Novel ALPK1 inhibitors

Abstract

The disclosure is directed to novel ALPK1 inhibitors having the Formula (X), or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof. The disclosure is also directed to pharmaceutical composition comprising the novel ALPK1 inhibitors, and use thereof in treating inflammation related diseases, such as ROSAH syndrome, inflammatory bowel disease (IBD), NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer's disease.

Description

Novel ALPK1 InhibitorsTECHNICAL FIELD

[0001] The disclosure is directed to novel ALPK1 inhibitors, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof. The disclosure is also directed to pharmaceutical composition comprising the novel ALPK1 inhibitors, and use thereof in treating inflammation related diseases, such as ROSAH syndrome, inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease.BACKGROUND

[0002] Innate immunity plays an important role in the host defense agonist infection. ALPK1 (alpha-kinase 1) , a mammalian cytosolic protein, was identified as a new member of innate immune sensing, serving as the receptor for ADP-heptose, a bacterial sugar metabolite in the LPS biosynthesis pathway (Nature. 2018, 561 (7721) : 122-126) . ADP-heptose is ubiquitous present in bacteria. ALPK1 consists of an N-terminal domain (NTD) and a C-terminal kinase domain (KD) linked by a long extended unstructured region. ADP-heptose can directly bind with the NTD and activates the KD to phosphorylate the substrate TIFA (TRAF-interacting protein with a forkhead-associated domain) . The phosphorylated TIFA then oligomerizes to bind and activate TRAF6 for downstream NF-κB activation and innate immune responses eventually.

[0003] Deregulated activation of ALPK1 correlates with lots of diseases and disorders. Gain-of-function mutations in ALPK1 cause an NF-κB mediated-autoinflammatory diseases named ROSAH (retinal dystrophy, optic nerve oedema, splenomegaly, anhidrosis and headache) syndrome (Genet. Med. 2019, 21 (9) : 2103-2115; J. Clin. Immunol. 2020, 40 (2) : 350-358; Ann. Rheum. Dis. 2022, 81 (10) : 1453-1464) . Another ALPK1 gain-of-function mutation is connected to a rare skin adnexal tumor, spiradenoma or spiradenocarcinoma (Nat. Commun. 2019, 10 (1) : 2213) . Rare missense variants in the ALPK1 gene were also reported as a predisposing factor for the PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis) syndrome (Eur. J. Hum. Genet. 2019, 27 (9) : 1361-1368) . Through genetic and bioinformatic analysis, ALPK1 is implicated in lots of other inflammation related diseases, such as inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease (Nat. Commun. 2018, 9 (1) : 3797; J. Mol. Med. 2011, 89 (12) : 1241-1251; Int. J. Epidemiol. 2013, 42 (2) : 466-474; Biomed. Rep. 2013, 1 (6) : 940-944; Biomed. Rep. 2015, 3 (3) : 347-354; Sci. Rep. 2016, 6: 25740; J. Med. Genet. 2013, 50 (6) : 410-418; Front. Immunol. 2021, 12: 705751; Nat. Commun. 2019, 10 (1) : 2213; J. Bone. Miner. Res. 2022, 37 (10) : 1973-1985; Int. Immunopharmacol. 2022, 113 (Pt A) : 109330) . The relationship between ALPK1 and cancer has been explored a lot, such as the initiation or progression of gastric, breast, oral, lung, colorectal cancer as well as the lymphoblastic leukemia (Sci. Rep. 2016, 6: 27350; Oncotarget. 2016, 7 (50) : 83278-83293; Am. J. Pathol. 20199, 189 (1) : 190-199; Gut. Microbes. 2022, 144 (1) : 2038852) .

[0004] Until now, there is no ALPK1 inhibitor approved. Although other immune suppression or kinase inhibition agents have been approved for clinical use in the diseases as listed, new treatment options are still urgently needed.SUMMARY

[0005] The disclosure provides compounds of Formula (X) and sub-Formulae thereof as described herein, that are inhibitors of ALPK1 activity, and compositions and methods thereof in treating inflammation related diseases.

[0006] In one aspect, the disclosure provides a compound of Formula (X) :

[0007] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof,

[0008] wherein,

[0009] Ring A is selected from C3-6 cycloalkylene, 4-to 6-membered heterocyclylene, phenylene and 5-to 10-membered heteroarylene;

[0010] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0011] M1 is selected from CR1 and N;

[0012] M2 is selected from CR2 and N;

[0013] M3 is selected from CR3 and N;

[0014] M4 is selected from CR4 and N;

[0015] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0016] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0017] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0018] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0019] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0020] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0021] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0022] Rs1 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0023] Rs2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0024] Rs3 is selected from H, D, halo, -CN, -C1-6 alkylene-OH, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;

[0025] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-6 cycloalkyl;

[0026] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -OCH2CHRL-and -OCHRL-;

[0027] RL is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or RL links with Rs2 to form - (Q1) q-Q2-;

[0028] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;

[0029] q=0, 1, 2, or 3;

[0030] Q2 is -CRbRc-;

[0031] each Rb is independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0032] each Rc is independently selected from H, D, halo, -CN, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;

[0033] or, Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0034] or, Rb and Rs3 together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0035] X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, and -NRN1-;

[0036] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0037] Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -R, -Y-R, and -Y-X2-R;

[0038] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0039] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0040] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0041] R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-CN, -C0-6 alkylene-ORx, -O-C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0042] or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0043] or when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0044] R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0045] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0046] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0047] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0048] In another aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition, comprising: the compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereofdescribed herein; pharmaceutically acceptable excipient (s) ; and optionally, one or more other therapeutic agents.

[0049] In another aspect, the disclosure provides a kit, comprising: a first container which contains the compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereofdescribed herein; and optionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; and optionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .

[0050] In another aspect, the disclosure provides use of a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof described herein, in the manufacture of a medicament for treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling

[0051] In another aspect, the disclosure provides the compound, or a pharmaceutical acceptable salt, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof described herein, for use in treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling

[0052] In another aspect, the disclosure provides a method of treating an immune and / or inflammatory related disease, disorder, or condition by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof described herein.

[0053] In another aspect, the disease, disorder, or condition is selected from sepsis, cancer (including lung cancer, colon cancer, and oral squamous cancer) , systemic lupus erythematosus, spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, Kawasaki disease, ROSAH (Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache) syndrome, and PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) syndrome.

[0054] Chemical Definitions

[0055] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail hereafter.

[0056] When a range of values is listed, each value and sub-range within the range are intended to be included. For example, “C1-6 alkyl” is intended to include C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 and C5-6 alkyl.

[0057] "C1-6 alkyl" refers to a radical of a straight or branched, saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, C1-4 alkyl is preferred. Examples of C1-6 alkyl include methyl (C1) , ethyl (C2) , n-propyl (C3) , iso-propyl (C3) , n-butyl (C4) , tert-butyl (C4) , sec-butyl (C4) , iso-butyl (C4) , n-pentyl (C5) , 3-pentyl (C5) , pentyl (C5) , neopentyl (C5) , 3-methyl-2-butyl (C5) , tert-pentyl (C5) and n-hexyl (C6) . The term "C1-6 alkyl" also includes heteroalkyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are subsituted with heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . Alkyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent. Conventional abbreviations of alkyl include Me (-CH3) , Et (-CH2CH3) , iPr (-CH (CH3) 2) , nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) or i-Bu (-CH2CH (CH3) 2) .

[0058] “C2-6 alkenyl" refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C2-4 alkenyl is preferred. Examples of C2-6 alkenyl include vinyl (C2) , 1-propenyl (C3) , 2-propenyl (C3) , 1-butenyl (C4) , 2-butenyl (C4) , butadienyl (C4) , pentenyl (C5) , pentadienyl (C5) , hexenyl (C6) , etc. The term "C2-6 alkenyl" also includes heteroalkenyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkenyl groups can be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0059] "C2-6 alkynyl" refers to a radical of a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond and optionally one or more carbon-carbon double bonds. In some embodiments, C2-4 alkynyl is preferred. Examples of C2-6 alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (C2) , 1-propynyl (C3) , 2-propynyl (C3) , 1-butynyl (C4) , 2-butynyl (C4) , pentynyl (C5) , hexynyl (C6) , etc. The term "C2-6 alkynyl" also includes heteroalkynyl, wherein one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are replaced by heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, phosphorus) . The alkynyl groups can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0060] “C1-6 alkylene” refers to a divalent group of the “C1-6 alkyl” as defined above. Particularly, "C1-6 alkylene" refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C1-6 alkyl, and can be a substituted or unsubstituted alkylene. In some embodiments, C2-6 alkylene, C1-4 alkylene, and C2-3 alkylene are particularly preferred. The unsubstituted alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH2-) , ethylene (-CH2CH2-) , propylene (-CH2CH2CH2-) , butylene (-CH2CH2CH2CH2-) , pentylene (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexylene (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) , etc. Examples of substituted alkylene groups, such as those substituted with one or more alkyl (methyl) groups, include, but are not limited to, substituted methylene (-CH (CH3) -, -C (CH3) 2-) , substituted ethylene (-CH (CH3) CH2-, -CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, -CH2C (CH3) 2-) , substituted propylene (-CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) , etc.

[0061] “C0-6 alkylene” includes chemical bond and “C1-6 alkylene” . Similarly, “C0-4 alkylene” includes chemical bond and “C1-4 alkylene” .

[0062] "Halo" or "halogen" refers to fluorine (F) , chlorine (Cl) , bromine (Br) and iodine (I) .

[0063] "C1-6 haloalkyl" represents the "C1-6 alkyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups. Examples include the mono-, di-, poly-halogenated, including perhalogenated, alkyl. A monohalogen substituent may have one iodine, bromine, chlorine or fluorine atom in the group; a dihalogen substituent and a polyhalogen substituent may have two or more identical halogen atoms or a combination of different halogens. In some embodiments, C1-4 haloalkyl is particularly preferred. Examples of preferred haloalkyl groups include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl, dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl. The haloalkyl groups can be substituted at any available point of attachment, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0064] Similarly, "C2-6 haloalkenyl" and "C2-4 haloalkenyl" represents the "C2-6 alkenyl" and "C2-4 alkenyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups. "C2-6 haloalkynyl" and "C2-4 haloalkynyl" represents the "C2-6 alkynyl" and "C2-4 alkynyl" described above, which is substituted with one or more halogen groups.

[0065] "C1-6 alkoxy" refers to an -O-C1-6 alkyl radical, and "C1-4 alkoxy" refers to an -O-C1-4 alkyl radical, (e.g., -OCH3) . "C1-6 haloalkoxy" refers to an -O-C1-6 haloalkyl radical, and "C1-4 haloalkoxy" refers to an -O-C1-4 haloalkyl radical, (e.g., -OCF3) .

[0066] "C3-8 cycloalkyl" refers to a radical of non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms and zero heteroatoms. The term cycloalkyl may include one or more double or triple bonds, as long as it is non-aromatic. In some embodiments, C3-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C5-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C4-6 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-5 cycloalkyl is particularly preferred. In some embodiments, C3-4 cycloalkyl is particularly preferred. The cycloalkyl also includes a ring system in which the cycloalkyl described herein is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such case, the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the cycloalkyl system. The cycloalkyl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0067] Exemplary cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl (C3) , cyclopropenyl (C3) , cyclobutyl (C4) , cyclobutenyl (C4) , cyclopentyl (C5) , cyclopentenyl (C5) , cyclohexyl (C6) , cyclohexenyl (C6) , cyclohexadienyl (C6) , cycloheptyl (C7) , cycloheptenyl (C7) , cycloheptadienyl (C7) , cycloheptatrienyl (C7) , etc. Examples of cycloalkyl groups further include, without limitation, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl may include multiple fused and / or bridged rings. Non-limiting examples of fused / bridged cycloalkyl includes C4-8 bridged bicycloalkyl, for example bicyclo [1.1.0] butanyl, bicyclo [2.1.0] pentanyl, bicyclo [1.1.1] pentanyl, bicyclo [3.1.0] hexanyl, bicyclo [2.1.1] hexanyl, bicyclo [3.2.0] heptanyl, bicyclo [4.1.0] heptanyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl, bicyclo [3.1.1] heptanyl, bicyclo [4.2.0] octanyl, bicyclo [3.2.1] octanyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, and the like. Cycloalkyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic cycloalkyls include spiro [2.2] pentanyl, spiro [2.5] octanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [3.5] nonanyl, spiro [4.4] nonanyl, spiro [2.6] nonanyl, spiro [4.5] decanyl, spiro [3.6] decanyl, spiro [5.5] undecanyl, and the like.

[0068] "4-to 10-membered heterocyclyl" refers to a radical of 4-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms, wherein each of the heteroatoms is independently selected from nitrogen, oxygen, sulfur, boron, phosphorus and silicon. In the heterocyclyl containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. The term heterocyclyl may include one or more double or triple bonds, as long as it is non-aromatic. In some embodiments, 5-to 10-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 5-to 10-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 7-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 5-to 7-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 6-membered heterocyclyl is more preferred, which is a radical of 5-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. In some embodiments, 4-to 6-membered heterocyclyl is preferred, which is a radical of 4-to 6-membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms. The heterocyclyl also includes a ring system wherein the heterocyclyl described above is fused with one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or the heterocyclyl described above is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in such cases, the number of ring members continues to represent the number of ring members in the heterocyclyl ring system. Exemplary 3-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, aziridinyl, oxiranyl and thiorenyl. Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, dioxolanyl, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and oxazolidin-2-one. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, piperidyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl and thianyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl and dioxanyl. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazinanyl. Exemplary 7-membered heterocycly groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepanyl, oxepanyl and thiepanyl. Exemplary 5-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 5, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolinonyl, etc. Exemplary 6-membered heterocyclyl groups fused with a C6 aryl (also referred as 6, 6-bicyclic heterocyclyl herein) include, but are not limited to, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, etc. The heterocyclyl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0069] Specific examples of preferred heterocyclyl groups include, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, thiazolidinyl, dihydrothiazolyl, 2, 3-dihydro-benzo [l, 4] dioxol, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzothiophene, dihydrobenzofuranyl, isodihydrobenzopyranyl, dihydrobenzopyranyl, 1, 2-dihydroisoquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline, 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline, 2, 3, 4, 4a, 9, 9a-hexahydro-1H-3-azafluorene, 5, 6, 7-trihydro-1, 2, 4-triazolo [3, 4-a] isoquinolyl, 3, 4-dihydro-2H-benzo [l, 4] oxazinyl, benzo [l, 4] dioxol, 2, 3-dihydro-lH-lk'-benzo [d] isothiazol-6-yl, 2, 3-di-benzo [l, 4] dioxinyl, dihydrobenzofuran, 2-oxoaziridin -1-yl, 2-oxoazetidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 2-oxoazepan-1-yl, 2-oxoazocan-1-yl, 2-oxoazonan-1-yl, 2-oxoazecan-1-yl, aziridine, azetidine, pyrrolidinyl, piperidine, azepane, azocane, azonane, azecane, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, diazaspiro [3.3] heptane, diazaspiro [3.4] octane, diazaspiro [3.5] nonane, diazaspiro [4.4] nonane, diazaspiro [4.5] decane, and diazaspiro [5.5] undecane.

[0070] Further examples of heterocyclyl groups include piperazinyl, pyrrolidinyl, dioxanyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, and the like. Heterocyclyl may include multiple fused and bridged rings. Non-limiting examples of fused / bridged heteorocyclyl includes: 2-azabicyclo [1.1.0] butanyl, 2-azabicyclo [2.1.0] pentanyl, 2-azabicyclo [1.1.1] pentanyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 5-azabicyclo [2.1.1] hexanyl, 3-azabicyclo [3.2.0] heptanyl, octahydrocyclopenta [c] pyrrolyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 7-azabicyclo [4.2.0] octanyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-azabicyclo [3.2.1] octanyl, 2-oxabicyclo [1.1.0] butanyl, 2-oxabicyclo [2.1.0] pentanyl, 2-oxabicyclo [1.1.1] pentanyl, 3-oxabicyclo [3.1.0] hexanyl, 5-oxabicyclo [2.1.1] hexanyl, 3-oxabicyclo [3.2.0] heptanyl, 3-oxabicyclo [4.1.0] heptanyl, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptanyl, 6-oxabicyclo [3.1.1] heptanyl, 7-oxabicyclo [4.2.0] octanyl, 2-oxabicyclo [2.2.2] octanyl, 3-oxabicyclo [3.2.1] octanyl, and the like. Heterocyclyl also includes spirocyclic rings (e.g., spirocyclic bicycle wherein two rings are connected through just one atom) . Non-limiting examples of spirocyclic heterocyclyls include 2-azaspiro [2.2] pentanyl, 4-azaspiro [2.5] octanyl, 1-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-azaspiro [3.5] nonanyl, 7-azaspiro [3.5] nonanyl, 2-azaspiro [4.4] nonanyl, 6-azaspiro [2.6] nonanyl, 1, 7-diazaspiro [4.5] decanyl, 7-azaspiro [4.5] decanyl, 2, 5-diazaspiro [3.6] decanyl, 3-azaspiro [5.5] undecanyl, 2-oxaspiro [2.2] pentanyl, 4-oxaspiro [2.5] octanyl, 1-oxaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [3.5] nonanyl, 7-oxaspiro [3.5] nonanyl, 2-oxaspiro [4.4] nonanyl, 6-oxaspiro [2.6] nonanyl, 1, 7-dioxaspiro [4.5] decanyl, 2, 5-dioxaspiro [3.6] decanyl, 1-oxaspiro [5.5] undecanyl, 3-oxaspiro [5.5] undecanyl, 3-oxa-9-azaspiro [5.5] undecanyl and the like. The term “saturated” as used in this context means only single bonds present between constituent ring atoms and other available valences occupied by hydrogen and / or other substituents as defined herein.

[0071] "C6-10 aryl" refers to a radical of monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) . In some embodiments, the aryl group has six ring carbon atoms ("C6 aryl" ; for example, phenyl) . In some embodiments, the aryl group has ten ring carbon atoms ("C10 aryl" ; for example, naphthyl, e.g., 1-naphthyl and 2-naphthyl) . The aryl group also includes a ring system in which the aryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the aryl ring, in which case the number of carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the aryl ring system. The aryl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0072] "5-to 10-membered heteroaryl" refers to a radical of 5-to 10-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6 or 10 shared π electrons in a cyclic array) having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur. In the heteroaryl group containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence permits. Heteroaryl bicyclic systems may include one or more heteroatoms in one or two rings. Heteroaryl also includes ring systems wherein the heteroaryl ring described above is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclyl groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring. In such case, the number the carbon atoms continues to represent the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system. In some embodiments, 5-to 9-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are radicals of 5-to 9-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-to 6-membered heteroaryl groups are particularly preferred, which are radicals of 5-to 6-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. In some embodiments, 5-membered heteroaryl group is particularly preferred, which is a radical of 5-membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring systems having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl and thienyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, but are not limited to, triazolyl, oxadiazolyl (such as, 1, 2, 4-oxadiazoly) , and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, pyridyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl , benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indolizinyl and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl and quinazolinyl. The heteroaryl can be substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents or 1 substituent.

[0073] Specific examples of preferred heteroaryl groups include: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (4H-l, 2, 4-triazolyl, 1H-1, 2, 3-triazolyl, 2H-1, 2, 3-triazolyl, pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxazolyl (1, 2, 4-oxazolyl, 1, 3, 4-oxazolyl, 1, 2, 5-oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl (1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl) .

[0074] Further examples of heteroaryl include thienyl, pyridinyl, furyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thiodiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, thiazolyl benzothienyl, benzoxadiazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, purinyl, thienopyridinyl, pyrido [2, 3-d] pyrimidinyl, pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-b] pyridinyl, pyrazolo [3, 4-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-c] pyridinyl, pyrazolo [4, 3-b] pyridinyl, tetrazolyl, chromanyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxinyl, benzo [d] [1, 3] dioxolyl, benzo [d] thiazolyl, 2, 3-dihydrobenzofuran, tetrahydroquinolinyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] oxathiinyl, indolinyl, isoindolinyl, and others. In some embodiments, the heteroaryl is selected from thienyl, pyridinyl, furyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoindolinyl, pyranyl, pyrazinyl, and pyrimidinyl.

[0075] As used herein, when a ring is described as being “aromatic” , it means said ring has a continuous, delocalized π-electron system. Typically, the number of out of plane π-electrons corresponds to the Hückel rule (4n+2) .

[0076] "Oxo" represents =O.

[0077] For the avoidance of doubt, and unless otherwise specified, for rings and cyclic groups (e.g., aryl, heteroaryl, heterocyclyl, heterocycloalkenyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, and the like described herein) containing a sufficient number of ring atoms to form bicyclic or higher order ring systems (e.g., tricyclic, polycyclic ring systems) , it is understood that such rings and cyclic groups encompass those having fused rings, including those in which the points of fusion are located (i) on adjacent ring atoms (e.g., [x. x. 0] ring systems, in which 0 represents a zero atom bridge (e.g.,  ) ) ; (ii) a single ring atom (spiro-fused ring systems) (e.g.,  ) , or (iii) a contiguous array of ring atoms (bridged ring systems having all bridge lengths > 0) (e.g.,  ) .

[0078] In addition, atoms making up the compounds of the present embodiments are intended to include all isotopic forms of such atoms. Isotopes, as used herein, include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include tritium and deuterium, and isotopes of carbon include 13C and 14C.

[0079] In addition, the compounds generically or specifically disclosed herein are intended to include all tautomeric forms. Thus, by way of example, a compound containing the moiety:  encompasses the tautomeric form containing the moiety:  Similarly, a pyridinyl or pyrimidinyl moiety that is described to be optionally substituted with hydroxyl encompasses pyridone or pyrimidone tautomeric forms.

[0080] "Amino protecting groups" are used to prevent amino groups from undergoing undesired reactions. The selection of suitable protecting groups for specific functional groups as well as suitable conditions for protecting and deprotecting are well known in the art. For example, numerous protecting groups and their introduction and removal are described in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991 and references cited therein. Exemplary amino protecting agent is selected from Cbz, Boc, Fmoc, Alloc, and Teoc.

[0081] Alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl as defined herein are optionally substituted groups.

