Novel compounds as IAP antagonists

Abstract

The present disclosure relates to compounds that inhibit IAP (preferably cIAP1, cIAP2 or XIAP) protein, pharmaceutical compositions comprising the same and methods of using the IAP protein inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of IAP protein provides a benefit.

Description

NOVEL COMPOUNDS AS IAP ANTAGONISTSTechnical Field

[0001] The present disclosure relates to new inhibitors / antagonists of Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAP) and to therapeutic methods of treating conditions and diseases wherein inhibition / antagonism of IAP proteins provides a benefit. The present inhibitors effectively bind to IAP proteins, including cIAPl, cIAP2, and XIAP.Background of the Invention

[0002] Apoptosis, or programmed cell death, is a cell process critical for homeostasis, normal development, host defense, and suppression of oncogenesis. Faulty regulation of apoptosis has been implicated in many human diseases, including cancer, and it is now recognized that resistance to apoptosis is a hallmark of cancer. As a consequence, targeting of key apoptosis regulators has emerged as an attractive strategy for the development of new approaches to human cancer treatment.

[0003] Most current cancer therapies, including chemotherapeutic agents, radiation, and immunotherapy, indirectly induce apoptosis in cancer cells. The inability of cancer cells to execute an apoptotic program due to defects in the normal apoptotic machinery is thus often associated with an increase in resistance to chemotherapy, radiation, or immunotherapy-induced apoptosis. Such primary or acquired resistance of human cancers to current therapies due to apoptosis defects is a major problem in current cancer therapy.

[0004] In order to improve survival and quality of life of cancer patients, current and future efforts in the design and development of new molecular target-specific anticancer therapies includes strategies that specifically target cancer cell resistance to apoptosis. In this regard, targeting negative regulators that play a central role in directly inhibiting apoptosis in cancer cells represents a highly promising therapeutic strategy for new anticancer drug design.

[0005] One class of central negative regulators of apoptosis is the Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAPs) . The family of IAP proteins comprises 8 members, XIAP, cIAP1, cIAP2, NAIP, ILP2, ML-IAP, survivin and BRUCE (also known as apollon) . Members of the IAP family have been shown to inhibit programmed cell death through their ability to directly inhibit members of the caspase family of apoptotic enzymes, although the precise role of all 8 members is yet to be fully defined. The common structural feature of all IAP family members is a -70 amino acid zinc-binding fold termed the baculovirus IAP repeat (BIR) domain, which is present in one to three copies.

[0006] Many interactions between IAPs and other proteins are mediated via a surface groove on the BIR domain. BIR domains may be classified by their peptide-binding specificity. There are three types of BIR domains; type III domains (capable of binding caspase (and caspase-like) peptides with a specificity for proline in the third (P3) position (e.g. XIAP BIR3) , type II domains (like type III domains but lacking the proline requirement e.g. XIAP BIR2) and type I domains (which do not bind caspases or similar peptides, e.g. XIAP BIR1) (Eckelman et al. Cell Death and Differentiation 2008; 15: 920-928) . BIRs are small (-70 amino acids) Zn-coordinated domains and a variety of proteins use their N-terminal to interact with the BIR domains grooves. BIR antagonists prevent caspases binding to BIRs and hence result in increased caspase activity thereby inducing auto-ubiquitination and proteasomal degradation of IAPs.

[0007] IAPs are overexpressed in many cancers including renal, melanoma, colon, lung, breast, ovarian and prostate cancers (Tamm et al., Clin. Cancer Research 2000; 6 (5) : 1796-803) , and have been implicated in tumour growth, pathogenesis and resistance to chemo-and radio-therapy (Tamm 2000) .

[0008] Small molecule inhibitors of IAP proteins are known. For example, U.S. Patent Publication Application No. 2005 / 0197403 and U.S. Patent No. 7,960,372 disclose dimeric Smac mimetic compounds, each incorporated herein by reference in its entirety.

[0009] Despite the discovery of small molecule inhibitors of IAP proteins, the design of potent inhibitors of IAP proteins remains a significant challenge in modern drug discovery. Accordingly, a need still exists in the art for IAP inhibitors having physical and pharmacological properties that permit use of the inhibitors in therapeutic applications. The present invention provides compounds designed to bind to IAP proteins and inhibit IAP protein activity.Summary of the Invention

[0010] In one aspect, the present disclosure provides compounds represented by Formula I, II, III below, and the pharmaceutically acceptable salts and solvates, e.g., hydrates, thereof, collectively referred to as "compounds of the disclosure. " Compounds of the disclosure are IAP (especially cIAPl, cIAP2, or XIAP) inhibitors and are thus useful in treating or preventing diseases or conditions such as IAP -associated cancer wherein the inhibition of IAP provides a benefit.

[0011] In another aspect, the present disclosure provides pharmaceutical compositions comprising the compound of the disclosure, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0012] In another aspect, the present disclosure provides methods for inhibiting IAP protein activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of IAP protein activity is desired with an effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0013] In another aspect, the present disclosure provides methods of treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0014] In one embodiment, the disease or condition is a cancer. In another embodiment, the disease or condition is selected from the group consisting of T and B cell mediated  autoimmune diseases; inflammatory diseases; infections; hyperproliferative diseases; AIDS; degenerative conditions; vascular diseases; and the like. In another embodiment, the disease or condition is selected from the group consisting of HBV, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, Berger's disease or IgA nephropathy, celiac sprue, chronic fatigue syndrome, Crohn's disease, dermatomyositis, fibromyalgia, graft versus host disease, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, idiopathic thrombocytopenia purpura, lichen planus, multiple sclerosis, myasthenia gravis, psoriasis, rheumatic fever, rheumatic arthritis, scleroderma, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes, ulcerative colitis, vitiligo, and the like.

[0015] In another aspect, the present disclosure provides compounds or pharmaceutical compositions of the disclosure for use in inhibiting IAP protein activity in a cell.

[0016] In another aspect, the present disclosure provides compounds or pharmaceutical compositions of the disclosure for use in treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit.

[0017] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds or pharmaceutical compositions of the disclosure in the manufacture of a medicament for inhibiting IAP protein activity in a cell.

[0018] In another aspect, the present disclosure provides the use of compounds or pharmaceutical compositions of the disclosure in the manufacture of a medicament for treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit.

[0019] In another aspect, the present disclosure provides kits comprising compounds of the disclosure, and instructions for administering the compounds of the disclosure to a subject (e.g., a patient) for which the inhibition of an IAP protein provides a benefit.

[0020] Additional embodiments and advantages of the disclosure will be set forth, in part, in the description that follows, and will flow from the description, or can be learned by practice of the disclosure. The embodiments and advantages of the  disclosure will be realized and attained by means of the elements and combinations particularly pointed out in the appended claims.

[0021] It is to be understood that both the foregoing summary and the following detailed description are exemplary and explanatory only, and are not restrictive of the invention as claimed.Detailed Description of the Invention

[0022] The present disclosure relates to compounds that inhibit IAP. In particular, the present disclosure relates to compounds that inhibit the activity of cIAPl, cIAP2, or XIAP, pharmaceutical compositions comprising the same and methods of use therefor.

[0023] Unless otherwise defined below, all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art. References to techniques used herein are intended to refer to techniques that are generally understood in the art, including those obvious changes or equivalent replacements of the techniques for those skilled in the art. While it is believed that the following terms are well understood by those skilled in the art, the following definitions are set forth to better explain the disclosure.

[0024] I. Definitions

[0025] As used herein, the terms "including" , "comprising" , "having" , "containing" or "comprising" , and other variants thereof, are inclusive or open, and do not exclude other unlisted elements or method steps.

[0026] The use of the terms "a" , "an" , "the" , and similar referents in the context of describing the disclsoure (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated. Recitation of ranges of values herein merely are intended to serve as a shorthand method of referring individually to each separate value falling within the range, unless otherwise indicated herein, and each separate value is incorporated into the specification as if it were individually recited herein. The use of any and all examples, or exemplary language  (e.g., "such as" ) provided herein, is intended to better illustrate the disclosure and is not a limitation on the scope of the disclosure unless otherwise claimed. No language in the specification should be construed as indicating any non-claimed element as essential to the practice of the disclosure.

[0027] The term "IAP proteins, " as used herein, refers to any known member of the Inhibitors of Apoptosis Protein family, including, but not limited to, XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, HIAP, TSIAP, KIAP, NAIP, survivin, livin, ILP-2, apollon, and BRUCE.

[0028] The term "overexpression of IAP" as used herein, refers to an elevated level (e.g., aberrant level) of mRNAs encoding for an IAP protein (s) , and / or to elevated levels of IAP protein (s) in cells as compared to similar corresponding non-pathological cells expressing basal levels of mRNAs encoding IAP proteins or having basal levels of IAP proteins.

[0029] The term "a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit" pertains to a condition in which an IAP protein, and / or an action of an IAP protein, is important or necessary, e.g., for the onset, progress, expression of that disease or condition, or a disease or a condition which is known to be treated by an IAP protein inhibitor. An example of such a condition includes, but is not limited to, a cancer. One of ordinary skill in the art is readily able to determine whether a compound treats a disease or condition mediated by an IAP protein for any particular cell type, for example, by assays which conveniently can be used to assess the activity of particular compounds.

[0030] The term "disease" or "condition" denotes disturbances and / or anomalies that as a rule are regarded as being pathological conditions or functions, and that can manifest themselves in the form of particular signs, symptoms, and / or malfunctions. As demonstrated below, a compound of structural formula (I) is a potent inhibitor of IAP proteins and can be used in treating diseases and conditions wherein inhibition an IAP protein provides a benefit.

[0031] As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like refer to eliminating, reducing, or ameliorating a disease or condition, and / or symptoms associated therewith. Although not precluded, treating a disease or condition does not require that the disease, condition, or symptoms associated therewith be completely eliminated. As used herein, the terms "treat, " "treating, " "treatment, " and the like may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition. The term "treat" and synonyms contemplate administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention to an individual in need of such treatment.

[0032] Within the meaning of the invention, "treatment" also includes relapse prophylaxis or phase prophylaxis, as well as the treatment of acute or chronic signs, symptoms and / or malfunctions. The treatment can be orientated symptomatically, for example, to suppress symptoms. It can be effected over a short period, be oriented over a medium term, or can be a long-term treatment, for example within the context of a maintenance therapy.

[0033] As used herein, the terms "prevent, " "preventing, " and "prevention" refer to a method of preventing the onset of a disease or condition and / or its attendant symptoms or barring a subject from acquiring a disease. As used herein, "prevent, " "preventing, " and "prevention" also include delaying the onset of a disease and / or its attendant symptoms and reducing a subject's risk of acquiring a disease. The terms "prevent, " "preventing" and "prevention" may include "prophylactic treatment, " which refers to reducing the probability of redeveloping a disease or condition, or of a recurrence of a previously-controlled disease or condition, in a subject who does not have, but is at risk of or is susceptible to, redeveloping a disease or condition or a recurrence of the disease or condition.

[0034] The term “inhibitor (s) ” and “antagonist (s) ” are used interchangeably herein, and refer to any agent that has inhibitory or antagonistic activity on IAP protein, including  but not limited to small molecule compounds, biological macromolecules, and the like. For the same reason, the term “inhibition” and “antagonism” are also used interchangeably herein.

[0035] As used herein, the term “subject, ” "individual, " or "patient, " used interchangeably, refers to any animal, including mammals such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, swine, cattle, sheep, horses, primates, and humans. In some embodiments, the patient is a human. In some embodiments, the subject has experienced and / or exhibited at least one symptom of the disease or disorder to be treated and / or prevented.

[0036] The term "therapeutically effective amount" or "effective dose" as used herein refers to an amount of the active ingredient (s) that is (are) sufficient, when administered by a method of the disclosure, to efficaciously deliver the active ingredient (s) for the treatment of condition or disease of interest to a subject in need thereof. In the case of a cancer or other proliferation disorder, the therapeutically effective amount of the agent may reduce (i.e., retard to some extent or stop) unwanted cellular proliferation; reduce the number of cancer cells; reduce the tumor size; inhibit (i.e., retard to some extent or stop) cancer cell infiltration into peripheral organs; inhibit (i.e., retard to some extent or stop) tumor metastasis; inhibit, to some extent, tumor growth; and / or relieve, to some extent, one or more of the symptoms associated with the cancer. To the extent the administered compound or composition prevents growth and / or kills existing cancer cells, it may be cytostatic and / or cytotoxic.

[0037] The term "halo" or “halogen” as used herein by itself or as part of another group refers to -Cl, -F, -Br, or -I.

[0038] The term "cyano" as used herein by itself or as part of another group refers to -CN.

[0039] The term "hydroxy" as herein used by itself or as part of another group refers to -OH.

[0040] The term "alkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to a  straight-or branched-chain aliphatic hydrocarbon containing one to twelve carbon atoms, i.e., a C1-C12 alkyl, or the number of carbon atoms designated, e.g., a C1 alkyl such as methyl, a C2 alkyl such as ethyl, etc. In one embodiment, the alkyl is a C1-C10 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C3 alkyl, i.e., methyl, ethyl, propyl, or isopropyl. Non-limiting exemplary C1-C12 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, iso-butyl, 3-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl. In another embodiment, one or more of the hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by deuterium atoms, i.e., the alkyl group is isotopically-labeled with deuterium. A non-limiting exemplarly deteuterated alkyl group is -CD3. In another embodiment, none of the hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by deuterium atoms, i.e., the alkyl group is isotopically-labeled with deuterium.

[0041] The term "haloalkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group substituted by one or more fluorine, chlorine, bromine, and / or iodine atoms. In one embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine and / or chlorine atoms. In another embodiment, the alkyl is substituted by one, two, or three fluorine atoms. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl group is a C1 or C2 alkyl. Non-limiting exemplary haloalkyl groups include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 3, 3, 3-trifluoropropyl, 4, 4, 4-trifluorobutyl, and trichloromethyl groups.

[0042] The terms "hydroxyalkyl" or " (hydroxy) alkyl" as used herein by themselves or as part of another group refer to an alkyl group substituted with one, two, or three hydroxy groups. In one embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1 or C2 alkyl. In another embodiment, the hydroxyalkyl is a monohydroxyalkyl group, i.e., substituted with one hydroxy group. In another embodiment, the hydroxyalkyl  group is a dihydroxyalkyl group, i.e., substituted with two hydroxy groups. Non-limiting exemplary (hydroxy) alkyl groups include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and hydroxybutyl groups, such as 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1, 2-dihydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxy-1-methylpropyl, and 1, 3-dihydroxyprop-2-yl.

[0043] The term "alkoxy" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl group attached to a terminal oxygen atom. In one embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl and resulting alkoxy is thus referred to as a "C1-C6 alkoxy. " In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl group and resulting alkoxy is thus referred to as a C1-C4 alkoxy. Non-limiting exemplary alkoxy groups include methoxy, ethoxy, and tert-butoxy.

[0044] The term "carbocyclic" or “carbocycle” as used herein by itself or as part of another group refers to saturated and partially unsaturated, e.g., containing one or two double bonds, monocyclic, bicyclic, or tricyclic aliphatic hydrocarbons containing three to twelve carbon atoms, i.e., a C3-12 carbocyclic. For example, a C5 carbocyclic or a C6 carbocyclic. When the aliphatic hydrocarbons are saturated, carbocyclic may also be called as cycloalkyl, e.g., a C3 cycloalkyl such a cyclopropyl, a C4 cycloalkyl such as cyclobutyl, etc. In one embodiment, the carbocyclic is cycloalkyl. In one embodiment, the cycloalkyl is bicyclic, i.e., it has two rings. In another embodiment, the cycloalkyl is monocyclic, i.e., it has one ring. In another embodiment, the cycloalkyl is a C3-8 cycloalkyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C3-6 cycloalkyl, i.e., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C5 cycloalkyl, i.e., cyclopentyl. In another embodiment, the cycloalkyl is a C6 cycloalkyl, i.e., cyclohexyl. Non-limiting exemplary C3-12 cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, decalin, adamantyl, cyclohexenyl, and spiro [3.3] heptane.

[0045] The term "heterocyclyl" as used herein by itself or as part of another group refers to saturated and partially unsaturated, e.g., containing one or two double bonds,  monocyclic, bicyclic, or tricyclic groups containing three to fourteen ring members, i.e., a 4-to 14-membered heterocyclyl, comprising one, two, three, or four heteroatoms, for example 4-membered , 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered, 10-membered heterocyclo. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. Each sulfur atom is independently oxidized to give a sulfoxide, i.e., S (=O) , or sulfone, i.e., S (=O) 2.

[0046] The term heterocyclyl includes groups wherein one or more -CH2-groups is replaced with one or more -C (=O) -groups, including cyclic ureido groups such as imidazolidinyl-2-one, cyclic amide groups such as pyrrolidin-2-one or piperidin-2-one, and cyclic carbamate groups such as oxazolidinyl-2-one.

[0047] The term heterocyclyl also includes groups having fused optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl groups such as indoline, indolin-2-one, 2, 3-dihydro-1H-pyrrolo [2, 3-c] pyridine, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepine, or 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [d] azepin-2-one.

[0048] In one embodiment, the heterocyclyl group is a 4-to 8-membered cyclic group containing one ring and one or two oxygen atoms, e.g., tetrahydrofuran or tetrahydropyran, or one or two nitrogen atoms, e.g., pyrrolidine, piperidine, or piperazine, or one oxygen and one nitrogen atom, e.g., morpholine, and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group, e.g., pyrrolidin-2-one or piperazin-2-one. In another embodiment, the heterocyclo group is a 5-to 8-membered cyclic group containing one ring and one or two nitrogen atoms and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group. In another embodiment, the heterocyclo group is a 5-or 6-membered cyclic group containing one ring and one or two nitrogen atoms and, optionally, one -CH2-group is replaced with one -C (=O) -group. In another embodiment, the heterocyclo group is a 8-to 12-membered cyclic group containing two rings and one or two nitrogen atoms. The heterocyclo can be linked to the rest of the molecule through any available carbon or nitrogen atom. Non-limiting exemplary heterocyclyl groups include:

[0049] The term "aryl" as used herein by itself or as part of another group refers to an aromatic ring system having six to fourteen carbon atoms, i.e., C6-C14 aryl, C9-C10 aryl. Non-limiting exemplary aryl groups include phenyl (abbreviated as "Ph" ) , naphthyl, phenanthryl, anthracyl, indenyl, azulenyl, biphenyl, biphenylenyl, and fluorenyl groups. In one embodiment, the aryl group is phenyl or naphthyl. In another embodiment, the aryl group is phenyl.

