Induction of general anesthesia in adults undergoing elective surgery

Abstract

The instant invention is directed to induction of general anesthesia in adult subjects undergoing elective surgery, comprising administering the subject an amount of Ciprofol effective to induce general anesthesia during the induction stage.

Description

INDUCTION OF GENERAL ANESTHESIA IN ADULTS UNDERGOING ELECTIVE SURGERYFIELD OF THE INVENTION

[0001] The instant invention is directed to induction of general anesthesia in adult subjects undergoing elective surgery.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] General anesthesia aims to induce a state of medication-induced unconsciousness in patients, ensuring that they are unable to feel pain or discomfort during a medical procedure while simultaneously controlling their autonomic reflexes. General anesthesia may be divided into the following three stages: pre-induction, induction, and maintenance. During the pre-induction stage that occurs before the administration of anesthesia, the patient is typically evaluated, and the appropriate type and amount of anesthesia are determined. Medication is frequently administered prior to surgery to alleviate pain and provide sedation during the induction phase of anesthesia. In the induction stage where the anesthesia is administered to the patient, the transition in a patient's status from an awake state to an anesthesia state in which the patient can then be operated. During the maintenance stage where the patient is kept under anesthesia for the duration of the procedure, the patient’s vital signs are monitored and the anesthesia may be adjusted to maintain the desired level of anesthesia. Once the procedure is complete, the anesthesia will be gradually reduced until the patient wakes up. The patient will then be monitored in a recovery area until they are deemed stable enough to be discharged.

[0003] Different anesthetics may be used in the three stages to ensure the patient's safety and comfort throughout the entire procedure. Propofol is one of the most widely used intravenous (IV) anesthetics in clinical procedures for the induction stage of general anesthesia. However, it comes with pronounced shortcomings, such as, pain on injection, propofol-induced decrease in diastolic blood pressure (DBP) and mean arterial pressure (MAP) , respiratory depression, and excessive lipid intake. Ciprofol injectable emulsion is a new IV anesthetic drug, with an active chemical ingredient moiety similar to propofol. Ciprofol has a novel structural design that provides higher potency compared to propofol, and potentially results in less site pain and cardiopulmonary instability.

[0004] There is a need for a method or a protocol for the induction of general anesthesia comprising three stages: pre-induction, induction, and maintenance.SUMMARY OF THE INVENTION

[0005] Disclosed herein is directed to induction of general anesthesia in adult subjects undergoing elective surgery.

[0006] Disclosed herein is a method for inducing general anesthesia in an adult subject undergoing elective surgery, comprising administering the subject an amount of Ciprofol  effective to induce general anesthesia during the induction stage.

[0007] In some embodiments, the subject is undergoing elective surgery with endotracheal intubation.

[0008] In some embodiments, Ciprofol is administered at an effective dose of from the range of 0.2mg / kg to 15.0mg / kg, 0.2mg / kg to 10.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 12.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 10.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 8.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 6.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 5.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 4.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 3.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 2.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 1.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 0.8mg / kg, from 0.2mg / kg to 0.6mg / kg, from 0.2mg / kg to 0.5mg / kg, or from 0.2mg / kg to 0.3mg / kg.

[0009] In some embodiments, Ciprofol is administered via a single dose, multiple doses, continuous administration, or target-controlled infusion.

[0010] In some embodiments, Ciprofol is administered through IV slow injection over a period of 25 to 35 seconds at an initial dose of 0.4 mg / kg before the surgery during the induction stage.

[0011] In some embodiments, the method further comprises administering Ciprofol at a top-up dose of 0.2 mg / kg through IV slow injection.

[0012] In some embodiments, the method further comprises administering the subject an effective amount of a first agent selected from analgesic, sedative or hypnotics during the pre-induction stage.

[0013] In some embodiments, the first agent used in the pre-induction stage is administered at a dose of 0.35 to 2 mcg / kg or 25 to 200 mcg / subject.

[0014] In some embodiments, the method further comprises administering the subject an effective amount of a second anesthetic during the maintenance stage.

[0015] In some embodiments, the first agent used in the pre-induction stage is different from Ciprofol. In some embodiments, the first agent used in the pre-induction stage is fentanyl, midazolam, sufentanil, ketamine, sodium thiopental, sodium hydroxybutyrate, etomidate, diazepam, flunitrazepam, clonazepam, estazolam, clonazolam, flunitrazolam, lormetazepam, methohexital, butyrophenone, midazolam, dexmedetomidine, droperidol, chlorpromazine, barbital, phenobarbital, pentobarbital, amobarbital, secobarbital, or sodium thiopental, or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above. In some embodiments, the first agent used in the pre-induction stage is fentanyl.

[0016] In some embodiments, the second anesthetic is used for maintenance of general anesthesia upon the completion of endotracheal intubation.

[0017] In some embodiments, the second anesthetic used in the maintenance stage is different from Ciprofol. In some embodiments, the second anesthetic used in the maintenance stage is inhalational anesthetic agent. In some embodiments, the second anesthetic used in the maintenance stage is sevoflurane, isoflurane, enflurane, desflurane, halothane, anesthetic ether, methoxyflurane or nitrous oxide. In some embodiments, the second anesthetic used in the maintenance stage is propofol, or fospropofol sodium.

[0018] In some embodiments, the second anesthetic used in the maintenance stage is Ciprofol.

