Compositions and methods for inhibiting EGFR

Abstract

Disclosed herein are compounds, compositions, and methods for inhibiting EGFR. Also disclosed herein are compounds, compositions, and methods for treating brain cancer (e. g., glioblastoma).

Description

COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EGFRBACKGROUND

[0001] The epidermal growth factor (EGFR) is mutated and / or amplified in ～50%of patients with glioblastoma (GBM) . However, conventional EGFR inhibitors developed for non-CNS malignancies have failed in clinical trials for GBM. This is attributed to 1) inadequate brain penetration of existing EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and 2) the unique EGFR alterations (e.g., EC domain mutant in GBM vs. kinase domain mutant for lung cancer) in GBM that can significantly impact drug affinity. The use of covalent EGFR TKIs may enable more potent activity against EGFR-driven GBM cells, while potentially sparing normal tissues driven by WT EGFR (e.g., skin and GI) . In view of the foregoing, there is an unmet need to develop covalent inhibitors of EGFR tyrosine kinase activity.SUMMARY OF THE INVENTION

[0002] In one aspect, the present disclosure relates to a compound having a structure represented by formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0003] wherein:

[0004] A1 is aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

[0005] E is an electrophile;

[0006] X1 and X2 are each independently N or CRj;

[0007] as valence and stability permit, each instance of Rj is independently selected from hydrogen, halo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cyano, nitro, amino, amido, acyl, sulfonyl, sulfonamido, and phosphoryl;

[0008] X3 is selected from a bond, -CH2-, -NH-, -S-, and -O-;

[0009] R1 is a bond, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl; and

[0010] as valence and stability permit, R2 is selected from hydrogen, halo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cyano, nitro, amino, amido, acyl, sulfonyl, sulfonamido, and phosphoryl.

[0011] In some embodiments, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0012] In certain embodiments, the present disclosure provides a method of treating a cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0013] FIG. 1 shows an exemplary synthesis and structure-activity relationship of the compounds of this disclosure.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[0014] The present disclosure provides compositions and methods for inhibiting EGFR tyrosine kinase activity with inhibitors disclosed herein. The inhibitors disclosed herein may comprise an electrophilic warhead, which facilitates irreversible binding to and inhibition of the EGFR.

[0015] In some aspects, the present disclosure relates to compound having a structure represented by formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0016] wherein:

[0017] A1 is aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

[0018] E is an electrophile;

[0019] X1 and X2 are each independently N or CRj;

[0020] as valence and stability permit, each instance of Rj is independently selected from hydrogen, halo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cyano, nitro, amino, amido, acyl, sulfonyl, sulfonamido, and phosphoryl;

[0021] X3 is selected from a bond, -CH2-, -NH-, -S-, and -O-;

[0022] R1 is a bond, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl; and

[0023] as valence and stability permit, R2 is selected from hydrogen, halo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cyano, nitro, amino, amido, acyl, sulfonyl, sulfonamido, and phosphoryl.

[0024] In some preferred embodiments, the compound is represented by formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0025] wherein:

[0026] as valence and stability permit, each R3 is independently selected from halo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl (alkyl) , aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl,

[0027] heteroaryl, heteroaralkyl, amino, amido, acyl, sulfonyl, sulfonamido, and phosphoryl; and n is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9.

[0028] In certain embodiments, the compound is represented by formula Ib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0029] In some preferred embodiments, the compound is represented by formula Ic, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0030] In certain embodiments, the compound is represented by formula Id, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0031] In certain embodiments, the compound is represented by formula Ie, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0032] In other embodiments, the compound is represented by formula If, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0033] In yet other embodiments, the compound is represented by formula Ig, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0034] In some embodiments, the compound is represented by formula Ih, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0035] In certain embodiments, the compound is represented by formula Ii, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0036] In some preferred embodiments, the compound is represented by formula Ij, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0037] In some preferred embodiments, the compound is represented by formula Ik, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0038] In certain embodiments, the compound is selected from:

[0039] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0040] In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present disclosure and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0041] In some aspects, the present disclosure provides a method of treating a cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an amount of a compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0042] Pharmaceutical Compositions

[0043] The compositions and methods of the present invention may be utilized to treat an individual in need thereof. In certain embodiments, the individual is a mammal such as a human, or a non-human mammal. When administered to an animal, such as a human, the composition or the compound is preferably administered as a pharmaceutical composition comprising, for example, a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers are well known in the art and include, for example, aqueous solutions such as water or physiologically buffered saline or other solvents or vehicles such as glycols, glycerol, oils such as olive oil, or injectable organic esters. In preferred embodiments, when such pharmaceutical compositions are for human administration, particularly for invasive routes of administration (i.e., routes, such as injection or implantation, that circumvent transport or diffusion through an epithelial barrier) , the aqueous solution is pyrogen-free, or substantially pyrogen-free. The excipients can be chosen, for example, to effect delayed release of an agent or to selectively target one or more cells, tissues or organs. The pharmaceutical composition can be in dosage unit form such as tablet, capsule (including sprinkle capsule and gelatin capsule) , granule, lyophile for reconstitution, powder, solution, syrup, suppository, injection or the like. The composition can also be present in a transdermal delivery system, e.g., a skin patch. The composition can also be present in a solution suitable for topical administration, such as a lotion, cream, or ointment.

[0044] A pharmaceutically acceptable carrier can contain physiologically acceptable agents that act, for example, to stabilize, increase solubility or to increase the absorption of a compound such as a compound of the invention. Such physiologically acceptable agents include, for example, carbohydrates, such as glucose, sucrose or dextrans, antioxidants, such as ascorbic acid or glutathione, chelating agents, low molecular weight proteins or other stabilizers or excipients. The choice of a pharmaceutically acceptable carrier, including a physiologically acceptable agent, depends, for example, on the route of administration of the composition. The preparation or pharmaceutical composition can be a self-emulsifying drug delivery system or a self-microemulsifying drug delivery system. The pharmaceutical composition (preparation) also can be a liposome or other polymer matrix, which can have incorporated therein, for example, a compound of the invention. Liposomes, for example, which comprise phospholipids or other lipids, are nontoxic, physiologically acceptable and metabolizable carriers that are relatively simple to make and administer.

[0045] The phrase "pharmaceutically acceptable" is employed herein to refer to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0046] The phrase "pharmaceutically acceptable carrier" as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating material. Each carrier must be "acceptable" in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not injurious to the patient. Some examples of materials which can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose, and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols, such as propylene glycol; (11) polyols, such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents, such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions; and (21) other non-toxic compatible substances employed in pharmaceutical formulations.

[0047] A pharmaceutical composition (preparation) can be administered to a subject by any of a number of routes of administration including, for example, orally (for example, drenches as in aqueous or non-aqueous solutions or suspensions, tablets, capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules) , boluses, powders, granules, pastes for application to the tongue) ; absorption through the oral mucosa (e.g., sublingually) ; subcutaneously; transdermally (for example as a patch applied to the skin) ; and topically (for example, as a cream, ointment or spray applied to the skin) . The compound may also be formulated for inhalation. In certain embodiments, a compound may be simply dissolved or suspended in sterile water. Details of appropriate routes of administration and compositions suitable for same can be found in, for example, U.S. Pat. Nos. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 and 4,172,896, as well as in patents cited therein.

[0048] The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any methods well known in the art of pharmacy. The amount of active ingredient which can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the host being treated, the particular mode of administration. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will generally be that amount of the compound which produces a therapeutic effect. Generally, out of one hundred percent, this amount will range from about 1 percent to about ninety-nine percent of active ingredient, preferably from about 5 percent to about 70 percent, most preferably from about 10 percent to about 30 percent.

[0049] Methods of preparing these formulations or compositions include the step of bringing into association an active compound, such as a compound of the invention, with the carrier and, optionally, one or more accessory ingredients. In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately bringing into association a compound of the present invention with liquid carriers, or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product.

[0050] Formulations of the invention suitable for oral administration may be in the form of capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules) , cachets, pills, tablets, lozenges (using a flavored basis, usually sucrose and acacia or tragacanth) , lyophile, powders, granules, or as a solution or a suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion, or as an elixir or syrup, or as pastilles (using an inert base, such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia) and / or as mouth washes and the like, each containing a predetermined amount of a compound of the present invention as an active ingredient. Compositions or compounds may also be administered as a bolus, electuary or paste.

[0051] To prepare solid dosage forms for oral administration (capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules) , tablets, pills, dragees, powders, granules and the like) , the active ingredient is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or any of the following: (1) fillers or extenders, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and / or silicic acid; (2) binders, such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose and / or acacia; (3) humectants, such as glycerol; (4) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate; (5) solution retarding agents, such as paraffin; (6) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds;  (7) wetting agents, such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) absorbents, such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants, such a talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; (10) complexing agents, such as, modified and unmodified cyclodextrins; and (11) coloring agents. In the case of capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules) , tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also comprise buffering agents. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

[0052] A tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may be prepared using binder (for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose) , lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (for example, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethyl cellulose) , surface-active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

[0053] The tablets, and other solid dosage forms of the pharmaceutical compositions, such as dragees, capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules) , pills and granules, may optionally be scored or prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical-formulating art. They may also be formulated so as to provide slow or controlled release of the active ingredient therein using, for example, hydroxypropylmethyl cellulose in varying proportions to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and / or microspheres. They may be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water, or some other sterile injectable medium immediately before use. These compositions may also optionally contain opacifying agents and may be of a composition that they release the active ingredient (s) only, or preferentially, in a certain portion of the gastrointestinal tract, optionally, in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The active ingredient can also be in micro-encapsulated form, if appropriate, with one or more of the above-described excipients.

[0054] Liquid dosage forms useful for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, lyophiles for reconstitution, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.  In addition to the active ingredient, the liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, cyclodextrins and derivatives thereof, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, oils (in particular, cottonseed, groundnut, corn, germ, olive, castor and sesame oils) , glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof.

[0055] Besides inert diluents, the oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, coloring, perfuming and preservative agents.

[0056] Suspensions, in addition to the active compounds, may contain suspending agents as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.

[0057] Dosage forms for the topical or transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants. The active compound may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and with any preservatives, buffers, or propellants that may be required.

[0058] The ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to an active compound, excipients, such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.

[0059] Powders and sprays can contain, in addition to an active compound, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances. Sprays can additionally contain customary propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.

[0060] Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of a compound of the present invention to the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispersing the active compound in the proper medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound across the skin. The rate of such flux can be controlled by either providing a rate controlling membrane or dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

[0061] The phrases "parenteral administration" and "administered parenterally" as used herein means modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, and includes, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injection and infusion. Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration comprise one or more active compounds in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders which may be reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions just prior to use, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient or suspending or thickening agents.

[0062] Examples of suitable aqueous and nonaqueous carriers that may be employed in the pharmaceutical compositions of the invention include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like) , and suitable mixtures thereof, vegetable oils, such as olive oil, and injectable organic esters, such as ethyl oleate. Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of coating materials, such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions, and by the use of surfactants.

[0063] These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the action of microorganisms may be ensured by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenol sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, and the like into the compositions. In addition, prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form may be brought about by the inclusion of agents that delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.

[0064] In some cases, in order to prolong the effect of a drug, it is desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This may be accomplished by the use of a liquid suspension of crystalline or amorphous material having poor water solubility. The rate of absorption of the drug then depends upon its rate of dissolution, which, in turn, may depend upon crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug form is accomplished by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

[0065] Injectable depot forms are made by forming microencapsulated matrices of the subject compounds in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to polymer, and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides) . Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissue.

[0066] For use in the methods of this invention, active compounds can be given per se or as a pharmaceutical composition containing, for example, 0.1 to 99.5% (more preferably, 0.5 to 90%) of active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

[0067] Methods of introduction may also be provided by rechargeable or biodegradable devices. Various slow release polymeric devices have been developed and tested in vivo in recent years for the controlled delivery of drugs, including proteinaceous biopharmaceuticals. A variety of biocompatible polymers (including hydrogels) , including both biodegradable and non-degradable polymers, can be used to form an implant for the sustained release of a compound at a particular target site.

[0068] Actual dosage levels of the active ingredients in the pharmaceutical compositions may be varied so as to obtain an amount of the active ingredient that is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration, without being toxic to the patient.

[0069] The selected dosage level will depend upon a variety of factors including the activity of the particular compound or combination of compounds employed, or the ester, salt or amide thereof, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the particular compound (s) being employed, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular compound (s) employed, the age, sex, weight, condition, general health and prior medical history of the patient being treated, and like factors well known in the medical arts.

[0070] A physician or veterinarian having ordinary skill in the art can readily determine and prescribe the therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition required. For example, the physician or veterinarian could start doses of the pharmaceutical composition or compound at levels lower than that required in order to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved. By “therapeutically effective  amount” is meant the concentration of a compound that is sufficient to elicit the desired therapeutic effect. It is generally understood that the effective amount of the compound will vary according to the weight, sex, age, and medical history of the subject. Other factors which influence the effective amount may include, but are not limited to, the severity of the patient's condition, the disorder being treated, the stability of the compound, and, if desired, another type of therapeutic agent being administered with the compound of the invention. A larger total dose can be delivered by multiple administrations of the agent. Methods to determine efficacy and dosage are known to those skilled in the art (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, herein incorporated by reference) .

