Phantom system and operating method therefor

Abstract

A phantom system and an operating method therefor are provided, allowing for gas handling protocols that match clinical protocols. The current iteration of the developed phantom enables rapid testing of basic experimental protocols and can be used for training purposes without regulatory approval and governance. Furthermore, the introduced solution shows a pathway for the development of a quantitative universal phantom standard for dissolved phase pulmonary hp129Xe MRI. A robust phantom standard will require materials with longer shelf lifetime than the oil-foam system and can be produced with a more defined microstructure.

Description

PHANTOM SYSTEM AND OPERATING METHOD THEREFORTECHNICAL FIELD

[0001] The present application relates to the field of medical devices, and in particular, to a phantom system for hyperpolarized xenon-129 (hp129Xe) Magnetic Resonance Imaging (MRI) and an operating method therefor.BACKGROUND

[0002] As an emerging technology, hyperpolarized xenon-129 (hp129Xe) magnetic resonance imaging (MRI) enables significant advancement over current pulmonary diagnostics and prognostics with a high potential for efficacy monitoring in stratified medicine, drug development and preventive care [1-7] . Beyond research applications, the technology has already received clinical approval to a varying degree in at least three countries (UK in 2016; PR China and USA in 2022) . Similar to hyperpolarized helium-3 (hp3He) , inhaled hp129Xe can be used for functional lung MRI of ventilation [1, 8, 9] and diffusion-weighted contrast enables insights into lung microstructure [1, 8] . Furthermore, hp129Xe has an additional and unique property of distinguishable, characteristic MR signals arising from xenon dissolved in tissue and blood. The hp129Xe MR signal from pure xenon gas, approximated to zero density, often serves as the shift standard for xenon and is referenced to 0 ppm. The 129Xe signal shift in (pure) gaseous as a function of xenon density is only about +0.55ppm / amagat [10, 11] which approximately translates to +0.55ppm / bar in (pure) gaseous xenon at ambient pressure and below. This small dependence of the 129Xe shift on the gas pressure is further reduced due to dilution of the hp129Xe with residual air in the lung. Due to the lower spectral resolution of clinical (and pre-clinical) MRI scanners compared to high-resolution NMR spectrometers, it is therefore usually adequate to designate the 129Xe signal obtained from the pulmonary gas phase as the 0 ppm reference signal. However, a slightly stronger shift may be caused by the magnetic susceptibility of tissue in the lung. Driehuys and co-workers have recently reported two distinct gaseous 129Xe resonances in rodent (mice) lungs arising from conducting airways with a range of -0.6±0.2 to +1.3±0.3 ppm and the alveolar region exhibiting a relatively stable value of -2.2±0.1 ppm

[0012] . This susceptibility shift is still fairly small compared to dissolved phase chemical shifts. Future refinement of the phantom materials can (and should) take susceptibility effects for gas and dissolved phase signals into account, in particular once data from human subjects becomes available.

[0003] In the human lung, three signals are observed after hp129Xe inhalation: (1) the pulmonary gas phase signal, here referenced to 0 ppm; (2) the signal arising from xenon dissolved in the tissue or membrane (M) at around 197 ppm

[0013] (instead of M, ‘tissue and plasma’ (TP) is often used in literature) ; and (3) the signal arising from 129Xe within the red blood cells (RBC) . The RBC signal exhibits a range of shifts between 218 -219 ppm at typical pulmonary blood oxygenation levels between 0.80 –0.87 [5, 14, 15] . The possible RBC chemical shift range has been explored previously in vitro with the maximum value of 222 ppm observed in 100%oxygenated blood samples that quickly drops by 4-5 ppm when the oxygenation is lowered to 80%. Any further reduction only causes minor changes with a minimum value of 216 ppm at 0%blood oxygenation [5, 13-15] . Pulmonary diseases may lead to reduced oxygenation levels and hence lower chemical shift values as demonstrated, for example, in a rat model of bronchopulmonary dysplasia that led to an about 0.55 ppm reduced value

[0016] (i.e. from about 212 ppm as the RBC chemical shift values are species dependent) .

[0004] Dissolved phase xenon only amounts to about 1 –2%of the amount of inhaled xenon in the alveolar region. However, a rapid diffusive xenon exchange between the alveolar gas phase and the dissolved phases can be probed through various protocols. Early work explored the saturation through selective radiation of the M and RBC signals that, via gas exchange, leads to a reduction in the observed gas phase signal intensity in xenon polarization transfer contrast (XTC) protocols [17, 18] . Alternatively, the recovery kinetics of the saturated (or in some experiments inverted) magnetization of M and RBC dissolved hp129Xe can be explored through chemical shift saturation recovery (CSSR) experiments [19-23, 24] . Distinction between M and RBC phases can be made, for example, through a variant of the Dixon technique as demonstrated in early pre-clinical MRI

[0025] . Not limited to the Dixon method, chemical shift selective protocols that excite the M or RBC dissolved phase hp129Xe allow for the amplification of these signals through fast averaging because the magnetization is recovered through exchange with the (undisturbed) gas phase hp129Xe [26, 27] . The enhancement of the RBC signal hinges on the exchange dynamics among the gas, tissue, and vascular phases. Consequently, monitoring the exchange of hp129Xe through the parenchyma becomes viable and can be leveraged for functional pulmonary MRI. For instance, in interstitial diseases, the RBC signal might decrease due to fibrotic scarring, which thickens the barrier tissue separating the air and vascular phases. Conversely, the M signal could increase owing to the rise in barrier tissue volume. The hp129Xe signal intensity, referenced to the intensity of either the gas phase or the M signal, i.e. RBC / gas or RBC / M, therefore serves as a biomarker of reduced oxygen transfer in affected regions of the lung [5] . Dissolved phase hp129Xe MRI and magnetic resonance spectroscopy (MRS) are still at an earlier stage of development compared to hp129Xe ventilation and pulmonary MRI utilizing hp129Xe apparent diffusion contrast (ADC) . Nevertheless, the spatially unresolved RBC / M ratio observed through hp129Xe MRS has been shown to provide a sensitive lung global metrics of significantly reduced gas exchange in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) compared to healthy volunteers (p < 0.0002) , a metrics that strongly correlated with the pulmonary transfer factor for carbon monoxide (TLCO)

[0028] . A statistically significant difference in alveolar septal thickness between healthy volunteers and patients with IPF and scleroderma (SSc) was found in a time-resolved hp129Xe MRS pilot study, although no statistically significant distinction could be drawn between the patient groups

[0029] . Recent advances allowed for the detection of disease progression in longitudinal studies of IPF through hp129Xe MRS with improved sensitivity to 12 month change in patients with IPF (p =0.001) compared to current clinical metrics such as FVC (p = 0.048) and TLCO (p =0.881)

[0030] .

[0005] Beyond the hp129Xe MRS lung global metrics, gas exchange hp129Xe MRI allows for the visualization of regional gas exchange impairment in IPF with strong correlation to TLCO metrics [31-33] . Reduced RBC / gas and RBC / M ratios are mainly observed in peripheral and basal regions of the IPF affected lungs

[0034] . This observation corresponds qualitatively with fibrosis observed via CT, however only a weak correlation with CT fibrosis scoring has been found. Gas exchange hp129Xe MRI displays a high sensitivity to longitudinal IPF disease progression [30, 35] . Hp129Xe MRI and MRS can be utilized to differentiate between cardiopulmonary function impairment in COPD, IPF, left heart failure (LHF) and pulmonary arterial hypertension (PAH)

[0036] . In the wake of the COVID pandemic, a reduced gas-blood exchange was demonstrated through CSSR MRS in hospital discharged COVID patients

[0023] . The long-term persistence of this pathophysiology was demonstrated in a longitudinal, multi-centre study using dissolved phase hp 129Xe MRI in patients after their discharge from the hospital intensive care units (ICUs) [37-39] .

[0006] The growing interest in hp129Xe dissolved phase pulmonary MRI makes a common standard desirable as different experimental parameters and protocols, such as: RF (Radio Frequency) pulse flip angles

[0040] , magnetic field strength B0, and pulse sequence timing can all affect the observed signal ratios. For example, the RBC / gas and M / gas ratios don’ t reflect the true ratio of hp129Xe atoms in the various phases as only a small flip angle is applied to the gas phase to preserve its polarization. Any changes in the hp129Xe gas phase flip angle will therefore directly affect the observed RBC / gas and M / gas ratios. The proposed multi-centre studies with dissolved phase hp129Xe

[0041] suggest likely utility and significance for a common standard.

[0007] Obtaining data from healthy volunteers presents challenges for standardization due to inherent variability and age / gender related dependencies [42, 43] . Additionally, there are delays and heightened costs associated with the necessary regulatory procedures, further complicating the process. Similar considerations apply to the training of personnel and the establishment of new sites for hp129Xe dissolved phase MRI.SUMMARY

[0008] In this work, building on the extensive field of 129Xe NMR research and applications in material sciences [4, 44] , the applicant tests a first prototype of a hp129Xe dissolved phase phantom of human lungs. The intended applications for the phantom standard require the usage of hp129Xe rather than high pressure thermally polarized 129Xe as was reported for a previous (gas phase only) phantom that has very different, complementary purposes and merits

[0045] . However, usage of hp129Xe is essential for testing and calibrating of specialized dissolved phase MRI protocols because the signal intensity in the dissolved phase is too low for thermally polarized 129Xe, even at elevated pressures. Most significantly, probing the gas exchange dynamics specifically requires hp129Xe because thermally polarized 129Xe MRI would be based on relaxation recovery rather than gas exchange, leading to very different signal intensity ratios. The phantom development also seeks to significantly streamline pulmonary MRI training and protocol testing with hp129Xe.

[0009] It is thus an object of the application to provide a route to a future universal standard test object.

[0010] To advance a dissolved phase standard, the following design conditions were targeted: (A) The standard must contain materials with a dissolved phase 129Xe  spectral signature that closely resembles the 129Xe chemical shifts for RBC and M in human lungs; (B) The observed 129Xe signal intensity ratios (i.e. RBC / M, RBC / gas, and  M / gas) should be similar to those found in human lungs, well defined, and reliably reproducible; (C) The kinetics of the hp129Xe uptake should be similar to that in human  lungs, well defined, and reliably reproducible. Variation in experimental parameters should lead to predictable changes in the 129Xe signal intensity ratios; (D) In future iterations, it might become necessary to create standards that  replicate specific pulmonary conditions and in vivo temperature / pressures. The proposed standard framework should accommodate such advancements and developments; (E) The operational procedure for the standardized phantom should closely  resemble clinical protocols where the hp129Xe is inhaled by the patient from a TedlarTM bag; (F) The materials employed must be safe for handling, preferably non-toxic,  and should exhibit minimal vapor pressure at room temperature; (G) The phantom should have a reasonable shelf lifetime of at least 18  months.

[0011] The reported developmental work of a phantom standard was focused on emulating the hp129Xe signals arising from the RBC and M phases in human lungs in health and disease but the devised solution can be extended to other human organs such as the brain

[0046] and to animal models of disease [16, 47] .