[0019] In some embodiments, the method further comprises administering an anesthesia adjuvant  selected from anticholinergics, muscle relaxants, antiemetics, local anesthetics, or analgesics during the preinduction stage and / or the maintenance stage. In some embodiments, the anesthesia adjuvant is administered at a dose selected from 0.01mg / kg to 15.0mg / kg, 0.01mg / kg to 10.0mg / kg, 0.01mg / kg to 5.0mg / kg, 0.01mg / kg to 2.0mg / kg, or 0.01mg / kg to 1.0mg / kg. In some embodiments, the anticholinergic is selected from atropine or scopolamine or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above; the muscle relaxant is selected from vecuronium, rocuronium, pancuronium, pipecuronium, mivacurium, succinylcholine, or cisatracurium or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above. Vecuronium, rocuronium, pancuronium, or pipecuronium or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above, are preferred; the antiemetic is selected from tropisetron, palonosetron, granisetron, dolasetron, scopolamine, droperidol, or metoclopramide or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above. Tropisetron or scopolamine or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above, are preferred; the local anesthetic is selected from lidocaine, ropivacaine, bupivacaine, levobupivacaine, articaine, or dyclonine or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above. Lidocaine or ropivacaine or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above, are preferred; the analgesic is selected from fentanyl, remifentanil, sufentanil, alfentanil, morphine, pethidine, dexmedetomidine, butorphanol, hydrocodone, or nefopam or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above. Fentanyl, remifentanil, sufentanil, alfentanil, or pethidine or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above, are preferred. Fentanyl or remifentanil or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above, are more preferred.

[0020] DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS

[0021] Ciprofol, i.e., 2- [ (1R) - [1-cyclopropylethyl] ] -6-isopropylphenol, is a structural analog of propofol. The incorporation of an R-chiral center and a cyclopropyl group improves the pharmacological and physicochemical properties, most notably making it more potent than propofol as well as eliciting less pain on injection. Ciprofol disclosed herein also encompasses its pharmaceutically acceptable salts.

[0022] The term “general anesthesia” refers to a drug-induced loss of consciousness (LoC) during which the patient is not arousable, even to painful stimuli. During general anesthesia, the ability to maintain independent ventilatory function is often impaired and assistance is often required in maintaining a patent airway. Furthermore, positive pressure ventilation may be  required due to depressed spontaneous ventilation or drug-induced depression of neuromuscular function and cardiovascular function may be impaired.

[0023] The term “elective surgery” refers to nonemergency, noncardiothoracic, and nonintracranial surgery anticipated to last at least 1 hour.Examples

[0024] Example 1: Synopsis of Phase 3 clinical study and the general conclusion

[0025] A multicenter, randomized, double-blinded, propofol-controlled, Phase 3 clinical study to evaluate the efficacy and safety of Ciprofol for induction of general anesthesia in adults undergoing elective surgery with endotracheal intubation was conducted in up to approximately 25 sites in the USA.

[0026] Objectives:

[0027] Primary Objective

[0028] The primary objective of the study was to demonstrate Ciprofol 0.4 / 0.2 mg / kg (0.4 mg / kg IV slow injection over 30 (±5) seconds for the first dose, an additional 0.2 mg / kg dose, if needed) is non-inferior to propofol 2.0 / 1.0 mg / kg (2.0 mg / kg IV slow injection over 30 (±5) seconds for first dose, an additional 1.0 mg / kg dose, if needed) in success of induction of general anesthesia in adults undergoing elective surgery.

[0029] Secondary Objectives

[0030] Key secondary objectives:

[0031] · To confirm that Ciprofol 0.4 / 0.2 mg / kg leads to significantly less injection-site pain compared to propofol 2.0 / 1.0 mg / kg during the induction of general anesthesia in adults undergoing elective surgery.

[0032] · To demonstrate Ciprofol 0.4 / 0.2 mg / kg provides better anesthetic effects compared to propofol 2.0 / 1.0 mg / kg without significant cardiac and respiratory depression in conjunction with other routinely used preinduction and maintenance anesthetic agents in the induction of general anesthesia in adults undergoing elective surgery.

[0033] Additional efficacy objective:

[0034] · To evaluate Ciprofol 0.4 / 0.2 mg / kg induction time in general anesthesia. Safety:

[0035] · To evaluate the overall safety profile of Ciprofol compared to propofol. Pharmacokinetics:

[0036] · To characterize the Ciprofol population pharmacokinetic (PK) profile.

[0037] Methodology:

[0038] This was a multicenter, randomized, double-blinded, propofol-controlled, Phase 3 clinical study to evaluate the efficacy and safety of Ciprofol for induction of general anesthesia in adults undergoing elective surgery with endotracheal intubation.

[0039] Subject’s screening was started 14 days prior to study drug administration. After screening, eligible subjects were randomized in a 2: 1 ratio to receive either Ciprofol 0.4 / 0.2 mg / kg (i.e., mg / kg IV slow injection over 30 [±5] seconds followed by an additional 0.2 mg / kg dose, if  needed) or propofol 2.0 / 1.0 mg / kg (ie, 2.0 mg / kg IV slow injection over 30 [±5] seconds followed by an additional 1.0 mg / kg dose, if needed) in a blinded manner. Enrolled subjects were stratified by American Society of Anesthesiologists Physical Status (ASA-PS; I-II and III-IV) , age (<65 and ≥65 years) , and body mass index (BMI; <35 and ≥35 kg / m2) . Endotracheal intubation was performed after adequate anesthetic induction (Modified Observer’s Assessment of Awareness / Sedation [MOAA / S] ≤1) had been achieved and administration of a neuromuscular blocking agent.

[0040] Before surgery, premedication was allowed except for sedative-hypnotic or analgesic drugs.

[0041] Follow-up period included study assessments and procedures at 6 and 24 hours (Day 2) post study drug, and a phone contact on Day 8 poststudy drug.

[0042] Number of subjects (planned and analyzed) :

[0043] A planned total of 255 subjects were to be randomized in a 2: 1 ratio to receive either Ciprofol or propofol; 377 were screened and 255 were randomized / treated (170 in the Ciprofol group and 85 in the propofol group) .

[0044] Diagnosis and main criteria for inclusion and exclusion:

[0045] The following were the main inclusion and exclusion criteria for subjects in this study:

[0046] Inclusion criteria

[0047] 1. Subjects undergoing elective surgery (nonemergency, non-cardiothoracic, and non-intracranial surgery anticipated to last at least 1 hour) requiring endotracheal intubation and inhalation general anesthesia during the maintenance period. Duration of surgery was defined as time from study drug administration to time of transfer from operating room to recovery room or post-anesthesia care unit (PACU) .

