Werner syndrome RECQ helicase (WRN) inhibitors and methods of uses thereof

Abstract

The disclosure provides compounds, compositions, and methods for modulating or inhibiting WRN.

Description

WERNER SYNDROME RECQ HELICASE (WRN) INHIBITORS AND METHODS OF USES THEREOFCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

[0001] This patent application claims the benefit of International Application No. PCT / CN2024 / 100384, filed June 20, 2024, International Application No. PCT / CN2024 / 114295, filed August 23, 2024, International Application No. PCT / CN2024 / 124766, filed October 24, 2024, and International Application No. PCT / CN2024 / 133189, filed November 20, 2024, each of which is incorporated herein by reference in its entirety.BACKGROUND

[0002] Loss of DNA mismatch repair is a common initiating event in cancer development. genomic lesions caused by defects in the mismatch repair machinery (dMMR) are called microsatellite instability (MSI) . The state of MSI is common in colorectal, endometrial, ovarian and gastric cancers and other cancer types. Mutations or silencing of MMR genes, including MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2, disrupts the cell's ability to repair DNA mismatches. MSI can be assessed by molecular testing of five microsatellites -including two single nucleotides (BAT25 and BAT26) and three dinucleotides (D2S123, D5S346, D17S250) . If two or more microsatellite markers show instability, the tumor is denoted as MSI-high (MSI-H) ; if only one microsatellite marker shows instability, the tumor is denoted as MSI-low (MSI-L) ; if none of the five microsatellite markers show instability, the tumor is denoted as MS-stable (MSS) .

[0003] WRN (Werner syndrome RecQ helicase) contains an exonuclease structural domain and an ATP-dependent helicase structural domain. It is localized in the nucleus and unravels double-stranded DNA, particularly secondary structures, during DNA replication, damage and repair. The helicase activity of WRN has been shown to be essential for the survival of cells defective in mismatch repair, i.e. MSI cells. It has been shown that dinucleotide TA repeats are selectively unstable in MSI cells and undergo large scale expansions. These expanded TA repeats form secondary DNA structures that require WRN for unwinding. In the absence of WRN proteins or inhibition of their helicase activity, the expanded TA repeats in MSI cells are subject to nuclease cleavage and chromosome disruption. Therefore, inhibition of WRN is a promising therapeutic strategy for the treatment of mismatch repair defective cancers, and there is an urgent need to develop novel compounds with WRN inhibitory effects that can act as WRN inhibitors.SUMMARY

[0004] Disclosed herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, that is a WRN inhibitor.

[0005] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , (V) , or (X) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: Formula (I) as defined herein, Formula (V) as defined herein, Formula (X) as defined herein.

[0006] Also disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[0007] Also disclosed herein is a method of inhibiting WRN activity in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.

[0008] Also disclosed herein is a method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.

[0009] In some embodiments, the disease or disorder is cancer. In some embodiments, the cancer is a solid tumor cancer. In some embodiments, the cancer is the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) . In some embodiments, the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from colorectal, gastric, prostate and endometrial cancer. In some embodiments, the cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma, prostate cancer and ovarian serous cystadenocarcinoma. INCORPORATION BY REFERENCE

[0010] All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication, patent, or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated by reference.DETAILED DESCRIPTIONDefinitions

[0011] In the following description, certain specific details are set forth to provide a thorough understanding of various embodiments. However, one skilled in the art will understand that the invention may be practiced without these details. In other instances, well-known structures have not been shown or described in detail to avoid unnecessarily obscuring descriptions of the embodiments. Unless the context requires otherwise, throughout the specification and claims which follow, the word “comprise” and variations thereof, such as, “comprises” and “comprising” are to be construed in an open, inclusive sense, that is, as “including, but not limited to. ” Further, headings provided herein are for convenience only and do not interpret the scope or meaning of the claimed invention.

