Pharmaceutical combinations, their uses and therapeutic methods

Abstract

Pharmaceutical combinations of two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor. Methods for using the pharmaceutical combinations for preventing and / or treating tumor or cancer, and for the preparation of medicaments for the prevention and / or treatment of a tumor or cancer.

Description

PHARMACEUTICAL COMBINATIONS, THEIR USES AND THERAPEUTIC METHODSREFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] This application claims the priority of and benefit to Chinese Patent Application Serial No. 202411813770.8, filed December 10, 2024, and Chinese Patent Application Serial No. 202511821537.9, filed December 4, 2025, the entire disclosures of each of which are incorporated herein by reference.FIELD

[0002] The present application belongs to the field of biopharmaceuticals and relates to pharmaceutical combinations, their uses, and therapeutic methods. In particular, it relates to combinations of two or more of at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate, at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate, and at least one of a VEGF inhibitor, methods for their use for prevention and / or treatment of a tumor or cancer, and their use in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of a tumor or cancer.BACKGROUND

[0003] Malignant tumors have become common and frequently occurring diseases, which seriously threatens human life and health. Chemotherapy is still the main treatment for advanced malignant tumors, but chemotherapeutic drugs can not only kill tumor cells, but also attack normal human cells indiscriminately, causing serious side effects.

[0004] Trophoblastic surface antigen 2 (Trop-2) is a glycoprotein that is aberrantly expressed in a variety of tumors. Trop-2 is tightly associated with cell proliferation and invasive capacity. Trop-2 is not limited to tumor cell proliferation and migration but also involves the regulation of the tumor microenvironment and tumor angiogenesis. The expression level of Trop-2 is increased in a variety of tumors, including breast cancer, gastric cancer, ovarian cancer, etc., and is associated with tumor invasion and metastasis. Targeting Trop-2 by an antibody-drug conjugate (ADC) is a highly efficient and precise anti-tumor therapeutic strategy that, by binding to the surface of target cells, results in a bystander effect that kills surrounding cancer cells. Sacituzumab govitecan (marketed under the tradename ) is an anti-Trop-2 ADC that is currently used for treating locally advanced or metastatic breast cancer. However, due to the heterogeneity of tumor cells and individual differences, combination studies exploring combinations of ADCs may provide improved efficacy, reduced side effects and drug resistance to multiple organs, etc.

[0005] Epidermal growth factor receptor (EGFR, ErbB-1 or HER1) is a member of the epidermal growth factor receptor (HER) family. This family includes HER1 (erbB1, EGFR) , HER2 (erbB2, NEU) , HER3 (erbB3) , and HER4 (erbB4) . The HER family plays an important regulatory role in cellular physiology. EGFR is a 1, 210 amino acid type I transmembrane glycoprotein with a size of about 170 kilodaltons (KD) . Its main structure includes a ligand-bound extracellular domain, a hydrophobic transmembrane region, and an intracellular domain containing tyrosine kinase. EGFR is highly expressed in colorectal cancer, head and neck cancer, non-small cell lung cancer, and is also expressed in normal epithelial tissues such as skin and lung. Highly expressed EGFR in tumor tissues is homodimerized or heterodimerized by ligands such as EGF or TGFα. Dimerization leads to activation of tyrosine kinases and protein phosphorylation in tumor cells, activation of various cell signaling pathways that mediate gene transcription and cell cycle progression, and plays an important role in promoting the survival, proliferation and migration of tumor cells and tumor angiogenesis.

[0006] The tyrosine protein kinase c-Met (receptor tyrosine kinase c-Mesenchymal-epithelial transition factor, ) , also known as hepatocyte growth factor receptor (HGFR) , is a heterodimeric transmembrane tyrosine kinase receptor encoded by the Met proto-oncogene. c-MET is a type I transmembrane glycoprotein of 1, 390 amino acids, approximately 190 KD in size, which eventually forms two polypeptide chains linked by disulfide bonds by cleavage, namely the alpha chain (50 kDa) and the beta chain (140 kDa) . MET protein can be divided into SEMA domain (SEMA) , PSI domain (Plexin-semaphorin-integrin domain (PSI) , 4 immunoglobulin-like repeat domain (IPT) , one Transmembrane domain (JM) , a tyrosine kinase domain (Tyrosine kinase domain, TK) and a carboxyl-terminal region (CT) . The natural ligand for the c-MET receptor is hepatocyte growth factor (HGF) , an inactive protein that is converted to an active form by proteolytic cleavage. Dysregulation of c-MET has been reported to exist in a variety of cancers, including colorectal cancer, non-small cell lung cancer, gastric cancer, and breast cancer. High activation of c-MET and its downstream signaling pathways has been shown to trigger hyperproliferation, tumor invasion, angiogenesis, and is associated with poor survival. Amivantamab (marketed under the tradename ) is an anti-EGFR-c-MET bispecific antibody that is currently used to treat locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with various epidermal growth factor receptor (EGFR) exon alone or in combination with lazertinib or carboplatin and pemetrexed. Telisotuzumab vedotin (marketed under the tradename ) , is an anti-EGFR-c-MET bispecific ADC used to treat adults with previously treated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) that has high c-Met protein overexpression.

[0007] Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is an important factor in angiogenesis and is also overexpressed in tumor endothelial cells. VEGF can promote the proliferation and migration of vascular endothelial cells, improve vascular permeability and inhibit apoptosis by binding with its receptor VEGFR. Angiogenesis of anti-tumor cells is expected to become a targeted therapeutic strategy. Drugs inhibit tumor angiogenesis by specifically binding to VEGF and preventing its interaction with receptors, thereby inhibiting the growth and metastasis of tumor cells. VEGF inhibitors such as anti-VEGF antibodies have been shown to specifically bind to VEGF, block the binding of VEGF to its receptor on vascular endothelial cells, and inhibit the proliferation or metastasis of tumor cells, and display an anti-tumor effect. Bevacizumab (marketed under the tradename ) is a humanized anti-VEGF monoclonal antibody used in various cancer therapies.SUMMARY

[0008] The present application provides combinations comprising (a) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC; (b) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of a VEGF-inhibitor; (c) at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC and at least one of a VEGF inhibitor; or (d) at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC, and at least one of a VEGF inhibitor and their use in the treatment of various tumor or cancer types.

[0009] This application demonstrates, through extensive studies shown in the examples, that the combination of two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor provides good safety and clinical efficacy in a variety of tumor or cancer types and thus displays efficacious antitumor or cancer potential.

[0010] The pharmaceutical combinations, pharmaceutical compositions, and kits comprising said combinations and compositions provide a significant therapeutic benefit for the treatment of tumors or cancers and are well tolerated.

[0011] In a first aspect, the present application provides a pharmaceutical combination comprising a combination of two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor.

[0012] In some embodiments, the pharmaceutical combination provided by the present application further comprises optionally other therapeutic agents.

[0013] In some embodiments, the present application provides a pharmaceutical combination comprising at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC.

[0014] In some embodiments, the present application provides a pharmaceutical combination comprising at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of a VEGF inhibitor.

[0015] In some embodiments, the present application provides a pharmaceutical combination comprising at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC and at least one of a VEGF inhibitor.

[0016] In some embodiments, the present application provides a pharmaceutical combination comprising at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor.

[0017] In some embodiments, the VEGF inhibitor is selected from an anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof.

[0018] In some embodiments, the pharmaceutical combination comprises at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof.

[0019] In some embodiments, the pharmaceutical combination comprises at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC and at least one of an anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof.

[0020] In some embodiments, the pharmaceutical combination comprises at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of an anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof.

[0021] In some embodiments, the anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof is selected from one or more of Bevacizumab, Ramucirumab, Ranibizumab, and Faricimab, or biosimilars thereof; in particular embodiments, the anti-VEGF antibody is Bevacizumab or a biosimilar thereof.

[0022] In some embodiments, the anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof in the pharmaceutical combination comprises an amino acid sequence having at least 90%, 95%, 98%, 99%identity to the amino acid sequence of the heavy chain variable region in Bevacizumab, Ramucirumab, Ranibizumab, and Faricimab, and / or an amino acid sequence having at least 90%, 95%, 98%, 99%identity to the amino acid sequence of the light chain variable region in Bevacizumab, Ramucirumab, Ranibizumab, and Faricimab.

[0023] All technical features disclosed in the present specification, or all methods or all steps in the process disclosed, may be combined in any manner except mutually exclusive technical features and / or steps.DETAILED DESCRIPTION

[0024] The present application provides combinations comprising (a) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC; (b) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of a VEGF-inhibitor; (c) at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC and at least one of a VEGF inhibitor; or (d) at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC, and at least one of a VEGF inhibitor and their use in the treatment of various tumor or cancer types. Given the promising results of anti-Trop-2 ADCs, anti-EGFR / c-MET ADCs, and VEGF inhibitors used as monotherapies or in combination with various chemotherapy agents for use in the treatment of tumors or cancers, the combinations disclosed herein comprising two or more of these three therapeutic agents with different mechanisms of action and non-overlapping toxicity , as shown in the examples, provide more significant therapeutic effects or benefits in many tumor or cancer types.

[0025] This application demonstrates, through extensive studies shown in the examples, that the combination of two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor provide good safety and clinical efficacy in a variety of a tumor or cancer types and thus display efficacious antitumor or cancer potential. Definitions

[0026] Listed below are definitions of various terms used herein. These definitions apply to the terms as they are used throughout this specification and claims, unless otherwise limited in specific instances, either individually or as part of a larger group. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art. Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in cell culture, molecular genetics, organic chemistry, and peptide chemistry are those well-known and commonly employed in the art.

[0027] As used herein, the articles “a” and “an” refer to one or to more than one (i.e., to at least one) of the grammatical object of the article. By way of example, “an element” means one element or more than one element. Furthermore, use of the term “including” as well as other forms, such as “include, ” “includes, ” and “included, ” is not limiting.

[0028] As used herein, the term “about” in quantitative terms refers to plus or minus 10%of the value it modifies (rounded up to the nearest whole number if the value is not sub-dividable, such as a number of molecules or nucleotides) .

[0029] All ranges disclosed herein are inclusive of the recited endpoint and independently combinable (for example, the range of “from 50 mg to 500 mg” is inclusive of the endpoints, 50 mg and 500 mg, and all the intermediate values) . The endpoints of the ranges and any values disclosed herein are not limited to the precise range or value; they are sufficiently imprecise to include values approximating these ranges and / or values.

[0030] As used herein, the term “comprising” may include the embodiments “consisting of” and “consisting essentially of. ” The terms “comprise (s) , ” “include (s) , ” “having, ” “has, ” “may, ” “contain (s) , ” and variants thereof, as used herein, are intended to be open-ended transitional phrases, terms, or words that require the presence of the named ingredients / steps and permit the presence of other ingredients / steps. However, such description should be construed as also describing compositions or processes as “consisting of” and “consisting essentially of” the enumerated components, which allows the presence of only the named components or compounds, along with any acceptable carriers or fluids, and excludes other components or compounds.

[0031] As used herein, the term "antibody" is used in the broadest sense and includes various antibody structures, including, but not limited to, monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, polyspecific antibodies (e.g., bispecific antibodies) , and antibody fragments and variants as long as they exhibit the desired antigen-binding activity. For example, an immunoglobulin molecule may consist of two pairs of polypeptide chains (each pair having one light chain (LC) and one heavy chain (HC) ) . Antibody light chains can be classified as kappa (kappa) and lambda (lambda) light chains. The heavy chain can be classified as mu, delta, gamma, alpha, or epsilon, and the isotype of the antibody is defined as IgM, IgD, IgG, IgA, and IgE, respectively. Within the light and heavy chains, the variable and constant regions are linked by a "J" region of about 12 or more amino acids, and the heavy chain further comprises a "D" region of about 3 or more amino acids. Each heavy chain consists of a heavy chain variable region (VH) and a heavy chain constant region (CH) . The heavy chain constant region consists of 3 domains (CH1, CH2, and CH3) . Each light chain consists of a light chain variable region (VL) and a light chain constant region (CL) . The light chain constant region consists of a domain CL. The constant domain is not directly involved in antibody binding to antigen, but exhibits a variety of effector functions, such as binding of immunoglobulins to host tissues or factors, including various cells of the immune system (e.g., effector cells) and the first component of the classical complement system (C1q) . The VH and VL regions can also be subdivided into regions with high denaturation (called complementarity determining regions (CDRs) ) interspersed with more conserved regions called framework regions (FRs) . Each VH and VL consists of 3 CDRs and 4 FRs arranged from the amino terminus to the carboxyl terminus in the following order: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. The variable regions (VH and VL) of each heavy / light chain pair form antigen-binding sites, respectively. The distribution of amino acids in each region or domain can follow Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 and 1991) ) , or Chothia &Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917; definition by Chothia et al. (1989) Nature 342: 878-883.

[0032] In this application, unless the context clearly indicates, when referring to the term "antibody" , it includes not only the intact antibody but also the antigen-binding fragment of the antibody.

[0033] The term "antibody" further comprises embodiments in which the heavy chain constant region comprises a C-terminal lysine or lacks a C-terminal lysine or a C-terminal glycine-lysine dipeptide. The term also includes embodiments in which the N-terminal amino acid of the variable region of the antibody has been cyclized to pyroglutamate. Thus, in compositions and combinations comprising antibodies disclosed herein, the various antibodies therein may independently comprise C-terminal lysine, lack C-terminal lysine, lack C-terminal glycine-lysine, and / or contain N-terminal glutamine or glutamic acid or N-terminal amino acid cyclized to pyroglutamic acid.

[0034] As used herein, the term "complementarity determining region" or "CDR" refers to an amino acid residue in the variable region of an antibody responsible for antigen binding. The precise boundaries of these amino acid residues can be defined according to various numbering systems known in the art, such as an AbM numbering system (Martin ACR, Cheetham JC, Rees AR (1989) Modelling antibody hypervariable loops: A combined algorithm. Proc Natl Acad Sci USA 86: 9268 –9272) or an IMGT numbering system (Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27: 55-77, 2003) . For a given antibody, those skilled in the art will readily identify the CDRs defined by each numbering system. Also, the correspondence between different numbering systems is well known to those skilled in the art (e.g., see Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27: 55-77, 2003) .

[0035] The CDRs contained herein by the antibodies of this application or antigen-binding fragments thereof may be determined according to various numbering systems known in the art. In certain embodiments, the CDR contained by the antibody or antigen-binding fragment thereof of this application is determined by IMGT, Kabat, Chothia, or AbM numbering system. In certain embodiments, the CDR contained in the antibody or antigen-binding fragment thereof is determined by a Chothia numbering system.

[0036] The term "antibody" is not limited by any particular method of antibody production. For example, it includes recombinant antibodies, monoclonal antibodies, and polyclonal antibodies. Antibodies may be antibodies of different isotypes, e.g., IgG (e.g., IgG1, IgG2, IgG3 or IgG4 subtypes) , IgA1, IgA2, IgD, IgE, or IgM antibodies.

[0037] As used herein, the term "bispecific antibody" or "BsAb" refers to an antibody that has binding specificity for two different antigens (or epitopes) , comprising two antigen-binding domains with binding specificity for different antigens (or epitopes) , thereby being able to bind two different binding sites and / or target molecules. Each antigen-binding domain comprised of a bispecific antibody may each be independently selected from a full-length antibody (e.g., an IgG antibody) or antigen-binding fragment thereof (e.g., Fv, Fab, scFab, or scFv) . In some cases, the individual antigen-binding domains are linked by peptide linkers.

[0038] As used herein, the term "Fv fragment" means an antibody fragment consisting of the VL and VH domains of a single arm of an antibody. The Fv fragment is generally considered to be the smallest antibody fragment capable of forming an intact antigen-binding site. It is generally believed that six CDRs confer antigen-binding specificity to antibodies. However, even a variable region (e.g., Fd fragment, which contains only three antigen-specific CDRs) is able to recognize and bind antigen, although its affinity may be lower than the intact binding site.

[0039] As used herein, the term "Fc fragment" means an antibody fragment formed by disulfide bond between the second and third constant regions of the first heavy chain of the antibody and the second and third constant regions of the second heavy chain. The Fc fragment of the antibody has a variety of different functions but is not involved in antigen binding.

[0040] As used herein, the term "scFv" refers to a single polypeptide chain comprising VL and VH domains, wherein the VL and VH are linked by a linker. Such scFv molecules may have a general structure: NH2-VL-linker-VH-COOH or NH2-VH-linker-VL-COOH. Suitable prior art adaptors consist of repeating GGGGS amino acid sequences (SEQ ID NO: 57) or variants thereof. For example, a linker with amino acid sequence (GGGGS) 4 (SEQ ID NO: 58) may be used, but variants thereof may also be used. In some cases, disulfide bonds may also exist between VH and VL of scFv.

[0041] As used herein, the term "Fab fragment" refers to an antibody fragment consisting of VL, VH, CL, and CH1 domains, which typically consists of one peptide chain comprising VL and CL and another peptide chain comprising VH and CH1, yet those skilled in the art will appreciate that the Fab domain may be arranged according to the natural orientation described above, but may also contain domain substitution or exchange (e.g., domain exchange in the form of CrossMab) that promotes proper VH and VL pairing; the term "scFab" refers to a single polypeptide chain comprising VL, VH, CL, and CH1 domains, wherein each adjacent domain is optionally linked by a linker, and in a typical structure of scFab, a single polypeptide chain contained by scFab comprises (1) VL, CL, VH, and CH1 from the N-terminus to the C-terminus, wherein the CL and VH are usually connected by a peptide linker (e.g., a flexible peptide linker) , or (1) VH, CH1, VL, and CL, wherein the CH1 and VL are usually connected by a peptide linker (e.g., a flexible peptide linker) .

[0042] As used herein, the terms "monoclonal antibody" , "monoclonal antibody" , "mAb" have the same meaning and can be used interchangeably to refer to an antibody or fragment of an antibody from a group of highly homologous antibody molecules, i.e., a group of identical antibody molecules in addition to natural mutations that may occur spontaneously. Monoclonal antibodies are highly specific for a single epitope on the antigen. Polyclonal antibodies are relative to monoclonal antibodies, which typically contain at least 2 or more different antibodies that generally recognize different epitopes on the antigen. Furthermore, the modifier “monoclonal” merely indicates that the antibody is characterized by being obtained from a highly homologous antibody population and cannot be understood as requiring the preparation of the antibody by any particular method.