[0082] Exemplary substituents on carbon atoms include, but are not limited to, halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON (Rbb) 2, -N (Rbb) 2, -N (Rbb) 3+X-, -N (ORcc) Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C (=O) Raa, -CO2H, -CHO, -C (ORcc) 2, -CO2Raa, -OC (=O) Raa, -OCO2Raa, -C (=O) N (Rbb) 2, -OC (=O) N (Rbb) 2, -NRbbC (=O) Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC (=O) N (Rbb) 2, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRbb) ORaa, -OC (=NRbb) Raa, -OC (=NRbb) ORaa, -C (=NRbb) N (Rbb) 2, -OC (=NRbb) N (Rbb) 2, -NRbbC (=NRbb) N (Rbb) 2, -C (=O) NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N (Rbb) 2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S (=O) Raa, -OS (=O) Raa, -Si (Raa) 3, -OSi (Raa) 3, -C (=S) N (Rbb) 2, -C (=O) SRaa, -C (=S) SRaa, -SC (=S) SRaa, -SC (=O) SRaa, -OC (=O) SRaa, -SC (=O) ORaa, -SC (=O) Raa, -P (=O) 2Raa, -OP (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (Raa) 2, -OP (=O) (ORcc) 2, -P (=O) 2N (Rbb) 2, -OP (=O) 2N (Rbb) 2, -P (=O) (NRbb) 2, -OP (=O) (NRbb) 2, -NRbbP (=O) (ORcc) 2, -NRbbP (=O) (NRbb) 2, -P (Rcc) 2, -P (Rcc) 3, -OP (Rcc) 2, -OP (Rcc) 3, -B (Raa) 2, -B (ORcc) 2, -BRaa (ORcc) , alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0083] or two geminal hydrogen on a carbon atom are replaced with =O, =S, =NN (Rbb) 2, =NNRbbC (=O) Raa, =NNRbbC (=O) ORaa, =NNRbbS (=O) 2Raa, =NRbb or =NORcc groups;

[0084] each of the Raa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two of the Raa groups are combined to form a heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rddgroups;

[0085] each of the Rbb is independently selected from hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rbb groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0086] each of the Rcc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups;

[0087] each of the Rdd is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON (Rff) 2, -N (Rff) 2, -N (Rff) 3+X-, -N (ORee) Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C (=O) Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC (=O) Ree, -OCO2Ree, -C (=O) N (Rff) 2, -OC (=O) N (Rff) 2, -NRffC (=O) Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC (=O) N (Rff) 2, -C (=NRff) ORee, -OC (=NRff) Ree, -OC (=NRff) ORee, -C (=NRff) N (Rff) 2, -OC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffC (=NRff) N (Rff) 2, -NRffSO2Ree, -SO2N (Rff) 2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S (=O) Ree, -Si (Ree) 3, -OSi (Ree) 3, -C (=S) N (Rff) 2, -C (=O) SRee, -C (=S) SRee, -SC (=S) SRee, -P (=O) 2Ree, -P (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (Ree) 2, -OP (=O) (ORee) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups, or two geminal Rddsubstituents can be combined to form=O or =S;

[0088] each of the Ree is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgg groups;

[0089] each of the Rff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rff groups are combined to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rgggroups;

[0090] each of the Rgg is independently selected from halogen, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alkyl, -ON (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) 2, -N (C1-6alkyl) 3+X-, -NH (C1-6alkyl) 2+X-, -NH2 (C1-6alkyl) +X-, -NH3+X-, -N (OC1-6 alkyl) (C1-6 alkyl) , -N (OH) (C1-6 alkyl) , -NH (OH) , -SH, -SC1-6 alkyl, -SS (C1-6 alkyl) , -C (=O) (C1-6 alkyl) , -CO2H, -CO2 (C1-6alkyl) , -OC (=O) (C1-6alkyl) , -OCO2 (C1-6alkyl) , -C (=O) NH2, -C (=O) N (C1-6alkyl) 2, -OC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) (C1-6 alkyl) , -N (C1-6 alkyl) C (=O) (C1-6 alkyl) , -NHCO2 (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) N (C1-6 alkyl) 2, -NHC (=O) NH (C1-6 alkyl) , -NHC (=O) NH2, -C (=NH) O (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) (C1-6 alkyl) , -OC (=NH) OC1-6 alkyl, -C (=NH) N (C1-6 alkyl) 2, -C (=NH) NH (C1-6 alkyl) , -C (=NH) NH2, -OC (=NH) N (C1-6alkyl) 2, -OC (NH) NH (C1-6alkyl) , -OC (NH) NH2, -NHC (NH) N (C1-6alkyl) 2, -NHC (=NH) NH2, -NHSO2 (C1-6 alkyl) , -SO2N (C1-6 alkyl) 2, -SO2NH (C1-6 alkyl) , -SO2NH2, -SO2C1-6 alkyl, -SO2OC1-6 alkyl, -OSO2C1-6 alkyl, -SOC1-6 alkyl, -Si (C1-6 alkyl) 3, -OSi (C1-6 alkyl) 3, -C (=S) N (C1-6 alkyl) 2, C (=S) NH (C1-6 alkyl) , C (=S) NH2, -C (=O) S (C1-6 alkyl) , -C (=S) SC1-6 alkyl, -SC (=S) SC1-6 alkyl, -P (=O) 2 (C1-6 alkyl) , -P (=O) (C1-6 alkyl) 2, -OP (=O) (C1-6alkyl) 2, -OP (=O) (OC1-6alkyl) 2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C7 carbocyclyl, C6-C10 aryl, C3-C7 heterocyclyl, C5-C10 heteroaryl; or two geminal Rgg substituents may combine to form =O or =S; wherein X-is a counter-ion.

[0091] Exemplary substituents on nitrogen atoms include, but are not limited to, hydrogen, -OH, -ORaa, -N (Rcc) 2, -CN, -C (=O) Raa, -C (=O) N (Rcc) 2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C (=NRbb) Raa, -C (=NRcc) ORaa, -C (=NRcc) N (Rcc) 2, -SO2N (Rcc) 2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C (=S) N (Rcc) 2, -C (=O) SRcc, -C (=S) SRcc, -P (=O) 2Raa, -P (=O) (Raa) 2, -P (=O) 2N (Rcc) 2, -P (=O) (NRcc) 2, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, or two Rcc groups attached to a nitrogen atom combine to form a heterocyclyl or a heteroaryl ring, wherein each of the alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Rdd groups, and wherein Raa, Rbb, Rcc and Rdd are as described herein.

[0092] Additional Definitions

[0093] The disclosure provides compounds that are the inhibitors of ALPK1, compositions comprising same, and methods for their use in therapy.

[0094] The term “ALPK1” is used herein to refer interchangeably to isoform 1 (Q96QP1-1) or the alternative splice variant isoform 2 (Q96QP1-2) of the human sequence identified by UniProtKB-Q96QP1 (ALPK1_HUMAN) .

[0095] To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of additional terms are defined below. Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in organic chemistry, medicinal chemistry, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art, for example, the nomenclature can be generated by using the software ChemDraw. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. Each of the patents, applications, published applications, and other publications that are mentioned throughout the specification and the attached appendices are incorporated herein by reference in their entireties.

[0096] The term “comprising” , “including” , “having” , or “containing” means “including but not limited to” as well as “consisting of’ , e.g. a composition “comprising” X may consist exclusively of X or may include something additional e.g. X + Y. Additionally, whenever “comprising” or another open-ended term is used in an embodiment, it is to be understood that the same embodiment can be more narrowly claimed using the intermediate term “consisting essentially of’ or the closed term “consisting of” . As used herein, the articles “a” and “an” refer to one or to more than one (e.g., to at least one) of the grammatical object of the article. The term “or” is used herein to mean, and is used interchangeably with, the term “and / or” , unless context clearly indicates otherwise.

[0097] As used herein, the “immunotherapy agent” or “immune modulator” refers to a small molecule drug, antibody, or other biologic molecules. In some embodiments, the modulator is used to inhibit an inhibitory immune receptor signal on T-cells, and / or other immune cells, such as dendritic cells. In some embodiments, the modulator is used to enhance and / or stimulate a co-stimulatory immune receptor signal on T-cells, and / or other immune cells, such as dendritic cells. In some embodiments, the biologic immune modulator includes, but is not limited to, cancer vaccines, antibodies, and cytokines. In some embodiments, the antibody is a monoclonal antibody. In another aspect, the monoclonal antibody is humanized.

[0098] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” in the context of treating a disease, disorder, or condition are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or slowing the progression, spread or worsening of a disease, disorder or condition or of one or more symptoms thereof. Often, the beneficial effects that a subject derives from a therapeutic agent do not result in a complete cure of the disease, disorder or condition. In some embodiments, the terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” include virologically curing a viral disorder, disease, or condition; reducing viral shedding; decreasing viral RNA load (e.g., a measured by PCR) ; reducing the length of stay in a hospital; reducing the length of stay in an infectious disease unit and / or intensive care unit; or slowing (including stopping) the progression / development of respiratory (or other serious) symptoms.

[0099] The “treatment of cancer” , refers to one or more of the following effects: (1) inhibition, to some extent, of tumor growth, including, (i) slowing down and (ii) complete growth arrest; (2) reduction in the number of tumor cells; (3) maintaining tumor size; (4) reduction in tumor size; (5) inhibition, including (i) reduction, (ii) slowing down or (iii) complete prevention, of tumor cell infiltration into peripheral organs; (6) inhibition, including (i) reduction, (ii) slowing down or (iii) complete prevention, of metastasis; (7) enhancement of anti-tumor immune response, which may result in (i) maintaining tumor size, (ii) reducing tumor size, (iii) slowing the growth of a tumor, (iv) reducing, slowing or preventing invasion and / or (8) relief, to some extent, of the severity or number of one or more symptoms associated with the disorder.

[0100] The term “therapeutically effective amount” refers to the amount of a drug or other pharmaceutical agent (e.g., a compound disclosed herein) , that will elicit the biological and / or medical response of a tissue, system, animal or human (e.g., subject or patient) that is being sought, for instance, by a researcher or clinician. Furthermore, the term “therapeutically effective amount” means any amount, as compared to a corresponding subject (e.g., patient) who has not received such amount, which is sufficient to decrease the rate of advancement of, prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the condition or disorder being treated. The therapeutically effective amount will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated. In addition, the therapeutically effective amount can be administered in one or more administrations, applications or dosages and is not intended to be limited to a particular formulation or administration route.

[0101] As used herein, the term “subject or patient” used interchangeably herein refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , monkey, cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. In some embodiments, the subject is a human to be treated by the methods and compositions of the present disclosure. In some embodiments, the methods described herein further include the step of identifying a subject (e.g., a patient) in need of such treatment (e.g., by way of biopsy, endoscopy, or other conventional method known in the art) . In some embodiments, the chemical entities, methods, and compositions described herein can be administered to certain treatment-resistant patient populations (e.g., patients resistant to checkpoint inhibitors; e.g., patients having one or more cold tumors, e.g., tumors lacking T-cells or exhausted T-cells) .

[0102] The term “vaccine” refers to a biological preparation administered to a human or animal in order to elicit or enhance a specific immune response and / or protection against one or more antigens in that human or animal. In some embodiments, the vaccine is a cancer vaccine against one or more antigens of cancer cell.

[0103] The term “adjuvant” refers to a secondary therapeutic substance that is administered together (either sequentially in any order, or concurrently) with a primary therapeutic substance to achieve some kind of complimentary, synergic or otherwise beneficial effect that could not be achieved through use of the primary therapeutic substance alone. An adjuvant can be used together with a vaccine, chemotherapy, or some other therapeutic substance. Adjuvants can enhance the efficacy of the primary therapeutic substance, reduce the toxicity or side effects of the primary therapeutic substance, or provide some kind of protection to the subject that receives the primary therapeutic substance, such as, but not limited to, improved functioning of the immune system.

[0104] As used herein, the term “cancer” refers to the physiological condition in subjects that is characterized by unregulated or dysregulated cell growth or death. The term "cancer" includes solid tumors and blood-born tumors, whether malignant or benign.

[0105] The term “acceptable” with respect to a formulation, composition or ingredient, as used herein, means having no persistent detrimental effect on the general health of the subject being treated.

[0106] “API” refers to an active pharmaceutical ingredient.

[0107] The term “excipient” or “pharmaceutically acceptable excipient” means a pharmaceutically-acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, carrier, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of humans and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams &Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0108] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a formulation of a compound that does not cause significant irritation to an organism to which it is administered and does not abrogate the biological activity and properties of the compound. In certain instances, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound described herein, with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like. In some instances, pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting a compound having acidic group described herein with a base to form a salt such as an ammonium salt, an alkali metal salt, such as a sodium or a potassium salt, an alkaline earth metal salt, such as a calcium or a magnesium salt, a salt of organic bases such as dicyclohexylamine, N-methyl-D-glucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like, or by other methods previously determined. The pharmacologically acceptable salt s not specifically limited as far as it can be used in medicaments. Examples of a salt that the compounds described hereinform with a base include the following: salts thereof with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; salts thereof with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine; salts thereof with basic amino acids such as lysine and ornithine; and ammonium salt. The salts may be acid addition salts, which are specifically exemplified by acid addition salts with the following: mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid: organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid; acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.

[0109] Compounds described herein can comprise one or more asymmetric centers, and thus can exist in various stereoisomeric forms, e.g., enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds described herein can be in the form of an individual enantiomer, diastereomer or geometric isomer (such as cis-and trans-isomer) , or can be in the form of a mixture of stereoisomers, including racemic mixtures and mixtures enriched in one or more stereoisomer. Isomers can be isolated from mixtures by methods known to those skilled in the art, including chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be prepared by asymmetric syntheses.

[0110] In addition, prodrugs are also included within the context of the present disclosure. The term "prodrug" as used herein refers to a compound which is converted in vivo to an active form thereof having a medical effect by, for example, hydrolysis in blood. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D.Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs” , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130, each is incorporated herein by reference.

[0111] A prodrug is any covalently bonded carrier which, when administered to a patient, releases the compound of formula (I) in vivo. Prodrugs are typically prepared by modifying functional groups in such a way that the modifications can be cleaved by routine manipulation or in vivo to yield the parent compound. Prodrugs include, for example, compounds disclosed herein wherein a hydroxy, amine or sulfhydryl group is bonded to any group which, when administered to a patient, can be cleaved to form a hydroxy, amine or sulfhydryl group. Thus, representative examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol, mercapto and amine functional groups of the compounds of formula (I) . Further, in the case of a carboxylic acid (-COOH) , an ester such as a methyl ester, an ethyl ester or the like can be used. The ester itself may be active and / or may hydrolyze under conditions in human bodies. Suitable pharmaceutically acceptable hydrolysable in vivo ester groups include those groups which readily decompose in the human body to release the parent acid or a salt thereof.

[0112] Also disclosed herein are all suitable isotopical derivertives of the compounds disclosed herein. An isotope derivative of a compound disclosed herein is defined as wherein at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but differing in atomic mass from the atomic mass typically found in nature. Examples of isotopes that can be listed as compounds disclosed herein include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, and chlorine isotopes, such as 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S and 36Cl, respectively. Certain isotopical derivertives of the compounds disclosed herein, such as the radioisotopes of3H and 14C, are also among them and are useful in the tissue distribution experiments of drugs and substrates. Tritium, i.e., 3H, and carbon-14, i.e., 14C, are easier to prepare and detect and are the first choice for isotopes. In addition, substitution with isotopes such as deuterium, i.e., 2H, has advantages in some therapies due to its good metabolic stability, for example, increased half-life in vivo or reduced dosage, and thus priority may be given in some cases. Isotopical derivertives of the compounds disclosed herein can be prepared by conventional procedures, for example by descriptive methods or by the preparations described in the Examples below, using appropriate isotopic derivatives of the appropriate reagents. The term “stable isotope” refers to those exist stably in nature.

[0113] The term “pharmaceutical composition” refers to a mixture of a compound described herein with other chemical components (referred to collectively herein as “excipients” ) , such as carriers, stabilizers, diluents, dispersing agents, suspending agents, and / or thickening agents. The pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to an organism. Multiple techniques of administering a compound exist in the art including, but not limited to: rectal, oral, intravenous, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, and topical administration.

[0114] The details of one or more embodiments of this disclosure are set forth in the description below. Other features and advantages of the invention will be apparent from the description, and from the claims.DETAILED DESCRIPTION

[0115] The disclosure provides compounds represented by formula (X) :

[0116] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof,

[0117] wherein,

[0118] Ring A is selected from C3-6 cycloalkylene, 4-to 6-membered heterocyclylene, phenylene and 5-to 10-membered heteroarylene;

[0119] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0120] M1 is selected from CR1 and N;

[0121] M2 is selected from CR2 and N;

[0122] M3 is selected from CR3 and N;

[0123] M4 is selected from CR4 and N;

[0124] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0125] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0126] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0127] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0128] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0129] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0130] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0131] Rs1 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0132] Rs2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0133] Rs3 is selected from H, D, halo, -CN, -C1-6 alkylene-OH, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;

[0134] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-6 cycloalkyl;

[0135] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -OCH2CHRL-and -OCHRL-;

[0136] RL is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or RL links with Rs2 to form - (Q1) q-Q2-;

[0137] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;

[0138] q=0, 1, 2, or 3;

[0139] Q2 is -CRbRc-;

[0140] each Rb is independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0141] each Rc is independently selected from H, D, halo, -CN, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;

[0142] or, Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0143] or, Rb and Rs3 together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0144] X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, and -NRN1-;

[0145] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0146] Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -R, -Y-R, and -Y-X2-R;

[0147] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0148] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0149] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0150] R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-CN, -C0-6 alkylene-ORx, -O-C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0151] or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0152] or when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0153] R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0154] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0155] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0156] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0157] Ring A

[0158] In some embodiments, Ring A is C3-6 cycloalkylene; in some embodiments, Ring A is 4-to 6-membered heterocyclylene; in some embodiments, Ring A is phenylene; in some embodiments, Ring A is 5-to 10-membered heteroarylene.

[0159] Ra and m

[0160] In some embodiments, Ra is H; in some embodiments, Ra is D; in some embodiments, Ra is halo; in some embodiments, Ra is oxo; in some embodiments, Ra is CN; in some embodiments, Ra is NO2; in some embodiments, Ra is NH2; in some embodiments, Ra is -C0-6 alkylene-OH, such as OH; in some embodiments, Ra is -C (O) ORx; in some embodiments, Ra is -C (O) NRyRz; in some embodiments, Ra is -S (O) NRyRz; in some embodiments, Ra is -S (O) 2NRyRz; in some embodiments, Ra is C1-6 alkyl; in some embodiments, Ra is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Ra is C2-6 alkenyl; in some embodiments, Ra is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, Ra is C2-6 alkynyl; in some embodiments, Ra is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, Ra is C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, Ra is 4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ra is phenyl; in some embodiments, Ra is 5-to 6-membered heteroaryl; in some embodiments, the above mentioned gourps are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl; in some embodiments, two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl; and in some embodiments, two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl.

[0161] In some embodiments, m=0; in some embodiments, m=1; in some embodiments, m=2; in some embodiments, m=3; in some embodiments, m=4; and in some embodiments, m=5.

[0162] M1, M2, M3, and M4

[0163] In some embodiments, M1 is CR1; and in some embodiments, M1 is N.

[0164] In some embodiments, M2 is CR2; and in some embodiments, M2 is N.

[0165] In some embodiments, M3 is CR3; and in some embodiments, M3 is N.

[0166] In some embodiments, M4 is CR4; and in some embodiments, M4 is N.

[0167] R1

[0168] In some embodiments, R1 is H; in some embodiments, R1 is D; in some embodiments, R1 is halo; in some embodiments, R1 is CN; in some embodiments, R1 is ORx; in some embodiments, R1 is NRyRz; in some embodiments, R1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R1 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R1 is C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R1 is C1-6 haloalkoxyl; in some embodiments, R1 is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R1 is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R1 is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R1 is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R1 is C3-8 cycloalkyl; and in some embodiments, R1 is 4-to 10-membered heterocyclyl.

[0169] R2 and T

[0170] In some embodiments, R2 is H; in some embodiments, R2 is D; in some embodiments, R2 is halo; in some embodiments, R2 is CN; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-OH; in some embodiments, R2 is -C0-6 alkylene-NH2; in some embodiments, R2 is -C (O) C1-6 alkyl; in some embodiments, R2 is -C (O) C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R2 is C1-6 alkyl; in some embodiments, R2 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R2 is C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R2 is C1-6 haloalkoxyl; in some embodiments, R2 is C2-6 alkenyl; in some embodiments, R2 is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, R2 is C2-6 alkynyl; in some embodiments, R2 is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, R2 is -T-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R2 is -T-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, R2 is -T-C6-10 aryl; and in some embodiments, R2 is -T-5-to 10-membered heteroaryl.

[0171] In some embodiments, T is a chemical bond; in some embodiments, T is -O-; in some embodiments, T is -S-; and in some embodiments, T is -NH-.

[0172] R3

[0173] In some embodiments, R3 is H; in some embodiments, R3 is D; in some embodiments, R3 is halo; in some embodiments, R3 is CN; in some embodiments, R3 is -C0-6 alkylene-OH; in some embodiments, R3 is -C0-6 alkylene-NH2; in some embodiments, R3 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R3 is C1-6 haloalkyl.

[0174] R4

[0175] In some embodiments, R4 is H; in some embodiments, R4 is D; in some embodiments, R4 is halo; in some embodiments, R4 is C1-6 alkyl; and in some embodiments, R4 is C1-6 haloalkyl.

[0176] In some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl; in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a phenyl; and in some embodiments, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl.

[0177] In some embodiments, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl; in some embodiments, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 7-membered heterocyclyl; in some embodiments, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a phenyl; in some embodiments, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl,

[0178] Rs1

[0179] In some embodiments, Rs1 is H; in some embodiments, Rs1 is D; in some embodiments, Rs1 is halo; in some embodiments, Rs1 is -C0-6 alkylene-ORx; in some embodiments, Rs1 is -C0-6 alkylene-NRyRz; in some embodiments, Rs1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rs1 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rs1 is C2-6 alkenyl; in some embodiments, Rs1 is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, Rs1 is C2-6 alkynyl; in some embodiments, Rs1 is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, Rs1 is C3-6 cycloalky.

[0180] Rs2

[0181] In some embodiments, Rs2 is H; in some embodiments, Rs2 is D; in some embodiments, Rs2 is -C0-6 alkylene-OH; in some embodiments, Rs2 is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rs2 is C1-6 haloalkyl.

[0182] Rs3

[0183] In some embodiments, Rs3 is H; in some embodiments, Rs3 is D; in some embodiments, Rs3 is halo; in some embodiments, Rs3 is -CN; in some embodiments, Rs3 is -C1-6 alkylene-OH; in some embodiments, Rs3 is -CH2-X1-Rd; in some embodiments, Rs3 is -C (O) -X1-Rd; in some embodiments, Rs3 is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rs3 is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rs3 is C6-10 aryl; in some embodiments, Rs3 is 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, Rs3 is C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl which are optionally substituted with Rd.

[0184] In some embodiments, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-6 cycloalkyl.

[0185] L, RL, Q1, Q2, q, Rb, Rc

[0186] In some embodiments, L is -OCH2-; in some embodiments, L is -SCH2-; in some embodiments, L is -NHCH2-; in some embodiments, L is -CH2CH2-; in some embodiments, L is -CH2CH (OH) -; in some embodiments, L is -CH=CH-; in some embodiments, L is -OCH2CH2-; in some embodiments, L is -SCH2CH2-; in some embodiments, L is -NHCH2CH2-; in some embodiments, L is -CH2CH2CH2-; in some embodiments, L is -CH2CH=CH-; in some embodiments, L is -OCHRL-.

[0187] In some embodiments, RL is H; in some embodiments, RL is D; in some embodiments, RL is C1-6 alkyl; in some embodiments, RL is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, RL links with Rs2 to form - (Q1) q-Q2-.

[0188] In some embodiments, Q1 is -O-; in some embodiments, Q1 is -S-; in some embodiments, Q1 is -CRbRc-.

[0189] In some embodiments, q=0; in some embodiments, q=1; in some embodiments, q=2; in some embodiments, q=3.

[0190] In some embodiments, Q2 is -CRbRc-.

[0191] In some embodiments, Rb is H; in some embodiments, Rb is D; in some embodiments, Rb is halo; in some embodiments, Rb is OH; in some embodiments, Rb is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rb is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rb is C1-6 alkoxyl.

