TEAD inhibitor combinations and uses thereof

Abstract

Described herein are methods of treating cancer using a small molecule TEAD inhibitor and an additional agent. Described herein are methods of treating fibrosis disease using a small molecule TEAD inhibitor.

Description

TEAD INHIBITOR COMBINATIONS AND USES THEREOFCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION

[0001] This international patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 081992, filed March 15, 2024, which is incorporated herein by reference in its entiretyBACKGROUND

[0002] The Hippo pathway is a signaling pathway that regulates cell proliferation and cell death and determines organ size. The pathway is believed to play a role as a tumor suppressor in mammals, and disorders of the pathway are often detected in human cancers. The pathway is involved in and / or may regulate the self-renewal and differentiation of stem cells and progenitor cells. In addition, the Hippo pathway may be involved in wound healing and tissue regeneration. Furthermore, it is believed that as the Hippo pathway cross-talks with other signaling pathways such as Wnt, Notch, Hedgehog, and MAPK / ERK, it may influence a wide variety of biological events, and that its dysfunction could be involved in many human diseases in addition to cancer.

[0003] Because the Hippo signaling pathway is a regulator of animal development, organ size control and stem cell regulation, it has been implicated in cancer development. In vitro, the overexpression of YAP or TAZ in mammary epithelial cells induces cell transformation, through interaction of both proteins with the TEAD family of transcription factors. Increased YAP / TAZ transcriptional activity induces oncogenic properties such as epithelial-mesenchymal transition and was also shown to confer stem cells properties to breast cancer cells. In vivo, in mouse liver, the overexpression of YAP or the genetic knockout of its upstream regulators MST1-2 triggers the development of hepatocellular carcinomas. Furthermore, when the tumor suppressor NF2 is inactivated in the mouse liver, the development of hepatocellular carcinomas can be blocked completely by the co-inactivation of YAP.

[0004] Fibrosis is a slowly progressing but ultimately debilitating disease that leads to tissue degeneration, causing devastating consequences for the heart, lungs, liver, kidneys, and skin. It occurs in the extracellular matrix (ECM) region of injured tissues, where there is an excessive accumulation of fibrous connective tissue. The primary components of fibrotic scar tissue are collagen proteins, particularly a mixture of type I and type III collagen. Tissues undergoing severe fibrosis will experience persistent healing problems, resulting in organ or tissue dysfunction.SUMMARY

[0005] Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject: (a) a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: and (b) an additional agent, wherein the combined amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or  stereoisomer thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.

[0006] In some embodiments, the cancer is primary leukemia, hematological malignancies, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphocytic leukemia, chronic leukemia, lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s) , multiple myeloma, brain cancer, astrocytoma, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, mesothelioma, liver cancer, gastrointestinal cancer pancreatic cancer, bladder cancer, kidney cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, melanoma, sarcoma, soft tissue sarcoma, osteosarcoma, or myxoid chondrosarcoma.

[0007] In some embodiments, the cancer is mesothelioma, meningioma, schwannoma, epithelioid hemangioendothelioma, non-small cell lung cancer, colorectal cancer, HR+ / HER2-breast cancer, HER2+ breast cancer, triple-negative breast cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, lung squamous carcinomas, cervical squamous cell carcinomas, esophageal squamous cell carcinomas, glioblastoma, low grade glioma, hepatocellular carcinoma, uveal melanoma, cholangiocarcinoma, high-grade serous ovarian cancer, gastric adenocarcinoma, or pancreatic ductal adenocarcinoma.

[0008] In some embodiments, the cancer is Hippo pathway dysregulated cancer, mesothelioma, NF2 mutant / deficient cancer mesothelioma, LAT1 / 2 mutant / deficient cancer, FAT1 mutant / deleted cancer, YAP / WWTR1 fusion containing cancer, YAP / WWTRA amplified cancer, ARID1A mutant cancer, EGFR mutant non-small cell lung cancer, KRAS mutant cancer (e.g., KRas mutant non-small cell lung cancer, KRAS mutant colorectal cancer, or KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma, etc) , BRAF mutant cancer (e.g., BRAF-mutant non-small cell lung cancer, BRAF-mutant colorectal cancer, BRAF-mutant melanoma or BRAF mutant thyroid cancer, etc) , PIK3CA mutant cancer (e.g., PIK3CA mutant breast cancer, etc) , PTEN mutant cancer, ALK and ROS1 rearrangements containing non-small cell lung cancer, or cMet / HER2 amplified non-small cell lung cancer.

[0009] Disclosed herein is a method of treating fibrosis disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0010] In some embodiments, the fibrosis disease is a disorder associated with fibrosis, lung fibrosis, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, skin fibrosis, systemic sclerosis, scleroderma, keloid or keloid scar, liver fibrosis, cirrhosis, diabetic retinopathy, intestinal fibrosis, cystic fibrosis, prostate fibrosis, muscle fibrosis, pancreatic fibrosis, hypertrophic scar, morphea, fibrosis as a result of graft-versus-host discase, subepithelial fibrosis,  endomyocardial fibrosis, uterine fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, scarring after surgery, asthma, fibrosis as a result of aberrant wound healing, glomerulonephritis endometriosis, multifocal fibrosclerosis, radiation-induced fibrosis, radiation-induced pneumonitis or radiation-induced lung fibrosis; chemotherapy-induced or drug-induced fibrosis, fibrosis as the result of autoimmune diseases, Lupus, intra-tumoral-and cancer-associated fibrosis / fibrogenesis, organ fibrosis-followed chronic inflammation, organ fibrosis as the end stage of chronic kidney diseases, long term dialysis, or diabetes mellitus, atrial fibrosis, glial scar, arthrofibrosis, Crohn’s disease, Dupuytren's contracture, mediastinal fibrosis, Peyronie's disease, progressive massive fibrosis, or adhesive capsulitis.BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0011] The features of the invention are set forth with particularity in the appended claims. A better understanding of the features of the present invention will be obtained by reference to the following detailed description that sets forth illustrative embodiments, in which the principles of the invention are utilized, and the accompanying drawings of which:

[0012] FIG. 1 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with AMG510 in lung cancer cell line LU99.

[0013] FIG. 2 shows in vivo anti-tumor activity of Compound 058b in combination with AMG510 in lung cancer cell line LU99.

[0014] FIG. 3 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Osimertinib in lung cancer cell line NCI-H1975.

[0015] FIG. 4 shows in vivo anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Osimertinib in lung cancer cell line NCI-H1975.

[0016] FIG. 5 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Osimertinib in Osimertinib resistant PC9 lung cancer cell line.

[0017] FIG. 6 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Palbociclib in breast cancer cell line MCF-7 cells.

[0018] FIG. 7 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Trametinib in colorectal cancer cell line HCT116 cells.

[0019] FIG. 8 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Trametinib in melanoma cell line A2058 cells.

[0020] FIG. 9 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Capivasertib in tongue squamous cell carcinoma CAL-33 cell line.

[0021] FIG. 10 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Dabrafenib in colorectal adenocarcinoma HT29 cell line.

[0022] FIG. 11 shows in vivo anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Docetaxel in a lung squamous cell carcinoma PDX model.

[0023] FIG. 12 shows in vitro anti-tumor activity of Compound 058b in combination with MRTX-1133 in pancreatic ductal cell line PANC-1.

[0024] FIG. 13 shows in vivo anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Trametinib in Colorectal Carcinoma model HCT116 CDX.

[0025] FIG. 14 shows in vivo anti-tumor activity of Compound 058b in combination with Alpelisib in Tongue squamous cell carcinoma CAL33 CDX

[0026] FIG. 15A shows the body weight  following administration Compound 058b and Nintedanib in a bleomycin induced mouse lung fibrosis model.

[0027] FIG. 15B shows the %fibrosis area following administration of Compound 058b and Nintedanib in a bleomycin induced mouse lung fibrosis model.

[0028] FIG. 15C shows of the Modified Ashcroft score following administration of Compound 058b and Nintedanib in a bleomycin induced mouse lung fibrosis model.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0029] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0030] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0031] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise:

[0032] “oxo” refers to =O.

[0033] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0034] “Cyano” refers to -CN.

[0035] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0036] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0037] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0038] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0039] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0040] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0041] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0042] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0043] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0044] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0045] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0046] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g. -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0047] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0048] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0049] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0050] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0051] The term “variant” refers to a protein having characteristics that deviate from what occurs in nature that retains at least one functional i.e. binding, interaction, or enzymatic activity and / or therapeutic property thereof. A “variant” is at least about 70%identical, at least about 80%identical, at least about 90%identical, at least about 95%identical, at least about 96%identical, at least about 97%identical, at least about 98%identical, at least about 99%identical, at least about 99.5%identical, or at least about 99.9%identical to the wild type protein. The changes include chemical modifications, substitutions of different amino acid residues truncations, covalent additions (e.g. of a tag) , and any other changes. This term also embraces fragments of a wild type protein.

[0052] The term “Biosimilar” is a biotherapeutic product that is similar in terms of quality, safety, and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product, for example, defined in WHO guidelines (Guidelines on evaluation of similar Biotherapeutic Products (SBPs) , Annex 2, Technical Report Series No. 977, 2009) or a biosimilar of a reference product as set forth under Biologies Price Competition and Innovation Act of 2009 and section 351 (k) of the Public Health Service Act. A biosimilar has the same polypeptide sequence as the reference product.

[0053] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0054] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0055] The term “subject” or “patient” as used herein means mammals and non-mammals. Mammals refers to any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, and the like. The term “subject” or “patient” does not denote a particular age or sex. In some embodiments, the subject or patient is a human.

[0056] As used herein, a “disease or disorder associated with TEAD” or, alternatively, “a TEAD -mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which TEAD, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role. TEAD Inhibitors

[0057] In some embodiments disclosed herein is a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: X is -N-or -CRX-; RX is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Y is -N-, -CRY-, or  -C (=O) -; RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a; or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo; each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo; n is 0, 1, 2, 3, or 4; L is absent, -O-, -S-, -NR2-, -C (R3) 2-, -C (R3) 2-C (R3) 2-, -C (R3) =C (R3) -,  -C (R3) 2O-, -OC (R3) 2-,  -C (R3) 2S-, -SC (R3) 2-, -C (R3) 2NR2-, or -NR2C (R3) 2-; R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; each R3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1- C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or two R3 on the same carbon are taken together to form an oxo; or two R3 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally  substituted with one or more R; or two R3 on different carbons are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or  heteroaryl; each optionally substituted with one or more R; R4, R5, R6, and R7 are each independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl; R8 is -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, -C (=O) R9, -S (=O) 2NR10R11,  -S (=O) 2R9, -S (=O) R9, - P (=O) (OR10) (OR11) , or -B (OR10) (OR11) ; R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2- C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R9a; each R9a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R9a on the same atom are taken together to form an oxo; R10 and R11 are each independently hydrogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a; or R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl  optionally substituted with one or more R10b; each R10a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R10a on the same atom are taken together to form an oxo; each R10b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R10b on the same atom are taken together to form an oxo; U is -C-or -N-; T is -C-or -N-; provided that U and T are not both -N-; and provided that U and T are both -C-when Ring B is a phenyl  or 6-membered heteroaryl; Ring B is a phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, 5-or 6-membered heterocycloalkyl, or C5-C7  cycloalkyl; each R12 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, - SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R12 on the same atom are taken together to form an oxo; or two R12 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each  optionally substituted with one or more R; or two R12 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or  heteroaryl; each optionally substituted with one or more R; m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; or one R12 and RY are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each  optionally substituted with one or more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl,  C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl  optionally substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, - S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo; provided that the compound is not

[0058] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ia) , or (Ib) : wherein Ring B is a 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocycloalkyl.