[0050] The term "heteroaryl" as used herein by itself or as part of another group refers to monocyclic and bicyclic aromatic ring systems having five to fourteen ring members, i.e., a 5-to 14-membered heteroaryl, a 5-to 10-membered-heteroaryl, a 5-to 7-membered (preferably 5-membered or 6-membered) comprising one, two, three, or four heteroatoms. Each heteroatom is independently oxygen, sulfur, or nitrogen. In one embodiment, the heteroaryl has three heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has two heteroatoms. In another embodiment, the heteroaryl has one heteroatom. In another embodiment, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In another embodiment, the heteroaryl has 5 ring atoms, e.g., thienyl, a 5-membered heteroaryl having four carbon atoms and one sulfur atom. In another embodiment, the heteroaryl has 6 ring atoms, e.g., pyridyl, a 6-membered heteroaryl having five carbon atoms and one nitrogen atom. Non-limiting exemplary heteroaryl groups include thienyl, benzo [b] thienyl, naphtho [2, 3-b] thienyl, thianthrenyl, furyl, benzofuryl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzooxazonyl, chromenyl, xanthenyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, pyrimidinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, phenothiazolyl, isoxazolyl, furazanyl, and phenoxazinyl. In one embodiment, the heteroaryl is chosen from thienyl (e.g., thien-2-yl and thien-3-yl) , furyl (e.g., 2-furyl and 3-furyl) , pyrrolyl (e.g., 1H-pyrrol-2-yl and 1H-pyrrol-3-yl) ,  imidazolyl (e.g., 2H-imidazol-2-yl and 2H-imidazol-4-yl) , pyrazolyl (e.g., 1H-pyrazol-3-yl, 1H-pyrazol-4-yl, and 1H-pyrazol-5-yl) , pyridyl (e.g., pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, and pyridin-4-yl) , pyrimidinyl (e.g., pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, and pyrimidin-5-yl) , thiazolyl (e.g., thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, and thiazol-5-yl) , isothiazolyl (e.g., isothiazol-3-yl, isothiazol-4-yl, and isothiazol-5-yl) , oxazolyl (e.g., oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, and oxazol-5-yl) and isoxazolyl (e.g., isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, and isoxazol-5-yl) . The term heteroaryl also includes N-oxides. A non-limiting exemplary N-oxide is pyridyl N-oxide.

[0051] The term " (cycloalkyl) alkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or two optionally substituted cycloalkyl groups. In one embodiment, the cycloalkyl group (s) is an optionally substituted C3-C6 cycloalkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1 or C2 alkyl. In another embodiment, the alkyl is substituted with one optionally substituted cycloalkyl group. In another embodiment, the alkyl is substituted with two optionally substituted cycloalkyl groups. Non-limiting exemplary (cycloalkyl) alkyl groups include:

[0052] The term "carboxy" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula -C (=O) OH.

[0053] The term " (heterocyclo) alkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one, two, or three optionally substituted heterocyclo groups. In one embodiment, the alkyl is substituted with one optionally substituted 5-to 8-membered heterocyclo group. In another embodiment, alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, alkyl is a C1-C4 alkyl. The heterocyclo group can be linked  to the alkyl group through a carbon or nitrogen atom. Non-limiting exemplary (heterocyclo) alkyl groups include:

[0054] The term " (heteroaryl) alkyl" as used herein by itself or as part of another group refers to an alkyl substituted with one or two optionally substituted heteroaryl groups. In one embodiment, the alkyl group is substituted with one optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl group. In another embodiment, the alkyl group is substituted with two optionally substituted 5-to 14-membered heteroaryl groups. In another embodiment, the alkyl group is substituted with one optionally substituted 5-to 9-membered heteroaryl group. In another embodiment, the alkyl group is substituted with two optionally substituted 5-to 9-membered heteroaryl groups. In another embodiment, the alkyl group is substituted with one optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl group. In another embodiment, the alkyl group is substituted with two optionally substituted 5-or 6-membered heteroaryl groups. In one embodiment, the alkyl group is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl group is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl group is a C1 or C2 alkyl. Non-limiting exemplary (heteroaryl) alkyl groups include:

[0055] The terms "aralkyl" or " (aryl) alkyl" as used herein by themselves or as part of another group refers to an alkyl substituted with one, two, or three optionally substituted aryl groups. In one embodiment, the alkyl is substituted with one optionally substituted aryl group. In another embodiment, the alkyl is substituted with two optionally substituted aryl groups. In one embodiment, the aryl is an optionally substituted phenyl or optionally substituted naphthyl. In another embodiment, the aryl is an optionally substituted phenyl. In one embodiment, the alkyl is a C1-C6 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1-C4 alkyl. In another embodiment, the alkyl is a C1 or C2 alkyl. Non-limiting exemplary (aryl) alkyl groups include benzyl, phenethyl, -CHPh2, and -CH (4-F-Ph) 2.

[0056] The term "amino" as used by itself or as part of another group refers to a radical of the formula -NR55aR55b, wherein R55a and R55b are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, haloalkyl, (hydroxy) alkyl, (alkoxy) alkyl, (amino) alkyl, heteroalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heterocyclo, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, (aryl) alkyl, (cycloalkyl) alkyl, (heterocyclo) alkyl, or (heteroaryl) alkyl.

[0057] In one embodiment, the amino is -NH2.

[0058] The present disclosure encompasses any of the Compounds of the Disclosure being isotopically-labelled (i.e., radiolabeled) by having one or more atoms replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorous, fluorine and chlorine, such as 2H (or deuterium (D) ) , 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, and 36Cl, respectively, e.g., 3H, 11C, and 14C. In one embodiment, provided is a compound wherein  substantially all of the atoms at a position within the Compound of the Disclosure are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein substantially all of the atoms at a position within the Compound of the Disclosure are replaced by deuterium atoms, e.g., all of the hydrogen atoms of a -CH3 group are replaced by deuterium atoms to give a -CD3 group. In another embodiment, provided is a compound wherein a portion of the atoms at a position within the Compound of the disclosure are replaced, i.e., the Compound of the Disclosure is enriched at a position with an atom having a different atomic mass or mass number. In another embodiment, provided is a compound wherein none of the atoms of the Compound of the Disclosure are replaced by an atom having a different atomic mass or mass number. Isotopically-labelled Compounds of the Disclosure can be prepared by methods known in the art.

[0059] Compounds of the Disclosure contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms. The present disclosure encompasses the use of all such possible forms, as well as their racemic and resolved forms and mixtures thereof. The individual enantiomers can be separated according to methods known in the art in view of the present disclosure. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and unless specified otherwise, it is intended that they include both E and Z geometric isomers. All tautomers are also encompassed by the present disclosure.

[0060] As used herein, the term "stereoisomers" is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. It includes enantiomers and isomers of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of one another (diastereomers) .

[0061] The term "chiral center" or "asymmetric carbon atom" refers to a carbon atom to which four different groups are attached.

[0062] The terms "enantiomer" and "enantiomeric" refer to a molecule that cannot be  superimposed on its mirror image and hence is optically active wherein the enantiomer rotates the plane of polarized light in one direction and its mirror image compound rotates the plane of polarized light in the opposite direction.

[0063] The term "racemic" refers to a mixture of equal parts of enantiomers and which mixture is optically inactive. In one embodiment, Compounds of the Disclosure are racemic.

[0064] The term "absolute configuration" refers to the spatial arrangement of the atoms of a chiral molecular entity (or group) and its stereochemical description, e.g., R or S.

[0065] The stereochemical terms and conventions used in the specification are meant to be consistent with those described in Pure & Appl. Chem 68: 2193 (1996) , unless otherwise indicated.

[0066] The term "enantiomeric excess" or "ee" refers to a measure for how much of one enantiomer is present compared to the other. For a mixture of R and S enantiomers, the percent enantiomeric excess is defined as │R -S│*100, where R and S are the respective mole or weight fractions of enantiomers in a mixture such that R + S = 1. With knowledge of the optical rotation of a chiral substance, the percent enantiomeric excess is defined as ( [α] obs /  [α] max) *100, where [α] obs is the optical rotation of the mixture of enantiomers and [α] max is the optical rotation of the pure enantiomer. Determination of enantiomeric excess is possible using a variety of analytical techniques, including NMR spectroscopy, chiral column chromatography or optical polarimetry.

[0067] The term "about, " as used herein, includes the recited number ± 10%. Thus, "about 10" means 9 to 11.

[0068] The phrase “optionally substituted with one or more groups” as used herein refers to optionally substituted with 1-10 groups, preferably optionally substituted with 1-5 groups, and more preferably optionally substituted with 1, 2, or 3 groups.

[0069] II. Compounds

[0070] In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I:

[0071] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,

[0072] wherein:

[0073] R1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, and halogen;

[0074] R2, R3, R4 and R5, which may be the same or different, are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, ORa, C (O) Ra and NRaRb; and Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of H, benzylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2 and C1-C6 alkoxy; or

[0075] R2 and R3, or R4 and R5, together with the carbon to which they are attached, form a –C (=O) -or –C (=N-OH) -or a C3-C6 carbocycle or C3-C6 heterocarbocycle;

[0076] R6 and R7, which may be the same or different, are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl; or R6 and R7, together with the carbon to which they are attached, form a –C (=O) -or a C3-C6 carbocycle;

[0077] R8 is a –X1-X2-R10 module, wherein X1 is a bond, or -C (O) NH-; X2 is a bond or CHRc, wherein Rc is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen; and R10 is selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl or 5-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11  is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkylcarbonyl, 5-6 membered heteroaryl, phenylcarbonyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen; and

[0078] R9 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C1-C6 haloalkyl.

[0079] In some embodiments, R1 is selected from C1-C6 alkyl.

[0080] In some embodiments, R1 is selected from methyl or ethyl, preferably methyl.

[0081] In some embodiments, R2 is selected from ORa; and Ra is selected from the group consisting of H, benzylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2 and C1-C6 alkoxy; and R3, R4 and R5 are hydrogen.

[0082] In some embodiments, R5 is selected from ORa; and Ra is selected from the group consisting of H, benzylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2 and C1-C6 alkoxy; and R2, R3 and R4 are hydrogen.

[0083] In some embodiments, Ra is selected from C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2 and C1-C6 alkoxy.

[0084] Without wishing to be bound by theory, it is believed that the introduction of the above-mentioned ORa groups, especially alkoxy groups, is particularly advantageous for the activity and pharmacokinetic profiles of the compounds.

[0085] In some embodiments, R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C6 alkyl; or R6 and R7, together with the carbon to which they are attached, form a C3-C6 carbocycle.

[0086] In some embodiments, X1 is a bond; X2 is a bond; and R10 is selected from 5-10  membered heteroaryl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, phenylcarbonyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen.

[0087] In some embodiments, R10 is selected from:

[0088] which is optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of phenylcarbonyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen.

[0089] In some embodiments, R10 is selected from:

[0090] In some embodiments, X1 is a bond; X2 is CH2; and R10 is selected from 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, and C1-C6 alkylcarbonyl.

[0091] In some embodiments, R10 is selected from:

[0092] which is optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, and C1-C6 alkylcarbonyl.

[0093] In some embodiments, R10 is selected from:

[0094] In some embodiments, the compound has Formula II:

[0095] wherein X2 is a bond or CHRc, wherein Rc is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen; and R10 is selected from phenyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl or 5-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl or phenyl optionally substituted with one or more halogen.

[0096] In some embodiments, the -X2-R10 module is selected from:

[0097] which is optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and C1-C6 alkyl.

[0098] In some embodiments, the -X2-R10 module is selected from:

[0099] In some embodiments, the -X2-R10 module is selected from:

[0100] which is optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of halogen, or C1-C6 alkyl; X3 is –CH2-or –O-; and n is 0 or 1.

[0101] In some embodiments, the -X2-R10 module is selected from:

[0102] In some embodiments, the -X2-R10 module is selected from:

[0103] In some embodiments, R9 is selected from C1-C6 alkyl, preferably methyl.

[0104] In some embodiments, the compound has Formula III:

[0105] In some embodiments, for the above aspects of the disclosure, the compound is selected from the group consisting of:

[0106] or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

[0107] The present disclosure encompasses the preparation and use of salts of Compounds of the Disclosure. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to salts or zwitterionic forms of Compounds of the Disclosure that are suitable for administration to a subject, e.g., a human. Salts of Compounds of the Disclosure can be prepared during the final isolation and purification of the  compounds or separately by reacting the compound with a suitable acid. The pharmaceutically acceptable salts of Compounds of the Disclosure can be acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable acids. Examples of acids which can be employed to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids such as nitric, boric, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, and phosphoric, and organic acids such as oxalic, maleic, succinic, and citric. Non-limiting examples of salts of Compounds of the Disclosure include, but are not limited to, the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, 2-hydroxyethansulfonate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, glycerolphsphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, formate, succinate, fumarate, maleate, ascorbate, isethionate, salicylate, methanesulfonate, mesitylenesulfonate, naphthylenesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylproprionate, picrate, pivalate, propionate, trichloroacetate, trifluoroacetate, phosphate, glutamate, bicarbonate, paratoluenesulfonate, undecanoate, lactate, citrate, tartrate, gluconate, methanesulfonate, ethanedisulfonate, benzene sulfonate, and p-toluenesulfonate salts. In addition, available amino groups present in the compounds of the disclosure can be quaternized with methyl, ethyl, propyl, and butyl chlorides, bromides, and iodides; dimethyl, diethyl, dibutyl, and diamyl sulfates; decyl, lauryl, myristyl, and steryl chlorides, bromides, and iodides; and benzyl and phenethyl bromides. In light of the foregoing, any reference Compounds of the Disclosure appearing herein is intended to include compounds of Compounds of the Disclosure as well as pharmaceutically acceptable salts, hydrates, or solvates thereof.

[0108] The present disclosure encompasses the preparation and use of solvates of Compounds of the Disclosure. Solvates typically do not significantly alter the physiological activity or toxicity of the compounds, and as such may function as pharmacological equivalents. The term "solvate" as used herein is a combination, physical association and / or solvation of a compound of the present disclosure with a solvent molecule such as, e.g. a disolvate, monosolvate or hemisolvate, where the ratio  of solvent molecule to compound of the present disclosure is about 2: 1, about 1: 1 or about 1: 2, respectively. This physical association involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In certain instances, the solvate can be isolated, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid. Thus, "solvate" encompasses both solution-phase and isolatable solvates. Compounds of the Disclosure can be present as solvated forms with a pharmaceutically acceptable solvent, such as water, methanol, and ethanol, and it is intended that the disclosure includes both solvated and unsolvated forms of Compounds of the Disclosure. One type of solvate is a hydrate. A "hydrate" relates to a particular subgroup of solvates where the solvent molecule is water. Solvates typically can function as pharmacological equivalents. Preparation of solvates is known in the art. See, for example, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93 (3) : 601-611 (2004) , which describes the preparation of solvates of fluconazole with ethyl acetate and with water. Similar preparation of solvates, hemisolvates, hydrates, and the like are described by E. C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5 (1) : Article 12 (2004) , and A. L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001) . A typical, non-limiting, process of preparing a solvate would involve dissolving a Compound of the Disclosure in a desired solvent (organic, water, or a mixture thereof) at temperatures above 20℃ to about 25℃, then cooling the solution at a rate sufficient to form crystals, and isolating the crystals by known methods, e.g., filtration. Analytical techniques such as infrared spectroscopy can be used to confirm the presence of the solvate in a crystal of the solvate.

[0109] III. Compositions

[0110] In one aspect, the present disclosure provides compositions comprising the compound of the disclsoure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[0111] Pharmaceutical compositions for use in accordance with the present disclosure are formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers comprising excipients and / or auxiliaries that facilitate processing of  Compound of the Disclosure.

[0112] These pharmaceutical compositions can be manufactured, for example, by conventional mixing, dissolving, granulating, dragee-making, emulsifying, encapsulating, entrapping, or lyophilizing processes. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. When a therapeutically effective amount of the Compound of the Disclosure is administered orally, the composition typically is in the form of a tablet, capsule, powder, solution, or elixir. When administered in tablet form, the composition additionally can contain a solid carrier, such as a gelatin or an adjuvant. The tablet, capsule, and powder contain about 0.01%to about 95%, and preferably from about 1%to about 50%, of a Compound of the Disclosure. When administered in liquid form, a liquid carrier, such as water, petroleum, or oils of animal or plant origin, can be added. The liquid form of the composition can further contain physiological saline solution, dextrose or other saccharide solutions, or glycols. When administered in liquid form, the composition contains about 0.1%to about 90%, and preferably about 1%to about 50%, by weight, of a Compound of the Disclosure.

[0113] When a therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure is administered by intravenous, cutaneous, or subcutaneous injection, the composition is in the form of a pyrogen-free, parenterally acceptable aqueous solution. The preparation of such parenterally acceptable solutions, having due regard to pH, isotonicity, stability, and the like, is within the skill in the art. A preferred composition for intravenous, cutaneous, or subcutaneous injection typically contains, an isotonic vehicle.

[0114] Compounds of the Disclosure can be readily combined with pharmaceutically acceptable carriers well-known in the art. Standard pharmaceutical carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Such carriers enable the active agents to be formulated as tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions and the like, for oral ingestion by a subject to be treated. Pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by adding the Compound of the Disclosure to a solid excipient, optionally  grinding the resulting mixture, and processing the mixture of granules, after adding suitable auxiliaries, if desired, to obtain tablets or dragee cores. Suitable excipients include, for example, fillers and cellulose preparations. If desired, disintegrating agents can be added.

[0115] Compound of the Disclosure can be formulated for parenteral administration by injection, e.g., by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection can be presented in unit dosage form, e.g., in ampules or in multidose containers, with an added preservative. The compositions can take such forms as suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and can contain formulatory agents such as suspending, stabilizing, and / or dispersing agents.

[0116] Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of the active agent in water-soluble form. Additionally, suspensions of a Compound of the Disclosure can be prepared as appropriate oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils or synthetic fatty acid esters. Aqueous injection suspensions can contain substances which increase the viscosity of the suspension. Optionally, the suspension also can contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds and allow for the preparation of highly concentrated solutions. Alternatively, a present composition can be in powder form for constitution with a suitable vehicle, e.g., sterile pyrogen-free water, before use.

[0117] Compounds of the Disclosure also can be formulated in rectal compositions, such as suppositories or retention enemas, e.g., containing conventional suppository bases. In addition to the formulations described previously, the Compound of the Disclosure also can be formulated as a depot preparation. Such long-acting formulations can be administered by implantation (for example, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the Compound of the Disclosure can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example, as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins.

[0118] In particular, the Compounds of the Disclosure can be administered orally, buccally, or sublingually in the form of tablets containing excipients, such as starch or lactose, or in capsules or ovules, either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. Such liquid preparations can be prepared with pharmaceutically acceptable additives, such as suspending agents. Compound of the Disclosure also can be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or intracoronarily. For parenteral administration, the Compound of the Disclosure are typically used in the form of a sterile aqueous solution which can contain other substances, for example, salts or monosaccharides, such as mannitol or glucose, to make the solution isotonic with blood.

[0119] IV. Methods and uses

[0120] In one aspect, the present disclosure provides a method for inhibiting IAP protein activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of IAP protein activity is desired with an effective amount of a compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or a pharmaceutical composition of the disclosure.

[0121] In one embodiment, the contacting is in vitro. In one embodiment, the contacting is in vivo.

[0122] As used herein, the term "contacting" refers to the bringing together of indicated moieties in an in vitro system or an in vivo system. For example, "contacting" a IAP protein with a compound provided herein includes the administration of a compound provided herein to an individual or patient, such as a human, as well as, for example, introducing a compound provided herein into a sample containing a cellular or purified preparation containing the IAP protein.

[0123] In another aspect, the present disclosure provides a method for treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the disclosure, or  a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or a pharmaceutical composition of the disclosure, to an individual in need thereof.

[0124] In some embodiments, the diseases and conditions that can be treated in accordance to the disclosure include, for example, cancers. A variety of cancers can be treated including, but not limited to: carcinomas, including bladder (including accelerated and metastic bladder cancer) , breast, colon (including colorectal cancer) , kidney, liver, lung (including small and non-small cell lung cancer and lung adenocarcinoma) , ovary, prostate, testes, genitourinary tract, lymphatic system, rectum, larynx, pancreas (including exocrine pancreatic carcinoma) , esophagus, stomach, gall bladder, cervix, thyroid, renal, and skin (including squamous cell carcinoma) ; hematopoietic tumors of lymphoid lineage, including leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute lymphoblastic leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkins lymphoma, non-Hodgkins lymphoma, hairy cell lymphoma, histiocytic lymphoma, and Burketts lymphoma, hematopoietic tumors of myeloid lineage, including acute and chronic myelogenous leukemias, myelodysplasia syndrome, myeloid leukemia, and promyelocytic leukemia; tumors of the central and peripheral nervous system, including astrocytoma, neuroblastoma, glioma, and schwannomas; tumors of mesenchymal origin, including fibrosarcoma, rhabdomyoscarcoma, and osteosarcoma; and other tumors, including melanoma, xenoderma pigmentosum, keratoactanthoma, seminoma, thyroid follicular cancer, teratocarcinoma, renal cell carcinoma (RCC) , pancreatic cancer, myeloma, myeloid and lymphoblastic leukemia, neuroblastoma, and glioblastoma.