[0192] In some embodiments, Rc is H; in some embodiments, Rc is D; in some embodiments, Rc is halo; in some embodiments, Rc is -CN; in some embodiments, Rc is -CH2-X1-Rd; in some embodiments, Rc is -C (O) -X1-Rd; in some embodiments, Rc is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rc is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rc is C6-10 aryl; in some embodiments, Rc is 5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, Rc is C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl which are optionally substituted with Rd.

[0193] In some embodiments, Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0194] In some embodiments, Rb and Rs3 together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rb and Rs3 together with the carbon atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0195] X1, RN1

[0196] In some embodiments, X1 is -O-; in some embodiments, X1 is -S-; in some embodiments, X1 is -S (O) -; in some embodiments, X1 is -S (O) 2-; in some embodiments, X1 is -C (O) O-; in some embodiments, X1 is -C (O) NH-; in some embodiments, X1 is -NRN1-.

[0197] In some embodiments, RN1 is H; in some embodiments, RN1 is C1-6 alkyl; in some embodiments, RN1 is C1-6 haloalkyl.

[0198] Rd, Y, X2, RN2, R

[0199] In some embodiments, Rd is H; in some embodiments, Rd is -C1-6 alkylene-CN; in some embodiments, Rd is -C1-6 alkylene-ORx; in some embodiments, Rd is -C1-6 alkylene-NRyRz; in some embodiments, Rd is -C0-6 alkylene-C (O) ORx; in some embodiments, Rd is -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz; in some embodiments, Rd is -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz; in some embodiments, Rd is -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz; in some embodiments, Rd is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rd is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rd is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rd is -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl; in some embodiments, Rd is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, Rd is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, Rd is -R; in some embodiments, Rd is -Y-R;in some embodiments, Rd is -Y-X2-R.

[0200] In some embodiments, Y is -C (O) -; in some embodiments, Y is -S (O) -; in some embodiments, Y is -S (O) 2-.

[0201] In some embodiments, X2 is -O-; in some embodiments, X2 is -S-; in some embodiments, X2 is -NRN2-.

[0202] In some embodiments, RN2 is H; in some embodiments, RN2 is C1-6 alkyl; in some embodiments, RN2 is C1-6 haloalkyl.

[0203] In some embodiments, R is H; in some embodiments, R is C1-6 alkyl; in some embodiments, R is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, R is -C0-6 alkylene-CN; in some embodiments, R is -C0-6 alkylene-ORx; in some embodiments, R is -O-C1-6 alkylene-ORx; in some embodiments, R is -C1-6 alkylene-NRyRz; in some embodiments, R is -C0-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl; in some embodiments, R is -C0-6 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl; in some embodiments, R is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, R is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; in some embodiments, R is -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, R is and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, R is substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ .

[0204] In some embodiments, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ .

[0205] In some embodiments, when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ .

[0206] R’

[0207] In some embodiments, R’ is halo; in some embodiments, R’ is CN; in some embodiments, R’ is ORx; in some embodiments, R’ is NRyRz; in some embodiments, R’ is oxo; in some embodiments, R’ is -S (O) Rx; in some embodiments, R’ is -S (O) 2Rx; in some embodiments, R’ is -C (O) Rx; in some embodiments, R’ is -C (O) ORx; in some embodiments, R’ is -C (O) NRyRz; in some embodiments, R’ is -C1-6 alkylene-OH; in some embodiments, R’ is -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl; in some embodiments, R’ is C1-6 alkyl; in some embodiments, R’is C1-6 haloalkyl.

[0208] In some embodiments, two R’s together with the atoms to which they connected form C=O; in some embodiments, two R’s together with the atoms to which they connected form a C3-6 cycloalkyl; in some embodiments, two R’s together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl; in some embodiments, two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl; in some embodiments, three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl in some embodiments, the groups are further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl.

[0209] Rx, Ry, and Rz

[0210] In some embodiments, Rx is H; in some embodiments, Rx is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rx is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rx is C2-6 alkenyl; in some embodiments, Rx is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, Rx is C2-6 alkynyl; in some embodiments, Rx is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, Rx is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rx is -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, Rx is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, Rx is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0211] In some embodiments, Ry is H; in some embodiments, Ry is C1-6 alkyl; in some embodiments, Ry is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Ry is C2-6 alkenyl; in some embodiments, Ry is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, Ry is C2-6 alkynyl; in some embodiments, Ry is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, Ry is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Ry is -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, Ry is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, Ry is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0212] In some embodiments, Rz is H; in some embodiments, Rz is C1-6 alkyl; in some embodiments, Rz is C1-6 haloalkyl; in some embodiments, Rz is C2-6 alkenyl; in some embodiments, Rz is C2-6 haloalkenyl; in some embodiments, Rz is C2-6 alkynyl; in some embodiments, Rz is C2-6 haloalkynyl; in some embodiments, Rz is -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl; in some embodiments, Rz is -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl; in some embodiments, Rz is -C0-6 alkylene-C6-10 aryl; in some embodiments, Rz is -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0213] In some embodiments, Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl.

[0214] The present disclosure specifically relates to the following technical solutions:

[0215] 1. A compound of Formula (X) :

[0216] or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof,

[0217] wherein,

[0218] Ring A is selected from C3-6 cycloalkylene, 4-to 6-membered heterocyclylene, phenylene and 5-to 10-membered heteroarylene;

[0219] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0220] M1 is selected from CR1 and N;

[0221] M2 is selected from CR2 and N;

[0222] M3 is selected from CR3 and N;

[0223] M4 is selected from CR4 and N;

[0224] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0225] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0226] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0227] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0228] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0229] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0230] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0231] Rs1 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0232] Rs2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0233] Rs3 is selected from H, D, halo, -CN, -C1-6 alkylene-OH, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;

[0234] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-6 cycloalkyl;

[0235] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -OCH2CHRL-and -OCHRL-;

[0236] RL is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or RL links with Rs2 to form - (Q1) q-Q2-;

[0237] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;

[0238] q=0, 1, 2, or 3;

[0239] Q2 is -CRbRc-;

[0240] each Rb is independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0241] each Rc is independently selected from H, D, halo, -CN, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;

[0242] or, Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0243] or, Rb and Rs3 together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0244] X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, and -NRN1-;

[0245] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0246] Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -R, -Y-R, and -Y-X2-R;

[0247] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0248] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0249] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0250] R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-CN, -C0-6 alkylene-ORx, -O-C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0251] or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0252] or when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0253] R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0254] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0255] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0256] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0257] 2. The compound according to solution 1, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Ring A is selected from phenylene or 5-to 9-membered heteroarylene, preferably phenylene.

[0258] 3. The compound according to solution 1 or 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Ra is selected from H, D, halo, CN, NO2, NH2, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, preferably H, D, or halo.

[0259] 4. The compound according to any one of solutions 1 to 3, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein m=0, 1, 2, or 3.

[0260] 5. The compound according to any one of solutions 1 to 4, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein M1 is CR1.

[0261] 6. The compound according to any one of solutions 1 to 5, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein M2 is CR2.

[0262] 7. The compound according to any one of solutions 1 to 6, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein M3 is CR3.

[0263] 8. The compound according to any one of solutions 1 to 7, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein M4 is CR4.

[0264] 9. The compound according to any one of solutions 1 to 8, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0265] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0266] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0267] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0268] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, CN, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0269] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0270] alternatively, R1 is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0271] alternatively, R1 is selected from H, D, halo, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0272] alternatively, R1 is selected from H, D, and halo;

[0273] alternatively, R1 is halo;

[0274] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, CF3, and cyclopropyl;

[0275] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, CF3, OMe, and cyclopropyl;

[0276] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, CH=CH2, and CF3;

[0277] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, Me, and CF3;

[0278] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Cl, and Me;

[0279] alternatively, R1 is selected from H, D, F, Me, and OMe;

[0280] alternatively, R1 is selected from H, D, F, and Me;

[0281] alternatively, R1 is selected from H, D, Cl, and Me;

[0282] alternatively, R1 is selected from H, D, F, and Cl;

[0283] alternatively, R1 is selected from H, D, and F;

[0284] alternatively, R1 is selected from Cl, and Me;

[0285] alternatively, R1 is selected from F, and Cl;

[0286] alternatively, R1 is selected from H, and D.

[0287] 10. The compound according to any one of solutions 1 to 9, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl; preferably, R2 is C1-6 alkoxyl;

[0288] R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0289] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0290] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo;

[0291] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, or 2 halo;

[0292] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0293] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[0294] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0295] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[0296] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, -NH-5-to 6-membered heteroaryl, -OC (O) -5-to 6-membered heteroaryl, or -NHC (O) -5-to 6-membered heteroaryl; which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0297] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0298] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, -T-C5-6 cycloalkyl, -T-5-to 6-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, oxo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0299] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 6-membered heteroaryl, -O-5-to 6-membered heteroaryl, and -NH-5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 oxo, C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0300] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo;

[0301] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, C1-4 haloalkoxyl, and 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, or 2 halo;

[0302] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-OH, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0303] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, NH2, -C0-4 alkylene-OH, -O-C1-4 alkylene-OH, -C (O) C1-4 alkyl, -C (O) C1-4 haloalkyl, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[0304] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0305] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0306] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,

[0307] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH, NH2,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0308] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, or C3-6 cycloalkyl;

[0309] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,

[0310] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, NH2, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH,

[0311] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH, NH2,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0312] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,  which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl or C1-6 haloalkyl;

[0313] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl,

[0314] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, NH2, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, CH2OH,

[0315] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, NH2,  alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, NH2,

[0316] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, -C (O) Me, NH2,

[0317] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, -C (O) Me, and NH2;

[0318] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, CH2OH, and NH2;

[0319] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Br, OH, Me, CH2F, CHF2, CF3, OMe, OCH2CH2OH, and CH2OH;

[0320] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, C4-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0321] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-4 alkenyl, C2-4 haloalkenyl, C2-4 alkynyl, C2-4 haloalkynyl, and C3-8 cycloalkyl;

[0322] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0323] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0324] alternatively, R2 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0325] alternatively, R2 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0326] alternatively, R2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0327] alternatively, R2 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, Et, iPr, OMe, cyclopropyl, CH=CH2, C≡CH,

[0328] alternatively, R2 is selected from H, D, F, Cl, CN, Me, Et, iPr, OMe, cyclopropyl, CH=CH2, C≡CH,

[0329] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, Me, CH2F, CHF2, and CF3;

[0330] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, OH, OMe, and OCHF2;

[0331] alternatively, R2 is selected from H, D, Cl, Me, and cyclopropyl;

[0332] alternatively, R2 is selected from H, D, Me, and CF3;

[0333] alternatively, R2 is selected from H, D, and Me;

[0334] alternatively, R2 is selected from H, and D;

[0335] alternatively, R2 is Me.

[0336] 11. The compound according to any one of solutions 1 to 10, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0337] alternatively, R3 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0338] alternatively, R3 is selected from H, D, halo, and OH;

[0339] alternatively, R3 is selected from H, D, and halo;

[0340] alternatively, R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[0341] alternatively, R3 is selected from H, D, halo, OH, C1-4 alkoxyl, and C1-4 haloalkoxyl;

[0342] alternatively, R3 is selected from H, D, F, Br, OH, and OMe;

[0343] alternatively, R3 is selected from H, D, F, Br, and OH;

[0344] alternatively, R3 is selected from H, D, F, and OH;

[0345] alternatively, R3 is selected from H, D, and OH;

[0346] alternatively, R3 is selected from H, D, and F;

[0347] alternatively, R3 is selected from H, and D.

[0348] 12. The compound according to any one of solutions 1 to 11, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0349] alternatively, R4 is selected from H, D, and halo;

[0350] alternatively, R4 is selected from H, D, F, and Me;

[0351] alternatively, R4 is selected from H, D, and F;

[0352] alternatively, R4 is selected from H, and D.

[0353] 13. The compound according to any one of solutions 1 to 12, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0354] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0355] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, or phenyl;

[0356] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0357] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0358] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0359] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0360] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1 or 2 Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0361] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with Br, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0362] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0363] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0364] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0365] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form which is optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0366] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0367] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0368] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0369] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0370] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0371] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0372] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0373] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0374] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0375] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0376] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0377] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0378] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0379] alternatively, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form

[0380] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, or -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl;

[0381] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl, or 5-to 7-membered heterocyclyl;

[0382] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 7-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0383] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0384] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo;

[0385] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form C5-6 cycloalkyl or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0386] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0387] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0388] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0389] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0390] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0391] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0392] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0393] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0394] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0395] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0396] alternatively, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form

[0397] 14. The compound according to any one of solutions 1 to 13, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, and -OCH2CH2-; preferably, L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-; preferably, L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-; preferably, L is -CH=CH-; alternatively, L is -OCH2-.

[0398] 15. The compound according to any one of solutions 1 to 14, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein RL is selected from H, and D.

[0399] 16. The compound according to any one of solutions 1 to 14, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein RL links with Rs2 to form - (Q1) q-Q2-.

[0400] 17. The compound according to solution 16, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Q1 is independently selected from -O-, and -CRbRc-.

[0401] 18. The compound according to any one of solutions 16 to 17, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Q2 is -CRbRb-.

[0402] 19. The compound according to any one of solutions 17 to 18, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Rb and Rc are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.

[0403] 20. The compound according to any one of solutions 1 to 19, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.

[0404] 21. The compound according to any one of solutions 1 to 20, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl.

[0405] 22. The compound according to any one of solutions 1 to 21, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl.

[0406] 23. The compound according to any one of solutions 1 to 22, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Rs3 is selected from H, D, halo, -CN, -C1-6 alkylene-OH, -CH2-X1-Rd, and -C (O) -X1-Rd; preferably, Rs3 is selected from -CH2-X1-Rd, and -C (O) -X1-Rd.

[0407] 24. The compound according to solution 23, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and -NRN1-; preferably, X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-; preferably, X1 is -NRN1-.

[0408] 25. The compound according to solution 24, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein RN1 is H.

[0409] 26. The compound according to any one of solutions 23 to 25, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; preferably, Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz; preferably, Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl.

[0410] 27. The compound according to any one of solutions 23 to 25, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Rd is selected from -R, -Y-R, and -Y-X2-R.

[0411] 28. The compound according to solution 27, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-; preferably, Y is -C (O) -.

[0412] 29. The compound according to solution 27 or 28, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein X2 is -NRN2-.

[0413] 30. The compound according to solution 29, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein RN2 is H.

[0414] 31. The compound according to any one of solutions 27 to 29, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0415] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C3-10 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0416] alternatively, R is selected from phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0417] alternatively, R is selected from phenyl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’;

[0418] alternatively, R is selected from phenyl, and -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0419] alternatively, R is selected from phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R’ ;

[0420] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0421] alternatively, R is selected from C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl;

[0422] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0423] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-NHC1-6 alkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0424] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;

[0425] alternatively, R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;

[0426] alternatively, R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0427] alternatively, R is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0428] alternatively, R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[0429] alternatively, R is -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[0430] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0431] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0432] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0433] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0434] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0435] alternatively, R is selected from C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0436] alternatively, R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0437] alternatively, R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0438] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-1 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0439] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0440] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0441] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0442] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0443] alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0444] alternatively, R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl.

[0445] 32. The compound according to any one of solutions 1 to 31, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A) :

[0446] wherein,

[0447] Ring A is selected from C3-6 cycloalkylene, 4-to 6-membered heterocyclylene, phenylene and 5-to 10-membered heteroarylene, preferably phenylene or 5-to 9-membered heteroarylene;

[0448] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0449] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, and -CH2CH=CH-;

[0450] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0451] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0452] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0453] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0454] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0455] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0456] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0457] Rs1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0458] Rs2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0459] Rs3 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, and -CH2-X1-Rd;

[0460] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-6 cycloalkyl;

[0461] X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, and -NRN1-;

[0462] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0463] Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -Y-R, and -Y-X2-R;

[0464] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0465] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0466] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0467] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C3-10 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0468] or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0469] R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0470] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0471] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0472] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0473] 33. The compound according to solution 32, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula selected from the following:

[0474] wherein the variables are as defined in any one of solutions 1-32.

[0475] 34. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-I-1) :

[0476] wherein,

[0477] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0478] R1 is selected from H, D, and halo;

[0479] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0480] R3 is selected from H, D, and halo;

[0481] R4 is selected from H, D, and halo;

[0482] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0483] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0484] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0485] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0486] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0487] RN1 is H;

[0488] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0489] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0490] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0491] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0492] or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0493] R’is selected from halo, ORx, NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0494] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0495] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0496] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo, OH, or deuterium, until persubstituted.

[0497] 35. The compound according to solution 34, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0498] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0499] R1 is selected from H, D, and halo;

[0500] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0501] R3 is selected from H, D, and halo;

[0502] R4 is selected from H, D, and halo;

[0503] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0504] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0505] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0506] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0507] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0508] RN1 is H;

[0509] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0510] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0511] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0512] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0513] or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0514] R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0515] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0516] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0517] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0518] 36. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-I-4) :

[0519] wherein,

[0520] L is -CH=CH-;

[0521] R1 is selected from H, D, and halo;

[0522] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0523] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0524] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0525] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0526] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0527] RN1 is H;

[0528] RN2 is H;

[0529] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-NHC1-6 alkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0530] or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0531] R’is selected from halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0532] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0533] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-memberedheterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0534] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0535] 37. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-I-5) :

[0536] wherein,

[0537] R1 is selected from H, D, and halo;

[0538] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0539] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0540] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0541] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0542] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0543] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;

[0544] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0545] 38. The compound according to solution 37, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0546] R1 is selected from H, D, and halo;

[0547] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[0548] Rs1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0549] Rs2 is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0550] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0551] R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;

[0552] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0553] 39. The compound according to solution 38, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0554] R1 is halo;

[0555] R2 is C1-4 alkoxyl;

[0556] Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0557] R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;

[0558] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0559] 40. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-II-1) :

[0560] wherein,

[0561] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0562] R1 is selected from H, D, and halo;

[0563] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0564] R3 is selected from H, D, and halo;

[0565] R4 is selected from H, D, and halo;

[0566] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0567] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0568] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0569] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0570] RN1 is H;

[0571] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0572] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0573] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0574] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0575] R’is selected from halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0576] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0577] 41. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-II-3) :

[0578] wherein,

[0579] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0580] R1 is selected from H, D, and halo;

[0581] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0582] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0583] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0584] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0585] RN1 is H;

[0586] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0587] R’is selected from halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0588] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0589] 42. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-II-4) :

[0590] wherein,

[0591] R1 is selected from H, D, and halo;

[0592] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0593] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0594] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0595] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0596] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0597] R’is selected from halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0598] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0599] 43. The compound according to solution 42, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0600] wherein,

[0601] R1 is selected from H, D, and halo;

[0602] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[0603] Rs1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0604] Rs2 is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0605] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0606] R is selected from C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl;

[0607] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0608] 44. The compound according to solution 43, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0609] R1 is halo;

[0610] R2 is C1-4 alkoxyl;

[0611] Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0612] R is selected from C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl;

[0613] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0614] 45. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-II-1) :

[0615] wherein,

[0616] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0617] R1 is selected from H, D, and halo;

[0618] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0619] R3 is selected from H, D, and halo;

[0620] R4 is selected from H, D, and halo;

[0621] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0622] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0623] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0624] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0625] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0626] RN1 is H;

[0627] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0628] R is selected from phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0629] R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0630] or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0631] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0632] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0633] 46. The compound according to solution 45, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0634] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0635] R1 is selected from H, D, and halo;

[0636] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0637] R3 is selected from H, D, and halo;

[0638] R4 is selected from H, D, and halo;

[0639] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0640] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0641] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0642] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0643] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0644] RN1 is H;

[0645] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0646] R is selected from phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0647] R’is selected from halo, CN, OH, NH2, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0648] or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0649] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0650] 47. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-III-2) :

[0651] wherein,

[0652] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0653] R1 is selected from H, D, and halo;

[0654] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0655] R3 is selected from H, D, and halo;

[0656] R4 is selected from H, D, and halo;

[0657] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0658] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0659] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0660] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0661] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0662] RN1 is H;

[0663] R is selected from phenyl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0664] R’is selected from halo, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0665] or two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0666] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0667] 48. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-III-3) :

[0668] wherein,

[0669] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0670] R1 is selected from H, D, and halo;

[0671] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0672] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0673] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0674] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0675] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0676] R is selected from phenyl, and -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0677] R’is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0678] or two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0679] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0680] 49. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-III-4) :

[0681] wherein,

[0682] R1 is selected from H, D, and halo;

[0683] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0684] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0685] Rs1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0686] Rs2 is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;

[0687] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0688] R is selected from phenyl, and -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0689] R’is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0690] or two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0691] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0692] 50. The compound according to solution 49, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0693] R1 is halo;

[0694] R2 is C1-4 alkoxyl;

[0695] Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0696] R is selected from phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R’ ;

[0697] R’is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0698] or two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0699] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0700] 51. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-IV-1) :

[0701] wherein,

[0702] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, and -OCH2CH2-;

[0703] R1 is selected from H, D, and halo;

[0704] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0705] R3 is selected from H, D, and halo;

[0706] R4 is selected from H, D, and halo;

[0707] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0708] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0709] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0710] Rs3 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, and -CH2-X1-Rd;

[0711] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0712] X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, and -NRN1-;

[0713] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0714] Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz;

[0715] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0716] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0717] 52. The compound according to solution 33, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-IV-2) :

[0718] wherein,

[0719] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, and -OCH2CH2-;

[0720] R1 is selected from H, D, and halo;

[0721] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[0722] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0723] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0724] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0725] Rs3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0726] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0727] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0728] 53. The compound according to solution 52, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0729] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, and -OCH2CH2-;

[0730] R1 is selected from H, D, and halo;

[0731] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[0732] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0733] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0734] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0735] Rs3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0736] or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;

[0737] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0738] 54. The compound according to solution 52, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0739] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0740] R1 is halo;

[0741] R2 is C1-4 alkoxyl;

[0742] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0743] Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0744] Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0745] Rs3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0746] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0747] 55. The compound according to any one of solutions 1 to 31, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B) :

[0748] wherein,

[0749] Ring A is selected from C3-6 cycloalkylene, 4-to 6-membered heterocyclylene, phenylene and 5-to 10-membered heteroarylene, preferably phenylene or 5-to 9-membered heteroarylene;

[0750] wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;

[0751] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, and -CH2CH=CH-;

[0752] R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;

[0753] R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;

[0754] wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;

[0755] R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0756] R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0757] or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;

[0758] or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;

[0759] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;

[0760] q=0, 1, 2, or 3;

[0761] Q2 is -CRbRc-;

[0762] Q3 is -CRbRc-;

[0763] each Rb is independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0764] each Rc is independently selected from H, D, halo, -CN, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;

[0765] or Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0766] X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and -NRN1-;

[0767] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0768] Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -R, -Y-R, and -Y-X2-R;

[0769] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0770] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0771] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0772] R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-CN, -C0-6 alkylene-ORx, -O-C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0773] or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;

[0774] or when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0775] R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0776] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0777] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0778] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0779] 56. The compound according to solution 55, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula selected from the following:

[0780] wherein the variables are as defined in any one of solutions 1-31 and 55.

