thereof.

[0178] The pharmaceutical formulations described herein include, but are not limited to, aqueous liquid dispersions, liquids, gels, syrups, elixirs, slurries, suspensions, self-emulsifying dispersions, solid solutions, liposomal dispersions, aerosols, solid oral dosage forms, powders, immediate release formulations, controlled release formulations, fast melt formulations, tablets, capsules, pills, powders, dragees, effervescent formulations, lyophilized formulations, delayed release formulations, extended release formulations, pulsatile release formulations, multiparticulate formulations, and mixed immediate and controlled release formulations.

[0179] Combination

[0180] Disclosed herein are methods of treating a disease or disorder associated with PKMYT1 using a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with an additional therapeutic agent.

[0181] In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered at the same time as the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent and the compound disclosed herein are administered sequentially. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered less frequently than  the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered more frequently than the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered prior than the administration of the compound disclosed herein. In some embodiments, the additional therapeutic agent is administered after the administration of the compound disclosed herein.

[0182] In some embodiments, the additional therapeutic agent is an anti-cancer agent.

[0183] EXAMPLES

[0184] Certain embodiments of the claimed subject matter are illustrated by the following non-limiting examples.

[0185] The disclosed compounds can generally be synthesized by the following general procedure or by an appropriate combination of generally well-known synthetic methods. Techniques useful in synthesizing these compounds are both readily apparent and accessible to those of skill in the relevant art, based on the instant disclosure. Many of the optionally substituted starting compounds and other reactants are commercially available or can be readily prepared by those skilled in the art using commonly employed synthetic method.

[0186] The example below is to illustrate certain methods for making the disclosed compounds and is not intended to limit the scope of reactions or reaction sequences that can be used in preparing the compounds provided herein.

[0187] SYNTHESIC METHODS

[0188] In one embodiment, provide herein is a process (Method 1) for the preparation of a compound provided herein comprising the following steps:

[0189] Method 1

[0190] Step 1: at a suitable temperature such as from about 20 to about 80 ℃, in the presence of a suitable organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or in the presence of oxalyl dichloride and DMF, or in the presence of condensation reagent such as T4P, EDCI, HOBt; in a suitable solvent such as DME, THF, DCE, DCM.

[0191] Step 2: at a suitable temperature such as from about 60 to about 120 ℃, in the presence of a suitable inorganic base such as NaH, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, in the presence of a catalyst such as CuCl, CuI, Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2, in a suitable solvent such as DMSO, THF, DME.

[0192] Step 3: at a suitable temperature such as from about 60 to about 100 ℃, in the presence of a platinum catalyst such as dimethylphosphinite; dimethylphosphinous acid; platinum (2+) , or in the presence of a suitable inorganic acid such as H2SO4, in a suitable solvent combination such as EtOH / H2O.

[0193] Step 4: at a suitable temperature such as from about 20 to about 60 ℃, in the presence of BBr3, or in the presence of a suitable inorganic base such as MSA, TFA, or in the presence of DL-methionine, in a suitable solvent such as DCM.

[0194] In one embodiment, provide herein is a process (Method 2) for the preparation of a compound provided herein comprising the following steps:

[0195] Method 2

[0196] Step 1: at a suitable temperature such as from about 20 to about 80 ℃, in the presence of a suitable organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or in the presence of oxalyl dichloride and DMF, or in the presence of condensation reagent such as T4P, EDCI, HOBt; in a suitable solvent such as DME, THF, DCE, DCM.

[0197] Step 2: at a suitable temperature such as from about 60 to about 120 ℃, in the presence of a suitable inorganic base such as NaH, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, in the presence of a catalyst such as CuCl, CuI, Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2, in a suitable solvent such as DMSO, THF, DME.

[0198] Step 3: at a suitable temperature such as from about 60 to about 100 ℃, in the presence of a platinum catalyst such as dimethylphosphinite; dimethylphosphinous acid; platinum (2+) , or in the presence of a suitable inorganic acid such as H2SO4, in a suitable solvent combination such as EtOH / H2O.

[0199] Step 4: at a suitable temperature such as from about 20 to about 60 ℃, in the presence of BBr3, or in the presence of a suitable inorganic base such as MSA, TFA, or in the presence of DL-methionine, in a suitable solvent such as DCM.

[0200] In one embodiment, provide herein is a process (Method 3) for the preparation of a compound provided herein comprising the following steps:

[0201] Method 3

[0202] Step 1: at a suitable temperature such as from about 20 to about 80 ℃, in the presence of a suitable organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or in the presence of oxalyl dichloride and DMF, or in the presence of condensation reagent such as T4P, EDCI, HOBt; in a suitable solvent such as DME, THF, DCE, DCM.

[0203] Step 2: at a suitable temperature such as from about 60 to about 120 ℃, in the presence of a suitable inorganic base such as NaH, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, in the presence of a catalyst such as CuCl, CuI, Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2, in a suitable solvent such as DMSO, THF, DME.

[0204] Step 3: at a suitable temperature such as from about 60 to about 100 ℃, in the presence of a platinum catalyst such as dimethylphosphinite; dimethylphosphinous acid; platinum (2+) , or in the presence of a suitable inorganic acid such as H2SO4, in a suitable solvent combination such as EtOH / H2O.

[0205] Step 4: at a suitable temperature such as from about 20 to about 60 ℃, in the presence of BBr3, or in the presence of a suitable inorganic base such as MSA, TFA, or in the presence of DL-methionine, in a suitable solvent such as DCM.

[0206] As used herein and unless otherwise specified, when the stereochemical configuration for a chiral center in a compound provided herein is drawn stereo specifically (e.g., with widget and / or dash bonds) , either without additional designation or being designated “R” (or “ (R) ” ) or “S” (or “ (S) ” ) , it means the absolute stereochemistry is known. For some compounds, the stereochemical configuration at indicated centers has been designated as “*R” (first eluted from the column in case the column conditions of the separation are described in the synthesis protocol and when only one stereocenter present or indicated) or “*S” (second eluted from the column in case the column conditions of the separation are described in the synthesis protocol and when only one stereocenter present or indicated) when the absolute stereochemistry is undetermined (even if the bonds are drawn stereo specifically) although the compound itself has been isolated as a single stereoisomer and is enantiomerically pure. In case a compound designated as “*R” is converted into another compound, the “*R” indication of the resulting compound is derived from its starting material.

[0207] In some embodiments, the compounds described herein contain bonds with hindered rotation such that two separate rotamers or atropisomers can be isolated. In  some embodiments the atropisomer is and  In some embodiments, these atropisomers are separated and found to have different biological activity which may be advantageous. In some embodiments the compound disclosed herein is a racemic mixture:

[0208] Preparation of Intermediates

[0209] Preparation of Intermediate 1

[0210] To a solution of methyl 3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate (3 g, 14.70 mmol, 1 eq) in DMF (30 mL) was added NaH (1.18 g, 29.41 mmol, 60%purity, 2 eq) in portions under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 h and then iodomethane (1.83 mL, 29.41 mmol, 2 eq) was added. The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h under N2 atmosphere. The mixture was quenched by dropwise addition of sat. NH4Cl (80 mL) under N2 atmosphere, the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with the saturated solution of lithium chloride solution (100 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4,  filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～8 / 92 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 60 mL / min) to afford intermediate 1 (3.2 g, 14.54 mmol, 98.91%yield, 99.10%purity) as a colorless oil.

[0211] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 1.

[0212] Preparation of Intermediate 2

[0213] To a solution of intermediate 1 (3.2 g, 14.68 mmol, 1 eq) in EtOH (30 mL) was added NaOH (3 M, 29.35 mL, 6 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 4 h. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated to give a residue, which was diluted with H2O (80 mL) and adjusted pH to 3 with 1M HCl, then extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was used for next step without further purification to afford intermediate 2 (3.2 g, crude) as a yellow solid.

[0214] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 2.

[0215] Preparation of Intermediate 3

[0216] To a stirred suspension of intermediate 2 (2.2 g, 10.78 mmol, 1 eq) in DCE (25 mL) were added oxalyl dichloride (1.89 mL, 21.57 mmol, 2 eq) and DMF (414 μL, 5.39 mmol, 0.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h and then concentrated under reduced pressure to give a residue, which was dissolved in THF (10 mL) and the resulting solution was added dropwise to a stirred solution of intermediate 7 (1.63 g, 10.78 mmol, 1 eq) and TEA (4.50 mL, 32.35 mmol, 3 eq) in THF (20 mL) . The resulting mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～16 / 84 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 60 mL / min) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (8 mL) and water (32 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford intermediate 3 (1.7 g, 4.68 mmol, 43.38%yield, 92.8%purity) as a white solid.

[0217] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 3.

[0218] Preparation of Intermediate 4

[0219] A suspension of intermediate 3 (450 mg, 1.33 mmol, 1 eq) , propanedinitrile (252 μL, 4.00 mmol, 3 eq) and K2CO3 (553.3 mg, 4.00 mmol, 3 eq) in DMSO (7 mL) was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then CuCl (66 mg, 667.24 μmol, 0.5 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 90 ℃ for 5 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with H2O (50 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～37 / 63 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 50 mL / min) to afford intermediate 4 (130 mg, 403.28 μmol, 30.22%yield, 100%purity) as a white solid.

[0220] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 4.

[0221] Preparation of Intermediate 5

[0222] To a solution of intermediate 4 (130 mg, 403.28 μmol, 1 eq) in EtOH (6 mL) and H2O (2 mL) was added dimethylphosphinite; dimethylphosphinous acid; platinum (2+) (34.4 mg, 80.66 μmol, 0.2 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 80 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of  0 / 100～67 / 33 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 40 mL / min) to afford intermediate 5 (115 mg, 334.15 μmol, 82.86%yield, 98.9%purity) as a white solid.

