Inhibitors of lactate dehydrogenase, compositions comprising the inhibitor, and methods of use thereof

Abstract

The present disclosure provides novel small molecule compounds with six-membered aromatic substituents that can serve as inhibitors of lactate dehydrogenase. The present disclosure also provides pharmaceutical compositions, comprising at least one of such novel substituted compounds, and methods of using at least one of such compounds or compositions in treating or preventing diseases associated with lactate dehydrogenase activities, such as autoimmune diseases.

Description

Inhibitors of Lactate Dehydrogenase, Compositions Comprising the Inhibitor, and Methods of Use ThereofTechnical Field

[0001] The present disclosure relates to novel compounds that can serve as inhibitors of lactate dehydrogenase, pharmaceutical compositions, comprising at least one of such compounds, and methods of using at least one of such compounds in treating or preventing diseases associated with lactate dehydrogenase activities, such as autoimmune diseases.Background

[0002] Lactate dehydrogenase (LDH) is an important enzyme of the glucose metabolism. It belongs to the class of oxidoreductases and functions to catalyze the reversible conversion of lactate to pyruvate with the reduction of NAD+ to NADH and vice versa. LDH is a tetrameric protein composed of the products of the LDHA (subunit M) and LDHB (subunit H) genes. The tetrameric combination of these gene products generates 5 LDH isoforms with different combinations of subunits depending on the cell type. All LDH isoforms catalyze the last step in the glycolytic pathway converting pyruvate to lactate while regenerating NAD+from NADH. This reaction is important for the production of ATP through glycolysis.

[0003] Lactate dehydrogenase inhibition has been considered as a therapeutic option for cancer treatment. Cancer cells exhibit metabolic characteristics that are different from normal cells. Cancer cells prefer glycolysis over mitochondrial oxidative phosphorylation to regenerate NAD+ and produce essential cellular building blocks, such as amino acids, lipids, and nucleotides that are needed to support rapid cell growth. While aerobic glycolysis is an inefficient way to generate ATP in comparison with oxidative phosphorylation, it generates ATP rapidly. Many non-cancer cells use a combination of oxidative phosphorylation and glycolysis to achieve the metabolic plasticity that is needed to serve their biological functions. The preference of cancer cells for aerobic glycolysis and the enzymes in glycolysis have long been recognized as potential targets for the selective killing of cancer cells. Cancer cells overexpress many glycolytic enzymes, including lactate dehydrogenase (LDH) enzymes A (LDHA) and B (LDHB) .

[0004] Lactate dehydrogenase A (LDHA) inhibition attracts more attention, since it can help regulate the metabolic activity of cells. Genetic knockdown of LDHA has been shown to elicit cell death or delay cell growth in various cell lines, while knockdown of lactate dehydrogenase B (LDHB) has been reported to be less effective in impacting survival of tumor cells. Inhibition of LDHA can lead to a decrease in lactate production and an increase in oxidative phosphorylation, which can help regulate cellular metabolism. Therefore, LDHA inhibition is not only considered as a potential treatment of cancers, but in general a potential treatment of metabolic disorders and other diseases that are associated with altered cellular functions.

[0005] Various pyrazolyl-based compounds substituted with a thiazolyl group that is substituted or unsubstituted for use in inhibiting lactase dehydrogenase activity and for the treatment of one or more symptoms of hyperoxaluria, including primary hyperoxaluria and stone formation in the kidney and urinary tract, were known. See WO2021234543A1 and WO2021234547A1. In addition, thiazole carboxylic acid was considered as a critical substitute, and replacement of the thiazole carboxylic acid with other rings, such as  oxazole, pyridine, and other heterocycles, was reported to be markedly detrimental to the activity of compounds. See J. Med. Chem., 60 (22) , pp. 9184-9204 (2017) .

[0006] In addition, substituted pyrazolyl compounds, which inhibit lactase dehydrogenase activity and could be used for treating cancer, have also been known. See J. Med. Chem. 63 (19) , pp. 10984-11011 (2020) ; J. Med. Chem., 60 (22) , pp. 9184-9204 (2017) ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 41, Article 127974 (2021) ; WO2016109559A2; and WO2018005807A1.

[0007] However, those LDHA inhibitors do not meet the various needs of the patients. Therefore, there is still a need for better LDHA inhibitors.

[0008] Summary of the Present Disclosure

[0009] The present disclosure relates to compounds that can serve as inhibitors of lactate dehydrogenase A, compositions comprising at least one of such compounds, and methods of uses thereof.

[0010] One objective of the present disclosure is to provide a compound of formula I, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[0011] in which:

[0012] Z1 and Z2 are each independently selected from CH and N;

[0013] ring A is not a pyrazole ring

[0014] ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0015] X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0016] wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;

[0017] wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl,

[0018] and wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , - C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0019] preferably, ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0020] X1, X2, X3 and X5 are each independently selected from C or N;

[0021] X4 is selected from CR5 and NR5;

[0022] three or four ring atoms in ring A are carbon atoms;

[0023] wherein each R5 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl;

[0024] wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0025] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0026] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0027] *is the position connecting Ar1.

[0028] Ar1 is a substituted or unsubstituted six-membered aromatic ring, preferably Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms, such as nitrogen atom; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;

[0029] preferably, Ar1 is a substituted six-membered aromatic ring, preferably Ar1 is selected from substituted phenyl and substituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms, such as nitrogen atom; each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1- C6 alkyl) ;

[0030] preferably, Ar1 has a structure selected from:  in which R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups, and m is 0, 1 or 2;

[0031] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0032] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0033] R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; or R3 and X2 together form

[0034] wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl  groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;

[0035] L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;

[0036] in which R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and in which the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;

[0037] ring B is selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S;

[0038] in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0039] preferably ring B is selected from a substituted or unsubstituted C4-C8 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C4-C8 heterocyclic alkyl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, a substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and a substituted or unsubstituted five-to eight-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0040] more preferably ring B is selected from:

[0041] optionally ring B is substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0042] R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; in which Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;

[0043] wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;

[0044] preferably, R4 is each independently selected from fluorine, chlorine, and -SO2NH2;

[0045] L2 is a linker comprising an unsaturated or aromatic moiety, preferably L2 is selected from C2-C4 alkenylene groups, C2-C4 alkynylene groups, six-membered aromatic groups, and five-to six-membered heteroaromatic groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; in which, each hydrogen in L2 is independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0046] preferably, L2 is selected from in which R’ is selected from a halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0047] optionally, hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0048] Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms each independently selected from N, O and S; in which the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0049] preferably Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, -CD3, -CN,

[0050] In some embodiments, ring B comprises an aliphatic ring, an aromatic ring, or a partially saturated ring. In some embodiments, ring B is an aliphatic ring, an aromatic ring, or a partially saturated ring.

[0051] In some embodiments, ring B is selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0052] In some embodiments, ring B is selected from a substituted or unsubstituted C4-C8 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C4-C8 heterocyclic alkyl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, a substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and a substituted or unsubstituted five-to eight-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and - SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0053] In some embodiments, ring B is selected from a substituted or unsubstituted C5-C7 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C5-C7 heterocyclic alkyl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, a substituted or unsubstituted six-membered aryl, and a substituted or unsubstituted five-to six-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl)

[0054] In some embodiments, ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0055] In some embodiments, ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.

[0056] In some embodiments, ring B comprises a structure selected from

[0057] optionally ring B is substituted by substituents independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.

[0058] In some embodiments, ring B comprises a structure selected from

[0059] In some embodiments, ring A is an heteroaromatic ring, or a partially saturated ring, with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.

[0060] In some embodiments, ring A is not

[0061] In some embodiments, ring A is a five-membered heteroaromatic ring, or a five-membered partially saturated ring, with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.

[0062] In some embodiments, ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0063] X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0064] three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;

[0065] each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0066] In some embodiments, ring A comprises a structure selected from:

[0067] In some embodiments, ring A comprises a structure selected from:

[0068] *is the position connecting Ar1.

[0069] In some embodiments, Ar1 is a six-membered aromatic or partially saturated ring.

[0070] In some embodiments, Ar1 is a six-membered aromatic or partially saturated ring, comprising 0 to 3 heteroatoms selected from N, S, and O.

[0071] In some embodiments, Ar1 is a six-membered aromatic or partially saturated ring which is optionally substituted by halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups.

[0072] In some embodiments, Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms.

[0073] In some embodiments, Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms.

[0074] In some embodiments, Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atom; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups.

[0075] In some embodiments, Ar1 has a structure selected from:

[0076] wherein R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;

[0077] wherein m is 0, 1 or 2.

[0078] In some embodiments, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen,  hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0079] In some embodiments, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0080] In some embodiments, L2 is a linker comprising an unsaturated or aromatic moiety, preferably L2 is selected from C2-C4 alkenylene groups, C2-C4 alkynylene groups, three-to six-membered aromatic groups, and three-to six-membered heteroaromatic groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S.

[0081] Optionally, each hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group.

[0082] In some embodiments, L2 is selected from in which R’ is selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group.

[0083] In some embodiments, Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms each independently selected from N, O and S; in which the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) .

[0084] In some embodiments, Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, -CD3,  -CN,

[0085] In some embodiments, R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five -to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; or R3 and X2 together form

[0086] in which the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups.

[0087] In some embodiments, R3 is a substituted C1-C6 alkyl groups, C6-10 aryloxy, C3-C6 cycloalkoxy and substituted C1-C6 alkoxyl groups, wherein the substituent group is independently selected from hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or R3 and X2 together form

[0088] In some embodiments, R3 is selected from or R3 and X2 together form

[0089] In some embodiments, R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; in which Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4.

[0090] In some embodiments, R4 is each independently selected from fluorine, chlorine, and -SO2NH2.

[0091] In some embodiments, n is 0, 1, 2, or 3.

[0092] In some embodiments, L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-; in which R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group.

[0093] In some embodiments, L1 is selected from -CH2-, -CHF-, -CHOH-, -CO-, -O-, -NH-, and -S.

[0094] In some embodiments, L1 can be absent.

[0095] In some embodiments, a compound of the present disclosure has a structure of any one of Formula II

[0096] in which:

[0097] Z1 and Z2 are each independently selected from CH and N;

[0098] ring A is not a pyrazole ring;

[0099] ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0100] X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0101] wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;

[0102] wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0103] preferably, ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0104] X1, X2, X3 and X5 are each independently selected from C or N;

[0105] X4 is selected from CR5 and NR5;

[0106] three or four ring atoms in ring A are carbon atoms;

[0107] wherein each R5 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl;

[0108] wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0109] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0110] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0111] *is the position connecting Ar1.

[0112] in ring B, Y1, Y2, Y3, and Y4 of ring B are each independently selected from CR7 and NR7;

[0113] Y5 is absent, CR7 or NR7;

[0114] each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , - C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0115] preferably, in ring B, Y1, Y2, Y3, Y4 and Y5 of ring B are each independently selected from CR7 and N;

[0116] or Y5 is absent;  is Y1, Y2, Y3 and Y4 of ring B, are each independently selected from CR7, N, NR7, O and S; and only one of Y1, Y2, Y3 and Y4 is NR7, O or S;

[0117] each R7 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino, four-to six-membered heterocycloalkyl groups optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen, hydroxyl, cyano and oxo, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0118] preferably, each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0119] more preferably, each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, and oxo;

[0120] preferably ring B is selected from substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and substituted or unsubstituted five-to eight-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0121] more preferably ring B is selected from:

[0122] ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0123] Ar1 is a substituted or unsubstituted six-membered aromatic ring, preferably Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms, such as nitrogen atoms; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups,  C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;

[0124] preferably, Ar1 has a structure selected from:  in which R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups, and m is 0, 1 or 2;

[0125] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0126] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups;

[0127] R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N,  O, and S; or R3 and X2 together form

[0128] wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;

[0129] L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;

[0130] in which R1 and R2 are each independently selected from H, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and in which the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;

[0131] R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; in which Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;

[0132] preferably, R4 is each independently selected from fluorine, chlorine, and -SO2NH2;

[0133] L2 is a linker comprising an unsaturated or aromatic moiety, preferably L2 is selected from C2-C4 alkenylene groups, C2-C4 alkynylene groups, six-membered aromatic groups, and five-to six-membered heteroaromatic groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S;

[0134] preferably, L2 is selected from in which R’ is selected from a halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0135] Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms each independently selected from N, O and S; in which the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1- C6 alkyl) ;

[0136] preferably Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, -CD3, -CN,

[0137] In some embodiments, X1, X2, X3, X4, X5, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q of Formula II are defined as disclosed above for Formula I.

[0138] In some embodiments, ring A is an heteroaromatic ring, or a partially saturated ring, with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.

[0139] In some embodiments, Formula II comprises the following Formula II-1 and II-2:

[0140] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0141] In some embodiments, Formula II comprises the following Formula II-3, II-4, and II-5

[0142] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0143] In some embodiments, a compound of the present disclosure has a structure of any one of Formulae II-1, II-2, II-3, II-4, and II-5.

[0144] In some embodiments, a compound of the present disclosure has a structure of Formula III

[0145] in which:

[0146] Z1 and Z2 are each independently selected from CH and N;

[0147] ring A is not a pyrazole ring;

[0148] ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0149] X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;

[0150] wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;

[0151] wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0152] preferably, ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:

[0153] X1, X2, X3 and X5 are each independently selected from C or N;

[0154] X4 is selected from CR5 and NR5;

[0155] three or four ring atoms in ring A are carbon atoms;

[0156] wherein each R5 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl;

[0157] wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0158] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0159] preferably, ring A comprises a structure selected from:

[0160] *is the position connecting Ar1.

[0161] in ring B, Y1, Y2, Y3, and Y4 of ring B are each independently selected from C (R7) 2 and NR7;

[0162] Y5 and Y6 of ring B are each independently absent, C (R7) 2 or NR7;

[0163] each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0164] preferably, each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0165] preferably, each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, and oxo;

[0166] preferably ring B is selected from a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; in which each substituent group is preferably independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0167] preferably ring B is selected from

[0168] ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;

[0169] Ar1 is a substituted or unsubstituted six-membered aromatic ring, preferably Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms, such as nitrogen atoms; in which each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;

[0170] preferably, Ar1 has a structure selected from:  in which R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6  halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups, and m is 0, 1 or 2;

[0171] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.

[0172] preferably, Ar1 is wherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups;

[0173] R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five -to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; or R3 and X2 together form

[0174] wherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;

[0175] L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;

[0176] in which R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and in which the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;

[0177] R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ; in which Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl  groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; and n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;

[0178] preferably, R4 is each independently selected from fluorine, chlorine, and -SO2NH2;

[0179] L2 is a linker comprising an unsaturated or aromatic moiety, preferably L2 is selected from C2-C4 alkenylene groups, C2-C4 alkynylene groups, six-membered aromatic groups, and five-to six-membered heteroaromatic groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; in which, each hydrogen in L2 is independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group preferably, L2 is selected from in which R’ is selected from a halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;

[0180] Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms each independently selected from N, O and S; in which the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;

[0181] preferably Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, -CD3, -CN,

[0182] In some embodiments, ring A is an heteroaromatic ring, or a partially saturated ring, with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.

[0183] In some embodiments, X1, X2, X3, X4, X5, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q of Formula III are defined as disclosed above for Formula I or II.

[0184] In some embodiments, Formula III comprises the following Formula III-1 and Formula III-2:

[0185] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0186] In some embodiments, Formula III comprises the following Formula III-3, Formula III-4, and Formula III-5:

[0187] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0188] In some embodiments, Formula III comprises the following Formula III-6, Formula III-7, and Formula III-8:

[0189] in which each of X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, L1, L2, Ar1, R3, R4, and Q are defined as disclosed above.

[0190] In some embodiments, a compound of the present disclosure has a structure of any one of Formulae III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, and III-8.

[0191] In some embodiments, a compound of the present disclosure comprises a structure selected from:

[0192] One objective of the present disclosure is to provide a pharmaceutical composition comprising at least one compound as described above, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0193] Another objective of the present disclosure is to provide a method of inhibiting lactate dehydrogenase A activity in a cell, comprising: administering to a subject an effective amount of at least one compound as described above, or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0194] Another objective of the present disclosure is to provide a method of treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity, comprising administering to a subject an effective amount  of at least one compound as described above, or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0195] In some embodiments, a disease associated with lactate dehydrogenase A activity is an autoimmune disorder.

[0196] In some embodiments, the autoimmune disorder is selected from: autoimmune disorders of the nervous system, autoimmune disorders of the blood, autoimmune disorders of the blood vessels, autoimmune disorders of the skin, autoimmune disorders of the gastrointestinal system, autoimmune disorders of the endocrine glands, autoimmune disorders of multiple organs including connective tissue and musculoskeletal system diseases, and other immune system mediated diseases including graft-versus-host diseases and allergic disorders.

[0197] In some embodiments, the autoimmune disorders of the nervous system are selected from multiple sclerosis, myasthenia gravis, autoimmune neuropathies such as Guillain-Barré, and autoimmune uveitis.

[0198] In some embodiments, the autoimmune disorders of the blood are selected from autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, autoimmune thrombocytopenia, aplastic anemia, pure red cell anemia and idiopathic thrombocytopenia.

[0199] In some embodiments, the autoimmune disorders of the blood vessels are selected from temporal arteritis, anti-phospholipid syndrome, vasculitides such as Wegener’s granulomatosis, and Behcet’s disease.

[0200] In some embodiments, the autoimmune disorders of the skin are selected from cutaneous lupus erythematosus, Steven-Johnson syndrome, psoriasis, dermatitis herpetiformis, pemphigus vulgaris, and vitiligo.

[0201] In some embodiments, the autoimmune disorders of the gastrointestinal system are selected from Crohn’s disease, ulcerative colitis, chronic active hepatitis, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, alcoholic liver disease, nonalcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver, primary biliary cirrhosis, and autoimmune hepatitis.

[0202] In some embodiments, the autoimmune disorders of the endocrine glands are selected from Type 1 or immune-mediated diabetes mellitus, Grave’s disease, Hashimoto’s thyroiditis, autoimmune oophoritis and orchitis, and autoimmune disorder of the adrenal gland.

[0203] In some embodiments, the autoimmune disorders of multiple organs are selected from rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, spondyloarthropathies selected from ankylosing spondylitis, polychondritis, celiac disease, periodontitis, hyaline membrane disease, glomerular disease, endocrine opthalmopathy, Lupus nephritis, sarcoidosis, alveolitis, chronic hypersensitivity pneumonitis, and Sjogren’s syndrome.

[0204] In some embodiments, the allergic disorders are selected from allergic rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, chronic or recurrent otitis media, ocular allergy, conjunctivitis, keratoconjunctivitis  sicca, and vernal conjunctivitis, diseases affecting the nose including allergic rhinitis drug reactions, insect sting reactions, latex reactions, conjunctivitis, urticaria, anaphylaxis and anaphylactoid reactions, atopic dermatitis, asthma, and food allergies.

[0205] In some embodiments, the autoimmune disorder is a kidney disease selected from hyperoxaluria, chronic kidney disease, end stage renal disease and kidney stone disease; and wherein the hyperoxaluria is selected from primary hyperoxaluria type 1, primary hyperoxaluria type 2, primary hyperoxaluria type 3, and secondary hyperoxaluria.

[0206] In some embodiments, the method as described above comprises administering once daily, twice daily, or three times daily to a subject an effective amount of the compound as described above, or the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the composition as described above.

[0207] Another objective of the present disclosure is to provide a use of a compound as described above, or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to manufacture a medicament in treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity.

[0208] A further objective of the present disclosure is to provide a compound as described above, or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity.

[0209] Detailed Description of the Present Disclosure

[0210] DEFINITIONS

[0211] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the claims.

[0212] Unless otherwise described, the following terms and phrases used herein are intended to have the following meanings. A specific term or phrase without being specifically defined should be understood by the plain meaning thereof rather than being regarded as uncertain or unclear. A brand name presented herein is intended to refer to a corresponding commercial product or the active component thereof.

[0213] As used herein, the term “a” “an” “the” and similar terms used in the context of the present disclosure (especially in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and plural unless otherwise indicated herein or clearly contradicted by the context.

[0214] The term “alkyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched saturated hydrocarbon groups of 1-18, or 1-12, or 1-6, or 1-3 carbon atoms. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( “n-Pr” ) , 2-propyl or isopropyl ( “i-Pr” ) , 1-butyl or n-butyl ( “n-Bu” ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( “i-Bu” ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( “s-Bu” ) , and 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( “t-Bu” ) . Other examples of the alkyl group include 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3- methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups.

[0215] The term “alkenyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups comprising at least one C=C double bond and of 2-18, or 2-12, or 2-6 carbon atoms. Examples of the alkenyl group may be selected from ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-diene, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.

[0216] The term “alkynyl” refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C≡C triple bond and of 2-18, or 2-12, or 2-6 carbon atoms. Examples of the alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.

[0217] The term “cycloalkyl” refers to a hydrocarbon group selected from saturated and partially unsaturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups. For example, the cycloalkyl group may be of 3-12, or 3-8, or 3-6, or 3-4, or 5-6 carbon atoms. Even further for example, the cycloalkyl group may be a monocyclic group of 3-12, or 3-8, or 3-6 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups. Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those having 7-12 ring atoms arranged as a bicycle ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane. The ring may be saturated or have at least one double bond (i.e. partially unsaturated) , but is not fully conjugated, and is not aromatic, as aromatic is defined herein.

[0218] The term “aryl” herein refers to a group selected from: 5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, for example, phenyl; bicyclic ring systems such as 7-12 membered bicyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, selected, for example, from naphthalene, indane, and 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline; and tricyclic ring systems such as 10-15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, for example, fluorene.

[0219] The term “aryloxy group” or “aryloxyl” refers to a univalent radical R-O-, or anion R-O-, where R is an aryl group.

[0220] The term “heteroaryloxy group” or “heteroaryloxyl” refers to a univalent radical R-O-, or anion R-O-, where R is a heteroaryl group.

[0221] The term “saturated, aromatic or partially unsaturated heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms” or “containing heteroatom groups” , wherein those heteroatom (s) (group (s) ) are selected from N, O, S, NO, SO and SO2 and are ring members, as used herein refers to monocyclic radicals, the monocyclic radicals being saturated, partially unsaturated or aromatic. The heterocyclic radical may be attached to the remainder of the molecule via a carbon ring member or via a nitrogen ring member.

[0222] Examples of 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered saturated heterocyclyl or heterocyclic rings include: oxiranyl,  aziridinyl, azetidinyl, 2 tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2 tetrahydrothienyl, 3 tetrahydrothienyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 3 pyrazolidinyl, 4 pyrazolidinyl, 5-pyrazolidinyl, 2 imidazolidinyl, 4 imidazolidinyl, 2-oxazolidinyl, 4-oxazolidinyl, 5 oxazolidinyl, 3-isoxazolidinyl, 4 isoxazolidinyl, 5 isoxazolidinyl, 2 thiazolidinyl, 4-thiazolidinyl, 5-thiazolidinyl, 3 isothiazolidinyl, 4-isothiazolidinyl, 5 isothiazolidinyl, 1, 2, 4-oxadiazolidin-3-yl, 1, 2, 4 oxadiazolidin 5 yl, 1, 2, 4-thiadiazolidin-3-yl, 1, 2, 4 thiadiazolidin-5-yl, 1, 2, 4 triazolidin-3-yl, 1, 3, 4-oxadiazolidin-2-yl, 1, 3, 4 thiadiazolidin-2-yl, 1, 3, 4 triazolidin-2-yl, 2-tetrahydropyranyl, 4 tetrahydropyranyl, 1, 3-dioxan-5-yl, 1, 4-dioxan-2-yl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 3-hexahydropyridazinyl, 4 hexahy-dropyridazinyl, 2-hexahydropyrimidinyl, 4-hexahydropyrimidinyl, 5 hexahydropyrimidinyl, 2-piperazinyl, 1, 3, 5-hexahydrotriazin-2-yl and 1, 2, 4 hexahydrotriazin-3-yl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 1-oxothiomorpholin-2-yl, 1-oxothiomorpholin-3-yl, 1, 1-dioxothiomorpholin-2-yl, 1, 1-dioxothiomorpholin-3-yl, hexahydroazepin-1-, -2-, -3-or-4-yl, hexahydrooxepinyl, hexahydro-1, 3-diazepinyl, hexahydro-1, 4-diazepinyl, hexahydro-1, 3-oxazepinyl, hexahydro-1, 4-oxazepinyl, hexahydro-1, 3-dioxepinyl, hexahydro-1, 4-dioxepinyl and the like.

