Preparation method of a bruton's tyrosine kinase degrader thereof

Abstract

Provided herein are methods of preparing Compound A having the name of (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (4- (6- (6- (4- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylphenyl) ethyl) -1,2, 4-oxadiazole-5-carboxamide or the following chemical structure (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Description

PREPARATION METHOD OF A BRUTON’S TYROSINE KINASE DEGRADER THEREOF1. FIELD

[0001] Provided herein are processes generally pertaining to the field of chemical synthesis, and more specifically to methods of synthesis of certain compounds of formula (II) and formula (III) used as intermediates for preparing (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (4- (6- (6- (4- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylphenyl) ethyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamide, a Bruton’s tyrosine kinase (BTK) degrader.2. BACKGROUND

[0002] Bruton’s tyrosine kinase (BTK) belongs to the Tec tyrosine kinase family primarily expressed in most hematopoietic cells such as B cells. BTK plays an important role in B-cell receptor (BCR) and FcR signaling pathways, which involve in B cell development and differentiation (Khan, Immunol. Res. 23: 147, 2001) . Inhibition of BTK has been shown to affect cancer development (B cell malignancies) . Inhibition of BTK has also been reported via alternative strategies, such as through degradation of BTK. International publication WO2021219070 disclosed BTK degraders.

[0003] Citation or identification of any reference in Section 2 of this application is not to be construed as an admission that the reference is prior art to the present application.3. SUMMARY

[0004] Provided herein are methods of preparing Compound A having the chemical name of (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (4- (6- (6- (4- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylphenyl) ethyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamide or the following chemical structure: and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[0005] Further provided herein are methods of preparing a compound of formula (II) : and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R2a and R3a are as defined herein.

[0006] Further provided herein are methods of preparing a compound of formula (III) : and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R2a is as defined herein.4. DETAILED DESCRIPTION4.1 Definitions

[0007] As used herein, and in the specification and the accompanying claims, the indefinite articles “a” and “an” and the definite article “the” include plural as well as single referents, unless the context clearly indicates otherwise.

[0008] As used herein, the term “antisolvent” refers to a solvent in which a compound of the disclosure is less soluble. Specific examples of antisolvents that can be used in the process provided herein include ethyl acetate, cyclohexane, heptane, hexane, n-octane, iso-octane, methylcyclohexane, and any combination thereof.

[0009] As used herein, the term “salt (s) ” refers to a salt prepared from a pharmaceutically acceptable non-toxic acid or base including an inorganic acid and base and an organic acid and base. Suitable pharmaceutically acceptable base addition salts of Compound A of formula (I) include, but are not limited to those well-known in the art, see for example, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995) . 4.2 Synthesis of Compound A

[0010] Provided herein are methods of preparing Compound A and pharmaceutically acceptable salts thereof. WO2021219070 discloses Compound A, e.g.,  Example 14, the entire content of which is incorporated herein by reference.

[0011] In one embodiment, the method comprises reacting Compound A4 with Compound Z4 in the presence of a reducing agent to provide Compound A.

[0012] In one embodiment, the reducing agent is NaBH (OAc) 3 or NaBH3CN. In one embodiment, the reducing agent is NaBH (OAc) 3.

[0013] In one embodiment, the reaction is taken place in a solvent or a mixture of solvents. In another embodiment, the solvent is dioxane, NMP, IPA, EtOH, CH2Cl2, methanol, EtOAc, water or a mixture of methanol, THF and water; preferably a mixture of methanol, THF and water. In one embodiment, the solvent is a mixture of CH2Cl2, methanol, and EtOAc. In one embodiment, the solvent is a mixture of CH2Cl2, methanol, and THF.

[0014] Provided herein are methods of purifying Compound A, comprising crystallizing Compound A in a solvent or a mixture of solvents. In one embodiment, the solvent is a mixture of CH2Cl2, CH3OH, and EtOAc. Provided herein are methods of purifying Compound A, comprising crystallizing Compound A in a solvent or a mixture of solvents, with an antisolvent. In one embodiment, the solvent is a mixture of CH2Cl2, and CH3OH, and the antisolvent is EtOAc.

[0015] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound A with an acid to provide a pharmaceutically acceptable salt.

