Amorphous solid dispersions of a BRAF inhibitor

Abstract

This application provides amorphous solid dispersions of Compound I and their uses.

Description

Amorphous Solid Dispersions of a BRAF InhibitorFIELD

[0001] This application relates to amorphous solid dispersions comprising 1- ( (1S, 1aS, 6bS) -5- ( (7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) oxy) -1a, 6b-dihydro-1H-cyclopropa [b] benzofuran-1-yl) -3- (2, 4, 5-trifluorophenyl) urea (hereinafter referred to as “Compound 1” ) , preparations and uses thereof.BACKGROUND

[0002] Compound 1 is currently under clinical development as a B-RAF inhibitor. Compound 1 and methods of preparing Compound 1 are disclosed in WO2014206343, which is incorporated by reference herein in its entirety. Compound 1 has demonstrated potent inhibitory activity against RAF family of serine / threonine kinases, especially against BRAF / CRAF dimers. It is a molecularly targeted therapeutic agent for the treatment of cancers with aberrations in the MAPK pathway including B-RAF mutations and K-RAS / N-RAS mutations. The structure of Compound 1 is shown below:

[0003] Compound 1, either in a crystalline form or in a neat amorphous form, has shown to have poor solubility in water or in various solutions including 0.1 N HCl, and buffer solutions of different pH values. Improving the oral bioavailability of poorly water-soluble drugs remains a challenging aspect of formulation development. Amorphous solid dispersion (ASD) can be one of the approaches for the formulation development of poorly water-soluble drugs. ASD generally comprises a blend of a drug substance and an inactive carrier (such as a polymer) where the inactive carrier can stabilize, physically and chemically, the amorphous form of the drug substance and improve the drug’s solubility / oral bioavailability.

[0004] However, it is well known in the art that stabilizing an amorphous dispersion and enhancing oral bioavailability can be very difficult. The properties of the drug substance and carriers as well as drug loading and process of making amorphous dispersions, alone or in combination, can affect the stability of amorphous dispersions. It is not yet possible to predict whether a poorly water-soluble drug substance can be formulated into a stable amorphous solid dispersion with improved oral bioavailability.SUMMARY

[0005] Given the uncertainties associated with amorphous solid dispersion, studies were conducted to explore stable amorphous solid dispersions involving Compound 1. Several stable amorphous solid dispersions were discovered with improved bioavailability when compared to a crystalline Compound 1 itself. This application therefore provides amorphous solid dispersions of Compound 1 in admixture with one or more stabilizing carriers.

[0006] Provided is an amorphous solid dispersion comprising Compound 1, a cellulose based polymer selected from hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC, hypromellose) , hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) , cellulose acetate, cellulose acetate phthalate (CAP) , methylcellulose, ethylcellulose, and hypromellose acetate succinate (HPMCAS) , and optionally a surfactant, provided that when the cellulose based polymer is HPMC-AS, the amorphous solid dispersion also comprises a surfactant.

[0007] Provided is an amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer.

[0008] Provided is an amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and a polymer selected from polyvinylpyrrolidone (PVP) and copovidone.

[0009] Provided is an amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and a polymer selected from copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.

[0010] Also provided is a pharmaceutical composition comprising the amorphous solid dispersion disclosed above and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0011] Also provided is a method of preparing the amorphous solid dispersion as disclosed herein, which method comprises steps: (1) dissolving Compound 1, a pharmaceutically acceptable polymer, and optionally a pharmaceutically acceptable surfactant in a solvent to provide a solution and (2) drying the solution obtained in step (1) .

[0012] Also provided is a method of treating a disease or disorder responsive to inhibition of Raf kinases in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1, wherein Compound 1 is in the form of a pharmaceutical composition comprising the amorphous solid dispersion as disclosed herein.BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

[0013] FIG. 1A-1C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (Soluplus) containing 10%, 50%, and 80%drug loading, respectively.

[0014] FIG. 2A-2C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPC-EXF containing 10%, 50%, and 80%drug loading, respectively.

[0015] FIG. 3A-3C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMCP-50 containing 10%, 50%, and 80%drug loading, respectively.

[0016] FIG. 4A-4C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC-E5 containing 10%, 50%, and 80%drug loading, respectively.

[0017] FIG. 5A-5C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC-603 containing 10%, 50%, and 80%drug loading, respectively.

[0018] FIG. 6A-6C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with CAP containing 10%, 50%, and 80%drug loading, respectively.

[0019] FIG. 7A-7C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with PVPVA64 containing 10%, 50%, and 80%drug loading, respectively.

[0020] FIG. 8A-8C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with PVPK30 containing 10%, 50%, and 80%drug loading, respectively.

[0021] FIG. 9 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with Eudragit L100 containing 10%drug loading.

[0022] FIG. 10 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC-ASL and 8%Tween 80 containing 50%drug loading.

[0023] FIG. 11 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC-ASL and 8%TPGS containing 50%drug loading.

[0024] FIG. 12 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC-ASL and 8%Span 20 containing 50%drug loading.

[0025] FIG. 13 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMCP-50 and 3%TPGS containing 50%drug loading.

[0026] FIG. 14 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC-E5 and 3%TPGS containing 50%drug loading.

[0027] FIG. 15 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with PVPVA64 and 3%TPGS containing 50%drug loading.

[0028] FIG. 16A and 16B show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC-ASM and a surfactant that is 3% (16A) or 10%TPGS (16B) , each containing 10%drug loading.

[0029] FIG. 17 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC-ASM and 3%Span 20 containing 10%drug loading.

[0030] FIG. 18A and 18B show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMCP-50 and a surfactant that is 5%SDS (18A) or 3%TPGS (18B) , each containing 10%drug loading.

