Clinical regimens of Anti-CCR8 antibodies

Abstract

Provided are antibodies or fragment thereof having binding specificity to the human chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8) protein, used alone or in combination with a PD-1 or PD-L1 inhibitor for the treatment of cancer.

Description

CLINICAL REGIMENS OF ANTI-CCR8 ANTIBODIESCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONSThis application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 070886, filed January 5, 2024, the content of which is hereby incorporated by reference in its entirety.REFERENCE TO AN ELECTRONIC SEQUENCE LISTINGThe content of the electronic sequence listing (379470. xml; Size: 8, 157 bytes; and Date of Creation: December 30, 2024) is herein incorporated by reference in its entirety.BACKGROUNDAnti-PD-1 and anti-PD-L1 therapies have been successful in treating various types of cancer. However, significant challenges remain. First, these therapies are not effective in all patients. Also, many patients who initially respond to these therapies may eventually develop resistance, leading to disease progression. In particular, limited efficacies have been observed in certain types of cancer, such as pancreatic cancer and prostate cancer.Moreover, anti-PD-1 / PD-L1 therapies can cause immune-related adverse events such as pneumonitis, colitis, or thyroid dysfunction, which can be severe and even life-threatening in some cases. Improved treatments that take advantage of the potential of anti-PD-1 / PD-L1 therapies are needed.Chemokine (C-C motif) receptor 8 (CCR8) is a member of the beta chemokine receptor family, and is a seven transmembrane protein similar to G protein-coupled receptors. Chemokines and their receptors are important for the migration of various cell types into the inflammatory sites. This receptor protein preferentially expresses in the thymus. The ligands of CCR8 include CCL1, CCL8, CCL16, and CCL18, among which CCL1 is the primary ligand, and CCR8 is the only known receptor of CCL1.CCR8 is expressed principally on regulatory T cells (Treg) and is important for CCR8+ Treg-mediated immunosuppression. Recent studies have demonstrated that CCR8 is uniquely upregulated in human tumor-resident Tregs of cancer patients. It was also demonstrated that CCR8+ myeloid cells were expanded in patients with cancer.SUMMARYThe present disclosure provides combination therapies that target both CCR8 and PD-1 with synergistic effects. In one embodiment, the present disclosure provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and a PD-1 or PD-L1 inhibitor, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) comprising a VH CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a VH CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, and a VH CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and a light chain variable region (VL) comprising a VL CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a VL CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VL CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.In some embodiments, the PD-1 inhibitor is an anti-PD-1 antibody of antigen-binding fragment thereof. Example PD-1 inhibitors include Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab, Spartalizumab, Camrelizumab, Sintilimab, Tislelizumab, Dostarlimab, toripalimab, INCMGA00012, AMP-224 and AMP-514.In some embodiments, the PD-L1 inhibitor is an anti-PD-L1 antibody of antigen-binding fragment thereof. Example PD-L1 inhibitors include Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, BMS-986189, B6 and B12-01.Another embodiment provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof are administered at a mole ratio of 1.5: 1 to 6: 1. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof are administered at a mole ratio of 1: 10 to 4: 1.Also provided are compositions, kits and packages comprising an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof are present at a mole ratio of 1: 10 to 4: 1.Still further provided is a bispecific antibody comprising an anti-CCR8 fragment and an anti-PD-1 fragment.Also provided, in one embodiment, is a method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an antibody of the present disclosure at an effective dose of 0.5 to 24 mg / kg, wherein the anti-CCR8 antibody is capable of inducing antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8. In some embodiments, the effective dose is 3-20 mg / kg.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously once every 2 or 6 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 3 mg / kg or 10 mg / kg once every 2 weeks, 3 weeks or 6 weeks.In some embodiments, the patient has failed one or more lines of therapy. In some embodiments, the patient has failed at least a therapy comprising an anti-PD-L1 or anti-PD-1 antibody.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGSFIG. 1A-G show that LM-001 at 10 mg / kg significantly inhibited tumor growth (TGI = 68.77%) in MC38 syngeneic model with hCCR8 Ki mice as compared to vehicle (A) . TILs were analyzed after treatment with LM-001, Treg cells were significantly reduced, whereas CD8+ T cells, CD4+ T cells, cytotoxic natural killer (NK) cells and natural killer T (NKT) cells were significant elevated in TILs (B-G) . *, P < 0.05; **, P < 0.01; ****, P < 0.0001.FIG 2A-B show anti-tumor activity of LM-001 in hCCR8 Ki mice. (A) LM-001 as a single agent potently inhibited tumor growth (TGI = 79.97%, 2 / 8 CR) , and combined treatment with anti-mPD-1 antibody provided a synergistic anti-tumor effect (TGI = 100%, 8 / 8 CR) in vivo. (B) Tumor free mice were re-challenged by tumor cells engraftment. These mice were resistant to rechallenge indicating that LM-001 therapy evoked long-lasting anti-tumor memory.FIG. 3 shows body weight changes of the tumor-bearing mice in different groups. Data points represent group mean body weights. Error bars represent standard error of the mean (SEM) .FIG. 4 shows relative change of body weight of the tumor-bearing mice in different groups. Data points represent group mean relative change body weights. Error bars represent standard error of the mean (SEM) .FIG. 5 shows tumor growth curve of LLC1 tumor-bearing mice post administration of testing articles. Data points represent group mean, error bars represent standard error of the mean (SEM) .DETAILED DESCRIPTIONDefinitionsIt is to be noted that the term “a” or “an” entity refers to one or more of that entity; for example, “an antibody, ” is understood to represent one or more antibodies. As such, the terms “a” (or “an” ) , “one or more, ” and “at least one” can be used interchangeably herein.As used herein, the term “polypeptide” is intended to encompass a singular “polypeptide” as well as plural “polypeptides, ” and refers to a molecule composed of monomers (amino acids) linearly linked by amide bonds (also known as peptide bonds) . The term “polypeptide” refers to any chain or chains of two or more amino acids, and does not refer to a specific length of the product. Thus, peptides, dipeptides, tripeptides, oligopeptides, “protein, ” “amino acid chain, ” or any other term used to refer to a chain or chains of two or more amino acids, are included within the definition of “polypeptide, ” and the term “polypeptide” may be used instead of, or interchangeably with any of these terms. The term “polypeptide” is also intended to refer to the products of post-expression modifications of the polypeptide, including without limitation glycosylation, acetylation, phosphorylation, amidation, derivatization by known protecting / blocking groups, proteolytic cleavage, or modification by non-naturally occurring amino acids. A polypeptide may be derived from a natural biological source or produced by recombinant technology, but is not necessarily translated from a designated nucleic acid sequence. It may be generated in any manner, including by chemical synthesis.“Homology” or “identity” or “similarity” refers to sequence similarity between two peptides or between two nucleic acid molecules. Homology can be determined by comparing a position in each sequence which may be aligned for purposes of comparison. When a position in the compared sequence is occupied by the same base or amino acid, then the molecules are homologous at that position. A degree of homology between sequences is a function of the number of matching or homologous positions shared by the sequences. An “unrelated” or “non-homologous” sequence shares less than 40%identity, though preferably less than 25%identity, with one of the sequences of the present disclosure.A polynucleotide or polynucleotide region (or a polypeptide or polypeptide region) has a certain percentage (for example, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 98 %or 99 %) of “sequence identity” to another sequence means that, when aligned, that percentage of bases (or amino acids) are the same in comparing the two sequences.The term “an equivalent nucleic acid or polynucleotide” refers to a nucleic acid having a nucleotide sequence having a certain degree of homology, or sequence identity, with the nucleotide sequence of the nucleic acid or complement thereof. A homolog of a double stranded nucleic acid is intended to include nucleic acids having a nucleotide sequence which has a certain degree of homology with or with the complement thereof. In one aspect, homologs of nucleic acids are capable of hybridizing to the nucleic acid or complement thereof. Likewise, “an equivalent polypeptide” refers to a polypeptide having a certain degree of homology, or sequence identity, with the amino acid sequence of a reference polypeptide. In some aspects, the sequence identity is at least about 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, or 99%. In some aspects, the equivalent polypeptide or polynucleotide has one, two, three, four or five addition, deletion, substitution and their combinations thereof as compared to the reference polypeptide or polynucleotide. In some aspects, the equivalent sequence retains the activity (e.g., epitope-binding) or structure (e.g., salt-bridge) of the reference sequence.As used herein, an “antibody” or “antigen-binding polypeptide” refers to a polypeptide or a polypeptide complex that specifically recognizes and binds to an antigen. An antibody can be a whole antibody and any antigen binding fragment or a single chain thereof. Thus the term “antibody” includes any protein or peptide containing molecule that comprises at least a portion of an immunoglobulin molecule having biological activity of binding to the antigen. Examples of such include, but are not limited to a complementarity determining region (CDR) of a heavy or light chain or a ligand binding portion thereof, a heavy chain or light chain variable region, a heavy chain or light chain constant region, a framework (FR) region, or any portion thereof, or at least one portion of a binding protein.The terms “antibody fragment” or “antigen-binding fragment” , as used herein, is a portion of an antibody such as F (ab') 2, F (ab) 2, Fab', Fab, Fv, scFv and the like. Regardless of structure, an antibody fragment binds with the same antigen that is recognized by the intact antibody. The term “antibody fragment” includes aptamers, spiegelmers, and diabodies. The term “antibody fragment” also includes any synthetic or genetically engineered protein that acts like an antibody by binding to a specific antigen to form a complex.A “single-chain variable fragment” or “scFv” refers to a fusion protein of the variable regions of the heavy (VH) and light chains (VL) of immunoglobulins. In some aspects, the regions are connected with a short linker peptide of ten to about 25 amino acids. The linker can be rich in glycine for flexibility, as well as serine or threonine for solubility, and can either connect the N-terminus of the VH with the C-terminus of the VL, or vice versa. This protein retains the specificity of the original immunoglobulin, despite removal of the constant regions and the introduction of the linker. ScFv molecules are known in the art and are described, e.g., in US patent 5, 892, 019.The term antibody encompasses various broad classes of polypeptides that can be distinguished biochemically. Those skilled in the art will appreciate that heavy chains are classified as gamma, mu, alpha, delta, or epsilon (γ, μ, α, δ, ε) with some subclasses among them (e.g., γ l-γ4) . It is the nature of this chain that determines the “class” of the antibody as IgG, IgM, IgA IgG, or IgE, respectively. The immunoglobulin subclasses (isotypes) e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, etc. are well characterized and are known to confer functional specialization. Modified versions of each of these classes and isotypes are readily discernable to the skilled artisan in view of the instant disclosure and, accordingly, are within the scope of the instant disclosure. All immunoglobulin classes are clearly within the scope of the present disclosure, the following discussion will generally be directed to the IgG class of immunoglobulin molecules. With regard to IgG, a standard immunoglobulin molecule comprises two identical light chain polypeptides of molecular weight approximately 23,000 Daltons, and two identical heavy chain polypeptides of molecular weight 53,000-70,000. The four chains are typically joined by disulfide bonds in a “Y” configuration wherein the light chains bracket the heavy chains starting at the mouth of the “Y” and continuing through the variable region.Antibodies, antigen-binding polypeptides, variants, or derivatives thereof of the disclosure include, but are not limited to, polyclonal, monoclonal, multispecific, human, humanized, primatized, or chimeric antibodies, single chain antibodies, epitope-binding fragments, e.g., Fab, Fab' and F (ab') 2, Fd, Fvs, single-chain Fvs (scFv) , single-chain antibodies, disulfide-linked Fvs (sdFv) , fragments comprising either a VK or VH domain, fragments produced by a Fab expression library, and anti-idiotypic (anti-Id) antibodies (including, e.g., anti-Id antibodies to LIGHT antibodies disclosed herein) . Immunoglobulin or antibody molecules of the disclosure can be of any type (e.g., IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, and IgY) , class (e.g., IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl and IgA2) or subclass of immunoglobulin molecule.Light chains are classified as either kappa or lambda (K, λ) . Each heavy chain class may be bound with either a kappa or lambda light chain. In general, the light and heavy chains are covalently bonded to each other, and the “tail” portions of the two heavy chains are bonded to each other by covalent disulfide linkages or non-covalent linkages when the immunoglobulins are generated either by hybridomas, B cells or genetically engineered host cells. In the heavy chain, the amino acid sequences run from an N-terminus at the forked ends of the Y configuration to the C-terminus at the bottom of each chain.Both the light and heavy chains are divided into regions of structural and functional homology. The terms “constant” and “variable” are used functionally. In this regard, it will be appreciated that the variable domains of both the light (VK) and heavy (VH) chain portions determine antigen recognition and specificity. Conversely, the constant domains of