[0043] As used herein, the term "identity" is used to refer to the matching of sequences between two polypeptides or between two nucleic acids. When a position in both compared sequences is occupied by the same base or amino acid monomer subunit (e.g., a position in each of the two DNA molecules is occupied by adenine, or a position in each of the two polypeptides is occupied by lysine) , then each molecule is identical at that position. The percent identity between the two sequences is a function of dividing the number of matching positions common to the two sequences by the number of locations compared × 100. For example, if 6 out of 10 positions of two sequences match, the two sequences have 60%identity. For example, the DNA sequences CTGACT and CA GGTT share a 50%identity (3 of a total of 6 positions match) . Typically, comparisons are made when the two sequences are aligned to produce maximum identity. Such comparisons may be made by using, for example, Needleman et al. (1970) J., which can be conveniently performed by computer programs such as Align programs (DNAstar, Inc. ) . Mol. Biol. 48: 443-453 methods were implemented. E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl Biosci., 4: 11-17 (1988) ) algorithm used the PAM120 weight residue table, the nick length penalty for 12, and the nick penalty of 4 to determine percent identity between the two amino acid sequences. In addition, percent identity between the two amino acid sequences can be determined using the Needleman and Wunsch (J MoI Biol. 48: 444-453 (1970) ) algorithm integrated into the GAP program of the GCG software package (available on www. gcgcg. com) , using the Blossum 62 matrix or PAM250 matrix and the gap weight of 16, 14, 12, 10, 8, 6, or 4 and the length weights of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.

[0044] As used herein, the term "conservative substitution" means an amino acid substitution that does not adversely affect or alter the expected properties of a protein / polypeptide comprising an amino acid sequence. For example, conservative substitutions may be introduced by standard techniques known in the art, such as site-directed mutagenesis and PCR-mediated mutagenesis. Conserved amino acid substitutions include substitutions of amino acid residues with amino acid residues having similar side chains, such as substitutions with residues that are physically or functionally similar to the corresponding amino acid residues (e.g., having similar size, shape, charge, chemical properties, including the ability to form covalent or hydrogen bonds, etc. ) . A family of amino acid residues with similar side chains has been defined in the art. These families include amino acids with basic side chains (e.g., lysine, arginine, and histidine) , acidic side chains (e.g., aspartic acid) , uncharged polar side chains (e.g., glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, tyrosine, cysteine, tryptophan) , nonpolar side chains (e.g., alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine) , beta-branched side chains (e.g., threonine, valine, isoleucine) , and aromatic side chains (e.g., tyrosine, phenylalanine, tryptophan, histidine) . Therefore, it is preferable to replace the corresponding amino acid residue with another amino acid residue from the same side chain family. Methods for identifying conserved amino acid substitutions are well known in the art (see, e.g., Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1187 (1993) ; kobayashi et al Protein Eng. 12 (10) : 879-884 (1999) ; and Burks et al. Proc. Natl Acad. Set USA 94: 412-417 (1997) , which is incorporated herein by reference) .

[0045] The designation of the twenty conventional amino acids involved herein follows conventional usage. See, for example, Immunology-A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub and D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991) , which is incorporated herein by reference. In the present application, amino acids are generally represented by single-and three-letter abbreviations well known in the art. For example, alanine may be represented by A or Ala.

[0046] As used herein, the term "biosimilar" refers to a product with similar structure and properties to an existing biological product. Therefore, the term "biosimilar" is commonly used to describe subsequent versions or products (usually from different sources) of "innovative biopharmaceutical products" that have been previously approved and formally granted marketing authorization. "Biosimilars" may not be identical to innovative pharmaceutical products. However, biosimilar products have demonstrated no clinically meaningful differences in safety and efficacy from their reference products. Therefore, since a biosimilar is a subsequent version of a known product and it must be demonstrated that there is no clinically meaningful difference from its reference product, the term "biosimilar" used in this application includes currently known and approved "biosimilars" and any "biosimilar" in future development.

[0047] As used herein, the term "anti-Trop-2 antibody" or "antibody targeting Trop-2" means an antibody capable of binding Trop-2 with sufficient affinity such that the antibody can be used as a diagnostic and / or therapeutic agent (e.g., RS7 antibody) targeting Trop-2. The heavy chain terminal K (or Lys) of an anti-Trop-2 antibody may be deleted, but such deletion does not affect biological activity, and the antibody sequence having the deletion is also included within the scope of this application.

[0048] Bevacizumab (trade name Avastin) is a humanized monoclonal antibody that inhibits angiogenesis by inhibiting the activity of vascular endothelial growth factor A (VEGF ‐A) . Bevacizumab binds VEGF, thereby preventing VEGF from binding to the VEGF receptor (VEGFR) . Bevacizumab is known in the art (e.g., Overview of bevacizumab: A new cancer therapeutic strategy targeting vascular endothelial growth factor, Robert J. Ignoffo, American Journal of Health ‐System Pharmacy, Vol. 61, Issue Suppl 5, 1 November 2004, pages S21-S26) .

[0049] As used herein, the terms "cancer" and "cancerous" refer to or describe a pathological condition in which a population of cells in mammals is characterized by unregulated cell growth. The terms "cancer" and "tumor" can be used interchangeably to refer to a large group of diseases characterized by uncontrolled growth of abnormal cells in vivo. Unregulated cell division may lead to the formation of malignant tumors or cells that invade adjacent tissues and may metastasize to distal parts of the body through the lymphatic system or blood flow. Cancers include benign and malignant cancers as well as dormant tumors or micrometastases. Cancer also includes hematologic malignancies.

[0050] As used herein, the terms "cancer cells" , and "tumor cells" refer to a total population of cells derived from a tumor or precancerous lesion, including non-tumorigenic cells containing a large population of tumor cells, and tumorigenic stem cells (cancer stem cells) . As used herein, the term "tumor cells" will be modified with the term "non-tumorigenesis" to distinguish tumor cells from cancer stem cells when only denoting tumor cells that lack the ability to renew and differentiate.

[0051] As used herein, the term "subject" refers to any animal (e.g., mammal) receiving a specific treatment, including (but not limited to) non-human primates, rodents, etc. Typically, the terms "subject" and "patient" are used interchangeably herein when referring to a human individual. The mammal may be one or more selected from the group consisting of humans, cattle (e.g., cattle) , pigs (e.g., pigs) , sheep (e.g., sheep) , goats (e.g., goats) , equids (e.g., horses) , dogs (e.g., domestic dogs) , cats (e.g., domestic cats) , rabbit (e.g., rabbits) , rodents (e.g., rats or mice) , etc. In specific embodiments, the subject is a human.

[0052] As used herein, the term "in combination with" administration includes simultaneous (parallel) , sequential or continuous administration in any order.

[0053] Combination therapy can provide "synergy" and demonstrate "synergy" , i.e., when the active compounds are used together, the effect is greater than the sum of the effects caused by the individual compounds alone. Synergy can be obtained when (1) each active ingredient is co-formulated and administered or delivered simultaneously as a combined unit dose formulation; (2) continuous, alternating, or parallel delivery of each active ingredient in an independent formulation; or (3) administering each active ingredient by some other regimen. When delivered as an alternating therapy, synergy can be obtained if each compound is sequentially administered or delivered by, for example, different injections with a separate syringe. The synergistic combination produces an effect that exceeds the additive effect of the individual components of the combination.

[0054] The therapeutic agents and pharmaceutical combinations provided herein may be administered by any suitable enteral route or parenteral route of administration. The term "enteral route" refers to administration through any part of the gastrointestinal tract. Examples of enteral routes include oral, mucosal, oral, and rectal routes, or intragastric routes. "Parenteral route" refers to administration via a route other than the parenteral route. Examples of parenteral routes of administration include intravenous, intramuscular, intradermal, intraperitoneal, intratumoral, intravesical, intra-arterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, cardiac, tracheal, intra-articular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal, epidural, and intrasternal, subcutaneous or local administration. The therapeutic agents and pharmaceutical combinations of the present disclosure may be administered using any suitable method, such as by injection, infusion, implantable infusion pump, and osmotic pump. Suitable routes and methods of administration may vary according to a number of factors, such as the specific therapeutic agent used, the desired rate of absorption, the particular formulation or dosage form used, the type or severity of the disease being treated, the specific site of action, and the condition of the patient, and may be easily selected by those skilled in the art. The therapeutic agents and pharmaceutical combinations provided herein may be administered via injection.

[0055] As used herein, the term “pharmaceutical combination” or “pharmaceutical combination product” includes both “combinations” of the anti-Trop-2 ADCs, anti-EGFR / c-MET ADCs, and / or VEGF inhibitors provided in the present application alone or in pharmaceutical compositions in separate dosage forms and “compositions” of at least two of the anti-Trop-2 ADCs, anti-EGFR / c-MET ADCs, and / or VEGF inhibitors provided in the present application alone or in pharmaceutical compositions in a single dosage form.

[0056] The pharmaceutical combinations herein may be prepared using methods available in the art and methods disclosed herein to combine or mix the anti-Trop-2 ADCs, anti-EGFR / c-MET ADCs, and / or VEGF inhibitors provided in the present application. The anti-Trop-2 ADCs, anti-EGFR / c-MET ADCs, and / or VEGF inhibitors provided in the present application can all be provided in suitable pharmaceutical compositions and administered by a suitable route of administration. VEGF inhibitors may be formulated, administered, and administered according to the commercial package insert or other disclosed instructions.

[0057] As used herein, the term "effective amounts" of VEGF inhibitors, anti-Trop-2 ADCs, and anti-EGFR / c-MET ADCs disclosed herein are amounts sufficient to achieve the purpose of the specific statements. An "effective amount" may be determined empirically and in a conventional manner for the purpose described.

[0058] As used herein, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of antibody, immunoconjugate, or other drug that is effective in "treating" a disease or condition in an individual or mammal. In the case of cancer, therapeutically effective amounts of drugs can act by reducing the number of cancer cells; reducing tumor size or burden; inhibiting (i.e., slowing down to some extent and stopping in some embodiment) cancer cell infiltration in surrounding organs; inhibiting (i.e., slowing down to some extent and stopping in some embodiment) tumor metastasis; inhibiting tumor growth to some extent; alleviating one or more cancer-related symptoms to some extent; and / or eliciting a favorable response. The drug may be a cytostatic and / or cytotoxic drug in terms of preventing cancer cell growth and / or killing existing cancer cells.

[0059] As used herein, the term "treatment" or "alleviation" refers to a therapeutic measure that cures, slows progression, alleviates symptoms, and / or stops progression of a diagnosed pathological condition or condition. Thus, those subjects or patient in need of treatment include those who have been diagnosed with or suspected to have the condition. In certain embodiments, the method according to the present application successfully "treats" a cancer in an individual if the patient shows one or more of the following : a decrease in the number or absence of cancer cells; decreased tumor burden; reduced or the absence of infiltration of cancer cells in surrounding organs, such as the spread of cancer in soft tissues and bones; tumor metastasis is suppressed or absent; tumor growth is inhibited or absent; relief of one or more symptoms associated with a particular cancer; reduction in morbidity and mortality; improvement of quality of life; decreased tumorigenesis, tumor frequency, or tumorigenic ability of tumors; a decrease in the number or frequency of cancer stem cells in the tumor; tumorigenic cells differentiate into a non-tumorigenic state; progression-free survival (PFS) , disease-free survival (DFS) or overall survival (OS) increased, duration of response (DOR) , disease control rate (DCR) , objective response rate (ORR) , complete response (CR) , partial response (PR) , stable disease (SD) , disease progression (PD) delay, time to progression (TTP) , or any combination thereof.

[0060] Preventive or preventive measures refer to measures to prevent and / or slow the development of a target pathological condition or condition. Therefore, those in need of preventive or preventive measures include those who are inclined to have the disorder and those in whom the disorder is to be prevented.

[0061] As used herein, the term "DAR" or "drug-to-antibody ratio" refers to: (a) the number of linker / drug moieties attached to an antibody in a single antibody-drug conjugate molecule, which is an integer of 0-10, such as an integer of 1-10; or (b) the average number of linker / drug moieties attached to the antibody in a composition comprising more than one antibody-drug conjugate molecule, which is an integer or decimal from 0 to 10, such as an integer or decimal from 1 to 10. Methods for the determination of DAR are well known to technicians and include methods using reversed phase chromatography or HPLC-MS.

[0062] It will be appreciated that when an embodiment is described herein by the term "comprises (comprising) " , there is also provided similar embodiments described by the term "consisting of ... " and / or "substantially consisting of... " .

[0063] As used herein, the term “alkyl” refers to a group obtained by removing one hydrogen atom from a straight-chain or branched hydrocarbon group, such as “C1-20 alkyl” , “C1-10 alkyl” , “C1-6 alkyl” , “C1-4 alkyl” , “C1-3 alkyl” , etc. Specific examples include but are not limited to: Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3, 3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethyl butyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, etc.

[0064] As used herein, the term “alkylene” refers to a group obtained by removing 2 hydrogen atoms from a straight-chain or branched hydrocarbon group, such as “C1-20 alkylene” , “C1-10 alkylene” , “C3-10 alkylene” , “C5-8 alkylene” , “C1-6 alkylene” , “C1-4 alkylene” , “C1-3 alkylene” , etc. Specific examples include but are not limited to: methylene, ethylene, 1, 3-propylene, 1, 4-butylene, 1, 5-pentylene or 1, 6-hexylene, etc.

[0065] As used herein, the term “alkenylene” refers to a divalent group obtained by losing two hydrogen atoms from a linear or branched hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond, including, for example, “C2-20 alkenylene” , “C3-10 alkenylene” , “C5-8 alkenylene” etc. Examples include but are not limited to: ethenylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1, 3-butadienylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene, 3-pentenylene, 1, 3-pentadienylene, 1, 4-pentadienylene, 1-hexenylene, 2-hexenylene, 3-hexenylene, 1, 4-hexadienylene, etc.

[0066] As used herein, the term “alkynylene” refers to a divalent group obtained by losing two hydrogen atoms from a straight or branched chain hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond. The term includes e.g. “C2-20 alkynylene” , “C3-10 “alkynylene” , “C5-8 alkynylene” etc. Examples include but are not limited to: ethynylene, 1-propynylene, 2-propynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 1, 3-butadiynylene, 1-pentynylene, 2-pentynylene, 3-pentynylene, 1, 3-pentadiynylene, 1, 4-pentadyinylene, 1-hexynylene, 2-hexynylene, 3-hexynylene, 1, 4-hexadiynylene, etc.

[0067] As used herein, the term “aliphatic heterocycle” refers to a saturated or partially saturated cyclic structure containing at least one ring member selected from N, O, and S. Specific examples include but are not limited to 5-6 membered aliphatic heterocycles, 5-6 membered nitrogen-containing aliphatic heterocycles, 5-6 membered oxygen-containing aliphatic heterocycles, etc., such as tetrahydrofuran, pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyran, etc.

[0068] As used herein, the term “heteroaromatic ring” refers to an aromatic cyclic structure containing at least one ring member selected from N, O, and S. Specific examples include but are not limited to 5-6 membered aromatic heterocycles, 5-6 membered nitrogen-containing aromatic heterocycles, 5-6 membered oxygen-containing aromatic heterocycles, etc., such as furan, thiophene, pyrrole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxaazole, isooxaazole, oxadiazole, imidazole, pyrazole, 1, 2, 3-triazole, 1, 2, 4-triazole, 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, 1, 2, 5-oxadiazole, 1, 3, 4-oxadiazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, 1, 2, 3-triazine, 1, 3, 5-triazine, 1, 2, 4, 5-tetrazine, etc.

[0069] As used herein, the term “aromatic ring system” refers to a monocyclic or polycyclic system containing at least one aromatic ring (such as benzene ring, etc. ) or heteroaromatic ring (such as pyrimidine ring, etc. ) , wherein two or more aromatic rings and / or heteroaromatic rings can form a fused ring or be connected by a single bond (such as dipyrimidinylphenyl, etc. ) . The aromatic ring system can be divalent or higher (such as trivalent or tetravalent) , such as 5-20 membered aromatic ring system.

[0070] Among the various combination therapies herein, various active agents often have different complementary mechanisms of action, and combination therapies can result in synergistic effects. Combination therapies include therapeutic agents that affect immune responses (e.g., enhancing or activating responses) and therapeutics that affect (e.g., inhibiting or killing) tumor / cancer cells. Combination therapy reduces the likelihood of drug-resistant cancer cell development. Combination therapy may allow a dose reduction of one or more of the agents to reduce or eliminate adverse effects associated with one or more of the agents. Such combination therapies may have a synergistic therapeutic or preventive effect on the underlying disease, disorder, or condition.

[0071] All scopes or ranges referenced herein are inclusive unless expressly stated otherwise; that is, the range includes the values of the upper and lower limits of the range and all values in between. If not otherwise specified, the values provided herein may include ± 1%, ± 2%, ± 3%, ±4%, ± 5%, ± 10%, ± 15%and ± 20%changes. All ranges are also intended to include all included sub-ranges, although not necessarily explicitly stated. In addition, as used in the present application, the term "or" represents an alternative that may be combined as appropriate; that is, the term "or" includes each option listed separately and combinations of two or more of them.

[0072] All technical and scientific terms used herein have the same meaning as generally understood by those of ordinary skill in the art to which the present disclosure relates, unless otherwise defined. In case of conflict, this specification (including definitions) shall prevail. Throughout the specification and claims, the term "include" (or a variant such as "includes" or "comprising" ) will be understood to recite the integer or integer group, but not to exclude any other integer or integer group. Unless the context otherwise requires, the singular term shall include the plural and the plural term shall include the singular. Any example after "e.g. " does not imply exhaustion or limitation. Abbreviations

[0073] The abbreviations used in herein have the following meanings: Anti-Trop-2 ADC

[0074] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC has a structure of the following formula (I) : {D1- [L1- (L2) m1- (L3) m2- (L4) m3-E] } q-A Formula (I) wherein, L1 is R1 and R2 are each independently hydrogen (e.g., protium or deuterium) , halogen, carboxy, sulfonate, cyano, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, cyano-substituted C1-6 alkyl (such as -CH2CN) , C1-6 alkoxy, C2-10 alkenyl or C2-10 alkynyl; Z1 is an amino acid or a peptide consisting of 2-10 amino acids; x1 and x2 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; and the position 1 of L1 is attached to D1, and the position 2 of L1 is attached to L2; L2 is wherein y1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and the position 1 of L2 is attached to L1, and the position 2 of L2 is attached to L3; L3 is selected from 5-12-membered heteroaromatic rings; L4 is wherein Z2 is selected from C1-6 alkylene, C2-10 alkenylene, C2-10 alkynylene and C3-8 cycloalkylene; R3 is selected from H and C1-6 alkyl; Z3 is absent or selected from C1-6 alkylene; or, R3 and Z3 together with the nitrogen atom to which they are attached form 4-8-membered heterocyclyl; α is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and the position 2 of L4 is attached to E, and the position 1 of L4 is attached to L3; E is wherein each R4 is independently hydrogen (such as protium or deuterium) , β is 0, 1 or 2, and the position 2 of E is attached to A, and the position 1 of E is attached to L4; m1, m2 and m3 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; D1 is a bioactive molecule moiety; q refers to the number of moiety {D1- (L1- (L2) m1- (L3) m2- (L4) m3-E} attached to sulfhydryl of A through a sulfide bond, and is selected from 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) ; A is an anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof.