[0125] Additional forms of cancer treatable by the IAP protein inhibitors of the present disclosure include, for example, adult and pediatric oncology, growth of solidtumors / malignancies, myxoid and round cell carcinoma, locally advanced tumors, metastatic cancer, human soft tissue sarcomas, including Ewing's sarcoma, cancer metastases, including lymphatic metastases, squamous cell carcinoma, particularly of the head and neck, esophageal squamous cell carcinoma, oral carcinoma, blood cell malignancies, including multiple myeloma, leukemias, including acute lymphocytic  leukemia, acute nonlymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myelocytic leukemia, and hairy cell leukemia, effusion lymphomas (body cavity based lymphomas) , thymic lymphoma lung cancer (including small cell carcinoma, cutaneous T cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cancer of the adrenal cortex, ACTH-producing tumors, nonsmall cell cancers, breast cancer, including small cell carcinoma and ductal carcinoma) , gastrointestinal cancers (including stomach cancer, colon cancer, colorectal cancer, and polyps associated with colorectal neoplasia) , pancreatic cancer, liver cancer, urological cancers (including bladder cancer, such as primary superficial bladder tumors, invasive transitional cell carcinoma of the bladder, and muscle-invasive bladder cancer) , prostate cancer, malignancies of the female genital tract (including ovarian carcinoma, primary peritoneal epithelial neoplasms, cervical carcinoma, uterine endometrial cancers, vaginal cancer, cancer of the vulva, uterine cancer and solid tumors in the ovarian follicle) , malignancies of the male genital tract (including testicular cancer and penile cancer) , kidney cancer (including renal cell carcinoma, brain cancer (including intrinsic brain tumors, neuroblastoma, astrocytic brain tumors, gliomas, and metastatic tumor cell invasion in the central nervous system) , bone cancers (including osteomas and osteosarcomas) , skin cancers (including malignant melanoma, tumor progression of human skin keratinocytes, and squamous cell cancer) , thyroid cancer, retinoblastoma, neuroblastoma, peritoneal effusion, malignant pleural effusion, mesothelioma, Wilms's tumors, gall bladder cancer, trophoblastic neoplasms, hemangiopericytoma, and Kaposi's sarcoma.

[0126] Another embodiment of the present disclosure is to induce apoptosis and potentiate the induction of apoptosis in response to apoptosis induction signals by use of an IAP protein inhibition of the present disclosure. The present IAP protein inhibitors also sensitize cells to inducers of apoptosis, including cells that are resistant to such inducers. The IAP protein inhibitors of the present disclosure can be used to induce apoptosis in any disorder that can be treated, ameliorated, or prevented by the induction of apoptosis. Thus, the present disclosure provides compositions and  methods for targeting animals characterized as overexpressing an IAP protein. In some of the embodiments, the cells (e.g., cancer cells) show elevated expression levels of IAP proteins as compared to non-pathological samples (e.g., non-cancerous cells) . In other embodiments, the cells operationally manifest elevated expression levels of IAP proteins by virtue of executing the apoptosis program and dying in response to a therapeutically effective amount of a compound of the present disclosure, said response occurring, at least in part, due to the dependence in such cells on IAP protein function for their survival.

[0127] In another embodiment, the present disclosure pertains to modulating an apoptosis-associated state which is associated with one or more apoptosis-modulating agents. Examples of apoptosis-modulating agents include, but are not limited to, Fas / CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD, RIP, TNFa, Fas ligand, TRAIL, antibodies to TRAIL-R1 or TRAIL-R2, Bcl-2, p53, BAX, BAD, Akt, CAD, PI3 kinase, PP1, and caspase proteins. Other agents involved in the initiation, decision, and degradation phase of apoptosis are also included. Examples of apoptosis-modulating agents include agents, the activity, presence, or change in concentration of which, can modulate apoptosis in a subject. Preferred apoptosis-modulating agents are inducers of apoptosis, such as TNF or a TNF-related ligand, particularly a TRAMP ligand, a Fas / CD95 ligand, a TNFR-1 ligand, or TRAIL.

[0128] These therapies can be used in a variety of settings for the treatment of various cancers. In a specific embodiment, the individual in need of treatment has previously undergone treatment for cancer. Such previous treatments include, but are not limited to, prior chemotherapy, radiotherapy, surgery, or immunotherapy, such as cancer vaccines.

[0129] In another embodiment, the present IAP protein inhibitors are used in methods of treating T and B cell mediated autoimmune diseases; inflammatory diseases; infections; hyperproliferative diseases; AIDS; degenerative conditions; vascular diseases; and the like. In some embodiments, infections suitable for treatment with the compositions and methods of the present invention include, but are not limited to,  infections caused by viruses, bacteria, fungi, mycoplasma, prions, and the like.

[0130] The present compounds and methods also are useful in the treatment of autoimmune disorder or a chronic inflammatory condition. As used herein, the term "autoimmune disorder" refers to any condition in which an organism produces antibodies or immune cells which recognize the organism's own molecules, cells or tissues. Non-limiting examples of autoimmune disorders include autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, Berger's disease or IgA nephropathy, celiac sprue, chronic fatigue syndrome, Crohn's disease, dermatomyositis, fibromyalgia, graft versus host disease, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, idiopathic thrombocytopenia purpura, lichen planus, multiple sclerosis, myasthenia gravis, psoriasis, rheumatic fever, rheumatic arthritis, scleroderma, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes, ulcerative colitis, vitiligo, and the like.

[0131] Additional diseases and conditions, including cancers, that can be treated by administration of a present IAP protein inhibitor are disclosed in U.S. Patent No. 7,960,372; incorporated herein by reference in its entirety.

[0132] A therapeutically effective amount of a Compound of the Disclosure required for use in therapy varies with the nature of the condition being treated, the length of time that activity is desired, and the age and the condition of the subject, and ultimately is determined by the attendant physician. Dosage amounts and intervals can be adjusted individually to provide plasma levels of the Compound of the Disclosure that are sufficient to maintain the desired therapeutic effects. The desired dose can be administered in a single dose, or as multiple doses administered at appropriate intervals, for example as one, two, three, four or more subdoses per day. Multiple doses often are desired, or required. For example, a Compound of the Disclosure can be administered at a frequency of: four doses delivered as one dose per day at four-day intervals (q4d x 4) ; four doses delivered as one dose per day at three-day intervals (q3d x 4) ; one dose delivered per day at five-day intervals (qd x 5) ; one dose per week for three weeks (qwk3) ; five daily doses, with two days rest, and another five daily doses (5 / 2 / 5) ; or, any dose regimen determined to be appropriate for the circumstance.

[0133] A Compound of the Disclosure used in a method of the present disclosure can be administered in an amount of about 0.005 to about 500 milligrams per dose, about 0.05 to about 250 milligrams per dose, or about 0.5 to about 100 milligrams per dose. For example, a Compound of the Disclosure can be administered, per dose, in an amount of about 0.005, about 0.05, about 0.5, about 5, about 10, about 20, about 30, about 40, about 50, about 100, about 150, about 200, about 250, about 300, about 350, about 400, about 450, or about 500 milligrams, including all doses between 0.005 and 500 milligrams.

[0134] The dosage of a composition containing a Compound of the Disclosure, or a composition containing the same, can be from about 1 ng / kg to about 200 mg / kg, about 1 μg / kg to about 100 mg / kg, or about 1 mg / kg to about 50 mg / kg. The dosage of a composition can be at any dosage including, but not limited to, about 1 μg / kg. The dosage of a composition may be at any dosage including, but not limited to, about 1 μg / kg, about 10 μg / kg, about 25 μg / kg, about 50 μg / kg, about 75 μg / kg, about 100 μg / kg, about 125 μg / kg, about 150 μg / kg, about 175 μg / kg, about 200 μg / kg, about 225 μg / kg, about 250 μg / kg, about 275 μg / kg, about 300 μg / kg, about 325 μg / kg, about 350 μg / kg, about 375 μg / kg, about 400 μg / kg, about 425 μg / kg, about 450 μg / kg, about 475 μg / kg, about 500 μg / kg, about 525 μg / kg, about 550 μg / kg, about 575 μg / kg, about 600 μg / kg, about 625 μg / kg, about 650 μg / kg, about 675 μg / kg, about 700 μg / kg, about 725 μg / kg, about 750 μg / kg, about 775 μg / kg, about 800 μg / kg, about 825 μg / kg, about 850 μg / kg, about 875 μg / kg, about 900 μg / kg, about 925 μg / kg, about 950 μg / kg, about 975 μg / kg, about 1 mg / kg, about 5 mg / kg, about 10 mg / kg, about 15 mg / kg, about 20 mg / kg, about 25 mg / kg, about 30 mg / kg, about 35 mg / kg, about 40 mg / kg, about 45 mg / kg, about 50 mg / kg, about 60 mg / kg, about 70 mg / kg, about 80 mg / kg, about 90 mg / kg, about 100 mg / kg, about 125 mg / kg, about 150 mg / kg, about 175 mg / kg, about 200 mg / kg, or more. The above dosages are exemplary of the average case, but there can be individual instances in which higher or lower dosages are merited, and such are within the scope of this disclosure. In practice, the physician determines the actual dosing regimen that is most suitable for an individual  subject, which can vary with the age, weight, and response of the particular subject.

[0135] In certain embodiments, the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 to 100 mg / kg per day.

[0136] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in inhibiting IAP protein activity in a cell.

[0137] In another aspect, the present disclosure provides compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit.

[0138] In another aspect, the present disclosure provides the use of the compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a medicament for inhibiting IAP protein activity in a cell.

[0139] In another aspect, the present disclosure provides the use of the compound of the disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or the pharmaceutical composition of the disclosure, in the manufacture of a medicament for treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit.

[0140] V. Kits

[0141] In another embodiment, the present disclosure provides kits which comprise a Compound of the Disclosure (or a composition comprising a Compound of the Disclosure) packaged in a manner that facilitates their use to practice methods of the present disclosure. In one embodiment, the kit comprises Compound of the Disclosure (or a composition comprising a Compound of the Disclosure) , and instructions for administering the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, to a subject for which the inhibition of an IAP protein provides a benefit, e.g., a subject having cancer. In one embodiment, the compound or composition is packaged in a unit dosage form. The kit further can include a device suitable for administering the  composition according to the intended route of administration.

[0142] In some embodiments of the above various aspects, the IAP is preferably selected from cIAP1, cIAP2 and XIAP.

[0143] Examples

[0144] In order to make the objects and technical solutions of the present disclosure clearer, the present disclosure will be further described below in conjunction with specific example. It should be understood that the examples are not intended to limit the scope of the invention. Further, specific experimental methods not mentioned in the following examples were carried out in accordance with a conventional experimental method.

[0145] Intermediate

[0146] The following key intermediates were synthesized as literature reported.

[0147] Representative Synthesis Examples

[0148] EXAMPLE 1

[0149] (3S, 6S, 10aR) -9-hydroxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3- carboxamide (Compound No. 1)

[0150] Step 1: benzyl (3S, 6S, 10aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -9-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0151] In a flame-dried 100 mL round-bottomed flask, key intermediate I (3.5 g, 8.13 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (15 mL) . NaBH3CN (2.55 g, 40.7 mmol, 5.0 eq) and H2SO4 (10 drops) were added to the reaction mixture at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at -15 ℃ for 3 h under N2. Water (60 mL) was added slowly followed by extraction with dichloromethane (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (3.0 g, 85 %yield) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 433.87 [M + H] +.

[0152] Step 2: (3S, 6S, 10aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -9-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0153] Above obtained intermediate (166 mg, 0.384 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (15 mL) . 10%Pd / C (100 mg, 0.844 mmol, 2.2 eq) was added at 25 ℃. After stirring for 5 h under H2, the solution was filtered and concentrated to give the title compound (131 mg, 100 %yield) as a yellow solid. LC / MS (ESI) m / z 343.27 [M + H] +.

[0154] Step 3: tert-butyl ( (3S, 6S, 10aR) -9-hydroxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0155] Above obtained intermediate (131 mg, 0.383 mmol, 1.0 eq) and (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (84 mg, 0.574 mmol, 1.5 eq) were dissolved in CH2Cl2 (15 mL) under nitrogen. HATU (218 mg, 0.574 mmol, 1.5 eq) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (148 mg, 1.148 mmol, 3.0 eq) were added to the reaction mixture at 25 ℃. After stirring for 16 h, water (60 mL) was added followed by extraction with dichloromethane (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (170 mg, 94 %yield) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 472.8 [M +H] +.

[0156] Step 4: (3S, 6S, 10aR) -6-amino-9-hydroxy-5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0157] Above obtained intermediate (170mg, 0.360 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dioxane (5 mL) under nitrogen. HCl / dioxane (5 mL) was added to the reaction mixture at 25 ℃. After stirring for 3 h, the solution was concentrated to give the title compound (134 mg, 100 %yield) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 372.37 [M + H] +.

[0158] Step 5: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -9-hydroxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0159] Above obtained intermediate (134 mg, 0.361 mmol, 1.0eq) and N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (110 mg, 0.541 mmol, 1.5eq) were dissolved in DCM (15 mL) under nitrogen. HATU (206 mg, 0.541 mmol, 1.5eq) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (233 mg, 1.804 mmol, 5eq) were added at 25℃. After  stirring for 16h, water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product purified by silica gel flash column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (180 mg, 90 %yield) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 557.5 [M + H] +.

[0160] Step 6: (3S, 6S, 10aR) -9-hydroxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0161] Above obtained intermediate (30 mg, 0.054 mmol, 1.0eq) was dissolved in dioxane (5 mL) under nitrogen. HCl / dioxane (5 mL) was added to the reaction mixture at 25℃. After stirring for 3 h, the solvent was evaporated and NH3 / CH3OH was added to neutralize the crude product. After concentration, the residue was purified by preparative HPLC give the title compound (10.1 mg, 41.0 %yield) as a white solid (mixture of diastereoisomers) . LC / MS (ESI) m / z 457.6 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.37 –7.27 (m, 1H) , 7.11 (m, 3H) , 4.98 –4.80 (m, 2H) , 4.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 4.43 –4.25 (m, 2H) , 4.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 2.79 –2.60 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.17 –1.93 (m, 5H) , 1.84 (m, 3H) , 1.79 –1.67 (m, 2H) , 1.67 –1.58 (m, 2H) , 1.54 (m, 1H) , 1.41 (m, 1H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0162] EXAMPLE 2

[0163] (3S, 6S, 10aR) -9-hydroxy-9-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 2)

[0164] Step 1: (3S, 6S, 10aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5, 9-dioxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0165] Key intermediate I (500 mg, 1.161 mmol, 1.0eq) was dissolved in MeOH (15 mL) . 10%Pd / C (100mg, 0.844 mmol, 0.727eq) was added. After stirring for 5 h under H2, the solution was filtered and concentrated to give the title compound (395 mg, 100 %yield) as a yellow solid. LC / MS (ESI) m / z 341.25 [M + H] +.

[0166] Step 2: tert-butyl ( (3S, 6S, 10aR) -5, 9-dioxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen -1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0167] Above obtained intermediate (395 mg, 1.160 mmol, 1.0 eq) and (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (256 mg, 1.741 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (15 mL) under nitrogen. HATU (662 mg, 1.741 mmol, 1.5 eq) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (450 mg, 3.48 mmol, 3.0 eq) were added to the reaction mixture at 25℃. After stirring for 16 h, water (60 mL) was added followed by extraction with dichloromethane (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (401 mg, 73.6 %yield) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 470.55 [M + H] +.

[0168] Step 3: (3S, 6S, 10aR) -6-amino-5, 9-dioxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0169] Above obtained intermediate (401 mg, 0.854 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dioxane (5 mL) under nitrogen. HCl / dioxane (5 mL) was added to the reaction mixture  at 25℃. After stirring for 3 h, the solvent was evaporated to give the title compound (316 mg, 100 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 370.74 [M + H] +.

[0170] Step 4: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -5, 9-dioxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0171] Above obtained intermediate (316 mg, 0.855 mmol, 1.0 eq) and N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (261 mg, 1.283 mmol, 1.5 eq) were dissolved in CH2Cl2 (15 mL) under nitrogen. HATU (488 mg, 1.283 mmol, 1.5 eq) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (553 mg, 4.28 mmol, 5.0 eq) were added to the reaction mixture at 25℃. After stirring for 16 h, water (60 mL) was added followed by extraction with dichloromethane (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (460 mg, 97 %yield) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 555.47 [M +H] +.

[0172] Step 5: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -9-hydroxy-9-methyl-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0173] Above obtained intermediate (90 mg, 0.162 mmol, 1.0 eq) was dissolved in Et2O (15 mL) under nitrogen. 3.0 N methylmagnesium bromide (0.08mL, 0.243 mmol, 1.5 eq) was added at 0℃. After stirring at 25 ℃ for 16 h, saturated NH4Cl (aq) (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (90 mg, 97 %yield) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 571.77 [M + H] +.

[0174] Step 6: (3S, 6S, 10aR) -9-hydroxy-9-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido)  -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0175] Above obtained intermediate (60 mg, 0.105 mmol, 1.0 eq) was dissolved in CH2Cl2 (10 mL) . 2, 2, 2-trifluoroacetic acid (59.9 mg, 0.526 mmol, 5.0 eq) was added to the reaction mixture at 25℃. After stirring for 3 h, saturated NaHCO3 (aq) was added, and the solution was filtrated. After concentration, the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (20.9 mg, 42.2 %) as a white solid (mixture of diastereoisomers) . LC / MS (ESI) m / z 471.45 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.22 –7.07 (m, 4H) , 4.95 (s, 2H) , 4.64 (m, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 2.94 (m, 1H) , 2.76 (m, 2H) , 2.23 (s, 4H) , 2.04 (m, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 4H) , 1.75 (m, 3H) , 1.66 (m, 2H) , 1.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 1.43 (m, 1H) , 1.17 (s, 3H) , 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0176] EXAMPLE 3

[0177] (3S, 6S, 9R, 10aR) -9-hydroxy-9-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-hydroxy-9-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 2A and Compound No. 2B)

[0178] Another batch of diastereomeric mixture from EXAMPLE 2 was further separated on CHIRALPAK ID (column size: 2cm × 25cm, 5μm) with mobile phase A for Hexane: DCM (0.5%2mM NH3-MeOH) , and mobile phase B for IPA to give faster eluting diastereomer (peak1, 2A, 21 mg, 99.61%de) and slower eluting diastereomer (peak2, 2B, 108 mg, 99.83%de) . The absolute stereochemistry of the quaternary carbon has not been determined.