[0781] 57. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-1) :

[0782] wherein,

[0783] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0784] R1 is selected from H, D, and halo;

[0785] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0786] R3 is selected from H, D, and halo;

[0787] R4 is selected from H, D, and halo;

[0788] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0789] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;

[0790] q=0, 1, 2, or 3;

[0791] Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0792] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;

[0793] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0794] RN1 is H;

[0795] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0796] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0797] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0798] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0799] or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0800] or when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0801] R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0802] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0803] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0804] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0805] 58. The compound according to solution 57, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0806] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0807] R1 is selected from H, D, and halo;

[0808] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0809] R3 is selected from H, D, and halo;

[0810] R4 is selected from H, D, and halo;

[0811] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0812] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;

[0813] q=0, 1, 2, or 3;

[0814] Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0815] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;

[0816] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0817] RN1 is H;

[0818] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0819] X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;

[0820] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0821] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0822] or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0823] R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0824] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2 or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0825] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0826] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0827] 59. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-2) :

[0828] wherein,

[0829] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0830] R1 is selected from H, D, and halo;

[0831] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0832] R3 is selected from H, D, and halo;

[0833] R4 is selected from H, D, and halo;

[0834] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0835] X1 is -NRN1-;

[0836] RN1 is H;

[0837] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0838] X2 is selected from -O-and -NRN2-;

[0839] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0840] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0841] or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0842] R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0843] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2 or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0844] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;

[0845] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0846] 60. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-3) :

[0847] wherein,

[0848] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0849] R1 is selected from H, D, and halo;

[0850] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0851] R3 is selected from H, D, and halo;

[0852] R4 is selected from H, D, and halo;

[0853] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0854] RN1 is H;

[0855] X2 is selected from -O-and -NRN2-;

[0856] RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0857] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0858] or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;

[0859] R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[0860] or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2 or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0861] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0862] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0863] 61. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-4) :

[0864] wherein,

[0865] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0866] R1 is selected from H, D, and halo;

[0867] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0868] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0869] RN1 is H;

[0870] RN2 is H;

[0871] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0872] or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0873] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0874] 62. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0875] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0876] R1 is selected from H, D, and halo;

[0877] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0878] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0879] RN1 is H;

[0880] RN2 is H;

[0881] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0882] or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0883] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0884] 63. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-5) :

[0885] wherein,

[0886] R1 is selected from H, D, and halo;

[0887] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0888] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0889] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0890] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0891] 64. The compound according to solution 63, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0892] R1 is selected from H, D, and halo;

[0893] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[0894] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0895] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0896] 65. The compound according to solution 64, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0897] R1 is halo;

[0898] R2 is C1-4 alkoxyl;

[0899] R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0900] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0901] 66. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-II-1) :

[0902] wherein,

[0903] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0904] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0905] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0906] R3 is selected from H, D, and halo;

[0907] R4 is selected from H, D, and halo;

[0908] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0909] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;

[0910] q=0, 1, 2, or 3;

[0911] Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0912] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;

[0913] X1 is selected from -O-, -S-, or -NRN1-;

[0914] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0915] R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0916] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0917] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0918] 67. The compound according to solution 66, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0919] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0920] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0921] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0922] R3 is selected from H, D, and halo;

[0923] R4 is selected from H, D, and halo;

[0924] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0925] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;

[0926] q=0, 1, 2, or 3;

[0927] Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0928] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;

[0929] X1 is selected from -O-, -S-, or -NRN1-;

[0930] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0931] R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0932] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0933] 68. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-II-2) :

[0934] wherein,

[0935] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0936] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0937] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0938] R3 is selected from H, D, and halo;

[0939] R4 is selected from H, D, and halo;

[0940] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0941] X1 is selected from -O-, -S-, or -NRN1-;

[0942] RN1 is H;

[0943] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0944] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0945] 69. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-II-3) :

[0946] wherein,

[0947] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0948] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0949] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0950] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0951] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-1 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0952] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0953] 70. The compound according to solution 69, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0954] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0955] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0956] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0957] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0958] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-1 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0959] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0960] 71. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-II-4) :

[0961] wherein,

[0962] R1 is selected from H, D, and halo;

[0963] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0964] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0965] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0966] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0967] 72. The compound according to solution 71, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0968] R1 is selected from H, D, and halo;

[0969] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[0970] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0971] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0972] 73. The compound according to solution 72, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0973] R1 is halo;

[0974] R2 is C1-4 alkoxyl;

[0975] R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;

[0976] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0977] 74. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-III-1) :

[0978] wherein,

[0979] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0980] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0981] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0982] R3 is selected from H, D, and halo;

[0983] R4 is selected from H, D, and halo;

[0984] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[0985] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;

[0986] q=0, 1, 2, or 3;

[0987] Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0988] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;

[0989] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[0990] RN1 is H;

[0991] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[0992] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[0993] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[0994] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[0995] 75. The compound according to solution 74, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[0996] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[0997] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[0998] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[0999] R3 is selected from H, D, and halo;

[1000] R4 is selected from H, D, and halo;

[1001] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[1002] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;

[1003] q=0, 1, 2, or 3;

[1004] Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1005] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;

[1006] X1 is selected from -O-and -NRN1-;

[1007] RN1 is H;

[1008] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[1009] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1010] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1011] 76. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-III-2) :

[1012] wherein,

[1013] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[1014] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1015] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[1016] R3 is selected from H, D, and halo;

[1017] R4 is selected from H, D, and halo;

[1018] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[1019] X1 is selected from -O-and -NRN1-;

[1020] RN1 is H;

[1021] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1022] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1023] 77. The compound according to solution 76, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[1024] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[1025] R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1026] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[1027] R3 is selected from H, D, and halo;

[1028] R4 is selected from H, D, and halo;

[1029] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[1030] X1 is selected from -O-and -NRN1-;

[1031] RN1 is H;

[1032] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1033] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1034] 78. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-III-3) :

[1035] wherein,

[1036] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[1037] R1 is selected from H, D, and halo;

[1038] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[1039] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[1040] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1041] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1042] 79. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-III-4) :

[1043] wherein,

[1044] R1 is selected from H, D, and halo;

[1045] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[1046] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[1047] R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1048] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1049] 80. The compound according to solution 79, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[1050] R1 is selected from H, D, and halo;

[1051] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[1052] R is selected from C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl; which are optionally substituted with OH;

[1053] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1054] 81. The compound according to solution 80, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[1055] R1 is halo;

[1056] R2 is C1-4 alkoxyl;

[1057] R is selected from C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl; which are optionally substituted with OH;

[1058] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1059] 82. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-IV-1) :

[1060] wherein,

[1061] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[1062] R1 is selected from H, D, and halo;

[1063] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[1064] R3 is selected from H, D, and halo;

[1065] R4 is selected from H, D, and halo;

[1066] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;

[1067] q=0, 1, 2, or 3;

[1068] Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1069] n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;

[1070] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[1071] RN1 is H;

[1072] Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;

[1073] R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1074] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1075] 83. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-IV-2) :

[1076] wherein,

[1077] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[1078] R1 is selected from H, D, and halo;

[1079] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[1080] R3 is selected from H, D, and halo;

[1081] R4 is selected from H, D, and halo;

[1082] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[1083] RN1 is H;

[1084] R is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;

[1085] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1086] 84. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-IV-3) :

[1087] wherein,

[1088] L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[1089] R1 is selected from H, D, and halo;

[1090] R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;

[1091] R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1092] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1093] 85. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-IV-4) :

[1094] wherein,

[1095] R1 is selected from H, D, and halo;

[1096] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[1097] R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1098] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1099] 86. The compound according to solution 85, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[1100] R1 is halo;

[1101] R2 is C1-4 alkoxyl;

[1102] R is -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;

[1103] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1104] 87. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-V-1) :

[1105] wherein,

[1106] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, and -OCH2CH2-;

[1107] R1 is selected from H, D, and halo;

[1108] R2 is selected from H, D, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;

[1109] R3 is selected from H, D, and halo;

[1110] R4 is selected from H, D, and halo;

[1111] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1112] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;

[1113] q=0, 1, 2, or 3;

[1114] Q2 is -CRbRc-;

[1115] Q3 is -CRbRc-;

[1116] each Rb is independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;

[1117] each Rc is independently selected from H, D, halo, -CN, -CH2-X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;

[1118] or Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1119] X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and -NRN1-;

[1120] RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1121] Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[1122] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1123] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1124] 88. The compound according to solution 87, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein

[1125] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[1126] R1 is selected from H, D, and halo;

[1127] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[1128] R3 is selected from H, D, and halo;

[1129] R4 is selected from H, D, and halo;

[1130] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1131] each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;

[1132] q=0, 1, 2, or 3;

[1133] Q2 is -CRbRc-;

[1134] Q3 is -CRbRc-;

[1135] each Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1136] each Rc is independently selected from H, D, halo, -CH2-X1-Rd, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1137] X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;

[1138] RN1 is H;

[1139] Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;

[1140] Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;

[1141] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1142] 89. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-V-2) :

[1143] wherein,

[1144] L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;

[1145] R1 is selected from H, D, and halo;

[1146] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[1147] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1148] Q1 is -CRbRb-;

[1149] Q2 is -CRbRb-;

[1150] Q3 is -CRbRb-;

[1151] each Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1152] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1153] 90. The compound according to solution 56, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-V-3) :

[1154] wherein,

[1155] R1 is selected from H, D, and halo;

[1156] R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;

[1157] or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;

[1158] Q1 is -CH2-;

[1159] Q2 is -CRbRb-;

[1160] Q3 is -CH2-;

[1161] each Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;

[1162] wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.

[1163] 91. A compound selected from the group consisting of the compounds delineated in Table 1 and Table 2, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.

[1164] 92. A pharmaceutical composition, comprising:

[1165] the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereofaccording to any one of solutions 1 to 91;

[1166] pharmaceutically acceptable excipient (s) ; and

[1167] optionally, one or more other therapeutic agents.

[1168] 93. A kit, comprising:

[1169] a first container which contains the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 91; and

[1170] optionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; and

[1171] optionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .

[1172] 94. Use of a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 91, in the manufacture of a medicament for treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.

[1173] 95. The compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 91, for use in treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.

[1174] 96. A method of treating an immune and / or inflammatory related disease, disorder, or condition by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of solutions 1 to 91.

[1175] 97. The use of solution 94, or the compound for use of solution 95, or the method of solution 96, wherein the disease, disorder, or condition is selected from sepsis, cancer, systemic lupus erythematosus, spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, Kawasaki disease, ROSAH (Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache) syndrome, PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) syndrome, inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease.

[1176] 98. The use or the compound for use or the method of solution 97, wherein the cancer is selected from lung cancer, colon cancer, and oral squamous cancer.

[1177] 99. The use or the compound for use or the method of solution 97, wherein the disease or disorder is ROSAH.

[1178] 100. The use or the compound for use or the method of solution 97, wherein the disease or disorder is PFAPA.

[1179] 101. The use or the compound for use or the method of solution 97, wherein the disease or disorder is spiradenoma or spiroandenocarcinoma.

[1180] 102. The use or the compound for use or the method of solution 97, wherein the disease or disorder is sepsis.

[1181] 103. The use or the compound for use or the method of solution 97, wherein the disease or disorder is systemic lupus erythematosus.

[1182] 104. The use or the compound for use or the method of solution 97, wherein the disease or disorder is Kawasaki disease.

[1183] 105. The use or the compound for use or the method of solution 97, wherein the subject carries one or more genetic mutations in ALPK1.

[1184] Examples

[1185] Preparation of Compounds of Formula (X) and example compounds

[1186] The skilled artisan will recognize a variety of analytical methods that can be used to characterize the compounds described herein, including, for example, 1H NMR, heteronuclear NMR, mass spectrometry, liquid chromatography, and infrared spectroscopy. The foregoing list is a subset of characterization methods available to a skilled artisan and is not intended to be limiting.

[1187] 1. Synthesis of Acid or Ester Intermediates

[1188] Example 1-1

[1189] Synthesis of tert-butyl 2-chloro-6-iodo-3-methoxybenzoate and methyl 2-chloro-6-iodo-3-methoxybenzoate

[1190] Step 1.2-chloro-6-iodo-3-methoxybenzoic acid

[1191] A mixture of 2-chloro-3-methoxy-benzoic acid (2.0 g, 10.7 mmol) , NIS (4.83 g, 21.4 mmol) and Pd(OAc) 2 (243 mg, 1.07 mmol) in DMF (25 mL) was stirred for 12 h at 60 ℃. The resulting mixture was cooled to r. t. and diluted with water (150 mL) , extracted with EA (100 mL ×3) and the combined organic layers were concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～60%) to afford the title compound (2.3 g, 69%yield) as a pale yellow solid. MS (ESI) m / z [M+Na] + 312.9, 315.0 (Cl) .

[1192] Step 2. tert-butyl 2-chloro-6-iodo-3-methoxybenzoate

[1193] To a solution of 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoic acid (11.2 g, 35.8 mmol) in tert-butyl acetate (150 mL) was added Tf2NH (10.08 g, 35.84 mmol, 7.41 mL) . The mixture was stirred at r. t. for 1h, then neutralized with saturated NaHCO3 solution and extracted with TBME. The organic layer was washed with water, brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was dispersed in PE and stirred for 1h, then filtered. The solid obtained was dried to give the title compound (13.2 g, 99.9%) as light-yellow solid. MS (ESI) m / z [M+Na] + 390.9, 392.9 (Cl) .

[1194] Step 3. methyl 2-chloro-6-iodo-3-methoxybenzoate

[1195] To a mixture of 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoic acid (3 g, 9.60 mmol) in DMF (30 mL) was added K2CO3 (3.97 g, 28.80 mmol) and iodomethane (2.73 g, 19.20 mmol, 1.20 mL) successively. The resulting mixture was stirred at 60℃ for 1h, then cooled and diluted with EA (40 mL) and H2O (90 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (40 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine, concentrated and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (3 g, 95.70%yield) as a yellow solid . MS (ESI) m / z [M+H] + 326.8, 328.9 (Cl) .

[1196] Example 1-2

[1197] Synthesis of tert-butyl 2-chloro-6-iodo-3- (methoxy-d3) benzoate

[1198] Step 1. methyl 2-chloro-3- (methoxy-d3) benzoate

[1199] To a solution of methyl 2-chloro-3-hydroxy-benzoate (3 g, 16.08 mmol) in DMF (30 mL) was added Cs2CO3 (15.72 g, 48.23 mmol) and CD3I (9.32 g, 64.31 mmol) successively, then stirred at r. t. for 2h. The resulting mixture was diluted with EA (50 mL) and water (60 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (30 mL × 2) The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatography (EA / PE =0～50%) to give the title compound (3 g, 91.63%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 204.1, 206.1 (Cl) .

[1200] Step 2.2-chloro-3- (methoxy-d3) benzoic acid

[1201] To a solution of methyl 2-chloro-3- (trideuteriomethoxy) benzoate (3.5 g, 17.19 mmol) in MeOH (30 mL) and water (5 mL) was added NaOH (16.80 g, 420.03 mmol) . The mixture was stirred at r. t. for 6h, then acidified to pH = 2 with 1N aq. HCl and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (3.2 g, 98.19%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 190.1, 192.1 (Cl) .

[1202] Step 3.2-chloro-6-iodo-3- (methoxy-d3) benzoic acid

[1203] To a solution of 2-chloro-3- (trideuteriomethoxy) benzoic acid (3.4 g, 17.93 mmol) in DMF (50 mL) was added NIS (4.03 g, 17.93 mmol) and Pd (OAc) 2 (268.39 mg, 1.20 mmol) . The resulting mixture was stirred at 60℃ overnight, then cooled to r. t. and diluted with water (150 mL) , extracted with EA (100 mL ×3) . The combined organic layers were concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～60%) to afford the title compound (3.3 g, 87.49%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 315.9, 318.0 (Cl) .

[1204] Step 4. tert-butyl 2-chloro-6-iodo-3- (methoxy-d3) benzoate

[1205] To a solution of 2-chloro-6-iodo-3- (trideuteriomethoxy) benzoic acid (15 g, 47.54 mmol) in tBuOH (15 mL) and THF (15 mL) was added DMAP (11.62 g, 95.09 mmol) , TEA (19.24 g, 190.17 mmol, 26.51 mL) and Boc2O (51.88 g, 237.71 mmol, 54.55 mL) . The resulting mixture was stirred at 50℃ overnight, then concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (17 g, 96.22%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+Na] + 394.0, 395.9 (Cl) .

[1206] Example 1-3

[1207] Synthesis of 5-bromo-1H-indole-4-carboxylic acid

[1208] Step 1.5-Methyl-2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione

[1209] A mixture of CDI (6.97 g, 43.00 mmol) and 2-amino-6-methyl-benzoic acid (5 g, 33.08 mmol) in dioxane (50 mL) was stirred at r. t. for 5 h. The resulting mixture was concentrated and filtered; the precipitate was dried to afford the title compound (5 g, 85.33%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H) , 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 2.60 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +178.1.

[1210] Step 2.5-Methyl-6-nitro-2H-benzo [d] [1, 3] oxazine-2, 4 (1H) -dione

[1211] To a mixture of 5-methyl-1H-3, 1-benzoxazine-2, 4-dione (5 g, 28.22 mmol) in H2SO4 (30 mL) was added KNO3 (2.85 g, 28.22 mmol) at 0 ℃, then stirred at 0℃ for 2h. The mixture was quenched with ice water. The crude product was filtered, and the precipitate was dried to afford the title compound (4 g, 63.80%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 2.69 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +223.0.

[1212] Step 3. Methyl 6-amino-2-methyl-3-nitrobenzoate

[1213] A mixture of 5-methyl-6-nitro-1H-3, 1-benzoxazine-2, 4-dione (4 g, 18.01 mmol) and Na2CO3 (1.91 g, 18.01 mmol) in methanol (40 mL) was stirred at 0 ℃ for 0.5 h and then at rt for 3 h. The resulting mixture was concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (0～40%EA in PE) to afford the title compound (3.5 g, 92.48%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.58 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +211.1.

[1214] Step 4. Methyl 6-bromo-2-methyl-3-nitrobenzoate

[1215] To an ice-cold solution of HBr (30%in acetic acid, 20 mL) and water (40 mL) was added methyl 6-amino-2-methyl-3-nitro-benzoate (3.5 g, 16.65 mmol) , followed by the addition of NaNO2 (1.34 g, 19.48 mmol) in water (5 mL) dropwise. The mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h before the addition of CuBr (0.6 g, 4.18 mmol) . The resulting mixture was stirred at r. t. for further 1.5 h, then diluted with water (60 mL) and extracted with EA (100 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) afford the title compound (4 g, 87.65%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.88 -7.83 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +274.0, 276.0 (Br) .

[1216] Step 5. Methyl 5-bromo-1H-indole-4-carboxylate

[1217] To a solution of methyl 6-bromo-2-methyl-3-nitro-benzoate (1 g, 3.65 mmol) in DMF (10 mL) was added DMF-DMA (1.30 g, 10.95 mmol, 1.47 mL) at rt. The mixture was stirred at 130 ℃ for 5 h, then concentrated under vacuum. The residue was dissolved in AcOH (10 mL) , followed by the addition of Fe powder (3.39 g, 60.76 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100 ℃ for 7 h, then diluted with water (60 mL) and extracted with EA (100 mL ×2) . The combined organic layers were concentrated and purified by chromatography on silica gel (0～30%EA in PE) to afford the title compound (600 mg, 77.73%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H) , 7.52 (t, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H) , 7.36 -7.31 (m, 1H) , 6.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +254.0, 256.0 (Br) .

[1218] Step 6.5-Bromo-1H-indole-4-carboxylic acid

[1219] To a solution of methyl 5-bromo-1H-indole-4-carboxylate (200 mg, 787.15 μmol) in water (2 mL) was added NaOH (62.97 mg, 1.57 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 12 h, then acidified with dilute aqueous HCl and extracted with EA twice. The combined organic layers were concentrated in vacuum and the residue was purified by column chromatography (0～60%EA in PE) to afford the title compound (160 mg, 84.67%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +240.0, 242.0 (Br) .

[1220] Example 1-4

[1221] Synthesis of 5-bromo-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid

[1222] Step 1. Methyl 3-amino-6-bromo-2-methylbenzoate

[1223] To a solution of methyl 3-amino-2-methyl-benzoate (2 g, 12.11 mmol) in ACN (24.25 mL) was added NBS (2.15 g, 12.11 mmol, 1.03 mL) . The resulting solution was stirred at 25 ℃ for 1h, then concentrated under reduce pressure and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～30%) to afford the title compound (1.5 g, 48.73%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z [M+H] +244.1, 246.1 (Br) .

[1224] Step 2. Methyl 5-bromo-1H-indazole-4-carboxylate

[1225] To a solution of methyl 3-amino-6-bromo-2-methyl-benzoate (1.2 g, 4.92 mmol) in water (2 mL) and AcOH (10 mL) was added NaNO2 (440.99 mg, 6.39 mmol) portion-wise. The resulting solution was stirred at 60 ℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～40%) to afford the title compound (690 mg, 49.52%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +255.1, 257.1 (Br) .

[1226] Step 3. Methyl 5-bromo-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylate

[1227] To a mixture of K2CO3 (980.92 mg, 7.06 mmol) and methyl 5-bromo-1H-indazole-4-carboxylate (600 mg, 2.35 mmol) in ACN (1.30 mL) was added iodomethane (500.83 mg, 3.53 mmol, 219.66 μL) . The resulting solution was stirred at 50 ℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～60%) to afford the title compound (300 mg, 42.65%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +269.2, 271.2 (Br) .

[1228] Step 4.5-Bromo-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid

[1229] To a solution of methyl 5-bromo-1-methyl-indazole-4-carboxylate (300 mg, 1.11 mmol) in methanol (5 mL) was added a solution of NaOH (445.91 mg, 11.15 mmol) dissolved in water (5 mL) . The resulting solution was stirred at 50 ℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by C18-prep-HPLC (ACN / water 0～60%) to afford the title compound (260 mg, 87.78%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] +255.0, 257.0 (Br) .

[1230] 2. Synthesis of Chiral Cyclic Amine Intermediates

[1231] Example 2-1

[1232] Synthesis of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1233] Step 1.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S) -5-methoxypyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1234] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (S) -5-oxopyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (200 g, 0.774 mol) in THF (3 L) was added LiBHEt3 (929 mL, 1M in THF) slowly at -78℃. The resulting mixture was stirred at -78℃for 2h, then poured into ice-water solution of NaHCO3 (5 L) and extracted with MTBE (2 L × 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was dissolved in MeOH (3 L) and cooled 0℃, followed by the addition of PTSA·H2O (14.7 g, 77.4 mmol) . The mixture was stirred at rt overnight, then concentrated and poured into ice-water solution of NaHCO3 (5 L) . The aqueous layer was extracted with MTBE (2 L × 2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～7%) to afford the title compound (120 g, 56.5%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z [M+Na] +296.1.

[1235] Step 2.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5-vinylpyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1236] To a suspension of CuBr·Me2S (30.1 g, 146.34 mmol) in dry THF (120 mL) was added bromo (vinyl) magnesium (146 mL, 146 mmol) at -50℃ slowly. The mixture was stirred vigorously for further 50 min at -50℃ then cooled to -80℃, followed by the addition of BF3·Et2O (22.85 g, 161.0 mmol, 20.22 mL) slowly. The mixture was stirred at -80℃ for a further 30 min, followed by the addition of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S) -5-methoxypyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (10 g, 36.59 mmol) in THF (100 mL) slowly and stirred at -80℃ for 2h, then slowly warmed to r. t. and stirred for another 2h. The mixture was quenched by NH4Cl (sat. aq, 140 mL) and NH3·H2O (140 mL) , then stirred for 1h and diluted with MTBE (350 mL) . The aqueous phase was extracted with MTBE (300 mL × 2) . The combined organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (EA / PE= 0～10%) to afford the title compound (7.99g, 81.1%yield) as an oil. MS (ESI) m / z [M+H] +270.1.