[0071] In general, a suitable daily dose of an active compound used in the compositions and methods of the invention will be that amount of the compound that is the lowest dose effective to produce a therapeutic effect. Such an effective dose will generally depend upon the factors described above.

[0072] If desired, the effective daily dose of the active compound may be administered as one, two, three, four, five, six or more sub-doses administered separately at appropriate intervals throughout the day, optionally, in unit dosage forms. In certain embodiments of the present invention, the active compound may be administered two or three times daily. In preferred embodiments, the active compound will be administered once daily.

[0073] The patient receiving this treatment is any animal in need, including primates, in particular humans; and other mammals such as equines, cattle, swine, sheep, cats, and dogs; poultry; and pets in general.

[0074] In certain embodiments, compounds of the invention may be used alone or conjointly administered with another type of therapeutic agent.

[0075] The present disclosure includes the use of pharmaceutically acceptable salts of compounds of the invention in the compositions and methods of the present invention. In certain embodiments, contemplated salts of the invention include, but are not limited to, alkyl, dialkyl, trialkyl or tetra-alkyl ammonium salts. In certain embodiments, contemplated salts of the invention include, but are not limited to, L-arginine, benenthamine, benzathine, betaine, calcium hydroxide, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, lithium, L-lysine, magnesium, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine, piperazine, potassium, 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidine, sodium,  triethanolamine, tromethamine, and zinc salts. In certain embodiments, contemplated salts of the invention include, but are not limited to, Na, Ca, K, Mg, Zn or other metal salts. In certain embodiments, contemplated salts of the invention include, but are not limited to, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 2-oxoglutaric acid, 4-acetamidobenzoic acid, 4-aminosalicylic acid, acetic acid, adipic acid, l-ascorbic acid, l-aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, (+) -camphoric acid, (+) -camphor-10-sulfonic acid, capric acid (decanoic acid) , caproic acid (hexanoic acid) , caprylic acid (octanoic acid) , carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, d-glucoheptonic acid, d-gluconic acid, d-glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isobutyric acid, lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, l-malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid , naphthalene-1, 5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, phosphoric acid, proprionic acid, l-pyroglutamic acid, salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, l-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and undecylenic acid acid salts.

[0076] The pharmaceutically acceptable acid addition salts can also exist as various solvates, such as with water, methanol, ethanol, dimethylformamide, and the like. Mixtures of such solvates can also be prepared. The source of such solvate can be from the solvent of crystallization, inherent in the solvent of preparation or crystallization, or adventitious to such solvent.

[0077] Wetting agents, emulsifiers and lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, release agents, coating agents, sweetening, flavoring and perfuming agents, preservatives and antioxidants can also be present in the compositions.

[0078] Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include: (1) water-soluble antioxidants, such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite and the like; (2) oil-soluble antioxidants, such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA) , butylated hydroxytoluene (BHT) , lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, and the like; and (3) metal-chelating agents, such as citric acid, ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA) , sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, and the like.

[0079] Definitions

[0080] Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in this application shall have the meanings that are commonly understood by those of ordinary skill in the art. Generally, nomenclature used in connection with, and techniques of, chemistry, cell and tissue culture, molecular biology, cell and cancer biology, neurobiology, neurochemistry, virology, immunology, microbiology, pharmacology, genetics and protein and nucleic acid chemistry, described herein, are those well known and commonly used in the art.

[0081] The methods and techniques of the present disclosure are generally performed, unless otherwise indicated, according to conventional methods well known in the art and as described in various general and more specific references that are cited and discussed throughout this specification. See, e.g. “Principles of Neural Science” , McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000) ; Motulsky, “Intuitive Biostatistics” , Oxford University Press, Inc. (1995) ; Lodish et al., “Molecular Cell Biology, 4th ed. ” , W.H. Freeman &Co., New York (2000) ; Griffiths et al., “Introduction to Genetic Analysis, 7th ed. ” , W.H. Freeman &Co., N.Y. (1999) ; and Gilbert et al., “Developmental Biology, 6th ed. ” , Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000) .

[0082] Chemistry terms used herein, unless otherwise defined herein, are used according to conventional usage in the art, as exemplified by “The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms” , Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C. A. (1985) .

[0083] All of the above, and any other publications, patents and published patent applications referred to in this application are specifically incorporated by reference herein. In case of conflict, the present specification, including its specific definitions, will control.

[0084] The term “agent” is used herein to denote a chemical compound (such as an organic or inorganic compound, a mixture of chemical compounds) , a biological macromolecule (such as a nucleic acid, an antibody, including parts thereof as well as humanized, chimeric and human antibodies and monoclonal antibodies, a protein or portion thereof, e.g., a peptide, a lipid, a carbohydrate) , or an extract made from biological materials such as bacteria, plants, fungi, or animal (particularly mammalian) cells or tissues. Agents include, for example, agents whose structure is known, and those whose structure is not known.

[0085] A “patient, ” “subject, ” or “individual” are used interchangeably and refer to either a human or a non-human animal. These terms include mammals, such as humans, primates, livestock  animals (including bovines, porcines, etc. ) , companion animals (e.g., canines, felines, etc. ) and rodents (e.g., mice and rats) .

[0086] “Treating” a condition or patient refers to taking steps to obtain beneficial or desired results, including clinical results. Beneficial or desired clinical results can include, but are not limited to, alleviation or amelioration of one or more symptoms or conditions, diminishment of extent of disease, stabilized (i.e. not worsening) state of disease, preventing spread of disease, delay or slowing of disease progression, amelioration or palliation of the disease state, and remission (whether partial or total) , whether detectable or undetectable. “Treatment” can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving treatment.

[0087] The term “preventing” is art-recognized, and when used in relation to a condition, such as a local recurrence (e.g., pain) , a disease such as cancer, a syndrome complex such as heart failure or any other medical condition, is well understood in the art, and includes administration of a composition which reduces the frequency of, or delays the onset of, symptoms of a medical condition in a subject relative to a subject which does not receive the composition. Thus, prevention of cancer includes, for example, reducing the number of detectable cancerous growths in a population of patients receiving a prophylactic treatment relative to an untreated control population, and / or delaying the appearance of detectable cancerous growths in a treated population versus an untreated control population, e.g., by a statistically and / or clinically significant amount.

[0088] “Administering” or “administration of” a substance, a compound or an agent to a subject can be carried out using one of a variety of methods known to those skilled in the art. For example, a compound or an agent can be administered, intravenously, arterially, intradermally, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, ocularly, sublingually, orally (by ingestion) , intranasally (by inhalation) , intraspinally, intracerebrally, and transdermally (by absorption, e.g., through a skin duct) . A compound or agent can also appropriately be introduced by rechargeable or biodegradable polymeric devices or other devices, e.g., patches and pumps, or formulations, which provide for the extended, slow or controlled release of the compound or agent. Administering can also be performed, for example, once, a plurality of times, and / or over one or more extended periods.

[0089] Appropriate methods of administering a substance, a compound or an agent to a subject will also depend, for example, on the age and / or the physical condition of the subject and the chemical and biological properties of the compound or agent (e.g., solubility, digestibility,  bioavailability, stability and toxicity) . In some embodiments, a compound or an agent is administered orally, e.g., to a subject by ingestion. In some embodiments, the orally administered compound or agent is in an extended release or slow release formulation, or administered using a device for such slow or extended release.

[0090] As used herein, the phrase “conjoint administration” refers to any form of administration of two or more different therapeutic agents such that the second agent is administered while the previously administered therapeutic agent is still effective in the body (e.g., the two agents are simultaneously effective in the patient, which may include synergistic effects of the two agents) . For example, the different therapeutic compounds can be administered either in the same formulation or in separate formulations, either concomitantly or sequentially. Thus, an individual who receives such treatment can benefit from a combined effect of different therapeutic agents.

[0091] A “therapeutically effective amount” or a “therapeutically effective dose” of a drug or agent is an amount of a drug or an agent that, when administered to a subject will have the intended therapeutic effect. The full therapeutic effect does not necessarily occur by administration of one dose, and may occur only after administration of a series of doses. Thus, a therapeutically effective amount may be administered in one or more administrations. The precise effective amount needed for a subject will depend upon, for example, the subject’s size, health and age, and the nature and extent of the condition being treated, such as cancer or MDS. The skilled worker can readily determine the effective amount for a given situation by routine experimentation.

[0092] As used herein, the terms “optional” or “optionally” mean that the subsequently described event or circumstance may occur or may not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs as well as instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” refers to the alkyl may be substituted as well as where the alkyl is not substituted.

[0093] It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of the present invention can be selected by one of ordinary skilled person in the art to result chemically stable compounds which can be readily synthesized by techniques known in the art, as well as those methods set forth below, from readily available starting materials. If a substituent is itself substituted with more than one group, it is understood that these multiple groups may be on the same carbon or on different carbons, so long as a stable structure results.

[0094] As used herein, the term “optionally substituted” refers to the replacement of one to six hydrogen radicals in a given structure with the radical of a specified substituent including, but not limited to: hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, halogen, alkyl, nitro, silyl, acyl, acyloxy, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, amino, aminoalkyl, cyano, haloalkyl, haloalkoxy, -OCO-CH2-O-alkyl, -OP (O) (O-alkyl) 2 or –CH2-OP (O) (O-alkyl) 2. Preferably, “optionally substituted” refers to the replacement of one to four hydrogen radicals in a given structure with the substituents mentioned above. More preferably, one to three hydrogen radicals are replaced by the substituents as mentioned above. It is understood that the substituent can be further substituted.

[0095] As used herein, the term “alkyl” refers to saturated aliphatic groups, including but not limited to C1-C10 straight-chain alkyl groups or C1-C10 branched-chain alkyl groups. Preferably, the “alkyl” group refers to C1-C6 straight-chain alkyl groups or C1-C6 branched-chain alkyl groups. Most preferably, the “alkyl” group refers to C1-C4 straight-chain alkyl groups or C1-C4 branched-chain alkyl groups. Examples of “alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 1-octyl, 2-octyl, 3-octyl or 4-octyl and the like. The “alkyl” group may be optionally substituted.

[0096] The term “acyl” is art-recognized and refers to a group represented by the general formula hydrocarbylC (O) -, preferably alkylC (O) -.

[0097] The term “acylamino” is art-recognized and refers to an amino group substituted with an acyl group and may be represented, for example, by the formula hydrocarbylC (O) NH-.

[0098] The term “acyloxy” is art-recognized and refers to a group represented by the general formula hydrocarbylC (O) O-, preferably alkylC (O) O-.

[0099] The term “alkoxy” refers to an alkyl group having an oxygen attached thereto. Representative alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy and the like.

[0100] The term “alkoxyalkyl” refers to an alkyl group substituted with an alkoxy group and may be represented by the general formula alkyl-O-alkyl.

[0101] The term “alkyl” refers to saturated aliphatic groups, including straight-chain alkyl groups, branched-chain alkyl groups, cycloalkyl (alicyclic) groups, alkyl-substituted cycloalkyl groups, and cycloalkyl-substituted alkyl groups. In preferred embodiments, a straight chain or branched chain alkyl has 30 or fewer carbon atoms in its backbone (e.g., C1-30 for straight chains, C3-30 for branched chains) , and more preferably 20 or fewer.

[0102] Moreover, the term “alkyl” as used throughout the specification, examples, and claims is intended to include both unsubstituted and substituted alkyl groups, the latter of which refers to alkyl moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons of the hydrocarbon backbone, including haloalkyl groups such as trifluoromethyl and 2, 2, 2-trifluoroethyl, etc.

[0103] The term “Cx-y” or “Cx-Cy” , when used in conjunction with a chemical moiety, such as, acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy is meant to include groups that contain from x to y carbons in the chain. C0alkyl indicates a hydrogen where the group is in a terminal position, a bond if internal. A C1-6alkyl group, for example, contains from one to six carbon atoms in the chain.

[0104] The term “alkylamino” , as used herein, refers to an amino group substituted with at least one alkyl group.

[0105] The term “alkylthio” , as used herein, refers to a thiol group substituted with an alkyl group and may be represented by the general formula alkylS-.

[0106] The term “amido” , as used herein, refers to a group

[0107] wherein R9 and R10 each independently represent a hydrogen or hydrocarbyl group, or R9 and R10 taken together with the N atom to which they are attached complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0108] The terms “amine” and “amino” are art-recognized and refer to both unsubstituted and substituted amines and salts thereof, e.g., a moiety that can be represented by

[0109] wherein R9, R10, and R10’ each independently represent a hydrogen or a hydrocarbyl group, or R9 and R10 taken together with the N atom to which they are attached complete a heterocycle having from 4 to 8 atoms in the ring structure.

[0110] The term “aminoalkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with an amino group.

[0111] The term “aralkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with an aryl group.

[0112] The term “aryl” as used herein include substituted or unsubstituted single-ring aromatic groups in which each atom of the ring is carbon. Preferably the ring is a 5-to 7-membered ring,  more preferably a 6-membered ring. The term “aryl” also includes polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjoining rings wherein at least one of the rings is aromatic, e.g., the other cyclic rings can be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls. Aryl groups include benzene, naphthalene, phenanthrene, phenol, aniline, and the like.

[0113] The term “carbamate” is art-recognized and refers to a group

[0114] wherein R9 and R10 independently represent hydrogen or a hydrocarbyl group.

[0115] The term “carbocyclylalkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a carbocycle group.