[0223] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 5.

[0224] Preparation of Intermediate 6

[0225] To a solution of 1-bromo-2, 4-dimethyl-3-nitro-benzene (15 g, 65.20 mmol, 1 eq) in DMF (48 mL) were added CuBr (935.3 mg, 6.52 mmol, 0.1 eq) and NaOMe (35.22 g, 195.60 mmol, 30%purity, 3 eq) and then the mixture was stirred at 95 ℃ for 6 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (150 mL) and extracted with EA (150 mL x 3) . The combined organic layers were washed with the saturated solution of lithium chloride solution (100 mL x 3) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography 220 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～9 / 91 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 100 mL / min) to afford intermediate 6 (10.9 g, 58.96 mmol, 90.42%yield, 98%purity) as a solid.

[0226] Preparation of Intermediate 7

[0227] A mixture of intermediate 6 (10.9 g, 60.16 mmol, 1 eq) in EtOH (120 mL) were added Fe (16.80 g, 300.79 mmol, 5 eq) and a solution of NH4Cl (16.09 g, 300.79 mmol, 5 eq) in H2O (40 mL) . The reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 6 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 120 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～25 / 75 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 100 mL / min) to afford intermediate 7 (8.6 g, 55.61 mmol, 92.43%yield, 97.77%purity) as a yellow liquid.

[0228] Preparation of Intermediate 8

[0229] To a mixture of 2-bromopyridine-3-carboxylic acid (2 g, 9.90 mmol, 1 eq) , intermediate 7 (1.50 g, 9.90 mmol, 1 eq) , DIEA (5.17 mL, 29.70 mmol, 3 eq) in DCM (20 mL) was added T4P (10.70 g, 14.85 mmol, 50%purity, 1.5 eq) at 0 ℃, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～80 / 20 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 40 mL / min) to afford intermediate 8 (2.2 g, 6.43 mmol, 64.97%yield, 98%purity) as a white solid.

[0230] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 8.

[0231] Preparation of Intermediate 9

[0232] DME (100 mL) in a 500 mL three-necked bottle was cooled to 0 ℃, then NaH (3.94 g, 98.45 mmol, 60%purity, 33 eq) and propanedinitrile (5.91 g, 89.50 mmol, 5.64 mL, 30 eq) were added in sequence under N2 atmosphere. The resulting mixture was warmed to 25 ℃ slowly and stirred for 2 h. Then, 1 / 10 of the above mixture was added to inter mediate 8 (1 g, 2.98 mmol, 1 eq) and Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (243.6 mg, 298.33 μmol, 0.1 eq) under N2 atmosphere, and the mixture was stirred at 80 ℃ for 10 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by addition H2O (50 mL) at 0 ℃, and then extracted with EA (40 mL x 3) . The combined organic layers  were washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～70 / 30 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 40 mL / min) to afford intermediate 9 (640 mg, 1.96 mmol, 65.63%yield, 98%purity) as a yellow gum.

[0233] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 9.

[0234] Preparation of Intermediate 14

[0235] Intermediate 7 (1 g, 6.61 mmol, 1.0 eq) was added to a solution of 2-chloro-6-methyl-pyridine-3-carboxylic acid (1.25 g, 7.27 mmol, 1.1 eq) , EDCI (1.90 g, 9.92 mmol, 1.5 eq) , HOBt (1.07 g, 7.94 mmol, 1.2 eq) and Et3N (2.01 g, 19.84 mmol, 2.76 mL, 3 eq) in DCM (15 mL) at 25 ℃, then the mixture was stirred at 40 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (40 mL) and extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layers were washed with sat. NaCl (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～50 / 50 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 30 mL / min) to afford intermediate 14 (0.88 g, 2.76 mmol, 41.77%yield, 95.66%purity) as a white solid.

[0236] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 14.

[0237] Preparation of Intermediate 20

[0238] A mixture of methyl 3-bromo-1H-pyrrole-2-carboxylate (3 g, 14.70 mmol, 1 eq) ,  cyclopropylboronic acid (2.53 g, 29.41 mmol, 2 eq) , Na2CO3 (3.12 g, 29.41 mmol, 2 eq) and 2- (2-pyridyl) pyridine (2.30 g, 14.70 mmol, 1 eq) in DCE (20 mL) was degassed and purged with O2 for 3 times. Then Cu (OAc) 2 (1.34 g, 7.35 mmol, 0.5 eq) was added. The resulting mixture was degassed and purged with O2 for 3 times and then stirred at 80 ℃ for 10 hr under O2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was diluted with H2O (100 mL) and extracted with EA (100 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 40g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～9 / 91 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 60 mL / min) to afford intermediate 20 (2.6 g, 8.81 mmol, 59.91%yield, 82.7%purity) as a white solid.

[0239] Preparation of Intermediate 30

[0240] To a mixture of NaH (367.9 mg, 9.20 mmol, 60%purity, 6 eq) in DME (20 mL) was added propanedinitrile (386 μL, 6.13 mmol, 4 eq) under N2 atmosphere, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 0.5 hr. The 1 / 4 of the above mixture was added to a mixture of intermediate 29 (500 mg, 1.53 mmol, 1 eq) in DME (5 mL) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr. The mixture was quenched with sat. NH4Cl (20 mL) dropwise under N2 atmosphere, the mixture was diluted with H2O 20 mL and extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, EA: MeOH= 1 / 0 to 10 / 1. TLC: EA: MeOH= 10: 1, Rf= 0.5) to afford intermediate 30 (330 mg, 1.20 mmol, 55.96%yield, 92.49%purity) as a yellow solid.

[0241] Preparation of Intermediate 31

[0242] To a solution of intermediate 30 (200 mg, 562.15 μmol, 1 eq) , NaBH4 (30 mg, 792.97 μmol, 1.41 eq) and TMEDA (131.91 mg, 1.14 mmol, 171 μL, 2.02 eq) in THF (2 mL) was added Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (27.5 mg, 33.73 μmol, 0.06 eq) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with ethyl acetate (30 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash silica gel chromatography ( 4 g Silica Flash Column, Eluent of 0 / 100～70 / 30 Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 20 mL / min) to afford intermediate 31 (150 mg, 466.81 μmol, 78.89%yield, 95%purity) as a white solid.

[0243] Preparation of Intermediate 35

[0244] A suspension of intermediate 34 (1.8 g, 4.03 mmol, 1 eq) , propanedinitrile (266.3 mg, 4.03 mmol, 253 μL, 1 eq) and K2CO3 (1.67 g, 12.09 mmol, 3 eq) in DMSO (20 mL) was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then CuI (383.8 mg, 2.02 mmol, 0.5 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (100  mL) and extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with H2O (80 mL x 2) and dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue, which was purified by flash column chromatography on 20 g silica gel (eluent: A: Dichloromethane, B: Methanol, 0%B to 100%A, 40 mL / min. TLC: dichloromethane: methanol = 1: 0, Rf = 0.15) to afford intermediate 35 (1.11g, 2.10 mmol, 52.11%yield, 73.31%purity) as a brown solid.

[0245] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 35.

[0246] Preparation of Intermediate 36

[0247] To a solution of intermediate 35 (900 mg, 2.33 mmol, 1 eq) , NaBH4 (158.4 mg, 4.19 mmol, 1.8 eq) and TMEDA (546.1 mg, 4.70 mmol, 709 μL, 2.02 eq) in THF (9 mL) was added cyclopentyl (diphenyl) phosphane; dichloromethane; dichloropalladium; iron (114 mg, 139.60 μmol, 0.06 eq) under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with EA (40 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash column chromatography on 12 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 34%B in A, 20 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.2) to afford intermediate 36 (776 mg, 1.82 mmol, 78.11%yield, 82.56%purity) as a yellow solid.

[0248] Preparation of Intermediate 45

[0249] To a solution of NaH (120.2 mg, 3.00 mmol, 60%purity, 2.2 eq) in THF (5 mL) was added propanedinitrile (270.7 mg, 4.10 mmol, 258 μL, 3 eq) at 0 ℃ under N2, which was stirred at 25 ℃ for 30 min. And then intermediate 44 (490 mg, 1.37 mmol, 1 eq) in THF (5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2.5 hr. The reaction mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (30 mL) . H2O (20 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced  pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g Silica Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 60 mL / min) to afford intermediate 45 (500 mg, 1.22 mmol, 89.11%yield, 94.53%purity) as a white solid.

[0250] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 45.

[0251] Preparation of Intermediate 50

[0252] A mixture of intermediate 49 (200 mg, 563.71 μmol, 1 eq) , tributyl (pyrimidin-2-yl) stannane (249.7 mg, 676.46 μmol, 1.2 eq) , LiCl (23.9 mg, 563.71 μmol, 11 μL, 1 eq) in DMF (5 mL) was added CuI (10.7 mg, 56.37 μmol, 0.1 eq) and Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (46 mg, 56.37 μmol, 0.1 eq) under N2, and then the mixture was stirred at 110 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere (15 Psi) . The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～90%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 30 mL / min) to afford intermediate 50 (110 mg, 276.09 μmol, 48.98%yield) as a yellow solid.

[0253] Preparation of Intermediate 55

[0254] To a solution of intermediate 54 (219 mg, 587.44 μmol, 1 eq) and cyclopropanamine (201.2 mg, 3.52 mmol, 244 μL, 6 eq) in dioxane (3 mL) was added Cs2CO3 (574.2 mg, 1.76 mmol, 3 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then bromo- [ditert-butyl- [3, 6-dimethoxy-2- (2, 4, 6-triisopropylphenyl) phenyl] -phosphanyl] - [4- (2-trimethylsilyletho-xycarbonyl) phenyl] palladium (52.4 mg, 58.74 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue, which was purified by flash column chromatography on 4 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 70%B in A, 10 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.2) to afford intermediate 55 (120 mg, 246.84 μmol, 42.02%yield, 80.93%purity) as a yellow solid.