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (I) , the compound is of Formula (Ic) : wherein Ring B is a phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl or 5-membered heterocycloalkyl.

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) ,  is In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , X is -CRX-and Y is -CRY-. In some embodiments, X is -CH-and Y is -CH-.

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , Ring A is phenyl. In some embodiment, Ring A is 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring A is pyridyl or pyrimidyl.

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , each R1 is independently -OCF3, -CF3, -CHF2, -F, -Cl, -SF5, methyl, ethyl, isopropyl, or n-propyl.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) ,  is  each R1aa is independently hydrogen or R1.

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) ,  is

[0066] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , each of R4, R5, R6, and R7 is hydrogen.

[0067] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R8 is -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, or -S (=O) 2NR10R11.

[0068] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 is hydrogen and R11 is C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a.

[0069] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 is hydrogen and R11 is heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a.

[0070] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 is hydrogen and R11 is monocyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a.

[0071] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 is hydrogen and R11 is bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a. In some embodiments, R10 is hydrogen and R11 is fused bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a. In some embodiments, R10 is hydrogen and R11 is bridged bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a. In some embodiments, R10 is hydrogen and R11 is bicyclic spiroheterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10a.

[0072] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 is hydrogen and R11 is  each optionally substituted with one or more R10a.

[0073] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , each R10a is independently -OH, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10a is independently -OH.

[0074] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a monocyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 4-to 6-membered monocyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 5-to 12-membered bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a fused bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 5-to 12-membered fused bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a bridged bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 5-to 12-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 6-to 8-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a bicyclic spiroheterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a 5-to 12-membered bicyclic spiroheterocycloalkyl optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl comprises 1-2 nitrogen and 0-1 oxygen. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl, wherein the heterocycloalkyl comprises 1 nitrogen.

[0075] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form each optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b.

[0076] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b.

[0077] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form each optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form  each optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b. In some embodiments, R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form optionally substituted with one or more (e.g., one, two, or three) R10b.

[0078] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , each R10b is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or two R10b on the same atom are taken together to form an oxo. In some embodiments , each R10b is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R10b is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, or C1-C6heteroalkyl. In some embodiments, each R10b is independently halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10b is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R10b is independently -CN, -OH, -ORa, or -NRcRd. In some embodiments, each R10b is independently -CN. In some embodiments, each R10b is independently -OH.

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , R8 is In some embodiments, R8 is In some embodiments, R8 is In some embodiments, R8 is In some embodiments, R8 is In some embodiments, R8 is

[0080] In some embodiments, Ring B is phenyl, and U and T are both -C-. In some embodiments, Ring B is 6-membered heteroaryl, and U and T are both -C-.

[0081] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , Ring B is a phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, or 5-membered heterocycloalkyl.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , Ring B is a 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, cyclopentyl, or cyclohexyl. In some embodiments, Ring B is a 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, Ring B is a phenyl. In some embodiments, Ring B is a 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a 5-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, or triazolyl. In some embodiments, Ring B is imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, or oxazolyl. In some embodiments, Ring B is pyrazolyl. In some embodiments, Ring B is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, Ring B is a pyridinyl, pyrimidinyl, or pyrazinyl. In some embodiments, Ring B is a pyridinyl. In some embodiments, Ring B is a 5-membered heterocycloalkyl.

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R12 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R12 is independently halogen, -CN, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently phenyl. In some embodiments, each R12 is independently 5-or 6-membered heteroaryl. In some embodiments, each R12 is independently C3-C6 cycloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently 5-or 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently -CN, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each R12 is independently C1-C6alkyl. In some embodiments, each R12 is independently -CN, methyl, -CHF2, cyclopropyl, or pyridyl. In some embodiments, methyl is -CD3.

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) , m is 0 or 1. In some embodiments, m is 1 or 2. In some embodiments, m is 0. In some embodiments, m is 1. In some embodiments, m is 2. In some embodiments, m is 3.

[0085] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) ,  is each R12aa is independently hydrogen or R12.

[0086] In some embodiments of a compound of Formula (I) or (Ia) - (Ic) ,  is

[0087] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0088] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1. TABLE 1

[0089] Small molecule inhibitors of TEAD are known in the art and suitable for use in the methods disclosed herein. The TEAD inhibitor selected from a compound disclosed in PCT / CN2023 / 122446, WO2024003259, WO2023217156, WO2023209651, WO2023186058, WO2023224545, WO2023183437, WO2023167516, WO2023164596, WO2023155927, WO2023151560, WO2023147063, WO2023143354, WO2023211889, WO2023194310, WO2023060227, WO2023146513, WO2023146512, WO2022272036, WO2022204452, WO202320482, WO2022177869, WO2022087008, WO2022020716, WO2021108483, WO2021097110, WO2021102204, WO2021178339, WO2021224291, WO2020097389, WO2020214734, WO2020097389, WO2019113236, WO2019040380, US11866431B2, US11420935B2, US11384049B2, US11524943B1, US11192865B2, WO2022037568, the entire contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety. In some embodiments, the TEAD inhibitor  (disclosed in WO2023186058) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is  (disclosed in WO2023211889) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is  (disclosed in WO2022204452) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor (disclosed in WO2023143354) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is (disclosed in US11866431B2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is (disclosed in US11420935B2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is  (disclosed in US11420935B2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is  (disclosed in WO2021108483) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is  (disclosed in WO2021097110) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is  (disclosed in WO2022020716) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is (disclosed in WO2021178339) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is  (disclosed in WO2020097389) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is (disclosed in US11192865B2) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor  (disclosed in WO2021224291, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. In some embodiments, the TEAD inhibitor is  (disclosed in WO2022037568) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof. Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0090] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization. Isotopically enriched compounds

[0091] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0092] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0093] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0094] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32. Pharmaceutically acceptable salts

[0095] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0096] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0097] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0098] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0099] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0100] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Tautomers

[0101] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Compound 058b

[0102] Compound 058b is (3-hydroxyazetidin-1-yl) ( (1R, 2R) -2- (2-methyl-5- (4- (trifluoromethyl) phenoxy) -2H-indazol-7-yl) cyclopropyl) methanone:  In some embodiments, Compound 058b is in the form of a freebase. In some embodiments, Compound 058b is in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, Compound 058b is in the form of a phosphate salt. In some embodiments, Compound 058b is in the form of a sulfate salt.

[0103] In some embodiments, Compound 058b is in the form of a L-tartaric acid adduct. In some embodiments, Compound 058b is in the form of a L-tartaric acid salt. In some embodiments, Compound 058b is in the form of a L-tartaric acid cocrystal. In some embodiments, the TEAD inhibitor provided herein is a compound having a structure of which is in a freebase form. In some embodiments, the TEAD inhibitor provided herein is a salt of a compound having a structure of Methods / Combinations / Monotherapy

[0104] Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject: (a) a TEAD inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof; and (b) an additional agent, wherein the combined amount of the TEAD inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer. Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject: (a) a TEAD inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof; and (b) an additional agent. In some embodiments, the additional agent is an anti-cancer agent. In some embodiments, the combined amount of the TEAD inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.

[0105] Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject: (a) a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof; (b) an additional agent.

[0106] Disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) an additional agent.

[0107] In some embodiments, Compound 058b or the pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof and the additional agent are administered in a therapeutically effective amount for treating the cancer. In some embodiments, the combined amount of Compound 058b or the pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating the cancer.

[0108] In some embodiments, the cancer is primary leukemia, hematological malignancies, acute myeloid leukemia (AML) , acute lymphocytic leukemia, chronic leukemia, lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin’s ) , multiple myeloma, brain cancer, astrocytoma, head and neck cancer, esophageal cancer, lung cancer, mesothelioma, liver cancer, Gastrointestinal cancer pancreatic cancer, bladder cancer, kidney cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, melanoma, sarcoma, soft tissue sarcoma, osteosarcoma, or myxoid chondrosarcoma.

[0109] In some embodiments, the cancer is mesothelioma, meningioma, schwannoma, epithelioid hemangioendothelioma, non-small cell lung cancer, colorectal cancer, HR+ / HER2-breast cancer, HER2+ breast cancer, triple-negative breast cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, lung squamous carcinomas, cervical squamous cell carcinomas, esophageal squamous cell carcinomas, glioblastoma, low grade glioma, hepatocellular carcinoma, uveal melanoma, cholangiocarcinoma, high-grade serous ovarian cancer, gastric adenocarcinoma, or pancreatic ductal adenocarcinoma.

[0110] In some embodiments, the cancer is Hippo pathway dysregulated cancer, mesothelioma, NF2 mutant / deficient cancer mesothelioma, LAT1 / 2 mutant / deficient cancer, FAT1 mutant / deleted cancer, YAP / WWTR1 fusion containing cancer, YAP / WWTRA amplified cancer, ARID1A mutant cancer, EGFR mutant non-small cell lung cancer, KRAS mutant cancer (e.g., KRAS mutant non-small cell lung cancer, KRAS mutant colorectal cancer, or KRAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma, etc) , BRAF mutant cancer (e.g., BRAF-mutant non-small cell lung cancer, BRAF-mutant colorectal cancer, BRAF-mutant melanoma, or BRAF mutant thyroid cancer, etc) , PIK3CA mutant cancer (e.g., PIK3CA mutant breast cancer, etc) , PTEN mutant cancer, ALK and ROS1 rearrangements containing non-small cell lung cancer, or cMet / HER2 amplified non-small cell lung cancer.

[0111] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an EGFR inhibitor, a KRAS inhibitor, a CDK4 / 6 inhibitor, a MEK inhibitor,  a mitotic inhibitor, a platinum drug, an antimetabolite, a BRAF inhibitor, a PI3K inhibitor, an AKT inhibitor, an alkylating agent,  an alkaloid, an aromatase inhibitor,  an immune checkpoint inhibitor, an anthracycline antibiotic, a topoisomerase inhibitor, a MET inhibitor , a PARP inhibitor , a SHP2 inhibitor, a MDM2 inhibitor, an ERK inhibitor, an ALK inhibitor, an anti-VEGF antibody, an anti-HER2 antibody, a radiopharmaceutical agent, or any combination thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an EGFR inhibitor, a KRAS inhibitor, a CDK4 / 6 inhibitor, a MEK inhibitor,  a mitotic inhibitor, a platinum drug, an antimetabolite, a BRAF inhibitor, a PI3K inhibitor, or an AKT inhibitor, or any combination thereof.

[0112] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an EGFR inhibitor.

[0113] In some embodiments of a method of treating cancer, the EGFR inhibitor is a “1st generation EGFR tyrosine kinase inhibitor” ( “1st generation TKI” ) . A 1st generation TKI refers to reversible EGFR inhibitors, such as gefitinib and erlotinib, which are effective in first-line treatment of, for example, NSCLC harboring EGFR activating mutations, such as deletions in exon 19 and exon 21 L858R mutation. In some embodiments, an EGFR inhibitor is a “2nd generation EGFR tyrosine kinase inhibitor” ( “2nd generation TKI” ) . A 2nd generation TKI refers to covalent irreversible EGFR inhibitors, such as afatinib and dacomitinib, which are effective in first-line treatment of NSCLC harboring EGFR activating mutations, such as deletions in exon 19 and exon 21 L858R mutation. In some embodiments, the EGFR inhibitor is a “3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitor” ( “3rd generation TKI” ) . A 3rd generation TKI refers to covalent irreversible EGFR inhibitors, such as osimertinib and lazertinib, which are selective to the EGFR activating mutations, such as deletions in exon 19 and exon 21 L858R, alone or in combination with T790M mutation, and have lower inhibitory activity against wild-type EGFR.