[0223] Examples of 3-, 4-, 5-, 6-or 7-membered partially unsaturated heterocyclyl or heterocyclic rings include: 2, 3-dihydrofur-2-yl, 2, 3-dihydrofur-3-yl, 2, 4-dihydrofur-2-yl, 2, 4-dihydrofur-3-yl, 2, 3-dihydrothien-2-yl, 2, 3 dihydrothien-3-yl, 2, 4 dihydrothien-2-yl, 2, 4-dihydrothien-3-yl, 2-pyrrolin-2-yl, 2-pyrrolin-3-yl, 3 pyrrolin-2-yl, 3-pyrrolin-3-yl, 2-isoxazolin-3-yl, 3-isoxazolin-3-yl, 4 isoxazolin 3 yl, 2-isoxazolin-4-yl, 3-isoxazolin-4-yl, 4-isoxazolin-4-yl, 2 isoxazolin-5-yl, 3-isoxazolin-5-yl, 4-isoxazolin-5-yl, 2-isothiazolin-3-yl, 3 isothiazolin-3-yl, 4-isothiazolin-3-yl, 2-isothiazolin-4-yl, 3-isothiazolin-4-yl, 4 isothiazolin-4-yl, 2-isothiazolin-5-yl, 3-isothiazolin-5-yl, 4-isothiazolin-5-yl, 2, 3 dihydropyrazol-1-yl, 2, 3-dihydropyrazol-2-yl, 2, 3-dihydropyrazol-3-yl, 2, 3 dihydropyrazol-4-yl, 2, 3-dihydropyrazol-5-yl, 3, 4-dihydropyrazol-1-yl, 3, 4 dihydropyrazol-3-yl, 3, 4-dihydropyrazol-4-yl, 3, 4-dihydropyrazol-5-yl, 4, 5 dihydropyrazol-1-yl, 4, 5-dihydropyrazol-3-yl, 4, 5-dihydropyrazol-4-yl, 4, 5 dihydropyrazol-5-yl, 2, 3-dihydrooxazol-2-yl, 2, 3-dihydrooxazol-3-yl, 2, 3 dihydrooxazol-4-yl, 2, 3-dihydrooxazol-5-yl, 3, 4-dihydrooxazol-2-yl, 3, 4 dihydrooxazol-3-yl, 3, 4-dihydrooxazol-4-yl, 3, 4-dihydrooxazol-5-yl, 3, 4 dihydrooxazol-2-yl, 3, 4-dihydrooxazol-3-yl, 3, 4-dihydrooxazol-4-yl, 2-, 3-, 4-, 5-or 6-di-or tetrahydropyridinyl, 3-di-or tetrahydropyridazinyl, 4 di-or tetrahydropyridazinyl, 2-di-or tetrahydropyrimidinyl, 4-di-or tetrahydropyrimidinyl, 5 di-or tetrahydropyrimidinyl, di-or tetrahydropyrazinyl, 1, 3, 5-di-or tetrahydrotriazin-2-yl, 1, 2, 4-di-or tetrahydrotriazin-3-yl, 2, 3, 4, 5-tetrahydro [1H] azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 3, 4, 5, 6-tetrahydro [2H] azepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 2, 3, 4, 7 tetrahydro [1H] azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 2, 3, 6, 7 tetrahydro [1H] azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, tetrahydrooxepinyl, such as 2, 3, 4, 5-tetrahydro [1H] oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 2, 3, 4, 7 tetrahydro [1H] oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, 2, 3, 6, 7 tetrahydro [1H] oxepin-2-, -3-, -4-, -5-, -6-or -7-yl, tetrahydro-1, 3-diazepinyl, tetrahydro-1, 4-diazepinyl, tetrahydro-1, 3-oxazepinyl, tetrahydro-1, 4-oxazepinyl, tetrahydro-1, 3-dioxepinyl and tetrahydro-1, 4-dioxepinyl.

[0224] Examples of 5-or 6-membered aromatic heterocyclyl (heteroaryl) or heteroaromatic rings are: 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazo-lyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl, 4 thiazolyl, 5-thiazo-lyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1, 3, 4-triazol-2-yl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl and 2-pyrazinyl.

[0225] The term “heteroaryl” refers to a radical of a 5-14 membered monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic, tricyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6, 10, or 14π electrons shared in a cyclic array) having  ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur ( “5-14 membered heteroaryl” ) , or a group derived therefrom. In heteroaryl groups that contain one or more nitrogen atoms, the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, as valency permits. Heteroaryl polycyclic ring systems may include one or more heteroatoms in one or both rings. “Heteroaryl” includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups wherein the point of attachment is on the heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members continue to designate the number of ring members in the heteroaryl ring system. “Heteroaryl” also includes ring systems wherein the heteroaryl ring, as defined above, is fused with one or more aryl groups wherein the point of attachment is either on the aryl or heteroaryl ring, and in such instances, the number of ring members designates the number of ring members in the fused polycyclic (aryl / heteroaryl) ring system. Polycyclic heteroaryl groups wherein one ring does not contain a heteroatom (e.g., indolyl, quinolinyl, carbazolyl, and the like) the point of attachment can be on either ring, i.e., either the ring bearing a heteroatom (e.g., 2-indolyl) or the ring that does not contain a heteroatom (e.g., 5-indolyl) . Unless otherwise specified, each instance of a heteroaryl group is independently unsubstituted (an “unsubstituted heteroaryl” ) or substituted (a “substituted heteroaryl” ) with one or more substituents.

[0226] Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, without limitation, tetrazolyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, pyridinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl. Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, without limitation, triazinyl and tetrazinyl, respectively. Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl. Exemplary 5, 6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzthiadiazolyl, indolizinyl, and purinyl. Exemplary 6, 6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyridinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl. Exemplary tricyclic heteroaryl groups include, without limitation, phenanthridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl and phenazinyl.

[0227] C1-C6 is selected from C1, C2, C3, C4, C5, and C6; C3-6 is selected from C3, C4, C5, and C6.

[0228] Unless otherwise specified, the term “halo” or “halogen” itself or as a part of another substituent refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine. In addition, the term “haloalkyl” is intended to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl. Examples of haloalkyl include but are not limited to: trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl. The term “Cn-Cm-haloalkyl” as used herein (and also in Cn-Cm-haloalkylsulfinyl and Cn-Cm-haloalkylsulfonyl) refers to a straight-chain or branched alkyl group having n to m carbon atoms, e.g. 1 to 10 in particular 1 to 6 carbon atoms (as mentioned above) , where some or all of the hydrogen atoms in these groups may be replaced by halogen atoms as mentioned above, for example C1-C4-haloalkyl, such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl,  fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorofluoromethyl, dichlorofluoromethyl, chlorodifluoromethyl, 1-chloroethyl, 1-bromoethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-chloro-2-fluoroethyl, 2-chloro-2, 2-difluoroethyl, 2, 2-dichloro-2-fluoroethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl, pentafluoroethyl and the like. The term C1-C10-haloalkyl in particular comprises C1-C2-fluoroalkyl, which is synonym with methyl or ethyl, wherein 1, 2, 3, 4 or 5 hydrogen atoms are substituted by fluorine atoms, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl and pentafluoromethyl.

[0229] The “alkoxy” represents an alkyl group as described above with a specific number of carbon atoms which is connected by an oxygen bridge. The C1-6 alkoxy includes C1, C2, C3, C4, C5 and C6 alkoxy. Examples of alkoxy include but not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S-pentyloxy.

[0230] “Cycloalkoxy” means a cycloalkyl further consisting of a carbon-oxygen single bond, including, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, norbornyloxy, and bicyclo [2.2.2] octyloxy.

[0231] “Cycloalkenyl” means a monocyclic or polycyclic, unsaturated (at least one carbon-carbon double bond) substituent consisting of carbon and hydrogen, including, for example, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, norbornenyl, bicyclo [2.2.2] octenyl, tetrahydronaphthyl, hexahydronaphthyl, and octahydronaphthyl.

[0232] “Cycloalkenyloxy” means a cycloalkenyl further consisting of a carbon-oxygen single bond, including, for example, cyclobutenyloxy, cyclopentenyloxy, norbornenyloxy, and bicyclo [2.2.2] octenyloxy.

[0233] The term “cycloalkylamino” as used herein, alone or in combination, represents a saturated monocyclic hydrocarbon group having an indicated number of carbon atoms linked through amino having a free valence bond from the nitrogen atom. Representative examples include, but are not limited to, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and the like.

[0234] As disclosed herein, a bond can be a covalent bond or an ionic bond. In some embodiments, a bond can be a saturated bond or an unsaturated bond. In some embodiments, a bond refers to a single bond. In some embodiments, a bond refers to a double bond. In other embodiments, a bond refers to a triple bond. The term “unsaturated bond” refers to a double or triple bond.

[0235] The term “unsaturated” or “partially unsaturated” refers to a moiety that includes at least one double or triple bond. The term “saturated” refers to a moiety that does not contain a double or triple bond, i.e., the moiety only contains single bonds.

[0236] A group is optionally substituted unless expressly provided otherwise. The term “optionally substituted” refers to a group which may be substituted or unsubstituted as defined herein.

[0237] The term “aliphatic group” refers to a straight-chain, branched-chain, or cyclic non-aromatic saturated or unsaturated hydrocarbon group and includes as alkyl groups, alkenyl groups, and alkynyl groups.

[0238] An “aryloxy” group refers to both an -O-aryl group and an -O-heteroaryl group, as defined herein.

[0239] A “cyano” group refers to a -CN group.

[0240] An “oxo” group refers to a carbonyl moiety such that alkyl substituted by oxo refers to a ketone group.

[0241] Unless otherwise specified, the term “C1-C6 alkyl-C (O) -NH-” refers to a moiety containing an amide group connected to a C1-C6 alkyl, where the C1-C6 alkyl group is optionally substituted, and the substituent is each independently selected from an alkyl, a cycloalkyl, aryl, a heteroaryl (bonded through a ring carbon) , a heteroalkyl, and a heterocyclylalkyl. In some embodiments, the C1-C6 alkyl group may optionally be taken together with the nitrogen to which it is attached to form a 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring.

[0242] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain linking two groups in a molecule, which may be saturated or unsaturated (i.e., contains one or more double and / or triple bonds) , and have from one to twelve carbon atoms, preferably one to eight carbon atoms (C1-C8 alkylene) or one to six carbon atoms (C1-C6 alkylene) , e.g., methylene, ethylene, propylene, n-butylene, ethenylene, propenylene, n-butenylene, propynylene, n-butynylene, and the like. The alkylene chain is attached to the rest of the molecule through a single or double bond. The points of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule may be through one carbon, e.g., methylene, or any two carbons within the chain, e.g., -CH2CH (CH3) CH2CH2-. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene chain is optionally substituted.

[0243] “Alkenylene” is an unsaturated alkylene, as defined herein, which comprises one or more carbon-carbon double bonds. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenylene is optionally substituted.

[0244] “Alkynylene” is an unsaturated alkylene, as defined herein, which comprises one or more carbon-carbon triple bonds. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynylene is optionally substituted.

[0245] Unless otherwise specified, the term “hetero” refers to a heteroatom or a heteroatom group (i.e. a group containing a heteroatom) , including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H) and groups containing these heteroatoms, for example, including oxygen (O) , nitrogen (N) , sulfur (S) , silicon (Si) , germanium (Ge) , aluminum (Al) , boron (B) , -O-, -S-, =O, =S, -C (=O) O-, -C (=O) -, -C (=S) -, -S (=O) , -S (=O) 2, and optionally substituted -C (=O) N (H) -, -N (H) -, -C (=NH) -, -S (=O) 2N (H) -or -S (=O) N (H) -.

[0246] Unless otherwise specified, the “ring” refers to a substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. The so-called ring includes a single ring, a joint ring, a spiro ring, a fused ring or a bridged ring. A number of the atoms on the ring is usually defined as the member of the ring, for example, “5-to 7-membered ring” refers to a ring looped with 5 to 7 atoms. Unless otherwise specified, the ring optionally contains 1-3 of heteroatoms. Therefore, “5-to 7-membered ring” includes, for example, phenyl, pyridine and piperidinyl; on the other hand, the term “5-to 7-membered heterocycloalkyl” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl. The term “ring” also includes a ring system containing at least one ring, wherein each of the “rings” is independently in line with the above definition.

[0247] Unless otherwise specified, the term “heterocyclic group” or “heterocyclyl” refers to a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic group containing a heteroatom or heteroatom group, which can be saturated, partially unsaturated or unsaturated (aromatic) , and contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatom (s) independently selected from the group consisting of N, O and S, wherein any of the above heterocycle can  be fused to a benzene ring to form a bicyclic ring. Nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S (O) p) . The nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e. N or NR, wherein R is H or other substituent defined herein) . The heterocycle can be attached to a side group of any heteroatom or carbon atom to form a stable structure. If the formed compound is stable, the heterocyclic group described herein can be substituted on its carbon or nitrogen atom. The nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized. As a preferred embodiment, when the total number of S and O atoms contained in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. As another preferred embodiment, the total number of S and O atoms in the heterocycle is no more than 1. As used herein, the term “aromatic heterocyclic group” or “heteroaryl” refers to a stable aromatic ring of a 5-, 6-, 7-membered monocyclic or bicyclic or 7-, 8-, 9-or 10-membered bicyclic heterocyclyl, which contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S. The nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e. N or NR, wherein R is H or other substituent defined herein) . Nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S (O) p) . It is worth noting that the totalnumber of S and O atoms on the heteroaromatic ring is no more than 1. Bridge rings are also included in the definition of the heterocycle. When one or more than one atoms (i.e. C, O, N, or S) are connected to two nonadjacent carbon atoms or nitrogen atoms, a bridged ring is formed. The preferred bridge ring includes but is not limited to: one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a monocyclic ring into a tricyclic ring. In the bridge ring, the substituent on the ring can also locate on the bridge.

[0248] Examples of heterocyclic group include but are not limited to: acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzomercaptofuranyl, benzomercaptophenyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzoisoxazolyl, benzoisothiazolyl, benzoimidazolinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, chromanyl, chromene, cinnolinyl decahydroquinolyl, 2H, 6H-1, 5, 2-dithiazinyl, dihydrofuro [2, 3-b] tetrahydrofuranyl, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indoalkenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isatino group, isobenzofuranyl, isoindolyl, isoindolinyl isoquinolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolyl, oxadiazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, hydroxyl indyl, pyrimidyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazine, phenothiazine, benzoxanthinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidinonyl, 4-oxopiperidinyl, piperonyl, pteridyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, oxazolopyridine, pyridoimidazole, pyridothiazole, pyridyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, quinazolyl , quinolyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrazolyl, 6H-1, 2, 5-thiadiazinyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, 1, 2, 5-thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, thianthrenyl, thiazyl, isothiazolylthienyl, thienyl, thiophenoxazolyl, thiophenothiazolyl, thiophenoimidazolyl, triazinyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 5-triazolyl, 1, 3, 4-triazolyl and xanthenyl. Fused and spiro cyclic groups are also included.

[0249] Unless otherwise specified, the term “C1-C6 haloalkoxy group” is a C1-C6 haloalkyl group, as defined above, attached via an oxygen atom. C1-C6 haloalkoxy group is, for example, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCl2, OCCl3, chlorofluoromethoxy, dichlorofluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy, 2-iodoethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 2, 2, 2-trifluoroethoxy, 2-chloro-2-fluoroethoxy, 2-chloro-2, 2-difluoroethoxy, 2, 2-dichloro-2-fluoroethoxy, 2, 2, 2-trichloroethoxy, OC2F5, 2-fluoropropoxy, 3-fluoropropoxy, 2, 2-difluoropropoxy, 2, 3-difluoropropoxy, 2-chloropropoxy, 3- chloropropoxy, 2, 3-dichloropropoxy, 2-bromopropoxy, 3-bromopropoxy, 3, 3, 3-trifluoropropoxy, 3, 3, 3-trichloropropoxy, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1- (CH2F) -2-fluoroethoxy, 1- (CH2Cl) -2-chloroethoxy, 1- (CH2Br) -2-bromoethoxy, 4-fluorobutoxy, 4-chlorobutoxy, 4-bromobutoxy, nonafluorobutoxy, 5-fluoropentoxy, 5-chloropentoxy, 5-brompentoxy, 5-iodopentoxy, undecafluoropentoxy, 6-fluorohexoxy, 6-chlorohexoxy, 6-bromohexoxy, 6-iodohexoxy or dodecafluorohexoxy.

[0250] As used herein, “halogen” will be taken to mean fluorine, chlorine, bromine and iodine.

[0251] As used herein, the term “substituted” refers to any one or more hydrogen atoms on a specific atom being optionally replaced by a substituent, including a deuterium and a variant of hydrogen, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable. When the substituent is a keto group (i.e. =O) , it means that two hydrogen atoms are replaced. A substitution of keto group will not occur on an aryl. The term “optionally substituted” means that it may be substituted or not be substituted, unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary under the premise of being chemically feasible.

[0252] When any parameter (e.g. R) occurs more than once in the composition or structure of the compound, its definition at each occurrence is independent. Therefore, for example, if a group is substituted by 0-2 of R, the group may optionally be substituted by at most two Rs, and R has an independent option at each occurrence. In addition, a combination of substituents and / or their variants is allowed only if such a combination will lead to a stable compound.

[0253] The term "pharmaceutically acceptable" as used herein is directed to those compounds, materials, compositions and / or formulations which are within the scope of reliable medical judgment, suitable for use in contact with human and animal tissues but without too much toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and also commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.

[0254] The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound disclosed herein, which is prepared from the compound with specific substituents disclosed herein and a relatively non-toxic acid or alkali. When the compound disclosed herein contains a relatively acidic functional group, an alkali-addition salt can be obtained by contacting the compound in a neutral form with a sufficient amount of alkali in a pure solution or suitable inert solvent. The pharmaceutically acceptable alkali-addition salt includes, for example, the salt of sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammine or magnesium or the like. When the compound disclosed herein contains a relatively alkaline functional group, an acid-addition salt can be obtained by contacting the compound in a neutral form with a sufficient amount of acid in a pure solution or suitable inert solvent. Examples of the pharmaceutically acceptable acid-addition salt include a salt of an inorganic acid, wherein the inorganic acid includes, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, bisulfate, hydriodic acid, phosphorous acid; and a salt of an organic acid, wherein the organic acid includes, for example, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, phenylsulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methylsulfonic acid and the like; and also includes a salt of an amino acid (e.g. arginine etc. ) , and salts of organic acids such as glucuronic acid and the like (see Berge et al., “Pharmaceutical Salts, ” Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) ) . Some specific compounds disclosed herein contain both alkaline and acidic functional groups and thereby may be transformed to any of the alkali-addition or acid-addition salt.

[0255] Further, the “pharmaceutically acceptable salt” used herein belongs to the derivatives of the compounds disclosed herein, wherein the compound disclosed herein is modified by salifying with an acid or an alkali. Examples of the pharmaceutically acceptable salt disclosed herein include but are not limited to: an inorganic acid or organic acid salt of an alkali such as amine, alkali metal or an organic salt of an acid radical such as carboxylic acid. Further, the pharmaceutically acceptable salts disclosed herein include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the compounds disclosed herein, such as a salt formed by a non-toxic inorganic acid or organic acid. The conventional non-toxic salt includes but is not limited to those salts derived from an inorganic acid and an organic acid, the inorganic acid or organic acid is selected, for example, from 2-acetoxybenzoic acid, 2-isethionic acid, acetic acid, ascorbic acid, phenylsulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethanedisulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydriodate, hydroxyl, hydroxynaphthoic, isethionic acid, lactic acid, lactose, dodecanesulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phosphoric acid, polygalacturonan, propionic acid, salicylic acid, stearic acid, folinic acid, succinic acid, aminosulfonic acid, p-aminobenzenesulfonic acid, sulphuric acid, tannic acid, tartaric acid, and p-toluene sulfonic acid.

[0256] The pharmaceutically acceptable salt of the present disclosure can be prepared by a conventional chemical method using the compounds disclosed herein.

[0257] The compounds disclosed herein and / or the pharmaceutically acceptable salts thereof may be employed alone or in combination with at least one other therapeutic agent for treatment. The compound and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein may be administered with the at least one other therapeutic agent in a single dosage form or as a separate dosage form. When administered as a separate dosage form, the at least one other therapeutic agent may be administered prior to, at the same time as, or following administration of the compound and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein.

[0258] The composition comprising the compound disclosed herein and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in various known manners, such as orally, topically, rectally, parenterally, by inhalation spray, or via an implanted reservoir, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous, intracutaneous, intravenous, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. The compositions disclosed herein may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art.

[0259] The compound disclosed herein and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally in solid dosage forms, such as capsules, tablets, troches, dragées, granules and powders, or in liquid dosage forms, such as elixirs, syrups, emulsions, dispersions, and suspensions.

[0260] Liquid dosage forms for oral administration can further comprise at least one agent selected from coloring and flavoring agents to increase patient acceptance. In general, water, a suitable oil, saline, aqueous dextrose (glucose) , and related sugar solutions and glycols such as propylene glycol or polyethylene gycols can be examples of suitable carriers for parenteral solutions.

[0261] A pharmaceutically acceptable carrier disclosed herein is, for example, selected from carriers that are compatible with active ingredients of the composition (and in some embodiments, capable of stabilizing the active ingredients) and not deleterious to the subject to be treated. In some embodiments, solubilizing agents, such as cyclodextrins (which can form specific, more soluble complexes with the at least one compound and / or at least one pharmaceutically acceptable salt disclosed herein) , can be utilized as pharmaceutical excipients for delivery of the active ingredients. Examples of other carriers include colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, cellulose, sodium lauryl sulfate, and pigments such as D&C Yellow # 10. Suitable pharmaceutically acceptable carriers are described in Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, a standard reference text in the art.

[0262] Some compounds of the present disclosure may contain an asymmetric carbon atom (optical center) or double bond. The racemic isomers, diastereomers, geometric isomers and single isomers are all included within the scope of the present disclosure. As disclosed herein, the term “stereoisomers” includes enantiomers, diastereomers, racemic isomers, and geometric isomers.

[0263] As used herein, the term “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a quantity of a compound disclosed herein or a composition comprising the compound that is sufficient to achieve desired effects without toxicity. For the oral formulation disclosed herein, “an effective amount” of the compound in the composition disclosed herein refers to the amount that is required to achieve desired effects in combination with another active substance, if any, in the composition. The determination of the therapeutically effective amount varies from person to person, and depends, for example, on the age and the general condition of a recipient. An appropriate therapeutically effective amount can be determined by a person skilled in the art according to conventional tests.

[0264] As used herein, the term “treat, ” “treating” or “treatment” of any disease or disorder refers in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (i.e., slowing or arresting or reducing the development of the disease or at least one of the clinical symptoms thereof) . In another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter including those which may not be discernible by the patient. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to modulating the disease or disorder, either physically (e.g., stabilization of a discernible symptom) , physiologically (e.g., stabilization of a physical parameter) , or both. In yet another embodiment, “treat” , “treating” or “treatment” refers to delaying the development or progression of the disease or disorder.

[0265] As used herein, a subject is “in need of “a treatment if such subject would be expected to benefit biologically, medically or in quality of life from such treatment.

[0266] A disease associated with lactate dehydrogenase A activity disclosed herein includes a disease selected, for example, from autoimmune disorders, allergic disorders, inflammatory conditions, cancers, metabolic syndrome, and Syndrome X.

[0267] As used herein, the term “immune disorders” or “autoimmune disorders” include those diseases, syndrome, disorders or conditions that have an immune component and those that are substantially or entirely immune system-mediated. Autoimmune disorders are those wherein the animal’s (including humans) own immune system mistakenly attacks itself, thereby targeting the cells, tissues, and / or organs of the animal’s own body.

[0268] Specific autoimmune disorders that may be ameliorated using the compounds and methods of this invention include without limitation, autoimmune disorders of the nervous system (e.g., multiple sclerosis, myasthenia gravis, autoimmune neuropathies such as Guillain-Barré, and autoimmune uveitis) , autoimmune disorders of the blood (e.g., autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, and autoimmune thrombocytopenia) , autoimmune disorders of the blood vessels (e.g., temporal arteritis, anti-phospholipid syndrome, vasculitides such as Wegener’s granulomatosis, and Behcet’s disease) , autoimmune disorders of the skin (e.g., psoriasis, dermatitis herpetiformis, pemphigus vulgaris, and vitiligo) , autoimmune disorders of the gastrointestinal system (e.g., Crohn’s disease, ulcerative colitis, primary biliary cirrhosis, and autoimmune hepatitis) , autoimmune disorders of the endocrine glands (e.g., Type 1 or immune-mediated diabetes mellitus, Grave’s disease, Hashimoto’s thyroiditis, autoimmune oophoritis and orchitis, and autoimmune disorder of the adrenal gland) ; and autoimmune disorders of multiple organs (including connective tissue and musculoskeletal system diseases) (e.g., rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, spondyloarthropathies such as ankylosing spondylitis, and Sjogren’s syndrome) . In addition, other immune system mediated diseases, such as graft-versus-host disease and allergic disorders, are also included in the definition of immune disorders herein. Because a number of immune disorders are caused by inflammation, there is some overlap between disorders that are considered immune disorders and inflammatory disorders. For the purpose of this disclosure, in the case of such an overlapping disorder, it may be considered either an immune disorder or an inflammatory disorder.

[0269] As used herein, the term “allergic disorder” means a disease, condition or disorder associated with an allergic response against normally innocuous substances. These substances may be found in the environment (such as indoor air pollutants and aeroallergens) or they may be non-environmental (such as those causing dermatological or food allergies) . Allergens can enter the body through a number of routes, including by inhalation, ingestion, contact with the skin or injection (including by insect sting) . Many allergic disorders are linked to atopy, a predisposition to generate the allergic antibody IgE. Because IgE is able to sensitize 49the-cells anywhere in the body, atopic individuals often express disease in more than one organ. For the purpose of this disclosure, allergic disorders include any hypersensitivity that occurs upon re-exposure to the sensitizing allergen, which in turn causes the release of inflammatory mediators. Allergic disorders include without limitation, allergic rhinitis (e.g., hay fever) , sinusitis, rhinosinusitis, chronic or recurrent otitis media, ocular allergy, conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, and vernal conjunctivitis, diseases affecting the nose including allergic rhinitis drug reactions, insect sting reactions, latex reactions, conjunctivitis, urticaria, anaphylaxis and anaphylactoid reactions, atopic dermatitis, asthma, and food allergies.

[0270] As used herein, the term “fibrosis” means the formation of excess fibrous connective tissue in an organ or tissue in a reparative or reactive process, in a pathological situation, as opposed to formation of fibrous tissue as a normal constituent of an organ or tissue. Fibrosis may be the result of chronic inflammatory reactions induced by a variety of stimuli including persistent infections, autoimmune reactions, allergic responses, chemical insults, radiation, and tissue injury. Scarring is confluent fibrosis that obliterates the architecture of the underlying organ or tissue. Different organs can be affected by fibrotic diseases, including: Pulmonary fibrosis (lungs) ; Idiopathic pulmonary fibrosis (where the cause is unknown) , Cystic fibrosis (caused by genetic mutation of CFTR gene [cystic fibrosis transmembrane conductance regulator] ) ; Cirrhosis (liver) ; Endomyocardial fibrosis (heart) ; Progressive kidney disease, Mediastinal fibrosis (soft tissue of the mediastinum) ; Myelofibrosis (bone marrow) , Retroperitoneal fibrosis (soft tissue of the retroperitoneum) ; Progressive massive fibrosis (lungs) ; a  complication of coal workers’ pneumoconiosis; Nephrogenic systemic fibrosis (skin) , Crohn’s Disease (intestine) ; Keloid (skin) ; Old myocardial infarction (heart) ; Scleroderma / systemic sclerosis (skin, lungs) ; Arthrofibrosis (knee, shoulder, other joints) ; and some forms of adhesive capsulitis (shoulder) .