[0255] Preparation of Intermediate 56

[0256] A mixture of intermediate 53 (200 mg, 563.71 μmol, 1 eq) and tributyl (2- pyridyl) stannane (622.5 mg, 1.69 mmol, 3 eq) in DMF (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, Pd (t-Bu3P) 2 (115.2 mg, 225.49 μmol, 0.4 eq) was added, and then it was degassed and purged with N2 for 3 times again. The mixture was stirred at 120 ℃for 1 h under microwave. The reaction mixture was cooled to R. T. and then diluted with H2O (50 mL) , extracted with EA (30 mL x 3) , the combined layers were washed with sat. LiCl (20 mL x 3) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (column: CD02-Waters Xbidge BEH C18 150 *25 *10 um; mobile phase: [water (NH3·H2O) -ACN] ; gradient: 28%-58%B over 10 min) to afford (80 mg, 201.03 μmol, 35.66%yield, 99.87%purity) as a white solid.

[0257] Preparation of Intermediate 61

[0258] A solution of intermediate 49 (300 mg, 845.57 μmol, 1 eq) in sodium ethanolate (863.1 mg, 2.54 mmol, 10 mL, 20%purity, 3 eq) was stirred at 80 ℃ for 2 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～60%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 40 mL / min) to afford intermediate 61 (270 mg, 710.57 μmol, 84.03%yield, 95.9%purity) as a yellow solid.

[0259] Preparation of Intermediate 63

[0260] To a solution of intermediate 49 (300 mg, 845.57 μmol, 1 eq) and cyclopropyl boronic acid (435.7 mg, 5.07 mmol, 6 eq) in dioxane (6 mL) and H2O (2 mL) was added K3PO4 (538.4 mg, 2.54 mmol, 3 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then cataCXiumAPdG3 (61.5 mg, 84.56 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～40%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 40 mL / min) to afford intermediate 63 (160 mg, 428.40 μmol, 50.66%yield, 96.5%purity) as a pink solid.

[0261] Preparation of Intermediate 66

[0262] A solution of methyl 3, 6-dichloro-5-methyl-pyridazine-4-carboxylate (2 g, 9.05 mmol, 1 eq) in THF (15 mL) and H2O (15 mL) was added LiOH·H2O (474.6 mg, 11.31 mmol, 1.25 eq) , the reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 2 h. The reaction mixture was neutralized with 1 M HCl (30 mL) to pH= 2. The mixture was poured into H2O (40 mL) and extracted with ethyl acetate (40 mL x 3) , the combined layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude intermediate 66 (1.9 g, crude) as a white solid.

[0263] Preparation of Intermediate 69

[0264] A solution of intermediate 68 (400 mg, 1.08 mmol, 1 eq) , 2, 4, 6-trimethyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriborinane (3.5 M, 927 μL, 3 eq) and K2CO3 (373.7 mg, 2.70 mmol, 2.5 eq) in dioxane (4 mL) and H2O (1 mL) was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then Pd (dppf) Cl2 (79.1 mg, 108.17 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 110 ℃ for 12 hr. The mixture was cooled to room temperature and then diluted with H2O 40 mL and extracted with EA (20 mL x 3) , the combined layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: CD05-Phenomenex luna C18 150*40*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 22%-52%B over 11 min) to afford intermediate 69 (100 mg, 278.89 μmol, 25.78%yield, 97.44%purity) as a yellow solid.

[0265] Preparation of Intermediate 71

[0266] A mixture of intermediate 53 (100 mg, 281.86 μmol, 1 eq) , cyclopropyl boronic acid (145.2 mg, 1.69 mmol, 6 eq) in dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) degassed and purged with N2 for 3 times, [2- (2-aminophenyl) phenyl] palladium (1+) ; bis (1-adamantyl) -butyl-phosphane; methanesulfonate (20.5 mg, 28.19 μmol, 0.1 eq) and  K3PO4 (119.6 mg, 563.71 μmol, 2 eq) was added. The suspension was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (10 mL) was added and the mixture was extracted with EA 40 mL (10 mL x 4) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 1) to afford intermediate 71 (80 mg, 141.55 μmol, 50.22%yield, 63.77%purity) as a yellow solid.

[0267] Preparation of Intermediate 83

[0268] A mixture of intermediate 82 (250 mg, 760.36 μmol, 1 eq) , propanedinitrile (150.6 mg, 2.28 mmol, 143.65 μL, 3 eq) , K3PO4 (484.2 mg, 2.28 mmol, 3 eq) in DMSO (10 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, and CuCl (37.6 mg, 380.18 μmol, 9 μL, 0.5 eq) , N1, N2-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (108.1 mg, 760.36 μmol, 1 eq) was added. And then the mixture was stirred at 120 ℃ for 6 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～40%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 25 mL / min) to afford intermediate 83 (60 mg, 155.03 μmol, 20.39%yield, 92.6%purity) as a yellow solid.

[0269] Preparation of Intermediate 88

[0270] A mixture of intermediate 53 (300 mg, 845.57 μmol, 1 eq) , pyrrolidine (180.4 mg, 2.54 mmol, 211 μL, 3 eq) and tBuONa (2 M, 1.27 mL, 3 eq) in dioxane (3 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, then 1, 3-bis [2, 6-bis (1-propylbutyl) phenyl] -4, 5-dichloro-2H-imidazol-1-ium-2-ide; 3-chloropyridine; dichloropalladium (82.2 mg, 84.56 μmol, 0.1 eq) was added and degassed and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h under N2 atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to get a residue, which was purified by flash column chromatography on 12 g silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 40%B in A, 20 mL / min. TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1, Rf = 0.2) to afford intermediate 88 (207 mg, 465.82 μmol, 55.09%yield, 87.64%purity) as a yellow solid.

[0271] Preparation of Intermediate 90

[0272] To a mixture of intermediate 49 (250 mg, 689.14 μmol, 1 eq, 97.8%purity) , oxazol-2-amine (289.7 mg, 3.45 mmol, 5 eq) and Cs2CO3 (673.6 mg, 2.07 mmol, 3 eq) in dioxane (10 mL) was added Xantphos Pd G4 (99.4 mg, 103.37 μmol, 0.15 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three  times and stirred at 110 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 40 mL / min) to afford intermediate 90 (270 mg, 625.34 μmol, 90.74%yield, 93.2%purity) as a red solid.

[0273] Preparation of Intermediate 92

[0274] A mixture of intermediate 53 (300 mg, 845.57 μmol, 1 eq) , morpholine (221 mg, 2.54 mmol, 223 μL, 3 eq) , t-BuONa (2 M, 1.27 mL, 3 eq) in dioxane (2 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, 1, 3-bis [2, 6-bis (1-ethylpropyl) phenyl] -2H-imidazole; 3-chloropyridine; dichloropalladium (67.1 mg, 84.56 μmol, 0.1 eq) was added. The reaction mixture was degassed and purged with N2 for 3 times and stirred at 110 ℃ for 8 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (10 mL) was added and the mixture was extracted with EA 40 mL (10 mL *4) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl (60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 2) to afford intermediate 92 (277 mg, 647.12 μmol, 76.53%yield, 94.72%purity) as a yellow solid.

[0275] Preparation of Intermediate 96

[0276] To a solution of intermediate 95 (125 mg, 352.32 μmol, 1 eq) in dioxane (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added cyclopropylboronic acid (121 mg, 1.41 mmol, 4 eq) and K3PO4 (149.5 mg, 704.64 μmol, 2 eq) under N2 atmosphere, and then CATACXIUM (R) A PD G3 (25.6 mg, 35.23 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 120 ℃ for 2 hr under microwave. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 15 mL / min. TLC: PE: EA= 1: 1, Rf= 0.5) to afford intermediate 96 (60 mg, 136.68 μmol, 38.79%yield, 82.10%purity) as a colorless solid.

[0277] Preparation of Intermediate 98

[0278] To a solution of 5-bromo-2-chloro-4-methyl-pyridine-3-carboxylic acid (0.9 g, 3.59 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) were added oxalyl dichloride (592.9 mg, 4.67 mmol, 408 μL, 1.3 eq) and DMF (2.6 mg, 35.93 μmol, 2 μL, 0.01 eq) and stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture concentrated under reduced pressure to afford intermediate 98 (1 g, crude) as yellow solid.

[0279] Preparation of Intermediate 99

[0280] To a solution of intermediate 7 (545.3 mg, 3.61 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) was added TEA (1.09 g, 10.82 mmol, 1.51 mL, 3 eq) and then a solution of intermediate 98 (970 mg, 3.61 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) was added to the reaction mixture and stirred at 25 ℃ for 16 h. The reaction was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was triturated with MeOH (10 mL) and H2O (10 mL) to afford intermediate 99 (1.2 g, 3.13 mmol, 86.70%yield, 100%purity) as white solid.

[0281] Preparation of Intermediate 100

[0282] To a solution of methylboronic acid (211.5 mg, 3.53 mmol, 1.2 eq) and intermediate 99 (1.13 g, 2.95 mmol, 1 eq) in toluene (12 mL) and H2O (0.6 mL) was added K3PO4 (1.88 g, 8.84 mmol, 3 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then [2- (2-aminophenyl) phenyl] -methylsulfonyloxy-palladium; dichloromethane; tricyclohexylphosphane (216.5 mg, 294.53 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, H2O (50 mL) was added, the mixture was extracted with EA (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=5 / 1 to 1 / 1) to afford intermediate 100 (470 mg, 1.39 mmol, 47.12%yield, 94%purity) as a yellow solid.

