Compounds, preparation methods and uses thereof

Abstract

Provided herein are novel compounds, for example, compounds having a Formula (I), (II), or (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided herein are methods of preparing the compounds and methods of using the compounds, for example, in inhibiting WRN, and / or in treating various diseases such as cancer.

Description

COMPOUNDS, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF

[0001] CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0002] This application claims priority to International Application No. PCT / CN2023 / 122626, filed on September 28, 2023, the contents of which are incorporated herein by reference in their entireties.BACKGROUNDField of the Invention

[0003] In various embodiments, the present disclosure generally relates to novel compounds, compositions comprising the same, methods of preparing and methods of using the same, e.g., for inhibiting Werner Syndrome (WRN) RecQ DNA helicase and / or for treating a number of diseases or disorders, such as a cancer.

[0004] Background

[0005] Werner Syndrome (WRN) gene encodes RecQ DNA helicase that is synthetic lethal in microsatellite instability (MSI) cancers. Depletion of WRN has an anti-proliferative effect and leads to activation of multiple DNA damage signaling markers, induction of cell cycle arrest and apoptosis in mismatch repair (MMR) deficient cancer models, but not cancer cells with an intact MMR pathway. Mismatch repair deficiency, where errors in DNA base pairing are not routinely corrected, can lead to microsatellite instability. These findings show that WRN provides a DNA repair and maintenance function which is useful for cell survival in MSI-high (MSI-H) cancers, such as colorectal, gastric and endometrial cancers (Chan, E.M. et al. WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature 568, 551-556, 2019; van Wetmarschen, N. et al. Repeat expansions confer WRN dependence in microsatellite-unstable cancers. Nature 586, 292-298, 2020) . Upon WRN helicase inhibition, expanded TA repeats in MSI cells are subject to nuclease cleavage and chromosome breakage. Hence, inhibition of the WRN helicase is promising for treating mismatch repair defective cancers.

[0006] BRIEF SUMMARY

[0007] The present disclosure is based in part on Applicant's discovery of compounds that can act as inhibitors of WRN. In various embodiments, the present disclosure provides novel compounds, pharmaceutical compositions, methods of preparing and using the same. The compounds and compositions herein are useful for treating various diseases or disorders associated with MSI-H or deficient MMR (dMMR) .

[0008] In various embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, II, or III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0009] wherein the variables are defined herein. In some embodiments, the compound of Formula I, II, or III can have a subformula according to Formula I-1, II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, II-2, III-1, or III-2, as defined herein.

[0010] In some embodiments, the present disclosure provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0011] Certain embodiments of the present disclosure are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) , or Formula III (e.g., Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and optionally a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutical  composition described herein can be formulated for various routes of administration, such as oral administration, parenteral administration, or inhalation etc.

[0012] Certain embodiments are directed to a method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) , or Formula III (e.g., Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. Diseases or disorders suitable to be treated with the method include any of the cancers associated with MSI-H or dMMR, including colorectal, gastric and endometrial cancers.

[0013] In some embodiments, a method of treating cancer is provided. In some embodiments, the method comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) , or Formula III (e.g., Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In various embodiments, the cancer can be those associated with MSI-H or dMMR, including colorectal, gastric and endometrial cancers.

[0014] The administering in the methods herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally, or parenterally.

[0015] The compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with one or more checkpoint inhibitors comprising an anti-cancer agent, a chemotherapy (such as bicalutamide, chlorambucil, dactinomycin,  etoposide, 5-fluorouracil, melphalan, irinotecan, and tirapazamine) , a PD-1 inhibitor (such as Nivolumab, Pembrolizumab, and Tislelizumab) , or an anti-PD-1 antibody molecule.

[0016] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention herein.DETAILED DESCRIPTION

[0017] In a broad aspect, the present disclosure provides compounds and compositions that are useful for inhibiting WRN, and / or treating or preventing various diseases or disorders described herein, e.g., a cancer associated with MSI-H or dMMR.

[0018] Compounds

[0019] In some embodiments, the present disclosure provides a compound of Formula I, II, or III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0020] wherein:

[0021] L1 is an optionally substituted C1-3 alkylene;

[0022] L2, L3, and L4 at each occurrence are independently null, -CH2-, or -CH2CH2-, wherein the -CH2-and -CH2CH2-are optionally substituted;

[0023] R1 is a warhead targeting cysteine;

[0024] Ring is a C5-14 carbocyclic ring, a 5-14 membered heterocyclic ring, a C6-14 aryl ring, or a 5-14 membered heteroaryl ring;

[0025] Y1 and Y2 at each occurrence are independently null, O, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, NR101, C (O) NR101, an optionally substituted C1-6 alkylene, an optionally substituted C2-6 alkenylene, or an optionally substituted C2-6 alkynylene, wherein R101 is hydrogen or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 fluorine;

[0026] R2 is null or a 3-12 membered ring structure, which is optionally substituted, wherein the 3-12 membered ring structure is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-12 membered ring structure optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S;

[0027] R3 is hydrogen, halogen, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, or an optionally substituted 3-12 membered ring structure, wherein the 3-12 membered ring structure is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-12 membered ring structure optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S;

[0028] R4 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, (CH2) 0-2-COOH, oxo, C (O) O-C1-4 alkyl, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) NH2, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring, an optionally substituted 5-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein the -CH2-in (CH2) 0-2-COOH, when present, and the C1-4 alkyl in C (O) O-C1-4 alkyl and C (O) -C1-4 alkyl are optionally substituted with F;

[0029] m is 0, 1, 2, 3 or 4;

[0030] Ring is a C3-14 carbocyclic ring, a 5-14 membered heterocyclic ring, a C6-14 aryl ring,

[0031] or a 5-14 membered heteroaryl ring;

[0032] R5 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, oxo, C (O) O-C1-4 alkyl, C (O) NH2, SF5, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, O- (C3-6 cycloalkyl) , and O-phenyl;

[0033] n is 0, 1, 2, or 3; and

[0034] R6 is H, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, or an optionally substituted C3-4 cycloalkyl.

[0035] It should be apparent to those of ordinarily skilled in the art that in certain cases, the compound of Formula I, II, or III (including any of the applicable sub-formulae as described herein) may exist as a mixture of tautomers. The present disclosure is not limited to any specific tautomer. Rather, the present disclosure encompasses any and all of such tautomers whether or not explicitly drawn or referred to.

[0036] In some embodiments, the compound of Formula I, II, or III (including any of the applicable sub-formulae as described herein) can exist as an isotopically labeled compound, particularly, a deuterated analog, wherein one or more of the hydrogen atoms of the compound of Formula I or II (including any of the applicable sub-formulae as described herein) is / are substituted with a deuterium atom with an abundance above its natural abundance, e.g., a CD3 analog when the compound has a CH3 group. Without wishing to be bound by theories, it is believed that in some cases, a deuterated analog can have a better or more desired pharmacokinetic profile when compared to their non-deuterated counterpart.

[0037] In some embodiments, the compound of Formula I can be characterized by having Formula I-1:

[0038] wherein R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, m, n,  and are defined herein.

[0039] In some embodiments, the compound of Formula II can be characterized by having Formula II-1 or II-2:

[0040] wherein R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, m, n,  and are defined herein.

[0041] In some embodiments, the compound of Formula II can be characterized by having Formula II-1-A, II-1-B, or II-1-C:

[0042] wherein R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, m, n,  and are defined herein.

[0043] In some embodiments, the compound of Formula II can be characterized by having Formula II-1-A-a or II-1-A-b:

[0044] wherein R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, n, and are defined herein.

[0045] In some embodiments, the compound of Formula III can be characterized by having Formula III-1 or III-2:

[0046] wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, and Y2 are defined herein.

[0047] For compounds of Formula I: In some embodiments, L1 is -CH2-, -CH2CH2-, or -CH2CH2CH2-, each of which is unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen (such as F and Cl) , C1-2 alkyl, C1-2 alkyl substituted with F, and C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, L1 is -CH2-. In some embodiments, L1 is -CH2CH2-. In some embodiments, L1 is -CH2CH2CH2-.

[0048] For compounds of Formula II and III: In some embodiments, one of L2, L3, and L4 is null, and the other two are -CH2-. In some embodiments, two of L2, L3, and L4 are null, and the other one is -CH2-. In some embodiments, two of L2, L3, and L4 are null, and the other one is -CH2CH2-. In some embodiments, L2 is null, and L3 and L4 are -CH2-. In some embodiments, L2 and L4 are null, and L3 is -CH2-. In some embodiments, L3 and L4 are null, and L2 is -CH2-. In some embodiments, L2 and L4 are null, and L3 is -CH2CH2-. In some embodiments, the ring containing the variables L2, L3, and L4 is a 5-, 6-, or 7-membered heterocyclic ring, i.e., the ring that is fused with Ring in Formula II or III is a 5-, 6-, or 7-membered heterocyclic ring, preferably, a 5-membered heterocyclic ring.

[0049] For compounds of Formula II, III and any of their applicable subformula: The carbon connecting L2 (or N if L2 is null) and L3 (or C if L3 is null) in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown below:  The carbon connecting L2 (or N if L2 is null) and L3 (or C if L3 is null) in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown  below:  With respect to the chiral carbon, the compound can have an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50% (e.g., 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, 99%ee or more) .

[0050] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: According to the present application, the term “a warhead targeting cysteine” refers to a group that can form a covalent bond with a cysteine thiol (SH) group. Groups that can form a covalent bond with a cysteine thiol group are generally known in the art. Non-limiting useful warheads herein include those based on alpha-beta unsaturated carbonyl, sulfinyl, or sulfonyl groups, or a Michael acceptor, those having a leaving group, such as an alpha halo carbonyl group, an alkynyl group, and other groups that can form a covalent bond with a cysteine thiol (SH) . For example, in some embodiments, R1 is an alpha-beta unsaturated sulfonyl group, such as  In some embodiments, R1 is selected from:  wherein R’  is H, C1-3 alkyl, -CH2N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or -CH2C (O) O (C1-3 alkyl) ,  represents Z or E configuration, and X is F, Cl, Br, or I. In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is wherein R’  is H, C1-3 alkyl, -CH2N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or -CH2C (O) O (C1-3 alkyl) . In some embodiments, R1 is In some embodiments, R1 is

[0051] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, Ring is a 5-or 6-membered aromatic ring optionally containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S. In some embodiments, Ring is a 5-membered aromatic ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S. In some embodiments, Ring is a 6-membered aromatic ring containing 1-2 ring nitrogen atoms. In some embodiments, Ring is a benzene ring. In some embodiments,  Ring is a pyrazole ring. In some embodiments, Ring is a pyridine ring. In some embodiments, Ring is a 9-membered bicyclic heterocyclic ring containing one or two ring heteroatoms each independently selected from N, O and S; for example, Ring is a 6, 5-fused heterocyclic ring, such as

[0052] In Formula I, or in Formula I-1, Ring is In Formula II, or in Formula II-1, or II-2, Ring is a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrazole ring.

[0053] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, Y1 is null, O, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, NH, NHSO2, C (O) NH, C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene, or C2-4 alkynylene. It is to be understood that the divalent groups herein having two attaching points on two different atoms can attach to the remainder of the moiety or molecule in either direction, unless otherwise specified or contrary from context. For example, when it is said that Y1 is C (O) O, the oxygen attaching point may be bonded with either R2 or Ring i.e., -Y1-R2-Y2-R3 can be either -C (O) -O-R2-Y2-R3 or -O-C (O) -R2-Y2-R3. Other similar expressions herein should be understood similarly. In some embodiments, Y1 is null. In some embodiments, Y1 is -CH2-. In some embodiments, Y1 is C2 alkynylene (that is,  ) .

[0054] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, Y2 is null, O, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, NH, NHSO2, C (O) NH, a C1-4 alkylene, a C2-4 alkenylene, or a C2-4 alkynylene. In some embodiments, Y2 is null. In some embodiments, Y2 is -CH2-. In some embodiments, Y2 is C (O) . In some embodiments, Y2 is C (O) NH.

[0055] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, R2 is null. In some embodiments, R2 is a 3-8 membered monocyclic ring, such as a 4-7 membered monocyclic heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S, wherein the 3-8 membered monocyclic ring is optionally substituted, e.g., unsubstituted or substituted with one or more substituents described herein, typical substituents include halo, CN, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, alkoxy,  hydroxyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acyl, ester, amide, sulfone, sulfonamide, carbocyclic or heterocyclic ring, aryl or heteroaryl, etc. In some embodiments, R2 is a 4-membered non-aromatic ring optionally containing one ring nitrogen atom, such as azetidinyl. In some embodiments, R2 is a 5-membered aromatic ring containing one, two or three ring heteroatoms independently selected from O, N, and S, such as pyrazolyl or triazolyl. In some embodiments, R2 is a 6-membered non-aromatic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from O, N, and S, such as piperidinyl or tetrahydropyranyl. In some embodiments, R2 is a 6-membered aromatic ring containing one or two ring nitrogen atoms, such as pyridinyl.

[0056] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, R3 is hydrogen. In some embodiments, R3 is F, Cl, Br, or I. In some embodiments, R3 is CN. In some embodiments, R3 is C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F, such as methyl. In some embodiments, R3 is a 3-8 membered monocyclic ring, such as a 4-7 membered monocyclic heterocyclic ring having 1-2 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S, wherein the 3-8 membered monocyclic ring is optionally substituted, e.g., unsubstituted or substituted with one or more substituents described herein, typical substituents include halo, CN, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, alkoxy, hydroxyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acyl, ester, amide, sulfone, sulfonamide, carbocyclic or heterocyclic ring, aryl or heteroaryl, etc. In some embodiments, R3 is a 4-membered non-aromatic ring optionally containing one ring nitrogen atom (such as azetidinyl) , and unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from OH, NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C (O) C1-4 alkyl, and C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, R3 is a 5-or 6-membered aromatic ring containing one, two, three or four ring heteroatoms independently selected from O, N, and S (such as pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, or pyridinyl) , and unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from OH, NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C (O) C1-4 alkyl, and C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, R3 is a 6-membered non-aromatic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from O, N, and S (such as pyrrolidinyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl) , and unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from oxo, OH, NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C (O) C1-4 alkyl, and C3-4 cycloalkyl.