[0075] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC comprises one or more of the following: (1) L1 is selected from wherein position 1 of L1 is attached to D1, and position 2 of L1 is attached to L2; (2) L2 is wherein y1 is 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and position 1 of L2 is attached to L1, and position 2 of L2 is attached to L3; (3) L3 is selected from 5-6-membered heteroaromatic rings, in particular embodiments, a pyrazole or triazole; (4) L4 is wherein Z2 is selected from C1-3 alkylene; R3 is H; Z3 is selected from C1-3 alkylene; α is 0 or 1, and position 2 of L4 is attached to E, and position 1 of L4 is attached to L3; (5) E is wherein each R4 is independently hydrogen (such as protium or deuterium) , β is 0, 1 or 2, and the position 2 of E is attached to A (such as with sulfhydryl on A) , and the position 1 of E is attached to L4; (6) m1, m2 and m3 are all 1; (7) the bioactive molecule is selected from wherein, in certain embodiments, D1 is selected from (8) q is selected from 3 to 8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g., 3, 4, 5, 6, 7 or 8; and / or, (9) A is Sacituzumab or antigen-binding fragment thereof.

[0076] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC has the following chemical structure: wherein A is an anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof; q is selected from 1-10 (e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10) ; in certain embodiments, q is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g. 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0077] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC has a DAR value of about 1-10; for example, integers or decimals from 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10. In certain embodiments, the DAR value is 3-8. In a further embodiment, the DAR value is 4-8. In a further embodiment, the DAR value is 5-8. In a further embodiment, the DAR value is 6-8. In a further embodiment, the DAR value is 7-8.

[0078] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC has a DAR value of about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0079] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC has a DAR value of 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0080] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof, comprises: (1) a heavy chain variable region (VH) comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 65 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 66 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or, a light chain variable region (VL) comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof, wherein the complementarity determining regions (CDRs) are defined by the Chothia numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived. In certain embodiments, said substitution is a conservative substitution; or, (2) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 78 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 79 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived. In certain embodiments, said substitution is a conservative substitution;  or, (3) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 71 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 72 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or, a VL comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived. In certain embodiments, said substitution is a conservative substitution; or, (4) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in EQ ID NO: 73 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 74 or a variant thereof, a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 75 or a variant thereof; and / or, a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 76 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 77 or a variant thereof, a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof, wherein the CDRs are defined by IMGT numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived. In certain embodiments, said substitution is a conservative substitution.

[0081] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof, comprises: (1) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 65, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 66, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67; and, a VL comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69, a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; or, (2) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 78, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 79, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67; and a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or, (3) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 71, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 72, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67; and, a VL comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69, a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; or, (4) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 73, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 74, a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 75; and, a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 76, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 77, a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70, wherein the CDRs are defined by IMGT numbering system.

[0082] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: a VH comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 80 or a variant thereof, and a VL comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 81 or a variant thereof; wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion or addition of one or several amino acids (e.g., substitution, deletion, or addition of 1, 2, 3, 4 or 5 amino acids) compared to the sequence from which it is derived. In certain embodiments, said substitution is a conservative substitution.

[0083] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: a VH comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 80, and a VL comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 81.

[0084] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof, further comprises: (a) a heavy chain constant region (CH) of human immunoglobulin or a variant thereof, the variant having a substitution, deletion or addition of one or more amino acids (e.g., substitution, deletion or addition of up to 20, up to 15, up to 10, or up to 5 amino acids; e.g., substitution, deletion, or addition of 1, 2, 3, 4 or 5 amino acids) compared to the wild-type sequence from which it is derived; and (b) a light chain constant region (CL) of human immunoglobulin or a variant thereof, the variant having a substitution, deletion or addition of one or more amino acids (e.g., substitution, deletion or addition of up to 20, up to 15, up to 10, or up to 5 amino acids; e.g., substitution, deletion, or addition of 1, 2, 3, 4 or 5 amino acids) compared to the wild-type sequence from which it is derived.

[0085] In some embodiments, the heavy chain constant region is an IgG heavy chain constant region, such as an IgG1, IgG2, IgG3 or IgG4 heavy chain constant region, such as a human IgG1 heavy chain constant region or a human IgG4 heavy chain constant region.

[0086] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 82 and a light chain comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 83.

[0087] In some embodiments, the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof, is Sacituzumab or antigen-binding fragment thereof as described in International Patent Application Publication Number WO2019114666A1.

[0088] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC is an anti-Trop-2 ADC described in WO2019114666A1, the content of which is incorporated herein by reference. In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC is selected from an anti-Trop-2 ADC A having the following chemical structure: wherein q is selected from 1-10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; in certain embodiments, q is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8, or 7-8. In a further embodiment, q is selected from 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

[0089] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC A has a DAR value of 1-10; for example, integers or decimals from 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10. In certain embodiments, the DAR value is 3-8. In a further embodiment, the DAR value is 4-8. In a further embodiment, the DAR value is 5-8; In a further embodiment, the DAR value is 6-8. In a further still embodiment, the DAR value is 7-8.

[0090] In some embodiments, the DAR value of the anti-Trop-2 ADC A is about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0091] In some embodiments, the DAR value of the anti-Trop-2 ADC A is 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0. Anti-EGFR / c-MET ADC

[0092] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC has a structure of Ab- [M-L-E'-D] x, wherein, Ab is a bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof comprising a first antigen-binding domain that specifically binds c-MET and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; M is wherein ring A is a 5-6-membered aliphatic heterocyclic ring, or a 5-20-membered aromatic ring system, the aliphatic heterocyclic ring and the aromatic ring system being optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of oxo (=O) , halogen, cyano, amino, carboxyl, mercapto and C1-6 alkyl; M1 is selected from single bond, C1-20 alkylene, C2-20 alkenylene, C2-20 alkynylene, or amine group; L is selected from a structure consisting of one or more of C1-6 alkylene, -N (R') -, carbonyl, -O-, natural amino acids or unnatural amino acids and analogues thereof (in certain embodiments, the ammino acid Ala, Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, or Lys (COCH2CH2 (OCH2CH2) sOCH3) ) , and short peptides comprising 1, 2, 3 or 4 amino acids (in certain embodiments, the peptide Ala-Ala, Ala-Lys, Ala-Lys (Ac) , Ala-Pro, Gly-Glu, Gly-Gly, Phe-Lys, Phe-Lys (Ac) , Val-Ala, Val-Lys, Val-Lys (Ac) , Val-Cit, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Asn, Leu-Ala-Glu, Gly-Gly-Arg, Gly-Glu-Gly, Gly-Gly-Gly, Gly-Ser-Lys, Glu-Val-Ala, Glu-Val-Cit, Ser-Ala-Pro, Val-Leu-Lys, Val-Lys-Ala, Val-Lys-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly (GGFG) , SEQ ID NO: 84, Gly-Gly-Val-Ala (GGVA) , SEQ ID NO: 85, Gly-Phe-Leu-Gly (GFLG) , SEQ ID NO: 86, Glu-Ala-Ala-Ala (EAAA) , SEQ ID NO: 87) , or Gly-Gly-Gly-Gly-Gly (GGGGG) , SEQ ID NO: 88) ) ,  wherein R' represents hydrogen, C1-6 alkyl, or a polyethylene glycol fragment containing 1-10 ethylene oxide (EO) units; s is an integer selected from 1-20; E' is a single bond or selected from the following structure: -NHCH2-,  D is a cytotoxic drug moiety; x is selected from 1 to 10.

[0093] In some embodiments, the first antigen-binding domain of the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a first light chain (LC) variable region (VL) and a first heavy chain (HC) variable region (VH) , the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-MET; the second antigen-binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding to EGFR.

[0094] In some embodiments, the first VL comprises: (i) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; (ii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; (iii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or, (iv) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or, the first VH comprises: (i) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; (ii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; (iii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or, (iv) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.

[0095] In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17 or 59. In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17 or 59. In certain embodiments, the first VL is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17 or 59.

[0096] In certain embodiments, the first VH comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18 or 60. In certain embodiments, the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18 or 60. In certain embodiments, the first VH is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18 or 60.

[0097] In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17 or 59, and the first VH comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18 or 60. In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17 or 59, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18 or 60. In certain embodiments, the first VL is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17 or 59, and the first VH is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18 or 60.

[0098] In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18. In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18. In certain embodiments, the first VL is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18.

[0099] In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60. In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60. In certain embodiments, the first VL is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60.

[0100] In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60. In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60. In certain embodiments, the first VL is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH is composed of the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60.

[0101] In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18. In certain embodiments, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18. In certain embodiments, the first VL is composed of an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH is composed of an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18.

[0102] In some embodiments, the second VL comprises: (i) a CDR-L1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; (ii) a CDR-L1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; (iii) a CDR-L1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or, (iv) a CDR-L1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, a CDR-L2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and a CDR-L3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and / or, the second VH comprises: (i) a CDR-H1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, a CDR-H2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and a CDR-H3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; (ii) a CDR-H1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, a CDR-H2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and a CDR-H3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; (iii) a CDR-H1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, a CDR-H2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and a CDR-H3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; or, (iv) a CDR-H1 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, a CDR-H2 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and a CDR-H3 comprising the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system.

[0103] In certain embodiments, the second VL comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15. In certain embodiments, the second VL comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15. In certain embodiments, the second VL is composed of an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15.

[0104] In certain embodiments, the second VH comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16. In certain embodiments, the second VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16. In certain embodiments, the second VH is composed of an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.

[0105] In certain embodiments, the second VL comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises an amino acid sequence having at least 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% (e.g., at least 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, or 99%) identity to the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16. In certain embodiments, the second VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16. In certain embodiments, the second VL is composed of an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and the second VH is composed of an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.

[0106] In some embodiments, the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer containing an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer containing an amino acid modification capable of forming a hole structure, wherein the hole structure can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain.

[0107] In some embodiments, the first Fc domain monomer comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51, and the second Fc domain monomer comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.

[0108] In some embodiments, the bispecific antibody comprises a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10. In a particular embodiment, the bispecific antibody is BsAb 49B as described herein.

[0109] In some embodiments, the bispecific antibody comprises a peptide chain II-A, a peptide chain II-B, and a peptide chain II-C, wherein the peptide chain II-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain II-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 7, and / or the peptide chain II-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 8. In a particular embodiment, the bispecific antibody is BsAb 38B as described herein.

[0110] In some embodiments, the bispecific antibody comprises a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 3. In a particular embodiment, the bispecific antibody is BsAb 07B as described herein.

[0111] In some embodiments, the bispecific antibody comprises a peptide chain II-A, a peptide chain II-B, and a peptide chain II-C, wherein the peptide chain II-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain II-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 5, and / or the peptide chain II-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 6. In a particular embodiment, the bispecific antibody is BsAb 10B as described herein.

[0112] In some embodiments, the bispecific antibody comprises a peptide chain IV-A, a peptide chain IV-B, and a peptide chain IV-C, wherein the peptide chain IV-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain IV-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 7, and / or, the peptide chain IV-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 11. In a particular embodiment, the bispecific antibody is BsAb 41B as described herein.

[0113] In some embodiments, the bispecific antibody comprises a peptide chain V-A, a peptide chain V-B, a peptide chain V-C, and a peptide chain V-D, wherein the peptide chain V-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain V-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, the peptide chain V-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 13, and / or, the peptide chain V-D comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 12. In a particular embodiment, the bispecific antibody is BsAb 55B as described herein.

[0114] In some embodiments, the bispecific antibody comprises a peptide chain VII-A, and a peptide chain VII-B, wherein the peptide chain VII-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 14, and / or, the peptide chain VII-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 8. In a particular embodiment, the bispecific antibody is BsAb 56B as described herein.

[0115] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC satisfies one or more of the following features: (1) M is wherein ring A is a 5-membered aliphatic heterocyclic ring, a 6-membered heteroaromatic ring, or a polycyclic ring formed by connecting more than one (e.g., 2) 6-membered aromatic heterocyclic ring and a benzene ring through single bonds or by connecting more than one (e.g., 2) 6-membered heteroaromatic rings through single bonds, and the aliphatic heterocyclic ring is optionally substituted by one or more groups selected from oxo (=O) , halogen and C1-4 alkyl group; and M1 is selected from single bond, C1-20 alkylene, C2-20 alkenylene, C2-20 alkynylene, or amine group; M is wherein ring A is selected from M1 is selected from single bond, C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, C2-6 alkynylene, or amine group; or M is selected from e.g.,  (2) L is selected from a structure consisting of one or more of C1-6 alkylene, carbonyl, -NH-, Ala-Ala, Ala-Lys, Ala-Pro, Gly-Glu, Gly-Gly, Phe-Lys, Val-Ala, Val-Lys, Val-Cit, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Asn, Leu-Ala-Glu, Gly-Gly-Arg, Gly-Glu-Gly, Gly-Gly-Gly, Gly-Ser-Lys, Glu-Val-Ala, Glu-Val-Cit, Ser-Ala-Pro, Val-Leu-Lys, Val-Lys-Ala, Val-Lys-Gly, GGFG (SEQ ID NO: 84) , GGVA (SEQ ID NO: 85) , GFLG (SEQ ID NO: 86) , EAAA (SEQ ID NO: 87) , GGGGG (SEQ ID NO: 88) ,  wherein s is an integer selected from 1-20; in certain embodiments, L is selected from a structure consisting of one or more of the following  in certain embodiments, L is selected from the following structures: (3) E' is a single bond or -NHCH2-; (4) x is 3-8, 4-8, 5-8, 6-8, or 7-8; in certain embodiments x is 3, 4, 5, 6, 7, or 8; (5) the cytotoxic drug is selected from tubulin inhibitors (e.g., auristatin or maytansine compounds) , DNA intercalators (e.g. pyrrolobenzodiazepines (PBDs) ) , DNA topoisomerase inhibitors (e.g., topoisomerase I inhibitors, such as camptothecin, 9-aminocamptothecin, SN-38, irinotecan, topotecan, belotecan, rubitecan, and pharmaceutically acceptable salts, esters, or analogues thereof, or topoisomerase II inhibitors, such as doxorubicin, PNU-159682, doxorubicin, daunorubicin, mitoxantrone, podophyllotoxin, etoposide and pharmaceutically acceptable salts, esters, or analogues thereof) and RNA polymerase inhibitors (e.g., alpha-amanitin or a pharmaceutically acceptable salt, ester or analogue thereof) ; in certain embodiments, the cytotoxic drug is selected from a compound represented by Formula I, Formula II, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer or prodrug of the compound represented by Formula I, Formula II: wherein R5 and R6 are each independently selected from C1-6 alkyl and halogen; R7 is selected from H and -CO-CH2OH; R8 and R9 are each independently selected from H, halogen, and hydroxyl; or R8 and R9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-6 membered oxygen-containing heterocyclic ring; R10 is selected from hydrogen, C2-6 alkenyl, -C1-4 alkylene-NRaRb, -C1-4 alkylene-SiRaRbRc, -SiRaRbRc, and -C1-4 alkylene=N-ORa; R11 is selected from C1-6 alkyl, -C1-4 alkylene-NRaRb, -C1-4 alkylene-SiRaRbRc, -SiRaRbRc, -C1-4 alkylene=N-ORa, and -C1-4 alkylene=N-O-C1-4 alkylene-NRaRb; wherein, Ra, Rb, and Rc are independently selected from H, C1-6 alkyl, -SO2-C1-6 alkyl, and -CO-C1-6 alkyl at each occurrence; wherein optionally Ra and Rb together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered nitrogen containing heterocyclic ring; in certain embodiments, the cytotoxic drug is selected from the following compounds or pharmaceutically acceptable salts, esters, stereoisomers, tautomers, or prodrugs of the compounds: wherein the corresponding moiety of the cytotoxic drug obtained after being connected to the linker is D in the general formula.

[0116] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from: ADC A-05 ADC A-14 ADC B-01 wherein Ab-S-is the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof as described in any one of the preceding embodiments; represents a specific linkage between a sulfhydryl group in the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof and other portions of the ADC; and x represents the number of drug loads.

[0117] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is 49B-A-14, wherein, "49B-A-14" refers to ADC A-14 as shown above, in which “Ab-S-” is bispecific antibody 49B.

[0118] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is 49B-B-01, wherein, "49B-B-01" refers to ADC B-01 as shown above, in which “Ab-S-” is bispecific antibody 49B.

[0119] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is 49B-A-05, wherein, "49B-A-05" refers to ADC A-05 as shown above, in which “Ab-S-” is bispecific antibody 49B.

[0120] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is 38B-A-14, wherein "38B-A-14" refers to ADC A-14 as shown above, in which “Ab-S-” is bispecific antibody 38B.

[0121] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is 38B-B-01, wherein, "38B-B-01" refers to ADC B-01 as shown above, in which “Ab-S-” is bispecific antibody 38B.

[0122] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is 38B-A-05, wherein, "38B-A-05" refers to ADC A-05 as shown above, in which “Ab-S-” is bispecific antibody 38B.

[0123] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC has the following structure: wherein Ab-S-is a bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof as described in any one of the preceding embodiments; x is 1-10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) ; in certain embodiments, x is 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g., 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0124] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC has a DAR value of about 1-10; for example, integers or decimals from 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10. In certain embodiments, the DAR value is 3-8. In certain embodiments, the DAR value is 4-8. In certain embodiments, the DAR value is 5-8. In certain embodiments, the DAR value is 6-8. In certain embodiments, the DAR value is 7-8.

[0125] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC has a DAR value of about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0126] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC has a DAR value of 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.5, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0127] In some embodiments, the bispecific antibody is a bispecific antibody as described in International Patent Application Publication Number WO2025103450A1.

[0128] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is an anti-EGFR / c-MET ADC described in WO2025103450A1, the content of which is incorporated herein by reference.

[0129] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from an anti-EGFR / c-MET ADC B having the following chemical structure: wherein Ab-S-is the bispecific antibody 49B; x is selected from 1-10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10) . In certain embodiments, x is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g. 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0130] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC B has a DAR value of 1-10; for example, integers or decimals from 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10. In certain embodiments, the DAR value is 3-8. In certain embodiments, the DAR value is 4-8. In certain embodiments, the DAR value is 5-8. In certain embodiments, the DAR value is 6-8. In certain embodiments, the DAR value is 7-8.