[0031] FIG. 19A and 19B show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with PVPVA64 and a surfactant that is 3%poloxamer 407 (19A) or 3%TPGS (19B) , each containing 10%drug loading.

[0032] FIG. 20 shows X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC E5 and 3%TPGS containing 10%drug loading.

[0033] FIG. 21A-21C show X-ray powder diffraction patterns for amorphous solid dispersions of Compound 1 with HPMC ASL and a 3%surfactant that is TPGS (21A) , Tween 80 (21B) or Span 20, each containing 10%drug loading.DETAILED DESCRIPTIONI. Definitions

[0034] Where a range of values is provided, it is intended that each intervening value between the upper and lower limit of that range and any other stated or intervening range / in that stated range is encompassed within the disclosure. For example, if “ranges from 10%to 90%” is stated, it is intended that 11%, 12%... 20%, 21%... 30%, 31%... 89% are also explicitly disclosed, as well as any range from any value greater than or equal to 10%to any value less than or equal to 90%., such as 10-20%, 10-30%, 20-30%, 40-70%, 50-80%, and 60-90%, etc.

[0035] As used in this specification, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. Thus, for example, reference to an “excipient” or “a pharmaceutically acceptable excipient” includes a single kind as well as two or more of different kinds of such excipients.

[0036] The term “about” or “approximately” as used herein, unless indicated otherwise, denotes that the numeric value can vary within 30%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, or 0.25%of the numeric value. For example, in some embodiments, the value of an XRPD peak position may vary by up to ±0.2 degrees two theta while still describing the particular XRPD peak.

[0037] “Amorphous” when used to describe a solid refers to a solid form that manifests no long range inter-molecular order and / or it refers to a solid form whose x-ray powder diffraction pattern contains no crystalline diffraction peaks.

[0038] “Drug loading” as used herein refers to the weight percentage of Compound 1 in the amorphous drug dispersion.

[0039] The term “stable” as used within the context of amorphous solid dispersions refers to amorphous solid dispersions that are both chemically and physically stable after exposing to a condition of 40 ±2 ℃ / 75±5%RH for not less than two weeks, such as for one month (See, for example, Example 3) .

[0040] The term “stabilizing polymer” means ASD comprising Compound 1 and the stabilizing polymer are both chemically and physically stable after exposing to a condition of 40 ±2 ℃ / 75±5%RH for not less than two weeks, such as for one month (See, for example, Example 3) .

[0041] The term “therapeutically effective amount” means an amount which can relieve one or more symptoms of the disorder / disease being treated to some extent, or result in inhibition of the progress or at least partial reversal of the condition.

[0042] The term “solid dispersion” as used herein refers to dispersion of Compound 1 in one or more carriers (such as a polymer with or without a surfactant) at solid state.

[0043] The terms “treating” , “treatment” , or “treat” (of) a disease refers to slowing or arresting the development of a disease, providing relief from the symptoms or side-effects of the disease, and / or causing regression of the disease.

[0044] The term "pharmaceutically acceptable" defines a reagent, such as an excipient, polymer, or surfactant, that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable.

[0045] The term “patient” as used herein refers to human. II. Amorphous Solid Dispersions

[0046] Unless indicated otherwise, spray-drying method is used to prepare amorphous solid dispersion as disclosed herein.

[0047] Compound 1 used in the preparation of amorphous solid dispersions can be crystalline or amorphous forms. PCT / CN2020 / 073944 (published as WO2020 / 151756) discloses that Compound 1 can be present in crystalline Form A or Form A*, single crystal Form A**, or amorphous Form B. PCT / CN2023 / 124267 discloses additional crystalline forms of Compound 1, such as Form II of Compound 1, or crystalline forms of Compound 1 solvate (e.g., hydrate, DMSO, etc. ) . Both PCT / CN2020 / 073944 and PCT / CN2023 / 124267 are incorporated herein by reference in their entireties.

[0048] The present application provides amorphous solid dispersions comprising Compound 1 and one or more stabilizing polymers as well as preparations and uses thereof. Various techniques or methods (e.g., hot melt extrusion, freeze-drying, micro-precipitated bulk powder, spray-drying, etc. ) can be used to prepare amorphous solid dispersions. Amorphous solid dispersions as disclosed herein can be administered to a human in need thereof by way of a pharmaceutical composition which further comprises a pharmaceutically acceptable excipient. The amount of the solid dispersion can be about 1-95% (by weight) of the pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition can be in the form of a tablet or capsule for oral administration.

[0049] Suitable pharmaceutical excipients and their formulations are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000) . Pharmaceutical compositions can be prepared by any of the methods known in the art.

[0050] The embodiments listed below are numbered for convenience and clarity of reference. This disclosure intends to provide every combination of technically compatible embodiments, even if they are not expressly disclosed in combination or linked to each other.

[0051] 1. An amorphous solid dispersion comprising Compound 1, a cellulose based polymer selected from hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC, hypromellose) , hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) , cellulose acetate, cellulose acetate phthalate (CAP) , methylcellulose, ethylcellulose, and hypromellose acetate succinate (HPMC-AS) , and optionally a surfactant, provided that when the cellulose based polymer is HPMC-AS, the amorphous solid dispersion also comprises a surfactant.

[0052] 2. The amorphous solid dispersion of embodiment 1, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose.

[0053] 3. The amorphous solid dispersion of embodiment 1 or 2, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose with an average molecular weight of 28700 (HPMC-E5) .

[0054] 4. The amorphous solid dispersion of embodiment 1 or 2, wherein the cellulose based polymer is Pharmacoat 603 (HPMC-603) .

[0055] 5. The amorphous solid dispersion of embodiment 1, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl cellulose.

[0056] 6. The amorphous solid dispersion of embodiment 1 or 5, wherein the cellulose based polymer is Klucel EXF (HPC-EXF) .