[1237] Step 3.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5-formylpyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1238] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5-formylpyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (98 g, 363.86 mmol) in water (400 mL) and THF (1500 mL) was added NaIO4 (311.30 g, 1.46 mol) and K2OsO4·2H2O (11.98 g, 36.39 mmol) at rt. The resulting mixture was stirred overnight, then filtered; the filtrate was partitioned between EA (800 mL) and water (500 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (800 mL × 3) . Then the organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound. The crude product was directly used without further purification. MS (ESI) m / z [M+Na] + 294.1.

[1239] Step 4.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1240] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5-formylpyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (93 g, 342.78 mmol) in THF (750 mL) was added NaBH4 (51.87 g, 1.37 mol, 48.30 mL) in portion at rt. The reaction mixture was stirred at rt for 2h, then saturated NH4Cl aqueous solution (100 mL) was added to the mixture. The solution was partitioned between EA (500 mL) and water (300 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (300 mL) three times. Then the organic layer was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (58.45 g, 213.85 mmol, 62.39%yield) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 - 4.68 (m, 1H) , 4.20 - 4.05 (m, 3H) , 3.90 - 3.69 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 2.35 - 2.14 (m, 1H) , 1.88 - 1.72 (m, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.32 (s, 6H) , 1.23 - 1.16 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+Na] +296.1.

[1241] Step 5.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- ( (2-bromophenoxy) methyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1242] To a solution of 2-bromophenol (15.19 g, 87.81 mmol, 10.18 mL) , triphenylphosphane (28.79 g, 109.76 mmol) and 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (20 g, 73.17 mmol) in THF (300 mL) was added DIAD (22.19 g, 109.76 mmol, 21.61 mL) dropwise at rt. The reaction mixture was allowed to stir at rt for 6h. The resulting mixture was partitioned between EA (100 mL) and water (50 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (100 mL) three times. The organic layers were combined and washed with brine. Then the organic layer was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (21.6 g, 50.43 mmol, 68.92%yield) . MS (ESI) m / z [M+Na] +450.1, 452.1 (Br) .

[1243] Step 6.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1244] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- ( (2-bromophenoxy) methyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (20 g, 46.69 mmol) in 1, 4-dioxane (300 mL) was added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (17.79 g, 70.04 mmol, 18.15 mL) , KOAc (9.17 g, 93.39 mmol, 5.84 mL) and Pd (dppf) Cl2 (1.71 g, 2.33 mmol) at r. t. The reaction mixture was stirred at 100℃ overnight. Then the resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (21.6 g, 97.3%yield) MS (ESI) m / z [M+Na] +498.2.

[1245] Example 2-2

[1246] Synthesis of tert-butyl (2S, 5S) -2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -5- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[1247] Step 1.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1248] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5-vinylpyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (7 g, 25.99 mmol) in THF (70 mL) was added BH3·THF (10 M in THF, 52 mmol, 5.2 mL) in ice-bath. The resulting mixture was stirred at r. t. for 1 h, followed by the addition of NaOH (2.08 g, 51.98 mmol) in water (10 mL) and H2O2 (51.98 mmol, 1.61 mL) in ice-bath. After stirred in ice-bath for 10 min, the resulting mixture was quenched by 1N HCl (aq) to pH 7～8, then diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatogrphy on a silica gel (EA / PE = 20～30%) to give the title compound (5.6 g, 74.98%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + 288.1.

[1249] Step 2.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1250] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (5.6 g, 19.49 mmol) in DCM (60 mL) was added TEA (3.94 g, 38.98 mmol, 5.43 mL) and TBSCl (3.52 g, 23.39 mmol) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 1 h, then diluted with water (50 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatogrphy on a silica gel (EA / PE = 0～15%) to the title compound (7 g, 89.44%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + 401.9.

[1251] Step 3. tert-butyl (2S, 5S) -2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethyl] -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[1252] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (7 g, 17.43 mmol) in THF (70 mL) was added LiBH4 (1.90 g, 87.15 mmol) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 5 h, then diluted with sat. aq NH4Cl (50 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatogrphy on a silica gel (EA / PE =0～50%) to give the title compound (6 g, 95.73%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + 359.8.

[1253] Step 4. Synthesis of tert-butyl (2S, 5S) -2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethyl] -5- (p-tolylsulfonyloxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[1254] To a solution of tert-butyl (2S, 5S) -2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethyl] -5-(hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (5.9 g, 16.41 mmol) in DCM (60.08 mL) was added TEA (3.32 g, 32.82 mmol, 4.57 mL) and TsCl (6.26 g, 32.82 mmol) successively. The resulting mixture was stirred at r. t. for 1 h, then diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatogrphy on a silica gel (EA / PE = 0～40%) to give the title compound (7 g, 83.04%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + 514.2.

[1255] Step 5. tert-butyl (2S, 5S) -2- [ (2-bromophenoxy) methyl] -5- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethyl] pyrrolidine-1-carboxylate

[1256] To a solution of tert-butyl (2S, 5S) -2- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethyl] -5- (p-tolylsulfonyloxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (7 g, 13.63 mmol) in DMF (70 mL) was added K2CO3 (3.77 g, 27.25 mmol) and 2-bromophenol (2.59 g, 14.99 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80℃ for 12 h, then diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatogrphy on a silica gel (EA / PE = 0～40%) to give the title compound (6 g, 85.58%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + 514.3, 516.2 (Br) .

[1257] Step 6. tert-butyl (2S, 5S) -2- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -5- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[1258] To a solution of tert-butyl (2S, 5S) -2- [ (2-bromophenoxy) methyl] -5- [2- [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxyethyl] pyrrolidine-1-carboxylate (6 g, 11.66 mmol) and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (5.92 g, 23.32 mmol, 6.04 mL) in dioxane (60 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (853.19 mg, 1.17 mmol) and KOAc (2.29 g, 23.32 mmol) . The resulting mixture was stirred at 80℃ for 12 h, then diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatography on a silica gel (EA / PE = 0～50%) to give the title compound (4 g, 8.34 mmol, 71.54%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] + 562.0.

[1259] Example 2-3

[1260] Synthesis of tert-butyl (S) -4, 4-difluoro-2- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[1261] Step 1. tert-butyl (S) -4, 4-difluoro-2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[1262] To a solution of (2S) -1-tert-butoxycarbonyl-4, 4-difluoro-pyrrolidine-2-carboxylic acid (10 g, 39.80 mmol) in THF (100 mL) was added BH3·THF (398.05 mmol, 38.96 mL) in ice-bath. The resulting mixture was stirred at r. t. for 5h, then quenched by MeOH and diluted with water (100 mL) and EA (50 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (2 mL × 2) . The combined organic layers were concentrated to give the title compound (9.4 g, 99.54%yield) as a colorless oil which was used without further purification.

[1263] Step 2. tert-butyl (S) -2- ( (2-bromophenoxy) methyl) -4, 4-difluoropyrrolidine-1-carboxylate

[1264] To a solution of tert-butyl (2S) -4, 4-difluoro-2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate (9 g, 37.94 mmol) , 2-bromophenol (7.88 g, 45.52 mmol, 5.28 mL) and PPh3 (14.92 g, 56.90 mmol) in THF (78 mL) was added DIAD (11.51 g, 56.90 mmol, 11.20 mL) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 1h, then concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE=0～20%) to give the title compound (12 g, 80.65%yield) . MS (ESI) m / z [M+Na] + 413.8 / 415.8 (Br) .

[1265] Step 3. tert-butyl (S) -4, 4-difluoro-2- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate

[1266] To a solution of tert-butyl (2S) -2- [ (2-bromophenoxy) methyl] -4, 4-difluoro-pyrrolidine-1-carboxylate (5 g, 12.75 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (4.86 g, 19.12 mmol, 4.95 mL) in 1, 4-dioxane was added KOAc (7.19 g, 25.49 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (1.87 g, 2.55 mmol) . The resulting mixture was stirred at 100℃ overnight, then concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～50%) to give the title compound (4.3 g, 76.79%yield) . MS (ESI) m / z [M+Na] + 462.2.

[1267] Example 2-4

[1268] Synthesis of tert-butyl (3S, 5S) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -5- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) morpholine-4-carboxylate

[1269] Step 1. tert-butyl (R) -4- ( (2-bromophenoxy) methyl) -2, 2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate

[1270] To a solution of tert-butyl (4R) -4- (hydroxymethyl) -2, 2-dimethyl-oxazolidine-3-carboxylate (15 g, 64.85 mmol) , 2-bromophenol (13.46 g, 77.83 mmol, 9.02 mL) and PPh3 (25.58 g, 97.28 mmol) in THF (150 mL) was added DIAD (19.65 g, 97.28 mmol) in ice bath. The resulting solution was stirred at 25℃ for 16h, then diluted with water and extracted with EA. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～15%) to give the title compound (17.5 g, 55.88%yield) as a yellow oil. MS (ESI) m / z [M-tBu+H] + 330.0, 332.0 (Br) .

[1271] Step 2. tert-butyl (S) - (1- (2-bromophenoxy) -3-hydroxypropan-2-yl) carbamate

[1272] To a solution of tert-butyl (4R) -4- [ (2-bromophenoxy) methyl] -2, 2-dimethyl-oxazolidine-3-carboxylate (17.5 g, 36.70 mmol) in MeOH (150 mL) was added TsOH (1.26 g, 7.34 mmol) . The resulting solution was stirred at 25℃ for 2h, then diluted with water, extracted with EA. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (11.36 g, 87.63%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (dd, J= 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.28 (ddd, J= 8.3, 7.4, 1.6 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H) , 6.85 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.11 4.07 (m, 2H) , 3.97 (dp, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+Na] + 368.0, 370.1 (Br) .

[1273] Step 3. tert-butyl ( (S) -1- (2-bromophenoxy) -3- ( ( (R) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl) methoxy) propan-2-yl) carbamate

[1274] To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -1- [ (2-bromophenoxy) methyl] -2-hydroxy-ethyl] carbamate (11.3 g, 32.64 mmol) in THF (100 mL) was added NaH (2.61 g, 65.28 mmol, 60%purity) in ice bath. The resulting solution was stirred in ice bath for 0.5h, followed by the addition of [ (4S) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl]methyl trifluoromethanesulfonate (11.21 g, 42.43 mmol) dropwise. The resulting mixture was diluted with water, extracted with EA. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel with (EA / PE = 0～40%) to give the title compound (11.7 g, 77.87%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.39 - 7.29 (m, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J =7.5, 1.4 Hz, 1H) , 6.88 - 6.83 (m, 1H) , 4.20 - 4.13 (m, 1H) , 4.08 - 3.99 (m, 2H) , 3.96 (dt, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H) , 3.66 - 3.58 (m, 1H) , 3.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.48 - 3.44 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.30 (d, J = 3.8 Hz, 3H) , 1.28 - 1.23 (m, 3H) . MS (ESI) m / z [M+Na] + 482.1, 484.1 (Br) .

[1275] Step 4. tert-butyl ( (S) -1- (2-bromophenoxy) -3- ( (S) -2, 3-dihydroxypropoxy) propan-2-yl) carbamate

[1276] A mixture of tert-butyl N- [ (1S) -1- [ (2-bromophenoxy) methyl] -2- [ [ (4R) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl]methoxy] ethyl] carbamate (11.7 g, 21.60 mmol) in HOAc (80 mL) and water (20 mL) was stirred at 25℃for 16h. The resulting mixture was diluted with water, extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM / MeOH = 85: 15) to give the title compound (8.2 g, 89.41%yield, 99%purity) as a colorless oil 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.33 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 6.88 - 6.83 (m, 1H) , 4.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.05 - 3.99 (m, 2H) , 3.99 - 3.90 (m, 1H) , 3.63 - 3.47 (m, 3H) , 3.43 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H) , 3.38 - 3.33 (m, 2H) , 3.32 - 3.27 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+Na] +442.0, 444.0 (Br) .

[1277] Step 5. tert-butyl ( (S) -1- (2-bromophenoxy) -3- ( (R) -3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) -2-hydroxypropoxy) propan-2-yl) carbamate

[1278] To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -1- [ (2-bromophenoxy) methyl] -2- [ (2S) -2, 3-dihydroxypropoxy] ethyl] carbamate (1.9 g, 4.52 mmol) and Imidazole (615.53 mg, 9.04 mmol) in DCM (20 mL) was added TBDPSCl (578.57 mg, 4.97 mmol) and stirred at r. t. for 8 h. The reaction mixture was diluted with water (40 mL) and extracted with EA (80 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brines, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduce pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～20%) to give the title compound (2.7 g, 90.67%yield) as an oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.60 (m, 4H) , 7.56 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.42 (ttd, J = 7.6, 5.1, 2.4 Hz, 6H) , 7.30 (ddt, J = 8.9, 7.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.07 (ddd, J = 8.3, 3.0, 1.4 Hz, 1H) , 6.92 - 6.81 (m, 2H) , 4.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 4.01 - 3.95 (m, 2H) , 3.72 (q, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.57 (qt, J = 10.4, 5.9 Hz, 5H) , 3.52 - 3.40 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 0.97 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M-Boc+H] + 558.1, 560.0 (Br) .

[1279] Step 6. (6R, 10S) -10- ( (2-bromophenoxy) methyl) -2, 2, 14, 14-tetramethyl-12-oxo-3, 3-diphenyl-4, 8, 13-trioxa-11-aza-3-silapentadecan-6-yl methanesulfonate

[1280] To a solution of tert-butyl N- [ (1S) -1- [ (2-bromophenoxy) methyl] -2- [ (2R) -3- [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy-2-hydroxy-propoxy] ethyl] carbamate (2.7 g, 4.10 mmol) , TEA (1.24 g, 12.30 mmol, 1.71 mL) and DMAP (751.17 mg, 6.15 mmol) in DCM (30 mL) was added Ms2O (1.07 g, 6.15 mmol) and stirred at r. t for 3 h, then diluted with water (50 mL) and extracted with DCM (100 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brines, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～25%) to give the title compound (2.9 g, 96.02%yield) as an oil. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] + 636.1, 638.0 (Br)

[1281] Step 7. (R) -1- ( (S) -2-amino-3- (2-bromophenoxy) propoxy) -3- ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) propan-2-yl methanesulfonate

[1282] To a solution of [ (1R) -1- [ [ (2S) -3- (2-bromophenoxy) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propoxy] methyl] -2-[tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy-ethyl] methanesulfonate (2.9 g, 3.94 mmol) in DCM (20 mL) was added TFA (8.88 g, 77.88 mmol, 6 mL) and stirred at r. t. for 3 h. The solvent was removed under reduced pressure and diluted with sat. aq. NaHCO3 solution. The aqueous phase was extracted with EA (500 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brines, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (2.3 g 91.78%yield) as an oil which was used without further purification. MS (ESI) m / z [M+H] +636.2, 638.1 (Br) .

[1283] Step 8. (3S, 5S) -3- ( (2-bromophenoxy) methyl) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) morpholine

[1284] To a solution of [ (1R) -1- [ [ (2S) -2-amino-3- (2-bromophenoxy) propoxy] methyl] -2- [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy-ethyl] methanesulfonate (2.3 g, 3.61 mmol) and DIPEA (2.80 g, 21.68 mmol, 3.78 mL) in MeOH (20 mL) was added TEA (2.19 g, 21.68 mmol, 3.02 mL) at r. t. The mixture was stirred at 85℃for 24 h, then concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～20%) to give the title compound (1.7 g, 87.05%yield) as an oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dp, J = 5.6, 1.9 Hz, 4H) , 7.57 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.49 - 7.39 (m, 6H) , 7.38 - 7.29 (m, 1H) , 7.17 - 7.12 (m, 1H) , 6.95 - 6.86 (m, 1H) , 4.05 - 3.99 (m, 2H) , 3.73 - 3.58 (m, 3H) , 3.56 - 3.48 (m, 1H) , 3.37 (dd, J =11.1, 6.2 Hz, 1H) , 3.25 - 3.16 (m, 1H) , 3.13 - 2.99 (m, 1H) , 2.66 (s, 1H) , 1.00 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] +540.2, 542.1 (Br) .

[1285] Step 9. tert-butyl (3S, 5S) -3- ( (2-bromophenoxy) methyl) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) morpholine-4-carboxylate

[1286] To a solution of (3S, 5S) -5- [ (2-bromophenoxy) methyl] morpholin-3-yl] methoxy-tert-butyl-diphenyl-silane (1.7 g, 3.14 mmol) in toluene (20 mL) was added Boc2O (1.37 g, 6.29 mmol, 1.44 mL) at r. t., then stirred at 100℃ for 16 h and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～5%) to give the title compound (2 g, 99.26%yield) as an oil. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] + 540.1, 542.0 (Br) .

[1287] Step 10. tert-butyl (3S, 5S) -3- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -5- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) morpholine-4-carboxylate

[1288] A mixture of tert-butyl (3S, 5S) -3- [ (2-bromophenoxy) methyl] -5- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] morpholine-4-carboxylate (0.4 g, 624.34 μmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2-(4,4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (174.40 mg, 686.77 μmol, 177.96 μL) , Pd(dppf) Cl2 (91.28 mg, 124.87 μmol) and KOAc (1.32 g, 1.87 mmol) in dioxane (5 mL) was stirred at 100℃for 3h and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE =0～10%) to afford the title compound (400 mg, 93.16%yield) as a solid. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] + 588.1

[1289] 3. Synthesis of the Target Compounds

[1290] Macrocycles with carbon chain

[1291] General Method A-1

[1292] General Method B-1

[1293] Example 3-1

[1294] Preparation of 4-chloro-6-isopropyl-3-methoxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-dibenzo [c, e] azonin-5-one (Compound A2)

[1295] Step 1.2-chloro-6-iodo-N-isopropyl-3-methoxybenzamide

[1296] To a solution of (1-aminocyclobutyl) methanol (1.01 g, 9.99 mmol) in DCM (20 mL) , TsCl (2.28 g, 11.98 mmol) , and TEA (3.03 g, 29.96 mmol, 4.18 mL) were added at room temperature. Then the mixture was stirred at rt. for 1h. The resulting mixture was partitioned between DCM (15 mL) and water (10 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (15 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～35%) to give the title compound (2.2 g, 86.29%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +353.9, 356.0 (Cl) .

[1297] Step 2.3-chloro-N-isopropyl-4-methoxy-2'-vinyl- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide

[1298] A mixture of 2-chloro-6-iodo-N-isopropyl-3-methoxy-benzamide (2.19 g, 6.19 mmol) , Pd (PPh3) 4 (357.86 mg, 309.69 μmol) , Na2CO3 (3.28 g, 30.97 mmol) and (2-vinylphenyl) boronic acid (1.10 g, 7.43 mmol) in toluene (20 mL) , Ethanol (6 mL) and water (3 mL) . was stirred at 100℃ under nitrogen for 6 h, then cooled and diluted with water (10 mL) . The aqueous phase was extracted with EA (15 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (1.62 g, 79.30%yield) as a yellowish oil. MS (ESI) m / z [M+H] +330.1, 332.1 (Cl) .

[1299] Step 3. N-allyl-3-chloro-N-isopropyl-4-methoxy-2'-vinyl- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide

[1300] To a solution of 3-chloro-N-isopropyl-4-methoxy-2'-vinyl- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (1.62 g, 4.91 mmol) in THF (20 mL) was added NaH (353.61 mg, 14.74 mmol) at 0℃. After stirring for 30 min, 3-iodoprop-1-ene (1.24 g, 7.37 mmol, 673.70 μL) was added to the mixture. The reaction mixture was stirred at r. t. overnight, then quenched by slowly addition of water. The aqueous phase was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (1.3 g, 71.56%yield) as an oil. MS (ESI) m / z [M+H] +370.1, 372.1 (Cl) .

[1301] Step 4. (Z) -4-chloro-6-isopropyl-3-methoxy-6, 7-dihydro-5H-dibenzo [c, e] azonin-5-one

[1302] A mixture of N-allyl-3-chloro-N-isopropyl-4-methoxy-2'-vinyl- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (1.2 g, 3.24 mmol) and Hoveyda-Grubbs II (405.93 mg, 648.85 μmol) in toluene (85 mL) was stirred at 115℃ for 16h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (427 mg, 38.50%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +342.1, 344.1 (Cl) .

[1303] Step 5.4-chloro-6-isopropyl-3-methoxy-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-dibenzo [c, e] azonin-5-one

[1304] To a solution of (Z) -4-chloro-6-isopropyl-3-methoxy-6, 7-dihydro-5H-dibenzo [c, e] azonin-5-one (30 mg, 87.8 μmol) in EA (1 mL) and EtOH (2 mL) was added Pd-C (5%w / w, 10 mg) . The mixture was degassed and refilled with H2, then stirred at 40℃ for 3h under H2. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (20 mg, 66.2%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32 - 7.26 (m, 1H) , 7.25 - 7.13 (m, 4H) , 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H) , 4.11 (p, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.41 - 3.25 (m, 2H) , 2.69 (ddd, J = 13.6, 5.9, 2.3 Hz, 1H) , 2.31 - 2.19 (m, 1H) , 1.96 - 1.81 (m, 1H) , 1.74 (dddt, J = 14.7, 6.2, 4.3, 2.3 Hz, 1H) , 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . MS (ESI) m / z [M+H] +344.2, 346.1 (Cl) .

[1305] Example 3-2

[1306] Preparation of (Z) -N- ( (1- (4-oxo-4, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indol-5 (1H) -yl) cyclopropyl) methyl) -2- (piperazin-1-yl) isonicotinamide (Compound A53)

[1307] Step 1. tert-butyl (1- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclopropyl) carbamate

[1308] To a mixture of tert-butyl N- [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] carbamate (20 g, 106.82 mmol) and imidazole (10.9 g, 160.23 mmol) in DCM (200 mL) was added TBDPSCl (32.30 g, 117.50 mmol, 30.13 mL) at r. t. After stirred at r. t. for 4 h, water (500 mL) and DCM (200 mL) were added. The aqueous layer was extracted with DCM (250 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～10%) to give the title compound (45 g, 98.98%yield) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 -7.59 (m, 4H) , 7.49 - 7.37 (m, 6H) , 7.19 (s, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.00 (s, 9H) , 0.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 0.63 (t, J = 2.8 Hz, 2H) . MS (ESI) m / z [M+Na] + 448.3.

[1309] Step 2. tert-butyl allyl (1- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclopropyl) carbamate

[1310] To a solution of tert-butyl N- [1- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] cyclopropyl] carbamate (5 g, 11.75 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (60%w / w, 486.12 mg, 21.14 mmol) at 0℃. After stirred at 0℃ for 30 min, 3-iodoprop-1-ene (3.95 g, 23.49 mmol) was added to the mixture and stirred at r. t. for 3 h, then quenched by ice-water. The reaction mixture was extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～50%) to give the title compound (3.3 g, 60.32%yield) as an oil. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.56 (m, 4H) , 7.53 - 7.35 (m, 6H) , 5.81 (s, 1H) , 5.06 - 4.89 (m, 2H) , 3.91 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 1.35 (d, J = 10.7 Hz, 9H) , 0.99 (s, 9H) , 0.86 - 0.72 (m, 4H) . MS (ESI) m / z [M+Na] + 488.2.