[0131] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC B has a DAR value of about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0132] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC B has a DAR value of 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0133] In some embodiments, the pharmaceutical combination is a combination of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate A and the anti-EGFR / c-MET ADC B.

[0134] In some embodiments, the pharmaceutical combination is a combination of the anti-Trop-2 ADC A and bevacizumab.

[0135] In some embodiments, the pharmaceutical combination is a combination of the anti-EGFR / c-MET ADC B and bevacizumab.

[0136] In some embodiments, the pharmaceutical combination is a combination of the anti-Trop-2 ADC A, the anti-EGFR / c-MET ADC B, and bevacizumab.

[0137] In some embodiments, the pharmaceutical combination is also referred to as a pharmaceutical combination product.

[0138] In some embodiments, the pharmaceutical combination or pharmaceutical combination product is a pharmaceutical composition.

[0139] In some embodiments, the pharmaceutical combination or pharmaceutical combination product is provided in a kit. A kit may comprise an anti-Trop-2 ADC disclosed herein and anti-EGFR / c-MET ADC disclosed herein, each in a separate container. A kit may comprise an anti-Trop-2 ADC disclosed herein and a VEGF inhibitor, each in a separate container. A kit may comprise an anti-EGFR / c-MET ADC disclosed herein and a VEGF inhibitor, each in a separate container. A kit may comprise an anti-Trop-2 ADC disclosed herein, an anti-EGFR / c-MET ADC disclosed herein, and a VEGF inhibitor, each in a separate container. A kit may comprise an anti-Trop-2 ADC disclosed herein and a VEGF inhibitor disclosed herein, each in a separate container. A kit may comprise an anti-EGFR / c-MET ADC disclosed herein and a VEGF inhibitor disclosed herein, each in a separate container. A kit may comprise an anti-Trop-2 ADC disclosed herein, an anti-EGFR / c-MET ADC disclosed herein, and a VEGF inhibitor disclosed herein, each in a separate container.

[0140] In some embodiments, the pharmaceutical combination or pharmaceutical combination product comprises the anti-Trop-2 ADC (e.g., anti-Trop-2 ADC A) in an amount of 0.1-1000 mg. In certain embodiments, the amount of the anti-Trop-ADC is 0.1-900 mg, 0.1-800 mg, 0.1-700 mg, 0.1-600 mg, 0.1-500 mg, 0.1-400 mg, 0.1-300 mg, 0.1-200 mg, 0.1-100 mg, 0.1-50 mg, 0.1-30 mg, 0.1-20 mg, or 0.1-10 mg. In certain embodiments, the amount of the anti-Trop-2 ADC is 0.1 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, or 500 mg.

[0141] In some embodiments, the pharmaceutical combination or pharmaceutical combination product comprises the anti-EGFR / c-MET ADC (e.g., anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate B) in an amount of 0.1-1000 mg. In certain embodiments, the amount of the anti-EGFR / c-MET ADC is 0.1-900 mg, 0.1-800 mg, 0.1-700 mg, 0.1-600 mg, 0.1-500 mg, 0.1-400 mg, 0.1-300 mg, 0.1-200 mg, 0.1-100 mg, 0.1-50 mg, 0.1-30 mg, 0.1-20 mg, or 0.1-10 mg. In certain embodiments, the amount of the anti-EGFR / c-MET ADC is 0.1 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, or 500 mg.

[0142] In some embodiments, the pharmaceutical combination or pharmaceutical combination product comprises the VEGF inhibitor (e.g., bevacizumab or a biosimilar thereof) in an amount of 0.1-1000 mg. In certain embodiments, the amount of the VEGF inhibitor is 0.1-900 mg, 0.1-800 mg, 0.1-700 mg, 0.1-600 mg, 0.1-500 mg, 0.1-400 mg, 0.1-300 mg, 0.1-200 mg, 0.1-100 mg, 0.1-50 mg, 0.1-30 mg, 0.1-20 mg, or 0.1-10 mg. In certain embodiments, the amount the VEGF inhibitor is 0.1 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, or 500 mg.

[0143] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor may be administered concomitantly, separately, successively, or sequentially.

[0144] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor are administered concomitantly.

[0145] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor are administered separately.

[0146] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor are administered sequentially.

[0147] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC, the VEGF inhibitor, and / or the anti-EGFR / c-MET ADC are administered sequentially.

[0148] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC, the anti-Trop-2 ADC, and / or the VEGF inhibitor are administered sequentially.

[0149] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC, the VEGF inhibitor, and / or the anti-Trop-2 ADC are administered sequentially.

[0150] In some embodiments, the VEGF inhibitor, the anti-Trop-2 ADC, and / or the anti-EGFR / c-MET ADC are administered sequentially.

[0151] In some embodiments, the VEGF inhibitor, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the anti-Trop-2 ADC are administered sequentially.

[0152] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor are administered successively.

[0153] In some embodiments, the cycle of administration of the anti-Trop-2 ADC is 1-42 days. In some embodiments, the cycle of administration of the anti-Trop-2 ADC is 7-42 days. In some embodiments, the cycle of administration of the anti-Trop-2 ADC is 14-42 days. In some embodiments, the cycle of administration of the anti-Trop-2 ADC is 1, 3, 7, 14, 21, 28, or 42 days.

[0154] In some embodiments, each component in the pharmaceutical combination may be repeatedly administered, and the administrations may be given at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 15 days, 21 days, 30 days, 45 days, 2 months, 75 days, 3 months, or 6 months apart.

[0155] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC is administered 1-8 times over a period of 1-4 weeks; for example, once a week, twice a week, once every 2 weeks, twice every 3 weeks, or once every 3 weeks.

[0156] In some embodiments, the dose of each administration of the anti-Trop-2 ADC is from 0.1 to 20 mg / kg or more based on subject’s body weight. In certain embodiments, the dose of each administration of the anti-Trop-2 ADC is from 0.5 to 10 mg / kg based on subject’s body weight. In certain embodiments, the dose of each administration is 0.5 mg / kg, 1 mg / kg, 2 mg / kg, 2.5 mg / kg, 3 mg / kg, 3.5 mg / kg, 4 mg / kg, 4.5 mg / kg, 5 mg / kg, 5.5 mg / kg, 6 mg / kg, 6.5 mg / kg, 7 mg / kg, 7.5 mg / kg, 8.5 mg / kg, 9.5 mg / kg, or 10 mg / kg based on subject’s body weight. In certain embodiments, the dose of each administration of the anti-Trop-2 ADC is from 0.5 to 5 mg / kg based on subject’s body weight. In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC is administered at a dose of 0.5 mg / kg, 1 mg / kg, 2 mg / kg, 3 mg / kg, 4 mg / kg, or 5 mg / kg per administration based on subject’s body weight.

[0157] In some embodiments, the dose concentration per administration of the anti-Trop-2 ADC is selected from 0.01-50 mg / ml. In certain embodiments, the dose concentration per administration of the anti-Trop-2 ADC is from 0.01-40 mg / ml, 0.01-30 mg / ml, 0.01-20 mg / ml, or 0.01-10 mg / ml. In certain embodiments, the dose concentration per administration of the anti-Trop-2 ADC is 0.01 mg / ml, 0.03 mg / ml, 0.05 mg / ml, 0.06 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.3 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.6 mg / ml, 0.7 mg / ml, 0.8 mg / ml, 0.9 mg / ml, 1.0 mg / ml, 2.0 mg / ml, 3.0 mg / ml, 4.0 mg / ml, 5.0 mg / ml, 6.0 mg / ml, 7.0 mg / ml, 8.0 mg / ml, 9.0 mg / ml, 10.0 mg / ml, 15.0 mg / ml, 20.0 mg / ml, 25 mg / ml, 30 mg / ml, 35 mg / ml, 40 mg / ml, 45 mg / ml, or 50 mg / ml.

[0158] In some embodiments, the dose (e.g., the unit dose) of the anti-Trop-2 ADC is selected from 0.1-1000 mg. In certain embodiments, the dose of the anti-Trop-2 ADC is from 0.1-900 mg, 0.1-800 mg, 0.1-700 mg, 0.1-600 mg, 0.1-500 mg, 0.1-400 mg, 0.1-300 mg, 0.1-200 mg, 0.1-100 mg, 0.1-50 mg, 0.1-30 mg, 0.1-20 mg, or 0.1-10 mg. In certain embodiments, the dose of the anti-Trop-2 ADC is 0.1 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, or 500 mg.

[0159] In some embodiments, the cycle of administration of the anti-EGFR / c-MET ADC is 1-42 days. In some embodiments, the cycle of administration of the anti-EGFR / c-MET ADC is 7-42 days. In some embodiments, the cycle of administration of the anti-EGFR / c-MET ADC is 14-42 days. In some embodiments, the cycle of administration of the anti-EGFR / c-MET ADC is 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, 21 days, 28 days, or 42 days.

[0160] In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is administered 1-8 times over a period of 1-4 weeks. In certain embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is administered once a week, twice a week, once every 2 weeks, twice every 3 weeks, or once every 3 weeks.

[0161] In some embodiments, the dose of each administration of the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from 0.1 to 20 mg / kg or more based on subject’s body weight. In certain embodiments, the dose of each administration is from 0.5 to 10 mg / kg based on subject’s body weight. In certain embodiments, the dose of each administration of the anti-EGFR / c-MET ADC is 0.5 to 5 mg / kg based on subject’s body weight. In certain embodiments, the dose of each administration is 0.5 mg / kg, 1 mg / kg, 2 mg / kg, 2.5 mg / kg, 3 mg / kg, 3.5 mg / kg, 4 mg / kg, 4.5 mg / kg, 5 mg / kg, 5.5 mg / kg, 6 mg / kg, 6.5 mg / kg, 7 mg / kg, 7.5 mg / kg, 8 mg / kg, 8.5 mg / kg, 9.5 mg / kg, 9.5 mg / kg, or 10 mg / kg based on subject’s body weight. In some embodiments, the anti-EGFR / c-MET ADC is administered at a dose of 0.5 mg / kg, 1 mg / kg, 2 mg / kg, 3 mg / kg, 4 mg / kg, or 5 mg / kg per administration based on subject’s body weight.

[0162] In some embodiments, the dose concentration per administration of the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from 0.01-50 mg / ml, e.g. 0.01-40 mg / ml, 0.01-30 mg / ml, 0.01-20 mg / ml, or 0.01-10 mg / ml. In certain embodiments, the dose concentration per administration of the anti-EGFR / c-MET ADC is 0.01 mg / ml, 0.03 mg / ml, 0.05 mg / ml, 0.06 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.3 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.6 mg / ml, 0.7 mg / ml, 0.8 mg / ml, 0.9 mg / ml, 1.0 mg / ml, 2.0 mg / ml, 3.0 mg / ml, 4.0 mg / ml, 5.0 mg / ml, 6.0 mg / ml, 7.0 mg / ml, 8.0 mg / ml, 9.0 mg / ml, 10.0 mg / ml, 15.0 mg / ml, 20.0 mg / ml, 25 mg / ml, 30 mg / ml, 35 mg / ml, 40 mg / ml, 45 mg / ml, or 50 mg / ml.

[0163] In some embodiments, the dose (e.g., the unit dose) of the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from 0.1-1000 mg. In certain embodiments, the dose of the anti-EGFR / c-MET ADC is from 0.1-900 mg, 0.1-800 mg, 0.1-700 mg, 0.1-600 mg, 0.1-500 mg, 0.1-400 mg, 0.1-300 mg, 0.1-200 mg, 0.1-100 mg, 0.1-50 mg, 0.1-30 mg, 0.1-20 mg, or 0.1-10 mg. In certain embodiments, the dose of the anti-EGFR / c-MET ADC is 0.1 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, or 500 mg.

[0164] In some embodiments, the cycle of administration of the VEGF inhibitor is 1-42 days. In some embodiments, the cycle of administration of the VEGF inhibitor is 7-42 days. In some embodiments, the cycle of administration of the VEGF inhibitor is 1 day, 3 days, 7 days, 14 days, 21 days, 28 days, or 42 days.

[0165] In some embodiments, the VEGF inhibitor is administered 1-20 times over a period of 1-4 weeks; for example, once a week, twice a week, 3 times a week, 4 times a week, 5 times a week, once every 2 weeks, twice every 3 weeks, or once every 3 weeks.

[0166] In some embodiments, the VEGF inhibitor is administered at a dose selected from 0.5 mg / kg to 50 mg / kg based on subject’s body weight. In certain embodiments, the VEGF inhibitor is administered at a dose from 0.5 mg / kg to 40 mg / kg, 0.5 mg / kg to 30 mg / kg, 0.5 mg / kg to 20 mg / kg, 0.5 mg / kg to 10 mg / kg, or 0.5 mg / kg to 5 mg / kg based on subject’s body weight. In certain embodiments, the VEGF inhibitor is administered at a dose of 0.5 mg / kg, 1 mg / kg, 1.5 mg / kg, 2 mg / kg, 2.5 mg / kg, 3 mg / kg, 3.5 mg / kg, 4 mg / kg, 4.5 mg / kg, 5 mg / kg, 5.5 mg / kg, 6 mg / kg, 6.5 mg / kg, 7 mg / kg, 7.5 mg / kg, 8 mg / kg, 8.5 mg / kg, 9 mg / kg, 9.5 mg / kg, 10 mg / kg, 15 mg / kg, 20 mg / kg, 25 mg / kg, 30 mg / kg, 35 mg / kg, 40 mg / kg, 45 mg / kg, or 50 mg / kg based on subject’s body weight.

[0167] In some embodiments, the dose concentration of each administration of the VEGF inhibitor is selected from 0.05-50 mg / ml, e.g., 0.05-40 mg / ml, 0.05-30 mg / ml, 0.1-20 mg / ml, or 0.1-10 mg / ml. In certain embodiments, the dose concentration of each administration of the VEGF inhibitor is 0.05 mg / ml, 0.1 mg / ml, 0.15 mg / ml, 0.2 mg / ml, 0.3 mg / ml, 0.4 mg / ml, 0.5 mg / ml, 0.6 mg / ml, 0.7 mg / ml, 0.8 mg / ml, 0.9 mg / ml, 1.0 mg / ml, 2.0 mg / ml, 3.0 mg / ml, 4.0 mg / ml, 5.0 mg / ml, 6.0 mg / ml, 7.0 mg / ml, 8.0 mg / ml, 9.0 mg / ml, 10.0 mg / ml, 15.0 mg / ml, 20.0 mg / ml, 25 mg / ml, 30 mg / ml, 35 mg / ml, 40 mg / ml, 45 mg / ml, or 50 mg / ml.

[0168] In some embodiments, the dose (e.g., the unit dose) of the VEGF inhibitor is selected from 0.1-1000 mg, e.g., 0.1-900 mg, 0.1-800 mg, 0.1-700 mg, 0.1-600 mg, 0.1-500 mg, 0.1-400 mg, 0.1-300 mg, 0.1-200 mg, 0.1-100 mg, 0.1-50 mg, 0.1-30 mg, 0.1-20 mg, or 0.1-10 mg. In certain embodiments, the dose of the VEGF inhibitor is 0.1 mg, 1.0 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.0 mg, 5.0 mg, 6.0 mg, 7.0 mg, 8.0 mg, 9.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, or 500 mg.

[0169] In some embodiments, the pharmaceutical combination comprises two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and bevacizumab or a biosimilar thereof.

[0170] In some embodiments, the biosimilar of bevacizumab is selected from MVASI, Zirabev, Bevax, Lumiere, Apotex, Equidacent, Avegra, BP 01, BCD500, Krabeva, BAT1706, BXT‐2316, Bevaro, BI 695502, CT‐P16, CHS‐5217, DRZ BZ, Cizumab, Byvasda, MIL60, MYL 14020, ONS 1045, HD204, Ankeda, Bevacirel, Aybintio, Onbevzi, HLX04, TX16, MB02, BI 695502 and Oyavas.

[0171] Dosing regimens of bevacizumab or biosimilar thereof, e.g., administration cycle, dose, frequency, route, concentration, dosing interval, dose, etc. are described above for the VEGF inhibitor. Modifications to specific dosing regimens are included within the scope of the present application and may be below or above the level described herein, depending on the patient's needs and the patient's response to treatment.

[0172] In a second aspect, the present application provides a pharmaceutical composition comprising two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor.

[0173] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC.

[0174] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of a VEGF inhibitor.

[0175] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC and at least one of a VEGF inhibitor.

[0176] In some embodiments, the pharmaceutical composition comprises at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor.

[0177] In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents, or carriers.

[0178] In some embodiments, the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor in the pharmaceutical composition are present in the same formulation unit or different formulation units.

[0179] In a third aspect, the present application provides a kit comprising two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor.

[0180] In some embodiments, the kit comprises at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC.

[0181] In some embodiments, the kit comprises at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of a VEGF inhibitor.

[0182] In some embodiments, the kit comprises at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC and at least one of a VEGF inhibitor.

[0183] In some embodiments, the kit comprises at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor.

[0184] In some embodiments, the kit is in the form of a pharmaceutical dosage unit that may provide a pharmaceutical formulation unit according to a dosing regimen.

[0185] In some embodiments, the kit is used before and / or during treatment.

[0186] In some embodiments, the kit comprises the anti-Trop-2 ADC as previously described in one compartment and the anti-EGFR / c-MET ADC as previously described in another compartment.

[0187] In some embodiments, the kit comprises the anti-Trop-2 ADC as previously described in one compartment and the VEGF inhibitor described previously in another compartment.

[0188] In some embodiments, the kit comprises the anti-EGFR / c-MET ADC as described previously in one compartment and the VEGF inhibitor described previously in another compartment.

[0189] In some embodiments, the kit comprises the anti-Trop-2 ADC as previously described in one compartment, the anti-EGFR / c-MET ADC as previously described in another compartment, and the VEGF inhibitor described previously in yet another compartment.

[0190] In some embodiments, the kit further comprises an instruction for administering the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor.

[0191] In some embodiments, the kit comprises a device for separately storing the pharmaceutical combination, such as a container, a partitioned bottle, or a partitioned foil package. The kit of the present disclosure may be used for administration of different dosage forms, such as oral and parenteral, for administering the pharmaceutical combination at different doses at intervals, or for instilling the pharmaceutical combination relative to each other.

[0192] In a fourth aspect, the present application also provides a use of the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, and kit described previously in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of a tumor or cancer in a subject.

[0193] In some embodiments, the present application provides a use of two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of a tumor or cancer in a subject.

[0194] In some embodiments, the present application also provides the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, and kit described previously for use in the prevention and / or treatment of a tumor or cancer in a subject.

[0195] In some embodiments, the present application provides two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor for use in the prevention and / or treatment of a tumor or cancer in a subject.