the light chain (CK) and the heavy chain (CH1, CH2 or CH3) confer important biological properties such as secretion, transplacental mobility, Fc receptor binding, complement binding, and the like. By convention the numbering of the constant region domains increases as they become more distal from the antigen-binding site or amino-terminus of the antibody. The N-terminal portion is a variable region and at the C-terminal portion is a constant region; the CH3 and CK domains actually comprise the carboxy-terminus of the heavy and light chain, respectively.As indicated above, the variable region allows the antibody to selectively recognize and specifically bind epitopes on antigens. That is, the VK domain and VH domain, or subset of the complementarity determining regions (CDRs) , of an antibody combine to form the variable region that defines a three-dimensional antigen-binding site. This quaternary antibody structure forms the antigen-binding site present at the end of each arm of the Y. More specifically, the antigen-binding site is defined by three CDRs on each of the VH and VK chains (i.e. CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 and CDR-L3) . In some instances, e.g., certain immunoglobulin molecules derived from camelid species or engineered based on camelid immunoglobulins, a complete immunoglobulin molecule may consist of heavy chains only, with no light chains. See, e.g., Hamers-Casterman et al., Nature 363: 446-448 (1993) .In naturally occurring antibodies, the six “complementarity determining regions” or “CDRs” present in each antigen-binding domain are short, non-contiguous sequences of amino acids that are specifically positioned to form the antigen-binding domain as the antibody assumes its three dimensional configuration in an aqueous environment. The remainder of the amino acids in the antigen-binding domains, referred to as “framework” regions, show less inter-molecular variability. The framework regions largely adopt a β-sheet conformation and the CDRs form loops which connect, and in some cases form part of, the β-sheet structure. Thus, framework regions act to form a scaffold that provides for positioning the CDRs in correct orientation by inter-chain, non-covalent interactions. The antigen-binding domain formed by the positioned CDRs defines a surface complementary to the epitope on the immunoreactive antigen. This complementary surface promotes the non-covalent binding of the antibody to its cognate epitope. The amino acids comprising the CDRs and the framework regions, respectively, can be readily identified for any given heavy or light chain variable region by one of ordinary skill in the art, since they have been precisely defined (see “Sequences of Proteins of Immunological Interest, ” Kabat, E., et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983) ; and Chothia and Lesk, J. MoI. Biol., 196: 901-917 (1987) ) .In the case where there are two or more definitions of a term which is used and / or accepted within the art, the definition of the term as used herein is intended to include all such meanings unless explicitly stated to the contrary. A specific example is the use of the term “complementarity determining region” ( “CDR” ) to describe the non-contiguous antigen combining sites found within the variable region of both heavy and light chain polypeptides. This particular region has been described by Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, “Sequences of Proteins of Immunological Interest” (1983) and by Chothia et al., J. MoI. Biol. 196: 901-917 (1987) , which are incorporated herein by reference in their entireties. The CDR definitions according to Kabat and Chothia include overlapping or subsets of amino acid residues when compared against each other. Nevertheless, application of either definition to refer to a CDR of an antibody or variants thereof is intended to be within the scope of the term as defined and used herein. The appropriate amino acid residues which encompass the CDRs as defined by each of the above cited references are set forth in the table below as a comparison. The exact residue numbers which encompass a particular CDR will vary depending on the sequence and size of the CDR. Those skilled in the art can routinely determine which residues comprise a particular CDR given the variable region amino acid sequence of the antibody.Kabat et al. also defined a numbering system for variable domain sequences that is applicable to any antibody. One of ordinary skill in the art can unambiguously assign this system of “Kabat numbering” to any variable domain sequence, without reliance on any experimental data beyond the sequence itself. As used herein, “Kabat numbering” refers to the numbering system set forth by Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, “Sequence of Proteins of Immunological Interest” (1983) .In addition to table above, the Kabat number system describes the CDR regions as follows: CDR-H1 begins at approximately amino acid 31 (i.e., approximately 9 residues after the first cysteine residue) , includes approximately 5-7 amino acids, and ends at the next tryptophan residue. CDR-H2 begins at the fifteenth residue after the end of CDR-H1, includes approximately 16-19 amino acids, and ends at the next arginine or lysine residue. CDR-H3 begins at approximately the thirty third amino acid residue after the end of CDR-H2; includes 3-25 amino acids; and ends at the sequence W-G-X-G, where X is any amino acid. CDR-L1 begins at approximately residue 24 (i.e., following a cysteine residue) ; includes approximately 10-17 residues; and ends at the next tryptophan residue. CDR-L2 begins at approximately the sixteenth residue after the end of CDR-L1 and includes approximately 7 residues. CDR-L3 begins at approximately the thirty third residue after the end of CDR-L2 (i.e., following a cysteine residue) ; includes approximately 7-11 residues and ends at the sequence F or W-G-X-G, where X is any amino acid.Antibodies disclosed herein may be from any animal origin including birds and mammals. Preferably, the antibodies are human, murine, donkey, rabbit, goat, guinea pig, camel, llama, horse, or chicken antibodies. In another embodiment, the variable region may be condricthoid in origin (e.g., from sharks) .As used herein, the term “heavy chain constant region” includes amino acid sequences derived from an immunoglobulin heavy chain. A polypeptide comprising a heavy chain constant region comprises at least one of: a CH1 domain, a hinge (e.g., upper, middle, and / or lower hinge region) domain, a CH2 domain, a CH3 domain, or a variant or fragment thereof. For example, an antigen-binding polypeptide for use in the disclosure may comprise a polypeptide chain comprising a CH1 domain; a polypeptide chain comprising a CH1 domain, at least a portion of a hinge domain, and a CH2 domain; a polypeptide chain comprising a CH1 domain and a CH3 domain; a polypeptide chain comprising a CH1 domain, at least a portion of a hinge domain, and a CH3 domain, or a polypeptide chain comprising a CH1 domain, at least a portion of a hinge domain, a CH2 domain, and a CH3 domain. In another embodiment, a polypeptide of the disclosure comprises a polypeptide chain comprising a CH3 domain. Further, an antibody for use in the disclosure may lack at least a portion of a CH2 domain (e.g., all or part of a CH2 domain) . As set forth above, it will be understood by one of ordinary skill in the art that the heavy chain constant region may be modified such that they vary in amino acid sequence from the naturally occurring immunoglobulin molecule.The heavy chain constant region of an antibody disclosed herein may be derived from different immunoglobulin molecules. For example, a heavy chain constant region of a polypeptide may comprise a CH1 domain derived from an IgGl molecule and a hinge region derived from an IgG3 molecule. In another example, a heavy chain constant region can comprise a hinge region derived, in part, from an IgGl molecule and, in part, from an IgG3 molecule. In another example, a heavy chain portion can comprise a chimeric hinge derived, in part, from an IgGl molecule and, in part, from an IgG4 molecule.As used herein, the term “light chain constant region” includes amino acid sequences derived from antibody light chain. Preferably, the light chain constant region comprises at least one of a constant kappa domain or constant lambda domain.A “light chain-heavy chain pair” refers to the collection of a light chain and heavy chain that can form a dimer through a disulfide bond between the CL domain of the light chain and the CH1 domain of the heavy chain.As previously indicated, the subunit structures and three-dimensional configuration of the constant regions of the various immunoglobulin classes are well known. As used herein, the term “VH domain” includes the amino terminal variable domain of an immunoglobulin heavy chain and the term “CH1 domain” includes the first (most amino terminal) constant region domain of an immunoglobulin heavy chain. The CH1 domain is adjacent to the VH domain and is amino terminal to the hinge region of an immunoglobulin heavy chain molecule.As used herein the term “CH2 domain” includes the portion of a heavy chain molecule that extends, e.g., from about residue 244 to residue 360 of an antibody using conventional numbering schemes (residues 244 to 360, Kabat numbering system; and residues 231-340, EU numbering system; see Kabat et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, “Sequences of Proteins of Immunological Interest” (1983) . The CH2 domain is unique in that it is not closely paired with another domain. Rather, two N-linked branched carbohydrate chains are interposed between the two CH2 domains of an intact native IgG molecule. It is also well documented that the CH3 domain extends from the CH2 domain to the C-terminal of the IgG molecule and comprises approximately 108 residues.As used herein, the term “hinge region” includes the portion of a heavy chain molecule that joins the CH1 domain to the CH2 domain. This hinge region comprises approximately 25 residues and is flexible, thus allowing the two N-terminal antigen-binding regions to move independently. Hinge regions can be subdivided into three distinct domains: upper, middle, and lower hinge domains (Roux et al., J. Immunol 161: 4083 (1998) ) .As used herein the term “disulfide bond” includes the covalent bond formed between two sulfur atoms. The amino acid cysteine comprises a thiol group that can form a disulfide bond or bridge with a second thiol group. In most naturally occurring IgG molecules, the CH1 and CK regions are linked by a disulfide bond and the two heavy chains are linked by two disulfide bonds at positions corresponding to 239 and 242 using the Kabat numbering system (position 226 or 229, EU numbering system) .As used herein, the term “chimeric antibody” will be held to mean any antibody wherein the immunoreactive region or site is obtained or derived from a first species and the constant region (which may be intact, partial or modified in accordance with the instant disclosure) is obtained from a second species. In certain embodiments the target binding region or site will be from a non-human source (e.g. mouse or primate) and the constant region is human.As used herein, “percent humanization” is calculated by determining the number of framework amino acid differences (i.e., non-CDR difference) between the humanized domain and the germline domain, subtracting that number from the total number of amino acids, and then dividing that by the total number of amino acids and multiplying by 100.By “specifically binds” or “has specificity to, ” it is generally meant that an antibody binds to an epitope via its antigen-binding domain, and that the binding entails some complementarity between the antigen-binding domain and the epitope. According to this definition, an antibody is said to “specifically bind” to an epitope when it binds to that epitope, via its antigen-binding domain more readily than it would bind to a random, unrelated epitope. The term “specificity” is used herein to qualify the relative affinity by which a certain antibody binds to a certain epitope. For example, antibody “A” may be deemed to have a higher specificity for a given epitope than antibody “B, ” or antibody “A” may be said to bind to epitope “C” with a higher specificity than it has for related epitope “D. ”As used herein, the terms “treat” or “treatment” refer to both therapeutic treatment and prophylactic or preventative measures, wherein the object is to prevent or slow down (lessen) an undesired physiological change or disorder, such as the progression of cancer. Beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, alleviation of symptoms, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e., not worsening) state of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Treatment” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment. Those in need of treatment include those already with the condition or disorder as well as those prone to have the condition or disorder or those in which the condition or disorder is to be prevented.By “subject” or “individual” or “animal” or “patient” or “mammal, ” is meant any subject, particularly a mammalian subject, for whom diagnosis, prognosis, or therapy is desired. Mammalian subjects include humans, domestic animals, farm animals, and zoo, sport, or pet animals such as dogs, cats, guinea pigs, rabbits, rats, mice, horses, cattle, cows, and so on.As used herein, phrases such as “to a patient in need of treatment” or “asubject in need of treatment” includes subjects, such as mammalian subjects, that would benefit from administration of an antibody or composition of the present disclosure used, e.g., for detection, for a diagnostic procedure and / or for treatment.Anti-CCR8 Therapy or Combination with Anti-PD-1 / PD-L1The instant disclosure has demonstrated the superior anticancer efficacies of anti-CCR8 antibody LM-001 against multiple solid tumors, including those that have failed multiple lines of earlier therapies (Example 5) . The efficacies were established at relatively low doses, including 0.3 mg / kg, 1 mg / kg, 3 mg / kg, 10 mg / kg, and 20 mg / kg, at dosing frequencies of Q2W and Q3W.Moreover, combination therapies targeting two or more tumorigenesis and immune response pathways have been proposed. Many of such combinations, however, have failed to produce meaningful results. Even when the effect of the combination was better, it was frequently not better than additive effects. It is therefore a surprising discovery that the dual administration of an anti-CCR8 antibody and an anti-PD-1 antibody resulted in significantly higher efficacy than each agent alone.It is interesting, however, that the synergism was limited to certain ratios between these two agents. In the in vivo animal study (Example 3) , the synergistic result was observed with the anti-CCR8 antibody dosed at 1, 3 and 10 mg / kg twice a week, and the anti-PD-1 antibody (anti-mPD-1) dosed at 5 mg / kg twice a week. Also unexpected, even at 1 mg / kg (anti-CCR8) and 5 mg / kg (anti-PD-1) , respectively, the combination achieved almost maximum tumor inhibition effects (FIG. 5, Table 3) , underscoring the significant efficacy of these combinations.One embodiment of the present disclosure provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an antibody of the present disclosure at an effective dose of 0.1 to 24 mg / kg. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is capable of inducing antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) .In some embodiments, the effective dose is 0.3-20 mg / kg, 0.5-20 mg / kg, 1-20 mg / kg, 3-20 mg / kg, 3-15 mg / kg, 3-12 mg / kg, or 3-10 mg / kg. In some embodiments, the effective dose is about 0.1 mg / kg, 0.3 mg / kg, 0.5 mg / kg, 1 mg / kg, 3 mg / kg, 5 mg / kg, 8 mg / kg, 10 mg / kg, 12 mg / kg, 15 mg / kg, 18 mg / kg, or 20 mg / kg.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously once every 1 or 12 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously once every 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks or 8 weeks.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 1 mg / kg once every 2 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 3 mg / kg once every 2 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 10 mg / kg once every 2 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 20 mg / kg once every 2 weeks.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 1 mg / kg once every 3 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 3 mg / kg once every 3 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 10 mg / kg once every 3 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 20 mg / kg once every 3 weeks.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 1 mg / kg once every 6 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 3 mg / kg once every 6 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 10 mg / kg once every 6 weeks. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 20 mg / kg once every 6 weeks.In accordance with one embodiment of the present embodiment of the present disclosure, therefore, provided is a method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and an PD-1 or PD-L1 inhibitor, such as an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor are administered at a mole ratio of 1: 10 to 4: 1. In some embodiments, the mole ratio is 1: 9 to 7: 1, 1: 8 to 6: 1, 1: 7 to 5: 1, 1: 6 to 4: 1, 1: 5 to 3: 1, 1: 4 to 2: 1, 1: 3 to 3: 2, or 1: 2 to 2: 1, without limitation.In some embodiments, the mole ratio between the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor is about 1: 5. In some embodiments, the mole ratio is 1: 10 to 1: 2, 1: 9 to 1: 2, 1: 8 to 1: 3, 1: 7 to 1: 3, 1: 6 to 1: 4, or 1: 5.5 to 1: 4.5. In some embodiments, the mole ratio is 0.1 to 0.5, 0.15 to 0.4, 0.175 to 0.3, or 0.18 to 0.25.In some embodiments, the mole ratio between the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor is about 3: 5. In some embodiments, the mole ratio is 1: 5 to 2: 1, 1: 4 to 3: 2, 1: 3 to 1: 1, or 1: 2 to 4: 5. In some embodiments, the mole ratio is 0.2 to 1.5, 0.3 to 1.2, 0.4 to 1, 0.5 to 0.8, or 0.55 to 0.65.In some embodiments, the mole ratio between the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor is about 2: 1. In some embodiments, the mole ratio is 1: 2 to 8: 1, 2: 3 to 6: 1, 1: 1 to 4: 1, 3: 2 to 3: 1, or 7: 4 to 5: 2. In some embodiments, the mole ratio is 0.5 to 8, 0.7 to 6, 1 to 4, 1.5 to 3, or 1.75 to 2.5.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor are administered together or at similar time, such as within 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, or on the same day. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor are administered sequentially. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered before the PD-1 or PD-L1 inhibitor. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered after the PD-1 or PD-L1 inhibitor.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor are administered at the same frequency, such as once daily, once every other day, twice a week, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, once every five weeks, once every six weeks, once every seven weeks, once every eight weeks, once a month, once every two months, once every three months, once every four months, once every five months, or once every six months.In another embodiment, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor are formulated together as a fixed dose combination. Accordingly, provided in one embodiment is a composition comprising an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and an PD-1 or PD-L1 inhibitor, such as an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof.Also provided, in another embodiment, is a kit or package comprising an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and an PD-1 or PD-L1 inhibitor, such as an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof. They can be packaged individually, or placed in separate compartment within the kit or package.In the composition or the kit / package, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor can be present at a mole ratio of 1: 10 to 4: 1. In some embodiments, the mole ratio is 1: 9 to 7: 1, 1: 8 to 6: 1, 1: 7 to 5: 1, 1: 6 to 4: 1, 1: 5 to 3: 1, 1: 4 to 2: 1, 1: 3 to 3: 2, or 1: 2 to 2: 1, without limitation. In some embodiments, the mole ratio between the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor is about 1: 5. In some embodiments, the mole ratio is 1: 10 to 1: 2, 1: 9 to 1: 2, 1: 8 to 1: 3, 1: 7 to 1: 3, 1: 6 to 1: 4, or 1: 5.5 to 1: 4.5. In some embodiments, the mole ratio is 0.1 to 0.5, 0.15 to 0.4, 0.175 to 0.3, or 0.18 to 0.25. In some embodiments, the mole ratio between the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor is about 3: 5. In some embodiments, the mole ratio is 1: 5 to 2: 1, 1: 4 to 3: 2, 1: 3 to 1: 1, or 1: 2 to 4: 5. In some embodiments, the mole ratio is 0.2 to 1.5, 0.3 to 1.2, 0.4 to 1, 0.5 to 0.8, or 0.55 to 0.65. In some embodiments, the mole ratio between the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor is about 2: 1. In some embodiments, the mole ratio is 1: 2 to 8: 1, 2: 3 to 6: 1, 1: 1 to 4: 1, 3: 2 to 3: 1, or 7: 4 to 5: 2. In some embodiments, the mole ratio is 0.5 to 8, 0.7 to 6, 1 to 4, 1.5 to 3, or 1.75 to 2.5.Non-limiting examples of cancers include bladder cancer, brain cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, gastric cancer, prostate cancer, blood cancer, sarcoma, skin cancer, squamous cell carcinoma, bone cancer, melanoma, renal cell carcinoma, and kidney cancer.In some embodiments, the tumors being treated are those that are particularly challenging to treat with conventional immuno-oncological therapies, such as with antibodies targeting immune checkpoints (ICPs) . Sometimes, such tumors are referred to as “cold tumors” or “nonimmunogenic tumors. ” In some embodiments, accordingly, the present disclosure provides methods and uses for treating cold tumors with multi-specific antibodies disclosed herein.In some embodiments, a nonimmunogenic tumor is one that is not infiltrated with T cells, or that is deficient in T cell filtration, in antigen presenting cells (APCs) , or in T cell activation, or has deficit in T cell homing into the tumor bed. All of prostate cancer, pancreatic cancer, and leukemia are nonimmunogenic. The vast majority of breast cancer (95%) , colorectal cancer (95%) , gastric cancer (87%) , head and neck cancer (84%) , liver cancer (83%) , esophageal cancer (86%) , cervical cancer (87%) , and thyroid cancer (87%) are also nonimmunogenic. In addition, 83%of lung cancer, 79%of bladder cancer, 77%of kidney cancer, 70%uterus cancer, and 66%melanoma are also nonimmunogenic.Identification of nonimmunogenic, or cold tumors can also be made with measurements of type, density and location of immune cells within the tumors. For instance, Galon and Bruni (Nature Reviews Drug Discovery volume 18, pages 197–218 (2019) ) describes a standardized scoring system, Immunoscore, based on the quantification of two lymphocyte populations (CD3 and CD8) , e.g., in resected tissues, for guided stratification of hot and cold tumors. The Immunoscore ranges from Immunoscore 0 (I0, for low densities, such as absence of both cell types in both regions) to I4 (high immune cell densities in both locations) . By classifying cancers according to their immune infiltration, the scoring system provides an immune-based classification of tumors, including a definition of “hot” (highly infiltrated, Immunoscore I4) and “cold” (non-infiltrated, Immunoscore I0) tumors.In some embodiments, the tumor is resistant to a treatment with immune checkpoint inhibitors, such as PD-L1 inhibitors, PD-1 inhibitors, CTLA-4 inhibitors, or the combinations thereof. In some embodiments, the cancer is prostate cancer, pancreatic cancer, or leukemia. In some embodiments, the cancer is breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, head and neck cancer, liver cancer, esophageal cancer, cervical cancer, or thyroid cancer. In some embodiments, the cancer is lung cancer, bladder cancer, kidney cancer, uterus cancer, or melanoma.In some embodiments, the patient has failed one or more lines of therapies. In some embodiments, the patient has failed two or more lines of therapies. In some embodiments, the patient has failed three or more lines of therapies. In some embodiments, at least one of the failed therapies is an anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy (e.g., with an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody as a monotherapy or combination therapy) .In some embodiments, the cancer is Biliary Tract Cancer -Cholangiocarcinoma (BTC-CCA) . In some embodiments, the cancer is Colorectal Cancer with Microsatellite Instability (Mismatch Repair Deficiency) (CRC MMRd) . In some embodiments, the cancer is Colorectal Cancer with High Microsatellite Instability (CRC MSI-H) . In some embodiments, the cancer is Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC) . In some embodiments, the cancer is Gastric Cancer (GC) . In some embodiments, the cancer is Gastric Cancer -Esophageal Adenocarcinoma (GC-EAC) . In some embodiments, the cancer is Gastric Cancer with Microsatellite Instability (Mismatch Repair Deficiency) (GC-MMRd) . In some embodiments, the cancer is Gastric Cancer with High Microsatellite Instability (GC-MSI-H) . In some embodiments, the cancer is Hepatocellular Carcinoma (HCC) . In some embodiments, the cancer is Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) . In some embodiments, the cancer is Skin Cancer -Melanoma (Melanoma) . In some embodiments, the cancer is Nasopharyngeal Carcinoma (NPC) . In some embodiments, the cancer is Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) . In some embodiments, the cancer is Non-Small Cell Lung Cancer -Non-Squamous (NSCLC-NSQ) . In some embodiments, the cancer is Non-Small Cell Lung Cancer -Non-Squamous with EGFR mutation (NSCLC-NSQ EGFRm) . In some embodiments, the cancer is Non-Small Cell Lung Cancer -Squamous (NSCLC-SQ) . In some embodiments, the cancer is Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) . In some embodiments, the cancer is Small Cell Lung Cancer (SCLC) . In some embodiments, the cancer is Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) .Additional diseases or conditions associated with increased cell survival, that may be treated, prevented, diagnosed and / or prognosed with the antibodies or variants, or derivatives thereof of the disclosure include, but are not limited to, progression, and / or metastases of malignancies and related disorders such as leukemia (including acute leukemias (e.g., acute lymphocytic leukemia, acute myelocytic leukemia (including myeloblastic, promyelocytic, myelomonocytic, monocytic, and erythroleukemia) ) and chronic leukemias (e.g., chronic myelocytic (granulocytic) leukemia and chronic lymphocytic leukemia) ) , polycythemia vera, lymphomas (e.g., Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s disease) , multiple myeloma, Waldenstrom’s macroglobulinemia, heavy chain disease, and solid tumors including, but not limited to, sarcomas and carcinomas such as fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing’s tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyo sarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, thyroid cancer, endometrial cancer, melanoma, prostate cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinomas, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonal carcinoma, Wilm’s tumor, cervical cancer, testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma and retinoblastoma.A specific dosage and treatment regimen for any particular patient will depend upon a variety of factors, including the particular antibodies, variant or derivative thereof used, the patient’s age, body weight, general health, sex, and diet, and the time of administration, rate of excretion, drug combination, and the severity of the particular disease being treated. Judgment of such factors by medical caregivers is within the ordinary skill in the art. The amount will also depend on the individual patient to be treated, the route of administration, the type of formulation, the characteristics of the compound used, the severity of the disease, and the desired effect. The amount used can be determined by pharmacological and pharmacokinetic principles well known in the art.Methods of administration of the antibodies, variants or include but are not limited to intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, epidural, and oral routes. The antigen-binding polypeptides or compositions may be administered by any convenient route, for example by infusion or bolus injection, by absorption through epithelial or mucocutaneous linings (e.g., oral mucosa, rectal and intestinal mucosa, etc. ) and may be administered together with other biologically active agents. Thus, pharmaceutical compositions containing the antigen-binding polypeptides of the disclosure may be administered orally, rectally, parenterally, intracistemally, intravaginally, intraperitoneally, topically (as by powders, ointments, drops or transdermal patch) , bucally, or as an oral or nasal spray.The term “parenteral” as used herein refers to modes of administration which include intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intra-articular injection and infusion.Administration can be systemic or local. In addition, it may be desirable to introduce the antibodies of the disclosure into the central nervous system by any suitable route, including intraventricular and intrathecal injection; intraventricular injection may be facilitated by an intraventricular catheter, for example, attached to a reservoir, such as an Ommaya reservoir. Pulmonary administration can also be employed, e.g., by use of an inhaler or nebulizer, and formulation with an aerosolizing agent.It may be desirable to administer the antibodies polypeptides or compositions of the disclosure locally to the area in need of treatment; this may be achieved by, for example, and not by way of limitation, local infusion during surgery, topical application, e.g., in conjunction, with a wound dressing after surgery, by injection, by means of a catheter, by means of a suppository, or by means of an implant, said implant being of a porous, non-porous, or gelatinous material, including membranes, such as sialastic membranes, or fibers. Preferably, when administering a protein, including an antibody, of the disclosure, care