[0271] As used herein, “cancers” is not particularly limited, but in certain aspects, the cancer is characterized as hypoxic and / or highly glycolytic relative to normal tissue of the same type. Examples of cancer include cancers of the head and neck, eye, skin, mouth, throat, esophagus, chest, bone, lung, colon, sigmoid, rectum, stomach, prostate, breast, ovaries, kidney, liver, pancreas, brain, intestine, heart, or adrenals. More particularly, cancers include solid tumor, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendothelio sarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing’s tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinomas, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonal carcinoma, Wilms’ tumor, cervical cancer, testicular tumor, lung carcinoma, small cell lung carcinoma, bladder carcinoma, epithelial carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, Kaposi’s sarcoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, a blood-borne tumor, acute lymphoblastic leukemia, acute lymphoblastic B-cell leukemia, acute lymphoblastic T-cell leukemia, acute myeloblastic leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute monoblastic leukemia, acute erythroleukemic leukemia, acute megakaryoblastic leukemia, acute myelomonocytic leukemia, acutenonlymphocyctic leukemia, acute undifferentiated leukemia, chronic myelocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, or multiple myeloma. As used herein, cancer can also be a solid tumor, such as the leukemia, melanoma, liver cancer, pancreatic cancer, lung cancer, colon cancer, brain cancer, ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, and renal cancer. In another embodiment, the cancer is liver cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, or renal cancer.

[0272] Unless indicated otherwise, all references herein to the compounds disclosed herein include salts and solvates thereof, including stereoisomers, tautomers, and isotopically labeled versions thereof. For example, compounds of the present disclosure can be pharmaceutically acceptable salts and / or pharmaceutically acceptable solvates.

[0273] The term “stereoisomers” refers to compounds that have identical chemical constitution but differ with regard to the arrangement of their atoms or groups in space. In particular, the term “enantiomers” refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of one another. A pure enantiomer can be contaminated with up to 10%of the opposite enantiomer.

[0274] The terms “racemic” or “racemic mixture, ” as used herein, refer to a 1: 1 mixture of enantiomers of a particular compound. The term “diastereomers” , on the other hand, refers to the relationship between a pair of stereoisomers that comprise two or more asymmetric centers and are not mirror images of one another.

[0275] Where a compound of the present disclosure contains an alkenyl or alkenylene group, geometric cis / trans (or Z / E) isomers are possible. Where the compound contains, for example, a keto or oxime group or an aromatic moiety, tautomeric isomerism ( ‘tautomerism’ ) can occur. Examples of tautomerism include keto and enol tautomers. A single compound may exhibit more than one type of isomerism. Disclosed herein are  all stereoisomers, geometric isomers and tautomeric forms of the compounds of the present disclosure, including, for example, compounds exhibiting more than one type of isomerism, and mixtures of one or more thereof. Cis / trans isomers may be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.

[0276] The compounds of the present disclosure may be administered as prodrugs. Thus, certain derivatives of compounds of Formula I, which may have little or no pharmacological activity themselves can, when administered to a mammal, be converted into a compound of Formula I having the desired activity, for example, by hydrolytic cleavage. Such derivatives are referred to as “prodrugs. ” Prodrugs can, for example, be produced by replacing appropriate functionalities present in the compound of Formula I with certain moieties known to those skilled in the art. See, e.g. “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” , Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and “Bioreversible Carriers in Drug Design” , Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) .

[0277] Salts of the present disclosure can be prepared according to methods known to those of skill in the art. Examples of salts include, but are not limited to, acetate, acrylate, benzenesulfonate, benzoate (such as chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, and methoxybenzoate) , bicarbonate, bisulfate, bisulfite, bitartrate, borate, bromide, butyne-1, 4-dioate, calcium edetate, camsylate, carbonate, chloride, caproate, caprylate, clavulanate, citrate, decanoate, dihydrochloride, dihydrogenphosphate, edetate, edislyate, estolate, esylate, ethylsuccinate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycollate, glycollylarsanilate, heptanoate, hexyne-1, 6-dioate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, γ-hydroxybutyrate, iodide, isobutyrate, 51 thenone 51 ph, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, malonate, mandelate, mesylate, metaphosphate, methanesulfonate, methylsulfate, monohydrogenphosphate, mucate, napsylate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, nitrate, oleate, oxalate, pamoate (embonate) , palmitate, pantothenate, phenylacetates, phenylbutyrate, phenylpropionate, phthalate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, propanesulfonate, propionate, propiolate, pyrophosphate, pyrosulfate, salicylate, stearate, subacetate, suberate, succinate, sulfate, sulfonate, sulfite, tannate, tartrate, teoclate, tosylate, triethiodode, and valerate salts.

[0278] The compound disclosed herein can be prepared through various synthetic methods, including the specific embodiments listed below and / or its combination with other chemical synthetic methods and equivalent alternatives known to a person skilled in the art.

[0279] The compounds disclosed herein are named manually or by software  The commercially available compounds are named according to the catalogs of the suppliers.Examples

[0280] Example 1: Synthesis of Compound 546

[0281] Preparation of compound 546-4: 2-cyclopropylacetaldehyde

[0282] A solution of Oxalyl chloride (19.2 g, 151 mmol, 1.3 eq) in DCM (200 mL) was cooled to -60 ℃ and added DMSO (13.6 g, 174 mmol, 1.5 eq) dropwise under N2 atmosphere. After addition, the mixture was stirred at -60 ℃ for 30 min, then another solution of 2-cyclopropylethan-1-ol (10.0 g, 116 mmol, 1.0 eq) in DCM (40 mL) was added to the mixture dropwise at –60 ℃. The mixture was maintained stirring for 1 h at the same temperature, then Et3N (35.3 g, 348 mmol, 3.0 eq) was added dropwise. The reaction was stirred at rt for 1h. The mixture was diluted with DCM (100 mL) and washed with sat. NH4Cl aq (100 mL × 5) , saturated sodium bicarbonate and finally with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to dryness carefully afford the title product as a yellow oil (8.0 g, rude) , which was used directly in the next step without further purification.

[0283] 1HNMR (CDCl3-d) δ: 9.77 (t, J = 2.2 Hz, 1H) , 2.31 –2.23 (m, 2H) , 1.04 –0.87 (m, 1H) , 0.63 –0.53 (m, 2H) , 0.19 –0.10 (m, 2H) .

[0284] Preparation of compound 546-6: 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0285] Step 1: Preparation of compound 546-c: 4-cyano-2-fluorobenzenesulfonyl chloride

[0286] Bottle A: To the suspension of 4-amino-3-fluorobenzonitrile (20 g, 146.92 mmol, 1.0 eq) in 12 N HCl (200 mL) was added a solution of sodium nitrite (11.15 g, 161.61 mmol, 1.1 eq) in H2O (200 mL) dropwise with the temperature was kept at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour.

[0287] Bottle B: SOCl2 (100 mL) was added dropwise to H2O (200 mL) with the temperature was kept at 0 ℃. The resuting mixture was added chlorocopper (I) (4.36 g, 44.08 mmol, 0.3 eq) and stirred at RT for 1 hour.

[0288] The bottle B was added the reaction mixture in bottle A dropwise with the temperature was kept at 0 ℃. After addition, the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EA (500 mL) and washed with brine (500 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=1 / 50 to 1 / 10) to afford the title product as a white solid (19 g, 59%) .

[0289] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 1.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H) .

[0290] Step 2: Preparation of compound 546-d: 4-cyano-2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0291] To the suspension of 4-cyano-2-fluorobenzenesulfonyl chloride (75 g, 341.51 mmol, 1.0 eq) and bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] amine (87.88 g, 341.51 mmol, 1.0 eq) in DCM (1000 mL) was added DIEA (67.91 mL, 409.82 mmol, 1.2 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min. The reaction mixture was diluted with DCM (500 mL) and washed with brine (1000 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was triturated with a mixture solvent of EA (10 mL) in PE (90 mL) and filtered to afford a white solid (145 g, 96%) .

[0292] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 (dd, J = 1.2, 10.2 Hz, 1H) , 7.92 –7.84 (m, 1H) , 7.84 –7.78 (m, 1H) , 7.06 –6.98 (m, 4H) , 6.83 –6.76 (m, 4H) , 4.34 (s, 4H) , 3.71 (s, 6H) .

[0293] Step 3: Preparation of compound 546-6: 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide

[0294] To the solution of 4-cyano-2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (135 g, 306.48 mmol, 1.0 eq) in MeOH (1350 mL) was added NH4OH (30 mL) and Raney nickel (1.8 g, 30.65 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hours under H2. The mixture was filtered, and the filter cake washed with MeOH. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=1 / 1 to 1 / 0) to afford the title product as a white solid (120 g, 88%) .

[0295] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 4H) , 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 4H) , 4.25 (s, 4H) , 3.81 (s, 2H) , 3.71 (s, 6H) .

[0296] Preparation of compound 546: 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0297] Step 1: Preparation of compound 546-3: methyl (E) -6- (3- (3-iodophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate 4-Methylbenzenesulfonic acid hydrate (5.79 g, 30.4 mmol, 0.1 eq) was added to the solution of methyl 5-formylpyridine-3-carboxylate (50 g, 302.7 mmol, 1.0 eq) and 1- (3-bromophenyl) ethan-1-one (75 g, 304.8 mmol, 1.0 eq) in Toluene (500 mL) at rt. The mixture was stirred at 130 ℃ to remove water by Dean-Stark trap overnight. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford crude product. The mixture was purified by silica gel column (eluent: 20% (v / v) EA in PE and 20% (v / v) EA in DCM) to afford the title product as a white solid (81 g, 67.51%) .

[0298] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.40 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.38 –8.38 (m, 1H) , 8.28 (dd, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H) , 8.14 –8.05 (m, 5H) , 7.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.93 (s, 3H) .

[0299] Step 2: Preparation of compound 546-5: methyl 6- (5-cyclopropyl-1- (3-iodophenyl) -1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate

[0300] 2-Cyclopropylacetaldehyde (126.69 g, 572.25 mmol, 5 eq) was added to the solution of methyl 5- [ (1E) -3- (3-iodophenyl) -3-oxoprop-1-enyl] pyridine-3-carboxylate (45 g, 114.45 mmol, 1.0 eq) , 3-ethyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-ium bromide (36.09 g, 143.07 mmol, 1.25 eq) and TEA (143 mL, 1030.05 mmol, 9 eq) in a mixture solvent of EtOH (120 mL) in dioxane (480 mL) at rt. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 2 h. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford crude product. The mixture was purified by silica gel column (eluent: 10%to 15% (v / v) EA in PE)  to afford the title product as a yellow gum (53.7 g, 98.3%) .

[0301] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.28 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.05 –7.92 (m, 4H) , 7.75 (dd, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H) , 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.69 (dd, J = 4.9, 9.0 Hz, 1H) , 3.96 –3.83 (m, 4H) , 3.47 (dd, J = 4.9, 18.1 Hz, 1H) , 2.53 (br d, J = 6.9 Hz, 1H) , 2.42 –2.30 (m, 1H) , 0.94 –0.78 (m, 1H) , 0.48 –0.30 (m, 2H) , 0.09 –0.01 (m, 1H) , -0.05 --0.18 (m, 1H) .

[0302] Step 3: Preparation of compound 546-7: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0303] Methyl 6- [5-cyclopropyl-1- (3-iodophenyl) -1, 4-dioxopent-3-yl] pyridine-2-carboxylate (31 g, 64.95 mmol) was added to the solution of 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (30.31 g, 68.20 mmol, 1.0 eq) in AcOH (500 mL) at rt. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ overnight. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford crude product. The mixture was purified by silica gel column (eluent: 15%to 30% (v / v) EA in PE) to afford the title product as a yellow foam (41 g, 81.7%) .

[0304] MS (ESI, pos. ion) m / z: 886.1 [M+1] +, Rt=1.357 / 2min.

[0305] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.98 –7.90 (m, 2H) , 7.84 –7.72 (m, 3H) , 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.99 –6.87 (m, 6H) , 6.84 –6.78 (m, 1H) , 6.78 –6.69 (m, 4H) , 5.43 (s, 2H) , 4.21 (s, 4H) , 3.88 (s, 3H) , 3.69 (s, 6H) , 3.23 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.11 –0.98 (m, 1H) , 0.40 –0.24 (m, 4H) .

[0306] Step 4: Preparation of compound 546-8: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0307] TFA (100 mL) was added to the solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (37 g, 41.77 mmol, 1.0 eq) in DCM (200 mL) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford crude product. The mixture was purified by silica gel column (eluent: 30%to 50% (v / v) EA in PE) to afford the title product as a yellow foam (26 g, 96.44%) . MS (ESI, pos. ion) m / z: 646.1 [M+1] +, Rt=1.133 / 2min.

[0308] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 –7.89 (m, 2H) , 7.83 –7.77 (m, 1H) , 7.76 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.95 –6.92 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.19 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.05 –0.91 (m, 1H) , 0.37 –0.19 (m, 4H) .

[0309] Step 5: Preparation of compound 546-9: methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0310] Ethynylcyclobutane (0.58 mL, 6.20 mmol) was added to the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (2 g, 3.10 mmol, 1.0 eq) , CuI (120 mg, 0.62 mmol) , TEA (1.72 mL, 12.39 mmol) and palladium (2+) dichloridebis (triphenylphosphane) (430 mg, 0.62 mmol) in DMF (20 mL) at rt under N2. The mixture was stirred at 40 ℃ overnight. After the reaction completion, the mixture was diluted with water (100 mL) , extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified with silica gel column (eluent: 30%to 40% (v / v) EA in PE) to afford the title product as a yellow solid (1.30 g, 70.20%) .

[0311] MS (ESI, pos. ion) m / z: 598.3 [M+1] +, Rt=1.489 / 2min.

[0312] Step 6: Preparation of compound 546: 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0313] To a solution of methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (1.3 g, 2.17 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of EtOH (14 mL) in tetrahydrofuran (14 mL) was added a solution of lithium hydroxide (370 mg, 8.7 mmol, 4.0 eq) in  water (2 mL) . The mixture was stirred at RT for 2 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 M HCl, diluted with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by C-18 column (eluent: 50%to 80% (v / v) CH3CN and H2O with 0.1%FA) to afford the title product as a yellow solid (900 mg, 70.89%) .

[0314] MS (ESI, pos. ion) m / z: 584.2 [M+1] +, Rt=1.092 / 2min.

[0315] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.94 (br s, 1H) , 7.94 –7.86 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 2.4, 6.3 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.41 –7.26 (m, 4H) , 6.93 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 6.81 –6.75 (m, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.29 –3.24 (m, 1H) , 3.21 (br d, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.35 –2.23 (m, 2H) , 2.18 –2.05 (m, 2H) , 2.01 –1.80 (m, 2H) , 0.99 –0.89 (m, 1H) , 0.32 –0.19 (m, 4H) .

[0316] Example 2: Synthesis of Compound 548

[0317] Step 1: Preparation of compound 548-2: methyl 2-vinylpyrimidine-4-carboxylate

[0318] To a solution of methyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate (4.50 g, 26.08 mmol, 1.0 eq) , trifluoro (vinyl) borate (6.99 g, 52.15 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (10.81 g, 78.23 mmol, 3.0 eq) in a mixture solution of H2O (10 mL) and 1, 4-dioxane (40 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (1.91 g, 2.61 mmol, 0.1 eq) . The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was filtered and the filtrated washed with H2O (50 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 35%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (3.90 g, 91%) .

[0319] MS (ESI, pos. ion) m / z: 165.00 [M+1] +, Rt= 0.617 / 2min.

[0320] Step 2: Preparation of compound 548-3: methyl 2-formylpyrimidine-4-carboxylate

[0321] A solution of methyl 2-vinylpyrimidine-4-carboxylate (3.90 g, 23.76 mmol, 1.0 eq) in DCM (20 mL) was stirred at -78 ℃ for 1.5 hours under O3. Then the mixture was added dimethyl sulfide (4 mL) and stirred at RT for 1.5 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 8% MeOH in DCM ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (3.40 g, 86%) .

[0322] MS (ESI, pos. ion) m / z: 166.95 [M+1] +, Rt= 0.27 / 2min.

[0323] Step 3: Preparation of compound 548-4: methyl (E) -2- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0324] To a solution of methyl 2-formylpyrimidine-4-carboxylate (1.50 g, 9.03 mmol, 1.0 eq) and K3PO4 (5.75 g, 27.09 mmol, 3.0 eq) in toluene (15 mL) was added 1- (3-bromophenyl) ethan-1-one (1.98 g, 9.93 mmol, 1.1 eq) . The mixture was stirred at 85 ℃ for 72 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated, filtered and the filtrate washed with H2O (20 mL) , extracted with DCM (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product, which was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 18%EtOAc in petroleum ether as a gradient to afford the title product as a white solid (480 mg, 15%) .

[0325] MS (ESI, pos. ion) m / z: 346.90 / 348.90 [M+H] +, Rt=0.884 / 2min.

[0326] Step 4: Preparation of compound 548-5: methyl 2- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0327] To a solution of methyl (E) -2- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate (510 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq) , 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-ium chloride (475 mg, 1.76 mmol, 1.2 eq) , TEA (1.83 mL, 13.22 mmol, 9.0 eq) in a mixture solution of EtOH (5 mL) and dioxane (20 mL) was added 2-cyclopropylacetaldehyde (2780 mg, 13.22 mmol, 9.0 eq) and stirred at 100 ℃ for 18 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum, diluted with H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (640 mg, 99%) .

[0328] MS (ESI, pos. ion) m / z: 431.1 / 433.1 [M+H] +, Rt=1.01 / 2min.

[0329] Step 5: Preparation of compound 548-6: methyl 2- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate To a solution of methyl 2- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate (600 mg, 1.39 mmol, 1.0 eq) in a mixture solution of EtOH (2 mL) in AcOH (8 mL) was added 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide (928 mg, 2.09 mmol, 1.5 eq) and stirred at 110 ℃ for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum, diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (670 mg, 57%) .

[0330] MS (ESI, pos. ion) m / z: 839.1 / 841.1 [M+H] +, Rt=1.358 / 2min.

[0331] Step 6: Preparation of compound 548-7: methyl 2- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0332] To a solution of methyl 2- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate (670 mg, 0.80 mmol, 1.0 eq) in DCM (6 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred at RT for 48 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (460 mg, 96%) .

[0333] MS (ESI, pos. ion) m / z: 599.1 / 601.1 [M+H] +, Rt=1.075 / 2min.

[0334] Step 7: Preparation of compound 548-8: methyl 2- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2-  (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate To a solution of methyl 2- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate (100 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (56 mg, 0.50 mmol, 3.0 eq) , Tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate (24 mg, 0.08 mmol, 0.5 eq) , Allylpalladium chloride dimer (12 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) in dioxane (10 mL) was added ethynylcyclobutane (40 mg, 0.50 mmol, 3.0 eq) . The mixture was stirred at RT for 18 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 35%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (55 mg, 55%) .

[0335] MS (ESI, pos. ion) m / z: 599.1 [M+1] +, Rt=1.18 / 2min.

[0336] Step 8: Preparation of compound 548: 2- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0337] To a solution of methyl 2- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate (55 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of methanol (1 mL) in tetrahydrofuran (2 mL) was added a solution of lithium hydroxide (15 mg, 0.36 mmol, 4.0 eq) in water (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 16 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 M HCl, extracted with EA (5 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column) (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (18 mg, 33%) .

[0338] MS (ESI, pos. ion) m / z: 585.2 [M+1] +, Rt=1.08 / 2min.

[0339] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.55 (br s, 1H) , 8.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.65 –7.57 (m, 3H) , 7.38 –7.26 (m, 4H) , 7.03 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 3.27 –3.19 (m, 3H) , 2.34 –2.24 (m, 2H) , 2.16 –2.06 (m, 2H) , 1.98 –1.83 (m, 2H) , 1.02 –0.93 (m, 1H) , 0.32 –0.23 (m, 4H) .

[0340] Example 3: Synthesis of compound 568

[0341] Step 1: Preparation of compound 568-1: methyl 5-formylnicotinate

[0342] To the solution of methyl 5- (hydroxymethyl) nicotinate (5 g, 29.91 mmol, 1.0 eq) in DCM (100 mL) was added MnO2 (26.01 g, 299.11 mmol, 10 eq) . The reaction mixture was stirred at RT overnight. The reaction was filtered and concentrated to afford the title product as a yellow solid (4.9 g, 99%) .

[0343] MS (ESI, pos. ion) m / z: 165.95 [M+1] +, Rt=0.508 / 2min.

[0344] Step 2: Preparation of compound 568-2: methyl (E) -5- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) nicotinate To the solution of methyl 5-formylnicotinate (3.4 g, 20.59 mmol, 1.0 eq) and 1- (3-bromophenyl) ethan-1-one (3.03 mL, 22.65 mmol, 1.1 eq) in Toluene (50 mL) was added K3PO4 (6.55 g, 30.88 mmol, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 85℃ overnight. The reaction mixture was diluted with DCM (200 mL) . The organic layer washed with brine (200 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue in DCM (10 mL) was stirred for 30 min. The mixture was filtered to afford the title product as a white solid (2.4 g, 34%) .

[0345] MS (ESI, pos. ion) m / z: 345.8 / 347.8 [M+H] +, Rt=1.208 / 2min.

[0346] Step 3: Preparation of compound 568-3: methyl 5- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) nicotinate

[0347] Under N2, to the solution of methyl (E) -5- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) nicotinate (700 mg, 2.02 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of dioxane in EtOH (20 mL, 4: 1) was added Et3N (1842 mg, 18.20 mmol, 9.0 eq) and 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazol-3-ium chloride (682 mg, 2.53 mmol, 1.2 eq) and cyclopropyl acetaldehyde (1530 mg, 18.20 mmol, 9.0 eq) . The reaction was stirred at 100 ℃overnight. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a grey solid (800 mg, 92%) .

[0348] MS (ESI, neg. ion) m / z: 428.1 / 430.1 [M-1] +, Rt=1.033 / 2min.

[0349] Step 4: Preparation of compound 568-5: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (p-tolyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0350] To the solution of methyl 5- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) nicotinate (500 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of EtOH in CH3COOH (10 mL, 4: 1) was added 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (640 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with NaHCO3 (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a grey solid (805 mg, 80%) .

[0351] MS (ESI, pos. ion) m / z: 837.9 / 839.8 [M+H] +, Rt=1.333 / 2min.

[0352] Step 5: Preparation of compound 568-6: methyl 5- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) nicotinate

[0353] To a solution of methyl 5- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) nicotinate (110 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) in DCM (3 mL) was added TFA (1 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 48 h. The mixture was concentrated under vacuum and purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 70 / 30) to afford the title product as a yellow solid (70 mg, 90%) .

[0354] MS (ESI, pos. ion) m / z: 597.9 / 599.9 [M+H] +, Rt=1.067 / 2min.

[0355] Step 6: Preparation of compound 568-7: methyl 5- (5- (3- (cyclopentylethynyl) phenyl) -2- (Cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) nicotinate

[0356] To a solution of methyl 5- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H- pyrrol-3-yl) nicotinate (70 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) , DABCO (65 mg, 0.58 mmol, 5.0 eq) , CuI (11 mg, 0.06 mmol, 0.5 eq) , Pd-162 (5 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) in dioxane (2 mL) was added ethynylcyclopentane (55 mg, 0.58 mmol, 5.0 eq) and stirred at RT for 18 hours under N2. The reaction mixture was H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 40%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (60 mg, 83%) .

[0357] MS (ESI, pos. ion) m / z: 612.4 [M+1] + , Rt=1.200 / 2min

[0358] Step 7: Preparation of compound 568: 5- (5- (3- (cyclopentylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) nicotinic acid

[0359] To the solution of methyl 5- (5- (3- (cyclopentylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) nicotinate (60 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) in THF (2 mL) was added a solution of LiOH (15 mg, 0.39 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 18 hours. The mixture was adjusted to pH=5～6 with 1M HCl, extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (20 mg, 41%) .

[0360] MS (ESI, pos. ion) m / z: 598.2 [M+1] + , Rt=1.067 / 2min

[0361] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (br s, 1H) , 8.93 (br s, 2H) , 8.33 (t, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.37 –7.25 (m, 4H) , 6.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.79 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 2.88-2.79 (m, 1H) , 2.68 –2.62 (m, 2H) , 2.00 –1.91 (m, 2H) , 1.74 –1.64 (m, 2H) , 1.63 –1.52 (m, 4H) , 0.86 –0.79 (m, 1H) , 0.37 –0.29 (m, 2H) , 0.07 –0.01 (m, 2H) .

[0362] Example 4: Synthesis of compound 608

[0363] Step 1: Preparation of compound 608-2: methyl (E) -6- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate

[0364] To a solution of methyl 6-formylpicolinate (2.00 g, 12.11 mmol, 1.0 eq) and K3PO4 (7.71 g, 36.33 mmol, 3.0 eq) in toluene (20 mL) was added 1- (3-bromophenyl) ethan-1-one (2.65 g, 13.32 mmol, 1.1 eq) . The mixture was stirred at 85 ℃ for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated, filtered and the filtrate was diluted with H2O (40 mL) , extracted with DCM (40 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 18%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (632 mg, 15%) .

[0365] MS (ESI, pos. ion) m / z: 346.0 / 348.0 [M+H] + , Rt=0.967 / 2min.

