Treatment of previously treated subjects having colorectal cancer using an Anti-EGFR rechallenge treatment with a bispecific antibody that binds EGFR and cmet

Abstract

The disclosure relates to means and methods in the treatment of a subject having a colorectal cancer. The disclosure in particular relates to therapeutic uses and methods involving a bispecific antibody that binds EGFR and cMET. Such bispecific antibody is particularly useful in the treatment of metastatic colorectal cancer or a locally advanced, unresectable colorectal cancer. The disclosure further relates to uses in such methods and to the use in the manufacture of a medicament for the treatment of such cancers.

Description

Treatment of previously treated subjects having colorectal cancer using an anti-EGFR rechallenge treatment with a bispecific antibody that binds EGFR and cMETFIELD OF THE INVENTION

[0001] The disclosure relates to means and methods in the treatment of cancer. The disclosure in particular relates to a method of treating metastatic colorectal cancer (mCRC) or locally advanced, unresectable colorectal cancer in an individual using a bispecific antibody that binds EGFR and cMET. The disclosure further relates to the use in such methods and to use in the manufacture of a medicament for the treatment of CRC. Such bispecific antibodies are particularly useful in the treatment of CRC, such as in an individual which has received two to more prior anticancer treatments against colorectal cancer.BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Cancer is still a major cause of death in the world, in spite of the many advances that have been made in the treatment of the disease and the increased knowledge of the molecular events that lead to cancer. After lung cancer, the second leading cause of death from cancer is colorectal cancer with a mortality rate of 9.4%out of a total of 9.9 million deaths for 2020. In particular, the 5-year relative overall survival (OS) of patients with mCRC is lower than 15% (Sung, H. et al. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021) ) .

[0003] The epidermal growth factor (EGF) receptor (EGFR) is a cell-surface receptor for members of the epidermal growth factor family (EGF-family) of extracellular protein ligands. EGFR is also known as the ErbB-1 receptor. The receptor has been given various names in the past (EGFR; ERBB; ERBB1; HER1; PIG61; mENA) . In the present disclosure the names ErbB-1, EGFR or HER1 in humans will be used interchangeably. EGFR is a member of the ErbB family of receptors, a subfamily of four closely related receptor tyrosine kinases: ErbB-1 (EGFR) , ErbB-2 (HER2 / c-neu; Her2) , ErbB-3 (Her 3) and ErbB-4 (Her 4) .

[0004] EGFR exists on a cell surface and may be activated by binding of its specific ligands, including epidermal growth factor and transforming growth factor α (TGFα) . Upon activation by its growth factor ligands, the receptor may undergo a transition from an inactive mostly monomeric form to an active homodimer. In addition to forming homodimers after ligand binding, EGFR may pair with another member of the ErbB receptor family, such as ErbB2, to create an activated heterodimer. Dimers may also form in the absence of ligand-binding and clusters of activated EGFRs may form after ligand binding.

[0005] EGFR dimerization stimulates intrinsic intracellular protein-tyrosine kinase (PTK) activity. This activity induces several signal transduction cascades that lead to cell proliferation and differentiation. The kinase domain of EGFR can cross-phosphorylate tyrosine residues of other receptors it is complexed with, and can itself be activated in that manner.

[0006] Dysregulation of MET Proto-Oncogene, Receptor Tyrosine Kinase (cMET) and hepatocyte growth factor (HGF) have been reported in a variety of tumors. Ligand-driven cMET activation has been observed in several cancers. Elevated serum and intra-tumoral HGF is observed in lung, breast cancer, and multiple myeloma (J. M. Siegfried et al., Ann Thorac Surg 66, 1915 (1998) ; P. C. Ma et al., Anticancer Res 23, 49 (2003) ; B. E. Elliott et al. Can J Physiol Pharmacol 80, 91 (2002) ; C. Seidel, et al, Med Oncol 15, 145 (1998) ) . Overexpression of cMET, cMET amplification or mutation has been reported in various cancers such as colorectal, lung, gastric, and kidney cancer and may drive ligand-independent receptor activation (C. Birchmeier et al, Nat Rev Mol Cell Biol 4, 915 (2003) ; G. Maulik et al., Cytokine Growth Factor Rev 13, 41 (2002) ) . Expression of HGF is also associated with the activation of the HGF / cMET signaling pathway and is also one of the escape mechanisms of tumors under selection by EGFR targeted therapy. Furthermore, treatment with cMET tyrosine kinase inhibitors, such as capmatinib or tepotinib, has been associated with the emergence of an escape mechanism to cMET aberrations.

[0007] The cMET receptor is formed by proteolytic processing of a common precursor into a single-pass, disulphide-linked α / β heterodimer. The extracellular portion of cMET is composed of three domain types. The N-terminal region fold forms a large semaphorin (Sema) domain, which encompasses the whole α-subunit and part of the β-subunit.

[0008] The plexin–semaphorin–integrin (PSI) domain follows the Sema domain, and includes four disulphide bonds. This domain is connected to the transmembrane helix via four immunoglobulin–plexin–transcription (IPT) domains, which are related to immunoglobulin-like domains. Intracellularly, the cMET receptor contains a tyrosine kinase catalytic domain flanked by distinctive juxtamembrane and carboxy-terminal sequences (Organ and Tsao. Therapeutic advances in medical oncology 3.1_suppl (2011) : S7-S19 which is incorporated herein by reference in its entirety) .

[0009] The ligand of cMET, hepatocyte growth factor (HGF; also known as scatter factor) and its splicing isoforms (NK1, NK2) are known ligands of the cMET receptor. HGF was identified in 1991 as a potent mitogen / morphogen. The HGF / cMET signaling pathway plays important roles in the development and progression of various cancers.

[0010] Dysregulation and / or hyperactivation of HGF or cMET in human cancers are linked to poor prognosis. cMET can be activated via overexpression, amplification, or mutation. Activation may promote development, progression, invasive growth, and metastasis of cancers. cMET can be activated in an HGF associated and HGF independent fashion.

[0011] HGF independent activation occurs in cases of cMET over-expression. Abundance of cMET also may trigger (hetero) dimerization and intra-cellular signaling in the absence of ligand. Additional ligand does not appear to affect the function of such cMET over-expression cells. cMET amplification is associated with cMET over-expression and has emerged as a biomarker of tumor subtypes.

[0012] HGF is expressed ubiquitously throughout the body, showing this growth factor to be a systemically available cytokine as well as coming from the tumor stroma. A positive paracrine and / or autocrine loop of cMET activation can lead to further cMET expression. The HGF specific antibody Rilotumumab (AMG102) was developed for gastric cancer. Phase I and Phase II trials appeared promising but a phase III study with cisplatin and capecitabine as a first-line therapy in gastric cancer (RILOMET-2) was terminated following a pre-planned data monitoring committee safety review of study 20070622.

[0013] The relevance of cMET / HGF signaling in resistance to EGFR-targeted therapies has stimulated the development of ways to deal with the resistance. To date, antibody based approaches include anti-HGF antibodies; anti cMET or cMET antibodies and cMET / EGFR (reviewed in Lee et al., 2015; Immunotargets and Therapy 4: 35–44) have not been clinically effective. The cMET antibodies Onartuzumab (MetMAb) and Emibetuzumab (LY-2875358) have been evaluated in phase II clinical trials. Of these Onartuzumab appeared to be effective against colorectal cancer in a combination treatment together with the EGFR-inhibitor erlotinib. These results could, however, not be repeated in a randomized phase III clinical trial. MetMAb is a monovalent monoclonal antibody (mAb) against cMET, which blocks HGF binding to cMET and subsequent pathway activation (Jin et al., 2008 Cancer Research Vol. 68: pp 4360-68) .

[0014] Patients with initial benefit from EGFR blockade almost invariably develop resistance. Data suggest that after failure of an upfront anti-EGFR-based regimen, a subpopulation of patients can still benefit from further anti-EGFR blockade. In molecularly selected patients, an anti-EGFR rechallenge strategy achieved up to 30%response rate, with progression-free survival longer than 4 months and overall survival of more than 1 year (Sartore-Bianchi et al., Nature Medicine, Vol 28, pages 1612–1618, 2022) , comparing favorably with other standard therapeutic options available for other pretreated patients. Thus, while various strategies have been attempted to address treatment of mCRC, treatment of patients who initially respond to therapeutic EGFR blockade and then progress, remains an unmet clinical need.

[0015] Therefore, a need exists for improved or alternative cancer treatments, in particular for treating mCRC in subjects who have received multiple lines of prior anticancer treatment against colorectal cancer.SUMMARY OF THE INVENTION

[0016] The disclosure provides the following preferred aspects. However, the disclosure is not limited thereto.

[0017] In certain aspects, the present disclosure relates to therapeutic methods or therapeutic uses in the treatment of metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer involving a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a.

[0018] In certain aspects, the present disclosure relates to treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) . In certain aspects, the present disclosure relates to treatment of locally advanced, unresectable CRC, such as locally advanced disease not amenable to standard therapy with curative intent. In certain aspects, the cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies. In certain aspects, said at least two prior anticancer therapies relate to treatment of colorectal cancer, the origin, or primary tumor of which, is colorectal tissue and which subsequently progressed into said mCRC or into said locally advanced, unresectable CRC. In certain aspects, treatment of said subject according to the present disclosure thus relates to third line treatment where the prior first and second line treatments were targeted against colorectal cancer. In certain aspects, treatment with a bispecific antibody of the present disclosure comprises fourth or fifth line treatment, where the prior first, second, third and optional fourth line treatments comprised anti-colorectal cancer therapy. In certain aspects, said prior treatment comprises an anti-EGFR antibody. In certain aspects, said prior treatment comprises chemotherapy including as fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan. In certain aspects, said prior treatment comprises an anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) .

[0019] In certain aspects, the present disclosure relates to therapeutic methods or therapeutic uses in the treatment of metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer involving a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises the amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a.

[0020] In certain aspects, the present disclosure relates to therapeutic methods or therapeutic uses in the treatment of metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer involving a bispecific antibody, or functional part thereof, of which both first and second variable domains comprise the amino acid sequences of an LCDR1, an LCDR2, and an LCDR3 light chain variable domain as depicted in Figure 8a, such as of IGKV1-39 / jk1.

[0021] In certain aspects, the present disclosure relates to therapeutic methods or therapeutic uses in the treatment of metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer involving a bispecific antibody, or functional part thereof, of which both first and second variable domains comprise a light chain variable domain which comprises an LCDR1 comprising the amino acid sequence QSISSY, an LCDR2 comprising the amino acid sequence AAS, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence QQSYSTP as depicted in Figure 8a.

[0022] In certain aspects, the present disclosure relates to therapeutic methods or therapeutic uses in the treatment of metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer using a bispecific antibody, or functional part thereof, of which both first and second variable domains comprise the amino acid sequences of the light chain variable domain as depicted in Figure 8a, such as of IGKV1-39 / jk1.

[0023] In certain aspects, the present disclosure relates to therapeutic methods or therapeutic uses in the treatment of metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer using a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises a heavy chain variable domain that comprises a HCDR1 comprising the amino acid sequence SYGIS, a HCDR2 comprising the amino acid sequence WISAYNANTNYAQKLQG, and a HCDR3 comprising the amino acid sequence DRHWHWWLDAFDY, wherein the second variable domain comprises a heavy chain variable domain that comprises a HCDR1 comprising the amino acid sequence TYSMN, HCDR2 comprising the amino acid sequence WINTYTGDPTYAQGFTG, and HCDR3 comprising the amino acid sequence ETYFYDRGGYPFDP, and wherein both variable domains comprise a light chain variable domain which comprises an LCDR1 comprising the amino acid sequence QSISSY, an LCDR2 comprising the amino acid sequence AAS, and an LCDR3 comprising the amino acid sequence QQSYSTP.

[0024] In certain aspects, the present disclosure relates to therapeutic methods or therapeutic uses in the treatment of metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer using pamvatamig (cf. WHO Drug Information, Vol. 37, No.2, 2023 Proposed INN: List 129) .

[0025] In certain aspects, the present disclosure relates to a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of a heavy chain variable region of MF8233 and the second variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the heavy chain variable region of MF8230, for use in the treatment of colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.

[0026] In certain aspects, the present disclosure relates to a bispecific antibody as mentioned herein for use in the treatment of metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies. In certain aspects, the present disclosure relates to a method of treating a subject having metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer, wherein said subject has progressed after having received at least two prior anticancer therapies, the method comprising providing the subject with an effective amount of a bispecific antibody, or functional part thereof as mentioned herein. In certain aspects, the present disclosure relates to the use of a bispecific antibody, or functional part thereof, as mentioned herein, in the manufacture of a medicament for treating metastatic colorectal cancer or locally advanced, unresectable colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.

[0027] In certain aspects, a cancer of the present disclosure is metastatic colorectal cancer (mCRC) . In certain aspects, a cancer of the present disclosure is a locally advanced, unresectable colorectal cancer. In certain aspects, said cancer expresses EGFR and / or cMET. In certain aspects, said cancer is EGFR positive and / or cMET positive. In certain aspects, said metastatic CRC includes a cancer or tumor in bone tissue, lung tissue, a lymph node, the neck, liver or spleen. In certain aspects, the primary origin of the mCRC is a tumor located in colorectal tissue and the cancer is mCRC or locally advanced, unresectable CRC. In certain aspects, said primary cancer origin is one or more lesions located to the left-side of the colon, and in some aspects are not amenable for curative treatment.

[0028] In certain aspects, a cancer of the present disclosure does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and / or BRAF. In certain aspects, a cancer of the present disclosure does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or MSI-Low (MSS / MSI-L) . In certain aspects, said cancer exhibits proficient mismatch repair (pMMR) .

[0029] In certain aspects, said subject received two, three or four lines of said prior anticancer therapy. In certain aspects, said prior anticancer therapy comprises chemotherapy, therapy with an anti-VEGF agent and / or an anti-EGFR antibody. In certain aspects, said chemotherapy comprises fluorouracil, oxaliplatin and / or irinotecan. In certain aspects, said anti-vascularization therapy comprises bevacizumab, aflibercept, ranibizumab or brolucizumab. In certain aspects, said anti-EGFR antibody comprises panitumumab, cetuximab β injection, cetuximab, futuximab, imgatuzumab, matuzumab, necitumumab, nimotuzumab or zalutumumab or an analogue of any one thereof.

[0030] In certain aspects, said subject is a mammal, such as a human. In certain aspects, said treatment comprises providing to the subject a flat dose of 1500 mg of a bispecific antibody of the present disclosure, such as pamvatamig. In certain aspects, pamvatamig is provided biweekly (q2w) .

[0031] In certain aspects, the present disclosure relates to a method for classifying a subject having colorectal cancer for treatment with a bispecific antibody as mentioned herein, said method comprising establishing said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF in a cancer cell containing sample from said subject. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or MSI-Low (MSS / MSI-L) or exhibits proficient mismatch repair (pMMR) .

[0032] In certain aspects, the present disclosure relates to a method for selecting a subject having colorectal cancer for treatment with a bispecific antibody as mentioned herein, the method comprising establishing that said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF in a cancer cell containing sample from said subject. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or MSI-Low (MSS / MSI-L) or exhibits proficient mismatch repair (pMMR) .

[0033] In certain aspects, the subject is selected for treatment or classified as being likely to respond to treatment with said antibody when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF as determined in the cancer cell containing sample from said subject. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or MSI-Low (MSS / MSI-L) or exhibits proficient mismatch repair (pMMR) .

[0034] In certain aspects, the present disclosure relates to a method for selecting a subject having colorectal cancer for treatment with pamvatamig, the method comprising determining that said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF in a cancer cell containing sample from said subject. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or MSI-Low (MSS / MSI-L) or exhibits proficient mismatch repair (pMMR) .

[0035] In certain aspects, the present disclosure relates to pamvatamig for use in a method of treatment of a subject having colorectal cancer, wherein said subject is classified as being likely to respond to treatment with pamvatamig, or selected for treatment with pamvatamig, when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF as established in a cancer cell containing sample from the subject. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or MSI-Low (MSS / MSI-L) or exhibits proficient mismatch repair (pMMR) .

[0036] In certain aspects, the present disclosure relates to pamvatamig for use in a method of treatment of a subject having colorectal cancer, wherein said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or MSI-Low (MSS / MSI-L) or exhibits proficient mismatch repair (pMMR) .

[0037] In certain aspects, at least six months prior to being administered pamvatamig, said subject has not received any anticancer therapy against said colorectal cancer, such as an anti-EGFR antibody, and / or which said colorectal cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.

[0038] In certain aspects, genotype status for KRAS, NRAS and BRAF or microsatellite stability is identified using a suitable assay designed to establish the respective genotype status, in particular the assay is or comprises next generation sequencing performed on a ctDNA sample obtained from said subject.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0039] Figure 1. Human cMET amino acid sequence. Amino acid sequence of full length human cMET insert for expression on the cell surface (Identical to UniProt: P08581) . The sequence differs from the reference sequence at position 755 with an insertion at 755-755: S → STWWKEPLNIVSFLFCFAS.

[0040] Figure 2. Human EGFR amino acid sequence.

[0041] Figure 3. Human HER2 amino acid sequence

[0042] Figure 4. Human KRAS amino acid sequence

[0043] Figure 5. Human NRAS amino acid sequence

[0044] Figure 6. Human BRAF amino acid sequence

[0045] Figure 7. Heavy chain amino acid sequences

[0046] Figure 7: (a) Amino acid sequences of heavy chain variable regions that together with a common light chain variable region such as the variable region of the human kappa light chain IGKV1-39 / jk1, form a variable domain that binds cMET or EGFR. The heavy chain CDRs and framework regions are indicated in Figure 7b (KABAT numbering system) .

[0047] Figure 8. Light chain amino acid sequences. Figure 8 (a) Common light chain variable domain (VL) and L-CDR amino acid sequences (according to IMGT numbering) . b) Common light chain constant domain (CL) amino acid sequence.