[0012] Reference throughout this specification to “some embodiments” or “an embodiment” means that a particular feature, structure, or characteristic described in connection with the embodiment is included in at least one embodiment. Thus, the appearances of the phrases “in one embodiment” or “in an embodiment” in various places throughout this specification are not necessarily all referring to the same embodiment. Furthermore, the particular features, structures, or characteristics may be combined in any suitable manner in one or more embodiments. Also, as used in this specification and the appended claims, the singular forms “a, ” “an, ” and “the” include plural referents unless the content clearly dictates otherwise. It should also be noted that the term “or” is generally employed in its sense including “and / or” unless the content clearly dictates otherwise.

[0013] The terms below, as used herein, have the following meanings, unless indicated otherwise.

[0014] Definitions of specific functional groups and chemical terms are described in more detail below. For purposes of this disclosure, the chemical elements are identified in accordance with the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside cover, and specific functional groups are generally defined as described therein. Additionally, general principles of organic chemistry, as well as specific functional moieties and reactivity, are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley &Sons, Inc., New York, 2007; Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004; the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.

[0015] At various places in the present disclosure, linking substituents are described. Where the structure clearly requires a linking group, the Markush variables listed for that group are understood to be linking groups which may connect to two or more other groups. For example, if the structure requires a linking group and the Markush group definition for that variable lists “alkyl” , then it is understood that the “alkyl” represents a linking alkylene group. For example, the term “alkyl” may connect to one, two or three other group (s) , as required by Markush structures.

[0016] When a bond to a substituent is shown to cross a bond connecting two atoms in a ring, then such substituent may be bonded to any atom in the ring. When a substituent is listed without indicating the atom via which such substituent is bonded to the rest of the compound of a given formula, then such substituent may be bonded via any atom in such formula. Combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0017] When any variable (e.g., Ri) occurs more than one time in any constituent or formula for a compound, its definition at each occurrence is independent of its definition at every other occurrence. Thus, for example, if a group is shown to be substituted with 0-2 Ri moieties, then the group may optionally be substituted with up to two Ri moieties and Ri at each occurrence is selected independently from the definition of Ri. Also, combinations of substituents and / or variables are permissible, but only if such combinations result in stable compounds.

[0018] As used herein, the term “Ci-Cj” indicates a range of the carbon atoms numbers, wherein i and j are integers and the range of the carbon atoms numbers includes the endpoints (i.e. i and j) and each integer point in between, and wherein j is greater than i. For examples, C1-C6 indicates a range of one to six carbon atoms, including one carbon atom, two carbon atoms, three carbon atoms, four carbon atoms, five carbon atoms and six carbon atoms. In some embodiments, the term “C1-12” indicates 1 to 12, particularly 1 to 10, particularly 1 to 8, particularly 1 to 6, particularly 1 to 5, particularly 1 to 4, particularly 1 to 3 or particularly 1 to 2 carbon atoms.

[0019] “oxo” refers to =O.

[0020] “Carboxyl” refers to -COOH.

[0021] “Cyano” refers to -CN.

[0022] “Alkyl” refers to a straight-chain, or branched-chain saturated hydrocarbon monoradical having from one to about ten carbon atoms, more preferably one to six carbon atoms. Examples include, but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2, 2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2, 2-dimethyl-1-butyl, 3, 3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and hexyl, and longer alkyl groups, such as heptyl, octyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C1-C6 alkyl” or “C1-6alkyl” , means that the alkyl group may consist of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkyl” where no numerical range is designated. In some embodiments, the alkyl is a C1-10alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-6alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-5alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-4alkyl. In some embodiments, the alkyl is a C1-3alkyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkyl is optionally substituted with halogen.

[0023] “Alkylidenyl” , whether as part of another term or used independently, refers a hydrocarbon radical that is attached to the parent molecule via the terminal divalent carbon in a carbon-carbon double bond. For example, in the compound below: the alkylidenyl group is enclosed by the box which is indicated by the arrow. An alkylidenyl  may have from one to about ten carbon atoms, more preferably one to about six carbon atoms. An alkylidenyl may comprise one or more other double bonds or may be otherwise saturated except for the linking double bond. An alkylidenyl may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to =CH2, =CHCH3, =CHCH (CH3) CH2CH2 and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkylidenyl” or “C2-6alkylidenyl” , means that the alkylidenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkylidenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylidenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylidenyl is optionally substituted with halogen.