[0196] In some embodiments, the tumor or cancer is selected from a solid tumor or a non-solid tumor; for example, selected from esophageal cancer (e.g., esophageal adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma) , lung cancer (e.g., small cell lung cancer and non-small cell lung cancer) , squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer (e.g., ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer) , peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, liver cancer, renal cancer, prostate cancer, and colon cancer.

[0197] In some embodiments, the tumor or cancer is selected from lung cancer, breast cancer, and ovarian cancer.

[0198] In some embodiments, the tumor or cancer is selected from lung cancer, such as non-small cell lung cancer.

[0199] In a fifth aspect, the present application provides a use of a pharmaceutical combination of two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of a VEGF inhibitor.

[0200] In some embodiments, the present application provides an anti-Trop-2 ADC for use in the treatment of a tumor or cancer, wherein the anti-Trop-2 ADC is administered in combination with other therapeutic agents, such as an anti-EGFR / c-MET ADC and / or a VEGF inhibitor.

[0201] In some embodiments, the present application provides an anti-EGFR / c-MET ADC for use in the treatment of a tumor or cancer, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC is administered in combination with other therapeutic agents, such as an anti-Trop-2 ADC and / or a VEGF inhibitor.

[0202] In a sixth aspect, the present application provides a use of an anti-Trop-2 ADC in combination with an anti-EGFR / c-MET ADC and / or a VEGF inhibitor to prepare a pharmaceutical combination product for the prevention and / or treatment of a tumor or cancer in a subject.

[0203] In a seventh aspect, the present application provides a use of an anti-EGFR / c-MET ADC in combination with an anti-Trop-2 ADC and / or a VEGF inhibitor to prepare a pharmaceutical combination product for the prevention and / or treatment of a tumor or cancer in a subject.

[0204] In an eighth aspect, the present application provides a method of preventing and / or treating a tumor or cancer in a subject comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a pharmaceutical combination, a pharmaceutical composition, or a kit of the present application.

[0205] In some embodiments, the prophylactic and / or therapeutic method provided by the present application comprises administering to a subject in need thereof two or more of (a) , (b) and (c) : (a) an effective amount of the anti-Trop-2 ADC described previously in the present application, such as the anti-Trop-2 ADC A; (b) an effective amount of the anti-EGFR / c-MET ADC described previously in the present application, such as the anti-EGFR / c-MET ADC B; (c) an effective amount of the VEGF inhibitor described previously in the present application, such as bevacizumab or an analogue thereof.

[0206] In some embodiments, the method reduces tumor size by at least about 10%, e.g., about 10%, 20%, 30%, or more.

[0207] In some embodiments, the method reduces tumor size by about 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 10%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 15%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 20%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 25%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 30%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 35%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 40%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 45%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 50%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 55%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 60%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 65%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 70%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 75%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 80%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 85%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 90%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 95%. In certain embodiments, the method reduces tumor size by about 100%.

[0208] In some embodiments, the method reaches a tumor growth inhibition rate, TGI (%) , of more than 70%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 80%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 90%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 100%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 110%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 120%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 130%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 140%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 150%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 160%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 170%. In certain embodiments, the TGI (%) is more than 180%.

[0209] In some embodiments, the method of using the pharmaceutical combination reduces the ability of a tumor or cancer to grow in a subject and, therefore, inhibits the progression of the tumor or cancer, thus stabilizing the tumor or cancer.

[0210] In some embodiments, the method of using the pharmaceutical combination is able to provide a good therapeutic safety profile.

[0211] In some embodiments, the pharmaceutical combination provides a synergistic effect in preventing and / or treating a tumor or cancer in a subject, e.g., having an effect of preventing and / or treating a tumor or cancer in a subject that is at a rate or amount that is greater than would be expected by merely adding the components together to make the combination.

[0212] In a ninth aspect, the present application provides the pharmaceutical combination, pharmaceutical composition, and kit described previously for the prevention and / or treatment of a tumor or cancer.

[0213] In some embodiments, the present application also provides a combination regimen for the treatment of a tumor or cancer comprising administering to a tumor and / or cancer patient a therapeutically effective amount of the pharmaceutical combination or pharmaceutical composition described previously.

[0214] In some embodiments, the present application also provides a method of improving efficacy in the treatment of a tumor or cancer comprising further co-administering a therapeutically effective amount of an anti-EGFR / c-MET ADC (e.g., anti-EGFR / c-MET ADC B) and / or a VEGF inhibitor (e.g., bevacizumab) in addition to administration of an anti-Trop-2 ADC (e.g., anti-Trop-2 ADC A) to a tumor and / or cancer patient.

[0215] In some embodiments, an anti-Trop-2 ADC for use in the treatment regimen of the present disclosure is described in WO2019114666A1.

[0216] In some embodiments, an anti-EGFR / c-MET ADC for use in the treatment regimen of the present disclosure is described in WO2025103450A1.

[0217] The anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC and / or the VEGF inhibitor in the second to ninth aspects above together with their dosing regimen, such as administration cycle, dose, frequency, route, concentration, dosing interval, dose, etc. are described in any one of the preceding embodiments in the first aspect. Co-administration of combinations disclosed herein with hyaluronan degrading enzymes

[0218] Administration of anti-Trop-2 ADC, an anti-EGFR / c-MET ADC, and a VEGF inhibitor comprising any one of the combinations disclosed herein may be by any suitable route and may be facilitated by agents such as hyaluronan degrading enzymes, including hyaluronidases, including soluble PH20 polypeptides, and variants thereof. For systemic administration, the facilitating agents may be modified to increase pharmacological properties, such as serum half-life, by modifying the agents, such as with polymers, for example, polyethylene glycol (PEG) . See, e.g., U.S. Pat. Nos. 7,767,429; 8,431,380; 7,871,607, International Patent Application Publication No. WO2020022791, U.S. Patent Application Publication No. US20060104968 and European Patent No. 1858926B1, and in numerous other patents and publications. In certain embodiments, administration is subcutaneous or intramuscular.

[0219] Accordingly, specific embodiments relate to (a) pharmaceutical combinations or fixed-dose pharmaceutical combinations comprising (i) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC disclosed herein; (ii) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of a VEGF-inhibitor disclosed herein; (iii) at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; or (iv) at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC, and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein, and any one of a hyaluronan degrading enzyme, hyaluronidase, soluble hyaluronidase, soluble PH20 polypeptide, or a variant of any of the foregoing; (b) kits comprising combinations comprising (i) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC disclosed herein; (ii) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of a VEGF-inhibitor disclosed herein; (iii) at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; or (iv) at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC, and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein, and any one of a hyaluronan degrading enzyme, hyaluronidase, soluble hyaluronidase, soluble PH20 polypeptide; and (c) kits comprising combinations comprising (i) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC disclosed herein; (ii) at least one of an anti-Trop-2 ADC and at least one of a VEGF-inhibitor disclosed herein; (iii) at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; or (iv) at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET bispecific ADC, and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein, and any one of a hyaluronan degrading enzyme, hyaluronidase, soluble hyaluronidase, soluble PH20 polypeptide, wherein each component of the kit is in a separate container;

[0220] In certain embodiments of the aforementioned combinations and kits, the soluble hyaluronidase is a soluble PH20 hyaluronidase assigned the nonproprietary name “hyaluronidase (human recombinant) ” by the United States Adopted Name (USAN) Council, which is also known by its chemical name “36-482-hyaluronoglucosaminidase” or “hyaluronidase 1 (human sperm surface protein PH20) - (1-447) peptide” and which is currently marketed by Halozyme under the tradename HylenexTM. In certain embodiments, the hyaluronidase is 3-305-Hyaluronidase PH-20 (human) fusion protein with 302-322-hyaluronidase HYAL-1 (human) fusion protein with 327-433-hyaluronidase PH-20 (human) (ACI) , which is assigned the nonproprietary name “berahyaluronidase alfa” by the USAN Council and which is currently marketed by Alteogen under the tradename BerahyaluronidaseTM.

[0221] The present application further provides a combinations comprising an anti-Trop-2 antibody drug conjugate disclosed herein and a hyaluronan degrading enzyme, an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate disclosed herein and a hyaluronan degrading enzyme; or a VEGF inhibitor disclosed herein, and a hyaluronan degrading enzyme. In certain embodiments, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In certain embodiments, the soluble hyaluronidase is soluble PH20. In certain embodiments, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (human recombinant) or berahyaluronidase alfa.

[0222] The present application further provides a kit comprising (a) at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate disclosed herein and at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate disclosed herein; (b) at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate disclosed herein and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; (c) at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate disclosed herein and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; (d) at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; (e) at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate disclosed herein; (f) at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate disclosed herein; or (g) at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate, at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate and at least one of a VEGF inhibitor; and at least one of a hyaluronan degrading enzyme. In certain embodiments, the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are each provided in separate containers. In certain embodiments, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In certain embodiments, the soluble hyaluronidase is soluble PH20. In certain embodiments, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (human recombinant) or berahyaluronidase alfa.

[0223] The present application further provides a method for treating a tumor or cancer in a subject in need of the treatment comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical combination selected from (a) at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate disclosed herein and at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate disclosed herein; (b) at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate disclosed herein and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; (c) at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate disclosed herein and at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; (d) at least one of a VEGF inhibitor disclosed herein; (e) at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate disclosed herein; (f) at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate disclosed herein; or (g) at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate, at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate and at least one of a VEGF inhibitor; and a hyaluronan degrading enzyme to treat the tumor or cancer. In certain embodiments, the tumor or cancer is selected from the group consisting of a solid tumor or a non-solid tumor; for example, selected from esophageal cancer (e.g., esophageal adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma) , lung cancer (e.g., small cell lung cancer and non-small cell lung cancer) , squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer (e.g., ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer) , peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, liver cancer, renal cancer, prostate cancer, and colon cancer. In certain embodiments, the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase. In certain embodiments, the soluble hyaluronidase is soluble PH20. In certain embodiments, the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (human recombinant) or berahyaluronidase alfa. In certain embodiments, the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the subject sequentially or simultaneously. In certain embodiments, the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are mixed to form a mixture and the mixture is administered to the subject. In certain embodiments, the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the subject systemically. In certain embodiments, the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the subject subcutaneously or intramuscularly.

[0224] The present application includes the following exemplary embodiments.

[0225] Embodiment 1. Use of two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of an VEGF inhibitor in the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of a tumor or cancer.

[0226] Embodiment 2. The use of embodiment 1, wherein the anti-Trop-2 ADC has a structure of the following formula (I) : {D1- [L1- (L2) m1- (L3) m2- (L4) m3-E] } q-A Formula (I) wherein, L1 is R1 and R2 are each independently hydrogen (e.g., protium or deuterium) , halogen, carboxy, sulfonate, cyano, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, cyano-substituted C1-6 alkyl (such as -CH2CN) , C1-6 alkoxy, C2-10 alkenyl or C2-10 alkynyl; Z1 is an amino acid or a peptide consisting of 2-10 amino acids; x1 and x2 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; and the position 1 of L1 is attached to D1, and the position 2 of L1 is attached to L2; L2 is wherein y1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and the position 1 of L2 is attached to L1, and the position 2 of L2 is attached to L3; L3 is selected from 5-12-membered heteroaromatic rings; L4 is wherein Z2 is selected from C1-6 alkylene, C2-10 alkenylene, C2-10 alkynylene and C3-8 cycloalkylene; R3 is selected from H and C1-6 alkyl; Z3 is absent or selected from C1-6 alkylene; or, R3 and Z3 together with the nitrogen atom to which they are attached form 4-8-membered heterocyclyl; α is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and the position 2 of L4 is attached to E, and the position 1 of L4 is attached to L3; E is wherein each R4 is independently hydrogen (such as protium or deuterium) , β is 0, 1 or 2, and the position 2 of E is attached to A, and the position 1 of E is attached to L4; m1, m2 and m3 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; D1 is a bioactive molecule moiety; q refers to the number of moiety {D1- (L1- (L2) m1- (L3) m2- (L4) m3-E} attached to sulfhydryl of A through a sulfide bond, and is selected from 1 to 10; A is an anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof.

[0227] Embodiment 3. The use of embodiment 2, wherein the anti-Trop-2 ADC satisfies one or more of the following: (1) L1 is selected from and the position 1 of L1 is attached to D1, and the position 2 of L1 is attached to L2; (2) L2 is wherein y1 is 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and the position 1 of L2 is attached to L1, and the position 2 of L2 is attached to L3; (3) L3 is selected from 5-6-membered heteroaromatic rings, such as pyrazole or triazole; (4) L4 is wherein Z2 is selected from C1-3 alkylene; R3 is H; Z3 is selected from C1-3 alkylene; α is 0 or 1, and the position 2 of L4 is attached to E, and the position 1 of L4 is attached to L3; (5) E is wherein each R4 is independently hydrogen (such as protium or deuterium) , β is 0, 1 or 2, and the position 2 of E is attached to A (such as with sulfhydryl on A) , and the position 1 of E is attached to L4; (6) m1, m2 and m3 are all 1; (7) the bioactive molecule is selected from (8) q is selected from 3 to 8 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7 or 8) ; and / or, (9) A is Sacituzumab or antigen-binding fragment thereof.

[0228] Embodiment 4. The use of any one of embodiments 2-3, wherein D1 is selected from

[0229] Embodiment 5. The use of any one of embodiments 1-4, wherein the anti-Trop-2 ADC has the following chemical structure: wherein A is an anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof; q is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or q is 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

[0230] Embodiment 6. The use of any one of embodiments 2-5, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: (1) a heavy chain variable region (VH) comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 65 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 66 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or, a light chain variable region (VL) comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof; wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids compared to the sequence from which it is derived; in certain embodiments, said substitution is a conservative substitution; or, (2) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 78 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 79 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 7 or a variant thereof; and / or a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof; wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived; in certain embodiments, said substitution is a conservative substitution; or, (3) a heavy chain variable region (VH) comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 71 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 72 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or, a VL comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof; wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived.; in certain embodiments, said substitution is a conservative substitution; or, (4) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 73 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 74 or a variant thereof, a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 75 or a variant thereof; and / or, a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 76 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 77 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof; wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived; in certain embodiments, said substitution is a conservative substitution.

[0231] Embodiment 7. The use of any one of embodiments 2-6, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: VH as shown in SEQ ID NO: 80 or a variant thereof, and VL as shown in SEQ ID NO: 81 or a variant thereof.

[0232] Embodiment 8. The use of any one of embodiments 2-7, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises: (a) a heavy chain constant region (CH) of human immunoglobulin or a variant thereof, the variant having a substitution, deletion, or addition of one or more amino acids compared to the wild-type sequence from which it is derived; and (b) a light chain constant region (CL) of human immunoglobulin or a variant thereof, the variant having a substitution, deletion, or addition of one or more amino acids compared to the wild-type sequence from which it is derived.

[0233] Embodiment 9. The use of any one of embodiments 2-8, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 82 and a light chain as shown in SEQ ID NO: 83.

[0234] Embodiment 10. The use of any one of embodiments 1-9, wherein the anti-Trop-2 ADC is selected from an anti-Trop-2 ADC A having the following chemical structure: wherein q is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; or q is 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

[0235] Embodiment 11. The use of any one of embodiments 1-10, wherein the anti-Trop-2 ADC has a DAR value which is an integer or a decimal from about 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10; or a DAR value of about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0236] Embodiment 12. The use of any one of embodiments 1-11, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC has a structure of Ab- [M-L-E'-D] x, wherein, Ab is a bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof comprising a first antigen-binding domain that specifically binds c-MET and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; M is wherein ring A is a 5-6-membered aliphatic heterocyclic ring, or a 5-20-membered aromatic ring system, the aliphatic heterocyclic ring and the aromatic ring system being optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of oxo (=O) , halogen, cyano, amino, carboxyl, mercapto and C1-6 alkyl; M1 is selected from single bond, C1-20 alkylene, C2-20 alkenylene, C2-20 alkynylene, or amine group; L is selected from a structure consisting of one or more of a C1-6 alkylene, -N (R') -, carbonyl, -O-, natural amino acids or unnatural amino acids and analogues thereof (e.g., Ala, Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Lys (COCH2CH2 (OCH2CH2) sOCH3) ) , and short peptides comprising 1, 2, 3 or 4 amino acids (e.g., Ala-Ala, Ala-Lys, Ala-Lys (Ac) , Ala-Pro, Gly-Glu, Gly-Gly, Phe-Lys, Phe-Lys (Ac) , Val-Ala, Val-Lys, Val-Lys (Ac) , Val-Cit, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Asn, Leu-Ala-Glu, Gly-Gly-Arg, Gly-Glu-Gly, Gly-Gly-Gly, Gly-Ser-Lys, Glu-Val-Ala, Glu-Val-Cit, Ser-Ala-Pro, Val-Leu-Lys, Val-Lys-Ala, Val-Lys-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly (SEQ ID NO: 84) , Gly-Gly-Val-Ala (SEQ ID NO: 85) , Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 86) , Glu-Ala-Ala-Ala (SEQ ID NO: 87) , Gly-Gly-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO: 88) ) ,  wherein R' represents hydrogen, C1-6 alkyl, or a polyethylene glycol fragment containing 1-10 ethylene oxide (EO) units; s is an integer selected from 1-20; E' is a single bond or selected from the following structure: -NHCH2-,  D is a cytotoxic drug moiety; and x is selected from 1 to 10.

[0237] Embodiment 13. The use of any one of embodiments 1-12, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from the group consisting of: ADC A-05 ADC A-14 ADC B-01 wherein Ab-S-is a bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof as described in any one of embodiments 1-12; x is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 or x is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g., 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0238] Embodiment 14. The use of any one of embodiments 12-13, wherein the first antigen-binding domain of the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a first VL and a first VH, the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-MET; the second antigen binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding to EGFR; wherein the first VL comprises: (i) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system; (ii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; (iii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or, (iv) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system; and / or, the first VH comprises: (i) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system; (ii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; (iii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or, (iv) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system; and / or the second VL comprises: (i) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system; (ii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by a Chothia numbering system; (iii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or, (iv) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system; and / or, the second VH comprises: (i) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system; (ii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by a Chothia numbering system; (iii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or, (iv) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system.

[0239] Embodiment 15. The use of embodiment 14, wherein the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; alternatively, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60; and / or the second VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.

[0240] Embodiment 16. The use of any one of embodiments 12-15, wherein the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer containing an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer containing an amino acid modification capable of forming a hole structure, the hole structure can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain.

[0241] Embodiment 17. The use of embodiment 16, wherein the first Fc domain monomer comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51, the second Fc domain monomer comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.