[0012] In order to solve the technical problem in the art, in a first aspect, the present application provides a phantom system, including: at least one chamber, containing a biomimetic material that serves as a Magnetic Resonance Imaging (MRI) phantom for hyperpolarized xenon-129 (hp129Xe) dissolved in a biological organ; and a gas delivery system, configured to transfer hp129Xe from a reservoir into the at least one chamber.

[0013] In a possible implementation, the biomimetic material is capable of interacting with hp129Xe to produce a 129Xe chemical shift substantially identical to a chemical shift of hp129Xe dissolved in the biological organ.

[0014] In a possible implementation, the biomimetic material includes: a first biomimetic material, capable of interacting with hp129Xe to produce  a 129Xe chemical shift substantially identical to a chemical shift of hp129Xe dissolved in an organ tissue; and a second biomimetic material, capable of interacting with hp129Xe and  produce a 129Xe chemical shift substantially identical to a chemical shift of hp129Xe dissolved in a red blood cell (RBC) .

[0015] In a possible implementation, the first biomimetic material is a liquid, preferably, a non-toxic liquid, and the second biomimetic material includes an open pore structure with pore dimensions corresponding to a microstructure within the biological organ.

[0016] In a possible implementation, the second biomimetic material is coated by the first biomimetic material.

[0017] In a possible implementation, the biological organ is a human lung, the organ tissue is a lung barrier tissue, the RBC is a pulmonary RBC, and the microstructure is a lung microstructure within an alveolar region of the human lung.

[0018] In a possible implementation, the first biomimetic material is olive oil, and the second biomimetic material is a polymer foam.

[0019] In a possible implementation, the chemical shift of hp129Xe dissolved in the lung barrier tissue is resonated at 195 ± 5 ppm, the chemical shift of hp129Xe dissolved in the pulmonary RBC is resonated at 218 ± 4 ppm.

[0020] In a possible implementation, the first biomimetic material and the second biomimetic material are arranged in a target composition ratio to obtain a target signal intensity ratio between a phantom phase signal of the organ tissue and a phantom phase signal of the RBC, which serves as a biomarker of oxygen transfer in a region of interest within the biological organ.

[0021] In a possible implementation, the target signal intensity ratio includes a first target signal intensity ratio and a second target signal intensity ratio, emulating an actual healthy condition of the biological organ and an actual disease condition of the biological organ, respectively.

[0022] In a possible implementation, the actual disease condition is an interstitial disease that leads to a change of the first target signal intensity ratio of the biological organ under the healthy condition.

[0023] In a possible implementation, the gas delivery system includes: a vacuum pump, configured to perform pre-evacuation for the at least one  chamber; and a bag filled with hp129Xe, enabling transfer of 129Xe into the pre-evacuated  at least one chamber.

[0024] In a possible implementation, the gas delivery system further includes: a gas delivery manifold, and the vacuum pump and the bag are connected in parallel to the gas delivery manifold.

[0025] In a possible implementation, the at least one chamber is located within a detection and excitation region of a MRI magnet.

[0026] In a possible implementation, the biomimetic material includes an additional biomimetic material in excess to the first and the biomimetic materials, so as to emulate a scenario where there are more than two hp129Xe dissolved phases.

[0027] In a second aspect, the present application provides a method for operating a phantom system, including: placing at least one chamber of a phantom system within a detection and excitation region of a Magnetic Resonance Imaging (MRI) magnet; and transferring, by a gas delivery system of the phantom system,  hyperpolarized xenon-129 (hp129Xe) from a reservoir into the at least one chamber of the phantom system, where the at least one chamber contains a biomimetic material that serves as a MRI phantom for hp129Xe dissolved in a biological organ.

[0028] In a possible implementation, the biomimetic material includes a first biomimetic material and a second biomimetic material; and the method further includes: adjusting a target composition ratio of the first biomimetic material and the  second biomimetic material to obtain a target signal intensity ratio.

[0029] In a possible implementation, the biomimetic material includes an additional biomimetic material in excess to the first and the biomimetic materials, so as to emulate a scenario where there are more than two hp129Xe dissolved phases, wherein the method further includes: adjusting the composition ratio of the biomimetic materials to obtain a target  signal intensity ratios between the obtained dissolved phase signals.BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

[0030] FIG. 1A and FIG. 1B illustrate schematic diagrams of continuous flow experimental setups used for hp129Xe NMR measurements in an upright (vertical bore) 9.4 Tesla superconducting magnet.

[0031] FIG. 2A illustrates foam discs; FIG. 2B illustrates a schematic diagram of a sample container with various foam discs; FIG. 2C depicts a photograph of a setup featuring two sample containers; and FIG. 2D depicts a photograph of in situ operational conditions during MRI scanning.

[0032] FIG. 3A illustrates Hp 129Xe NMR spectra showing dissolved phase peaks of various polyurethane foams; and FIG. 3B demonstrates micrographs of the various polyurethane foams.

[0033] FIG. 4A and FIG. 4B demonstrate uptake kinetic characterizations of hp 129Xe in polymer foams.

[0034] FIG. 5A illustrates Hp 129Xe NMR spectra of bulk liquid vacuum oil, olive oil, and olive oil on ZR45H-blue foam at various mass percentages; FIG. 5B to FIG. 5D demonstrate uptake kinetic characterizations of hp 129Xe in foam-olive oil systems.

[0035] FIG. 6A illustrates a schematic diagram of a sample container for hp129Xe dissolved in oil bulk phase; FIG. 6B illustrates a schematic diagram of a sample container partially filled with bulk olive oil, having a thin layer of oil on its container wall at a top region; FIG. 6C demonstrates Hp129Xe NMR spectrum of pure olive oil in FIG. 6A; FIG. 6D demonstrates Hp129Xe NMR spectrum of pure olive oil in FIG. 6B; FIG. 6E demonstrates Hp129Xe NMR spectrum of foam-oil system; and FIG. 6F depicts Hp129Xe uptake kinetic characterizations under different scenarios.

[0036] FIG. 7A to FIG. 7D demonstrate 2D-EXSY NMR spectra of the foam-oil systems with different oil / foam composition ratios.

[0037] FIG. 8 demonstrates micrographs of ZR30H-beige foams, added without or with olive oil.

[0038] FIG. 9A illustrates a photograph of a dissolved phase phantom; and FIG. 9B demonstrates hp129Xe MR images of gas phase, olive oil phase, and polymer phase.

[0039] FIG. 10A to FIG. 10F demonstrate quantitative analysis of dissolved phase signal ratios from MRI.DESCRIPTION OF EMBODIMENTS

[0040] To describe the technical solutions in embodiments of the present application or in the prior art more clearly, the following briefly introduces the accompanying drawings needed for describing the embodiments or the prior art. Apparently, the accompanying drawings in the following description illustrate merely some embodiments of the present application, and persons of ordinary skill in the art may still derive other drawings from these accompanying drawings without creative effort.

[0041] Experiment Methods

[0042] FIG. 1A and FIG. 1B demonstrate sketch of the continuous flow experimental setups used for hp129Xe NMR measurements in an upright (vertical bore) 9.4 Tesla superconducting magnet. A custom-built probe with 15 mm clear-bore inner diameter (ID) to accommodate the sample holder and gas transfer lines was used and the coil region extends over 25 mm in the z-direction. FIG. 1A illustrates PFA tubes (1 / 8 inch outer diameter (OD) with approximately 1 / 16 inch inner diameter (ID) ) facilitated a continuous flow of hp129Xe gas into (and out of) the 50 mm long, 13 mm ID, acrylic sample cell used to study a series of foam samples either dry or coated with varying amounts of oil. FIG. 1B illustrates a PFA tube arrangement used to enable bubbling of continuous flow hp129Xe into the liquid oil sample. Gas flow was stopped after approximately 30 s prior to the NMR relaxation measurements. In a possible implementation, the foam samples could also be coated in additive manufacturing through 3D printing. In a possible implementation, the foam sample can be other materials with an open porous structure, which is produced through additive manufacturing such as 3D printing or sintering or other processes. In addition, the mix of the oil and materials with open porous structure could be produced through additive manufacturing such as 3D printing or sintering or other processes. In a possible implementation, during a coating process, the oil can be olive oil or can include a material such as Palm oil that solidifies at ambient temperatures or solidifies due to chemical reaction such as a polymerization, where the polymerisation must occur after coating either by UV irradiation or similar starting processes. FIG. 2A to FIG. 2D demonstrate setups for the hp129Xe MRI of the dissolved phase phantom in a 1.5 Tesla GE whole body clinical scanner. FIG. 2A depicts foam discs with 25 mm diameter and 1 cm thickness cut from sheets of (from left to right) : ZR45H-blue, ZR20H-green, and ZR30H-beige. FIG. 2B depicts sketch of one of the 24 mm ID sample containers with various 25 mm diameter foam discs (slightly squeezed to fit) , a Teflon spacer with 22 mm diameter to allow free gas passage, and free gas space. The sample container was connected via 1 / 4” PFA tubing to the gas delivery manifold that enabled evacuation of the sample space and delivery lines and hp129Xe delivery from a 1L bag via pressure equalization to ambient pressure. FIG. 2C depicts a photograph of a setup featuring two sample containers (L-Tube and R-Tube) with individual shut-off valves (not used in this work) and the gas delivery manifold. The sample containers were placed in parallel with their centre axes 10 cm apart inside a larger, 21 cm OD container with a 1.5 cm wide cylindrical outer region for 1L of physiological saline solution. FIG. 2D depicts a photograph of in situ operational conditions during MRI scanning. The phantom was, together with three additional saline bags, placed inside a flexible body coil for excitation and observation of hp129Xe at 17.66 MHz.

[0043] Experimental hardware for 9.4T NMR spectroscopy

[0044] All non-imaging nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopic work was performed using a 9.4 Tesla Bruker Avance III NMR spectrometer with a vertical 89 mm diameter, clear-bore, superconducting magnet and a custom-built NMR probe resonating at the 129Xe frequency of 110.7 MHz. A home-built hyperpolarizer, with a 65 W diode array laser (Shark 65 W narrow linewidth laser system by OptiGrate Corp., USA) tuned to 794.7 nm, similar to a previously described version

[0048] was used for spin exchange optical pumping (SEOP) . SEOP of a 5%: 95%Xe: N2 gas mixture at near ambient pressure of 110 kPa (1.1 bar) produced a continuous flow of hp129Xe with a spin polarization P = 12 %available to (and measure by) the NMR experiment. Xenon gas with 26.4 %129Xe natural abundance isotope distribution (BOC limited, UK) was used in this work exclusively.

[0045] For the characterization of the polymer foams, NMR detection took place as depicted in FIG. 1A under continuous flow at near ambient pressure of 110 kPa and temperature of 293 K, with the exceptions of stopped-flow (or batch-mode) measurement using 100%xenon gas after cryogenic separation and for measurements in bulk oil phase (see descriptions below) . Note however, ‘batch-mode’ only refers to the NMR measurements as in both cases the SEOP process took place under continuous flow conditions. A steady flow rate of 1.8 ± 0.05 ml / swas applied for all continuous flow experiments.