[0024] “Alkenyl” refers to a straight-chain, or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon double-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably two to about six carbon atoms. The group may be in either the cis or trans conformation about the double bond (s) , and should be understood to include both isomers. Examples include, but are not limited to ethenyl (-CH=CH2) , 1-propenyl (-CH2CH=CH2) , isopropenyl [-C (CH3) =CH2] , butenyl, 1, 3-butadienyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkenyl” or “C2-6alkenyl” , means that the alkenyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkenyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkenyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with halogen.

[0025] “Alkynyl” refers to a straight-chain or branched-chain hydrocarbon monoradical having one or more carbon-carbon triple-bonds and having from two to about ten carbon atoms, more preferably from two to about six carbon atoms. Examples include, but are not limited to ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 1, 3-butadiynyl and the like. Whenever it appears herein, a numerical range such as “C2-C6 alkynyl” or “C2-6alkynyl” , means that the alkynyl group may consist of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms, although the present definition also covers the occurrence of the term “alkynyl” where no numerical range is designated. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkynyl group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkynyl is optionally substituted with halogen.

[0026] “Alkylene” refers to a straight or branched divalent hydrocarbon chain. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkylene group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with oxo, halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkylene is optionally substituted with halogen.

[0027] “Alkoxy” refers to a radical of the formula -Oalkyl where alkyl is as defined above. Unless stated otherwise specifically in the specification, an alkoxy group may be optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen, -CN, -OH, or -OMe. In some embodiments, the alkoxy is optionally substituted with halogen.

[0028] “Aryl” refers to a radical derived from a hydrocarbon ring system comprising 6 to 30 carbon atoms and at least one aromatic ring. The aryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the aryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems. In some embodiments, the aryl is a 6-to 10-membered aryl. In some embodiments, the aryl is a 6-membered aryl (phenyl) . Aryl radicals include, but are not limited to, aryl radicals derived from the hydrocarbon ring systems of anthrylene, naphthylene, phenanthrylene, anthracene, azulene, benzene, chrysene, fluoranthene, fluorene, as-indacene, s-indacene, indane, indene, naphthalene, phenalene, phenanthrene, pleiadene, pyrene, and triphenylene. Unless stated otherwise specifically in the specification, an aryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the aryl is optionally substituted with halogen.

[0029] As used herein, the term “fused” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two adjacent ring atoms. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 fused” , means that the fused group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are fused with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “fused” where no numerical term is designated. For example,  is a 5-5 fused group, and  is a 5-6 fused group.

[0030] As used herein, the term “spiro” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing one ring atom. Examples including but not limited to and the like. Whenever it appears herein, a numerical term such as “5-6 spiro” , means that the spiro group consists of a 5-membered ring and a 6 membered ring which are spiro with each other, although the present definition also covers the occurrence of the term “spiro” where no numerical term is designated. For example,  is a 3-6 spiro group.

[0031] As used herein, the term “bridged” with respect to a polycyclic (including but not limited to, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic) system, refers to two rings sharing two non-adjacent ring atoms and one or more ring atoms between them. Examples including but not limited to and the like.

[0032] In some embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring fused with the first ring, which refers to “fused-fused” group herein. Examples including but not limited to and the like. In other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring fused with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “fused-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like. In still other embodiments, a polycyclic system with three or more rings (e.g., tricyclic system) may comprise a first ring spiro with a second ring and a third ring spiro with the first ring, which refers to “spiro-spiro” group herein. Examples including but not limited to and the like.