[0057] 7. The amorphous solid dispersion of embodiment 1, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.

[0058] 8. The amorphous solid dispersion of embodiment 1 or 7, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate grade 50 (HPMCP-50) .

[0059] 9. The amorphous solid dispersion of embodiment 1, wherein the cellulose based polymer is Cellulose acetate phthalate.

[0060] 10. The amorphous solid dispersion of embodiment 1, wherein the cellulose based polymer is HPMC-AS

[0061] 11. The amorphous solid dispersion of embodiment 1 or 10, wherein the cellulose based polymer is HPMC-AS-L.

[0062] 12. The amorphous solid dispersion of embodiment 1 or 10, wherein the cellulose based polymer is HPMC-AS-M.

[0063] 13. An amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer.

[0064] 14. The amorphous solid dispersion of embodiment 13, wherein the polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer is Soluplus.

[0065] 15. An amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and a polymer selected from polyvinylpyrrolidone (PVP) and copovidone.

[0066] 16. The amorphous solid dispersion of embodiment 15, wherein the polymer is polyvinylpyrrolidone.

[0067] 17. The amorphous solid dispersion of embodiment 15 or 16, wherein the polymer is polyvinylpyrrolidone with K-value of 30 (PVPK30) .

[0068] 18. The amorphous solid dispersion of embodiment 15, wherein the polymer is copovidone.

[0069] 19. The amorphous solid dispersion of embodiment 15 or 18, wherein the polymer is copovidone with vinylpyrrolidone and vinyl acetate at a weight ratio of about 6: 4 (PVPVA64) .

[0070] 20. An amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate.

[0071] 21. The amorphous solid dispersion of embodiment 20, wherein the copolymer is Eudragit L 100.

[0072] 22. The amorphous solid dispersion of any of embodiments 1-21, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion ranges from about 10%to about 90%.

[0073] 23. The amorphous solid dispersion of any of embodiments 1-22, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion is about 10%, about 50%, or about 80%.

[0074] 24. The amorphous solid dispersion of any of embodiments 1-23, which further comprises a surfactant.

[0075] 25. The amorphous solid dispersion of embodiment 24, wherein the surfactant is anionic.

[0076] 26. The amorphous solid dispersion of embodiment 24 or 25, wherein the surfactant is sodium dodecyl sulfate (SDS) .

[0077] 27. The amorphous solid dispersion of embodiment 24, wherein the surfactant is cationic.

[0078] 28. The amorphous solid dispersion of embodiment 24, wherein the surfactant is non-ionic.

[0079] 29. The amorphous solid dispersion of embodiment 24 or 28, wherein the surfactant is polyoxyethylene sorbitan monooleate (tween)

[0080] 30. The amorphous solid dispersion of any of embodiment 24, 28, or 29, wherein the surfactant is polyoxyethylene (80) sorbitan monooleate (tween 80) .

[0081] 31. The amorphous solid dispersion of embodiment 24 or 28, wherein the surfactant is tocopheryl polyethylene glycol succinate (TPGS) .

[0082] 32. The amorphous solid dispersion of embodiment 24 or 28, wherein the surfactant is sorbitan monolaurate (Span) .

[0083] 33. The amorphous solid dispersion of embodiment 24, 28, or 32, wherein the surfactant is span 20.

[0084] 34. The amorphous solid dispersion of embodiment 24 or 28, wherein the surfactant is a poloxamer.

[0085] 35. The amorphous solid dispersion of embodiment 24, 28, or 34, wherein the surfactant is poloxamer 407.

[0086] 36. The amorphous solid dispersion of any of embodiment 24-35, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion is about 10%or about 50%.

[0087] 37. The amorphous solid dispersion of any of embodiment 24-36, wherein the weight percentage of the surfactant in the amorphous solid dispersion ranges from about 1%to about 15%.

[0088] 38. The amorphous solid dispersion of any of embodiment 24-37, wherein the weight percentage of the surfactant in the amorphous solid dispersion is about 3%, about 5%, about 8%, or about 10%.

[0089] 39. The amorphous solid dispersion of any of embodiments 1-38, which is stable.

[0090] 40. A pharmaceutical composition comprising the amorphous solid dispersion of any of embodiments 1-39 and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0091] 41. The pharmaceutical composition of embodiment 40, wherein the weight percentage of the amorphous solid dispersion ranges from about 1%to about 95%relative to the weight of the pharmaceutical composition.

[0092] 42. The pharmaceutical composition of embodiment 40 or 41, which is in the form of a tablet or capsule for oral administration.

[0093] 43. A method of preparing an amorphous solid dispersion, which method comprises steps: (1) dissolving Compound 1, a pharmaceutically acceptable polymer that is a stabilizing polymer, and optionally a pharmaceutically acceptable surfactant in a solvent to provide a solution and (2) drying the solution obtained in step (1) .

[0094] 44. The method of embodiment 43, wherein drying is spray drying the solution through a nozzle as a fine spray into a chamber.

[0095] 45. The method of embodiment 43 or 44, wherein the solvent is selected from dichloromethane, methanol, ethanol, isopropyl alcohol and acetone.

[0096] 46. The method of any of embodiment 43-45, wherein the solvent is a mixture of dichloromethane and methanol.

[0097] 47. The method of any of embodiment 43-46, wherein the solvent is a mixture of dichloromethane and methanol (3: 1, by volume) .

[0098] 48. The method of any of embodiment 43-47, wherein Compound 1 in step (1) is crystalline or amorphous.

[0099] 49. The method of embodiment 48, wherein Compound 1 is in Form A, which is characterized by an XRPD pattern comprising at least three, four, five, or six diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 4.7±0.2, 9.4±0.2, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 14.9±0.2, and 15.6±0.2 degrees.