[0114] In some embodiments of a method of treating cancer, the EGFR inhibitor is Erlotinib (OSI-774) HCl, Gefitinib (ZD1839) , Lapatinib (GW-572016) Ditosylate, Afatinib (BIBW2992) , Saracatinib (AZD0530) , Vandetanib (ZD6474) , Neratinib (HKI-272) , Canertinib (CI-1033) , Lapatinib (GW-572016) , AG-490 (Tyrphostin B42) , CP-724714, Dacomitinib (PF-00299804) , WZ4002, Sapitinib (AZD8931) , CUDC-101, AG-1478 (Tyrphostin AG-1478) , PD153035 HCl, Pelitinib (EKB-569) , AEE788 (NVP-AEE788) , AC480 (BMS-599626) , AP26113-analog (ALK-IN-1) , OSI-420, WZ3146, Allitinib tosylate, Rociletinib (CO-1686) , Varlitinib, Icotinib (BPI-2009H) , TAK-285, WHI-P154, Daphnetin, PD168393, CNX-2006, Tyrphostin 9, AG-18, O-Demethyl-Gefitinib, AST-1306, BDTX-189, Epertinib hydrochloride, JND3229, BI-4020, Tyrphostin AG-528, AG 556, Canertinib dihydrochloride, EGFR Inhibitor, Gefitinib-based PROTAC 3, SU5214, RG 13022, TQB3804 (EGFR-IN-7) , zipalertinib, Pyrotinib (SHR-1258) dimaleate, PD153035, AG 494, AG 555, Theliatinib (HMPL-309) , Avitinib (AC0010) , Lazertinib, Gefitinib hydrochloride, Cetuximab (anti-EGFR) , Lifirafenib (BGB-283) , Nazartinib (EGF816) , Brigatinib (AP26113) , Tucatinib, Zorifertinib (AZD3759) , Afatinib (BIBW2992) Dimaleate, Erlotinib (OSI-774) , CL-387785 (EKI-785) , Poziotinib (HM781-36B) , Osimertinib (AZD9291) , AZ5104, AV-412 free base, WZ8040, Genistein (NPI 031L) , Falnidamol, BLU-945, Sunvozertinib, CH7233163, Licochalcone D, Alflutinib (AST2818) mesylate, (Rac) -JBJ-04-125-02, Mobocertinib (TAK788) , Tyrphostin AG30 (AG30) , AG-1557, AG99, MTX-211, RG14620, Almonertinib (HS-10296) , Cyasterone, Osimertinib mesylate, Norcantharidin, Naquotinib (ASP8273) , EAI045, Lidocaine hydrochloride, Olmutinib (BI 1482694) , Butein, Chrysophanic Acid, or (-) -Epigallocatechin Gallate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the EGFR inhibitor is cetuximab, necitumumab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, or matuzumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0115] In some embodiments, the EGFR inhibitor is Osimertinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0116] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a KRAS inhibitor.

[0117] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is a KRAS G12C inhibitor.

[0118] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is a KRAS G12D inhibitor. In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS G12D inhibitor is MRTX-1133.

[0119] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is a KRAS G12S inhibitor.

[0120] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is a KRAS G12V inhibitor.

[0121] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is a pan-KRAS inhibitor.

[0122] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is 6H05, adagrasib, ARS-1323, ARS-1323-alkyne, ARS-1620, ARS-1630, ARS-853, ASP2453 , AZD4625, BAY-293, BI-0474, BI-2852, BI-3406, divarasib, G12Si-1, G12Si-5 formic, G12Si-5, garsorasib, K20, KRAS G12C inhibitor 1, KRAS G12C inhibitor 2, KRAS G12C inhibitor 3, KRAS G12C inhibitor 4, KRAS G12C inhibitor 5, KRAS G12C inhibitor 13, KRAS G12C inhibitor 14, KRAS G12C inhibitor 15, KRAS G12C inhibitor 16, KRAS G12C inhibitor 17, KRAS G12C inhibitor 18, KRAS G12C inhibitor 23, KRAS G12C inhibitor 24, KRAS G12C inhibitor 25, KRAS G12C inhibitor 26, KRAS G12C inhibitor 27, KRAS G12C inhibitor 28, KRAS G12C inhibitor 32, KRAS G12C inhibitor 43, KRAS G12C inhibitor 44, KRAS G12C inhibitor 45, KRAS G12C inhibitor 46, KRAS G12C inhibitor 47, KRAS G12C inhibitor 48, KRAS G12C inhibitor 49, KRAS G12C inhibitor 50, KRAS G12C inhibitor 51, KRAS G12C inhibitor 52, KRAS G12C inhibitor 53, KRAS G12C inhibitor 54, KRAS G12C inhibitor 55, KRAS G12C inhibitor 57, K-Ras G12C-IN-2, KRAS G12D inhibitor 3, KRAS G12D inhibitor 7, KRAS G12D inhibitor 14, KRAS G12D inhibitor 16, KRAS G12D inhibitor 17, KRAS inhibitor-3, KRAS inhibitor-6, KRAS inhibitor-7, KRAS inhibitor-8, KRAS inhibitor-10, KRAS inhibitor-11, KRAS inhibitor-12, KRAS inhibitor-13, KRAS inhibitor-14, KRAS inhibitor-15, KRAS inhibitor-16, KRAS inhibitor-17, KRAS inhibitor-18, KRAS inhibitor-20, K-Ras (G12C) inhibitor 6, KRpep-2d , LC-2, MRTX1133, MRTX-1257, MRTX849 acid, MRTX-EX185 formic, opnurasib, Pan KRas-IN-1, PROTAC K-Ras Degrader-1, RM-018, SAH-SOS1A, SOS1-IN-4, SOS1-IN-9, sotorasib, or ZG1077, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0123] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is ARS-3248 (JNJ-74699157) , sotorasib (AMG510) , MRTX849, MRTX1133, ASP245, 3GDC6036, BI-2852, BI 1701963, mRNA-5671, JDQ443, RAS (ON) inhibitors, BBP-454, RM-018, RMC-6291, or RMC-6236, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0124] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is adagrasib, divarasib, garsorasib, opnurasib, or sotorasib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0125] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is sotorasib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0126] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is adagrasib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0127] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is MRTX-1133 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0128] In some embodiments of a method of treating cancer, the KRAS inhibitor is selected from a compound disclosed in WO2018119183, WO2018217651, WO2019051291, WO2019213526, WO2019213516, WO2019217691, WO2019232419, WO2019241157, WO2020106640, WO2021081212, WO2022083569, WO2022093856, WO2022232332, WO2022232331, WO2020146613, WO2020097537, WO2015054572, WO2020177629, WO2019141250, WO2020081282, WO2020085493, WO2018143315, WO2018206539, WO2019110751, WO2019195609, WO2021207172, WO2021041671, WO2021150613, WO2021142252, WO2021152149, WO2021248090, WO2021216770, WO2022002102,  WO2022031678, WO2023099623, WO2023099608, WO2023099592, WO2024012519, WO2024015262, WO2024015731, WO2024012456, US10662204B2, US10689377B2, US10689377B2, US10689377B2, US10689377B2, or US10519146B2, the entire contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

[0129] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a CDK4 / 6 inhibitor.

[0130] In some embodiments of a method of treating cancer, the CDK4 / 6 inhibitor is palbociclib, ribociclib, trilaciclib, lerociclib, abemaciclib, dalpiciclib (SHR-6390) , G1T28, G1T38, AMG 925, BPI-1178, BPI-16350, FCN 437, birociclib, BEBT-209, TY-302, TQB-3616, HS-10342, PF-06842874, CS-3002, or MM-D37K, or a pharmaceutically acceptable salts.

[0131] In some embodiments of a method of treating cancer, the CDK4 / 6 inhibitor is palbociclib, or a pharmaceutically acceptable salts.

[0132] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a MEK inhibitor.

[0133] In some embodiments of a method of treating cancer, the “MEK inhibitor” refers to any inhibitor or blocker or antagonist that binds to and / or inhibits mitogen-activated protein kinase enzymes MEK1 and / or MEK2.

[0134] In some embodiments of a method of treating cancer, the MEK inhibitor is binimetinib, cobimetinib, refametinib, selumetinib, trametinib, mirdametinib, pimasertib, E6201, GDC-0623, CH5126766, HL-085, SHR7390, TQ-B3234, CS-3006, FCN-159, VS-6766, or1MM-1-I04, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0135] In some embodiments of a method of treating cancer, the MEK inhibitor is trametinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0136] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a mitotic inhibitor.

[0137] In some embodiments of a method of treating cancer, the mitotic inhibitor is a taxane (e.g., paclitaxel protein-bound, cabazitaxel, Paclitaxel, and Docetaxel) , a vinca alkaloid (e.g., Vinblastine, Vincristine, Vindesine, and Vinorelbine) , Colchicine, Podophyllotoxin, Griseofulvin, Glaziovianin A, eribulin, teniposide, etoposide, or ixabepilone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0138] In some embodiments of a method of treating cancer, the mitotic inhibitor is Paclitaxel or Docetaxel, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0139] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a platinum drug.

[0140] In some embodiments of a method of treating cancer, the platinum drug is cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, nedaplatin, triplatin tetranitrate, phenanthriplatin, picoplatin, or satraplatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0141] In some embodiments of a method of treating cancer, the platinum drug is cisplatin, or carboplatin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0142] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an antimetabolite.

[0143] In some embodiments of a method of treating cancer, the antimetabolite is 5-fluorouracil (5-FU) , 6-mercaptopurine (6-MP) , decitabine, capecitabine, cytarabine, floxuridine, fludarabine, gemcitabine, hydroxy carbamide, methotrexate, pemetrexed, azacitidine, or phototrexate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0144] In some embodiments of a method of treating cancer, the antimetabolite is 5-fluorouracil (5-FU) , decitabine, gemcitabine, or pemetrexed, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0145] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a BRAF inhibitor.

[0146] In some embodiments of a method of treating cancer, the BRAF inhibitor is dabrafenib, sorafenib, vemurafenib, encorafenib, GDC-0879, or PLX-4720, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0147] In some embodiments of a method of treating cancer, the BRAF inhibitor is dabrafenib, or sorafenib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0148] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a PI3K inhibitor.

[0149] In some embodiments of a method of treating cancer, the PI3K inhibitor is alpelisib, idelalisib, copanlisib, duvelisib, umbralisib, leniolisib, buparlisib, dactolisib, parsaclisib, paxalisib, taselisib, zandelisib, inavolisib, apitolisib, bimiralisib, eganelisib, fimepinostat, gedatolisib, linperlisib, nemiralisib, pictilisib, pilaralisib, samotolisib, seletalisib, serabelisib, sonolisib, tenalisib, voxtalisib, AMG 319, AZD8186, GSK2636771, SF1126, acalisib, omipalisib, AZD8835, CAL263, GSK1059615, MEN1611, PWT33597, TG100-115, ZSTK474, AEZS-136, B591, GNE-477, Hibiscone C, IC87114, LY294002, PI-103, or wortmannin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0150] In some embodiments of a method of treating cancer, the PI3K inhibitor is alpelisib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0151] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an AKT inhibitor.

[0152] In some embodiments of a method of treating cancer, the AKT inhibitor is an AKT1 inhibitor, an AKT2 inhibitor, an AKT3 inhibitor, or a pan-AKT inhibitor.