[0283] Preparation of Intermediate 101

[0284] To a solution of propanedinitrile (99.47 mg, 1.51 mmol, 94.82 μL, 3 eq) and intermediate 100 (160 mg, 501.89 μmol, 1 eq) in DMSO (2 mL) was added K2CO3 (208 mg, 1.51 mmol, 3 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then CuI (47.7 mg, 250.94 μmol, 0.5 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 1 h. After cooling to room temperature, H2O (30 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=10 / 1 to 1 / 1) to afford intermediate 101 (160 mg, 430.59 μmol, 85.79%yield, 93.761%purity) as a yellow solid.

[0285] Preparation of Intermediate 102

[0286] To a solution of intermediate 101 (160 mg, 459.25 μmol, 1 eq) in EtOH (5 mL) and H2O (1 mL) was added dimethylphosphinite; dimethylphosphinous acid; platinum (2+) (19.6 mg, 45.92 μmol, 0.1 eq) and stirred at 80 ℃ for 32 h. After cooling  to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1 to 0 / 1) to afford intermediate 102 (160 mg, 357.63 μmol, 77.87%yield, 81.9%purity) as green solid.

[0287] Preparation of Intermediate 103

[0288] To a solution of methyl 2, 6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carboxylate (5 g, 22.32 mmol, 1 eq) in dioxane (20 mL) and H2O (3 mL) was added methylboronic acid (1.34 g, 22.32 mmol, 1 eq) and K2CO3 (9.25 g, 66.96 mmol, 3 eq) under N2 atmosphere, and then Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (1.82 g, 2.23 mmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with H2O 100 mL and extracted with EA (50 mL x 3) , the combined layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 3 / 1) to afford intermediate 103 (1.8 g, 8.42 mmol, 37.72%yield, 95.22%purity) as a white solid.

[0289] Preparation of Intermediate 104

[0290] To a solution of intermediate 103 (1.6 g, 7.86 mmol, 1 eq) in THF (10 mL) and H2O (5 mL) was added LiOH. H2O (989.3 mg, 23.58 mmol, 3 eq) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 5 hr. The reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with H2O 50 mL and extracted with EA (30 mL x 3) , the combined layers were  dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was used to next step without further purification. Intermediate 104 (1.45 g, 7.50 mmol, 95.42%yield, 98.05%purity) was afforded as a white solid.

[0291] Preparation of Intermediate 108

[0292] A suspension of KOH (3.95 g, 70.35 mmol, 1 eq) in EtOH (35 mL) was added slowly to a solution of 2-cyanoacetamide (5.91 g, 70.35 mmol, 1 eq) and methyl 2-oxocyclopentanecarboxylate (10 g, 70.35 mmol, 8.73 mL, 1 eq) in EtOH (35 mL) , the mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was filtered and the filtrate cake was washed with EtOH (100 mL) , dried under reduce pressure, which was used for next step without further purification. Intermediate 108 (7.65 g, crude) was afforded as a white solid.

[0293] Preparation of Intermediate 109

[0294] A mixture of intermediate 108 (2.5 g, 14.19 mmol, 1 eq) , TEBAC (6.01 g, 26.39 mmol, 1.86 eq) in POCl3 (25 mL) was stirred at 110 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was pouring to warm water under stirring, and then extracted with EA 150 mL (50 mL x 3) . The combined organic layers were washed with sat. NaHCO3 60 mL (60 mL x 1) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 40 g  Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 50 mL / min) to afford intermediate 109 (1.3 g, 6.10 mmol, 43.00%yield) as a white solid.

[0295] Preparation of Intermediate 110

[0296] A mixture of intermediate 109 (1.3 g, 6.10 mmol, 1 eq) in H2SO4 (8 mL) was stirred at 110 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched by addition ice water (100 mL) , and then filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. Compound 1, 3-dichloro-6, 7-dihydro-5H-cyclopenta [c] pyridine-4-carboxamide (1.25 g, crude) was obtained as an off-white solid.

[0297] Preparation of Intermediate 111

[0298] A mixture of intermediate 110 (1.25 g, 5.41 mmol, 1 eq) in Ac2O (10 mL) was added AcOH (5 mL) and NaNO2 (2.95 g, 42.81 mmol, 7.91 eq) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was added water (10 mL) , and then added con. HCl to adjusted pH to around 2, then filtered and the filter cake was concentrated under reduced pressure to afford intermediate 111 (1 g, crude) as a white solid.

[0299] Preparation of Intermediate 114

[0300] The mixture of intermediate 113 (760 mg, 1.92 mmol, 1 eq) , NaBH4 (131 mg, 3.46 mmol, 1.8 eq) , TMEDA (447.3 mg, 3.85 mmol, 580 μL, 2 eq) in THF (15 mL) was added Pd (dppf) Cl2·CH2Cl2 (94.3 mg, 115.49 μmol, 0.06 eq) under N2 and stirred at 25 ℃ for 12 hr under N2 (15 Psi) . The reaction mixture was quenched by addition HCl (1M) 10 mL at 0 ℃, and then extracted with EA 120 mL (40 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine 60 mL (60 mL x 1) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 40 mL / min) to afford intermediate 114 (620 mg, 1.72 mmol, 89.38%yield) as a yellow solid.

[0301] Preparation of Intermediate 115

[0302] A mixture of intermediate 114 (300 mg, 832.39 μmol, 1 eq) in H2SO4 (3 mL) was stirred at 50 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was quenched by addition ice water (30 mL) , and extracted with DCM 120 mL (30 mL x 4) . The combined organic layers were washed with NaHCO3 100 mL (50 mL x 2) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford intermediate 115 (300 mg, crude) as an off-white solid.

[0303] Preparation of Intermediate 116

[0304] A mixture of intermediate 53 (300 mg, 845.57 μmol, 1 eq) , tributyl (oxazol-2-yl) stannane (908.4 mg, 2.54 mmol, 3 eq) , Pd (t-Bu3P) 2 (172.8 mg, 338.23 μmol, 0.4 eq) in DMF (5 mL) was stirred at 120 ℃ for 1 hr under microwave. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～10%MeOH / DCM gradient at 30 mL / min) to afford intermediate 116 (220 mg, 567.90 μmol, 67.16%yield) as a yellow solid.

[0305] Preparation of Intermediate 118

[0306] A mixture of intermediate 53 (500 mg, 1.24 mmol, 1 eq, 88.2%purity) and tributyl (pyrimidin-2-yl) stannane (1.38 g, 3.73 mmol, 3 eq) in DMF (5 mL) was degassed and purged with N2 for 3 times, Pd (t-Bu3P) 2 (254 mg, 497.20 μmol, 0.4 eq) was added, and then it was degassed and purged with N2 for 3 times again. The mixture was stirred at 120 ℃ for 1hr under microwave. The reaction mixture was quenched with sat. KF (aq. 100 mL) and extracted with DCM (80 mL x 3) . The combined organic layers were washed with sat. NaCl (aq. 60 mL) , dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue  was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～65%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 40 mL / min) to afford intermediate 118 (185 mg, 438.34 μmol, 35.26%yield, 94.4%purity) as a yellow solid.

[0307] Preparation of Intermediate 120

[0308] To a solution of tert-butyl carbamate (330.1 mg, 2.82 mmol, 2 eq) and intermediate 49 (500 mg, 1.41 mmol, 1 eq) in dioxane (5 mL) was added Cs2CO3 (459.1 mg, 1.41 mmol, 1 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then Xphos Pd G4 (121.2 mg, 140.93 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature, H2O (50 mL) was added, the mixture was extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1 to 1 / 1) to afford intermediate 120 (50 mg, 107.64 μmol, 7.63%yield, 93.749%purity) as a red solid.

[0309] Preparation of Intermediate 122 and 123

[0310] To a solution of intermediate 53 (500 mg, 1.41 mmol, 1 eq) in MeCN (4 mL) was added ethynyl (trimethyl) silane (1.17 g, 11.88 mmol, 1.65 mL, 8.43 eq) and Xphos Pd G4 (242.5 mg, 281.86 μmol, 0.2 eq) , the mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then Cs2CO3 (1.38 g, 4.23 mmol, 3 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 80 ℃ for 2 hr under microwave. The mixture was cooled to room temperature and then diluted with H2O 40 mL and extracted with EA (20 mL x 3) , the combined layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 25 mL / min. TLC: PE: EA =1: 1, Rf= 0.5) to afford a mixture of intermediate 122 and intermediate 123 (350 mg, crude) as a yellow solid.

[0311] Preparation of Intermediate 126

[0312] To a solution of intermediate 125 (2.3 g, 5.93 mmol, 1 eq) and methyl boronic acid (3.55 g, 59.31 mmol, 10 eq) in dioxane (30 mL) was added Cs2CO3 (3.86 g, 11.86 mmol,  2 eq) . The suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then Pd (dppf) Cl2 (433.9 mg, 593.10 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered, the filter cake was washed with DCM (50 mL) . The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (eluent: A: petroleum ether, B: ethyl acetate, 0%B to 50%B in A. A: dichloromethane, B: ethyl acetate, 50%B to 50%B in A, TLC: petroleum ether: ethyl acetate = 0: 1, Rf = 0.6) to afford intermediate 126 (1.9 g, 4.91 mmol, 82.82%yield, 94.98%purity) as a yellow solid.