[0046] Reticulated polyurethane foams and oils used

[0047] Consumer grade extra virgin olive oil was used as a safe, non-toxic, low vapour pressure component, except for one experiment conducted with vacuum pump oil (Edwards, Ultragrade Performance Vacuum Oil 19) . The various foams were obtained from Zouch Converters Ltd (Nottingham, UK) as 10 mm thick, DIN A4 sized (210 mm x 297 mm) foam sheets. The reticulated polyurethane foams by ZOUCH (ZR) , with various open pore sizes described by ‘pore per inch’ (PPI) and their colour are: ZR20-black, ZR20H-green, ZR30H-beige, ZR45-black, ZR45H-blue, ZR60-black, ZR85H-beige, ZR90-black. Note these open pore foams are typically used for filters. Small, approximately 20 mm x 15 mm x 10 mm foam samples were cut from the sheets and used either dry or impregnated with the olive oil at various mass percentages where 100%refers to a 1: 1 mass ratio of oil: foam (moil / mfoam) . The oil mass was measured with a high precision balance (Satorius, MC1) after an approximate quantity of oil was added to a cut foam sample and then manually massaged into the foam using standard latex gloves.

[0048] Although in the above implementation of the present application, the composition ratio of oil and foam is adjusted by a mass ratio. Many other ways can be used to regulate such composition ratio, e.g., through different (gas) surface to volume ratios of the two materials, through the thickness of the surface coating of oil with foam, through interface (between the two materials)  / volume, and through geometry of the material particles (or material phases) , etc.

[0049] Hp129Xe spectra of the foam and the foam –oil system

[0050] Hp129Xe spectra of foams were obtained under continuous flow conditions as described previously

[0049] with the sample container depicted in FIG. 1A. A 90°excitation pulse (68 us duration) was used, followed by a recycle delay of 5 s for 64 averaged scans to obtain good SNR ratios for the dissolved phase. One experiment was conducted with 100%hpXe (natural abundance 129Xe) obtained through cryogenic separation from the SEOP mixture followed by transfer through pressure equalisation into the pre-evacuated sample chamber

[0050] . The spectrum was detected in a single scan, approximately 5 s after gas transfer at ambient pressure and 293 K.

[0051] One Dimensional Exchange Spectroscopy (1D-EXSY)

[0052] For the hp129Xe dissolved phase uptake experiment (FIG. 1A) an inversion recovery protocol was used for 1D-EXSY that was comprised of an initial 180°inversion pulse (Gaussian shape, 230 us duration) applied selectively on the dissolved phase peak (s) followed by a delay time τ and a 90° non-selective pulse (68 us duration) for read-out, with 4 averaged scans for each increment with TR = 12s. Four repeat experiments across multiple days were averaged together to produce the final uptake curves. The carrier frequency for the foam-oil system was set between the two dissolved phase peaks at 205.1 ppm and both peaks were inverted. For consistency, the same carrier frequency was used for the oil-free foams.

[0053] 2D-EXSY. The 2D-EXSY sequence applied under continuous flow hp129Xe is represented in Eq. 1. A train of three depolarization pulses, each separated by a τd=100 ms delay, was applied before a recycle delay of τRD=3s to establish a steady state situation

[0051] . This was followed by a 2-dimensional (2D) EXSY sequence

[0052] (as shown in bold face in Eq. 1) . For the 2D-EXSY, an initial rf excitation pulse was followed by the incremented evolution time (t1) of the indirect domain, a second rf pulse, the exchange time τex, the final rf pulse and the data acquisition (AQ) in the direct (t2) domain [4, 51, 53] . For the measurements the exchange times τex ranged from 100 ms to 2000 ms. To reduce the experimental time, the phase cycle was limited to 8 steps where the phase θ1 was altered between 0° and 180° for axial peak suppression. In addition, θ2 was incremented in four steps by 90°.

[0054] However, to obtain a meaningful spectral resolution over the full 230 ppm range, a high number of (small) t1 increments was required that would have resulted in long experimental times under continuous flow conditions and therefore high xenon consumption. Instead, a smaller spectral window of 120.1 ppm x 120.1 ppm was used to intentionally violate the Nyquist condition, thereby causing spectral folding (folding-in) of the gas phase peak to 241.5 ppm. The presented 2D-spectra are the results from 8 averaged scans, centre frequency at 186.1 ppm, with 128 t1 increments (resolution 256x128) , zero filled to 512 x 256 and cropped to the spectral region of interest. Depending on the selected exchange time, each 2D-EXSY measurement took between 60 and 90 minutes to complete eight averaged scans. The duration of the rf pulses was 40 μs and hence, sufficiently short to cover the dissolved phase while the gas phase was not experiencing full excitation. Therefore, the relative intensities of the dissolved phase versus gas phase signals do not reflect the true quantitative signal ratios and the purpose of the 2D-EXSY was solely to exhibit the order of exchange between gas and the two dissolved phases qualitatively.

[0055] Pure oil phase spectroscopy and T1 measurements

[0056] To measure the behaviour of hp129Xe dissolved in oil, the setup of FIG. 1B was utilized with gas bubbling through the liquid for 30 seconds to diminish paramagnetic oxygen for the relaxation measurements and to obtain a near steady state dissolved phase hp129Xe signal. After flow interruption, the chemical shift was measured after a single 90° pulse. For the longitudinal (T1) relaxation measurement, a train of small θ=9° flip angle pulses was applied, each separated by a time delay τ [54, 55] . The elapsed time t after the nth pulse was = (n-1) τ . The T1 time was calculated from the decay of the signal intensity as a function of experimental time S (t) using Eq. 2 that takes the depolarization from the rf pulse with flip angel θ into account and where the pulse number is expressed by the total experimental time t divided by the inter-pulse delay τ [55, 56] . S0 is the initial signal intensity for t = 0.

[0057] Hp129Xe MRI of dissolved phase phantom at 1.5 Tesla

[0058] MRI of the phantom were obtained using a clinical 1.5T whole body MRI scanner (GE HDX13) with a transmit / receive vest coil (Clinical MR Solutions, Wisconsin, USA) resonating at 17.66 MHz (FIG. 2D) . A commercial hyperpolarizer (Polarean 9800 with upgrade module 3777) was used to fill bags with 1L concentrated hp129Xe (92%isotopically enriched) with a hyperpolarization of P = 12 ±1 %as was measured in the bags before delivery to the MRI scanner and inhalation by the patient. This MRI protocol

[0033] was identical to the one used previously for a multi-site clinical study in post-COVID lung disease

[0057] .

[0059] FIG. 2A depicts 25 mm diameter circular foam discs, cut from the 10 mm thick A4 sheets using a circular blade custom-manufactured from a sharpened stainless-steel tube. The discs were placed dry, or with olive oil at various mass percentages, inside two 260 mm (R-tube) and 254 mm (L-tube) long, 24 mm inner diameter (ID) sample container, custom made from PerspexTM with an internal volume of approximately 115 mL each. A removable double O-ring sealed Teflon plug with a 1 / 4” tubing outlet connects the container volume to a PFA transfer line via a SwagelokTM link. The sketch in FIG. 1D outlines the protocol for phantom usage (i.e., an operating method for phantom) . Initially, the sample tubes, placed inside the 1.5 T MRI whole body magnet were evacuated for a few minutes with the Xe Valve closed. A bag (Jensen Inert Products, USA) with 1 / 4 Jaco fittings was filled with 1L hp129Xe and attached, as shown in FIG. 2B and FIG. 2C, to the manifold made from 1 / 4” diameter PFA tubing and various Swagelok PFA connectors. All valves were PFA plug valves with 1 / 4” Swagelok tube fittings, except for the Pinch Clamp Valve at the  bag. The Xe Valve was opened, with the Pinch Clamp Valve closed, to evacuate the connector region for about 1 minute via PFA to a standard vacuum pump (RV3 two stage rotary vane vacuum pump by Edwards, Atlas Copco Group, Sweden) , located outside the scanner room. The Vacuum Valve was then closed, followed by opening the Pinch Clamp Valve to allow for hp129Xe transfer into the sample region (through pressure equalization) to ambient pressure. This was followed by the MRI acquisition, in complete analogy to the clinical protocol, except that oxygen was largely absent in the phantom resulting in prolonged relaxation times, T1 gas >> 15s. Furthermore, the total volume of the two sample containers was only about 230 mL, and therefore one  bag with 1L hp129Xe was able to comfortably provide the contrast agent for two further experiments after renewed evacuation and transfer procedure.

[0060] FIG. 2D shows photographs of the actual setting with both sample tubes located in a 21 cm outer diameter (OD) container that contained a cylindrical ring chamber with 1L of physiological saline solution to facilitate 1H localizing scans and to ensure that the LC-circuit of the coil was matched in the absence of a patient. For the same reason, three additional 1L saline bags were placed inside the coil region.

[0061] Results and Discussion

[0062] Polymer foams with dissolved phase hp 129Xe signal emulating the red blood cell (RBC) signal

[0063] FIG. 3A depicts Hp 129Xe NMR spectra showing dissolved phase peaks of various polyurethane foams in the 206 –215 ppm range. The hp129Xe was allowed to penetrate for 5s into the materials between depolarizing 90° pulses. The dissolved phase peak intensities were normalized to the respective gas phase signal. The complete spectral range, including the gas phase peak at 0 ppm, is shown at the bottom for ZR45H-blue. FIG. 3B depicts micrographs of the various polyurethane foams as indicated in the figure.

[0064] Reticulated polyurethane foam, utilized in a separate study investigating flow in porous media

[0058] , was identified as a polymer that dissolves xenon with a chemical shift signature similar to that of RBC. For the current study, eight different polyurethane foams (see experimental section) were tested for its dissolved phase 129Xe chemical shift using the setup described in FIG. 1A. The resulting hp129Xe spectra of three particular polymers (ZR20H-green, ZR30H-beige, ZR45H-blue) , shown in FIG. 3, displayed a 215± 0.7 ppm shift (line width of 6.2 ± 0.2 ppm) that is reasonably close to the typical pulmonary RBC chemical shift range of 219-218 ppm and typical RBC linewidths of about 10 ppm [5, 14, 15] . Only these three foams were further investigated in this work. The other reticulated polyurethane foams were found to have a less favourable chemical shift at 208 ppm.

[0065] The observed dissolved phase peak intensity, normalized by the gas phase signal intensity Idp (TR)  / Igas was strongly dependent on the time period between scan (TR=5s in FIG. 3) that allowed for ‘fresh’ gas phase hp129Xe to replace the dissolved phase xenon in the polymer after depolarization of the dissolved phase by the previous 90° pulse. The gas phase intensity Igas showed little time dependence due to chemical shift selective excitation of the dissolved phase and the continuous flow conditions in the gas phase. Independent of TR, the intensity in a particular polymer is a function of the polymer surface to gas volume ratio (SP / VG) but also by the xenon solubility in the material. The strongest relative polymer hp129Xe signal in FIG. 3 was observed with ZR45H-blue.