[0016] In one embodiment, the method further comprises reacting Compound Z4a: with an acid to provide Compound Z4.

[0017] In one embodiment, the acid is sulfuric acid (H2SO4) .

[0018] In one embodiment, the reaction is taken place in water.

[0019] In one embodiment, the method further comprises reacting Compound Z4a-INT3: with an acid to provide Compound Z4a.

[0020] In one embodiment, the acid is acetic acid.

[0021] In one embodiment, the method further comprises reacting Compound Z4a-INT1 and Compound Z4a-INT2: with urea in the presence of an acid to provide Compound Z4a-INT3.

[0022] In one embodiment, the acid is acetic acid.

[0023] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound Z4c: with acrylic acid to provide Compound Z4a-INT1 and Compound Z4a-INT2.

[0024] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound Z4d: with hydrogen gas in the presence of a catalyst to provide Compound Z4c.

[0025] In one embodiment, the catalyst is Pd / C.

[0026] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound Z4f: with Compound Z4e: to provide Compound Z4d.

[0027] In one embodiment, X is halogen. In one embodiment, X is F. In one embodiment, X is Cl.

[0028] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound Z4g: with an acid to provide Compound Z4f.

[0029] In one embodiment, the acid is hydrochloric acid (HCl) .

[0030] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound Z4h: with ethylene glycol to provide Compound Z4g.

[0031] Also provided are methods further comprising reacting Compound A3: with an acid to provide Compound A4.

[0032] In one embodiment, the acid is acetic acid, hydrochloric acid, formic acid, or ascorbic acid. In one embodiment, the acid is hydrochloric acid or formic acid. In one embodiment, the acid is hydrochloric acid.

[0033] In one embodiment, the reaction is taken place in a solvent or a mixture of solvents. In another embodiment, the solvent is dioxane, NMP, IPA, EtOH, DCM, MeOH, EtOAc, water, or a mixture of EtOH and water. In another embodiment, the solvent is a mixture of EtOH and water.

[0034] In one embodiment, the reaction temperature is from about 40 ℃ to about 60 ℃. In one embodiment, the reaction temperature is from about 45 ℃ to about 55 ℃. In one embodiment, the reaction temperature is about 50 ℃.

[0035] In one embodiment, the reaction time is from about 20 hours to about 30 hours. In one embodiment, the reaction time is about 24 hours.

[0036] Also provided are methods further comprising reacting a compound of formula (III) : with Compound S2F: in the presence of a catalyst, a ligand, and a base to provide Compound A3, wherein R2a and R2b are  a pair of function groups facilitating a coupling reaction.

[0037] In one embodiment, one of R2a and R2b is halogen, and the other one is boronic acid ester.

[0038] In one embodiment, R2b is boronic acid pinacol ester, or

[0039] In one embodiment, R2a is -Cl.

[0040] In one embodiment, the reaction is taken place in a mixture of i-PrOH and water.

[0041] In one embodiment, one of R2a and R2b is halogen, and the other one is trialkyltin.

[0042] In one embodiment, R2b is tributyltin.

[0043] In one embodiment, R2a is -Br or -I.

[0044] In one embodiment, the catalyst is Pd (dppf) Cl2 or Pd (OAc) 2; preferably Pd (OAc) 2.

[0045] In one embodiment, the ligand is dppf, PPh3, or Pcy3HBF4; preferably Pcy3HBF4.

[0046] In another embodiment, the base is NaOAc, Na2CO3, K2CO3, or K3PO4; preferably K2CO3.

[0047] In one embodiment, Compound S2F is Compound S2 having the structure of:

[0048] In one embodiment, a compound of formula (III) is Compound A2 having the following structure:

[0049] In one embodiment, the reaction temperature is from about 60 ℃ to about 100 ℃; preferably from about 70 ℃ to about 90 ℃; more preferably from about 75 ZC to about 85 ℃; even more preferably about 82 ℃.

[0050] In one embodiment, the reaction time is from about 10 hours to about 20 hours; preferably about 15 hours.