[0116] The term “carbocycle” includes 5-7 membered monocyclic and 8-12 membered bicyclic rings. Each ring of a bicyclic carbocycle may be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. Carbocycle includes bicyclic molecules in which one, two or three or more atoms are shared between the two rings. The term “fused carbocycle” refers to a bicyclic carbocycle in which each of the rings shares two adjacent atoms with the other ring. Each ring of a fused carbocycle may be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. In an exemplary embodiment, an aromatic ring, e.g., phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, e.g., cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated and aromatic bicyclic rings, as valence permits, is included in the definition of carbocyclic. Exemplary “carbocycles” include cyclopentane, cyclohexane, bicyclo [2.2.1] heptane, 1, 5-cyclooctadiene, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene, bicyclo [4.2.0] oct-3-ene, naphthalene and adamantane. Exemplary fused carbocycles include decalin, naphthalene, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalene, bicyclo [4.2.0] octane, 4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indene and bicyclo [4.1.0] hept-3-ene. “Carbocycles” may be substituted at any one or more positions capable of bearing a hydrogen atom.

[0117] The term “carbocyclylalkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a carbocycle group.

[0118] The term “carbonate” is art-recognized and refers to a group -OCO2-.

[0119] The term “carboxy” , as used herein, refers to a group represented by the formula -CO2H.

[0120] The term “cycloalkyl” includes substituted or unsubstituted non-aromatic single ring structures, preferably 4-to 8-membered rings, more preferably 4-to 6-membered rings. The term “cycloalkyl” also includes polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjoining rings wherein at least one of the rings is cycloalkyl and the substituent (e.g., R100) is attached to the cycloalkyl ring, e.g., the other cyclic rings can be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls. Heteroaryl groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, denzodioxane, tetrahydroquinoline, and the like.

[0121] The term “ester” , as used herein, refers to a group -C (O) OR9 wherein R9 represents a hydrocarbyl group.

[0122] The term “ether” , as used herein, refers to a hydrocarbyl group linked through an oxygen to another hydrocarbyl group. Accordingly, an ether substituent of a hydrocarbyl group may be hydrocarbyl-O-. Ethers may be either symmetrical or unsymmetrical. Examples of ethers include, but are not limited to, heterocycle-O-heterocycle and aryl-O-heterocycle. Ethers include “alkoxyalkyl” groups, which may be represented by the general formula alkyl-O-alkyl.

[0123] The terms “halo” and “halogen” as used herein means halogen and includes chloro, fluoro, bromo, and iodo.

[0124] The terms “hetaralkyl” and “heteroaralkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a hetaryl group.

[0125] The terms “heteroaryl” and “hetaryl” include substituted or unsubstituted aromatic single ring structures, preferably 5-to 7-membered rings, more preferably 5-to 6-membered rings, whose ring structures include at least one heteroatom, preferably one to four heteroatoms, more preferably one or two heteroatoms. The terms “heteroaryl” and “hetaryl” also include polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjoining rings wherein at least one of the rings is heteroaromatic, e.g., the other cyclic rings can be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls. Heteroaryl groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine, and the like.

[0126] The term “heteroatom” as used herein means an atom of any element other than carbon or hydrogen. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen, and sulfur.

[0127] The term “heterocyclylalkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a heterocycle group.

[0128] The terms “heterocyclyl” , “heterocycle” , and “heterocyclic” refer to substituted or unsubstituted non-aromatic ring structures, preferably 3-to 10-membered rings, more preferably 3-to 7-membered rings, whose ring structures include at least one heteroatom, preferably one to four heteroatoms, more preferably one or two heteroatoms. The terms “heterocyclyl” and “heterocyclic” also include polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjoining rings wherein at least one of the rings is heterocyclic, e.g., the other cyclic rings can be cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls. Heterocyclyl groups include, for example, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, lactones, lactams, and the like.

[0129] The term “hydrocarbyl” , as used herein, refers to a group that is bonded through a carbon atom that does not have a =O or =S substituent, and typically has at least one carbon-hydrogen bond and a primarily carbon backbone, but may optionally include heteroatoms. Thus, groups like methyl, ethoxyethyl, 2-pyridyl, and even trifluoromethyl are considered to be hydrocarbyl for the purposes of this application, but substituents such as acetyl (which has a =O substituent on the linking carbon) and ethoxy (which is linked through oxygen, not carbon) are not. Hydrocarbyl groups include, but are not limited to aryl, heteroaryl, carbocycle, heterocycle, alkyl, alkenyl, alkynyl, and combinations thereof.

[0130] The term “hydroxyalkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group.

[0131] The term “lower” when used in conjunction with a chemical moiety, such as, acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy is meant to include groups where there are ten or fewer atoms in the substituent, preferably six or fewer. A “lower alkyl” , for example, refers to an alkyl group that contains ten or fewer carbon atoms, preferably six or fewer. In certain embodiments, acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy substituents defined herein are respectively lower acyl, lower acyloxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, or lower alkoxy, whether they appear alone or in combination with other substituents, such as in the recitations hydroxyalkyl and aralkyl (in which case, for example, the atoms within the aryl group are not counted when counting the carbon atoms in the alkyl substituent) .

[0132] The terms “polycyclyl” , “polycycle” , and “polycyclic” refer to two or more rings (e.g., cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and / or heterocyclyls) in which two or more atoms are common to two adjoining rings, e.g., the rings are “fused rings” . Each of the rings of the polycycle can be substituted or unsubstituted. In certain embodiments, each ring of the polycycle contains from 3 to 10 atoms in the ring, preferably from 5 to 7.

[0133] The term “sulfate” is art-recognized and refers to the group –OSO3H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0134] The term “sulfonamido” is art-recognized and refers to the group represented by the general formulae

[0135] wherein R9 and R10 independently represents hydrogen or hydrocarbyl.

[0136] The term “sulfoxide” is art-recognized and refers to the group–S (O) -.

[0137] The term “sulfonate” is art-recognized and refers to the group SO3H, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0138] The term “sulfone” is art-recognized and refers to the group –S (O) 2-.

[0139] The term “substituted” refers to moieties having substituents replacing a hydrogen on one or more carbons of the backbone. It will be understood that “substitution” or “substituted with” includes the implicit proviso that such substitution is in accordance with permitted valence of the substituted atom and the substituent, and that the substitution results in a stable compound, e.g., which does not spontaneously undergo transformation such as by rearrangement, cyclization, elimination, etc. As used herein, the term “substituted” is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, the permissible substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. The permissible substituents can be one or more and the same or different for appropriate organic compounds. For purposes of this invention, the heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and / or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the valences of the heteroatoms. Substituents can include any substituents described herein, for example, a halogen, a hydroxyl, a carbonyl (such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl, or an acyl) , a thiocarbonyl (such as a thioester, a  thioacetate, or a thioformate) , an alkoxyl, a phosphoryl, a phosphate, a phosphonate, a phosphinate, an amino, an amido, an amidine, an imine, a cyano, a nitro, an azido, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, an aralkyl, or an aromatic or heteroaromatic moiety. It will be understood by those skilled in the art that the moieties substituted on the hydrocarbon chain can themselves be substituted, if appropriate.

[0140] The term “thioalkyl” , as used herein, refers to an alkyl group substituted with a thiol group.

[0141] The term “thioester” , as used herein, refers to a group -C (O) SR9 or –SC (O) R9

[0142] wherein R9 represents a hydrocarbyl.

[0143] The term “thioether” , as used herein, is equivalent to an ether, wherein the oxygen is replaced with a sulfur.

[0144] The term “urea” is art-recognized and may be represented by the general formula

[0145] wherein R9 and R10 independently represent hydrogen or a hydrocarbyl.

[0146] The term “modulate” as used herein includes the inhibition or suppression of a function or activity (such as cell proliferation) as well as the enhancement of a function or activity.

[0147] The phrase “pharmaceutically acceptable” is art-recognized. In certain embodiments, the term includes compositions, excipients, adjuvants, polymers and other materials and / or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problem or complication, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0148] “Pharmaceutically acceptable salt” or “salt” is used herein to refer to an acid addition salt or a basic addition salt which is suitable for or compatible with the treatment of patients.

[0149] The term “pharmaceutically acceptable acid addition salt” as used herein means any non-toxic organic or inorganic salt of any base compounds represented by Formula I. Illustrative inorganic acids which form suitable salts include hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids, as well as metal salts such as sodium monohydrogen orthophosphate and potassium hydrogen sulfate. Illustrative organic acids that form suitable salts include mono-, di-, and tricarboxylic acids such as glycolic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, benzoic, phenylacetic, cinnamic and salicylic acids, as well as  sulfonic acids such as p-toluene sulfonic and methanesulfonic acids. Either the mono or di-acid salts can be formed, and such salts may exist in either a hydrated, solvated or substantially anhydrous form. In general, the acid addition salts of compounds of Formula I are more soluble in water and various hydrophilic organic solvents, and generally demonstrate higher melting points in comparison to their free base forms. The selection of the appropriate salt will be known to one skilled in the art. Other non-pharmaceutically acceptable salts, e.g., oxalates, may be used, for example, in the isolation of compounds of Formula I for laboratory use, or for subsequent conversion to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

[0150] The term “pharmaceutically acceptable basic addition salt” as used herein means any non-toxic organic or inorganic base addition salt of any acid compounds represented by Formula I or any of their intermediates. Illustrative inorganic bases which form suitable salts include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or barium hydroxide. Illustrative organic bases which form suitable salts include aliphatic, alicyclic, or aromatic organic amines such as methylamine, trimethylamine and picoline or ammonia. The selection of the appropriate salt will be known to a person skilled in the art.

[0151] Many of the compounds useful in the methods and compositions of this disclosure have at least one stereogenic center in their structure. This stereogenic center may be present in a R or a S configuration, said R and S notation is used in correspondence with the rules described in Pure Appl. Chem. (1976) , 45, 11-30. The disclosure contemplates all stereoisomeric forms such as enantiomeric and diastereoisomeric forms of the compounds, salts, prodrugs or mixtures thereof (including all possible mixtures of stereoisomers) . See, e.g., WO 01 / 062726.

[0152] Furthermore, certain compounds which contain alkenyl groups may exist as Z (zusammen) or E (entgegen) isomers. In each instance, the disclosure includes both mixture and separate individual isomers.

[0153] The phrase “pharmaceutically acceptable carrier” as used herein means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle, such as a liquid or solid filter, diluent, excipient, solvent or encapsulating material useful for formulating a drug for medicinal or therapeutic use.

[0154] The term “Log of solubility” , “LogS” or “logS” as used herein is used in the art to quantify the aqueous solubility of a compound. The aqueous solubility of a compound significantly affects its absorption and distribution characteristics. A low solubility often goes along with a poor absorption. LogS value is a unit stripped logarithm (base 10) of the solubility measured in mol / liter.

[0155] An electrophile is a chemical group or moiety that is capable of accepting electrons (e.g., bonding electrons) from a reaction partner (e.g., a nucleophile) . Examples of electrophiles are groups or moieties comprising positive dipoles or highly strained rings. Illustrative examples of an electrophile may include, but are not limited to, a substituted or unsubstituted carbonyl, an α-halocarbonyl, an α, β-unsaturated carbonyl, an epoxide, a nitrile, an electron-deficient heteroaryl, a haloalkyl, a substituted or unsubstituted sulfone or sulfoxide, a substituted or unsubstituted cycloalkyl (such as a cyclopropyl, bicyclobutane, propellane) , a phthalimide, a maleimide, an ester (such as a lactone) , a quinone, a substituted or unsubstituted alkenyl or alkynyl, a squaramide, an amido, or a heterocyclyl (such as a 1, 2, 3, 4-tetrahydropyridine) .

[0156] EXAMPLES

[0157] The invention now being generally described, it will be more readily understood by reference to the following examples which are included merely for purposes of illustration of certain aspects and embodiments of the present invention and are not intended to limit the invention.

[0158] Example 1: Synthesis of Exemplary Compounds of the Disclosure

[0159] Preparation of compound 3.

[0160] General procedure for preparation of compound 3.

[0161] To a solution of compound 1 (4.59 g, 15.36 mmol, 1.1 eq) and compound 2 (3.8 g, 13.97 mmol, 1 eq) in toluene (80 mL) was added Pd (OAc) 2 (313.54 mg, 1.40 mmol, 0.1 eq) , Xantphos (808.06 mg, 1.40 mmol, 0.1 eq) and Cs2CO3 (9.10 g, 27.93 mmol, 2 eq) . Then the mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was filtered and the solution was concentrated. Then to the crude was added water (50 mL) and extracted with  EtOAc (60 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 50%, then DCM in MeOH from 10%to 10%) to give compound 3 (7.1 g, 12.62 mmol, 90.38%yield, 95%purity) as a yellow solid.

[0162] LCMS: ( [M+H] = 534.2)

[0163] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.52 (dd, J= 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 7.12-7.15 (m, 1H) , 6.95-7.02 (m, 2H) , 6.74-6.78 (m, 1H) , 3.48-3.76 (m, 4H) , 2.93-2.96 (m, 4H) , 1.50 (s, 9H) .

[0164] Preparation of compound 4.

[0165] General procedure for preparation of compound 4.

[0166] To a solution of compound 3 (7.1 g, 13.29 mmol, 1 eq) in DCM (20 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 66.43 mL, 10.00 eq) . Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated to give compound 4 (5.5 g, crude, HCl salt) as a white solid.