[0313] Preparation of Intermediate 129

[0314] To a solution of methylboronic acid (233.9 mg, 3.91 mmol, 1 eq) and intermediate 128 (1.57 g, 3.91 mmol, 1 eq) in toluene (20 mL) and H2O (5 mL) was added K3PO4 (2.49 g, 11.73 mmol, 3 eq) , the suspension was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times, and then [2- (2-aminophenyl) phenyl] -methylsulfonyloxy-palladium; dichloromethane; tricyclohexylphosphane (287.33 mg, 390.88 μmol, 0.1 eq) was added. The mixture was degassed under vacuum and purged with N2 atmosphere for three times and stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature, H2O (50 mL) was added, the mixture was extracted with EA (30 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=5 / 1 to 1 / 1) to afford intermediate 129 (250 mg, 638.12 μmol, 16.32%yield, 85.965%purity) as a yellow solid.

[0315] Preparation of Intermediate 135

[0316] 2-Chloro-4-fluoro-5-iodo-pyridine (2 g, 7.77 mmol, 1 eq) was dissolved in THF (20 mL) and cooled to -78 ℃, then LDA (2 M, 4.27 mL, 1.1 eq) was added dropwise during 15 min under N2. After stirring at -78 ℃ for another 1 hr, the reaction mixture was degassed under vacuum and purged with CO2 atmosphere for three times, and then it was stirred at -78 ℃ for 3 hr under CO2 (341.9 mg, 7.77 mmol, 1 eq) . The reaction mixture was quenched with H2O (100 mL) at 0 ℃ under N2. Then, it was concentrated, and the aqueous layer was washed with EA (50 mL x 2) . After acidification (pH= 1) with 1 M HCl, the aqueous layer was extracted with EA (50 mL x 3) , the combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford intermediate 135 (2 g, 6.59 mmol, 84.76%yield, 99.25%purity) as a white solid.

[0317] Preparation of Intermediate 136

[0318] To a solution of intermediate 135 (1.4 g, 4.64 mmol, 1 eq) and 3- (methoxymethoxy) -2, 6-dimethyl-aniline (841.7 mg, 4.64 mmol, 1 eq) in DCM (15 mL) were added DIEA (1.80 g, 13.93 mmol, 2.43 mL, 3 eq) and CMPI (1.78 g, 6.97 mmol, 1.5 eq) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr. The reaction mixture was diluted with H2O 60 mL and extracted with EA (30 mL x 3) , then combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum  ether / Ethyl acetate=1 / 0 to 1 / 1. TLC: PE: EA=1: 1, Rf= 0.4) to afford (2 g, 4.14 mmol, 89.20%yield, 96.25%purity) as a white solid.

[0319] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 136.

[0320] Preparation of Intermediate 137

[0321] To a solution of intermediate 136 (1.7 g, 3.66 mmol, 1 eq) in MeOH (10 mL) was added NaOMe (5.4 M in MeOH, 813 μL, 1.2 eq) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 20 mL / min. TLC: PE: EA= 1: 1, Rf= 0.5) to afford intermediate 137 (1 g, 2.01 mmol, 54.92%yield, 95.78%purity) as a white solid.

[0322] Preparation of Intermediate 138

[0323] To a solution of intermediate 137 (450 mg, 944.01 μmol, 1 eq) and methylboronic acid (84.7 mg, 1.42 mmol, 1.5 eq) in dioxane (5 mL) was added Cs2CO3 (461.3 mg, 1.42 mmol, 1.5 eq) and CATACXIUM (R) A PD G3 (68.7 mg, 94.40 μmol, 0.1 eq) under N2. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient at 20 mL / min. TLC: PE: EA=1: 1, Rf=0.4) to afford intermediate 138 (306 mg, 823.83 μmol, 87.27%yield, 98.22%purity) as a white solid.

[0324] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for intermediate 138.

[0325] Preparation of Intermediate 142

[0326] To a solution of intermediate 141 (2.9 g, 6.67 mmol, 1 eq) in DMF (2 mL) was added DIEA (2.59 g, 20.02 mmol, 3.49 mL, 3 eq) and methanamine hydrochloride (725.3 mg, 10.74 mmol, 1.61 eq) and stirred at 80℃ for 2 h. The reaction mixture cooled to R. T. and H2O (50 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography (SiO2, Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1 to 1 / 1) to afford intermediate 142 (2.2 g, 4.09 mmol, 61.26%yield, 82.8%purity) as white solid.

[0327] Preparation of Compounds

[0328] Preparation of Compound 1

[0329] To a solution of intermediate 5 (115 mg, 334.15 μmol, 98.9%purity, 1 eq) in DCE (20 mL) was added BBr3 (1 M, 1.00 mL, 3 eq) dropwise at 0 ℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was warmed to 80 ℃ and stirred for 4 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was quenched by dropwise addition of MeOH (20 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (Column: CD02-Waters Xbidge BEH C18 150 *25 *10 um, Mobile Phase A: water (NH4HCO3) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 11%B to 41%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (4 mL) and water (16 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford Compound 1 (37.13 mg, 112.72 μmol, 33.73%yield, 99.07%purity) as a white solid.

[0330] The following intermediates were synthesized by an analogous method as  described above for Compound 1.

[0331] Preparation of Compound 63

[0332] A mixture of compound 62 (170 mg, 473.83 μmol, 1 eq) , azetidine (54.1 mg, 947.66 μmol, 63 μL, 2 eq) , TEA (143.8 mg, 1.42 mmol, 197 μL, 3 eq) in DMF (5 mL) was stirred at 100 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced  pressure to give a residue. Then the product was further purified by prep. HPLC (Column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um ) , Mobile Phase A: water (FA) , Mobile Phase B: acetonitrile, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 18%B to 48%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to dryness to afford compound 63 (36.6 mg, 96.27 μmol, 20.32%yield, 99.58%purity) as a yellow solid.

[0333] Preparation of Compound 76

[0334] A mixture of compound 69 (530 mg, 1.48 mmol, 1 eq) , 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.55 g, 7.39 mmol, 5 eq) , K3PO4 (627.13 mg, 2.95 mmol, 2 eq) in dioxane (5 mL) and H2O (1 mL) degassed and purged with N2 for 3 times before CATACXIUM (R) A PD G3 (107.5 mg, 147.72 μmol, 0.1 eq) was added. The suspension was degassed and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 110 ℃ for 8 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, H2O (30 mL) was added and the mixture was extracted with EA (20 mL x 4) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl (60 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by reversed-phase HPLC (column: CD19-Daisogel SP-100-8-ODS-PK 200*50*10um; mobile phase: [water (NH3H2O) -ACN] ; gradient: 22%-52%B over 11 min) to afford compound 76 (81.60 mg, 189.85 μmol, 12.85%yield, 94.56%purity) as a yellow solid.

[0335] Preparation of Compound 77

[0336] To a solution of compound 76 (50 mg, 123.02 μmol, 1 eq) in MeOH (3 mL) was added Pd / C (13 mg, 12.30 μmol, 10%purity, 0.1 eq) . The suspension was degassed under vacuum and purged with H2 for several times, and the mixture was stirred under H2 (15 psi) at 25 ℃ for 2 hr. The mixture was filtered through a pad of Celite and the filter cake was washed with methanol (20 mL x 3) . The combined filtrate were concentrated under reduced pressure to give a crude product, which was purified by reversed-phase HPLC (column: CD01-Phenomenex luna C18 150*25*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 20%-50%B over 11 min) to afford compound 77 (8.38 mg, 20.41 μmol, 16.59%yield, 99.50%purity) as a yellow solid.

[0337] Preparation of Compound 83

[0338] To a solution of intermediate 102 (160 mg, 436.67 μmol, 1 eq) in DCM (5 mL) was added BBr3 (4.16 g, 16.61 mmol, 1.60 mL, 38.03 eq) at 0 ℃ and then the reaction mixture and stirred at 25 ℃ for 1 h under N2. The mixture was quenched by dropwise addition of MeOH (10 mL) under N2 atmosphere at 0 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150 *25 mm *10 um; mobile phase: [water  (FA) -ACN] ; gradient: 21%-51%B over 10 min) to afford compound 83 (100 mg, 283.78 μmol, 64.99%yield, 100%purity) as off-white solid.

[0339] Preparation of Compound 91

[0340] To a solution of a mixture of intermediate 122 and intermediate 123 (300 mg, crude) in MSA (2 mL) was added DL-methionine (161.19 mg, 1.08 mmol, 3 eq) , the mixture was stirred at 40 ℃ for 48 hr. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (10 mL x 3) , the combined layers were dried over Na2SO4] , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: Welch Ultimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (HCl) -ACN] ; gradient: 20%-50%B over 10 min) to afford compound 91 (31.41 mg, 83.68 μmol, 23.24%yield, 97.60%purity) as a white solid.

[0341] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for Compound 91.

[0342] Preparation of Compound 103

[0343] To a solution of intermediate 140 (80 mg, 193.97 μmol, 1 eq) in DCM (1 mL) was added TFA (1.54 g, 13.46 mmol, 1 mL, 69.41 eq) , the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by prep-HPLC (column: CD01-Phenomenex luna C18 150*25*10um; mobile phase: [water (FA) -ACN] ; gradient: 18%-48%B over 8 min) to give the pure fractions, concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was neutralized with NH3·MeOH to pH= 8, purified by prep-TLC (SiO2, PE: EA= 0: 1, Rf= 0.7) to afford compound 103 (28.52 mg, 76.57 μmol, 39.48%yield, 98.91%purity) as a yellow solid.

[0344] The following intermediates were synthesized by an analogous method as described above for Compound 103.

[0345] Preparation of Compound 37 and 38

[0346] Compound 1 (55 mg, 168.53 μmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm *30 mm, 5 um) , Mobile Phase A: CO2-MeOH (0.1%NH3·H2O) , Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 0%B to 40%) .