[0066] FIG. 4A and FIG. 4B demonstrate uptake kinetic characterizations of hp 129Xe in polymer foams. FIG. 4A depicts signal build-up, Idp (τex)  / Idp (10s) , as a function of time ( ‘x’s ymbols) for various polymer foam samples with dissolved phase resonances between 215-214 ppm. Also shown is the gas phase intensity, normalized to the gas phase intensity at τex=0s ( ‘+’s ymbols) , that displays intensities with little change and close to unity as the continuous flow of hp 129Xe replaced the depolarized gas. FIG. 4B depicts signal build up, Idp (τex)  / Idp (10s) , of the averaged data from all foams in FIG. 4A as a function of Fitting of the region  to Eq. 3 indicates dependence shown by the solid red straight line (with red dotted line extension showing extrapolation beyond the fitting region) . Fitting to Eq.4, shown as black line (with solid line indicating the fitting region and the dash-dotted line indicating extrapolation) , resulted to T1 = 4.6 ± 1.8 s. All Idp / Igas data was obtained from signal height, but data from integrated signal intensities yielded very similar results. Note that the data was normalized to steady-state signal measurement attained prior to each 1D-EXSY repeat experiment.

[0067] To study the timescale of the xenon dissolution, a 1D exchange spectroscopy (1D-EXSY) sequence was adapted from the inversion recovery protocol for T1 relaxation measurements with three distinctions: (1) The 180° pulse was (dissolved phase) chemical shift selective; (2) relaxation could not cause signal recovery of a hyperpolarized system; (3) instead, the signal recovery, shown in FIG. 4 was a function τex and therefore was not a ‘relaxation recovery’ but an ‘exchange recovery’ due the replacement of depolarized dissolved phase 129Xe by hp129Xe from the gas phase. This solution is in analogy to previous pulmonary spectroscopic work to study the hp129Xe uptake kinetics in lungs

[0020] , albeit under continuous flow conditions. Similarly, 1D-EXSY hp129Xe experiments using continuous flow that was interrupted briefly through trigger pulses during the NMR scans have also very successfully been applied to explore the exchange kinetics in cryptophane–xenon host–guest systems

[0059] .

[0068] The time dependence of the dissolved phase hp129Xe signal was a function of the diffusion driven mean displacement of the xenon atoms into deeper layers of the polymer: where Ddp is the diffusion constant of dissolved phase xenon in the  polymer, and τex is the exchange delay time and the pre-factor Cex is a parameter describing the exchange of the xenon from the gas phase into the material that was dependent on S / V, the xenon partial pressure (or xenon density) , and the xenon solubility in the polymer. Like xenon uptake in lungs, exchange between gas phase and surface likely occurred very rapidly, and the time dependence of Cex can be neglected, leaving diffusion as the remaining factor for the time dependence of the hp129Xe signal growth.

[0069] To study the diffusion properties independent of S / V, the signal intensities Idp (τex) in FIG. 4 were normalized to the steady state signal after 10 seconds of uptake. The hp129Xe signal uptake in FIG. 4B is displayed as a function of demonstrating that the (near) linear dependence was only present for For longer time τex, the T1 relaxation caused deviation from the behaviour due to depolarization of the dissolved hp129Xe until the signal reached maximum intensity at steady state. Taking into account the initial inversion pulse, the time dependence of the dissolve phase signal in FIG. 4 is described by where A is a fitting parameter with |A|≤1 that takes incomplete signal  inversion into account and the factor serves as normalization.

[0070] Unfortunately, it is very difficult to determine the T1 time within the foam independently, however, fitting the average material phase uptake resulted in a T1 = 4.6 ± 1.8 s.

[0071] To achieve this, the data presented in FIG. 4B, was numerically differentiated using the central difference method (approx. endpoints) , before fitting with Eq. 5 that is the time derivative of Eq. 4: where C is a constant. The data endpoints were omitted from this fitting as  they were approximated during the numeric differentiation step using a forward difference for the first point and a backward difference for the last point. The best fit was found by removing one further data point from each end. Parameters attained from this fitting procedure were then used to produce a fitting curve of which was then integrated using the trapezoidal rule for numeric integration to produce the fitted curve of Eq. 4.

[0072] Mimicking the pulmonary dissolved phase hp 129Xe signal, M, through olive oil

[0073] FIG. 5A depicts Hp 129Xe NMR spectra of bulk liquid vacuum oil, olive oil, and olive oil on ZR45H-blue foam at various mass percentages (i.e. oil mass divided by the mass of oil free foam) using a 5%Xe: 95%N2 mixture for continuous flow SEOP and detection at 293K. Spectra resulting from pure (100 %) Xe and from 5 %Xe but at 303 K (30℃) for the 67%olive oil -foam sample are also shown. Full spectral range from gas phase to dissolved phases for the 67%olive oil -foam depicted at the bottom. FIG. 5B depicts uptake kinetic characterizations of hp 129Xe, Idp (τex)  / Idp (10s) , in oil covered foam samples (ZR45H-blue) after selective inversion of the two dissolved phase peaks as a function of for various oil-foam mass percentages. Filled symbols (top three curves) show the uptake into the oil phase and open symbols (3 lowest curves) show the uptake into the polyurethane material. Black “x” srepresent the averaged uptake data from the oil free foams from FIG. 3B. FIG. 5C depicts fitting of all polymer uptake curves of hp129Xe in the polymer. FIG. 5D depicts Hp129Xe uptake in oil but normalized to gas phase peak indicating the same initial uptake behaviour. Note that the data was normalized to steady-state signal measurement attained prior to each 1D-EXSY repeat experiment.

[0074] To emulate the 197 ppm of hp 129Xe signal in the pulmonary M phase, olive oil was utilized because it exhibits a reported 198 ppm 129Xe chemical shift at 296.7K (23.5℃) with -0.2ppm / K temperature dependence

[0061] . FIG. 5A shows a spectrum obtained from the bulk liquid phase at 195.7 ppm ± 0.3 ppm, a slightly lower value than expected at the measurement temperature of 293K (20℃) and the resulting spectra when using varying mass percentages of olive oil on the foam. The dissolved phase 129Xe NMR frequency (195.7 ± 0.5 ppm) was little affected by the applied amount of oil, however the intensity ratio Idp-oil (TR=5s)  / Igas increased with increasing mass percentage.

[0075] Unlike clinical hp129Xe MRI, that uses cryogenic freeze-thaw separation to increase the concentration of xenon, a dilute 5%: 95%Xe: N2 gas mixture was used for the NMR spectroscopy in this study. To verify that dilution will not affect the spectral profile, pure (100%) xenon was extracted after SEOP through cryogenic separation. No significant effect was observed for the dissolved phase chemical shift in FIG. 5A (except for the expected approximate 1 / 2 ppm gas phase shift) [10, 11] . However, increasing the temperature by 10 K reduced the dissolved phase shifts by about 2.3 ppm in the polymer as expected from previous polymer studies [62, 63] and to a shift by about 2.0 ppm in olive oil

[0061] . Finally, vacuum pump oil was also tested, as it would fulfil condition (F) , however at 293K the 200.8 ppm ± 0.2 ppm dissolved phase 129Xe NMR shift was far off target.

[0076] FIG. 5B shows Idp (τex)  / Idp (10s) obtained from the 1D-EXSY as a function of for the oil treated polyurethane sample ZR45H-blue at 3 different oil mass ratios. The observed uptake of hp129Xe in the 195.7 ppm oil phase is shown by the filled symbols (i.e. top three curves) and the uptake into the polyurethane material at 215 ppm is indicated by open symbols. The initial uptake into the polyurethane shown in FIG. 5C, is proportional to for and the pre-factor (i.e. slope) is only slightly reduced by an increasing oil weigh ratio, most likely caused by decreasing polymer S / V ratio with increasing oil content that is only partially offset by the normalization with the steady state signal.

[0077] FIG. 6A depicts a sketch of a sample container for hp129Xe dissolved in oil bulk phase. FIG. 6B depicts a sketch of a sample container partially filled with bulk olive oil, having a thin layer of oil on its container wall at a top region, where a gas is not directed through the bulk olive oil but is continuously flowing above the bulk olive oil. FIG. 6C and FIG. 6D demonstrate Hp129Xe NMR of pure olive oil. Specifically, FIG. 6C demonstrates a resulting spectral line (i) at 195.7ppm corresponding to the scenario depicted in FIG. 6A, recorded after flow interruption; FIG. 6D demonstrates two resulting spectral lines (ii) and (iii) , reflecting different dissolved phase peaks due to magnetic susceptibility differences of hp129Xe environment, where when dissolved within the oil on the container wall, hp129Xe resonates at 193.3 ppm, as indicated by the resulting spectral line (ii) , while when dissolved within a surface region of the bulk olive oil, it resonates at 200.2 ppm, as indicated by the resulting spectral line (iii) ; FIG. 6E demonstrates Hp129Xe NMR spectrum of a foam-oil system (ZR45H-blue with 67%oil / foam ratio) ; and FIG. 6F depicts Hp129Xe uptake, Idp (τex)  / Idp (10s) as a function of obtained using the setting illustrated in FIG. B. The bulk oil phase (iii) followed Eq. 3 uptake behaviour for while the uptake in oil located on the wall (ii) displayed gas saturation effects even at short times (time fitted:  ) . Note that the data was normalized to steady-state signal measurement attained prior to each 1D-EXSY repeat experiment.

[0078] The initial hp129Xe uptake in the oil phase was also proportional to but, due to the slow 129Xe relaxation in olive oil (T1 = 20.8 ± 0.9 s –see methods section, ‘Pure oil phase spectroscopy and T1 measurements. ’ ) the deviation from behaviour at is likely caused by saturation of the oil with the dissolved gas, similar to previous observations in lung tissue. In contrast to the uptake in the polymer, the uptake slope in oil in FIG. 5B is strongly dependent on the amount (mass percentage) of oil placed onto the foam. The decreasing slope with increasing oil percentage is a consequence of the normalization to Idp (10s) when samples with low oil contents are closer to the steady state saturation point than those with high oil mass percentage. Low oil content samples had therefore a faster initial fractional increase in hp129Xe. However, when the uptake signal was normalized to the gas phase signal, as displayed in FIG. 5D, the situation reversed with lower oil content samples displaying a slower initial increase, most likely due to lower S / V ratios.

[0079] The hp129Xe uptake behaviour in oil was further explored in FIG. 6B, FIG. 6D, and FIG. 6F) where a sample tube was half filled with bulk liquid olive oil while the container wall of the upper half was coated with a thin film of the oil. Due to the orientation dependence of bulk magnetic susceptibility, hp129Xe entering the surface region of the bulk liquid (surface normal parallel to the magnetic field lines) resonated at 200.2 ± 0.2 ppm in comparison to the 193.3 ± 0.2 ppm of hp129Xe dissolved in the oil coated surface (surface normal perpendicular) . This allowed for a straightforward distinction between the two phases, revealing that the normalized surface oil signal (iii) rises faster than the normalized bulk phase signal (ii) due to the faster saturation of the thin layer of wall oil with hp129Xe, thereby confirming the interpretation for FIG. 5.