[0100] 50. The method of embodiment 49, wherein Form A is characterized by an XRPD pattern comprising at least three, four, five, or six diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 4.7±0.2, 9.4±0.2, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 14.9±0.2, 15.6±0.2, 21.2±0.2, 24.3±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, and 29.1±0.2 degrees.

[0101] 51. The method of embodiment 49, wherein Form A is characterized by an XRPD pattern comprising diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 4.7±0.2, 9.4±0.2, 10.2±0.2, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 14.9±0.2, 15.6±0.2, 17.2±0.2, 17.4±0.2, 18.7±0.2, 20.0±0.2, 20.4±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 24.3±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, 25.5±0.2, 26.8±0.2, 27.4±0.2, 27.8±0.2, 28.6±0.2, 29.1±0.2, 30.2±0.2, 31.8±0.2, 32.0±0.2, 33.1±0.2, 34.1±0.2, and 34.6±0.2 degrees.

[0102] 52. The method of embodiment 48, wherein Compound 1 is in Form A*, which is characterized by an XRPD pattern comprising at least three, four, five, or six diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 9.2±0.2, 14.0±0.2, 15.4±0.2, 18.7±0.2, 20.5±0.2, 24.0±0.2, and 24.9±0.2 degrees.

[0103] 53. The method of embodiment 48, wherein Compound 1 is in Form A*, which is characterized by an XRPD pattern comprising diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 9.2±0.2, 10.8±0.2, 12.3±0.2, 14.0±0.2, 15.4±0.2, 16.5±0.2, 18.1±0.2, 18.7±0.2, 19.3±0.2, 19.8±0.2, 20.5±0.2, 21.6±0.2, 22.3±0.2, 23.2±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 26.7±0.2, 27.8±0.2, 28.7±0.2, 29.4±0.2, 30.9±0.2, 33.2±0.2, 37.9±0.2, and 38.2±0.2 degrees.

[0104] 54. The method of embodiment 48, wherein Compound 1 is in Form II, which is characterized by an XRPD pattern comprising a two-theta angle of approximately 16.1, 17.4, or 24.5 degrees.

[0105] 55. The method of embodiment 48, wherein Compound 1 is in Form II, which is characterized by an XRPD pattern comprising a two-theta angle of approximately 15.1, 16.1, 17.4, 21.2, 24.1, or 24.5 degrees.

[0106] 56. The method of embodiment 48, wherein Compound 1 is in Form II, which is characterized by an XRPD pattern comprising a two-theta angle of approximately 14.9, 15.1, 16.1, 17.4, 21.2, 24.1, 24.5, 25.1, or 26.8 degrees.

[0107] 57. The method of any of embodiments 43-56, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is a cellulose based polymer selected from hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC, hypromellose) , hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) , cellulose acetate, cellulose acetate phthalate (CAP) , methylcellulose, ethylcellulose, and hypromellose acetate succinate (HPMC-AS) .

[0108] 58. The method of embodiment 57, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose.

[0109] 59. The method of embodiment 57 or 58, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose with an average molecular weight of 28700 (HPMC-E5) .

[0110] 60. The amorphous solid dispersion of embodiment 57 or 58, wherein the cellulose based polymer is Pharmacoat 603 (HPMC-603) .

[0111] 61. The method of embodiment 57, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl cellulose.

[0112] 62. The method of embodiment 57 or 61, wherein the cellulose based polymer is Klucel EXF (HPC-EXF) .

[0113] 63. The method of embodiment 57, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.

[0114] 64. The method of embodiment 57 or 63, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate grade 50 (HPMCP-50) .

[0115] 65. The method of embodiment 57, wherein the cellulose based polymer is Cellulose acetate phthalate.

[0116] 66. The method of embodiment 57, wherein the cellulose based polymer is HPMC-AS and a pharmaceutically acceptable surfactant is also dissolved in the solvent in step (1) .

[0117] 67. The method of embodiment 57 or 66, wherein the cellulose based polymer is HPMC AS-L.

[0118] 68. The method of embodiment 57 or 66, wherein the cellulose based polymer is HPMC AS-M.

[0119] 69. The method of any of embodiments 43-56, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer.

[0120] 70. The method of embodiment 69, wherein the polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer is Soluplus.

[0121] 71. The method of any of embodiments 43-56, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is selected from polyvinylpyrrolidone (PVP) and copovidone.

[0122] 72. The method of embodiment 71, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is polyvinylpyrrolidone.

[0123] 73. The method of embodiment 71 or 72, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is polyvinylpyrrolidone with K-value of 30 (PVPK30) .

[0124] 74. The amorphous solid dispersion of embodiment 71, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is copovidone.

[0125] 75. The amorphous solid dispersion of embodiment 71 or 74, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is copovidone with vinylpyrrolidone and vinyl acetate at a weight ratio of about 6: 4 (PVPVA64) .

[0126] 76. The method of embodiment 43-56, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate.

[0127] 77. The method of embodiment 76, wherein the copolymer is Eudragit L 100.

[0128] 78. The method of any of embodiments 43-77, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion ranges from about 10%to about 90%.

[0129] 79. The method of any of embodiments 43-78, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion is about 10%, about 50%, or about 80%.

[0130] 80. The method of any of embodiments 43-79, wherein the surfactant is anionic.

[0131] 81. The method of embodiment 80, wherein the surfactant is sodium dodecyl sulfate (SDS) .

[0132] 82. The method of any of embodiment 43-79, wherein the surfactant is cationic.

[0133] 83. The method of any of embodiments 43-79, wherein the surfactant is non-ionic.

[0134] 84. The method of embodiment 83, wherein the surfactant is polyoxyethylene sorbitan monooleate (tween)

[0135] 85. The method of embodiment 83 or 84, wherein the surfactant is polyoxyethylene (80) sorbitan monooleate (tween 80) .