[0057] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is H. In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is methyl. In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is halogen. In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is CN. In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is  In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is selected from:  In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is In some embodiments, -Y1-R2-Y2-R3 is

[0058] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, R4 at each occurrence is independently selected from F, Cl, OH, NH2, CN, (CH2) 0-2-COOH, oxo, C (O) O-C1-4 alkyl, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl, a 5-6 membered heterocyclic ring, and a 5-6 membered heteroaryl, wherein the phenyl, the 5-6 membered heterocyclic ring, and / or the 5-6 membered heteroaryl are independently unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from OH, NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C (O) C1-4 alkyl, and C3-4 cycloalkyl. In some embodiments, R4 at each occurrence is independently a 5-membered aromatic ring containing one, two, or three ring heteroatoms independently selected from O, N, and S (such as pyrazolyl) , and unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl. In some embodiments, R4 is  In some embodiments, R4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with OH (such as CH (OH) CH3) , (CH2) 0-2-CN (such as CN or CH2-CN) , (CH2) 0-2-COOH (such as CH2-COOH) , (CH2) 0-2-NH (C1-4 alkyl) (such as CH2-NHCH3) , (CH2) 0-2-C (O) NH (C1-4 alkyl) (such as CH2-C (O) NHCH3) , (CH2) 0-2-NHC (O) (C1-4 alkyl) (such as CH2-NHC (O) CH3) , (CH2) 0-2-NHS (O) 2 (C1-4 alkyl) (such as CH2-NHS (O) 2CH3) , (C2-4 alkynylene) - (C3-6 cycloalkyl) (such as ) , (C2-4 alkynylene) -C (O) NH (C1-4 alkyl) (such as  ) , C3-6 cycloalkyl (such as cyclobutyl) , a 5-6 membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (such as ) , and a 5-6 membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (such as ) , wherein the C3-6 cycloalkyl, the 5-6 membered heterocyclic ring, or the 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with halogen, OH, CN, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl) , O-C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and / or O-C1-4 haloalkyl; preferably, R4 is CN, CH2-CN, CH2-COOH,

[0059] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3.

[0060] To be clear, the Ring defined herein can attach to the R4 (when present) at any available positions, through either a ring carbon or ring nitrogen atom. The when used in connection with the specific Ring definitions herein represents the attaching point of the defined Ring to the nitrogen or carbon atom drawn in Formula I, II, or any applicable subformula thereof. For example, to further illustrate, when Ring is said to be the moiety of can, for example, have a structure of when m is 2 and one R4 is attached to the nitrogen atom and the other R4 is attached at the meta-position of the nitrogen. Other definitions of Ring herein should be understood similarly with respect to potential attachments to R4 (when present) . The same applies to Ring defined herein.

[0061] For compounds of Formula I, II, and any of their applicable subformula: In some embodiments, Ring is a C3-14 carbocyclic ring, a 5-14 membered heterocyclic ring, a C6-14 aryl, or a 5-14 membered heteroaryl. In some embodiments, Ring is a C5-8 carbocyclic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring, phenyl, or a 6-membered heteroaryl (such as pyridinyl) . In some embodiments, Ring is In some embodiments, Ring is  In some embodiments, Ring is pyrimidinyl (such as ) . In some embodiments, Ring is a C8-9 bicyclic carbocyclic ring (for example, a 6, 5-fused bicyclic carbocyclic ring, such as ) .

[0062] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, R5 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, oxo, C (O) OCH3, C (O) NH2, SF5, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, and an optionally substituted C2-4 alkynyl. In some embodiments, R5 at each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, OH, NH2, CN, C (O) H, SF5, C1-4 alkyl (such as ethyl, n-propyl, or iso-propyl) , C1-4 haloalkyl (such as CH2F, CHF2, or CF3) , -O-C1-4 alkyl, -O-C1-4 haloalkyl, -NH-C1-4 alkyl, -N (C1-4 alkyl) 2, -S-C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , C2-4 alkenyl, and C2-4 alkynyl. In some embodiments, R5 at each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, C (O) H, C (O) H, SF5, CH3, CH2F, CHF2, CF3, and CH2CH3. In some embodiments, R5 at each occurrence is independently selected from F, Cl, SF5, CH3, CF3, and CH2CH3, preferably selected from Cl, CF3, and CH2CH3. In some embodiments, R5 at each occurrence is independently selected from OCH3, OCF3 and CH2CF3. In some embodiments, R5 at each occurrence is independently selected from O- (C3-6 cycloalkyl) (e.g., O-cyclobutyl) and O-phenyl.

[0063] For compounds of Formula I, II, III, and any of their applicable subformula: In some embodiments, n is 0. In some embodiments, n is 1. In some embodiments, n is 1, and R5 is C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F, preferably ethyl or ethyl substituted with F. In some embodiments, n is 1, and R5 is -O-C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F,  preferably OCH3 or OCF3. In some embodiments, n is 2. In some embodiments, n is 2, and one R5 is F, Cl, or CH3, and the other one is Br, SF5, or CF3. In some embodiments, n is 2, and one R5 is F or Cl, and the other one is ethyl. In some embodiments, n is 1 or 2, and R5 at each occurrence is independently selected from halogen (e.g., Cl or F) , C1-4 alkyl (e.g., ethyl or iso-propyl) , C1-4 alkyl substituted with 1-3 F (e.g., CF3 or CH2CF3) , O-C1-4 alkyl (e.g., O-CH3) , O-C1-4 alkyl substituted with 1-3 F (e.g., O-CF3) , C3-4 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl) , O- (C3-6 cycloalkyl) (e.g., O-cyclobutyl) , and O-phenyl. In some embodiments, n is 3. In some embodiments, n is 3, and R5 at each occurrence is independently F, Cl, SF5, CH3, or CF3.

[0064] For compounds of Formula I, II, and any of their applicable subformula: In some embodiments,  is wherein R5 is C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F, preferably ethyl or ethyl substituted with F, or -O-C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F, preferably OCH3 or OCF3. In some embodiments, Ring is phenyl, pyridinyl, or pyrimidinyl; n is 1 or 2, and R5 at each occurrence is independently selected from halogen (e.g., Cl or F) , C1-4 alkyl (e.g., ethyl or iso-propyl) , C1-4 alkyl substituted with 1-3 F (e.g., CF3 or CH2CF3) , O-C1-4 alkyl (e.g., O-CH3) , O-C1-4 alkyl substituted with 1-3 F (e.g., O-CF3) , C3-4 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl) , O- (C3-6 cycloalkyl) (e.g., O-cyclobutyl) , and O-phenyl. In some embodiments, Ring is phenyl or pyridinyl, n is 2, one R5 is F, Cl, or CH3, and the other one is Br, SF5, or CF3; or one R5 is F or Cl, and the other one is ethyl. In some embodiments,  is wherein R5 is Cl or CH3. In some embodiments,  is In some embodiments,  is  In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0065] For compounds of Formula III: In some embodiments,  is wherein R5 and n are as described herein.

[0066] For compounds of Formula I, II, III, III-1, and III-2: In some embodiments, R6 is H. In some embodiments, R6 is (C1-3 alkylene) -phenyl (e.g., CH2-phenyl) .

[0067] In some embodiments, the present disclosure also provides a compound selected from those as shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0068] Table A. Exemplary compounds of the present disclosure

[0069] In some embodiments, the compounds in Table A can exist as an individual stereoisomer (e.g., an individual enantiomer) , or a mixture of stereoisomers (e.g., two enantiomers) in any ratio.

[0070] The compounds of the present disclosure can be readily synthesized by those skilled in the art in view of the present disclosure. Exemplified synthesis is also shown in the Examples section.

[0071] As will be apparent to those skilled in the art, conventional protecting groups may be necessary to prevent certain functional groups from undergoing undesired reactions. Suitable protecting groups for various functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting particular functional groups are well known in the art. For example, numerous protecting groups are described in “Protective Groups in Organic Synthesis” , 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007, and references cited therein. The reagents for the reactions described herein are generally known compounds or can be prepared by known procedures or obvious modifications thereof. For example, many of the reagents are available from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA) , Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Others may be prepared by procedures, or obvious modifications thereof, described in standard reference texts such as Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991) , Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991) , March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition) , and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999) , and any of available updates as of this filing.

[0072] Pharmaceutical Compositions

[0073] Certain embodiments are directed to a pharmaceutical composition comprising one or more of the compounds of the present disclosure.

[0074] The pharmaceutical composition can optionally contain a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) ) , or Formula III (e.g., Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and a pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutically acceptable excipients are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, encapsulating materials or additives such as absorption accelerators, antioxidants, binders, buffers, carriers, coating agents, coloring agents, diluents, disintegrating agents, emulsifiers, extenders, fillers, flavoring agents, humectants, lubricants, perfumes, preservatives, propellants, releasing agents, sterilizing agents, sweeteners, solubilizers, wetting agents and mixtures thereof. See also Remington's The Science and  Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; incorporated herein by reference) , which discloses various excipients used in formulating pharmaceutical compositions and known techniques for the preparation thereof.

[0075] The pharmaceutical composition can include any one or more of the compounds of the present disclosure. For example, in some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) , or Formula III (e.g., Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g., in a therapeutically effective amount. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Examples section, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In any of the embodiments described herein, the pharmaceutical composition can comprise a therapeutically effective amount of a compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the pharmaceutical compositions herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the WRN ATPase assay.

[0076] The pharmaceutical composition can also be formulated for delivery via any of the known routes of delivery, which include but are not limited to oral, parenteral, inhalation, etc.

[0077] In some embodiments, the pharmaceutical composition can be formulated for oral administration. The oral formulations can be presented in discrete units, such as capsules, pills, cachets, lozenges, or tablets, each containing a predetermined amount of the active compound; as a powder or granules; as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. Excipients for the preparation of compositions for oral administration are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, agar, alginic acid, aluminum hydroxide, benzyl alcohol, benzyl benzoate, 1, 3-butylene glycol, carbomers, castor oil, cellulose, cellulose acetate, cocoa butter, corn starch, corn oil, cottonseed oil, cross-povidone, diglycerides, ethanol, ethyl cellulose, ethyl laureate, ethyl oleate, fatty acid esters, gelatin, germ oil, glucose, glycerol, groundnut oil, hydroxypropylmethyl cellulose, isopropanol, isotonic saline, lactose, magnesium  hydroxide, magnesium stearate, malt, mannitol, monoglycerides, olive oil, peanut oil, potassium phosphate salts, potato starch, povidone, propylene glycol, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, sodium carboxymethyl cellulose, sodium phosphate salts, sodium lauryl sulfate, sodium sorbitol, soybean oil, stearic acids, stearyl fumarate, sucrose, surfactants, talc, tragacanth, tetrahydrofurfuryl alcohol, triglycerides, water, and mixtures thereof.

[0078] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for parenteral administration (such as intravenous injection or infusion, subcutaneous or intramuscular injection) . The parenteral formulations can be, for example, an aqueous solution, a suspension, or an emulsion. Excipients for the preparation of parenteral formulations are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, 1, 3-butanediol, castor oil, corn oil, cottonseed oil, dextrose, germ oil, groundnut oil, liposomes, oleic acid, olive oil, peanut oil, Ringer's solution, safflower oil, sesame oil, soybean oil, U.S.P. or isotonic sodium chloride solution, water and mixtures thereof.

[0079] In some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for inhalation. The inhalable formulations can be, for example, formulated as a nasal spray, dry powder, or an aerosol administrable through a metered-dose inhaler. Excipients for preparing formulations for inhalation are known in the art. Non-limiting suitable excipients include, for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, and mixtures of these substances. Sprays can additionally contain propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.

[0080] The pharmaceutical composition can include various amounts of the compounds of the present disclosure, depending on various factors such as the intended use and potency and selectivity of the compounds. In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) ) , or Formula III (e.g., Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient. As used herein, a therapeutically effective amount of a compound of the  present disclosure is an amount effective to treat a disease or disorder as described herein, such as a cancer described herein, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency (e.g., for inhibiting WRN) , its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.

[0081] For veterinary use, a compound of the present disclosure can be administered as a suitably acceptable formulation in accordance with normal veterinary practice. The veterinarian can readily determine the dosing regimen and route of administration that is most appropriate for a particular animal.

[0082] In some embodiments, all the necessary components for the treatment of WRN associated diseases or disorders using a compound of the present disclosure either alone or in combination with another agent or intervention traditionally used for the treatment of such disease can be packaged into a kit. Specifically, in some embodiments, the present invention provides a kit for use in the therapeutic intervention of the disease comprising a packaged set of medicaments that include the compound disclosed herein as well as buffers and other components for preparing deliverable forms of said medicaments, and / or devices for delivering such medicaments, and / or any agents that are used in combination therapy with the compound of the present disclosure, and / or instructions for the treatment of the disease packaged with the medicaments. The instructions may be fixed in any tangible medium, such as printed paper, or a computer readable magnetic or optical medium, or instructions to reference a remote computer data source such as a world wide web page accessible via the internet.

[0083] Method of Treatment

[0084] Compounds of the present disclosure are useful as therapeutic active substances for the treatment and / or prophylaxis of diseases or disorders that are associated with MSI-H or dMMR. Such diseases or disorders include proliferative diseases (e.g., cancer) .