[0048] 2. Males or females, aged ≥18 years old, with ASA-PS I to IV. For ASA-PS IV subjects, clinical status must have been optimized at time of preoperative anesthesia evaluation per judgement of the anesthesiologist.

[0049] 3. BMI ≥18 kg / m2.

[0050] 4. Vital signs at screening: respiratory rate (RR) ≥10 and ≤24 breaths / min; oxygen saturation (SpO2) ≥95%in ambient air; systolic blood pressure (SBP) ≥90 and ≤160 mmHg; DBP ≥55 and ≤ 100 mmHg; heart rate (HR) ≥55 (or ≥50 if subjects were on beta blockers) and ≤100 beats / min.

[0051] 5. For all females of childbearing potential, negative serum pregnancy test at screening (if results were available) and a negative urine pregnancy test at baseline (Day 1) . Additionally, females of childbearing potential had to agree to use birth control (such as condom, intrauterine device, abstinence) from the time of consent until 30 days post study drug administration.

[0052] 6. Capable of understanding the procedures and methods of this study, willing to sign an Informed Consent Form, and able to complete this study in strict compliance with the study protocol.

[0053] Exclusion criteria

[0054] 1. Contraindications to deep sedation / general anesthesia or a history of adverse  reaction to sedation / general anesthesia.

[0055] 2. Known to be allergic to eggs, soy products, opioids and their antidotes, or propofol; subject having contraindications to propofol, opioids, and their antidotes.

[0056] 3. Medical condition or evidence of increased sedation / general anesthesia risk as follows:

[0057] a) Cardiovascular disorder: uncontrolled hypertension (SBP >160 mmHg and / or DBP >100 mmHg) with or without antihypertensive therapy (antihypertensive therapy should be stable for 1 month prior to screening) , serious arrhythmia (including the subjects with implanted pace makers) , unstable heart failure, Adams-Stokes syndrome (i.e., syncope or near-syncope due to cardiac arrythmia) , unstable angina, myocardial infarction occurring within 6 months prior to screening, history of tachycardia / bradycardia requiring medications, third degree atrioventricular block or QT interval corrected for HR using Fridericia’s formula (QTcF) ≥450 ms.

[0058] b) Respiratory system disorders: respiratory insufficiency (except mild respiratory insufficiency not requiring O2 to achieve SpO2 >92 could be permitted) , history of severe obstructive lung disease (i.e., forced expiratory volume in 1 second <50%predicted) , history of bronchospasm requiring treatment in a hospital emergency room or hospitalization occurring within 3 months prior to screening, developing acute respiratory tract infection within 1 week prior to baseline (such as symptoms of fever, shortness of breath, wheezing, nasal congestion, and cough) .

[0059] c) Cerebrovascular disease: subject with a history of serious craniocerebral injury, convulsion, seizure disorder, intracranial hypertension, cerebral aneurysm, or stroke.

[0060] d) Psychiatric disease: history of schizophrenia, mania, long-term (more than 1 year) administration of psychoactive drug, or cognitive impairment.

[0061] e) Uncontrolled clinically significant conditions of liver (e.g., severe hepatic insufficiency defined as Childs-Pugh class C) , kidney, gastrointestinal tract, blood system, nervous system, or metabolic system diseases, judged by the investigator to be unsuitable for involvement in the study.

[0062] f) Known glycated hemoglobin greater than or equal to 10%.

[0063] g) Known thyroid-stimulating hormone value outside the normal range or on thyroid-replacement therapy with a known free T4 level outside the normal range.

[0064] h) History of alcohol abuse within 3 months prior to screening, where alcohol abuse referred to daily alcohol drinking >2 units of alcohol (1 unit = 360 mL of beer or 45 mL of spirit with a strength of 40%or 150 mL of wine) .

[0065] i) History of drug abuse within 3 months prior to screening.

[0066] 4. Management risks of respiratory tract and judged by the investigator to be  unsuitable for inclusion in the study as follows:

[0067] a) Asthma must be stable: stable doses of asthma medications for the past 1 year, no requirement for rescue inhalers or oral steroids within the past 1 year, and not evaluated in emergency department, urgent care, or hospitalized for an asthma attack within the past 5 years.

[0068] b) History (or family history) of malignant hyperthermia.

[0069] c) Any previous failure of tracheal intubation.

[0070] d) Judged to have a difficult airway for endotracheal intubation in the opinion of the Investigator based on parameters such as modified Mallampati score (grade III or IV) , neck mobility, short thyromental distance, and / or history of difficult intubation.

[0071] 5. Any medication that had the potential to interact synergistically with propofol or Ciprofol, including but not limited to, all sedatives and hypnotics (e.g., benzodiazepines and opioids) , taken within 5 half-lives prior to enrollment.

[0072] 6. Taking valproic acid (Depakote) within 1 week prior to enrollment; taking UGT1A9 inhibitors, including but not limited to phenytoin, fosphenytoin, mefenamic acid, sorafenib, deferasirox, rifampicin, within 1 week prior to enrollment.

[0073] 7. Laboratory parameters measured at screening with the following levels:

[0074] a) Neutrophil count ≤1.5 × 109 / L

[0075] b) Platelet count <80 × 109 / L

[0076] c) Hemoglobin <90 g / L (without blood transfusion within 14 days)

[0077] d) Alanine transaminase and / or aspartate transaminase ≥2.0 × upper limit of normal (ULN)

[0078] e) Total bilirubin ≥2.0 × ULN

[0079] f) Severe renal impairment defined by creatinine clearance ≤30 mL / min

[0080] 8. Female subjects with a positive pregnancy test (serum or urine) at screening or baseline; lactating subjects; any subject planning to get pregnant within 1 month after the study (including the male subject’s partner) .