[0136] 86. The method of embodiment 83, wherein the surfactant is tocopheryl polyethylene glycol succinate (TPGS) .

[0137] 87. The method of embodiment 83, wherein the surfactant is sorbitan monolaurate (Span) .

[0138] 88. The method of embodiment 83 or 87, wherein the surfactant is span 20.

[0139] 89. The method of embodiment 83, wherein the surfactant is a poloxamer.

[0140] 90. The method of embodiment 83 or 89, wherein the surfactant is poloxamer 407.

[0141] 91. The method of any of embodiments 80-90, wherein the weight percentage of the surfactant in the amorphous solid dispersion ranges from about 1%to about 15%.

[0142] 92. The method of embodiment 90, wherein the weight percentage of the surfactant in the amorphous solid dispersion is about 3%, about 5%, about 8%, or about 10%.

[0143] 93. A method of treating a disease or disorder responsive to inhibition of Raf kinases in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1, wherein Compound 1 is in the form of a pharmaceutical composition comprising the amorphous solid dispersion of any of embodiments 1-39.

[0144] 94. The method of embodiment 93, wherein the disease or disorder is a cancer selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, kidney cancer, bone cancer, liver cancer, bladder cancer, breast, head and neck cancer, ovarian cancer, melanoma, skin cancer, adrenal cancer, cervical cancer, lymphoma, or thyroid tumors and their complications.

[0145] 95. The method of embodiment 93, wherein the disease is BRAF (V600E or non-V600E) or NRAS or KRAS mutant cancer selected from brain cancer, lung cancer, kidney cancer, bone cancer, liver cancer, bladder cancer, breast, head and neck cancer, ovarian cancer, melanoma, skin cancer, adrenal cancer, cervical cancer, lymphoma, or thyroid tumors and their complications.

[0146] 96. The method of any of embodiments 93-95, wherein the administered dosage of Compound 1 is 1-200 mg / day, and the administration frequency is one to three times a day.

[0147] 97. The method of any of embodiments 93-96, wherein the administered dosage of Compound 1 is 2.5-100 mg / day, and the administration frequency is one to three times a day.

[0148] 98. The method of any of embodiments 93-97, wherein the administered dosage of Compound 1 is 5-50 mg / day, and the administration frequency is one time a day. EXAMPLES

[0149] The examples below are intended to be illustrative and are not meant in any way to limit the scope of the disclosure.

[0150] The following equipment and methods are used to characterize the exemplified amorphous solid dispersions.

[0151] X-ray Powder Diffraction (XRPD) : X-ray powder diffraction was performed using a powder X-ray diffractometer with the 3rd generation Empyrean (Malvern Panalytical B. V., Almelo, Netherlands) . The radiation source was a copper filament X-ray tube operated at 45 kV and 40 mA. The instrument was computer-controlled using software Data Collector version 7.2a and patterns were analyzed using software HighScore (Plus) , (version: 4.9.0.27512, Malvern Panalytical B. V., Almelo, Netherlands) . Samples were top-loaded onto a zero background (silicon) holder. See Table 1 below for XRPD operation parameters. Table 1. XRPD parameters

[0152] Differential Scanning Calorimetry (DSC) : A differential scanning calorimeter (model Discovery DSC2500, TA Instruments, New Castle, DE) was used for DSC measurements. The temperature and cell constant were calibrated with indium. Both of the instrument control and data analysis were performed by using the same software (TRIOS version 5.1.0.46403, TA Instruments, New Castle, DE) . 2-5 mg ASD samples were encapsulated in standard Tzero aluminum pans and Tzero lid with a pin-hole to allow escape of residual moisture. A heating rate of 5℃ / min under 50 mL / min nitrogen purge rate to 100 ℃ with a modulation of 1 ℃ every 60 s was employed followed by a cooling rate of 10℃ / min to -10℃. Then the second cycle of heating at a rate of 5℃ / min to 200℃ using the previous temperature modulation conditions was employed. The reversible heat flow data was used to determine the glass transition temperatures of the ASDs.

[0153] In the following examples, the abbreviations listed in Table 2 below may be used. Table 2. Abbreviations and their descriptions Example 1 Preparation of Solid Dispersions

[0154] Carriers evaluated for their stabilizing potential were Soluplus, HPC-EXF, HPMC-AS, HPMCP-50, HPMC-E5, HPMC-603, CAP, PVPVA64, PVP K30, Eudragit L100, BLG, and PVA. Carriers were evaluated at one or more of the Compound 1 to carrier ratios 1: 9 (w / w, DL=10%) , 1: 1 (w / w, DL=50%) , and 8: 2 (w / w, DL=80%) . Some of the carriers together with one or more surfactants (such as Tween80, TPGS, SDS, and Span20) were also evaluated. The amount of the one or more surfactants varied from about 3%to about 10%by weight relative to the respective solid dispersion.