[0242] Embodiment 18. The use of any one of embodiments 12-17, wherein (a) the bispecific antibody comprises a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-A comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10; (b) the bispecific antibody comprises a peptide chain II-A, a peptide chain II-B, and a peptide chain II-C, wherein the peptide chain II-A comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain II-B comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 7, and / or the peptide chain II-C comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 8; (c) the bispecific antibody comprises a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 3; (d) the bispecific antibody comprises a peptide chain II-A, a peptide chain II-B, and a peptide chain II-C, wherein the peptide chain II-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain II-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 5, and / or the peptide chain II-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 6; (e) the bispecific antibody comprises a peptide chain IV-A, a peptide chain IV-B, and a peptide chain IV-C, wherein the peptide chain IV-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain IV-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 7, and / or, the peptide chain IV-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 11; (f) the bispecific antibody comprises a peptide chain V-A, a peptide chain V-B, a peptide chain V-C, and a peptide chain V-D, wherein the peptide chain V-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain V-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, the peptide chain V-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 13, and / or, the peptide chain V-D comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 12; or (g) the bispecific antibody comprises a peptide chain VII-A, and a peptide chain VII-B, wherein the peptide chain VII-A comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 14, and / or, the peptide chain VII-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 8. Embodiment 19. The use of any one of embodiments 12-18, wherein the bispecific antibody is a bispecific antibody selected from 07B, 10B, 38B, 41B, 49B, 55B and 56B.

[0243] Embodiment 20. The use of any one of embodiments 12-18, wherein the bispecific antibody is a bispecific antibody selected from 38B and 49B.

[0244] Embodiment 21. The use of any one of embodiments 12-18, wherein the bispecific antibody is 49B.

[0245] Embodiment 22. The use of any one of embodiments 1-21, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from an anti-EGFR / c-MET ADC B having the following chemical structure: wherein Ab-S-is the bispecific antibody 49B; x is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; or x is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g., 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0246] Embodiment 23. The use of any one of embodiments 1-22, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC has a DAR value of about 1-10; or integers or decimals from 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10; or about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0247] Embodiment 24. The use of any one of embodiments 1-23, wherein the VEGF inhibitor is selected from the group consisting of an anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof.

[0248] Embodiment 25. The use of embodiment 24, wherein the anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof is selected from one or more of Bevacizumab, Ramucirumab, Ranibizumab, and Faricimab, or biosimilars thereof.

[0249] Embodiment 26. The use of any one of embodiments 1-25, wherein the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor are administered concomitantly, separately, successively, or sequentially.

[0250] Embodiment 27. The use of any one of embodiments 1-26, wherein the anti-Trop-2 ADC and / or the anti-EGFR / c-MET ADC has one or more of the following features: (1) the administration cycle is 1-42 days, or 1, 3, 7, 14, 21, 28, or 42 days; (2) the administration frequency is 1-8 times in a period of 1-4 weeks or once a week, twice a week, once every 2 weeks, twice every 3 weeks, or once every 3 weeks; (3) the dose per administration is selected from 0.1 to 20 mg / kg or more based on subject’s body weight; (4) the dose concentration per administration is selected from 0.01 to 50 mg / ml; and / or, (5) the content (e.g., the unit dose content) is selected from 0.1 to 1000 mg.

[0251] Embodiment 28. The use of any one of embodiments 1-27, wherein the VEGF inhibitor has one or more of the following features: (1) the administration cycle is 1-42 days, or 1, 3, 7, 14, 21, 28, or 42 days; (2) the administration frequency is 1-20 times in a period of 1-4 weeks or once a week, twice a week, 3 times a week, 4 times a week, 5 times a week, once every 2 weeks, 2 times every 3 weeks, or once every 3 weeks; (3) the dose per administration is selected from 0.5 mg / kg to 50 mg / kg based on subject’s body weight; (4) the dose concentration per administration is selected from 0.05 to 50 mg / ml; (5) the content (e.g., the unit dose content) is selected from 0.1 to 1000 mg.

[0252] Embodiment 29. Use of at least one of the anti-Trop-2 ADC of any one of embodiments 1-11 and 26-27 and / or at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC of any one of embodiments 12-13 and 26-27 for the preparation of a medicament that enhances the efficacy of other therapeutic agents for the treatment of a tumor or cancer.

[0253] Embodiment 30. The use of embodiment 29, wherein the other therapeutic agents comprise the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-26 and 28.

[0254] Embodiment 31. The use of any one of embodiments 1-30, wherein the tumor or cancer is selected from the group consisting of a solid tumor or a non-solid tumor; for example, selected from esophageal cancer (e.g., esophageal adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma) , lung cancer (e.g., small cell lung cancer and non-small cell lung cancer) , squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer (e.g., ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer) , peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, liver cancer, renal cancer, prostate cancer, and colon cancer.

[0255] Embodiment 32. A pharmaceutical combination, comprising two or more of at least one of the anti-Trop-2 ADC of any one of embodiments 1-11 or 26-27, at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC of any one of embodiments 12-23 or 26-27, and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-26 or 28.

[0256] Embodiment 33. A pharmaceutical composition, comprising two or more of at least one of the anti-Trop-2 ADC of any one of embodiments 1-11 or 26-27, at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC of any one of embodiments 12-23 or 26-27, and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-26 or 28, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents, or carriers.

[0257] Embodiment 34. A kit comprising two or more of at least one of the anti-Trop-2 ADC of any one of embodiments 1-11 or 26-27, at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC of any one of embodiments 12-23 or 26-27, and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-26 or 28, optionally further comprising an instruction.

[0258] Embodiment 35. At least one of the anti-Trop-2 ADC of any one of embodiments 1-11 or 26-27, and / or at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC of any one of embodiments 12-23 or 26-27 for use in the treatment of a tumor or cancer, wherein the anti-Trop-2 ADC and the anti-EGFR / c-MET ADC are being administered in combination therapy with other therapeutic agent (s) .

[0259] Embodiment 36. At least one of the anti-Trop-2 ADC of any one of embodiments 1-11 or 26-27, and / or at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC of any one of embodiments 12-23 or 26-27 for use in the treatment of a tumor or cancer, wherein the anti-Trop-2 ADC and the anti-EGFR / c-MET ADC are being administered in combination therapy with at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-26 or 28.

[0260] Embodiment 37. A method of preventing and / or treating tumor or cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the pharmaceutical combination of embodiment 32 or the pharmaceutical composition of embodiment 33.

[0261] Embodiment 38. A method for the treatment or prevention of a tumor or cancer in a subject, the method comprising administering an effective dose of two or more of at least one of an anti-Trop-2 ADC, at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of an VEGF inhibitor to the subject for an effective duration of time effective to prevent or treat the tumor or cancer in the subject.

[0262] Embodiment 39. The method of embodiment 38, wherein the anti-Trop-2 ADC has a structure of the following formula (I) : {D1- [L1- (L2) m1- (L3) m2- (L4) m3-E] } q-A Formula (I) wherein, L1 is R1 and R2 are each independently hydrogen (e.g., protium or deuterium) , halogen, carboxy, sulfonate, cyano, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, cyano-substituted C1-6 alkyl (such as -CH2CN) , C1-6 alkoxy, C2-10 alkenyl or C2-10 alkynyl; Z1 is an amino acid or a peptide consisting of 2-10 amino acids; x1 and x2 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; and the position 1 of L1 is attached to D1, and the position 2 of L1 is attached to L2; L2 is wherein y1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and the position 1 of L2 is attached to L1, and the position 2 of L2 is attached to L3; L3 is selected from 5-12-membered heteroaromatic rings; L4 is wherein Z2 is selected from C1-6 alkylene, C2-10 alkenylene, C2-10 alkynylene and C3-8 cycloalkylene; R3 is selected from H and C1-6 alkyl; Z3 is absent or selected from C1-6 alkylene; or, R3 and Z3 together with the nitrogen atom to which they are attached form 4-8-membered heterocyclyl; α is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and the position 2 of L4 is attached to E, and the position 1 of L4 is attached to L3; E is wherein each R4 is independently hydrogen (such as protium or deuterium) , β is 0, 1 or 2, and the position 2 of E is attached to A, and the position 1 of E is attached to L4; m1, m2 and m3 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; D1 is a bioactive molecule moiety; q refers to the number of moiety {D1- (L1- (L2) m1- (L3) m2- (L4) m3-E} attached to sulfhydryl of A through a sulfide bond, and is selected from 1 to 10; A is an anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof.

[0263] Embodiment 40. The method of embodiment 39, wherein the anti-Trop-2 ADC satisfies one or more of the following: (1) L1 is selected from and the position 1 of L1 is attached to D1, and the position 2 of L1 is attached to L2; (2) L2 is wherein y1 is 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and the position 1 of L2 is attached to L1, and the position 2 of L2 is attached to L3; (3) L3 is selected from 5-6-membered heteroaromatic rings, such as pyrazole or triazole; (4) L4 is wherein Z2 is selected from C1-3 alkylene; R3 is H; Z3 is selected from C1-3 alkylene; α is 0 or 1, and the position 2 of L4 is attached to E, and the position 1 of L4 is attached to L3; (5) E is wherein each R4 is independently hydrogen (such as protium or deuterium) , β is 0, 1 or 2, and the position 2 of E is attached to A (such as with sulfhydryl on A) , and the position 1 of E is attached to L4; (6) m1, m2 and m3 are all 1; (7) the bioactive molecule is selected from (8) q is selected from 3 to 8 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7 or 8) ; and / or, (9) A is Sacituzumab or antigen-binding fragment thereof.

[0264] Embodiment 41. The method of embodiment 39 or 40, wherein D1 is selected from

[0265] Embodiment 42. The method of any one of embodiments 38-41, wherein the anti-Trop-2 ADC has the following chemical structure: wherein A is an anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof; q is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or q is 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

[0266] Embodiment 43. The method of any one of embodiments 38-42, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: (1) a heavy chain variable region (VH) comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 65 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 66 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or, a light chain variable region (VL) comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof; wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids compared to the sequence from which it is derived; in certain embodiments, said substitution is a conservative substitution; or, (2) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 78 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 79 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof; wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived; preferably, said substitution is a conservative substitution; or, (3) a heavy chain variable region (VH) comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 71 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 72 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or, a VL comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof; wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived ; in certain embodiments, said substitution is a conservative substitution; or, (4) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 73 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 74 or a variant thereof, a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 75 or a variant thereof; and / or, a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 76 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 77 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof; wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; and wherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived; in certain embodiments, said substitution is a conservative substitution.

[0267] Embodiment 44. The method of any one of embodiments 38-43, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: VH as shown in SEQ ID NO: 80 or a variant thereof, and VL as shown in SEQ ID NO: 81 or a variant thereof.

[0268] Embodiment 45. The method of any one of embodiments 38-44, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises: (a) a heavy chain constant region (CH) of human immunoglobulin or a variant thereof, the variant having a substitution, deletion, or addition of one or more amino acids compared to the wild-type sequence from which it is derived; and (b) a light chain constant region (CL) of human immunoglobulin or a variant thereof, the variant having a substitution, deletion, or addition of one or more amino acids compared to the wild-type sequence from which it is derived.

[0269] Embodiment 46. The method of any one of embodiments 38-45, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 82 and a light chain as shown in SEQ ID NO: 83.

[0270] Embodiment 47. The method of any one of embodiments 38-46, wherein the anti-Trop-2 ADC is selected from an anti-Trop-2 ADC A having the following chemical structure: wherein q is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; or q is 3, 4, 5, 6, 7 or 8.

[0271] Embodiment 48. The method of any one of embodiments 38-47, wherein the anti-Trop-2 ADC has a DAR value which is an integer or a decimal from about 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10; or a DAR value of about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.

[0272] Embodiment 49. The method of any one of embodiments 38-46, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC has a structure of Ab- [M-L-E'-D] x, wherein, Ab is a bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof comprising a first antigen-binding domain that specifically binds c-MET and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR; M is wherein ring A is a 5-6-membered aliphatic heterocyclic ring, or a 5-20-membered aromatic ring system, the aliphatic heterocyclic ring and the aromatic ring system being optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of oxo (=O) , halogen, cyano, amino, carboxyl, mercapto and C1-6 alkyl; M1 is selected from single bond, C1-20 alkylene, C2-20 alkenylene, C2-20 alkynylene, or amine group; L is selected from a structure consisting of one or more of a C1-6 alkylene, -N (R') -, carbonyl, -O-, natural amino acids or unnatural amino acids and analogues thereof (e.g., Ala, Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Lys (COCH2CH2 (OCH2CH2) sOCH3) ) , and short peptides comprising 1, 2, 3 or 4 amino acids (e.g., Ala-Ala, Ala-Lys, Ala-Lys (Ac) , Ala-Pro, Gly-Glu, Gly-Gly, Phe-Lys, Phe-Lys (Ac) , Val-Ala, Val-Lys, Val-Lys (Ac) , Val-Cit, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Asn, Leu-Ala-Glu, Gly-Gly-Arg, Gly-Glu-Gly, Gly-Gly-Gly, Gly-Ser-Lys, Glu-Val-Ala, Glu-Val-Cit, Ser-Ala-Pro, Val-Leu-Lys, Val-Lys-Ala, Val-Lys-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly (SEQ ID NO: 84) , Gly-Gly-Val-Ala (SEQ ID NO: 85) , Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 86) , Glu-Ala-Ala-Ala (SEQ ID NO: 87) , Gly-Gly-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO: 88) ) ,  wherein R' represents hydrogen, C1-6 alkyl, or a polyethylene glycol fragment containing 1-10 ethylene oxide (EO) units; s is an integer selected from 1-20; E'is a single bond or selected from the following structure: -NHCH2-,  D is a cytotoxic drug moiety; and x is selected from 1 to 10.

[0273] Embodiment 50. The method of any one of embodiments 38-49, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from the group consisting of: ADC A-05 ADC A-14 ADC B-01 wherein Ab-S-is a bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof as described in any one of embodiments 1-12; x is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 or x is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g., 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0274] Embodiment 52. The method of any one of embodiments 49-51, wherein the first antigen-binding domain of the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a first VL and a first VH, the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-MET; the second antigen binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding to EGFR; wherein the first VL comprises: (i) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system; (ii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; (iii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or, (iv) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system; and / or, the first VH comprises: (i) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system; (ii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; (iii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or, (iv) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system; and / or the second VL comprises: (i) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system; (ii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by a Chothia numbering system; (iii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or, (iv) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system; and / or, the second VH comprises: (i) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system; (ii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by a Chothia numbering system; (iii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or, (iv) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system.

[0275] Embodiment 53. The method of embodiment 52, wherein the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; alternatively, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60; and / or the second VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.

[0276] Embodiment 54. The method of any one of embodiments 49-53, wherein the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof further comprises an Fc domain comprising a first Fc domain monomer containing an amino acid modification capable of forming a knob structure and a second Fc domain monomer containing an amino acid modification capable of forming a hole structure, the hole structure can be paired with the knob structure to form a heterodimeric Fc domain.

[0277] Embodiment 55. The method of embodiment 54, wherein the first Fc domain monomer comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 51, the second Fc domain monomer comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 52.

[0278] Embodiment 56. The method of any one of embodiments 49-55, wherein (a) the bispecific antibody comprises a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-A comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10; or, (b) the bispecific antibody comprises a peptide chain II-A, a peptide chain II-B, and a peptide chain II-C, wherein the peptide chain II-A comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain II-B comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 7, and / or the peptide chain II-C comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 8.

[0279] Embodiment 57. The method of any one of embodiments 49-56, wherein the bispecific antibody is a bispecific antibody selected from 07B, 10B, 38B, 41B, 49B, 55B and 56B.

[0280] Embodiment 58. The method of any one of embodiments 49-57, wherein the bispecific antibody is a bispecific antibody selected from 38B and 49B.

[0281] Embodiment 59. The method of any one of embodiments 49-58, wherein the bispecific antibody is 49B.

[0282] Embodiment 60. The method of any one of embodiments 38-59, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from an anti-EGFR / c-MET ADC B having the following chemical structure: wherein Ab-S-is the bispecific antibody 49B; x is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; or x is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g., 3, 4, 5, 6, 7, or 8.

[0283] Embodiment 61. The method of any one of embodiments 38-60, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC has a DAR value of about 1-10; or integers or decimals from 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10; or about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.

[0284] Embodiment 62. The method of any one of embodiments 38-61, wherein the VEGF inhibitor is selected from the group consisting of an anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof.

[0285] Embodiment 63. The method of embodiment 62, wherein the anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof is selected from one or more of Bevacizumab, Ramucirumab, Ranibizumab, and Faricimab, or biosimilars thereof.

[0286] Embodiment 64. The method of any one of embodiments 38-63, wherein the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor are administered concomitantly, separately, successively, or sequentially.

[0287] Embodiment 65. The method of any one of embodiments 38-64, wherein the anti-Trop-2 ADC and / or the anti-EGFR / c-MET ADC has one or more of the following features: (1) the administration cycle is 1-42 days, or 1, 3, 7, 14, 21, 28, or 42 days; (2) the administration frequency is 1-8 times in a period of 1-4 weeks or once a week, twice a week, once every 2 weeks, twice every 3 weeks, or once every 3 weeks; (3) the dose per administration is selected from 0.1 to 20 mg / kg or more based on subject’s body weight; (4) the dose concentration per administration is selected from 0.01 to 50 mg / ml; and / or, (5) the content (e.g., the unit dose content) is selected from 0.1 to 1000 mg.

[0288] Embodiment 66. The method of any one of embodiments 38-65, wherein the VEGF inhibitor has one or more of the following features: (1) the administration cycle is 1-42 days, or 1, 3, 7, 14, 21, 28, or 42 days; (2) the administration frequency is 1-20 times in a period of 1-4 weeks or once a week, twice a week, 3 times a week, 4 times a week, 5 times a week, once every 2 weeks, 2 times every 3 weeks, or once every 3 weeks; (3) the dose per administration is selected from 0.5 mg / kg to 50 mg / kg based on subject’s body weight; (4) the dose concentration per administration is selected from 0.05 to 50 mg / ml; (5) the content (e.g., the unit dose content) is selected from 0.1 to 1000 mg.

[0289] Embodiment 67. A method for enhancing the efficacy of a treatment of a tumor or cancer in a subject receiving a first anti-tumor or anti-cancer therapeutic agent, comprising further administering to the subject an effective dose of at least one of the anti-Trop-2 ADC of any one of embodiments 39-48 or 64-65 and / or at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC of any one of embodiments 49-61 or 64-65 for an effective duration of time to enhance the efficacy of the first anti-tumor or anti-cancer therapeutic agent for the treatment of the tumor or cancer.

[0290] Embodiment 68. The method of embodiment 63, wherein the first anti-tumor or anti-cancer therapeutic agent is a VEGF inhibitor of any one of embodiments 62-64 or 66.