[0051] In one embodiment, the reaction is taken place in a solvent or a mixture of solvents. In another embodiment, the solvent is dioxane, NMP, IPA, EtOH, DCM, MeOH, EtOAc, water, or a mixture of IPA and water; preferably a mixture of IPA and water.

[0052] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound S2a: with bis (pinacolato) diboron in the presence of a catalyst, and a ligand, to provide Compound  S2.

[0053] In one embodiment, the catalyst is Pd (OAc) 2.

[0054] In one embodiment, the ligand is Pcy3·HBF4.

[0055] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound S2c: with Compound S2b: to provide Compound S2a.

[0056] In one embodiment, the reaction is taken place in EtOH.

[0057] Also provided are methods further comprising reacting a compound of formula (II) : with Compound M1F: in the presence of a catalyst, a ligand, and a base to provide the compound of formula (III) , wherein  R3a and R3b are a pair of function groups facilitating a coupling reaction.

[0058] In one embodiment, one of R3a and R3b is halogen, and the other one is boronic acid ester.

[0059] In one embodiment, R3b is boronic acid pinacol ester, or

[0060] In one embodiment, R3a is I.

[0061] In one embodiment, the reaction is taken place in a solvent or a mixture of solvents. In another embodiment, the solvent is dioxane, NMP, IPA, EtOH, DCM, MeOH, EtOAc, water, or a mixture of NMP and water; preferably a mixture of NMP and water.

[0062] In one embodiment, one of R3a and R3b is halogen, and the other one is trialkyltin.

[0063] In one embodiment, R3b is tributyltin.

[0064] In one embodiment, R3a is Br or I.

[0065] In another embodiment, the catalyst is Pd (dppf) Cl2 or Pd (Oac) 2; preferably Pd (Oac) 2.

[0066] In another embodiment, the ligand is dppf, PPh3, or Pcy3HBF4; preferably PPh3.

[0067] In another embodiment, the base is NaOAc, Na2CO3, K2CO3, or K3PO4; preferably K2CO3.

[0068] In one embodiment, the reaction temperature is from about 60 ℃ to about 100 ℃; preferably from about 70 ℃ to about 90 ℃; more preferably from about 75 ℃ to about 85 ℃; even more preferably about 80 ℃.

[0069] In one embodiment, the reaction time is from about 20 hours to about 30 hours; preferably from about 22 hours to about 28 hours; more preferably about 24 hours.

[0070] In one embodiment, Compound M1F is Compound M1 having the following structure:

[0071] In one embodiment, a compound of formula (II) is Compound A1 having the following structure:

[0072] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound M1a: with pinancol in the presence of B (i-PrO) 3 and n-Buli, to provide Compound M1.

[0073] In one embodiment, the methods further comprise reacting compound M1c: with compound M1b: in a base to provide Compound M1a.

[0074] In one embodiment. The base is K2CO3.

[0075] In one embodiment, the methods further comprise reacting compound A1a: with a base to provide Compound A1:

[0076] In one embodiment, the base is NaOH.

[0077] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound A1b: with iodine in a base to provide Compound A1a.

[0078] In one embodiment, the base is lithium diisopropylamide.

[0079] In one embodiment, the methods further comprise reacting Compound A1c: with Compound of A1d: in a base to provide Compound A1b.

[0080] In one embodiment, the base is potassium t-butoxide (t-BuOK) .

[0081] In one embodiment, provided herein is a method of making Compound A comprising one or more steps in Scheme 1. Scheme 1

[0082] In another aspect, provided herein is a method of making Compound A comprising one or more steps in Scheme 2. Scheme 2

[0083] In one aspect, provided herein is a method of making Compound A comprising one or more steps outlined in the examples in Section 5.

[0084] Provided here are methods for preparing a pharmaceutical composition comprising Compound A, comprising mixing Compound A with a pharmaceutically acceptable excipient. In one embodiment, Compound A is prepared according to the methods provided herein.

[0085] It should be noted that one skilled in the art can modify the procedures set forth in the illustrative schemes and examples to arrive at the desired product.

[0086] The present embodiments can be understood more fully by reference to the detailed description and examples, which are intended to exemplify non-limiting embodiments. The following preparations and examples further illustrate the disclosure. 5. Examples

[0087] ChemDraw 20.1 was used to generate names for chemical structures.