[0153] In some embodiments of a method of treating cancer, the AKT inhibitor is capivasertib, perifosine, ipatasertib, afuresertib, uprosertib, MK-2206 2HCl, SC79, GSK690693, triciribine (API-2) , PF-04691502, rigosertib (ON-01910) , CCT128930, Honokiol (NSC 293100) , afuresertib (GSK2110183) , A-674563 HCl, AT7867, Oridonin, Akti-1 / 2, PHT-427, TIC10 (ONC201) , Miltefosine, Miransertib (ARQ 092) HCl, AT13148, Uprosertib (GSK2141795) , Miransertib (ARQ-092) , SC66, Neferine, Astragaloside IV, Oroxin B, Deguelin,  ML-9 HCl, Resibufogenin, Hispidulin, (E) -Akt inhibitor-IV, Notoginsenoside R1, Scutellarin, Trigonelline, TIC10 Analogue, Demethyl-Coclaurine, Recilisib, Homosalate, Daphnoretin, Rotundic acid, Cinobufagin, Alobresib (GS-5829) , Borussertib, Lanatoside C, Zeaxanthin, A-443654, Dichroa febrifuga Extract, MAZ51, Usnic acid, Dioscoreae Nipponicae Rhizoma Extract, Cinnamomi Ramulus Extract, Lupenone, Alpiniae Katsumadai Extract, Praeruptorin A, Weigela Grandiflora Fortune Extract, LM22B-10, Solasodine, Pectolinarin, α-Linolenic acid, BIA, Ailanthone, Methyl-Hesperidin, RPI-1, BAY1125976, ABTL-0812, Urolithin B, Loureirin A, YS-49, Vevorisertib trihydrochloride, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0154] In some embodiments of a method of treating cancer, the AKT inhibitor is capivasertib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0155] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an alkylating agent.

[0156] In some embodiments of a method of treating cancer, the alkylating agent is altretamine, bendamustine, busulfan, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, dacarbazine, ifosfamide, lomustine, mechlorethamine, melphalan, oxaliplatin, temozolomide, thiotepa, trabectedin, platinum coordination complexes, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0157] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an alkaloid.

[0158] In some embodiments of a method of treating cancer, the alkaloid is ajmaline, emetine, ergot alkaloids, glaucine, morphine, nicotine, physostigmine, quinidine, quinine, reserpine, tubocurarine, vinblastine, vincristine, vincamine, yohimbine,  berberine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0159] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an aromatase inhibitor.

[0160] In some embodiments of a method of treating cancer, the aromatase inhibitor is Letrozole (CGS 20267) , Anastrozole (ZD-1033) , Exemestane (FCE 24304) , Formestane, Fadrozole (CGS16949A) , alpha-Naphthoflavone, or Obacunone (AI3-37934) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0161] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an immune checkpoint inhibitor.

[0162] In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is an antagonist of PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, TIGIT, TIM-3, B7-H3, B7-H4, A2aR, CD73, NKG2A and CCR2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0163] In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-CTLA-4 antibody, anti-LAG-3 antibody, anti-TIGIT antibody, anti-TIM-3 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-B7-H4 antibody, anti-B7-H4 antibody, CD73 antagonist, anti-CCR2 antibody, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0164] In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody, an anti-PD-1 antibody or an anti-CTLA-4 antibody. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody, an anti-PD-1 antibody or an anti-CTLA-4 antibody, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0165] In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-L1 antibody or an anti-PD-1 antibody, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0166] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab, avelumab, durvalumab, sugemalimab, envafolimab, cosibelimab, or adebrelimab, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is atezolizumab, avelumab, durvalumab, sugemalimab, envafolimab,  cosibelimab, adebrelimab, or a variant thereof or biosimilar thereof. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is avelumab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is durvalumab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is sugemalimab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is envafolimab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is cosibelimab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody is adebrelimab, or a variant or biosimilar thereof.

[0167] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-PD-1 antibody is nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, or sintilimab, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, or sintilimab, or a variant thereof or biosimilar thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is pembrolizumab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is cemiplimab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is toripalimab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is camrelizumab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is tislelizumab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is penpulimab, or a variant or biosimilar thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is sintilimab, or a variant or biosimilar thereof.

[0168] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-CTLA-4 antibody is ipilimumab, or tremelimumab, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is ipilimumab, or tremelimumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0169] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-LAG-3 antibody is relatlimab, fianlimab, miptenalimab, favezelimab, ieramilimab, Sym022, GSK2831781, INCAGN02385, TSR-033, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0170] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-TIGIT antibody is tiragolumab, domvanalimab,  vibostolimab, etigilimab, tamgiblimab, M6223, ociperlimab, or EOS884448, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0171] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-TIM-3 antibody is sabatolimab, surzebiclimab, cobolimab, Sym023, R07121661, LY3321367, ICAGN02390, or BMS-986258, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0172] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-B7-H3 antibody is enoblituzumab, omburtamab, vobramitamab, mirzotamab, B7-H3 TriKE, 131I-omburtamab, DS-7300a, or 177Lu-DTPA-omburtamab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0173] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-B7-H4 antibody is alsevalimab, FPA150, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0174] In some embodiments of a method of treating cancer, the A2aR antagonist is ciforadenant, imaradenant, etrumadenant, NIR178, inupadenant, CS3005, PBF-999, or INCB106385, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0175] In some embodiments of a method of treating cancer, the CD73 antagonist is quemliclustat, AB680, methADP, OP-5244, MRS4620, PSB-12379, or BK50164, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0176] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-CCR2 antibody is plozalizumab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0177] In some embodiments of a method of treating cancer, the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, toripalimab, camrelizumab, tislelizumab, penpulimab, sintilimab, atezolizumab, avelumab, durvalumab, sugemalimab, envafolimab,  cosibelimab,  adebrelimab, AMP -224, PF-06801591, MEDI0680, PDR001, REGN2810, SHR-1210, TSR-042, CA-170, KN035, and BMS-936559, abatacept, belatacept, ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, AGEN2041, BMS-986016, GSK2831781, IMP321, LAG525, MGD013, or TSR-022, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0178] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an anthracycline antibiotic.

[0179] In some embodiments of a method of treating cancer, the anthracycline antibiotic is aclarubicin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin, or mitoxantrone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0180] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a topoisomerase inhibitor.

[0181] In some embodiments of a method of treating cancer, the topoisomerase inhibitor is epipodopyyllotoxin, SN-38, ARC, NPC, camptothecin, topotecan, 9-nitrocamptothecin, exatecan, lurtotecan, lamellarin D9-aminocamptothecin, rubifen, gimatecan, diflomotecan, BN80927, DX-8951f, MAG-CPT, thiotepa, cyclosphosphamide, amsacrine, etoposide, etoposide phosphate, teniposide, daunorubicin, mitoxantrone, amsacrine, ellipticines, aurintricarboxylic acid, doxorubicin, or HU-331, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0182] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a MET inhibitor.

[0183] In some embodiments of a method of treating cancer, the MET inhibitor is Tivantinib (ARQ 197) , Cabozantinib (XL184) , Crizotinib (PF-02341066) , Capmatinib (INCB28060) , or Foretinib (GSK1363089) , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0184] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a PARP inhibitor.

[0185] In some embodiments of a method of treating cancer, the PARP inhibitor is olaparib (AZD2281) , veliparib (ABT-888) , rucaparib, talazoparib (BMN 673) , fluzoparib (SHR-3162) , AZD5305, AG-14361, INO-1001 (3-aminobenzamide) , A-966492, PJ34 HC1, niraparib, UPF 1069, ME0328, RK-287107, pamiparib (BGB-290) , NMS-P118, E7449, picolinamide, benzamide, NU1025, iniparib (B SI-201) , AZD2461, BGP-15 2HC1, XAV-939, 4-hydroxyquinazoline, NVP-TNKS656, MN 64, or G007-LK, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0186] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a SHP2 inhibitor.

[0187] In some embodiments of a method of treating cancer, the SHP2 inhibitor is BBP-398, ET0038, JAB-3068, JAB-3312, RLY-1971, RMC-4630, TNO155, PF-07284892 (ARRY-558) , SHP099, RG6433, or NSC-87877, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0188] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a MDM2 inhibitor.

[0189] In some embodiments of a method of treating cancer, the MDM2 inhibitor is Nutlins (nutlin-1, -2, and -3) , RG7112, SAR405838, APG-115, AMG 232, NVP-CGM097, MK-8242, idasanutlin, navtemadlin, BI-907828, CGM097, siremadlin, milademetan, or ALRN-6924, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0190] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an ERK inhibitor.

[0191] In some embodiments of a method of treating cancer, the ERK inhibitor is Bortezomib, SCH772984, Ravoxertinib (GDC-0994) , Ulixertinib (BVD-523, VRT752271) , Temuterkib (LY3214996) , FR 180204, XMD8-92, VX-11e (VTX-11e, Vertex-11e) , TIC10 (ONC201) , AZD0364 (ATG-017) , ERK5-IN-1 (XMD17-109) , MK-8353 (SCH900353) , DEL-22379, KO-947, Magnolin, Astragaloside IV (AST-IV, AS-IV) , Mitochonic acid 5 (MA-5) , Senkyunolide I (SEI, SENI) , Pluripotin (SC1) , DMU-212,  CC-90003,  BAY-885, AG126, Hypaphorine, Alobresib (GS-5829) , XMD8-85 (ERK5-IN-1) , ASN007 (ERAS 007, ERK-IN-3) , ASTX-029, Corynoxeine, or ERK5-IN-2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0192] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an ALK inhibitor.

[0193] In some embodiments of a method of treating cancer, the ALK inhibitor is Ensartinib, Entrectinib, Repotrectinib, Belizatinib, Alkotinib, Foritinib, CEP-37440, TQ-B3139, PLB1003, Zotizalkib, or Conteltinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0194] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an anti-VEGF antibody.

[0195] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-VEGF antibody is bevacizumab, brolucizumab, ranibizumab, ramucirumab, aflibercept, or faricimab, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0196] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is an anti-HER2 antibody.

[0197] In some embodiments of a method of treating cancer, the anti-HER2 antibody is Trastuzumab, Pertuzumab, Ado-trastuzumab emtansine, Ertumaxomab, MM-111, or HER2Bi-aATCs, or a variant thereof or biosimilar thereof.

[0198] In some embodiments of a method of treating cancer, the additional agent is a radiopharmaceutical agent.

[0199] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) an EGFR inhibitor.

[0200] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0201] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a KRAS inhibitor.

[0202] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a KRAS G12D inhibitor.

[0203] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) MRTX-1133 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0204] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a CDK4 / 6 inhibitor.

[0205] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) palbociclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0206] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a MEK inhibitor.

[0207] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) trametinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0208] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) an AKT inhibitor.

[0209] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) capivasertib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0210] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a BRAF inhibitor.

[0211] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) dabrafenib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0212] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a mitotic inhibitor.

[0213] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a taxane.

[0214] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0215] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a PI3K inhibitor.

[0216] Also disclosed herein is a method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need: (a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) alpelisib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0217] Disclosed herein is a method of treating fibrosis disease in a subject, the method comprising administering to the subject a TEAD inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof.

[0218] Disclosed herein is a method of treating fibrosis disease in a subject, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:

[0219] In some embodiments, the fibrosis disease is a disorder associated with fibrosis, lung fibrosis, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, skin fibrosis, systemic sclerosis, scleroderma, keloid or keloid scar, liver fibrosis, cirrhosis, diabetic retinopathy, intestinal fibrosis, cystic fibrosis, prostate fibrosis, muscle fibrosis, pancreatic fibrosis, hypertrophic scar, morphea, fibrosis as a result of graft-versus-host discase, subepithelial fibrosis,  endomyocardial fibrosis, uterine fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, scarring after surgery, asthma, fibrosis as a result of aberrant wound healing, glomerulonephritis endometriosis, multifocal fibrosclerosis, radiation-induced fibrosis, radiation-induced pneumonitis or radiation-induced lung fibrosis; chemotherapy-induced or drug-induced fibrosis, fibrosis as the result of autoimmune diseases, Lupus, intra-tumoral-and cancer-associated fibrosis / fibrogenesis, organ fibrosis-followed chronic inflammation, organ fibrosis as the end stage of chronic kidney diseases, long term dialysis, or diabetes mellitus, atrial fibrosis, glial scar, arthrofibrosis, Crohn’s disease, Dupuytren's contracture, mediastinal fibrosis, Peyronie's disease, progressive massive fibrosis, or adhesive capsulitis. In some embodiments, the fibrosis disease is lung fibrosis, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, liver fibrosis, or cirrhosis.