must be taken to use materials to which the protein does not absorb.CCR8 Antibodies and FragmentsAnti-CCR8 antibodies and fragments thereof suitable for the combination therapy can be any known ones currently in development. In one embodiment, the anti-CCR8 antibodies and fragments are those disclosed herein, such as LM-001.In one embodiment, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof includes a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , wherein the VH includes a VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3, and the VL includes a VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3. In some embodiments, the VH CDR1 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, the VH CDR2 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, the VH CDR3 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VL CDR1 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VL CDR2 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VL CDR3 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof includes a VH including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody includes an Fc fragment that is ADCC-enhanced and / or ADCP-enhanced. Example mutations at the IgG1 Fc to enhance ADCC / ADCP functions include Fc-DLE (S239D / A330L / I332E) and Fc-DE (S239D / I332E) (EU numbering) .In some embodiments, the CDR sequences may also encompass sequence variants, such as through amino acid addition, deletion, or substitution. In some embodiments, each CDR may be mutated at one of the amino acids with a conservative mutation.PD-1 InhibitorsA PD-1 inhibitor is a molecule that binds to and inhibits the biological activity of the PD-1 protein. Programmed cell death protein 1, also known as PD-1 and CD279 (cluster of differentiation 279) , is a protein on the surface of cells that has a role in regulating the immune system's response to the cells of the human body by down-regulating the immune system and promoting self-tolerance by suppressing T cell inflammatory activity. Examples are anti-PD-1 antibodies and fragments thereof, such as those described below.Pembrolizumab (formerly MK-3475 or lambrolizumab, Keytruda) is an anti-PD-1 monoclonal antibody developed by Merck and first approved by the Food and Drug Administration in 2014 for the treatment of melanoma. It was later approved for metastatic non-small cell lung cancer and head and neck squamous cell carcinoma.Nivolumab (Opdivo) is an anti-PD-1 monoclonal antibody developed by Bristol-Myers Squibb and first approved by the FDA in 2014 for the treatment of melanoma. It was later approved for squamous cell lung cancer, renal cell carcinoma, and Hodgkin’s lymphoma.Cemiplimab (Libtayo) is an anti-PD-1 monoclonal antibody developed by Regeneron Pharmaceuticals and first approved by the FDA in 2018 for the treatment of cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC) or locally advanced CSCC who are not candidates for curative surgery or curative radiation.Spartalizumab (PDR001) is an anti-PD-1 monoclonal antibody developed by Novartis to treat both solid tumors and lymphomas.Camrelizumab (SHR1210) is an anti-PD-1 monoclonal antibody introduced by Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. that recently received conditional approval in China for the treatment of relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma.Sintilimab (IBI308) is an anti-PD-1 monoclonal antibody developed by Innovent and Eli Lilly for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) .Tislelizumab (BGB-A317) is a humanized IgG4 anti–PD-1 monoclonal antibody developed by BeiGene for solid tumors and hematologic cancers.Dostarlimab (TSR-042, WBP-285) is a humanized monoclonal antibody against PD-1 under investigation by GlaxoSmithKline.Toripalimab (Loqtorzi) is a monoclonal antibody used for the treatment of melanoma and nasopharyngeal carcinoma. It has been approved in China for the treatment of unresectable or metastatic melanoma that has failed previous systemic therapy and in the US for the first-line treatment of adults with metastatic or recurrent, locally advanced nasopharyngeal carcinoma when used with cisplatin and gemcitabine.INCMGA00012 (MGA012) is a humanized IgG4 monoclonal antibody developed by Incyte and MacroGenics.AMP-224 is an anti-PD-1 monoclonal antibody by AstraZeneca / MedImmune and GlaxoSmithKline.AMP-514 (MEDI0680) is an anti-PD-1 monoclonal antibody by AstraZeneca.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is LM-001, and the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof and the pembrolizumab are administered at a mole ratio of 1: 10 to 4: 1. In some embodiments, the mole ratio is 1: 9 to 7: 1, 1: 8 to 6: 1, 1: 7 to 5: 1, 1: 6 to 4: 1, 1: 5 to 3: 1, 1: 4 to 2: 1, 1: 3 to 3: 2, or 1: 2 to 2: 1, without limitation.In some embodiments, the mole ratio between the LM-001 or antigen-binding fragment thereof and the pembrolizumab is about 1: 5. In some embodiments, the mole ratio is 1: 10 to 1: 2, 1: 9 to 1: 2, 1: 8 to 1: 3, 1: 7 to 1: 3, 1: 6 to 1: 4, or 1: 5.5 to 1: 4.5. In some embodiments, the mole ratio is 0.1 to 0.5, 0.15 to 0.4, 0.175 to 0.3, or 0.18 to 0.25.In some embodiments, the mole ratio between the LM-001 or antigen-binding fragment thereof and the pembrolizumab is about 3: 5. In some embodiments, the mole ratio is 1: 5 to 2: 1, 1: 4 to 3: 2, 1: 3 to 1: 1, or 1: 2 to 4: 5. In some embodiments, the mole ratio is 0.2 to 1.5, 0.3 to 1.2, 0.4 to 1, 0.5 to 0.8, or 0.55 to 0.65.In some embodiments, the mole ratio between the LM-001 or antigen-binding fragment thereof and the pembrolizumab is about 2: 1. In some embodiments, the mole ratio is 1: 2 to 8: 1, 2: 3 to 6: 1, 1: 1 to 4: 1, 3: 2 to 3: 1, or 7: 4 to 5: 2. In some embodiments, the mole ratio is 0.5 to 8, 0.7 to 6, 1 to 4, 1.5 to 3, or 1.75 to 2.5.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.1 to 20 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.5 to 20 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.5 to 2 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 2 to 4 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 4 to 6 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 5 to 7 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 6 to 8 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 7 to 9 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 8 to 10 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 8 to 12 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 9 to 11 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2 to 8 mg / kg.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.1 to 20 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.5 to 20 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.5 to 2 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 2 to 4 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 4 to 6 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 5 to 7 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 6 to 8 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 7 to 9 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 8 to 10 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 8 to 12 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 9 to 11 mg / kg and the pembrolizumab is administered at 2.5 to 6 mg / kg.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 7 to 1400 mg and the pembrolizumab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 35 to 1400 mg and the pembrolizumab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 35 to 150 mg and the pembrolizumab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 50 to 120 mg and the pembrolizumab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 150 to 250 mg and the pembrolizumab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 180 to 220 mg and the pembrolizumab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 400 to 1000 mg and the pembrolizumab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 500 to 800 mg and the pembrolizumab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 35 to 150 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 50 to 120 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 150 to 250 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 180 to 220 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 400 to 1000 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 500 to 800 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 35 to 150 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 50 to 120 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 150 to 250 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 180 to 220 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 400 to 1000 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 500 to 800 mg and the pembrolizumab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the anti-CCR8 antibody is LM-001, and the anti-PD-1 antibody is toripalimab. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof and the toripalimab are administered at a mole ratio of 1: 10 to 4: 1. In some embodiments, the mole ratio is 1: 9 to 7: 1, 1: 8 to 6: 1, 1: 7 to 5: 1, 1: 6 to 4: 1, 1: 5 to 3: 1, 1: 4 to 2: 1, 1: 3 to 3: 2, or 1: 2 to 2: 1, without limitation.In some embodiments, the mole ratio between the LM-001 or antigen-binding fragment thereof and the toripalimab is about 1: 5. In some embodiments, the mole ratio is 1: 10 to 1: 2, 1: 9 to 1: 2, 1: 8 to 1: 3, 1: 7 to 1: 3, 1: 6 to 1: 4, or 1: 5.5 to 1: 4.5. In some embodiments, the mole ratio is 0.1 to 0.5, 0.15 to 0.4, 0.175 to 0.3, or 0.18 to 0.25.In some embodiments, the mole ratio between the LM-001 or antigen-binding fragment thereof and the toripalimab is about 3: 5. In some embodiments, the mole ratio is 1: 5 to 2: 1, 1: 4 to 3: 2, 1: 3 to 1: 1, or 1: 2 to 4: 5. In some embodiments, the mole ratio is 0.2 to 1.5, 0.3 to 1.2, 0.4 to 1, 0.5 to 0.8, or 0.55 to 0.65.In some embodiments, the mole ratio between the LM-001 or antigen-binding fragment thereof and the toripalimab is about 2: 1. In some embodiments, the mole ratio is 1: 2 to 8: 1, 2: 3 to 6: 1, 1: 1 to 4: 1, 3: 2 to 3: 1, or 7: 4 to 5: 2. In some embodiments, the mole ratio is 0.5 to 8, 0.7 to 6, 1 to 4, 1.5 to 3, or 1.75 to 2.5.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.1 to 20 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.5 to 20 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.5 to 2 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 2 to 4 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 4 to 6 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 5 to 7 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 6 to 8 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 7 to 9 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 8 to 10 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 8 to 12 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 9 to 11 mg / kg and the toripalimab is administered at 2 to 8 mg / kg.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.1 to 20 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.5 to 20 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 0.5 to 2 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 2 to 4 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 4 to 6 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 5 to 7 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 6 to 8 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 7 to 9 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 8 to 10 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 8 to 12 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 9 to 11 mg / kg and the toripalimab is administered at 2.5 to 6 mg / kg.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 7 to 1400 mg and the toripalimab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 35 to 1400 mg and the toripalimab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 35 to 150 mg and the toripalimab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 50 to 120 mg and the toripalimab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 150 to 250 mg and the toripalimab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 180 to 220 mg and the toripalimab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 400 to 1000 mg and the toripalimab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 500 to 800 mg and the toripalimab is administered at 100 to 500 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 35 to 150 mg and the toripalimab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 50 to 120 mg and the toripalimab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 150 to 250 mg and the toripalimab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 180 to 220 mg and the toripalimab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 400 to 1000 mg and the toripalimab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 500 to 800 mg and the toripalimab is administered at 50 to 350 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 35 to 150 mg and the toripalimab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 50 to 120 mg and the toripalimab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 150 to 250 mg and the toripalimab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 180 to 220 mg and the toripalimab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 400 to 1000 mg and the toripalimab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks. In some embodiments, the LM-001 or antigen-binding fragment thereof is administered at a dose of 500 to 800 mg and the toripalimab is administered at 50 to 150 mg, twice every week, or once every week, every 2 weeks, every 3 weeks, every 4 weeks, every 5 weeks, every 6 weeks, every 7 weeks, every 8 weeks, or once every month, once every 2 months, every 3 months, every 4 months, every 5 months or every 6 months.PD-L1 InhibitorsA PD-L1 inhibitor is a molecule that binds to and inhibits the biological activity of the PD-L1 protein. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) also known as cluster of differentiation 274 (CD274) or B7 homolog 1 (B7-H1) is a protein that in humans is encoded by the CD274 gene. Examples are anti-PD-L1 antibodies and fragments thereof, such as those described below.Atezolizumab (Tecentriq) is a humanized anti-PD-L1 IgG1 antibody developed by Roche Genentech. It has been approved by the FDA for urothelial carcinoma and non-small cell lung cancer.Avelumab (Bavencio) is a human anti-PD-L1 IgG1 antibody developed by Merck Serono and Pfizer. Avelumab has been approved by the FDA for the treatment of metastatic merkel-cell carcinoma.Durvalumab (Imfinzi) is a human anti-PD-L1 IgG1 antibody developed by AstraZeneca. Durvalumab has been approved by the FDA for the treatment of urothelial carcinoma and unresectable non-small cell lung cancer after chemoradiation.KN035 is an anti-PD-L1 antibody with subcutaneous formulation currently under clinical evaluations in the US, China, and Japan.CK-301 is an anti-PD-L1 antibody being developed by Checkpoint Therapeutics.Some small peptide and small molecule inhibitors are also being developed. Examples are shown below.AUNP12 is a 29-mer peptide as the first peptic PD-1 / PD-L1 inhibitor developed by Aurigene and Laboratoires Pierre Fabre that is being evaluated in clinical trial, following promising in vitro results.