[0167] LCMS: ( [M+H] = 433.9)

[0168] Preparation of 267.

[0169] General procedure for preparation of 267.

[0170] To a solution of compound 4 (5.15 g, 10.94 mmol, 1 eq, HCl salt) and DIPEA (4.24 g, 32.82 mmol, 5.72 mL, 3 eq) in DCM (80 mL) was added compound 5 (990.15 mg, 10.94 mmol, 888.82 μL, 1 eq) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by water (50 mL) . Then to the crude was extracted with DCM (60 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 100%) . Then the product was dissolved in EtOAc (45 mL) at 50 ℃and petroleum ether was added dropwise at 25 ℃. A solid precipitates from the solution and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The crystallized substance was collected by filtration, washed with petroleum ether (15 mL) . The solution was concentrated and purified by purified by prep-HPLC (column: C18 150×40mm; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 47%-77%B over 11 min) to give 267 (0.22 g) . The cake was dried under reduced pressure at 50 ℃ and added DCM (12 mL) and petroleum ether (45 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. Then the mixture was filtered. The cake was added EtOH (25 mL) and dried under reduced pressure at 50 ℃ for 10 min (repeat this procedure three times) to give 267 (2.4 g) . The two batches (2.4 g and 0.22 g) were combined and freeze-dried to give 267 (2.62 g, 5.32 mmol, 99.168%purity) as a white solid.

[0171] LCMS: ( [M+H] = 488.1)

[0172] HPLC: (purity: 99.17%)

[0173] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.66 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.11 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.34-7.38 (m, 1H) , 7.17-7.25 (m, 2H) , 6.84-6.91 (m, 2H) , 6.16 (dd, J= 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.73 (dd, J= 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 3.80-3.84 (m, 4H) , 2.92-2.93 (m, 4H) .

[0174] Preparation of compound 2.

[0175] General procedure for preparation of compound 2.

[0176] To a solution of compound 1 (3 g, 10.11 mmol, 1 eq) in THF (40 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 8.09 mL, 2 eq) at -65 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred for another 1 h at the same temperature, then I2 (3.85 g, 15.16 mmol, 3.05 mL, 1.5 eq) in THF (5 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -65 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by 0.1 N AcOH (15 mL) , added water (30 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 2) . The organic phase was concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (MeOH in DCM from 0%to 12%) to give compound 2 (2.75 g, 5.86 mmol, 57.93%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0177] LCMS: ( [M+H] = 423.1)

[0178] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.65 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 4.70-4.73 (m, 2H) , 3.56 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 1.36 (s, 9H) .

[0179] Preparation of compound 3.

[0180] General procedure for preparation of compound 3.

[0181] To a solution of compound 2 (600 mg, 1.42 mmol, 1 eq) in DMA (15 mL) was added t-BuOK (238.95 mg, 2.13 mmol, 1.5 eq) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed  desired mass was observed. The mixture was added water (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL x 2) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated to give compound 3 (330 mg, crude) as a yellow solid.

[0182] LCMS: ( [M+H] = 295.0)

[0183] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.57 (s, 1H) , 6.10 (br s, 1H) , 4.56-4.60 (m, 2H) , 4.41-4.45 (m, 2H) , 1.59 (s, 9H) .

[0184] Preparation of compound 4.

[0185] General procedure for preparation of compound 4.

[0186] To a solution of compound 3 (300 mg, 1.02 mmol, 1 eq) in DCM (10 mL) was added TFA (1.16 g, 10.18 mmol, 756.07 μL, 10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated to give compound 4 (300 mg, crude, TFA salt) as yellow oil.

[0187] LCMS: ( [M+H] = 195.1)

[0188] Preparation of compound 6.

[0189] General procedure for preparation of compound 6.

[0190] To a solution of compound 4 (300 mg, 971.99 μmol, 1 eq, TFA salt) and DIEA (502.48 mg, 3.89 mmol, 677.20 μL, 4 eq) in DCM (10 mL) was added compound 5 (175.95 mg, 1.94 mmol, 157.94  μL, 2 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL x 2) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated to give compound 6 (220 mg, crude) as a gray solid.

[0191] LCMS: ( [M+H] = 249.0)

[0192] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.61 (s, 1H) , 6.54-6.66 (m, 2H) , 6.06-6.22 (m, 2H) , 4.63-4.64 (m, 4H) .

[0193] Preparation of 273.

[0194] General procedure for preparation of 273.

[0195] To a solution of compound 6 (200 mg, 551.43 μmol, 1 eq) and compound 7 (75.02 mg, 275.72 μmol, 0.5 eq) in i-PrOH (10 mL) was added Py·HCl (159.31 mg, 1.38 mmol, 2.5 eq) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated. The crude was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (NH3. H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 46%-76%B over 11 min) to give 273 (14.5 mg, 28.36 μmol, 5.14%yield, 94.72%purity) as a gray solid.

[0196] LCMS: ( [M+H] = 484.1)

[0197] HPLC: (purity: 94.72%)

[0198] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.33-7.37 (m, 1H) , 7.17-7.24 (m, 2H) , 6.86-6.90 (m, 1H) , 6.73-6.81 (m, 1H) , 6.42 (d, J= 16.4 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 5.95-5.98 (m, 1H) , 4.72-4.75 (m, 4H) .

[0199] Preparation of 274.

[0200] General procedure for preparation of 274.

[0201] To a solution of compound 2 (14.84 mg, 205.93 μmol, 14.12 μL, 1.1 eq) in DCM (6 mL) was added HOBt (35.41 mg, 262.09 μmol, 1.4 eq) and EDCI (50.24 mg, 262.09 μmol, 1.4 eq) . Then compound 1 (90 mg, 187.21 μmol, 1 eq, HCl salt) and DIPEA (60.49 mg, 468.02 μmol, 81.52 μL, 2.5 eq) in DCM (0.5 mL) were added. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 3 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by water (0.1 mL) and concentrated. The crude was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 45%-75%B over 11 min) to give 274 (12 mg, 23.60 μmol, 12.61%yield, 98%purity) as a white solid.

[0202] LCMS: [M+H] = 498.1

[0203] HPLC: (purity: 98.00%)

[0204] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.75 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.69-7.72 (m, 1H) , 7.33-7.36 (m, 1H) , 7.17-7.23 (m, 2H) , 6.86-6.90 (m, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 6.13-6.24 (m, 2H) , 5.63-5.66 (m, 1H) , 5.00-5.03 (m, 1H) , 4.77-4.81 (m, 1H) , 4.35-4.39 (m, 1H) , 3.40-3.42 (m, 1H) , 2.95-3.00 (m, 1H) .

[0205] Preparation of compound 2.

[0206] General procedure for preparation of compound 2.

[0207] To a solution of compound 1 (2.5 g, 9.57 mmol, 1 eq) in Acetone (50 mL) was added TsOH (82.37 mg, 478.35 μmol, 0.05 eq) . The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 72 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated. Then a. q Na2CO3 (20 mL) was added and extracted with EtOAc (25 mL x 2) . The organic phase was washed by water (10 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated to give compound 2 (2.2 g, crude) as yellow oil.

[0208] LCMS: ( [M+H-56] =160.1)

[0209] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 4.04-4.06 (m, 2H) , 3.56-3.62 (m, 2H) , 2.15-2.21 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) .

[0210] Preparation of compound 4.

[0211] General procedure for preparation of compound 4.

[0212] To a solution of compound 2 (2.2 g, 8.18 mmol, 1 eq) in EtOH (20 mL) was added compound 3 (540.16 mg, 8.18 mmol, 514.93 μL, 1 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 10 min, diethylamine (598.01 mg, 8.18 mmol, 842.27 μL, 1 eq) was added dropwise at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 30%) to give compound 4 (800 mg, 2.73 mmol, 33.44%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0213] LCMS: ( [M+H] = 264.2)

[0214] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.33 (s, 2H) , 4.19 (s, 2H) , 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.32-2.34 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) .

[0215] Preparation of compound 5.

[0216] General procedure for preparation of compound 5.

[0217] A solution of compound 4 (800 mg, 3.04 mmol, 1 eq) in DMF-DMA (10 mL) was stirred at 110 ℃for 0.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated to give compound 5 (800 mg, crude) as a yellow solid.

[0218] LCMS: ( [M+H] = 319.1)

[0219] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.10 (s, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.62-3.62 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 2.50-2.52 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .

[0220] Preparation of compound 7.

[0221] General procedure for preparation of compound 7.

[0222] A solution of compound 5 (350 mg, 1.10 mmol, 1 eq) and compound 6 (747.84 mg, 2.75 mmol, 2.5 eq) in IPAc (8 mL) and AcOH (2 mL) was stirred for 40 h at 100 ℃. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added a. q NaHCO3 (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The organic phase was washed by water (10 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 20%) to give compound 7 (85 mg, 140.27 μmol, 12.76%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0223] LCMS: ( [M+H] = 545.1)

[0224] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.48 (s, 1H) , 7.88-7.89 (m, 1H) , 7.45-7.48 (m, 1H) , 7.14-7.18 (m, 1H) , 6.98-7.02 (m, 2H) , 6.78-6.83 (m, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.79-3.80 (m, 2H) , 2.84-2.86 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H) .

[0225] Preparation of compound 8.

[0226] General procedure for preparation of compound 8.

[0227] To a solution of compound 7 (85 mg, 155.85 μmol, 1 eq) in DCM (5 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 779.26 μL, 10 eq) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. TLC (Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1, Rf=0.0) showed compound 7 was consumed. The mixture was concentrated to give compound 8 (75 mg, crude, HCl salt) as a yellow solid.

[0228] Preparation of 275.

[0229] General procedure for preparation of 275.

[0230] To a solution of compound 8 (75 mg, 155.69 μmol, 1 eq, HCl salt) and DIPEA (60.36 mg, 467.06 μmol, 81.35 μL, 3 eq) in DCM (10 mL) was added compound 9 (14 mg, 154.68 μmol, 12.57 μL, 9.94e-1 eq) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by water (0.1 mL) and concentrated. The crude was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 11 min) to give 275 (29 mg, 58.04 μmol, 37.28%yield, 99.93%purity) as a white solid.

[0231] LCMS: ( [M+H] = 499.1)

[0232] HPLC: (purity: 99.93%)

[0233] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.66-7.69 (m, 1H) , 7.35-7.39 (m, 1H) , 7.18-7.24 (m, 2H) , 6.89-7.01 (m, 2H) , 6.19 (d, J= 16.8 Hz, 1H) , 5.74-5.79 (m, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 3.87-3.90 (m, 2H) , 2.95-2.99 (m, 2H) .

[0234] Preparation of compound 2.

[0235] General procedure for preparation of compound 2.

[0236] To a solution of BnOH (22.49 g, 207.96 mmol, 21.54 mL, 2 eq) in DMF (200 mL) was added t-BuOK (23.34 g, 207.96 mmol, 2 eq) at 0 ℃. Then compound 1 (25 g, 103.98 mmol, 1 eq) was added at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added a. q NH4Cl (100 mL) and extracted with EtOAc (250 mL x 2) . The organic phase was washed by water (50 mL x 2) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 10%) to give compound 2 (21 g, 53.83 mmol, 51.77%yield, 80%purity) as yellow oil.

[0237] LCMS: ( [M+H] = 312.9)

[0238] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.77 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 7.47-7.49 (m, 2H) , 7.34-7.40 (m, 3H) , 5.51 (s, 2H) .

[0239] Preparation of compound 4.

[0240] General procedure for preparation of compound 4.

[0241] To a solution of compound 2 (10 g, 32.04 mmol, 1 eq) and compound 3 (17.90 g, 96.12 mmol, 3 eq) in Dioxane (120 mL) was added Cs2CO3 (31.32 g, 96.12 mmol, 3 eq) and Xphos Pd G3 (1.36 g, 1.60 mmol, 0.05 eq) under N2. Then the mixture was stirred at 90 ℃ for 16 h under N2. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 50%) to give compound 4 (5.3 g, 11.45 mmol, 35.72%yield, 80%purity) as yellow oil.

[0242] LCMS: ( [M+H] = 371.2)

[0243] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.46 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.34-7.46 (m, 5H) , 5.50 (s, 2H) , 3.56 (t, J= 5.2 Hz, 4H) , 3.08 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 1.47 (s, 9H) .

[0244] Preparation of compound 5.

[0245] General procedure for preparation of compound 5.

[0246] To a solution of compound 4 (5.3 g, 11.45 mmol, 1 eq) in MeOH (80 mL) was added Pd / C (1.5 g, 1.41 mmol, 10%purity, 1.23e-1 eq) under N2. Then the mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h under H2 (45 psi) . LCMS showed desired mass was observed. The mixture was filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum  ether from 0%to 100%) to give compound 5 (2.8 g, 8.99 mmol, 78.54%yield, 90%purity) as a white solid.

[0247] LCMS: ( [M+H] = 281.1)

[0248] 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.95 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 3.56 (t, J= 5.2 Hz, 4H) , 3.08 (t, J= 5.2 Hz, 4H) , 1.48 (s, 9H) .

[0249] Preparation of compound 6.

[0250] General procedure for preparation of compound 6.