[0048] Figure 9. IgG heavy chains for the generation of bispecific molecules. a) CH1 region amino acid sequence. b) Hinge region amino acid sequence. c) CH2 region amino acid sequence. d) CH3 domain containing variations L351K and T366K (KK) amino acid sequence. e) CH3 domain containing variations L351D and L368E (DE) amino acid sequence. Residue positions are according to EU numbering.

[0049] DETAILED DESCRIPTION OF THE DISCLOSURE

[0050] In order that the present description may be more readily understood, certain terms are first defined. Additional definitions may be set forth throughout the detailed description where deemed required. Unless separately defined herein, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art, and conventional methods of immunology, protein chemistry, biochemistry, recombinant DNA techniques and pharmacology are employed.

[0051] As used herein, the singular forms “a” , “an” and “the” include plural referents. Use of the term “comprising” , “having” , “including” , as well as other forms, such as “comprise” , “comprises” , “comprised” , “has” , “have” , “had” , “include” , “includes” , and “included” , is not limiting.

[0052] The term “antibody” as used herein means a proteinaceous molecule belonging to the immunoglobulin class of proteins, containing one or more domains that bind an epitope on an antigen, where such domains are or derived from or share sequence homology with the variable region of an antibody. Antibodies are typically made of basic structural units, each with two heavy chains and two light chains. An antibody according to the present disclosure is not limited to any particular format or method of producing it. In certain aspects, the term “binding arm” as used herein is or comprises a first variable domain that binds EGFR or a second variable domain that binds cMET. In certain aspects, said binding domain comprises a variable heavy domain and a variable light domain. Said variable heavy domain (VH) in certain aspects binds EGFR or cMET.

[0053] A “bispecific antibody” is an antibody as described herein wherein one domain of the antibody binds to a first antigen whereas a second domain of the antibody binds to a second antigen, wherein said first and second antigens are not identical, or where one domain binds a first epitope on an antigen, whereas a second domain binds to a second epitope on the antigen. The term “bispecific antibody” also encompasses antibodies wherein one heavy chain variable region / light chain variable region (VH / VL) combination binds a first antigen or epitope on an antigen and a second VH / VL combination binds a second antigen or epitope on the antigen. The term further includes antibodies wherein VH is capable of specifically recognizing a first antigen and the VL, paired with the VH in an immunoglobulin variable region, is capable of specifically recognizing a second antigen. The resulting VH / VL pair will bind either antigen 1 or antigen 2. Such so called “two-in-one antibodies” , are described in for instance WO 2008 / 027236, WO 2010 / 108127 and Schaefer et al (Cancer Cell 20, 472-486, October 2011) . A bispecific antibody according to the present disclosure is not limited to any particular bispecific format or method of producing it.

[0054] The term ‘common light chain’ a s used herein refers to the two light chains (or the VL part thereof) in the bispecific antibody. The two light chains (or the VL part thereof) may be identical or have some amino acid sequence differences while the binding specificity of the full-length antibody is not affected. The terms ‘common light chain’ , ‘common VL’ , ‘single light chain’ , ‘single VL’ , with or without the addition of the term ‘rearranged’ are all used herein interchangeably. “Common” also refers to functional equivalents of the light chain of which the amino acid sequence is not identical. Many variants of said light chain exist wherein mutations (deletions, substitutions, insertions and / or additions) are present that do not influence the formation of functional binding regions. In certain aspects, the light chain of the present disclosure can also be a light chain as specified herein, having from 0 to 10 amino acid insertions, deletions, substitutions, additions or a combination thereof. In certain aspects, the light chain of the present disclosure can also be a light chain as specified herein, having from 0 to 5 amino acid insertions, deletions, substitutions, additions or a combination thereof. It is for instance within the scope of the definition of common light chains as used herein, to prepare or find light chains that are not identical but still functionally equivalent, e.g., by introducing and testing conservative amino acid changes, changes of amino acids in regions that do not or only partly contribute to binding specificity when paired with the heavy chain, and the like.

[0055] As used herein, “to comprise” and its conjugations is used in its non-limiting sense to mean that items following the word are included, but items not specifically mentioned are not excluded. In addition, the verb “to consist” may be replaced by “to consist essentially of” meaning that a compound or adjunct compound as defined herein may comprise additional component (s) than the ones specifically identified, said additional component (s) not altering the unique characteristic of the disclosure.

[0056] The term ‘full length IgG’ or ‘full length antibody’ according to the disclosure is defined as comprising an essentially complete IgG, which however does not necessarily have all functions of an intact IgG. For the avoidance of doubt, a full-length IgG contains two heavy and two light chains. Each chain contains constant (C) and variable (V) regions, which can be broken down into domains designated CH1, CH2, CH3, VH, and CL, VL. An IgG antibody binds to antigen via the variable region domains contained in the Fab portion, and after binding can interact with molecules and cells of the immune system through the constant domains, mostly through the Fc portion. Full length antibodies according to the disclosure encompass IgG molecules wherein variations may be present that provide desired characteristics. Full length IgG should not have deletions of substantial portions of any of the regions. However, IgG molecules wherein one or several amino acid residues are deleted, without essentially altering the binding characteristics of the resulting IgG molecule, are embraced within the term "full length IgG" . For instance, such IgG molecules can have a deletion of between 1 and 10 amino acid residues, preferably in non-CDR regions, wherein the deleted amino acids are not essential for the antigen binding specificity of the IgG. In certain aspects, such IgG molecules can have a deletion of between 1 and 10 amino acid residues in non-CDR regions, wherein the deleted amino acids are not essential for the antigen binding specificity of the IgG.

[0057] In certain aspects, the present disclosure relates to a bispecific antibody or functional part thereof. A “functional part” as described herein comprises at least a variable domain that binds an extracellular part of the target of interest, meaning EGFR or cMET as described herein. It thus comprises the antigen binding parts of an antibody as described herein and typically contains the variable domains of the antibody. A variable domain of a functional part can be a single chain Fv-fragment or a so-called single domain antibody fragment. In certain aspects, the antibody or functional parts have at least two variable domains of an antibody or equivalents thereof. Non-limiting examples of such variable domains or equivalents thereof are F (ab) -fragments and Single chain Fv fragments. A functional part of a bispecific antibody comprises the antigen binding parts of the bispecific antibody. As mentioned herein above, the binding part of an antibody is encompassed in its variable domain (s) .

[0058] As a bispecific antibody, functional part, or a binding domain thereof, typically recognizes an epitope of an antigen, and such an epitope may be present in other compounds as well, antibodies according to the present disclosure that “specifically recognize” an antigen, for example, EGFR or cMET, may recognize other compounds as well, if such other compounds contain the same kind of epitope. Hence, the terms “specifically recognizes” with respect to an antigen and antibody interaction does not exclude binding of the antibodies to other compounds that contain the same kind of epitope.

[0059] The term “epitope” or “antigenic determinant” refers to a site on an antigen to which an immunoglobulin or antibody specifically binds. Epitopes can be formed both from contiguous amino acids or noncontiguous amino acids juxtaposed by tertiary folding of a protein (so-called linear and conformational epitopes) . Epitopes formed from contiguous, linear amino acids are typically retained on exposure to denaturing solvents, whereas epitopes formed by tertiary folding conformation are typically lost on treatment with denaturing solvents. An epitope may typically include 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 amino acids in a unique spatial conformation.

[0060] As used herein, the terms “subject” and “patient” are used interchangeably and refer to a mammal such as a human, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit, cat, dog, monkey, cow, horse, pig and the like (e.g., a patient, such as a human patient, having cancer) . In certain aspects, the term “subject” refers to a human.

[0061] The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment, ” as used herein, refer to any type of intervention or process performed on, or administering an active agent or combination of active agents to the subject with the objective of reversing, alleviating, ameliorating, inhibiting, or slowing down or preventing the progression, development, severity or recurrence of a symptom, complication, condition or biochemical indicia associated with a disease.

[0062] As used herein, “effective treatment” or “positive therapeutic response” refers to a treatment producing a beneficial effect, e.g., amelioration of at least one symptom of a disease or disorder, e.g., cancer. A beneficial effect can take the form of an improvement over baseline, including an improvement over a measurement or observation made prior to initiation of therapy according to the method. For example, a beneficial effect can take the form of slowing, stabilizing, stopping or reversing the progression of a cancer in a subject at any clinical stage, as evidenced by a decrease or elimination of a clinical or diagnostic symptom of the disease, or of a marker of cancer. Effective treatment may, for example, decrease in tumor size, decrease the presence of circulating tumor cells, reduce or prevent metastases of a tumor, slow or arrest tumor growth and / or prevent or delay tumor recurrence or relapse.

[0063] The term “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of an agent or combination of agents that provides the desired biological, therapeutic, and / or prophylactic result. That result can be reduction, amelioration, palliation, lessening, delaying, and / or alleviation of one or more of the signs, symptoms, or causes of a disease, or any other desired alteration of a biological system. In terms of tumor development, an effective amount is an amount sufficient to delay tumor development. In terms of tumor recurrence, an effective amount is an amount sufficient to prevent or delay tumor recurrence. An effective amount can be administered in one or more administrations. The effective amount of the agent or composition may: (i) reduce the number of cancer cells; (ii) reduce tumor size; (iii) inhibit, retard, slow to some extent and may stop cancer cell infiltration into peripheral organs; (iv) inhibit tumor metastasis; (v) inhibit tumor growth; (vi) prevent or delay occurrence and / or recurrence of tumor; and / or (vii) relieve to some extent one or more of the symptoms associated with the cancer. In one aspect, an “effective amount” is the amount of an antibody as disclosed herein as the therapeutic agent to affect a decrease in a cancer (for example a decrease in the number of cancer cells) ; slowing of progression of a cancer or prevent regrowth or recurrence of the cancer. As mentioned before herein, the bispecific antibody or functional part thereof that binds EGFR and cMET of the present disclosure, is also referred herein to as a “therapeutic agent” . In certain aspects, the effective amount herein is a flat dose of 1500 mg administered on a biweekly basis (i,e, q2w) to a subject having a cancer of the present disclosure. In certain aspects, said therapeutic agent comprises or is pamvatamig.

[0064] The term “flat dose” herein refers to a dosing regimen wherein a subject is administered a fixed amount of a therapeutic substance over multiple administrations, independent of body weight of the subject. Flat dosing is typically abbreviated with qnw, wherein n is an integer indicating the interval and w is week. For instance, a q2w flat dose administration regimen of 1500 mg antibody means a fixed amount of 1500 mg bispecific antibody of the present disclosure is administered each 2 weeks. Herein, in certain aspects, the therapeutic substance is a bispecific antibody binding EGFR and cMET that is administered using a q2w dosing regimen of 1500 mg to a human subject. In certain aspects, the subject has been administered at least 3 such q2w flat dosages of 1500 mg. In certain aspects, said administration is at least 4 dosages or more and may last until the patient shows sufficient clinical or radiological progression.

[0065] The flat dose may be premedicated, meaning medication is administered to the subject prior to being administered the antibody of the present disclosure. In certain aspects, said flat dose of antibody is premedicated with an antihistamine, pain reducing medication, fever reducing medication and / or anti-inflammatory medication.

[0066] The term “H-score” , sometimes referred to as “histo” score in the art, refers to a reproducible and standardized scoring methodology which can be used to semi-quantitatively calculate expression of a gene of interest in a tumor sample following a protocol based on methods of immunohistochemistry (IHC) or in situ hybridization techniques (ISH) , all well-known with the skilled person and follow the ASCO April 10th, 2015 posting on how to calculate H-scores. See also Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, et al: Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: Correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J Clin Oncol 21: 3798-3807, 2003; and John T, Liu G, Tsao M-S: Overview of molecular testing in non-small-cell lung cancer: Mutational analysis, gene copy number, protein expression and other biomarkers of EGFR for the prediction of response to tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 28: S14-S23, 2009. The relevant teachings of these references are herein incorporated by reference.

[0067] In the context of H scoring for EGFR, the term “determined using IHC” refers to a method that uses or comprises IHC as the basis for subsequently determining the H score, as opposed to methods alternative to IHC. In certain aspects, H-scoring for EGFR is from 0-300 and a cancer of the present disclosure is characterized by an H-score of ≥ 200 up to 300.

[0068] CDRs and framework regions of antibodies have been described and defined in the art using a number of different systems, including for instance Kabat (see Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md., 1987 and 1991) ; Kabat et al., J. Biol. Chem. 252: 6609-6616 (1977) ) , IMGT (discussed in Giudicelli et al., Nucleic Acids Res. 25: 206-21 1 1997) , Chothia (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196: 901 -917, 1987; Chothia et al., Nature 342: 877-883, 1989; Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273: 927-948, 1997) , and the nomenclatures of Honnegher and Plukthun (Honnegher and Plukthun, J. Mol. Biol. 309: 657-670, 2001) , MacCallum (MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996) ; Abhinandan and Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008) ) , and Lefranc (Lefranc M. P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003) ) . In general, it is irrelevant which numbering system is used, as an antibody exhibits its properties regardless of the numbering system used. When the amino acid sequence of a variable region is given, a skilled person can readily determine its CDRs based on different numbering systems. Thus, the present disclosure encompasses defining the CDRs in accordance with each numbering system available to a skilled person. In particular, the present disclosure encompasses defining the CDRs in accordance with the numbering systems of Kabat, IMGT, and Chothia. In certain aspects, the heavy chain (H) CDRs are as defined according to Kabat. In certain aspects, the light chain (L) CDRs are as defined according to IMGT. Amino acids in the constant regions are indicated according to the EU numbering system.

[0069] Epidermal growth factor (EGF) receptor (EGFR, ErbB1, or HER1) is a member of a family of four receptor tyrosine kinases (RTKs) , named Her-or cErbB-1, -2, -3 and -4. EGFR is known under various synonyms, the most common of which is EGFR. EGFR has an extracellular domain (ECD) that is composed of four sub-domains, two of which are involved in ligand binding and two of which are involved in homo-dimerization and hetero-dimerization. EGFR integrates extracellular signals from a variety of ligands to yield diverse intracellular responses. A major signal transduction pathway activated by EGFR is composed of the Ras-mitogen-activated protein kinase (MAPK) mitogenic signaling cascade. Activation of this pathway is initiated by the recruitment of Grb2 to tyrosine phosphorylated EGFR. This leads to activation of Ras through the Grb2-bound Ras-guanine nucleotide exchange factor Son of Sevenless (SOS) . In addition, the PI3-kinase-Akt signal transduction pathway is also activated by EGFR, although this activation is much stronger in case there is co-expression of ErbB-3 (HER3) . The EGFR is implicated in several human epithelial malignancies, notably cancers of the breast, bladder, non-small cell lung cancer lung, colon, ovarian head and neck and brain. Activating mutations in the gene have been found, as well as over-expression of the receptor and of its ligands, giving rise to autocrine activation loops. This RTK has therefore been extensively used as target for cancer therapy. Both small-molecule inhibitors targeting the RTK and monoclonal antibodies (mAbs) directed to the extracellular ligand-binding domains have been developed and have shown hitherto several clinical successes, albeit mostly for a select group of patients. The database accession number for the human EGFR protein and the gene encoding it is GenBank NM_005228.3 / NP_005219.2. This accession number is primarily given to provide a further method of identification of EGFR protein as a target, the actual sequence of the EGFR protein bound by an antibody may vary, for instance because of a mutation in the encoding gene such as those occurring in some cancers or the like.

[0070] Where reference herein is made to EGFR, the reference refers to human EGFR unless otherwise stated. The variable domain antigen-binding site that binds EGFR, binds EGFR and a variety of variants thereof such as those expressed on some EGFR positive tumors.

[0071] In certain aspects, EGFR is human EGFR. The EGFR that is bound by said antibody or functional part thereof of the present disclosure, includes human EGFR, such as depicted in Figure 2.

[0072] In its   antibody program, Merus has developed multispecific antibodies that target EGFR and cMET (Leucine-rich repeat containing G protein-coupled receptor) . The efficacy of such multispecific antibodies has been assessed in vitro and in vivo using patient-derived CRC organoids and mice PDX models, respectively (see, e.g., WO2017 / 069628; which is incorporated by reference herein) . Multispecific antibodies that target EGFR and cMET were shown to inhibit tumor growth. The potency of such inhibitory antibodies was shown to be correlated with the levels of cMET RNA expression by cells from the cancer. In certain aspects, said multispecific antibodies that target EGFR and cMET are as described in WO2017 / 069628.

[0073] Aberrantly activated cMET may induce tumor growth, the formation of new blood vessels (angiogenesis) that supply the tumor with nutrients, and cancer spread to other organs (metastasis) . cMET is deregulated in many types of human malignancies, including cancers of kidney, liver, stomach, breast, and brain. The cMET gene is known under a number of different names such as MET Proto-Oncogene, Receptor Tyrosine Kinase; Hepatocyte Growth Factor Receptor; Tyrosine-Protein Kinase Met; Scatter Factor Receptor; Proto-Oncogene C-Met; HGF / SF Receptor; HGF Receptor; SF Receptor; EC 2.7.10.1; Met Proto-Oncogene; EC 2.7.10; DFNB97; AUTS9; RCCP2; C-Met; MET; HGFR; External Ids for cMET are HGNC: 7029; Entrez Gene: 4233; Ensembl: ENSG00000105976; OMIM: 164860 and UniProtKB: P08581. The accession numbers are primarily given to provide a further method of identification of cMET protein as a target, the actual sequence of the cMET protein bound by an antibody may vary, for instance because of a mutation in the encoding gene such as those occurring in some cancers or the like. Where reference herein is made to cMET, the reference refers to human cMET unless otherwise stated, in particular the amino acid sequence depicted in Figure 1. The antigen-binding site that binds cMET, binds cMET and a variety of variants thereof such as those expressed on some cMET positive tumors.

[0074] In certain aspects, KRAS herein is human KRAS, primarily referred to as uniprot P01116-1. Alternative names for the gene or protein are for instance Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog and GTPase KRas. The GeneCards symbol given is KRAS and public database accession numbers for the human KRAS protein and the gene encoding it are HGNC: 6407; NCBI Gene: 3845; Ensembl: ENSG00000133703 or  190070. In certain aspects, the human KRAS wildtype amino acid sequence is depicted in Figure 4.