[0088] The following abbreviations were used in descriptions and examples.

[0089] Abbreviations

[0090] Example 1: (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (4- (6- (6- (4- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-16yridinedin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylphenyl) ethyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamide

[0091] Step 1: tert-butyl 4- (5- (4-chloro-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-16yridinedin-2-yl) piperazine-1-carboxylate

[0092] Reaction scheme for step 1

[0093] A nitrogen inerted reactor was charged with water (20 g) , K2CO3 (5 g) and NMP (40 g) , followed by addition of compound A1 (5.0 g) and compound M1 (7.30 g) . The reactor was fed with PPh3 (0.1408 g) and Pd (OAc) 2 (0.0604 g) and then the reaction temperature was adjusted to 80 ℃. The reaction was held at 80 ℃ for 24 h.

[0094] The reaction temperature was cooled to 50 ℃ and water (40 g) was then charged over a period of 8 h while keeping the temperature at 50 ℃. The slurry was stirred at this temperature for 6 h, followed by cooling to 25 ℃ over 4 hours. The slurry mixture was aged for 4 hours at 50 ℃ and subsequently filtered, and the wet cake was washed with MeOH (15 g) .

[0095] The wet cake was transferred back into the reactor, which was charged with NMP (60 g) and MeOH (30 g) . The temperature was heated to 60 ℃ and held at this temperature for 10 hours. The suspension was cooled to 25 ℃ and aged for 8 h, which was subsequently filtered. The wet cake was washed with MeOH (20 g) .

[0096] The wet solid was dried at 50 ℃ under vacuum for 20 hours. Drying was considered complete when Loss-on-Drying (LOD) is no more than 3.0%by weight. The yield was 83%.

[0097] Step 2: tert-butyl (R) -4- (5- (4- (4- (1- (3- (tert-butyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamido) ethyl) -3-methylphenyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) pyridin-2-yl) piperazine-1-carboxylate

[0098] Reaction scheme for step 2

[0099] To the solution of A2 (100.0 g) in IPA (900.0 g) , S2 (107.0 g) , K3PO4 (101.89 g) and water (300.0 g) were added in sequence. The vessel was fed with PCy3HBF4 (1.8 g) and Pd (OAc) 2 (0.54 g) were added. The solution was warmed up to 82 ℃ and stirred for 15 h.

[0100] After standing at 65 ℃ for 60 min, the aqueous layer was separated out. The organic layer was concentrated and 2-MeTHF (900.0 g) was added. The resulting mixture was filtered and the filtrate was washed with L-cysteine (70.0 g) and 10 %K2CO3 aqueous solution (80.0 g) for 2 times. The aqueous layer was then separated out and the organic layer was washed with 5%Na2SO4 (50 g) and then stirred at 50 ℃ for 20 h with silica thiol (80.0 g) . The 2-MeTHF solution was concentrated and additional 2-MeTHF (600 g) was added. The solution was then concentrated to reduce water content to ≤ 1.0%by weight.

[0101] To the residue was added dropwise n-heptane (180.0 g) at 50℃. The mixture was aged for 14 h. The temperature was then cooled to 25 ℃ within 4 h, and the mixture was stirred for another 8 h. The mixture was subsequently filtered to collect the wet cake. The wet cake was washed with mixture of 2-MeTHF (20 g) and n-Heptane (40 g) . The wet cake was dried at 50 ℃under vacuum for 20 h. The yield was 85%.

[0102] Step 3: (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (2-methyl-4- (6- (6- (piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) phenyl) ethyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamide, hydrogen chloride salt

[0103] Reaction scheme for step 3

[0104] A nitrogen inerted reactor was charged with EtOH (50.0 g) , A3 (10.0 g) and 6M HCl (34 g) . The solution was warmed up to 50 ℃ and stirred for 24 h.