[0251] To a solution of compound 5 (500 mg, 1.78 mmol, 1 eq) in DCE (15 mL) was added DMF (260.74 mg, 3.57 mmol, 274.46 μL, 2 eq) and oxalyl dichloride (452.80 mg, 3.57 mmol, 312.28 μL, 2 eq) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 15 min. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was added a. q NaHCO3 (20 mL) and extracted with DCM (20 mL x 2) . The organic phase was washed by water (10 mL x 2) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated to give compound 6 (330 mg, crude) as a yellow solid.

[0252] LCMS: ( [M+H] = 299.1)

[0253] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.67 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 3.62 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 3.11 (t, J= 5.2 Hz, 4H) , 1.49 (s, 9H) .

[0254] Preparation of compound 8.

[0255] General procedure for preparation of compound 8.

[0256] To a solution of compound 6 (269.21 mg, 901.08 μmol, 1.3 eq) and compound 7 (180 mg, 693.14 μmol, 1 eq) in toluene (10 mL) was added Cs2CO3 (451.68 mg, 1.39 mmol, 2 eq) , Pd (OAc) 2 (15.56 mg, 69.31 μmol, 0.1 eq) and Xantphos (40.11 mg, 69.31 μmol, 0.1 eq) . Then the mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The organic phase was washed by water (15 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 45%) to give compound 8 (260 mg, 448.28 μmol, 64.67%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0257] LCMS: ( [M+H] = 522.1)

[0258] 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.38 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.01 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.38-7.41 (m, 1H) , 7.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H ) , 3.66-3.68 (m, 4H) , 2.94-2.96 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) .

[0259] Preparation of compound 9.

[0260] General procedure for preparation of compound 9.

[0261] To a solution of compound 8 (260 mg, 498.09 μmol, 1 eq) in DCM (5 mL) was added TFA (767.50 mg, 6.73 mmol, 0.5 mL, 13.51 eq) . Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated to give compound 9 (260 mg, crude, TFA salt) as yellow oil.

[0262] LCMS: ( [M+H] = 422.1)

[0263] Preparation of 276.

[0264] General procedure for preparation of 276.

[0265] To a solution of compound 9 (230 mg, 429.18 μmol, 1 eq, TFA salt) and DIEA (166.40 mg, 1.29 mmol, 224.26 μL, 3 eq) in DCM was added compound 10 (38.84 mg, 429.18 μmol, 34.87 μL, 1 eq) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by water (0.1 mL) and concentrated. The crude was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 42%-72%B over 11 min) to give 276 (60 mg, 125.86 μmol, 29.32%yield, 99.83%purity) as a white solid.

[0266] LCMS: ( [M+H] = 476.2)

[0267] HPLC: (purity: 99.83%)

[0268] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.62 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 8.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.11 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 7.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.83-6.90 (m, 1H) , 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1H ) , 6.16 (dd, J= 16.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J= 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.80-3.83 (m, 4H) , 2.92-2.93 (m, 4H) .

[0269] Preparation of compound 3.

[0270] General procedure for preparation of compound 3.

[0271] To a solution of compound 1 (2.0 g, 11.39 mmol, 1 eq) and compound 2 (1.92 g, 11.96 mmol, 1.05 eq) in ACN (20.0 mL) was added KOH (799.02 mg, 14.24 mmol, 1.25 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 8 / 1) showed new spot was observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Sepa  Silica Flash Column, Eluent of 0～10%Ethyl acetate / DCM gradient @30 mL / min) to give compound 3 (2.42 g, 6.89 mmol, 60.47%yield, 90%purity) as a light-yellow solid.

[0272] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.14 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.15-7.23 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.22 (s, 2H) .

[0273] Preparation of compound 4.

[0274] General procedure for preparation of compound 4.

[0275] To a solution of compound 3 (2.42 g, 7.66 mmol, 1 eq) in EtOH (20.0 mL) and H2O (4.0 mL) was added Fe (3.42 g, 61.24 mmol, 8 eq) and NH4Cl (3.28 g, 61.24 mmol, 8 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 75 ℃ for 2 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 2 / 1) showed new spot was observed. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Sepa  Silica Flash Column, Eluent of 0～5%Ethyl acetate / DCM gradient @30 mL / min) to give compound 4 (1.92 g, 6.04 mmol, 78.89%yield, 90%purity) as a white solid.

[0276] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.26-7.32 (m, 1H) , 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.74-6.77 (m, 2H) , 6.50 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.51 (br s, 2H) . Preparation of compound 6.

[0277] General procedure for preparation of compound 6.

[0278] To a solution of compound 5 (225.54 mg, 754.91 μmol, 1.2 eq) and compound 4 (180.0 mg, 629.09 μmol, 1 eq) in toluene (10.0 mL) was added Cs2CO3 (409.94 mg, 1.26 mmol, 2 eq) , Xantphos (36.40 mg, 62.91 μmol, 0.1 eq) and Pd (OAc) 2 (14.12 mg, 62.91 μmol, 0.1 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hours under N2. TLC (Petroleum ether / EtOAc =1 / 1) showed new spots were observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa  Silica Flash Column, Eluent of 0～80%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @20 mL / min) to give compound 6 (239.0 mg, 392.21 μmol, 62.35%yield, 90%purity) as light-brown oil.

[0279] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (br s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.61-7.66 (m, 2H) , 7.50 (dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.56 (br s, 4H) , 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 1.43 (s, 9H) .

[0280] Preparation of compound 7.

[0281] General procedure for preparation of compound 7.

[0282] To a solution of compound 6 (214.0 mg, 390.20 μmol, 1 eq) in DCM (1.0 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 5.0 mL, 25.63 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give compound 7 (180.0 mg, crude, HCl salt) as a light-yellow solid.

[0283] LCMS: ( [M+H] = 448.1)

[0284] Preparation of 278.

[0285] General procedure for preparation of 278.

[0286] To a solution of compound 7 (180.0 mg, 371.30 μmol, 1 eq, HCl salt) in DCM (5.0 mL) was added DIPEA (143.96 mg, 1.11 mmol, 194.02 μL, 3 eq) at 25 ℃. The mixture was cooled to 0 ℃with ice-bath and compound 8 (33.61 mg, 371.30 μmol, 30.17 μL, 1 eq) in DCM (0.5 mL) was added to the mixture. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. LCMS showed the reaction was completed. H2O (0.5 mL) was added to the mixture and concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 45%-75%B over 11 min) to give 278 (85.0 mg, 168.64 μmol, 45.42%yield, 99.67%purity) as a white solid.

[0287] LCMS: ( [M+H] = 502.0)

[0288] HPLC: (purity: 99.67%)

[0289] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.46 (br s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.88 (d, J =2.8 Hz, 1H) , 7.62-7.66 (m, 2H) , 7.50 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.82-6.89 (m, 1H) , 6.15 (dd, J = 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J =10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.80 (br s, 4H) , 2.90 (t, J = 4.4 Hz, 4H) .

[0290] Preparation of compound 3.

[0291] General procedure for preparation of compound 3.

[0292] To a solution of compound 2 (203.86 mg, 682.35 μmol, 1.2 eq) and compound 1 (180 mg, 568.62 μmol, 1 eq) in toluene (10 mL) was added Pd (OAc) 2 (12.77 mg, 56.86 μmol, 0.1 eq) , Xantphos (32.90 mg, 56.86 μmol, 0.1 eq) and Cs2CO3 (370.54 mg, 1.14 mmol, 2 eq) . Then the mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The organic phase was washed by water (15 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel  column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 45%) to give compound 3 (220 mg, 304.05 μmol, 53.47%yield, 80%purity) as a yellow solid.

[0293] LCMS: ( [M+H] = 580.1)

[0294] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.58 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.93-7.95 (m, 1H) , 7.67-7.68 (m, 1H) , 7.53-7.56 (m, 1H) , 7.30-7.33 (m, 1H) , 7.02-7.04 (m, 1H) , 6.96-6.98 (m, 1H) , 6.81-6.86 (m, 1H) , 3.53-3.74 (m, 4H) , 2.94-2.96 (m, 4H) , 1.52 (s, 9H) .

[0295] Preparation of compound 4.

[0296] General procedure for preparation of compound 4.

[0297] To a solution of compound 3 (220 mg, 380.06 μmol, 1 eq) in DCM (6 mL) was added TFA (921.00 mg, 8.08 mmol, 0.6 mL, 21.25 eq) . Then the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated to give compound 4 (220 mg, crude, TFA salt) as yellow oil.

[0298] LCMS: ( [M+H] = 479.9)

[0299] Preparation of 280.

[0300] General procedure for preparation of 280.

[0301] To a solution of compound 4 (200 mg, 337.40 μmol, 1 eq, TFA salt) and DIEA (218.03 mg, 1.69 mmol, 293.84 μL, 5 eq) in DCM (10 mL) was added compound 5 (30.54 mg, 337.40 μmol, 27.41 μL, 1 eq) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by water (0.1 mL) and concentrated. The crude was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 11 min) to give 280 (48.1 mg, 90.24 μmol, 26.75%yield, 99.96%purity) as a white solid.

[0302] LCMS: ( [M+H] = 534.0)

[0303] HPLC: (purity: 99.96%)

[0304] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.44-7.48 (m, 1H) , 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.11-7.16 (m, 1H) , 6.83-6.94 (m, 2H) , 6.15 (dd, J= 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J= 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.80-3.84 (m, 4H) , 2.92-2.93 (m, 4H) .

[0305] Preparation of compound 3.

[0306] General procedure for preparation of compound 3.

[0307] To a solution of compound 2 (234.59 mg, 785.20 μmol, 1.2 eq) and compound 1 (200.0 mg, 654.33 μmol, 1 eq) in toluene (10.0 mL) was added Cs2CO3 (426.39 mg, 1.31 mmol, 2 eq) , Xantphos (37.86 mg, 65.43 μmol, 0.1 eq) and Pd (OAc) 2 (14.69 mg, 65.43 μmol, 0.1 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hours under N2. TLC (Petroleum ether / EtOAc =1 / 1) showed the new spots were observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa  Silica Flash Column, Eluent of 0～80%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @20 mL / min) to give compound 3 (265.0 mg, 326.61 μmol, 49.91%yield, 70%purity) as light-brown oil.

[0308] LCMS: ( [M+H] = 568.1)

[0309] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.59 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.84-7.87 (m, 1H) , 7.50-7.54 (m, 1H) , 7.34-7.39 (m, 1H) , 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.19-7.24 (m, 1H) , 3.57-3.60 (m, 4H) , 2.86-2.89 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) .

[0310] Preparation of compound 4.

[0311] General procedure for preparation of compound 4.

[0312] To a solution of compound 3 (210.0 mg, 369.74 μmol, 1 eq) in DCM (1.0 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 3.0 mL, 16.23 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give compound 4 (180.0 mg, crude, HCl salt) as a light-yellow solid.

[0313] LCMS: ( [M+H] = 468.0)

[0314] Preparation of 281.

[0315] General procedure for preparation of 281.

[0316] To a solution of compound 4 (200.0 mg, 396.58 μmol, 1 eq, HCl salt) in DCM (5.0 mL) was added DIEA (153.77 mg, 1.19 mmol, 207.23 μL, 3 eq) at 25 ℃. The mixture was cooled to 0 ℃with ice-bath and compound 5 (35.89 mg, 396.58 μmol, 32.22 μL, 1 eq) in DCM (0.5 mL) was added to the mixture. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. LCMS showed that ～47%of the desired mass was detected. H2O (0.5 mL) was added to the mixture and concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 46%-67%B over 11 min) to give 281 (70.0 mg, 92.48%purity) as a white solid. Then the crude product was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Gemini NX 150×30mm, 5μm; mobile phase: [water (NH3. H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 44%-84%B over 9 min) to give 281 (41.0 mg, 76.50 μmol, 19.29%yield, 97.38%purity) as a white solid.

[0317] LCMS: ( [M+H] = 522.0)

[0318] HPLC: (purity: 97.38%)

[0319] 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.40 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 7.39-7.43 (m, 1H) , 7.25-7.29 (m, 1H) , 7.12-7.17 (m, 2H) , 6.82 (dd, J =16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 5.79 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 3.75-4.00 (m, 4H) , 2.95-3.10 (m, 4H) .

[0320] Preparation of compound 2.

[0321] General procedure for preparation of compound 2.

[0322] To a solution of compound 1 (3 g, 10.11 mmol, 1 eq) in THF (40 mL) was added n-BuLi (2.5 M, 8.09 mL, 2 eq) at -65 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred for another 1 h at the same temperature, then I2 (3.85 g, 15.16 mmol, 3.05 mL, 1.5 eq) in THF (5 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -65 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by 0.1 N AcOH (15 mL) , added water (30 mL) and extracted with EtOAc (60 mL x 2) . The organic phase was concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (MeOH in DCM from 0%to 12%) to give compound 2 (2.75 g, 5.86 mmol, 57.93%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0323] LCMS: ( [M+H] = 423.1)

[0324] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.65 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 4.70-4.73 (m, 2H) , 3.56 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 1.36 (s, 9H) .

[0325] Preparation of compound 3.

[0326] General procedure for preparation of compound 3.

[0327] To a solution of compound 2 (600 mg, 1.42 mmol, 1 eq) in DMA (15 mL) was added t-BuOK (238.95 mg, 2.13 mmol, 1.5 eq) at 0 ℃ and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (30 mL) and extracted with EtOAc (40  mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL x 2) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated to give compound 3 (330 mg, crude) as a yellow solid.