[0179] 2A: LC / MS (ESI) m / z 471.5 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.39 –7.27 (m, 1H) , 7.17 –7.07 (m, 3H) , 5.12 –4.99 (m, 1H) , 4.98 –4.85 (m, 1H) , 4.53 (s, 1H) , 4.44 –4.25 (m, 2H) , 2.95 –2.85 (m, 1H) , 2.78 –2.67 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.17 –1.92 (m, 5H) , 1.90 –1.58 (m, 6H) , 1.51 –1.29 (m, 3H) , 1.15 (s, 3H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0180] 2B: LC / MS (ESI) m / z 471.5 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.35 –7.23 (m, 1H) , 7.20 –7.05 (m, 3H) , 5.00 –4.87 (m, 2H) , 4.71 –4.55 (m, 1H) , 4.36 –4.17 (m, 2H) , 2.96 –2.85 (m, 1H) , 2.82 –2.66 (m, 2H) , 2.25 –2.12 (m, 4H) , 2.09 –1.50 (m, 13H) , 1.15 (s, 3H) , 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0181] EXAMPLE 4

[0182] (3S, 6S, 10aR) -9-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 4)

[0183] Step 1: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -9-methoxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0184] The indicated intermediate (50 mg, 0.090 mmol, 1.0 eq) and sodium hydride (3.23 mg, 0.135 mmol, 1.5 eq) were dissolved in THF (15 mL) under nitrogen. The mixture was stirred at rt for 30 min. Iodomethane (14.02 mg, 0.099 mmol, 1.1 eq) was added to the reaction mixture at 25℃. After stirring for 3 h, water (60 mL) was added slowly to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude  product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (36mg, 70.2 %yield) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 571.46 [M + H] +.

[0185] Step 2: (3S, 6S, 10aR) -9-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0186] Above obtained intermediate (56 mg, 0.098 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dioxane (5 mL) under nitrogen. HCl / dioxane (5 mL) was added to the reaction mixture at 25℃. After stirring at 25 ℃ for 3 h, the solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (10.1 mg, 21.87 %) as a white solid (amixture of diastereoisomers) . LC / MS (ESI) m / z 471.45 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.37 –7.25 (m, 1H) , 7.19 –6.98 (m, 3H) , 4.92 (m, 1H) , 4.77 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 3.63 (s, 1H) , 3.27 (s, 3H) , 2.89 (m, 1H) , 2.77 –2.64 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.12 (m, 2H) , 2.05 –1.80 (m, 8H) , 1.72 –1.57 (m, 4H) , 1.43 (m, 1H) , 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0187] EXAMPLE 5

[0188] (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 9R, 10aR) -9-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 4A and Compound No. 4B)

[0189] Another batch of diastereomeric mixture from EXAMPLE 4 was further separated on Lux Cellulose-2 (column size: 2cm × 25cm, 5μm) with mobile phase A for hexane (0.5%2mM NH3-MeOH) , and mobile phase B for ethanol to give faster eluting diastereomer (peak1, 4A, 105 mg, 99.99%de) and slower eluting diastereomer (peak2,  4B, 7 mg, 98.77%de) . The stereochemistry of the quaternary carbon has not been determined.

[0190] 4A: LC / MS (ESI) m / z 471.8 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.40 –7.28 (m, 1H) , 7.22 –7.04 (m, 3H) , 5.02 –4.87 (m, 1H) , 4.85 –4.69 (m, 1H) , 4.39 –4.25 (m, 2H) , 3.72 –3.58 (m, 1H) , 3.29 (s, 3H) , 2.97 –2.86 (m, 1H) , 2.81 –2.63 (m, 2H) , 2.24 –2.08 (m, 5H) , 2.07 –1.79 (m, 7H) , 1.78 –1.57 (m, 4H) , 1.53 –1.37 (m, 1H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0191] 4B:LC / MS (ESI) m / z 471.8 [M + H] +.

[0192] EXAMPLE 6

[0193] (3S, 6S, 10aR) -9- (dimethylamino) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 5)

[0194] Step 1: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -9- (dimethylamino) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0195] The indicated intermediate (100 mg, 0.180 mmol, 1.0 eq) and dimethylamine (16.26 mg, 0.361 mmol, 2.0 eq) were dissolved in DCE (15 mL) under nitrogen. NaBH (OAc) 3 (76 mg, 0.361 mmol, 2.0 eq) was added and the solution was stirred at rt overnight. Water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (50 mg, 47.5 %yield) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 584.96 [M + H] +.

[0196] Step 2: (3S, 6S, 10aR) -9- (dimethylamino) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) - 5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0197] Above obtained intermediate (39 mg, 0.067 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dioxane (5 mL) under nitrogen. HCl / dioxane (5 mL) was added to the reaction mixture at 25℃. After stirring for 3 h, the solvent was evaporated and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (20.5 mg, 63.4 %yield) as a white solid (mixture of diastereoisomers) . LC / MS (ESI) m / z 484.44 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.41 –7.25 (m, 1H) , 7.20 –7.01 (m, 3H) , 5.03 –4.84 (m, 1H) , 4.66 –4.49 (m, 1H) , 4.34 –4.17 (m, 2H) , 2.99 –2.83 (m, 1H) , 2.81 –2.60 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.17 –2.04 (m, 7H) , 2.02 –1.76 (m, 8H) , 1.74 –1.47 (m, 5H) , 1.45 –1.31 (m, 1H) , 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0198] EXAMPLE 7

[0199] (3S, 6S, 10aR) -8-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 20)

[0200] Step 1: (3S, 6S, 10aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5, 8-dioxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0201] In a 100 mL round-bottomed flask, key intermediate II (3.2 g, 7.43 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (0.40 g, 3.72 mmol, 0.5 eq) were dissolved in MeOH (20 ml) under H2. The reaction was stirred for 12h. After filtration and concentration, the title compound was  obtained (2.5 g, 99 %) as a colorless oil, which was used without further purification. LC / MS (ESI) m / z 341.2 [M + H] +.

[0202] Step 2: tert-butyl ( (3S, 6S, 10aR) -5, 8-dioxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0203] Above obtained intermediate (2.5 g, 7.34 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (1.42 g, 11.02 mmol, 1.5 eq) , (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (1.16 g, 7.71 mmol, 1.05 eq) and HATU (3.07 g, 8.08 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (20 ml) . The reaction was stirred for 2h. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～3%to give the title compound (3.2 g, 93 %) as a light-yellow solid. LC / MS (ESI) m / z 470.7 [M + H] +.

[0204] Step 3: (3S, 6S, 10aR) -6-amino-5, 8-dioxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0205] Above obtained intermediate (3.2 g, 6.81 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10 ml) and 4M HCl in dioxane (4.00 ml) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The result mixture was diluted with DCM and adjusted to pH= 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated to give the title compound (2.5 g, 99 %) as a light-yellow solid, which was used without further purification. LC / MS (ESI) m / z 370.5 [M + H] +.

[0206] Step 4: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -5, 8-dioxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0207] Above obtained intermediate (2.5 g, 6.77 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (1.31 g, 10.15 mmol, 1.5 eq) , N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (1.44 g, 7.10 mmol, 1.05 eq) and HATU (2.83 g, 7.44 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (10 ml) . The reaction was stirred for 2h. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (3.5 g, 93 %) as a light yellow solid. LC / MS (ESI) m / z 555.7 [M + H] +.

[0208] Step 5: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -8-hydroxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0209] Above obtained intermediate (3.5 g, 6.31 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (20 ml) . NaBH4 (0.48 g, 12.62 mmol, 2.0 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃. After stirring for 2h, saturated NH4Cl was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～6%to give the title compound (3.4 g, 97 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 557.8 [M + H] +.

[0210] Step 6: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -8-methoxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0211] Above obtained intermediate (100 mg, 0.180 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (5 ml) . Sodium hydride (6.5 mg, 0.269 mmol, 1.5 eq) was added at 0 ℃. The result mixture was stirred for 0.5h. Iodomethane (38.2 mg, 0.269 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 4h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by  silica gel flash column chromatography eluted with methanol / dichloromethane from 0～5%to give the title compound (15 mg, 14.6 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 571.7 [M + H] +.

[0212] Step 7: (3S, 6S, 10aR) -8-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0213] Above obtained intermediate (15 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (5 ml) and 4M HCl in dioxane (2 ml) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The result mixture was diluted with DCM and adjusted to pH= 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC to give the title compound (6.5 mg, 52.6 %) as white solid (adiastereomeric mixture) . LC / MS (ESI) m / z 471.8 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.41 –7.34 (m, 1H) , 7.21 –7.09 (m, 3H) , 5.01 –4.92 (m, 1H) , 4.89 –4.80 (m, 1H) , 4.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.99 –3.89 (m, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 2.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.81 –2.71 (m, 2H) , 2.52 –2.50 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18 –2.00 (m, 1H) , 2.18 –2.00 (m, 9H) , 1.80 –1.60 (m, 2H) , 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0214] EXAMPLE 8

[0215] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 20A) and (3S, 6S, 8S, 10aR) -8-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 20B)

[0216] Another batch (196 mg) of the diastereomeric mixture from EXAMPLE 7 was further separated on CHIRALPAK IH (column size: 3cm × 25cm, 5μm) with mobile phase A for CO2, and mobile phase B for MeOH (0.5%2 mM NH3-MeOH) to give faster eluting diastereomer (peak1, 20A, 133 mg, 100%de) and slower eluting diastereomer (peak2, 20B, 28 mg, 100%de) . The relative stereochemistry of the methoxy attached carbon from compound 20A was determined to be R configuration based upon single crystal X-ray difraction of the key intermediate.

[0217] EXAMPLE 9

[0218] (3S, 6S, 10aR) -8-ethyl-8-hydroxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 21)

[0219] Step 1: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -8-ethyl-8-hydroxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0220] The indicated intermediate (120 mg, 0.216 mmol, 1.0 eq) was dissolved in diethyl ether (5 ml) . Ethylmagnesium bromide (115 mg, 0.865 mmol, 4 eq) was added to the reaction mixture. The reaction was stirred for 2h. Saturated NH4Cl was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with PE / EA from 0～60%to give the title compound (40 mg, 31.6 %) as a light-yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 585.9 [M + H] +

[0221] Step 2: (3S, 6S, 10aR) -8-ethyl-8-hydroxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0222] Above obtained intermediate (90 mg, 0.154 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (5 ml) and 4M HCl in dioxane (2 ml) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The result mixture was diluted with DCM and adjusted to pH= 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC to give the title compound (2.5 mg, 3.6 %) as a white solid (amixture of diastereoisomers) . LC / MS (ESI) m / z 485.9 [M +H] +.

[0223] EXAMPLE 10

[0224] (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 23)

[0225] Step 1: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0226] The indicated intermediate (100 mg, 0.180 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (5ml) . Sodium hydride (6.5 mg, 0.269 mmol, 1.5 eq) was added to the mixture at 0 ℃. The result mixture was stirred for 0.5h. Bromoethane (29.4 mg, 0.269 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 4h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with methanol / dichloromethane from 0～5%to give the title compound (10 mg, 9.52 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 585.7 [M + H] +

[0227] Step 2: (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0228] Above obtained intermediate (15 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (5 ml) and 4M HCl in dioxane (2ml) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The result mixture was diluted with DCM and adjusted to pH = 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated. The reside was purified by preparative HPLC to give the title compound (0.8 mg, 6.4 %) as a white solid (amixture of diastereoisomers) . LC / MS (ESI) m / z 485.7 [M + H] +.

[0229] EXAMPLE 11

[0230] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 23A) and (3S, 6S, 8S, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 23B)

[0231] Another crude batch (100 mg) of diastereomeric mixture from EXAMPLE 10 was further separated on preparative HPLC under basic condition to give faster eluting diastereomer (peak1, 23A, 21.7 mg, 99.78%de) and slower eluting diastereomer (peak2, 23B, 10.3 mg, 98.22%de) . The absolute stereochemistry of the ethoxy attached carbon from compound 23A was determined to be R configuration based upon single crystal X-ray difraction of the key intermediate.

[0232] EXAMPLE 12

[0233] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1,  2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 23A)

[0234] Step 1: benzyl (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -8-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0235] Key intermediate II (5.1g, 11.85 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (40ml) . NaBH4 (0.896 g, 23.69 mmol, 2.0 eq) was added to the reaction mixture at -15 ℃. The reaction was stirred for 2 h. Saturated NH4Cl was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (5 g, 98 %) . LC / MS (ESI) m / z 433.7 [M + H] +.

[0236] Step 2: (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -8-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0237] Above obtained intermediate (5g, 11.56 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (0.492 g, 4.62 mmol, 0.4 eq) were dissolved in MeOH (40mL) under H2. The reaction was stirred for 12 h. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with MeOH. The organic layer was concentrated to give the title compound (3.8g, 96 %) . LC / MS (ESI) m / z 343.6 [M + H] +.

[0238] Step 3: tert-butyl ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-hydroxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0239] Above obtained intermediate (3.8g, 11.10 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (2.152 g, 16.65 mmol, 1.5 eq) , (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (1.716 g, 11.65 mmol, 1.05 eq) and HATU (4.64 g, 12.21 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (20 mL) . The reaction was stirred for 2 h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～3%to give the title compound (5.0 g, 96%) . LC / MS (ESI) m / z 472.8 [M + H] +.

[0240] Step 4: (3S, 6S, 8R, 10aR) -6-amino-8-hydroxy-5-oxo-N- (1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0241] Above obtained intermediate (5 g, 10.60 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (30mL) and 4 M HCl in dioxane (6 mL) . The result mixture was stirred for 2 h and concentrated. The reaction mixture was diluted with dichloromethane. The organic layer was adjusted to pH 8 with 7 M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated to give the title compound (3.9g, 99 %) . LC / MS (ESI) m / z 372.8 [M + H] +.

[0242] Step 5: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-hydroxy-5-oxo-3- ( (1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0243] Above obtained intermediate (3.9 g, 10.50 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (2.035 g, 15.75 mmol, 1.5 eq) , N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (2.347 g, 11.55 mmol, 1.1  eq) and HATU (4.39 g, 11.55 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (30mL) . The reaction was stirred for 14 h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (5.5 g, 94 %) . LC / MS (ESI) m / z 557.8 [M + H] +.

[0244] Step 6: tert-butyl methyl ( (S) -1-oxo-1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) -8- (vinyloxy) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) propan-2-yl) carbamate

[0245] Above obtained intermediate (7.4g, 13.29 mmol, 1.0 eq) , 1, 10-phenanthroline (0.479 g, 2.66 mmol, 0.2 eq) , Pd (OAc) 2 (0.597 g, 2.66 mmol, 0.2 eq) , and ethoxyethene (38.3 g, 532 mmol, 40 eq) were dissolved in DCM (70 mL) . The result mixture was stirred for 14 h at 45 ℃. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with EA / PE from 0～50%to give the title compound (5.1 g, 65.8 %) . LC / MS (ESI) m / z 583.8 [M + H] +.

[0246] Step 7: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0247] Above obtained intermediate (5.1 g, 8.75 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (0.931 g, 8.75 mmol, 1.0 eq) were dissolved in 2-propanol (40 mL) under H2. The reaction was stirred for 3 h at 50 ℃. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with MeOH. The organic layer was concentrated to give the title compound  (4.9g, 96 %) . LC / MS (ESI) m / z 585.9 [M + H] +.

[0248] Step 8: (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0249] Above obtained intermediate (4.9g, 8.38 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (20mL) and 4 mL 4 M HCl in dioxane. The result mixture was stirred for 2 h and concentrated. The reaction mixture was diluted with DCM (20mL) . The organic layer was adjusted to pH 8 with 7 M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The organic layer was concentrated. The crude product was added to a silica gel column a to give the title compound (3.0 g, 73.9 %, 99%de) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 485.9 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.40 –7.34 (m, 1H) , 7.23 –7.08 (m, 3H) , 5.01 –4.92 (m, 1H) , 4.90 –4.78 (m, 1H) , 4.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.25 –4.16 (m, 1H) , 4.08 –3.98 (m, 1IH) , 3.50 –3.36 (m, 3H) , 2.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.83 –2.67 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.17 –1.98 (m, 2H) , 1.98 –1.82 (m, 7H) , 1.80 –1.58 (m, 5H) , 1.18 –1.01 (m, 6H) , .

[0250] EXAMPLE 13

[0251] (3S, 6S, 8S, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 23B)

[0252] Following the synthesis of EXAMPLE 12, the title compound was obtained as a  white solid (98.0 mg, 98%de) . LC / MS (ESI) m / z 499.9 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.39 –7.31 (m, 1H) , 7.22 –7.13 (m, 2H) , 7.16 –7.08 (m, 1H) , 5.02 –4.90 (m, 1H) , 4.68 –4.56 (m, 1H) , 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.24 –4.15 (m, 1H) , 3.54 –3.46 (m, 1H) , 3.44 –3.38 (m, 3H) , 2.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.84 –2.70 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.20 –2.08 (m, 2H) , 2.08 –1.96 (m, 2H) , 1.94 –1.84 (m, 3H) , 1.82 –1.48 (m, 7H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0253] EXAMPLE 14

[0254] (3S, 6S, 8R, 10aS) -8- (dimethylamino) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 8S, 10aS) -8- (dimethylamino) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 25A and Compound No. 25B)

[0255] Step 1: benzyl 2-acetyl-4- (4-fluorobenzyl) -8, 8-dimethyl-7, 8-dihydro-6H-pyrrolo [2, 3-e] [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridine-6-carboxylate

[0256] The indicated intermediate (100mg, 0.180 mmol, 1.0 eq) and dimethylamine (61.0 mg, 1.352 mmol, 7.5 eq) were dissolved in MeOH (10 ml) . Pd / C (19.2 mg, 0.180 mmol, 1.0 eq) was added to the reaction mixture. The reaction was stirred for 24h under H2. The mixture was filtered and concentrated to give the title compound (60 mg, 57.0 %) as a light-yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 584.8 [M + H] +.

[0257] Step 2: Above obtained intermediate (60 mg, 0.103 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (5 ml) and 4M HCl in dioxane (2 ml) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The result mixture was diluted with DCM and adjusted to pH= 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC to give the faster eluting isomer (peak  1, 25A, 10.3 mg, 20.7%yield) and slower eluting isomer (peak 2, 25B, 3 mg, 6.0%yield) as white solid. The absolute stereochemistry of the tertiary carbon for each compound has not been determined.

[0258] Peak1, 25A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.41 –7.34 (m, 1H) , 7.22 –7.13 (m, 2H) , 7.16 –7.08 (m, 1H) , 5.02 –4.92 (m, 1H) , 4.88 –4.74 (m, 1H) , 4.32 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.25 –4.15 (m, 1H) , 3.34 –3.19 (m, 2H) , 3.00 –2.91 (m, 1H) , 2.79 –2.72 (m, 2H) , 2.52 –2.50 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.12 (s, 6H) , 2.10 –1.95 (m, 2H) , 1.94 –1.78 (m, 5H) , 1.77 –1.59 (m, 4H) , 1.54 –1.45 (m, 1H) , 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC / MS (ESI) m / z 484.8 [M + H] +.

[0259] Peak 2, 25B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.40 –7.34 (m, 1H) , 7.22 –7.15 (m, 2H) , 7.15 –7.08 (m, 1H) , 4.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 4.63 –4.54 (m, 1H) , 4.35 –4.19 (m, 2H) , 3.34 –3.19 (m, 2H) , 2.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.82 –2.60 (m, 2H) , 2.52 –2.50 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.11 (s, 6H) , 2.05 –1.84 (m, 4H) , 1.80 –1.56 (m, 6H) , 1.52 –1.41 (m, 2H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H) . LC / MS (ESI) m / z 484.8 [M + H] +.

[0260] EXAMPLE 15

[0261] (3S, 6S, 8R, 10aR) -N- ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -8-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 31A) and (3S, 6S, 8S, 10aR) -N- ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -8-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 31B)

[0262] Step 1: tert-butyl ( (3S, 6S, 10aR) -3- ( ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) -5, 8-dioxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0263] The indicated intermediate (500mg, 1.469 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (285 mg, 2.203  mmol, 1.5 eq) , (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (255 mg, 1.542 mmol, 1.05 eq) and HATU (614 mg, 1.616 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (10 ml) . The reaction was stirred for 2h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (710 mg, 99 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 488.9 [M + H] +.