[0291] Embodiment 69. The method of any one of embodiments 38-68, wherein the tumor or cancer is selected from the group consisting of a solid tumor or a non-solid tumor; for example, selected from esophageal cancer (e.g., esophageal adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma) , lung cancer (e.g., small cell lung cancer and non-small cell lung cancer) , squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer (e.g., ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer) , peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, liver cancer, renal cancer, prostate cancer, and colon cancer.

[0292] Embodiment 70. A combination comprising at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11 and a hyaluronan degrading enzyme, at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23 and a hyaluronan degrading enzyme; or at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25 and a hyaluronan degrading enzyme.

[0293] Embodiment 71. The combination of embodiment 70, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.

[0294] Embodiment 72. The combination of embodiment 71, wherein the soluble hyaluronidase is soluble PH20.

[0295] Embodiment 73. The combination of embodiment 71, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (human recombinant) or berahyaluronidase alfa.

[0296] Embodiment 74. A kit comprising (a) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11 and at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23; (b) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25; (c) at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25; (d) at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25; (e) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11; (f) at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23; or (g) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11, at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25; and a hyaluronan degrading enzyme.

[0297] Embodiment 75. The kit of embodiment 74, wherein the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are each provided in separate containers.

[0298] Embodiment 76. The kit of embodiment 74, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.

[0299] Embodiment 77. The kit of embodiment 76, wherein the soluble hyaluronidase is soluble PH20.

[0300] Embodiment 78. The kit of embodiment 76, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (human recombinant) or berahyaluronidase alfa.

[0301] Embodiment 79. A method for treating a tumor or cancer in a subject in need of the treatment comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a combination comprising (a) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11 and at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23; (b) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25; (c) at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25; (d) at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25; (e) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11; (f) at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23; or (g) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of embodiments 1-11, at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of embodiments 12-23 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of embodiments 24-25; and a hyaluronan degrading enzyme to treat the tumor or cancer.

[0302] Embodiment 80. The method of embodiment 79, wherein the tumor or cancer is selected from the group consisting of a solid tumor or a non-solid tumor; for example, selected from esophageal cancer (e.g., esophageal adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma) , lung cancer (e.g., small cell lung cancer and non-small cell lung cancer) , squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer (e.g., ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer) , peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, liver cancer, renal cancer, prostate cancer, and colon cancer.

[0303] Embodiment 81. The method of embodiment 79, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.

[0304] Embodiment 82. The method of embodiment 81, wherein the soluble hyaluronidase is soluble PH20.

[0305] Embodiment 83. The method of embodiment 81, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (human recombinant) or berahyaluronidase alfa.

[0306] Embodiment 84. The method of embodiment 79, wherein the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the subject sequentially or simultaneously.

[0307] Embodiment 85. The method of embodiment 79, wherein the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are mixed to form a mixture and the mixture is administered to the subject.

[0308] Embodiment 86. The method of embodiment 79, wherein the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the subject systemically.

[0309] Embodiment 87. The method of embodiment 79, wherein the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are administered to the subject subcutaneously or intramuscularly.

[0310] The present application is further described below by way of implementation, but this is not to be construed as a restriction to the present application. Those skilled in the art may make various modifications or improvements in accordance with the teachings of the present disclosure without departing from the basic ideas and scope of the present application. Exemplary methods and materials are described herein, although methods and materials similar or equivalent to those described herein may also be used in the practice or testing of the present disclosure. Materials, methods, and examples are illustrative only and not limiting. EXAMPLES

[0311] The following examples are meant to be illustrative and should not be construed as further limiting. The contents of all references, patents, and published patent applications cited throughout this application are expressly incorporated herein by reference.

[0312] It should be appreciated that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that those skilled in the art will propose various modifications or changes in accordance with these embodiments and that these modifications and changes are all included in the spirit and scope of the present application. Preparation of Compounds EXAMPLE 1: Preparation of N- ( (S) -10-benzyl-1- ( ( (1S, 9S) -5-chloro-9-ethyl-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-Hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) amino) -1, 6, 9, 12, 15-pentoxo-3-oxa-5, 8, 11, 14-tetraazahexadecan-16-yl) -6- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl) hex-5-ynamide (A-05) .

[0313] Under nitrogen protection, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl-6- (2- (methanesulfonyl) pyrimidin-5-yl) hex-5-ynoate (IM-2, 0.66 g, 1.80 mmol) and (R) -16-amino-10-benzyl-6, 9, 12, 15-tetraoxo-3-oxa-5, 8, 11, 14-tetraazahexadecanoic acid (IM-3, 0.75 g, 1.77 mmol) was added to DMF (19 mL) , and the temperature was raised to 35℃. After 16 hours of reaction, (1S, 9S) -1-amino-5-chloro-9-ethyl-9-hydroxy-4-methyl-1, 2, 3, 9, 12, 15-hexahydro-10H, 13H-benzo [de] pyran [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinoline-10, 13-dione (1-4, 1.00 g, 1.77 mmol) was added to the system, cooled by the ice water to 5℃ to 15℃. DMTMM (0.98 g, 3.53 mmol) was added , and then DIPEA (1.14 g, 8.84 mmol) was drop in, at 25℃ for a 16 hour reaction time. The reaction solution was poured into a mixture of DCM (600 mL) , IPA (60 mL) , and water (100 mL) and stirred for 10 minutes. The DCM phase was separated, washed with brine (100 ml) , concentrated to obtain crude product, and purified using preparative high-performance liquid chromatography. After purification, 0.98 g of compound A-05 was obtained by freeze-drying.

[0314] The separation and purification method of A-05 was as follows: Column: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 μm*19 mm*150 mm) Mobile phase A: Acetonitrile; mobile phase B: Water (0.05%formic acid)

[0315] The structural representation data of A-05 were as follows: MS m / z (ESI) : 1107.3 [M+H] +1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 2H) , 8.66 -8.63 (m, 1H) , 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.34 -8.31 (m, 1H) , 8.21 -8.19 (m, 1H) , 8.17 –8.09 (m, 2H) , 8.08 -8.04 (m, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.26 –7 .15 (m, 5H) , 6.55 (s, 1H) , 5.56 -5.55 (m, 1H) , 5.48 –5.35 (m, 2H) , 5.25 –5.10 (m, 2H) , 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.45 -4.44 (m, 1H) , 4.06 -3.98 (m, 2H) , 3.77 –3.52 (m, 6H) , 3.41 (s, 3H) , 3.25 -3.12 (m, 2H) , 3.03 -3.00 (m, 1H) , 2.83 –2.72 (m, 1H) , 2.58 -2.56 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.33 -2 .30 (m, 2H) , 2.21 -2.13 (m, 2H) , 1.91 –1.76 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . EXAMPLE 2: Preparation of N- ( (7S, 10S, 13S) -1- ( ( (1S, 9S) -5-chloro-9-ethyl-9-hydroxy-4-methyl-10, 13-dioxo-2, 3, 9, 10, 13, 15-hexahydro-1H, 12H-benzo [de] pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-1-yl) amino) -7, 10-dimethyl-1, 6, 9, 12-tetraoxo-3-oxa-5, 8, 11-triazatetradecan-13-yl) -6- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl) hex-5-ynamide (A-14) .

[0316] Step one: Compound IM-4 (657 mg, 1.22 mmol) and compound 1-4 (500 mg, 1.11 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL) , followed by addition of HATU (630.67 mg, 1.66 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (428 mg, 3.32 mmol) , and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was directly purified by preparative high-performance liquid chromatography and then freeze-dried to obtain 700 mg of IM-5 compound.

[0317] The preparative HPLC purification method was as follows: Column: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 μm*19 mm*150 mm) Mobile phase A: Acetonitrile; mobile phase B: Water (0.05%formic acid)

[0318] Step two: Compound IM-5 (500 mg, 0.513 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 mL) , diethylamine (75.05 mg, 1.03 mmol) was added, and the reaction occurred at room temperature for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was directly purified by preparative high-performance liquid chromatography and then freeze-dried to obtain 307 mg of IM-6 compound.

[0319] The preparative HPLC purification method was as follows: Column: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 μm*19 mm*150 mm) Mobile phase A: Acetonitrile; mobile phase B: Water (0.05%formic acid)

[0320] Step three: IM-6 (170 mg, 0.226 mmol) and compound IM-2 (90.83 mg, 0.249 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL) and N, N-diisopropylethylamine (29.21 mg, 0.226 mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was directly purified by preparative high-performance liquid chromatography and then freeze-dried to obtain 50.56 mg of compound A-14.

[0321] Its structural characterization data were as follows: MS m / z (ESI) : 1002.4 [M+H] +

[0322] The preparative HPLC purification method was as follows: Column: Waters SunFire Prep C18 OBD (5 μm*19 mm*150 mm) Mobile phase A: Acetonitrile; mobile phase B: Water (0.05%formic acid) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 2H) , 8.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.1 6 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 5.65-5.55 (m, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 4.67-4.55 (m, 2H) , 4.29-4.15 (m, 3H) , 3.98 (s, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 3.25-3.15 (m, 2H) , 2.57-2.56 (m, 2H) , 2.35-2.27 (m, 2H) , 2.22-2.12 (m, 2H) , 1.91-1.75 (m, 4H) , 1.23-1.09 (m, 9H) , 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . EXAMPLE 3: Preparation of 3, 4- ( (S) -2- (4-aminobutyl) -35- (4- ( (6- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl) hex-5-ynamido) methyl) -1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) -4, 8-dioxo-6, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33-nonaoxa-3, 9-diazapentatriacontanamido) benzyl ( (S) -4-ethyl-11- (2- (N- (isopropyl) methylsulfonamido) ethyl) -3, 14-dioxo-3, 4, 12, 14-tetrahydro-1H-pyrano [3', 4': 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-4-yl) carbonate (B-01) .

[0323] Step one: Compound B-01-1 (413.40 mg, 0.251 mmol, its synthesis refers to patent CN111295389B) was dissolved in dimethyl sulfoxide and water (2.0 mL: 0.5 mL) , copper bromide (72.95 mg, 0.503 mmol) and 6- (2- (methylsulfonyl) pyrimidin-5-yl) -N- (prop-2-yn-1-yl) -Hex-5-ynamide (95.10 mg, 0.302 mmol) were added, and the solution was stirred for 1 hour and then filtered. The filtrate was purified by preparative high performance liquid chromatography (conditions were as follows) to obtain 30.00 mg of compound B-01-2. Column: SunFire Prep C18 OBD 19 mm × 150 mm × 5.0 μm Mobile phase A: Acetonitrile; mobile phase B: water

[0324] Step 2: Compound B-01-2 (30.00 mg, 0.02 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.0 mL) , trifluoroacetic acid (0.2 mL) was added, and the reaction occurred at room temperature for 30 min. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by preparative high-performance liquid chromatography (conditions were as follows) to obtain 20.00 mg of the trifluoroacetate salt of compound B-01. Column: SunFire Prep C18 OBD 19 mm × 150 mm × 5.0 μm Mobile phase A: Acetonitrile; mobile phase B: Water (0.05%trifluoroacetic acid)

[0325] The structural characterization data were as follows: ESI-MS (m / z) : 1631.7 [M+H] +, 816.0 [M / 2+H] + Preparation of Antibodies EXAMPLE 4: Construction and Expression of Recombinant Anti-EGFR and Anti-c-MET Bispecific Antibody

[0326] Several bispecific antibodies with Fab-scFv-Fc (KIH) structure were prepared, wherein a knob-in-hole (KIH) structure was used between the heavy chains to prevent mismatches. The amino acid sequences of several anti-EGFR and anti-c-MET bispecific antibodies 07B, 10B, 38B, and 49B are as follows: · 07B: LC of anti-c-MET portion was SEQ ID NO: 1, HC (knob) was SEQ ID NO: 2, and scFv-Fc (hole) of anti-EGFR portion was SEQ ID NO: 3; · 10B: LC of anti-EGFR portion was SEQ ID NO: 4, HC (knob) was SEQ ID NO: 5, and scFv-Fc (hole) of anti-c-MET portion was SEQ ID NO: 6; · 38B: LC of anti-EGFR portion was SEQ ID NO: 4, HC (knob) was SEQ ID NO: 7, and scFv-Fc (hole) of anti-c-MET portion was SEQ ID NO: 8; · 49B: LC of anti-c-MET portion was SEQ ID NO: 1, HC (knob) was SEQ ID NO: 9, and scFv-Fc (hole) of anti-EGFR portion was SEQ ID NO: 10.

[0327] The above amino acid sequences were sent to Genscript Biotechnology Co., Ltd. for codon optimization and DNA synthesis, and the light and heavy chains of each bispecific antibody were cloned into a pKLGS expression vector (containing two expression cassettes; the promoter of the first expression cassette is the mouse CMV promoter and the polyA signal sequence is the sv40 polyA signal sequence; the promoter of the second expression cassette is the mouse CMV promoter and the polyA signal sequence is the thymidine kinase (TK) polyA signal sequence) designed by Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd, and the scFv-Fc of each bispecific antibody was separately cloned into a pKL5 vector (containing 1 expression cassette; the promoter is the mouse CMV promoter and the polyA signal sequence is the CMV polyA signal sequence) or a pKL8 expression vector (containing 1 expression cassette; the promoter is mouse CMV promoter and the polyA signal sequence is the CMV polyA signal sequence) designed by Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. The plasmid expressing the light and heavy chains of a bispecific antibody and the plasmid expressing the bispecific antibody scFv-Fc were co-transfected into CHO-K1 cells (ATCC) , and the cells were cultured in a cell culture medium for expression of the bispecific antibodies. After allowing expression of the bispecific antibodies for a period of time, the bispecific antibodies were harvested from the culture medium and Protein A (MabSelectTM SuRe, GE) chromatography was used to capture the bispecific antibodies. The bispecific antibodies were then purified using cation ( CPX, Sigma-Aldrich, St. Lous, MO) chromatography to provide bispecific antibodies 07B, 10B, 38B, and 49B.

[0328] The bispecific antibody 41B with Fab-scFab-Fc (KIH) structure, the bispecific antibody BsAb 55B with CrossMab structure, and the bispecific antibody BsAb 56B with scFv-Fc (KIH) structure were further prepared, sequences of which were shown in the sequence information table above. Conjugation of Compounds Containing Cell Bioactive Molecules and Linkers to Antibodies EXAMPLE 5: Preparation of ADC comprising Bispecific Antibody 49B conjugated to A-14

[0329] A certain amount of bispecific antibody 49B was diluted with 20 mM PB + 0.1 M EDTA at pH 7.6, and pH was adjusted to 7.6 with 1 M Na2HPO4.10 mM TCEP solution (pH 7.6) was then added, mixed well, and incubated at room temperature for 2 hours. 10 mM solution of A-14 dissolved in dimethyl sulfoxide was added at a molar ratio of 8: 1 of A-14 to 49B. The resulting solution was incubated at room temperature for 2 hours. The buffer was then replaced with a 20 mM histidine buffer solution at pH 6.0 using NAP-5 gel column (Cytiva) to obtain ADC 49B-A-14a. The DAR value of ADC 49B-A-14a as measured by mass spectrometry was approximately 6. Biological testing EXAMPLE 6: Pharmacodynamic Study of Drug Combination in a Subcutaneous Xenograft Model of Human Non-small Cell Lung Cancer NCI-H292 Cells.1.1 Test Drug:

[0330] (1) Anti-Trop-2 ADC (hereinafter referred to as Trop-2 ADC) : the anti-Trop-2 ADC used in this example is an anti-Trop-2 ADC A, which was prepared according to the method described in Example 32 of WO2019114666.

[0331] (2) Anti-EGFR / c-MET ADC (hereinafter referred to as EGFR / c-MET ADC) : the anti-EGFR / c-MET ADC used in this example is 49B-A-14a.

[0332] (3) Anti-VEGF antibody: Avastin, the trade name of bevacizumab, was purchased at Roche.1.2 Experimental Procedures and Results

[0333] Female BALB / c Nude mice (from Chengdu Gempharmatech Co., Ltd. ) , aged 6-8 weeks and weighing 16-18 g, were acclimated to the environment for at least 3 days prior to the study, and healthy mice were selected as the test animals. NCI-H292 cells (purchased from Nanjing Cobioer Biosciences CO., LTD. ) were cultured in RPMI 1640 medium supplemented with 10%fetal bovine serum and incubated in an incubator at 37 ℃ with 5%CO2. When the cells were in exponential growth phase, the culture medium was taken for mycoplasma test, and after passing the test, the cells were collected and counted. Each mouse was inoculated subcutaneously in the right axilla with approximately 3×106 NCI-H292 cells suspended in 0.1 ml PBS + 50%Matrigel. When the mean tumor volume grew to approximately 100 to 200 mm3, mice with too small or too large tumor volumes were excluded, and the remaining mice were randomly grouped according to tumor volume and animal weight, with 6 animals in each group, and dosed intravenously at the dose and frequency shown in Table 1 below. Trop-2 ADC, EGFR / c-MET ADC, and Avastin were diluted with 0.9%sodium chloride injection to the dosing concentrations in the table immediately prior to dosing.

[0334] Tumor long and short diameters were measured twice weekly with a vernier caliper. Tumor volume (V) is calculated as: V = 0.5 × a × b2, wherein a and b represent the long and short diameters of the tumor, respectively. Anti-tumor drug efficacy was evaluated by tumor growth inhibition rate, TGI (%) , calculated as: TGI (%) (tumor volume) = [1 - (TVt -TV0)  /  (CVt -CV0) ] × 100%. TV0 is the mean tumor volume of the test compound group at the time of dosing, and TVt is the mean tumor volume of the test compound group on tth day after dosing; CV0 is the mean tumor volume of the vehicle group at the time of dosing; CVt is the mean tumor volume of the vehicle group on tth day after dosing. When tumor regressed, TGI (%) (tumor volume) = 100%- (TVt -TV0)  / TV0 × 100%. The in vivo combination index (CI) for the two drugs was calculated using an open-source software package named invivoSyn based on the Bliss independence model. CI > 1, = 1, <1 indicate antagonism, additivity, and synergy, respectively. Data were processed, and the experimental results were shown in Table 2. Note: “N / A” indicates not applicable.