[0080] Continuous flow hp129Xe 2D-EXSY NMR spectroscopy of the polymer-oil system

[0081] FIG. 7A to FIG. 7D depict Hp129Xe 2D-EXSY NMR spectra of the foam-oil system using ZR45H-blue with 100%oil / foam mass ratio. The spectra are cropped from recorded spectra with a range from 180.0 ppm to 246.2 ppm violates the Nyquist condition, causing a folded-in gas phase peak at 241.5 ppm. FIG. 7A depicts Hp129Xe 2D-EXSY NMR with an exchange time of τex=500 ms using a standard digital filter ( ‘sharp’ ) in the frequency domain that removed the folded-in diagonal gas phase peak but cross peaks are visible that indicate exchange from gas phase to dissolved phase. Some intensity appears at the spectral edges (i.e. here at 246 ppm and, outside the cropped region at 126 ppm) . FIG. 7B is same as FIG. 7A, except that the digital filter switched off. The folded-in 240 ppm gas phase peak becomes visible. FIG. 7C has the same protocol as in FIG. 7B, except that τex=100 ms. FIG. 7D has the same protocol as in FIG. 7B, except that τex=2000 ms.

[0082] FIG. 8 depicts micrographs of ZR30H-beige foams, which are oil free (right) and loaded with 100% (mass percentage) of olive oil containing a red dye (left) , respectively. Note that the majority of the oil appears to have accumulated largely in droplets located at the intersection of the polymer strands. This leaves much of the polymer either coated with a very thin oil layer or completely exposed to the gas phase.

[0083] 2D EXSY NMR spectroscopy is shown in FIG. 7 to provide a better understanding of the pathways of the hp129Xe within the foam-oil system. To reduce the experimental time (see experimental section) , the Nyquist condition was intentionally violated leading to a folding in of the gas phase peak at 241.5 ppm.

[0084] The strongest cross peak in FIG. 7 is between the gas phase at 241.5 ppm and the oil at 195.7 ppm but there is no cross peak indicating transport from the oil phase back into the gas phase. Likewise, the second strongest cross peak describes exchange from the gas phase to the polymer dissolved phase at 215.0 ppm, but not the return into the gas phase. This asymmetry in the 2D-EXSY spectra in FIG. 7, usually not observed in 2D-EXSY spectra of thermally polarized spin systems, was a consequence of hyperpolarization and the continuous flow conditions that lead to a net transport of hp129Xe from the gas phase into the material [51, 53] . In FIG. 7 it may also have been partially caused by the spectral folding. Symmetric cross peaks exist between the two dissolved phases but with an intensity that is substantially less than of the cross peaks with the gas phase. This indicates that the major mode of gas exchange was from the gas phase directly into oil and polymer materials. This finding is corroborated by FIG. 8 which shows that the oil (dyed red) accumulated as droplets in crossing points of the foam structure leaving other parts of the structure with an accessible polyurethane surface that was directly exposed to the gas phase. Unlike pulmonary gas exchange through the parenchyma into RBC, exchange from the oil into the polymer in this particular phantom material had little effect on the net build-up of the 215.0 ppm peak.

[0085] Hp129Xe dissolved phase MRI of the foam-oil phantom with clinical 1.5T whole body scanner

[0086] FIG. 9A depicts a photograph of a dissolved phase phantom system, where a R-Tube (260 mm internal length, 24 mm inner diameter) is loaded with 7 discs of ZR45H-blue, a 25 mm Teflon spacer, 7 discs of ZR20H-green, another 25 mm Teflon spacer, and by 7 discs of ZR30H-beige in sequence; and a L-Tube (254 mm x 24mm) is loaded with 10 discs of ZR45H-blue containing 36% (mass percentage olive oil) , followed by a 30 mm Teflon spacer, followed by 7 discs of ZR45H-blue containing 100%(mass percentage) olive oil, and a final free gas space of 4 cm. FIG. 9B depicts 1.5 T MR images of a gas phase signal, an oil phase signal represented by M (or TP) which indicates a phantom signal of a lung tissue that dissolves hp129Xe, and a polymer phase signal represented by RBC which indicates that hp129Xe is dissolved in polyurethane. The three centre slices (15-17 from 32 total) that fell into the region of the small phantom are shown. The sample container dimensions are indicated for slice 15 (white dashed line) . Xenon gas was delivered via the attached gas manifold from a  bag that was filled with 1L of concentrated, 92%isotopically enriched hp129Xe with P = 12%. Approximately 250 ml of this gas was used to fill the two phantom containers and the connecting tubing to ambient pressure for the MRI scans.

[0087] Ratio maps FIG. 10A to FIG. 10C and extracted boxplots FIG. 10D to FIG. 10F are obtained from slice 16 of the 3D-MRI data shown in FIG. 9B. All Ratio maps have been masked using a combination of edge detection and image thresholding. Maps FIG. 10A and FIG. 10B were masked using the gas phase image while map FIG. 10C was masked using both the M and RBC phase images. Masks of each ROI (labelled) were then applied to maps FIG. 10A to FIG. 10C to extract the data for box plots FIG. 10D to FIG. 10F respectively. Whiskers and outliers were both determined by the Turkey method. Red markers have been added to show all data points used to create each box plot where the open red dots represent data points inside the inner fence, solid red dots represent outliers and solid red squares represent far outliers. Results of the Wilcoxon-Mann-Whitney two-sample rank test are displayed on the boxplots as follows: p<0.05 (*) , p<0.01 (**) , p<0.001 (***) , and p<0.0001 (****) , where p in this model represents p (two tails) .

[0088] Following the spectroscopic characterization of hp129Xe in the foam-oil system, the phantom material was tested with a dissolved phase hp129Xe MRI protocol from a previous clinical long-COVID study. FIG. 9A details the loading of the sample. The R-tube was filled with discs of the three foams having a hp129Xe dissolved phase chemical shift between 214-215 ppm, separated by Teflon spacers from each other. The L-Tube was filled with ZR45H-blue foam only; however, with two different oil mass percentages that were separated by a Teflon spacer. A void space at one end provided a region with bulk gas phase only. FIG. 9B shows the resulting chemical shift selective MRI of the gas phase, M phase (i.e. hp129Xe in oil) , and RBC phase (i.e. hp129Xe in the polyurethane) .

[0089] A first visual inspection of the X, Y slices of the 3D MRI reveals a clear separation between the three phases with the gas phase extending into the void space of the L-tube. The M phase is clearly visible for the L-tube that contains the oil covered foam, while no signal was detected in the R-tube with the oil-free foams. The M signal from the 100%oil-foam region appeared stronger than that from the 36%oil-foam region (L-tube) . The RBC phase in the oil-free foams (R-tube) was visibly strongest in ZR45H-blue, while the intensity from the other two foams was not distinguishable by visual inspection.

[0090] Ratio maps produced using the gas, M and RBC phase images from slice 16 in FIG. 9B, and the resulting boxplots are presented in FIG. 10. Comparing the RBC / gas ratios in FIG. 10 (A&D) , the difference between the various oil-free foams (R-tube) was much more pronounced than between the oil and oil-free ZR45-blue foams. The highest RBC / gas ratio was measured for the ZR45H-blue foam and the lowest for ZR20H-green as expected from the polymer surface-to-gas volume ratio (SP / VG) and the hp129Xe NMR spectroscopic data. The ZR45H-blue foam with 36%oil contents had a slightly stronger RBC / gas ratio than the ZR45H-blue sample without oil, perhaps this was because of a bit stronger compression due to the presence of oil compared to the dry foam, thus leading to a slightly higher SP / VG. However, the 100%oil coated ZR45H-blue foam exhibited a slightly reduced RBC / gas ratio compared to the oil-free ZR45H-blue foam. This reduction was probably due to the larger quantity of oil that covered a larger proportion of the polymer surface, leading to a reduced exchange between gas and polymer. This reduction is qualitatively in line with the different build-up behaviour in FIG. 5B where the presence of oil reduced the material peak uptake rate. Most significantly, the RBC / gas ratios around 0.002 found with ZR45H-blue were close to the 0.003 –0.004 range observed in healthy volunteers.

[0091] As expected, the M / Gas ratios in FIG. 10 (B&E) were strongly dependent on the quantity oil that directly related to the signal intensity of the M phase while the gas phase signal remained constant. M / Gas ratio of the 36%oil sample was remarkably similar to the M / Gas ratio range found in healthy volunteers that approximately falls between 0.006 and 0.01.

[0092] Lastly, the RBC / M ratio of about 0.4 observed with ZR45H-blue foam containing 36%oil in FIG. 10 (C&F) was again very similar to that of human volunteers (also around 0.4) . The 100%oil sample reflected qualitatively a RBC / M ratio reduction that would be expected in severe fibrotic conditions.

[0093] Conclusion

[0094] With specific consideration to the conditions A - G laid out in the introduction, this work reports a phantom and standard solution for hp129Xe dissolved phase pulmonary MRI. A first-generation dissolved phase MRI lung phantom was manufactured from benign materials that pose no health risks and that can readily be utilized in a clinical environment (condition F) . The manifold described in this work enabled hp129Xe gas handling protocols that was very similar to those with patients or healthy volunteers but without regulatory (clinical governance approval process) limitations (condition E) .

[0095] The investigated polyurethane-oil system exhibited a 129Xe chemical shift similar to that of the M and RBC phases in the human lung (condition A) . Furthermore, an hp129Xe dissolved phase protocol for pulmonary MRI at 1.5T previously used in a clinical trial, produced M / Gas, RBC / Gas and RBC / M ratios in the phantom that were similar to those in humans found during the clinical trial (condition B) . Alterations in the material S / V ratio will allow for future adjustments of the intensity ratios.

[0096] Once dissolved in the polymer, the short term hp129Xe uptake (within about 1s) was governed by diffusion and followed a dependence. At longer exchange times, relaxation increasingly limited the further growth of the signal until a steady state signal was reached. The ratio of the oil-gas signals (M / gas) , and by extension the ratio of the polymer-oil signals (RBC / M) , could be adjusted by the amount of oil added to the polymer. For short time intervals, diffusion was the rate limiting factor for the signal uptake in oil, but for longer times saturation effects were dominating. Relaxation played a lesser role in thin oil layers due to the relatively long T1 = 20.9±0.6s and the fast 129Xe uptake in olive oil that caused saturation to be the limiting factor. Generally, both relaxation and saturation may affect the intensity ratios in clinical dissolved phase hp129Xe MRI protocols that utilize small flip angle pulses with short repetition times.

[0097] Although the chemical shift in both dissolved phases is only moderately dependent on the small temperature changes expected in a clinical environment, the reproducibility of a future dissolved phase standard may benefit from some temperature control, or for the very least should be outfitted with a low-cost liquid crystal temperature indicator.

[0098] Condition (G) , requiring long shelf lifetimes, is not yet fulfilled as gravity caused the oil to slowly migrate through the sample, thereby affecting the hp129Xe uptake. This was further exacerbated by slow oil diffusion into the polymer which lead to a small shift in the polymer peak. These effects became apparent after 2-3 weeks but were not further explored. However, if used only for the purpose of cost-efficient training, basic testing of new MRI protocols and the assessment of new hyperpolarizer instrumentation prior to their ethical approval, the introduced foam-oil system was found to be sufficiently stable to serve as a qualitative phantom for several months.