[0081] 9. Judged by the investigator to have any other factors that make the subject unsuitable for participation in the study.

[0082] Investigational product, dose and mode of administration, batch or lot number (s) :

[0083] Ciprofol injectable emulsion, 20 mL: 0.05 g; three batches.

[0084] Ciprofol was administered by using 30 (±5) seconds of slow injection. If a top-up dose was required, 50%of the initial dose was given via slow injection over 10 (±5) seconds.

[0085] Reference therapy, dose and mode of administration, batch or lot number (s) :

[0086] Propofol injection, 20 mL: 0.2 g; five batches.

[0087] The method of administration of propofol was the same as that of Ciprofol.

[0088] Duration of treatment:

[0089] Not applicable.

[0090] Endpoints:

[0091] Efficacy:

[0092] Primary efficacy endpoint

[0093] · Success rate of general anesthesia induction: A successful general anesthesia induction was to meet both of the following conditions:

[0094] a) Induction success (MOAA / S≤1) after administration of the study drug, and

[0095] b) One or less top-up dose required without using any rescue drugs. Secondary efficacy endpoints

[0096] Key secondary endpoints:

[0097] · The proportion of subjects with any injection-site pain at time of drug administration

[0098] on the Numeric Rating Scale (NRS ≥1) .

[0099] · The proportion of subjects with successful induction who maintain the desired depth of anesthesia for general elective surgery, AND without significant cardiac and respiratory depression between the time of successful induction and 15 minutes post initiation of study drug administration, or up to the beginning of second tracheal intubation attempt if it is a difficult condition and not beyond 15 minutes post initiation of study drug administration, defined by all the following conditions:

[0100] a) Desired depth of anesthesia for general elective surgery was defined if all the following criteria were met:

[0101] i) No clinical signs of inadequate depth of anesthesia, such as coughing, laryngospasm, or bronchospasm and no additional IV rocuronium bromide after routine rocuronium bromide 0.6 mg / kg in response to clinical symptoms, such as gag reflex, movement et al, due to first tracheal intubation.

[0102] ii) No event where any of the SBP, DBP, or MAP increased more than 20%from baseline on 2 consecutive readings in response to any major operational procedures or noxious stimulus in defined period.

[0103] iii) Subjects maintained desired depth of anesthesia for general elective surgery with bispectral index (BIS) as an objective assessment (after reaching initial lowest value, BIS remained sustainable level at not more than 60) .

[0104] Note: Target BIS 40 to 60 for general anesthesia.

[0105] The BIS sustainable level at not more than 60 was defined as not more than 1 episode with BIS value observed >60 in a defined period.

[0106] Video laryngoscopy was strongly recommended during tracheal intubation. Timing of second intubation attempt was to be recorded.

[0107] b) No significant respiratory depression, such as apnea, prior to the administration of rocuronium bromide.

[0108] Note: For the composite endpoint, respiratory depression included apnea, defined as  absence of thoracic movement lasting >30 seconds, or hypoxia, defined as SpO2 <90%lasting >30 seconds, or life-threatening respiratory depression requiring immediate intervention.

[0109] c) No significant cardiac depression indicated by blood pressure (BP) decrease that required intervention, i.e., vasopressors and / or IV fluid resuscitation.

[0110] Note: For the composite endpoint, cardiac depression was defined as SBP <90 mmHg lasting >2 minutes plus requiring medical intervention such as inotropes, vasopressors, or IV fluid resuscitation, or life-threatening hypotension requiring immediate intervention.

[0111] Other secondary endpoints:

[0112] · Time to successful induction of general anesthesia: Time from the end of the first administration of the study drug to MOAA / S≤1.

[0113] · Time to the disappearance of eyelash reflex: Time from the end of the first administration of the study drug to the disappearance of eyelash reflex.

[0114] · Use of the top-up study drug and rescue / remediation drugs.

[0115] Safety:

[0116] Safety assessments included adverse events (AEs) , clinical laboratory test results, vital signs (supine HR, SBP and DBP, MAP, RR, temperature, and SpO2) , electrocardiogram (ECG) findings, physical examination findings, administration site pain, and administration of additional fluids, medications, or any interventions including medical interventions, e.g., administration of vasoactive drugs to treat clinically relevant changes in BP.

[0117] Pharmacokinetics:

[0118] Plasma Ciprofol concentration at scheduled timepoints.

[0119] Statistical methods:

[0120] Standard descriptive statistics were presented for the continuous and categorical variables.

[0121] Analysis sets

[0122] · Full Analysis Set (FAS) : All randomized subjects who received at least 1 dose of the study drug (Ciprofol or propofol) .

[0123] · Per Protocol Set (PPS) : All subjects from FAS who completed primary efficacy endpoint data and had no important study protocol deviations during the study as determined by review of the sponsor. Subjects with any protocol deviations were reviewed after database lock and prior to study unblinding and were excluded from PPS if these important deviations impacted the efficacy evaluations.

[0124] · Safety Set (SS) : All randomized subjects who received at least 1 dose of the study drug and had postdose safety assessment data.

[0125] · Population PK Study: All eligible subjects in this clinical study were required to provide venous blood samples for population PK study per time schedule planned.

[0126] Sample size determination

[0127] A total of 255 subjects (170 in Ciprofol 0.4 / 0.2 mg / kg group and 85 in propofol 2.0 / 1.0 mg / kg group) were to be enrolled 2: 1 into this study given a drop-out rate of 3%based on the following assumptions:

[0128] · For the primary endpoint, a sample size of 215 subjects would give at least 90% power assuming that type I error was 0.025 (1-sided) , the success rate of general anesthesia induction of Ciprofol and propofol were both 97%, and non-inferiority margin (NIM) was -8%.