[0366] Step 2: Preparation of compound 608-3: methyl 6- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate

[0367] To a solution of methyl (E) -6- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate (510 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq) , 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-ium chloride (475 mg, 1.76 mmol, 1.2 eq) , TEA (1.83 mL, 13.22 mmol, 9.0 eq) in a mixture solution of EtOH (5 mL) in dioxane (20 mL) was added 2-cyclopropylacetaldehyde (2780 mg, 13.22 mmol, 9.0 eq) and stirred at 100 ℃ for 18 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum, diluted with H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (600 mg, 94%) .

[0368] MS (ESI, pos. ion) m / z: 430.1 / 432.1 [M+H] +, Rt=1.017 / 2min.

[0369] Step 3: Preparation of compound 608-4: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0370] To the solution of methyl 6- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (220 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of EtOH (1 mL) in AcOH (4 mL) was added 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide (227 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq) . The mixture was stirred at 110 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum, diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 18%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (340 mg, 79%) .

[0371] MS (ESI, pos. ion) m / z: 838.1 / 840.1 [M+H] + , Rt=1.375 / 2min.

[0372] Step 4: Preparation of compound 608-5: methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0373] To the solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (340 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq) in DCM (6 mL) was added TFA (2 mL) . The mixture was stirred at RT for 48 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 35%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (190 mg, 78%) .

[0374] MS (ESI, pos. ion) m / z: 598.1 / 600.1 [M+H] + , Rt=1.117 / 2min.

[0375] Step 5: Preparation of compound 608-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate To a solution of methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (120 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) , DABCO (112 mg, 1.00 mmol, 5.0 eq) , Tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate (29 mg, 0.10 mmol, 0.5 eq) , Allylpalladium chloride dimer (15 mg, 0.04  mmol, 0.2 eq) in dioxane (20 mL) was added 2-methylbut-3-yn-2-ol (140 mg, 2.01 mmol, 10.0 eq) . The mixture was stirred at RT for 18 hours under N2. The mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 50%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (90 mg, 74%) .

[0376] MS (ESI, pos. ion) m / z: 602.3 [M+1] +, Rt=1.033 / 2min.

[0377] Step 6: Preparation of compound 608: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0378] To the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (90 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) in THF (2 mL) was added a solution of LiOH (25 mg, 0.60 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 16 hours. The mixture was adjusted to pH=5～6 with 1M HCl, extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (35 mg, 40%) .

[0379] MS (ESI, pos. ion) m / z: 588.3 [M+1] +, Rt=0.867 / 2min.

[0380] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.91 –7.82 (m, 2H) , 7.76 –7.68 (m, 2H) , 7.40-7.33 (m, 3H) , 7.32 –7.27 (m, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 5.53-5.33 (m, 3H) , 3.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.45 (s, 6H) , 0.98 –0.89 (m, 1H) , 0.31 –0.19 (m, 4H) .

[0381] Example 5: Synthesis of compound 609

[0382] Step 1: Preparation of compound 609-2: methyl (E) -6- (3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate

[0383] To the solution of methyl 6-formylpyridine-2-carboxylate (1 g, 6.06 mmol, 1.0 eq) and 1- (5-bromo-3- fluorophenyl) ethan-1-one (1.58 g, 7.27 mmol, 1.2 eq) in toluene (30 mL) was added tripotassium phosphate (2.57 g, 12.11 mmol, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then the residue was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a white solid (340 mg, 16.2%) .

[0384] MS (ESI, pos. ion) m / z: 364.0 / 366.0 [M+H] +, Rt=0.983 / 2min.

[0385] Step 2: Preparation of compound 609-3: methyl 6- (1- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate

[0386] To a solution of methyl methyl (E) -6- (3- (3-bromo-4-fluorophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate (300 mg, 0.82 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of dioxane (4 mL) in EtOH (1 mL) was added 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-iumchloride (278 mg, 1.03 mmol, 1.2 eq) and triethylamine (1 mL, 7.41 mmol, 9.0 eq) , then suspension was degassed under vacuum and purged with N2 for 3 times. Then 2-cyclopropylacetaldehyde (624 mg, 7.41 mmol, 9.0 eq) was added to the mixture, and the resulting was stirred at 100℃ overnight. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then the residue was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a white solid (330 mg, 89.36%) .

[0387] MS (ESI, pos. ion) m / z: 448.1 / 450.1 [M+H] +, Rt=1.142 / 2min.

[0388] Step 3: Preparation of compound 609-4: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate To the solution of methyl 6- (1- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (280 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of AcOH (2 mL) in EtOH (8 mL) was added 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (333 mg, 0.75 mmol, 1.2 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then the residue was diluted with NaHCO3 (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a white solid (480 mg, 89.70%) .

[0389] MS (ESI, pos. ion) m / z: 856.1 / 858.1 [M+H] +, Rt=1.358 / 2min.

[0390] Step 4: Preparation of compound 609-5: methyl 6- (5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0391] To the solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (480 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq) in DCM (6 mL) was added TFA (3 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then the residue was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a yellow solid (220 mg, 63.70%) .

[0392] MS (ESI, pos. ion) m / z: 616.0 / 618.0 [M+H] +, Rt=1.125 / 2min.

[0393] Step 5: Preparation of compound 609-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (4-fluoro-3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate Under N2, to the solution of methyl 6- (5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4- sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (150 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) and 2-methylbut-3-yn-2-ol (102 mg, 1.22 mmol, 5.0 eq) in dioxane (2 mL) was added DABCO (82 mg, 0.73 mmol, 3.0 eq) , CuI (9 mg, 0.05 mmol, 0.5 eq) and Pd-162 (10 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The reaction was stirred at room temperature for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then the residue diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a white solid (140 mg, 92.85%) .

[0394] MS (ESI, pos. ion) m / z: 620.7 [M+1] +, Rt=1.050 / 2min.

[0395] Step 6: Preparation of compound 609: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (4-fluoro-3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0396] To the solution of methyl 6- (5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (130 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq) in a mixture (THF: MeOH: H2O=4: 1: 1, 3 mL) was added lithium hydroxide (25 mg, 0.63 mmol, 3.0 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was adjusted to pH=6 with 2N HCl solution. The reaction mixture was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (83 mg, 65.63%) .

[0397] MS (ESI, pos. ion) m / z: 606.2 [M+1] +, Rt=0.883 / 2min.

[0398] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H) , 7.94-7.86 (m, 2H) , 7.77 (dd, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 7.9Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.43 (dd, J = 2.3, 6.9 Hz, 1H) , 7.41-7.35 (m, 1H) , 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.21 (br d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.46 (s, 6H) , 0.99-0.89 (m, 1H) , 0.31-0.19 (m, 4H) .

[0399] Example 6: Synthesis of compound 610

[0400] Step 1: Preparation of compound 610-2: methyl (E) -3- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) benzoate To the solution of methyl 3-formylbenzoate (2 g, 12.18 mmol, 1.0 eq) and 1- (3-bromophenyl) ethan-1-one (2.44 mL, 18.27 mmol, 1.5 eq) in methanol (40 mL) was added sodium hydroxide (970 mg, 24.37 mmol, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 1%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (1.8 g, 42.80%) .

[0401] MS (ESI, pos. ion) m / z: 344.8 / 346.8 [M+H] +, Rt=1.208 / 2min.

[0402] Step 2: Preparation of compound 610-3: methyl 3- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) benzoate

[0403] Under N2, to the solution of methyl (E) -3- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) benzoate (500 mg, 1.45 mmol, 1.0 eq ) in a mixture solvent of dioxane (8 mL) in EtOH (2 mL) was added TEA (1.81 mL, 13.03 mmol, 9.0 eq) and 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazolium chloride (488 mg, 1.81 mmol, 1.2 eq) . Then the 2-cyclopropylacetaldehyde (610 mg, 7.25 mmol, 5.0 eq) was added to the mixture under N2 atmosphere. The reaction was stirred at 100 ℃ for 18 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 10%to 80%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (300 mg, 48.24%) .

[0404] MS (ESI, pos. ion) m / z: 428.9 / 430.9 [M+1] +, Rt=1.200 / 2min.

[0405] Step 3: Preparation of compound 610-4: methyl 3- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) benzoate

[0406] To the solution of methyl 3- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) benzoate (300 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of EtOH (6 mL) in AcOH (2 mL) was added 4- (aminomethyl) -2-fluorobenzene-1-sulfonamide hydrochloride (421 mg, 1.75 mmol, 2.2 eq) and DIEA (226 mg, 1.75 mmol, 2.2 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 1%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (169 mg, 40.36%) .

[0407] MS (ESI, pos. ion) m / z: 597.2 / 599.2 [M+H] +, Rt=1.175 / 2min.

[0408] Step 4: Preparation of compound 610-5: methyl 3- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) benzoate

[0409] To a solution of methyl 3- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) benzoate (100 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) and 2-methylbut-3-yn-2-ol (65 μL, 0.67 mmol, 4.0 eq) in dioxane (10 mL) was added 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (56 mg, 0.50 mmol, 3.0 eq) , tetrafluoro-λ5-boranuide tris (2-methylprop-2-yl) phosphane (29. Mg, 0.10 mmol, 0.5 eq) and bis [chloropalladium (1+) ] bis(prop-2-en-1-ide) (18 mg, 0.05 mmol, 0.2 eq) . The mixture was exchanged with N2 and stirred at 60 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EA (20 mL×2) , then the combined organic phases washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 1%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (20 mg, 19.89%) .

[0410] MS (ESI, neg. ion) m / z: 599.2 [M-1] +, Rt=1.083 / 2min.

[0411] Step 5: Preparation of compound 610: 3- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) benzoic acid

[0412] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 3- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) benzoate (20 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) and THF (2 mL) . A solution of Lithium hydroxide monohydrate (6 mg, 0.16 mmol, 4.0 eq) in water (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The mixture was acidified with 1 M aqueous HCl solution until the pH was ～6 at 0 ℃ and extracted with EA (10 mL ×2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.1%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (3 mg, 17%) .

[0413] MS (ESI, neg. ion) m / z: 585.2 [M-1] +, Rt=0.958 / 2min.

[0414] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.86 (br s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.76 –7.68 (m, 2H) , 7.60 (s, 2H) , 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.39 –7.33 (m, 3H) , 7.31 –7.26 (m, 1H) , 6.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 5.44 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 2.63 (br d, J = 5.8 Hz, 2H) , 1.44 (s, 6H) , 0.88 –0.80 (m, 1H) , 0.35 –0.29 (m, 2H) , 0.07 –0.02 (m, 2H) .

[0415] Example 7: Synthesis of compound 612

[0416] Step 1: Preparation of compound 612-1: methyl 2- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0417] To a solution of methyl 2- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate (100 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (56 mg, 0.50 mmol, 3.0 eq) , CuI (16 mg, 0.08 mmol, 0.5 eq) , Pd-162 (13 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) in dioxane (10 mL) was added 2-methylbut-3-yn-2-ol (140 mg, 1.67 mmol, 10.0 eq) . The mixture was stirred at RT for 18 hours under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (15 mL) and extracted with EA (15 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 50%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (70 mg, 69%) .

[0418] MS (ESI, neg. ion) m / z: 601.3 [M-1] + , Rt= 0.983 / 2min.

[0419] Step 2: Preparation of compound 612: 2- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0420] To the solution of methyl 2- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (3-hydroxy-3-methylbut-1-yn-1-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate (70 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) in THF (2 mL) was added a solution of LiOH (20 mg, 0.46 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 16 hours. The mixture was adjusted to pH=5～6 with 1M HCl, extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (35 mg, 51%) .

[0421] MS (ESI, pos. ion) m / z: 589.3 [M+1] + , Rt=0.908 / 2min.

[0422] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.63 (br s, 1H) , 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.39 –7.33 (m, 3H) , 7.33 –7.28 (m, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.88 (br d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.76 (br d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.48-5.38 (m, 3H) , 3.22 (br d, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.44 (s, 6H) , 1.02 –0.93 (m, 1H) , 0.33 –0.24 (m, 4H) .

[0423] Example 8: Synthesis of compound 616

[0424] Step 1: Preparation of compound 616-2: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0425] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (1000 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of H2O (9 mL) in dioxane (30 mL) was added K2CO3 (693 mg, 5.01 mmol, 3.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (122 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq) and (3-fluorophenyl) boronic acid (351 mg, 2.51 mmol, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred 60 ℃ for 2 hours under N2 atmosphere. After completion, the reaction mixture was poured into water (40 mL) and extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0: 100 to 60: 40 petroleum ether: ethyl acetate) to afford the title compound (800 mg, 78 %yield) .

[0426] MS (ESI, pos. ion) m / z: 614.2 [M+1] +, Rt=1.167 / 2min.

[0427] Step 2: Preparation of compound 616: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0428] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (800 mg, 1.30 mmol, 1.0 eq) , THF (7 mL) and MeOH (7 mL) . A solution of 1 M aqueous LiOH (6 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The mixture was acidified with 1 M aqueous HCl solution until the pH was ～6 and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with saturated aqueous NaHCO3 solution and brine, dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum. The residue was purified by reverse-phase column chromatography (using a Cl8 column, eluting with 90: 10 to 0: 100 H2O: MeCN + 0.1%formic acid as a gradient) . Fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure to afford the title compound (650 mg, 83 %yield) .

[0429] MS (ESI, pos. ion) m / z: 600.2 [M+1] , Rt=1.317 / 2min.

[0430] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 2.1, 6.3 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.68 –7.62 (m, 2H) , 7.60 (s, 2H) , 7.55 –7.45 (m, 3H) , 7.42 –7.37 (m, 2H) , 7.20 (dt, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.47 (s, 2H) , 3.23 (br d, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.01-0.89 (m, 1H) , 0.32 –0.20 (m, 4H) .

[0431] Example 9: Synthesis of compound 617

[0432] Step 1: Preparation of compound 617-1: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3’, 6-difluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0433] Under N2, to the solution of methyl 6- (5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (50 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) and (3-fluorophenyl) boranediol (17 mg, 0.12 mmol 1.5 eq) in a mixture solvent of H2O (0.5 mL) in dioxane (2 mL) was added potassium carbonate (38 mg, 0.32 mmol, 3.0 eq) and Pd (dppf) Cl2 (6 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) . The reaction was stirred at 85 ℃ for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then the residue was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a grey solid (40 mg, 78.08%) .

[0434] MS (ESI, pos. ion) m / z: 632.2 [M+1] +, Rt=1.175 / 2min.

[0435] Step 2: Preparation of compound 617: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3’, 6-difluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0436] To the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3’, 6-difluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (40 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of THF (1 mL) in MeOH (1 mL) was added a solution of lithium hydroxide (5 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq) in H2O (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was adjusted to pH=6 with 2N HCl solution. The reaction mixture was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (35 mg, 89.49%) .

[0437] MS (ESI, pos. ion) m / z: 618.2 [M+1] +, Rt=1.050 / 2min.

[0438] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1H) , 7.94-7.85 (m, 2H) , 7.77 (dd, J = 1.3, 7.2 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.55-7.47 (m, 2H) , 7.44-7.22 (m, 5H) , 6.97-6.92 (m, 2H) , 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 3.22 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 0.99-0.90 (m, 1H) , 0.32-0.20 (m, 4H) .

[0439] Example 10: Synthesis of compound 622

[0440] Step 1: Preparation of compound 622-2: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’- (2-hydroxypropan-2-yl) - [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0441] A solution of methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (60 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) , (4- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl) boronic acid (27 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq) , Pd (dppf) Cl2 (6 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (34.64 mg, 0.25 mmol) in a mixture solvent of 1, 4-dioxane (2 mL) and water (0.5 mL) was degassed and purged with N2. After stirred at 80 ℃for 3 hrs, the reaction mixture was poured into water (2 mL) and extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residues were purified by flash chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 100 to 100 / 0) to afford the title product as a white soild (45 mg, 0.07 mmol, 82%) .

[0442] MS (ESI, pos. ion) m / z: 654.3 [M+1] +, Rt=1.092 / 2 min.

[0443] Step 2: Preparation of compound 622: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’- (2-hydroxypropan-2-yl) - [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0444] To a stirred solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’- (2-hydroxypropan-2-yl) - [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (45 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (0.4 mL) and H2O (0.2 mL) was added lithium hydroxide (6.71 mg, 0.28 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1.5 hrs. After removal of the solvents under reduced pressure, the residue was acidified (1N HCl) to pH < 4 and extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic phases were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (23 mg, 52%) .

[0445] MS (ESI, pos. ion) m / z: 640.3 [M+1] +, Rt=0.942 / 2 min.

[0446] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1H) , 7.95 –7.88 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 –7.57 (m, 4H) , 7.55 –7.43 (m, 5H) , 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.00 –6.94 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 5.03 (s, 1H) , 3.23 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.44 (s, 6H) , 1.01 –0.91 (m, 1H) , 0.32 –0.21 (m, 4H) .

[0447] Example 11: Synthesis of compound 623

[0448] Step 1: Preparation of compound 623-2: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4- sulfamoylbenzyl) -5- (3’- (2-hydroxypropan-2-yl) - [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0449] A mixture of methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (50 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) , 2- [3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] propan-2-ol (26 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (6 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) and potassium carbonate (35 mg, 0.25 mmol, 2.5 eq) in a mixture solvent of 1, 4-dioxane (0.4 ml) and water (0.1 mL) was degassed and purged with N2. After stirred at 80 ℃ for 3 hrs, the reaction mixture was poured into water (2 mL) and extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic phases were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residues were purified by prep-TLC (EA / PE=1: 1) to afford the title product as a white soild (48 mg, 0.07 mmol, 87%) .

[0450] MS (ESI, pos. ion) m / z: 654.3 [M+1] +, Rt=1.100 / 2 min.

[0451] Step 2: Preparation of compound 623: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3’- (2-hydroxypropan-2-yl) - [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0452] To a stirred solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3’- (2-hydroxypropan-2-yl) - [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (48 mg, 0.07 mmol) in a mixture solvent of MeOH (0.4 mL) and H2O (0.2 mL) was added lithium hydroxide (7 mg, 0.29 mmol, 3.0 eq) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1.5 hrs. After removal of the solvents under reduced pressure, the residue was acidified (1N HCl) to pH < 4 and extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic phases were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column) (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid.

[0453] MS (ESI, pos. ion) m / z: 640.4 [M+1] +, Rt=0.958 / 2 min.

[0454] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H) , 7.95 –7.88 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H) , 7.75 –7.69 (m, 2H) , 7.62 –7.57 (m, 4H) , 7.50 –7.43 (m, 2H) , 7.39 –7.31 (m, 3H) , 6.99 –6.94 (m, 2H) , 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 5.06 (s, 1H) , 3.22 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.45 (s, 6H) , 1.00 –0.89 (m, 1H) , 0.31 –0.20 (m, 4H) .

[0455] Example 12: Synthesis of compound 636

[0456] Step 1: Preparation of compound 636-1: methyl 6- (5- (3’-cyano- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0457] Methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 167.09 μmol, 1 eq) was added to a mixture of water (0.5 mL) and THF (3 mL) , and followed by (3-cyanophenyl) boronic acid (36.83 mg, 250.63 μmol, 1.5 eq) , cesium carbonate (106.40 mg, 501.27 μmol, 3 eq) and Xphos Pd G3 (14.14 mg, 16.71 μmol, 0.1 eq) in turn. The air in the system was replaced 3 times with nitrogen gas. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours and diluted with water (5 mL) , and extracted with EtOAc (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl aq (3 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography through silica gel (eluting with PE / EtOAc (v / v) =3 / 1) to afford the title product as a yellow solid (105 mg, crude product) .

[0458] MS (ESI, pos. ion) m / z: 621.3 [M+1] +.

[0459] Step 1: Preparation of compound 636: 6- (5- (3’-cyano- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0460] Methyl 6- (5- (3’-cyano- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 161.11 μmol, 1 eq) was added to a mixture of methanol (2 mL) and THF (2 mL) , and LiOH (2 M, 4.00 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 0.5 hour and diluted with 1 N HCl aq (3 mL) , and extracted with EtOAc (5 mL× 3) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl aq (3 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150× 30 mm× 5 um; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 40%-70%B over 9 min) to afford the title product as a yellow solid (34.72 mg, 35.5%yield) .

[0461] MS (ESI, pos. ion) m / z: 607.2 [M+1] +.

[0462] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1H) , 7.94 –7.88 (m, 3H) , 7.83 (br d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 1.1, 6.9 Hz, 1H) , 7.76 –7.72 (m, 1H) , 7.71 –7.66 (m, 2H) , 7.65 –7.58 (m, 3H) , 7.53 –7.47 (m, 1H) , 7.43 –7.39 (m, 1H) , 7.00 –6.98 (m, 1H) , 6.95 –6.90 (m, 1H) , 6.86 –6.81 (m, 1H) , 5.55 –5.42 (m, 2H) , 3.23 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.04 –0.90 (m, 1H) , 0.35 –0.18 (m, 4H) .

[0463] Example 13: Synthesis of compound 637

[0464] Step 1: Preparation of compound 637-1: methyl 6- (5- (4’-cyano- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0465] Methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoyl benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 167.09 μmol, 1 eq) was added to a mixture of water (0.5 mL) and THF (3 mL) , and followed by (4-cyanophenyl) boronic acid (36.83 mg, 250.63 μmol, 1.5 eq) , K3PO4 (106.40 mg, 501.27 μmol, 3 eq) and Xphos Pd G3 (14.14 mg, 16.71 μmol, 0.1 eq) in turn. The air in the system was replaced 3 times with nitrogen gas. The resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours and diluted with water (5 mL) , and extracted with EA (5 mL × 3) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl aq (3 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography through silica gel (eluting with PE / EtOAc (v / v) =3 / 1) to afford the title product as a yellow solid (95 mg, 91.6%yield) .

[0466] MS (ESI, pos. ion) m / z: 621.3 [M+1] +.

[0467] Step 2: Preparation of compound 637: 6- (5- (4’-cyano- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0468] Methyl 6- (5- (4’-cyano- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (95 mg, 153.06 μmol, 1 eq) was added to a mixture of methanol (2 mL) and THF (2 mL) , and LiOH (2 M, 1.00 mL) was added. The resulting mixture was stirred at 30 ℃ for 0.5 hour and diluted with 1 N HCl aq (3 mL) , and extracted with EA (5 mL× 3) . The combined organic layers were washed with saturated NaCl aq (3 mL) , dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150× 30 mm× 5 um; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 40%-70%B over 9 min) to afford the title product as a yellow  solid (40.99 mg, 44.1%yield) .

[0469] MS (ESI, pos. ion) m / z: 607.2 [M+1] +.

[0470] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.96 –7.86 (m, 4H) , 7.80 –7.74 (m, 3H) , 7.74 –7.67 (m, 2H) , 7.66 –7.63 (m, 3H) , 7.55 –7.49 (m, 1H) , 7.47 –7.43 (m, 1H) , 7.00 –6.94 (m, 2H) , 6.87 –6.83 (m, 1H) , 5.54 –5.39 (m, 2H) , 3.24 (br d, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.02 –0.87 (m, 1H) , 0.37 –0.18 (m, 4H) .

[0471] Example 14: Synthesis of compound 646

[0472] Step 1: Preparation of compound 646-1: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3- ( (3, 3-difluorocyclobutyl) ethynyl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0473] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (150 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq) , 3-ethynyl-1, 1-difluorocyclobutane (87 mg, 0.75 mmol, 3.0 eq) , DABCO (84 mg, 0.75 mmol, 3.0 eq) , CuI (5 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) , Pd-162 (50 mg, 0.13 mmol, 0.5 eq) and dioxane (6 mL) . The reaction mixture was degassed for 10 minutes and stirred at 25 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 100: 0 to 60: 40 petroleum ether: ethyl acetate) to afford the title compound (100 mg, 63 %yield) .

[0474] MS (ESI, pos. ion) m / z: 634.2 [M+1] +, Rt=1.167 / 2min.

[0475] Step 2: Preparation of compound 646: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3- ( (3, 3-difluorocyclobutyl) ethynyl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0476] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3- ( (3, 3-difluorocyclobutyl) ethynyl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) , THF (2 mL) and MeOH (2 mL) . A solution of 1 M aqueous LiOH (1.0 mL, 4.5 eq) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The mixture was acidified with 1 M aqueous HCl solution until the pH was ～6 and the mixture were extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with saturated aqueous NaHCO3 solution and brine, dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 70%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title compound (49 mg, 50%yield) .

[0477] MS (ESI, pos. ion) m / z: 620.2 [M+1] +, Rt=1.042 / 2min.

[0478] 1HNMR (DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H) , 7.94 –7.86 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.39 –7.31 (m, 3H) , 6.93 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.28 –3.18 (m, 3H) , 3.10 –2.96 (m, 2H) , 2.79 –2.63 (m, 2H) , 1.00 –0.89 (m, 1H) , 0.32 –0.20 (m, 4H) .

[0479] Example 15: Synthesis of compound 647

[0480] Step 1: Preparation of compound 647-1: methyl 6- (5- (3- (cyclopentylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0481] Ethynylcyclopentane (1.08 mL, 9.3 mmol, 2 eq) was added to the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (3 g, 4.65 mmol, 1.0 eq) , CuI (177 mg, 0.93 mmol, 0.2 eq) , TEA (2.58 mL, 18.59 mmol, 4 eq) and palladium (2+) dichloride bis (72thenone72phosphine) (652 mg, 0.93 mmol, 0.2 eq) in DMF (30 mL) at rt under N2. The resulting was stirred at 40 ℃ for 18 h. After the reaction completion, the mixture was diluted with water (100 mL) , extracted with EA (50 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified with silica gel colume (eluent: 30%to 40% (v / v) EA in PE) to afford the title product as a yellow solid (2.3 g, 80.90%) .