[0075] In certain aspects, NRAS herein is human NRAS, primarily referred to as uniprot P01111. Alternative names for the gene or protein are for instance NRAS 2, NRAS Proto-Oncogene, GTPase. Its GeneCards symbol is KRAS, and public database accession numbers for the human NRAS protein and the gene encoding it are HGNC: 7989; NCBI Gene: 4893; Ensembl: ENSG00000213281 and  164790. In certain aspects, the human NRAS wildtype amino acid sequence is depicted in Figure 5.

[0076] In certain aspects, BRAF herein is human BRAF, primarily referred to as uniprot P15056. Alternative names for the gene or protein are for instance B-Raf Proto-Oncogene, Serine / Threonine Kinase. Its GeneCards symbol is BRAF, and public database accession numbers for the human BRAF protein and the gene encoding it are HGNC: 1097; NCBI Gene: 673; Ensembl: ENSG00000157764 and  164757. In certain aspects, the human BRAF wildtype amino acid sequence is depicted in Figure 6.

[0077] The present disclosure relates to a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region as depicted in Figure 7a, and the second variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region as depicted in Figure 7a, for use in the treatment of metastatic or locally advanced, unresectable colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after said subject has received at least two prior anticancer therapies.

[0078] The present disclosure relates to a use of a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a, in the manufacture of a medicament for treating metastatic or locally advanced, unresectable colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after said subject has received at least two prior anticancer therapies.

[0079] The present disclosure relates to a method of treating metastatic or locally advanced, unresectable colorectal cancer in a subject, wherein said subject or cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies, the method comprising providing the subject with an effective amount of a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a.

[0080] In certain aspects, the present disclosure relates to a pharmaceutical or medicinal composition for (use in) the treatment of metastatic or locally advanced, unresectable colorectal cancer in a subject, wherein said subject or cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies, the method comprising providing the subject with an effective amount of a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a.

[0081] In certain aspects, any prior anticancer treatment as mentioned herein has been administered to a subject suffering from said cancer. In certain aspects, any cancer that has progressed after having received at least two prior anticancer therapies, relates to a cancer that has progressed after a subject suffering from said cancer has received prior anticancer treatment from which said cancer has progressed. Typically, a subject that progressed after having received anticancer treatment is a subject that has a cancer that progressed after having received prior anticancer treatment.

[0082] In certain aspects, the present disclosure relates to a cancer that has progressed after having been treated with a prior anticancer treatment. Also, the present disclosure relates to a subject that has a cancer that progressed after said subject has received prior anticancer treatment.

[0083] In certain aspects, said bispecific antibody is pamvatamig or a functional part thereof.

[0084] In certain aspects, said bispecific antibody is pamvatamig.

[0085] In certain aspects, said first variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281 as depicted in Figure 7, with at most three, or at most two, or at most one amino acid substitution. In certain aspects, said first variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281 as depicted in Figure 7.

[0086] In certain aspects, said first variable domain comprises the heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF8233 as depicted in Figure 7; or the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF8233 as depicted in Figure 7 with at most three, or at most two, or at most one amino acid substitutions.

[0087] In certain aspects, said first variable domain comprises the heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF8233 as depicted in Figure 7.

[0088] In certain aspects, said first variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the amino acid sequence of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281 as depicted in Figure 7, having at most 15, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or having 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof with respect to the VH chain of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281.

[0089] In certain aspects, said first variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the sequence of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281 as depicted in Figure 7.

[0090] In certain aspects, said first variable domain, is a variable domain with a heavy chain variable region that comprises the sequence of the VH chain of MF8233 as depicted in Figure 7; or the amino acid sequence of the VH chain of MF8233 depicted in Figure 7 having at most 15 (or in certain aspects 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, or in certain aspects 1, 2, 3, 4 or 5) amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof with respect to the VH chain of MF8233.

[0091] In certain aspects, said first variable domain comprises the heavy chain variable region that comprises the sequence of MF8233 as depicted in Figure 7.

[0092] In certain aspects, the second variable domain as described herein comprises a variable domain that binds an extracellular part of cMET, in particular a variable domain that specifically binds an extracellular part of cMET.

[0093] In certain aspects, said second variable domain comprises a heavy chain variable region comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of a MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230 as depicted in Figure 7 with at most three, or at most two, or at most one amino acid substitution.

[0094] In certain aspects, said second variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of a VH of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230 as depicted in Figure 7.

[0095] In certain aspects, said second variable domain comprises the heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF8230 as depicted in Figure 7.

[0096] In certain aspects, said second variable domain comprises a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of a VH chain of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230 as depicted in Figure 7 having at most 15, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or having 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof with respect to the VH chain of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230, wherein the amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof are not present in the CDR sequences.

[0097] In certain aspects, said second variable domain comprises a heavy chain variable region comprising the sequence of a VH chain of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230 as depicted in Figure 7.

[0098] In certain aspects, said second variable domain that binds cMET comprises CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of the heavy chain variable region of MF8230. In certain aspects, said variable domain that binds cMET comprises a heavy chain variable region with the amino acid sequence of MF8230 as depicted in Figure 7 having at most 10, or at most 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof with respect to the indicated sequence. In certain aspects, the variable domain that binds cMET comprises a heavy chain variable region with the amino acid sequence of MF8230 having at most 0, 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof with respect to the indicated sequence. In certain aspects, said second variable domain comprises the heavy chain variable region with the amino acid sequence of MF8230.

[0099] In certain aspects, said second variable domain comprises the heavy chain variable region comprising the sequence of VH chain MF8230 as depicted in Figure 7.

[0100] In certain aspects, said bispecific antibody is or comprises pamvatamig.

[0101] In certain aspects, the EGFR and cMET binding arms bind specifically to EGFR and cMET, respectively. In certain aspects, the EGFR and cMET binding arms bind specifically to human EGFR and human cMET, respectively.

[0102] VH chains of variable domains that bind EGFR or cMET can have one or more amino acid substitutions with respect to the sequences depicted in Figure 7. In certain aspects, a VH chain has an amino acid sequence of an EGFR or cMET VH of Figure 7, having at most 15, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 and, in certain aspects, having 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof with respect to any of the VH chain sequences of Figure 7.

[0103] Additional variants of the disclosed amino acid sequences which retain EGFR or cMET binding can be obtained, for example, from phage display libraries which contain the rearranged human IGKVl-39 / IGKJl VL region (De Kruif et al. Biotechnol Bioeng. 2010 (106) 741-50) , and a collection of VH regions incorporating amino acid substitutions into the amino acid sequence of an EGFR or cMET VH region mentioned herein, as previously described (e.g., WO2017 / 069628) . Phages encoding Fab regions which bind EGFR or cMET may be selected and analyzed by flow cytometry, and sequenced to identify variants with amino acid substitutions, insertions, deletions or additions which retain antigen binding.

[0104] In certain aspects, the mentioned amino acid substitutions are conservative amino acid substitutions. In certain aspects, the insertions, deletions, substitutions or combination thereof are not in the CDR1, CDR2 or CDR3 region with respect to the indicated VH or VL sequence.

[0105] In certain aspects, the mentioned at most 15 (or in certain aspects, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, or in certain aspects 1, 2, 3, 4 or 5) amino acid substitutions are conservative amino acid substitutions. In certain aspects, the insertions, deletions, substitutions or a combination thereof are not in the HCDR1, HCDR2 or HCDR3 region of the VH chain and in certain aspects, not in the FR4 region.

[0106] In certain aspects, the bispecific antibody of the present disclosure comprises a light chain variable region. In certain aspects, said bispecific antibody comprises a common light chain variable region. In certain aspects, said bispecific antibody comprises a light chain variable region comprising the LCDR1, LCDR2 and LCDR3 sequences of the VL as depicted in Figure 8a.

[0107] The first and second variable domains comprise the same or substantially the same (common) light chain variable region in certain aspects. Said common light chain variable region may be one that is known to pair well with a diversity of human variable region gene segments that have undergone recombination. In certain aspects, said common light chain is a variable region encoded by a germline Vk gene segment, such as the O12  / IgVκ1-39*01 variable region gene segment. The preferred light chain variable region comprises the rearranged IgVκ1-39*01 / IGJκ1*01 or IgVκ1-39*01 / IGJκ5*01. The light chain of the cMET binding arm and the light chain of the EGFR binding arm is the same (common) light chain in certain aspects. In certain aspects, the common light chain is the rearranged kappa light chain IgVκ1-39*01 / IGJκ1*01 or IgVκ1-39*01 / IGJκ5*01 joined to a human light chain constant region. The amino acids at positions 405 and 409 in one CH3 domain may be the same as the amino acids at the corresponding positions in the other CH3 domain (EU-numbering) .

[0108] In certain aspects, a bispecific antibody of the present disclosure comprises a light chain variable region comprising the LCDR1, LCDR2 and LCDR3 sequences, according to IMGT, of the VL as depicted in Figure 8a. In certain aspects, said bispecific antibody comprises the light chain variable region of the VL of IgVκ1-39*01 / IGJκ1*01 as depicted in Figure 8a.

[0109] Said light chain variable regions of the VH / VL EGFR and cMET variable domains of an EGFR / cMET antibody may be the same or different. In certain aspects, said VL region of the VH / VL EGFR variable domain of an EGFR / cMET bispecific antibody is similar to the VL region of the VH / VL cMET variable domain. In certain aspects, VL regions in the first and second VH / VL variable domains are identical.

[0110] In certain aspects, the light chain variable region of one or both VH / VL variable domains as mentioned herein comprises a common light chain variable region. In certain aspects, the common light chain variable region of one or both VH / VL variable domains comprises a germline IgVκ1-39 variable region V-segment. In certain aspects, the light chain variable region of one or both VH / VL variable domains comprises the kappa light chain V-segment IgVκ1-39*01. IgVκ1-39 is short for Immunoglobulin Variable Kappa 1-39 Gene. The gene is also known as Immunoglobulin Kappa Variable 1-39; IGKV139; IGKV1-39. External Ids for the gene are HGNC: 5740; Entrez Gene: 28930; Ensembl: ENSG00000242371. The V-region can be combined with one of five J-regions. In certain aspects, the J-regions are jk1 and jk5, and the joined sequences are indicated as IGKV1-39 / jk1 and IGKV1-39 / jk5; alternative names are IgVκ1-39*01 / IGJκ1*01 or IgVκ1-39*01 / IGJκ5*01 (nomenclature according to the IMGT database worldwide web at imgt. org) . In certain aspects, the light chain variable region of one or both VH / VL variable domains comprises the kappa light chain IgVκ1-39*01 / IGJκ1*01 or IgVκ1-39*01 / IGJκ1*05 (described in Figure 8a) . In certain aspects, the light chain variable region of both VH / VL variable domains comprises the kappa light chain IgVκ1-39*01 / IGJκ1*01 (described in Figure 8a) .

[0111] In certain aspects, the light chain variable region of both VH / VL comprising variable domains of a bispecific antibody of the present disclosure comprises a LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequence. In certain aspects, said LCDR1, LCDR2 and LCDR3 sequences are according to Kabat or IMGT numbering. In certain aspects, said LCDR1, LCDR2 and LCDR3 sequences are according to IMGT numbering. In certain aspects, said LCDR1, LCDR2 and LCDR3 comprise the amino acid sequence QSISSY amino acid sequence AAS, and the amino acid sequence QQSYSTP. In certain aspects, said LCDR1, LCDR2 and LCDR3 comprise the amino acid sequence QSISSY (described in Figure 8a) , the amino acid sequence AAS (described in Figure 8a) , and the amino acid sequence QQSYSTPPT (described in Figure 8a) . In certain aspects, said LCDR1, LCDR2 and LCDR3 comprise the amino acid sequence QSISSY (described in Figure 8a) , the amino acid sequence AAS (described in Figure 8a) , and the amino acid sequence QQSYSTPPIT (described in Figure 8a) .

[0112] In certain aspects, the light chain variable region comprises the amino acid sequence DIQMT QSPSS LSASV GDRVT ITCRA SQSIS SYLNW YQQKP GKAPK LLIYA ASSLQ SGVPS RFSGS GSGTD FTLTI SSLQP EDFAT YYCQQ SYSTP PTFGQ GTKVE IK or DIQMT QSPSS LSASV GDRVT ITCRA SQSIS SYLNW YQQKP GKAPK LLIYA ASSLQ SGVPS RFSGS GSGTD FTLTI SSLQP EDFAT YYCQQ SYSTP PITFG QGTRL EIK with 0-10, or such as 0-5, amino acid insertions, deletions, substitutions, additions or a combination thereof. In certain aspects, the light chain variable region comprises 0-9, 0-8, 0-7, 0-6, 0-5, 0-4, or 0-3, or 0-2, or 0-1 or 0 amino acid insertions, deletions, substitutions, additions with respect to the indicated amino acid sequence, or a combination thereof, wherein the insertions, deletions, substitutions, additions or a combination thereof are not in the LCDR1, LCDR2 or LCDR3. A combination of an insertion, deletion, addition or substitution is a combination as claimed if aligned sequences do not differ at more than 5 positions. In certain aspects, the light chain variable region comprises the amino acid sequence DIQMT QSPSS LSASV GDRVT ITCRA SQSIS SYLNW YQQKP GKAPK LLIYA ASSLQ SGVPS RFSGS GSGTD FTLTI SSLQP EDFAT YYCQQ SYSTP PTFGQ GTKVE IK. In certain aspects, said light chain variable region comprises LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences. In certain aspects, the light chain variable region comprises the amino acid sequence DIQMT QSPSS LSASV GDRVT ITCRA SQSIS SYLNW YQQKP GKAPK LLIYA ASSLQ SGVPS RFSGS GSGTD FTLTI SSLQP EDFAT YYCQQ SYSTP PITFG QGTRL EIK. In certain aspects, said light chain variable region comprises LCDR1, LCDR2, and LCDR3 amino acid sequences.

[0113] For example, the light chain variable region of both VH / VL comprising variable domains of said bispecific antibody can have from 0 to 10, or in certain aspects from 0 to 5 amino acid insertions, deletions, substitutions, additions or a combination thereof with respect to a sequence in Figure 8a. In certain aspects, the light chain variable region of one or both VH / VL variable domains of said bispecific antibody comprises from 0 to 9, from 0 to 8, from 0 to 7, from 0 to 6, from 0 to 5, from 0 to 4, in certain aspects from 0 to 3, in certain aspects from 0 to 2, in certain aspects from 0 to 1 and in certain aspects 0 amino acid insertions, deletions, substitutions, additions with respect to the indicated amino acid sequence, or a combination thereof. In certain aspects, the mentioned at most 10 (or in certain aspects, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, or in certain aspects 1, 2, 3, 4 or 5) amino acid substitutions are conservative amino acid substitutions. In certain aspects, the insertions, deletions, substitutions or a combination thereof are not in the LCDR1, LCDR2 or LCDR3 region of the VL chain and in certain aspects, not in the FR4 region.

[0114] Also, the light chain variable region of one or both VH / VL variable domains of said bispecific antibody may comprise the amino acid sequence of a sequence as depicted in Figure 8a. In certain aspects, both VH / VL variable domains of said bispecific antibody comprise identical VL regions. In certain aspects, the VL of both VH / VL variable domains of said bispecific antibody comprises the amino acid sequence set forth in Figure 8a. In certain aspects, the VL of both VH / VL variable domains of said EGFR / cMET bispecific antibody comprises the amino acid sequence of IGKV1-39 / jk1 as set forth in Figure 8a.

[0115] In certain aspects, the mentioned at most 15 (or in certain aspects, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, or in certain aspects 1, 2, 3, 4 or 5) amino acid substitutions are conservative amino acid substitutions. In certain aspects, the insertions, deletions, substitutions or a combination thereof are not in the LCDR1, LCDR2 or LCDR3 region of the VL chain and in certain aspects, not in the FR4 region.

[0116] The term ‘bispecific’ (bs) in the context of the present disclosure means that a binding moiety, or antibody, is capable of binding two different targets or two epitopes on the same target, for example, where one variable domain of the antibody (as defined above) binds to an epitope on EGFR and a second variable domain binds to an epitope on cMET. One arm of the bispecific antibody typically contains the variable domain of one antibody, and the other arm contains the variable domain of another antibody (i.e. one arm of the bispecific antibody is formed by one heavy chain paired with one light chain, whereas the other arm is formed by a different heavy chain paired with a light chain) . Thus, in certain aspects, the stoichiometry of a bispecific antibody of the present disclosure is 1: 1 for EGFR: cMET binding.

[0117] A bispecific antibody of the present disclosure is typically a bispecific full length antibody, in certain aspects of the human IgG subclass. In certain aspects, said antibody is of the human IgG1 subclass. Such antibodies have good ADCC properties which can, if desired, be enhanced by techniques known in the art, have favorable half-life upon in vivo administration to humans and CH3 engineering technology exists that can provide for modified heavy chains that preferentially form heterodimers over homodimers upon co-expression in clonal cells.

[0118] In certain aspects, a bispecific antibody of the present disclosure, is generally of the human IgG subclass (e.g., for instance IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) . In certain aspects, said antibody is of the human IgG1 subclass. In certain aspects, said bispecific antibody is a full length IgG antibody because of their favorable half-life and for reasons of low immunogenicity. Accordingly, said bispecific antibody is in certain aspects, a full length IgG molecule. In certain aspects, said bispecific antibody is a full length IgG1 molecule.

[0119] In certain aspects, a bispecific antibody of the present disclosure comprises a fragment crystallizable (Fc) . In certain aspects, the Fc of said bispecific antibody is comprised of a human constant region. A constant region or Fc of said bispecific antibody may contain one or more, or not more than 10, or not more than 5 amino-acid differences with a constant region of a naturally occurring human antibody. For example, each Fab-arm of said bispecific antibody may further include an Fc-region comprising modifications promoting the formation of a bispecific antibody, promoting stability and / or other features described herein.