[0335] The results showed that during the study period, no animals in any of the groups died, and for the animals in each experimental group, the doses were well tolerated, and there was no significant body weight change before and after the study. According to the tumor volume results, on 24th day after dosing, the tumor volume of each dosing group was significantly reduced compared with the G1 normal saline group (p < 0.001) . The efficacy of the TROP-2 ADC combination group was significantly better than that of the TROP-2 ADC alone group (p < 0.001) , and the efficacy of the EGFR / C-MET ADC combination group was significantly better than that of the EGFR / C-MET ADC alone group (p < 0.001) . The efficacy of the combination of TROP-2 ADC and EGFR / C-MET ADC and the combination of TROP-2 ADC, EGFR / C-MET ADC and Avastin were both significantly better than that of TROP-2 ADC alone (p < 0.001) and EGFR / C-MET ADC alone (p < 0.001) . The combination index (CI) for TROP-2 ADC and EGFR / C-MET ADC calculated based on the Bliss independence model was 0.267 (p < 0.05) , indicating a synergistic effect between the two compounds. SEQUENCES

[0336] The sequence information disclosed in the specification and claims is described in the following table:

[0337] The foregoing illustrates specific exemplary embodiments of the present application and is not intended to limit the present application solely to the particular embodiments exemplified. Any modifications, equivalent substitutions, improvements, etc. that may be made within the spirit and principles set forth herein shall be included within the scope of the present application. In addition, the technical solutions between the various embodiments may be combined with each other but any such combination must be something that a person with typical expertise in that field would reasonably do, not involving any extraordinary or unexpected modifications; when a combination appears to be contradictory or unachievable, it should be construed that such combination does not exist or is unworkable and as such is not within the scope of the present application.

[0338] All references (e.g., publications or patents or patent applications) cited herein are incorporated herein by reference in their entirety and for all purposes to the same extent as if each individual reference (e.g., publication or patent or patent application) was specifically and individually indicated to be incorporated by reference in its entirety for all purposes. Other embodiments are within the following claims.

Claims

1.Two or more of at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate (ADC) , at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate, and at least one of an VEGF inhibitor for use in the prevention and / or treatment of a tumor or cancer.2.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to claim 1, wherein the anti-Trop-2 ADC has a structure of the following formula (I) :{D1- [L1- (L2) m1- (L3) m2- (L4) m3-E] } q-AFormula (I)wherein,L1 isR1 and R2 are each independently hydrogen (e.g., protium or deuterium) , halogen, carboxy, sulfonate, cyano, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, cyano-substituted C1-6 alkyl (such as -CH2CN) , C1-6 alkoxy, C2-10 alkenyl or C2-10 alkynyl; Z1 is an amino acid or a peptide consisting of 2-10 amino acids; x1 and x2 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; and the position 1 of L1 is attached to D1, and the position 2 of L1 is attached to L2;L2 iswherein y1 is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; andthe position 1 of L2 is attached to L1, and the position 2 of L2 is attached to L3;L3 is selected from 5-12-membered heteroaromatic rings;L4 iswherein Z2 is selected from C1-6 alkylene, C2-10 alkenylene, C2-10 alkynylene and C3-8 cycloalkylene; R3 is selected from H and C1-6 alkyl; Z3 is absent or selected from C1-6 alkylene; or, R3 and Z3 together with the nitrogen atom to which they are attached form 4-8-membered heterocyclyl; α is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, and the position 2 of L4 is attached to E, and the position 1 of L4 is attached to L3;E iswherein each R4 is independently hydrogen (such as protium or deuterium) , β is 0, 1 or 2, and the position 2 of E is attached to A, and the position 1 of E is attached to L4;m1, m2 and m3 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;D1 is a bioactive molecule moiety;q refers to the number of moiety {D1- (L1- (L2) m1- (L3) m2- (L4) m3-E} attached to sulfhydryl of A through a sulfide bond, and is selected from 1 to 10;A is an anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof.3.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to claim 2, wherein the anti-Trop-2 ADC satisfies one or more of the following:(1) L1 is selected fromand the position 1 of L1 is attached to D1, and the position 2 of L1 is attached to L2;(2) L2 iswherein y1 is 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; and the position 1 of L2 is attached to L1, and the position 2 of L2 is attached to L3;(3) L3 is selected from 5-6-membered heteroaromatic rings, such as pyrazole or triazole;(4) L4 iswherein Z2 is selected from C1-3 alkylene; R3 is H; Z3 is selected from C1-3 alkylene; α is 0 or 1, and the position 2 of L4 is attached to E, and the position 1 of L4 is attached to L3;(5) E iswherein each R4 is independently hydrogen (such as protium or deuterium) , β is 0, 1 or 2, and the position 2 of E is attached to A (such as with sulfhydryl on A) , and the position 1 of E is attached to L4;(6) m1, m2 and m3 are all 1;(7) the bioactive molecule is selected from(8) q is selected from 3 to 8 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7 or 8) ; and / or,(9) A is Sacituzumab or antigen-binding fragment thereof.4.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-3, wherein the anti-Trop-2 ADC has the following chemical structure: wherein A is an anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof; q is from 1-10, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or q is from 3-8, or 3, 4, 5, 6, 7 or 8.5.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 2-4, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises:(1) a heavy chain variable region (VH) comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 65 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 66 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or, a light chain variable region (VL) comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof;wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system; andwherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids compared to the sequence from which it is derived;or,(2) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 78 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 79 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof;wherein the CDRs are defined by the AbM numbering system; andwherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived; or,(3) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 71 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 72 or a variant thereof, and a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 67 or a variant thereof; and / or, a VL comprising three CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 68 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 69 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof;wherein the CDRs are defined by the Kabat numbering system; andwherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived; or,(4) a VH comprising three CDRs: a CDR-H1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 73 or a variant thereof, a CDR-H2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 74 or a variant thereof, a CDR-H3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 75 or a variant thereof; and / or, a VL comprising 3 CDRs: a CDR-L1 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 76 or a variant thereof, a CDR-L2 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 77 or a variant thereof, and a CDR-L3 having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 70 or a variant thereof;wherein the CDRs are defined by the IMGT numbering system; andwherein the variant has at least 70%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100%sequence identity compared to the sequence from which it is derived, or the variant has a substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (e.g., a substitution, deletion, or addition of 1, 2 or 3 amino acids) compared to the sequence from which it is derived.6.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 2-5, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises: VH as shown in SEQ ID NO: 80 or a variant thereof, and VL as shown in SEQ ID NO: 81 or a variant thereof.7.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 2-6, wherein the anti-Trop-2 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 82 and a light chain as shown in SEQ ID NO: 83.8.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-7, wherein the anti-Trop-2 ADC is selected from an anti-Trop-2 ADC A having the following chemical structure: wherein q is from 1-10, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; or q is from 3-8, or 3, 4, 5, 6, 7 or 8.9.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-8, wherein the anti-Trop-2 ADC has a DAR value which is an integer or a decimal from about 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10; or a DAR value of about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, or 8.0.10.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-9, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC has a structure ofAb- [M-L-E'-D] x, wherein,Ab is a bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof comprising a first antigen-binding domain that specifically binds c-MET and a second antigen-binding domain that specifically binds EGFR;M iswherein ring A is a 5-6-membered aliphatic heterocyclic ring, or a 5-20-membered aromatic ring system, the aliphatic heterocyclic ring and the aromatic ring system being optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of oxo (=O) , halogen, cyano, amino, carboxyl, mercapto and C1-6 alkyl;M1 is selected from single bond, C1-20 alkylene, C2-20 alkenylene, C2-20 alkynylene, or amine group;L is selected from a structure consisting of one or more of a C1-6 alkylene, -N (R') -, carbonyl, -O-, natural amino acids or unnatural amino acids and analogues thereof (e.g., Ala, Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Lys(COCH2CH2 (OCH2CH2) sOCH3) ) , and short peptides comprising 1, 2, 3 or 4 amino acids (e.g., Ala-Ala, Ala-Lys, Ala-Lys (Ac) , Ala-Pro, Gly-Glu, Gly-Gly, Phe-Lys, Phe-Lys (Ac) , Val-Ala, Val-Lys, Val-Lys (Ac) , Val-Cit, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Asn, Leu-Ala-Glu, Gly-Gly-Arg, Gly-Glu-Gly, Gly-Gly-Gly, Gly-Ser-Lys, Glu-Val-Ala, Glu-Val-Cit, Ser-Ala-Pro, Val-Leu-Lys, Val-Lys-Ala, Val-Lys-Gly, Gly-Gly-Phe-Gly (SEQ ID NO: 84) , Gly-Gly-Val-Ala (SEQ ID NO: 85) , Gly-Phe-Leu-Gly (SEQ ID NO: 86) , Glu-Ala-Ala-Ala (SEQ ID NO: 87) , Gly-Gly-Gly-Gly-Gly (SEQ ID NO: 88) ) , wherein R'represents hydrogen, C1-6 alkyl, or a polyethylene glycol fragment containing 1-10 ethylene oxide (EO) units; s is an integer selected from 1-20;E'is a single bond or selected from the following structure:-NHCH2-, D is a cytotoxic drug moiety; andx is selected from 1 to 10.11.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-10, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from the group consisting of: ADC A-05 ADC A-14ADC B-01wherein Ab-S-is a bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof as described in any one of claims 5-7; x is selected from 1-10, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10 or x is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g., 3, 4, 5, 6, 7, or 8.12.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 10-11, wherein the first antigen-binding domain of the bispecific antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a first VL and a first VH, the first VL and the first VH collectively forming a domain capable of specifically binding c-MET; the second antigen binding domain comprises a second VL and a second VH, the second VL and the second VH collectively forming a domain capable of specifically binding to EGFR;wherein the first VL comprises:(i) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system;(ii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 34, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 36, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or,(iv) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 35, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 37, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 38, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system;and / or,the first VH comprises:(i) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 39, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 43, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system;(ii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 40, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 44, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by the Chothia numbering system;(iii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 42, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 46, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 47, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or,(iv) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 41, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 45, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 48, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system;and / orthe second VL comprises:(i) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system;(ii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by a Chothia numbering system;(iii) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 19, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 21, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or,(iv) a CDR-L1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 20, a CDR-L2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 22, and a CDR-L3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 23, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system;and / or,the second VH comprises:(i) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 24, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 28, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by a Kabat numbering system;(ii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 25, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 29, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by a Chothia numbering system;(iii) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 27, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 31, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 32, wherein the CDRs are defined by an AbM numbering system; or,(iv) a CDR-H1 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 26, a CDR-H2 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 30, and a CDR-H3 comprising an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 33, wherein the CDRs are defined by an IMGT numbering system.13.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to claim 12, wherein the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 17, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 18; alternatively, the first VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 59, and the first VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 60;and / orthe second VL comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 15, and / or the second VH comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 16.14.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 12 -13, wherein (a) the bispecific antibody comprises a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-Acomprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, and / or the peptide chain I-C comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 10; (b) the bispecific antibody comprises a peptide chain II-A, a peptide chain II-B, and a peptide chain II-C, wherein the peptide chain II-Acomprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain II-B comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 7, and / or the peptide chain II-C comprises an amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 8; (c) the bispecific antibody comprises a peptide chain I-A, a peptide chain I-B, and a peptide chain I-C, wherein the peptide chain I-Acomprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain I-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 2, and / or the peptide chain I-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 3; (d) the bispecific antibody comprises a peptide chain II-A, a peptide chain II-B, and a peptide chain II-C, wherein the peptide chain II-Acomprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain II-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 5, and / or the peptide chain II-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 6; (e) the bispecific antibody comprises a peptide chain IV-A, a peptide chain IV-B, and a peptide chain IV-C, wherein the peptide chain IV-Acomprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 4, the peptide chain IV-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 7, and / or, the peptide chain IV-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 11; (f) the bispecific antibody comprises a peptide chain V-A, a peptide chain V-B, a peptide chain V-C, and a peptide chain V-D, wherein the peptide chain V-Acomprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 1, the peptide chain V-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 9, the peptide chain V-C comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 13, and / or, the peptide chain V-D comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 12; or (g) the bispecific antibody comprises a peptide chain VII-A, and a peptide chain VII-B, wherein the peptide chain VII-Acomprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 14, and / or, the peptide chain VII-B comprises the amino acid sequence as shown in SEQ ID NO: 8.15.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 12 -14, wherein the bispecific antibody is a bispecific antibody selected from 07B, 10B, 38B, 41B, 49B, 55B and 56B.16.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-15, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC is selected from an anti-EGFR / c-MET ADC B having the following chemical structure: wherein Ab-S-is the bispecific antibody 49B; x is selected from 1-10, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; or x is selected from 3-8, 4-8, 5-8, 6-8 or 7-8, e.g., 3, 4, 5, 6, 7, or 8.17.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-16, wherein the anti-EGFR / c-MET ADC has a DAR value of about 1-10; or integers or decimals from 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-10, 2-9, 2-8, 2-7, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-10, 3-9, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 3-4, 4-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-10, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 6-10, 6-9, 6-8, 6-7, 7-10, 7-9, 7-8, 8-10, 8-9, or 9-10; or about 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 or 8.0.18.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-17, wherein the VEGF inhibitor is selected from the group consisting of an anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof.19.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to claim 18, wherein the anti-VEGF antibody and / or antigen-binding fragment thereof is selected from one or more of Bevacizumab, Ramucirumab, Ranibizumab, and Faricimab, or biosimilars thereof.20.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-19, wherein the anti-Trop-2 ADC, the anti-EGFR / c-MET ADC, and / or the VEGF inhibitor are administered concomitantly, separately, successively, or sequentially.21.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-20, wherein the anti-Trop-2 ADC and / or the anti-EGFR / c-MET ADC has one or more of the following features:(1) the administration cycle is 1-42 days, or 1, 3, 7, 14, 21, 28, or 42 days;(2) the administration frequency is 1-8 times in a period of 1-4 weeks or once a week, twice a week, once every 2 weeks, twice every 3 weeks, or once every 3 weeks;(3) the dose per administration is selected from 0.1 to 20 mg / kg or more based on subject’s body weight;(4) the dose concentration per administration is selected from 0.01 to 50 mg / ml; and / or,(5) the content (e.g., the unit dose content) is selected from 0.1 to 1000 mg.22.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-21, wherein the VEGF inhibitor has one or more of the following features:(1) the administration cycle is 1-42 days, or 1, 3, 7, 14, 21, 28, or 42 days;(2) the administration frequency is 1-20 times in a period of 1-4 weeks or once a week, twice a week, 3 times a week, 4 times a week, 5 times a week, once every 2 weeks, 2 times every 3 weeks, or once every 3 weeks;(3) the dose per administration is selected from 0.5 mg / kg to 50 mg / kg based on subject’s body weight;(4) the dose concentration per administration is selected from 0.05 to 50 mg / ml;(5) the content (e.g., the unit dose content) is selected from 0.1 to 1000 mg.23.Use of at least one of the anti-Trop-2 ADC according to any one of claims 1-9 and 20-21 and / or at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC according to any one of claims 10 -17 and 20 -21 for the preparation of a medicament that enhances the efficacy of other therapeutic agents for the treatment of a tumor or cancer.24.The use of claim 23, wherein the other therapeutic agents comprise the VEGF inhibitor according to any one of claims 18-20 and 22.25.The anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC and VEGF inhibitor for use according to any one of claims 1-22 or the use according to any one of claims 23-24, wherein the tumor or cancer is selected from the group consisting of a solid tumor or a non-solid tumor; for example, selected from esophageal cancer (e.g., esophageal adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma) , lung cancer (e.g., small cell lung cancer and non-small cell lung cancer) , squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer (e.g., ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer) , peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, cervical cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, liver cancer, renal cancer, prostate cancer, and colon cancer.26.A pharmaceutical combination, comprising two or more of at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9 or 20-21, at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 or 20-21, and at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-20 or 22.27.A pharmaceutical composition, comprising two or more of at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9 or 20-21, at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 or 20-21, and at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-20 or 22, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents, or carriers.28.A kit comprising two or more of at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9 or 20-21, at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate according to any one of claims 10-17 or 20-21, and at least one of a VEGF inhibitor of any one of claims 18-20 or 22, optionally further comprising an instruction.29.At least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9, and / or at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 for use in the treatment of a tumor or cancer, wherein the anti-Trop-2 antibody drug conjugate and the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate are being administered in combination therapy with other therapeutic agent (s) .30.At least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9, and / or at least one of an anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 for use in the treatment of a tumor or cancer, wherein the anti-Trop-2 antibody drug conjugate and the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate are being administered in combination therapy with at least one of a VEGF inhibitor of any one of claims 18-19.31.A method of preventing and / or treating tumor or cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the pharmaceutical combination of claim 26 or the pharmaceutical composition of claim 27.32.A method for the treatment or prevention of a tumor or cancer in a subject, the method comprising administering an effective dose of two or more of at least one of an anti-Trop-2 antibody drug conjugate (ADC) , at least one of an anti-EGFR / c-MET ADC, and at least one of an VEGF inhibitor to the subject for an effective duration of time effective to prevent or treat the tumor or cancer in the subject.33.A method for enhancing the efficacy of a treatment of a tumor or cancer in a subject receiving a first anti-tumor or anti-cancer therapeutic agent, comprising further administering to the subject an effective dose of at least one of the anti-Trop-2 ADC according to any one of claims 1-9 and 20-21 and / or at least one of the anti-EGFR / c-MET ADC of any one of claims 10-17 and 20-21 for an effective duration of time to enhance the efficacy of the first anti-tumor or anti-cancer therapeutic agent for the treatment of a tumor or cancer.34.A combination comprising at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9 and a hyaluronan degrading enzyme, at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate according to any one of claims 10-17 and a hyaluronan degrading enzyme; or at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19 and a hyaluronan degrading enzyme.35.The combination of claim 34, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.36.The combination of claim 35, wherein the soluble hyaluronidase is soluble PH20.37.The combination of claim 35, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (human recombinant) or berahyaluronidase alfa.38.A kit comprising (a) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9 and at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17; (b) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19; (c) at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19; (d) at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19; (e) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9; (f) at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17; or (g) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9, at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19; and a hyaluronan degrading enzyme.39.The kit of claim 38, wherein the anti-Trop-2 ADC, anti-EGFR / c-MET ADC, and / or VEGF inhibitor, and the hyaluronan degrading enzyme are each provided in separate containers.40.The kit of claim 38, wherein the hyaluronan degrading enzyme is a soluble hyaluronidase.41.The kit of claim 40, wherein the soluble hyaluronidase is soluble PH20.42.The kit of claim 40, wherein the soluble hyaluronidase is hyaluronidase (human recombinant) or berahyaluronidase alfa.43.A method for treating a tumor or cancer in a subject in need of the treatment comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a combination selected from (a) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9 and at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 (b) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19; (c) at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19; (d) at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19; (e) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9; (f) at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17; or (g) at least one of the anti-Trop-2 antibody drug conjugate of any one of claims 1-9, at least one of the anti-EGFR / c-MET antibody drug conjugate of any one of claims 10-17 and at least one of the VEGF inhibitor of any one of claims 18-19;and a hyaluronan degrading enzyme to treat the tumor or cancer.

Images