[0220] In some embodiments of a method of treating cancer or fibrosis disease, the TEAD inhibitor is a compound selected from Table 1. In some embodiments, the TEAD inhibitor is a compound having the structure of Formula (I) . In some embodiments, the TEAD inhibitor is a compound having the structure of Formula (Ia) , (Ib) , or (Ic) . In some embodiments, the TEAD inhibitor is Compound 058b. In some embodiments, the TEAD inhibitor is a compound having the structure Administration

[0221] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0222] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0223] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure.  EXAMPLES

[0224] All compounds can be synthesized according to the methods disclosed in WO2024067773A1 (or US20240166608A1) , which is hereby incorporated by reference in its entirety. Example 1: Preparation of Compound 058b

[0225] To a solution of 4- (trifluoromethyl) phenol (15.7 g, 96.7 mmol) and 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene (10.0 g, 64.5 mmol) in DMF (20 mL) were added K2CO3 (8.90 g, 64.5 mmol) , and the reaction was stirred at 80 ℃ for 5 hrs. The mixture was poured into water (200 mL) , extracted with EtOAc (40 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (100 mL × 2) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Compound 058b-1 (8.00 g, 26.9 mmol, 41.7%) .

[0226] To a solution of Compound 058b -1 (6000 mg, 20.2 mmol) and NH4Cl (3240 mg, 60.6 mmol) in EtOH (60 mL) and H2O (30 mL) were added Fe (3380 mg, 60.6 mmol) , and the reaction was stirred at 60 ℃ for 2 hrs. The mixture was filtered and concentrated. The residue was poured into H2O (50 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL × 2) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Compound 058b -2 (5.20 g, 19.5 mmol, 96.4%) . LCMS: 268.1 [M+H] +.

[0227] To a solution of Compound 058b -2 (5.20 g, 19.5 mmol) in ACN (60 mL) were added NBS (6.90 g, 38.9 mmol) , and the reaction was stirred at 0 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give Compound 058b -3 (4.60 g, 13.3 mmol, 68.3%) . LCMS: 347.9 [M+H] +.

[0228] To a solution of Compound 058b -3 (4.60 g, 13.3 mmol) in AcOH (38 mL) and H2O (10 mL) was added NaNO2 (0.90 g, 13.3 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and diluted with H2O (200 mL) , extracted with EtOAc (40 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine (120 mL × 2) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Compound 058b -4 (4.00 g, 11.2 mmol, 84.3%) . LCMS: 358.9 [M+H] +.

[0229] To a solution of Compound 058b -4 (3.00 g, 8.40 mmol) in EtOAc (30 mL) was added trimethyloxonium tetrafluoroborate (1.50 g, 10.1 mmol) , and the reaction was stirred at 20 ℃ for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated. The residue was purified by column chromatography to give Compound 058b -5 (2.50 g, 6.74 mmol, 80.2%) . LCMS: 371.1 [M+H] +.

[0230] To a solution of Compound 058b -5 (250 mg, 0.67 mmol) , ethyl 2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropane-1-carboxylate (162 mg, 0.67 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (493 mg, 0.67 mmol) in dioxane (6 mL) and H2O (2 mL) were added K2CO3 (93.1 mg, 0.67 mmol) , and the reaction was stirred at 80 ℃ for 2 hrs under N2. The mixture was poured into H2O (50 mL) , extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layer was washed with brine (20 mL × 3) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC to give Compound 058b -6 (100 mg, 0.25 mmol, 36.7%) . LCMS: 405.0 [M+H] +.

[0231] To a solution of Compound 058b -6 (60.0 mg, 0.15 mmol) in EtOH (3 mL) and H2O (1 mL) were added LiOH (12.5 mg, 0.30 mmol) , and the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated. The residue was purified by prep-HPLC to give Compound 058b -7 (20.0 mg, 0.05 mmol, 35.8%) LCMS: 377.3 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.14 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 2.94 -2.91 (m, 1H) , 2.24 -2.13 (m, 1H) , 1.69 -1.67 (m, 1H) , 1.62 -1.58 (m, 1H) .

[0232] Racemic Compound 058b -7 (60 mg, 0.16 mmol) was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm, 10um; mobile phase: [CO2-EtOH] ; gradient: 20%-20%B over 2.5 min) to give Compound 058b -7a (24 mg, 0.07 mmol, 43.8%) Retention time: 1.24 min. LCMS: 377.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.12 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 2.98 -2.88 (m, 1H) , 2.23 -2.15 (m, 1H) , 1.68 -1.58 (m, 2H) . And Compound 058b -7b (19 mg, 0.05 mmol, 31.6%) Retention time: 1.41 min. LCMS: 377.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.11 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.15 –7.03 (m, 3H) , 6.77 (s, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 2.89 -2.82 (m, 1H) , 2.14 -2.05 (m, 1H) , 1.54 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H) , 1.38 (dd, J = 16.7, 7.8 Hz, 1H) .

[0233] To a solution of Compound 058b -7b (35 mg, 0.09 mmol) in DMF (0.7 mL) were added HATU (70.7 mg, 0.19 mmol) and DIEA (77 μL, 0.47 mmol) under N2, and the reaction was stirred at 25 ℃ for 10 min. then added azetidin-3-ol hydrochloride (15 mg, 0.14 mmol) , the reaction was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was adjusted pH to 5-7 with 1M HCl, extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The organic layer was washed with brine (20 mL × 3) , dried over with Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by HPLC to give Compound 058b (18.7 mg, 0.04 mmol, 46.7%yield) as a solid. LCMS: 418.4 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.15 (s, 1H) , 7.64 -7.61 (m, 2H) , 7.17 (m, 1H) , 7.07 -7.05 (m, 2H) , 6.73 -6.72 (m, 1H) , 4.22 (s, 3H) , 4.05 -3.95 (m, 1H) , 2.90 -2.82 (m, 1H) , 2.26 -2.18 (m, 1H) , 1.61 –1.47 (m, 2H) , 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H) . Samples were collected for XRPD, DSC and TGA test. Example A: Cell Growth Assay Cell culture

[0234] RPMI1640 medium (Gibco, 31800) + 10%FBS (Biosera, FB-1058 / 500) for NCI-H226 cells (from ATCC) . Reagents

[0235] CellTiter-Glo reagent (CTG reagent, Promega, G7573) . Procedure

[0236] Cells were plated into 384-well microplate (150 cells / well, 50 mL medium / well) . Also seeding an extra plate as Day 0 control measurement. The microplates were incubated at 37℃, 5%CO2 overnight.

[0237] Compounds were 3-fold serial diluted in DMSO and final top-concentration was 30 mM, 10 points. 0.3%DMSO as vehicle control. In addition, 25 mL / well of CTG reagent was added into the extra plate and incubated at room temperature for 30 minutes and detected luminescence signals as Day 0 control by using EnVision (PerkinElmer, 2104 Mutilabel Reader) .

[0238] Incubated other compounds treated plates at 37℃ for another 7 days and 25 mL / well of CTG reagent was added into the plates and incubated at room temperature for 30 minutes and detected luminescence signals. Data analysis

[0239] Day 0 luminescence signals were used as negative control or baseline. Signalday0=average luminescence signals of Day 0 control cells. Signalblank control =average luminescence signals of blank control. SignalDMSO vehicle control = average luminescence signals of Day 7 DMSO vehicle control cells. Signalcpds treatment = luminescence signals of Day 7 compounds treatment cells. Inhibition%= 1- (Signalcpds treatment -Signalblank control)  /  (SignalDMSO vehicle control-Signalblank control) *100.

[0240] (Inhibitory concentration 50% (IC50) and maximum inhibition %were calculated using dose response curves. TABLE 2 H226 CTG IC50: 0 < A ≤ 100 nM; 100 nM < B ≤ 500 nM; 500 nM < C ≤ 1000 nM; 1000 nM < D ≤ 30000 nM NT: not tested Example B: Thermal shift Assay

[0241] Experiment Protocol 1) Prepare a fresh dilution of Protein Thermal ShiftTM Dye (Applied Biosystems, 1000×) to 8× by using. 2) To ensure the same DMSO concentration, the compounds were diluted as follows: Prepare 10 mM  stock solution of compounds; The final DMSO concentration was 0.1% 10 μM: Diluting stock solution to 100 μM by  using PBS. 1 μM: Diluting stock solution to 1mM by  using DMSO, then dilute to 10 μM by using PBS. 3) Prepare TEAD protein: TEAD1: the stock concentration was 2.9 mg / ml; the final concentration was 0.2 mg / ml. TEAD2: the  stock concentration was 1.8 mg / ml; the final concentration was 0.08 mg / ml. TEAD3: the stock concentration was 2.4mg / ml; the final concentration was 0.1 mg / ml. TEAD4: the stock concentration was 2.3 mg / ml; the final concentration was 0.1 mg / ml. 4) Place the appropriate reaction plate or tubes on ice, then prepare the protein melt reactions: 5) Pipet each reaction up and down 10 times to mix well. 6) Seal the plate with MicroAmpTM Optical Adhesive Film, spin it at 1000 rpm for 1 minute. 7) Set up and run on the qPCR instrument. Data Analysis Using thermal ShiftTM Software v1.3 to analysis.

[0242] The data is shown in Table 3. TABLE 3 Example C: Pharmacokinetic profile evaluation

[0243] Three CD-1 mice of SPF. (Sino-British SIPPR / BK Lab Animal Ltd, Shanghai. ) were intravenously administrated with given compounds (Formulation: 5%DMSO + 10%Solutol + 85%Saline) or orally gavage administrated with given compounds (Formulation: 5%DMSO + 10%Solutol +85%Saline) . The blood samples were taken via cephalic vein at timepoints 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, and 24 h after intravenous (iv) administration or at timepoints 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6h, 8 h, and 24 h after oral gavage administration, 30 μL / time point. Blood samples were placed in tubes containing K2-EDTA and stored on ice until centrifuged. The blood samples were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 2-8 ℃ within 1 h after collected and stored frozen at approximately -80 ℃. An aliquot of 20 μL plasma samples were protein precipitated with 400 μL MeOH in which contains 100 ng / mL Verapamil (IS) . The mixture was vortexed for 1 min and centrifuged at 18000 g for 10 min. Transfer 400 μL supernatant to 96 well plates. An aliquot of 5 μL supernatant was injected for LC-MS / MS analysis by LC-MS / MS-27 (TQ6500+) instrument. The analytical results were confirmed using quality control samples for intra-assay variation. The accuracy of >66.7%of the quality control samples should be between 80 -120%of the known value (s) . Standard set of parameters including Area Under the Curve (AUC (0-t) ) , maximum plasma concentration (Cmax) , elimination half-life (T1 / 2) will be calculated using noncompartmental analysis modules in FDA certified pharmacokinetic program Phoenix WinNonlin 7.0 (Pharsight, USA) .

[0244] The data for Example C is shown in Table 4. Table 4. Mouse PK profile after oral administration at 10 mg / kg Example D: In vivo pharmacodynamic and efficacy study

[0245] The objective of the research is to evaluate the in vivo anti-tumor efficacy of Compound 058b, 64, 75a in human lung cancer NCI-H226 xenograft model in BALB / c Nude mice. (Jiangsu GemPharmatech Co., Ltd, female, 6-9 weeks) Method:

[0246] The NCI-H226 cancer cells was maintained in vitro with RPMI1640 medium supplemented with 10%fetal bovine serum at 37 ℃ in an atmosphere of 5%CO2 in the air. The cells in exponential growth phase will be harvested and quantitated by cell counter before tumor inoculation. Each mouse was inoculated subcutaneously in the right front flank region with NCI-H226 tumor cells (1x 107) in 0.2 ml of PBS mixed with Matrigel (1: 1) for tumor development. Animals were randomized when the average tumor volume reached 150-200 mm3. The test article was administered orally to the mice once daily for a total of 21 days, starting from the day of grouping. Body weight change of animals was monitored regularly as an indicator of drug safety. The major endpoint was to see if the tumor growth could be delayed or mice could be cured. Tumor sizes were measured twice a week in two dimensions using a caliper, and the volume were expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a x b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively.