[0120] When provided as bispecific antibody which comprises an EGFR binding arm and a cMET binding arm, such are typically produced by cells that express nucleic acid (s) encoding said binding arms. Accordingly, in certain aspects, said bispecific antibodies disclosed herein are produced by providing a cell comprising one or more nucleic acids that encode the heavy and light chain variable regions and constant regions of said binding arms. In certain aspects, the cell is an animal cell, such as a mammal cell, or a primate cell and in certain aspects a human cell. A suitable cell is any cell capable of comprising and preferably of producing the said antibodies.

[0121] Suitable cells for antibody production are known in the art and include a hybridoma cell, a Chinese hamster ovary (CHO) cell, an NS0 cell or a PER-C6 cell. Various institutions and companies have developed cell lines for the large scale production of antibodies, for instance for clinical use. Non-limiting examples of such cell lines are CHO cells, NS0 cells or PER. C6 cells. In particular, said cell is a human cell. Preferably a cell is transformed by an adenovirus E1 region or a functional equivalent thereof. A preferred example of such a cell line is the PER. C6 cell line or equivalent thereof. In a particular, said cell is a CHO cell or a variant thereof. Preferably the variant makes use of a Glutamine synthetase (GS) vector system for expression of an antibody. In certain aspects, the cell is a CHO cell.

[0122] In certain aspects a bispecific antibody which comprises an EGFR binding arm and a cMET binding arm, is produced in a cell which expresses the different light and heavy chains that make up said bispecific antibody. In certain aspects, the cell expresses two different heavy chains and at least one light chain. In certain aspects, the cell expresses a “common light chain” as described herein to reduce the number of different antibody species (combinations of different heavy and light chains) . For example, the respective VH regions are cloned into expression vectors using methods known in the art for production of bispecific IgG (WO2013 / 157954; incorporated herein by reference) , in conjunction with the rearranged human IGKV1-39 / IGKJ1 (huVκ1-39) light chain, previously shown to be able to pair with more than one heavy chain thereby giving rise to antibodies with diverse specificities, which facilitates the generation of bispecific molecules (De Kruif et al. J. Mol. Biol. 2009 (387) 548 58; WO2009 / 157771) .

[0123] In US13 / 866,747 (now issued as US 9,248,181) , US14 / 081,848 (now issued as US9,358,286) and PCT / NL2013 / 050294 (published as WO2013 / 157954; incorporated herein by reference) methods and means are disclosed for producing bispecific antibodies using compatible heterodimerization domains. These means and methods can also be favorably employed in the present disclosure. Specifically, a bispecific antibody of the present disclosure in certain aspects comprises mutations to produce substantial expression of bispecific full length IgG molecules in host cells. Typical mutations are the amino acid substitutions L351K and T366K in the first CH3 domain (the ‘KK-variant’ heavy chain) and the amino acid substitutions L351D and L368E in the second domain (the ‘DE-variant’ heavy chain) , or vice versa. US 9,248,181 and US 9,358,286 patents as well as the WO2013 / 157954 PCT application (which are incorporated by reference herein) demonstrate that the DE-variant and KK-variant preferentially pair to form heterodimers (so-called ‘DEKK’ bispecific molecules) . Homodimerization of DE variant heavy chains (DEDE homodimers) are disfavored due to repulsion between the charged residues in the CH3-CH3 interface between identical heavy chains.

[0124] Bispecific antibodies can be generated by (transient) transfection of plasmids encoding a light chain and two different heavy chains that are CH3 engineered to ensure efficient hetero-dimerization and formation of the bispecific antibodies. The production of these chains in a single cell leads to the favored formation of bispecific antibodies over the formation of monospecific antibodies. Preferred mutations to produce essentially only bispecific full length IgG1 molecules are amino acid substitutions at positions 351 and 366, e.g. L351K and T366K (numbering according to EU numbering) in the first CH3 domain (the 'KK-variant' heavy chain) and amino acid substitutions at positions 351 and 368, e.g. L351D and L368E in the second CH3 domain (the 'DE variant' heavy chain) , or vice versa. In one aspect the heavy chain / light chain combination that comprises the variable domain that binds EGFR, comprises a KK variant of the heavy chain. In this aspect the heavy chain / light chain combination that comprises the variable domain that can bind to cMET comprises a DE variant of the heavy chain. The DE variant of the heavy chain that binds cMET do not produce homodimers thereby rendering the observed effect of HGF induced cMET activation inhibition by the bispecific antibody very precise. It avoids activation of cMET sometimes observed with bivalent cMET antibodies (agonism) . The Fc region mediates effector functions of an antibody, such as complement-dependent cytotoxicity (CDC) , antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and antibody-dependent cell phagocytosis (ADCP) . Depending on the therapeutic antibody or Fc fusion protein application, it may be desired to either reduce or increase the effector function. Reduced effector function can be desired when an immune response is to be activated, enhanced or stimulated as in some of the aspects of the present disclosure.

[0125] Antibodies with reduced effector functions can be used to target cell-surface molecules of immune cells, among others. In certain aspects, the antibody of the present disclosure promotes antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) . In certain aspects, the antibody of the present disclosure promotes antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) . One advantage of the present disclosure is that in certain aspects, bispecific antibodies of the present disclosure show more potent ADCC activity than amivantamab, especially for cells or a cancer comprising a cMET aberration.

[0126] An antibody of the present disclosure in certain aspects has effector function. A bispecific antibody as disclosed herein in certain aspects comprises antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) . The antibody can be engineered to enhance the ADCC activity (for review, see Cancer Sci. 2009 Sep; 100 (9) : 1566-72. Engineered therapeutic antibodies with improved effector functions. Kubota T, Niwa R, Satoh M, Akinaga S, Shitara K, Hanai N) . Several in vitro methods exist for determining the efficacy of antibodies or effector cells in eliciting ADCC. Among these are chromium-51 [Cr51] release assays, europium [Eu] release assays, and sulfur-35 [S35] release assays. Usually, a labeled target cell line expressing a certain surface-exposed antigen is incubated with antibody specific for that antigen. After washing, effector cells expressing Fc receptor CD16 are co-incubated with the antibody-labeled target cells. Target cell lysis is subsequently measured by release of intracellular label by a scintillation counter or spectrophotometry. In one aspect a bispecific antibody of the present disclosure exhibits ADCC activity. In such aspect the bispecific antibody can have improved ADCC activity. One technique for enhancing ADCC of an antibody is afucosylation. (See for instance Junttila, T. T., K. Parsons, et al. (2010) . "Superior In vivo Efficacy of Afucosylated Trastuzumab in the Treatment of HER2-Amplified Breast Cancer. " Cancer Research 70 (11) : 4481-4489) . Further provided is therefore a bispecific antibody according to the disclosure, which is afucosylated. In certain aspects, the antibody of the present disclosure comprises two afucosylated CH2 domains. In certain aspects, the antibody of the present disclosure comprises a total of two CH2 domains, both of which are afucosylated. In certain aspects, the antibody of the present disclosure is a full-length antibody, such as of the IgG-type, having two CH2 domains, both of which are afucosylated. Alternatively, or additionally, multiple other strategies can be used to achieve ADCC enhancement, for instance including glycoengineering (Kyowa Hakko / Biowa, GlycArt (Roche) and Eureka Therapeutics) and mutagenesis, all of which seek to improve Fc binding to low-affinity activating FcγRIIIa, and / or to reduce binding to the low affinity inhibitory FcγRIIb. A bispecific antibody of the present disclosure is in certain aspects afucosylated in order to enhance ADCC activity. A bispecific antibody of the present disclosure herein in certain aspects comprises a reduced amount of fucosylation of the N-linked carbohydrate structure in the Fc region, when compared to the same antibody produced in a normal CHO cell.

[0127] Where herein accession numbers or alternative names of proteins / genes are given, they are primarily given to provide a further method of identification of the mentioned protein as a target, the actual sequence of the target protein bound by an antibody of the disclosure may vary, for instance because of a mutation and / or alternative splicing in the encoding gene such as those occurring in some cancers or the like. The target protein is bound by the antibody as long as the epitope is present in the protein and the epitope is accessible to the antibody.

[0128] In certain aspects, said cancer is metastatic CRC. In certain aspects, said cancer is locally advanced, unresectable CRC. In certain aspects, said subject received two, three or four lines of said prior anticancer therapy. In certain aspects, said prior anticancer therapy comprises chemotherapy, therapy with an anti-VEGF agent and / or an anti-EGFR antibody. In certain aspects, said chemotherapy comprises fluorouracil, oxaliplatin and / or irinotecan. In certain aspects, said anti-vascularization therapy comprises bevacizumab. In certain aspects, said anti-vascularization therapy comprises aflibercept. In certain aspects, said anti-vascularization therapy comprises ranibizumab. In certain aspects, said anti-vascularization therapy comprises brolucizumab. In certain aspects, said anti-EGFR antibody comprises panitumumab, cetuximab β injection, cetuximab, or any analogue thereof. In certain aspects, said subject received two, three or four lines of said prior anticancer therapy comprising therapy with an anti-VEGF agent and / or an anti-EGFR antibody.

[0129] In certain aspects, said subject has received multiple prior anticancer treatments against colorectal cancer, which multiple prior anticancer treatment are separate anticancer treatments. In certain aspects, said multiple prior anticancer treatments are not overlapping but separated over time. In certain aspects, a subject will have progressed from each said prior anticancer treatment before having started a subsequent anticancer therapy. In certain aspects, a subject has shown progressive disease from each said prior anticancer treatment before having started a subsequent anticancer therapy. Herein it is to be understood that where a subject is indicated to have received two prior anticancer treatments, said subject has received only two such prior treatments.

[0130] In certain aspects, a prior anticancer treatment is a particular line of prior anticancer treatment. In certain aspects, a prior anticancer treatment is a first, second, third, fourth line of prior anticancer treatment. Typically, a subject will have progressed after having received a particular second line of anticancer treatment before receiving the subsequent line of anticancer treatment. Similarly, a subject will have progressed after having received a particular third line of anticancer treatment before receiving the subsequent line of anticancer treatment. Similarly, a subject will have progressed after having received a particular fourth line of anticancer treatment before receiving the subsequent line of anticancer treatment. In certain aspects, said prior treatments comprise treatment for metastatic CRC. In certain aspects, said prior treatments are treatments for metastatic CRC. In certain aspects, said prior treatments comprise treatment for advanced CRC, such as locally advanced, unresectable CRC. In certain aspects, said prior treatments are treatments for advanced CRC, such as locally advanced, unresectable CRC.

[0131] It is possible for a subject to have received a combination of several anticancer medications or agents, which together constitute a single prior anticancer treatment. Thus, in certain aspects, a prior anticancer treatment is a combination of several anticancer medications or agents. As is common practice in the art, several chemotherapeutic agents may be combined into a single anticancer treatment such as any one of the following combinations: FOLFOX, FOLFIRI or FOLFIRINOX. Also, such combinations of chemotherapeutic agents may be further combined with anticancer immune therapy or anticancer therapy involving small molecules thereby constituting a single anticancer therapy which comprises multiple different antineoplastic agents. For instance, FOLFOX may be combined with panitumumab, FOLFIRI may be combined with aflibercept, capecitabine may be combined with bevacizumab. In certain aspects, a prior anticancer therapy is a combination of different anticancer medications or agents but said prior anticancer treatment is non-overlapping in time with a subsequent anticancer treatment.

[0132] In certain aspects, a subject of the present disclosure is treated with an antibody of the present disclosure if said subject has only received first-line anticancer treatment with FOLFOXIRI. In certain aspects, a subject of the present disclosure is treated with an antibody of the present disclosure if said subject has only received first-line anticancer treatment with FOLFOX. In certain aspects, a subject of the present disclosure is treated with an antibody of the present disclosure if said subject has only received first-line anticancer treatment with FOLFIRI. In certain aspects, a subject of the present disclosure is treated with an antibody of the present disclosure if said subject has only received first-line anticancer treatment with FOLFIRINOX.

[0133] In certain aspects, subjects received prior treatment with FOLFOX, with or without an anti-vascularization therapy. In certain aspects, subjects received prior treatment with FOLFIRI, with or without an anti-vascularization therapy. In certain aspects, subjects received prior treatment with FOLFIRINOX, with or without an anti-vascularization therapy.

[0134] In certain aspects, said subject received at least two lines of prior anticancer therapy and showed disease progression or intolerance after prior treatment with fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan in combination with standard of care of anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) and wherein prior treatment included treatment with an anti-EGFR antibody. In certain aspects, said subject showed a complete response (CR) or partial response (PR) as best efficacy during said prior treatment with said anti-EGFR antibody.

[0135] In certain aspects, said subject received at least two lines of prior anticancer therapy and showed disease progression or intolerance after prior treatment with fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan in combination with standard of care of anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) and wherein prior treatment did not include treatment with an anti-EGFR antibody. In certain aspects, said subject showed a complete response (CR) or partial response (PR) as best efficacy during said at least two prior treatments. In certain aspects, at least six months prior to being administered pamvatamig, said subject has not received any anticancer therapy against said colorectal cancer, such as with an anti-EGFR antibody. In certain aspects, said subject does not have a colorectal cancer with an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF, and has a microsatellite stable cancer or microsatellite instability-low (MSS / MSI-L) cancer. In certain aspects, said cancer is characterized by proficient mismatch repair (pMMR) , such as shown by IHC.

[0136] In certain aspects, at least six months prior to being administered said bispecific antibody or functional part thereof, said subject has not received any anticancer therapy against said cancer, such as a therapy comprising an anti-EGFR antibody. In certain aspects, said subject has previously shown clinical efficacy to said prior anticancer therapy comprising a complete response (CR) , a partial response (PR) . Treatment of patients who initially respond to therapeutic EGFR blockade and then progress remains an unmet clinical need and are treated using a bispecific antibody of the present disclosure, such as after allowing regaining sensitivity to an EGFR blockade, e.g. using pamvatamig.

[0137] In certain aspects, the primary tumor sidedness of said colorectal cancer is left-sidedness CRC. In certain aspects, said primary CRC tumor sidedness of said colorectal cancer is the left-sided colon (or distal colon) as characterized by including the last one-third of the transverse colon, the descending colon, the sigmoid colon, and the rectum and / or originates from the hindgut and is supplied by the inferior mesenteric artery. In certain aspects, subjects have locally advanced or recurrent metastatic colorectal cancer whose primary lesions were located on the left side and are could not undergo curative treatment.

[0138] In certain aspects, the subject has been previously treated with two or more lines of standard approved therapy or standard of care. In certain aspects, a subject as mentioned herein has progressed after having received prior treatment into metastatic CRC or locally advanced, unresectable CRC. In certain aspects, a subject as mentioned herein has progressed after having received prior first and second line treatment. In certain aspects, a subject as mentioned herein is treated with a bispecific antibody of the present disclosure as third line, fourth, fifth line or more, after having progressed on prior anticancer treatment such as an anti-EGFR antibody or anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) . In certain aspects, treatment of a subject as mentioned herein is for locally advanced unresectable or metastatic treatment of CRC or mCRC.

[0139] In certain aspects, a prior line or prior standard of care anticancer therapy as received by a subject having cancer includes maintenance therapy. If given, maintenance therapy is considered to be part of a standard of care or prior line of anticancer therapy and is given with the purpose of keeping said cancer in remission and prevent it from returning. The term “maintenance therapy” is used herein according to its ordinary meaning in the art. Maintenance therapy is given to a subject with the aim of assisting in prolonging remission. Maintenance therapy may be given in a lower dose than the prior line or standard or care therapy which accompanies in assisting to prolong remission. As such, maintenance therapy accompanies a particular prior line of therapy and is included at the end of said prior anticancer treatment. Maintenance therapy can accompany, and is considered herein to be part of, any prior line of anticancer treatment, such as first line treatment, second line treatment, third line treatment, fourth line treatment and so on. Also, maintenance therapy can accompany, and is considered herein to be part of, any prior standard of care anticancer treatment, such as a first prior anticancer treatment, a second prior treatment, a third prior treatment, a fourth prior treatment and so on. As such, maintenance treatment is not considered a stand-alone standard of care or prior line of anticancer treatment and is not counted as prior anticancer treatment . Thus, if a subject has received a single prior line of anticancer treatment which includes maintenance treatment, said subject is not concerned to have received two prior lines of anticancer treatment but a single prior line or prior standard of care treatment.

[0140] The terms “prior line” and “prior standard of care” both refer to an anticancer therapy and are used herein according to their ordinary meaning in the art. In certain aspects, a subject has received a first such therapy and progressed thereafter. and has subsequently been given a second such prior anticancer therapy and also progressed to the second prior therapy. Thus, a subject who has progressed after two prior anticancer therapies, is a subject who progressed after the first and after the second anticancer therapy.

[0141] Herein the term “line” in conjunction with an ordinal number used in relation to a prior line of treatment, is used according to its ordinary meaning in the art. Distinction herein is made between several prior lines of treatment, including first line, second line, third line, fourth line and fifth line of prior lines of treatment. A subject having received said prior treatment has progressed after each individual said prior anticancer treatment.

[0142] If given, adjuvant or neoadjuvant treatment is typically not considered as the first prior line of treatment administered for advanced or metastatic CRC. Also, if no recurrence or metastasis occurred during treatment, or did not occur within 6 months of completion of neoadjuvant or adjuvant therapy, then adjuvant or neoadjuvant treatment is not considered the first prior line of treatment that was administered for advanced or metastatic CRC. According to the clinical trial of Example 1, pamvatamig is considered first-line treatment if recurrence or metastasis occurred during treatment or within 6 months of discontinuation of treatment. Thus, if recurrence or metastasis occurred during treatment, or within 6 months of completion of neoadjuvant or adjuvant therapy, then adjuvant or neoadjuvant treatment is to be considered as the first prior line of treatment that was administered for advanced or metastatic CRC.