[0264] Step 2: tert-butyl ( (3S, 6S, 10aR) -3- ( ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) -8-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0265] Above obtained intermediate (710 mg, 1.456 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (10ml) . NaBH4 (110 mg, 2.91 mmol, 2.0 eq) was added to the reaction mixture. The reaction was stirred for 2h. Saturated NH4Cl was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～10%to give the title compound (491 mg, 68.9 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 490.8 [M + H] +.

[0266] Step 3: (3S, 6S, 10aR) -6-amino-N- ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -8-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0267] Above obtained intermediate (490mg, 1.001 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10ml) and 4M HCl in dioxane (2ml) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The result mixture was diluted with DCM and adjusted to pH 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated to give the title compound (370mg, 95 %) as a light-yellow solid. LC / MS (ESI) m / z 390.8 [M + H] +

[0268] Step 4: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -3- ( ( (S) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) -8-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) a mino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0269] Above obtained intermediate (390 mg, 1.001 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (194 mg, 1.502 mmol, 1.5 eq) , N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (214 mg, 1.051 mmol, 1.05 eq) and HATU (419 mg, 1.101 mmol, 1.1 eq) were dissolved in DCM (10ml) . The reaction was stirred for 2h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (464 mg, 81 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 575.6 [M + H] +.

[0270] Step 5: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -3- ( ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) -8-methoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0271] Above obtained intermediate (180mg, 0.313 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (5ml) . Sodium hydride (37.6 mg, 1.57 mmol, 5.0 eq) was added to the mixture at 0 ℃. The result mixture was stirred for 0.5h. iodomethane (66.7 mg, 0.470 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 4h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel flash column chromatography eluted with methanol / dichloromethane from 0～5%to give the title compound (90 mg, 48.8 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 589.8 [M + H] +

[0272] Step 6: (3S, 6S, 8R, 10aR) -N- ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -8-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 31A) and (3S, 6S, 8S, 10aR) -N- ( (R) -6-fluoro -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -8-methoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 31B)

[0273] Above obtained intermediate (180 mg, 0.306 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10ml) and 4M HCl in dioxane (2ml) . The result mixture was stirred for 2h and concentrated. The result mixture was diluted with DCM and adjusted to pH= 8 with 7M NH3 in MeOH. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The combined organic layers were concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC under basic condition to give the faster eluting isomer (peak1, 31A, 34 mg, 98%de) as a white solid and the slower eluting isomer (peak2, 31B, 14 mg, 98%de) as a white solid.

[0274] Peak1, 31A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H) , 7.05 –6.92 (m, 2H) , 4.99 –4.90 (m, 1H) , 4.89 –4.80 (m, 1H) , 4.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 3.96 –3.86 (m, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 2.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.82 –2.70 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.16 –2.08 (m, 1H) , 2.06 –1.76 (m, 7H) , 1.76 –1.59 (m, 4H) , 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC / MS (ESI) m / z 489.9 [M + H] +.

[0275] EXAMPLE 16

[0276] (S) -N- ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-methoxy-5-oxo-3- (7-phenyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide (Compound No. 37)

[0277] Step 1: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -3- ( (2-amino-3-bromophenyl) carbamoyl) -9-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0278] (3S, 6S, 9S, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -9-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid (0.4 g, 0.936 mmol, 1.0 eq) (prepared and separated by chiral SFC in gram scale) , 3-bromobenzene-1, 2-diamine (0.210 g, 1.123 mmol, 1.2 eq) , DIEA (0.363 g, 2.81 mmol, 3.0 eq) , and HATU (0.534 g, 1.404 mmol, 1.5 eq) were dissolved in DCM (20 mL) under argon to give a yellow solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.502 g, 90 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 596.7 [M + H] +.

[0279] Step 2: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -3- (7-bromo-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -9-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0280] Above obtained intermediate (0.502 g, 0.842 mmol, 1.0 eq) was dissolved in AcOH (5 mL) under argon to give a colorless solution. The reaction mixture was stirred at 70℃ for 5 h. Saturated NaHCO3 (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.414 g, 85 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 578.6 [M + H] +.

[0281] Step 3: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -3- (7-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -9-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0282] Above obtained intermediate (0.35 g, 0.605 mmol, 1.0 eq) , SEM-Cl (0.303 g, 1.815 mmol, 3.0 eq) , and K2CO3 (0.334 g, 2.420 mmol, 4.0 eq) were dissolved in DMF (5 mL) under argon to give a color suspension. The reaction mixture was stirred at RT for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.338 g, 79 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 708.5 [M + H] +.

[0283] Step 4: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -3- (7-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) -9-methoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0284] Above obtained intermediate (0.338 g, 0.477 mmol, 1.0 eq) and MeI (0.338 g, 2.384 mmol, 5.0 eq) were dissolved in THF (15 mL) under argon to give a colorless solution. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ with an ice / water bath. NaH (0.057 g, 1.431 mmol, 3.0 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 5 h. Saturated NH4Cl (10 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.3 g, 87 %) as a whtie solid. LC / MS (ESI) m / z 722.3 [M + H] +.

[0285] Step 5: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-methoxy-5-oxo-3- (7-phenyl-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-benzo [d] imidazol-2-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0286] Above obtained intermediate (0.15 g, 0.208 mmol, 1.0 eq) , phenylboronic acid (0.051 g, 0.415 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (0.086 g, 0.623 mmol, 3.0 eq) , and PdCl2 (dppf) -CH2Cl2 adduct (0.034 g, 0.042 mmol, 0.2 eq) were dissolved in 1, 4-dioxane (10.00 mL) and water (1 mL) under argon to give a brown suspension. The reaction mixture was stirred at 95 ℃ for 16 h. Saturated NaCl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.15 g, 100 %) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 720.7 [M +H] +.

[0287] Step 6: (S) -N- ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-methoxy-5-oxo-3- (7-phenyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide

[0288] Above obtained intermediate (0.15 g, 0.208 mmol, 1.0 eq) was dissolved in TFA (6.00 mL) and DCM (6 mL) under argon to give a yellow solution. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h, the solvent was evaporated and NH3 / CH3OH was added to neutralize the crude product. After concentration, the residue was purified by preparative HPLC give the title compound (46.6 mg, 45.7 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 490.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.46 (d, J = 69.3 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.85 (dd, J = 17.1, 7.6 Hz, 1H) , 7.46 –7.30 (m, 5H) , 7.27 –7.22 (m, 1H) , 5.23 –5.11 (m, 1H) , 4.86 –4.71 (m, 1H) , 4.49 –4.39 (m, 1H) , 3.65 (d, J = 52.5 Hz, 1H) , 3.16 (s, 3H) , 2.85 (dt, J = 6.9, 5.4 Hz, 1H) , 2.46 –2.28 (m, 3H) , 2.20 –2.12 (m, 5H) , 2.02 –1.73 (m, 6H) , 1.10 –1.05 (m, 3H) .

[0289] EXAMPLE 17

[0290] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (allyloxy) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 46)

[0291] Step 1: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (allyloxy) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0292] Above scheme showed starting material (0.489 g, 4.04 mmol, 5.0 eq) were dissolved in THF (15 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ with an ice / water bath. NaH (0.162 g, 4.04 mmol, 5.0 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 8 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (0.3 g, 62.2 %) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 597.7 [M + H] +.

[0293] Step 2: (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (allyloxy) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0294] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the crude residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as a white solid (41.6 mg) . LC / MS (ESI) m / z 497.7 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.38 –7.28 (m, 1H) , 7.22 –7.03 (m, 3H) , 5.89 (ddd, J = 22.4, 10.4, 5.2 Hz, 1H) , 5.23 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H) , 5.12 –5.02 (m, 1H) , 4.94 (dd, J =12.2, 8.0 Hz, 1H) , 4.88 –4.77 (m, 1H) , 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.19 (t, J = 8.3 Hz, 1H) ,  4.06 (dd, J = 12.5, 8.6 Hz, 1H) , 3.91 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 2H) , 2.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.84 –2.61 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.11 (dt, J = 11.3, 7.6 Hz, 1H) , 2.05 –1.55 (m, 14H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0295] EXAMPLE 18

[0296] (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-8-propoxy-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 45)

[0297] Step 1: tert-butyl methyl ( (S) -1-oxo-1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -5-oxo-8-propoxy-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azoc in-6-yl) amino) propan-2-yl) carbamate

[0298] Above scheme showed starting material (0.15 g, 0.251 mmol, 1.0 eq) and Rhodium (0.026 g, 0.251 mmol, 1.0 eq) were dissolved in 2-Propanol (10 mL) under H2 to give a suspension. The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with ethyl acetate. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.15 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 599.7 [M + H] +.

[0299] Step 2: (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-8-propoxy-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0300] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the crude residue was purified by preparative HPLC to give the title compound as a white solid (35.5 mg) . LC / MS (ESI) m / z 499.7 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.37 –7.25 (m, 1H) , 7.26 –6.91 (m, 3H) , 4.94 (dd, J = 12.4,  8.1 Hz, 1H) , 4.87 –4.72 (m, 1H) , 4.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.24 –4.11 (m, 1H) , 3.98 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H) , 3.31 –3.22 (m, 2H) , 2.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.83 –2.65 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.16 –1.56 (m, 15H) , 1.53 –1.40 (m, 2H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .

[0301] EXAMPLE 19

[0302] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-isobutoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 47)

[0303] Following the synthesis of EXAMPLE 18, the title compound was obtained as a white solid (148.8 mg) . LC / MS (ESI) m / z 513.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.38 –7.31 (m, 1H) , 7.12 (tdd, J = 15.7, 8.0, 5.9 Hz, 3H) , 4.94 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H) , 4.88 –4.70 (m, 1H) , 4.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 3.94 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H) , 3.18 –3.04 (m, 2H) , 2.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.84 –2.63 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.13 –1.52 (m, 16H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .

[0304] EXAMPLE 20

[0305] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (2-hydroxyethoxy) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 56)

[0306] Step 1: ethyl 2- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-8-yl) oxy) acetate

[0307] Above scheme showed starting material (0.5 g, 0.898 mmol, 1.0 eq) and ethyl 2-bromoacetate (0.750 g, 4.49 mmol, 5.0 eq) were dissolved in THF (20 mL) under argon. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ with an ice / water bath. NaH (0.180 g, 4.49 mmol, 5.0 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 12 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (0.388 g, 67.2 %) as colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 643.4 [M + H] +.

[0308] Step 2: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (2-hydroxyethoxy) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0309] Above obtained intermediate (0.388 g, 0.604 mmol, 1.0 eq) and LiBH4 (0.657 g, 30.2 mmol, 50 eq) were dissolved in MeOH (10 mL) under argon. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with chloroform (20 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with ethyl acetate / hexane from 0%to 5%to give the title compound (0.28 g, 77 %) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 601.4 [M + H] +.

[0310] Step 3: (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (2-hydroxyethoxy) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0311] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (30.5 mg) . LC / MS (ESI) m / z 501.6 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.41 –7.25 (m, 1H) , 7.22 –6.97 (m, 3H) , 4.94 (dd, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H) , 4.87 –4.77 (m, 1H) , 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.23 –4.10 (m, 1H) , 4.02 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.46 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 2H) , 3.42 –3.37 (m, 2H) , 2.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.83 –2.65 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.11 –1.58 (m, 15H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0312] EXAMPLE 21

[0313] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 91)

[0314] Step 1: 2- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-8-yl) oxy) ethyl methanesulfonate

[0315] Above scheme showed starting material (0.24 g, 0.399 mmol, 1.0 eq) , Ms-Cl (0.092 g, 0.799 mmol, 2.0 eq) and DIEA (0.155 g, 1.198 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (15 mL) under argon. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. Saturated brine (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.23 g, 85 %) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 679.6 [M + H] +.

[0316] Step 2: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (2- (dimethylamino) ethoxy) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0317] Above obtained intermediate (0.23 g, 0.339 mmol, 1.0 eq) , DIEA (0.131 g, 1.016 mmol, 3.0 eq) , KI (0.056 g, 0.339 mmol, 1.0 eq) , and dimethylamine (0.076 g, 1.686 mmol, 4.98 eq) were dissolved in acetonitrile (15 mL) under argon. The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 8%to give the title compound (0.098 g, 46.1 %) as a color oil. LC / MS (ESI) m / z 628.4 [M +H] +.

[0318] Step 3: (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (2- (dimethylamino) ethoxy) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0319] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (26.4 mg) . LC / MS (ESI) m / z 528.6 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.38 –7.30 (m, 1H) , 7.20 –7.05 (m, 3H) , 4.94 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 1H) , 4.86 –4.74 (m, 1H) , 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.23 –4.08 (m, 1H) , 4.01 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H) , 3.47 –3.39 (m, 2H) , 2.93 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 2.83 –2.62 (m, 2H) , 2.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.15 –2.08 (m, 7H) , 2.06 –1.81 (m, 9H) , 1.77 –1.57 (m, 5H) , 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0320] EXAMPLE 22

[0321] (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -8- (trifluoromethoxy) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 51)

[0322] Step 1: tert-butyl methyl ( (S) -1-oxo-1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) -8- (trifluoromethoxy) decahydropyrrolo [1, 2 -a] azocin-6-yl) amino) propan-2-yl) carbamate

[0323] Above scheme showed starting material (1 g, 1.796 mmol, 1.0 eq) , selectfluor (0.955 g, 2.69 mmol, 1.5 eq) , 2-fluoropyridine (0.523 g, 5.39 mmol, 3.0 eq) , potassium fluoride (0.417 g, 7.19 mmol, 4.0 eq) , silver trifluoromethanesulfonate (1.385 g, 5.39 mmol, 3.0 eq) , and trimethyl (trifluoromethyl) silane (0.766 g, 5.39 mmol, 3.0 eq) were dissolved in ethyl acetate (10 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 2.5%to give the title compound (0.355 g, 31.6 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 625.4 [M + H] +.

[0324] Step 2: (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -8- (trifluoromethoxy) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0325] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (104.4 mg) . LC / MS (ESI) m / z 525.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.43 –7.27 (m, 1H) , 7.12 (tdd, J = 13.6, 7.8, 6.1 Hz, 3H) , 5.27 (q, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.94 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H) , 4.86 (dd, J = 16.9, 8.3 Hz, 1H) , 4.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.27 –4.18 (m, 1H) , 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.84 –2.61 (m, 2H) , 2.25 –2.10 (m, 5H) , 2.09 –1.78 (m, 9H) , 1.77  –1.53 (m, 4H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0326] EXAMPLE 23

[0327] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (difluoromethoxy) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 52)

[0328] Step 1: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (difluoromethoxy) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0329] Above scheme showed starting material (0.4 g, 0.719 mmol, 1.0 eq) , copper (I) iodide (0.027 g, 0.144 mmol, 0.2 eq) , and 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetic acid (0.256 g, 1.437 mmol, 2.0 eq) were dissolved in Acetonitrile (5 mL) under argon to give a yellow solution. The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 3 h. Saturated NaHCO3 (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.436 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 607.5 [M + H] +.

[0330] Step 2: (3S, 6S, 8R, 10aR) -8- (difluoromethoxy) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0331] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (89.6 mg) . LC / MS (ESI) m / z 507.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.39 –7.29 (m, 1H) , 7.12 (ddd, J = 16.7, 7.8, 4.7 Hz, 3H) , 6.58 (t, J = 76.2 Hz, 1H) , 5.00 –4.78 (m, 3H) , 4.31 (t,  J = 8.7 Hz, 1H) , 4.26 –4.16 (m, 1H) , 2.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.74 (dd, J = 11.8, 6.3 Hz, 2H) , 2.25 –1.90 (m, 10H) , 1.90 –1.54 (m, 7H) , 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0332] EXAMPLE 24

[0333] (3S, 6S, 10aS) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -8- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 89)

[0334] Step 1: tert-butyl methyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aS) -8- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) carbamate

[0335] Above scheme showed starting material (0.3 g, 0.541 mmol, 1.0 eq) , 1-methylpiperazine (0.542 g, 5.41 mmol, 10 eq) , and sodium cyanoborohydride (0.340 g, 5.41 mmol, 10 eq) were dissolved in 1, 2-dichloroethane (10 mL) under argon to give a suspension. The reaction mixture was stirred at rt for 48 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 10%to give the title compound (0.166 g, 48.0 %) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 639.4 [M + H] +.

[0336] Step 2: (3S, 6S, 10aS) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -8- (4-methylpiperazin-1-yl) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0337] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (49 mg) (amixture of diastereoisomers) . LC / MS (ESI) m / z 539.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.38 –7.30 (m, 1H) , 7.19 –7.04 (m, 3H) , 4.93 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H) , 4.86 –4.70 (m, 1H) , 4.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.23 –4.09 (m, 1H) , 2.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.80 –2.62 (m, 2H) , 2.40 (s, 4H) , 2.22 (d, J = 24.4 Hz, 7H) , 2.13 –1.56 (m, 18H) , 1.50 (dt, J = 18.8, 9.5 Hz, 1H) , 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0338] EXAMPLE 25

[0339] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-N- ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 44)

[0340] Step 1: benzyl (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -8-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0341] Key intermediate II (15 g, 34.8 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (150 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was cooled to -10 ℃ with an ice / brine bath. NaBH4 (1.977 g, 52.3 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at rt for 1 h. Saturated NH4Cl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (200 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (15 g, 100 %, 94%ee) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 433.4 [M + H] +.

[0342] Step 2: benzyl (3S, 6S, 8R, 10aR) -6-amino-8-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0343] Above obtained intermediate (15 g, 34.7 mmol, 1.0 eq) and 4 M HCl (20 mL) were dissolved in 1, 4-dioxane (100 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (11.53 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 333.4 [M + H] +.

[0344] Step 3: benzyl (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8-hydroxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0345] N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (10.57 g, 52.0 mmol, 1.5 eq) , above obtained intermediate (11.53 g, 34.7 mmol, 1.0 eq) , HATU (19.78 g, 52.0 mmol, 1.5 eq) , and DIEA (13.45 g, 104 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (200 mL) under argon to give a yellow solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h, saturated NaCl (50 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (150 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (17.95 g, 100 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 518.3 [M + H] +.

[0346] Step 4: benzyl (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -5-oxo-8- (vinyloxy) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0347] Above obtained intermediate (0.22 g, 0.425 mmol, 1.0 eq) , ethoxyethene (0.919 g, 12.75 mmol, 30 eq) , 1, 10-phenanthroline (0.015 g, 0.085 mmol, 0.2 eq) , and Pd (OAc) 2 (0.019 g, 0.085 mmol, 0.2 eq) were dissolved in DCM (5 mL) under argon to give a brown suspension. The reaction mixture was stirred at 50 ℃ for 24 h. Saturated NaCl (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was  eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (0.15 g, 64.9 %) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 544.4 [M + H] +.

[0348] Step 5: (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0349] Above obtained intermediate (0.15 g, 0.276 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (0.107 g, 0.552 mmol, 2 eq) were dissolved in MeOH (15 mL) under H2 to give a suspension. The reaction mixture was stirred at 35 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with ethyl acetate. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.126 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 456.4 [M + H] +.

[0350] Step 6: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-3- ( ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0351] Above obtained intermediate (0.126 g, 0.277 mmol, 1.0 eq) , (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (0.069 g, 0.415 mmol, 1.5 eq) , HATU (0.15 8 g, 0.415 mmol, 1.5 eq) , and DIEA (0.107 g, 0.830 mmol, 3.0 eq) were diss olved in DCM (15 mL) under argon to give a yellow solution. The reaction m ixture was stirred at rt for 16 h. Saturated NaCl (20 mL) was added to the re action mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Th e crude product was added to a silica gel column and was eluted with methan ol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.167 g, 100 %, 98%de) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 603.6 [M + H] +.