[0155] Solutions of Compound 1 with various carriers at a weight ratio of 1: 9, 1: 1, and 8: 2 , which optionally include one or more surfactants, were prepared in DCM / MeOH (3: 1, by volume) . Unless otherwise specified, Compound 1 used for this preparation is in the form of crystallin Form II. The solutions were spray dried by spray dryer BUCHI-290 with the operating parameters as following: inlet temperature: 80℃; outlet temperature: 50℃; Aspirator: 100%; Pump: 20%; Nozzle cleaner: 0; Gas flow: 538 L / h. The resulting solid dispersions were subject to XRPD and DSC analysis. Both BLG and PVA failed to provide amorphous solid dispersions due to limited solubility in organic solvents. Example 2 Characterization of Solid Dispersions

[0156] Solid dispersions obtained from Example 1 were evaluated by XRPD to determine if they were amorphous. All samples were found to be amorphous by XRPD. See FIG. 1-21. The solid dispersions from Example 1 were also analyzed by DSC from which their Tgs were identified. Tables 3-5 below summarized Tgs for various ASDs obtained from Example 1. Table 3. Tgs of ASDs with stabilizing polymers but without surfactants Table 4. Tgs of 50%DL ASDs with both stabilizing polymers and surfactants Table 5. Tgs of 10%DL ASDs with both stabilizing polymers and surfactants

[0157] Dissolution studies were also performed on the solid dispersions obtained from Example 1 by following this procedure: USP dissolution Apparatus 2 (Paddle) was set to a rotation speed of 100 rpm with 50 mL of FaSSGF (pH 1.60±0.05) as starting dissolution medium. Temperature of dissolution fluid was 37±0.5℃. ASD powders (theoretical concentration is 100 μg / mL) were transferred into respective vessel. After 30 minutes, FaSSIF-V2 (200 mL, final pH of dissolution medium is 6.50±0.05, theoretical concentration is 20 μg / mL) was added to the vessel. A sample of 1 mL aliquot was taken at typical timepoints, e.g. 60 min and 120 min and centrifuged at 800 rpm for 3 minutes.

[0158] Tables 6-16 below summarized dissolution data of various ASDs obtained from Example 1. Table 6. Dissolution rate of ASDs with Soluplus Table 7. Dissolution rate of ASDs with HPC-EXF Table 8. Dissolution rate of ASDs with HPMCP-50 Table 9. Dissolution rate of ASDs with HPMC-E5 Table 10. Dissolution rate of ASDs with HPMC-603 Table 11. Dissolution rate of ASDs with CAP Table 12. Dissolution rate of ASDs with PVPVA64 Table 13. Dissolution rate of ASDs with PVPK30 Table 14. Dissolution rate of ASDs with Eudragit L100 Table 15. Dissolution rate of 50%DL ASDs with different surfactants Table 16. Dissolution rate of 10%DL ASDs with different surfactants

[0159] Dissolution studies showed that, for example, (1) the studied ASDs demonstrated good drug release in two stage dissolution, (2) non-pH dependent polymer ASDs also demonstrated higher release in SGF stage, (3) surfactants may or may not enhance release, for example, 3%TPGS enhanced release from 10%DL HPMCP-50 ASD in SGF whereas 5%SDS did not, 10%TPGS in 10%DL HPMC AS-M and 3%Poloxamer in VA64 ASDs led to reduced release Example 3 Stability Evaluation of Solid Dispersions

[0160] Solid dispersions with 50%DL from Example 1 were subject to 75±5%relative humidity and a temperature of 40±2 ℃. As a control, a sample of Compound 1 used for ASD preparation was analyzed in parallel. XRPD of the ASDs taken after exposure to 40 ±2 ℃ / 75±5%RH for 1 month confirmed that the ASDs remained amorphous.

[0161] The chemical stability of the ASDs were also analyzed and confirmed using HPLC as summarized in Table 17 below. The tested ASDs were found to be chemically stable and no significant amount of impurities were detected (less than 0.1%by area%increase of total impurities) in after exposed to 40 ±2 ℃ / 75±5%RH for 1 month. Table 17. Chemical stability data summary for ASDs with 50%DL Example 4 Rat PK Study

[0162] The dosing suspensions were freshly prepared by using 0.5%methyl cellulose in water as vehicle prior to dose administration. The rats were fasted overnight and were allowed to intake food after dosing. Each suspension was administrated orally to rats at a dose 5 mg / kg. Blood samples were collected at different times up to 24 hours. The Cmax and area under the concentration-time curve for each substance is show in below Table 18. Table 18. PK data for ASDs with different polymers

[0163] Compared with crystalline form II, 10%and 50%drug loading ASDs with different polymers exhibited higher Cmax (ng / mL) , AUC (ng·h / mL) and F (%) .