[0143] In certain aspects, where a subject has received neoadjuvant and / or adjuvant therapy and has shown disease progression during or within 6 months after completion of said neoadjuvant and / or adjuvant therapy, said subject is considered to have received said neoadjuvant and / or adjuvant therapy as a first prior anticancer treatment. Thus, in certain aspects, the at least two prior anticancer therapies of the present disclosure relate to treatment of colorectal cancer, wherein the first of said two prior anticancer treatments comprise neoadjuvant and / or adjuvant therapy if said subject has shown progressive disease during or within 6 months from completion of said neoadjuvant and / or adjuvant therapy. In certain aspects, the at least three prior anticancer therapies of the present disclosure relate to treatment of colorectal cancer, wherein the first of said three prior anticancer treatments comprise neoadjuvant and / or adjuvant therapy if said subject has shown progressive disease during or within 6 months from completion of said neoadjuvant and / or adjuvant therapy. In certain aspects, the at least four prior anticancer therapies of the present disclosure relate to treatment of colorectal cancer, wherein the first of said four prior anticancer treatments comprise neoadjuvant and / or adjuvant therapy if said subject has shown progressive disease during or within 6 months from completion of said neoadjuvant and / or adjuvant therapy.

[0144] In certain aspects, said subject has received two prior anticancer treatments for metastatic CRC, the first of which treatments comprised neoadjuvant and / or adjuvant therapy and said subject showed progressive disease that started during or within 6 months from completion of said adjuvant and / or neoadjuvant therapy. In certain aspects, said subject has received three prior anticancer treatments for metastatic CRC, the first of which treatments comprised neoadjuvant and / or adjuvant therapy and said subject showed progressive disease that started during or within 6 months from completion of said adjuvant and / or neoadjuvant therapy. In certain aspects, said subject has received four prior anticancer treatments for metastatic CRC, the first of which treatments comprised neoadjuvant and / or adjuvant therapy and said subject showed progressive disease that started during or within 6 months from completion of said adjuvant and / or neoadjuvant therapy.

[0145] In certain aspects, said subject has received two prior anticancer treatments for advanced CRC, the first of which treatments comprised neoadjuvant and / or adjuvant therapy and said subject showed progressive disease that started during or within 6 months from completion of said adjuvant and / or neoadjuvant therapy. In certain aspects, said subject has received three prior anticancer treatments for advanced CRC, the first of which treatments comprised neoadjuvant and / or adjuvant therapy and said subject showed progressive disease that started during or within 6 months from completion of said adjuvant and / or neoadjuvant therapy. In certain aspects, said subject has received four prior anticancer treatments for advanced CRC, the first of which treatments comprised neoadjuvant and / or adjuvant therapy and said subject showed progressive disease that started during or within 6 months from completion of said adjuvant and / or neoadjuvant therapy. In certain aspects, said advanced CRC comprises locally advanced, unresectable CRC.

[0146] In certain aspects, a subject of the present disclosure has experienced recurrence or metastasis during any prior anticancer treatment as received. In certain aspects, said recurrence or metastasis occurred within six months after discontinuation of said prior anticancer treatment. In certain aspects, said subject has received neoadjuvant or adjuvant therapy, such as including chemotherapy or radiochemotherapy. Neoadjuvant therapy herein is used in its ordinary meaning and refers to a therapy which has the purpose of shrinking a tumor. Neoadjuvant therapy is provided before tumor-eliminating treatment, such as surgery or radiation, is performed. Adjuvant therapy herein is used in its ordinary meaning and refers to a therapy which has the purpose of killing any remaining cancer cells and reducing the risk of tumor recurrence. Adjuvant therapy is provided after tumor-eliminating treatment is performed.

[0147] Although surgery or radiation therapy may be preferred for most patients with early or localized disease, and may be considered for locally advanced disease, it may not be possible to apply to all patients, for instance due to the anatomical location of the cancer. In certain aspects, the subject of the present disclosure has received prior treatment with standard approved therapy or standard of care for colorectal cancer which herein includes treatment with fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan in combination with or without the standard of care of anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) .

[0148] In certain aspects, the cancer expresses EGFR. In certain aspects, the cancer expresses cMET. In certain aspects, the cancer expresses EGFR and cMET.

[0149] The words cancer and tumor are used herein and typically both refer to cancer, unless otherwise specifically stated.

[0150] As used herein, a cancer expresses EGFR if the cancer comprises cells that express EGFR. A cell which expresses EGFR comprises detectable levels of RNA that codes for EGFR. In certain aspects, EGFR expression is determined by FISH. In certain aspects, said cancer is positive for EGFR expression and said expression is determined using IHC.

[0151] In certain aspects, EGFR protein expression is detected by IHC. In certain aspects, EGFR expression is determined by IHC using a commercially available EGFR detection kit using the manufacturer’s recommendations.

[0152] As used herein, a cancer expresses cMET if the cancer comprises cells that express cMET. A cancer cell which expresses cMET is determined using IHC.

[0153] In certain aspects, said cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and / or BRAF. In certain aspects, said cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or wherein the MSI status of said cancer is MSI-L. Said genotypes can be established using a cancer cell containing sample from a subject having mCRC or locally advanced, unresectable CRC.

[0154] MSI is the manifestation of defective DNA mismatch repair (dMMR) , which leads to dramatically increased mutation rates throughout the genome, including gain and / or loss of nucleotides within repeating motifs known as microsatellite tracts, from which the entity derives its name. In certain aspects, said cancer is a microsatellite stable tumor or wherein the MSI status of said cancer is MSI-L. In certain aspects, determination of MSI tumor status is performed using ctDNA-based genotyping, such as next-generation sequencing.

[0155] In certain aspects, said cancer cell containing sample comprises a blood sample, a sample taken from a solid tumor, a sample taken from said cancer, circulating tumor DNA (ctDNA) or cell-free DNA (cfDNA) . Nucleic acids, including genomic DNA, can be readily isolated from such samples using any commercially available kit or other suitable method.

[0156] Samples which can be used in the present methods include samples containing genomic DNA, including tissues, cells, and / or biological fluids isolated from a subject. Examples of such samples include tissues, cells, biopsies, blood, lymph, serum, plasma, urine, saliva, mucus and tears. In certain aspects, said samples may be tissue samples (such as a biopsy taken from a solid tumor or cancer of the present disclosure) . In certain aspects, said samples may be obtained directly from a subject (e.g., by blood or tissue sampling) . In certain aspects, said nucleic acids may be isolated and / or purified prior to assaying.

[0157] In certain aspects, said cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF. In certain aspects, said cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS or BRAF.

[0158] In certain aspects, said cancer does not have an oncogenic mutation occurring at a position selected from G12, G13 or Q61 in KRAS or NRAS; position V600 in BRAF. In certain aspects, said oncogenic mutation is a mutation in KRAS selected from G12S, G12C, G12D, G12A, G12V; G13D, G13C, Q61K and Q61R. In certain aspects, said oncogenic mutation is a mutation in KRAS selected from G12S, G12C, G12D, G12A, G12V; G13D and G13C. In certain aspects, said oncogenic mutation is a mutation in NRAS selected from G12S, G12C, G12D, G12A, G12V; G13D, G13C, Q61K and Q61R. In certain aspects, said oncogenic mutation is a mutation in NRAS selected from G12C, G12D, Q61K and Q61R. In certain aspects, said oncogenic mutation is mutation V600E in BRAF.

[0159] In certain aspects, the present disclosure relates to a method for classifying a subject having colorectal cancer for treatment with a bispecific antibody as mentioned herein, said method comprising establishing said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF in a cancer cell containing sample from said subject.

[0160] In certain aspects, the present disclosure relates to a method for selecting a subject having colorectal cancer for treatment with a bispecific antibody as mentioned herein, the method comprising establishing that said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF in a cancer cell containing sample from said subject.

[0161] In certain aspects, the subject is selected for treatment or classified as being likely to respond to treatment with said antibody when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF as determined in the cancer cell containing sample from said subject.

[0162] In certain aspects, the subject is selected for treatment or classified as being likely to respond to treatment with said bispecific antibody when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF as determined in the cancer cell containing sample from the subject.

[0163] In certain aspects, the present disclosure relates to a method for selecting a subject having colorectal cancer for treatment with a bispecific antibody as mentioned herein, such as pamvatamig, the method comprising determining that said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF in a cancer cell containing sample from said subject.

[0164] In certain aspects, the present disclosure relates to pamvatamig for use in a method of treatment of a subject having colorectal cancer, wherein said subject is classified as being likely to respond to treatment with pamvatamig, or selected for treatment with pamvatamig, when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF as established in a cancer cell containing sample from the subject.

[0165] In certain aspects, the present disclosure relates to pamvatamig for use in a method of treatment of a subject having colorectal cancer, wherein said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF.

[0166] In certain aspects, at least six months prior to being administered a bispecific antibody as mentioned herein, such as pamvatamig, said subject has not received any anticancer therapy against said colorectal cancer, such as an EGFR antibody, and / or which said colorectal cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.

[0167] In certain aspects, genotype status for KRAS, NRAS and BRAF is identified using a suitable assay designed to establish the respective genotype status, in particular next generation sequencing performed on a ctDNA sample obtained from said subject.

[0168] In certain aspects, said treatment comprises or is preceded by a step of selecting said subject on the basis of having a cancer which does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF. In certain aspects, said treatment comprises or is preceded by a step of selecting said subject on the basis of said cancer not having one or more oncogenic mutations in KRAS, NRAS and BRAF.

[0169] In certain aspects, said cancer is screened by next-generation sequencing on a ctDNA plasma sample or tumor tissue sample designed to establish the KRAS, NRAS and BRAF genotype.

[0170] Also provided is a bispecific antibody or functional part thereof, as disclosed herein (i.e., the therapeutic agent) and a pharmaceutically acceptable carrier. Such pharmaceutical compositions are useful in the treatment of cancer. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” means approved by a government regulatory agency or listed in the U.S. Pharmacopeia or another generally recognized pharmacopeia for use in animals, particularly in humans, and includes any and all solvents, salts, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like that are physiologically compatible. The term “carrier” refers to a diluent, adjuvant, excipient, or vehicle with which the compound is administered. Such pharmaceutical carriers can be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, glycerol polyethylene glycol ricinoleate, and the like. Water or aqueous solution saline and aqueous dextrose and glycerol solutions may be employed as carriers, particularly for injectable solutions. Liquid compositions for parenteral administration can be formulated for administration by injection or continuous infusion. Routes of administration by injection or infusion include intravesical, intratumoral, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intrathecal and subcutaneous. Depending on the route of administration (e.g., intravenously, subcutaneously, intra-articularly and the like) the active compound may be coated in a material to protect the compound from the action of acids and other natural conditions that may inactivate the compound.

[0171] Pharmaceutical compositions suitable for administration to human patients are typically formulated for parenteral administration, e.g., in a liquid carrier, or suitable for reconstitution into liquid solution or suspension for intravenous administration. The compositions may be formulated in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. Also included are solid preparations which are intended for conversion, shortly before use, to liquid preparations for either oral or parenteral administration. Such liquid forms include solutions, suspensions and emulsions.

[0172] The therapeutic agent mentioned herein can be administered according to a suitable dosage, and suitable route (e.g., intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intrathecal or subcutaneous) . For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time or the dose may be proportionally reduced or increased as indicated by the exigencies of the therapeutic situation. In certain aspects, a subject is administered a single dose of the binding moiety or antibody as disclosed herein. In certain aspects, the therapeutic agent will be administered repeatedly, over a course of treatment. For example, in certain embodiments, multiple (e.g., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more) doses of the therapeutic agent are administered to a subject in need of treatment. In certain aspects, administrations of the therapeutic agent may be done weekly, biweekly or monthly.

[0173] A clinician may utilize preferred dosages as warranted by the condition of the patient being treated. The dose may depend upon a number of factors, including stage of disease, etc. Determining the specific dose that should be administered based upon the presence of one or more of such factors is within the skill of the artisan. Generally, treatment is initiated with smaller dosages which are less than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased by small amounts until the optimum effect under the circumstances is reached. For convenience, the total daily dosage may be divided and administered in portions during the day if desired. Intermittent therapy (e.g., one week out of three weeks or three out of four weeks) may also be used.

[0174] In certain aspects, treatment with a bispecific antibody of the present disclosure comprises providing the subject with an effective amount thereof. In certain aspects, said treatment with said bispecific antibody comprises providing to the subject a flat dose of 1500 mg, in particular a flat dose of 1500 mg pamvatamig. A flat dosage offers several advantages over body-surface or weight dosing as it reduces preparation time and reduces potential dose calculation mistakes. As is understood by the skilled person, the dosage can be administered over time. For example, the dosage may be administered by IV, for example with a 1-6 hour infusion, such as a 4 hour infusion. In certain aspects, the bispecific antibody administered once every 2 weeks. In particular, the flat dosages disclosed herein are suitable for use in adults and / or in subjects weighing at least 35 kg. In certain aspects, said bispecific antibody comprises or is pamvatamig. In certain aspects, said bispecific antibody, in particular pamvatamig, is provided biweekly (q2w) . In certain aspects, said bispecific antibody, in particular pamvatamig, is provided intravenously to said subject.

[0175] In certain aspects, a premedication regimen may be used. Such a regimen may be useful to reduce the likelihood or severity of an infusion-related reaction. Generally, a steroid such as dexamethasone and / or an antihistamine such as dexchlorpheniramine, diphenhydramine, or chlorpheniramine is administered (e.g., orally, intravenously) prior to antibody treatment.

[0176] The treatment method described herein is typically continued for as long as the clinician overseeing the patient's care deems the treatment method to be effective, i.e., that the patient is responding to treatment. Non-limiting parameters that indicate the treatment method is effective may include one or more of the following: decrease in tumor cells; inhibition of tumor cell proliferation; tumor cell elimination; progression-free survival; appropriate response by a suitable tumor marker (if applicable) .

[0177] The efficacy of the treatment methods provided herein can be assessed using any suitable means. In certain aspects, the clinical efficacy of the treatment is analyzed using cancer cell number reduction as an objective response criterion. Patients, e.g., humans, treated according to the methods disclosed herein preferably experience improvement in at least one sign of cancer. In certain aspects, one or more of the following can occur: the number of cancer cells can be reduced; cancer recurrence is prevented or delayed; one or more of the symptoms associated with cancer can be relieved to some extent. In addition, in vitro assays can be used to determine the T cell mediated target cell lysis. In certain aspects, tumor assessment is based on CT-scan and / or MRI scans, see, e.g., the RECIST 1.1 guidelines (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) (Eisenhauer et al., 2009 Eur J Cancer 45: 228–247) . Such assessments generally take place every 4-8 weeks after treatment.

[0178] In certain aspects, the tumor cells are no longer detectable following treatment as described herein. In certain aspects, a subject is in partial or full remission. In certain aspects, a subject has an increased overall survival, median survival rate, and / or progression free survival.

[0179] The compounds and compositions disclosed herein are useful as therapy and in therapeutic treatments and may thus be useful as medicaments and used in a method of preparing a medicament.

[0180] In certain aspects, at the start of administration of a bispecific antibody of the present disclosure, at least one, more than one or all of the following inclusion factors IF1-IF10 are applicable to subjects for treatment. In certain aspects, the subject comprises or complies with all of IF1-IF14:

[0181] IF 1. Having an age of 18 years or higher, regardless of gender.

[0182] IF 2. Having histologically or cytologically confirmed metastatic or unresectable advanced colorectal cancer, have disease progression after standard treatment, or are intolerant to standard treatment, or refuse standard treatment.

[0183] IF 3. Having an EGFR and / or cMET expressing cancer or tumor.

[0184] IF 4. Having KRAS / NRAS / BRAF wild-type gene status, such as established by biomarker testing.

[0185] IF 5. Having locally advanced or recurrent metastatic colorectal cancer (CRC) whose primary lesions were located on the left side and could not undergo curative treatment.

[0186] IF 6. Having a microsatellite stable or microsatellite instability-low (MSS / MSI-L) cancer, or a cancer characterized by proficient mismatch repair (pMMR) , such as determined by immunohistochemistry.

[0187] IF 7. Having had disease progression or intolerance after the previous standard of care, such as fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan in combination with or without anti-vascularization therapy (such as bevacizumab, aflibercept, ranibizumab or brolucizumab) .

[0188] IF 8.1. Subjects having had disease progression or intolerance after previous treatment with an anti-EGFR antibody, and the best efficacy was complete response (CR) or partial response (PR) during the period treated with the EGFR monoclonal antibody, wherein said subjects have KRAS / NRAS / BRAF wild-type gene status after progression on said anti-EGFR antibody treatment;

[0189] IF 8.2. Subjects who received prior treatment with FOLFOX, FOLFIRI and / or FOLFIRINOX, wherein each of said prior treatments is with or without an anti-vascularization therapy, and said subjects are naive to EGFR monoclonal antibody treatment. In certain aspects, EGFR monoclonal antibodies include panitumumab, cetuximab β injection, cetuximab, futuximab, imgatuzumab, matuzumab, necitumumab, nimotuzumab or zalutumumab, or an analogue of any one thereof.

[0190] IF 9. Having measurable lesions that meet the definition of RECIST v1.1, wherein selected target lesions meet one of the following two criteria: 1) no prior local therapy or 2) subsequent progression occurs within the prior local therapy area as determined by RECIST v1.1.

[0191] IF 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.

[0192] IF 11. Expected survival ≥ 3 months.

[0193] IF 12. Having certain functions of organ systems, defined as follows:

[0194] - Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5×109 / L

[0195] - Platelet count (PLT) ≥75×109 / L

[0196] - Hemoglobin (HB) ≥10 g / dL

[0197] - Serum albumin ≥ 30 g / L

[0198] - Total bilirubin ≤ 1.5 times the upper limit of normal

[0199] - Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN

[0200] - Creatinine ≤ 1.5 × ULN. If creatinine ＞ 1.5 × ULN, creatinine clearance ≥ 50 mL / min calculated using the Cockcroft-Gault formula, or 24-hour urine creatinine clearance ≥ 50 mL / min is measured, the patient could still be enrolled, with the proviso that within 14 days prior to establishing organ function, no blood transfusion has occurred, the use of a blood component such as red blood cells or platelets has not occurred, and administration of recombinant Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) has not occurred.

[0201] IF 13. Having the willingness and ability to follow the trial and follow-up procedures.