[0347] Compound 37 (retention time 1.361 min, 16.20 mg, 49.42 μmol, 29.32%yield, 99.56%purity) was afforded as a white solid.

[0348] Compound 38 (retention time 1.765 min, 15.15 mg, 46.36 μmol, 27.51%yield, 99.87%purity) was afforded as an off-white solid.

[0349] Preparation of Compound 39 and 40

[0350] Compound 2 was separated by SFC separation (separation condition: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10um) ) ; Mobile phase: A: Supercritical CO2, B:  0.1%NH3·H2O EtOH, A: B =65: 35 at 80 mL / min; Column Temp: 38 ℃; Nozzle Pressure: 100 Bar; Nozzle Temp: 60 ℃; Evaporator Temp: 20 ℃; Trimmer Temp: 25 ℃; Wavelength: 220 nm) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The mixture was lyophilized to dryness to give the title compound.

[0351] Compound 39 (retention time 1.359 min, 36.20 mg, 111.61 μmol, 38.11%yield, 100%purity) was afforded as a yellow solid.

[0352] Compound 40 (retention time 1.903 min, 33.28 mg, 102.31 μmol, 34.93%yield, 99.71%purity) was afforded as a yellow solid.

[0353] Preparation of Compound 44 and 45

[0354] Compound 5 (39.94 mg, 118.04 μmol) was separated by SFC over (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10um) , Mobile Phase A: CO2-MeOH, Flow rate: 25 mL / min, gradient condition from 0%B to 40%) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The solution was lyophilized to dryness to give the product.

[0355] Compound 44 (retention time 1.352 min, 7.38 mg, 21.05 μmol, 17.83%yield, 96.49%purity) was afforded as a white solid.

[0356] Compound 45 (retention time 1.509 min, 7.76 mg, 22.61 μmol, 19.16%yield, 98.59%purity) was afforded as an off-white solid.

[0357] Preparation of Compound 46 and 47

[0358] Compound 6 (75.56 mg, 223.31 μmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-MeOH] ; B%: 50%, isocratic elution mode) .

[0359] Compound 46 (retention time 1.926 min, 28.32 mg, 82.76 μmol, 37.06%yield, 98.88%purity) was afforded as a brown solid.

[0360] Compound 47 (retention time 2.131 min, 25.02 mg, 73.94 μmol, 33.11%yield, 100%purity) was afforded as a brown solid.

[0361] Preparation of Compound 48 and 49

[0362] Compound 4 (80 mg, 236.43 μmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10um) ) ; Mobile phase: A: Supercritical CO2, B: MeOH, A: B =50: 50 at 80 mL / min; Column Temp: 38 ℃; Nozzle Pressure: 100 Bar; Nozzle Temp: 60 ℃; Evaporator Temp: 20 ℃; Trimmer Temp: 25 ℃; Wavelength: 220 nm) .

[0363] Compound 48 (retention time 1.321 min, 32.92 mg, 96.14 μmol, 40.66%yield, 98.81%purity) as a yellow solid.

[0364] Compound 49 (retention time 1.985 min, 29.43 mg, 86.61 μmol, 36.63%yield, 99.58%purity) as a yellow solid.

[0365] Preparation of Compound 50 and 51

[0366] Compound 21 (23.44 mg, 71.61 μmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-MeOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 35%, isocratic elution mode) .

[0367] Compound 50 (retention time 1.387 min, 5.39 mg, 16.47 μmol, 22.99%yield, 100%purity) was afforded as a white solid.

[0368] Compound 51 (retention time 1.860 min, 6.65 mg, 20.21 μmol, 28.22%yield, 99.48%purity) was afforded as a white solid.

[0369] Preparation of Compound 58 and 59

[0370] Compound 57 (95 mg, 269.59 μmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-i-PrOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 45%, isocratic elution mode) .

[0371] Compound 58 (retention time 1.528 min, 30.48 mg, 86.50 μmol, 32.08%yield, 100%purity) was afforded as a white solid.

[0372] Compound 59 (retention time 1.807 min, 33.13 mg, 94.02 μmol, 34.87%yield, 100%purity) was afforded as a white solid.

[0373] Preparation of Compound 66 and 67

[0374] Compound 65 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 38%, isocratic elution mode) .

[0375] Compound 66 (retention time 1.731 min, 4.83 mg, 13.49 μmol, 12.17%yield, 98.73%purity) was afforded as a yellow solid.

[0376] Compound 67 (retention time 1.856 min, 7.42 mg, 20.91 μmol, 18.87%yield, 99.60%purity) was afforded as a yellow solid.

[0377] Preparation of Compound 73 and 74

[0378] Compound 72 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10um) ; Mobile phase: A: Supercritical CO2, B: MeOH (0.1%NH3H2O) , A: B =55: 45 at 80 mL / min; Column Temp: 38 ℃; Nozzle Pressure: 100 Bar; Nozzle Temp: 60 ℃; Evaporator Temp: 20 ℃; Trimmer Temp: 25 ℃; Wavelength: 220 nm) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The mixture was lyophilized to dryness to give the title compound.

[0379] Compound 73 (retention time 1.454 min, 14.35 mg, 40.72 μmol, 49.74%yield, 100%purity) was afforded as an off-white solid.

[0380] Compound 74 (retention time 2.376 min, 13.19 mg, 37.04 μmol, 45.24%yield,  98.95%purity) was afforded as an off-white solid.

[0381] Preparation of Compound 84 and 85

[0382] Compound 83 was purified by prep-SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm *30 mm, 10 um) ; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3·H2O) ] ; B%: 20%, isocratic elution mode) .

[0383] Compound 84 (retention time 1.515 min, 21.94 mg, 61.42 μmol, 21.64%yield, 98.646%purity) was afforded as a yellow solid.

[0384] Compound 85 (retention time 1.750 min, 21.46 mg, 60.67 μmol, 21.38%yield, 99.631%purity) was afforded as a yellow solid.

[0385] Preparation of Compound 92 and 93

[0386] Compound 91 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-i-PrOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 30%, isocratic elution mode) .

[0387] Compound 92 (retention time 1.933 min, 11.59 mg, 30.22 μmol, 36.67%yield, 95.53%purity) was afforded as a white solid.

[0388] Compound 93 (retention time 2.207 min, 9 mg, 24.54 μmol, 29.78%yield, 99.90% purity) was afforded as a white solid.

[0389] Preparation of Compound 95 and 96

[0390] Compound 94 (90 mg, 242.35 μmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-i-PrOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 35%, isocratic elution mode) .

[0391] Compound 95 (retention time 1.775 min, 33.94 mg, 87.48 μmol, 36.10%yield, 95.72%purity) was afforded as a yellow solid.

[0392] Compound 96 (retention time 1.925 min, 31.16 mg, 79.90 μmol, 32.97%yield, 95.22%purity) was afforded as a yellow solid.

[0393] Preparation of Compound 98 and 99

[0394] Compound 97 was purified by prep-SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm *30 mm, 10 um) ; mobile phase: [CO2-i-PrOH (0.1%NH3·H2O) ] ; B%: 40%, isocratic elution mode) .

[0395] Compound 98 (retention time 1.852 min, 16.29 mg, 42.83 μmol, 15.86%yield, 97.373%purity) was afforded as an off-white solid.

[0396] Compound 99 (retention time 1.980 min, 16.78 mg, 45.31 μmol, 16.78%yield, 100%purity) was afforded as an off-white solid.

[0397] Preparation of Compound 101 and 102

[0398] Compound 100 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALCEL OX (250mm*30mm, 10um) ; Mobile phase: A: Supercritical CO2, B: i-PrOH (0.1%NH3H2O) , A: B =60: 40 at 80 mL / min; Column Temp: 38 ℃; Nozzle Pressure: 100 Bar; Nozzle Temp: 60 ℃; Evaporator Temp: 20 ℃; Trimmer Temp: 25 ℃; Wavelength: 220 nm) . The pure fractions were collected and the volatiles were removed under vacuum. The residue was partitioned between acetonitrile (2 mL) and water (10 mL) . The mixture was lyophilized to dryness.

[0399] Compound 101 (retention time 0.882 min, 14.80 mg, 41.22 μmol, 27.20%yield, 99.24%purity) was afforded as a yellow solid.

[0400] Compound 102 (retention time 1.557 min, 17.21 mg, 48.14 μmol, 31.77%yield, 99.67%purity) was afforded as a yellow solid.

[0401] LCMS (Liquid chromatography / Mass spectrometry)

[0402] General procedure

[0403] The High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) measurement was performed using a LC pump, a diode-array (DAD) or a UV detector and a column as specified in the respective methods. Flow from the column was brought to the Mass Spectrometer (MS) which was configured with an atmospheric pressure ion source. It is within the knowledge of the skilled person to set the tune parameters (e.g., scanning range, dwell time…) in order to obtain ions to allow the identification of the  compound’s nominal monoisotopic molecular weight (MW) . Data acquisition was performed with appropriate software.

[0404] Compounds are described by their experimental retention times (Rt) and ions. If not specified differently in the table of data, the reported molecular ion corresponds to the [M+H] + (protonated molecule) and / or [M-H] - (deprotonated molecule) . All results were obtained with experimental uncertainties that are commonly associated with the method used.

[0405] Method 1

[0406] Mobile phase: Ramp from 30%ACN (0.018%TFA) in water (0.037%TFA) to 90%ACN in 2.00 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then ramp from 90%ACN in water to 100%ACN in 1.70 min. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 30%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is of  EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0407] Method 2

[0408] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 2.40 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6x50mm, 5 μm.

[0409] Method 3

[0410] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of  EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0411] Method 4

[0412] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%CAN in 3.00 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.70 minutes Flow  rate is set at 0.6 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is XBridge C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm.