[0099] As depicted by the slopes in FIG. 5B, the time dependence of the uptake between polymer and oil was different and therefore the observed ratios would be dependent on the pulse timing and flip angles, for example. An understanding of the hp129Xe uptake ratios, as explored extensively in this work, is important to fulfil conditions C &D as changes in the observed signal ratios due to different MRI protocols should follow the same trend in the phantom standard compared to that observed in human lungs. The solutions laid out in this work can be utilized towards the development of a universal standard, for example through additive manufacturing that will allow for phantoms with a longer shelf lifetime but may also include microstructures that mimics the exchange kinetics in pulmonary parenchyma in health and disease.

[0100] Pulmonary MRI of hyperpolarized xenon-129 (hp129Xe) dissolved in the lung parenchyma and vascular phase is gaining increasing attention for clinical assessment of gas exchange in multiple diseases. These conditions can involve thickening of barrier tissues due to fibrotic scarring or reduced capillary blood flow leading to diminished gas-blood exchange. Hence, the ratios between hp129Xe signals arising from the lung membrane (M) , the red blood cells (RBC) , and the gas phase hold significant diagnostic value. However, comparing hp129Xe signal ratios quantitatively across different studies may pose challenges due to varied experimental conditions and slightly modified pulse sequence protocols.

[0101] A solution to this problem arises from materials science applications of hp129Xe where xenon dissolved in porous materials or polymers can display chemical shifts similar to the M and RBC shift in lungs. This work explored the generation of MR spectral profiles with respect to chemical shift and signal intensity ratios that closely resemble spectral profiles observed in human lungs in health and disease. At ambient temperatures, reticulated open cell polyurethane foam treated with olive oil as a fatty phase produced dissolved phase 129Xe chemical shifts of 215 ppm and 196 ppm, respectively, that emulate typical RBC and M signals. The uptake kinetics into the non-toxic materials was sufficiently similar to pulmonary signal uptake to enable hp129Xe MRI with dissolved phase ratios that closely resemble clinical data.

[0102] A phantom assembly was devised to allow for gas handling protocols that match clinical protocols. The current iteration of the developed phantom enabled rapid testing of basic experimental protocols and can be used for training purposes without regulatory approval and governance. Furthermore, the introduced solution shows a pathway for the development of a quantitative universal phantom standard for dissolved phase pulmonary hp129Xe MRI. A robust phantom standard will require materials with longer shelf lifetime than the oil-foam system and would benefit from a more defined microstructure.

[0103] In a possible embodiment, the present application provides a device that can transfer hyperpolarized xenon-129 (hp129Xe) from a reservoir into one or multiple chambers containing materials that serves as a pulmonary MRI model system of hp129Xe dissolved in tissue and blood of lungs.

[0104] In a possible embodiment, the present application provides a device that can transfer hp129Xe from a reservoir into one or multiple chambers containing materials that serves as a standardisable pulmonary MRI phantom for hp29Xe dissolved in tissue and blood of lungs.

[0105] In a possible embodiment, said device contains materials that can adsorb hp129Xe on their surfaces, or absorb hp129Xe into the bulk material, or otherwise interact with hp29Xe and thereby cause a 129Xe chemical shift that is identical or very similar to that from 129Xe dissolved in lung tissue resonating at 195 ± 5 ppm.

[0106] In a possible embodiment, said device contains materials that can adsorb hp129Xe on their surfaces, or absorb hp129Xe into the bulk material, or otherwise interact with hp129Xe and thereby cause a 129Xe chemical shift that is identical or very similar to that from 129Xe dissolved in pulmonary blood resonating at 218 ± 4 ppm.

[0107] In a possible embodiment, said device contains both said materials in one more of its chambers that produces a 129Xe chemical shift signature, in particular relative ratio of the signal intensities at 195pp and 218 ppm, similar that of hp129Xe in healthy human lungs.

[0108] In a possible embodiment, said device contains both said materials in one more of its chambers that produces a 129Xe chemical shift signature, in particular relative ratio of the signal intensities at 195pp and 218 ppm, similar that of hp129Xe in human lungs affected by certain conditions that change said 129Xe chemical shift signature.

[0109] In a possible embodiment, said conditions may be an interstitial disease, such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) , long-COVID, or other pathology that changes the ratio of the hp129Xe signals at 195ppm and 218ppm.

[0110] In a possible embodiment, said device contains an additional material in excess to the above-mentioned materials, which can produces a 129Xe chemical shift signature, so as to emulate a scenario where there are more than two hp129Xe dissolved phases.

[0111] In a possible embodiment, said device contains additional porous materials with an open pores system and pore dimensions of alveoli in healthy lungs to serve as a standardisable phantom for apparent diffusion coefficient measurements with hp129Xe in human lungs.

[0112] In a possible embodiment, said additional porous materials can be a reticulated foam or can be produced through additive manufacturing such as 3D printing or sintering or other processes.

[0113] In a possible embodiment, said device is connected via a non-magnetic and non-conducting tube and manifold to a vacuum pump located outside the MRI scanner room and that can be pre-evacuated through said vacuum pump.

[0114] In a possible embodiment, said device can be straightforwardly connected to a Tedlar bag filled with hp129Xe via the manifold and that, upon closing valves to the vacuum pump and opening of a valve to the Tedlar bag, allows for transfer of the hp129Xe into one or multiple of its pre-evacuated containers containing said materials.

[0115] In a possible embodiment, said device is located within the MRI magnet and a 129Xe MRI rf coil for excitation and detection.

[0116] In a possible embodiment, said device has a total volume of its reservoir similar or less than the typical volume (1L) of hp129Xe typically administered during pulmonary MRI.

[0117] Finally, it should be noted that the above implementations are only used to illustrate the technical solutions of the present application, rather than to limit it. Although the present application has been described in detail with reference to the aforementioned implementations, those of ordinary skill in the art should understand that they can still modify the technical solutions described in the aforementioned implementations, or replace some or all of the technical features therein with equivalents. However, these modifications or replacements do not cause the essence of the corresponding technical solutions to deviate from the scope of the technical solutions of the implementations of the present application.

[0118] Reference list [1] Z.Y. Liu, T. Araki, Y. Okajima, M. Albert, H. Hatabu, Pulmonary Hyperpolarized  Noble Gas MRI: Recent Advances and Perspectives in Clinical Application, Eur J Radiol, 83 (2014) 1282-1291. [2] L.L. Walkup, J.C. Woods, Translational Applications of Hyperpolarized He-3 and  Xe-129, NMR Biomed., 27 (2014) 1429-1438. [3] K. Ruppert, Biomedical imaging with Hyperpolarized Noble Gases, Rep. Prog.  Phys., 77 (2014) 116701. [4] T. Meersmann, E. Brunner, Hyperpolarized Xenon-129 Magnetic Resonance, in: W.  Price (Ed. ) Developments in NMR, Royal Society of Chemistry, 2015. [5] H. Marshall, N.J. Stewart, H.F. Chan, M.D. Rao, G. Norquay, J.M. Wild, In vivo  Methods and Applications of Xenon-129 Magnetic resonance, Prog. Nucl. Mag. Res. Sp., 122 (2021) 42-62. [6] E.B. Adamson, K.D. Ludwig, D.G. Mummy, S.B. Fain, Magnetic Resonance  Imaging with Hyperpolarized Agents: Methods and Applications, Phys. Med. Biol., 62 (2017) R81-R123. [7] Y.C.T. Huang, M. Wencker, B. Driehuys, Imaging in alpha-1 Antitrypsin Deficiency:  a Window into the Disease, Ther. Adv. Chronic. Dis., 12 (2021) 20406223211024523. [8] J.P. Mugler, T.A. Altes, Hyperpolarized 129Xe MRI of the human lung, J. Magn.  Reson. Imaging, 37 (2013) 313-331. [9] M. Sharma, P.V. Wyszkiewicz, V. Desaigoudar, F.M. Guo, D.P.I. Capaldi, G. Parraga,  Quantification of pulmonary functional MRI: state-of-the-art and emerging image processing methods and measurements, Phys. Med. Biol., 67 (2022) . https:  / / doi. org / ARTN 22TR0110.1088 / 1361-6560 / ac9510.

[0010] D. Brinkmann, E. Brun, H.H. Staub, Kernresonanz Im Gasformigen Xenon,  Helvetica Physica Acta, 35 (1962) 431-436.

[0011] A.K. Jameson, C.J. Jameson, H.S. Gutowsky, DENSITY DEPENDENCE OF XE- 129 CHEMICAL SHIFTS IN MIXTURES OF XENON AND OTHER GASES, J. Chem. Phys., 53 (1970) 2310-&. https:  / / doi. org / 10.1063 / 1.1674328.

[0012] R.S. Virgincar, S.H. Robertson, J. Nouls, S. Degan, G.M. Schrank, M. He, B.  Driehuys, Establishing an Accurate Gas Phase Reference Frequency to Quantify 129Xe Chemical Shifts In Vivo, Magn. Reson. Med., 77 (2017) 1438-1445. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 26229.

[0013] J. Wolber, A. Cherubini, A.S.K. Dzik-Jurasz, M.O. Leach, A. Bifone, Spin-lattice  relaxation of laser-polarized xenon in human blood, P. Natl. Acad. Sci. USA, 96 (1999) 3664-3669. https:  / / doi. org / 10.1073 / pnas. 96.7.3664.

[0014] G. Norquay, G. Leung, N.J. Stewart, J. Wolber, J.M. Wild, Xe Chemical Shift in  Human Blood and Pulmonary Blood Oxygenation Measurement in Humans Using Hyperpolarized Xe NMR, Magn. Reson. Med., 77 (2017) 1399-1408. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 26225.

[0015] M.S. Albert, V.D. Schepkin, T.F. Budinger, Measurement of Xe-129 T1 in Blood  to Explore the Feasibility of Hyperpolarized Xe-129 Mri, J. Comput. Assist. Tomo., 19 (1995) 975-978.

[0016] Y. Friedlander, B. Zanette, A. Lindenmaier, S. Sadanand, D. Li, E. Stirrat, M.  Couch, A. Kassner, R.P. Jankov, G. Santyr, Chemical shift of 129Xe dissolved in red blood cells: Application to a rat model of bronchopulmonary dysplasia, Magn. Reson. Med., 84 (2020) 52-60. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 28121.

[0017] K. Ruppert, J.R. Brookeman, K.D. Hagspiel, J.P. Mugler, Probing lung physiology  with xenon polarization transfer contrast (XTC) , Magn. Reson. Med., 44 (2000) 349-357.

[0018] K. Ruppert, J.F. Mata, J.R. Brookeman, K.D. Hagspiel, J.P. Mugler, Exploring lung  function with hyperpolarized Xe-129 nuclear magnetic resonance, Magn. Reson. Med., 51 (2004) 676-687. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 10736.