[0085] In some embodiments, the present disclosure provides a method of inhibiting WRN, in a cell comprising contacting a cell with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) ) , or Formula III (e.g.,  Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) . As used herein, the term "cell" is meant to refer to a cell that is in vitro, ex vivo or in vivo. In some embodiments, an ex vivo cell can be part of a tissue sample excised from an organism such as a mammal. In some embodiments, an in vitro cell can be a cell in a cell culture. In some embodiments, an in vivo cell is a cell living in an organism such as a mammal. As used herein, the term "contacting" refers to the bringing together of indicated moieties in an in vitro system or an in vivo system. For example, "contacting" the WRN with a compound of the present disclosure includes the administration of a compound of the present disclosure to a subject, such as a human, having WRN helicase, as well as, for example, introducing a compound of the present disclosure into a sample containing a cellular or purified preparation containing WRN helicase. The term "WRN inhibitor" such as a WRN inhibitor refers to an agent capable of inhibiting WRN.

[0086] In some embodiments, the present disclosure provides a method of modulating activity of WRN, the method comprising contacting the WRN helicase with an effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) ) , or Formula III (e.g., Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) to modulate activity of WRN.

[0087] In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR in a subject, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present disclosure (e.g., a compound of Formula I (e.g., Formula I-1) , Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-A-a, II-1-A-b, II-1-B, II-1-C, or II-2) ) , or Formula III (e.g., Formula III-1 or III-2) , any compound selected from the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof) or a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition described herein. In some embodiments, the disease or disorder is a cancer. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal, gastric, prostate, endometrial, adrenocortical, uterine, cervical, esophageal, breast, kidney and ovarian cancer. In some embodiments, the cancer is selected from colorectal, gastric and endometrial cancer. Additional diseases or disorders associated with MSI-H or dMMR are described herein and also include those described in WO 2022 / 249060.

[0088] In some embodiments, the cancer is selected from acute lymphoblastic leukemia (ALL) , acute myeloid leukemia (AML) , adrenocortical carcinoma, aids-related cancers, aids-related lymphoma, anal cancer, astrocytoma, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, bone cancer, osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, brain tumors, breast cancer, bronchial tumors, Burkitt lymphoma, carcinoid tumor, cancer of unknown primary, cardiac (heart) tumors, atypical teratoid / rhabdoid tumor, primary CNS lymphoma, cervical cancer, cholangiocarcinoma, chordoma, chronic lymphocytic leukemia (CLL) , chronic myelogenous leukemia (CML) , colorectal cancer, craniopharyngioma, cutaneous t-cell lymphoma, mycosis fungoides, Sezary syndrome, ductal carcinoma in situ (DCIS) , embryonal tumors, medulloblastoma, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, esthesioneuroblastoma, Ewing sarcoma, extracranial germ cell tumor, extragonadal germ cell tumor, fallopian tube cancer, gallbladder cancer, gastric cancer, gastrointestinal carcinoid tumor, malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST) , germ cell tumors, gestational trophoblastic disease, hairy cell leukemia, head and neck cancer, hepatocellular cancer, Langerhans cell histiocytosis, Hodgkin lymphoma, islet cell tumors, pancreatic neuroendocrine tumors, Kaposi sarcoma, kidney cancer, laryngeal cancer, leukemia, liver cancer, lung cancer, lymphoma, male breast cancer, intraocular melanoma, Merkel cell carcinoma, malignant mesothelioma, metastatic cancer, metastatic squamous neck cancer, midline tract carcinoma with nut gene changes, mouth cancer, multiple endocrine neoplasia syndromes, multiple myeloma / plasma cell neoplasms, myelodysplastic syndromes, myelodysplastic neoplasms, myeloproliferative neoplasms, chronic myeloproliferative neoplasm, nasal cavity and paranasal sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, non-Hodgkin lymphoma, non-small cell lung cancer, oral cancer, lip and oral cavity cancer, oropharyngeal cancer, malignant fibrous histiocytoma of bone, ovarian cancer, pancreatic cancer, pancreatic neuroendocrine tumors (islet cell tumors) , papillomatosis, paraganglioma, paranasal sinus and nasal cavity cancer, parathyroid cancer, penile cancer, pharyngeal cancer, pheochromocytoma, pituitary tumor, plasma cell neoplasm, multiple myeloma, pleuropulmonary blastoma, primary central nervous system (CNS) lymphoma, primary peritoneal cancer, prostate cancer, rectal cancer, recurrent cancer, renal cell (kidney) cancer, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, salivary gland cancer, sarcoma, childhood vascular tumors, skin cancer, small cell lung cancer, small intestine cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma of the skin, testicular cancer, oropharyngeal cancer,  hypopharyngeal cancer, thymoma, thymic carcinoma, thyroid cancer, tracheobronchial tumors, transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter, urethral cancer, uterine sarcoma, vaginal cancer, vascular tumors, vulvar cancer, and Wilms tumor.

[0089] In some embodiments, the cancer is endometrial cancer, breast cancer, oesophageal squamous-cell cancer, cervical squamous-cell carcinoma, cervical adenocarcinoma, colorectal adenocarcinoma, bladder urothelial carcinoma, glioblastoma, ovarian cancer, non-small-cell lung cancer, esophagogastric cancer, nerve-sheath tumor, head and neck squamous-cell carcinoma, melanoma, esophagogastric adenocarcinoma, soft-tissue sarcoma, prostate cancer, fibrolamellar carcinoma, hepatocellular carcinoma, diffuse glioma, colorectal cancer, pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, B-cell lymphoma, mesothelioma, adrenocortical carcinoma, renal non-clear-cell carcinoma, renal clear-cell carcinoma, germ-cell carcinoma, thymic tumor, pheochromocytoma, miscellaneous neuroepithelial tumor, thyroid cancer, leukemia, or encapsulated glioma.

[0090] In some preferred embodiments, compounds of the present disclosure for the methods herein are selected from those compounds that have an IC50 values less than 1 micromolar, preferably less than 100 nM, when tested in the WRN ATPase assay.

[0091] Compounds of the present disclosure can be used as a monotherapy or in a combination therapy. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with a targeted therapeutic agent, chemotherapeutic agent, therapeutic antibody, radiation, cell therapy, and / or immunotherapy. In some embodiments, compounds of the present disclosure can also be co-administered with an additional pharmaceutically active compound, either concurrently or sequentially in any order, to a subject in need thereof. In some embodiments, the combination therapy includes treating the subject with one or more additional therapies such as chemotherapeutics or other anti-cancer agents.

[0092] Combination therapy also can include the administration of the therapeutic agents as described above in further combination with other biologically active ingredients and / or non-drug therapies (e.g., surgery or radiation treatment. )

[0093] The administering herein is not limited to any particular route of administration. For example, in some embodiments, the administering can be orally, nasally, transdermally, pulmonary, inhalationally, buccally, sublingually, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, rectally, intrapleurally, intrathecally or parenterally. In some embodiments, the administering is orally.

[0094] Dosing regimen including doses can vary and can be adjusted, which can depend on the recipient of the treatment, the disease or disorder being treated and the severity thereof, the composition containing the compound, the time of administration, the route of administration, the duration of treatment, the compound potency, its rate of clearance and whether or not another drug is co-administered.

[0095] Definitions

[0096] It is meant to be understood that proper valences are maintained for all moieties and combinations thereof.

[0097] It is also meant to be understood that a specific embodiment of a variable moiety herein can be the same or different as another specific embodiment having the same identifier.

[0098] Suitable atoms or groups for the variables herein are independently selected. The definitions of the variables can be combined. Using Formula I, II, or III as an example, any of the definitions of one of wherein L1, L2, L3, L4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, m, n,  and  in Formula I, II, III or any applicable subformula thereof can be combined with any of the definitions of the others of L1, L2, L3, L4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, m, n,  and  in Formula I, II, III or the applicable subformula. Such combination is contemplated and within the scope of the present invention.

[0099] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. The chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987. The disclosure is not intended to be limited in any manner by the exemplary listing of substituents described herein.

[0100] Compounds of the present disclosure can comprise one or more asymmetric centers and / or axial chirality, and thus can exist in various isomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer, atropisomer, or geometric isomer, or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) or supercritical fluid chromatography (SFC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses. See, for example, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977) ; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill, NY, 1962) ; and Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . The disclosure additionally encompasses compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as mixtures of various isomers including racemic mixtures. When a stereochemistry is specifically drawn, it should be understood that with respect to that particular chiral center or axial chirality, the compound exists predominantly as the as-drawn stereoisomer, such as with less than 20%, less than 10%, less than 5%, less than 1%, by weight, by HPLC or SFC area, or both, or with a non-detectable amount of the other stereoisomer (s) , for example, having an enantiomeric excess ( “ee” ) of greater than 50%, such as 60%ee or more, 80%ee or more, 90%ee or more, 95%ee or more, 98%ee or more, or 99%ee or more. The presence and / or amounts of stereoisomers can be determined by those skilled in the art in view of the present disclosure, including through the use of chiral HPLC or SFC.

[0101] When a range of values is listed, it is intended to encompass each value and sub–range within the range. For example, “C1–6” is intended to encompass, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1–6, C1–5, C1–4, C1–3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3–6, C3–5, C3–4, C4–6, C4–5, and C5–6.

[0102] As used herein, the term “compound (s) of the present disclosure” or “compound (s) of the present invention” refers to any of the compounds described herein according to Formula I (e.g., Formula I-1) , or Formula II (e.g., Formula II-1, II-1-A, II-1-B, II-1-C, or II-2) , any of compounds shown in Table A and in the Examples section, isotopically labeled compound (s) thereof (such as a deuterated analog wherein one or more of the hydrogen atoms is  substituted with a deuterium atom (s) with an abundance above its natural abundance) , possible stereoisomers thereof (including diastereoisomers, enantiomers, and racemic mixtures) , geometric isomers thereof, atropisomers thereof, tautomers thereof, conformational isomers thereof, and / or pharmaceutically acceptable salts thereof (e.g., acid addition salt such as HCl salt or base addition salt such as Na salt) . Hydrates and solvates of the compounds of the present disclosure are considered compositions of the present disclosure, wherein the compound (s) is in association with water or solvent, respectively.

[0103] Compounds of the present disclosure can exist in isotope-labeled or -enriched form containing one or more atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number most abundantly found in nature. Isotopes can be radioactive or non-radioactive isotopes. Isotopes of atoms such as hydrogen, carbon, phosphorous, sulfur, fluorine, chlorine, and iodine include, but are not limited to 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl, and 125I. Compounds that contain other isotopes of these and / or other atoms are within the scope of this invention.

[0104] As used herein, the term "alkyl" as used by itself or as part of another group refers to a straight-or branched-chain aliphatic saturated hydrocarbon. In some embodiments, the alkyl which can include one to twelve carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl) or the number of carbon atoms designated (i.e., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, a C3 alkyl such as propyl or isopropyl, etc. ) . In one embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-10 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a branched chain C3-6 alkyl group. In another embodiment, the alkyl group is a straight chain C1-4 alkyl group. For example, a C1-4 alkyl group as used herein refers to a group selected from methyl, ethyl, propyl (n-propyl) , isopropyl, butyl (n-butyl) , sec-butyl, tert-butyl, and iso-butyl. An optionally substituted C1-4 alkyl group refers to the C1-4 alkyl group as defined, optionally substituted with one or more permissible substituents as described herein. As used herein, the term "alkylene" as used by itself or as part of another group refers to a divalent radical derived from an alkyl group. For example, non-limiting straight chain alkylene groups include -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-, and the like.

[0105] As used herein, the term "heteroalkyl, " by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched-chain alkyl group, e.g., having  from 2 to 14 carbons, such as 2 to 10 carbons in the chain, one or more of the carbons has been replaced by a heteroatom selected from S, O, P and N, and wherein the nitrogen, phosphine, and sulfur atoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom can optionally be quaternized. The heteroatom (s) S, O, P and N may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which the alkyl group is attached to the remainder of the molecule. When the heteroalkyl is said to be substituted, the substituent (s) can replace one or more hydrogen atoms attached to the carbon atom (s) and / or the heteroatom (s) of the heteroalkyl. In some embodiments, the heteroalkyl is a C1-4 heteroalkyl, which refers to the heteroalkyl defined herein having 1-4 carbon atoms. Examples of C1-4 heteroalkyl include, but are not limited to, C4 heteroalkyl such as -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, C3 heteroalkyl such as -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (O) -CH3, -CH2-CH2-S (O) 2-CH3, C2 heteroalkyl such as -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH2, -CH2-NH (CH3) , -O-CH2-CH3 and C1 heteroalkyl such as, -CH2-OH, -CH2-NH2, -O-CH3. Preferably, the C1-4 heteroalkyl (or C1-4 heteroalkylene) herein contains 1 or 2 heteroatoms, such as one oxygen, one nitrogen, two oxygens, two nitrogens, or one oxygen and one nitrogen. Similarly, the term "heteroalkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-and –O-CH2-CH2-NH-CH2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. Where "heteroalkyl" is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R” are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term "heteroalkyl" should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like.

[0106] As used herein, the term "alkenyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl group as defined above containing one, two or three carbon-to-carbon double bonds. In one embodiment, the alkenyl group is a C2-6 alkenyl group. In another embodiment, the alkenyl group is a C2-4 alkenyl group. Non-limiting exemplary alkenyl groups include ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sec-butenyl, pentenyl, and hexenyl.