[0028] CA-170, discovered by Aurigene / Curis as the PD-L1 and VISTA antagonist, was indicted as a potent small molecule inhibitor in vitro. The compound is currently under phase I clinical trial over mesothelioma patients.BMS-986189 is a macrocyclic peptide discovered by Bristol-Myers Squibb of which the pharmacokinetics, safety and tolerability is currently being studied on healthy subjects.Bispecific AntibodiesBispecific antibodies are also described that target both the CCR8 and the PD-1 proteins. The bispecific antibodies may include an anti-CCR8 fragment and an anti-PD-1 fragment.In one embodiment, the anti-CCR8 fragment includes a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL) , wherein the VH includes a VH CDR1, VH CDR2, and VH CDR3, and the VL includes a VL CDR1, VL CDR2 and VL CDR3. In some embodiments, the anti-CCR8 VH CDR1 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, the VH CDR2 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, the VH CDR3 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, the VL CDR1 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, the VL CDR2 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and the VL CDR3 includes the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.In some embodiments, the anti-CCR8 fragment includes a VH including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7, and a VL including the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8.In some embodiments, the anti-PD-1 fragment is an antigen-binding fragment from Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab, Spartalizumab, Camrelizumab, Sintilimab, Tislelizumab, , Dostarlimab, INCMGA00012, AMP-224 or AMP-514.In some embodiments, the CDR sequences may also encompass sequence variants, such as through amino acid addition, deletion, or substitution. In some embodiments, each CDR may be mutated at one of the amino acids with a conservative mutation.The bispecific antibody, in some embodiments, has increased effector function. Such effector function may comprise ADCP, ADCC or CDC. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof includes mutations of In some embodiments, the anti-CCR8 antibody includes DLE (S239D / A330L / I332E) or DE (S239D / I332E) in the human IgG1 Fc region, with numbering according to EU index.In some embodiments, the bispecific antibody may adopt a format that includes a Fab fragment for the anti-CCR8 portion and a single-chain fragment variable (scFv) fragment for the anti-PD-1 portion. Any other suitable bispecific format can also be used, without limitation.Combination with Other TherapeuticsIn a further embodiment, the treatment (e.g., LM-001 monotherapy or in combination with an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody) is further used in combination with another antineoplastic agent. Any of these agents known in the art may be administered in the compositions of the current disclosure.In some embodiments, the antineoplastic agent is a chemotherapeutic agent. Chemotherapeutic agents that may be administered with the compositions of the disclosure include, but are not limited to, antibiotic derivatives (e.g., doxorubicin, bleomycin, daunorubicin, and dactinomycin) ; antiestrogens (e.g., tamoxifen) ; antimetabolites (e.g., fluorouracil, 5-FU, methotrexate, floxuridine, interferon alpha-2b, glutamic acid, plicamycin, mercaptopurine, and 6-thioguanine) ; cytotoxic agents (e.g., carmustine, BCNU, lomustine, CCNU, cytosine arabinoside, cyclophosphamide, estramustine, hydroxyurea, procarbazine, mitomycin, busulfan, cis-platin, and vincristine sulfate) ; hormones (e.g., medroxyprogesterone, estramustine phosphate sodium, ethinyl estradiol, estradiol, megestrol acetate, methyltestosterone, diethylstilbestrol diphosphate, chlorotrianisene, and testolactone) ; nitrogen mustard derivatives (e.g., mephalen, chorambucil, mechlorethamine (nitrogen mustard) and thiotepa) ; steroids and combinations (e.g., bethamethasone sodium phosphate) ; and others (e.g., dicarbazine, asparaginase, mitotane, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, and etoposide) .Chemotherapeutic agents may be categorized by their mechanism of action into, for example, the following groups:- anti-metabolites / anti-cancer agents such as pyrimidine analogs floxuridine, capecitabine, and cytarabine;- purine analogs, folate antagonists, and related inhibitors;- antiproliferative / antimitotic agents including natural products such as vinca alkaloid (vinblastine, vincristine) and microtubule such as taxane (paclitaxel, docetaxel) , vinblastin, nocodazole, epothilones, vinorelbine and epipodophyllotoxins (etoposide, teniposide) ;- DNA damaging agents such as actinomycin, amsacrine, busulfan, carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, iphosphamide, melphalan, merchlorethamine, mitomycin, mitoxantrone, nitrosourea, procarbazine, taxol, taxotere, teniposide, etoposide, and triethylenethiophosphoramide;- antibiotics such as dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, anthracyclines, mitoxantrone, bleomycins, plicamycin (mithramycin) , and mitomycin;- enzymes such as L-asparaginase which systemically metabolizes L-asparagine and deprives cells which do not have the capacity to synthesize their own asparagine;- antiplatelet agents;- antiproliferative / antimitotic alkylating agents such as nitrogen mustards cyclophosphamide and analogs (melphalan, chlorambucil, hexamethylmelamine, and thiotepa) , alkyl nitrosoureas (carmustine) and analogs, streptozocin, and triazenes (dacarbazine) ;- antiproliferative / antimitotic antimetabolites such as folic acid analogs (methotrexate) ;- platinum coordination complexes (cisplatin, oxiloplatinim, and carboplatin) , procarbazine, hydroxyurea, mitotane, and aminoglutethimide;- hormones, hormone analogs (estrogen, tamoxifen, goserelin, bicalutamide, and nilutamide) , and aromatase inhibitors (letrozole and anastrozole) ;- anticoagulants such as heparin, synthetic heparin salts, and other inhibitors of thrombin;- fibrinolytic agents such as tissue plasminogen activator, streptokinase, urokinase, aspirin, dipyridamole, ticlopidine, and clopidogrel;- antimigratory agents;- antisecretory agents (breveldin) ;- immunosuppressives tacrolimus, sirolimus, azathioprine, and mycophenolate;- compounds (TNP-470, genistein) and growth factor inhibitors (vascular endothelial growth factor inhibitors and fibroblast growth factor inhibitors) ;- angiotensin receptor blockers, nitric oxide donors;- anti-sense oligonucleotides;- antibodies such as trastuzumab and rituximab;- cell cycle inhibitors and differentiation inducers such as tretinoin;- inhibitors, topoisomerase inhibitors (doxorubicin, daunorubicin, dactinomycin, eniposide, epirubicin, etoposide, idarubicin, irinotecan, mitoxantrone, topotecan, and irinotecan) , and corticosteroids (cortisone, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisone, and prednisolone) ;- growth factor signal transduction kinase inhibitors;- dysfunction inducers;- toxins such as Cholera toxin, ricin, Pseudomonas exotoxin, Bordetella pertussis adenylate cyclase toxin, diphtheria toxin, and caspase activators;- and chromatin.Further examples of chemotherapeutic agents include:- alkylating agents such as thiotepa and cyclophosphamide- alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan, and piposulfan;- aziridines such as benzodopa, carboquone, meturedopa, and uredopa;- emylerumines and memylamelamines including alfretamine, triemylenemelamine, triethylenephosphoramide, triethylenethiophosphoramide, and trimemylolomelamine;- acetogenins, especially bullatacin and bullatacinone;- a camptothecin, including synthetic analog topotecan;- bryostatin;- callystatin;- CC-1065, including its adozelesin, carzelesin, and bizelesin synthetic analogs;- cryptophycins, particularly cryptophycin 1 and cryptophycin 8;- dolastatin;- duocarmycin, including the synthetic analogs KW-2189 and CBI-TMI;- eleutherobin;- pancratistatin;- a sarcodictyin;- spongistatin;- nitrogen mustards such as chlorambucil, chlornaphazine, cyclophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlorethamine, mechlorethamine oxide hydrochloride, melphalan, novembichin, phenesterine, prednimustine, trofosfamide, and uracil mustard;- nitrosoureas such as carmustine, chlorozotocin, foremustine, lomustine, nimustine, and ranimustine;- antibiotics such as the enediyne antibiotics (e.g., calicheamicin, especially calicheamicin gammaII and calicheamicin phiI1) , dynemicin including dynemicin A, bisphosphonates such as clodronate, an esperamicin, neocarzinostatin chromophore and related chromoprotein enediyne antibiotic chromomophores, aclacinomycins, actinomycin, authramycin, azaserine, bleomycins, cactinomycin, carabicin, carrninomycin, carzinophilin, chromomycins, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin (including morpholino-doxorubicin, cyanomorpholino-doxorubicin, 2-pyrrolino-doxorubicin, and deoxydoxorubicin) , epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomycins such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, porfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, and zorubicin;- anti-metabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU) ;- folic acid analogs such as demopterin, methotrexate, pteropterin, and trimetrexate;- purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, and thioguanine;- pyrimidine analogs such as ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxifluridine, enocitabine, and floxuridine;- androgens such as calusterone, dromostanolone propionate, epitiostanol, mepitiostane, and testolactone;- anti-adrenals such as aminoglutethimide, mitotane, and trilostane;- folic acid replinishers such as frolinic acid;- trichothecenes, especially T-2 toxin, verracurin A, roridin A, and anguidine;- taxoids such as paclitaxeland docetaxel- platinum analogs such as cisplatin and carboplatin;- aceglatone; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; eniluracil; amsacrine; hestrabucil; bisantrene; edatraxate; defofamine; demecolcine; diaziquone; elformthine; elliptinium acetate; an epothilone; etoglucid; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; leucovorin; lonidamine; maytansinoids such as maytansine and ansamitocins; mitoguazone; mitoxantrone; mopidamol; nitracrine; pentostatin; phenamet; pirarubicin; losoxantrone; fluoropyrimidine; folinic acid; podophyllinic acid; 2-ethylhydrazide; procarbazine; polysaccharide-K (PSK) ; razoxane; rhizoxin; sizofiran; spirogermanium; tenuazonic acid; triaziquone; 2, 2', 2” -tricUorotriemylamine; urethane; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacytosine; arabinoside ( "Ara-C" ) ; cyclophosphamide; thiopeta; chlorambucil; gemcitabine6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; vinblastine; platinum; etoposide (VP-16) ; ifosfamide; mitroxantrone; vancristine; vinorelbinenovantrone; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; xeoloda; ibandronate; CPT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DFMO) ; retinoids such as retinoic acid; capecitabine; FOLFIRI (fluorouracil, leucovorin, and irinotecan) ;- and pharmaceutically acceptable salts, acids, or derivatives of any of the above.Also included in the definition of “chemotherapeutic agent” are anti-hormonal agents such as anti-estrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs) , inhibitors of the enzyme aromatase, anti-androgens, and pharmaceutically acceptable salts, acids or derivatives of any of the above that act to regulate or inhibit hormone action on tumors.Examples of anti-estrogens and SERMs include, for example, tamoxifen (including NOLVADEXTM) , raloxifene, droloxifene, 4-hydroxytamoxifen, trioxifene, keoxifene, LY117018, onapristone, and toremifeneInhibitors of the enzyme aromatase regulate estrogen production in the adrenal glands. Examples include 4 (5) -imidazoles, aminoglutethimide, megestrol acetateexemestane, formestane, fadrozole, vorozoleletrozoleand anastrozoleExamples of anti-androgens include flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprohde, and goserelin.Examples of chemotherapeutic agents also include anti-angiogenic agents including, but are not limited to, retinoid acid and derivatives thereof, 2-methoxyestradiol, suramin, squalamine, tissue inhibitor of metalloproteinase-1, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, plasminogen activator inhibitor-1, plasminogen activator inbibitor-2, cartilage-derived inhibitor, paclitaxel (nab-paclitaxel) , platelet factor 4, protamine sulphate (clupeine) , sulphated chitin derivatives (prepared from queen crab shells) , sulphated polysaccharide peptidoglycan complex (sp-pg) , staurosporine, modulators of matrix metabolism including proline analogs ( (l-azetidine-2-carboxylic acid (LACA) ) , cishydroxyproline, d, I-3, 4-dehydroproline, thiaproline, α, α'-dipyridyl, beta-aminopropionitrile fumarate, 4-propyl-5- (4-pyridinyl) -2 (3h) -oxazolone, methotrexate, mitoxantrone, heparin, interferons, 2 macroglobulin-serum, chicken inhibitor of metalloproteinase-3 (ChIMP-3) , chymostatin, beta-cyclodextrin tetradecasulfate, eponemycin, fumagillin, gold sodium thiomalate, d-penicillamine, beta-1-anticollagenase-serum, alpha-2-antiplasmin, bisantrene, lobenzarit disodium, n-2-carboxyphenyl-4-chloroanthronilic acid disodium or “CCA” , thalidomide, angiostatic steroid, carboxy aminoimidazole, and metalloproteinase inhibitors such as BB-94. Other anti-angiogenesis agents include antibodies, preferably monoclonal antibodies against these angiogenic growth factors: beta-FGF, alpha-FGF, FGF-5, VEGF isoforms, VEGF-C, HGF / SF, and Ang-1 / Ang-2.Examples of chemotherapeutic agents also include anti-fibrotic agents including, but are not limited to, the compounds such as beta-aminoproprionitrile (BAPN) , as well as the compounds disclosed in U.S. Patent No.: 4,965,288 (Palfreyman, et al. ) relating to inhibitors of lysyl oxidase and their use in the treatment of diseases and conditions associated with the abnormal deposition of collagen and U.S. Patent No.: 4,997,854 (Kagan et al. ) relating to compounds which inhibit LOX for the treatment of various pathological fibrotic states, which are herein incorporated by reference. Further exemplary inhibitors are described in U.S. Patent No.: 4,943,593 (Palfreyman et al. ) relating to compounds such as 2-isobutyl-3-fluoro-, chloro-, or bromo-allylamine, U.S. Patent Nos.: 5,021,456 (Palfreyman et al. ) , 5,059,714 (Palfreyman et al. ) , 5,120,764 (Mccarthy et al. ) , 5,182,297 (Palfreyman et al. ) , 5,252,608 (Palfreyman et al. ) relating to 2- (1-naphthyloxymemyl) -3-fluoroallylamine, and U.S. Pub. No.: 2004 / 0248871 (Farjanel et al. ) , which are herein incorporated by reference.In some embodiments, the antineoplastic agent is one or more cytokines. Cytokines that may be administered with the compositions of the disclosure include, but are not limited to, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, anti-CD40, CD40L, and TNF-α.In some embodiments, the antineoplastic agent is radiation therapy. In some embodiments, the antineoplastic agent is an anti-fibrotic agent. Exemplary anti-fibrotic agents also include the primary amines reacting with the carbonyl group of the active site of the lysyl oxidases, and more particularly those which produce, after binding with the carbonyl, a product stabilized by resonance, such as the following primary amines: emylenemamine, hydrazine, phenylhydrazine, and their derivatives; semicarbazide and urea derivatives; aminonitriles such as BAPN or 2-nitroethylamine; unsaturated or saturated haloamines such as 2-bromo-ethylamine, 2-chloroethylamine, 2-trifluoroethylamine, 3-bromopropylamine, and p-halobenzylamines; and selenohomocysteine lactone.Other anti-fibrotic agents are copper chelating agents penetrating or not penetrating the cells. Exemplary compounds include indirect inhibitors which block the aldehyde derivatives originating from the oxidative deamination of the lysyl and hydroxylysyl residues by the lysyl oxidases. Examples include the thiolamines, particularly D-penicillamine, and its analogs such as 2-amino-5-mercapto-5-methylhexanoic acid, D-2-amino-3-methyl-3- ( (2-acetamidoethyl) dithio) butanoic