[0482] MS (ESI, neg. ion) m / z: 610.1 [M-1] + , Rt=1.242 / 2min

[0483] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.96 –7.89 (m, 2H) , 7.83 –7.77 (m, 1H) , 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.37 –7.26 (m, 4H) , 6.92 (s, 1H) , 6.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.19 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.84 (quin, J = 7.6 Hz, 1H) , 1.98 –1.87 (m, 2H) , 1.77 –1.65 (m, 2H) , 1.64 –1.50 (m, 4H) , 1.06 –0.92 (m, 1H) , 0.37 –0.21 (m, 4H) .

[0484] Step 2: Preparation of compound 647: 6- (5- (3- (cyclopentylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0485] To a solution of methyl 6- (5- (3- (cyclopentylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (2.3 g, 2.17 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of EtOH (20 mL) in tetrahydrofuran (20 mL) was added a solution of lithium hydroxide (370 mg, 8.68 mmol, 4.0 eq) in water (5 mL) . The reaction mixture was stirred at RT for 2 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 M HCl, diluted with H2O (50 mL) , extracted with EA (100 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by C-18 column (eluent: 55%to 80% (v / v) CH3CN in H2O with 0.1%FA) to afford the title product as a yellow solid (1.4 g, 62.3%) .

[0486] MS (ESI, pos. ion) m / z: 598.1 [M+1] +, Rt=1.142 / 2min.

[0487] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H) , 7.94 –7.87 (m, 2H) , 7.82 –7.75 (m, 1H) , 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.38 –7.26 (m, 4H) , 6.92 (s, 1H) , 6.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 3.21 (br d, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.89 –2.78 (m, 1H) , 2.01 –1.90 (m, 2H) , 1.78 –1.65 (m, 2H) , 1.63 –1.48 (m, 4H) , 1.00 –0.89 (m, 1H) , 0.31 –0.20 (m, 4H) .

[0488] Example 16: Synthesis of compound 648

[0489] Step 1: Preparation of compound 648-1: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- ( (5-methylthiophen-2-yl) ethynyl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0490] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (700 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq) and trimethyl [ (5-methylthiophen-2-yl) ethynyl] silane (682 mg, 3.51 mmol, 3.0 eq) in DMF (8 mL) was added K2CO3 (161 mg, 1.17 mmol, 1.0 eq) , TEA (0.49 mL, 3.51 mmol, 3.0 eq) , CuI (22 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq) and Pd (PPh3) 2Cl2 (82 mg, 0.12 mmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 40 ℃ in an oil bath for 2 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. This mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . T The organic layer washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. Column chromatography through silica gel (eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a solid (550 mg, 0.86 mmol, 73.50%) .

[0491] MS (ESI, neg. ion) m / z: 638.1 [M-1] -, Rt=1.250 / 2min.

[0492] Step 2: Preparation of compound 648: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- ( (5-methylthiophen-2-yl) ethynyl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0493] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- ( (5-methylthiophen-2-yl) ethynyl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (550 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq) , methanol (5 mL) and H2O (2 mL ) . Lithium hydroxide (108 mg, 2.58 mmol, 3.0 eq) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The mixture was acidified with 1 M aqueous HCl solution until the pH was ～6 at 0 ℃. The resulting was extracted with EA (30 mL × 3) . The organic layer washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title compound (220 mg, 0.35 mmol, 40.90%) .

[0494] MS (ESI, pos. ion) m / z: 625.9 [M+1] +, Rt=1.374 / 2min.

[0495] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1H) , 7.95 –7.88 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 2.6, 5.9 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 7.8Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 7.46 –7.38 (m, 3H) , 7.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.89 (d, J = 11.0Hz, 1H) , 6.84 –6.76 (m, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 3.22 (br d, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 1.01 –0.90 (m, 1H) , 0.32 –0.20 (m, 4H) .

[0496] Example 17: Synthesis of compound 649

[0497] Step 1: Preparation of compound 649-2: methyl (E) -6- (3- (3-bromo-4-methylphenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate

[0498] To the solution of methyl 6-formylpicolinate (300 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq) and 1- (3-bromo-4-methylphenyl) ethan-1-one (503 mg, 2.36 mmol , 1.3 eq) in toluene (20 mL) was added 4-methylbenzene-1-sulfonamide (259 mg, 1.51 mmol , 0.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 140 ℃ for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a white solid (400 mg, 1.11 mmol, 61%) .

[0499] MS (ESI, pos. ion) m / z: 360.0 / 362.0 [M+1] +, Rt=1.025 / 2min.

[0500] Step 2: Preparation of compound 649-3: methyl 6- (1- (3-bromo-4-methylphenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate

[0501] To a solution of methyl (E) -6- (3- (3-bromo-4-methylphenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate (400 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq) , 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-ium chloride (375 mg, 1.40 mmol, 1.2 eq) , TEA (1011 mg, 9.99 mmol, 9.0 eq) in a mixture solution of dioxane (8 mL) in EtOH (2 mL) was added 2-cyclopropylacetaldehyde (467 mg, 5.55 mmol, 5.0 eq) . The resulting was stirred at 100 ℃ for 18 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a yellow oil (445 mg, 1.00 mol, 90%) .

[0502] MS (ESI, neg. ion) m / z: 444.2 / 442.2 [M-1] -, Rt=1.081 / 2min.

[0503] Step 3: Preparation of compound 649-4: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromo-4-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0504] To a solution of methyl 6- (1- (3-bromo-4-methylphenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (445 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq) and 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide (578 mg, 1.3 mmol, 1.3 eq) in EtOH (4 mL) was added AcOH (16 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃for 18 hours. After the reaction completion, the mixture washed with H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a yellow solid (490 mg, 0.57 mol, 57%) .

[0505] MS (ESI, pos. ion) m / z: 852.2 / 854.2 [M+1] +, Rt=1.339 / 2min.

[0506] Step 4: Preparation of compound 649-5: methyl 6- (5- (3-bromo-4-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0507] To a solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromo-4-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (490 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq) in DCM (9 mL) was added TFA (3 mL) . The resulting was stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a yellow solid (340 mg, 0.56 mol, 96%) .

[0508] MS (ESI, pos. ion) m / z: 612.2 / 614.2 [M+1] +, Rt=1.138 / 2min.

[0509] Step 5: Preparation of compound 649-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’-fluoro-6-methyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0510] To a solution of methyl 6- (5- (3-bromo-4-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) , (4-fluorophenyl) boronic acid (30 mg, 0.20 mmol, 1.3 eq) , K2CO3 (45 mg, 0.33 mmol, 2.0 eq) in a mixture solution of dioxane (10 mL) in H2O (3 mL) . The mixture was added Pd (dppf) Cl2 (12 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) and stirred at 80 ℃ for 2 hours under N2. After the reaction completion, the mixture washed with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a yellow solid (92 mg, 0.15 mol, 89%) .

[0511] MS (ESI, pos. ion) m / z: 628.2 [M+1] +, Rt=1.200 / 2min.

[0512] Step 6: Preparation of compound 649: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’-fluoro-6-methyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0513] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’-fluoro-6-methyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (92 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) in a mixture solution of MeOH (2 mL) in THF (4 mL) was added a solution of LiOH (25 mg, 0.59 mmol, 4.0 eq) in H2O (2 mL) . The resulting was stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 N HCl, diluted with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (40 mg, 0.07 mol, 44%) .

[0514] MS (ESI, pos. ion) m / z: 614.3 [M+1] +, Rt=1.037 / 2min.

[0515] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br s, 1H) , 7.93 –7.84 (m, 2H) , 7.76 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.36 –7.29 (m, 3H) , 7.28 –7.20 (m, 3H) , 7.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.21 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 0.99 –0.89 (m, 1H) , 0.31 –0.19 (m, 4H) .

[0516] Example 18: Synthesis of compound 650

[0517] Preparation of compound 650-4: 4- (aminomethyl) -2-fluorobenzenesulfonamide

[0518] Step 1: Preparation of compound 650-a: 4-cyano-2-fluorobenzenesulfonamide

[0519] 4-cyano-2-fluorobenzenesulfonyl chloride (5 g, 22.77 mmol, 1.0 eq) was added to Ammonia dioxane (200 mL) slowly, and the reaction mixture was stirred at RT for 18 hours. The reaction mixture was concentrated to afford the crude product as a yellow solid (4.5 g, 98%) .

[0520] Step 2: Preparation of compound 650-4: 4- (aminomethyl) -2-fluorobenzenesulfonamide

[0521] To a solution of 4-cyano-2-fluorobenzenesulfonamide (4.5 g, 22.48 mmol, 1.0 eq) in MeOH (45 mL) was added NH4OH (3 mL) and Raney nickel (130 mg, 2.25 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hours under H2. The mixture was filtered and the filter cake washed with MeOH. The filtrate was concentrated to afford the crude product as a yellow oil (4.5 g, 98%) .

[0522] MS (ESI, pos. ion) m / z: 205.1 [M+1] +, Rt=0.15 / 2 min.

[0523] Preparation of compound 650: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (4’-fluoro-2-methyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0524] Step 1: Preparation of compound 650-2: methyl (E) -6- (3- (3-bromo-2-methylphenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate

[0525] To the solution of methyl 6-formylpyridine-2-carboxylate (500 mg, 3.03 mmol, 1.0 eq) and 1- (3-bromo-2-methylphenyl) ethan-1-one (709.59 mg, 3.33 mmol, 1.1 eq) in toluene (10 mL) was added PTSA (287.95 mg, 1.51 mmol) . The reaction mixture was stirred at 140 ℃ for 2 hours with dean-Stark trap. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a grey solid (800 mg, 73.36%) .

[0526] MS (ESI, pos. ion) m / z: 360.0 / 326.0 [M+H] +, Rt=1.008 / 2min.

[0527] Step 2: Preparation of compound 650-3: methyl 6- (1- (3-bromo-2-methylphenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate

[0528] Under N2, to the solution of methyl (E) -6- (3- (3-bromo-2-methylphenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate (500 mg, 1.39 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of dioxane (8 mL) in EtOH (2 mL) was added 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-iumchloride (469 mg, 1.74 mmol, 1.2 eq) and TEA (1.65 mL, 12.51 mmol, 9.0 eq) . Then the 2-cyclopropylacetaldehyde (584 mg, 6.94 mmol, 5.0 eq) was added to the reaction mixture. The resulting was stirred at 100 ℃ for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in  petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a grey solid (290 mg, 47.02%) .

[0529] MS (ESI, pos. ion) m / z: 444.2 / 446.2 [M+H] +, Rt=1.075 / 2min.

[0530] Step 3: Preparation of compound 650-5: methyl 6- (5- (3-bromo-2-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0531] To the solution of methyl 6- (1- (3-bromo-2-methylphenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (270 mg, 0.61 mmol) in a mixture solvent of AcOH (1 mL) in EtOH (4 mL) was added 4- (aminomethyl) -2-fluorobenzenesulfonamide (124 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with NaHCO3 (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a grey solid (230 mg, 63.65%) .

[0532] MS (ESI, pos. ion) m / z: 612.1 / 614.1 [M+H] +, Rt=1.158 / 2min.

[0533] Step 4: Preparation of compound 650-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (4’-fluoro-2-methyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0534] To a solution of methyl 6- (5- (3-bromo-2-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (120 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of H2O (1 mL) in dioxane (4 mL) was added K2CO3 (81 mg, 0.59 mmol, 3.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (15 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) and (4-fluorophenyl) boronic acid (40 mg, 0.28 mmol, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred 85 ℃for 2 hours under N2 atmosphere. After completion, the reaction mixture was poured into water (10 mL) and extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered, concentrated. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0:100 to 60: 40 petroleum ether: ethyl acetate) to afford the title compound (115 mg, 95.65%) .

[0535] MS (ESI, pos. ion) m / z: 628.3 [M+1] +, Rt=1.200 / 2min.

[0536] Step 5: Preparation of compound 650: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (4’-fluoro-2-methyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0537] To the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (4’-fluoro-2-methyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (115 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of THF (2 mL) in MeOH (2 mL) was added a solution of hydroxy lithium hydrate (22 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq) in H2O (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The reaction mixture was adjusted to pH=6 with 2N HCl solution. The reaction mixture was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (66 mg, 58.77%) .

[0538] MS (ESI, pos. ion) m / z: 614.2 [M+1] + , Rt=1.050 / 2min.

[0539] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br s, 1H) , 7.91-7.86 (m, 1H) , 7.82 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H) , 7.67 (t, J=7.9 Hz, 1H) , 7.59 (s, 2H) , 7.40-7.34 (m, 2H) , 7.29-7.16 (m, 5H) , 6.81-6.74 (m, 2H) , 6.70 (s, 1H) , 5.16 (br s, 2H) , 2.53-2.51 (m, 2H) , 1.95 (s, 3H) , 1.00-0.92 (m, 1H) , 0.28-0.23 (m, 4H) .

[0540] Example 19: Synthesis of compound 651

[0541] Step 1: Preparation of compound 651-2: methyl (E) -6- (3- (3-bromo-2-fluorophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate

[0542] To a solution of 1- (3-bromo-2-fluorophenyl) ethan-1-one (1.97 g, 9.09 mmol, 1.5 eq) , 4-methylbenzene-1-sulfonamide (520 mg, 3.03 mmol, 0.5 eq) in Toluene (15 mL) was added methyl 6-formylpicolinate (1.00 g, 6.06 mmol, 1.0 eq) and stirred at 140 ℃ remove water by Dean-Stark trap. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (40 mL) , extracted with DCM (40 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (570 mg, 26%) .

[0543] MS (ESI, pos. ion) m / z: 364.0 / 366.0 [M+H] + , Rt=0.525 / 2min

[0544] Step 2: Preparation of compound 651-3: methyl 6- (1- (3-bromo-2-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate

[0545] To a solution of methyl (E) -6- (3- (3-bromo-2-fluorophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate (200 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq) , 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-ium chloride (177 mg, 0.66 mmol, 1.2 eq) , TEA (500 mg, 4.94 mmol, 9.0 eq) in a mixture solvent of dioxane (8 mL) and EtOH (2 mL) . The mixture was added 2-cyclopropylacetaldehyde (416 mg, 4.94 mmol, 9.0 eq) and stirred at 100 ℃ for 18 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (190 mg, 77%) .

[0546] MS (ESI, pos. ion) m / z: 448.1 / 450.1 [M+H] +, Rt=1.033 / 2min

[0547] Step 3: Preparation of compound 651-4: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3- fluorobenzyl) -5- (3-bromo-2-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0548] To a solution of methyl 6- (1- (3-bromo-2-fluorophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (150 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) and 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide (178 mg, 0.40 mmol, 1.2 eq) in EtOH (15 mL) was added AcOH (4 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (190 mg, 66%) .

[0549] MS (ESI, pos. ion) m / z: 856.1 / 858.1 [M+H] +, Rt=1.358 / 2min

[0550] Step 4: Preparation of compound 651-5: methyl 6- (5- (3-bromo-2-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0551] To a solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromo-2-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (190 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) in DCM (6 mL) was added TFA (2 mL) and stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (100 mg, 73%) .

[0552] MS (ESI, pos. ion) m / z: 616.1 / 618.1 [M+H] +, Rt=1.108 / 2min

[0553] Step 5: Preparation of compound 651-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (2, 4’-difluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0554] To a solution of methyl 6- (5- (3-bromo-2-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) , (4-fluorophenyl) boronic acid (45 mg, 0.32 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (67 mg, 0.49 mmol, 3.0 eq) in a mixure solvent of dioxane (10 mL) in H2O (2 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (12 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a yellow solid (190 mg) .

[0555] MS (ESI, pos. ion) m / z: 632.2 [M+1] +, Rt=1.158 / 2min

[0556] Step 6: Preparation of compound 651: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (2, 4’-difluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0557] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (2, 4’-difluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (190 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) in THF (2 mL) was added a mixed solution of LiOH (35 mg, 1.20 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 16 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 M HCl, washed with H2O (5 mL) , extracted with EA (5 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (59 mg, 31%) .

[0558] MS (ESI, pos. ion) m / z: 618.2 [M+1] +, Rt=1.025 / 2min.

[0559] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ δ 12.93 (br s, 1H) , 7.95 –7.88 (m, 1H) , 7.85 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 0.9, 7.4 Hz, 1H) , 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 –7.54 (m, 4H) , 7.48 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H) , 7.37 (dt, J = 1.7, 7.2 Hz, 1H) , 7.34 –7.26 (m, 3H) , 6.88 (s, 1H) , 6.82 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.25 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 0.99-0.89 (m, 1H) , 0.31 –0.20 (m, 4H) .

[0560] Example 20: Synthesis of compound 652

[0561] Step 1: Preparation of compound 652-2: methyl 6- (5- (4’-carbamoyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0562] To the solution of methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (80 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) and (4-carbamoylphenyl) boronic acid (29 mg, 0.17 mmol, 1.3 eq) in a mixture solvent of dioxane (4 mL) in H2O (1 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (8 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (37 mg, 0.27 mmol, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 70%EtOAc in petroleum ether) to afford the title product as a yellow solid (60 mg, 0.09 mmol, 70.28 %) .

[0563] MS (ESI, neg. ion) m / z: 637.3 [M-1] -, Rt=0.917 / 2min.

[0564] Step 2: Preparation of compound 652: 6- (5- (4’-carbamoyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0565] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- (5- (4’-carbamoyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (60 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) , THF (1 mL) and MeOH (3 mL) . A solution of LiOH (15 mg, 0.37 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The mixture was acidified with 1 N aqueous HCl solution until the pH～6 at 0 ℃ and extracted with EA (20 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 70%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (31.65 mg, 0.05 mmol, 53.9%) .

[0566] MS (ESI, pos. ion) m / z: 625.2 [M+1] +, Rt=0.833 / 2min.

[0567] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (br s, 1H) , 7.99 (br s, 1H) , 7.96 –7.89 (m, 4H) , 7.78 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 1H) , 7.75 –7.69 (m, 4H) , 7.67 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.44 –7.36 (m, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 6.95 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.47 (s, 2H) , 3.23 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.00 –0.91 (m, 1H) , 0.33 –0.21 (m, 4H) .

[0568] Example 21: Synthesis of compound 653

[0569] Preparation of compound 653-2: 2-bromo-4- (trifluoromethyl) oxazole

[0570] To a stirred solution of t-BuONO (3661 mg, 35.51 mmol, 2.5 eq) and cupric dibromide (3525 mg, 15.78 mmol, 1.2 eq) in acetonitrile (20 mL) was added 4- (trifluoromethyl) -1, 3-oxazol-2-amine (2000 mg, 13.15 mmol, 1.0 eq) portion wise at 0 ℃. After stirred at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into 10%aq HCl (15 mL) and extracted with DCM (30 mL × 3) , the organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, and carefully evaporated in vacuo (bath temperature should not exceed 23 ℃) . The crude product concentrated in 2 mL of DCM was used directly without purification.

[0571] Preparation of compound 653: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4- (trifluoromethyl) oxazol-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0572] Step 1: Preparation of compound 653-1: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0573] A mixture of methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (120 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (102 mg, 0.40 mmol, 2.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (15 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) and potassium acetate (59 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq) in 1, 4-dioxane (2 mL) was degassed and purged with N2, then the mixture was stirred at 80 ℃ overnight and used directly in next step.

[0574] MS (ESI, pos. ion) m / z: 645.9 [M+1] +, Rt=1.158 / 2 min.

[0575] Step 2: Preparation of compound 653-3: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4- (trifluoromethyl) oxazol-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0576] To the reaction mixture of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (129.1 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) in 2 ml of 1, 4-dioxane, Pd (dppf) Cl2 (15 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) , potassium carbonate (83 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq) , 2-bromo-4- (trifluoromethyl) oxazole (0.15 mL) and water (0.5 mL) added, the resulting mixture was degassed and purged with N2, the resulting mixture was stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured onto water (3 mL) and extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic layer was dried over Na2SO4. After removal of the solvent, the crude product was purified by Prep-TLC (PE / EA = 2: 1) to afford the desired product as an orange oil (110 mg, 0.17 mmol, 84 %) .

[0577] MS (ESI, pos. ion) m / z: 655.0 [M+1] +, Rt=1.117 / 2 min.

[0578] Step 3: Preparation of compound 653: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4- (trifluoromethyl) oxazol-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0579] To a stirred solution of ethyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4- (trifluoromethyl) oxazol-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (110 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of methanol (1 mL) and water (1 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) was added lithium hydroxide (16 mg, 0.67 mmol, 4.0 eq) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. After removal of the solvents and volatiles, the residue was acidified with HCl (1 N) aqueous solution (pH was about 4 to 5) , then extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic phase was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the desired product as a yellow solid (19 mg, 0.03 mmol, 17%) .

[0580] MS (ESI, pos. ion) m / z: 641.0 [M+1] +, Rt=1.107 / 2 min.

[0581] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (br s, 1H) , 8.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.97 –7.88 (m, 4H) , 7.82 –7.76 (m, 1H) , 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.65 –7.55 (m, 4H) , 7.02 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.25 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.03 –0.93 (m, 1H) , 0.33 –0.21 (m, 4H) .

[0582] Example 22: Synthesis of compound 654

[0583] Step 1: Preparation of compound 654-2: 4-cyano-2-methylbenzenesulfonyl chloride

[0584] Bottle A: To the suspension of 4-amino-3-methylbenzene-1-carbonitrile (5.00 g, 37.83 mmol, 1.0 eq) in 12 N HCl (10 mL) was added a sodium nitrite (2.87 g, 41.61 mmol, 1.1 eq) in H2O (10 mL) portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour.

[0585] Bottle B: SOCl2 (10 mL) was added to the H2O (20 mL) portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The resuting mixture was added chlorocopper (I) (1.12 g, 11.35 mmol, 0.3 eq) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 hour.

[0586] The bottle B was added the reaction mixture in bottle A portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was extracted with EA (20 mL) . The organic layer washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=1 / 50 to 1 / 10) to afford the title product as a white solid (3.8 g, 17.62 mmol, 46.58%) .

[0587] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.64 –7.58 (m, 2H) , 2.56 (s, 3H) .

[0588] Step 2: Preparation of compound 654-3: 4-cyano-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2- methylbenzenesulfonamide

[0589] To the suspension of 4-cyano-2-methylbenzenesulfonyl chloride (3.00 g, 13.91 mmol, 1.0 eq) and bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] amine (3.58 g, 13.91 mmol, 1.0 eq) in DCM (30 mL) was added DIEA (2.16 g, 16.69 mmol, 1.2 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min. The reaction mixture was diluted with DCM (30 mL) and washed with brine (50 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by trituration with a mixture solvent of EA (5 mL) in PE (50 mL) . The solid was collected after filtering as a white solid (2.5 g, 5.73 mmol, 41.17%) .

[0590] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H) , 7.91 –7.87 (m, 1H) , 7.85 –7.79 (m, 1H) , 7.01-6.96 (m, 4H) , 6.85 -6.80 (m, 4H) , 4.27 (s, 4H) , 3.74 –3.71 (m, 6H) , 2.54 (s, 3H) .

[0591] Step 3: Preparation of compound 654-4: 4- (aminomethyl) -N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2-methylbenzenesulfonamide

[0592] To the solution of 4-cyano-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2-methylbenzenesulfonamide (2 g, 4.58 mmol, 1.0 eq) in MeOH (20 mL) was added NH4OH (5 mL) and nickel (0) (0.10 g, 0.46 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hours under H2. The mixture was filtered, and the filter cake washed with MeOH. The filtrate was concentrated. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 1 to 1 / 1) to afford the title product as a white solid (1.2 g, 2.72 mmol, 59.45%) .

[0593] MS (ESI, pos. ion) m / z: 441.0 [M+1] +, Rt=0.667 / 2min.

[0594] Step 4: Preparation of compound 654-5: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-methylbenzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0595] To a solution of methyl 6- (5-cyclopropyl-1- (3-iodophenyl) -1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (500 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq) in AcOH (5 mL) was added 4- (aminomethyl) -N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2-methylbenzenesulfonamide (553 mg, 1.26 mmol, 1.2 eq) . The mixture was heated to 80 ℃ in an oil bath for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. This mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a solid (520 mg, 0.59 mmol, 56.29%) .

[0596] MS (ESI, pos. ion) m / z: 881.9 [M+1] +, Rt=1.392 / 2min.

[0597] Step 5: Preparation of compound 654-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1- (3-methyl-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0598] To a solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-methylbenzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (480 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq) in DCM (10 mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetaldehyde (3 mL) . The mixture was stirred at RT for 48 h. After completion, the reaction was concentrated to afford the title product as a yellow solid (280 mg, 0.44 mmol, 80.18%) , which was used directly in the next step without further purification.

[0599] MS (ESI, pos. ion) m / z: 641.9 [M+1] +, Rt=1.420 / 2min.

[0600] Step 6: Preparation of compound 654-7: methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-methyl-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0601] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1- (3-methyl-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (250 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq) in DMF (8 mL) was added TEA (0.16 mL, 1.17 mmol, 3.0 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (27 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) and CuI (7 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 40 ℃ in an oil bath for 2 hours under N2. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water (50 mL) , and then extracted with EtOAc (2 × 20 mL) . The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 35%EtOAc in petroleum ether as a  gradient, to afford the title product as a solid (180 mg, 0.30 mmol, 77.79%) .

[0602] MS (ESI, pos. ion) m / z: 594.1 [M+1] +, Rt=1.217 / 2min.

[0603] Step 7: Preparation of compound 654: 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-methyl-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0604] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-methyl-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , methanol (5 mL) and H2O (1 mL) . Lithium hydroxide (21 mg, 0.51 mmol, 3.0 eq) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was acidified with 1 M aqueous HCl solution until the pH was ～6 at 0 ℃, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with saturated aqueous NaHCO3 solution and brine, dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum. The residue was purified Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 30%to 60% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title compound (30 mg, 0.05 mmol, 30.73%) .

[0605] MS (ESI, pos. ion) m / z: 580.0 [M+1] +, Rt=1.492 / 2min.

[0606] 1HNMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.99 –7.91 (m, 2H) , 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.28 –7.22 (m, 3H) , 6.95 (s, 1H) , 6.87 –6.82 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 3.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 3.17 –3.12 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.38 -2.28 (m, 2H) , 2.22 –2.11 (m, 2H) , 2.04 –1.89 (m, 2H) , 0.99 –0.90 (m, 1H) , 0.37 –0.29 (m, 2H) , 0.18-0.11 (m, 2H) .