[0107] As used herein, the term "alkynyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl group as defined above containing one to three carbon-to-carbon triple bonds. In one embodiment, the alkynyl has one carbon-carbon triple bond. In one embodiment, the alkynyl group is a C2-6 alkynyl group. In another embodiment, the alkynyl group is a C2-4 alkynyl group. Non-limiting exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, 2-butynyl, pentynyl, and hexynyl groups.

[0108] As used herein, the term "alkoxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula ORa1, wherein Ra1 is an alkyl.

[0109] As used herein, the term "haloalkyl" as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine and / or iodine atoms. In preferred embodiments, the haloalkyl is an alkyl group substituted with one, two, or three fluorine atoms. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-10 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-6 haloalkyl group. In one embodiment, the haloalkyl group is a C1-4 haloalkyl group.

[0110] “Carbocyclyl” or “carbocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a non–aromatic cyclic hydrocarbon group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3–14 carbocyclyl” ) and zero heteroatoms in the non–aromatic ring system. The carbocyclyl group can be either monocyclic ( “monocyclic carbocyclyl” ) or contain a fused, bridged or spiro ring system such as a bicyclic system ( “bicyclic carbocyclyl” ) and can be saturated or can be partially unsaturated. In a bicyclic carbocyclyl, one of the rings can be an aryl ring, provided that the bicyclic carbocyclic as a whole is non-aromatic. Non-limiting exemplary carbocyclyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.

[0111] In some embodiments, “carbocyclyl” is a saturated carbocyclyl group having from 3 to 14 ring carbon atoms ( “C3–14 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 10 ring carbon atoms ( “C3–10 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 3 to 8 ring carbon atoms ( “C3–8 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 6 ring carbon atoms ( “C5–6 cycloalkyl” ) . In some embodiments, a cycloalkyl group has 5 to 10 ring carbon atoms ( “C5–10 cycloalkyl” ) .

[0112] “Heterocyclyl” or “heterocyclic” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 3–to 14–membered non–aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen,  oxygen, sulfur, boron, phosphorus, and silicon ( “3–14 membered heterocyclyl” ) . In heterocyclyl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. A heterocyclyl group can either be monocyclic ( “monocyclic heterocyclyl” ) or a fused, bridged, or spiro ring system, such as a bicyclic system ( “bicyclic heterocyclyl” ) , and can be saturated or can be partially unsaturated. Heterocyclyl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. In a bicyclic heterocyclyl, one of the rings can be a carbocyclic ring, an aryl ring, or a heteroaryl ring, provided that the bicyclic heterocyclyl as a whole is non-aromatic.

[0113] Exemplary 3–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azirdinyl, oxiranyl, thiiranyl. Exemplary 4–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl–2, 5–dione. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5–membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl. Exemplary 6–membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, triazinanyl. Exemplary 7–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 8–membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azocanyl, oxecanyl and thiocanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused to a C6 aryl ring (also referred to herein as a 5, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzoxazolinonyl, and the like. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused to an aryl ring (also referred to herein as a 6, 6-bicyclic heterocyclic ring) include, without limitation, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and the like.

[0114] “Aryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic or tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14 pi  electrons shared in a cyclic array) having 6–14 ring carbon atoms and zero heteroatoms provided in the aromatic ring system ( “C6–14 aryl” ) . In some embodiments, an aryl group has six ring carbon atoms ( “C6 aryl” ; e.g., phenyl) . In some embodiments, an aryl group has ten ring carbon atoms ( “C10 aryl” ; e.g., naphthyl such as 1–naphthyl and 2–naphthyl) . In some embodiments, an aryl group has fourteen ring carbon atoms ( “C14 aryl” ; e.g., anthracyl) .

[0115] “Aralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more aryl groups, preferably, substituted with one aryl group. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, etc. When an aralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the aryl portion of the aralkyl can be optionally substituted.

[0116] “Heteroaryl” as used by itself or as part of another group refers to a radical of a 5–14 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 pi electrons shared in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1–4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur ( “5–14 membered heteroaryl” ) . In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings. Bicyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2–indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5–indolyl) .

[0117] Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5–membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6–membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7–membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and  thiepinyl. Exemplary 5, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6–bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.

[0118] “Heteroaralkyl” as used by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or more heteroaryl groups, preferably, substituted with one heteroaryl group. When a heteroaralkyl is said to be optionally substituted, either the alkyl portion or the heteroaryl portion of the heteroaralkyl can be optionally substituted.

[0119] As commonly understood by those skilled in the art, alkylene, alkenylene, alkynylene, carbocyclylene, heterocyclylene, arylene, and heteroarylene refer to the corresponding divalent radicals of alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups, respectively.

[0120] An “optionally substituted” group, such as an optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, and optionally substituted heteroaryl groups, refers to the respective group that is unsubstituted or substituted. In general, the term “substituted” , whether preceded by the term “optionally” or not, means that at least one hydrogen present on a group (e.g., a carbon or nitrogen atom) is replaced with a permissible substituent, e.g., a substituent which upon substitution results in a stable compound, e.g., a compound which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction. Unless otherwise indicated, a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, the substituent can be the same or different at each position. Typically, when substituted, the optionally substituted groups herein can be substituted with 1-5 substituents. Substituents can be a carbon atom substituent, a nitrogen atom substituent, an oxygen atom substituent or a sulfur atom substituent, as applicable.

[0121] Unless expressly stated to the contrary, combinations of substituents and / or variables are allowable only if such combinations are chemically allowed and result in a stable compound. A “stable” compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure  and properties remain or can be caused to remain essentially unchanged for a period of time sufficient to allow use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic administration to a subject) .

[0122] In some embodiments, the “optionally substituted” non-aromatic group herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, I, -NH2 and -CN, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl (e.g., CF3) , C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, I, -NH2 and -CN. In some embodiments, the “optionally substituted” aromatic group (including aryl and heteroaryl groups) herein can be unsubstituted or substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, Cl, -OH, -CN, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 alkoxy, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkoxy, phenyl, 5 or 6 membered heteroaryl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, 4-7 membered heterocyclyl containing 1 or 2 ring heteroatoms or even 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from O, S, and N, or independently selected from Br, I and -NH2, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkoxy, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl, is optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents or even 4 or 5 substituents independently selected from F, -OH, oxo (as applicable) , C1-4 alkyl, fluoro-substituted C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy and fluoro-substituted C1-4 alkoxy, or independently selected from Cl, Br, -NH2 and -CN.

[0123] Exemplary carbon atom substituents include, but are not limited to, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORaa, –ON (Rbb) 2, –N (Rbb) 2, –N (Rbb) 3+X–, –N (ORcc) Rbb, –SH, –SRaa, –SSRcc, –C (=O) Raa, –CO2H, –CHO, –C (ORcc) 2, –CO2Raa, –OC (=O) Raa, –OCO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –OC (=O) N (Rbb) 2, –NRbbC (=O) Raa, –NRbbCO2Raa, –NRbbC (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –OC (=NRbb) Raa, –OC (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, – OC (=NRbb) N (Rbb) 2, –NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –NRbbSO2Raa, –SO2N (Rbb) 2, –SO2Raa, –SO2ORaa, –OSO2Raa, –S (=O) Raa, –OS (=O) Raa, –Si (Raa) 3, –OSi (Raa) 3 –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, –C (=S) SRaa, –SC (=S) SRaa, –SC (=O) SRaa, –OC (=O) SRaa, –SC (=O) ORaa, –SC (=O) Raa, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –OP (=O) (Raa) 2, –OP (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, –OP (=O) (N (Rbb) 2) 2, -NRbbP (=O) (Raa) 2, –NRbbP (=O) (ORcc) 2, –NRbbP (=O) (N (Rbb) 2) 2, –P (Rcc) 2, -P (ORcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 3+X-, -P (Rcc) 4, -P (ORcc) 4, –OP (Rcc) 2, –OP (Rcc) 3+X-, -OP (ORcc) 2, -OP (ORcc) 3+X-, -OP (Rcc) 4, -OP (ORcc) 4, –B (Raa) 2, –B (ORcc) 2, –BRaa (ORcc) , C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein X-is a counterion; or two geminal hydrogens on a carbon atom are replaced with the group =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb, or =NORcc;

[0124] each instance of Raa is, independently, selected from C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Raa groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0125] each instance of Rbb is, independently, selected from hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (Raa) 2, -P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rbb groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups; wherein

[0126] X-is a counterion;

[0127] each instance of Rcc is, independently, selected from hydrogen, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl,  carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups;

[0128] each instance of Rdd is, independently, selected from halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORee, –ON (Rff) 2, –N (Rff) 2, –N (Rff) 3+X–, –N (ORee) Rff, –SH, –SRee, –SSRee, –C (=O) Ree, –CO2H, –CO2Ree, –OC (=O) Ree, –OCO2Ree, –C (=O) N (Rff) 2, –OC (=O) N (Rff) 2, –NRffC (=O) Ree, –NRffCO2Ree, –NRffC (=O) N (Rff) 2, –C (=NRff) ORee, –OC (=NRff) Ree, –OC (=NRff) ORee, –C (=NRff) N (Rff) 2, –OC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffC (=NRff) N (Rff) 2, –NRffSO2Ree, –SO2N (Rff) 2, –SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S (=O) Ree, –Si (Ree) 3, –OSi (Ree) 3, –C (=S) N (Rff) 2, –C (=O) SRee, –C (=S) SRee, –SC (=S) SRee, –P (=O) (ORee) 2, –P (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (Ree) 2, –OP (=O) (ORee) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl, 5–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups, or two geminal Rdd substituents can be joined to form =O or =S; wherein X-is a counterion;

[0129] each instance of Ree is, independently, selected from C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, and 3–10 membered heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups;

[0130] each instance of Rff is, independently, selected from hydrogen, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–10 membered heterocyclyl, C6–10 aryl and 5–10 membered heteroaryl, or two Rff groups are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups; and

[0131] each instance of Rgg is, independently, halogen, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –OC1–6 alkyl, –ON (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 2, –N (C1–6 alkyl) 3+X–, –NH (C1–6 alkyl) 2+X–, –NH2 (C1–6 alkyl) +X–, –NH3+X–, –N (OC1–6 alkyl) (C1–6 alkyl) , –N (OH) (C1–6 alkyl) , –NH (OH) , –SH, –SC1–6 alkyl, –SS (C1–6 alkyl) , –C (=O) (C1–6 alkyl) , –CO2H, –CO2 (C1–6 alkyl) , –OC (=O) (C1–6 alkyl) , –OCO2 (C1–6 alkyl) , –C (=O) NH2, –C (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) (C1–6 alkyl) , –N (C1–6 alkyl) C (=O) (C1–6 alkyl) , –NHCO2 (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=O) NH (C1–6 alkyl) , –NHC (=O) NH2, –C (=NH) O (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) (C1–6 alkyl) , –OC (=NH) OC1–6 alkyl, –C (=NH) N (C1–6  alkyl) 2, –C (=NH) NH (C1–6 alkyl) , –C (=NH) NH2, –OC (=NH) N (C1–6 alkyl) 2, –OC (NH) NH (C1–6 alkyl) , –OC (NH) NH2, –NHC (NH) N (C1–6 alkyl) 2, –NHC (=NH) NH2, –NHSO2 (C1–6 alkyl) , –SO2N (C1–6 alkyl) 2, –SO2NH (C1–6 alkyl) , –SO2NH2, –SO2C1–6 alkyl, –SO2OC1–6 alkyl, –OSO2C1–6 alkyl, –SOC1–6 alkyl, –Si (C1–6 alkyl) 3, –OSi (C1–6 alkyl) 3 –C (=S) N (C1–6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1–6 alkyl) , C (=S) NH2, –C (=O) S (C1–6 alkyl) , –C (=S) SC1–6 alkyl, –SC (=S) SC1–6 alkyl, –P (=O) (OC1–6 alkyl) 2, –P (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (C1–6 alkyl) 2, –OP (=O) (OC1–6 alkyl) 2, C1–6 alkyl, C1–6 haloalkyl, C2–6 alkenyl, C2–6 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, C6–10 aryl, 3–10 membered heterocyclyl, 5–10 membered heteroaryl; or two geminal Rgg substituents can be joined to form =O or =S; wherein X–is a counterion.

[0132] A “counterion” or “anionic counterion” is a negatively charged group associated with a positively charged group in order to maintain electronic neutrality. An anionic counterion may be monovalent (i.e., including one formal negative charge) . An anionic counterion may also be multivalent (i.e., including more than one formal negative charge) , such as divalent or trivalent. Exemplary counterions include halide ions (e.g., F–, Cl–, Br–, I–) , NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, sulfonate ions (e.g., methansulfonate, trifluoromethanesulfonate, p–toluenesulfonate, benzenesulfonate, 10–camphor sulfonate, naphthalene–2–sulfonate, naphthalene–1–sulfonic acid–5–sulfonate, ethan–1–sulfonic acid–2–sulfonate, and the like) , carboxylate ions (e.g., acetate, propanoate, benzoate, glycerate, lactate, tartrate, glycolate, gluconate, and the like) , BF4–, PF4–, PF6–, AsF6–, SbF6–, B [3, 5- (CF3) 2C6H3] 4] –, BPh4–, Al (OC (CF3) 3) 4–, and a carborane anion (e.g., CB11H12–or (HCB11Me5Br6) –) . Exemplary counterions which may be multivalent include CO32-, HPO42-, PO43-, B4O72-, SO42-, S2O32-, carboxylate anions (e.g., tartrate, citrate, fumarate, maleate, malate, malonate, gluconate, succinate, glutarate, adipate, pimelate, suberate, azelate, sebacate, salicylate, phthalates, aspartate, glutamate, and the like) , and carboranes.