acid, p-2-amino-3-methyl-3- ( (2-aminoethyl) dithio) butanoic acid, sodium-4- ( (p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl) dithio) butane sulphurate, 2-acetamidoethyl-2-acetamidoethanethiol sulphanate, and sodium-4-mercaptobutanesulphinate trihydrate.Examples of chemotherapeutic agents also include immunotherapeutic agents including and are not limited to therapeutic antibodies suitable for treating patients. Some examples of therapeutic antibodies include simtuzumab, abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, daratumumab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, detumomab, dacetuzumab, dalotuzumab, ecromeximab, elotuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab, iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, moxetumomab, narnatumab, naptumomab, necitumumab, , nimotuzumab, nofetumomab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, rilotumumab, rituximab, robatumumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, solitomab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ublituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, CC49, and 3F8. Rituximab can be used for treating indolent B-cell cancers, including marginal-zone lymphoma, WM, CLL and small lymphocytic lymphoma. A combination of Rituximab and chemotherapy agents is especially effective.The exemplified therapeutic antibodies may be further labeled or combined with a radioisotope particle such as indium-111, yttrium-90, or iodine-131.In a one embodiment, the additional therapeutic agent is a nitrogen mustard alkylating agent. Nonlimiting examples of nitrogen mustard alkylating agents include chlorambucil.In one embodiment, the compounds and compositions described herein may be used or combined with one or more additional therapeutic agents. The one or more therapeutic agents include, but are not limited to, an inhibitor of Abl, activated CDC kinase (ACK) , adenosine A2B receptor (A2B) , apoptosis signal-regulating kinase (ASK) , Auroa kinase, Bruton’s tyrosine kinase (BTK) , BET-bromodomain (BRD) such as BRD4, c-Kit, c-Met, CDK-activating kinase (CAK) , calmodulin-dependent protein kinase (CaMK) , cyclin-dependent kinase (CDK) , casein kinase (CK) , discoidin domain receptor (DDR) , epidermal growth factor receptors (EGFR) , focal adhesion kinase (FAK) , Flt-3, FYN, glycogen synthase kinase (GSK) , HCK, histone deacetylase (HDAC) , IKK such as IKKβε, isocitrate dehydrogenase (IDH) such as IDH1, Janus kinase (JAK) , KDR, lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (LCK) , lysyl oxidase protein, lysyl oxidase-like protein (LOXL) , LYN, matrix metalloprotease (MMP) , MEK, mitogen-activated protein kinase (MAPK) , NEK9, NPM-ALK, p38 kinase, platelet-derived growth factor (PDGF) , phosphorylase kinase (PK) , polo-like kinase (PLK) , phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) , protein kinase (PK) such as protein kinase A, B, and / or C, PYK, spleen tyrosine kinase (SYK) , serine / threonine kinase TPL2, serine / threonine kinase STK, signal transduction and transcription (STAT) , SRC, serine / threonine-protein kinase (TBK) such as TBK1, TIE, tyrosine kinase (TK) , vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) , YES, or any combination thereof.ASK inhibitors include ASK1 inhibitors. Examples of ASK1 inhibitors include, but are not limited to, those described in WO 2011 / 008709 (Gilead Sciences) and WO 2013 / 112741 (Gilead Sciences) .Examples of BTK inhibitors include, but are not limited to, ibrutinib, HM71224, ONO-4059, and CC-292.DDR inhibitors include inhibitors of DDR1 and / or DDR2. Examples of DDR inhibitors include, but are not limited to, those disclosed in WO 2014 / 047624 (Gilead Sciences) , US 2009 / 0142345 (Takeda Pharmaceutical) , US 2011 / 0287011 (Oncomed Pharmaceuticals) , WO 2013 / 027802 (Chugai Pharmaceutical) , and WO 2013 / 034933 (Imperial Innovations) .Examples of HDAC inhibitors include, but are not limited to, pracinostat and panobinostat.JAK inhibitors inhibit JAK1, JAK2, and / or JAK3. Examples of JAK inhibitors include, but are not limited to, filgotinib, ruxolitinib, fedratinib, tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib, XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, and NS018.LOXL inhibitors include inhibitors of LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, and / or LOXL5. Examples of LOXL inhibitors include, but are not limited to, the antibodies described in WO 2009 / 017833 (Arresto Biosciences) .Examples of LOXL2 inhibitors include, but are not limited to, the antibodies described in WO 2009 / 017833 (Arresto Biosciences) , WO 2009 / 035791 (Arresto Biosciences) , and WO 2011 / 097513 (Gilead Biologics) .MMP inhibitors include inhibitors of MMP1 through 10. Examples of MMP9 inhibitors include, but are not limited to, marimastat (BB-2516) , cipemastat (Ro 32-3555) , and those described in WO 2012 / 027721 (Gilead Biologics) .PI3K inhibitors include inhibitors of PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, and / or pan-PI3K. Examples of PI3K inhibitors include, but are not limited to, wortmannin, BKM120, CH5132799, XL756, and GDC-0980.Examples of PI3Kγ inhibitors include, but are not limited to, ZSTK474, AS252424, LY294002, and TG100115.Examples of PI3Kδ inhibitors include, but are not limited to, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, and the compounds described in WO 2005 / 113556 (ICOS) , WO 2013 / 052699 (Gilead Calistoga) , WO 2013 / 116562 (Gilead Calistoga) , WO 2014 / 100765 (Gilead Calistoga) , WO 2014 / 100767 (Gilead Calistoga) , and WO 2014 / 201409 (Gilead Sciences) .Examples of PI3Kβ inhibitors include, but are not limited to, GSK2636771, BAY 10824391, and TGX221.Examples of PI3Kα inhibitors include, but are not limited to, buparlisib, BAY 80-6946, BYL719, PX-866, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZA-129, and PA799.Examples of pan-PI3K inhibitors include, but are not limited to, LY294002, BEZ235, XL147 (SAR245408) , and GDC-0941.Examples of SYK inhibitors include, but are not limited to, tamatinib (R406) , fostamatinib (R788) , PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, and those described in US Patent No.: 8,450,321 (Gilead Connecticut) .TKIs may target epidermal growth factor receptors (EGFRs) and receptors for fibroblast growth factor (FGF) , platelet-derived growth factor (PDGF) , and vascular endothelial growth factor (VEGF) . Examples of TKIs that target EGFR include, but are not limited to, gefitinib and erlotinib. Sunitinib is a non-limiting example of a TKI that targets receptors for FGF, PDGF, and VEGF.In some embodiments, the antineoplastic agent is an immune checkpoint inhibitor. Immune checkpoints are molecules in the immune system that either turn up a signal (co-stimulatory molecules) or turn down a signal (co-inhibitory molecules) . Many cancers protect themselves from the immune system by inhibiting the T cell signal through agonist for co-inhibitory molecules or antagonist for co-stimulatory molecules. An immune checkpoint agonist or antagonist can help stop such a protective mechanism by the cell cells. An immune checkpoint agonist or antagonistmay target any one or more of the following checkpoint molecules, PD-1, CTLA-4, LAG-3 (also known as CD223) , CD28, CD122, 4-1BB (also known as CD137) , TIM3, OX-40 / OX40L, CD40 / CD40L, LIGHT, ICOS / ICOSL, GITR / GITRL, TIGIT, CD27, VISTA, B7H3, B7H4, HEVM or BTLA (also known as CD272) .CTLA-4 is a protein receptor that downregulates the immune system. Non-limiting examples of CTLA-4 inhibitors include ipilimumab (Yervoy) (also known as BMS-734016, MDX-010, MDX-101) and tremelimumab (formerly ticilimumab, CP-675, 206) .Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) is an immune checkpoint receptor on the cell surface works to suppress an immune response by action to Tregs as well as direct effects on CD8+ T cells. LAG-3 inhibitors include, without limitation, LAG525 and BMS-986016.CD28 is constitutively expressed on almost all human CD4+ T cells and on around half of all CD8 T cells. prompts T cell expansion. Non-limiting examples of CD28 inhibitors include TGN1412.CD122 increases the proliferation of CD8+ effector T cells. Non-limiting examples include NKTR-214.4-1BB (also known as CD137) is involved in T-cell proliferation. CD137-mediated signaling is also known to protect T cells, and in particular, CD8+ T cells from activation-induced cell death. PF-05082566, Urelumab (BMS-663513) and lipocalin are example CD137 inhibitors.Pharmaceutical compositions and combinationsAs provided, a pharmaceutical composition is described that includes an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and an PD-1 or PD-L1 inhibitor, such as an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof. Also provided is a composition that includes a bispecific antibody of the present disclosure and a carrier or excipient.Such a composition may be suitable for oral, parenteral, topical administration or for administration by inhalation. Accordingly, a pharmaceutical composition comprising at least one antibody or antibody fragment according to the present disclosure may be administered parenterally, such as intravenously, or intramuscularly, or subcutaneously. Alternatively, an antibody of the invention may be administered via a non-parenteral route, such as per-orally or topically. In a preferred embodiment, a pharmaceutical composition comprising an antibody or antibody fragment according to the present disclosure is administered intravenously or subcutaneously.In particular, an antibody or antibody fragment according to the present disclosure may be used in combination with one or more pharmaceutically active compounds that are or can be used for the prevention and / or treatment of the diseases in which a target antigen of interest is involved, as a result of which a synergistic effect may or may not be obtained. Examples of such compounds, as well as routes, methods and pharmaceutical formulations or compositions for administering them will be clear to the clinician.In an embodiment, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising an antibody or antibody fragment according to the present disclosure for use in the prevention and / or treatment of a disease. In an embodiment, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising an antibody or antibody fragment according to the present disclosure for the use as a medicament. In an embodiment, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising an antibody or antibody fragment according to the present disclosure for use in the prevention and / or treatment of an autoimmune disease and / or inflammatory disease and / or cancer.In an embodiment, the present disclosure provides a method for the treatment of an autoimmune disease and / or inflammatory disease and / or cancer in a subject in need thereof using a pharmaceutical composition comprising an antibody or antibody fragment according to the present disclosure.Further provided is a method of producing an antibody or antibody fragment according to the present disclosure in a form suitable for administration in vivo, the method comprising (a) obtaining an antibody or antibody fragment by a method according to the present disclosure, and (b) formulating said antibody or antibody fragment with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient, whereby a preparation of antibody or antibody fragment is formulated for administration in vivo. Pharmaceutical compositions according to the present disclosure comprise a therapeutically effective amount of one or more antibodies or antibody fragments according to the present disclosure dissolved in a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.Also provided are synergistic combinations that are useful for medical uses. In one embodiment, a combination is provided comprising an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof for use in the treatment of cancer. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof are present at a mole ratio of 1.5: 1 to 6: 1. In some embodiments, the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) comprising a VH CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, a VH CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 11, and a VH CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 or 12, and a light chain variable region (VL) comprising a VL CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, a VL CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5, and a VL CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6.The two agents here may be combined into a single composition for use. Nevertheless, in some embodiments, they are administered separately to the same patient.EXAMPLESExample 1: In vivo Anti-Tumor Effects of LM001LM-001 is a humanized anti-CCR8 monoclonal antibody (mAb) with engineered IgG1 that enhances antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) and antibody dependent cellular phagocytosis (ADCP) . This example shows the strong anti-tumor activity of LM-001 as a single agent by depleting tumor infiltrated Tregs. In addition, LM-001 synergized with a PD-1 antibody in a PD-1 resistance model with long anti-tumor memory.The VH and VL sequences of LM-001 are shown in the tables below.Table 1. LM-001 SequencesHuman CCR8 ki mice were purchased from BIOCYTOGEN. Each hCCR8 ki mouse was inoculated subcutaneously at the right axillary (lateral) with MC38 tumor cell (1×106) in 0.1 ml of PBS for tumor development. The animals were randomly grouped on the third day after cell inoculation, then treatment started for the efficacy study. LM-001 at dose of 10 mg / kg was administrated via introperitoneal (i. p. ) at day 0, day 3, day 7, day 10. The experiment was terminated when average tumor volume of control group reached more than 2000 mm3.Tumor sizes were measured three times weekly in two dimensions using a caliper and the volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a x b2 where a and b were the long and short diameters of the tumor, respectively. The tumor sizes were then used for the calculations of T / C (%) values. T / C (%) was calculated using the formula: T / C %= (Ti-T0)  / (Vi-V0) ×100 , Ti was the average tumor volume of a treatment group on a given day, T0 was the average tumor volume of the treatment group on the first day of treatment, Vi was the average tumor volume of the vehicle control group on the same day with Ti, and V0 was the average tumor volume of the vehicle group on the first day of treatment. TGI was calculated for each group using the formula: TGI (%) = [100-T / C] . Data points represent group (n=8) mean, error bars represent standard error of the mean (SEM) . p value was calculated based on tumor size by t-test, compared with Vehicle Control.FIG. 1A shows the tumor growth curve of MC38 tumor-bearing mice post administration of LM-001. LM-001 showed potent tumor inhibitory effects. TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) were analyzed after treatment with LM-001. As shown in FIG. 1B-G, Treg cells were significantly reduced, whereas CD4+ T cells, cytotoxic natural killer (NK) cells and natural killer T (NKT) cells were significant elevated in TILs.This example, therefore, demonstrates that LM-001 exhibited potent anti-tumor activity through depleting tumor associated Tregs.Example 2. LM-001 Synergized with Anti-PD-1 Antibody in PD-1 Resistant ModelThis example tested the in vivo anti-tumor effect of LM-001 in combination with an anti-PD-1 antibody in a hCCR8-expressing knock-in (KI) , PD-1 resistant animal model.The results are shown in FIG. 2A. The anti-mouse PD-1 antibody, when used alone, had minimum anti-tumor effect. LM-001 alone exhibited significantly greater anti-tumor effects. Their combination, strikingly, entirely inhibited tumor growth, demonstrating strong synergistic effects.The tumor free mice were then re-challenged by tumor cells engraftment. These mice were resistant to rechallenges (FIG. 2B) , indicating that the LM-001 (whether alone or in combination with the anti-PD-1 antibody) therapy evoked long-lasting anti-tumor memory.Example 