Claims

1.An amorphous solid dispersion comprising Compound 1, a cellulose based polymer selected from hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC, hypromellose) , hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) , cellulose acetate, cellulose acetate phthalate (CAP) , methylcellulose, ethylcellulose, and hypromellose acetate succinate (HPMC-AS) , and optionally a surfactant, provided that when the cellulose based polymer is HPMC-AS, the amorphous solid dispersion also comprises a surfactant.2.The amorphous solid dispersion of Claim 1, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose.3.The amorphous solid dispersion of Claim 1 or 2, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose with an average molecular weight of 28700 (HPMC-E5) .4.The amorphous solid dispersion of Claim 1 or 2, wherein the cellulose based polymer is Pharmacoat 603 (HPMC-603) .5.The amorphous solid dispersion of Claim 1, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl cellulose.6.The amorphous solid dispersion of Claim 1 or 5, wherein the cellulose based polymer is Klucel EXF (HPC-EXF) .7.The amorphous solid dispersion of Claim 1, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.8.The amorphous solid dispersion of Claim 1 or 7, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate grade 50 (HPMCP-50) .9.The amorphous solid dispersion of Claim 1, wherein the cellulose based polymer is Cellulose acetate phthalate.10.The amorphous solid dispersion of Claim 1, wherein the cellulose based polymer is HPMC-AS11.The amorphous solid dispersion of Claim 1 or 10, wherein the cellulose based polymer is HPMC-AS-L.12.The amorphous solid dispersion of Claim 1 or 10, wherein the cellulose based polymer is HPMC-AS-M.13.An amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer.14.The amorphous solid dispersion of Claim 13, wherein the polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer is Soluplus.15.An amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and a polymer selected from polyvinylpyrrolidone (PVP) and copovidone.16.The amorphous solid dispersion of Claim 15, wherein the polymer ispolyvinylpyrrolidone.17.The amorphous solid dispersion of Claim 15 or 16, wherein the polymer is polyvinylpyrrolidone with K-value of 30 (PVPK30) .18.The amorphous solid dispersion of Claim 15, wherein the polymer is copovidone.19.The amorphous solid dispersion of Claim 15 or 18, wherein the polymer is copovidone with vinylpyrrolidone and vinyl acetate at a weight ratio of about 6: 4 (PVPVA64) .20.An amorphous solid dispersion comprising Compound 1 and a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate.21.The amorphous solid dispersion of Claim 20, wherein the copolymer is Eudragit L 100.22.The amorphous solid dispersion of any of Claims 1-21, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion ranges from about 10%to about 90%.23.The amorphous solid dispersion of any of Claims 1-22, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion is about 10%, about 50%, or about 80%.24.The amorphous solid dispersion of any of Claims 1-23, which further comprises a surfactant.25.The amorphous solid dispersion of Claim 24, wherein the surfactant is anionic.26.The amorphous solid dispersion of Claim 24 or 25, wherein the surfactant is sodium dodecyl sulfate (SDS) .27.The amorphous solid dispersion of Claim 24, wherein the surfactant is cationic.28.The amorphous solid dispersion of Claim 24, wherein the surfactant is non-ionic.29.The amorphous solid dispersion of Claim 24 or 28, wherein the surfactant is polyoxyethylene sorbitan monooleate (tween)30.The amorphous solid dispersion of any of Claim 24, 28, or 29, wherein the surfactant is polyoxyethylene (80) sorbitan monooleate (tween 80) .31.The amorphous solid dispersion of Claim 24 or 28, wherein the surfactant is tocopheryl polyethylene glycol succinate (TPGS) .32.The amorphous solid dispersion of Claim 24 or 28, wherein the surfactant is sorbitan monolaurate (Span) .33.The amorphous solid dispersion of Claim 24, 28, or 32, wherein the surfactant is span 20.34.The amorphous solid dispersion of Claim 24 or 28, wherein the surfactant is a poloxamer.35.The amorphous solid dispersion of Claim 24, 28, or 34, wherein the surfactant is poloxamer 407.36.The amorphous solid dispersion of any of Claim 24-35, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion is about 10%or about 50%.37.The amorphous solid dispersion of any of Claim 24-36, wherein the weight percentage of the surfactant in the amorphous solid dispersion ranges from about 1%to about 15%.38.The amorphous solid dispersion of any of Claim 24-37, wherein the weight percentage of the surfactant in the amorphous solid dispersion is about 3%, about 5%, about 8%, or about 10%.39.The amorphous solid dispersion of any of Claims 1-38, which is stable.40.A pharmaceutical composition comprising the amorphous solid dispersion of any of Claims 1-39 and a pharmaceutically acceptable excipient.41.The pharmaceutical composition of Claim 40, wherein the weight percentage of the amorphous solid dispersion ranges from about 1%to about 95%relative to the weight of the pharmaceutical composition.42.The pharmaceutical composition of Claim 40 or 41, which is in the form of a tablet or capsule for oral administration.43.A method of preparing an amorphous solid dispersion, which method comprises steps: (1) dissolving Compound 1, a pharmaceutically acceptable polymer that is a stabilizing polymer, and optionally a pharmaceutically acceptable surfactant in a solvent to provide a solution and (2) drying the solution obtained in step (1) .44.The method of Claim 43, wherein drying is spray drying the solution through a nozzle as a fine spray into a chamber.45.The method of Claim 43 or 44, wherein the solvent is selected from dichloromethane, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and acetone.46.The method of any of Claim 43-45, wherein the solvent is a mixture of dichloromethane and methanol.47.The method of any of Claim 43-46, wherein the solvent is a mixture of dichloromethane and methanol (3: 1, by volume) .48.The method of any of Claim 43-47, wherein Compound 1 in step (1) is crystalline or amorphous.49.The method of Claim 48, wherein Compound 1 is in Form A, which is characterized by an XRPD pattern comprising at least three, four, five, or six diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 4.7±0.2, 9.4±0.2, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 14.9±0.2, and 15.6±0.2 degrees.50.The method of Claim 49, wherein Form A is characterized by an XRPD pattern comprising at least three, four, five, or six diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 4.7±0.2, 9.4±0.2, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 14.9±0.2, 15.6±0.2, 21.2±0.2, 24.3±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, and 29.1±0.2 degrees.51.The method of Claim 49, wherein Form A is characterized by an XRPD pattern comprising diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 4.7±0.2, 