[0019] H. Imai, A. Kimura, S. Iguchi, Y. Hori, S. Masuda, H. Fujiwara, Noninvasive  Detection of Pulmonary Tissue Destruction in a Mouse Model of Emphysema Using Hyperpolarized. Xe MRS Under Spontaneous Respiration, Magn. Reson. Med., 64 (2010) 929-938.  https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 22437.

[0020] S. Patz, I. Muradyan, M.I. Hrovat, M. Dabaghyan, G.R. Washko, H. Hatabu, J.P.  Butler, Diffusion of hyperpolarized (129) Xe in the lung: a simplified model of (129) Xe septal uptake and experimental results, New Journal of Physics, 13 (2011) 015009. https:  / / doi. org / 10.1088 / 1367-2630 / 13 / 1 / 015009.

[0021] J.D. Fliss, B. Zanette, Y. Friedlander, S. Sadanand, A.A. Lindenmaier, E. Stirrat,  D.Li, M. Post, R.P. Jankov, G. Santyr, Hyperpolarized 129Xe magnetic resonance spectroscopy in a rat model of bronchopulmonary dysplasia, Am J Physiol-Lung C, 321 (2021) L507-L517. https:  / / doi. org / 10.1152 / ajplung. 00612.2020.

[0022] J.S. Xie, H.D. Li, H.T. Zhang, X.C. Zhao, L. Shi, M. Zhang, S. Xiao, H. Deng, K.  Wang, H. Yang, et al., Single breath-hold measurement of pulmonary gas exchange and diffusion in humans with hyperpolarized 129Xe MR, NMR Biomed., 32 (2019) 11. https:  / / doi. org / 10.1002 / nbm. 4068.

[0023] H.D. Li, X.C. Zhao, Y.J. Wang, X. Lou, S.Z. Chen, H. Deng, L. Shi, J.S. Xie, D.Z.  Tang, J.P. Zhao, et al., Damaged lung gas exchange function of discharged COVID-19 patients detected by hyperpolarized 129Xe MRI, Sci. Adv., 7 (2021) 9. https:  / / doi. org / 10.1126 / sciadv. abc8180.

[0024] M. Zhang, H.D. Li, H.C. Li, X.C. Zhao, X.L. Liu, Y.Q. Han, X.P. Sun, C.H. Ye, X.  Zhou, Dynamic evaluation of acute lung injury using hyperpolarized 129Xe magnetic resonance, NMR Biomed., 37 (2024) 11. https:  / / doi. org / 10.1002 / nbm. 5078.

[0025] B. Driehuys, G.P. Cofer, J. Pollaro, J.B. Mackel, L.W. Hedlund, G.A. Johnson,  Imaging alveolar-capillary gas transfer using hyperpolarized Xe-129 MRI, P. Natl. Acad. Sci. USA, 103 (2006) 18278-18283.

[0026] Z.I. Cleveland, G.P. Cofer, G. Metz, D. Beaver, J. Nouls, S.S. Kaushik, M. Kraft,  J. Wolber, K.T. Kelly, H.P. McAdams, et al., Hyperpolarized Xe-129 MR Imaging of Alveolar Gas Uptake in Humans, Plos One, 5 (2010) e12192.

[0027] J.P. Mugler, T.A. Altes, I.C. Ruset, I.M. Dregely, J.F. Mata, G.W. Miller, S. Ketel,  J. Ketel, F.W. Hersman, K. Ruppert, Simultaneous Magnetic Resonance Imaging of Ventilation Distribution and Gas Uptake in The Human Lung using Hyperpolarized Xenon-129, P. Natl. Acad. Sci. USA, 107 (2010) 21707-21712. https:  / / doi. org / 10.1073 / pnas. 1011912107.

[0028] S.S. Kaushik, M.S. Freeman, S.W. Yoon, M.G. Liljeroth, J.V. Stiles, J.E. Roos,  W.M. Foster, C.R. Rackley, H.P. McAdams, B. Driehuys, Measuring diffusion limitation with a perfusion-limited gas-Hyperpolarized Xe gas-transfer spectroscopy in patients with idiopathic pulmonary fibrosis, J Appl Physiol, 117 (2014) 577-585. https:  / / doi. org / 10.1152 / japplphysiol. 00326.2014.

[0029] N.J. Stewart, G. Leung, G. Norquay, H. Marshall, J. Parra-Robles, P.S. Murphy,  R.F. Schulte, C. Elliot, R. Condliffe, P.D. Griffiths, et al., Experimental validation of the hyperpolarized Xe-129 chemical shift saturation recovery technique in healthy volunteers and subjects with interstitial lung disease, Magn. Reson. Med., 74 (2015) 196-207.

[0030] N.D. Weatherley, N.J. Stewart, H.F. Chan, M. Austin, L.J. Smith, G. Collier, M.  Rao, H. Marshall, G. Norquay, S.A. Renshaw, et al., Hyperpolarised xenon magnetic resonance spectroscopy for the longitudinal assessment of changes in gas diffusion in IPF, Thorax, 74 (2019) 500-502. https:  / / doi. org / 10.1136 / thoraxjnl-2018-211851.

[0031] J.M. Wang, S.H. Robertson, M. He, R.S. Virgincar, G.M. Schrank, R. Smigla, T.  O'Riordan, J. Sundy, L. Ebner, C.R. Rackley, et al., Using Hyperpolarized 129xe Imaging To Quantify Apical Vs. Basal And Central Vs. Peripheral Gas Exchange Impairment In Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Am J Resp Crit Care, 193 (2016) .

[0032] Z.Y. Wang, S.H. Robertson, J. Wang, M. He, R.S. Virgincar, G.M. Schrank, E.A.  Bier, S. Rajagopal, Y.C. Huang, T.G. O'Riordan, et al., Quantitative analysis of hyperpolarized Xe gas transfer MRI, Med Phys, 44 (2017) 2415-2428. https:  / / doi. org / 10.1002 / mp. 12264.

[0033] G.J. Collier, J.A. Eaden, P.J.C. Hughes, S.M. Bianchi, N.J. Stewart, N.D.  Weatherley, G. Norquay, R.F. Schulte, J.M. Wild, Dissolved 129Xe lung MRI with four-echo 3D radial spectroscopic imaging: Quantification of regional gas transfer in idiopathic pulmonary fibrosis, Magn. Reson. Med., 85 (2021) 2622-2633. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 28609.

[0034] J.M. Wang, S.H. Robertson, Z.Y. Wang, M. He, R.S. Virgincar, G.M. Schrank, R.M.  Smigla, T.G. O'Riordan, J. Sundy, L. Ebner, et al., Using hyperpolarized Xe MRI to quantify regional gas transfer in idiopathic pulmonary fibrosis, Thorax, 73 (2018) 21-28. https:  / / doi. org / 10.1136 / thoraxjnl-2017-210070.

[0035] L.J. Rankine, Z.Y. Wang, J.M. Wang, M. He, H.P. McAdams, J. Mammarappallil,  C.R. Rackley, B. Driehuys, R.M. Tighe, 129Xenon Gas Exchange Magnetic Resonance Imaging as a Potential Prognostic Marker for Progression of Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Annals of the American Thoracic Society, 17 (2020) 121-125. https:  / / doi. org / 10.1513 / AnnalsATS. 201905-413RL.

[0036] Z.Y. Wang, E.A. Bier, A. Swaminathan, K. Parikh, J. Nouls, M. He, J.G.  Mammarappallil, S. Luo, B. Driehuys, S. Rajagopal, Diverse cardiopulmonary diseases are associated with distinct xenon magnetic resonance imaging signatures, Eur Respir J, 54 (2019) . https:  / / doi. org / Artn 1900831 10.1183 / 13993003.00831-2019.

[0037] L.C. Saunders, G.J. Collier, H.F. Chan, P.J.C. Hughes, L.J. Smith, J.G.R. Watson,  J.E. Meiring, Z. Gabriel, T. Newman, M. Plowright, et al., Longitudinal Lung Function Assessment of Patients Hospitalized With COVID-19 Using 1H and 129Xe Lung MRI, Chest, 164 (2023) 700-716. https:  / / doi. org / 10.1016 / j. chest. 2023.03.024.

[0038] L. Saunders, G. Collier, L. Smith, P. Hughes, H. Marshall, H. Chan, A. Biancardi,  J. Grist, S. Strickland, L. Gustafsson, et al., S19 Gas exchange imaging using dissolved-phase 129Xe MRI in post COVID cohorts, Thorax, 78 (2023) A18-A19. https:  / / doi. org / 10.1136 / thorax-2023-BTSabstracts. 25.

[0039] L. Saunders, G. Collier, H. -F. Chan, P. Hughes, L. Smith, H. Marshall, M. Brook,  A. Biancardi, M. Rao, G. Norquay, et al., Impaired xenon gas transfer observed two years after COVID-19 hospitalisation in patients with signs of interstitial lung disease, Eur Respir J, 62 (2023) OA4857. https:  / / doi. org / 10.1183 / 13993003. congress-2023. OA4857.

[0040] K. Ruppert, F. Amzajerdian, H. Hamedani, Y. Xin, L. Loza, T. Achekzai, I.F.  Duncan, H. Profka, S. Siddiqui, M. Pourfathi, et al., Assessment of flip angle-TR equivalence for standardized dissolved-phase imaging of the lung with hyperpolarized 129Xe MRI, Magn. Reson. Med., 81 (2019) 1784-1794. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 27538.

[0041] P.J. Niedbalski, C.S. Hall, M. Castro, R.L. Eddy, J.H. Rayment, S. Svenningsen,  G. Parraga, B. Zanette, G.E. Santyr, R.P. Thomen, et al., Protocols for multi-site trials using hyperpolarized 129Xe MRI for imaging of ventilation, alveolar-airspace size, and gas exchange: A position paper from the 129Xe MRI clinical trials consortium, Magn. Reson. Med., 86 (2021) 2966-2986. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 28985.

[0042] J.W. Plummer, M.M. Willmering, Z.I. Cleveland, C. Towe, J.C. Woods, L.L.  Walkup, Childhood to adulthood: Accounting for age dependence in healthy-reference distributions in 129Xe gas-exchange MRI, Magn. Reson. Med., 89 (2023) 1117-1133. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 29501.

[0043] G.J. Collier, L.J. Smith, L.C. Saunders, A.J. Swift, H. Marshall, N.J. Stewart, G.  Norquay, P.J.C. Hughes, A.A.R. Thomspson, J.M. Wild, Age, sex, and lung volume dependence of dissolved xenon-129 MRI gas exchange metrics, Magn. Reson. Med., (2024) 13. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 30133.

[0044] T. Ito, J. Fraissard, Xe-129 NMR-Study of Xenon Adsorbed on Y Zeolites, J. Chem.  Phys., 76 (1982) 5225-5229.

[0045] E.A. Bier, J.C. Nouls, Z.Y. Wang, M. He, G. Schrank, N. Morales-Medina, R.  Hashoian, H. Svetlik, J.P. Mugler, B. Driehuys, A thermally polarized Xe phantom for quality assurance in multi-center hyperpolarized gas MRI studies, Magn. Reson. Med., 82 (2019) 1961-1968. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 27836.