[1311] Step 3. N-allyl-1- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclopropan-1-amine

[1312] To a solution of tert-butyl N-allyl-N- [1- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] cyclopropyl] carbamate (3.3 g, 7.09 mmol) in DCM (20 mL) was add TFA (7.40 g, 64.90 mmol, 5 mL) dropwise at r. t. and stirred for 3 hours. The mixture was concentrated and diluted with DCM (30 mL) , then quenched by saturated aqueous NaHCO3 solution until the pH was 8～9. The aqueous layer was extract with DCM (50 mL × 2) , dry over Na2SO4 and concentrated to give the title compound (2.4 g, 92.64%yield) as an oil which was used without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.58 (m, 4H) , 7.52 - 7.35 (m, 6H) , 5.82 (ddt, J = 17.5, 10.2, 5.7 Hz, 1H) , 5.14 - 4.90 (m, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 3.19 (dt, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H) , 2.18 - 2.03 (m, 1H) , 1.01 (s, 9H) , 0.50 (q, J = 4.1 Hz, 2H) , 0.44 - 0.38 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 366.3.

[1313] Step 4.1- (tert-butyl) 4-methyl 5-bromo-1H-indole-1, 4-dicarboxylate

[1314] To a solution of methyl 5-bromo-1H-indole-4-carboxylate (2 g, 7.87 mmol) and DMAP (192.33 mg, 1.57 mmol) in DCM (9 mL) was added Boc2O (1.72 g, 7.87 mmol, 1.81 mL) at r. t. The mixture was stirred at r. t. for 2 h and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～10%) to give the title compound (2.5 g, 89.67%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 1.64 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 354.0, 356.1 (Br) .

[1315] Step 5.1- (tert-butyl) 4-methyl 5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-1, 4-dicarboxylate

[1316] A mixture of 1- (tert-butyl) 4-methyl 5-bromo-1H-indole-1, 4-dicarboxylate (1.2 g, 3.39 mmol) , (2-vinylphenyl) boronic acid (1.00 g, 6.78 mmol) , Pd (PPh3) 4 (391.31 mg, 338.80 μmol) and Na2CO3 (1.80 g, 16.94 mmol) in toluene (8 mL) , EtOH (4 mL) and water (2 mL) was stirred at 100℃ under nitrogen for 5 h. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (40 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brines, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～10%) to give the title compound (1.2 g, 93.84%yield) as a solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.34 (dtd, J = 14.7, 7.4, 1.5 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 3.7, 0.8 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J = 17.5, 11.0 Hz, 1H) , 5.71 (dd, J = 17.5, 1.4 Hz, 1H) , 5.11 (dd, J= 11.0, 1.3 Hz, 1H) , 1.66 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 378.2.

[1317] Step 6.5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-4-carboxylic acid

[1318] To a solution of NaOH (7.42 g, 185.46 mmol, 3.48 mL) in MeOH (100 mL) and water (50 mL) was added 1- (tert-butyl) 4-methyl 5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-1, 4-dicarboxylate (14 g, 37.09 mmol) at r. t. The mixture was stirred at 80℃ for 12 h, then cooled and acidified with dilute aqueous HCl. The solution was extracted twice with EA. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (9.5 g, 97.27%yield) as a white solid which was used without further purification. MS (ESI) m / z [M+H] + 264.1.

[1319] Step 7. N-allyl-N- (1- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclopropyl) -5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-4-carboxamide

[1320] To a solution of 5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-4-carboxylic acid (11 g, 41.78 mmol) , N-allyl-1- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] cyclopropanamine (15.27 g, 41.78 mmol) and DIPEA (16.20 g, 125.34 mmol, 21.83 mL) in DMA (120 mL) was added PyBroP (29.21 g, 62.67 mmol) at r. t. The mixture was stirred at r. t. for 2 h, then diluted with H2O (500 mL) . The precipitate was collected by filtration and washed with EA. The precipitate was dried to give the title compound (23 g, 37.65 mmol, 90.12%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H) , 7.74 - 7.52 (m, 5H) , 7.52 - 7.31 (m, 8H) , 7.30 - 6.97 (m, 3H) , 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 5.76 (s, 2H) , 5.25 - 4.53 (m, 4H) , 3.86 - 3.39 (m, 3H) , 0.97 (s, 9H) , 0.79 (d, J = 17.4 Hz, 2H) , 0.49 (s, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 611.3.

[1321] Step 8. tert-butyl 4- (allyl (1- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclopropyl) carbamoyl) -5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1322] To a solution of N-allyl-N- [1- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] cyclopropyl] -5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-4-carboxamide (23 g, 37.65 mmol) and DMAP (919.99 mg, 7.53 mmol) in DCM (200 mL) was added Boc2O (8.22 g, 37.65 mmol, 8.64 mL) at r. t. The mixture was stirred at r. t. for 2 h, then concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (DCM) to give the title compound (20 g, 74.71%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] + 611.1.

[1323] Step 9. tert-butyl (Z) -5- (1- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate

[1324] A mixture of tert-butyl 4- [allyl- [1- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] cyclopropyl] carbamoyl] -5- (2-vinylphenyl) indole-1-carboxylate (20 g, 28.13 mmol) and Hoveyda-Grubbs II (3.52 g, 5.63 mmol) in toluene (100 mL) was stirred at 110℃ under N2 for 16 h. The solution was concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～20%) to give the title compound (12 g, 62.46%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.67 - 7.55 (m, 4H) , 7.53 - 7.39 (m, 6H) , 7.35 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.09 (d,J = 8.5 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.43 - 6.32 (m, 2H) , 5.34 (ddd, J = 12.8, 4.7, 2.1 Hz, 1H) , 4.40 (d,J = 10.4 Hz, 1H) , 4.29 - 4.14 (m, 1H) , 3.93 - 3.83 (m, 1H) , 3.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 1.66 (s, 9H) , 1.00 (s, 9H) , 0.92 - 0.79 (m, 1H) , 0.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , -0.55 - -0.85 (m, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 683.2.

[1325] Step 10. tert-butyl (Z) -5- (1- (hydroxymethyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate

[1326] To a solution of tert-butyl (Z) -5- (1- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate (12 g, 17.57 mmol) in THF (100 mL) was added TBAF (1 N in THF, 40 mL) and stirred at r. t. for 2 h. The mixture was concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (6.3 g, 80.66%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.36 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.23 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.38 - 6.28 (m, 1H) , 5.29 (ddd, J = 12.8, 4.8, 2.2 Hz, 1H) , 4.81 (dd, J =6.7, 4.8 Hz, 1H) , 4.17 - 4.04 (m, 1H) , 3.87 - 3.71 (m, 1H) , 3.00 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H) , 1.65 (s, 9H) , 0.71 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H) , 0.51 - 0.37 (m, 2H) , -0.68 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 445.2.

[1327] Step 11. tert-butyl (Z) -5- (1- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) methyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate

[1328] DIAD (500.38 mg, 2.47 mmol, 487.22 μL) was added dropwise to a solution of tert-butyl (Z) -5- (1-(hydroxymethyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate (550 mg, 1.24 mmol) , isoindoline-1, 3-dione (273.06 mg, 1.86 mmol, 225.67 μL) and PPh3 (486.78 mg, 1.86 mmol) in THF (10 mL) at 0℃. The mixture was stirred at r. t. for 2 hours, then diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (40 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～30%) to give the title compound (690 mg, 97.22%yield) as a solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J= 5.4, 3.1 Hz, 2H) , 7.86 - 7.83 (m, 2H) , 7.36 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H) , 7.20 (t, J =7.5 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.86 - 6.81 (m, 1H) , 6.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 5.28 (ddd, J = 12.9, 4.5, 2.2 Hz, 1H) , 3.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 3.82 - 3.66 (m, 1H) , 3.46 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 1.65 (s, 9H) , 0.93 - 0.72 (m, 2H) , 0.61 (ddd, J = 9.6, 7.0, 4.6 Hz, 1H) , -0.73 (dt, J = 11.2, 5.8 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 574.2.

[1329] Step 12. tert-butyl (Z) -5- (1- (aminomethyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate

[1330] To a solution of tert-butyl (Z) -5- (1- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) methyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate (690 mg, 1.20 mmol) in MeOH (20 mL) was added NH2NH2·H2O solution (5 mL) at r. t. The mixture was stirred at 80℃ for 2h, then concentrated to remove MeOH and purified by flash chromatography on C18 (ACN / H2O with 0.5%FA = 0～50%) to give the title compound (360 mg, 67.48%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.38 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H) , 7.28 - 7.21 (m, 1H) , 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H) , 5.30 (ddd, J = 12.8, 4.6, 2.2 Hz, 1H) , 4.10 - 3.93 (m, 1H) , 3.89 - 3.73 (m, 1H) , 2.87 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 1.65 (s, 9H) , 0.86 - 0.72 (m, 1H) , 0.66 - 0.45 (m, 2H) , -0.72 (dt, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 444.3.

[1331] Step 13. tert-butyl (Z) -5- (1- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) isonicotinamido) methyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate

[1332] To a solution of tert-butyl (Z) -5- (1- (aminomethyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate (60 mg, 135.28 μmol) , 2- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) pyridine-4-carboxylic acid (41.58 mg, 135.28 μmol) and DIPEA (52.45 mg, 405.83 μmol, 70.69 μL) in DMF (2 mL) was added HATU (77.15 mg, 202.91 μmol) . The mixture was stirred at r. t. for 2 h, then diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brines, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0-80%) to give the title compound (80 mg, 80.69%yield) as a solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 732.9.

[1333] Step 14. (Z) -N- ( (1- (4-oxo-4, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indol-5 (1H) -yl) cyclopropyl) methyl) -2-(piperazin-1-yl) isonicotinamide

[1334] To a solution of tert-butyl (Z) -5- (1- ( (2- (4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl) isonicotinamido) methyl) cyclopropyl) -4-oxo-5, 6-dihydrobenzo [5, 6] azonino [3, 4-e] indole-1 (4H) -carboxylate (80 mg, 109.16 μmol) in MeOH (5 mL) was added HCl solution (3.3M in EtOH, 8 mL) . The mixture was stirred at r. t. for 1 h, then concentrated and purified by flash chromatography on C18 (ACN / H2O with 0.5%FA = 0～30%) to give the title compound (40 mg, 68.80%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.44 - 7.36 (m, 2H) , 7.33 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H) , 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.98 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 2H) , 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.35 - 6.24 (m, 1H) , 5.25 (ddd, J =12.8, 4.6, 2.3 Hz, 1H) , 3.81 - 3.71 (m, 3H) , 3.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.20 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H) , 2.88 (d, J = 10.2 Hz, 4H) , 0.80 (dt, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H) , 0.56 (dtt, J = 14.0, 9.5, 4.9 Hz, 2H) , -0.56 (dt, J= 8.8, 4.6 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 533.0.

[1335] Example 3-3

[1336] Preparation of (Z) -N- ( (1- (10-chloro-11-methoxy-9-oxo-7, 9-dihydro-8H-benzo [c] pyrido [3, 2-e] azonin-8-yl) cyclopropyl) methyl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide (Compound A66)

[1337] Step 1. methyl 6- (2-bromopyridin-3-yl) -2-chloro-3-methoxybenzoate

[1338] A mixture of methyl 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoate (1.5 g, 4.59 mmol) , 2-bromo-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (1.30 g, 4.59 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (671.64 mg, 918.79 μmol) , K3PO4 (1.95 g, 9.19 mmol) in water (1.5 mL) , 1, 4-dioxane (10 mL) was stirred at 80℃ under N2 for 1h, then concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE =0～40%) to give the title compound (1 g, 61.04%yield) as a brown solid. MS (ESI) m / z [M+H] +355.9, 357.9 (Br, Cl) .

[1339] Step 2. methyl 2-chloro-3-methoxy-6- (2-vinylpyridin-3-yl) benzoate

[1340] A mixture of methyl 6- (2-bromopyridin-3-yl) -2-chloro-3-methoxybenzoate (900 mg, 2.52 mmol) , 4,4, 5, 5-tetramethyl-2-vinyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.17 g, 7.57 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (1.84 g, 2.52 mmol) , K3PO4 (1.61 g, 7.57 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) and water (1 mL) was stirred at 80℃ for 1h, then concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～40%) to give the title compound (630 mg, 76.43%yield) as a brown solid . MS (ESI) m / z [M+H] + 304.1, 306.1 (Cl) .

[1341] Step 3. (Z) -N- ( (1- (10-chloro-11-methoxy-9-oxo-7, 9-dihydro-8H-benzo [c] pyrido [3, 2-e] azonin-8-yl) cyclopropyl) methyl) -2, 6-difluoro-4- (piperazin-1-yl) benzamide

[1342] The title compound was synthesized with similar procedures as described for Example 3-2 using appropriate starting materials and corresponding intermediates. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.32 - 8.26 (m, 1H) , 7.43 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 6.33 - 6.25 (m, 1H) , 5.53 (ddd, J = 13.0, 4.6, 2.2 Hz, 1H) , 4.19 - 4.08 (m, 1H) , 3.98 - 3.93 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.78 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H) , 3.17 (t,J = 5.0 Hz, 4H) , 3.06 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H) , 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 4H) , 0.77 - 0.67 (m, 1H) , 0.61 - 0.51 (m, 2H) , -0.82 - -0.92 (m, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] +594.2, 596.2 (Cl) .

[1343] Example 3-4

[1344] Preparation of (11aS, 14S, Z) -16-oxo-N- (pyridin-2-ylmethyl) -3, 11a, 12, 13, 14, 16-hexahydrobenzo [5, 6] pyrrolo [1', 2': 1, 9] azonino [3, 4-e] indole-14-carboxamide (Compound B239)

[1345] Step 1. ethyl (2S, 5S) -5-vinyl-1- (5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate

[1346] To a solution of 5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-4-carboxylic acid (930 mg, 3.53 mmol) and ethyl (2S, 5S) -5-vinylpyrrolidine-2-carboxylate (598 mg, 3.53 mmol) in DMA (10 mL) was added DIPEA (684.76 mg, 5.30 mmol, 922.85 μL) and PyBroP (2.47 g, 5.30 mmol) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 6h, then partitioned between EA (30 mL) and water (25 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (30 mL × 3) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (1.34 g, 91.48%yield) as a yellowish solid. MS (ESI) m / z [M+H] +415.2.

[1347] Step 2. tert-butyl 4- ( (2S, 5S) -2- (ethoxycarbonyl) -5-vinylpyrrolidine-1-carbonyl) -5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1348] To a solution of ethyl (2S, 5S) -5-vinyl-1- (5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-4-carbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate (1.34 g, 3.23 mmol) in THF (8 mL) was added Boc2O (1.06 g, 4.85 mmol, 1.11 mL) , and DMAP (39.48 mg, 323.13 μmol) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 2h, then partitioned between EA (10 mL) and water (10 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (1.36 g, 82.12%yield) as a yellowish oil. MS (ESI) m / z [M+H] +515.2.

[1349] Step 3.3- (tert-butyl) 14-ethyl (11aS, 14S, Z) -16-oxo-11a, 13, 14, 16-tetrahydrobenzo [5, 6] pyrrolo [1', 2': 1, 9] azonino [3, 4-e] indole-3, 14 (12H) -dicarboxylate

[1350] A mixture of tert-butyl 4- ( (2S, 5S) -2- (ethoxycarbonyl) -5-vinylpyrrolidine-1-carbonyl) -5- (2-vinylphenyl) -1H-indole-1-carboxylate (1.36 g, 2.65 mmol) and Hoveyda-Grubbs II (830.06 mg, 1.33 mmol) in toluene (140 mL) was stirred at 110℃ overnight. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～70%) to give the title compound (406 mg, 31.49%yield) as an oil. MS (ESI) m / z [M+H] +487.2.

[1351] Step 4. (11aS, 14S, Z) -16-oxo-3, 11a, 12, 13, 14, 16-hexahydrobenzo [5, 6] pyrrolo [1', 2': 1, 9] azonino [3, 4-e] indole-14-carboxylic acid

[1352] To a solution of NaOH (328.64 mg, 8.22 mmol) in MeOH (5 mL) and water (2 mL) was added 3- (tert-butyl) 14-ethyl (11aS, 14S, Z) -16-oxo-11a, 13, 14, 16-tetrahydrobenzo [5, 6] pyrrolo [1', 2': 1, 9] azonino [3, 4-e] indole-3, 14 (12H) -dicarboxylate (200 mg, 410.83 μmol) at r. t. The reaction mixture was stirred at 50℃ for 2h, then cooled and quenched by 2M HCl aqueous solution to adjust the pH to 6. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between EA (10 mL) and water (10 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure to give the title compound (102 mg, 69.28%yield) as a white solid which was used without further purification. MS (ESI) m / z [M+H] +358.9.

[1353] Step 5. (11aS, 14S, Z) -16-oxo-N- (pyridin-2-ylmethyl) -3, 11a, 12, 13, 14, 16-hexahydrobenzo [5, 6] pyrrolo [1', 2': 1, 9] azonino [3, 4-e] indole-14-carboxamide

[1354] To a solution of (11aS, 14S, Z) -16-oxo-3, 11a, 12, 13, 14, 16-hexahydrobenzo [5, 6] pyrrolo [1', 2': 1, 9] azonino [3, 4-e] indole-14-carboxylic acid (25 mg, 69.76 μmol) and 2-pyridylmethanamine (11.32 mg, 104.63 μmol) in THF (3 mL) was added T4P (44.39 mg, 139.51 μmol) and DIPEA (18.03 mg, 139.51 μmol, 24.30 μL) at r. t. The resulting mixture was stirred at 50℃ for 2h, then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100, acetonitrile / H2O = 0-70%) to give the title compound (12 mg, 38.35%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H) , 8.53 (s, 22H) , 7.81 (s, 1H) , 7.54 - 7.45 (m, 1H) , 7.45 - 7.38 (m, 2H) , 7.37 - 7.27 (m, 2H) , 7.24 - 7.17 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 6.28 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H) , 5.19 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H) , 4.48 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 1H) , 4.40 - 4.25 (m, 2H) , 3.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 2.31 - 2.22 (m, 1H) , 2.03 - 1.90 (m, 1H) , 1.81 (dd, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H) , 1.68 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 449.2.

[1355] Macrocycles with ether linker

[1356] General Method A-2

[1357] General Method B-2

[1358] Example 3-5

[1359] Preparation of 5- (tert-butyl) -6, 7-dihydro-1H-benzo [8, 9] [1, 4] oxazonino [6, 7-e] indol-4 (5H) -one (Compound A21)

[1360] Step 1. N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2-methylpropan-2-amine

[1361] To a solution of tert-butyl (2-iodoethoxy) dimethylsilane (1 g, 3.49 mmol) and 2-methylpropan-2-amine (430 mg, 3.9 mmol) in DMF (10 ml) was added K2CO3 (1.37 g, 9.8 mmol) . The resulting mixture was stirred at 50℃ for 16h, then diluted with water and extracted with Et2O. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 25%) to give the title compound (530 mg, 65.4%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 232.1.

[1362] Step 2: 5-bromo-1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-indole-4-carboxylic acid

[1363] To a solution of 5-bromo-1H-indole-4-carboxylic acid (5 g, 20.83 mmol) , DMAP (258 mg, 2.08 mmol) and TEA (6.3 g, 62.76 mmol) in DCM (100 ml) was added Boc2O (5 g, 22.94 mmol) , then stirred at r. t. for 16h. The mixture was diluted with water, adjusted pH to 6 with 1N HCl (aq) and extracted with EA. The organic layer was washed brine, dried over Na2SO4, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 0%～100%to DCM / MeOH = 0%～3%) to give the title compound (4.6 g, 64.92%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 340.1.

[1364] Step 3: tert-butyl 5-bromo-4- (tert-butyl (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) carbamoyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1365] To a solution of 5-bromo-1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-indole-4-carboxylic acid (400 mg, 1.18 mmol) in DCM (5 mL) was added SOCl2 (560 mg, 4.70 mmol) . The reaction was stirred at 60℃ for 1h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (5 ml) , followed by the addition of N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2-methylpropan-2-amine (530 mg, 2.35 mmol) and TEA (357 mg, 3.53 mmol) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 16h, then diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 2) . The combined organic phase was washed with brine and dried with Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE / EA = 0%～5%) to give the title compound (300 mg, 46.1%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 553.0.

[1366] Step 4: tert-butyl 4- (tert-butyl (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) carbamoyl) -5- (2-hydroxyphenyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1367] A mixture of tert-butyl 5-bromo-4- (tert-butyl (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) carbamoyl) -1H-indole-1-carboxylate (300 mg, 0.54 mmol) , (2-hydroxyphenyl) boronic acid (96.6 mg, 0.70 mmol) , K2CO3 (225 mg, 1.63 mmol) and palladium tritert-butylphosphane (61.3 mg, 0.12 mmol) in 1, 4-dioxane / water (5 mL / 1 mL) was stirred at 100℃ for 3h under N2 atmosphere. The mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 2) . The organic phase was washed with brine, dried over Na2SO4, concentrated and purified by column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～10%) to give the title compound (280 mg, 78.7%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 567.0.

[1368] Step 5: tert-butyl 4- (tert-butyl (2-hydroxyethyl) carbamoyl) -5- (2-hydroxyphenyl) -1H-indole-1-carboxylate

[1369] To a solution of tert-butyl 4- (tert-butyl (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) carbamoyl) -5- (2-hydroxyphenyl) -1H-indole-1-carboxylate (230 mg, 0.41 mmol) in MeOH (10 ml) was added NH4F (180 mg, 4.87 mmol) . The resulting mixture was stirred at 6℃ for 16h, then concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～75%) to give the title compound (135 mg, 73.5%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 453.0.

[1370] Step 6: tert-butyl 5- (tert-butyl) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-benzo [8, 9] [1, 4] oxazonino [6, 7-e] indole-1-carboxylate

[1371] To a solution of tert-butyl 4- (tert-butyl (2-hydroxyethyl) carbamoyl) -5- (2-hydroxyphenyl) -1H-indole-1-carboxylate (135 mg, 0.30 mmol) and PPh3 (117 mg, 0.45 mmol) in THF (5 mL) was added DIAD (91 mg, 0.45 mmol) at 0℃ under N2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at r. t. for 16h, then quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～35%) to give the title compound (40 mg, 30.9%) . MS (ESI) m / z [M+H] + 435.1.

[1372] Step 7: 5- (tert-butyl) -6, 7-dihydro-1H-benzo [8, 9] [1, 4] oxazonino [6, 7-e] indol-4 (5H) -one

[1373] To a solution of tert-butyl 5- (tert-butyl) -4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-benzo [8, 9] [1, 4] oxazonino [6, 7-e] indole-1-carboxylate (30 mg, 0.069 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1ml) . The mixture was stirred at r. t. for 1h, then concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC to give the desired compound (4.0 mg, 17.3%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H) , 7.41 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 2H) , 7.33 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 2H) , 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 4.15 (ddd, J = 30.6, 20.7, 7.7 Hz, 2H) , 3.53 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.21 (s, 9H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 335.1.