[0202] IF 14. Having the ability to understand the nature of the trial and voluntarily sign the written informed consent form.

[0203] In certain aspects, all values for organ function measurements according to IF12 have an upper limit observed with healthy subjects.

[0204] In certain aspects, the subject for treatment complies with factors IF1, IF2, IF3, IF4, IF5, IF6, IF7, IF8, IF9, IF10 and IF12.

[0205] In certain aspects, at the start of treatment (i.e. when administered the first dose of an antibody of the present disclosure) , at least one of the following exclusion factors EF1-EF14 is applicable to subjects for treatment. In certain aspects, all of the following exclusion factors are applicable to a subject for treatment:

[0206] EF 1. Having received an investigational product or antitumor drug treatment within 14 days before the first dose of an antibody of the present disclosure or within 5 half-lives of the drug (whichever is longer) (for a drug with a long half-life, it is required that the interval from the last dose to be at most 4 weeks; for chemotherapy with delayed toxicity, such as nitrosourea or mitomycin C, it shall be 6 weeks before said treatment) , wherein for CRC cohort 1 having KRAS / NRAS / BRAF wild-type gene status after progression of EGFR monoclonal antibody treatment, the interval between the last prior dose of EGFR monoclonal antibody and the first dose of an antibody of the present disclosure should be less than 6 months.

[0207] EF 2. Having undergone a major surgery and radiotherapy (with the exception of local palliative radiotherapy which is allowed 2 weeks or more prior to the first dose of pamvatamig) within 4 weeks prior to the first dose of an antibody of the present disclosure.

[0208] EF 3. Having previously received systemic anti-tumor therapy beyond the third line (excluding maintenance therapy) , with the proviso that subjects receiving neoadjuvant / adjuvant therapy (chemotherapy or radiochemotherapy) , if recurrence or metastasis occurs during said treatment or within 6 months after discontinuation thereof, it should be considered as first-line treatment.

[0209] EF 4. Subjects having had prior treatment with an EGFR / cMET bispecific antibody such as Amivantamab, JNJ-61186372, EMB-01, GB263T, AZD9592 or an antibody drug conjugate thereof.

[0210] EF 5. If prior to the first dose of an antibody of the present disclosure, a previous treatment-related toxicity in a subject has not resolve to Grade 1 or below (CTCAE 5.0 criteria) , with the exception of alopecia.

[0211] EF 6. Subjects who have had other malignancies within the past 3 years prior to first administration of pamvatamig, except for cancers that have been totally cured or locally cured, such as basal or squamous cell carcinoma of the skin, cervical cancer in situ, or breast cancer in situ.

[0212] EF 7. Subjects with known brain metastases and / or meningeal metastases, or primary malignant tumor of central nervous system, wherein subjects with neurological symptoms shall have a brain CT / MRI scan to exclude brain metastases. EF 8. Subjects with clinically significant cardiovascular and cerebrovascular diseases, including but not limited to:

[0213] -Arterial thrombotic embolism, deep vein thrombosis or pulmonary embolism diagnosed within 3 months before first dose of an antibody of the present disclosure. Clinically insignificant thrombosis, such as non-obstructive catheter-related clots, is not included in exclusion criteria. Subjects diagnosed with a history of related thrombosis 3 months ago must achieve clinical stability for at least 4 weeks before the first dose of an antibody of the present disclosure.

[0214] - With any of the following medical history within 6 months before first dose of an antibody of the present disclosure: myocardial infarction, unstable angina, stroke, transient ischemic attack, coronary or peripheral artery bypass surgery (including coronary intervention therapy) , or any acute coronary syndrome.

[0215] - Subjects with abnormal ECG results of corrected QT interval (QTcF) in the resting state; the examination will be repeated twice at an interval of more than 5 minutes, and the three ECG examinations show the mean QTcF is: ≥ 450 msec for males and ≥470 msec for females. Various clinically significant abnormalities in heart rhythm, conduction, and ECG morphology in the resting state, such as complete left bundle branch block, third-degree block, second-degree block, PR interval ＞ 250 msec, bigeminy, trigeminy, pre-excitation syndrome, etc.

[0216] - Subjects with hypertension (systolic blood pressure ＞ 180 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg) that is not well controlled as determined by the investigator

[0217] - New York Heart Association (NYHA) class III-IV congestive heart failure or hospitalization due to congestive heart failure within 6 months prior to the first dose of an antibody of the present disclosure;

[0218] - Pericarditis / clinically significant pericardial effusion

[0219] - Cardiomyopathy

[0220] - Other cardiovascular and cerebrovascular diseases that are considered clinically significant by the investigator.

[0221] EF 9. Arterial thrombotic embolism, deep vein thrombosis or pulmonary embolism diagnosed within 3 months before first dose of an antibody of the present disclosure. Clinically insignificant thrombosis, such as non-obstructive catheter-related clots, is not included in said exclusion factors. Subjects diagnosed with a history of related thrombosis 3 months ago must achieve clinical stability for at least 4 weeks before the first dose of an antibody of the present disclosure.

[0222] EF 10. Subjects having a medical history within 6 months before first dose of an antibody of the present disclosure selected from: myocardial infarction, unstable angina, stroke, transient ischemic attack, coronary or peripheral artery bypass surgery (including coronary intervention therapy) , or any acute coronary syndrome.

[0223] EF 11. Subjects having a serious disease or medical condition when being administered an antibody of the present disclosure, including but not limited to uncontrolled active infection, uncontrolled pleural or peritoneal effusion, clinically significant pulmonary, metabolic or psychiatric diseases.

[0224] EF 12. Female subjects of childbearing potential with a positive serum pregnancy test 7 days before the start of administration of an antibody of the present disclosure, pregnant or breastfeeding women, and male and female subjects who are unwilling to use effective contraceptive measures or plan to have a child throughout the treatment period with pamvatamig and within 3 months after the end of treatment with said antibody.

[0225] EF 13. Subjects with known allergic reactions, hypersensitivity reactions, or allergic reactions to an antibody of the present disclosure or any of its excipients.

[0226] EF 14. Subjects with poor compliance, inability or unwillingness to follow the study and / or follow-up procedures listed in the trial protocol, or patients who are not suitable to participate in the trial, as determined by the investigator.

[0227] In certain aspects, a subject of the present disclosure has not had prior treatment with an EGFR / cMET bispecific antibody, such as Amivantamab (i.e. JNJ-61186372) , EMB-01, GB263T, AZD9592 or an antibody drug conjugate (ADC drug) thereof.

[0228] ECOG Performance Status Scoring Grade Definition is as followed in the art, meaning: 0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction. 1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light housework, office work. 2 Ambulatory and capable of all self-care but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50%of waking hours. 3 Capable of only limited self-care, confined to bed or chair more than 50%of waking hours. 4 Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair. 5 Dead.

[0229] Herein, calculation of renal clearance is according to Cockcroft &Gault formula for subjects aged <65 years: Male=1.25 x weight (kg) x (140-age)  / serum creatinine (μmol / L) . Female=1.04 x weight (kg) x (140-age)  / serum creatinine (μmol / L) .

[0230] Herein, response and progression of tumors will be evaluated using the international criteria proposed by RECIST. Briefly, a sum of the diameters (including longest diameter for non-nodal lesions and short axis for nodal lesions) for all target lesions is typically calculated and taken as baseline sum diameters. If the diameter of lymph nodes are to be included in the sum, then only the short axis is added into the sum. The baseline sum diameters will be used as reference values for baseline levels of diseases. Also following RECIST guidelines the following are referred to: complete response (CR) means disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes, whether target or non-target, must have reduction in short axis to <10 mm. Partial response (PR) : At least a 30%decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. Stable disease (SD) : Neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD, taking as reference the smallest sum diameters while on study. Progressive disease (PD) : At least a 20%increase in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the smallest sum on study (this includes the baseline sum if that is the smallest on study) . In addition, the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm (the appearance of one or more new lesions is also considered as progressive disease) . For non-target lesions herein the following is followed: All lesions other than the target lesion, including pathological lymph nodes, can be considered non-target and do not require measurement, but shall be documented at baseline assessment. For example, it is recorded as “present” , “absent” , or in rare cases “unequivocal progression” . Extensively present target lesions may be recorded with target organs (e.g., multiple enlarged pelvic lymph nodes or multiple liver metastases) . Response criteria for non-target lesions are defined as follows. Complete response (CR) : Disappearance of all non-target lesions and normalization of tumor marker level. All lymph nodes must be non-pathological in size (<10 mm for short axis) . Non-complete response / non-progressive disease: Persistence of one or more non-target lesion (s) and / or maintenance of tumor marker level above the normal limits. Disease progression: Unequivocal progression of existing non-target lesions. Note: the appearance of one or more new lesions is also considered as progressive disease. All documents and references, including Genbank entries, patents and published patent applications, and websites, described herein are each expressly incorporated herein by reference to the same extent as if were written in this document in full or in part.

[0231] For the purpose of clarity and a concise description features are described herein as part of the same or separate parts of the disclosure, however, it will be appreciated that the scope of the disclosure may include preferred aspects having combinations of all or some of the features described.

[0232] The disclosure is now described by reference to the following examples, which are illustrative only, and are not intended to limit the present disclosure. While the disclosure has been described in detail and with reference to specific aspects thereof, it will be apparent to one of skill in the art that various changes and modifications can be made thereto without departing from the spirit and scope thereof.

[0233] List of clauses

[0234] 1. A bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region as depicted in Figure 7a, and the second variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region as depicted in Figure 7a, for use in the treatment of colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.

[0235] 2. Use of a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a, in the manufacture of a medicament for treating colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.

[0236] 3. A method of treating a subject having colorectal cancer, wherein said subject has progressed after having received at least two prior anticancer therapies, the method comprising providing the subject with an effective amount of a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a.

[0237] 4. The bispecific antibody, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody is pamvatamig or a functional part thereof.

[0238] 5. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein at least six months prior to being administered said bispecific antibody or functional part thereof, said subject has not received any anticancer therapy against said cancer, such as a therapy comprising an anti-EGFR antibody.

[0239] 6. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer is metastatic CRC.

[0240] 7. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer is locally advanced, unresectable CRC.

[0241] 8. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF.

[0242] 9. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer is a microsatellite stable tumor (MSS) or wherein said cancer is MSI-Low (MSI-L) .

[0243] 10. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of clause 9, wherein microsatellite stability is determined using next-generation sequencing (NGS) .

[0244] 11. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of clause 9 or 10, wherein microsatellite stability is determined based on stability of microsatellite loci, such as insertions or deletions of repeats of said loci.

[0245] 12. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of clauses 9-11, wherein said cancer is considered MSS or MSI-L when the proportion of unstable loci is 30%or lower.

[0246] 13. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer exhibits proficient mismatch repair (pMMR) , such as shown by IHC.

[0247] 14. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subject received two, three or four lines of said prior anticancer therapy.

[0248] 15. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said prior anticancer therapy comprises chemotherapy, such as fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan in combination with the standard of care for anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) .

[0249] 16. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said prior anticancer therapy comprises chemotherapy, such as fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan without anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) .

[0250] 17. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subjects received prior treatment with FOLFOX, with or without an anti-vascularization therapy.

[0251] 18. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subjects received prior treatment with FOLFIRI, with or without an anti-vascularization therapy.

[0252] 19. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subjects received prior treatment with FOLFIRINOX, with or without an anti-vascularization therapy.

[0253] 20. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subject received two, three or four lines of said prior anticancer therapy comprising chemotherapy, therapy with an anti-VEGF agent and / or an anti-EGFR antibody.

[0254] 21. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer expresses EGFR and / or cMET.

[0255] 22. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer expresses EGFR as determined by IHC.

[0256] 23. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer expresses cMET as determined by IHC.

[0257] 24. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of clauses 21-23, wherein said expression is established in a cancer cell comprising sample from said subject.

[0258] 25. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subject has previously shown clinical efficacy to said prior anticancer therapy comprising a complete response (CR) , a partial response (PR) when treated with an anti-EGFR antibody, such as panitumumab, cetuximab β injection, cetuximab, or any analogue thereof.

[0259] 26. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subject has not received prior treatment with an anti-EGFR antibody, such as panitumumab, cetuximab β injection, cetuximab, or any analogue thereof.

[0260] 27. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subject has shown disease progression or intolerance following prior standard of care, such as including fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan in combination with or without anti-vascularization therapy (such as bevacizumab, aflibercept, ranibizumab or brolucizumab) .

[0261] 28. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said subject exhibits adequate organ function.

[0262] 29. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein the subject is a mammal, such as a human.

[0263] 30. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said treatment with said bispecific antibody comprises providing the subject with an effective amount thereof.

[0264] 31. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said treatment with said bispecific antibody comprises providing to the subject a flat dose of 1500 mg, in particular a flat dose of 1500 mg pamvatamig.

[0265] 32. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody, in particular pamvatamig, or a functional part thereof, is provided biweekly (q2w) .

[0266] 33. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody, in particular pamvatamig, or a functional part thereof, is provided intravenously to said subject.

[0267] 34. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF.

[0268] 35. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said treatment comprises or is preceded by a step of selecting said subject on the basis of having a cancer which does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF.

[0269] 36. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said treatment comprises or is preceded by a step of selecting said subject on the basis of said cancer not having one or more oncogenic mutations in KRAS, NRAS and BRAF.

[0270] 37. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer is microsatellite stable or microsatellite instable-low (MSS / MSI-L) .

[0271] 38. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein said cancer is screened by next-generation sequencing on a ctDNA plasma sample or tumor tissue sample designed to establish the KRAS, NRAS and BRAF genotype status and microsatellite stability.

[0272] 39. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein the primary tumor sidedness of said colorectal cancer is left-sidedness CRC.

[0273] 40. The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding clauses, wherein the primary CRC tumor sidedness of said colorectal cancer is the left-sided colon (or distal colon) as characterized by including the last one-third of the transverse colon, the descending colon, the sigmoid colon, and the rectum and / or originates from the hindgut and is supplied by the inferior mesenteric artery.

[0274] 41. A method for classifying a subject having colorectal cancer for treatment with the bispecific antibody of clause 1, said method comprising establishing said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF and is microsatellite stable (MSS) or is MSI-L in a cancer cell containing sample from said subject.

[0275] 42. A method for selecting a subject having colorectal cancer for treatment with the bispecific antibody of clause 1, the method comprising establishing that said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF and is microsatellite stable (MSS) or is MSI-L in a cancer cell containing sample from said subject.

[0276] 43. The method of clause 41 or 42, wherein the subject is selected for treatment or classified as being likely to respond to treatment with said antibody when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF and is microsatellite stable (MSS) or is MSI-L as determined in the cancer cell containing sample from said subject.

[0277] 44. A method for selecting a subject having colorectal cancer for treatment with pamvatamig, the method comprising determining that said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF and is microsatellite stable (MSS) or is MSI-L in a cancer cell containing sample from said subject.

[0278] 45. The method of any one of clauses 40-44, wherein the subject is selected for treatment or classified as being likely to respond to treatment with said bispecific antibody when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF and is microsatellite stable (MSS) or is MSI-L as determined in the cancer cell containing sample from the subject.

[0279] 46. Pamvatamig for use in a method of treatment of a subject having colorectal cancer, wherein said subject is classified as being likely to respond to treatment with pamvatamig, or selected for treatment with pamvatamig, when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF and is microsatellite stable (MSS) or is MSI-L as established in a cancer cell containing sample from the subject.

[0280] 47. Pamvatamig for use in a method of treatment of a subject having colorectal cancer, wherein said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF and wherein said colorectal cancer is microsatellite stable or microsatellite instable-low (MSS / MSI-L) .

[0281] 48. The method, use or pamvatamig according to any one of clauses 41-47, wherein at least six months prior to being administered pamvatamig, said subject has not received any anticancer therapy against said colorectal cancer, such as an anti-EGFR antibody, and / or which said colorectal cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.

[0282] 49. The method, use or pamvatamig according to any one of clauses 41-48, wherein the genotype status for KRAS, NRAS and BRAF and microsatellite stability is identified using a suitable assay designed to establish the respective genotype status or microsatellite stability, in particular next generation sequencing performed on a ctDNA sample obtained from said subject.

[0283] 50. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said antibody is an IgG antibody, such as an IgG1.

[0284] 51. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said antibody comprises an Fc region, in particular an ADCC enhanced Fc region.

[0285] 52. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said antibody comprises an Fc region, in particular an afucosylated Fc region.

[0286] 53. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said first variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281 as depicted in Figure 7, with at most three, or at most two, or at most one amino acid substitution.

[0287] 54. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said first variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281 as depicted in Figure 7.

[0288] 55. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said first variable domain comprises the heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF8233 as depicted in Figure 7.

[0289] 56. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said first variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the amino acid sequence of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281 as depicted in Figure 7, having at most 15, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 or having 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof with respect to the VH chain of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281.

[0290] 57. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said first variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the sequence of MF3353, MF8229, MF8228, MF8233, MF8232, MF3393, MF8227, MF8226, MF3752 or MF4281 as depicted in Figure 7.

[0291] 58. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said first variable domain comprises the heavy chain variable region that comprises the sequence of MF8233 as depicted in Figure 7.

[0292] 59. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said second variable domain specifically binds an extracellular part of cMET.

[0293] 60. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said cancer is positive for cMET expression.

[0294] 61. The use, method or bispecific antibody according to clause 54, wherein positive cMET expression is established by detection through mRNA sequencing, cDNA sequencing, Tissue MicroArray (TMA) staining, In-Situ Hybridization (ISH) or by incubating a cancer cell with an antibody that binds to cMET.

[0295] 62. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein the cancer is ISH positive for cMET as characterized by an H-score of 1 or more, on a scale from 0-400.

[0296] 63. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said second variable domain comprises a heavy chain variable region comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of a VH of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230 as depicted in Figure 7 with at most three, or at most two, or at most one amino acid substitution.

[0297] 64. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said second variable domain comprises a heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of a VH of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230 as depicted in Figure 7.

[0298] 65. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said second variable domain comprises the heavy chain variable region that comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the VH of MF8230 as depicted in Figure 7.