[0328] LCMS: ( [M+H] = 295.0)

[0329] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.57 (s, 1H) , 6.10 (br s, 1H) , 4.56-4.60 (m, 2H) , 4.41-4.45 (m, 2H) , 1.59 (s, 9H) .

[0330] Preparation of compound 4.

[0331] General procedure for preparation of compound 4.

[0332] To a solution of compound 3 (300 mg, 1.02 mmol, 1 eq) in DCM (10 mL) was added TFA (1.16 g, 10.18 mmol, 756.07 μL, 10 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated to give compound 4 (300 mg, crude, TFA salt) as yellow oil.

[0333] LCMS: ( [M+H] = 195.1)

[0334] Preparation of compound 6.

[0335] General procedure for preparation of compound 6.

[0336] To a solution of compound 4 (300 mg, 971.99 μmol, 1 eq, TFA salt) and DIEA (502.48 mg, 3.89 mmol, 677.20 μL, 4 eq) in DCM (10 mL) was added compound 5 (175.95 mg, 1.94 mmol, 157.94 μL, 2 eq) . The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL x 2) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated to give compound 6 (220 mg, crude) as a gray solid.

[0337] LCMS: ( [M+H] = 249.0)

[0338] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.61 (s, 1H) , 6.54-6.66 (m, 2H) , 6.06-6.22 (m, 2H) , 4.63-4.64 (m, 4H) .

[0339] Preparation of 282.

[0340] General procedure for preparation of 282.

[0341] To a solution of compound 6 (200 mg, 551.43 μmol, 1 eq) and compound 7 (75.02 mg, 275.72 μmol, 0.5 eq) in i-PrOH (10 mL) was added Py·HCl (159.31 mg, 1.38 mmol, 2.5 eq) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated. The crude was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150*30mm*5μm; mobile phase: [water (NH3. H2O+NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 46%-76%B over 11 min) to give 282 (14.5 mg, 28.36 μmol, 5.14%yield, 94.72%purity) as a gray solid.

[0342] LCMS: ( [M+H] = 484.1)

[0343] HPLC: (purity: 94.72%)

[0344] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.33-7.37 (m, 1H) , 7.17-7.24 (m, 2H) , 6.86-6.90 (m, 1H) , 6.73-6.81 (m, 1H) , 6.42 (d, J= 16.4 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 5.95-5.98 (m, 1H) , 4.72-4.75 (m, 4H) .

[0345] Preparation of compound 2.

[0346] General procedure for preparation of compound 2.

[0347] To a solution of compound 1 (820 mg, 3.87 mmol, 1 eq) in DMF (12 mL) was added CuI (95.92 mg, 503.67 μmol, 0.13 eq) . Then the mixture was stirred at 110 ℃ for 0.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (25 mL) and extracted with DCM (40 mL x 2) . The organic phase was washed by water (15 mL x 2) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated to give compound 2 (800 mg, crude) as yellow oil.

[0348] LCMS: ( [M+H] = 211.9)

[0349] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.21 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.60 (t, J=5.2 Hz, 1H) , 3.47 (q, J=6.4 Hz, 2H) , 2.87 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 1.84-1.91 (m, 2H) .

[0350] Preparation of compound 3.

[0351] General procedure for preparation of compound 3.

[0352] To a solution of compound 2 (750 mg, 3.54 mmol, 1 eq) in THF (15 mL) was added PPh3 (1.86 g, 7.09 mmol, 2 eq) and DIAD (1.43 g, 7.09 mmol, 1.37 mL, 2 eq) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 1.5 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (30  mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 55%) to give compound 3 (1.2 g, 3.10 mmol, 87.44%yield, 50%purity) as a yellow solid.

[0353] LCMS: ( [M+H] = 194.1)

[0354] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.52 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.40 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.09 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 2.55-2.60 (m, 2H) .

[0355] Preparation of 283.

[0356] General procedure for preparation of 283.

[0357] To a solution of compound 3 (550 mg, 1.42 mmol, 1 eq) and compound 4 (270.51 mg, 994.15 μmol, 0.7 eq) in i-PrOH (20 mL) was added Py·HCl (492.36 mg, 4.26 mmol, 3 eq) and the mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (30 mL) and extracted with DCM (30 mL x 2) . The organic phase was concentrated. The crude was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 50%-80%B over 11 min) to give 283 (190 mg, 438.98 μmol, 30.91%yield, 99.18%purity) as a white solid.

[0358] LCMS: ( [M+H] = 429.0)

[0359] HPLC: (purity: 99.18%)

[0360] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.02 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J= 10.4 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 7.32-7.36 (m, 1H) , 7.17-7.24 (m, 2H) , 6.86-6.90 (m, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 4.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H) , 3.02 (t, J= 7.6 Hz, 2H) , 2.53-2.58 (m, 2H) .

[0361] Preparation of compound 2.

[0362] General procedure for preparation of compound 2.

[0363] To a solution of compound 1 (800.0 mg, 4.81 mmol, 1 eq) and TEA (535.87 mg, 5.30 mmol, 737.10 μL, 1.1 eq) in THF (8.0 mL) was added ethyl carbonochloridate (548.58 mg, 5.05 mmol, 483.33 μL, 1.05 eq) in THF (0.5 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 mins. TLC (petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) showed new spots were observed. The resulting precipitate was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was diluted with NaHCO3 (10.0 mL) , brine (10.0 mL) and extracted with EtOAc (10.0 mL x 3) . The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound 2 (1.17 g, 4.42 mmol, 91.81%yield, 90%purity) as a light-brown oil.

[0364] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.96-7.03 (m, 2H) , 6.85-6.90 (m, 1H) , 4.25-4.34 (m, 3H) , 4.11-4.14 (m, 2H) , 3.11 (dd, J = 16.8 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 2.84 (dd, J = 16.8 Hz, 4.8 Hz, 1H) , 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0365] Preparation of compound 3.

[0366] General procedure for preparation of compound 3.

[0367] To a solution of compound 2 (1.17 g, 4.91 mmol, 1 eq) in DCM (15.0 mL) was added TEA (1.49 g, 14.73 mmol, 2.05 mL, 3 eq) , TsCl (1.40 g, 7.37 mmol, 1.5 eq) and DMAP (90.00 mg, 736.66 μmol, 0.15 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) showed new spots were observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to give compound 3 (1.7 g, 3.90 mmol, 79.39%yield, 90%purity) as a light-yellow solid.

[0368] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.95-6.99 (m, 1H) , 6.82-6.86 (m, 2H) , 4.92-4.98 (m, 1H) , 4.26-4.32 (m, 2H) , 4.12-4.15 (m, 2H) , 3.06-3.13 (m, 1H) , 2.95-3.01 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .

[0369] Preparation of compound 4.

[0370] General procedure for preparation of compound 4.

[0371] To a solution of compound 3 (1.7 g, 4.33 mmol, 1 eq) in MeOH (10.0 mL) was added NaOH (1.73 g, 4.33 mmol, 10.0 mL, 10%purity, 1 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) showed the starting material was consumed and new spot was observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～30%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to give compound 4 (484.0 mg, 2.94 mmol, 67.87%yield, 90%purity) as a light-brown oil.

[0372] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.74-6.80 (m, 2H) , 6.53-6.56 (m, 1H) , 6.41-6.44 (m, 1H) , 5.76-5.80 (m, 1H) , 4.86-4.87 (m, 2H) .

[0373] Preparation of compound 6.

[0374] General procedure for preparation of compound 6.

[0375] To a solution of compound 4 (168.80 mg, 1.14 mmol, 1 eq) and compound 5 (200.0 mg, 1.14 mmol, 1 eq) in DMF (5.0 mL) was added K2CO3 (472.39 mg, 3.42 mmol, 3 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1) showed new spot was observed. The reaction mixture was diluted with H2O (10.0 mL) , brine (5.0 mL) and extracted with EtOAc (5.0 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (10.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to give compound 6 (258.0 mg, 764.58 μmol, 67.11%yield, 90%purity) as a yellow oil.

[0376] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 6.88-6.97 (m, 3H) , 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.44-6.48 (m, 1H) , 5.78-5.83 (m, 1H) , 4.75-4.76 (m, 2H) .

[0377] Preparation of compound 7.

[0378] General procedure for preparation of compound 7.

[0379] To a solution of compound 6 (258.0 mg, 849.53 μmol, 1 eq) in EtOH (5.0 mL) and H2O (1.0 mL) was added Fe (379.54 mg, 6.80 mmol, 8 eq) and NH4Cl (363.54 mg, 6.80 mmol, 8 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 75 ℃ for 3 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) showed the new spot was observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to give compound 7 (210.0 mg, 690.50 μmol, 81.28%yield, 90%purity) as colorless oil.

[0380] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.72-6.76 (m, 3H) , 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.45-6.53 (m, 3H) , 5.90-5.95 (m, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 4.77-4.79 (m, 2H) .

[0381] Preparation of compound 9.

[0382] General procedure for preparation of compound 9.

[0383] To a solution of compound 7 (200.0 mg, 730.69 μmol, 1 eq) and compound 8 (261.97 mg, 876.83 μmol, 1.2 eq) in toluene (6.0 mL) was added Cs2CO3 (476.15 mg, 1.46 mmol, 2 eq) , Xantphos (42.28 mg, 73.07 μmol, 0.1 eq) and Pd (OAc) 2 (16.40 mg, 73.07 μmol, 0.1 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hours under N2. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) showed new spots were observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～60%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @30 mL / min) to give compound 9 (352.0 mg, 558.19 μmol, 76.39%yield, 85%purity) as colorless oil.

[0384] LCMS: ( [M+H] = 536.1)

[0385] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.47 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.60-7.64 (m, 1H) , 6.90-6.92 (m, 1H) , 6.84-6.88 (m, 2H) , 6.76 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz,  1H) , 6.53-6.57 (m, 1H) , 5.91-5.96 (m, 1H) , 4.75-4.77 (m, 2H) , 3.56 (br s, 4H) , 2.85-2.87 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) .

[0386] Preparation of compound 10.

[0387] General procedure for preparation of compound 10.

[0388] To a solution of compound 9 (330.0 mg, 615.65 μmol, 1 eq) in DCM (5.0 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 10.0 mL, 32.49 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. LCMS showed the desired mass was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give compound 10 (260.0 mg, crude, HCl salt) as a white solid.

[0389] LCMS: ( [M+H] = 438.0)

[0390] Preparation of 286.

[0391] General procedure for preparation of 286.

[0392] To a solution of compound 10 (260.0 mg, 550.42 μmol, 1 eq, HCl salt) in DCM (5.0 mL) was added DIPEA (213.41 mg, 1.65 mmol, 287.61 μL, 3 eq) at 25 ℃. The mixture was cooled to 0 ℃with ice bath, then compound 11 (49.82 mg, 550.42 μmol, 44.72 μL, 1 eq) in DCM (0.5 mL) was added to the mixture and stirred at 0 ℃ for 30 mins. LCMS showed the reaction was completed. H2O (0.5 mL) was added to the mixture and concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by prep-HPLC (column: C18 150×30mm; mobile phase: [Water (NH4HCO3) -MeCN] ; gradient: 39%-79%B over 9 min) to give 286 (86.0 mg, 174.47 μmol, 31.70%yield, 99.40%purity) as a white solid.

[0393] LCMS: ( [M+H] = 490.0)

[0394] HPLC: (purity: 99.40%)

[0395] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.83-6.93 (m, 4H) , 6.77 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 6.54-6.58 (m, 1H) , 6.16 (dd, J = 17.2 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.92-5.96 (m, 1H) , 5.72 (dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 4.76-4.77 (m, 2H) , 3.82 (br s, 4H) , 2.86-2.94 (m, 4H) .

[0396] Preparation of compound 3.

[0397] General procedure for preparation of compound 3.

[0398] To a solution of compound 2 (1.5 g, 5.51 mmol, 1 eq) and compound 1 (1.02 g, 5.51 mmol, 1 eq) in DCM (30 mL) was added TEA (1.39 g, 13.78 mmol, 1.92 mL, 2.5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 h. TLC (Petroleum ether / Ethyl acetate = 3 / 1, Rf = 0.45) showed Reactant 1 was consumed. To the mixture was added water (20 mL) and extracted with DCM (30 mL x 2) . The organic phase was dried by Na2SO4 and concentrated. The crude was purified on silica gel  column chromatography (Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 25%) to give compound 3 (2.0 g, 4.29 mmol, 77.73%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0399] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.53-7.56 (m, 2H) , 7.20-7.24 (m, 1H) , 7.03-7.08 (m, 1H) , 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.88-6.93 (m, 1H) .

[0400] Preparation of compound 4.

[0401] General procedure for preparation of compound 4.

[0402] MeSO2Na (1.46 g, 14.28 mmol, 3 eq) was added to solution of compound 3 (2.0 g, 4.76 mmol, 1 eq) in DMF (30 mL) . Stirring was continued for 2 h at 60 ℃. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (35 mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The organic phase was washed with water (20 mL x 2) , dried by Na2SO4 and concentrated. To the crude was added EtOAc (5 mL) and petroleum ether (30 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃for 1 h. The crystallized substance was collected by filtration, washed with petroleum ether (20 mL) to give compound 4 (1.45 g, 3.09 mmol, 64.98%yield, 95%purity) as a yellow solid.