[1374] Example 3-6

[1375] Preparation of 1- ( (1- (10-chloro-11-methoxy-9-oxo-6, 7-dihydrodibenzo [f, h] [1, 4] oxazonin-8 (9H) -yl) cyclobutyl) methyl) -3- (2-hydroxyethyl) urea (Compound A107)

[1376] Step 1. N- (1- (hydroxymethyl) cyclobutyl) -4-methylbenzenesulfonamide

[1377] To a solution of (1-aminocyclobutyl) methanol (1.01 g, 9.99 mmol) in DCM (20 mL) , TsCl (2.28 g, 11.98 mmol) , and TEA (3.03 g, 29.96 mmol, 4.18 mL) were added at room temperature. Then the mixture was stirred at rt. for 1h. The resulting mixture was partitioned between DCM (15 mL) and water (10 mL) . The aqueous layer was extracted with DCM (15 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～35%) to give the title compound (2.2 g, 86.29%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +256.0.

[1378] Step 2. N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -N- (1- (hydroxymethyl) cyclobutyl) -4-methylbenzenesulfonamide

[1379] To a solution of N- (1- (hydroxymethyl) cyclobutyl) -4-methylbenzenesulfonamide (2.05 g, 8.03 mmol) in MeCN (32.5 mL) was added K2CO3 (2.22 g, 16.06 mmol) and tert-butyl (2-iodoethoxy) dimethylsilane (3.44g, 12.05 mmol) at room temperature, then stirred at 90℃ overnight. The resulting mixture was partitioned between EA (30 mL) and water (20 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (45 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～40%) to give the title compound (2.9 g, 87.32%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+Na] +436.0.

[1380] Step 3. (1- ( (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) amino) cyclobutyl) methanol

[1381] To a solution of N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -N- (1- (hydroxymethyl) cyclobutyl) -4-methylbenzenesulfonamide (8.1 g, 20.27 mmol) in MeOH (150 mL) was added Magnesium (9.73 g, 405.39 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 3h, then quenched by saturated NH4Cl aqueous solution (20 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (40 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound which was used without further purification (2.1 g, 8.09 mmol, 71.23%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] +260.1.

[1382] Step 4. N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2-chloro-N- (1- (hydroxymethyl) cyclobutyl) -6-iodo-3-methoxybenzamide

[1383] To a solution of 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoic acid (1.15 g, 3.68 mmol) in DMA (9.86 mL) , was added (1- ( (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) amino) cyclobutyl) methanol (954.85 mg, 3.68 mmol) and DIEA (2.38 g, 18.40 mmol, 3.21 mL) at r. t., then stirred at 60℃ for 12h. The resulting mixture was partitioned between EA (20 mL) and water (20 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (20 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～40%) to give the title compound (1.4 g, 68.68%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] +553.7, 555.8 (Cl) .

[1384] Step 5. N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2-chloro-N- (1- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl) cyclobutyl) -6-iodo-3-methoxybenzamide

[1385] To a solution of N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2-chloro-N- (1- (hydroxymethyl) cyclobutyl) -6-iodo-3-methoxybenzamide (1.19 g, 2.15 mmol) , isoindoline-1, 3-dione (1.13 g, 4.30 mmol) and PPh3 (1.13 g, 4.30 mmol) in THF (20 mL) was added DIAD (868.80 mg, 4.30 mmol, 845.96 μL) at r. t. and stirred for 6h. The resulting mixture was partitioned between EA (20 mL) and water (20 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (20 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (1.3 g, 88.59%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] +683.1, 685.0 (Cl) .

[1386] Step 6. N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -3-chloro-N- (1- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl) cyclobutyl) -2'-hydroxy-4-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide

[1387] A mixture of (2-hydroxyphenyl) boronic acid (364.13 mg, 2.64 mmol) , palladium tritert-butylphosphane (224.46 mg, 439.21 μmol) , N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -2-chloro-N- (1-(hydroxymethyl) cyclobutyl) -6-iodo-3-methoxybenzamide (1.5 g, 2.20 mmol) and K2CO3 (910.51 mg, 6.59 mmol) in dioxane (15 mL) and water (3 mL) was stirred at 80℃ for 4h. The resulting mixture was partitioned between EA (20 mL) and water (20 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (20 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (1.2 g, 84.16%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] +649.2, 650.2 (Cl) .

[1388] Step 7.3-chloro-N- (1- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) methyl) cyclobutyl) -2'-hydroxy-N- (2-hydroxyethyl) -4-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide

[1389] To a solution of N- (2- ( (tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -3-chloro-N- (1- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl) cyclobutyl) -2'-hydroxy-4-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (1.21 g, 1.86 mmol) in THF (18 mL) was added TBAF (3 M in THF, 3.73 mmol, 1.24 mL) and stirred at r. t. for 3h. The resulting mixture was partitioned between EA (10 mL) and water (10 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (820 mg, 82.24%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +535.1, 537.1 (Cl) .

[1390] Step 8.2- ( (1- (10-chloro-11-methoxy-9-oxo-6, 7-dihydrodibenzo [f, h] [1, 4] oxazonin-8 (9H) -yl) cyclobutyl) methyl) isoindoline-1, 3-dione

[1391] To a solution of 3-chloro-N- (1- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) methyl) cyclobutyl) -2'-hydroxy-N- (2-hydroxyethyl) -4-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxamide (811 mg, 1.52 mmol) and PPh3 (795.21 mg, 3.03 mmol) in THF (70 mL) was added DIAD (613.06 mg, 3.03 mmol, 596.95 μL) at r. t., The mixture was stirred at r. t. overnight, then concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (620 mg, 79.11%yield) as a colorless oil. MS (ESI) m / z [M+H] +516.9, 518.9 (Cl) .

[1392] Step 9.8- (1- (aminomethyl) cyclobutyl) -10-chloro-11-methoxy-7, 8-dihydrodibenzo [f, h] [1, 4] oxazonin-9(6H) -one

[1393] To a solution of 2- ( (1- (10-chloro-11-methoxy-9-oxo-6, 7-dihydrodibenzo [f, h] [1, 4] oxazonin-8 (9H) -yl) cyclobutyl) methyl) isoindoline-1, 3-dione (1.19 g, 2.30 mmol) in MeOH (10 mL) , was added hydrazine hydrate (576.16 mg, 11.51 mmol, 561.02 μL) was added at r. t., then stirred at 80℃ for 1h. The resulting mixture was partitioned between EA (15 mL) and water (10 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (15 mL × 3) . The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (MeOH / DCM = 0～15%) to give the title compound (771 mg, 86.58%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +387.1, 389.1 (Cl) .

[1394] Step 10.1- ( (1- (10-chloro-11-methoxy-9-oxo-6, 7-dihydrodibenzo [f, h] [1, 4] oxazonin-8 (9H) -yl) cyclobutyl) methyl) -3- (2-hydroxyethyl) urea

[1395] To a solution of 8- (1- (aminomethyl) cyclobutyl) -10-chloro-11-methoxy-7, 8-dihydrodibenzo [f, h] [1, 4] oxazonin-9 (6H) -one (50 mg, 129.24 μmol) in DMF (3 mL) was added CDI (31.43 mg, 193.86 μmol) . The mixture was stirred at r. t. for 30min, followed by the addition of 2-aminoethanol (9.47 mg, 155.09 μmol, 9.36 μL) . The resulting solution was stirred at r. t. for 2h, then concentrated under reduced pressure and purified by prep-HPLC (Daisogel-C18-5-100, acetonitrile / H2O = 0～70%) to give the title compound (14 mg, 22.86%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.28 - 7.24 (m, 1H) , 7.19 (q, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.16 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H) , 7.08 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H) , 6.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.66 (s, 1H) , 4.37 (t, J = 12.0 Hz, 1H) , 4.23 (d, J = 13.0 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.60 - 3.47 (m, 1H) , 3.42 - 3.34 (m, 3H) , 3.29 - 3.22 (m, 2H) , 3.04 (p, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.17 (q, J = 10.1 Hz, 1H) , 2.07 - 2.00 (m, 1H) , 1.92 - 1.83 (m, 1H) , 1.63 - 1.49 (m, 2H) , 1.29 (q, J = 10.2 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] +473.9, 475.9 (Cl) .

[1396] Example 3-7

[1397] Preparation of (S) -1-chloro-2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-benzo [f] pyrido [3, 2-h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one (Compound B1)

[1398] Step 1. [ (2S) -2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] pyrrolidin-1-yl] - (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-phenyl) methanone

[1399] To a solution of 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoic acid (4 g, 12.80 mmol) , tert-butyl-dimethyl- [ [ (2S) -pyrrolidin-2-yl] methoxy] silane (2.76 g, 12.80 mmol) in DMF (40 mL) was added HATU (9.73 g, 25.60 mmol) and DIPEA (3.31 g, 25.60 mmol, 4.46 mL) at r. t. The resulting mixture was stirred at 70℃ overnight. The resulting mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～40%) to give the title compound (3.5 g, 53.63%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 509.8, 513.0 (Cl) .

[1400] Step 2. [ (2S) -2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] pyrrolidin-1-yl] - [2-chloro-6- (2-chloro-3-pyridyl) -3-methoxy-phenyl] methanone

[1401] To a solution of [ (2S) -2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] pyrrolidin-1-yl] - (2-chloro-6-iodo-3-methoxy-phenyl) methanone (300 mg, 588.37 μmol) and (2-chloro-3-pyridyl) boronic acid (138.88 mg, 882.56 μmol) in dioxane (4 mL) and water (1 mL) was added K3PO4 (249.78 mg, 1.18 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (43.05 mg, 58.84 μmol) . The resulting mixture was stirred at 80℃ for 12 h, then diluted with H2O (5 mL) and extracted with EA (5 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～70%) to give the title compound (200 mg, 68.60%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 495.0, 497.0 (Cl) .

[1402] Step 3. [2-chloro-6- (2-chloro-3-pyridyl) -3-methoxy-phenyl] - [ (2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl]methanone

[1403] To a solution of [ (2S) -2- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] pyrrolidin-1-yl] - [2-chloro-6- (2-chloro-3-pyridyl) -3-methoxy-phenyl] methanone (200 mg, 403.62 μmol) in THF (2 mL) was added TBAF (3 M in THF, 807.24 μmol, 269.3 μL) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 1 h, then concentrated and purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～90%) to give the title compound (80 mg, 51.99%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 381.0, 383.0 (Cl) .

[1404] Step 4. (S) -1-chloro-2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-benzo [f] pyrido [3, 2-h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one

[1405] To a solution of [2-chloro-6- (2-chloro-3-pyridyl) -3-methoxy-phenyl] - [ (2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl]methanone (70 mg, 183.61 μmol) in DMF (2 mL) was added tBuOK (41.21 mg, 367.21 μmol) . The resulting mixture was stirred at 80℃ overnight, then diluted with H2O (5 mL) and extracted with EA (5 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (23 mg, 36.33%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H) , 4.42 (dd, J = 12.1, 11.0 Hz, 1H) , 4.07 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H) , 3.99 -3.93 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.54 - 3.45 (m, 1H) , 2.99 - 2.91 (m, 1H) , 1.97 - 1.78 (m, 3H) , 1.74 - 1.67 (m, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 345.1, 347.1 (Cl) .

[1406] Example 3-8

[1407] Preparation of (S) -1-chloro-12, 12-difluoro-2- (methoxy-d3) -10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one (Compound B5)

[1408] Step 1. tert-butyl (S) -2- ( ( (2'- (tert-butoxycarbonyl) -3'-chloro-4'- (methoxy-d3) - [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) methyl) -4, 4-difluoropyrrolidine-1-carboxylate

[1409] To a solution of tert-butyl (2S) -4, 4-difluoro-2- [ [2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] methyl] pyrrolidine-1-carboxylate (2.84 g, 6.46 mmol) and tert-butyl 2-chloro-6-iodo-3-(trideuteriomethoxy) benzoate (1.2 g, 3.23 mmol) and in dioxane (4 mL) and water (1 mL) was added Pd(dppf) Cl2 (472.56 mg, 645.83 μmol) and K3PO4 (2.06 g, 9.69 mmol) . The resulting mixture was stirred at 85℃ for 2h, then concentrated and purified by purified by flash column chromatography to give the title compound (900 mg, 50.03%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+Na] + 579.2, 581.2 (Cl) .

[1410] Step 2. (S) -3-chloro-2'- ( (4, 4-difluoropyrrolidin-2-yl) methoxy) -4- (methoxy-d3) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxylic acid

[1411] To a solution of tert-butyl (2S) -2- [ [2- [2-tert-butoxycarbonyl-3-chloro-4-(trideuteriomethoxy) phenyl] phenoxy] methyl] -4, 4-difluoro-pyrrolidine-1-carboxylate (1.1 g, 1.97 mmol) in EA (2 mL) was added HCl solution (4N in EA , 2 mL) . The resulting mixture was stirred at r. t. overnight, then concentrated to give the title compound in an HCl salt form (850 mg, 98.66%yield) . MS (ESI) m / z [M+H] +401.1, 403.1 (Cl) .

[1412] Step 3. (S) -1-chloro-12, 12-difluoro-2- (methoxy-d3) -10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one.

[1413] To a solution of (S) -3-chloro-2'- ( (4, 4-difluoropyrrolidin-2-yl) methoxy) -4- (methoxy-d3) - [1, 1'-biphenyl] -2-carboxylic acid hydrochloride (900 mg, 2.06 mmol) in DMA (15 mL) was added TEA (626.25 mg, 6.19 mmol, 862.60 μL) and PyBroP (1.92 g, 4.13 mmol) . The resulting mixture was stirred at 50℃ for 1h, then concentrated and purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (450 mg, 56.98%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.42 - 7.35 (m, 1H) , 7.24 (s, 2H) , 7.21 (dd, J = 7.5, 1.8, 1H) , 7.18 - 7.13 (m, 1H) , 7.10 (td, J = 7.5, 1.1, 1H) , 4.28 - 4.00 (m, 4H) , 3.42 (q, J = 13.7, 1H) , 2.55-2.50 (m, 1H) , 2.27-2.08 (m, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 383.0, 385.1 (Cl) .

[1414] Example 3-9

[1415] Preparation of (10aS, 14R) -1-chloro-14- (hydroxymethyl) -2-methoxy-10a, 11, 13, 14-tetrahydro-10H, 16H-dibenzo [f, h] [1, 4] oxazino [3, 4-c] [1, 4] oxazonin-16-one (Compound B200)

[1416] Step 1: tert-butyl (3S, 5S) -3- ( ( (2'- (tert-butoxycarbonyl) -3'-chloro-4'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) methyl) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) morpholine-4-carboxylate

[1417] To a solution of tert-butyl (3S, 5S) -3- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] -5- [ [2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] methyl] morpholine-4-carboxylate (0.4 g, 581.61 μmol) and tert-butyl 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoate (214.38 mg, 581.61 μmol) in water (1 mL) and dioxane (8 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (85.03 mg, 116.32 μmol) and K3PO4 (370.37 mg, 1.74 mmol) . The mixture was stirred at 90℃ for 3 h under N2 atmosphere, then concentrated and purified by column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～10%) to give the title compound (300 mg, 64.28%yield) as a solid. MS (ESI) m / z [M-Boc+H] +702.1, 704.1 (Br)

[1418] Step 2: 2'- ( ( (3S, 5S) -5- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) morpholin-3-yl) methoxy) -3-chloro-4-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxylic acid

[1419] To a solution of tert-butyl (3S, 5S) -3- [ [2- (2-tert-butoxycarbonyl-3-chloro-4-methoxy-phenyl) phenoxy] methyl] -5- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] morpholine-4-carboxylate (300 mg, 373.85 μmol) in DCM (2 mL) was added TFA (2.96 g, 25.96 mmol, 2 mL) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 5 h, then concentrated and purified by flash chromatography on C18 (ACN / H2O with 0.5%FA = 0～50%) to give the title compound (150 mg, 62.09%yield) as a solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 646.2, 648.2 (Br) .

[1420] Step 3: (10aS, 14S) -14- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -1-chloro-2-methoxy-10a, 11, 13, 14-tetrahydro-10H, 16H-dibenzo [f, h] [1, 4] oxazino [3, 4-c] [1, 4] oxazonin-16-one

[1421] To a solution of 6- [2- [ [ (3S, 5S) -5- [ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxymethyl] morpholin-3-yl]methoxy] phenyl] -2-chloro-3-methoxy-benzoic acid (140 mg, 216.64 μmol) and DIPEA (83.99 mg, 649.91 μmol, 113.20 μL) in DMA (10.57 mL) was added PyBroP (151.43 mg, 324.96 μmol) at r. t. The resulting mixture was stirred at 50℃ for 1 h, then concentrated and purified by silica gel chromatography (EA / PE =0～20%) to give the title compound (70 mg, 51.43%yield) as a solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 628.2, 630.2 (Br) .

[1422] Step 4: (10aS, 14R) -1-chloro-14- (hydroxymethyl) -2-methoxy-10a, 11, 13, 14-tetrahydro-10H, 16H-dibenzo [f, h] [1, 4] oxazino [3, 4-c] [1, 4] oxazonin-16-one

[1423] To a solution of (10aS, 14S) -14- ( ( (tert-butyldiphenylsilyl) oxy) methyl) -1-chloro-2-methoxy-10a, 11, 13, 14-tetrahydro-10H, 16H-dibenzo [f, h] [1, 4] oxazino [3, 4-c] [1, 4] oxazonin-16-one (20 mg, 31.84 μmol) in THF (2 mL) was added TBAF (3 M in THF, 100 μmol, 33 μL) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 1 h, then concentrated and purified by flash column chromatography on silica gel (EA / PE = 0～90%) to give the title compound (6.84 mg, 55.1%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (td, J =7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.30 - 7.17 (m, 4H) , 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.51 (dd, J = 12.8, 9.8 Hz, 1H) , 4.38 (dd, J = 12.6, 2.1 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.89 - 3.81 (m, 3H) , 3.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.71 -3.64 (m, 1H) , 3.54 - 3.47 (m, 1H) , 3.43 - 3.36 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 390.1, 392.1 (Cl) .

[1424] Example 3-10

[1425] Preparation of (S) -N- ( ( (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-13-yl) methyl) tetrahydrofuran-3-carboxamide (Compound B97)

[1426] Step 1.1- (tert-butyl) 2-ethyl (2R, 5S) -5- ( ( (2'- (tert-butoxycarbonyl) -3'-chloro-4'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) methyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate

[1427] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- ( (2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy) methyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (22 g, 46.28 mmol) in 1, 4-dioxane (300 mL) and water (30 mL) was added tert-butyl 2-chloro-6-iodo-3-methoxy-benzoate (20.47 g, 55.53 mmol) , K3PO4 (29.47 g, 138.84 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (1.69 g, 2.31 mmol) at r. t. The resulting mixture was stirred at 80℃ for 12h, then concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～60%) to give the title compound (20.5 g, 75.07%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+Na] +612.2, 614.2 (Cl) .

[1428] Step 2.3-chloro-2'- ( ( (2S, 5R) -5- (ethoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -4-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxylic acid

[1429] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2R, 5S) -5- ( ( (2'- (tert-butoxycarbonyl) -3'-chloro-4'-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-yl) oxy) methyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (20.5 g, 35.59 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (14.80 g, 129.80 mmol, 10 mL) . The reaction mixture was stirred at 60℃ for 8h, then concentrated and partitioned between EA (30 mL) and water (30 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (30 mL × 3) . The organic layers were concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (MeOH / DCM = 0～40%) to give the title compound (15.1 g, 97.8%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +434.1, 436.1 (Cl) .

[1430] Step 3. ethyl (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonine-13-carboxylate

[1431] To a solution of 3-chloro-2'- ( ( (2S, 5R) -5- (ethoxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl) methoxy) -4-methoxy- [1, 1'-biphenyl] -2-carboxylic acid (15.7 g, 36.19 mmol) in DMA (800 mL) was added DIPEA (7.01 g, 54.28 mmol, 9.45 mL) and PyBroP (25.30 g, 54.28 mmol) . The resulting mixture was stirred at 60℃ overnight, then concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～90%) to give the title compound (9.5 g, 63.13%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +416.2, 418.2 (Cl) .

[1432] Step 4. (10aS, 13S) -1-chloro-13- (hydroxymethyl) -2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one

[1433] To a solution of ethyl (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonine-13-carboxylate (2 g, 4.81 mmol) in THF (20 mL) was added LiBH4 (419.05 mg, 19.24 mmol) . The reaction mixture was stirred at r. t. for 3h, then quenched by water (5 mL) and partitioned between EA (20 mL) and water (15 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～90%) to give the title compound (1.64 g, 91.22%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +374.1, 376.1 (Cl) .

[1434] Step 5.2- ( ( (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-13-yl) methyl) isoindoline-1, 3-dione

[1435] To a solution of (10aS, 13S) -1-chloro-13- (hydroxymethyl) -2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one (1.64 g, 4.39 mmol) , PPh3 (2.30 g, 8.77 mmol) and isoindoline-1, 3-dione (774.56 mg, 5.26 mmol, 640.13 μL) in THF (20 mL) was added DIAD (1.53 g, 8.77 mmol) at r. t. The reaction mixture was allowed stirred at r. t. for 6h, then partitioned between EA (20 mL) and water (20 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic layers were concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (2.1 g, 95.0%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +503.0, 505.1 (Cl) .

[1436] Step 6. (10aS, 13S) -13- (aminomethyl) -1-chloro-2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one

[1437] To a solution of 2- ( ( (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-13-yl) methyl) isoindoline-1, 3-dione (2.4 g, 4.77 mmol) in MeOH (20 mL) was added hydrazine hydrate (439.23 mg, 8.77 mmol) . the reaction mixture was stirred at 70℃ for 30min, then partitioned between EA (20 mL) and water (5 mL) . The aqueous layer was extracted with EA (20 mL ×3) .The combined organic layers concentrated under reduced pressure and purified by flash column chromatography (MeOH / DCM = 0～60%) to give the title compound (1.56 g, 95.37%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +373.2, 375.1 (Cl) .

[1438] Step 7. (S) -N- ( ( (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-13-yl) methyl) tetrahydrofuran-3-carboxamide

[1439] To a solution of (S) -tetrahydrofuran-3-carboxylic acid (186.86 mg, 1.61 mmol) and (10aS, 13S) -13-(aminomethyl) -1-chloro-2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one (500 mg, 1.34 mmol) in DME (5 mL) was added DIPEA (259.97 mg, 2.01 mmol, 350.37μL) and PyBroP (937.75 mg, 2.01 mmol) . The resulting mixture was stirred at 60℃ overnight, then concentrated purified by flash column chromatography (EA / PE = 10～90%) to give the title compound (407.57 mg, 64.53%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd, J = 7.4, 4.5 Hz, 1H) , 7.36 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.27 - 7.16 (m, 3H) , 7.13 - 7.04 (m, 2H) , 4.14 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H) , 4.05 - 3.96 (m, 1H) , 3.96 - 3.88 (m, 4H) , 3.83 - 3.52 (m, 6H) , 3.15 - 3.05 (m, 1H) , 2.86 (p, J = 7.6 Hz, 1H) , 2.08 - 1.80 (m, 4H) , 1.75 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H) , 1.62 (dd, J = 12.6, 5.9 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] +471.1, 473.1 (Cl) .