[0105] The solution was concentrated and added with water (70.0 g) . To the reactor was charged with 2-MeTHF (80.0 g) to extract the bottom aqueous layer. The bottom aqueous layer was then treated with 10%NaOH aqueous solution (50.0 g) and 10%K2CO3 aqueous solution (120.0 g) in sequence, and then was extracted with THF (80.0 g) . The organic layer was washed with 10%Na2SO4 aqueous solution (50.0 g) . The organic layer was treated with 10 %L-Cysteine hydrochloride anhydrous aqueous solution (50.0 g) , Na2SO4 powder (8.0 g) and 10%K2CO3 aqueous solution (10.0 g) in sequence, and then washed with 3%citric acid (50.0 g) and Na2SO4 powder (8.0 g) . The organic layer was continually washed with 10%K2CO3 aqueous solution (50.0 g) , followed by concentrating with 2-MeTHF (50.0 g) . The mixture was washed with water (50.0 g) . The organic layer was concentrated and switched with 2-MeTHF (70.0 g) for three times.

[0106] To the residue was added dropwise n-heptane (50.0 g) at 50℃. The mixture was aged for 6 h, cooled to 20 ℃ within 3 h, and stirred for another 3 h, and then subsequently filtered to provide a wet cake. The wet cake was washed with n-heptane (20 g) . The wet cake was dried at 50 ℃ under vacuum for 20 h. The yield was 70%.

[0107] Step 4: (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (4- (6- (6- (4- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylphenyl) ethyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamide

[0108] Reaction scheme for step 4

[0109] A nitrogen inerted reactor was charged with A4 (10.0 g) , DCM (120.0 g) and MeOH (15.0 g) , followed by addition of Z4 (7.0 g) and sodium borohydride acetate (NaBH (OAc) 3) (6.0 g) at 10 ℃. The reaction was stirred at 10 ℃ for 4 h.

[0110] To the reactor was charged with DCM (70.0 g) and MeOH (30.0 g) . Then the temperature was heated to 30 ℃, followed by addition of 7%K2CO3 aqueous solution (100.0 g) slowly. The obtained organic phase was washed with water (80.0 g) , 7%K2CO3 aqueous solution (20.0 g) , DCM (20.0 g) , and MeOH (50.0 g) sequentially three times. The organic phase was transferred back to reactor and charged with water (30.0 g) , which was concentrated to about 35 g below 45 ℃ under vacuum. The reaction was then charged with THF (70.0 g) , followed by concentrating to about 40 g, and charged tetrahydrofuran (60.0 g) again, followed by concentrating to about 60.0 g in sequence.

[0111] The tetrahydrofuran (20.0 g) was charged to the reaction mixture, then the temperature was adjusted to 60 ℃. The reaction was stirred at 60 ℃ for 4 h. Isopropanol (IPA) (70.0 g) was charged dropwise. The mixture was stirred at 60 ℃ for 5 h. The temperature was cooled to 25 ℃within 3 h. The suspension was filtered to provide a wet cake, which was washed with THF (30.0 g) .

[0112] The wet solid was dried at 50 ℃ under vacuum for 24 h. The yield was 90%.

[0113] Step 5: (R) -3- (tert-butyl) -N- (1- (4- (6- (6- (4- ( (1- (4- (2, 4-dioxotetrahydropyrimidin-1 (2H) -yl) phenyl) piperidin-4-yl) methyl) piperazin-1-yl) pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-yl) -2-methylphenyl) ethyl) -1, 2, 4-oxadiazole-5-carboxamide

[0114] Reaction scheme for step 5

[0115] To a reactor, A5 (10 g) , dichloromethane (140 g) and methanol (15 g) were charged and stirred together at 30 ℃ to obtain a solution. Ethyl acetate (125 g) was added slowly within 4 h at 30 ℃. The suspension was aged for 2 h at 30 ℃. The temperature was adjusted to 20 ℃ within 2 h. The suspension was stirred for 3 h at 20 ℃. The wet cake was collected by filtration, washed with ethyl acetate (20 g) , and then dried under vacuum at 50 ℃ for 4 h. The yield was 80%.

[0116] Example 2: 3- ( (4- (4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidin-1-yl) phenyl) amino) propanoic acid

[0117] Step 1: 3, 3'- ( (4- (4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidin-1-yl) phenyl) azanediyl) dipropionic acid

[0118] 3- ( (4- (4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidin-1-yl) phenyl) amino) propanoic acid

[0119] Reaction scheme for step 1:

[0120] A nitrogen inerted reactor was charged with a solution of Compound Z4c (10 g) in THF (100 mL) . The solution was concentrated. Cyclopentyl methyl ether (CPME) (170 g) was added. The water content was reduced to < 0.5%by weight. The reactor was fed with acrylic acid (5.7 g) . The solution was then warmed up to 60℃ and stirred for 24 h.