[0133] “Halo” or “halogen” refers to fluorine (fluoro, –F) , chlorine (chloro, –Cl) , bromine (bromo, –Br) , or iodine (iodo, –I) .

[0134] “Acyl” refers to a moiety selected from the group consisting of –C (=O) Raa, –CHO, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –C (=O) NRbbSO2Raa, –C (=S) N (Rbb) 2, –C (=O) SRaa, or –C (=S) SRaa, wherein Raa and Rbb are as defined herein.

[0135] Nitrogen atoms can be substituted or unsubstituted as valency permits, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms. Exemplary nitrogen atom  substituents include, but are not limited to, hydrogen, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –CN, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, –P (=O) (ORcc) 2, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (N (Rcc) 2) 2, C1–10 alkyl, C1–10 haloalkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom are joined to form a 3–14 membered heterocyclyl or 5–14 membered heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc, and Rdd are as defined above.

[0136] In certain embodiments, the substituent present on a nitrogen atom is a nitrogen protecting group (also referred to as an amino protecting group) . Nitrogen protecting groups include, but are not limited to, –OH, –ORaa, –N (Rcc) 2, –C (=O) Raa, –C (=O) N (Rcc) 2, –CO2Raa, –SO2Raa, –C (=NRcc) Raa, –C (=NRcc) ORaa, –C (=NRcc) N (Rcc) 2, –SO2N (Rcc) 2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, –SORaa, –C (=S) N (Rcc) 2, –C (=O) SRcc, –C (=S) SRcc, C1–10 alkyl, ar-C1-10 alkyl, heteroar-C1-10 alkyl, C2–10 alkenyl, C2–10 alkynyl, C3–10 carbocyclyl, 3–14 membered heterocyclyl, C6–14 aryl, and 5–14 membered heteroaryl groups, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aralkyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as defined herein. Nitrogen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporated by reference herein.

[0137] Exemplary oxygen atom substituents include, but are not limited to, –Raa, –C (=O) SRaa, –C (=O) Raa, –CO2Raa, –C (=O) N (Rbb) 2, –C (=NRbb) Raa, –C (=NRbb) ORaa, –C (=NRbb) N (Rbb) 2, –S (=O) Raa, –SO2Raa, –Si (Raa) 3, –P (Rcc) 2, –P (Rcc) 3+X-, -P (ORcc) 2, -P (ORcc) 3+X-, –P (=O) (Raa) 2, –P (=O) (ORcc) 2, and –P (=O) (N (Rbb) 2) 2, wherein X-, Raa, Rbb, and Rcc are as defined herein. In certain embodiments, the oxygen atom substituent present on an oxygen atom is an oxygen protecting group (also referred to as a hydroxyl protecting group) . Oxygen protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporated herein by reference. Exemplary oxygen protecting groups include, but are not limited to, alkyl ethers or substituted alkyl ethers such as methyl, allyl, benzyl, substituted benzyls such as 4-methoxybenzyl, methoxylmethyl (MOM) , benzyloxymethyl (BOM) , 2–methoxyethoxymethyl (MEM) , etc., silyl ethers such as  trymethylsilyl (TMS) , triethylsilyl (TES) , triisopropylsilyl (TIPS) , t-butyldimethylsilyl (TBDMS) , etc., acetals or ketals, such as tetrahydropyranyl (THP) , esters such as formate, acetate, chloroacetate, dichloroacetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, etc., carbonates, sulfonates such as methanesulfonate (mesylate) , benzylsulfonate, and tosylate (Ts) , etc.

[0138] The term “leaving group” is given its ordinary meaning in the art of synthetic organic chemistry, for example, it can refer to an atom or a group capable of being displaced by a nucleophile. See, for example, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502) . Examples of suitable leaving groups include, but are not limited to, halogen (such as F, Cl, Br, or I (iodine) ) , alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, alkanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, alkyl-carbonyloxy (e.g., acetoxy) , arylcarbonyloxy, aryloxy, methoxy, N, O-dimethylhydroxylamino, pixyl, and haloformates.

[0139] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like, and are commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art.

[0140] The term “tautomers” or “tautomeric” refers to two or more interconvertible compounds resulting from at least one formal migration of a hydrogen atom and at least one change in valency (e.g., a single bond to a double bond, a triple bond to a single bond, or vice versa) . The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Tautomerizations (i.e., the reaction providing a tautomeric pair) may catalyzed by acid or base. Exemplary tautomerizations include keto-to-enol, amide-to-imide, lactam-to-lactim, enamine-to-imine, and enamine-to- (adifferent enamine) tautomerizations.

[0141] The term “subject” (alternatively referred to herein as “patient” ) as used herein, refers to an animal, preferably a mammal, most preferably a human, who has been the object of treatment, observation or experiment.

[0142] As used herein, the terms "treat" , "treating" , "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a  recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment.

[0143] As used herein, the phrase “administration” of a compound, “administering” a compound, or other variants thereof means providing the compound or a prodrug of the compound to the individual in need of treatment.

[0144] As used herein, the singular form “a” , “an” , and “the” , includes plural references unless it is expressly stated or is unambiguously clear from the context that such is not intended.

[0145] As used herein, the term "one or more" refers to one or more than one. For example, in some embodiments, the term "one or more" refers to one or two. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two or three. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, or four. In some embodiments, the term "one or more" refers to one, two, three, four, or five.

[0146] The term “and / or” as used in a phrase such as “A and / or B” herein is intended to include both A and B; A or B; A (alone) ; and B (alone) . Likewise, the term “and / or” as used in a phrase such as “A, B, and / or C” is intended to encompass each of the following embodiments: A, B, and C; A, B, or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; A (alone) ; B (alone) ; and C (alone) .

[0147] Headings and subheadings are used for convenience and / or formal compliance only, do not limit the subject technology, and are not referred to in connection with the interpretation of the description of the subject technology. Features described under one heading or one subheading of the subject disclosure may be combined, in various embodiments, with features described under other headings or subheadings. Further it is not necessarily the case that all features under a single heading or a single subheading are used together in embodiments.

[0148] Examples

[0149] The various starting materials, intermediates, and compounds of the preferred embodiments can be isolated and purified where appropriate using conventional techniques  such as precipitation, filtration, crystallization, evaporation, distillation, and chromatography. Characterization of these compounds can be performed using conventional methods such as by melting point, mass spectrum, nuclear magnetic resonance, and various other spectroscopic analyses. Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra.

[0150] Exemplary embodiments of steps for performing the synthesis of products described herein are described in greater detail infra. Some of the Examples discussed herein can be prepared by separating the corresponding racemic mixtures. As would be understood by a person of ordinary skill in the art, the compounds described in the Examples section immediately prior to the chiral separation step, e.g., by supercritical fluid chromatography (SFC) , exist in racemic and / or stereoisomeric mixture forms. It should be understood that the enantiomeric excesses ( "ee" ) and / or diastereomeric excesses ( “de” ) reported for these examples are only representative from the exemplified procedures herein and not limiting; those of ordinary skill in the art would understand that such enantiomers and / or diastereomers with a different ee and / or de, such as a higher ee and / or de, can be obtained in view of the present disclosure.

[0151] The abbreviations used in the Examples section should be understood as having their ordinary meanings in the art unless specifically indicated otherwise or obviously contrary from context. The following shows certain abbreviations used in the Examples section herein.

[0152] Example 1. Synthesis of Compound 1

[0153] Step 1: To a mixture of 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (14.5 g, 0.52 mmol) in DCM (180 mL) was added chloroacetyl chloride (8.08 g, 71.6 mmol) at 0℃, the reaction mixture was stirred at RT for 24 hrs under N2 atmosphere. Then the reaction mixture was filtered and concentrated to give 1-1 (7.4 g) .

[0154] Step 2: To a mixture of 1-1 (3.3 g, 12.1 mmol) in dry actone (30 mL) was added KI (2.21 g, 13.3 mmol) . The mixture was stirred at reflux for 3 hrs. Then the reaction mixture was filtered and concentrated to give 1-2 (2.5 g) .

[0155] Step 3: To a solution of 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (200 mg, 2.06 mmol) in dioxane (4 mL) were added 1-2 (749 mg, 2.06 mmol) and DIEA (1.02 mL, 6.18 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluted with 50%EtOAc in dichloromethane to give 1-3 (700 mg) .

[0156] Step 4: To a solution of 1-3 (150 mg, 0.45 mmol) in DCM (4 mL) were added DIEA (0.45 mL, 2.77 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (735 mg, 4.5 mmol) , the  reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 20 min. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified through pre-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 10 to 50%) to afford 1 (12.9 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M] + = 423.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.91 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 6.95 -6.88 (m, 1H) , 6.17 -6.00 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -60.75 (3F) .

[0157] Example 2. Synthesis of Compound 3

[0158] Step 1: To a mixture of 1- (tert-butoxycarbonyl) indoline-2-carboxylic acid (250 mg, 0.95 mmol) and 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (250 mg, 1.27 mmol) in pyridine (10 mL) was added POCl3 (0.17 mL, 1.89 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed water and brine, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc=10 / 1) to give 3-1 (270 mg) .

[0159] Step 2: To a mixture of 3-1 (270 mg, 0.61 mmol) in DCM (10 mL) was added a solution of HCl in EtOAc (0.6 mL, 4 M) , and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated to give 3-2 (180 mg, crude) which was used directly in next step.

[0160] Step 3: To a mixture of 3-2 (80 mg, 0.23 mmol) in DCM (5 mL) were added TEA (0.1 mL, 0.70 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (191 mg, 1.17 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs. The resulting mixture was quenched with water, extracted with EtOAc, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 5 / 1) and prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 25%～95%) to afford 3 (20.6 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 431.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4,  ppm) : δ 8.41 –8.28 (m, 1H) , 7.82 –7.72 (m, 1H) , 7.67 –7.56 (m, 1H) , 7.53 –7.41 (m, 1H) , 7.34 –7.21 (m, 2H) , 7.15 –7.05 (m, 1H) , 6.82 –6.64 (m, 1H) , 6.43 –6.30 (m, 1H) , 6.19 –6.10 (m, 1H) , 5.14 –5.03 (m, 1H) , 3.69 –3.54 (m, 1H) , 3.50 –3.37 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4, ppm) : δ -63.92 (3F) .

[0161] Example 3. Synthesis of Compound 4

[0162] Step 1: To a mixture of 3-2 (80 mg, 0.23 mmol) in DCM (5 mL) were added TEA (0.1 mL, 0.70 mmol) and acryloyl chloride (42.5 mg, 0.47 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 30 mins. The resulting mixture was quenched with water (50 mL) , extracted with EtOAc, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 5 / 1) and prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 25%～95%) to afford 4 (23 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 395.0; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, ppm) : δ 8.37 –7.89 (m, 1H) , 7.83 –7.71 (m, 1H) , 7.65 –7.49 (m, 1H) , 7.43 –6.52 (m, 4H) , 6.48 –6.34 (m, 1H) , 6.06 –5.73 (m, 1H) , 5.61 –5.35 (m, 1H) , 4.66 –4.55 (m, 1H) , 3.92 –3.34 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4, ppm) : δ -63.99 (3F) .

[0163] Example 4. Synthesis of Compound 5

[0164] Step 1: To a solution of methyl 2, 3-dihydro-1H-indole-3-carboxylate (500 mg, 2.82 mmol) in DCM (15 mL) were added TEA (1.18 mL, 8.47 mmol) and (Boc) 2O (1.3 mL, 5.64 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc=3 / 1 to give 5-1 (600 mg) .

[0165] Step 2: To a mixture of 5-1 (550 mg, 1.98 mmol) in THF (16 mL) and water (4 mL) was added sodium hydroxide (238 mg, 5.95 mmol) . The mixture was stirred at RT for 4 hrs. The reaction mixture was adjusted to pH～3 with aqueous HCl (2M) , extracted with EtOAc, washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 5-2 (480 mg, crude) .

[0166] Step 3: To a mixture of 5-2 (430 mg, 1.63 mmol) and 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (319 mg, 1.63 mmol) in pyridine (20 mL) was added POCl3 (0.30 mL, 3.27 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc=10 / 1) to give 5-3 (280 mg) .

[0167] Step 4: To a mixture of 5-3 (280 mg, 0.63 mmol) in DCM (10 mL) was added a solution of HCl in EtOAc (0.63 mL, 4M) , and the reaction mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated to give 5-4 (180 mg, crude) .

[0168] Step 5: To a mixture of 5-4 (80 mg, 0.23 mmol) in DCM (5 mL) were added TEA (0.1 mL, 0.70 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (191 mg, 1.17 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 1 hour. The resulting mixture was diluted with water, extracted with EtOAc, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 5 / 1) and prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 25%～95%) to afford 5 (59.6 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 431.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.47 –10.28 (m, 1H) , 8.05 –7.86 (m, 2H) , 7.79 –7.62 (m, 1H) , 7.61 –7.45 (m, 1H) , 7.34 –7.15 (m, 2H) , 7.17 –7.02 (m, 1H) , 6.95 –6.73 (m, 1H) , 6.38 –6.10 (m, 2H) , 4.79–4.49 (m, 1H) , 4.31 –4.00 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -60.80 (3F) .

[0169] Example 5. Synthesis of Compound 6

[0170] Step 1: To a solution of ethyl 1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine-2-carboxylate (1 g, 5.23 mmol) in DCM (10 mL) was added DMAP (0.1 g, 1.05 mmol) and (Boc) 2O (1.21 mL, 5.26 mmol) at 0℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography (50%EtOAc in PE) to give 6-1 (1.5 g) .

[0171] Step 2: To a solution of 6-1 (500 mg, 1.72 mmol) in EtOH (10 mL) was added Pd / C (257 mg, 10%wt) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 12 hrs under H2. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give 6-2 (500 mg) .