[0403] LCMS: ( [M+H] = 445.0)

[0404] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.34 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.55-7.58 (m, 1H) , 7.40-7.43 (m, 1H) , 7.19-7.25 (m, 2H) , 6.99-7.03 (m, 1H) , 3.44 (s, 3H) .

[0405] Preparation of compound 5.

[0406] General procedure for preparation of compound 5.

[0407] To a solution of compound 4 (1 g, 2.25 mmol, 1 eq) in THF (25 mL) was added LiAlH4 (2.5 M, 4.49 mL, 5 eq) at 0 ℃ under N2. The reaction mixture was stirred at 0-10 ℃ for 2 h under N2. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added 0.5 N HCl (10 mL) and added water (10 mL) , then extracted with EtOAc (35 mL x 2) and the organic phase was concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 60%) to compound 5 (350 mg, 762.61 μmol, 33.96%yield, 80%purity) as a yellow solid.

[0408] LCMS: ( [M+H] = 367.0)

[0409] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.35 (s, 1H) , 10.48 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.57-7.65 (m, 2H) , 7.36-7.40 (m, 1H) , 7.18-7.25 (m, 2H) , 6.92-6.97 (m, 1H) .

[0410] Preparation of compound 6.

[0411] General procedure for preparation of compound 6.

[0412] To a solution of compound 5 (350 mg, 953.26 μmol, 1 eq) in DCE (10 mL) was added BnN+Me3Cl- (542.81 mg, 2.38 mmol, 2.5 eq) , N, N-Dimethylaniline (231.03 mg, 1.91 mmol, 241.67 μL, 2 eq) and POCl3 (876.98 mg, 5.72 mmol, 533.12 μL, 6 eq) . Then the mixture was stirred at 100 ℃ for 0.1 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added a. q NaHCO3 (30 mL) . The mixture was added water (10 mL) and extracted with DCM (30 mL x 2) . The organic phase was dried by Na2SO4 and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 50%) to give compound 6 (120 mg, 248.96 μmol, 26.12%yield, 80%purity) as a yellow solid.

[0413] LCMS: ( [M+H] = 386.8)

[0414] Preparation of compound 8.

[0415] General procedure for preparation of compound 8.

[0416] A solution of compound 6 (120 mg, 311.20 μmol, 1 eq) and compound 7 (115.92 mg, 622.39 μmol, 2 eq) in n-BuOH (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 16 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The organic phase was dried by Na2SO4 and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 50%) to give compound 8 (130 mg, 206.39 μmol, 66.32%yield, 85%purity) as a yellow solid.

[0417] LCMS: ( [M+H] = 535.1)

[0418] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.18 (s, 1H) , 7.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.40-7.43 (m, 1H) , 7.33-7.35 (m, 1H) , 7.16-7.20 (m, 1H) , 6.96-7.04 (m, 2H) , 6.81-6.85 (m, 1H) , 3.84-3.86 (m, 4H) , 3.53 (t, J= 4.8 Hz, 4H) , 1.49 (s, 9H) .

[0419] Preparation of compound 9.

[0420] General procedure for preparation of compound 9.

[0421] A solution of compound 8 (130 mg, 242.81 μmol, 1 eq) and HCl / dioxane (2 M, 1.21 mL, 10 eq) in DCM (3 mL) was stirred at 25 ℃ for 1 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated to give compound 9 (100 mg, crude) as a yellow solid.

[0422] LCMS: ( [M+H] = 435.0)

[0423] Preparation of 287.

[0424] General procedure for preparation of 287.

[0425] To a solution of compound 9 (100 mg, 211.98 μmol, 1 eq, HCl salt) and DIEA (82.19 mg, 635.94 μmol, 110.77 μL, 3 eq) in DCM (6 mL) was added compound 10 (17.27 mg, 190.78 μmol, 15.50 μL, 0.9 eq) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by water (20 mL) . Then to the crude was extracted  with DCM (25 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (Ethyl acetate in Petroleum ether from 0%to 100%) . Then the product was purified further by prep-TLC (Ethyl acetate / MeOH = 25 / 1, Rf = 0.45) to give 287 (22 mg, 42.68 μmol, 20.13%yield, 94.93%purity) as a white solid.

[0426] LCMS: ( [M+H] = 489.1)

[0427] HPLC: (purity: 94.93%)

[0428] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.16 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.36-7.40 (m, 1H) , 7.18-7.23 (m, 2H) , 6.94-6.98 (m, 1H) , 6.86 (dd, J= 16.4 Hz, 10.4 Hz, 1H) , 6.15 (dd, J= 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.71 (dd, J= 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 3.76-3.78 (m, 4H) , 3.65-3.70 (m, 4H) .

[0429] Preparation of compound 3&3A.

[0430] General procedure for preparation of compound 3&3A.

[0431] To a solution of compound 2 (760 mg, 3.93 mmol, 1 eq) and compound 1 (287.74 mg, 1.96 mmol, 0.5 eq) in DMF (10.0 mL) was added K2CO3 (1.09 g, 7.85 mmol, 2 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 10 / 1) showed new spots were observed. The reaction mixture was diluted with H2O (50.0 mL) , brine (10.0 mL) and extracted with EtOAc (30.0 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (50.0 mL x 2) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 20 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～1%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to give compound 3&3A (437.0 mg, 901.10 μmol, 22.95%yield, 66%purity) as a yellow oil.

[0432] Preparation of compound 4&4A.

[0433] General procedure for preparation of compound 4&4A.

[0434] To a solution of compound 3&3A (435 mg, 1.36 mmol, 1 eq) in EtOH (5.0 mL) and H2O (1.0 mL) was added Fe (607.17 mg, 10.87 mmol, 8 eq) and NH4Cl (581.58 mg, 10.87 mmol, 8 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 75 ℃ for 2 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) showed the starting material was consumed and new spots were observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～20%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to give compound 4&4A (271.0 mg, 560.51 μmol, 41.24%yield, 60%purity) was obtained as brown oil.

[0435] Preparation of compound 6&6A.

[0436] General procedure for preparation of compound 6&6A.

[0437] To a solution of compound 4&4A (390.0 mg, 1.34 mmol, 1 eq) and compound 5 (482.0 mg, 1.61 mmol, 1.2 eq) in toluene (10.0 mL) was added Cs2CO3 (876.06 mg, 2.69 mmol, 2 eq) , Xantphos (77.79 mg, 134.44 μmol, 0.1 eq) and Pd (OAc) 2 (30.18 mg, 134.44 μmol, 0.1 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hours under N2. LCMS showed the desired mass was detected.  The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～50%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to give compound 6&6A (620.0 mg, 628.53 μmol, 46.75%yield, 56%purity) as yellow oil, which was purified by prep-HPLC (column: C18 150×40mm; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 45%-85%B over 9 min) to give compound 6&6A (370.0 mg, 455.47 μmol, 37.55%yield, 68%purity) as yellow oil.

[0438] LCMS: ( [M+H] = 552.1)

[0439] Preparation of compound 7&7A.

[0440] General procedure for preparation of compound 7&7A.

[0441] To a solution of compound 6&6A (350.0 mg, 633.60 μmol, 1 eq) in DCM (1.0 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 5.0 mL, 15.78 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hours. LCMS showed the desired mass was detected. The mixture was concentrated under reduced pressure to give compound 7&7A (300.0 mg, crude, HCl salt) as a white solid.

[0442] LCMS: ( [M+H] = 453.9)

[0443] Preparation of 288.

[0444] General procedure for preparation of 288&288A-Notebook Page: ES22530-739-P1.

[0445] To a solution of compound 7&7A (300 mg, 613.82 μmol, 1 eq, HCl salt) in DCM (5.0 mL) was added DIEA (237.99 mg, 1.84 mmol, 320.74 μL, 3 eq) at 25 ℃. The mixture was cooled to 0 ℃with ice bath, then compound 8 (55.56 mg, 613.82 μmol, 49.87 μL, 1 eq) in DCM (0.5 mL) was added to the mixture and stirred at 0 ℃ for 0.5 hour. LCMS showed the desired mass was detected. H2O (0.5 mL) was added to the mixture and concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by prep-HPLC (column: C18 150×40mm; mobile phase: [Water (NH4HCO3) -MeCN] ; gradient: 45%-85%B over 9 min) to give 288A (55.0 mg, 108.62 μmol, 17.70%yield, 100%purity) as a white solid and 288 (120.0 mg, 235.34 μmol, 38.34%yield, 99.30%purity) as a white solid.

[0446] Spectra of 288A

[0447] LCMS: ( [M+H] = 505.9)

[0448] HPLC: (purity: 100%)

[0449] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.34 (s, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 8.04 (dd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.24-7.28 (m, 1H) , 7.02-7.04 (m, 1H) , 6.76-6.84 (m, 1H) , 6.66-6.70 (m, 1H) , 6.13 (dd, J = 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.71 (dd, J = 10.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.46-3.53 (m, 4H) , 2.59-2.68 (m, 4H) .

[0450] Spectra of 288

[0451] LCMS: ( [M+H] = 505.9)

[0452] HPLC: (purity: 99.30%)

[0453] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.43-7.48 (m, 1H) , 7.24-7.29 (m, 1H) , 7.09-7.13 (m, 1H) , 6.98-7.04 (m, 1H) , 6.83-6.70 (m, 1H) , 6.16 (dd, J = 16.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.68-3.78 (m, 4H) , 2.90-2.98 (m, 4H) .

[0454] Preparation of compound 3.

[0455] General procedure for preparation of compound 3.

[0456] To a solution of compound 2 (300 mg, 1.71 mmol, 1 eq) and compound 1 (230.92 mg, 1.71 mmol, 1 eq) in DMF (10 mL) was added Cs2CO3 (835.22 mg, 2.56 mmol, 1.5 eq) . Then the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 h. TLC (Petroleum ether / Ethyl acetate=3 / 1, Rf=0.3) showed Reactant 1 was consumed. The mixture was added water (30 mL) and extracted with EtOAc (40 mL x 2) . The organic phase was washed with water (15 mL x 2) , dried by Na2SO4 and concentrated. To the crude was added DCM (3 mL) and petroleum ether (20 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃for 1 h. The crystallized substance was collected by filtration, washed with petroleum ether (20 mL) to give compound 3 (450 mg, 1.47 mmol, 86.06%yield, 95%purity) as a yellow solid.

[0457] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.61 (d, J= 7.2 Hz, 1H) , 8.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.23 (dd, J= 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J= 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H) .

[0458] Preparation of compound 4.

[0459] General procedure for preparation of compound 4.

[0460] Fe (432.29 mg, 7.74 mmol, 5 eq) and NH4Cl (414.07 mg, 7.74 mmol, 5 eq) were added to a solution of compound 3 (450 mg, 1.55 mmol, 1 eq) in EtOH (10 mL) and H2O (5 mL) . The resultant mixture was heated to 90 ℃ for 2 h. TLC (Petroleum ether / Ethyl acetate=1 / 1, Rf=0.25) showed compound 3 was consumed. The mixture was filtered. To the solution was added water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The organic phase was washed with  a.q Na2CO3 (20 mL x 2) and water (20 mL) , dried by Na2SO4 and concentrated. To the crude was added DCM (3 mL) and petroleum ether (15 mL) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The crystallized substance was collected by filtration, washed with petroleum ether (20 mL) to give compound 4 (350 mg, 1.28 mmol, 82.39%yield, 95%purity) as a yellow solid.

[0461] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J= 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 6.80-6.82 (m, 2H) , 6.62 (dd, J= 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 3.80 (br s, 2H) .

[0462] Preparation of compound 6.

[0463] General procedure for preparation of compound 6.

[0464] To a solution of compound 4 (130 mg, 498.70 μmol, 1 eq) and compound 5 (163.89 mg, 548.57 μmol, 1.1 eq) in toluene (10 mL) was added Pd (OAc) 2 (11.20 mg, 49.87 μmol, 0.1 eq) , Xantphos (28.86 mg, 49.87 μmol, 0.1 eq) and Cs2CO3 (324.97 mg, 997.40 μmol, 2 eq) . Then the mixture was stirred at 110 ℃ for 16 h under N2. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was filtered. Then to the crude was added water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The organic phase was washed by water (20 mL) , dried by Na2SO4, filtered and concentrated. The crude was purified on silica gel column chromatography (EtOAc in petroleum ether from 0%to 85%) to give compound 6 (210 mg, 361.39 μmol, 72.47%yield, 90%purity) as yellow oil.

[0465] LCMS: ( [M+H] =523.2)

[0466] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.60 (s, 1H) , 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.63 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J= 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 6.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 3.44-3.86 (m, 4H) , 2.95-2.97 (m, 4H) , 1.50 (s, 9H) .

[0467] Preparation of compound 7.

[0468] General procedure for preparation of compound 7.

[0469] To a solution of compound 6 (210 mg, 401.54 μmol, 1 eq) in DCM (6 mL) was added TFA (457.85 mg, 4.02 mmol, 298.27 μL, 10 eq) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was concentrated to give compound 7 (210 mg, crude, TFA salt) as yellow oil.

[0470] LCMS: ( [M+H] =423.1)

[0471] Preparation of 290.

[0472] General procedure for preparation of 290.