[0352] Step 7: (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-N- ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0353] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (36.2 mg) . LC / MS (ESI) m / z 503.6 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H) , 6.95 (ddd, J = 12.0, 9.0, 2.5 Hz, 2H) , 4.91 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 4.87 –4.76 (m, 1H) , 4.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.23 –4.11 (m, 1H) , 4.04 –3.92 (m, 1H) , 3.45 –3.38 (m, 2H) , 2.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.74 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.15 –1.53 (m, 15H) , 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .

[0354] EXAMPLE 26

[0355] (S) -N- ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-5-oxo-3- (7-phenyl-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide (Compound No. 92)

[0356] Following the synthesis of EXAMPLE 16, the title compound was obtained as a white solid (76.2 mg) . LC / MS (ESI) m / z 504.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 12.50 (d, 1H) , 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.97 –7.03 (m, 8H) , 5.14 (dd, 1H) , 4.89 –4.72 (m, 1H) , 4.41 –4.24 (m, 1H) , 4.16 –3.41 (m, 2H) , 2.94 –2.78 (m, 2H) , 2.70 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H) , 2.40 –2.30 (m, 2H) , 2.21 –2.10 (m, 4H) , 2.02 –1.61 (m, 7H) , 1.13 –0.64 (m, 6H) .

[0357] EXAMPLE 27

[0358] (3'S, 6'S, 10a'S) -6'- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5'-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) octahydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrrolo [1, 2-a] azocine] -3'-carboxamide (Compound No. 97)

[0359] Step 1: tert-butyl ( (3'S, 6'S, 10a'S) -2, 2-dibromo-5'-oxo-3'- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) octahydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrrolo [1, 2-a] azocin] -6'-yl) carbamate

[0360] Above scheme showed starting material (0.062 g, 0.133 mmol, 1.0 eq) , bromoform (0.268 g, 1.061 mmol, 8 eq) , NaOH (0.069 g, 1.724 mmol, 13 eq) , and N-benzyl-N, N-diethylethanaminium chloride (6.04 mg, 0.027 mmol, 0.2 eq) were dissolved in DCM (3 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at 40 ℃for 24 h. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.06 g, 70.8 %) as a yellow oil. LC / MS (ESI) m / z 638.2 [M + H] +.

[0361] Step 2: tert-butyl ( (3'S, 6'S, 10a'S) -5'-oxo-3'- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) octahydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrrolo [1, 2-a] azocin] -6'-yl) carbamate

[0362] Above obtained intermediate (0.056 g, 0.088 mmol, 1.0 eq) , potassium hydroxide (0.029 g, 0.525 mmol, 6 eq) , and Pd / C (9.32 mg, 0.088 mmol, 1.0 eq) were dissolved in 2-propanol (15 mL) under H2 to give a color suspension. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.01 g, 23.71 %) as a color oil. LC-MS (ESI) m / z 482.4 [M + H] +.

[0363] Step 3: (3'S, 6'S, 10a'S) -6'-amino-5'-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) octahydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrrolo [1, 2-a] azocine] -3'-carboxamide

[0364] Above obtained intermediate (0.025 g, 0.052 mmol, 1.0 eq) and 4 M HCl (5 mL) were dissolved in 1, 4-Dioxane (5 ml) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.020 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 382.4 [M + H] +.

[0365] Step 4: tert-butyl methyl ( (S) -1-oxo-1- ( ( (3'S, 6'S, 10a'S) -5'-oxo-3'- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) octahydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrrolo [1, 2-a] azocin] -6'-yl) amino) propan-2-yl) carbamate

[0366] Above obtained intermediate (0.03 g, 0.079 mmol, 1.0 eq) , N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (0.048 g, 0.236 mmol, 3.0 eq) , DIEA (0.051 g, 0.393 mmol, 5.0 eq) , and HATU (0.060 g, 0.157 mmol, 2.0 eq) were dissolved in DCM (15 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (0.045 g, 100 %) as a color oil. LC / MS (ESI) m / z 567.6 [M + H] +.

[0367] Step 5: (3'S, 6'S, 10a'S) -6'- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5'-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) octahydro-5'H-spiro [cyclopropane-1, 8'-pyrrolo [1, 2-a] azocine] -3'-carboxamide

[0368] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (7.8 mg) . LC / MS (ESI) m / z 467.6 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.37 –7.27 (m, 1H) , 7.21 –7.13 (m, 2H) , 7.12 –7.05 (m, 1H) , 4.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 4.71 –4.54 (m, 1H) , 4.31  (dt, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H) , 2.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.82 –2.66 (m, 2H) , 2.24 –1.53 (m, 15H) , 1.46 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H) , 1.31 (d, J = 16.5 Hz, 2H) , 1.08 (t, J = 8.5 Hz, 3H) , 0.48 (dd, J = 18.9, 9.8 Hz, 2H) , 0.37 (s, 2H) .

[0369] EXAMPLE 28

[0370] (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-cyclopropoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 49)

[0371] Step 1: tert-butyl methyl ( (S) -1-oxo-1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) -8- (vinyloxy) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) propan-2-yl) carbamate

[0372] Above scheme showed starting material (1 g, 1.796 mmol, 1.0 eq) , ethoxyethene (6.48 g, 90 mmol, 50 eq) , 1, 10-phenanthroline (0.065 g, 0.359 mmol, 0.2 eq) , and Pd(OAc) 2 (0.081 g, 0.359 mmol, 0.2 eq) were dissolved in DCM (30mL) . The reaction mixture was stirred at 55 ℃ for 48 h. H2O (100 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (50 ml x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (600 mg, 57.3 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 583.4 [M + H] +.

[0373] Step 2: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-cyclopropoxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4 -tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0374] Diiodomethane (1103 mg, 4.12 mmol, 4.0 eq) and above obtained intermediate (600 mg, 1.030 mmol, 1.0 eq) were dissolved in DCM (5mL) . diethylzinc (636 mg, 5.15 mmol, 5.0 eq) was added to the reaction mixture at 0℃. The result mixture was stirred for 16 h. Saturated NH4Cl (5 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (5 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 5%to give the title compound (300 mg, 48.8 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 597.6 [M + H] +.

[0375] Step 3: (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-cyclopropoxy-N- ( (R) -6-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0376] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (40 mg) . LC / MS (ESI) m / z 497.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.39 –7.31 (m, 1H) , 7.19 –7.02 (m, 3H) , 4.95 (dd, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H) , 4.87 –4.74 (m, 1H) , 4.30 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.22 –4.09 (m, 2H) , 3.25 (dq, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H) , 2.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.82 –2.64 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.15 –2.06 (m, 1H) , 2.04 –1.80 (m, 9H) , 1.78 –1.57 (m, 5H) , 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.53 –0.32 (m, 4H) .

[0377] EXAMPLE 29

[0378] (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-isopropoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 48)

[0379] Step 1: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-isopropoxy-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0380] Above scheme showed starting material (100 mg, 0.168 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (17.83 mg, 0.168 mmol, 1.0 eq) were dissolved in MeOH (10mL) under H2. The reaction mixture was stirred at 40℃ for 12 h. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with MeOH (5 mL x 2) . The organic layer was concentrated to give the title compound (40 mg, 39.9 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 599.4 [M + H] +.

[0381] Step 2: (3S, 6S, 9S, 10aR) -9-isopropoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0382] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (10 mg) . LC / MS (ESI) m / z 499.6 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.19 –7.04 (m, 3H) , 4.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 4.86 –4.74 (m, 1H) , 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.24 –4.06 (m, 2H) , 3.57 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H) , 2.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.71 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.16 –1.78 (m, 10H) , 1.67 (ddd, J = 20.5, 19.5, 11.5 Hz, 5H) , 1.07 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 9H) .

[0383] EXAMPLE 30

[0384] (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 7aR, 8aS, 9aR) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 101A and Compound No. 101B)

[0385] Step 1: benzyl (3S, 6S, 9aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-oxodecahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0386] The starting material shown in above scheme were prepared following established protocols in Journal of Medicinal Chemistry (2010) , 53 (17) , 6361-6367. Starting material (0.3 g, 0.724 mmol, 1.0 eq) and diazomethane (0.304 g, 7.24 mmol, 10 eq) were dissolved in THF (10.00 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was cooled to -78 ℃ with a dry ice / acetone bath. Pd (OAc) 2 (0.049 g, 0.217 mmol, 0.3 eq) was added to the reaction mixture in one portion. The reaction mixture was stirred at rt for 5 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (0.26 g, 84 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 429.3 [M + H] +.

[0387] Step 2: (3S, 6S, 9aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-oxodecahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0388] Above obtained intermediate (0.26 g, 0.607 mmol, 1.0 eq) and LiOH (0.073 g, 3.03 mmol, 5.0 eq) were dissolved in water (2 mL) and THF (10 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. 1M HCl (5 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.205 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 339.3 [M + H] +.

[0389] Step 3: tert-butyl ( (3S, 6S, 9aR) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0390] Above obtained intermediate (0.205 g, 0.606 mmol, 1.0 eq) , (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (0.098 g, 0.666 mmol, 1.1 eq) , HATU (0.276 g, 0.727 mmol, 1.2 eq) , and DIPEA (0.157 g, 1.212 mmol, 2.0 eq) were dissolved in DCM (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.283 g, 100 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 468.4 [M + H] +.

[0391] Step 4: (3S, 6S, 9aR) -6-amino-5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0392] Above obtained intermediate (0.283 g, 0.605 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (5 mL) and TFA (5 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.222 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 368.3 [M + H] +.

[0393] Step 5: tert-butyl methyl ( (2S) -1-oxo-1- ( ( (3S, 6S, 9aR) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) propan-2-yl) carbamate

[0394] Above obtained intermediate (0.222 g, 0.604 mmol, 1.0 eq) , HATU (0.299 g, 0.785 mmol, 1.3 eq) , N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (0.147 g, 0.725 mmol, 1.2 eq) , and DIEA (0.156 g, 1.208 mmol, 2.0 eq) were dissolved in DCM (20 mL) under argon to give a solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL  x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.334 g, 100 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 553.4 [M + H] +.

[0395] Step 6: (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 7aR, 8aS, 9aR) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0396] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the crude product was purified by preparative HPLC to give the faster eluting isomer (peak 1, 40 mg) and slower eluting isomer (peak 2, 12 mg) as white solid. The absolute stereochemistry for both of the cyclopropyl carbon has not been determined. LC / MS (ESI) m / z 453.3 [M + H] +.

[0397] Peak 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H) , 7.09 –7.00 (m, 2H) , 4.96 –4.86 (m, 1H) , 4.70 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.71 (td, J = 17.0, 9.2 Hz, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.11 –1.69 (m, 12H) , 1.58 –1.44 (m, 1H) , 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.84 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 1H) , 0.46 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H) , 0.35 –0.18 (m, 1H) , -0.08 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H) .

[0398] Peak 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H) , 7.09 –7.00 (m, 2H) , 4.96 –4.86 (m, 1H) , 4.70 (q, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.71 (td, J = 17.0, 9.2 Hz, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.11 –1.69 (m, 12H) , 1.58 –1.44 (m, 1H) , 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.84 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 1H) , 0.46 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H) , 0.35 –0.18 (m, 1H) , -0.08 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H) .

[0399] EXAMPLE 31

[0400] (3S, 6S, 8S, 9S, 10aR) -8-hydroxy-9-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5- oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 8R, 9R, 10aR) -9-hydroxy-8-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 98A and Compound No. 98 B)

[0401] Step 1: benzyl (1aS, 3S, 6S, 8aR, 9aR) -3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -4-oxodecahydrooxireno [2, 3-d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-6-carboxylate

[0402] Above scheme showed starting material (5.9 g, 14.23 mmol, 1.0 eq) , 1H-pyrazole (0.097 g, 1.423 mmol, 0.1 eq) , H2O2 (8.07 g, 71.2 mmol, 5.0 eq) , and methyltrioxorhenium (0.035 g, 0.142 mmol, 0.01 eq) were dissolved in CF3CH2OH (60 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 12 h. H2O (30 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (50 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (5.7 g, 93 %) as a colorless solid. LC / MS (ESI) m / z 431.3 [M + H] +.

[0403] Step 2: benzyl (3S, 6S, 8S, 9S, 10aR) -6-amino-8-hydroxy-9-methyl-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0404] Above obtained intermediate (0.5 g, 1.161 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (20 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was cooled to 0 ℃with an ice / water bath. Trimethylaluminum (3.48 mmol, 3.0 eq) was added to the reaction mixture dropwise. The reaction mixture was stirred at rt for 72 h. H2O (10 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL  x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.4g, 99 %) . LC / MS (ESI) m / z 347.4 [M + H] +.

[0405] Step 3: benzyl (3S, 6S, 8S, 9S, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8-hydroxy-9-methyl-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0406] Above obtained intermediate (0.4 g, 1.155 mmol, 1.0 eq) , N- (tert-butoxycar bonyl) -N-methyl-L-alanine (0.282 g, 1.386 mmol, 1.2 eq) , HATU (0.527 g, 1.3 86 mmol, 1.2 eq) , and DIEA (0.448 g, 3.46 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (30 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followe d by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic laye rs were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was a dded to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane fro m 0%to 3%to give the title compound (0.245 g, 39.9 %) as a color oil. LC  / MS (ESI) m / z 532.7 [M + H] +.

[0407] Step 4: (3S, 6S, 8S, 9S, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8-hydroxy-9-methyl-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylicacid

[0408] Above obtained intermediate (0.245 g, 0.461 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (0.049 g, 0.461 mmol, 1.0 eq) were dissolved in 2-propanol (15 mL) under H2 to give a color suspension. The reaction mixture was stirred at 45 ℃ for 16 h. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with dichloromethane. The reaction mixture was concentrated to give the title compound (0.203 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 442.6 [M + H] +.

[0409] Step 5: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8S, 9S, 10aR) -8-hydroxy-9-methyl-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6- yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0410] Above obtained intermediate (0.203 g, 0.460 mmol, 1.0 eq) , (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (0.088 g, 0.598 mmol, 1.3 eq) , HATU (0.227 g, 0.598 mmol, 1.3 eq) , and DIEA (0.149 g, 1.149 mmol, 2.5 eq) were dissolved in DCM (15 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.205 g, 78 %) as a color oil. LC / MS (ESI) m / z 571.5 [M + H] +.

[0411] Step 6: (3S, 6S, 8S, 9S, 10aR) -8-hydroxy-9-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 8R, 9R, 10aR) -9-hydroxy-8-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0412] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the crude product was purified by preparative HPLC to give the faster eluting isomer (peak 1, 6.8 mg) and slower eluting isomer (peak 2, 4.5 mg) as white solid. The absolute stereochemistry of the chiral hydroxyl and methyl attached carbon have not been determined. LC / MS (ESI) m / z 471.4 [M + H] +.

[0413] EXAMPLE 32

[0414] (3S, 6S, 8S, 9S, 10aR) -8-ethoxy-9-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 8R, 9R, 10aR) -9-ethoxy-8-methyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrr olo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 100A / compound No. 100B)

[0415] Following the synthesis of EXAMPLE 12, the crude product was purified by preparative HPLC to give the faster eluting isomer (peak 1, 100A, 62 mg) and slower eluting isomer (peak 2, 100B, 8 mg) as white solid. LC / MS (ESI) m / z 498.4 [M + H] +.

[0416] 100A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.37 –7.31 (m, 1H) , 7.20 –7.03 (m, 3H) , 4.99 –4.86 (m, 1H) , 4.78 –4.65 (m, 1H) , 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.58 –3.37 (m, 3H) , 3.15 –3.07 (m, 1H) , 2.82 –2.62 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.22 –1.80 (m, 8H) , 1.80 –1.57 (m, 3H) , 1.57 –1.39 (m, 2H) , 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .

[0417] 100B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.38 –7.29 (m, 1H) , 7.20 –7.03 (m, 3H) , 4.99 –4.89 (m, 1H) , 4.86 –4.74 (m, 1H) , 4.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.26 –4.17 (m, 1H) , 3.97 –3.86 (m, 1H) , 3.48 –3.42 (m, 1H) , 3.34 –3.28 (m, 1H) , 3.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.84 –2.64 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.14 –1.79 (m, 8H) , 1.79 –1.51 (m, 5H) , 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0418] EXAMPLE 33

[0419] (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -8, 8-difluoro-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 102)

[0420] Step 1: benzyl (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -6- (1, 3-dioxoisoindolin-2-yl) -8, 8-difluoro-5-oxodecahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0421] Above scheme showed initial starting material (0.5g, 1.125 mmol, 1.0 eq) , trimethylsilyl 2, 2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (0.563 g, 2.250 mmol, 2.0 eq) , and sodium fluoride (0.047 g, 1.125 mmol, 1.0 eq) were dissolved in Toluene (10 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at 110 ℃ for 12 h. Saturated NaHCO3 (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (0.2 g, 36.0 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 495.3 [M + H] +.

[0422] Step 2: benzyl (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -6-amino-8, 8-difluoro-5-oxodecahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0423] Above obtained intermediate (0.2 g, 0.404 mmol, 1.0 eq) and hydrazine (0.049 g, 1.213 mmol, 3.0 eq) were dissolved in MeOH (10 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 2 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.147 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 365.3 [M + H] +.

[0424] Step 3: benzyl (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8, 8-difluoro-5-oxodecahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0425] Above obtained intermediate (0.147 g, 0.403 mmol, 1.0 eq) , N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methyl-L-alanine (0.107 g, 0.524 mmol, 1.3 eq) , HATU (0.230 g, 0.605 mmol, 1.5 eq) , and DIEA (0.156 g, 1.210 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (15 mL) under argon to give a colorless solution. The reaction mixture was stirred at rt  for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 3%to give the title compound (0.22 g, 99 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 550.6 [M + H] +.

[0426] Step 4: (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8, 8-difluoro-5-oxodecahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0427] Above obtained intermediate (0.22 g, 0.400 mmol, 1.0 eq) and LiOH (0.048 g, 2.001 mmol, 5 eq) were dissolved in water (2 mL) and THF (10 mL) under argon to give a colorless solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. 1M HCl (3 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (0.184 g, 100 %) . LC / MS (ESI) m / z 460.7 [M + H] +.

[0428] Step 5: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -8, 8-difluoro-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0429] Above obtained intermediate (0.184 g, 0.400 mmol, 1.0 eq) , (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-amine (0.071 g, 0.481 mmol, 1.2 eq) , HATU (0.228 g, 0.601 mmol, 1.5 eq) , and DIEA (0.155 g, 1.201 mmol, 3.0 eq) were dissolved in DCM (20 mL) under argon to give a color solution. The reaction mixture was stirred at rt for 16 h. H2O (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (30 mL x 2) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0%to 4%to give the title compound (0.07 g, 29.7 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 589.4 [M + H] +.

[0430] Step 6: (3S, 6S, 7aS, 8aR, 9aR) -8, 8-difluoro-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydro-1H-cyclopropa [d] pyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0431] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was as a white solid (20 mg) . LC / MS (ESI) m / z 489.4 [M + H] +.

[0432] EXAMPLE 34

[0433] (3S, 6S, 8R, 10aS) -8-acetamido-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (S) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 8S, 10aS) -8-acetamido-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (S) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 28A and Compound No. 28B)

[0434] Step 1: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aS) -8-acetamido-5-oxo-3- ( ( (S) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0435] Above scheme showed starting material (150 mg, 0.270 mmol, 1.0 eq) , DIPEA (52.3 mg, 0.405 mmol, 1.5 eq) and acetyl chloride (22.25 mg, 0.283 mmol, 1.05 eq) were dissolved in DCM (5mL) . The reaction was stirred for 2 h. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give  the title compound (145 mg, 90 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 599.0 [M + H] +.