[0046] Y. Shepelytskyi, V. Grynko, M.R. Rao, T. Li, M. Agostino, J.M. Wild, M.S. Albert,  Hyperpolarized 129Xe imaging of the brain: Achievements and future challenges, Magn. Reson. Med., 88 (2022) 83-105. https:  / / doi. org / 10.1002 / mrm. 29200

[0047] Z.I. Cleveland, R. S. Virgincar, Y. Qi, S.H. Robertson, S. Degan, B. Driehuys, 3D  MRI of impaired hyperpolarized Xe-129 uptake in a rat model of pulmonary fibrosis, NMR Biomed., 27 (2014) 1502-1514.

[0048] J.S. Six, T. Hughes-Riley, K.F. Stupic, G.E. Pavlovskaya, T. Meersmann, Pathway  to Cryogen Free Production of Hyperpolarized Krypton-83 and Xenon-129, Plos One, 7 (2012) e49927.

[0049] F. Hill-Casey, T. Hotchkiss, K.A. Hardstone, I. Hitchcock, V. Novak, C.M.  Schlepütz, T. Meersmann, G.E. Pavlovskaya, S.P. Rigby, Hyperpolarised Xenon MRI and Time-Resolved X-Ray Computed Tomography Studies of Structure-Transport Relationships in Hierarchical Porous Media., Chem. Eng. J., 405 (2021) 126750. https:  / / doi. org / https:  / / doi. org / 10.1016 / j. cej. 2020.126750.

[0050] G. Pavlovskaya, J. Six, T. Meersman, N. Gopinathan, S.P. Rigby, NMR Imaging  of Low Pressure, Gas-Phase Transport in Packed Beds Using Hyperpolarized Xenon-129, Aiche J, 61 (2015) 4013-4019.

[0051] C.Y. Cheng, C.R. Bowers, Direct observation of atoms entering and exiting L- Alanyl-L-valine nanotubes by hyperpolarized xenon-129 NMR, J. Am. Chem. Soc., 129 (2007) 13997-14002. https:  / / doi. org / 10.1021 / ja074563n.

[0052] J. Jeener, B.H. Meier, P. Bachmann, R.R. Ernst, INVESTIGATION OF  EXCHANGE PROCESSES BY 2-DIMENSIONAL NMR-SPECTROSCOPY, J. Chem. Phys., 71 (1979) 4546-4553. https:  / / doi. org / 10.1063 / 1.438208.

[0053] S. Anala, G.E. Pavlovskaya, P. Pichumani, T.J. Dieken, M.D. Olsen, T. Meersmann,  In situ NMR spectroscopy of combustion, J. Am. Chem. Soc., 125 (2003) 13298-13302.

[0054] F. Zamberlan, C. Lesbats, N.J. Rogers, J.L. Krupa, G.E. Pavlovskaya, N.R.  Thomas, H.M. Faas, T. Meersmann, Molecular Sensing with Hyperpolarized 129Xe Using Switchable Chemical Exchange Relaxation Transfer, ChemPhysChem, 16 (2015) 2294-2298.

[0055] J.H. Gao, L. Lemen, J.H. Xiong, B. Patyal, P.T. Fox, Magnetization and diffusion  effects in NMR imaging of hyperpolarized substances, Magn. Reson. Med., 37 (1997) 153-158.

[0056] Z.I. Cleveland, T. Meersmann, Binary-collision-induced longitudinal relaxation in  gas-phase Kr-83, J. Chem. Phys., 129 (2008) 244304. https:  / / doi. org / 24430410.1063 / 1.3029663.

[0057] J.M. Wild, J.C. Porter, P.L. Molyneaux, P.M. George, I. Stewart, R.J. Allen, R. Aul,  J.K. Baillie, S.L. Barratt, P. Beirne, et al., Understanding the burden of interstitial lung disease post-COVID-19: the UK Interstitial Lung Disease-Long COVID Study (UKILD-Long COVID) , BMJ Open Respir. Res., 8 (2021) 10. https:  / / doi. org / 10.1136 / bmjresp-2021-001049.

[0058] G.E. Pavlovskaya, T. Meersmann, C.Y. Jin, S. P. Rigby, Fluid flow in a porous  medium with transverse permeability discontinuity, Phys Rev Fluids, 3 (2018) . https:  / / doi. org / ARTN 044102 10.1103 / PhysRevFluids. 3.044102.

[0059] S. Korchak, W. Kilian, L.  L. Mitschang, Design and comparison of  exchange spectroscopy approaches to cryptophane-xenon host-guest kinetics, J. Magn. Reson., 265 (2016) 139-145. https:  / / doi. org / 10.1016 / j. jmr. 2016.02.005.

[0060] T. Meersmann, J.W. Logan, R. Simonutti, S. Caldarelli, A. Comotti, P. Sozzani,  L.G. Kaiser, A. Pines, Exploring single-file diffusion in one-dimensional nanochannels by laser-polarized Xe-129 NMR spectroscopy, J Phys Chem A, 104 (2000) 11665-11670.

[0061] K.W. Miller, N.V. Reo, A. Uiterkamp, D.P. Stengle, T.R. Stengle, K.L. Williamson,  XENON NMR -CHEMICAL-SHIFTS OF A GENERAL ANESTHETIC IN COMMON SOLVENTS, PROTEINS, AND MEMBRANES, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America-Biological Sciences, 78 (1981) 4946-4949. https:  / / doi. org / 10.1073 / pnas. 78.8.4946

[0062] K. Bartik, P. Choquet, A. Constantinesco, G. Duhamel, J. Fraissard, J.N. Hyacinthe,  J. Jokisaari, E. Locci, T.J. Lowery, M. Luhmer, et al., Xenon NMR As a Probe for Microporous and Mesoporous Solids, Polymers, Liquid Crystals, Solutions, Flames, Proteins, Imaging, Actual. Chimique, (2005) 16-34.

[0063] M. Boventi, M. Mauri, K. Golker, J. G. Wiklander, I.A. Nicholls, R. Simonutti,  Porosity of Molecularly Imprinted Polymers Investigated by NMR Spectroscopy, Acs Applied Polymer Materials, 4 (2022) 8740-8749. https:  / / doi. org / 10.1021 / acsapm. 2c01084

[0064] N.J. Rogers, F. Hill-Casey, K.F. Stupic, J.S. Six, C. Lesbats, S.P. Rigby, J. Fraissard,  G.E. Pavlovskaya, T. Meersmann, Molecular hydrogen and catalytic combustion in the production of hyperpolarized Kr-83 and Xe-129 MRI contrast agents, P. Natl. Acad. Sci. USA, 113 (2016) 3164-3168.

[0065] J. Eills, D. Budker, S. Cavagnero, E.Y. Chekmenev, S.J. Elliott, S. Jannin, A.  Lesage, J. Matysik, T. Meersmann, T. Prisner, et al., Spin Hyperpolarization in Modern Magnetic Resonance, Chem. Rev., 123 (2023) 1417-1551. https:  / / doi.org / 10.1021 / acs.chemrev.2c00534.

Claims

1.A phantom system, comprising:at least one chamber, containing a biomimetic material that serves as a Magnetic Resonance Imaging (MRI) phantom for hyperpolarized xenon-129 (hp129Xe) dissolved in a biological organ; anda gas delivery system, configured to transfer hp129Xe from a reservoir into the at least one chamber.2.The system of claim 1, wherein the biomimetic material is capable of interacting with hp129Xe to produce a 129Xe chemical shift substantially identical to a chemical shift of hp129Xe dissolved in the biological organ.3.The system of claim 2, wherein the biomimetic material comprises:a first biomimetic material, capable of interacting with hp129Xe to produce a 129Xe chemical shift substantially identical to a chemical shift of hp129Xe dissolved in an organ tissue; anda second biomimetic material, capable of interacting with hp129Xe and produce a 129Xe chemical shift substantially identical to a chemical shift of hp129Xe dissolved in a red blood cell (RBC) .4.The system of claim 3, wherein the first biomimetic material is a liquid, and the second biomimetic material comprises an open pore structure with pore dimensions corresponding to a microstructure within the biological organ.5.The system of claim 4, wherein the second biomimetic material is coated by the first biomimetic material.6.The system of claim 4, wherein the biological organ is a human lung, the organ tissue is a lung barrier tissue, the RBC is a pulmonary RBC, and the microstructure is a lung microstructure within an alveolar region of the human lung.7.The system of claim 4, wherein the first biomimetic material is olive oil, and the second biomimetic material is a polymer foam.8.The system of claim 6, whereinthe chemical shift of hp129Xe dissolved in the lung barrier tissue is resonated at 195 ± 5 ppm, the chemical shift of hp129Xe dissolved in the pulmonary RBC is resonated at 218 ± 4 ppm.9.The system of claim 3, wherein the first biomimetic material and the second biomimetic material are arranged in a target composition ratio to obtain a target signal intensity ratio between a phantom phase signal of the organ tissue and a phantom phase signal of the RBC, which serves as a biomarker of oxygen transfer in a region of interest within the biological organ.10.The system of claim 9, wherein the target signal intensity ratio comprises a first target signal intensity ratio and a second target signal intensity ratio, emulating an actual healthy condition of the biological organ and an actual disease condition of the biological organ, respectively.11.The system of claim 10, wherein the actual disease condition is an interstitial disease that leads to a change of the first target signal intensity ratio of the biological organ under the healthy condition.12.The system of any preceding claim, wherein the gas delivery system comprises:a vacuum pump, configured to perform pre-evacuation for the at least one chamber; anda bag filled with hp129Xe, enabling transfer of 129Xe into the pre-evacuated at least one chamber.13.The system of claim 12, wherein the gas delivery system further comprises: a gas delivery manifold, and the vacuum pump and the bag are connected in parallel to the gas delivery manifold.14.The system of claim 12, wherein the at least one chamber is located within a detection and excitation region of a MRI magnet.15.The system of claim 3, wherein the biomimetic material comprises an additional biomimetic material in excess to the first and the biomimetic materials, so as to emulate a scenario where there are more than two hp129Xe dissolved phases.16.A method for operating a phantom system, comprising:placing at least one chamber of a phantom system within a detection and excitation region of a Magnetic Resonance Imaging (MRI) magnet; andtransferring, by a gas delivery system of the phantom system, hyperpolarized xenon-129 (hp129Xe) from a reservoir into the at least one chamber of the phantom system,wherein the at least one chamber contains a biomimetic material that serves as a MRI phantom for hp129Xe dissolved in a biological organ.17.The method of claim 16, wherein the biomimetic material comprises a first biomimetic material and a second biomimetic material; and the method further comprises:adjusting a target composition ratio of the first biomimetic material and the second biomimetic material to obtain a target signal intensity ratio.18.The method of claim 17, wherein the biomimetic material comprises an additional biomimetic material in excess to the first and the biomimetic materials, so as to emulate a scenario where there are more than two hp129Xe dissolved phases, wherein the method further comprises:adjusting the composition ratio of the biomimetic materials to obtain a target signal intensity ratios between the obtained dissolved phase signals.

Images