[0172] Step 3: To a solution of 6-2 (300 mg, 1.03 mmol) in EtOH (5 mL) and water (1 mL) was added LiOH. H2O (215 mg, 5.13 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was adjusted to pH=6 with HCl (1 M) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 6-3 (150 mg) which was used directly without further purification.

[0173] Step 4: To a solution of 6-3 (150 mg, 0.57 mmol) and 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (222 mg, 1.14 mmol) in DMF (5 mL) was added TCFH (478 mg, 1.70 mmol) and 1-methylimidazole (233 mg, 2.84 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was cooled to RT, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (50%EtOAc in PE) to give 6-4 (150 mg) .

[0174] Step 5: To a solution of 6-4 (150 mg, 0.34 mmol) in DCM (2 mL) was added a solution of HCl in EtOAc (0.85 mL, 4M) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 1 h. The reaction mixture was concentrated to give 6-5 (70 mg) .

[0175] Step 6: To a solution of 6-5 (30 mg, 0.09 mmol) in DCM (1 mL) were added TEA (0.04 mL, 0.26 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (17.2 mg, 0.11 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 1 h. The mixture was cooled to RT, quenched with water and extracted with DCM. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by pre-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water from 5%to 95%) to give 6 (12.2 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 432.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.13 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.32-8.28 (m, 1H) , 8.11-8.05 (m, 1H) , 7.99-7.96 (m, 1H) , 7.78-7.72 (m, 1H) , 7.41-7.34 (m, 1H) , 7.03-6.91 (m, 1H) , 6.47-6.37 (m, 1H) , 6.33-6.26 (m, 1H) , 5.36-5.25 (m, 1H) , 3.78-3.60 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -60.79 (3F) .

[0176] Example 6. Synthesis of Compound 7

[0177] Step 1: To a solution of 2, 3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid (4 g, 24.5 mmol) in DMF (50 mL) was added NBS (4.36 g, 24.51 mmol) at 0℃. The reaction was stirred at RT for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 7-1 (6.2 g) .

[0178] Step 2: To a mixture of 7-1 (6.2 g, 23.05 mmol) in DCM (40 mL) were added TEA (9.61 mL, 69.1 mmol) and (Boc) 2O (7.94 mL, 34.6 mmol) , and the mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was diluted with DCM and washed with aqueous HCl (1M) . The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by Combi flash (EtOAc in PE=30%) to give 7-2 (5.33 g) .

[0179] Step 3: To a mixture of 7-2 (5.33 g, 15.58 mmol) and 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (3.44 mL, 24.92 mmol) in DMF (100 mL) were added 1-methylimidazole (3.73 mL, 46.73  mmol) and TCFH (10.9 g, 38.9 mmol) , and the mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and purified by Combi flash (EtOAc in PE=50%) to give 7-3 (4250 mg) .

[0180] Step 4: To a mixture of 7-3 (300 mg, 0.58 mmol) in dioxane (10 mL) and water (1 mL) were added 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (132 mg, 0.64 mmol) , K3PO4 (306 mg, 1.44 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (42.2 mg, 0.06 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by Combi flash (EtOAc in PE=20%) to give 7-4 (230 mg) .

[0181] Step 5: A mixture of 7-4 (230 mg, 0.44 mmol) in a solution of HCl in EtOAc (5 mL, 4M) was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated to give 7-5 (180 mg) .

[0182] Step 6: To a mixture of 7-5 (180 mg, 0.43 mmol) in DCM (10 mL) were added TEA (0.60 mL, 4.28 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (0.13 mL, 1.28 mmol) , and the mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated and purified by Pre-HPLC (0.05%FA in water / MeCN) to give 7 (28 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 511.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.97 (s, 1H) , 8.24-8.14 (m, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.01-7.95 (m, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.78-7.74 (m, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.46-7.40 (m, 1H) , 7.28-7.22 (m, 1H) , 6.99-6.88 (m, 1H) , 6.40-6.31 (m, 1H) , 6.30-6.22 (m, 1H) , 5.32-5.22 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.70-3.60 (m, 1H) , 3.31-3.24 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -60.76 (3F) .

[0183] Example 7. Synthesis of Compound 8

[0184] Step 1: To a mixture of (R) -indoline-2-carboxylic acid (400 mg, 2.45 mmol) and NaHCO3 (618 mg, 7.35 mmol) in THF (10 mL) and H2O (10 mL) was added (Boc) 2O (0.67 mL, 2.94 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs. The reaction mixture was adjusted to pH～3 with aqueous HCl (2M) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to afford 8-1 (600 mg, crude) .

[0185] Step 2: To a mixture of 8-1 (300 mg, 1.13 mmol) and 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (223 mg, 1.13 mmol) in pyridine (20 mL) was added POCl3 (0.21 mL, 2.27 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. The reaction solution was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc=10 / 1) to give 8-2 (400 mg) .

[0186] Step 3: To a solution of 8-2 (400 mg, 0.90 mmol) in DCM (10 mL) was added a solution of HCl in EtOAc (0.90 mL, 4M) and the reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs. The mixture was concentrated to afford 8-3 (260 mg, crude) .

[0187] Step 4: To a mixture of 8-3 (130 mg, 0.38 mmol) in DCM (10 mL) were added TEA (0.53 mL, 3.81 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (311 mg, 1.90 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 hrs. The resulting mixture was diluted with water, extracted with EtOAc, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 5 / 1) and prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 25%～95%) to afford 8 (23 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 431.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.14 –9.92 (m, 1H) , 8.20 –8.08 (m, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.80 –7.67 (m, 1H) , 7.33 –7.16 (m, 3H) , 7.12 –6.99 (m, 1H) , 6.95 –6.85 (m, 1H) , 6.42 –6.18 (m, 2H) , 5.35 –5.13 (m, 1H) , 3.69 –3.58 (m, 1H) , 3.28 –3.20 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -60.76 (3F) .

[0188] Example 8. Synthesis of Compound 10

[0189] Step 1: To a mixture of 7-3 (150 mg, 0.28 mmol) in DMA (5 mL) were added Zn (CN) 2 (23.8 mg, 0.20 mmol) , Zn (3.8 mg, 0.06 mmol) , dppf (24 mg, 0.04 mmol) , and Pd2 (dba) 3 (26.4 mg, 0.03 mmol) , and the mixture was stirred at 130 ℃ overnight under N2. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by Combi flash (EtOAc in PE=50%) to give 10-1 (100 mg) .

[0190] Step 2: A mixture of 10-1 (100 mg, 0.21 mmol) in a solution of HCl in EtOAc (3 mL, 4M) was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated to give 10-2 (50 mg) .

[0191] Step 3: To a solution of 10-2 (100 mg, 0.27 mmol) in DCM (10 mL) were added TEA (0.11 mL, 0.82 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (89 mg, 0.54 mmol) , and the mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated and purified by pre-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 25%～95%) to give 10 (23 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 455.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 10.20 (s, 1H) , 8.06-8.03 (m, 1H) , 7.98-7.96 (m, 1H) , 7.76-7.70 (m, 3H) , 7.31-7.25 (m, 1H) , 7.01-6.91 (m, 1H) , 6.49-6.39 (m, 1H) , 6.37-6.29 (m, 1H) , 5.42-5.33 (m, 1H) , 3.75-3.67 (m, 1H) , 3.31-3.23 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -60.79 (3F) .

[0192] Example 9. Synthesis of Compound 11

[0193] Step 1: A mixture of 7-3 (500 mg, 0.96 mmol) in dioxane (15 mL) and water (2 mL) were added (E) -2- (2-ethoxyvinyl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (132 mg, 0.64 mmol) , K3PO4 (510 mg, 2.40 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (70.4 mg, 0.10 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under N2. The mixture was concentrated and purified by Combi flash (EtOAc in PE = 10%) to give 11-1 (400 mg) .

[0194] Step 2: To a mixture of 11-1 (350 mg, 0.69 mmol) in THF (5 mL) was added aqueous HCl (3 mL, 2M) , and the mixture was stirred at RT for 2 hrs. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by Combi flash (EtOAc in PE = 15%) to give 11-2 (200 mg) .

[0195] Step 3: To a solution of 11-2 (300 mg, 0.62 mmol) in THF (10 mL) were added 2-methylbut-2-ene (0.93 mL, 1.86 mmol) , sodium chlorite (169 mg, 1.86 mmol) and a solution  of sodium phosphate monobasic (99.4 mg, 0.83 mmol) in water (5 mL) , and the reaction mixture was stirred at RT for 1 hour under N2. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and purified by Combi flash (EtOAc in PE = 50%) to give 11-3 (255 mg) .

[0196] Step 4: To a mixture of 11-3 (100 mg, 0.20 mmol) in dioxane (0.5 mL) was added a solution of HCl in dioxane (0.5 mL, 4M) , and the mixture was stirred at RT for 1 hour. The mixture was concentrated and purified by pre-HPLC to give 11-4 (60 mg) .

[0197] Step 5: To a mixture of 11-4 (60 mg, 0.15 mmol) in MeCN (3 mL) were added pyridine (0.06 mL, 0.75 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (49 mg, 0.30 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated and purified by Pre-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 25%～95%) to give 11 (10.5 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 489.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.97 (s, 1H) , 8.17-8.12 (m, 1H) , 7.98-7.95 (m, 1H) , 7.77-7.72 (m, 1H) , 7.21-7.14 (m, 2H) , 7.13-7.07 (m, 1H) , 6.95-6.85 (m, 1H) , 6.40-6.29 (m, 1H) , 6.27-6.18 (m, 1H) , 5.31-5.17 (m, 1H) , 3.66-3.56 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.29-3.17 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -60.76 (3F) .

[0198] Example 10. Synthesis of Compound 12

[0199] Step 1: To a solution of (R) -indoline-2-carboxylic acid (500 mg, 3.06 mmol) in DMF (10 mL) was added NBS (545 mg, 3.06 mmol) at 0 ℃. The reaction was stirred at RT for 2 hrs under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 12-1 (700 mg, crude) .

[0200] Step 2: To a solution of 12-1 (700 mg, 2.89 mmol) and NaHCO3 (729 mg, 8.67 mmol) in THF (10 mL) and H2O (10.0 mL) was added (Boc) 2O (0.10 mL, 4.34 mmol) , and the reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs. The reaction mixture was adjusted to pH～3 with aqueous HCl (2M) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to afford 12-2 (600 mg, crude) .

[0201] Step 3: To a mixture of 12-2 (550 mg, 1.61 mmol) and 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (346 mg, 1.77 mmol) in pyridine (20 mL) was added POCl3 (0.30 mL, 3.22 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc=10 / 1) to give 12-3 (700 mg) .

[0202] Step 4: To a mixture of 12-3 (700 mg, 1.35 mmol) in dioxane (15 mL) and water (1.5 mL) were added 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (308 mg, 1.48 mmol) , K3PO4 (715 mg, 3.37 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (98.5 mg, 0.14 mmol) , and the mixture was stirred at 100 ℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated and purified by Combi flash (EtOAc in PE = 20%) to give 12-4 (500 mg) .

[0203] Step 5: To a solution of 12-4 (400 mg, 0.77 mmol) in DCM (20 mL) was added a solution of HCl in EtOAc (0.77 mL, 4M) , and the reaction mixture was stirred at RT for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated to give 12-5 (300 mg, crude) .

[0204] Step 6: To a solution of 12-5 (100 mg, 0.24 mmol) in DCM (10 mL) were added TEA (0.33 mL, 2.38 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (116 mg, 0.71 mmol) , and the reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The resulting mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified was purified by column chromatography on silica gel (PE to PE / EtOAc = 1 / 1) and prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 25%～95%) to afford 12 (30.1 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] +=511.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ 9.98 (brs, 1H) , 8.20 –8.10 (m, 1H) , 8.07 –8.03 (m, 1H) , 8.00 –7.94 (m, 1H) , 7.84 –7.69 (m, 2H) , 7.55 –7.34 (m, 2H) , 7.30 –7.14 (m, 1H) , 6.96 –6.84 (m, 1H) , 6.39 –6.21 (m, 2H) , 5.39 –5.29 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.69 –3.56 (m, 1H) , 3.31 –3.21 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, ppm) : δ -60.76 (3F) .

[0205] Example 11. Synthesis of Compound 14

[0206] Step 1: To a solution of ethyl 6-bromo-1H-indole-2-carboxylate (2.9 g, 10.8 mmol) in TFA (50 mL) was added sodium cyanoborohydride (1.36 g, 21.6 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 48 hrs. The mixture was concentrated and the residue was diluted with saturated NaHCO3 (30 mL) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by pre-HPLC to give 14-1 (460 mg) .

[0207] Step 2: To a solution of 14-1 (460 mg, 1.7 mmol) in DCM (10 mL) were added TEA (0.47 mL, 3.41 mmol) and Boc2O (557 mg, 2.55 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The mixture was concentrated and purified by Combi flash (PE / EtOAc = 10 / 1) to give 14-2 (300 mg) .

[0208] Step 3: To a solution of 14-2 (300 mg, 0.81 mmol) in THF (5 mL) and H2O (5 mL) was added LiOH. H2O (170 mg, 4.05 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was adjusted to pH = 2-3 with aqueous HCl (1M) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 14-3 (240 mg) which was used for the next step directly.

[0209] Step 4: To a solution of 14-3 (240 mg, 0.70 mmol) in pyridine (5 mL) were added 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (274 mg, 1.40 mmol) and POCl3 (0.13 mL, 1.40 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with saturated NaHCO3, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi flash (PE / EtOAc = 10 / 1) to give 14-4 (318 mg) .