[0436] Step 2: (3S, 6S, 8R, 10aS) -8-acetamido-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (S) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 8S, 10aS) -8-acetamido-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (S) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0437] Following the synthesis of EXAMPLE 1, Tte crude product was purified by preparative HPLC to give the faster eluting isomer (peak 1, 5.6 mg, 4.6 %) and slower eluting isomer (peak 2, 18.4 mg, 15.2 %) as white solid. The absolute stereochemistry of the tertiary carbon has not been determined.

[0438] Peak 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.41 –7.34 (m, 1H) , 7.24 –7.05 (m, 3H) , 5.05 –4.96 (m, 1H) , 4.85 –4.75 (m, 1H) , 4.40 –4.16 (m, 3H) , 3.41 –3.36 (m, 1H) , 2.94 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.84 –2.68 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.18 –1.97 (m, 5H) , 1.96 –1.87 (m, 3H) , 1.86 (s, 3H) , 1.83 –1.62 (m, 6H) , 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC / MS (ESI) m / z 499.0 [M + H] +.

[0439] Peak 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.40 –7.33 (m, 1H) , 7.19 –7.06 (m, 3H) , 5.01 –4.92 (m, 1H) , 4.91 –4.84 (m, 1H) , 4.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.24 –4.07 (m, 2H) , 3.41 –3.38 (m, 1H) , 2.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.82 –2.66 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) , 2.16 –1.96 (m, 4H) , 1.97 –1.78 (m, 7H) , 1.77 (s, 3H) , 1.76 –1.58 (m, 3H) , 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . LC / MS (ESI) m / z 499.0 [M + H] +.

[0440] EXAMPLE 35

[0441] (3S, 6S, 10aR) -8, 8-difluoro-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 59)

[0442] Step 1: tert-butyl ( (3S, 6S, 10aR) -8, 8-difluoro-5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0443] The indicated intermediate (300 mg, 0.639 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DCM (10mL) . BAST (1413 mg, 6.39 mmol, 10.0 eq) was added the mixture at 0 ℃. The mixture was stirred for 14 h at 45 ℃ and cooled to RT. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with DCM. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with methanol / dichloromethane from 0～2%to give the title compound (150 mg, 47.8 %) as a light yellow solid. LC / MS (ESI) m / z 492.5 [M + H] +.

[0444] Steps 2-4: Following the synthesis of EXAMPLE 13, the title compound was obtained as a white solid (9.4 mg) . LC / MS (ESI) m / z 477.9 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.37 –7.30 (m, 1H) , 7.23 –7.15 (m, 2H) , 7.15 –7.08 (m, 1H) , 5.00 –4.90 (m, 1H) , 4.86 –4.74 (m, 1H) , 4.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.30 –4.17 (m, 1H) , 3.40 –3.36 (m, 1H) , 2.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.84 –2.70 (m, 2H) , 2.40 –2.28 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.22 –1.98 (m, 5H) , 1.96 –1.78 (m, 4H) , 1.77 –1.58 (m, 4H) , 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0445] EXAMPLE 36

[0446] (3S, 6S, 8R, 10aS) -8- (2-methoxyethyl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 8S, 10aS) -8- (2-methoxyethyl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 66A and compound No. 66B)

[0447] Step 1: ethyl (Z) -2- ( (3S, 6S, 10aS) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) octahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-8 (5H) -ylidene) acetate

[0448] Potassium 2-methylpropan-2-olate (0.303 g, 2.70 mmol, 1.5 eq) and ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (0.606 g, 2.70 mmol, 1.5 eq) were dissolved in THF (10 mL) . The reaction was stirred for 30 mins. The indicated starting material (1 g, 1.803 mmol, 1.0 eq) was added to the reaction mixture. The result mixture was stirred for 12 h. Water was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA from 0～50%to give the title compound (1 g, 89 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 625.6 [M + H] +.

[0449] Step 2: ethyl 2- ( (3S, 6S, 10aS) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-8-yl) acetate

[0450] Above obtained intermediate (1g, 1.80 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (192 mg, 1.80 mmol, 1.0 eq) were dissolved in MeOH (10 mL) under H2. The reaction was stirred for 3 h at 40 ℃. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with MeOH. The organic layer was concentrated to give the title compound (0.7  g, 70 %) . LC / MS (ESI) m / z 627.6 [M + H] +.

[0451] Step 3: 2- ( (3S, 6S, 10aS) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-8-yl) acetic acid

[0452] Above obtained intermediate (0.7 g, 1.117 mmol, 1.0 eq) and LiOH (0.107 g, 4.47 mmol, 4.0 eq) were dissolved in THF (5 mL) and water (5 mL) . Then it was stirred at rt for 14 h. The reaction mixture was adjusted to pH 7 with 1M HCl. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and then washed with H2O, saturated NaCl. The organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (600 mg, 90 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 599.5 [M + H] +.

[0453] Step 4: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aS) -8- (2-hydroxyethyl) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0454] Above obtained intermediate (600 mg, 1.002 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (10 ml) . BH3·DMS (152 mg, 2.004 mmol, 2.0 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃. The reaction was stirred for 2 h. MeOH was added to the reaction mixture followed by concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (180 mg, 30.7 %) as a whitesolid. LC / MS (ESI) m / z 585.6 [M + H] +.

[0455] Step 5: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aS) -8- (2-methoxyethyl) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0456] Above obtained intermediate (180 mg, 0.308 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (10mL) . Sodium hydride (29.5 mg, 1.231 mmol, 4.0 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃. The result mixture was stirred for 0.5 h. Iodomethane (65.5 mg, 0.462 mmol, 1.5 eq) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 8h. H2O was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product wasadded to a silica gel column and was eluted with MeOH / DCM from 0～5%to give the title compound (110 mg, 59.7 %) as a white solid. LC / MS (ESI) m / z 599.8 [M + H] +.

[0457] Step 6: (3S, 6S, 8R, 10aS) -8- (2-methoxyethyl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 8S, 10aS) -8- (2-methoxyethyl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0458] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the crude product was purified by preprative HPLC to give the faster eluting isomer (peak1, 38.6 mg) and slower eluting isomer (peak2, 4 mg) as a white solid.

[0459] Peak1: LC / MS (ESI) m / z 499.9 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.40 –7.33 (m, 1H) , 7.22 –7.08 (m, 3H) , 5.00 –4.92 (m, 1H) , 4.91 –4.83 (m, 1H) , 4.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J = 11.7, 6.9 Hz, 1H) , 3.45 –3.38 (m, 1H) , 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 2.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.84 –2.67 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.19 –1.99 (m, 3H) , 1.92 –1.80 (m, 4H) , 1.77 –1.58 (m, 8H) , 1.58 –1.39 (m, 2H) , 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0460] Peak2: LC / MS (ESI) m / z 499.9 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)  8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.41 –7.34 (m, 1H) , 7.21 –7.09 (m, 3H) , 5.00 –4.90 (m, 1H) , 4.61 –4.52 (m, 1H) , 4.35 –4.21 (m, 2H) , 3.46 –3.38 (m, 3H) , 3.25 (s, 3H) , 2.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.83 –2.68 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.19 –2.10 (m, 1H) , 2.08 –1.84 (m, 5H) , 1.82 –1.59 (m, 7H) , 1.54 –1.29 (m, 4H) , 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0461] EXAMPLE 37

[0462] (3S, 6S, 8R, 10aS) -8-ethyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide

[0463] and (3S, 6S, 8S, 10aS) -8-ethyl-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 95A and Compound No. 95B)

[0464] Step 1: benzyl (3S, 6S, 10aR) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -8-ethyl-8-hydroxy -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0465] Key intermediate II (1.0 g, 2.32 mmol, 1.0 eq) was dissolved in diethyl ether (5 ml) . Ethylmagnesium bromide (1.238 g, 9.29 mmol, 4.0 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃. The reaction was stirred for 2 h. Saturated NH4Cl was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA from 0～40%to give the title compound (800 mg, 74.8 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 461.7 [M + H] +.

[0466] Step 2: benzyl (3S, 6S, 10aS, Z) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -8-ethylidene-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0467] Above obtained intermediate (800 mg, 1.737 mmol, 1.0 eq) and burgess reagent (1656 mg, 6.95 mmol, 4.0 eq) were dissolved in toluene (10 mL) . The reaction was stirred for 2 h at 75 ℃ and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA from 0～40%to give the title compound (600 mg, 78 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 443.6 [M + H] +.

[0468] Step 3: (3S, 6S, 10aS) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -8-ethyl-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0469] Above obtained intermediate (600mg, 1.356 mmol, 1.0 eq) and Pd / C (289 mg, 2.71 mmol, 2.0 eq) were dissolved in MeOH (40mL) under H2. The reaction was stirred for 12 h at 40 ℃. The reaction mixture was filtered through a celite and the filter cake was rinsed with MeOH. The organic layer was concentrated to give the title compound (480 mg, 100 %) as a colorless oil. LC / MS (ESI) m / z 355.2 [M + H] +.

[0470] Steps 4-7: Following the synthesis of EXAMPLE 1, the crude product was purified by preparative HPLC to give the faster eluting isomer (peak 1, 28.2 mg) and slower eluting isomer (peak 2, 98.5 mg) as white solid. LC / MS (ESI) m / z 469.9 [M + H] +.

[0471] Peak 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H) , 7.19 –7.08 (m, 3H) , 4.99 –4.93 (m, 1H) , 4.92 –4.83 (m, 1H) , 4.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.25 –4.16 (m, 1H) , 3.44 –3.40 (m, 1H) , 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.80 –2.70 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.15 –1.98 (m, 3H) , 1.94 –1.81 (m, 4H) , 1.78 –1.58 (m, 7H) , 1.56 –1.41 (m, 2H) , 1.30 –1.14 (m, 1H) , 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .

[0472] Peak 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H) , 7.19 –7.09 (m, 3H) , 4.99 –4.19 (m, 1H) ,  4.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.34 –4.24 (m, 2H) , 3.44 –3.40 (m, 1H) , 2.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 2.82 –2.67 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.21 –2.10 (m, 1H) , 2.08 –1.84 (m, 4H) , 1.81 –1.59 (m, 6H) , 1.55 –1.38 (m, 3H) , 1.39 –1.19 (m, 3H) , 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .

[0473] EXAMPLE 38

[0474] (3S, 6S, 10aR) -9- (methoxymethyl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide and (3S, 6S, 9R, 10aR) -9- (methoxymethyl) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 43A and Compound No. 43B)

[0475] Step 1: tert-butyl ( (3S, 6S, 10aR, Z) -9- (methoxymethylene) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0476] Chloro (methoxymethyl) triphenyl-l5-phosphane (917 mg, 2.67 mmol, 2.0 eq) was dissolved in THF (15 mL) . Potassium 2-methylpropan-2-olate (300 mg, 2.67 mmol, 2.0 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃ under Ar. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Indicated starting material (628 mg, 1.337 mmol, 1.0 eq) was added and the mixture was stirred at 0 ℃ for 3 h under Ar. After 16 h, water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA = 2 / 1 to give the title compound (599 mg, 90%) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 489.5  [M + H] +.

[0477] Step 2: tert-butyl ( (3S, 6S, 10aR) -9- (methoxymethyl) -5-oxo-3- ( ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) carbamate

[0478] Above obtained intermediate (256 mg, 0.514 mmol, 1.0 eq) was dissolved in ethyl acetate (15 mL) . 10%Pd / C (1 g, 8.44 mmol, 16.41 eq) was added to the reaction mixture at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 5 h under H2. After concentration, the crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA = 1 / 1 to give the separated isomers, which were used separately in following steps: Faster eluting isomer (123 mg, 47.9 %yield) , LC / MS (ESI) m / z 500.5 [M + H] +; Slower eluting isomer (113 mg, 44%yield) , LC / MS (ESI) m / z 500.5 [M + H] +.

[0479] Steps 3-5: Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound 43A and 43B were obtained after preparative HPLC purification from individual above obtained isomers, respectively.

[0480] 43A, 38.2mg: LC / MS (ESI) m / z 486.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.40 –7.29 (m, 1H) , 7.22 –7.06 (m, 3H) , 5.03 –4.86 (m, 1H) , 4.62 –4.49 (m, 1H) , 4.42 –4.26 (m, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.22 –3.15 (m, 1H) , 3.14 –3.07 (m, 1H) , 2.97 –2.89 (m, 1H) , 2.82 –2.68 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.19 –2.11 (m, 1H) , 2.10 –1.81 (m, 6H) , 1.79 –1.59 (m, 5H) , 1.54 –1.34 (m, 2H) , 1.30 –1.19 (m, 1H) , 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0481] 43B, 22.2 mg: LC / MS (ESI) m / z 486.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.37 –7.24 (m, 1H) , 7.19 –7.01 (m, 3H) , 5.03 –4.87 (m, 1H) , 4.87 –4.70 (m, 1H) , 4.36 –4.27 (m, 1H) , 4.27 –4.12 (m, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 3.15 –3.01 (m, 2H) , 3.00 –2.86 (m, 1H) , 2.83 –2.61 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.15 –1.94 (m, 3H) , 1.90 –1.50 (m, 11H) , 1.41 –1.22 (m, 1H) , 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0482] EXAMPLE 39

[0483] (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- (4-phenyl-1, 2, 3-thiadiazol-5-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 71)

[0484] Step 1: (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0485] Above scheme showed starting material (500 mg, 1.098 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dioxane (5 mL) under nitrogen. 4 M HCl in dioxane (5 mL) was added to the reaction mixture at 25℃. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 3 h. After concentration, a solution of 7 M NH3 in CH3OH was added. After concentration, the title compound was obtained (390 mg, 100 %) as an white solid. LC / MS (ESI) m / z 356.3 [M + H] +.

[0486] Step 2: (3S, 6S, 10aR) -6- ( (S) -2- ( ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0487] Above obtained intermediate (390 mg, 1.097 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dioxane (15 mL) and water (3 mL) . Na2CO3 (349 mg, 3.29 mmol, 3.0 eq) and (9H-fluoren-9-yl) methyl carbonochloridate (426 mg, 1.646 mmol, 1.5 eq) were added at 0  ℃. After 16 h, water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 10 to give the title compound (500 mg, 79 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 578.4 [M + H] +.

[0488] Step 3: (9H-fluoren-9-yl) methyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -3- (chlorocarbonyl) -8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0489] Above obtained intermediate (150 mg, 0.260 mmol, 1.0 eq) was dissolved in CH2Cl2 (15 mL) under nitrogen. Oxalyl dichloride (65.9 mg, 0.519 mmol, 2.0 eq) and N, N-dimethylformamide (0.949 mg, 0.013 mmol, 0.05 eq) were added to the reaction mixture at 0 ℃. After stirring at 25 ℃ for 5 h, the reaction mixture was concentrated to give the title compound (155 mg, 100 %) as an off-white solid.

[0490] Step 4: (9H-fluoren-9-yl) methyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-5-oxo-3- ( (4-phenyl-1, 2, 3-thiadiazol-5-yl) carbamoyl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0491] 4-phenyl-1, 2, 3-thiadiazol-5-amine (55.3 mg, 0.312 mmol, 1.2eq) and pyridine (103 mg, 1.300 mmol, 5.0 eq) were dissolved in CH2Cl2 (15 mL) under nitrogen. Above obtained intermediate (155mg, 0.260 mmol, 1.0 eq) was added to the reaction mixture at 0 ℃. After stirring at 25℃ for 16 h, water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (80 mg, 41.8 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 737.4 [M + H] +.

[0492] Step 5: (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- (4 -phenyl-1, 2, 3-thiadiazol-5-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamid

[0493] Above obtained intermediate (80mg, 0.109 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (10 mL) under nitrogen. Piperidine (92 mg, 1.086 mmol, 10 eq) was added to the reaction mixture at 25℃. After stirring at 25℃ for 16 h, the reaction mixture was concentrated and the crude residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (10.6 mg, 18.97 %) a white solid. LC / MS (ESI) m / z 515.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 8.20 –8.02 (m, 1H) , 7.57 –7.44 (m, 2H) , 7.44 –7.30 (m, 1H) , 4.87 –4.67 (m, 2H) , 4.28 –4.16 (m, 1H) , 4.06 –3.95 (m, 1H) , 3.43 –3.38 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.25 –1.79 (m, 8H) , 1.77 –1.58 (m, 3H) , 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0494] EXAMPLE 40

[0495] (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -N- (2- (oxazol-2-yl) -4-phenylthiazol-5-yl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 70)

[0496] Step 1: 2- (oxazol-2-yl) -4-phenylthiazol-5-amine

[0497] 2-Amino-2-phenylacetonitrile hydrochloride (2.61 g, 15.45 mmol, 1.0 eq) and oxazole-2-carbaldehyde (1.5 g, 15.45 mmol, 1.0 eq) were dissolved in ethanol (15 mL) under nitrogen. Sulfur (0.495 g, 15.45 mmol, 1.0 eq) and triethylamine (2.345 g, 23.18  mmol, 1.5 eq) were added to the reaction mixture at 25 ℃. After stirring at 50 ℃ for 1 h, hydroxylamine (0.868 g, 26.3 mmol, 1.7 eq) was added at rt. The mixture was stirred at rt for 16 h. After concentration, saturated NaHCO3 (aq) (60 mL) was added, followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (380 mg, 10.11 %) as a yellow solid. LC / MS (ESI) m / z 244.0 [M + H] +.

[0498] Steps 2-3: Following the synthesis of EXAMPLE 39, the title compound was obtained as a white solid (8.7 mg) . LC / MS (ESI) m / z 581.3 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.30 (s, 1H) , 8.17 –8.01 (m, 1H) , 7.91 –7.70 (m, 2H) , 7.55 –7.35 (m, 4H) , 4.90 –4.73 (m, 1H) , 4.73 –4.58 (m, 1H) , 4.33 –4.15 (m, 1H) , 3.97 –3.81 (m, 1H) , 3.45 –3.40 (m, 2H) , 3.11 –2.97 (m, 1H) , 2.31 –2.14 (m, 4H) , 2.15 –1.80 (m, 6H) , 1.79 –1.61 (m, 3H) , 1.18 –1.06 (m, 6H) .

[0499] EXAMPLE 41

[0500] (2S) -N- ( (3S, 6S, 10aR) -3- ( (3-acetyl-5-chloro-1H-indol-1-yl) methyl) -8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide (Compound No. 72)

[0501] Step 1: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-3- (hydroxymethyl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0502] Above scheme showed starting material (300 mg, 0.659 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (15 mL) under nitrogen. 1M BH3-THF (566 mg, 6.59 mmol, 10 eq) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at 0℃ for 30 min, then rt for 16 h. Water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate  (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 10 to give the title compound (130mg, 44.7 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 442.4 [M + H] +.

[0503] Step 2: ( (3S, 6S, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-3-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate

[0504] Above obtained intermediate (130 mg, 0.294 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (15 mL) under nitrogen. Sodium hydride (14.13 mg, 0.589 mmol, 2.0 eq) was added at 0℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. 4-Methylbenzenesulfonyl chloride (112 mg, 0.589 mmol, 2.0 eq) was added at 0 ℃. After stirring at rt for 16 h, water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 10 to give the title compound (80 mg, 45.6 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 596.4 [M + H] +.

[0505] Step 3: tert-butyl ( (2S) -1- ( ( (3S, 6S, 10aR) -3- ( (3-acetyl-5-chloro-1H-indol-1-yl) methyl) -8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0506] Above obtained intermediate (80 mg, 0.134 mmol, 1.0 eq) was dissolved in DMA (15 mL) under nitrogen. Cs2CO3 (88 mg, 0.269 mmol, 2.0 eq) and 1- (5-chloro-1H-indol-3-yl) ethan-1-one (52.0 mg, 0.269 mmol, 2.0 eq) were added at 25℃. After stirring at 80 ℃ for 16 h, water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over  Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 10 to give the title compound (28 mg, 33.8 %) ) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 617.5 [M + H] +.