[0299] 66. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said second variable domain comprises a heavy chain variable region comprising the amino acid sequence of a VH chain of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230 as depicted in Figure 7 having at most 15, or 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, or having 1, 2, 3, 4 or 5 amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof with respect to the VH chain of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230.

[0300] 67. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said second variable domain comprises a heavy chain variable region comprising the sequence of a VH chain of MF4356, MF4301, MF4040, MF4297, MF4506, MF4491 or MF8230 as depicted in Figure 7.

[0301] 68. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said second variable domain comprises the heavy chain variable region comprising the sequence of VH chain MF8230 as depicted in Figure 7.

[0302] 69. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody comprises pamvatamig.

[0303] 70. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody comprises a light chain variable region.

[0304] 71. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody comprises a common light chain variable region.

[0305] 72. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody comprises a light chain variable region comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of a VL as depicted in Figure 8a.

[0306] 73. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody comprises a light chain variable region comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences, according to IMGT, of the IGKV1-39 / jk1 VL as depicted in Figure 8a.

[0307] 74. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said bispecific antibody comprises the light chain variable domain of the IGKV1-39 / jk1VL as depicted in Figure 8a.

[0308] 75. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein the amino acid insertions, deletions, substitutions or a combination thereof are not in the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences.

[0309] 76. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said subject is administered a biweekly infusion of pamvatamig of 1500 mg.

[0310] 77. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said prior anti-VEGF agent comprises bevacizumab, aflibercept, ranibizumab or brolucizumab.

[0311] 78. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said prior anti-VEGF agent comprises bevacizumab.

[0312] 79. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said prior anti-EGFR antibody comprises panitumumab, cetuximab βinjection, cetuximab, futuximab, imgatuzumab, matuzumab, necitumumab, nimotuzumab or zalutumumab or an analogue of any one thereof.

[0313] 80. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said prior anti-EGFR antibody comprises panitumumab, cetuximab βinjection, cetuximab or an analogue of any one thereof.

[0314] 81. The use, method or bispecific antibody according to any one of the preceding clauses, wherein said cancer has progressed after said subject has received at least two prior anticancer therapies.EXAMPLES

[0315] As used herein “MFXXXX” wherein X is independently a numeral 0-9, refers to a Fab comprising a variable domain wherein the VH has the amino acid sequence identified by the 4 digits depicted in Figure 7. Unless otherwise indicated the light chain variable region of the variable domain typically has a sequence of Figure 8a. The light chain in the examples has a sequence as depicted in Figure 8a (VL IGKV1-39 / jk1) and Figure 8b (CL) . “MFXXXX VH” refers to the amino acid sequence of the VH identified by the 4 digits. The MF further comprises a constant region of a light chain and a constant region of a heavy chain that normally interacts with a constant region of a light chain. The VH / variable region of the heavy chains differs and typically also the CH3 region, wherein one of the heavy chains has a KK mutation of its CH3 domain and the other has the complementing DE mutation of its CH3 domain (see for reference PCT / NL2013 / 050294 (published as WO2013 / 157954) or Figure 9d and 9e) . Bispecific antibodies in the examples have an Fc tail with a KK / DE CH3 heterodimerization domain, a CH2 domain and a CH1 domain as indicated in Figure 9, a common light chain as indicated in Figure 8a (i.e. IGKV1-39 / jk1) and 8b and a VH as specified by the MF number. For example, a bispecific antibody indicated by MF8233xMF8230, or pamvatamig, has the above general sequences and a variable domain with a VH with the sequence of MF8233 and a variable domain with a VH with the sequence of MF8230.

[0316] The amino acid sequences of the various heavy chain variable regions (VH) are indicated in Figure 7. Bispecific antibodies binding EGFR and cMET (e.g. MF8233xMF8230) comprising heavy chain variable regions MF8233 and MF8230 and a common light chain and including modifications for enhanced ADCC from afucosylation, among other cMET and EGFR combinations as depicted in Figure 7 have been shown to be effective in WO2017 / 069628.

[0317] The following bispecific antibodies according to Table 1, are considered suitable for use in Examples describing the use of a bispecific antibody that binds EGFR and cMET and for use in the methods of the disclosure:

[0318] Table 1: Bispecific antibodies considered suitable for use in the Clinical Trial of Example 1 for treatment in CRC cohort 1 and cohort 2. The x indicates the combination of a full-length bispecific IgG1 antibody having an EGFR binding Fab denoted by the MF code of the most left column and having a cMET binding Fab denoted by the MF code of the most upper row.

[0319] Each bispecific antibody comprises two VH as specified by the MF numbers capable of binding EGFR and cMET respectively, further comprises an Fc tail with a KK / DE CH3 heterodimerization domain (Figure 9d, 9e respectively) , a CH2 domain (Figure 9c) and a CH1 domain (Figure 9a) , a common light chain (IGKV1-39 / jk1 of Figure 8a and the CL of Figure 8b) .

[0320] Example 1. Dose expansion, and efficacy of single-agent pamvatamig for 3L (+) CRC patients.

[0321] STUDY DESIGN

[0322] This is a multicenter, open-label, single-agent phase I / II clinical study of pamvatamig in patients with advanced solid tumors to evaluate the safety, pharmacokinetic profile, and antitumor activity of pamvatamig. The study consists of two parts: Part I is a phase I dose-finding study in patients with advanced solid tumors, including a dose escalation phase and a dose expansion phase; Part II is a phase II parallel cohort expansion study to further evaluate the efficacy, safety and PK profile of pamvatamig in sub-cohorts of patients with colorectal cancer.

[0323] Study population for Part II, Phase II

[0324] According to the RP2D dosing regimen determined in Part I, a parallel multi-cohort study design is adopted, and patients with solid colorectal cancer / tumors are enrolled, so as to further evaluate the efficacy, safety and PK of pamvatamig. QW dosing and frequency (e.g. qw or q2w) may include at 1000 mg, 1300 mg, 1500 mg, 1800 mg, and 2000 mg.

[0325] CRC cohorts: For patients with locally advanced or relapsed metastatic colorectal cancer (CRC) with the primary lesion located on the left side who were ineligible for curative treatment, genetic test results indicated that the KRAS / NRAS / BRAF genes were all wild-type with microsatellite stability or microsatellite instability-low (MSS / MSI-L) (or immunohistochemistry testing suggested [proficient mismatch repair, pMMR] ) and had disease progression or intolerance after a previous standard of care, such as with fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan in combination with or without the standard of care of anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) . The following two populations were included:

[0326] CRC cohort 1: Those who had disease progression or intolerance after previous treatment with EGFR monoclonal antibody, and the best efficacy was complete response (CR) or partial response (PR) during the period treated with EGFR monoclonal antibody. CRC cohort 2: those patients who were naive to EGFR monoclonal antibody and having had two prior lines of standard of care prior treatment with a chemotherapeutic agent. Note: EGFR monoclonal antibodies included but are not limited to: panitumumab, cetuximab β injection, cetuximab, or its analogues.

[0327] Pamvatamig will be administered IV as a flat dose over an infusion period of about 2 to 8 hours, such as approximately 4 hours, Q2W, with 4-week cycles (28 days) ; 1500 mg Q2W is the primary dose level under investigation in the dose expansion cohorts, with demonstration of clinical activity.

[0328] STUDY POPULATION

[0329] Inclusion criteria

[0330] Subjects must meet all of the following criteria to be enrolled in the study:

[0331] 1. Subjects are ≥ 18 years of age, regardless of gender.

[0332] 2. Subjects must have histologically or cytologically confirmed metastatic or unresectable advanced cancer or solid tumor, have disease progression after standard treatment, or are intolerant to standard treatment, or refuse standard treatment.

[0333] 3. Patients shall meet the following inclusion criteria by biomarker testing. Patients with locally advanced or recurrent metastatic colorectal cancer (CRC) whose primary lesions were located on the left side and could not undergo curative treatment. The following two populations are included:

[0334] CRC cohort 1: Those who had disease progression or intolerance after previous treatment with EGFR monoclonal antibody, and the best efficacy was complete response (CR) or partial response (PR) during the period treated with EGFR monoclonal antibody;

[0335] CRC cohort 2: patients that received prior treatment with FOLFOX, FOLFIRI or FOLFIRINOX, with or without an anti-vascularization therapy and who are naive to EGFR monoclonal antibody treatment.

[0336] Of note: EGFR monoclonal antibodies include but are not limited to: panitumumab, cetuximab β injection, cetuximab, or an analogue of anyone thereof.

[0337] Patients must have a genetic test result of a blood sample and / or a tissue sample by central laboratory testing indicating that KRAS / NRAS / BRAF genes were all wild-type (for patients in CRC cohort 1, this should be obtained after progression of EGFR monoclonal antibody treatment) .

[0338] Results of gene testing prior to administration of pamvatamig establish eligibility for treatment with pamvatamig, suggesting or establishing microsatellite stability or microsatellite instability-low (MSS / MSI-L) . Alternatively, immunohistochemistry testing suggests or establishes proficient mismatch repair [pMMR] ) .

[0339] Patients had disease progression or intolerance after the previous standard of care, such as fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan in combination with or without anti-vascularization therapy (such as bevacizumab)

[0340] 4. Subjects must have measurable lesions that meet the definition of RECIST v1.1. Note: Selected target lesions must meet one of the following two criteria: 1) no prior local therapy or 2) subsequent progression occurs within the prior local therapy area as determined by RECIST v1.1.

[0341] 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.

[0342] 6. Expected survival ≥ 3 months.

[0343] 7. Have certain functions of organ systems (no blood transfusion or use of blood component or G-CSF support within 14 days before testing organ function) , defined as follows:

[0344] - Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5×109 / L

[0345] - Platelet count (PLT) ≥75×109 / L

[0346] - Hemoglobin (HB) ≥10 g / dL

[0347] - Serum albumin ≥ 30 g / L

[0348] - Total bilirubin ≤ 1.5 times the upper limit of normal

[0349] - Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST)≤ 3 × ULN

[0350] - Creatinine ≤ 1.5 × ULN. If creatinine ＞ 1.5 × ULN, creatinine clearance≥ 50 mL / min calculated using the Cockcroft-Gault formula, or 24-hour urine creatinine clearance ≥ 50 mL / min is measured, the patient could still be enrolled.

[0351] 8. Willing and able to follow the trial and follow-up procedures.

[0352] 9. Able to understand the nature of the trial and voluntarily sign the written informed consent form.

[0353] Exclusion criteria:

[0354] Subjects who meet any of the following exclusion criteria will not be allowed to participate in this study.

[0355] 1. Patients who have received an investigational product or antitumor drug treatment within 14 days before the first dose of pamvatamig or within 5 half-lives of the drug (whichever is longer) (for a drug with a long half-life, it is required that the interval from the last dose to be at most 4 weeks; for chemotherapy with delayed toxicity, such as nitrosourea or mitomycin C, it shall be 6 weeks before said treatment) . For CRC cohort 1, the interval between the last prior dose of EGFR monoclonal antibody and the first dose of pamvatamig should be less than 6 months.

[0356] 2. Patients who have undergone a major surgery and radiotherapy (with the exception of local palliative radiotherapy which is allowed 2 weeks or more prior to the first dose of pamvatamig) within 4 weeks prior to the first dose of pamvatamig.

[0357] 3. Patients with colorectal cancer who have previously received systemic anti-tumor therapy beyond the third line (excluding maintenance therapy) . For patients receiving neoadjuvant / adjuvant therapy (chemotherapy or radiochemotherapy) , if recurrence or metastasis occurs during treatment or within 6 months after discontinuation of treatment, it should be considered as first-line treatment.

[0358] 4. Subjects having had prior treatment with EGFR / cMET bispecific antibody or an ADC drugs (such as Amivantamab [JNJ-61186372] , EMB-01 or GB263T or AZD9592) .

[0359] 5. Prior to the first dose of pamvatamig, previous treatment-related toxicities have not resolve to Grade 1 or below (CTCAE 5.0 criteria) , except for alopecia.

[0360] 6. Patients who have had other malignancies within the past 3 years prior to first administration of pamvatamig, except for cancers that have been totally cured or locally cured, such as basal or squamous cell carcinoma of the skin, cervical cancer in situ, or breast cancer in situ.

[0361] 7. For CRC cohorts 1 and 2: Patients with known brain metastases and / or meningeal metastases, or primary malignant tumor of central nervous system. Subjects with neurological symptoms shall have a brain CT / MRI scan to exclude brain metastases.

[0362] 8. Patients with clinically significant cardiovascular and cerebrovascular diseases, including but not limited to:

[0363] - Arterial thrombotic embolism, deep vein thrombosis or pulmonary embolism diagnosed within 3 months before first dose of pamvatamig. Clinically insignificant thrombosis, such as non-obstructive catheter-related clots, is not included in exclusion criteria. Subjects diagnosed with a history of related thrombosis 3 months ago must achieve clinical stability for at least 4 weeks before the first dose of pamvatamig.

[0364] - With any of the following medical history within 6 months before first dose of pamvatamig: myocardial infarction, unstable angina, stroke, transient ischemic attack, coronary or peripheral artery bypass surgery (including coronary intervention therapy) , or any acute coronary syndrome.

[0365] - Patients with abnormal ECG results of corrected QT interval (QTcF) in the resting state; the examination will be repeated twice at an interval of more than 5 minutes, and the three ECG examinations show the mean QTcF is: ≥450 msec for males and ≥ 470 msec for females. Various clinically significant abnormalities in heart rhythm, conduction, and ECG morphology in the resting state, such as complete left bundle branch block, third-degree block, second-degree block, PR interval ＞ 250 msec, bigeminy, trigeminy, pre-excitation syndrome, etc.

[0366] - Patients with hypertension (systolic blood pressure ＞ 180 mmHg or diastolic blood pressure > 100 mmHg) that is not well controlled as determined by the investigator

[0367] - New York Heart Association (NYHA) class III-IV congestive heart failure or hospitalization due to congestive heart failure within 6 months prior to the first dose of pamvatamig

[0368] - Pericarditis / clinically significant pericardial effusion

[0369] - Cardiomyopathy

[0370] - Other cardiovascular and cerebrovascular diseases that are considered clinically significant by the investigator.

[0371] 9. Arterial thrombotic embolism, deep vein thrombosis or pulmonary embolism diagnosed within 3 months before first dose of pamvatamig. Clinically insignificant thrombosis, such as non-obstructive catheter-related clots, is not included in exclusion criteria. Subjects diagnosed with a history of related thrombosis 3 months ago must achieve clinical stability for at least 4 weeks before the first dose of pamvatamig.

[0372] 10. With any of the following medical history within 6 months before first dose of pamvatamig: myocardial infarction, unstable angina, stroke, transient ischemic attack, coronary or peripheral artery bypass surgery (including coronary intervention therapy) , or any acute coronary syndrome.

[0373] 11. Patients having a serious disease or medical condition when being administered pamvatamig, including but not limited to uncontrolled active infection, uncontrolled pleural or peritoneal effusion, clinically significant pulmonary, metabolic or psychiatric diseases.

[0374] 12. Females of childbearing potential with a positive serum pregnancy test 7 days before the start of pamvatamig administration, pregnant or breastfeeding women, and male and female subjects who are unwilling to use effective contraceptive measures or plan to have a child throughout the treatment period with pamvatamig and within 3 months after the end of treatment with pamvatamig.

[0375] 13. Patients with known allergic reactions, hypersensitivity reactions, or allergic reactions to pamvatamig or any of its excipients.

[0376] 14. Patients with poor compliance, inability or unwillingness to follow the study and / or follow-up procedures listed in the trial protocol, or patients who are not suitable to participate in the trial, as determined by the investigator.

[0377] Screening of CRC Patients

[0378] Subjects must be informed and sign the informed consent form prior to screening assessments. The screening period is within 28 days before the study drug administration.

[0379] Within 28 days before the first dose of pamvatamig, height / demographic data (which includes basic information such as age, sex, and ethnicity) and tumor characteristics will be collected. Tumor characteristics include current tumor type and metastatic disease, date and tumor stage at the time of first diagnosis, current tumor stage, histopathological classification and molecular typing (genetic status and protein expression levels of EGFR and MET) , prior anticancer therapy, and date of most recent disease progression.

[0380] Molecular typing: Acceptable results from previous hospital or local laboratory testing reports. Subjects having colorectal cancer need to provide pre-treatment blood samples and / or tissue samples (CRC cohort 1 should be obtained after progression of EGFR monoclonal antibody treatment) , for KRAS / NRAS / BRAF gene testing by the central laboratory during the screening period, to determine whether they meet the inclusion requirements; if there are no previous MSS gene status [or MMR protein expression status] testing results, it can be tested in hospital or local laboratory, or tissue samples are provided to the central laboratory for testing.

[0381] Pamvatamig Administration

[0382] Pamvatamig is a bispecific human full length immunoglobulin G1 (IgG1) antibody with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) activity targeting EGFR and cMET. Pamvatamig is composed of 2 identical common light chains and 2 different heavy chains (HC1 and HC2) , each containing a different antigen-binding fragment (Fab) (HC1, anti-EGFR and HC2, anti-cMET) . Pamvatamig is produced by recombinant expression in a suitable production cell line. Pamvatamig is administered by IV infusion Q2W. The dose level under investigation is 1500 mg Q2W, with demonstration of clinical activity. Infusions must be administered IV over between 2 and 8 hours, such as approximately 4 hours for the Cycle 1 Day 1 infusion. A cycle is considered 4 weeks.

[0383] CONCOMITANT MEDICATIONS

[0384] Key permitted or prohibited medications are listed as follows.

[0385] Concomitant medications and non-drug therapies allowed during the study include Standard treatment and drugs and palliative care for pre-existing concomitant diseases, medical and / or surgical complications.

[0386] Symptomatic treatments: Treatments and drugs necessary for symptomatic treatment of adverse events.

[0387] Prophylactic medications: Include prophylactic antiemetics, prophylactic medication for rashes, and prophylactic medication for infusion reactions.