[0129] · For the key secondary endpoint of incidence of injection-site pain, a sample size of 176 subjects would give 90%power assuming α=0.05 (2-sided) and the proportion of subjects who meet the endpoint criteria of any injection-site pain was 20% and 45%for Ciprofol and propofol, respectively.

[0130] · For the key secondary composite endpoint, a sample size of 255 subjects would give at least 80%power (providing the first primary endpoint was statistically significant) to the superior testing, assuming α=0.05 (2-sided) , the proportion of subjects with successful induction, maintained desired depth of anesthesia for general elective surgery, without significant cardiac and respiratory depression within 15 minutes post study drug administration observation period (prior to administration of rocuronium bromide) of Ciprofol and propofol were 82%and 65%, respectively (i.e., 17%treatment effect) .

[0131] Efficacy analyses:

[0132] The FAS was the primary analysis population for efficacy. The PPS was the supportive analysis population for efficacy analysis.

[0133] Primary efficacy analysis

[0134] The statistical hypothesis of non-inferiority to be tested was:

[0135] H0: pt-pc≤δ

[0136] against

[0137] H1: pt-pc＞δ

[0138] Where pppp and pppp are the anesthesia success rates for the Ciprofol and propofol arms, respectively, and δδ is the NIM. This hypothesis was tested at the 1-sided α=0.025 level.

[0139] A summary table of frequency counts and percentages of success of general anesthesia induction, failure of general anesthesia induction and reason for failure (MOAA / S> 1 or use of rescue medication) was displayed. Success rate of general anesthesia induction in both treatment groups and rate difference and its 95%confidence interval (CI) , estimated by Farrington-Manning method with the stratification factors included in the analysis were displayed for the FAS and PPS populations. If the response rate was 100%for either treatment group, then the exact Farrington-Manning method was used. In this case, both the exact and asymptotic CIs were reported, but the exact CI was used for the primary analysis.

[0140] The lower limit of the 95%CI for difference in rates of successful induction was compared with the NIM of -8%to confirm the establishment of non-inferiority. The FAS subjects who were not evaluable for anesthesia success were counted as treatment failures.

[0141] A sensitivity analysis of Success Rate of Anesthesia Induction using the same methodology as the primary endpoint was conducted considering all subjects taking propofol with missing  criteria as successful anesthetic induction.

[0142] Subgroup analysis of Success Rate of Anesthesia Induction for ASA-PS (I to II and III to IV) , age group (<65 and ≥65 years) and BMI (<35 and ≥35 kg / m2) was conducted using the same methodology as the primary endpoint.

[0143] Secondary efficacy analysis

[0144] · The NRS pain score collected at the time of study drug administration was summarized for the FAS and PPS populations. A separate summary of the subject’s NRS recall of pain score assessed in the PACU once the subject was alert and fully oriented was provided.

[0145] · The proportion of subjects with successful induction, who maintained desired depth of anesthesia for general elective surgery, and without significant cardiac and respiratory depression between the time of successful induction and 15 minutes post initiation of study drug administration (prior to administration of rocuronium bromide) was calculated for both treatment groups and the difference in proportions between the treatment groups and 95%CI for difference was calculated for the FAS and PPS populations.

[0146] · Time to successful induction of general anesthesia and time to loss of eyelash reflex were summarized by treatment group for the FAS population using Kaplan-Meier estimates (median time with 95%2-sided CIs) and illustrated graphically using a Kaplan-Meier plot.

[0147] · The change of BIS during the period of anesthesia post study drug administration up to 15 minutes was summarized descriptively by treatment group.

[0148] · Summary of Brice Awareness Questionnaire results were provided by treatment group and overall, for the SS. A list was also provided.

[0149] · The use of study drugs and remediation drugs was summarized descriptively by treatment group. A detailed list of study drugs and remediation drugs was also presented.

[0150] Safety analyses:

[0151] Adverse events

[0152] All AEs recorded on the Case Report Form were coded using the MedDRA dictionary Version 25.0 and classified as either pre-treatment AEs or treatment-emergent AEs (TEAEs) .

[0153] All AE data were listed by study drug. Treatment-emergence status was flagged in the listing. In addition, corresponding listings of serious AEs (SAEs) , AEs leading to discontinuation of study drug, AEs resulting in death, Adverse Events of Special Interest (AESI) and

[0154] Abuse-related AEs (ARAE) of interest were produced. A separate list of Preferred Terms (PTs) of AESIs and ARAEs of interest was also presented.

[0155] Summary tables of TEAEs by treatment group and overall were produced for the SS.

[0156] Assessment of AE severity was based on the NCI-CTCAE, Version 5.0. The relationship between an AE and study drug was assessed by the investigator using a 4-category system as definitely related, likely related, unlikely related, or not related.

[0157] An overview table summarized the number and percentage of subjects with at least 1 of the following TEAEs (TEAE / serious TEAE, any TEAE by severity [mild, moderate, severe, life-threatening, death] , study drug-related TEAE / serious TEAE, AESI, ARAE of Interest, TEAE / serious TEAE causing study drug discontinuation, TEAE / serious TEAE causing discontinuation from the study, TEAE leading to death, study drug-related TEAE leading to death) , where subjects with more than 1 TEAE in a particular category were counted only once in that category.

[0158] The number and percentage of subjects reporting each TEAE and the number of events for each TEAE were summarized by system organ class and PT for the SS.

[0159] Along with all the above summaries, duration of AESI and ARAE of interest were displayed using descriptive statistics for the SS.

[0160] No statistical comparisons of AEs between treatment groups were performed.

[0161] Clinical laboratory evaluations

[0162] Data for hematology, blood chemistry, and urinalysis analytes received from central laboratory were listed and summarized by treatment group and visit. If data for any additional analytes were also received, then these were listed only.

[0163] Laboratory data (both categorical and continuous) were summarized by timepoint using standard descriptive statistics for the SS. Changes from baseline were also summarized for continuous data.

[0164] Vital signs and physical examination

[0165] Vital signs data and changes from baseline in vital signs were summarized by timepoint using standard descriptive statistics for the SS.