3. LM-001 Synergized with Anti-PD-1 Antibody at Lower DosesThis example evaluated the anti-tumor efficacy of LM-001 and an anti-mPD-1 Ab as single agents and their combination in LLC1 syngeneic model with C57 ki mice.Methods and MaterialsThe experimental design is shown in Table 2 below.Table 2. Groups and Treatmentsa. Number of animals per groupb. Dosing volume: adjust dosing volume based on body weight 10 mL / kg. Treatment schedule may be adjusted if body weight loss > 15 %.c. BIW: twice a weekCell CultureThe LLC1 tumor cells (from ATCC) were maintained in vitro in DMEM medium supplemented with 10%fetal bovine serum (FBS) , 100 U / mL penicillin and 100 μg / mL streptomycin at 37℃ in an atmosphere of 5%CO2 in air. The tumor cells were routinely sub-cultured twice weekly. The cells growing in an exponential growth phase were harvested and counted for tumor inoculation.Tumor InoculationEach mouse was inoculated subcutaneously at the right axillary (lateral) with LLC1 tumor cell (0.3×106) in 0.1 ml of PBS for tumor development. When tumor volume reach around 50mm3, which is the 7th day after cell inoculation, the animals were randomly grouped according to tumor volume, all the groups started to dose for the efficacy study.ObservationsAll the procedures related to animal handling, care and the treatment in the study were conducted according to guidelines approved by the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) of B&K and Medsyin following the guidance of the Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) . At the time of routine monitoring, the animals were daily checked for any effects of tumor growth and treatments on normal behavior such as mobility, food and water consumption (by looking only) , body weight gain / loss (body weights were measured every two days or twice weekly) , eye / hair matting and any other abnormal effects as stated in the protocol. Death and observed clinical signs were recorded on the basis of the numbers of animals within each subset.Tumor Measurements and the EndpointsThe major endpoint was to see if the tumor growth can be delayed or mice can be cured. The experimental endpoint was treated when 1) average tumor volume of control group reached more than 2000 mm3, 2) or mice have been treated 3 weeks. The experiment was terminated when one condition was satisfied.Tumor sizes were measured three times weekly in two dimensions using a caliper (No. 105688, sylvac Dantsin) , and the volume was expressed in mm3 using the formula: V =0.5 a × b2 where a and b were the long and short diameters of the tumor, respectively. The tumor sizes were then used for the calculations of T / C (%) values. T / C (%) was calculated using the formula: T / C %= (Ti-T0)  /  (Vi-V0) ×100, Ti was the average tumor volume of a treatment group on a given day, T0 was the average tumor volume of the treatment group on the first day of treatment, Vi was the average tumor volume of the vehicle control group on the same day with Ti, and V0 was the average tumor volume of the vehicle group on the first day of treatment.TGI was calculated for each group using the formula: TGI (%) = [100-T / C] %. According to the guiding principle of anti-tumor drugs of the drug examination center, T / C%≤ 40%and TGI%≥ 60%, it is considered that this drug is effective.Statistical AnalysisSummary statistics, including mean and the standard error of the mean (SEM) , are provided for the tumor volume of each group at each time point. Statistical analysis of difference in tumor volume among the groups were conducted on the data obtained at the therapeutic time point. T-test was performed to compare tumor volume among groups. A value of p < 0.05 was considered to be statistically significant.ResultsAccording to the study design, on the day 19 after treatment, the average tumor volume of mice in vehicle group was more than 2000 mm3, at which point the experiment was terminated according to the protocol. The tumors were collected in all groups except G3-5, G6-2, G6-3, G6-6, G6-8, G7-1, G8-4, G8-5, G8-7, G8-8 (no tumor was observed at the end of study) .Body WeightThe body weight of LLC1 tumor bearing mice was monitored regularly as an indirect measure of toxicity. The body weight did not decrease in each group after treatment. Comparing with vehicle group, the body weight of mice in LM-001, anti-mPD1 Ab, and combo groups decreased 7%to 10%due to the tumor weight significantly inhibited after treatment. The detailed changes of body weight and relative change of body weight of LLC1 tumor bearing mice after administration are shown in FIG. 3-4.Tumor VolumesThe experiment ended on the day 19 according to the experimental requirements. The tumor growth curve of LLC1 tumor bearing mice after administration is shown in FIG. 5.The purpose of this example was to test the antitumor efficacy of antibodies (LM-001, anti-mPD-1 Ab, LM-001 + anti-mPD-1 Ab) in LLC1 model. During the administration period, all groups of mice had no significant body weight loss, and the mice in the administration group had good tolerance.After administration, the tumor volume of different groups on day 19 is discussed as follows. The average tumor volume of PBS group, anti-mPD-1 Ab (5mg / kg, BIW) group, LM-001 (1mg / kg, BIW) group, LM-001 (3mg / kg, BIW) group, LM-001 (10mg / kg, BIW) group, anti-mPD-1 Ab (5mg / kg, BIW) +LM-001 (1mg / kg, BIW) group, anti-mPD-1 Ab (5mg / kg, BIW) +LM-001 (3mg / kg, BIW) group and anti-mPD-1 Ab (5mg / kg, BIW) +LM-001 (10mg / kg, BIW) group were 2233.82mm3, 1232.84mm3, 1324.74mm3, 822.88mm3, 796.12mm3, 361.61mm3, 337.61mm3 and 333.87mm3 respectively.The T / C of Anti-mPD-1 Ab (5mg / kg, BIW) group, LM-001 (1mg / kg, BIW) group, LM-001 (3mg / kg, BIW) group, LM-001 (10mg / kg, BIW) group, Anti-mPD-1 Ab (5mg / kg, BIW) +LM-001 (1mg / kg, BIW) group, Anti-mPD-1 Ab (5mg / kg, BIW) +LM-001 (3mg / kg, BIW) group and Anti-mPD-1 Ab (5mg / kg, BIW) +LM-001 (10mg / kg, BIW) group were 54.27%, 58.47%, 35.53%, 34.30%, 14.44%, 13.34%and 13.17%respectively; TGI were 45.73%, 41.53%, 64.47%, 65.70%, 85.56%, 86.66%and 86.83%respectively (Table 3) .T / C%≤40%and TGI%≥60%indicate that the treatment is effective. The p value in treatment groups compared with vehicle group were showed in Table 4.Table 3. T / C (%) , TGI (%) after treatment (n=8)Table 4. P value in different group at different time pointsa. Statistical significance in drug-treated versus control were determined by using the t-test.b. Statistical significance in drug-treated versus anti-mPD-1 Ab group were determined by using the t-test.As the figures and tables show, LM-001 as a single agent at dose of 3 mg / kg and 10 mg / kg or in combination with anti-mPD-1 antibody in multiple doses showed significant anti-tumor efficacy. Also, LM-001 in combination with mPD-1 Ab showed significant anti-tumor activity comparing with anti-mPD-1 in LLC1 / C57 ki mice syngeneic model.Example 4. Testing of LM-001 and Anti-Human PD-1 Antibody in TrialsThis example describes a phase 1 / 2, first-in-human, multicenter, open-label study of anti-CCR8 monoclonal antibody LM-001 as a single agent or in combination with pembrolizumab, an anti-PD-1 antibody, in patients with advanced solid tumors.The current study is a multicenter, open-label, dose escalation and expansion study of LM-001 as a single agent or in combination with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors. In phase 1, enrolled patients are given LM-001 intravenously in a 3-week cycle. LM-001 monotherapy will be evaluated at different doses using dose escalation strategy as per pre-defined, traditional 3+3 design. Dose escalation of combination therapy will be evaluated starting from at least 1 dose level lower than that cleared for LM-001 monotherapy. The phase 2 expansion portion of the study evaluates the initial efficacy at the recommended phase 2 dose (RP2D) defined in escalation cohorts of monotherapy and combination therapy. The primary endpoints will be dose limiting toxicity and adverse events (AEs) for dose escalation in phase 1 and overall response rate for phase 2. Other secondary endpoints include pharmacokinetic (PK) assessments, immunogenicity and preliminary anti-tumor activity. Another phase 1 study of LM-001 single agent and in combination with pembrolizumab in patient with advanced solid tumors is also scheduled.Example 5. Clinical Testing ResultsThis example describes the results and observations of a few clinical trials for LM-001.LM-001-01-103 is an ongoing phase I / II, dose escalation and expansion study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of LM-001 as a single agent or in combination with an anti-PD-1 antibody (toripalimab) in patients with advanced solid tumors, in China. Response was assessed by RECIST v1.1 criteria.Out of 248 patients that have been enrolled in this study, 33 were dosed the LM-001 single agent (12 with 3mg / kg Q3W, 17 with 10mg / kg Q3W and 4 with 20mg / kg Q3W) and 215 were dosed LM-001 in combination with toripalimab (all with LM-001 10mg / kg Q3W and toripalimab 240mg Q3W) . The median ages of the patients were 62 (34-75) for the single agent group and 59 (32-80) for the combination group. In the combination group, 87 / 211 (41.2%) had 1 prior treatment, 66 / 211 (31.3%) had 2 prior treatments and 36 (17.1%) had ≥3 prior treatments; 141 / 211 (66.8%) had anti-PD-1 / PD-L1 therapy.In the single agent group, no dose-limiting toxicity (DLT) had been observed for all dose escalation levels. The most common treatment emergent adverse events (TEAEs) of any grade were anemia (39.4%) , proteinuria (36.4%) , fever (33.3%) , weakness (33.3%) , hypoalbuminemia (30.3%) , CRP elevation (27.3%) , AST elevation (21.2%) , anorexia (21.2%) . Grade 3+ TEAEs occurring in ≥5%patients are anemia (6.1%) , CRP elevation (6.1%) , dyspnea (6.1%) , lung inflammation (6.1%) . 3 patients have had Grade 5 AE, one was considered related to LM-001 (cardiac failure) and the other two were considered not related to LM-001 (dyspnea and lung inflammation) .In the combination group, the most common TEAEs of any grade were anemia (37.0%) , AST elevation (21.8%) , hyponatremia (20.4%) . Grade 3+ TEAEs occurring in ≥5%patients were anemia (5.2%) . 8 patients have had Grade 5 AE, three were considered related to LM-001 and toripalimab (ir-hepatitis, cardiac sudden death and lung inflammation) , the other five were considered not related to LM-001 and toripalimab (COVID-19 infection, pneumonia, dyspnea, vomiting and upper gastrointestinal hemorrhage) .Twenty three percent ORR (CR+PR) and 60%DCR (CR+PR+SD) were achieved in the combination group. The ORRs were 30.8%for gastric cancer, 15.8%for esophageal cancer, 6.3%for pancreatic cancer, 3.4%for NSCLC and 14.1%for other types of advanced solid tumors. Importantly, CRs and PRs occurred in patients who failed multiple lines of therapies, including anti-PD-1 / PD-L1 antibody therapies and various chemotherapies. The median duration of response for all types of advanced solid tumors were not reached at the cut-off date.LM-001-01-102 is an ongoing a first-in-human, multicenter, open-label, phase 1 / 2 study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of LM-001 as a single agent or in combination with anti-PD-1 antibody (pembrolizumab) in patients with advanced solid tumors, in the United States. Response was assessed by RECIST v1.1 criteria. For monotherapy, LM-001 was administered intravenously Q3W at dose levels of 0.3 mg / kg, 1 mg / kg, 3 mg / kg, 10 mg / kg, and 20 mg / kg as per traditional 3+3 design. The combination therapy was evaluated at a dose level of 10 mg / kg of LM-001 combined with 200 mg pembrolizumab Q3W.Twenty four patients (21 from monotherapy and 3 from combination therapy) have been enrolled. No DLT was observed at all dose levels in the monotherapy or combination therapy. Maximum tolerated dose (MTD) was not reached. The most frequent adverse events (AEs) related to the study drug were rash (8 / 24, Grade 1-2) and diarrhea (3 / 24, including 1 Grade 3) . Out of 19 patients from the monotherapy, 1 patient achieved partial response (PR) and 11 patients achieved stable disease (SD) with a disease control rate of 63%. One patient achieved PR and one patient achieved SD out of 2 evaluable patients from the combination group. The two PR patients had duration of response over 6 months.LM-001-01-101 is an ongoing a phase I / II, dose escalation and expansion study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of LM-001 as a single agent or in combination with anti-PD-1 antibody (pembrolizumab) in patients with advanced solid tumors, in Australia. Responses were assessed by RECIST v1.1 criteria.Out of 56 patients (26 from monotherapy and 30 from combination therapy) that have been enrolled, no DLT was observed at all dose levels in monotherapy or combination therapy. MTD was not reached. In the monotherapy group, 2 PDAC patients achieved partial responses (PRs, 1 at 10 mg / kg Q2W and 1 at 3 mg / kg Q3W) and 1 PDAC patient achieved complete response (CR) at 20 mg / kg Q2W dose level. Out of 30 patients from combination therapy, 10 patients (2 GCs, 2 EACs, 1 HCC, 1 BTC, 2 PDAC, 1 melanoma, 1 primary unknown) achieved PRs at 3 mg / kg Q2W plus pembrolizumab 400 mg Q6W and 1 patient (melanoma) achieved PR at 10 mg / kg Q2W plus pembrolizumab 400 mg Q6W.Representative data for each tumor type and treatment are shown in Table 4. As shown in the table, the treatments were effective against a large panel of tumors, including Biliary Tract Cancer -Cholangiocarcinoma (BTC-CCA) , Colorectal Cancer with Microsatellite Instability (Mismatch Repair Deficiency) (CRC MMRd) , Colorectal Cancer with High Microsatellite Instability (CRC MSI-H) , Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC) , Gastric Cancer (GC) , Gastric Cancer -Esophageal Adenocarcinoma (GC-EAC) , Gastric Cancer with Microsatellite Instability (Mismatch Repair Deficiency) (GC-MMRd) , Gastric Cancer with High Microsatellite Instability (GC-MSI-H) , Hepatocellular Carcinoma (HCC) , Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) , Skin Cancer -Melanoma (Melanoma) , Nasopharyngeal Carcinoma (NPC) , Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) , Non-Small Cell Lung Cancer -Non-Squamous (NSCLC-NSQ) , Non-Small Cell Lung Cancer -Non-Squamous with EGFR mutation (NSCLC-NSQ EGFRm) , Non-Small Cell Lung Cancer -Squamous (NSCLC-SQ) , Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) , Small Cell Lung Cancer (SCLC) , and Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) .Table 4. Summary of antitumor efficaciesBTC-CCA: Biliary Tract Cancer -CholangiocarcinomaCRC MMRd: Colorectal Cancer with Microsatellite Instability (Mismatch Repair Deficiency)CRC MSI-H: Colorectal Cancer with High Microsatellite InstabilityESCC: Esophageal Squamous Cell CarcinomaGC: Gastric CancerGC-EAC: Gastric Cancer -Esophageal AdenocarcinomaGC-MMRd: Gastric Cancer with Microsatellite Instability (Mismatch Repair Deficiency)GC-MSI-H: Gastric Cancer with High Microsatellite InstabilityHCC: Hepatocellular CarcinomaHNSCC: Head and Neck Squamous Cell CarcinomaNPC: Nasopharyngeal CarcinomaNSCLC: Non-Small Cell Lung CancerNSCLC-NSQ: Non-Small Cell Lung Cancer -Non-SquamousNSCLC-NSQ EGFRm: Non-Small Cell Lung Cancer -Non-Squamous with EGFR mutationNSCLC-SQ: Non-Small Cell Lung Cancer -SquamousPDAC: Pancreatic Ductal AdenocarcinomaPrimary UK: Primary UnknownSCLC: Small Cell Lung CancerTNBC: Triple-Negative Breast Cancer***The present disclosure is not to be limited in scope by the specific embodiments described which are intended as single illustrations of individual aspects of the disclosure, and any compositions or methods which are functionally equivalent are within the scope of this disclosure. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the methods and compositions of the present disclosure without departing from the spirit or scope of the disclosure. Thus, it is intended that the present disclosure cover the modifications and variations of this disclosure provided they come within the scope of the appended claims and their equivalents.All publications and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.