[0121] Step 2: 3- ( (4- (4- (1, 3-dioxolan-2-yl) piperidin-1-yl) phenyl) amino) propanoic acid

[0122] Reaction scheme for step 2:

[0123] The nitrogen inerted reactor was charged with urea (5.3 g) and HOAc (32 g) successively. The temperature was raised to 100 ℃ within 3 hours and held at this temperature for 48 hours.

[0124] The reaction was cooled to 50 ℃ and charged with IPA (80 g) over a period of 6 hours to precipitate solid. The slurry was aged for 6 hours at 50℃, followed by cooling to 10 ℃ over 4 hours. The slurry was aged for 12 hours at 10 ℃ and subsequently filtered to provide a wet cake. The wet cake was washed with IPA (20 g) .

[0125] The wet cake was transferred back into the reactor and dissolved in AcOH (70 g) at 90 ℃, followed by cooling to 50 ℃. The slurry was aged for 6 hours at 50℃, then IPA (90 g) was added over a period of 6 hours at 50 ℃. After continuous stirring for 6 hours, the temperature was adjusted to 10℃ within 4 hours, and the reaction was stirred for another 12 hours. The slurry was filtered to provide a wet cake. The wet cake was washed with IPA (20 g) .

[0126] The wet cake was dried at 60℃ under vacuum for 24 hours. Drying was considered complete when LOD was no more than 3.0%by weight. The yield was 60%.

[0127] The starting materials were either commercially available or can be prepared from commercially available reagents using conventional reactions well known in the art.

[0128] Compared to the synthesis disclosed in WO2021219070, the synthesis of Compound A provided herein is more environmentally friendly and results in improved purity and yield.

[0129] The embodiments disclosed herein are not to be limited in scope by the specific embodiments disclosed in the examples which are intended as illustrations of a few aspects of the disclosed embodiments and any embodiments that are functionally equivalent are encompassed by the present disclosure. Indeed, various modifications of the embodiments disclosed herein are in addition to those shown and described herein will become apparent to those skilled in the art and are intended to fall within the scope of the appended claims.

[0130] A number of references have been cited, the disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.