[0388] Drugs that are administered before enrollment and have been administered stably. Bisphosphonates may be used for bone metastasis treatment, and are only allowed to be used in non-malignant indications during the trial.

[0389] Palliative radiotherapy is permitted but only for pain control or prevention of bone disease site fractures present at baseline and subject to the following prerequisites: No new sites of bone metastases are found on repeated imaging examinations, lesions undergoing palliative radiotherapy are not target lesions per RECIST v1.1, and the sponsor consider that the conditions for palliative radiotherapy are met. Palliative radiotherapy or other focal ablation therapy for other non-target lesions other than bone metastases is allowed if clinical necessity is determined in the judgment of the investigator and after consultation with the sponsor. Whenever possible, these patients shall undergo tumor evaluation of the lesion before radiotherapy and focal ablation to rule out disease progression.

[0390] Female subjects using hormonal contraceptives must continue to use the same hormonal contraceptives throughout the study.

[0391] The following concomitant medications and non-drug therapies are prohibited during the clinical study:

[0392] All antitumor drugs and treatments other than the investigational product, including radiotherapy (except palliative radiotherapy as stated in supportive care) , chemotherapy, hormone therapy for cancer, cancer immunotherapy, other biological therapies and traditional Chinese medicine therapy for any antitumor effect, except antitumor adjuvant drugs.

[0393] Any other experimental treatment.

[0394] Immunosuppressants, except for prophylactic medications for infusion reactions or AE-related treatment medications.

[0395] Immunization with live virus vaccine from 28 days before the first dose of study drug to 60 days after the last dose of study drug (including live nasal spray influenza vaccine) .

[0396] Because EGFR inhibitors may cause hypomagnesemia, concomitant medications that may reduce serum magnesium should be avoided if possible.

[0397] EFFICACY ASSESSMENTS

[0398] Response assessment results will be determined for all subjects according to RECIST version 1.1. Disease assessments will be performed at baseline, Day 42 (± 3 days) , and then every 42 days (± 3 days) thereafter until radiographic disease progression, death, start of new anticancer therapy, death, lost to follow-up, or voluntary withdrawal. If a subject discontinues study treatment for any reason other than disease progression, disease assessments will continue until radiographic disease progression, death, initiation of new anticancer therapy, loss to follow-up, or voluntary withdrawal. All subjects will be followed for survival until death, lost to follow-up, voluntary withdrawal, or end of study.

[0399] BIOMARKERS

[0400] Blood samples will be collected from all subjects for determination of soluble EGFR and cMET serum concentrations for PK / PD analysis. Descriptive statistics will be calculated for PD indicators at each dose level. The relationship between the PK parameters or plasma concentrations of pamvatamig and PD measurements will be assessed. Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis will be performed on blood samples collected at screening and during the study to assess molecular changes from baseline, so as to track the treatment response and understand the mechanism of resistance to pamvatamig. Tumor tissues collected at screening may be used to evaluate biomarkers related to cancer. Analysis of these tumor tissue samples will help to understand the molecular biology of the tumor, the efficacy of pamvatamig, and the mechanism of acquired resistance to pamvatamig. These samples may also be used to confirm the results of ctDNA testing.

[0401] Example 2 –NGS testing

[0402] This assay utilizes an NGS panel that includes 52 colorectal cancer (CRC) biomarker genes as recommended by the NCCN guidelines. The panel is designed to detect pathogenic variants in 52 genes closely associated with targeted therapy for colorectal cancer in FFPE tissue samples. The assay detects both common and rare actionable as well as resistance mutations. The assay provides precise guidance on targeted therapy for colorectal cancer to clinicians.

[0403] The assay can detect various types of mutations, including point mutations (SNVs) , copy number variations (CNVs) , insertion / deletion mutations (Indels) , and chromosomal rearrangements (gene fusions) , with high sensitivity in a single test. It screens for actionable driver and resistance mutations in colorectal cancer target genes and, based on the test results, provides information on patient sensitivity to targeted therapy drugs, assisting physicians in formulating treatment plans more effectively.

[0404] DNA was extracted from paraffin-embedded FFPE tissues after 10%neutral formalin fixation using a DNA extraction kit. Sample genomic DNA was used for library preparation, followed by target region capture and enrichment using specific probes. High-throughput sequencing is then performed on the captured library to achieve simultaneous detection of multiple gene regions and mutations. Firstly, genomic DNA is extracted from FFPE tissue samples and sheared using a Covaris ultrasonicator. The resulting fragments are repaired and subjected to A-tailing. Adapters are next ligated to both ends of the DNA fragments using DNA ligase. The ligated DNA is purified and size-selected using magnetic beads, and PCR amplification is carried out using indexed primers to obtain the pre-hybridization library. Next, the gDNA library is subjected to hybridization with RNA probes labeled with biotin. The part of the library, bound to the probes, is captured and enriched using streptavidin-coated magnetic beads The DNA / RNA hybrids are subjected to washing under increasing stringency in order to remove non-targeted gene regions. PCR amplification is performed on the captured library, followed by purification using magnetic beads to obtain the final library ready for sequencing.

[0405] High-throughput sequencing is performed using the lllumina NovaSeg X Plus genetic sequencer, suitable bioinformatics software is employed to analyze the sequencing data and determine the presence of mutations from tumors in 52 specific genes. In particular, oncogenic mutational status is established for KRAS (e.g. G12S, G12C, G12D, G12A, G12V; G13D, G13C) , NRAS (e.g. G12D, G12C, Q61K, Q61R) and BRAF (e.g. V600E) . Also, microsatellite stability is established using NGS testing according to Example 3.

[0406] Example 3. MSI status

[0407] MSI status is typically determined based on the stability of microsatellite loci. In NGS testing, if multiple microsatellite loci in the sample exhibit insertions or deletions of repeat units, leading to changes in the length of the microsatellites, it is classified as MSI-H (high microsatellite instability) . Conversely, if these loci are stable, they are classified as MSS (microsatellite stability) . In central laboratory testing for MSI analysis, MSS and MSI-H are distinguished based on the proportion of unstable loci, which determines the MSI status. The threshold is generally set at 30%; if the proportion of unstable loci is less than 30%, it is interpreted as MSS; if it is 30%or greater, it is interpreted as MSI-H.

[0408] Example 4

[0409] A 69-year-old male patient was previously diagnosed with colorectal adenocarcinoma (CRC) with the primary tumor located to the left side of the colon, which had been removed after initial diagnosis. At the time of inclusion in the clinical trial for treatment with pamvatamig following Example 1, the cancer was diagnosed as metastatic, advanced CRC with metastases present in the liver and lung.

[0410] Over a period of about five years, the patient received multiple prior anticancer treatments against the cancer as diagnosed, and either progression or intolerance was shown in relation to the prior anticancer treatments. From November 2020 to December 2020, the patient received adjuvant treatments with capecitabine and oxaliplatin (CAPEOX) . From August 2023 to March 2024 the patient received combination treatment with leucovorin (folinic acid) , fluorouracil (5-FU) , and oxaliplatin (FOLFOX) and cetuximab including maintenance treatment. From June 2024 to January 2025, the patient received combination therapy with irinotecan, capecitabine (XELIRI) and bevacizumab, including maintenance treatment. Best measured response during treatment with cetuximab was a partial response. Time between the last dose of cetuximab and administration of the first dose of pamvatamig (i.e. at C1D1 dosing) was about 12 months. Treatment of the patient with pamvatamig was at 1500 mg Q2W and comprised at least 7 cycles.

[0411] Before first line treatment commenced, absence of relevant mutations in a cancer material comprising sample for BRAF, KRAS and NRAS, as well as microsatellite stability (i.e. MSS) was established. Upon enrollment in the clinical study of Example 1, molecular genetic testing confirmed absence of relevant mutations for BRAF, KRAS and NRAS using a liquid biological sample that served as baseline sample. Testing was performed on circulating tumor DNA using Dao Ke   next-generation sequencing by Astrocyte Technology Co, China.

[0412] Tumor assessment was done after six weeks of treatment and a confirmed partial response (PR) with a best of about 51%shrinkage of target lesions was established according to RECIST 1.1 criteria. This PR was confirmed at 12 weeks after having received the first C1D1 dosing of pamvatamig.

[0413] Example 5

[0414] A 52-year-old male patient was previously diagnosed with rectal adenocarcinoma with the primary tumor located to the rectum, which had been removed after initial diagnosis. At the time of inclusion in the clinical trial for treatment with pamvatamig following Example 1, the cancer was diagnosed as metastatic, advanced rectal cancer with metastases present in the liver and lung.

[0415] Over a period of about two years, the patient received multiple prior anticancer treatments against the cancer as diagnosed and progression was shown in relation to the prior anticancer treatments. From May 2023 to December 2023, the patient received adjuvant treatments with capecitabine and oxaliplatin (CAPEOX) . From June 2024 to January 2025 the patient received combination treatment with capecitabine, oxaliplatin (CAPEOX) and cetuximab. From March 2025 to June 2025, the patient received combination therapy with irinotecan, capecitabine (CapIRI) and serplulimab (aPD-1 antibody) . Best measured response during treatment with cetuximab was a partial response. Time between the last dose of cetuximab and administration of the first dose of pamvatamig (i.e. at C1D1 dosing) was about 7 months. Treatment of the patient with pamvatamig was at 1500 mg Q2W and comprised at least 3 cycles.

[0416] Before first line treatment commenced, absence of relevant mutations in a cancer material comprising sample for BRAF, KRAS and NRAS, as well as microsatellite stability (i.e. MSS) was established. Upon enrollment in the clinical study of Example 1, molecular genetic testing confirmed absence of relevant mutations for BRAF, KRAS and NRAS using a liquid biological sample that served as baseline sample. Testing was performed on circulating tumor DNA using Dao Ke   next-generation sequencing by Astrocyte Technology Co, China.

[0417] Tumor assessment was done after six weeks of treatment and an unconfirmed partial response (uPR) with a best of about 47%shrinkage of target lesions was established according to RECIST 1.1 criteria.

[0418] Example 6

[0419] A 60-year-old male patient was previously diagnosed with metastatic, advanced colorectal adenocarcinoma (mCRC) of the sigmoid colon with the primary tumor located to the left side of the colon, which had not been removed after initial diagnosis. At the time of inclusion in the clinical trial for treatment with pamvatamig following Example 1, the cancer was diagnosed as metastatic, advanced CRC with metastases present in the liver and subcutaneous tissue of the anterior abdominal wall and chest wall.

[0420] Over a period of about three years, the patient received multiple prior anticancer treatments against the cancer as diagnosed and progression was shown in relation to the prior anticancer treatments. From April 2022 to December 2023, the patient received capecitabine, oxaliplatin (CAPEOX) , AK105 (aPD-1 antibody) and anlotinib. From January 2024 to August 2024 the patient received combination treatment with irinotecan, leucovorin (folinic acid) , fluorouracil (5-FU) , (FOLFIRI) and bevacizumab from January 2024 to August 2024 including maintenance treatment. Finally, the patient received LIT-00814 which is a small molecule, oral, ATR and mTOR protein inhibitor, developed by LiteDD. Treatment of the patient with pamvatamig was at 1500 mg Q2W and comprised at least 7 cycles.

[0421] Absence of relevant mutations in a cancer material comprising sample was established for BRAF, KRAS and NRAS, as well as microsatellite stability (i.e. MSS) before January 2024. Upon enrollment in the clinical study of Example 1, molecular genetic testing confirmed absence of relevant mutations for BRAF, KRAS and NRAS using a liquid biological sample that served as baseline sample. Testing was performed on circulating tumor DNA using Dao Ke   next-generation sequencing by Astrocyte Technology Co, China.

[0422] Tumor assessment was done after eight weeks of treatment and a confirmed partial response (PR) with a best of about 33%shrinkage of target lesions was established according to RECIST 1.1 criteria. This PR was confirmed at 12 weeks after having received the first C1D1 dosing of pamvatamig.

Claims

1.A bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region as depicted in Figure 7a, and the second variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region as depicted in Figure 7a, for use in the treatment of metastatic or locally advanced colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.2.Use of a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises the HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a, in the manufacture of a medicament for treating colorectal cancer in a subject, which cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.3.A method of treating a subject having colorectal cancer, wherein said subject has progressed after having received at least two prior anticancer therapies, the method comprising providing the subject with an effective amount of a bispecific antibody, or functional part thereof, that comprises a first variable domain that binds an extracellular part of EGFR and a second variable domain that binds an extracellular part of cMET, wherein the first variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8233 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a and the second variable domain comprises HCDR1, HCDR2 and HCDR3 amino acid sequences of the MF8230 heavy chain variable region, as depicted in Figure 7a.4.The bispecific antibody, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said bispecific antibody is pamvatamig or a functional part thereof.5.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein at least six months prior to being administered said bispecific antibody or functional part thereof, said subject has not received any anticancer therapy against said cancer, such as a therapy comprising an EGFR antibody.6.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is metastatic CRC.7.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is unresectable advanced CRC.8.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and / or BRAF.9.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is microsatellite stable or MSI-Low (MSS / MSI-L) or wherein said cancer exhibits proficient mismatch repair (pMMR) , such as shown by IHC.10.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said subject received two, three or four lines of said prior anticancer therapy.11.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said prior anticancer therapy comprises chemotherapy, such as fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan in combination with or without the standard of care for anti-vascularization therapy (such as bevacizumab) .12.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said subject received two, three or four lines of said prior anticancer therapy comprising chemotherapy, therapy with an anti-VEGF agent and / or an anti-EGFR inhibitor such as an anti-EGFR antibody.13.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer expresses EGFR and / or cMET.14.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is a high EGFR expressing cancer as determined by IHC or a cancer characterized by EGFR amplification.15.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is a high EGFR expressing cancer as established by an IHC score of ≥ 2+ or an IHC H-score from 200 to 300.16.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is characterized by EGFR amplification as established by next-generation sequencing (NGS) and said cancer is characterized by having five or more gene copies (GCN ≥ 5) .17.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is a high cMET expressing cancer as determined by IHC or a cancer characterized by cMET amplification.18.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is a high cMET expressing cancer as established by an IHC score of 2+ or 3+.19.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is characterized by cMET amplification as established by next-generation sequencing (NGS) and said cancer is characterized by having five or more gene copies (GCN ≥ 5) .20.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of claims 15-19, wherein said amplification and expression is established in a cancer cell comprising sample from said subject.21.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said subject has previously shown clinical efficacy to said prior anticancer therapy comprising a complete response (CR) , a partial response (PR) when treated with an anti-EGFR antibody.22.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said subject exhibits adequate organ function.23.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein the subject is a mammal, such as a human.24.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said treatment with said bispecific antibody comprises providing the subject with an effective amount thereof.25.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said treatment with said bispecific antibody comprises providing to the subject a flat dose of 1500 mg, in particular a flat dose of 1500 mg pamvatamig.26.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said bispecific antibody, in particular pamvatamig, or a functional part thereof, is provided biweekly (q2w) .27.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said bispecific antibody, in particular pamvatamig, or a functional part thereof, is provided intravenously to said subject.28.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF.29.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said treatment comprises or is preceded by a step of selecting said subject on the basis of having a cancer which does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF.30.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer does not have an oncogenic mutation occurring at a position selected from G12, G13 or Q61 in KRAS, G12, G13 or Q61 in NRAS; or position V600 in BRAF.31.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein said cancer is screened by next-generation sequencing on a ctDNA plasma sample or tumor tissue sample designed to establish the KRAS, NRAS and BRAF genotype status and microsatellite stability.32.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein the primary tumor sidedness of said colorectal cancer is left-sidedness CRC.33.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of the preceding claims, wherein the primary CRC tumor sidedness of said colorectal cancer is the left-sided colon (or distal colon) as characterized by including the last one-third of the transverse colon, the descending colon, the sigmoid colon, and the rectum and / or originates from the hindgut and is supplied by the inferior mesenteric artery.34.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of claims 1-27, wherein the primary tumor sidedness of said colorectal cancer is right-sidedness CRC.35.The bispecific antibody or functional part thereof, or the use or the method of any one of claims 1-27, wherein the primary CRC tumor sidedness of said colorectal cancer is the right-sided colon (or proximal colon) as characterized by including the cecum, the ascending colon, and the proximal two-thirds of the transverse colon and / or originates from the midgut and is supplied by the superior mesenteric artery.36.A method for classifying a subject having colorectal cancer for treatment with the bispecific antibody of claim 1, said method comprising establishing said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF in a cancer cell containing sample from said subject.37.A method for selecting a subject having colorectal cancer for treatment with the bispecific antibody of claim 1, the method comprising establishing that said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF in a cancer cell containing sample from said subject.38.The method of claim 36 or 37, wherein the subject is selected for treatment or classified as being likely to respond to treatment with said antibody when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and / or BRAF as determined in the cancer cell containing sample from said subject.39.A method for selecting a subject having colorectal cancer for treatment with pamvatamig, the method comprising determining that said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and / or BRAF in a cancer cell containing sample from said subject.40.The method of any one of claims 33-39, wherein the subject is selected for treatment or classified as being likely to respond to treatment with said bispecific antibody when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and / or BRAF as determined in the cancer cell containing sample from the subject.41.Pamvatamig for use in a method of treatment of a subject having colorectal cancer, wherein said subject is classified as being likely to respond to treatment with pamvatamig, or selected for treatment with pamvatamig, when said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF as established in a cancer cell containing sample from the subject.42.Pamvatamig for use in a method of treatment of a subject having colorectal cancer, wherein said colorectal cancer does not have an oncogenic mutation in KRAS, NRAS and BRAF.43.The method, use or pamvatamig according to any one of claims 36-42, wherein at least six months prior to being administered pamvatamig, said subject has not received any anticancer therapy against said colorectal cancer, such as an EGFR inhibitor, and / or which said colorectal cancer has progressed after having received at least two prior anticancer therapies.44.The method, use or pamvatamig according to any one of claims 36-43, wherein the genotype status for KRAS, NRAS and BRAF is identified using a suitable assay designed to establish the respective genotype status, in particular next generation sequencing performed on a ctDNA sample obtained from said subject.

Images