[0607] Example 23: Synthesis of compound 655

[0608] Step 1: Preparation of compound 655-2: 4-cyano-2- [ (trifluoromethyl) oxy] benzene sulfonyl chloride

[0609] Bottle A: To the suspension of 4-amino-3- [ (trifluoromethyl) oxy] benzene-1-carbonitrile (2.00 g, 9.89 mmol, 1.0 eq) in 12N HCl (20 mL) was added a sodium nitrite (1.10 g, 15.94 mmol, 1.50 eq) in H2O (20 mL) portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour.

[0610] Bottle B: SOCl2 (10 mL) was added to the H2O (20 mL) portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The resuting mixture was added chlorocopper (I) (0.43 g, 4.34 mmol, 0.4 eq) and stirred at RT for 1 hour. Bottle B was added the reaction mixture in bottle A portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The  reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was extracted with EA (20 mL) . The organic layer washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=1 / 50 to 1 / 10) to afford the title product as an oil (2.4 g, 8.40 mmol, 84.93%) .

[0611] Step 2: Preparation of compound 655-3: 4-cyano-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2- [ (trifluoromethyl) oxy] benzenesulfonamide

[0612] To the suspension of 4-cyano-2- [ (trifluoromethyl) oxy] benzene sulfonyl chloride (1.9 g, 6.65 mmol, 1.0 eq) and bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] amine (1.88 g, 7.32 mmol, 1. q eq) in DCM (17 mL) was added DIEA (1.03 g, 7.98 mmol, 1.2 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min. The reaction mixture was diluted with DCM (15 mL) . The organic layer washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by trituration with a mixture solvent of EA (5 mL) in PE (50 mL) . The white solid was collected after filtering (1.89 g, 3.73 mmol, 56.09%)

[0613] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 1H) , 7.96 (s, 2H) , 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 4H) , 6.83 –6.77 (m, 5H) , 4.34 (s, 4H) , 3.72 (s, 6H) .

[0614] Step 3: Preparation of compound 655-4: 4-cyano-2- [ (trifluoromethyl) oxy] benzene-1-sulfonamide

[0615] To the solution of 4-cyano-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2- [ (trifluoromethyl) oxy] benzenesulfonamide (1.8 g, 3.55 mmol, 1.0 eq) in MeOH (20 mL) was added NH4OH (5 mL) and nickel (0) (0.18 g, 0.52 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hours under H2. The mixture was filtered, and the filter cake washed with MeOH. The filtrate was concentrated. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=1 / 1 to 1 / 0) to afford the title product as a solid (1.8 g, 3.64 mmol, 71.41%) .

[0616] MS (ESI, pos. ion) m / z: 511.2 [M+1] +, Rt=0.669 / 2min.

[0617] Step 4: Preparation of compound 655-5: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3- (trifluoromethoxy) benzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0618] To a solution of methyl 6- (5-cyclopropyl-1- (3-iodophenyl) -1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (300 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq) and 4- (aminomethyl) -N, N-bis (4-methoxybenzyl) -2- (trifluoromethoxy) benzenesulfonamide (417 mg, 0.81 mmol, 1.3 eq) in EtOH (4 mL) was added AcOH (16 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (30 mL) , extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (304 mg, 0.32 mmol, 50.8%) .

[0619] MS (ESI, pos. ion) m / z: 952.0 [M+1] +, Rt=1.375 / 2min.

[0620] Step 5: Preparation of compound 655-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0621] To a solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3- (trifluoromethoxy) benzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (304 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq) in DCM (6 mL) was added TFA (2 mL) . The resulting was stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (170 mg, 0.24 mmol, 74.8%) .

[0622] MS (ESI, pos. ion) m / z: 712.0 [M+1] +, Rt=1.158 / 2min.

[0623] Step 6: Preparation of compound 655-7: methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0624] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (110 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , CuI (7 mg, 0.03 mmol,  0.2 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (22 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) and TEA (47 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) in DMF (5 mL) was added ethynylcyclobutane (38 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) under N2 atmosphere. The resulting was stirred at 40 ℃ for 18 hours under N2. After the reaction completion, the mixture washed with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (97 mg, 0.14 mmol, 94.5%) .

[0625] MS (ESI, pos. ion) m / z: 664.5 [M+1] +, Rt=1.233 / 2min.

[0626] Step 7: Preparation of compound 655: 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0627] To a solution of methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (97 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) in THF (2 mL) was added a solution of LiOH (23 mg, 0.58 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) . The resulting was stirred at RT for 16 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 M HCl, washed with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (51.8 mg, 0.08 mmol, 54.5%) .

[0628] MS (ESI, pos. ion) m / z: 650.2 [M+1] + , Rt=1.127 / 2min.

[0629] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H) , 7.93 –7.86 (m, 2H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H) , 7.56 (s, 2H) , 7.38 –7.26 (m, 4H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.92 (s, 2H) , 5.46 (s, 2H) , 3.30 –3.20 (m, 3H) , 2.35 –2.24 (m, 2H) , 2.16 –2.04 (m, 2H) , 2.00 –1.81 (m, 2H) , 0.97 –0.88 (m, 1H) , 0.31 –0.18 (m, 4H) .

[0630] Example 24: Synthesis of compound 656

[0631] Step 1: Preparation of compound 656-2: 4-cyano-2-methylbenzenesulfonyl chloride

[0632] Bottle A: To the suspension of 4-amino-3- (trifluoromethyl) benzene-1-carbonitrile (2.00 g, 10.74 mmol, 1.0 eq) in 12 N HCl (20 mL) was added a sodium nitrite (1.10 g, 15.94 mmol, 1.50 eq) in H2O (20 mL) portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour.

[0633] Bottle B: SOCl2 (10 mL) was added to the H2O (20 mL) portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The resuting mixture was added chlorocopper (I) (0.43 g, 4.34 mmol, 0.4 eq) . The reaction mixture was stirred at RT for 1 hour.

[0634] The bottle B was added the reaction mixture in bottle A portion wise with the temperature was kept at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 1 hour. The reaction mixture was extracted with EA (20 mL) . The organic layer washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=1 / 50 to 1 / 10) to afford the title product as a solid (1.7 g, 58.68%) .

[0635] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 –8.18 (m, 2H) , 8.10 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H) .

[0636] Step 2: Preparation of compound 656-3: 4-cyano-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide

[0637] To the suspension of 4-cyano-2- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (1.70 g, 6.31 mmol, 1.0 eq) and bis[ (4-methoxyphenyl) methyl] amine (1.62 g, 6.31 mmol, 1.0 eq) in DCM (17 mL) was added DIEA (0.98 g, 7.57 mmol, 1.2 eq) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at RT for 30 min. The reaction mixture was diluted with DCM (15 mL) , washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was trituration with a mixture solvent of EA (5 mL) in PE (50 mL) . The solid was collected after filtering as a white solid (2.5 g, 5.10 mmol, 80.84%) .

[0638] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.05-7.00 (m, 4H) , 6.85 –6.79 (m, 4H) , 4.38 (s, 4H) , 3.72 (s, 6H) .

[0639] Step 3: Preparation of compound 656-4: 4- (aminomethyl) -N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide

[0640] To the solution of 4-cyano-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide (2.5 g, 5.10 mmol, 1.0 eq) in MeOH (20 mL) was added NH4OH (5 mL) and nickel (0) (0.11 g, 0.51 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at RT for 18 hours under H2. The mixture was filtered and the filter cake washed with MeOH. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 1 to 1 / 1) to afford the title product as a solid (1.8 g, 3.64 mmol, 71.41%) .

[0641] MS (ESI, pos. ion) m / z: 495.2 [M+1] +, Rt=0.675 / 2min.

[0642] Step 4: Preparation of compound 656-5: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0643] To a solution of methyl 6- (5-cyclopropyl-1- (3-iodophenyl) -1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (0.41 g, 0.87 mmol, 1.0 eq) in AcOH (8 mL) was added 4- (aminomethyl) -N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] -2- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide (0.51 g, 1.04 mmol, 1.2 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ in an oil bath for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. This mixture was diluted with water (20 mL) , and then extracted with EtOAc (2 × 10 mL) . The organic layer washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with EA / PE=0 / 1 to 1 / 3) to afford the title product as a solid (0.4 g, 0.43 mmol, 49.28%) .

[0644] MS (ESI, pos. ion) m / z: 936.1 [M+1] +, Rt=1.317 / 2min.

[0645] Step 5: Preparation of compound 656-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0646] To a solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (200 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq) in DCM (10  mL) was added 2, 2, 2-trifluoroacetaldehyde (3 mL) . The mixture was stirred at RT for 48 h. After completion, the reaction was concentrated to afford the title product as a yellow solid (132 mg, 88.05%) , which was used directly in the next step without further purification.

[0647] MS (ESI, pos. ion) m / z: 696.1 [M+1] +, Rt=1.150 / 2min.

[0648] Step 6: Preparation of compound 656-7: methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0649] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (3-iodophenyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (120 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) in DMF (8 mL) was added TEA (0.6 mL, 0.51 mmol, 3.0 eq) , Pd (PPh3) 2Cl2 (14 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) and CuI (4 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 40 ℃ in an oil bath for 2 hours under N2. This mixture was diluted with water (50 mL) , and then extracted with EtOAc (2 × 20 mL) . The combined organic layer washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 35%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a solid (75 mg, 0.12 mmol, 67.11%) .

[0650] MS (ESI, pos. ion) m / z: 648.3 [M+1] +, Rt=1.233 / 2min.

[0651] Step 7: Preparation of compound 656: 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0652] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (4-sulfamoyl-3- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinatein (65 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) , methanol (5 mL) and H2O (1 mL) . Lithium hydroxide (7 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was acidified with 1 M aqueous HCl solution until the pH was ～6 at 0 ℃, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with saturated aqueous NaHCO3 solution and brine, dried over Na2SO4, and concentrated under vacuum. The residue was purified Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford to afford the title compound (30 mg, 0.05 mmol, 50%) .

[0653] MS (ESI, pos. ion) m / z: 634.2 [M+1] +, Rt=1.162 / 2min.

[0654] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (br s, 1H) , 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.93 –7.86 (m, 2H) , 7.77 (dd, J = 1.9, 6.6 Hz, 1H) , 7.64 (s, 2H) , 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.37 –7.26 (m, 4H) , 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 3.28 -3.22 (m, 3H) , 2.31 –2.24 (m, 2H) , 2.15 –2.04 (m, 2H) , 2.00 –1.83 (m, 2H) , 0.95 –0.84 (m, 1H) , 0.30 –0.17 (m, 4H) .

[0655] Example 25: Synthesis of compound 657

[0656] Step 1: Preparation of compound 657-1: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (2’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0657] To a solution of methyl 6- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (80 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) , (2-fluorophenyl) boronic acid (37 mg, 0.25 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (51 mg, 0.37 mmol, 3.0 eq) in a mixture solvent of H2O (1 mL) in dioxane (4 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (9 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours under N2. After the  reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a yellow solid (128 mg, 99%) .

[0658] MS (ESI, neg. ion) m / z: 612.2 [M-1] + , Rt=1.167 / 2min

[0659] Step 2: Preparation of compound 657 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (2’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0660] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (2’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (128 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq) in a mixture solution of MeOH (1 mL) in THF (2 mL) was added a solution LiOH (35 mg, 0.83 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 M HCl, washed with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column) (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (31 mg, 25%) .

[0661] MS (ESI, pos. ion) m / z: 600.2 [M+1] +, Rt=1.025 / 2min.

[0662] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H) , 7.94 –7.86 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 1.9, 6.6 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.50 –7.38 (m, 5H) , 7.33 –7.26 (m, 2H) , 6.96 –6.90 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.22 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.00 –0.91 (m, 1H) , 0.32 –0.20 (m, 4H) .

[0663] Example 26: Synthesis of compound 658

[0664] Step 1: Preparation of compound 658-2: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (89thenone-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0665] Under N2, to the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (80 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) and 2- (tributylstannyl) pyridine (0.05 mL, 0.16 mmol, 1.3 eq) in dioxane (2 mL) was added palladium (0) tetrakis (89thenone89phosphine) (4 mg, 0.03 mmol, 0.2 e) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 18 hours. This mixture was quenched with saturated aqueous solution of potassium fluoride (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (30 mg, 40.57%) .

[0666] MS (ESI, pos. ion) m / z: 597.3 [M+1] +, Rt=1.000 / 2min.

[0667] Step 2: Preparation of compound 658: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (89thenone-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0668] To the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (89 thenone-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (30 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of THF (1 mL) in MeOH (1 mL) was added a solution of hydroxy lithium hydrate (6 mg, 0.15 mmol, 3.0 eq ) in H2O (0.3 mL) . The reaction mixture was concentrated under vacuum. The reaction mixture was adjusted to pH=6  with 2N HCl solution. The reaction mixture was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (16 mg, 56.47%) .

[0669] MS (ESI, pos. ion) m / z: 583.2 [M+1] + , Rt=0.808 / 2min.

[0670] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (br s, 1H) , 8.66-8.61 (m, 1H) , 8.05-7.99 (m, 2H) , 7.94-7.76 (m, 5H) , 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.45 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.35 (ddd, J = 1.8, 4.9, 6.7 Hz, 1H) , 6.98-6.92 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.24 (br d, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.03-0.92 (m, 1H) , 0.33-0.21 (m, 4H) .

[0671] Example 27: Synthesis of compound 659

[0672] Step 1: Preparation of compound 659-1: methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) -4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0673] Under N2, to the solution of methyl 6- (5- (3-bromo-4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (190 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) and ethynylcyclobutane (74 mg, 0.92 mmol, 3.0 eq) in dioxane (3 mL) was added CuI (12 mg, 0.06 mmol, 0.2 eq) , DABCO (104 mg, 0.92 mmol, 3.0 eq) and Pd-162 (12 mg, 0.03 mmol, 0.1) . The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a grey solid (150 mg, 79.05%) .

[0674] MS (ESI, pos. ion) m / z: 616.3 [M+1] +, Rt=1.208 / 2min.

[0675] Step 2: Preparation of compound 659: 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) -4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0676] To the solution of methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) -4-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (150 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of THF (3 mL) in MeOH (3 mL) was added a solution of hydroxy lithium hydrate (20 mg, 0.49 mmol, 2.0 eq ) in H2O (1 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The reaction mixture was adjusted to pH=6 with 2N HCl solution. The reaction mixture was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer washed with brine (30 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (87.19 mg, 58.13%) .

[0677] MS (ESI, pos. ion) m / z: 602.2 [M+1] + , Rt=1.092 / 2min.

[0678] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (br s, 1H) , 7.94-7.85 (m, 2H) , 7.77 (dd, J=1.4, 7.1 Hz, 1H) , 7.70 (t, J=7.8 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.44 (dd, J=2.2, 6.9 Hz, 1H) , 7.38-7.32 (m, 1H) , 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.92 –6.85 (m, 2H) , 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 3.30-3.25 (m, 1H) , 3.21 (br d, J=6.5 Hz, 2H) , 2.36-2.26 (m, 2H) , 2.18-2.07 (m, 2H) , 2.01-1.81 (m, 2H) , 0.98-0.89 (m, 1H) , 0.31-0.19 (m, 4H) .

[0679] Example 28: Synthesis of compound 660

[0680] Step 1: Preparation of compound 660-2: methyl 6- (5- (4’-chloro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0681] To the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (110 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) and (4-chlorophenyl) boronic acid (35 mg, 0.22 mmol, 1.3 eq) in a mixture solvent of dioxane (4 mL) in H2O (1 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (13 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) and K2CO3 (47 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 35%EtOAc in petroleum ether, to afford the title product as a yellow solid (102 mg, 0.16 mmol, 94.99 %) .

[0682] MS (ESI, pos. ion) m / z: 630.2 [M+1] +, Rt=1.217 / 2min.

[0683] Step 2: Preparation of compound 660: 6- (5- (4’-chloro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0684] Into a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- (5- (4’-chloro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (102 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) , THF (1 mL) and MeOH (3 mL) . A solution of LiOH (27 mg, 0.65 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hours. The mixture was acidified with 1 N aqueous HCl solution until the pH～6 at 0 ℃ and extracted with EA (20 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 70%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (60.00 mg, 0.10 mmol, 60.16%) .

[0685] MS (ESI, pos. ion) m / z: 616.2 [M+1] +, Rt=1.083 / 2min.

[0686] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H) , 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.65 –7.56 (m, 6H) , 7.52 –7.45 (m, 3H) , 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.00 –6.95 (m, 2H) , 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.24 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.01 –0.90 (m, 1H) , 0.33 –0.22 (m, 4H) .

[0687] Example 29: Synthesis of compound 661

[0688] Step 1: Preparation of compound 661-2: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0689] A mixture of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 1-methyl-4- (tributylstannyl) -1H-imidazole (69 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq) , Pd (Ph3P) 4 (18 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) in 1, 4-dioxane (2.5 mL) was degassed and purged with N2, then the mixture was stirred at 90 ℃ overnight. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of KF (2 mL) , the resulting mixture was stirred for 1 h, then extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification of the crude product by prep-TLC (EA / PE=1: 1) afforded the desired product as an orange solid (75 mg, 0.12 mmol, 80%) .

[0690] MS (ESI, pos. ion) m / z: 600.2 [M+1] +, Rt=0.708 / 2 min.

[0691] Step 2: Preparation of compound 661: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0692] To a stirred solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (75 mg, 0.12 mmol) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) and H2O (1 mL) was added lithium hydroxide (24 mg, 0.50 mmol, 4.0 eq) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was acidified with HCl (1 N) aqueous solution (pH was about 4 to 5) , then extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic phases were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification of the crude product by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 50%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afforded a yellow solid (59 mg, 0.10 mmol, 80%) .

[0693] MS (ESI, pos. ion) m / z: 586.2 [M+1] +, Rt=0.575 / 2 min.

[0694] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H) , 7.94 –7.87 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H) , 7.74 –7.68 (m, 2H) , 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.92 –6.87 (m, 2H) , 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.43 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.22 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.01 –0.91 (m, 1H) , 0.32 –0.21 (m, 4H) .

[0695] Example 30: Synthesis of compound 662

[0696] Step 1: Preparation of compound 662-2: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (thiazol-4-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0697] A mixture of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) , 4- (tributylstannyl) thiazole (70 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq) , Pd (Ph3P) 4 (18 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq) in 1, 4-dioxane (2.5 mL) was degassed and purged with N2, then the mixture was stirred at 90 ℃ overnight. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of KF (2 mL) , the resulting mixture was stirred for 1 h, then extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic layer was dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification of the crude product by prep-TLC (EA / PE=1: 1) afforded the desired product as an orange soild (49 mg, 0.08 mmol, 55%) .

[0698] MS (ESI, pos. ion) m / z: 603.2 [M+1] +, Rt=1.380 / 2 min.

[0699] Step 2: Preparation of compound 662: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (thiazol-4-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0700] To a stirred solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (thiazol-4-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (49 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) and H2O (1 mL) was added lithium hydroxide (8 mg, 0.32 mmol, 4.0 eq) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was acidified with HCl (1 N) aqueous solution (pH was about 4 to 5) , then extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic phases were dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. Purification of the crude product by Prep-HPLC afforded a yellow solid (38 mg, 0.06 mmol, 79%) .

[0701] MS (ESI, pos. ion) m / z: 589.2 [M+1] +, Rt=0.892 / 2 min.

[0702] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (br s, 1H) , 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.96 –7.87 (m, 3H) , 7.81 –7.75 (m, 1H) , 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.59 (s, 2H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 3.24 (br d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.02 –0.91 (m, 1H) , 0.34 –0.21 (m, 4H) .

[0703] Example 31: Synthesis of compound 663

[0704] Step 1: Preparation of compound 663-1: methyl 2- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate

[0705] To a solution of methyl 2- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate (100 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , (3-fluorophenyl) boronic acid (47 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq) , K2CO3 (70 mg, 0.51 mmol, 3.0 eq) in a mixture solvent of H2O (1 mL) in dioxane (4 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (12 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours under N2. The reaction mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product as a yellow solid (170 mg) .

[0706] MS (ESI, pos. ion) m / z: 615.2 [M+1] +, Rt= 1.175 / 2min.

[0707] Step 2: Preparation of compound 663: 2- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

[0708] To the solution of methyl 2- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -1H-pyrrol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate (170 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) in THF (2 mL) was added a solution of LiOH (46 mg, 1.11 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 18 hours. The mixture was adjusted to pH=5～6 with 1M HCl, extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (57 mg, 34%) .

[0709] MS (ESI, pos. ion) m / z: 601.2 [M+1] +, Rt=1.050 / 2min.

[0710] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.60 (br s, 1H) , 8.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.67 –7.63 (m, 3H) , 7.61 (s, 2H) , 7.53 (dt, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H) , 7.51 –7.44 (m, 2H) , 7.42 –7.36 (m, 2H) , 7.19  (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 3.24 (br d, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.04 –0.95 (m, 1H) , 0.34 –0.26 (m, 4H) .

[0711] Example 32: Synthesis of compound 664

[0712] Step 1: Preparation of compound 664-2: methyl (E) -6- (3- (4-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate

[0713] To the solution of methyl 6-formylpicolinate (500 mg, 3.03 mmol, 1.0 eq) and 1- (4-bromophenyl) ethan-1-one (903 mg, 4.54 mmol , 1.5 eq) in toluene (20 mL) was added 4-methylbenzene-1-sulfonamide (259 mg, 1.51 mmol , 0.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 140℃ for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether, to afford the title product as a white solid (470 mg, 1.36 mmol, 45%) .

[0714] MS (ESI, pos. ion) m / z: 346.0 / 348.0 [M+1] +, Rt=0.969 / 2min

[0715] Step 2: Preparation of compound 664-3: methyl 6- (1- (4-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate

[0716] To a solution of methyl (E) -6- (3- (4-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate (470 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq) , 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-ium chloride (458 mg, 1.70 mmol, 1.2 eq) , TEA (1236 mg, 12.22 mmol, 9.0 eq) in a mixture solvent of dioxane (8 mL) in EtOH (2 mL) was added 2-cyclopropylacetaldehyde (571 mg, 6.79 mmol, 5.0 eq) . The resulting was stirred at 100 ℃ for 18 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product which was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (435 mg, 1.01 mol, 74%) .

[0717] MS (ESI, pos. ion) m / z: 430.1 / 432.1 [M+1] +, Rt=1.019 / 2min

[0718] Step 3: Preparation of compound 664-4: methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3- fluorobenzyl) -5- (4-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0719] To a solution of methyl 6- (1- (4-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (435 mg, 1.01 mmol, 1.0 eq) and 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) benzenesulfonamide (584 mg, 1.3 mmol, 1.3 eq) in EtOH (4 mL) was added AcOH (16 mL) . The mixture was stirred at 100 ℃ for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EA (30 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (550 mg, 0.66 mol, 65%) .

[0720] MS (ESI, pos. ion) m / z: 838.1 / 840.1 [M+1] +, Rt=1.298 / 2min.

[0721] Step 4: Preparation of compound 664-5: methyl 6- (5- (4-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0722] To a solution of methyl 6- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (4-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (550 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq) in DCM (9 mL) was added TFA (3 mL) . The resulting was stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (364 mg, 0.61 mol, 92%) .

[0723] MS (ESI, pos. ion) m / z: 598.1 / 600.1 [M+1] +, Rt=1.094 / 2min.

[0724] Step 5: Preparation of compound 664-6: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -4-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0725] To a solution of methyl 6- (5- (4-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq) , (4-fluorophenyl) boronic acid (30 mg, 0.22 mmol, 1.3 eq) , K2CO3 (46 mg, 0.33 mmol, 2.0 eq) in a mixture solvent of dioxane (10 mL) in H2O (3 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (12 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hours under N2. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (80 mg, 0.13 mol, 78%) .

[0726] MS (ESI, pos. ion) m / z: 614.3 [M+1] +, Rt=1.12 / 2min.

[0727] Step 6: Preparation of compound 664: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -4-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0728] To a solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (4’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -4-yl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (80 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (2 mL) in THF (4 mL) was added a solution of LiOH (22 mg, 0.52 mmol, 4.0 eq) in H2O (2 mL) . The resulting was stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 N HCl, diluted with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (39 mg, 0.07 mol, 50%) .

[0729] MS (ESI, pos. ion) m / z: 600.2 [M+1] + , Rt=1.016 / 2min.

[0730] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H) , 7.95 –7.87 (m, 2H) , 7.79 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H) , 7.76 –7.70 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.62 (s, 2H) , 7.49 –7.44 (m, 2H) , 7.32 –7.25 (m, 2H) , 6.94 –6.89 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.21 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.00-0.90 (m, 1H) , 0.31 –0.21  (m, 4H) .

[0731] Example 33: Synthesis of compound 666

[0732] Step 1: Preparation of compound 666-2: 1- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] ethenone

[0733] To a degassed solution of 1- (1H-pyrazol-3-yl) 96thenone (3 g, 27.24 mmol, 1 eq) in dry DCM (100 mL) was added (4-fluorophenyl) boronic acid (5.72 g, 40.87 mmol, 1.5 eq) , Cu (Oac) 2 (9.90 g, 54.49 mmol, 2 eq) and TEA (13.78 g, 136.22 mmol, 18.96 mL, 5 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with H2O 100 mL and extracted with DCM (50 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a white solid (370 mg, 6.65%) .

[0734] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.00 –7.94 (m, 2H) , 7.46 –7.38 (m, 2H) , 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 2.57 (s, 3H) .

[0735] Step 2: Preparation of compound 666-3: methyl methyl 6- [ (E) -3- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] -3-oxo-prop-1-enyl] pyridine-2-carboxylate

[0736] To a solution of 1- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] 96thenone (350 mg, 1.71 mmol, 1 eq) in Tol. (20 mL) was added K3PO4 (1.09 g, 5.14 mmol, 3 eq) , methyl 6-formylpyridine-2-carboxylate (424.59 mg, 2.57 mmol, 1.5 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (543 mg, 90.17%) .