9.4±0.2, 10.2±0.2, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 14.9±0.2, 15.6±0.2, 17.2±0.2, 17.4±0.2, 18.7±0.2, 20.0±0.2, 20.4±0.2, 21.2±0.2, 22.3±0.2, 24.3±0.2, 24.7±0.2, 25.1±0.2, 25.5±0.2, 26.8±0.2, 27.4±0.2, 27.8±0.2, 28.6±0.2, 29.1±0.2, 30.2±0.2, 31.8±0.2, 32.0±0.2, 33.1±0.2, 34.1±0.2, and 34.6±0.2 degrees.52.The method of Claim 48, wherein Compound 1 is in Form A*, which is characterized by an XRPD pattern comprising at least three, four, five, or six diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 9.2±0.2, 14.0±0.2, 15.4±0.2, 18.7±0.2, 20.5±0.2, 24.0±0.2, and 24.9±0.2 degrees.53.The method of Claim 48, wherein Compound 1 is in Form A*, which is characterized by an XRPD pattern comprising diffraction peaks having 2θ angle values independently selected from the group consisting of: 9.2±0.2, 10.8±0.2, 12.3±0.2, 14.0±0.2, 15.4±0.2, 16.5±0.2, 18.1±0.2, 18.7±0.2, 19.3±0.2, 19.8±0.2, 20.5±0.2, 21.6±0.2, 22.3±0.2, 23.2±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 26.7±0.2, 27.8±0.2, 28.7±0.2, 29.4±0.2, 30.9±0.2, 33.2±0.2, 37.9±0.2, and 38.2±0.2 degrees.54.The method of Claim 48, wherein Compound 1 is in Form II, which is characterized by an XRPD pattern comprising a two-theta angle of approximately 16.1, 17.4, or 24.5 degrees.55.The method of Claim 48, wherein Compound 1 is in Form II, which is characterized by an XRPD pattern comprising a two-theta angle of approximately 15.1, 16.1, 17.4, 21.2, 24.1, or 24.5 degrees.56.The method of Claim 48, wherein Compound 1 is in Form II, which is characterized by an XRPD pattern comprising a two-theta angle of approximately 14.9, 15.1, 16.1, 17.4, 21.2, 24.1, 24.5, 25.1, or 26.8 degrees.57.The method of any of Claims 43-56, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is a cellulose based polymer selected from hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC, hypromellose) , hydroxyethyl cellulose, hydroxyethylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) , cellulose acetate, cellulose acetate phthalate (CAP) , methylcellulose, ethylcellulose, and hypromellose acetate succinate (HPMC-AS) .58.The method of Claim 57, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose.59.The method of Claim 57 or 58, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose with an average molecular weight of 28700 (HPMC-E5) .60.The amorphous solid dispersion of Claim 57 or 58, wherein the cellulose based polymer is Pharmacoat 603 (HPMC-603) .61.The method of Claim 57, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl cellulose.62.The method of Claim 57 or 61, wherein the cellulose based polymer is Klucel EXF (HPC-EXF) .63.The method of Claim 57, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.64.The method of Claim 57 or 63, wherein the cellulose based polymer is hydroxypropyl methyl cellulose phthalate grade 50 (HPMCP-50) .65.The method of Claim 57, wherein the cellulose based polymer is Cellulose acetate phthalate.66.The method of Claim 57, wherein the cellulose based polymer is HPMC-AS and a pharmaceutically acceptable surfactant is also dissolved in the solvent in step (1) .67.The method of Claim 57 or 66, wherein the cellulose based polymer is HPMC AS-L.68.The method of Claim 57 or 66, wherein the cellulose based polymer is HPMC AS-M.69.The method of any of Claims 43-56, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer.70.The method of Claim 69, wherein the polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer is Soluplus.71.The method of any of Claims 43-56, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is selected from polyvinylpyrrolidone (PVP) and copovidone.72.The method of Claim 71, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is polyvinylpyrrolidone.73.The method of Claim 71 or 72, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is polyvinylpyrrolidone with K-value of 30 (PVPK30) .74.The amorphous solid dispersion of Claim 71, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is copovidone.75.The amorphous solid dispersion of Claim 71 or 74, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is copovidone with vinylpyrrolidone and vinyl acetate at a weight ratio of about 6: 4 (PVPVA64) .76.The method of Claim 43-56, wherein the pharmaceutically acceptable polymer is a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate.77.The method of Claim 76, wherein the copolymer is Eudragit L 100.78.The method of any of Claims 43-77, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion ranges from about 10%to about 90%.79.The method of any of Claims 43-78, wherein the weight percentage of Compound 1 in the amorphous solid dispersion is about 10%, about 50%, or about 80%.80.The method of any of Claims 43-79, wherein the surfactant is anionic.81.The method of Claim 80, wherein the surfactant is sodium dodecyl sulfate (SDS) .82.The method of any of Claim 43-79, wherein the surfactant is cationic.83.The method of any of Claims 43-79, wherein the surfactant is non-ionic.84.The method of Claim 83, wherein the surfactant is polyoxyethylene sorbitan monooleate (tween)85.The method of Claim 83 or 84, wherein the surfactant is polyoxyethylene (80) sorbitan monooleate (tween 80) .86.The method of Claim 83, wherein the surfactant is tocopheryl polyethylene glycol succinate (TPGS) .87.The method of Claim 83, wherein the surfactant is sorbitan monolaurate (Span) .88.The method of Claim 83 or 87, wherein the surfactant is span 20.89.The method of Claim 83, wherein the surfactant is a poloxamer.90.The method of Claim 83 or 89, wherein the surfactant is poloxamer 407.91.The method of any of Claims 80-90, wherein the weight percentage of the surfactant in the amorphous solid dispersion ranges from about 1%to about 15%.92.The method of Claim 90, wherein the weight percentage of the surfactant in the amorphous solid dispersion is about 3%, about 5%, about 8%, or about 10%.93.A method of treating a disease or disorder responsive to inhibition of Raf kinases in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1, wherein Compound 1 is in the form of a pharmaceutical composition comprising the amorphous solid dispersion of any of Claims 1-39.94.The method of Claim 93, wherein the disease or disorder is a cancer selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, kidney cancer, bone cancer, liver cancer, bladder cancer, breast, head and neck cancer, ovarian cancer, melanoma, skin cancer, adrenal cancer, cervical cancer, lymphoma, or thyroid tumors and their complications.95.The method of Claim 93, wherein the disease is BRAF (V600E or non-V600E) or NRAS or KRAS mutant cancer selected from brain cancer, lung cancer, kidney cancer, bone cancer, liver cancer, bladder cancer, breast, head and neck cancer, ovarian cancer, melanoma, skin cancer, adrenal cancer, cervical cancer, lymphoma, or thyroid tumors and their complications.96.The method of any of Claims 93-95, wherein the administered dosage of Compound 1 is 1-200 mg / day, and the administration frequency is one to three times a day.

Images