[0247] The tumor volume were then used for the calculations of TGI. TGI is calculated for each group using the formula: TGI (%) = [1- (Ti-T0)  /  (Ci-C0) ] ×100; Ti is the average tumor volume of a treatment group on a given day, T0 is the average tumor volume of the treatment group on the first day of treatment, Ci is the average tumor volume of the vehicle control group on the same day with Ti, and C0 is the average tumor volume of the vehicle group on the first day of treatment. To compare tumor volumes of different groups at a pre-specified day, Bartlett's test was used to check the assumption of homogeneity of variance across all groups. The results are shown in Table 5. Table 5. Tumor growth inhibition calculation in the NCI-H226 xenograft model based on tumor volume  at day 21 and body weight change of day 21 compared to day 1.

[0248] After 21 days treatment, selected compounds of this application produced significant anti-tumor activities compared with the vehicle group in tumor volume. Example E: In vitro combination with KRASG12C inhibitor AMG510 in lung cancer cell line LU99

[0249] LU99 is a KRASG12C mutant lung cancer cell line. The LU99 cells were seeded in 96-well ultra-low adsorption plates at density of 1500 cells per well, then added the drugs, incubate the plates at 37 ℃ and 5%CO2 for 5 days. After 5 days, added 50 μL CellTiter-Glo Reagent into each well. Mixed the contents and allowed the plate to incubate at room temperature for 10 minutes to stabilize luminescent signal. Record luminescent signal on a Microplate Reader (MD SpectraMax Paradigm) . Inhibition rate (Inh%) was calculated based on the following formula: Inhibition Rate (Inh%) = [100-(RLUDrug-RLUMin)  /  (RLUMax-RLUMin) ] *100%. RLUMax is the luminescent signal in control group, RLUDrug is the luminescent signal in treatment group , RLUMin is the luminescent signal in blank group. The cell inhibition rates corresponding to different concentrations of compounds were calculated in Excel, and then GraphPad Prism software was used to make cell inhibition rate graphs and calculate relevant parameters, including the maximum and minimum cell inhibition rates and IC50 values.

[0250] The combined effects of drugs were analyzed using the Zero interaction potential (ZIP) model in collaborative analysis and the most synergistic area score was displayed. When synergy score: 1. Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic; 2. From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive; 3. Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0251] In FIG. 1, Compound 058b combined with AMG510 at the set concentrations, the synergistic score of ZIP reflected the synergistic effect of these two compounds when used together, suggesting Compound 058b in combination with AMG510 could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. Example F: In vivo combination with KRASG12C inhibitor AMG510 in lung cancer LU99  cell  derived mouse xenograft model

[0252] 0.2 mL (5×106) LU99 cells were subcutaneously inoculated on the right back of each mouse, and the drug was administered in groups when the average tumor volume reached 114.17 mm3. The efficacy experiment was designed into 4 groups. There were solvent control group, AMG510 10 mg / kg drug group, test drug Compound 058b 30 mg / kg experimental group, and test drug Compound 058b 30 mg / kg combined with AMG510 10 mg / kg experimental group. For 16 days, the tumor volume was measured twice a week using a vernier caliper.

[0253] In FIG. 2, on the 16th day after the beginning of administration, the tumor volume of the tumor bearing mice in the solvent control group reached 2013±177 mm3. Compared with the solvent control group, the tumor volume in test drug 058b 30 mg / kg experimental group on the 16th day was 1663±137 mm3 (TGI=18%) , the tumor volume in AMG510 10 mg / kg treatment group was 1005±52 mm3 (TGI=53%) , and the tumor volume in test drug Compound 058b 30 mg / kg combined with AMG510 10 mg / kg experimental group was 131±8 mm3 (TGI=99%) . There was no significant change in body weight of mice in each administration group during the whole experiment. In conclusion, Compound 058b 30 mg / kg combined with AMG510 10 mg / kg showed a better inhibitory effect than either drug alone, which significantly inhibited the growth of LU99 subcutaneous xenograft tumor model. Example G: In vitro combination with EGFR inhibitor Osimertinib in lung cancer cell line NCI- H1975

[0254] NCI-H1975 cell is an EGFR-L858R-T790M mutant lung cancer cell line. NCI-H1975 cells (ATCC, CRL-5908) were seeded in 96-well plates at 1000 cells / well (RPMI 1640 + 10%FBS, 120μL) . Incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight. Compounds diluted in cell culture medium (30μL) were added into cell plate and cultured for 5 days. The cells on day5 were proceeded to cell viability assay according to the Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit manual (Promega-G7573) . The percentage of viability of compounds treated wells were normalized between blank and vehicle control. Wells containing culture medium served as blank. Wells containing cells and same percentage DMSO served as vehicle control. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLU compound –RLU blank)  /  (RLU control –RLU blank) ) *100%. Then the inhibition rate of different groups were entered into the Zero interaction potency (ZIP) model to evaluate the degree of combination synergy or antagonism. The ZIP synergy score were interpreted by a web application SynergyFinder (version 3.0) . When synergy score: √ Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic. √ From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive. √ Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0255] In FIG. 3, the ZIP synergy score indicated that Osimertinib and Compound 058b showed a good synergistic effect under some concentration ranges in NCI-H1975, suggesting compound 058b in combination with Osimertinib could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. Example H: In vivo combination with Osimertinib in NCI-H1975 cell derived mouse xenograft  model

[0256] Each mouse was inoculated subcutaneously at the right flank with NCI-H1975 tumor cells (5 x 106) in 0.1 mL of PBS for tumor development. Treatments were started on day 10 after tumor inoculation when the average tumor size reached approximately 149 mm3. The animals were assigned into groups using an Excel-based randomization software performing stratified randomization based upon their tumor volumes. Each group consisted of 8 tumor-bearing mice. There were solvent control group, Osimertinib 10 mg / kg drug group, test Compound 058b 30 mg / kg experimental group, and test Compound 058b 10 mg / kg or 30 mg / kg combined with Osimertinib 2.5 mg / kg experimental group. For 66 days, the tumor volume was measured twice a week using a vernier caliper.

[0257] In FIG. 4, although test Compound 058b 30 mg / kg alone did not influence tumor growth, its combination with Osimertinib significantly suppressed tumor regrowth. Example I: In vitro combination with EGFR inhibitor Osimertinib in Osimertinib-resistant PC9  lung cancer cell line

[0258] PC9-osimertinib-R was established from in vitro induced stable Osimertinib-resistant lung cancer PC9 cell line. Cells were seeded in 96-well plates. Incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight. Compounds diluted in cell culture medium (30μL) were added into cell plate and cultured for 5 days. The cells on day5 were proceeded to cell viability assay according to the Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit manual (Promega-G7573) . The percentage of viability of compounds treated wells were normalized between blank and vehicle control. Wells containing culture medium served as blank. Wells containing cells and same percentage DMSO served as vehicle control.

[0259] Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) =(1–(RLU compound –RLU blank)  /  (RLU control –RLU blank) ) *100%. Then the inhibition rate of different groups were entered into the Zero interaction potency (ZIP) model to evaluate the degree of combination synergy or antagonism. The ZIP synergy score were interpreted by a web application SynergyFinder (version 3.0) . When synergy score: √ Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic. √ From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive. √ Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0260] In FIG. 5, the ZIP synergy score indicated that Osimertinib and Compound 058b showed a good synergistic effect under some concentration ranges in Osimertinib-resistant PC9 cells, suggesting Compound 058b in combination with Osimertinib could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. Example J: In vitro combination with CDK4 / 6 inhibitor Palbociclib in breast cancer cell line  MCF-7 cells.

[0261] MCF-7 cells (ECACC, 86012803) were seeded in 96-well plates at 800 cells / well (EMEM + 1%NEAA + 10%FBS, 120μL) . Incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight. Compounds diluted in cell culture medium (30μL) were added into cell plate and cultured for 7 days. The cells on day7 were proceeded to cell viability assay according to the Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit manual (Promega-G7573) . The percentage of viability of compounds treated wells were normalized between Day0 control and vehicle control. Wells containing cells and same percentage DMSO measured at day0 were served as Day0 control. Wells containing cells and same percentage DMSO measured at day7 served as vehicle control. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLU compound –RLU Day0 control)  /  (RLU vehicle control –RLU Day0 control) ) *100%. Then the inhibition rate of different groups were entered into the Zero interaction potency (ZIP) model to evaluate the degree of combination synergy or antagonism. The ZIP synergy score were interpreted by a web application SynergyFinder (version 3.0) . When synergy score: √ Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic; √ From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive; √ Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0262] In FIG. 6, the ZIP synergy score indicated that Palbociclib and Compound 058b showed synergistic effect under some concentration ranges in MCF-7, suggesting Compound 058b in combination with Palbociclib could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. Example K: In vitro combination with MEK kinase inhibitor Trametinib in colorectal cancer cell  line HCT-116 cells.

[0263] HCT-116 is a human colorectal cancer cell line with KRASG12D mutation. HCT-116 cells (ECACC, 91091005) were seeded in 96-well plates at 500 cells / well (McCoy's 5a + 10%FBS, 120μL) . Incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight. Compounds diluted in cell culture medium (30μL) were added into cell plate and cultured for 5 days. The cells on day5 were proceeded to cell viability assay according to the Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit manual (Promega-G7573) . The percentage of viability of compounds treated wells were normalized between blank and vehicle control. Wells containing culture medium served as blank. Wells containing cells and same percentage DMSO served as vehicle control. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLU compound –RLU blank)  /  (RLU control –RLU blank) ) *100%. Then the inhibition rate of different groups were entered into the Zero interaction potency (ZIP) model to evaluate the degree of combination synergy or antagonism. The ZIP synergy score were interpreted by a web application SynergyFinder (version 3.0) . When synergy score: √ Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic; √ From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive; √ Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0264] In FIG. 7, the ZIP synergy score indicated that Trametinib and Compound 058b showed a good synergistic effect under some concentration ranges in HCT-116, suggesting Compound 058b in combination with Trametinib could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. Example L: In vitro combination with MEK kinase inhibitor Trametinib in melanoma cell line  A2058 cells.