[0166] A list of physical examination results for each body system (normal / abnormal, not clinically significant / abnormal, clinically significant) were provided. A separate list of ASA-PS Score and Modified Mallampati Score was also provided.

[0167] Electrocardiogram

[0168] The ECG measurements and changes from baseline in ECG were listed and summarized using standard descriptive statistics and investigator assessment was listed and the frequency counts and percentage of subjects within each assessment category were tabulated by treatment group and visit for the SS.

[0169] PK analyses:

[0170] The plasma concentration data from this study will be pooled with those from other clinical trials of Ciprofol to establish a population PK model. This model will be used to evaluate the effects of internal and external covariates on the PK of Ciprofol. Pharmacokinetic analysis of concentration data will be performed by an appointed contract research organization / entity by the sponsor and will be reported separately from this clinical study report.

[0171] Summary -Conclusions: Subject disposition:

[0172] A total of 377 subjects were screened and 122 subjects were screening failures, mainly due to not meeting inclusion or exclusion criteria (106 subjects) . A total of 255 subjects were randomized; 170 subjects were randomized to the Ciprofol group, and 85 subjects were  randomized to the propofol group. All randomized subjects but 4 (2 in each treatment group) received the study drug. A total of 252 randomized subjects completed the study.

[0173] Demography and baseline characteristics:

[0174] The treatment groups were generally well balanced with respect to demographic factors.

[0175] The

[0176] majority of subjects (>70%) were female, White and non-Hispanic or Latino. A total of 48 (19.1%) subjects were Black or African American. Mean age was 49.6 years (range

[0177] 20 to 85 years) and 83.7%of subjects were less than 65 years old. Mean height and weight were 167.11 cm and 83.20 kg, respectively. Subjects’ BMI ranged from 18.3 to 50.5 kg / m2. A total of 42 (16.7%) subjects and 16 (6.4%) subjects had a BMI ≥35 kg / m2 and >40 kg / m2, respectively.

[0178] Subjects were classified as Modified Mallampati Score Class I (n=134, 53.4%) , Class II (n=116, 46.2%) or Class III (n=1, 0.4%) . Mean pre-dose BIS was 95.7 (range 79 to 98) . A total of 234 (93.2%) subjects had an ASA-PS classification of I to II. None of the subjects had an ASA-PS classification of IV.

[0179] Efficacy results:

[0180] The primary endpoint, success rate of anesthesia induction, was observed for the FAS in 97.0%of subjects in the Ciprofol group and 97.6%of subjects in the propofol group, with a 95%CI of -5.4%to 4.2%. In the PPS, success rates of anesthesia induction were 97.6%and 98.8%in the Ciprofol and propofol groups, respectively, with a 95%CI of -5.7%to 3.3% (the same result was obtained in the sensitivity analysis in which subjects in the propofol group missing the time to MOAA / S≤1 and that did not take rescue medication were treated as a success) . For both populations, Ciprofol showed to be noninferior to propofol in the induction of general anesthesia.

[0181] In the subgroup analysis, Ciprofol was shown to be non-inferior to propofol in the induction of general anesthesia in subjects with ASA-PS classification of I to II (difference of proportions: -0.64%; 95%CI: -5.7%, 4.4%) , subjects aged <65 years (difference of proportions: 0.06%; 95%CI: -5.3%, 5.4%) , and subjects with a BMI <35 kg / m2 (difference of proportions: -0.60%; 95%CI: -6.1%, 4.8%) .

[0182] Mean NRS pain score during study drug administration was 0.5 (SD 1.45) in the Ciprofol group and 4.7 (SD 3.51) in the propofol group. The proportion of subjects with any injection-site pain (NRS ≥1) and with moderate pain (NRS ≥4) during study drug administration was significantly lower in the Ciprofol group compared with the propofol group (18.0%versus 77.1%, 95%CI: -69.9%, -48.4%; p <0.0001 and 6.0%versus 61.4%, 95%CI: -66.5%, -44.4%; p <0.0001, respectively) . A similar pattern was observed in the recall of pain score in PACU.

[0183] The proportion of subjects who met all criteria for desired depth of anesthesia for general elective surgery was 50.6%in the Ciprofol group and 53.0%in the propofol group. The proportion of subjects who met each criterion of the desired depth of anesthesia composite endpoint were broadly comparable between Ciprofol and propofol:

[0184] · 89.3%and 95.2%of Ciprofol-and propofol-treated subjects had no clinical signs of inadequate depth of anesthesia (such as coughing, laryngospasm, or  bronchospasm) and additional IV rocuronium bromide, respectively.

[0185] · 78.0%and 91.6%of Ciprofol-and propofol-treated subjects had no inadequate depth of anesthesia as indicated by BP increase >20%from baseline within 15 minutes after study drug administration, respectively.

[0186] · 76.0%and 62.7%of Ciprofol-and propofol-treated subjects had a BIS value ≤60 during 15 minutes after study drug administration compared to propofol-treated subjects, respectively.

[0187] · 95.8%and 96.4%of Ciprofol-and propofol-treated subjects had no significant respiratory depression prior to the administration of rocuronium bromide, respectively.

[0188] · 93.5%and 94.0%of Ciprofol-and propofol-treated subjects had no significant cardiac depression requiring intervention, respectively.

[0189] The proportion of subjects with successful induction, who maintained desired depth of anesthesia for general elective surgery, and without significant cardiac and respiratory depression between the time of successful induction and 15 minutes post initiation of study drug administration (prior to administration of rocuronium bromide) was 48.2%in the Ciprofol group and 50.6%in the propofol group. No significant difference was observed between the 2 treatment groups.

[0190] The median time to successful induction of general anesthesia was 0.75 min and 0.62 min in the Ciprofol and propofol groups, respectively. The median time to loss of eyelash reflex was 0.92 minutes and 0.80 minutes in the Ciprofol and propofol groups, respectively. No significant difference was observed between the 2 treatment groups in time to successful induction of general anesthesia or time to loss of eyelash reflex.