[0507] Step 4: (2S) -N- ( (3S, 6S, 10aR) -3- ( (3-acetyl-5-chloro-1H-indol-1-yl) methyl) -8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide

[0508] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (3.0 mg) . LC / MS (ESI) m / z 517.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.54 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J =8.8 Hz, 1H) , 7.44 –7.30 (m, 1H) , 4.93 –4.81 (m, 1H) , 4.82 –4.69 (m, 1H) , 4.45 –4.29 (m, 1H) , 4.27 –4.12 (m, 2H) , 3.41 –3.36 (m, 2H) , 3.06 –2.91 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.12 –1.56 (m, 11H) , 1.17 –1.01 (m, 6H) .

[0509] EXAMPLE 42

[0510] (S) -N- ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-3- (4- (4-fluorobenzoyl) thiazol-2-yl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide (Compound No. 73)

[0511] Step 1: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -3-carbamoyl-8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0512] Above scheme showed starting material (500 mg, 1.098 mmol, 1.0eq) and di-tert- butyl dicarbonate (359 mg, 1.646 mmol, 1.5 eq) were dissolved in CH2Cl2 (15 mL) under nitrogen. NH4HCO3 (260 mg, 3.29 mmol, 3.0 eq) and pyridine (87 mg, 1.098 mmol, 1.0 eq) were added to the reaction mixture at 25℃. After stirring at 25℃ for 16 h, water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (410 mg, 82 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 455.4 [M + H] +.

[0513] Step 2: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -3-carbamothioyl-8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0514] Above obtained intermediate (410mg, 0.902 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (15 mL) under nitrogen. Lawesson's reagent (182 mg, 0.451 mmol, 0.5 eq) was added to the reaction mixture at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h, then saturated NaHCO3 (aq) (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (220 mg, 51.8 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 471.4 [M + H] +.

[0515] Step 3: 2- ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -6- ( (S) -2- ( (tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino) propanamido) -8-ethoxy-5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-3-yl) thiazole-4-carboxylic acid

[0516] Above obtained intermediate (230 mg, 0.489 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dioxane (15 mL) under nitrogen. 3-Bromo-2-oxopropanoic acid (82 mg, 0.489 mmol, 1.0 eq) was added to the reaction mixture at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at  80 ℃ for 4 h. Saturated NaHCO3 (aq) (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (210 mg, 80 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 539.4 [M + H] +.

[0517] Step 4: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-3- (4- (methoxy (methyl) carbamoyl) thiazol-2-yl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0518] Above obtained intermediate (210 mg, 0.390 mmol, 1.0 eq) and NHMe (OMe) ·HCl (45.6 mg, 0.468 mmol, 1.2 eq) were dissolved in CH2Cl2 (15 mL) . 2- (3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate (V) (222 mg, 0.585 mmol, 1.5 eq) , and DIPEA (252 mg, 1.949 mmol, 5.0 eq) were added to the reaction mixture at 25℃. The reaction mixture was stirred at 25℃ for 16 h. Water (60 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with dichloromethane (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (190 mg, 84 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 582.4 [M + H] +.

[0519] Step 5: tert-butyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-3- (4- (4-fluorobenzoyl) thiazol-2-yl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0520] Above obtained intermediate (247 mg, 0.425 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (15 mL) under nitrogen. (4-Fluorophenyl) magnesium bromide (508 mg, 2.55 mmol, 6.0 eq) were added to the reaction mixture at -55℃ for 1 h. The reaction mixture was  stirred at -50℃ for 1 h, then -15℃ for 3 h. Saturated NH4Cl (aq) (10 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with PE / EA = 2: 1 to give the title compound (100 mg, 38.2 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 617.4 [M +H] +.

[0521] Step 6: (S) -N- ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-3- (4- (4-fluorobenzoyl) thiazol-2-yl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide

[0522] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (11.5 mg) . LC / MS (ESI) m / z 517.8 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.54 (s, 1H) , 8.28 –8.14 (m, 2H) , 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.48 –7.22 (m, 2H) , 5.41 –5.26 (m, 1H) , 4.90 –4.74 (m, 1H) , 4.39 –4.18 (m, 1H) , 3.07 –2.83 (m, 3H) , 2.42 –2.27 (m, 2H) , 2.27 –2.10 (m, 4H) , 1.94 –1.59 (m, 8H) , 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .

[0523] EXAMPLE 43

[0524] (2S) -N- ( (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-3- ( (6-fluoro-1H-indol-3-yl) methyl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide (Compound 76)

[0525] Step 1: (9H-fluoren-9-yl) methyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-3- (6-fluoro-1H-indole-3-carbonyl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopr opan-2-yl) (methyl) carbamate

[0526] 6-fluoro-1H-indole (60.8 mg, 0.450 mmol, 2.0 eq) and ethylmagnesium bromide (59.9 mg, 0.450 mmol, 2.0 eq) was dissolved in toluene (15 mL) under nitrogen. EtMgBr (3.0 N, 59.9 mg, 0.45 mmol, 2.0 eq) was added at 0 ℃. After 1 h, above scheme showed starting material (134 mg, 0.225 mmol, 1.0 eq) in toluene (5 mL) was added at 0 ℃. After stirring at 25℃ for 16 h, saturated NH4Cl (aq) (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (60 mg, 38.4 %) as an off-white solid.

[0527] Step 2: (9H-fluoren-9-yl) methyl ( (S) -1- ( ( (3S, 6S, 8R, 10aR) -8-ethoxy-3- ( (6-fluoro-1H-indol-3-yl) methyl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) amino) -1-oxopropan-2-yl) (methyl) carbamate

[0528] Above obtained intermediate (60 mg, 0.086 mmol, 1.0 eq) was dissolved in THF (15 mL) under nitrogen. LiBH4 (9.40 mg, 0.432 mmol, 5.0 eq) was added to the reaction mixture at 0℃. After being stirred at 25 ℃ for 4 h, methanesulfonic acid (41.5 mg, 0.432 mmol, 5.0 eq) was added at 0 ℃. After 16 h at rt, water (20 mL) was added to the reaction mixture followed by extraction with ethyl acetate (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The crude product was added to a silica gel column and was eluted with CH3OH / DCM = 1: 20 to give the title compound (20 mg, 34.0 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 681.6 [M + H] +.

[0529] Step 3: (2S) -N- ( (3S, 6S, 10aR) -8-ethoxy-3- ( (6-fluoro-1H-indol-3-yl) methyl) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocin-6-yl) -2- (methylamino) propanamide

[0530] Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (1.6 mg) . LC / MS (ESI) m / z 459.4 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 10.88 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.77 –7.58 (m, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.17 –6.98 (m, 1H) , 6.90 –6.76 (m, 1H) , 4.91 –4.74 (m, 1H) , 4.51 –4.30 (m, 1H) , 4.28 –4.05 (m, 2H) , 3.43 –3.38 (m, 2H) , 3.01 –2.86 (m, 1H) , 2.69 –2.53 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.07 –1.69 (m, 10H) , 1.70 –1.49 (m, 2H) , 1.15 –0.96 (m, 6H) .

[0531] EXAMPLE 44

[0532] (3S, 6S, 10aS) -6- ( (S) -2- (methylamino) propanamido) -5-oxo-N- ( (R) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) decahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxamide (Compound No. 82)

[0533] Step 1: ethyl (3S, 6S, 10aS) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylate

[0534] Commerically available starting material (100mg, 0.284 mmol, 1.0 eq) was dissolved in MeOH (15 mL) to give a solution. 10%Pd / C (100mg, 0.844 mmol, 2.98 eq) was added to the reaction mixture at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 5 h under H2. After filtration and concentration, the crude residue was used without further purification (101 mg, 100 %) as a yellow solid. LC / MS (ESI) m / z 355.2 [M + H] +.

[0535] Step 2: (3S, 6S, 10aS) -6- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -5-oxodecahydropyrrolo [1, 2-a] azocine-3-carboxylic acid

[0536] Above obtained intermediate (101 mg, 0.285 mmol, 1.0 eq) and lithium hydroxide hydrate (23.91 mg, 0.570 mmol, 2.0 eq) were dissolved in THF (6 mL) and water (6 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h under N2, then water (60 mL) and citric acid were added to the reaction mixture followed by extraction with EA (15 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound (93 mg, 100 %) as an off-white solid. LC / MS (ESI) m / z 327.3 [M + H] +.

[0537] Steps 3-6: Following the synthesis of EXAMPLE 1, the title compound was obtained as a white solid (57.4 mg) . LC / MS (ESI) m / z 441.8 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.37 –7.25 (m, 1H) , 7.15 –7.02 (m, 3H) , 4.97 –4.85 (m, 1H) , 4.81 –4.65 (m, 1H) , 4.34 –4.26 (m, 1H) , 4.23 –4.12 (m, 1H) , 2.94 –2.85 (m, 1H) , 2.78 –2.60 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) , 2.12 –1.88 (m, 4H) , 1.88 –1.41 (m, 13H) , 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H) .

[0538] The products shown in Table 1 were prepared according to the representative protocol outlined in above mentioned examples with appropriate modifications.

[0539] Table 1

[0540] Biological Examples

[0541] Example 45:

[0542] Recombinant human cIAP1-BIR3 biochemical assay

[0543] Compounds disclosed herein were tested for blocking of human cIAP1-BIR3 protein (Cat: APT-11-370, Reaction biology) with its peptide in an assay based on Homogeneous Time Resolved Fluorescence (HTRF) .

[0544] cIAP1 BIR3 Binding Assay was performed using HTRF Human cIAP1 BIR3 Bi nding Kit (Perkin Elmer) according to manufacturer's instructions. Briefly, 5 μl of seri al dilutions of testing compounds (three-fold dilutions, ranging from 1μM to 0.152 nM) were added to 384-well microplate, followed by addition of 5 μL of Human cIAP1 BIR3 GST-tagged protein. For blank control well, 5 μl Diluent#9 (1X) and 5 μl PROTAC Bindin g buffer 2 were added to the wells (duplicate) . Then 10 μL of premixed LCL161-Red ligand and GST Tb Cryptate antibody working solution were added to all wells. The plate was sealed and incubated 2 hours at RT. The HTRF signals were read (Cryp tate emission measured at 620 nm Acceptor emission measured at 665 nm) on the TE CAN Multimode microplate reader. The IC50 of each compound was determined usin  g GraphPad Prism software.

[0545] The IC50 for each compound was derived from fitting the data to the four parameter logistic equation by Dotmatics.

[0546] Cell Proliferation Assay

[0547] MDA-MB-231 and EVSA-T cells (10000 cells / well) were plated onto 96-well plates (Corning, Cat#3917) in 95 μL of medium (RPMI-1640 containing 10%FBS and MEM containing 10%FBS, respectively) . Compounds with various concentrations (0.0005, 0.001, 0.004, 0.01, 0.04, 0.1, 0.3, 1.1, 3.3, 10 μM) were added to the wells. After treatment for 72 h, 30μL of Celltiter-Glo reagent (Promega, Cat#G7573) was added and incubated at room temperature for 15min, then the luminescent signal was determined using a microplate reader (Biotek, SynergyH1) . The inhibitor dose-response curves were analyzed using normalized IC50 regression curve fitting with control-based normalization.

[0548] In certain instances, compounds were isolated and tested as a mixture of diastereomers. The data for some exemplary compounds are shown in Table 2 below.

[0549] Table 2

[0550] Example 46:

[0551] In vivo pharmacokinetic parameters in CD-1 mice

[0552] The study was conducted in male CD-1 mice with an age of 6-10 weeks. Animals received a single intravenous injection at the dose of 2.0 mg / kg (0.4mg / mL, 10%solutol 15 + 90%saline) , the blood samples were collected at different time points from different groups (N =3 for each group) : group1 (0.083h, 1h, 8h) , group2 (0.25h, 2h, 10h) , group3 (0.5h, 4h, 24h) . Animals received a single oral gavage at the dose of 10.0 mg / kg (1.0 mg / mL, 10%solutol 15 + 90%saline) , the blood samples were collected at different time points from different groups (N =3 for each group) : group4 (predose, 1h, 8h) , group5 (0.25h, 2h, 10h) , group6 (0.5h, 4h, 24h) . The plasma concentrations of compounds were determined with UPLC-MS / MS. The pharmacokinetic parameters are shown in Table 3 below.

[0553] Table 3. Pharmacokinetic profile for representative compounds in mice

[0554] Having now fully described the methods, compounds, and compositions herein, it will be understood by those of skill in the art that the same can be performed within a wide and equivalent range of conditions, formulations, and other parameters without affecting the scope of the methods, compounds, and compositions provided herein or any embodiment thereof.

[0555] All patents, patent applications, and publications cited herein are fully incorporated by reference herein in their entirety.

Claims

1.A compound of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,wherein:R1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, and halogen;R2, R3, R4 and R5, which may be the same or different, are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, ORa, C (O) Ra and NRaRb; and Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of H, benzylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2, N (C1-C6 alkyl) 2 and C1-C6 alkoxy; or Ra and Rb together with the N atom to which they are attached form a 4-6 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2, N (C1-C6 alkyl) 2 and C1-C6 alkoxy; orR2 and R3, or R4 and R5, together with the carbon to which they are attached, form a –C (=O) -, -C=CH, -C=C-C1-C6 heteroalkyl, or –C (=N-OH) -or a C3-C6 carbocycle or C3-C6 heterocarbocycle; orone of R2 and R3, and one of R4 and R5, together with the carbons to which they are attached, form a C3-C6 carbocycle or C3-C6 heterocarbocycle optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2, N (C1-C6 alkyl) 2 and C1-C6 alkoxy; R6 and R7, which may be the same or different, are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl; or R6 and R7, together with the carbon to which they are attached, form a –C (=O) -or a C3-C6 carbocycle;R8 is a –X1-X2-R10 module, wherein X1 is a bond, or -C (O) NH-; X2 is a bond or CHRc, wherein Rc is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen; and R10 is selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl or 5-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkylcarbonyl, 5-6 membered heteroaryl, phenylcarbonyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen; andR9 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C1-C6 haloalkyl.2.A compound of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,wherein:R1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, and halogen;R2, R3, R4 and R5, which may be the same or different, are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 heteroalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, ORa, C (O) Ra and NRaRb; and Ra and Rb are each independently selected from the group consisting of H, benzylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2 and C1-C6 alkoxy; orR2 and R3, or R4 and R5, together with the carbon to which they are attached, form a –C (=O) -or –C (=N-OH) -or a C3-C6 carbocycle or C3-C6 heterocarbocycle;R6 and R7, which may be the same or different, are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl; or R6 and R7, together with the carbon to which they are attached, form a –C (=O) -or a C3-C6 carbocycle;R8 is a –X1-X2-R10 module, wherein X1 is a bond, or -C (O) NH-; X2 is a bond or CHRc, wherein Rc is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen; and R10 is selected from 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl or 5-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkylcarbonyl, 5-6 membered heteroaryl, phenylcarbonyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen; andR9 is selected from the group consisting of C1-C6 alkyl and C1-C6 haloalkyl.3.The compound of claim 1 or 2, wherein R1 is selected from C1-C6 alkyl.4.The compound of any one of claims 1-3, wherein R1 is selected from methyl or ethyl, preferably methyl.5.The compound of any one of claims 1-4, wherein R2 is selected from ORa; and Ra is selected from the group consisting of H, benzylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2 and C1-C6 alkoxy; and R3, R4 and R5 are hydrogen.6.The compound of any one of claims 1-4, wherein R5 is selected from ORa; and Ra is  selected from the group consisting of H, benzylcarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2 and C1-C6 alkoxy; and R2, R3 and R4 are hydrogen.7.The compound of any one of claims 1-6, wherein Ra is selected from C1-C6 heteroalkyl and C1-C6 alkyl optionally substituted with one or more of deuterium, halogen, OH, NH2 and C1-C6 alkoxy.8.The compound of any one of claims 1-7, wherein R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C6 alkyl; or R6 and R7, together with the carbon to which they are attached, form a C3-C6 carbocycle.9.The compound of any one of claims 1-8, wherein X1 is a bond; X2 is a bond; and R10 is selected from 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, phenylcarbonyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen.10.The compound of claim 9, wherein R10 is selected from:which is optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of phenylcarbonyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen.11.The compound of claim 10, wherein R10 is selected from: 12.The compound of any one of claims 1-8, wherein X1 is a bond; X2 is CH2; and R10 is selected from 5-10 membered heteroaryl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, and C1-C6 alkylcarbonyl.13.The compound of claim 12, wherein R10 is selected from:which is optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, and C1-C6 alkylcarbonyl.14.The compound of claim 13, wherein R10 is selected from: 15.The compound of any one of claims 1-8, having Formula II: wherein X2 is a bond or CHRc, wherein Rc is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl or phenyl optionally substituted with one or more halogen; and R10 is selected from phenyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered saturated or unsaturated carbocyclyl or 5-10 membered heterocyclyl optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl or phenyl optionally substituted with one or more halogen.16.The compound of claim 15, wherein the -X2-R10 module is selected from:which is optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and C1-C6 alkyl.17.The compound of claim 16, wherein the -X2-R10 module is selected from: 18.The compound of claim 15, wherein the -X2-R10 module is selected from:which is optionally substituted with one or more R11, wherein each R11 is independently selected from the group consisting of halogen, or C1-C6 alkyl; X3 is –CH2-or –O-; and n is 0 or 1.19.The compound of claim 18, wherein the -X2-R10 module is selected from: 20.The compound of claim 15, wherein the -X2-R10 module is selected from: 21.The compound of any one of claims 1-20, wherein R9 is selected from C1-C6 alkyl, preferably methyl.22.The compound of any one of claims 1-21, having Formula III: 23.A compound selected from: or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.24.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.25.A method for inhibiting IAP protein activity in a cell, comprising contacting the cell in which inhibition of IAP protein activity is desired with an effective amount of a compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of claim 24.26.A method of treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; or the pharmaceutical composition of claim 24, to an individual in need thereof.27.The method of claim 26, wherein the disease or condition is a cancer.28.The method of claim 26, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of T and B cell mediated autoimmune diseases; inflammatory diseases; infections; hyperproliferative diseases; AIDS; degenerative conditions; vascular diseases; and the like.29.The method of claim 26, wherein the disease or condition is selected from the group consisting of HBV, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune hepatitis, Berger's disease or IgA nephropathy, celiac sprue, chronic fatigue syndrome, Crohn's disease, dermatomyositis, fibromyalgia, graft versus host disease, Grave's disease, Hashimoto's thyroiditis, idiopathic thrombocytopenia purpura, lichen planus, multiple sclerosis, myasthenia gravis, psoriasis, rheumatic fever, rheumatic arthritis, scleroderma, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, type 1 diabetes, ulcerative colitis, vitiligo, and the like.30.The method of claim 26, wherein the therapeutically effective amount of the compound is between about 0.01 to 100 mg / kg per day.31.A compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in inhibiting IAP protein activity in a cell.32.A compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit.33.Use of a compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition of claim 24, in the manufacture of a medicament for inhibiting IAP protein activity in a cell.34.Use of a compound of any one of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a pharmaceutical composition of claim 24, in the manufacture of a medicament for treating a disease or condition wherein inhibition of an IAP protein provides a benefit.35.A kit comprising a compound of any one of claims 1-23, and instructions for administering the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, to a subject for which the inhibition of an IAP protein provides a benefit.

Images