[0413] Method 5

[0414] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 4.8min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.60 minutes. Flow rate is set at 1.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.60 min. Flow rate is set at 1.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is Kinetex EVO C18 2.1*50mm, 1.7 μm.

[0415] Method 6

[0416] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x50 mm, 5 μm.

[0417] Method 7

[0418] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 2.40 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0419] Method 8

[0420] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in 3.20 min, Flow rate is set at 1.5 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.30 minutes. Flow rate is set at 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 4.6 x 50 mm, 5 μm.

[0421] Method 9

[0422] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.018%TFA) in water (0.037%TFA) to 95% ACN in 3.0 min, Flow rate is set at 1.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.60 minutes. Flow rate is set from 1.0 mL / min to 1.5 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.40 min. Flow rate is set at 1.5 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of Shim-pack Velox SP-C18 3.0 x 30 mm, 2.7 μm.

[0423] Method 10

[0424] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in 2.60 min, Flow rate is set at 0.6 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.25 minutes. Flow rate is set at 0.8 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.15 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is of XBridge C18 2.1 x 30 mm, 3.5 μm.

[0425] Method 11

[0426] Mobile phase: Ramp from 5%ACN (0.01875%TFA) in water (0.0375%TFA) to 95%ACN in water in 0.60 min, Flow rate is set at 2.0 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.18 minutes. Flow rate is set at 2.0 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.02 min. Flow rate is set at 2.0 mL / min. Column temperature at 50 ℃. The column is of EVO C18 2.1 x 30 mm, 5 μm.

[0427] Method 12

[0428] Mobile phase: Ramp from 5%ACN in water (0.025%NH3·H2O) to 95%ACN in 3.00 min, Flow rate is set at 0.9 mL / min; then hold at 95%ACN for 0.70 minutes. Flow rate is set at 0.9 mL / min; return back to 5%ACN in water and hold for 0.30 min. Flow rate is set at 1.2 mL / min. Column temperature at 40 ℃ and detector wavelength from 210 nm to 265 nm. The column is of XBridge C18 3.0 x 50 mm, 5 μm.

[0429] Analytical data

[0430] The LCMS analytical information in the Table below.

[0431] NMR Methods:

[0432] NMR experiments were carried out using a Bruker Advance III 400 spectrometer at ambient temperature (298.6 K) , using internal deuterium lock, and equipped with BBO 400 MHz S1 5 mm probe head with z gradients and operating at 400 MHz for the proton and 100 MHz for carbon. Chemical shifts (δ) are reported in parts per million (ppm) . J values are expressed in Hz.

[0433] The NMR analytical information in the Tables below.

[0434] Biochemical PKMYT1 kinase assay

[0435] Kinase activity of full length human PKMYT1 recombinant protein (A30984, Invitrogen) and the IC50 measurement of inhibitors was determined by ADP-GloTMKinase Assay (V9102, Promega) .

[0436] CDK1 protein (CSB-EP361848HU, CUSABIO) , mitosis-promoting factor (MPF,  CSB-EP361848HU, CSB-EP004806HUa0, CUSABIO) , or CREBtide (HY-P1595, MCE) were used as the kinase substrate. 10 mM stock compounds in DMSO were serially diluted as 1: 2 ratio to generate a 12-point titration then dispensed into ProxiPlate-384 shallow well microplate (Cat. 6008289, Revvity) using liquid handler system (mosquito LV, SPT Labtech) . The kinase buffer was prepared in 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, and 0.015%Brij-35. PKMYT1 protein plus different substrates were pre-incubated with compounds in plate at 4° for 30 min. After the pre-incubation, the reaction was initiated by adding a final concentration of 200 μM ATP for 1 h, combining with the final concentrations of 20 nM PKMYT1, 100 nM CDK1 / MPF or 500 nM CREBtide. After that time, an equal volume of ADP-Glo reagent was added to stop the reaction and deplete the remaining ATP at RT for 1 h. Then, an equal volume of detection reagent was added to the mixture for 1 h, to achieve a simultaneous reaction of conversion of remaining ADP to ATP and consumption of newly synthesized ATP by the luciferase reaction. After the reaction, generated luminescence was measured by a microplate reader (VICTOR  PerkinElmer) with 500 ms integration time. All of measured IC50 values were analyzed in GraphPad Prism 8.0.2 (La Jolla California USA, www. graphpad. com) using four parameters dose-response inhibition model.

[0437] Biological data

[0438] IC50 (nM) : 0<A<10; 10<B<50; 50<C<500; D>500

[0439] PKMYT1 activity in vitro cell based assay

[0440] The human breast cancer cells HCC1569 were maintained in RPMI 1640 (Gibco,  11875093) supplemented with 10%Fetal Bovine Serum, heat inactivated (Invitrogen, 10091-148) . Cultures were maintained in a humidified incubator at 37℃under 5%CO2 / 95%air. For compound testing, HCC1569 cells were seeded at a density of 2x10E4 cells per well in 96-well plates in 100 μL of RPMI 1640 Media with 1%FBS, incubated overnight. Compounds dissolved in 10 mM stock solutions in DMSO were serially diluted 1: 5 in DMSO to generate a 10-point dilution series. The next day, 2μL of PKMYT1 inhibitors was diluted in 400μL of RPMI 1640 Media with 1%FBS in a 96-deep-well plate. Compound were mixed in media, 25 μL portions were dispensed into each well of the 96-well cell plate to final concentrations ranging from 10 μM to 0.00000512 μM in 0.1%DMSO. 0.1%DMSO alone was used to establish the maximum (MAX) signal and LAE_118_184 was used as a reference compound. Plates were centrifuged at 300g for 10s and then placed in the incubator for 2h. After the 2h incubation with compound, media was removed via aspiration using a multichannel pipet. Next, 30 μL of 1× AlphaLISA lysis buffer (PerkinElmer, AL003C) supplemented with protease and phosphatase inhibitors as well as 1 mM PMSF was added to each well. Plates were rotated at 500g for 20 min to facilitate lysis. Plates were then sealed with aluminum foil and frozen at -80℃ for at least 1h. Lysates were thawed at 37℃ for 10 min, and then 10 μL of each lysate was transferred in duplicate to a 384-well OptiplateTM for phospho-CDK1 AlphaLisa assay. Antibody mixture was prepared in 1× AlphaLISA assay Binding buffer (PerkinElmer, ALO18C) containing antibodies (5 nM final concentration for rabbit pThr14-CDK1 from Abcam no. ab58509 and mouse total CDK1 from ThermoFisher Scientific no. 33-1800) . To each well of the assay plate was added 5 μL of antibody mixture. The assay plate was sealed and stored at 4 ℃ overnight. The next day, AlphaLISA bead mixture (PerkinElmer) was prepared in 1× AlphaLISA assay Binding buffer. Anti-rabbit IgG acceptor (PerkinElmer no. AL104C) and anti-mouse IgG donor beads (PerkinElmer no. AS104D) were prepared to a concentration of 80 μg / mL in assay buffer. To each well of the assay plate was added 5 μL of bead mixture (20 μg / mL final concentration for each bead) . The plate was protected from light and incubated for 2h at room temperature. After a 2h  incubation with beads, the plate was read using the Spark Tecan Multimode plate reader with standard AlphaLisa settings.

[0441] Cell proliferation assay

[0442] Human breast cancer cell lines HCC1569 and human ovarian cancer cell lines OVCAR3, were employed to test the activity of compounds on cell proliferation. The HCC1569 and OVCAR3 cells were maintained in RPMI 1640 (Gibco, 11875093) medium, supplemented with 10%Fetal Bovine Serum, heat inactivated (Invitrogen, 10091-148) and cultures were maintained in a humidified incubator at 37℃under 5%CO2 / 95%air. To investigate the effect of various compounds on cell growth, HCC1569 or OVCAR3 were seeded at a density of 400 cells per well in 384-well plates in 72 μL of growth medium. The plate was then incubated at 37℃ with 5%CO2 for adhesion. Once the cells adhered to the plate, compounds at a 10X top concentration (20 μM) were prepared in growth medium and 8 μL of the compound solution was added to each well, then the plate was incubated at 37℃ for 5 days. On the fourth day, 1 / 10th volume of (10×) Alamar blue reagent (Thermo, A50100) was added directly to cells in culture medium, and the plate was incubated overnight at 37℃ with 5%CO2. Fluorescence was measured by plate reader (Perkin Elmer Victor Nivo 5F) using an excitation wavelength of 560 nm and an emission wavelength of 590 nm.

[0443] Biological data

[0444] IC50 (nM) : 0<A<200; 200<B<2000; C>2000.

[0445] Permeability and efflux in MDCK-MDR1 cell monolayers

[0446] Preparation of cells. MDCK cells transfected with the MDR1 gene and expressing function P-gp were plated onto 24-well inserts in 24-well plate at a density of 240,000 cells / well in MEM cell culture medium, and the cells were cultured in 5 %CO2 incubator at 37 ℃ for 1-2 days to establish viable cell monolayers. Prior to conducting the experiment, cell monolayer integrity was verified by a TEER measurement of > 909 Ohms (300 Ohms. cm2) . Test compound (10 μM) in assay buffer (add 12.5 mL HEPES into 487.5 mL HBSS, mix thoroughly, pH 7.4) was added to the transwell plates, either to the apical chamber for apical to basolateral permeability (Papp A to B) measurements, or to the basolateral chamber for basolateral to apical permeability (Papp B to A) measurements. Blank assay buffer was added to the opposite chamber in each case. The plates were incubated at 37 ℃ for 90 min. The concentration of the test compound in all chambers was determined by LC-MS. The concentration data were used to calculate Papp A to B and Papp B to A. Average Papp (absorptive permeability coefficient) was calculated from the average of the Papp A to B and Papp B to A. Efflux ratio was calculated from the ratio of Papp B to A divided by Papp A to B. Nadolol, Propranolol and Digoxin are controls.