[0265] A2058 is a human melanoma cell line with BRAFV600E mutation. A2058 cells (ATCC, CRL-11147) were seeded in 96-well plates at 1000 cells / well (DMEM + 10%FBS, 120μL) . Incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight. Compounds diluted in cell culture medium (30μL) were added into cell plate and cultured for 5 days. The cells on day5 were proceeded to cell viability assay according to the Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit manual (Promega-G7573) . The percentage of viability of compounds treated wells were normalized between blank and vehicle control. Wells containing culture medium served as blank. Wells containing cells and same percentage DMSO served as vehicle control. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1– (RLU compound –RLU blank)  /  (RLU control –RLU blank) ) *100%. Then the inhibition rate of different groups were entered into the Zero interaction potency (ZIP) model to evaluate the degree of combination synergy or antagonism. The ZIP synergy score were interpreted by a web application SynergyFinder (version 3.0) . When synergy score: √ Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic; √ From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive; √ Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0266] In FIG. 8, the ZIP synergy score indicated that Trametinib and Compound 058b showed a good synergistic effect under some concentration ranges in A2058, suggesting compound 058b in combination with Trametinib could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. Example M: In vitro combination with AKT inhibitor Capivasertib in Tongue squamous cell  carcinoma CAL-33 cell line

[0267] CAL-33 is a human head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell line with mutations in PIK3CA. CAL-33 cells were seeded in 96-well ultra-low adsorption plates at density of 1500 cells per well, then added the drugs, incubate the plates at 37 ℃ and 5%CO2 for 5 days. After 5 days, added 50 μL CellTiter-Glo Reagent into each well. Mixed the contents and allowed the plate to incubate at room temperature for 10 minutes to stabilize luminescent signal. Record luminescent signal on a Microplate Reader (MD SpectraMax Paradigm) . Inhibition rate (Inh%) was calculated based on the following formula: Inhibition Rate (Inh%) = [100- (RLUDrug-RLUMin)  /  (RLUMax-RLUMin) ] *100%. RLUMax is the luminescent signal in control group, RLUDrug is the luminescent signal in treatment group , RLUMin is the luminescent signal in blank group. The cell inhibition rates corresponding to different concentrations of compounds were calculated in Excel, and then GraphPad Prism software was used to make cell inhibition rate graphs and calculate relevant parameters, including the maximum and minimum cell inhibition rates and IC50 values.

[0268] The combined effects of drugs were analyzed using the Zero interaction potential (ZIP) model in collaborative analysis and the most synergistic area score was displayed. When synergy score: √ Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic; √ From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive; √ Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0269] In FIG. 9, the ZIP synergy score indicated that Capivasertib and Compound 058b showed a good synergistic effect under some concentration ranges in CAL-33 cells, suggesting Compound 058b in combination with Osimertinib could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. EXAMPLE N. In vitro combination with BRAF inhibitor Dabrafenib in colorectal adenocarcinoma HT29 cell line

[0270] HT29 cells were seeded in 96-well ultra-low adsorption plates at density of 1500 cells per well, then added the drugs, incubate the plates at 37 ℃ and 5%CO2 for 5 days. After 5 days, added 50 μL CellTiter-Glo Reagent into each well. Mixed the contents and allowed the plate to incubate at room temperature for 10 minutes to stabilize luminescent signal. Record luminescent signal on a Microplate Reader (MD SpectraMax Paradigm) . Inhibition rate (Inh%) was calculated based on the following formula: Inhibition Rate (Inh%) = [100- (RLUDrug-RLUMin)  /  (RLUMax-RLUMin) ] *100%. RLUMax is the luminescent signal in control group, RLUDrug is the luminescent signal in treatment group , RLUMin is the luminescent signal in blank group. The cell inhibition rates corresponding to different concentrations of compounds were calculated in Excel, and then GraphPad Prism software was used to make cell inhibition rate graphs and calculate relevant parameters, including the maximum and minimum cell inhibition rates and IC50 values.

[0271] The combined effects of drugs were analyzed using the Zero interaction potential (ZIP) model in collaborative analysis and the most synergistic area score was displayed. When synergy score: √ Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic; √ From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive; √ Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0272] In FIG. 10, the ZIP synergy score indicated that Dabrafenib and Compound 058b showed a good synergistic effect under some concentration ranges in HT29 cells, suggesting Compound 058b in combination with Dabrafenib could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. EXAMPLE O: In vivo combination with mitotic inhibitor Docetaxel in lung squamous cell carcinoma PDX model

[0273] The objective of this study is to evaluate the in vivo therapeutic efficacy of test articles in the treatment of subcutaneous lung cancer xenograft model in female BALB / c nude mice. Each mouse was inoculated subcutaneously in the right upper flank with primary human tumor xenograft model tumor fragment (2-3 mm in diameter) for tumor development. Randomization started when the mean tumor size reached approximately 100-150 mm3. All animals will be randomly allocated to 4 study groups, 6 mice in each group. Treatment was initiated on the same day of randomization (day 0) per study design. The information of the 4 groups is shown in the Table 6. For 18 days, the tumor volume was measured twice a week using a vernier caliper, and the volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 a x b2 where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. Body weight change of animals was monitored regularly as an indicator of drug safety. Table 6

[0274] The tumor volume was then used for the calculations of TGI. TGI is calculated for each group using the formula: TGI (%) = [1- (Ti-T0)  /  (Ci-C0) ] ×100; Ti is the average tumor volume of a treatment group on a given day, T0 is the average tumor volume of the treatment group on the first day of treatment, Ci is the average tumor volume of the vehicle control group on the same day with Ti, and C0 is the average tumor volume of the vehicle group on the first day of treatment. Then the TGI values of different groups were plugged into the Jin’s formula (Q value) to evaluate the degree of interaction between two drugs (combination synergy or antagonism) . The Q value was calculated according to the following formula: Q = E (a+b)  /  (Ea + Eb –Ea × Eb) , where E (a+b) represents the combined effect of drugs A and B, and Ea and Eb represent the individual effects of drugs A and B, respectively. The Q value thresholds were interpreted as follows: √ Q < 0.85: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic. √ 0.85 ≤ Q < 1.15: the interaction between two drugs is likely to be additive. √ Q ≥ 1.15: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0275] In FIG. 11, on the 18th day after drug administration, TGI values of Compound 058b 30 mg / kg, Docetaxel, and combo group were 81.90%, 89.02%, and 98.98%, respectively. The Q value was calculated to be 1.00, which indicated that Docetaxel and 058b showed an additive effect. In conclusion, Compound 058b combined with Docetaxel showed a better tumor inhibitory effect than either drug alone, suggesting potential combination therapy to improve efficacy in the treatment of solid tumors. EXAMPLE P: In vitro combination with KRASG12D inhibitor MRTX-1133 in pancreatic ductal  cell line PANC-1

[0276] PANC-1 cells were seeded in 96-well ultra-low adsorption plates at density of 1500 cells per well, then added the drugs and incubate the plates at 37℃, 5%CO2, 95%air and 100%relative humidity overnight. Compounds diluted in cell culture medium (30μL) were added into cell plate and cultured for 5 days. The cells on day5 were proceeded to cell viability assay according to the Promega CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit manual (Promega-G7573) . The percentage of viability of compounds treated wells were normalized between blank and vehicle control. Wells containing culture medium served as blank. Wells containing cells and same percentage DMSO served as vehicle control. Inhibition rate (IR) of the tested compounds was determined by the following formula: IR (%) = (1–(RLU compound –RLU blank)  /  (RLU control –RLU blank) ) *100%. Then the inhibition rate of different groups were entered into the Zero interaction potency (ZIP) model to evaluate the degree of combination synergy or antagonism. The ZIP synergy score were interpreted by a web application SynergyFinder (version 3.0) . When synergy score: √ Less than -10: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic. √ From -10 to 10: the interaction between two drugs is likely to be additive. √ Larger than 10: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0277] In FIG. 12, the ZIP synergy score indicated that MRTX-1133 and Compound 058b showed a good synergistic effect under some concentration ranges in PANC-1 cells, suggesting Compound 058b in combination with Dabrafenib could achieve synergistic effect in the treatment of solid tumors. EXAMPLE Q: In vivo combination with MEK inhibitor Trametinib in Colorectal Carcinoma  model HCT116 CDX

[0278] The objective of this study is to evaluate the in vivo therapeutic efficacy of test articles in the treatment of subcutaneous HCT116 xenograft model in female BALB / c nude mice. Each mouse was inoculated subcutaneously in the right flank with HCT116 tumor cells (5×10^6 cells per mouse) for tumor development. Randomization started when the mean tumor size reached approximately 146 mm3, and was performed based on the stratified randomization method using an Excel-based randomization software, based upon the tumor volumes. All animals were randomly allocated to 4 study groups, 8 mice in each group. The study groups were as follows: · Group 1: Vehicle, PO, QD. · Group 2: Trametinib, 1 mg / kg, PO, QD. · Group 3: 058b, 30 mg / kg, PO, QD. · Group 4: 058b (30 mg / kg) + Trametinib (1 mg / kg) , PO, QD.

[0279] Treatment was initiated on the same day of randomization per study design. For 21 days, the tumor volume was measured twice a week using a vernier caliper, and the tumor volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 × a × b2, where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. Body weight change of animals was monitored regularly as an indicator of drug safety. synergy score calculation

[0280] The tumor volume was then used for the calculation of combination interactions using the Highest Single Agent (HSA) model. The HSA model is suitable in this case because it is designed for drug combinations where one of the drugs is inactive at all tested concentrations. HSA assumes a positive combination interaction when the combination effect (EAB) elicits a greater response than the highest single agent effect (EAB>max (EA, EB) ) . A combination index (CI) was calculated for each group using the formula:

[0281] CI=max (EA, EB)  / EAB where EA and EB represent the individual effects of drugs A and B, respectively, and EAB represents the combined effect of drugs A and B. A CI > 1 indicates that the drug combination elicits a greater response than either single agent drug alone, suggesting potential combination synergy.

[0282] To confirm the statistical significance of the observed synergy, a t-test was performed to compare the tumor volumes between the most effective single-agent group and the combination group. The result of the t-test yielded a p-value of 0.00059, indicating that the observed difference is statistically significant, and that the combination treatment provides enhanced therapeutic efficacy compared to single-agent treatments.

[0283] In FIG. 13, on the 21st day after drug administration, TGI values of Trametinib 1 mg / kg, Compound 058b 30 mg / kg, and the combination group of Compound 058b 30 mg / kg + Trametinib 1 mg / kg (Group 6) were 80%, 12%, and 93%, respectively. HSA synergy model and t-test indicated a synergistic interaction between Compound 058b and Trametinib in inhibiting tumor growth. In conclusion, Compound 058b combined with Trametinib showed a significantly better tumor inhibitory effect than either drug alone, suggesting potential combination therapy to improve efficacy in the treatment of solid tumors. During the whole experiment, the change in body weight of animals in all groups was within 10%, suggesting good tolerability of the tested regimens. EXAMPLE R: In vivo combination with PI3K inhibitor Alpelisib in Tongue squamous cell  carcinoma CAL33 CDX

[0284] The objective of this study is to evaluate the in vivo therapeutic efficacy of test articles in the treatment of subcutaneous CAL-33 xenograft model in female BALB / c nude mice. Each mouse was inoculated subcutaneously in the right flank with CAL-33 tumor cells (5×10^6 cells per mouse) for tumor development. Randomization started when the mean tumor size reached approximately 150 mm3, and was performed based on the stratified randomization method using an Excel-based randomization software, based upon the tumor volumes. All animals were randomly allocated to 4 study groups, 6 mice in each group. The study groups were as follows: · Group 1: Vehicle, PO, QD. · Group 2: Compound 058b, 30 mg / kg, PO, QD. · Group 3: Alpelisib, 20 mg / kg, PO, QD. · Group 4: Compound 058b 30 mg / kg + Alpelisib 20 mg / kg, PO, QD.

[0285] Treatment was initiated on the same day of randomization per study design. For 21 days, the tumor volume was measured twice a week using a vernier caliper, and the tumor volume was expressed in mm3 using the formula: V = 0.5 × a × b2, where a and b are the long and short diameters of the tumor, respectively. Body weight change of animals was monitored regularly as an indicator of drug safety. synergy score calculation

[0286] The tumor volume was then used for the calculations of TGI. TGI is calculated for each group using the formula: TGI (%) = [1- (Ti-T0)  /  (Ci-C0) ] ×100; Ti is the average tumor volume of a treatment group on a given day, T0 is the average tumor volume of the treatment group on the first day of treatment, Ci is the average tumor volume of the vehicle control group on the same day with Ti, and C0 is the average tumor volume of the vehicle group on the first day of treatment. Then the TGI values of different groups were plugged into the Jin’s formula (Q value) to evaluate the degree of interaction between two drugs (combination synergy or antagonism) . The Q value was calculated according to the following formula: Q = E (a+b)  /  (Ea + Eb –Ea × Eb) , where E (a+b) represents the combined effect of drugs A and B, and Ea and Eb represent the individual effects of drugs A and B, respectively. The Q value thresholds were interpreted as follows: √ Q < 0.85: the interaction between two drugs is likely to be antagonistic. √ 0.85 ≤ Q < 1.15: the interaction between two drugs is likely to be additive. √ Q ≥ 1.15: the interaction between two drugs is likely to be synergistic.