[0191] The lowest mean BIS scores, 40.9 (SD 11.26) in the Ciprofol group and 42.1 (SD 11.82) in the propofol group, were achieved at 11 minutes and 15 minutes post study drug administration, respectively. Mean baseline BIS was 95.5 (SD 4.09) for subjects who met BIS criteria for depth of anesthesia in the Ciprofol group (n=127; 76.0%) , and 95.6 (SD 3.80) for subjects who met BIS criteria for depth of anesthesia in the propofol group (n=52; 62.7%) .

[0192] The proportion of subjects with maximum observed post-baseline BIS score between 30 and 40, 40 and 50, and 50 and 60 from time of successful induction to 15 minutes post study drug initiation were higher in the Ciprofol group compared with the propofol group (3.57%versus 1.20%; 16.07%versus 10.84%; and 20.24%versus 18.07%, respectively) .

[0193] Recall of awareness during surgery was evaluated using the Brice Awareness Questionnaire. Both in PACU and at Day 8 post study drug, the proportion of subjects who stated they remembered something between going to sleep and waking up was lower in the Ciprofol group compared with the propofol group (2.4%versus 8.4%; and 1.8%versus 6.0%, respectively) . However, of the 11 subjects (4 in the Ciprofol group and 7 in the propofol group) who stated in PACU that they remembered something between going to sleep and waking up, all but 1 in the propofol group reported not remembering anything during that period of time at Day 8 post study drug.

[0194] A total of 24 (14.3%) subjects in the Ciprofol group and 16 (19.3%) subjects in the propofol  group reported dreaming during the procedure in PACU. At Day 8 post study drug, the number of subjects reporting dreaming during the procedure remained the same in the Ciprofol group and decreased in the propofol group (n=7, 8.4%) .

[0195] In PACU, a total of 5 (3.0%) subjects in the Ciprofol group and 2 (2.4%) subjects in the propofol group stated that “awareness” had been the worst thing about their operation, although no subjects reported the same at Day 8 post study drug.

[0196] Safety results:

[0197] In the Ciprofol group, the mean total dose (30.3 mg) of study drug and the mean total top-up dose (13.5 mg) was about 1 / 5 of that in the propofol group (mean total dose of 151.0 mg and mean total top-up dose of 71.0 mg) . Results showed that Ciprofol had approximately 5 times the potency of propofol.

[0198] The safety profile indicated that Ciprofol and propofol were generally safe and well tolerated.

[0199] TEAEs were reported by 140 (83.3%) subjects in the Ciprofol group and 72 (86.7%) subjects in the propofol group. Most of the TEAEs in both treatment groups were considered mild or moderate.

[0200] The most common TEAEs by PT overall were hypotension (29.5%) , nausea (26.3%) , and procedural pain (20.3%) . All the other TEAEs were reported by less than 20%of subjects. Notable differences were observed on the reporting of injection-site pain, which was higher in the propofol group than in the Ciprofol group (43.4%versus 6.5%) . Asthenia, vomiting and dizziness were also more frequently reported in the propofol group than in the Ciprofol group (16.9%versus 9.5%, 13.3%versus 8.3%and 9.6%versus 4.2%, respectively) .

[0201] Grade 3 or higher TEAEs were reported by 4 (2.4%) subjects in the Ciprofol group and 9 (10.8%) subjects in the propofol group. Peripheral swelling, procedural pain, blood pressure increased and urinary retention were reported by 1 subject in the Ciprofol group each. Injection-site pain and hypotension were reported by 5 and 2 subjects in the propofol group, respectively.

[0202] Study drug-related TEAEs were reported by 37 (22.0%) subjects in the Ciprofol group and 44 (53.0%) subjects in the propofol group. The most common TEAE related to study drug was injection-site pain in both treatment groups, although with a notable difference: 6.5%of subjects in the Ciprofol group and 43.4%of subjects in the propofol group. In general, no other notable differences were found between the 2 treatment groups.

[0203] Adverse events of special interest including drug-related hypoxemia, bradycardia, and severe hypotension were reported by 5 (3.0%) subjects in the Ciprofol group and 1 (1.2%) subject in the propofol group. Moderate hypotension requiring treatment was reported by 3 (1.8%) subjects in the Ciprofol group and moderate cardiovascular insufficiency requiring treatment (included in AESI category of hypotension) was reported by 1 (1.2%) subject in the propofol group. Hypoxia was reported by 2 (1.2%) subjects in the Ciprofol group only.

[0204] Drug-related bradycardia was not observed in either treatment group. No ARAEs of interest were reported during the study.

[0205] Serious TEAEs were experienced by 3 subjects in the propofol group, and none were  considered related to the study drug. No deaths were reported during the study.

[0206] No obvious trends were identified for clinical laboratory tests or vital signs in any treatment group.

[0207] Conclusions:

[0208] · Ciprofol 0.4 mg / kg (initial dose) plus 0.2 mg / kg (top-up dose) showed to be non-inferior to propofol 2.0 mg / kg (initial dose) plus 1.0 mg / kg (top-up dose) in the induction of general anesthesia, with comparable success rates of general anesthesia induction.

[0209] · Ciprofol rapidly induced general anesthesia, with approximately 5 times the potency of propofol, and provided a desired depth of anesthesia for general elective surgery comparable to propofol, as analyzed by clinical signs, physiological parameters, and BIS value.

[0210] · The incidence of injection-site pain was significantly lower in the Ciprofol group compared to the propofol group.

[0211] · Ciprofol and propofol were generally safe and well-tolerated.

[0212] · Overall, the efficacy and safety results of this study demonstrated that Ciprofol was non-inferior to propofol in the induction of general anesthesia with an acceptable safety profile.