[0737] MS (ESI, pos. ion) m / z: 352.1 [M+H] +, Rt=0.964 / 1.5 min.

[0738] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 –8.64 (m, 1H) , 8.28 –8.21 (m, 1H) , 8.15 –8.08 (m, 3H) , 8.06 –7.99 (m, 2H) , 7.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 7.50 –7.43 (m, 2H) , 7.18 –7.14 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) .

[0739] Step 3: Preparation of compound 666-4: methyl 6- [3-cyclopropyl-1- [2- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] -2-oxo-ethyl] -2-oxo-propyl] pyridine-2-carboxylate

[0740] To a solution of methyl 6- [ (E) -3- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] -3-oxo-prop-1-enyl] pyridine-2-carboxylate (543 mg, 1.55 mmol, 1 eq) in dioxane (24 mL) and EtOH (6 mL) was added TEA (1.4 g, 13.91 mmol, 1.94 mL, 9 eq) , 2-cyclopropylacetaldehyde (1 g, 12.36 mmol, 8 eq) and 2- (3-benzyl-4-methyl-thiazol-3-ium-5-yl) ethanol chloride (521.22 mg, 1.93 mmol, 1.25 eq) and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown oil (440 mg, 65%) .

[0741] MS (ESI, pos. ion) m / z: 436.2 [M+H] +, Rt=1.010 min / 1.5 min.

[0742] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 –8.57 (m, 1H) , 8.04 –7.91 (m, 4H) , 7.80 –7.69 (m, 1H) , 7.46 –7.37 (m, 2H) , 7.31 –7.25 (m, 1H) , 7.23 –7.09 (m, 1H) , 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.76 –4.71 (m, 1H) , 3.88 –3.84 (m, 3H) , 3.48 –3.38 (m, 2H) , 2.35 –2.24 (m, 2H) , 0.92 –0.78 (m, 1H) , 0.44 –0.34 (m, 2H) , 0.08 --0.17 (m, 2H) .

[0743] Step 4: Preparation of compound 666-5: methyl 6- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate

[0744] To a solution of methyl 6- [3-cyclopropyl-1- [2- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] -2-oxo-ethyl] -2-oxo-propyl] pyridine-2-carboxylate (100 mg, 229.65 μmol, 1 eq) in AcOH (3 mL) was added 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (122.50 mg, 275.58 μmol, 1.2 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (5 mL) and extracted with EtOAc (3 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown solid (90 mg, 46%) .

[0745] MS (ESI, pos. ion) m / z: 844.2 [M+H] +, Rt=1.239 / 1.5 min.

[0746] Step 5: Preparation of compound 666-6: methyl 6- [2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate

[0747] To a solution of methyl 6- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate (90.00 mg, 106.64 μmol, 1 eq) in dry DCM (3 mL) was added TFA (490.38 mg, 4.30 mmol, 319.46 μL, 40.33 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 40%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown solid (53 mg, 82%) .

[0748] MS (ESI, pos. ion) m / z: 604.3 [M+H] +, Rt=1.076 / 1.5 min.

[0749] Step 6: Preparation of compound 666: 6- [2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid

[0750] Into a 40 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- [2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) pyrazol-3-yl] -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate (53 mg, 87.80 μmol, 1 eq) , THF (1 mL) and MeOH (3 mL) . A solution of LiOH (21.03 mg, 0.87 mmol, 10.0 eq) in H2O (0.5 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The mixture was acidified with 1 N aqueous HCl solution until the pH was ～6 at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18  150× 30mm× 5um; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 42%-72%B over 8 min) to afford the title product as a yellow solid (22 mg, 40%) .

[0751] MS (ESI, pos. ion) m / z: 590.2 [M+1] +, Rt=0.981 / 1.5 min.

[0752] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.97 –7.87 (m, 2H) , 7.82 –7.77 (m, 1H) , 7.74 –7.67 (m, 3H) , 7.59 (br s, 2H) , 7.34 –7.26 (m, 3H) , 7.01 –6.92 (m, 2H) , 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.94 (br s, 2H) , 3.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 0.98 –0.87 (m, 1H) , 0.33 –0.20 (m, 4H) .

[0753] Example 34: Synthesis of compound 667

[0754] Preparation of compound 667-1: 1- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] 98thenone

[0755] Step 1: Preparation of compound 667-b: methyl 1- (4-fluorophenyl) piperidine-3-carboxylate

[0756] To a solution of methyl piperidine-3-carboxylate (10 g, 69.84 mmol, 1 eq) in dioxane (200 mL) was added 1-fluoro-4-iodo-benzene (18.61 g, 83.81 mmol, 9.67 mL, 1.2 eq) , Cs2CO3 (45.51 g, 139.68 mmol, 2 eq) and RuPhos Pd G3 (2.92 g, 3.49 mmol, 0.05 eq) and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with H2O 200 mL and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a colorless oil (4.1 g, 24.74%) .

[0757] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 –7.00 (m, 2H) , 6.98 –6.91 (m, 2H) , 3.69 –3.60 (m, 3H) , 3.51 (dd, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H) , 3.33 –3.26 (m, 1H) , 2.99 –2.87 (m, 1H) , 2.82 –2.71 (m, 1H) , 2.71 –2.61 (m, 1H) , 1.94 –1.84 (m, 1H) , 1.80 –1.66 (m, 1H) , 1.66 –1.54 (m, 2H) .

[0758] Step 2: Preparation of compound 667-c: 1- (4-fluorophenyl) piperidine-3-carboxylic acid

[0759] Into a 250 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 1- (4-fluorophenyl) piperidine-3-carboxylate (4.1 g, 17.28 mmol, 1 eq) , THF (20 mL) and MeOH (40 mL) . A solution of LiOH (2.76 g, 69.12 mmol, 4.0 eq) in H2O (20 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The mixture was acidified with 1 N aqueous HCl solution until the pH was ～6 at 0 ℃and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product  as a brown solid (2.56 g, 66.36%) .

[0760] MS (ESI, pos. ion) m / z: 224.1 [M+H] +, Rt=0.688 / 1.5 min.

[0761] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 –12.21 (m, 1H) , 7.08 –7.00 (m, 2H) , 6.98 –6.89 (m, 2H) , 3.56 –3.46 (m, 1H) , 2.96 –2.84 (m, 1H) , 2.79 –2.66 (m, 1H) , 2.59 –2.51 (m, 2H) , 1.92 –1.81 (m, 1H) , 1.78 –1.67 (m, 1H) , 1.62 –1.47 (m, 2H) .

[0762] Step 3: Preparation of compound 667-d: 1- (4-fluorophenyl) -N-methoxy-N-methyl-piperidine-3-carboxamide

[0763] To a solution of 1- (4-fluorophenyl) piperidine-3-carboxylic acid (2.46 g, 11.02 mmol, 1 eq) in dioxane (50 mL) was added DIEA (4.27 g, 33.06 mmol, 5.76 mL, 3 eq) , N-methoxymethanamine hydrochloride (2.15 g, 22.04 mmol, 2 eq) and T4P (9.53 g, 13.22 mmol, 50%purity, 1.2 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O 50 mL and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown oil (1.78 g, 60.66%) .

[0764] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 –6.99 (m, 2H) , 6.97 –6.90 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.67 –3.57 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.00 –2.88 (m, 1H) , 2.73 –2.61 (m, 2H) , 1.87 –1.77 (m, 1H) , 1.75 –1.66 (m, 1H) , 1.65 –1.45 (m, 2H) .

[0765] Step 4: Preparation of compound 667-1: 1- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] ethenone

[0766] To a solution of 1- (4-fluorophenyl) -N-methoxy-N-methyl-piperidine-3-carboxamide (1.78 g, 6.68 mmol, 1 eq) in THF (50 mL) was added MeMgBr (3 M, 6.68 mL, 3 eq) by dropwise at -78 ℃ for 10 mins, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl (aq. 30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a colorless oil (1.39 g, 93.99%) .

[0767] MS (ESI, pos. ion) m / z: 222.1 [M+H] +, Rt=0.717 / 1.5 min.

[0768] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 –7.00 (m, 2H) , 7.00 –6.93 (m, 2H) , 3.66 –3.55 (m, 1H) , 3.46 –3.38 (m, 1H) , 2.79 –2.59 (m, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.00 –1.87 (m, 1H) , 1.79 –1.67 (m, 1H) , 1.65 –1.48 (m, 1H) , 1.47 –1.35 (m, 1H) .

[0769] Preparation of compound 667: 6- [2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid

[0770] Step 1: Preparation of compound 667-2: methyl 6- [ (E) -3- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -3-oxo-prop-1-enyl] pyridine-2-carboxylate

[0771] To a solution of 1- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] 99thenone (1.35 g, 6.10 mmol, 1 eq) in Tol. (30 mL) was added K3PO4 (3.89 g, 18.30 mmol, 3 eq) , methyl 6-formylpyridine-2-carboxylate (1.51 g, 9.15 mmol, 1.5 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown solid (1.4 g, 62.29%) .

[0772] MS (ESI, pos. ion) m / z: 369.2 [M+H] +, Rt=0.848 / 1.5 min.

[0773] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 –8.03 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.08 –6.95 (m, 4H) , 3.91 (s, 3H) , 3.73 –3.64 (m, 1H) , 3.55 –3.48 (m, 1H) , 3.23 –3.14 (m, 1H) , 2.81 (dd, J = 10.2, 12.2 Hz, 1H) , 2.67 (dt, J = 2.9, 11.6 Hz, 1H) , 2.02 (br d, J = 3.1 Hz, 1H) , 1.83 –1.63 (m, 2H) , 1.53 –1.40 (m, 1H) .

[0774] Step 2: Preparation of compound 667-3: methyl 6- [3-cyclopropyl-1- [2- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -2-oxo-ethyl] -2-oxo-propyl] pyridine-2-carboxylate

[0775] To a solution of methyl 6- [ (E) -3- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -3-oxo-prop-1-enyl] pyridine-2-carboxylate (1.4 g, 3.80 mmol, 1 eq) in dioxane (24 mL) and EtOH (6 mL) was added TEA (3.46 g, 34.20 mmol, 4.76 mL, 9 eq) , 2-cyclopropylacetaldehyde (2.56 g, 30.40 mmol, 8 eq) and 2- (3-benzyl-4-methyl-thiazol-3-ium-5-yl) ethanol chloride (1.28 g, 4.75 mmol, 1.25 eq) and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown oil (1.3 g, 75.6%) .

[0776] MS (ESI, pos. ion) m / z: 453.2 [M+H] +, Rt=0.902 / 1.5 min.

[0777] Step 3: Preparation of compound 667-4: methyl 6- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate

[0778] To a solution of methyl 6- [3-cyclopropyl-1- [2- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -2-oxo-ethyl] -2-oxo-propyl] pyridine-2-carboxylate (300 mg, 662.96 μmol, 1 eq) in AcOH (3 mL) was added 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (324.17 mg, 729.25 μmol, 1.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 35%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a brown solid (220 mg, 38.54%) .

[0779] MS (ESI, pos. ion) m / z: 861.5 [M+H] +, Rt=1.129 / 1.5 min.

[0780] Step 4: Preparation of compound 667-5: methyl 6- [2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate

[0781] To a solution of methyl 6- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate (220 mg, 255.52 μmol, 1 eq) in dry DCM (3 mL) was added TFA (1.17 g, 10.30 mmol, 765.43 μL, 40.33 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 40%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a brown solid (126 mg, 79.44%) .

[0782] MS (ESI, pos. ion) m / z: 621.5 [M+H] +, Rt=0.970 / 1.5 min.

[0783] Step 5: Preparation of compound 667: 6- [2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid

[0784] Into a 40 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- [2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate (126 mg, 202.99 μmol, 1 eq) , THF (1 mL) and MeOH (3 mL) . A solution of LiOH (48.62 mg, 2.03 mmol, 10.0 eq) in H2O (1 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The mixture was acidified with 1 N aqueous HCl solution until the pH was ～6 at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150× 30mm× 5um; mobile phase: [Water (FA) -MeCN] ; gradient: 32%-62%B over 8 min) to afford the title product as a yellow solid (54.27 mg, 44.07%) .

[0785] MS (ESI, pos. ion) m / z: 607.4 [M+1] +, Rt=0.730 / 1.5 min.

[0786] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.81 –7.71 (m, 3H) , 7.68 (br s, 2H) , 7.00 –6.92  (m, 3H) , 6.85 –6.80 (m, 1H) , 6.66 (dd, J = 4.6, 9.1 Hz, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 3.58-3.53 (m, 1H) , 3.24-3.10 (m, 2H) , 2.78 –2.55 (m, 4H) , 1.93 –1.81 (m, 1H) , 1.76 –1.68 (m, 1H) , 1.63 –1.49 (m, 2H) , 0.90 –0.78 (m, 1H) , 0.29 –0.16 (m, 4H) .

[0787] Example 35: Synthesis of compound 668

[0788] Step 1: Preparation of compound 668-2: methyl 4-formylpicolinate

[0789] To the solution of methyl 4- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxylate (1.00 g, 5.98 mmol, 1.0 eq) in DCM (20 mL) was added DMP (3.81 g, 8.97 mmol, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (100 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (700 mg, 70.85%) .

[0790] MS (ESI, pos. ion) m / z: 166.2 [M+1] +, Rt=0.22 / 2min.

[0791] Step 2: Preparation of compound 668-3: methyl (E) -4- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate To the solution of methyl 4-formylpicolinate (500 mg, 3.03 mmol, 1.0) and 1- (3-bromophenyl) ethan-1-one (663 mg, 3.33 mmol, 1.1 eq) in toluene (15 mL) was added PTSA (288 mg, 1.51 mmol, 0.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 140 ℃ with Dean-Stark trap for 2 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (250 mg, 23.85%) .

[0792] MS (ESI, pos. ion) m / z: 345.8 / 347.8 [M+H] +, Rt=0.967 / 2min.

[0793] Step 3: Preparation of compound 668-4: methyl 4- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate

[0794] Under N2, to the solution of methyl (E) -4- (3- (3-bromophenyl) -3-oxoprop-1-en-1-yl) picolinate (190 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq) , TEA (0.65 mL, 4.94 mmol, 9.0 eq) and 3-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-1, 3-thiazol-3-ium chloride (177 mg, 0.66 mmol, 1.2 eq) in a mixture solvent of dioxane (8 mL) in EtOH (2 mL) was added 2-cyclopropylacetaldehyde (231 mg, 2.75 mmol, 5.0 eq) . The reaction was stirred at 100 ℃ for  12 hours. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product which was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (135 mg, 57.16%) .

[0795] MS (ESI, pos. ion) m / z: 429.9 / 431.9 [M+H] +, Rt=0.97 / 2min.

[0796] Step 4: Preparation of compound 668-5: methyl 4- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0797] To the solution of methyl 4- (1- (3-bromophenyl) -5-cyclopropyl-1, 4-dioxopentan-3-yl) picolinate (135 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of EtOH (1 mL) in AcOH (4 mL) was added 4- (aminomethyl) -2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (209 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine and NaHCO3, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a white solid (135 mg, 60.80%) .

[0798] MS (ESI, pos. ion) m / z: 838.0 / 840.0 [M+H] +, Rt=1.317 / 2min.

[0799] Step 5: Preparation of compound 668-6: methyl 4- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0800] To the solution of methyl 4- (1- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) sulfamoyl) -3-fluorobenzyl) -5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (150 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq) in DCM (4 mL) was added TFA (2 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (30 mL) and extracted with DCM (50 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (100 mg, 93.43%) .

[0801] MS (ESI, pos. ion) m / z: 597.9 / 599.9 [M+H] +, Rt=0.992 / 2min.

[0802] Step 6: Preparation of compound 668-7: methyl 4- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0803] Under N2, to the solution of methyl 4- (5- (3-bromophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (90 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) and ethynylcyclobutane (60 mg, 0.75 mmol, 5.0 eq) in dioxane (2 mL) was added DABCO (51 mg, 0.45 mmol, 3.0 eq) , CuI (6 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) and Pd-162 (6 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The reaction was stirred at 40 ℃ for 12 hours. After the reaction completion, the mixture was diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow solid (60 mg, 50.07%) .

[0804] MS (ESI, pos. ion) m / z: 598.1 [M+1] +, Rt=1.102 / 2min.

[0805] Step 7: Preparation of compound 668: 4- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0806] To the solution of methyl 4- (5- (3- (cyclobutylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (60 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq) in mixture solvent of THF (2 mL) in MeOH (0.5 mL) was added a solution of lithium hydroxide (5 mg, 0.23 mmol, 3.0 eq) in H2O (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction completion, the  mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 N HCl, diluted with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (7 mg, 17.14%) .

[0807] MS (ESI, pos. ion) m / z: 584.0 [M+1] + , Rt=0.917 / 2min.

[0808] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.76 (dd, J = 1.5, 5.1 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 7.37 –7.28 (m, 3H) , 6.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.79-6.74 (m, 2H) , 5.40 (s, 2H) , 3.28-3.21 (m, 1H) , 2.75 (br d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.32-2.23 (m, 2H) , 2.17-2.05 (m, 2H) , 2.01 –1.82 (m, 2H) , 0.92-0.83 (m, 1H) , 0.39-0.32 (m, 2H) , 0.13 –0.07 (m, 2H) .

[0809] Example 36: Synthesis of compound 671

[0810] Step 1: Preparation of compound 671-1: methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) -4-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0811] To a solution of methyl 6- (5- (3-bromo-4-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (120 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq) in dioxane (5 mL) was added Pd-162 (8 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) , 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane (66 mg, 0.59 mmol, 3.0 eq) , CuI (8 mg, 0.04 mmol, 0.2 eq) and ethynylcyclobutane (47 mg, 0.58 mmol, 3.0 eq) portion wise with the temperature was kept at RT to get a yellow suspension. The reaction mixture was stirred at RT for 18 hours. The reaction mixture was filtered and diluted with H2O (10 mL) extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic layer washed with brine (10 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the crude product and purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 30%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (97 mg, 0.15 mmol, 80%yield) . MS (ESI, neg. ion) m / z: 610.2 [M-1] +, Rt=1.245 / 2min

[0812] Step 2: Preparation of compound 671: 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) -4-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0813] To a solution of methyl 6- (5- (3- (cyclobutylethynyl) -4-methylphenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (97 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of MeOH (1 mL) in THF (2 mL) added a solution of LiOH (27 mg, 0.63 mmol, 4.0 eq) in H2O (1 mL) . The mixture was stirred at RT for 18 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 N HCl, washed with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (27 mg, 0.05 mol, 28%) .

[0814] MS (ESI, pos. ion) m / z: 598.2 [M+1] + , Rt=1.142 / 2min

[0815] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 br s, 1H) , 7.93 –7.85 (m, 2H) , 7.77 (dd, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.60 (br s, 2H) , 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H) , 6.91 –6.84 (m, 2H) , 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.40-3.25 (m, 1H) , 3.20 (br d, J = 6.6  Hz, 2H) , 2.37 –2.27 (m, 1H) , 2.40 –2.25 (m, 4H) , 2.17 –2.06 (m, 2H) , 2.00 –1.84 (m, 2H) , 0.99 –0.89 (m, 1H) , 0.31 –0.19 (m, 4H) .

[0816] Example 37: Synthesis of compound 682

[0817] Step 1: Preparation of compound 682-1: methyl 6- (5- (4’-chloro-3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0818] Under N2, to the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) and (4-chloro-3-fluorophenyl) boranediol (41 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq) in a mixture solvent of H2O (0.5 mL) in dioxane (2 mL) was added potassium carbonate (64 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) and Pd (dppf) Cl2 (11 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (80 mg, 79.68%) .

[0819] MS (ESI, pos. ion) m / z: 648.0 [M+1] +, Rt=1.208 / 2min.

[0820] Step 2: Preparation of compound 682: 6- (5- (4’-chloro-3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0821] To the solution of methyl 6- (5- (4’-chloro-3’-fluoro- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (80 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of THF (2 mL) in MeOH (0.5 mL) was added a solution of lithium hydroxide hydrate (16 mg, 0.38 mmol, 3.0 eq) in H2O (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 N HCl, diluted with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (35 mg, 43.92%) .

[0822] MS (ESI, pos. ion) m / z: 634.0 [M+1] + , Rt=1.075 / 2min.

[0823] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H) , 7.95-7.87 (m, 2H) , 7.78 (td, J = 2.1, 8.8 Hz, 2H) , 7.74-7.59 (m, 6H) , 7.51-7.38 (m, 3H) , 6.99 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 11.3 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.46 (s, 2H) , 3.23 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.01-0.91 (m, 1H) , 0.33 -0.21 (m, 4H) .

[0824] Example 38: Synthesis of compound 683

[0825] Step 1: Preparation of compound 683-1: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0826] To the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (3 g, 4.65 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of THF (20 mL) in MeOH (5 mL) was added a solution of lithium hydroxide hydrate (0.59 g, 13.94 mmol, 3.0 eq) in H2O (5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 N HCl, diluted with H2O (20 mL) , extracted with EA (20 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum to afford the title product as a yellow solid (2.66 g, 90.78%) .

[0827] MS (ESI, pos. ion) m / z: 631.9 [M+1] +, Rt=0.983 / 2min.

[0828] Step 2: Preparation of compound 683: 6- (5- (4’-cyclopentyl- [1, 1’-biphenyl] -3-yl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0829] Under N2, to the solution of 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq) and (4-cyclopentylphenyl) boranediol (45 mg, 0.24 mmol, 1.5 eq) in a mixture solvent of H2O (0.5 mL) in dioxane (2 mL) was added k2CO3 (66 mg, 0.48 mmol, 3.0 eq) and Pd (dppf) Cl2 (12 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The reaction was stirred at 80 ℃ for 2 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column) (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (30 mg, 40.57%) .

[0830] MS (ESI, pos. ion) m / z: 650.1 [M+1] +, Rt=1.233 / 2min.

[0831] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93-7.85 (m, 2H) , 7.79-7.71 (m, 2H) , 7.66-7.52 (m, 3H) , 7.48-7.41 (m, 3H) , 7.36-7.28 (m, 3H) , 6.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 3.23 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.05-2.94 (m, 1H) , 2.07-1.97 (m, 2H) , 1.86-1.73 (m, 2H) , 1.72-1.62 (m, 2H) , 1.60-1.49 (m, 2H) , 1.01 –0.90 (m, 1H) , 0.32-0.20 (m, 4H) .

[0832] Example 39: Synthesis of compound 688

[0833] Step 1: Preparation of compound 688-1: methyl 6- (5- (3- (cyclohexylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0834] Under N2, to the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3-iodophenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (100 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq) and ethynylcyclohexane (50 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq) in N, N-dimethylmethanamide (2 mL) was added CuI (6 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) , TEA (0.05 mL, 0.46 mmol, 3.0 eq) and Pd (pph3) 2Cl2 (11 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) . The reaction was stirred at 40 ℃ for 2 hours. This mixture was diluted with H2O (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 5%to 33%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (90 mg, 92.84%) .

[0835] MS (ESI, pos. ion) m / z: 626.1 [M+1] +, Rt=1.275 / 2min.

[0836] Step 2: Preparation of compound 688: 6- (5- (3- (cyclohexylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0837] To the solution of methyl 6- (5- (3- (cyclohexylethynyl) phenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (90 mg, 0.14 mmol) in n a mixture solvent of THF (2 mL) in MeOH (0.5 mL) was added a solution of lithium hydroxide hydrate (18 mg, 0.43 mmol, 3.0 eq) in H2O (0.5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction completion, the mixture was adjusted to pH=5～6 with 1 N HCl, diluted with H2O (10 mL) , extracted with EA (10 mL × 3) . The combined organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a yellow solid (23 mg, 26.13%) .

[0838] MS (ESI, pos. ion) m / z: 612.1 [M+1] + , Rt=1.192 / 2min.

[0839] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1H) , 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.81-7.75 (m, 1H) , 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.59 (s, 2H) , 7.37-7.30 (m, 3H) , 7.30-7.26 (m, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.89 (br d, J = 10.8 Hz, 1H) , 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 3.20 (br d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.65-2.57 (m, 1H) , 1.85-1.75 (m, 2H) , 1.71-1.61 (m, 2H) , 1.53-1.40 (m, 3H) , 1.38-1.28 (m, 3H) , 1.00-0.89 (m, 1H) , 0.31-0.20 (m, 4H) .

[0840] Example 40: Synthesis of compound 695

[0841] Step 1: Preparation of compound 695-2: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4-methyloxazol-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0842] Under N2, to the solution of 2-bromo-4-methyl-1, 3-oxazole (50 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq) and methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (292 mg, 0.46 mmol, 1.5 eq) in a mixture solvent of dioxane (4 mL) in H2O (1 mL) was added K2CO3 (128 mg, 0.93 mmol, 3.0 eq) and Pd (dppf) Cl2 (23 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 12 hours. This mixture was concentrated under reduced vacuum, then diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 2) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 20%to 80%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a yellow oil (120 mg, 64.72%) .

[0843] MS (ESI, neg. ion) m / z: 599.0 [M-1] -, Rt=1.058 / 2min.

[0844] Step 2: Preparation of compound 695: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4-methyloxazol-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0845] To the solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -5- (3- (4-methyloxazol-2-yl) phenyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (120 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of methanol (0.5 mL) in tetrahydrofuran (2 mL) was added a solution of lithium hydroxide (24 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq) in water (0.5 mL) The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The reaction mixture was adjusted to pH=6 with 2N HCl solution. The reaction mixture was extracted with EA (10 mL × 3) . The organic layer washed with brine (20 mL) , dried over Na2SO4, filtered and concentrated. The mixture was purified by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column) (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) to afford the title product as a white solid (94 mg, 79.89%) .

[0846] MS (ESI, pos. ion) m / z: 587.0 [M+1] +, Rt=0.958 / 2min.