[0447] Permeability data

[0448] Compound 84 exhibits fast transport rate (Papp (A-B) (10 -6 cm / s) > 10) on MDCK-MDR1 cells and has a low efflux ratio (Papp (B-A)  / Papp (A-B) < 2) , indicating compound 84 has excellent permeability.

[0449] Pharmacokinetic studies in mice

[0450] Pharmacokinetic studies were conducted in ICR mice, in which the compound of the present application was administered to the mice via intravenous injection and oral gavage. Blood samples were collected at different time points to measure the drug concentrations in the plasma. The purpose of this study was to investigate and evaluate the pharmacokinetic profile of the compound in mice.

[0451] Each group consists of 9 healthy male ICR mice.

[0452] Intravenous administration: 1) A certain amount of the test compound was weighed into a glass vial. 2) 5%DMSO was added and vortexed to mix, then 10%Solutol HS-15 was added and mixed. Finally, 85%saline was added to obtain a clear and transparent solution with a concentration of the test compound at 0.2 mg / mL.

[0453] Oral gavage administration: 1) A certain amount of the test compound was weighed into a glass vial. 2) 5%DMSO was added and vortexed to mix, then 10%Solutol HS-15 was added and mixed. Finally, 85%saline was added to obtain a clear and transparent solution with a concentration of the test compound at 5 mg / mL.

[0454] For intravenous administration of the compound of the present application to mice, 0.1 mL blood samples were collected at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours post-dosing. The blood samples were placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. The tubes were gently inverted to ensure thorough mixing of the anticoagulant (EDTA-2K) with the blood, and immediately placed on wet ice. Within 1 hour of blood collection, the tubes were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 4℃ to separate the plasma. The obtained plasma was transferred to labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature freezer until sample analysis.

[0455] For oral gavage administration of the compound of the present application to mice, 0.1 mL blood samples were collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dosing. The blood samples were placed in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. The tubes were gently inverted to ensure thorough mixing of the anticoagulant (EDTA-2K) with the blood, and immediately placed on wet ice. Within 1 hour of blood collection, the tubes were centrifuged 6800 g for 6 minutes at 4℃ to separate the plasma. The obtained  plasma was transferred to labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature freezer until sample analysis.

[0456] Sample processing steps are as follows, in ice water bath and under yellow light conditions: 1) Except for blank samples, 200 μL of acetonitrile solution containing the internal standard (glibenclamide) was added to the wells of a 96-well plate containing 20 μL of all other samples. For blank samples, 200 μL of acetonitrile was added. 2) The system was mixed thoroughly by vortexing. 3) The samples were centrifuged. 4) 150 μL of the supernatant was transferred to a new 96-well plate and mixed with 150 μL of ultrapure water. 5) Sample analysis was performed by injection.

[0457] Pharmacokinetic studies indicate that the compounds described herein have good pharmacokinetic behavior, showing long T1 / 2 and good oral bioavailability in mice.

[0458] Efficacy studies in preclinical tumor model

[0459] The HCC1569 cells were cultured in 1640 medium supplemented with 10%heat inactivated fetal bovine serum. 1x107 HCC1569 cells were implanted subcutaneously onto the right flank of female CB17-SCID mice (weight 18-22 g, 6-8 weeks old, supplied by Shanghai Jihui Laboratory Animal Breeding Co., Ltd) . When tumors reached approximately 120-180mm3, the mice were randomly assigned to treatment groups. Tumor volume (TV) was measured twice weekly in two dimensions using a caliper, and the volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a x b2, where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively.

[0460] The compounds of the present application, in particular Compound 84 as monotherapy showed good anti-tumor effects. In addition, the compounds of the present application, in particular Compound 84 in combination with Gemcitabine showed strong anti-tumor effects.

[0461] The embodiments described above are intended to be merely exemplary, and those skilled in the art will recognize, or will be able to ascertain using no more than routine experimentation, numerous equivalents of specific compounds, materials, and  procedures. All such equivalents are considered to be within the scope of the invention and are encompassed by the appended claims.

Claims

1.A compound of Formula (I) : wherein:R1 and R2 are each independently optionally substituted C1-6 alkyl or halogen;X is N or CRa1, Ra1 is H or halogen;Q is O or S;is a single or double bond, provided that the valency is satisfied;ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, optionally substituted with n R3;each R3 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -oxo, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;or two of R3 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;n is an integer of 0-4;each R4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, oxo, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4a;each R4a is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R4a on the same atom are taken together to form an oxo;Ra2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-6 alkylene (cycloalkyl) , C1-6 alkylene (heterocycloalkyl) , C1-6 alkylene (aryl) and C1-6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Ra3 and Ra4 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-6 alkylene (cycloalkyl) , C1-6 alkylene (heterocycloalkyl) , C1-6 alkylene (aryl) and C1-6 alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Ra3 and Ra4 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R;R is selected from the group consisting of halogen, -CN, -OH, -S (=O) CH3, -S (=O) 2CH3, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHCH3, -S (=O) 2N (CH3) 2, -NH2, NHCH3, -N (CH3) 2, -C (=O) CH3, -C (=O) OH, -C (=O) CH3, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl and C3-6 cycloalkyl;or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.2.The compound according to claim 1, wherein ring A is 5-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, or 5-membered heteroaryl.3.The compound according to claim 1, wherein the compound is of Formula (II) : whereinY1 is NR5, O or CR5; Y2 is NR6, O or CR6; Y3 is NR7, O or CR7;andare each independently a single or double bond, provided that the valency is satisfied;R5, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N (Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S (O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;or R5 and R6 are taken together, or R6 and R7 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;R1, R2, R4, Ra2, Ra3, Ra4, X and Q are as defined in claim 1;or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.4.The compound according to claim 3, wherein the compound is enriched for the atropisomer of Formula (II-1) : whereinY1, Y2, Y3, R1, R2, X and Q are as defined in claim 3.5.The compound according to any one of claims 2-4, wherein R5, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -OH, C1-6 alkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 alkoxy, C3-8 cycloalkyl and -C (O) OC1-6 alkyl; or R5 and R6 are taken together, or R6 and R7 are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4.6.The compound according to any one of claims 2-5, wherein R4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, oxo, and C1-6 alkyl.7.The compound according to any one of claims 2-6, wherein is selected from the group consisting of:  8.The compound according to claim 1, wherein ring A is a 6-membered cycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered aryl or 6-membered heteroaryl.9.The compound according to claim 8, wherein the compound is of Formula (III) : whereinZ1 is NR8 or CR8; Z2 is NR9 or CR9; Z3 is NR10 or CR10; Z4 is NR11 or CR11;andare each independently a single or double bond, provided that the valency is satisfied;R8, R9, R10 and R11 are each independently selected from the group consisting of being absent, hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6 aminoalkyl, C1-6 heteroalkyl, -ORa2, -SRa2, -N(Ra3) (Ra4) , -C (O) Ra2, -C (O) ORa2, -OC (O) Ra2, -OC (O) N (Ra3) (Ra4) , -C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N(Ra3) C (O) Ra4, -N (Ra3) C (O) ORa4, -N (Ra2) C (O) N (Ra3) (Ra4) , -N (Ra3) S (O) 2 (Ra4) , -S(O) Ra2, -S (O) 2Ra2, -S (O) 2N (Ra3) (Ra4) , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;or R8 and R9 are taken together, or R9 and R10 are taken together, or R10 and R11 are taken together with the atoms to which they are attached to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4;R1, R2, R4, Ra2, Ra3, Ra4, X and Q are as defined in claim 1;or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.10.The compound according to claim 9, wherein the compound is enriched for the atropisomer of Formula (III-1) : whereinZ1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, X and Q are as defined in claim 9.11.The compound according to any one of claims 8-10, wherein R8, R9, R10 and R11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, C1-6  aminoalkyl, -NH-C1-6 alkyl, -NH-C3-8 cycloalkyl, -NH- (5-to 6-membered heteroaryl) , C1-6 alkoxy, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6 aryl and 5-to 6-membered heteroaryl; or R8 and R9 are taken together, or R9 and R10 are taken together, or R10 and R11 are taken together with the atoms to which they are attached to form a 5-to 6-membered cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-membered aryl or 5-to 6-membered heteroaryl; wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R4.12.The compound according to any one of claims 8-11, wherein R4 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, oxo, and C1-6 alkyl.13.The compound according to any one of claims 8-12, wherein is selected from the group consisting of:  14.The compound according to any one of claims 1-13, wherein R1 and R2 are each independently C1-6 alkyl.15.The compound according to any one of claims 1-14, wherein X is CH.16.The compound according to any one of claims 1-15, wherein the compound is selected from the group consisting of: or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.17.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims  1-16, or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.18.A method of treating a disease or condition in a subject in need thereof, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of the compound of any one of claims 1-16, or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 17, wherein the disease or condition is a PKMYT1 mediated disorder; preferably, the PKMYT1 mediated disorder is cancer overexpressing CCNE1, more preferably, the cancer is selected from the group consisting of uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, stomach cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, neuroblastoma, prostate cancer, lung cancer and endometrial cancer.19.Use of the compound of any one of claims 1-16, or a stereoisomer, an atropisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition of claim 17 in the manufacture of a medicament for preventing or treating a disease or condition, wherein the disease or condition is a PKMYT1 mediated disorder; preferably, the PKMYT1 mediated disorder is cancer overexpressing CCNE1, more preferably, the cancer is selected from the group consisting of uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, stomach cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, neuroblastoma, prostate cancer, lung cancer and endometrial cancer.

Images