[0213] Example 2:

[0214] In Phase 3 clinical study, preinduction Fentanyl All subjects received preinduction IV fentanyl 1 mcg / kg rounded up to the nearest 25 mcg, up to 100 mcg maximum, within 5 minutes prior to study drug.

[0215] Fentanyl was given for analgesia prior to endotracheal intubation.

[0216] Introduction of a foreign body into the trachea is a highly noxious procedure and providing analgesia prior to intubation was aligned with standard-of-care, aimed to limit unnecessary discomfort to subjects.

[0217] Both treatment groups equally received fentanyl (1 μg / kg IV rounded up to the nearest 25 mcg, up to 100 mcg maximum) for analgesia within 5 minutes prior to study drug, so any difference in incidence of injection-site pain was interpretable and likely due to the effect of study drugs.

[0218] The percentage of subjects who reported injection-site pain was considerably lower in the Ciprofol group compared to the propofol group (6.5%versus 43.4%) . Both treatment groups equally received preinduction fentanyl for analgesia, meaning that the difference in incidence of injection-site pain is likely due to the effect of study drugs.

[0219] Example 3:

[0220] In Phase 3 clinical study, Sevoflurane was used for maintenance of general anesthesia upon the completion of endotracheal intubation per routine practice, wherein sevoflurane is used as inhalational agent.

[0221] Sevoflurane was initiated within 60 seconds after successful endotracheal intubation. Once  sevoflurane had been initiated, end-tidal sevoflurane concentration was monitored and recorded every 2 (±1) minutes until 30 minutes post initiation of initial study drug administration.

[0222] A number of references have been cited, the disclosures of which were incorporated herein by reference in their entirety.

Claims

1.A method for inducing general anesthesia in an adult subject undergoing elective surgery, comprising administering the subject an amount of Ciprofol effective to induce general anesthesia during the induction stage.2.The method according to claim 1, wherein the subject is undergoing elective surgery with endotracheal intubation.3.The method according to claim 1, wherein Ciprofol is administered at an effective dose of from the range of 0.2mg / kg to 15.0mg / kg, 0.2mg / kg to 10.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 12.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 10.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 8.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 6.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 5.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 4.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 3.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 2.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 1.0mg / kg, from 0.2mg / kg to 0.8mg / kg, from 0.2mg / kg to 0.6mg / kg, from 0.2mg / kg to 0.5mg / kg, or from 0.2mg / kg to 0.3mg / kg.4.The method according to claim 1, wherein Ciprofol is administered via a single dose, multiple doses, continuous administration, or target-controlled infusion.5.The method according to claim 1, wherein Ciprofol is administered through IV slow injection over a period of 25 to 35 seconds at an initial dose of 0.4 mg / kg before the surgery during the induction stage.6.The method according to claim 5, wherein the method further comprises administering Ciprofol at a top-up dose of 0.2 mg / kg through IV slow injection.7.The method according to claim 1, wherein the method further comprises administering the subject an effective amount of a first agent selected from analgesic, sedative or hypnotics during the pre-induction stage.8.The method according to claim 7, wherein the first agent used in the pre-induction stage is administered at a dose of 0.35 to 2 mcg / kg or 25 to 200 mcg / subject.9.The method according to claim 8, wherein the first agent used in the pre-induction stage is fentanyl, midazolam, sufentanil, ketamine, sodium thiopental, sodium hydroxybutyrate, etomidate, diazepam, flunitrazepam, clonazepam, estazolam, clonazolam, flunitrazolam, lormetazepam, methohexital, butyrophenone, midazolam, dexmedetomidine, droperidol, chlorpromazine, barbital, phenobarbital, pentobarbital, amobarbital, secobarbital, or sodium thiopental, or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above.10.The method according to claim 9, wherein the first agent used in the pre-induction stage is fentanyl.11.The method according to claim 1, wherein the method further comprises administering the subject an effective amount of a second anesthetic during the maintenance stage.12.The method according to claim 11, wherein the second anesthetic is used for maintenance of general anesthesia upon the completion of endotracheal intubation.13.The method according to claim 11, wherein the second anesthetic used in the maintenance stage is different from Ciprofol.14.The method according to claim 11, wherein the second anesthetic used in the maintenance  stage is inhalational anesthetic agent.15.The method according to claim 14, wherein the second anesthetic used in the maintenance stage is sevoflurane, isoflurane, enflurane, desflurane, halothane, anesthetic ether, methoxyflurane or nitrous oxide.16.The method according to claim 11, wherein the second anesthetic used in the maintenance stage is propofol, or fospropofol sodium, .17.The method according to claim 13, wherein the second anesthetic used in the maintenance stage is Ciprofol.18.The method according to claim 1, wherein the method further comprises administering an anesthesia adjuvant selected from anticholinergics, muscle relaxants, antiemetics, local anesthetics, or analgesics during the preinduction stage and / or the maintenance stage.19.The method according to claim 18, wherein the anesthesia adjuvant is administered at a dose selected from 0.01mg / kg to 15.0mg / kg, 0.01mg / kg to 10.0mg / kg, 0.01mg / kg to 5.0mg / kg, 0.01mg / kg to 2.0mg / kg, or 0.01mg / kg to 1.0mg / kg.20.The method according to claim 19, wherein the anticholinergic is selected from atropine or scopolamine or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above; the muscle relaxant is selected from vecuronium, rocuronium, pancuronium, pipecuronium, mivacurium, succinylcholine, or cisatracurium or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above; the antiemetic is selected from tropisetron, palonosetron, granisetron, dolasetron, scopolamine, droperidol, or metoclopramide or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above; the local anesthetic is selected from lidocaine, ropivacaine, bupivacaine, levobupivacaine, articaine, or dyclonine or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above; the analgesic is selected from fentanyl, remifentanil, sufentanil, alfentanil, morphine, pethidine, dexmedetomidine, butorphanol, hydrocodone, or nefopam or the pharmaceutically acceptable salt of any one of the above.

Images