[0847] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H) , 7.95-7.90 (m, 2H) , 7.89-7.83 (m, 3H) , 7.82-7.76 (m, 1H) , 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 7.56-7.49 (m, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 3.25 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.04-0.92 (m, 1H) , 0.34-0.20 (m, 4H) .

[0848] Example 41: Synthesis of compound 696

[0849] Step 1: Preparation of compound 696-1: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (2-fluoro-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0850] A mixture of methyl 6- (5- (3-bromo-2-fluorophenyl) -2- (cyclopropylmethyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (200 mg, 0.32 mmol, 1.0 eq) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (165 mg, 0.65 mmol, 2.0 eq) , Pd (dppf) Cl2 (24 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) and potassium acetate (96 mg, 0.97 mmol, 3.0 eq) in 1, 4-dioxane (3 mL) was degassed and purged with N2, and then the mixture was stirred at 80 ℃ overnight. The reaction mixture was used directly in next step.

[0851] MS (ESI, pos. ion) m / z: 664.1 [M+1] +, Rt= 1.150 / 2 min.

[0852] Step 2: Preparation of compound 696-2: methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (2-fluoro-3- (4- (trifluoromethyl) oxazol-2-yl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate

[0853] The reaction mixture of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (2-fluoro-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (212.2 mg, 0.32, 1 eq) was added Pd (dppf) Cl (24 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq) , potassium carbonate (134 mg, 0.97 mmol, 3.0 eq) , 2-bromo-4- (trifluoromethyl) -1, 3-oxazole (84 mg, 0.39 mmol, 1.2 eq) and water (0.5 mL) . The resulting  mixture was degassed and purged with N2, then stirred at 80 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was poured into water (3 mL) and extracted with EtOAc (5 mL × 3) ; the combined organic phases were dried over Na2SO4. After removal of the solvent, the crude product was purified by flash chromatography (silica, PE / EA =100: 0 to 55: 45) to afford the desired product as an orange oil (197 mg, 0.29 mmol, 90%) .

[0854] MS (ESI, pos. ion) m / z: 673.0 [M+1] +, Rt= 1.108 / 2 min.

[0855] Step 3: Preparation of compound 696: 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (2-fluoro-3- (4- (trifluoromethyl) oxazol-2-yl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinic acid

[0856] To a stirred solution of methyl 6- (2- (cyclopropylmethyl) -5- (2-fluoro-3- (4- (trifluoromethyl) oxazol-2-yl) phenyl) -1- (3-fluoro-4-sulfamoylbenzyl) -1H-pyrrol-3-yl) picolinate (197 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq) in a mixture solvent of methanol (1 mL) in water (1 mL) was added lithium hydroxide (28 mg, 1.17 mmol, 4.0 eq) at room temperature. The resulting mixture was stirred at same temperature for 3 hrs. The solvents and volatiles were evaporated under reduced pressure, the residue was acidified with HCl (1 N) aqueous solution (pH was about 4 to 5) , then extracted with EtOAc (5 mL × 3) , the combined organic phases were dried over Na2SO4, then filtered and concentrated under reduced pressure. Purification of the crude product by Prep-HPLC (Phenomenex Gemini 150 mm × 25 mm × 10 um column) (eluent: 60%to 95% (v / v) CH3CN and H2O with 0.025%HCOOH) afforded the desired product as a yellow powder (56 mg, 0.05 mmol, 29%) .

[0857] MS (ESI, pos. ion) m / z: 659.0 [M+1] +, Rt= 1.042 / 2 min.

[0858] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 –9.10 (m, 1H) , 8.07 –8.01 (m, 1H) , 7.95 –7.85 (m, 2H) , 7.79 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.69 –7.54 (m, 4H) , 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.84 –6.70 (m, 2H) , 5.32 (s, 2H) , 3.25 (br d, J = 6.6 Hz, 2H) , 1.01 –0.91 (m, 1H) , 0.31 –0.21 (m, 4H) .

[0859] Example 42: Synthesis of compound 720 and 721

[0860] Step 1: Preparation of compound 667-b: methyl 1- (4-fluorophenyl) piperidine-3-carboxylate

[0861] To a solution of methyl piperidine-3-carboxylate (10 g, 69.84 mmol, 1 eq) in dioxane (200 mL) was added 1-fluoro-4-iodo-benzene (18.61 g, 83.81 mmol, 9.67 mL, 1.2 eq) , Cs2CO3 (45.51 g, 139.68 mmol, 2 eq) and RuPhos Pd G3 (2.92 g, 3.49 mmol, 0.05 eq) and purged with N2 for 3 times, and then the mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with H2O 200 mL and extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a colorless oil (4.1 g, 24.74%) .

[0862] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 -7.00 (m, 2H) , 6.98 -6.91 (m, 2H) , 3.69 -3.60 (m, 3H) , 3.51 (dd, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H) , 3.33 -3.26 (m, 1H) , 2.99 -2.87 (m, 1H) , 2.82 -2.71 (m, 1H) , 2.71 -2.61 (m, 1H) , 1.94 -1.84 (m, 1H) , 1.80 -1.66 (m, 1H) , 1.66 -1.54 (m, 2H) .

[0863] Step 2: Preparation of compound 667-c: 1- (4-fluorophenyl) piperidine-3-carboxylic acid

[0864] Into a 250 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 1- (4-fluorophenyl) piperidine-3-carboxylate (4.1 g, 17.28 mmol, 1 eq) , THF (20 mL) and MeOH (40 mL) . A solution of LiOH (2.76 g, 69.12 mmol, 4.0 eq) in H2O (20 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The mixture was acidified with 1 N aqueous HCl solution until the pH was ～6 at 0 ℃and extracted with EtOAc (50 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a brown solid (2.56 g, 66.36%) .

[0865] MS (ESI, pos. ion) m / z: 224.1 [M+H] +, Rt=0.688 / 1.5 min.

[0866] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 -12.21 (m, 1H) , 7.08 -7.00 (m, 2H) , 6.98 -6.89 (m, 2H) , 3.56 -3.46 (m, 1H) , 2.96 -2.84 (m, 1H) , 2.79 -2.66 (m, 1H) , 2.59 -2.51 (m, 2H) , 1.92 -1.81 (m, 1H) , 1.78 -1.67 (m, 1H) , 1.62 -1.47 (m, 2H) .

[0867] Step 3: Preparation of compound 667-d: 1- (4-fluorophenyl) -N-methoxy-N-methyl-piperidine-3-carboxamide

[0868] To a solution of 1- (4-fluorophenyl) piperidine-3-carboxylic acid (2.46 g, 11.02 mmol, 1 eq) in dioxane (50 mL) was added DIEA (4.27 g, 33.06 mmol, 5.76 mL, 3 eq) , N-methoxymethanamine hydrochloride (2.15 g, 22.04 mmol, 2 eq) and T4P (9.53 g, 13.22 mmol, 50%purity, 1.2 eq) . The mixture was stirred at 100 ℃for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H2O 50 mL and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown oil (1.78 g, 60.66%) .

[0869] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 -6.99 (m, 2H) , 6.97 -6.90 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.67 -3.57 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.00 -2.88 (m, 1H) , 2.73 -2.61 (m, 2H) , 1.87 -1.77 (m, 1H) , 1.75 -1.66 (m, 1H) , 1.65 -1.45 (m, 2H) .

[0870] Step 4: Preparation of compound 667-1: 1- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] ethenone

[0871] To a solution of 1- (4-fluorophenyl) -N-methoxy-N-methyl-piperidine-3-carboxamide (1.78 g, 6.68 mmol, 1 eq) in THF (50 mL) was added MeMgBr (3 M, 6.68 mL, 3 eq) by dropwise at -78 ℃ for 10 mins, and then the mixture was stirred at 25 ℃ for 4 hours. The reaction mixture was quenched by addition NH4Cl (aq. 30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 20%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a colorless oil (1.39 g, 93.99%) .

[0872] MS (ESI, pos. ion) m / z: 222.1 [M+H] +, Rt=0.717 / 1.5 min.

[0873] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 -7.00 (m, 2H) , 7.00 -6.93 (m, 2H) , 3.66 -3.55 (m, 1H) , 3.46 -3.38 (m, 1H) , 2.79 -2.59 (m, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.00 -1.87 (m, 1H) , 1.79 -1.67 (m, 1H) , 1.65 -1.48 (m, 1H) , 1.47 -1.35 (m, 1H) .

[0874] Step 5: Preparation of compound 667-2: methyl methyl 6- [ (E) -3- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -3-oxo-prop-1-enyl] pyridine-2-carboxylate

[0875] To a solution of 1- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] ethanone (1.35 g, 6.10 mmol, 1 eq) in Tol. (30 mL) was added K3PO4 (3.89 g, 18.30 mmol, 3 eq) , methyl 6-formylpyridine-2-carboxylate (1.51 g, 9.15 mmol, 1.5 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown solid (1.4 g, 62.29%) .

[0876] MS (ESI, pos. ion) m / z: 369.2 [M+H] +, Rt=0.848 / 1.5 min.

[0877] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 -8.03 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.08 -6.95 (m, 4H) , 3.91 (s, 3H) , 3.73 -3.64 (m, 1H) , 3.55 -3.48 (m, 1H) , 3.23 –3.14 (m, 1H) , 2.81 (dd, J = 10.2, 12.2 Hz, 1H) , 2.67 (dt, J = 2.9, 11.6 Hz, 1H) , 2.02 (br d, J = 3.1 Hz, 1H) , 1.83 -1.63 (m, 2H) , 1.53 -1.40 (m, 1H) .

[0878] Step 6: Preparation of compound 667-3: methyl methyl 6- [3-cyclopropyl-1- [2- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -2-oxo-ethyl] -2-oxo-propyl] pyridine-2-carboxylate

[0879] To a solution of methyl 6- [ (E) -3- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -3-oxo-prop-1-enyl] pyridine-2-carboxylate (1.4 g, 3.80 mmol, 1 eq) in dioxane (24 mL) and EtOH (6 mL) was added TEA (3.46 g, 34.20 mmol, 4.76 mL, 9 eq) , 2-cyclopropylacetaldehyde (2.56 g, 30.40 mmol, 8 eq) and 2- (3-benzyl-4-methyl-thiazol-3-ium-5-yl) ethanol; chloride (1.28 g, 4.75 mmol, 1.25 eq) and purged with N2 for 3 times. The mixture was stirred at 100 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel (eluting with 0%to 25%EtOAc in petroleum ether as a gradient) to afford the title product as a brown oil (1.3 g, 75.6%) .

[0880] MS (ESI, pos. ion) m / z: 453.2 [M+H] +, Rt=0.902 / 1.5 min.

[0881] Step 7: Preparation of compound 667-4: methyl 6- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate

[0882] To a solution of methyl 6- [3-cyclopropyl-1- [2- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -2-oxo-ethyl] -2-oxo-propyl] pyridine-2-carboxylate (300 mg, 662.96 μmol, 1 eq) in AcOH (3 mL) was added 4- (aminomethyl) - 2-fluoro-N, N-bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] benzenesulfonamide (324.17 mg, 729.25 μmol, 1.1 eq) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hours. The mixture was diluted with H2O (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 35%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a brown solid (220 mg, 38.54%) .

[0883] MS (ESI, pos. ion) m / z: 861.5 [M+H] +, Rt=1.129 / 1.5 min.

[0884] Step 8: Preparation of compound 667-5: methyl 6- [2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate

[0885] To a solution of methyl 6- [1- [ [4- [bis [ (4-methoxyphenyl) methyl] sulfamoyl] -3-fluoro-phenyl] methyl] -2- (cyclopropylmethyl) -5- [1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate (220 mg, 255.52 μmol, 1 eq) in dry DCM (3 mL) was added TFA (1.17 g, 10.30 mmol, 765.43 μL, 40.33 eq) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue. The residue was purified by column chromatography through silica gel, eluting with 0%to 40%EtOAc in petroleum ether as a gradient, to afford the title product as a brown solid (126 mg, 79.44%) . MS (ESI, pos. ion) m / z: 621.5 [M+H] +, Rt=0.970 / 1.5 min.

[0886] Preparation of compound 720: 6- [2- (cyclopropylmethyl) -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] -5- [rac- (3S) -1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid

[0887] Step 1: Preparation of compound 720-1: methyl 6- [2- (cyclopropylmethyl) -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] -5- [rac- (3S) -1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate

[0888] Compound 667-5 (180 mg) was further separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm×30mm, 10um) ; mobile phase: [CO2-EtOH (0.1%NH3H2O) ] ; B%: 50%%, isocratic elution mode) to afford the title product as a brown solid (70 mg, 32.80%) .

[0889] Step 2: Preparation of compound 720: 6- [2- (cyclopropylmethyl) -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] -5- [rac- (3S) -1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylic acid Into a 40 mL round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was added methyl 6- [2- (cyclopropylmethyl) -1- [ (3-fluoro-4-sulfamoyl-phenyl) methyl] -5- [rac- (3S) -1- (4-fluorophenyl) -3-piperidyl] pyrrol-3-yl] pyridine-2-carboxylate (70.00 mg, 112.77 μmol, 1 eq) , THF (1 mL) and MeOH (3 mL) . A solution of LiOH (27.01 mg, 1.13 mmol, 10.0 eq) in H2O (0.5 mL) was added and the mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hours. The mixture was acidified with 1 N aqueous HCl solution until the pH = ～6 at 0 ℃ and extracted with EtOAc (3 mL × 3) . The organic layers were combined, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under vacuum. The mixture was purified by prep-HPLC (column: Boston Prime C18 150× 30mm× 5um; mobile phase: [Wate r (FA) -MeCN] ; gradient: 36%-66%B over 8 min) to afford the title product as a yellow solid (28.64 mg, 41.86%) .

[0890] MS (ESI, pos. ion) m / z: 607.2 [M+1] +, Rt=0.866 / 1.5 min.

[0891] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.81 –7.71 (m, 3H) , 7.68 (br s, 2H) , 7.00 –6.92 (m, 3H) , 6.84 –6.80 (m, 1H...

Claims

1.A compound of Formula I, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Z1 and Z2 are each independently selected from CH and N;ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl;and wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms;wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe;and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; or R3 and X2 together formwherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;wherein R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;ring B is selected from substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl comprising one to three heteroatoms each independently selected from N, O, and S;wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;wherein Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;L2 is a linker comprising an unsaturated or aromatic moiety, preferably L2 is selected from C2-C4 alkenylene groups, C2-C4 alkynylene groups, six-membered aromatic groups, and five-to six-membered heteroaromatic groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms each independently selected from N, O and S;wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.2.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1,wherein ring A comprises a structure selected from:*is the position connecting Ar1.3.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2,wherein Ar1 has a structure selected from:wherein R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;wherein m is 0, 1 or 2.4.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1,wherein Ar1 iswherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.5.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4,wherein L2 is selected fromwherein R’ is selected from a halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group.6.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5,wherein Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, -CD3, -CN, 7.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6,wherein R3 is selected from substituted C1-C6 alkyl groups, C6-10 aryloxy, C3-C6 cycloalkoxy and substituted C1-C6 alkoxyl groups, wherein the substituent group is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, phenyl, and C3-C6 cycloalkyl groups; or R3 and X2 together form8.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7,wherein R3 is selected fromor R3 and X2 together form9.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 8,wherein ring B is selected fromwherein ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.10.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 8,wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, -CF3, -CH2OH, and -NH-COOH.11.A compound of Formula II a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:Z1 and Z2 are each independently selected from CH and N;ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;Y1, Y2, Y3, and Y4 of ring B, are each independently selected from CR7 and NR7;Y5 of ring B is absent, CR7 or NR7;wherein each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms;wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; or R3 and X2 together formwherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;wherein R1 and R2 are each independently selected from H, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;wherein Ra and Rb are each independently selected from H, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;L2 is a linker comprising an unsaturated or aromatic moiety, preferably L2 is selected from C2-C4 alkenylene groups, C2-C4 alkynylene groups, six-membered aromatic groups, and five-to six-membered heteroaromatic groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms each independently selected from N, O and S;wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.12.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein Formula II comprises the following Formula II-1 and II-2: 13.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein Formula II comprises the following Formula II-3, II-4, and II-5 14.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 13,wherein ring A comprises a structure selected from:*is the position connecting Ar1.15.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 14,wherein Ar1 has a structure selected from:wherein R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;wherein m is 0, 1 or 2.16.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 14,wherein Ar1 iswherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.17.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 16,wherein L2 is selected fromwherein R’ is selected from a halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group.18.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 16,wherein Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, -CD3, -CN, 19.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 18,wherein R3 is selected from substituted C1-C6 alkyl groups, C6-10 aryloxy, C3-C6 cycloalkoxy and substituted C1-C6 alkoxyl groups, wherein the substituent group is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, phenyl, and C3-C6 cycloalkyl groups; or R3 and X2 together form20.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 19,wherein R3 is selected fromor R3 and X2 together form21.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 20,wherein ring B is selected fromwherein ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.22.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 11 to 21,wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, -CF3, -CH2OH, and -NH-COOH.23.A compound of Formula III a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein,Z1 and Z2 are each independently selected from CH and N;ring A is a five-membered heterocyclic moiety which is aromatic or partially unsaturated, in which:X1, X2, X3, X4, and X5 are each independently selected from CR5 and NR5;wherein three or four of X1, X2, X3, X4, and X5 are CR5;wherein each R5 is independently absent or selected from hydrogen halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 haloalkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 cycloalkyl, and substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl, wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COO (C1-C6 alkyl) , -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and -SO2N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;Y1, Y2, Y3, and Y4 of ring B, are each independently selected from C (R7) 2 and NR7;Y5 and Y6 of ring B are each independently absent, C (R7) 2 or NR7;wherein each R7 is independently absent or selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups;Ar1 is selected from substituted or unsubstituted phenyl, and substituted or unsubstituted six-membered heteroaryl groups with 1 to 3 nitrogen atoms;wherein each substituent group is independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, amino group, -COORc, -CONRdRe, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , and SO2NRdRe; and wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;R3 is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkoxy groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocycloalkoxy groups with one or two hetero atoms each independently selected from N, O, and S, substituted or unsubstituted C6-C10 aryloxy groups, and substituted or unsubstituted five -to ten-membered heteroaryloxy groups with one or two or three heteroatoms each independently selected from N, O, and S; or R3 and X2 together formwherein the substituent group is each independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, C6-C10 aryl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;L1 is selected from -CR1R2-, -CO-, -O-, -NH-, and -S-;wherein R1 and R2 are each independently selected from H, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl groups, and substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxyl groups, and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups; or wherein R1 and R2, together with the atom to which they are bound, to form a C3-C6 cycloalkyl group;R4 is each independently selected from halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl groups, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy groups, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl group, a hydroxyl group, carboxyl, -NH (C1-C6 alkyl) , -SO2NRaRb, -CONRaRb, and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;wherein Ra and Rb are each independently selected from H, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;and wherein the substituent group is each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, -C (O) NH2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, and C3-C6 cycloalkyl groups;n is an integer selected from 0, 1, 2, 3, and 4;L2 is a linker comprising an unsaturated or aromatic moiety, preferably L2 is selected from C2-C4 alkenylene groups, C2-C4 alkynylene groups, six-membered aromatic groups, and five-to six-membered heteroaromatic groups with one or two or three hetero atoms each independently selected from N, O, and S; optionally wherein each hydrogen in L2 is each independently substituted by substituents selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group;Q is selected from hydrogen, halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , C1-C6 alkyl-C (O) -NH-, C1-C6 haloalkoxy group, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl groups, C1-C6 alkylamino groups, amino groups, substituted or unsubstituted C3-C8 monocyclic or bicyclic alkyl groups, substituted or unsubstituted four-to six-membered heterocyclic groups with one to three hetero atoms each independently selected from N, O and S, substituted or unsubstituted six-to ten-membered aryl groups, and substituted or unsubstituted five-to ten-membered heteroaryl groups with 1 to 3 hetero atoms each independently selected from N, O and S;wherein the substituent group is each independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, deuterium, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, amino group, -C (O) NH2, -NH-COOH, -NH (C1-C6 alkyl) , and -N (C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) ;with the proviso that ring A is not a pyrazole ring.24.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 23, wherein Formula III comprises the following Formula III-1 and Formula III-2: 25.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically  acceptable salt thereof according to claim 23, wherein Formula III comprises the following Formula III-3, Formula III-4, and Formula III-5: 26.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 23, wherein Formula III comprises the following Formula III-6, Formula III-7, and Formula III-8: 27.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 26,wherein ring A comprises a structure selected from: *is the position connecting Ar1..28.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 27,wherein Ar1 has a structure selected from:wherein R6 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, carboxyl, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups, -COORc, -CONRdRe, and -SO2NRdRe, wherein Rc, Rd, and Re are each independently selected from hydrogen, and C1-C6 alkyl groups;wherein m is 0, 1 or 2.29.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 28,wherein Ar1 iswherein E1, E2, E3 and E4 are each independently selected from N and CRf, and at least one of E1, E2, E3 and E4 is N; Rf is halogen, hydroxyl, cyano, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halogenated cycloalkyl groups, C1-C6 halogenated alkoxyl groups; Rc is hydrogen or C1-C6 alkyl groups.30.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 29,wherein L2 is selected fromwherein R’ is selected from halogen, cyano, carboxyl, hydroxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxyl groups, C1-C6 haloalkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, C3-C6 halocycloalkyl groups, and amino group.31.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 29,wherein Q is selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxyl, carboxyl, -C (O) NH2, -C (O) N (CH3) 2, -NH-COOH, -CH3, -CF3, -CF2H, -CH2-CF3, -O-CH3, -O-CF3, -O-CF2H, -O-CH2-CF3, -CD3, -CN, 32.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 31,wherein R3 is selected from substituted C1-C6 alkyl groups, C6-10 aryloxy, C3-C6 cycloalkoxy and substituted C1-C6 alkoxyl groups, wherein the substituent group is independently selected from oxo, hydroxyl, halogen, C1-C6 alkyl groups, phenyl, and C3-C6 cycloalkyl groups; or R3 and X2 together form33.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 32,wherein R3 is selected fromor R3 and X2 together form34.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 33,wherein ring B is selected fromwherein ring B is optionally substituted by substituents each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, and C1-C6 alkyl groups.35.The compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 23 to 34,wherein R5 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, amino, -CF3, -CH2OH, and -NH-COOH.36.A compound having a structure selected from: or a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.37.A pharmaceutical composition comprising a compound, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36.38.A method of inhibiting lactate dehydrogenase A activity in a cell, comprising: administering to a subject an effective amount of a compound a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36 or a composition according to claim 37.39.A method of treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity, comprising administering to a subject an effective amount of a compound, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36 or a composition according to claim 37.40.The method of claim 39, wherein the disease associated with lactate dehydrogenase A activity is an autoimmune disorder.41.The method of claim 40, wherein the autoimmune disorder is selected from: autoimmune disorders of the nervous system, autoimmune disorders of the blood, autoimmune disorders of the blood vessels, autoimmune disorders of the skin, autoimmune disorders of the gastrointestinal system, autoimmune disorders of the endocrine glands, autoimmune disorders of multiple organs including connective tissue and musculoskeletal system diseases, and other immune system mediated diseases including graft-versus-host diseases and allergic disorders.42.The method of claim 41, wherein the autoimmune disorders of the nervous system are selected from multiple sclerosis, myasthenia gravis, autoimmune neuropathies such as Guillain-Barré, and autoimmune uveitis;wherein the autoimmune disorders of the blood are selected from autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, autoimmune thrombocytopenia, aplastic anemia, pure red cell anemia and idiopathic thrombocytopenia;wherein the autoimmune disorders of the blood vessels are selected from temporal arteritis, anti-phospholipid syndrome, vasculitides such as Wegener’s granulomatosis, and Behcet’s disease;wherein the autoimmune disorders of the skin are selected from cutaneous lupus erythematosus, Steven-Johnson syndrome, psoriasis, dermatitis herpetiformis, pemphigus vulgaris, and vitiligo;wherein the autoimmune disorders of the gastrointestinal system are selected from Crohn’s disease, ulcerative colitis, chronic active hepatitis, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory bowel disease, irritable bowel syndrome, alcoholic liver disease, nonalcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver, primary biliary cirrhosis, and autoimmune hepatitis;wherein the autoimmune disorders of the endocrine glands are selected from Type 1 or immune-mediated diabetes mellitus, Grave’s disease, Hashimoto’s thyroiditis, autoimmune oophoritis and orchitis, and autoimmune disorder of the adrenal gland;wherein the autoimmune disorders of multiple organs are selected from rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, spondyloarthropathies selected from ankylosing spondylitis, polychondritis, celiac disease, periodontitis, hyaline membrane disease, glomerular disease, endocrine opthalmopathy, Lupus nephritis, sarcoidosis, alveolitis, chronic hypersensitivity pneumonitis, and Sjogren’s syndrome; andwherein the allergic disorders are selected from allergic rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, chronic or recurrent otitis media, ocular allergy, conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, and vernal conjunctivitis, diseases affecting the nose including allergic rhinitis drug reactions, insect sting reactions, latex reactions, conjunctivitis, urticaria, anaphylaxis and anaphylactoid reactions, atopic dermatitis, asthma, and food allergies.43.The method of claim 41, wherein the autoimmune disorder is a kidney disease selected from hyperoxaluria, chronic kidney disease, end stage renal disease and kidney stone disease; and wherein the hyperoxaluria is selected from primary hyperoxaluria type 1, primary hyperoxaluria type 2, primary hyperoxaluria type 3, and secondary hyperoxaluria.44.The method of any one of claims 40-43, wherein the compound, the stereoisomer, the tautomer, the isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt, or the composition is administered once daily, twice daily, or three times daily.45.Use of a compound, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36 to manufacture a medicament in treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity.46.The compound, a stereoisomer, a tautomer, an isotope labeled compound, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 36 for use in treating or preventing a disease associated with lactate dehydrogenase A activity.

Images