[0210] Step 5: To a mixture of 14-4 (100 mg, 0.19 mmol) and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (60.1 mg, 0.29 mmol) in dioxane (8 mL) and water (2 mL) were added Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (15.7 mg, 0.02 mmol) and potassium carbonate (53.2 mg, 0.39 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hrs under N2. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi flash (PE / EtOAc= 10 / 1) to give 14-5 (80 mg) .

[0211] Step 6: To a solution of 14-5 (80 mg, 0.15 mmol) in DCM (2 mL) was added a solution of HCl in EOAc (2 mL, 4M) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was adjusted pH = 9-10 with saturated NaHCO3 and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi flash (PE / EtOAc = 1 / 1) to 14-6 (60 mg) .

[0212] Step 7: To a solution of 14-6 (50 mg, 0.12 mmol) in DCM (10 mL) were added TEA (0.05 mL, 0.36 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (58.1 mg, 0.36 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 10 mins. The mixture was concentrated and the residue was purified by pre-HPLC (MeCN  / 0.05%HCOOH in water= 65%) to give 14 (22.1 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 510.9; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, ppm) : δ 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.78-7.76 (m, 2H) , 7.63-7.60 (m, 2H) , 7.34-7.31 (m, 1H) , 7.27-7.25 (m, 1H) 6.82-6.76 (m, 1H) , 6.38 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.14-5.11 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.64-3.57 (m, 1H) , 3.45-3.40 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4, ppm) : δ -63.9 (3F) .

[0213] Example 12. Synthesis of Compound 15

[0214] Step 1: To a solution of ethyl 4-bromo-1H-indole-2-carboxylate (1.9 g, 7.12 mmol) in trifluoroacetic acid (20 mL) was added sodium cyanoborohydride (447 mg, 7.12 mmol) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at RT for 16 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate solution, and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by pre-HPLC (0.1%formic acid in water-acetonitrile 5%-60%) to obtain 15-1 (600 mg) .

[0215] Step 2: To a solution of 15-1 (600 mg, 2.22 mmol) in dichloromethane (20 mL) were added triethylamine (225 mg, 2.22 mmol) , Boc2O (485 mg, 2.22 mmol) and 4- (dimethylamino) pyridine (27.1 mg, 0.22 mmol) . The mixture was stirred at RT for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted by 20%EtOAc in PE) to obtain 15-2 (500 mg) .

[0216] Step 3: To a solution of 15-2 (500 mg, 1.35 mmol) in methanol (10 mL) and THF (10 mL) was added aqueous sodium hydroxide (5 mL, 1M) . Then the mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was adjusted to pH = 5-6 with aqueous HCl (1M) and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain 15-3 (450 mg) .

[0217] Step 4: To a mixture of 15-3 (430 mg, 1.26 mmol) and 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (246 mg, 1.26 mmol) in pyridine (10 mL) was added POCl3 (0.59 mL, 6.28 mmol) at 0 ℃, and the reaction mixture was stirred at RT for 30 mins. The reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 15-4 (450 mg) .

[0218] Step 5: To a mixture of 15-4 (150 mg, 0.29 mmol) and 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (90 mg, 0.43 mmol) in dioxane (10 mL) and water (1.5 mL) were added [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloride dichloromethane complex (23.6 mg, 0.03 mmol) and potassium carbonate (79.8 mg, 0.58 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 4 hrs under nitrogen. The reaction mixture was cooled to RT, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to afford 15-5 (70 mg) .

[0219] Step 6: To a solution of 15-5 (70 mg, 0.13 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added a solution of HCl in EtOAc (4 mL, 4M) . The mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the crude product was purified by column chromatography to obtain 15-6 (40 mg) .

[0220] Step 7: To a solution of 15-6 (30 mg, 0.07 mmol) in dry dichloromethane (5 mL) were added triethylamine (0.05 mL, 0.36 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (34.86 mg, 0.21 mmol) . The mixture was stirred at RT for 30 mins. The mixture was concentrated and the residue was purified by prep-HPLC (acetonitrile / 0.05%formic acid in water: 25%～95%) to afford 15 (14.58 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] += 510.9; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, ppm) : δ 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.78 (s, 2H) , 7.62 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.17 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.73 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H) , 3.53 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4, ppm) : δ -63.9 (3F) .

[0221] Example 13. Synthesis of Compound 16

[0222] Step 1: To a solution of 14-5 (40 mg, 0.08 mmol) in MeCN (3 mL) was added NBS (16.4 mg, 0.09 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by Combi flash (PE / EtOAc = 2 / 1) to give 16-1 (42 mg) .

[0223] Step 2: To a solution of 16-1 (42 mg, 0.07 mmol) in dioxane (4 mL) were added H2O (1 mL) , 1-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole (29.1 mg, 0.14  mmol) , K2CO3 (19.4 mg, 0.14 mmol) , and Pd (dppf) Cl2. CH2Cl2 (5.7 mg, 0.01 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 5 hrs under N2. The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi flash (DCM / MeOH = 20 / 1) to give 16-2 (36 mg) .

[0224] Step 3: To a solution of 16-2 (36 mg, 0.06 mmol) in EtOAc (1 mL) was added a solution of HCl in EtOAc (2 mL, 4M) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hour. The mixture was adjusted to pH = 9-10 with saturated NaHCO3 solution and extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by Combi flash (DCM / EtOAc = 20 / 1) to give 16-3 (24 mg) .

[0225] Step 4: To a solution of 16-3 (24 mg, 0.05 mmol) in DCM (3 mL) were added TEA (0.02 mL, 0.14 mmol) and 2-chloroethane-1-sulfonyl chloride (15.6 mg, 0.10 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 30 mins. The mixture was concentrated and the residue was purified by pre-HPLC to 16 (4.3 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 590.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) : δ 9.47 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.56-6.43 (m, 2H) , 6.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.89-4.86 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.65-3.54 (m, 2H) .

[0226] Example 14. Synthesis of Compound 77

[0227] Step 1: To a solution of sulfuryl chloride (9.4 g, 70.00 mmol) in hexanes (80 mL) was added bromo (prop-1-en-2-yl) magnesium (35 mL, 35.00 mmol) dropwise at 0 ℃ under nitrogen atmosphere, and the reaction was stirred at RT overnight under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with water and extracted with PE. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 77-1 (3 g, crude) .

[0228] Step 2: To a solution of 4-bromo-2-hydroxybenzene-1-carbaldehyde (25 g, 124.37 mmol) and (bromomethyl) benzene (25.50 g, 149.24 mmol) in DMF (200 mL) was added K2CO3 (25.8 g, 186.55 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hrs. The mixture was diluted with water and filtered, and the collected cake was dried to give 77-2 (30 g, crude) .

[0229] Step 3: To a solution of 77-2 (10 g, 34.35 mmol) and ethyl 2-azidoacetate (22.2 g, 171.74 mmol) in EtOH (130 mL) was added EtONa (40.9 g, 120.22 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The mixture was diluted with ice-water and filtered. The collected cake was immediately dissolved in EtOAc and washed twice with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give 77-3 (12 g, crude) .

[0230] Step 4: A solution of 77-3 (12 g, 29.83 mmol) in xylene (650 mL) was stirred at 160 ℃for 6 hrs. The reaction mixture was filtered and the collected cake was dried to give 77-4 (5 g, crude) .

[0231] Step 5: To a solution of 77-4 (1.5 g, 4.01 mmol) and (Boc) 2O (1.84 mL, 8.02 mmol) in DCM (20 mL) were added TEA (2.79 mL, 20.04 mmol) and DMAP (0.05 g, 0.40 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with water and  extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, and filtered, and the residue was purified by column chromatography (eluted with 17%EtOAc in PE) to give 77-5 (1.5 g) .

[0232] Step 6: To a solution of 77-5 (1.5 g, 3.16 mmol) and (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid (517.64 mg, 4.11 mmol) in dioxane (13 mL) and water (2.6 mL) were added K2CO3 (1.1 g, 7.91 mmol) and Pd (dtbpf) Cl2 (204 mg, 0.04 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hour. After cooling to RT, 10 mL water was added and the mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 mL) , the organic layers were combined, washed with brine (10 mL × 1) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated, and the residue was purified by column chromatography (eluted with 35%EtOAc in PE) to give 77-6 (1.25 g) .

[0233] Step 7: To a solution of 77-6 (1.2 g, 2.52 mmol) in EtOH (150 mL) were added Pd / C (120 mg, 0.11 mmol) and Pd (OH) 2 (120 mg, 0.11 mmol) at 25 ℃, and the mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs under H2. The reaction mixture was filtered through Celite and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted with 50%EtOAc in DCM) to give 77-7 (800 mg) .

[0234] Step 8: To a solution of 77-7 (750 mg, 1.94 mmol) and TEA (1.35 mL, 9.68 mmol) in DCM (10 mL) were added DMAP (23.6 mg, 0.19 mmol) and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.66 mL, 3.87 mmol) at 0 ℃, and the mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted and extracted with DCM. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted with 30%EtOAc in PE) to give 77-8 (830 mg) .

[0235] Step 9: To a solution of 77-8 (300 mg, 0.58 mmol) in N, N-dimethylformamide (4 mL) were added Cuprous (I) iodide (16.5 mg, 0.09 mmol) , triethylamine (4 mL) , ethynylcyclopropane (114.52 mg, 1.73 mmol) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (40.5 mg, 0.06 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 6 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to obtain 77-9 (160 mg) .

[0236] Step 10: To a solution of 77-9 (150 mg, 0.34 mmol) in methanol (3 mL) and tetrahydrofuran (3 mL) was added sodium hydroxide (3 mL, 3.00 mmol) . Then the mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was acidified to pH～5 with hydrochloric  acid solution (1M) . The resulting solution was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 77-10 (140 mg) .

[0237] Step 11: To a solution of 77-10 (130 mg, 0.32 mmol) in N, N-dimethylmethanamide (3 mL) were added TCFH (179.0 mg, 0.64 mmol) and 1-methylimidazole (386.9 mg, 1.91 mmol) , and then 4-ethylaniline (57.99 mg, 0.48 mmol) . The mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (eluted with 0-50%EtOAc in PE) to give 77-11 (150 mg) .

[0238] Step 12: To a solution of 77-11 (135 mg, 0.26 mmol) in dichloromethane (3 mL) and acetonitrile (3 mL) was added hydrochloride solution (2 mL, 4M in dioxane) . The mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction solution was concentrated and the residue was purified by column chromatography (eluted with 0-3%MeOH in DCM) to obtain 77-12 (100 mg) .

[0239] Step 13: To a solution of 77-12 (40 mg, 0.10 mmol) in dry dichloromethane (3 mL) was added triethylamine (0.07 mL, 0.49 mmol) , and then 77-1 (68.49 mg, 0.49 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by prep-HPLC (eluted with 0.1%formic acid in water-acetonitrile 5%-55%) to afford 77 (30.55 mg) . LCMS (ESI, m / z) : [M+H] + = 515.2; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, ppm) : δ 7.93 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.49 –7.43 (m, 3H) , 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.59 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H) , 3.22 (dd, J = 17.2, 4.2 Hz, 1H) , 2.6-2.58 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 1.52-1.47 (m, 1H) , 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.94 –0.87 (m, 2H) , 0.78 –0.72 (m, 2H) .

[0240] The preparation of the intermediates in Table 1 below was carried out by referring to the related methods in the above-mentioned examples. The relevant characterization data are showed in Table 1.

[0241] Table 1. Characterization of some intermediates.

[0242] Table 2 below shows characterization of some exemplary compounds of the present disclosure.

[0243] Table 2. Characterization of some exemplary compounds.

[0244] Biological Assay Example A: WRN In Vitro Enzymatic Activity Assay

[0245] WRN in vitro enzymatic activity assay was performed in a 20 μL reaction volume by adding 5 μL of the test compound in 1%DMSO (final concentration) and 5 μL WRN protein (aa. 500-1092) in assay buffer (30 mM Tris-HCl pH 7.5, 50 mM NaCl, 0.02%BSA, 2 mM MgCl2, and 0.1%Pluronic F-127) in a 384-well plate. After 4 hrs pre-incubation at RT, 10 μL of fluorescent forked DNA substrate prepared by annealing equal amounts of OligoA-BHQ2 and OligoB-TAMRA (Sommers JA et al., PLoS ONE 14 (1) : e0210525) and ATP mixture was added to start the enzymatic reaction. The final concentration of WRN, ATP and DNA substrate were 0.5 nM, 1 mM, and 100 nM, respectively. The fluorescence signals were recorded at Ex535 / Em590 nm using a Tecan Spark plate reader. One percent DMSO vehicle was used as control and well with no enzyme was used as blank well. The percent inhibition was calculated with the formula: %inhibition =100-100 * (RFUcmpd –RFUblank)  /  (RFUcontrol– RFUblank) . Inhibition at 50%activity (IC50) was calculated with the equation of Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) × Hill Slope) ) .

[0246] OligoA-BHQ2:

[0247] TTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTCGTACCCGATGTGTTCGTTC-BHQ2;

[0248] OligoB-TAMRA:

[0249] TAMRA-AACGAACACATCGGGTACGTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTT.

[0250] Table 3 below shows WRN ATPase assay (IC50) of representative compounds measured and calculated according to this biological example.