[0473] To a solution of compound 7 (190 mg, 353.89 μmol, 1 eq, TFA salt) and DIEA (228.68 mg, 1.77 mmol, 308.20 μL, 5 eq) in DCM (15 mL) was added compound 8 (32.03 mg, 353.89 μmol, 28.75 μL, 1 eq) at 0 ℃. Then the mixture was stirred at 0 ℃ for 10 min. LCMS showed desired mass was observed. The mixture was quenched by water (0.1 mL) and concentrated. The crude was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm; mobile phase: [water (NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 30%-60%B over 11 min) to give 290 (101 mg, 210.14 μmol, 59.38%yield, 99.227%purity) as a white solid.

[0474] LCMS: ( [M+H] =477.1)

[0475] HPLC: (purity: 99.23%)

[0476] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 7.93 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J= 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 6.84-6.91 (m, 2H) , 6.16 (dd, J= 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.73 (dd, J= 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.82-3.84 (m, 4H) , 2.94-2.95 (m, 4H) .

[0477] Preparation of compound 3.

[0478] General procedure for preparation of compound 3.

[0479] To a solution of compound 1 (200.0 mg, 1.14 mmol, 1 eq) and compound 2 (152.82 mg, 1.14 mmol, 1 eq) in DMF (8.0 mL) was added K2CO3 (472.38 mg, 3.42 mmol, 3 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. TLC (Petroleum ether / EtOAc = 1 / 1) showed new spot was observed. The reaction mixture was diluted with H2O (20.0 mL) , brine (10.0 mL) and extracted with EtOAc (15.0 mL x 2) . The combined organic layers were washed with brine (30.0 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 10 g Sepa  Silica Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @25 mL / min) to give compound 3 (200.0 mg, 621.39 μmol, 54.54%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0480] 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.14 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.08-7.12 (m, 1H) , 6.69 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H) .

[0481] Preparation of compound 4.

[0482] General procedure for preparation of compound 4.

[0483] To a solution of compound 3 (200.0 mg, 690.43 μmol, 1 eq) in EtOH (5.0 mL) and H2O (1 mL) was added Fe (308.46 mg, 5.52 mmol, 8 eq) and NH4Cl (295.46 mg, 5.52 mmol, 8 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 75 ℃ for 3 hours. TLC (EtOAc) showed the new spot was observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @18 mL / min) to give compound 4 (167.0 mg, 578.77 μmol, 83.83%yield, 90%purity) as off-white solid.

[0484] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.73-6.76 (m, 2H) , 6.60 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.44 (br s, 2H) .

[0485] Preparation of compound 6.

[0486] General procedure for preparation of compound 6.

[0487] To a solution of compound 4 (100.0 mg, 385.07 μmol, 1 eq) and compound 5 (138.06 mg, 462.09 μmol, 1.2 eq) in toluene (10.0 mL) was added Cs2CO3 (250.93 mg, 770.15 μmol, 2 eq) , Xantphos (22.28 mg, 38.51 μmol, 0.1 eq) and Pd (OAc) 2 (8.65 mg, 38.51 μmol, 0.1 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 110 ℃ for 16 hours under N2. TLC (EtOAc) showed new spots was observed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the residue. The residue was purified by  flash silica gel chromatography ( 12 g Sepa Silica Flash Column, Eluent of 0～100%Ethyl acetate / Petroleum ether gradient @18 mL / min) to give compound 6 (157.0 mg, 270.69 μmol, 70.30%yield, 90%purity) as a yellow solid.

[0488] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.60 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.85-7.89 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.59 (br s, 4H) , 2.87-2.90 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) .

[0489] Preparation of compound 7.

[0490] General procedure for preparation of compound 7.

[0491] To a solution of compound 6 (145 mg, 277.78 μmol, 1 eq) in DCM (5.0 mL) was added HCl / dioxane (2 M, 5.0 mL, 36.00 eq) at 25 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hours. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated under reduced pressure to give compound 7 (125.0 mg, crude, HCl salt) as a light-yellow solid.

[0492] LCMS: ( [M+H] = 422.0)

[0493] Preparation of 293.

[0494] General procedure for preparation of 293.

[0495] To a solution of compound 7 (125.0 mg, 272.72 μmol, 1 eq, HCl salt) in DCM (5.0 mL) was added DIEA (105.74 mg, 818.16 μmol, 142.51 μL, 3 eq) at 25 ℃. The mixture was cooled to 0 ℃with ice-bath, compound 8 (24.68 mg, 272.72 μmol, 22.16 μL, 1 eq) in DCM (0.1 mL) was added to the mixture and stirred at 0 ℃ for 40 mins. LCMS showed the reaction was completed. H2O (0.5 mL) was added to the mixture and concentrated under reduced pressure to give the residue, which was purified by prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [H2O (10mM NH4HCO3) -ACN] ; gradient: 25%-55%B over 11.0 min) to give 293 (35.0 mg, 71.22 μmol, 26.11%yield, 96.84%purity) as a white solid.

[0496] LCMS: ( [M+H] = 476.2)

[0497] HPLC: (purity: 96.84%)

[0498] 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.67 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.85-7.90 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.16 (dd, J = 16.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 5.72 (dd, J = 10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 3.84 (br s, 4H) , 2.89-2.98 (m, 4H) .

[0499] Table 1. R1, R2, and R3 Exemplary Substituents of Certain Compounds of the Disclosure

[0500] Table 2. R1, R2, R3, R4, and R5 Exemplary Substituents of Certain Compounds of the Disclosure

[0501] Example 2: Exemplary Biological Data

[0502] Table 3. Biological data

[0503] Table 4. In vivo oral administration pharmacokinetic data in CD-1 mice

[0504] INCORPORATION BY REFERENCE

[0505] All publications and patents mentioned herein are hereby incorporated by reference in their entirety as if each individual publication or patent was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. In case of conflict, the present application, including any definitions herein, will control.

[0506] EQUIVALENTS

[0507] While specific embodiments of the subject invention have been discussed, the above specification is illustrative and not restrictive. Many variations of the invention will become apparent to those skilled in the art upon review of this specification and the claims below. The full scope of the invention should be determined by reference to the claims, along with their full scope of equivalents, and the specification, along with such variations.

Claims

1.A compound having a structure represented by formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:A1 is aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;E is an electrophile;X1 and X2 are each independently N or CRj;as valence and stability permit, each instance of Rj is independently selected from hydrogen, halo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cyano, nitro, amino, amido, acyl, sulfonyl, sulfonamido, and phosphoryl;X3 is selected from a bond, -CH2-, -NH-, -S-, and -O-;R1 is a bond, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl; andas valence and stability permit, R2 is selected from hydrogen, halo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cyano, nitro, amino, amido, acyl, sulfonyl, sulfonamido, and phosphoryl.2.The compound of claim 1, wherein the electrophile has a structure represented by a formula selected from: wherein:indicates the position of attachment to R1;as valence and stability permit, L3 is a bond or an C1–4 hydrocarbon chain, optionally wherein one or more carbon units of the hydrocarbon chain are independently replaced with –C=O–, –O–, –S–, –NRL3a–, –NRL3aC (=O) –, –C (=O) NRL3a–, –SC (=O) –, –C (=O) S–, –OC (=O) –, –C (=O) O–, –NRL3aC (=S) –, –C (=S) NRL3a–, trans–CRL3b=CRL3b–, cis–CRL3b=CRL3b–, –C≡C–, –S (=O) –, –S (=O) O–, –OS (=O) –, –S (=O) NRL3a–, –NRL3aS (=O) –, –S (=O) 2–, –S (=O) 2O–, –OS (=O) 2–, –S (=O) 2NRL3a–, or –NRL3aS (=O) 2–, wherein RL3a is hydrogen, or alkyl, and wherein each occurrence of RL3b is independently hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, or two RL3b groups are joined to form a cycloalkyl or heterocyclyl;L4 is a bond or alkyl;as valence and stability permit, each instance of RE1, RE2, and RE3 is independently hydrogen, halogen, amido, carboxy, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, –CN, –CH2OREE, –CH2N (REE) 2, –CH2SREE, –OREE, –N (REE) 2, –Si (REE) 3, or–SREE, wherein each instance of REE is independently hydrogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, or two REE groups are joined to form a heterocyclyl; or RE1 and RE3, or RE2 and RE3, or RE1 and RE2 are joined to form a cycloalkyl or heterocyclyl;RE4 is a leaving group or alkyl;RE5 is halogen;RE6 is hydrogen or alkyl;each instance of Y is independently O, S, or NRE7, wherein RE7 is hydrogen or alkyl;a is 1 or 2;each instance of z is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; andas valence and stability permit, each instance of RE8, if present, is independently selected from hydrogen, halogen, acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -ORD1, -N (RD1a) 2, and -SRD1, wherein each occurrence of RD1 is independently selected from hydrogen, acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl;wherein each occurrence of RD1a is independently selected from hydrogen, acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or optionally two instances of RD1a are taken together with their intervening atoms to form a heterocyclyl or heteroaryl ring; or two RE8 groups are joined to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl ring.3.The compound of claim 1 or 2, wherein the electrophile has a structure represented by Formula i-1: 4.The compound of claim 3, wherein L3 is a bond.5.The compound of claim 3 or 4, wherein RE1 is hydrogen.6.The compound of any one of claims 3-5, wherein RE2 is hydrogen.7.The compound of any one of claims 3-6, wherein RE3 is hydrogen.8.The compound of any one of claims 3-7, wherein Y is O.9.The compound of any one of claims 1-8, wherein R1 is a bond.10.The compound of any one of claims 1-8, wherein R1 is selected from:  whereinrepresents the connection to the remainder of the compound.11.The compound of any one of claims 1-10, wherein E is selected from: and wherein indicates the connection to variable R1.12.The compound of any one of claims 1-11, wherein X1 is N.13.The compound of any one of claims 1-12, wherein X2 is N.14.The compound of any one of claims 1-13, wherein X3 is NH.15.The compound of any one of claims 1-14, wherein R1 is a bond.16.The compound of any one of claims 1-14, wherein R1 is 17.The compound of any one of claims 1-14, wherein R1 is 18.The compound of any one of claims 1-17, wherein E is and wherein indicates the connection to variable R1.19.The compound of any one of claims 1-18, wherein A1 is aryl (e.g., phenyl, indanyl, or naphthyl) .20.The compound of claim 19, wherein A1 is phenyl.21.The compound of any one of claims 1-18, wherein A1 is heteroaryl (e.g., dibenzofuryl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, pyridyl, pyrazinyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, dibenzopyrrolyl, dibenzothiophenyl, indazolyl, xanthenyl, or indolyl) .22.The compound of any one of claims 1-18, wherein A1 is heterocyclyl (e.g., dibenzoxepinyl, dibenzoxocinyl, dioxinyl, dibenzodioxinyl, 2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [b] oxepinyl, 2, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] dioxinyl, or benzodioxinyl) .23.The compound of any one of claims 1-22, wherein the compound is represented by formula Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:as valence and stability permit, each R3 is independently selected from halo, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl (alkyl) , aryl, aralkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, amino, amido, acyl, sulfonyl, sulfonamido, and phosphoryl; andn is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9.24.The compound of claim 23, wherein n is 1.25.The compound of claim 23, wherein n is 2.26.The compound of claim 23, wherein n is 3.27.The compound of any one of claims 1-24, wherein the compound is represented by formula Ib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 28.The compound of any one of claims 1-23 or 25, wherein the compound is represented by formula Ic, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 29.The compound of any one of claims 1-23 or 26, wherein the compound is represented by formula Id, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 30.The compound of any one of claims 27-29, wherein the compound is represented by formula Ie, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 31.The compound of any one of claims 27-29, wherein the compound is represented by formula If, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 32.The compound of claim 30, wherein the compound is represented by formula Ig, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 33.The compound of claim 30, wherein the compound is represented by formula Ih, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 34.The compound of claim 30, wherein the compound is represented by formula Ii, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 35.The compound of claim 33, wherein the compound is represented by formula Ij, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: wherein:A2 is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl;p is 1, 2, 3, 4, or 5; andeach R6 is independently selected from halo, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocyclyl.36.The compound of any one of claims 23-35, wherein each R3 is halo (e.g., chloro) .37.The compound of claim 35, wherein the compound is represented by formula Ik, or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 38.The compound of any one of claims 35-37, wherein A2 is aryl (e.g., phenyl, indanyl, or naphthyl) .39.The compound of claim 38, wherein A2 is phenyl.40.The compound of claim 38, wherein A2 is and wherein represents the connection to the oxygen atom.41.The compound of claim 38, wherein A2 is and wherein represents the connection to the oxygen atom.42.The compound of any one of claims 38-40, wherein A2 is heteroaryl (e.g., dibenzofuryl, naphthyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, pyridyl, [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, benzofuryl, or benzotriazolyl) .43.The compound of any one of claims 35-37, wherein A2 is heterocyclyl (e.g., tetrahydropyranyl) .44.The compound of any one of claims 1-43, wherein R2 is H or alkoxy (e.g., methoxy) .45.The compound of claim 1, wherein the compound is selected from: Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.46.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1-45 and a pharmaceutically acceptable excipient.47.A method of treating a cancer in a subject in need thereof, comprising administering to the subject an amount of a compound of any one of claims 1-45 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.48.The method of claim 47, wherein the cancer is breast cancer, head and neck cancer, lung cancer, prostate cancer, or ovarian cancer.49.The method of claim 47, wherein the cancer is testicular cancer, cervical cancer, bladder cancer, esophageal cancer, mesothelioma, or brain cancer (e.g., glioblastoma) .50.The method of claim 49, wherein the cancer is brain cancer (e.g., glioblastoma) .

Images