Claims

1. A method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering tothe subject an anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof and a PD-1 or PD-L1 inhibitor, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof comprises a heavy chain variable region (VH) comprisinga VH CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:1,a VH CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:2, anda VH CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:3, anda light chain variable region (VL) comprisinga VL CDR1 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:4,a VL CDR2 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:5, anda VL CDR3 comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:6.

2. The method of claim 1, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is capable of inducing antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC).

3. The method of claim 2, wherein the VH and the VL of the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof comprise the amino acid sequences of SEQ ID NO:7 and 8, respectively.

4. The method of any preceding claim, wherein the PD-1 or PD-L1 inhibitor is an anti-PD-1 or anti-PD-Ll antibody of antigen-binding fragment thereof.

5. The method of any preceding claim, wherein the PD-1 inhibitor is selected from the group consisting of pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, spartalizumab, camrelizumab, sintilimab, tislelizumab, dostarlimab, toripalimab, INCMGA00012, AMP-224 and AMP-514.

6. The method of any preceding claim, wherein the PD-L1 inhibitor is selected from the group consisting of atezolizumab, avelumab, durvalumab, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, BMS-986189, B6 and B12-01.

7. The method of any preceding claim, wherein the anti-CCR8 antibody or antigenbinding fragment thereof and the PD-1 or PD-L1 inhibitor are administered at a mole ratio of l:10to4:l.

8. The method of claim 3, wherein the PD-1 inhibitor is pembrolizumab, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at 35 to 1400 mg per dose, and the pembrolizumab is administered at 50 to 500 mg per dose.

9. The method of claim 3, wherein the PD-1 inhibitor is pembrolizumab, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at 0.5 to 20 mg / kg per dose, and the pembrolizumab is administered at 2 to 6 mg / kg per dose.

10. The method of claim 9, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at 2-12 mg / kg per dose, and the pembrolizumab is administered at 180 to 450 mg per dose.

11. The method of any one of claims 9-10, wherein the anti-CCR8 antibody or antigenbinding fragment thereof and pembrolizumab each is administered once every 3 or 6 weeks.

12. The method of claim 3, wherein the PD-1 inhibitor is toripalimab, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at 35 to 1400 mg per dose, and the pembrolizumab is administered at 50 to 500 mg per dose.

13. The method of claim 3, wherein the PD-1 inhibitor is toripalimab, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at 0.5 to 20 mg / kg per dose, and the toripalimab is administered at 2 to 6 mg / kg per dose.

14. The method of claim 9, wherein the anti-CCR8 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered at 2-12 mg / kg per dose, and the toripalimab is administered at 180 to 450 mg per dose.

15. The method of any one of claims 9-10, wherein the anti-CCR8 antibody or antigenbinding fragment thereof and toripalimab each is administered once every 2, 3 or 6 weeks.

16. The method of any preceding claim, wherein the cancer is selected from the group consisting of bladder cancer, brain cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, gastric cancer, prostate cancer, blood cancer, sarcoma, skin cancer, squamous cell carcinoma, bone cancer, melanoma, renal cell carcinoma, and kidney cancer.

17. The method of any preceding claim, wherein the cancer is a cold tumor.

18. A method for treating cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an anti-CCR8 antibody at an effective dose of 0.5 to 24 mg / kg, wherein the anti-CCR8 antibody is capable of inducing antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) and comprises a heavy chain variable region (VH) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:7 and a light chain variable region (VL) comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO:8.

19. The method of claim 18, wherein the effective dose is 3-20 mg / kg.

20. The method of claim 19, wherein the anti-CCR8 antibody is administered intravenously once every 2, 3 or 6 weeks.

21. The method of claim 19, wherein the anti-CCR8 antibody is administered intravenously at 3 mg / kg or 10 mg / kg once every 2 weeks, 3 weeks or 6 weeks.

22. The method of any one of claims 18-21, wherein the cancer is selected from the group consisting of bladder cancer, brain cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, endometrial cancer, esophageal cancer, colon cancer, colorectal cancer, rectal cancer, gastric cancer, prostate cancer, blood cancer, sarcoma, skin cancer, squamous cell carcinoma, bone cancer, melanoma, renal cell carcinoma, and kidney cancer.

23. The method of any one of claims 18-22, wherein the patient has failed one or more lines of therapy.

24. The method of claim 23, wherein the patient has failed at least a therapy comprising an anti-PD-Ll or anti-PD-1 antibody.

Images