Claims

1.A method of preparing Compound A, comprising reacting Compound A4 with CompoundZ4 in the presence of a reducing agent to provide Compound A wherein the reducing agent is NABH (OAC)3.2.The method of claim 1, wherein the reaction proceeds in a mixture of CH2Cl2, methanol, andTHF.3.The method of claim 1, further comprising crystalizing Compound A in a mixture of CH2Cl2,CH3OH, and EtOAc.4.The method of claim 1, further comprising reacting Compound A with an acid to provide apharmaceutically acceptable salt.5.The method of claim 1, further comprising reacting Compound Z4a: with an acid to provide Compound Z4.6.The method of claim 5, wherein the acid is H2SO4.7.The method of claim 5, wherein the reaction is taken place in water.8.The method of claim 5, further comprising reacting Compound Z4a-INT3: with an acid to provide Compound Z4a.9.The method of claim 8, wherein the acid is acetic acid.10.The method of claim 8, further comprising reacting Compound Z4a-INT1 and Compound Z4a-INT2: with urea in the presence of an acid to provide Compound Z4a-INT3.11.The method of claim 10, wherein the acid is acetic acid.12.The method of claim 10, further comprising reacting Compound Z4c: with an acrylic acid provide Compound Z4a-INT1 and Compound Z4a-INT2.13.The method of claim 12, further comprising reacting Compound Z4d: with hydrogen gas in the presence of a catalyst to provide Compound Z4c.14.The method of claim 13, wherein the catalyst is Pd / C.15.The method of claim 13, further comprising reacting Compound Z4f: with Compound Z4e:to provide Compound Z4d, wherein X is halogen.16.The method of claim 15, wherein X is F.17.The method of claim 16, further comprising reacting Compound Z4g: with an acid to provide Compound Z4f.18.The method of claim 17, wherein the acid is HCl.19.The method of claim 17, further comprising reacting Compound Z4h: with ethylene glycol to provide Compound Z4g.20.The method of claim 1, further comprising reacting Compound A3: with an acid to provide Compound A4.21.The method of claim 20, wherein the acid is HCl.22.The method of claim 21, wherein the reaction is taken place in EtOH.23.The method of claim 20, further comprising reacting a compound of formula (III) with Compound S2F:in the presence of a catalyst, a ligand, and a base to provide Compound A3,wherein R2a and R2b are a pair of function groups facilitating a coupling reaction.24.The method of claim 23, wherein one of R2a and R2b is halogen, and the other one is boronicacid ester.25.The method of any of claims 23 and 24, wherein R2b is boronic acid pinacol ester, or 26.The method of any of claims 23-25, wherein R2a is -Cl.27.The method of claim 26, wherein the reaction is taken place in a mixture of i-PrOH andwater.28.The method of claim 23, wherein one of R2a and R2b is halogen, and the other one istrialkyltin.29.The method of any of claim 24 and 28, wherein R2b is tributyltin.30.The method of any of claim 24 and 28, wherein R2a is -Br, or -I.31.The method of any one of claims 23-30, wherein the catalyst is Pd (OAc)2 .32.The method of any one of claims 23-31, wherein the ligand is PCy3·HBF4.33.The method of any one of claims 23-32, wherein the base is K2CO3.34.The method of claim 25, further comprising reacting Compound S2a: with bis(pinacolato)diboron in the presence of a catalyst, and a ligand, to provide Compound S2:35.The method of claim 34, wherein the catalyst is Pd (OAc)2.36.The method of any of claims 34 and 35, wherein the ligand is PCy3·HBF4.37.The method of claim 34, further comprising reacting Compound S2c: with Compound S2b:to provide Compound S2a.38.The method of claim 37, wherein the reaction is taken place in EtOH.39.The method of claim 23, further comprising reacting a compound of formula (II) , with Compound M1F:in the presence of a catalyst, a ligand, and a base to provide the compound of formula (III) ,wherein R3a and R3b are a pair of function groups facilitating a coupling reaction.40.The method of claim 39, wherein one of R3a and R3b is halogen, and the other one is boronicacid ester.41.The method of claim 40, wherein R3b is boronic acid pinacol ester, or 42.The method of any of claims 39-41, wherein R3a is -I.43.The method of any of claims 39-42, wherein the reaction is taken place in a mixture of NMPand water.44.The method of claim 39, wherein one of R3a and R3b is halogen, and the other one istrialkyltin.45.The method of any of claims 39 and 44, wherein R3b is tributyltin.46.The method of any of claims 39, 44, and 45, wherein R3a is -Br, or -I.47.The method of any of claims 39-46, wherein the catalyst is Pd (OAc)2.48.The method of any of claims 39-47, wherein the ligand is PPh3.49.The method of any of claims 39-48, wherein the base is K2CO3.50.The method of claim 41, further comprising reacting Compound M1a: with pinancol in the presence of B (i-PrO)3 and n-Buli, to provide Compound M1F.51.The method of claim 50, further comprising reacting compound M1c: with compound M1b:in the presence of a base to provide Compound M1a.52.The method of claim 51, wherein the base is K2CO3.53.The method of claim 39, further comprising reacting compound A1a: with a base to provide the compound of formula (II) , where R2a is Cl and R3a is I.54.The method of claim 53, wherein the base is NaOH.55.The method of claim 53, further comprising reacting Compound A1b: with iodine in a base to provide the compound of formula (II) , where R2a is Cl and R3a is I.56.The method of claim 55, wherein the base is lithium diisopropylamide.57.The method of claim 55, further comprising reacting Compound A1c: with a compound of formula (IV):in the presence of a base to provide Compound A1b.58.The method of claim 57, wherein the base is potassium t-butoxide (t-BuOK) .59.A method for preparing a pharmaceutical composition comprising Compound A, comprisingmixing Compound A with a pharmaceutically acceptable excipient, wherein Compound A isprepared according to the method of any one of claims 1-58.

Images