[0287] In FIG. 14, on the 21st day after drug administration, TGI values of Compound 058b 30 mg / kg, Alpelisib 20 mg / kg, and the combination group of Compound 058b 30 mg / kg + Alpelisib 20 mg / kg were 86%, 98%, and 103%, respectively. The Q value was calculated to be 1.03, which indicated that Alpelisib and Compound 058b showed an additive effect. Drug withdrawal treatment after 21 days led to larger difference between Alpelisib group and combo group. In conclusion, Compound 058b combined with Alpelisib showed a better tumor inhibitory effect than either drug alone, suggesting potential combination therapy to improve efficacy in the treatment of solid tumors. Example S: Compound efficacy in bleomycin induced mouse lung fibrosis model

[0288] The objective of this study was to evaluate the in vivo therapeutic efficacy of test articles in the treatment of lung fibrosis model in male C57BL / 6j mice. Each mouse in model group will receive bleomycin on day1 at a dose of 0.66 mg / kg, in a volume of 50 μl by intra-tracheal administration. Mice in sham group received saline, in a volume of 50 μl, on day 1 by intra-tracheal administration. On the day 5, mice in model group were weighted and randomized for groups base on body weight. Body weight was measured on day 1 and day 5, and then twice per week. Compound treatment started from day 5. On the day 21, all animals were sacrificed. Collected left lung in 1 tube containing 10%NBS and processed into paraffin-embedded FFPE block. Specific staining of lung collagen was performed using Masson Trichrome Staining and fibrosis was evaluated by modified Ashcroft scoring. Group 1: Sham: Vehicle (saline) , PO, QD. Group 2: Bleomycin (0.66 mg / kg, i.t., 50 μL) + Vehicle, PO, QD. Group 3: Bleomycin (0.66 mg / kg, i.t., 50 μL) + Compound 058b, 0.6 mg / kg, PO, QD. Group 4: Bleomycin (0.66 mg / kg, i.t., 50 μL) + Nintedanib, 60 mg / kg, PO, QD.

[0289] In FIG. 15A, FIG. 15B, and FIG. 15C, after 21 days of bleomycin (0.66 mg / kg, i.t. ) administration, the model animals showed significant weight loss, a substantial increase in the Modified Ashcroft score, and a higher percentage of fibrosis area in lung tissues compared to the control group. The positive control drug, Nintedanib, administered at a dose of 60 mg / kg via oral gavage once daily for 16 consecutive days, increased animal body weight at the study endpoint compared to the vehicle group. Additionally, Nintedanib significantly reduced the Modified Ashcroft score and the fibrosis area percentage in the lung tissues of model mice, consistent with expected outcomes, indicating that the experimental procedure was successfully conducted. The test compound, Compound 058b (0.6 mg / kg) , administered via oral gavage once daily for 16 consecutive days, also significantly increased the body weight of model mice at the study endpoint compared to the vehicle group and showed an even stronger effect than the positive reference drug Nintedanib. Moreover, Compound 058b markedly reduced the Modified Ashcroft score and the fibrosis area percentage in the lung tissues of bleomycin-induced model mice. These findings suggest that Compound 058b demonstrated significant antifibrotic effects in the bleomycin-induced lung fibrosis model in mice.

Claims

1.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:(a) a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:wherein:X is -N-or -CRX-;RX is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Y is -N-, -CRY-, or -C (=O) -;RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;n is 0, 1, 2, 3, or 4;L is absent, -O-, -S-, -NR2-, -C (R3) 2-, -C (R3) 2-C (R3) 2-, -C (R3) =C (R3) -, -C (R3) 2O-, -OC (R3) 2-, -C (R3) 2S-, -SC (R3) 2-, -C (R3) 2NR2-, or -NR2C (R3) 2-;R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;each R3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;or two R3 on the same carbon are taken together to form an oxo;or two R3 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R;or two R3 on different carbons are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;R4, R5, R6, and R7 are each independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl;R8 is -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, -C (=O) R9, -S (=O) 2NR10R11, -S (=O) 2R9, -S (=O) R9, -P (=O) (OR10) (OR11) , or -B (OR10) (OR11) ;R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R9a;each R9a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R9a on the same atom are taken together to form an oxo;R10 and R11 are each independently hydrogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a;or R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10b;each R10a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R10a on the same atom are taken together to form an oxo;each R10b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R10b on the same atom are taken together to form an oxo;U is -C-or -N-;T is -C-or -N-;provided that U and T are not both -N-; and provided that U and T are both -C-when Ring B is a phenyl or 6-membered heteroaryl;Ring B is a phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, 5-or 6-membered heterocycloalkyl, or C5-C7 cycloalkyl;each R12 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R12 on the same atom are taken together to form an oxo;or two R12 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R;or two R12 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;or one R12 and RY are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo;provided that the compound is not(b) an additional agent;wherein the combined amount of the compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof and the additional agent is therapeutically effective for treating cancer.2.The method of claim 1, wherein the compound of Formula (I) is selected from Table 1.3.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) an additional agent.4.The method of claim 3, wherein the combined amount of Compound 058b or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the additional agent are therapeutically effective.5.The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is mesothelioma, meningioma, schwannoma, epithelioid hemangioendothelioma, non-small cell lung cancer, colorectal cancer, HR+ / HER2-breast cancer, HER2+ breast cancer, triple-negative breast cancer, small cell lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, lung squamous carcinomas, cervical squamous cell carcinomas, esophageal squamous cell carcinomas, glioblastoma, low grade glioma, hepatocellular carcinoma, uveal melanoma, cholangiocarcinoma, high-grade serous ovarian cancer, Gastric adenocarcinoma, pancreatic ductal adenocarcinoma.6.The method of any one of claims 1-4, wherein the cancer is Hippo pathway dysregulated cancer, mesothelioma, NF2 mutant / deficient cancer mesothelioma, LAT1 / 2 mutant / deficient cancer, FAT1 mutant / deleted cancer, YAP / WWTR1 fusion containing cancer, YAP / WWTRA amplified cancer, ARID1A mutant cancer, EGFR mutant non-small cell lung cancer, KRAS mutant cancer, BRAF mutant cancer, PIK3CA mutant cancer, PTEN mutant cancer, ALK and ROS1 rearrangements containing non-small cell lung cancer, cMet / HER2 amplified non-small cell lung cancer.7.The method of any one of claims 1-6, wherein the additional agent is an EGFR inhibitor, a KRAS inhibitor, a CDK4 / 6 inhibitor, a MEK inhibitor, a mitotic inhibitor, a platinum drug, an antimetabolite, a BRAF inhibitor, a PI3K inhibitor, an AKT inhibitor, an alkylating agent, an alkaloid, an aromatase inhibitor, an immune checkpoint inhibitor, an anthracycline antibiotic, a topoisomerase inhibitor, a MET inhibitor , a PARP inhibitor , a SHP2 inhibitor, a MDM2 inhibitor, an ERK inhibitor, an ALK inhibitor, an anti-VEGF antibody, an anti-HER2 antibody, a radiopharmaceutical agent, or any combination thereof.8.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) an EGFR inhibitor.9.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.10.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) a KRAS inhibitor.11.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) a KRAS G12D inhibitor.12.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) MRTX-1133 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.13.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) a CDK4 / 6 inhibitor.14.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) palbociclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.15.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) a MEK inhibitor.16.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) trametinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.17.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) an AKT inhibitor.18.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) capivasertib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.19.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) a BRAF inhibitor.20.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) dabrafenib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.21.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) a mitotic inhibitor.22.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) a taxane.23.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) docetaxel or a pharmaceutically acceptable salt thereof.24.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) a PI3K inhibitor.25.A method of treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject in need:(a) Compound 058b or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and(b) alpelisib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.26.A method of treating fibrosis disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a compound of Formula (I) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein:X is -N-or -CRX-;RX is hydrogen, halogen, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Y is -N-, -CRY-, or -C (=O) -;RY is hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Ring A is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl;each R1 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) ; wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R1a;or two R1 on the same atom are taken together to form an oxo;each R1a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1a on the same atom are taken together to form an oxo;n is 0, 1, 2, 3, or 4;L is absent, -O-, -S-, -NR2-, -C (R3) 2-, -C (R3) 2-C (R3) 2-, -C (R3) =C (R3) -, -C (R3) 2O-, -OC (R3) 2-, -C (R3) 2S-, -SC (R3) 2-, -C (R3) 2NR2-, or -NR2C (R3) 2-;R2 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;each R3 is independently hydrogen, halogen, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;or two R3 on the same carbon are taken together to form an oxo;or two R3 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R;or two R3 on different carbons are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;R4, R5, R6, and R7 are each independently hydrogen, halogen, or C1-C6alkyl;R8 is -C (=O) OR9, -C (=O) NR10R11, -C (=O) R9, -S (=O) 2NR10R11, -S (=O) 2R9, -S (=O) R9, -P (=O) (OR10) (OR11) , or -B (OR10) (OR11) ;R9 is hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R9a;each R9a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R9a on the same atom are taken together to form an oxo;R10 and R11 are each independently hydrogen, -CN, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R10a;or R10 and R11 are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R10b;each R10a is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R10a on the same atom are taken together to form an oxo;each R10b is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R10b on the same atom are taken together to form an oxo;U is -C-or -N-;T is -C-or -N-;provided that U and T are not both -N-; and provided that U and T are both -C-when Ring B is a phenyl or 6-membered heteroaryl;Ring B is a phenyl, 5-or 6-membered heteroaryl, 5-or 6-membered heterocycloalkyl, or C5-C7 cycloalkyl;each R12 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R12 on the same atom are taken together to form an oxo;or two R12 on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; each optionally substituted with one or more R;or two R12 on different atoms are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;m is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;or one R12 and RY are taken together to form a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each optionally substituted with one or more R;each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C3alkyl, -S (=O) 2C1-C3alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C3alkyl, -S (=O) 2N (C1-C3alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C3alkyl) (C1-C3alkyl) , -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, -P (=O) (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo;provided that the compound is not27.The method of claim 26, wherein the fibrosis disease is a disorder associated with fibrosis, lung fibrosis, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, skin fibrosis, systemic sclerosis, scleroderma, keloid or keloid scar, liver fibrosis, cirrhosis, diabetic retinopathy, intestinal fibrosis, cystic fibrosis, prostate fibrosis, muscle fibrosis, pancreatic fibrosis, hypertrophic scar, morphea, fibrosis as a result of graft-versus-host discase, subepithelial fibrosis, endomyocardial fibrosis, uterine fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, scarring after surgery, asthma, fibrosis as a result of aberrant wound healing, glomerulonephritis endometriosis, multifocal fibrosclerosis, radiation-induced fibrosis, radiation-induced pneumonitis or radiation-induced lung fibrosis; chemotherapy-induced or drug-induced fibrosis, fibrosis as the result of autoimmune diseases, Lupus, intra-tumoral-and cancer-associated fibrosis / fibrogenesis, organ fibrosis-followed chronic inflammation, organ fibrosis as the end stage of chronic kidney diseases, long term dialysis, or diabetes mellitus, atrial fibrosis, glial scar, arthrofibrosis, Crohn’s disease, Dupuytren's contracture, mediastinal fibrosis, Peyronie's disease, progressive massive fibrosis, or adhesive capsulitis.

Images