[1440] Example 3-11

[1441] Preparation of N- ( ( (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-13-yl) methyl) -1-hydroxycyclopropane-1-carboxamide (Compound B148)

[1442] To a solution of 1-hydroxycyclopropane-1-carboxylic acid (24.64 mg, 0.24 mmol) , (10aS, 13S) -13-(aminomethyl) -1-chloro-2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one (30 mg, 0.08 mmol) and HATU (45.89 mg, 0.12 mmol) in DMF (2 mL) was added DIPEA (31.2 mg, 0.24 mmol, 42.04μL) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 2 h, then concentrated and the residue was purified by C18 flash chromatography (ACN / water = 0～50%) to give the title compound (36.76 mg) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.36 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.27 - 7.17 (m, 3H) , 7.13 - 7.04 (m, 2H) , 4.18 - 4.11 (m, 1H) , 4.05 - 3.94 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.87 (td, J = 7.7, 3.5 Hz, 1H) , 3.71 - 3.62 (m, 1H) , 3.33 - 3.27 (m, 2H) , 2.06 - 1.84 (m, 2H) , 1.77 (dd, J = 12.5, 6.9 Hz, 1H) , 1.59 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H) , 1.04 - 0.95 (m, 2H) , 0.86 - 0.78 (m, 2H) . MS (ESI) m / z [M+H] +457.1, 459.2 (Cl) .

[1443] Example 3-12

[1444] Preparation of 1- ( ( (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-13-yl) methyl) -3- (2, 2, 2-trifluoroethyl) urea (Compound B114)

[1445] To a solution of (10aS, 13S) -13- (aminomethyl) -1-chloro-2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one (20 mg, 0.054 mmol) in ACN (1 mL) and DMF (1 mL) was added di (imidazol-1-yl) methanone (17.4 mg, 0.108 mmol) and DIPEA (13.9 mg, 0.108 mmol, 18.7μL) , the resulting mixture was stirred at r. t. for 2 h, then 2, 2, 2-trifluoroethanamine (5.31 mg, 0.54 mmol) was added and the reaction was stirred at 50 ℃ for 2 h, then concentrated and the residue was purified by C18 flash chromatography (ACN / water = 0～60%) to give the title compound (7.8 mg, 29.2%yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H) , 7.26 - 7.16 (m, 3H) , 7.13 - 7.04 (m, 2H) , 6.64 (t,J = 6.5 Hz, 1H) , 6.18 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.14 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H) , 4.04 - 3.96 (m, 1H) , 3.95 - 3.88 (m, 4H) , 3.84 - 3.67 (m, 3H) , 3.55 (dt, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H) , 3.13 - 3.02 (m, 1H) , 2.09 - 1.96 (m, 1H) , 1.94 - 1.76 (m, 2H) , 1.60 (dd, J = 12.5, 5.8 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] +497.8, 499.8 (Cl) .

[1446] Example 3-13

[1447] Preparation of (10aS, 13S) -1-chloro-13- (1H-imidazol-2-yl) -2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one (Compound B70)

[1448] Step 1. (10aS, 13S) -1-chloro-2-methoxy-15-oxo-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonine-13-carbaldehyde

[1449] To a solution of (10S, 13S) -6-chloro-10- (hydroxymethyl) -5-methoxy-15-oxa-9-azatetracyclo [14.4.0.02, 7.09, 13] icosa-1 (16) , 2, 4, 6, 17, 19-hexaen-8-one (40 mg, 107.00 μmol) in DCM (5 mL) was added NaHCO3 (17.98 mg, 214.00 μmol) and Dess-Martin reagent (90.77 mg, 214.00 μmol) successively in icebath. The resulting solution was stirred at 25℃ for 1h, then diluted with water and extracted with EA. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～50%) to give the title compoun (30mg, 75.41%yield) as a yellow solid. MS (ESI) m / z [M+H] + 372.1, 374.0 (Cl) .

[1450] Step 2. (10aS, 13S) -1-chloro-13- (1H-imidazol-2-yl) -2-methoxy-10a, 11, 12, 13-tetrahydro-10H, 15H-dibenzo [f, h] pyrrolo [2, 1-c] [1, 4] oxazonin-15-one

[1451] To a solution of (10S, 13S) -6-chloro-5-methoxy-8-oxo-15-oxa-9-azatetracyclo [14.4.0.02, 7.09, 13] icosa-1(16) , 2, 4, 6, 17, 19-hexaene-10-carbaldehyde (30 mg, 80.69 μmol) in MeOH (3 mL) was added oxalaldehyde (93.65 mg, 1.61 mmol, 73.68 μL) and NH4OAc (124.39 mg, 1.61 mmol) . The resulting solution was stirred at 70℃ for 3h, then concentrated under reduce pressure and purified by flash chromatograph on C18 (ACN / H2O = 0～60%) to give the title compound (2.52 mg, 7.16%yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H) , 7.38 (td, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H) , 7.20 - 7.13 (m, 3H) , 7.07 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.21 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H) , 4.12 (t,J = 11.2 Hz, 1H) , 4.07 - 4.00 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 2.75 - 2.61 (m, 1H) , 2.28 - 2.15 (m, 1H) , 2.00 (dd, J =12.7, 7.0 Hz, 1H) , 1.72 (dd, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H) . MS (ESI) m / z [M+H] + 409.9, 411.9 (Cl) .

[1452] Example 3-14

[1453] Preparation of (11aS, 14S) -16-oxo-N- (2, 2, 2-trifluoroethyl) -3, 11a, 12, 13, 14, 16-hexahydro-11H-benzo [8, 9] pyrrolo [2', 1': 3, 4] [1, 4] oxazonino [6, 7-e] indole-14-carboxamide (Compound B245)

[1454] Step 1. ethyl (2S, 5S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-2-carboxylate

[1455] To a solution of 1- (tert-butyl) 2-ethyl (2S, 5S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1, 2-dicarboxylate (10 g, 36.59 mmol) in DCM (100 mL) was added TFA (30 mL) , then stirred at r. t. for 2 h and concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.2 g, 24.25 mmol, 66.28%yield) as an oil which was used without further purification. MS (ESI) m / z [M+H] + 173.9.

[1456] Step 2. ethyl (2S, 5S) -5- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] pyrrolidine-2-carboxylate

[1457] To a solution of ethyl (2S, 5S) -5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-2-carboxylate (4.1 g, 23.67 mmol) in DCM (40 mL) was added TEA (4.79 g, 47.34 mmol, 6.60 mL) and 4-methylbenzenesulfonyl chloride (9.03 g, 47.34 mmol) . The resulting mixture was stirred at r. t. for 1 h, then diluted with H2O (10 mL) and extracted with EA (10 mL× 3) . The combined organic layers were concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (EA / PE = 0～80%) to give the title compound (6 g, 88.18%yield) as a white solid. MS (ESI) m / z [M+H] +288.1.

[1458] Step 3. ethyl (2S, 5S) -1- (5-bromo-1H-indole-4-carbonyl) -5- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] pyrrolidine-2-carboxylate

[1459] To a solution of 5-bromo-1H-indole-4-carboxylic acid (5.10 g, 21.25 mmol) and ethyl (2S, 5S) -5- [ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxymethyl] pyrrolidine-2-carboxylate (6.11 g, 21.25 mmol) in DMA (50 mL) was added DIPEA (5.49 g, 42.49 mmol, 7.40 mL) an...

Claims

1.A compound of Formula (X) : or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof,wherein,Ring A is selected from C3-6 cycloalkylene, 4-to 6-membered heterocyclylene, phenylene and 5-to 10-membered heteroarylene;wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;M1 is selected from CR1 and N;M2 is selected from CR2 and N;M3 is selected from CR3 and N;M4 is selected from CR4 and N;R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;Rs1 is selected from H, D, halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;Rs2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs3 is selected from H, D, halo, -CN, -C1-6 alkylene-OH, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-6 cycloalkyl;L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH=CH-, -OCH2CHRL-and -OCHRL-;RL is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; or RL links with Rs2 to form - (Q1) q-Q2-;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;q=0, 1, 2, or 3;Q2 is -CRbRc-;each Rb is independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;each Rc is independently selected from H, D, halo, -CN, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;or, Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;or, Rb and Rs3 together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, and -NRN1-;RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -R, -Y-R, and -Y-X2-R;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-CN, -C0-6 alkylene-ORx, -O-C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;or when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, wherein Ring A is selected from phenylene or 5-to 9-membered heteroarylene, preferably phenylene;alternatively, wherein Ra is selected from H, D, halo, CN, NO2, NH2, OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl, preferably H, D, or halo;alternatively, wherein m=0, 1, 2, or 3;alternatively, wherein M1 is CR1;alternatively, wherein M2 is CR2;alternatively, wherein M3 is CR3;alternatively, wherein M4 is CR4;alternatively, wherein R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl; preferably, R1 is selected from H, D, and halo;alternatively, wherein R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl; preferably, R2 is C1-6 alkoxyl;alternatively, wherein R3 is selected from H, D, and halo;alternatively, wherein R4 is selected from H, D, and halo;alternatively, wherein R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, such as a pyrrolyl;alternatively, wherein L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, and -OCH2CH2-; preferably, L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-; preferably, L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-; preferably, L is -CH=CH-; alternatively, L is -OCH2-;alternatively, wherein RL is selected from H, and D;alternatively, wherein RL links with Rs2 to form - (Q1) q-Q2-;alternatively, wherein Q1 is independently selected from -O-, and -CRbRc-;alternatively, wherein Q2 is -CRbRb-;alternatively, wherein Rb and Rc are independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;alternatively, wherein Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;alternatively, wherein Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;alternatively, wherein Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;alternatively, wherein Rs3 is selected from H, D, halo, -CN, -C1-6 alkylene-OH, -CH2-X1-Rd, and -C (O) -X1-Rd; preferably, Rs3 is selected from -CH2-X1-Rd, and -C (O) -X1-Rd;alternatively, wherein X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and -NRN1-; preferably, X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-; preferably, X1 is -NRN1-;alternatively, wherein RN1 is H;alternatively, wherein Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; preferably, Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz; preferably, Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;alternatively, wherein Rd is selected from -R, -Y-R, and -Y-X2-R;alternatively, wherein Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-; preferably, Y is -C (O) -;alternatively, wherein X2 is -NRN2-;alternatively, wherein RN2 is H;alternatively, whereinR is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C3-10 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;alternatively, R is selected from phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;alternatively, R is selected from phenyl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’;alternatively, R is selected from phenyl, and -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;alternatively, R is selected from phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R’ ;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;alternatively, R is selected from C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-NHC1-6 alkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;alternatively, R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;alternatively, R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;alternatively, R is -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl;alternatively, R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -S (O) Rx, -S(O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-1 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;alternatively, R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;alternatively, R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl.2.The compound according to claim 1, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A): wherein,Ring A is selected from C3-6 cycloalkylene, 4-to 6-membered heterocyclylene, phenylene and 5-to 10-membered heteroarylene, preferably phenylene or 5-to 9-membered heteroarylene;wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, and -CH2CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;Rs1 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, and C3-6 cycloalkyl;Rs2 is selected from H, D, -C0-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs3 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, and -CH2-X1-Rd;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-6 cycloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, and -NRN1-;RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, -Y-R, and -Y-X2-R;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C3-10 cycloalkyl, 5-to 10-membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, wherein the compound has a formula selected from the following:wherein the variables are as defined in claim 1.3.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-I-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, ORx, NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-memberedheterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo, OH, or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.4.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-I-4) : wherein,L is -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;RN1 is H;RN2 is H;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-NHC1-6 alkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.5.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-I-5) : wherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;Rs1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is halo;R2 is C1-4 alkoxyl;Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.6.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-II-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.7.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-II-3) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;RN1 is H;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.8.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-II-4) : wherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinwherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;Rs1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is halo;R2 is C1-4 alkoxyl;Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from C3-10 cycloalkyl, and 5-to 10-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.9.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-II-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;R is selected from phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;R is selected from phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;R’is selected from halo, CN, OH, NH2, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.10.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-III-2) : wherein,L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;R is selected from phenyl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;R’is selected from halo, oxo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.11.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-III-3) : wherein,L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from phenyl, and -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;R’is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.12.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-III-4) : wherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-4 alkyl, and C1-4 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from phenyl, and -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;R’is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is halo;R2 is C1-4 alkoxyl;Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;R is selected from phenyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 R’ ;R’is selected from halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally further substituted with 1, 2, or 3 halo, OH, NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.13.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-IV-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, and -OCH2CH2-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs3 is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, and -CH2-X1-Rd;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) O-, -C (O) NH-, and -NRN1-;RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C(O) ORx, -C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, and -C1-6 alkylene-C (O) NH-C1-6 alkylene-C (O) NRyRz;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.14.The compound according to claim 2, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (A-IV-2) : wherein,L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, and -OCH2CH2-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, and -OCH2CH2-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, Rs1 and Rs2 together with the carbon atom to which they connected form a C3-4 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is halo;R2 is C1-4 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Rs1 is selected from H, D, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs2 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rs3 is selected from C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.15.The compound according to claim 1, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B) : wherein,Ring A is selected from C3-6 cycloalkylene, 4-to 6-membered heterocyclylene, phenylene and 5-to 10-membered heteroarylene, preferably phenylene or 5-to 9-membered heteroarylene;wherein, Ra is selected from H, D, halo, oxo, CN, NO2, NH2, -C0-6 alkylene-OH, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -S (O) NRyRz, -S (O) 2NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-6 cycloalkyl, 4-to 6-membered heterocyclyl, phenyl, and 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, oxo, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl, and m=0, 1, 2, 3, 4, or 5; or two adjacent Ra together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl;L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH2CH (OH) -, -CH=CH-, -OCH2CH2-, -SCH2CH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2CH2-, and -CH2CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, CN, ORx, NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 10-membered heterocyclyl;R2 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxyl, C1-6 haloalkoxyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -T-C3-8 cycloalkyl, -T-4-to 10-membered heterocyclyl, -T-C6-10 aryl, and -T-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 CN, halo, oxo, -C1-6 alkylene-OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl;wherein T is a chemical bond, -O-, -S-or -NH-;R3 is selected from H, D, halo, CN, -C0-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-NH2, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R4 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or, R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 6-membered heterocyclyl, phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) H, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl, preferably 1, 2, or 3 halo, CN, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, or C2-6 alkynyl-substituted phenyl;or, R2 and R3 together with the carbon atoms to which they connected form a C5-6 cycloalkyl, 5-to 7-membered heterocyclyl, phenyl, or 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 halo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C1-6 alkylene-C1-6 haloalkoxyl, -C (O) C1-6 alkyl, or -C (O) C1-6 haloalkyl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;q=0, 1, 2, or 3;Q2 is -CRbRc-;Q3 is -CRbRc-;each Rb is independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;each Rc is independently selected from H, D, halo, -CN, -CH2-X1-Rd, -C (O) -X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;or Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and -NRN1-;RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C(O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -R, -Y-R, and -Y-X2-R;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-CN, -C0-6 alkylene-ORx, -O-C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C3-10 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 10-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and 5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;or, RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 R’ ;or when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, CN, ORx, NRyRz, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, -C1-6 alkylene-OH, -C0-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a C3-6 cycloalkyl or 4-to 6-membered heterocyclyl, or two R’s together with the atoms to which they connected form a phenyl or 5-to 6-membered heteroaryl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-ORx, -C0-6 alkylene-NRyRz, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, wherein the compound has a formula selected from the following:wherein the variables are as defined in claim 1 and 15.16.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;q=0, 1, 2, or 3;Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;or when X1 is NRN1, RN1 and R together with the atoms to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2, or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -S (O) Rx, -S(O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;q=0, 1, 2, or 3;Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-, -S-, and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2 or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.17.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-2) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;X1 is -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;X2 is selected from -O-and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2 or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -S (O) Rx, -S(O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, and C2-6 haloalkynyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.18.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-3) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;RN1 is H;X2 is selected from -O-and -NRN2-;RN2 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 R’ ;R’is selected from halo, OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;or two R’s together with the atoms to which they connected form C=O, or a 4-to 6-membered heterocyclyl, or three R’s together with the atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally further substituted with 1, 2 or 3 -C0-6 alkylene-halo, -C0-6 alkylene-OH, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.19.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-4) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;RN1 is H;RN2 is H;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;RN1 is H;RN2 is H;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, and -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;or RN2 and R together with the nitrogen atom to which they connected form a 5-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.20.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-I-5) : wherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is halo;R2 is C1-4 alkoxyl;R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.21.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-II-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;q=0, 1, 2, or 3;Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;X1 is selected from -O-, -S-, or -NRN1-;RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;q=0, 1, 2, or 3;Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;X1 is selected from -O-, -S-, or -NRN1-;RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R is selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.22.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-II-2) : wherein,L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;X1 is selected from -O-, -S-, or -NRN1-;RN1 is H;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.23.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-II-3) : wherein,L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -O-C1-6 alkyl, -O-C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -O-C1-6 alkylene-OH, -O-C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-1 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-1 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.24.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-II-4) : wherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is halo;R2 is C1-4 alkoxyl;R is selected from C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, and C3-6 cycloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.25.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-III-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;q=0, 1, 2, or 3;Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -S (O) Rx, -S (O) 2Rx, -C (O) Rx, -C (O) ORx, -C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, C3-8 cycloalkyl, and 4-to 6-membered heterocyclyl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;q=0, 1, 2, or 3;Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;X1 is selected from -O-and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.26.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-III-2) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;X1 is selected from -O-and -NRN1-;RN1 is H;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;X1 is selected from -O-and -NRN1-;RN1 is H;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, -C0-6 alkylene-C3-6 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 6-membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.27.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-III-3) : wherein,L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C1-6 alkylene-OH, -C1-6 alkylene-C1-6 alkoxyl, C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, -C (O) C1-6 alkyl, -C (O) C1-6 haloalkyl, -C (O) OC1-6 alkyl, -C (O) OC1-6 haloalkyl, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.28.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-III-4) : wherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;R is selected from C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;R is selected from C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl; which are optionally substituted with OH;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is halo;R2 is C1-4 alkoxyl;R is selected from C3-6 cycloalkyl, and 5-to 6-membered heterocyclyl; which are optionally substituted with OH;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.29.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-IV-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CH2-;q=0, 1, 2, or 3;Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;n=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Y is selected from -C (O) -, -S (O) -, and -S (O) 2-;R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.30.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-IV-2) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;R is selected from 5-to 10-membered heteroaryl, -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, oxo, C1-6 alkyl, or C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.31.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-IV-3) : wherein,L is selected from -OCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, halo, and C1-6 alkoxyl;R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.32.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-IV-4) : wherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;R is selected from -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, and -5-to 6-membered heteroaryl-4-to 6-membered heterocyclyl, which are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinR1 is halo;R2 is C1-4 alkoxyl;R is -phenyl-4-to 6-membered heterocyclyl, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 halo, OH, C1-4 alkyl, or C1-4 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.33.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-V-1) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, and -OCH2CH2-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, C1-6 alkoxyl, and C1-6 haloalkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;q=0, 1, 2, or 3;Q2 is -CRbRc-;Q3 is -CRbRc-;each Rb is independently selected from H, D, halo, OH, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, and C1-6 alkoxyl;each Rc is independently selected from H, D, halo, -CN, -CH2-X1-Rd, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl, wherein the C6-10 aryl, and 5-to 10-membered heteroaryl are optionally substituted with Rd;or Rb and Rc together with the carbon atoms to which they connected form a C3-8 cycloalkyl, or 4-to 6-membered heterocyclyl;X1 is selected from -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, and -NRN1-;RN1 is selected from H, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C1-6 alkylene-C (O) ORx, -C1-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted;alternatively, whereinL is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;R3 is selected from H, D, and halo;R4 is selected from H, D, and halo;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;each Q1 is independently selected from -O-, -S-, and -CRbRc-;q=0, 1, 2, or 3;Q2 is -CRbRc-;Q3 is -CRbRc-;each Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;each Rc is independently selected from H, D, halo, -CH2-X1-Rd, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;X1 is selected from -O-, -S-, and -NRN1-;RN1 is H;Rd is selected from H, -C1-6 alkylene-CN, -C1-6 alkylene-ORx, -C1-6 alkylene-NRyRz, -C0-6 alkylene-C (O) ORx, -C0-6 alkylene-C (O) NRyRz, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 9-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl;Rx, Ry, and Rz are independently selected from H, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 haloalkenyl, C2-6 alkynyl, C2-6 haloalkynyl, -C0-6 alkylene-C3-8 cycloalkyl, -C0-6 alkylene-4-to 6-membered heterocyclyl, -C0-6 alkylene-C6-10 aryl, and -C0-6 alkylene-5-to 10-membered heteroaryl; or Ry and Rz together with the nitrogen atom to which they connected form a 4-to 6-membered heterocyclyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.34.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-V-2) : wherein,L is selected from -OCH2-, -SCH2-, -NHCH2-, -CH2CH2-, and -CH=CH-;R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl, which is optionally substituted with 1, 2 or 3 halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;Q1 is -CRbRb-;Q2 is -CRbRb-;Q3 is -CRbRb-;each Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.35.The compound according to claim 15, or a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof, or a pharmaceutical acceptable salt thereof, wherein the compound has a formula (B-V-3) : wherein,R1 is selected from H, D, and halo;R2 is selected from H, D, and C1-6 alkoxyl;or R1 and R2 together with the carbon atoms to which they connected form a 5-to 6-membered heteroaryl;Q1 is -CH2-;Q2 is -CRbRb-;Q3 is -CH2-;each Rb is independently selected from H, D, halo, C1-6 alkyl, and C1-6 haloalkyl;wherein the groups mentioned above are optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, or more halo or deuterium, until persubstituted.36.A compound selected from the group consisting of the compounds delineated in Table 1 and Table 2, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof.37.A pharmaceutical composition, comprising:the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of claims 1 to 36;pharmaceutically acceptable excipient (s) ; andoptionally, one or more other therapeutic agents.38.A kit, comprising:a first container which contains the compound, or the pharmaceutical acceptable salt, the stereoisomer, the tautomer, the stable isotopic variant, the prodrug, or the crystal form thereof according to any one of claims 1 to 36; andoptionally, a second container which contains one or more other therapeutic agents; andoptionally, a third container which contains pharmaceutically acceptable excipient (s) for diluting or suspending the said compound and / or other therapeutic agent (s) .39.Use of a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 36, in the manufacture of a medicament for treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.40.The compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 36, for use in treating an immune and / or inflammatory disease, disorder, or condition related by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling.41.A method of treating an immune and / or inflammatory related disease, disorder, or condition by excessive or inappropriate ALPK1-dependent proinflammatory signaling in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a compound, or a pharmaceutical acceptable salt, a stereoisomer, a tautomer, a stable isotopic variant, a prodrug, or a crystal form thereof according to any one of claims 1 to 36.42.The use of claim 39, or the compound for use of claim 40, or the method of claim 41, wherein the disease, disorder, or condition is selected from sepsis, cancer, systemic lupus erythematosus, spiroandenoma, spiroandenocarcinoma, Kawasaki disease, ROSAH (Retinal dystrophy, Optic nerve edema, Splenomegaly, Anhidrosis and migraine Headache) syndrome, PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) syndrome, inflammatory bowel disease (IBD) , NASH, gout, diabetes, chronic kidney disease, pancreatitis, Kawasaki disease, inflammatory skin diseases and neurodegenerative diseases including the Alzheimer’s disease;alternatively, wherein the cancer is selected from lung cancer, colon cancer, and oral squamous cancer;alternatively, wherein the disease or disorder is ROSAH;alternatively, wherein the disease or disorder is PFAPA;alternatively, wherein the disease or disorder is spiradenoma or spiroandenocarcinoma;alternatively, wherein the disease or disorder is sepsis;alternatively, wherein the disease or disorder is systemic lupus erythematosus;alternatively, wherein the disease or disorder is Kawasaki disease;alternatively, wherein the subject carries one or more genetic mutations in ALPK1.

Images