[0251] Table 3. WRN ATPase assay (IC50) of representative compounds (A: < 100 nM; B: 100 nM -1 uM; C: > 1 uM)

[0252] Biological Assay Example B: SW48 In Vitro Cell Viability Assay

[0253] SW48 cells (ATCC, Cat# CCL-231) were seeded at a density of 1000 cells / well in a 96-well clear bottom plate (Greiner, Cat# 655098) in 100 μL of complete medium (DMEM with 10%FBS) . A hundred microliter of complete medium was added into the blank wells (column 1) for low control. Cells were allowed to adhere overnight in an incubator (37℃ with 5%CO2) . The following day, 0.5 μL of serially-diluted compounds were added to the cells (columns 2-10) and incubated for 6 days (final 0.5%DMSO concentration) ; 0.5 μL of DMSO solution was added into the wells (column 11) for high control. Cell viability was measured with the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega, Cat# G7573) . Luminescence was recorded on the Tecan Spark plate reader. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLUcompound –RLUlow control)  /  (RLUhigh control –RLUlow control) ) × 100%. The IC50 value was calculated using the non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50–X) × HillSlope) ) , where X is Log of compound concentration, Y is percent inhibition (IR (%) ) , Top and Bottom are plateaus in same units as Y.

[0254] Table 4 below shows SW48 (IC50) of representative compounds measured and calculated according to this biological example.

[0255] Table 4. SW48 (IC50) of representative compounds (D: < 2uM; E: > 2uM) .

[0256] The Summary and Abstract sections may set forth one or more but not all exemplary embodiments of the present invention as contemplated by the inventor (s) , and thus, are not intended to limit the present invention and the appended claims in any way.

[0257] The present invention has been described above with the aid of functional building blocks illustrating the implementation of specified functions and relationships thereof. The boundaries of these functional building blocks have been arbitrarily defined herein for the convenience of the description. Alternate boundaries can be defined so long as the specified functions and relationships thereof are appropriately performed.

[0258] With respect to aspects of the invention described as a genus, all individual species are individually considered separate aspects of the invention. If aspects of the invention are described as "comprising" a feature, embodiments also are contemplated "consisting of” or "consisting essentially of” the feature.

[0259] The foregoing description of the specific embodiments will so fully reveal the general nature of the invention that others can, by applying knowledge within the skill of the art, readily modify and / or adapt for various applications such specific embodiments, without undue experimentation, without departing from the general concept of the present invention. Therefore, such adaptations and modifications are intended to be within the meaning and range of equivalents of the disclosed embodiments, based on the teaching and guidance presented herein. It is to be understood that the phraseology or terminology herein is for the purpose of description and not of limitation, such that the terminology or phraseology of the present specification is to be interpreted by the skilled artisan in light of the teachings and guidance.

[0260] The breadth and scope of the present invention should not be limited by any of the above-described exemplary embodiments.

[0261] All of the various aspects, embodiments, and options described herein can be combined in any and all variations.

[0262] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. To the extent that any meaning or definition of a term in this document conflicts with any meaning or definition of the same term in a document incorporated by reference, the meaning or definition assigned to that term in this document shall govern.

Claims

1.A compound of Formula I, II, or III, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:L1 is an optionally substituted C1-3 alkylene;L2, L3, and L4 at each occurrence are independently null, -CH2-, or -CH2CH2-, wherein the -CH2-and -CH2CH2-are optionally substituted;R1 is a warhead targeting cysteine;Ringis a C5-14 carbocyclic ring, a 5-14 membered heterocyclic ring, a C6-14 aryl ring, or a 5-14 membered heteroaryl ring;Y1 and Y2 at each occurrence are independently null, O, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, NR101, C (O) NR101, an optionally substituted C1-6 alkylene, an optionally substituted C2-6 alkenylene, or an optionally substituted C2-6 alkynylene, wherein R101 is hydrogen or C1-4 alkyl optionally substituted with 1-3 fluorine;R2 is null or a 3-12 membered ring structure, which is optionally substituted, wherein the 3-12 membered ring structure is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-12 membered ring structure optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S;R3 is hydrogen, halogen, CN, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, or an optionally substituted 3-12 membered ring structure, wherein the 3-12 membered ring structure is selected from a monocyclic non-aromatic ring, a monocyclic aromatic ring, and a polycyclic structure, wherein each of the rings in the polycyclic structure is independently aromatic or non-aromatic, and wherein the 3-12 membered ring structure optionally contains 1-4 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S;R4 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, (CH2) 0-2-COOH, oxo, C (O) O-C1-4 alkyl, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) NH2, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, an optionally substituted C3-6 carbocyclic ring, an optionally substituted 5-6 membered heterocyclic ring, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl, wherein the -CH2-in (CH2) 0-2-COOH, when present, and the C1-4 alkyl in C (O) O-C1-4 alkyl and C (O) -C1-4 alkyl are optionally substituted with F;m is 0, 1, 2, 3 or 4;Ringis a C3-14 carbocyclic ring, a 5-14 membered heterocyclic ring, a C6-14 aryl ring, or a 5-14 membered heteroaryl ring;R5 at each occurrence is independently selected from halogen, OH, NH2, CN, COOH, C (O) H, oxo, C (O) O-C1-4 alkyl, C (O) NH2, SF5, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, an optionally substituted C3-4 cycloalkyl, an optionally substituted C2-4 alkenyl, an optionally substituted C2-4 alkynyl, O- (C3-6 cycloalkyl) , and O-phenyl;n is 0, 1, 2, or 3; andR6 is H, an optionally substituted C1-4 alkyl, an optionally substituted C1-4 heteroalkyl, or an optionally substituted C3-4 cycloalkyl.2.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula I-1: 3.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula II-1 or II-2: 4.The compound of claim 1 or 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized by having Formula II-1-A, II-1-B, or II-1-C: 5.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, L1 is -CH2-, -CH2CH2-, or -CH2CH2CH2-, unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from halogen (such as F or Cl) , C1-2 alkyl, C1-2 alkyl substituted with F, and C3-4 cycloalkyl; preferably, L1 is -CH2-.6.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula II or III, one of L2, L3, and L4 is null, and the other two are -CH2-; or two of L2, L3, and L4 are null, and the other one is -CH2-or -CH2CH2-.7.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula II or III, L2 is null, and L3 and L4 are -CH2-; or L2 and L4 are null, and L3 is -CH2-; or L3 and L4 are null, and L2 is -CH2-; or L2 and L4 are null, and L3 is -CH2CH2-.8.The compound of any one of claims 1 and 3-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula II, III or any of their applicable subformula, the carbon connecting L2 (or N if L2 is null) and L3 (or C if L3 is null) in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown below:  9.The compound of any one of claims 1 and 3-7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula II, III or any of their applicable subformula, the carbon connecting L2 (or N if L2 is null) and L3 (or C if L3 is null) in the compound is a chiral carbon and has a chirality as shown below:  10.The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, R1 is selected from:  wherein R’ is H, C1-3 alkyl, -CH2N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or -CH2C (O) O (C1-3 alkyl) ,  represents Z or E configuration, and X is F, Cl, Br, or I.11.The compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, R1 is wherein R’ is H, C1-3 alkyl, -CH2N (C1-3 alkyl) (C1-3 alkyl) , or -CH2C (O) O (C1-3 alkyl) ; preferably, R1 is 12.The compound of any one of claims 1-3 and 5-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, Ring is a 5-or 6-membered aromatic ring optionally containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S; ora 5-membered aromatic ring containing 1-3 ring heteroatoms independently selected from O, N, and S; ora 6-membered aromatic ring containing 1-2 ring nitrogen atoms.13.The compound of any one of claims 1-2 and 5-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, or in Formula I-1, Ring is 14.The compound of any one of claims 1 and 3-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula II, or in Formula II-1, or II-2, Ring is a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrazole ring.15.The compound of any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, Y1 is null, O, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, NH, NHSO2, C (O) NH, C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene, or C2-4 alkynylene; preferably, Y1 is null, -CH2-, or C2 alkynylene.16.The compound of any one of claims 1-15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, Y2 is null, O, C (O) , C (O) O, S, S (O) , SO2, NH, NHSO2, C (O) NH, C1-4 alkylene, C2-4 alkenylene, or C2-4 alkynylene; preferably, Y2 is null, -CH2-, C (O) , or C (O) NH.17.The compound of any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, R2 is null; ora 4-membered non-aromatic ring optionally containing one ring nitrogen atom, such as azetidinyl; ora 5-membered aromatic ring containing one, two or three ring heteroatoms independently selected from O, N, and S, such as pyrazolyl or triazolyl; ora 6-membered non-aromatic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from O, N, and S, such as piperidinyl or tetrahydropyranyl; ora 6-membered aromatic ring containing one or two ring nitrogen atoms, such as pyridinyl.18.The compound of any one of claims 1-17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, R3 is hydrogen; orF, Cl, Br, or I; orCN; orC1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F, such as methyl; ora 4-membered non-aromatic ring optionally containing one ring nitrogen atom (such as azetidinyl) , and unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from OH, NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C (O) C1-4 alkyl, and C3-4 cycloalkyl; ora 5-or 6-membered aromatic ring containing one, two, three or four ring heteroatoms independently selected from O, N, and S (such as pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, or pyridinyl) , and unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from OH, NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C (O) C1-4 alkyl, and C3-4 cycloalkyl; ora 6-membered non-aromatic ring containing one or two ring heteroatoms independently selected from O, N, and S (such as pyrrolidinyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl) , and unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from oxo, OH, NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C (O) C1-4 alkyl, and C3-4 cycloalkyl.19.The compound of any one of claims 1-18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, -Y1-R2-Y2-R3 is methyl; or hydrogen; or CN; or 20.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, R4 at each occurrence is independently selected from F, Cl, OH, NH2, CN, (CH2) 0-2-COOH, oxo, C (O) O-C1-4 alkyl, C (O) -C1-4 alkyl, C (O) NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl, a 5-6 membered heterocyclic ring, and a 5-6 membered heteroaryl, wherein the phenyl, the 5-6 membered heterocyclic ring, and / or the 5-6 membered heteroaryl are independently unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from OH, NH2, C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with F, C (O) C1-4 alkyl, and C3-4 cycloalkyl.21.The compound of any one of claims 1-19, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, R4 at each occurrence is independently a 5-membered aromatic ring containing one, two, or three ring heteroatoms independently selected from O, N, and S (such as pyrazolyl) , and unsubstituted or substituted with C1-4 alkyl; orR4 at each occurrence is independently C1-4 alkyl, C1-4 alkyl substituted with OH (such as CH (OH) CH3) , (CH2) 0-2-CN (such as CN or CH2-CN) , (CH2) 0-2-COOH (such as CH2-COOH) , (CH2) 0-2-NH (C1-4 alkyl) (such as CH2-NHCH3) , (CH2) 0-2-C (O) NH (C1-4 alkyl) (such as CH2-C (O) NHCH3) , (CH2) 0-2-NHC (O) (C1-4 alkyl) (such as CH2-NHC (O) CH3) , (CH2) 0-2-NHS (O) 2 (C1-4 alkyl) (such as CH2-NHS (O) 2CH3) , (C2-4 alkynylene) - (C3-6 cycloalkyl) (such as) , (C2-4 alkynylene) -C (O) NH (C1-4 alkyl) (such as) , C3-6 cycloalkyl (such as cyclobutyl) , a 5-6 membered heterocyclic ring containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (such as) , and a 5-6 membered heteroaryl containing one or more ring heteroatoms each independently selected from N, O and S (such as) , wherein the C3-6 cycloalkyl, the 5-6 membered heterocyclic ring, or the 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted with halogen, OH, CN, oxo, C1-4 alkyl (such as methyl) , O-C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and / or O-C1-4 haloalkyl; preferably, R4 is CN, CH2-CN, CH2-COOH, 22.The compound of any one of claims 1-21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, m is 0 or 1.23.The compound of any one of claims 1-22, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, or any of their applicable subformula, Ring is a C5-8 carbocyclic ring, a 5-8 membered heterocyclic ring, phenyl, or a 6-membered heteroaryl (such as pyridinyl) ; preferably, Ring is 24.The compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, R5 at each occurrence is independently selected from F, Cl, Br, OH, NH2, CN, C (O) H, SF5, C1-4 alkyl (such as ethyl, n-propyl, or iso-propyl) , C1-4 haloalkyl (such as CH2F, CHF2, or CF3) , -O-C1-4 alkyl, -O-C1-4 haloalkyl, -NH-C1-4 alkyl, -N (C1-4 alkyl) 2, -S-C1-4 alkyl, C3-4 cycloalkyl (such as cyclopropyl) , C2-4 alkenyl, and C2-4 alkynyl;preferably, R5 at each occurrence is independently selected from F, Cl, SF5, CH3, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, and CH2CF3;more preferably, R5 at each occurrence is independently selected from Cl, CF3, and CH2CH3.25.The compound of any one of claims 1-24, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, n is 1 or 2.26.The compound of any one of claims 1-25, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, III, or any of their applicable subformula, n is 1, and R5 is C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F, preferably ethyl or ethyl substituted with F; or n is 1, and R5 is -O-C1-4 alkyl unsubstituted or substituted with F, preferably OCH3 or  OCF3; or n is 2, and one R5 is F, Cl, or CH3, and the other one is Br, SF5, or CF3; or n is 2, and one R5 is F or Cl, and the other one is ethyl.27.The compound of any one of claims 1-26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, or any of their applicable subformula,  is is is 28.The compound of any one of claims 1, 6-22 and 24-26, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula III,  is 29.The compound of any one of claims 1 and 5-28, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, in Formula I, II, or III, R6 is H, or R6 is (C1-3 alkylene) -phenyl (e.g., CH2-phenyl) .30.A compound selected from the compounds shown in Examples section or any of the compounds shown in Table A herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.31.A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.32.A method of treating a disease or disorder associated with MSI-H or dMMR, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-30 or a pharmaceutical composition of claim 31.33.The method of any one of claims 32, wherein the disease or disorder is a cancer associated with MSI-H or dMMR.34.The method of claim 33, wherein the cancer is colorectal, gastric or endometrial cancer.

Images