[0033] “Cycloalkyl” refers to a partially or fully saturated, monocyclic, or polycyclic carbocyclic ring, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the cycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems. In some embodiments, the cycloalkyl is fully saturated. Representative cycloalkyls include, but are not limited to, cycloalkyls having from three to fifteen carbon atoms (e.g., C3-C15 fully saturated cycloalkyl or C3-C15 cycloalkenyl) , from three to ten carbon atoms (e.g., C3-C10 fully saturated cycloalkyl or C3-C10 cycloalkenyl) , from three to eight carbon atoms (e.g., C3-C8 fully saturated cycloalkyl or C3-C8 cycloalkenyl) , from three to six carbon atoms (e.g., C3-C6 fully saturated cycloalkyl or C3-C6 cycloalkenyl) , from three to five carbon atoms (e.g., C3-C5 fully saturated cycloalkyl or C3-C5 cycloalkenyl) , or three to four carbon atoms (e.g., C3-C4 fully saturated cycloalkyl or C3-C4 cycloalkenyl) . In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 10-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 10-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 3-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 3-to 6-membered cycloalkenyl. In some embodiments, the cycloalkyl is a 5-to 6-membered fully saturated cycloalkyl or a 5-to 6-membered cycloalkenyl. Monocyclic cycloalkyls include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Polycyclic cycloalkyls include, for example, adamantyl, norbornyl, decalinyl, bicyclo [3.3.0] octane, bicyclo [4.3.0] nonane, cis-decalin, trans-decalin, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, and bicyclo [3.3.2] decane, and 7, 7-dimethyl-bicyclo [2.2.1] heptanyl. Partially saturated cycloalkyls include, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a cycloalkyl is optionally substituted, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a cycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the cycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0034] “Halo” or “halogen” refers to bromo, chloro, fluoro or iodo. In some embodiments, halogen is fluoro or chloro. In some embodiments, halogen is fluoro.

[0035] “Haloalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more halo radicals, as defined above, e.g., trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1, 2-dibromoethyl, and the like.

[0036] “Hydroxyalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more hydroxyls. In some embodiments, the alkyl is substituted with one hydroxyl. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three hydroxyls. Hydroxyalkyl include, for example, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, or hydroxypentyl. In some embodiments, the hydroxyalkyl is hydroxymethyl.

[0037] “Aminoalkyl” refers to an alkyl radical, as defined above, that is substituted by one or more amines. In some embodiments, the alkyl is substituted with one amine. In some embodiments, the alkyl is substituted with one, two, or three amines. Aminoalkyl include, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl, or aminopentyl. In some embodiments, the aminoalkyl is aminomethyl.

[0038] “Heteroalkyl” refers to an alkyl group in which one or more skeletal atoms of the alkyl are selected from an atom other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof. A heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. In one aspect, a heteroalkyl is a C1-C6 heteroalkyl wherein the heteroalkyl is comprised of 1 to 6 carbon atoms and one or more atoms other than carbon, e.g., oxygen, nitrogen (e.g., -NH-, -N (alkyl) -) , sulfur, phosphorus, or combinations thereof wherein the heteroalkyl is attached to the rest of the molecule at a carbon atom of the heteroalkyl. Examples of such heteroalkyl are, for example, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH (CH3) OCH3, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, -CH2CH2NHCH3, or -CH2CH2N (CH3) 2. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroalkyl is optionally substituted for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, a heteroalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroalkyl is optionally substituted with halogen.

[0039] “Heterocycloalkyl” refers to a 3-to 24-membered partially or fully saturated ring radical comprising 2 to 23 carbon atoms and from one to 8 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, silicon, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl is fully saturated. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen. In some embodiments, the heterocycloalkyl comprises one nitrogen and one oxygen. Unless stated otherwise specifically in the specification, the heterocycloalkyl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with an aryl or a heteroaryl ring, the heterocycloalkyl is bonded through a non-aromatic ring atom) , spiro, or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heterocycloalkyl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. Representative heterocycloalkyls include, but are not limited to, heterocycloalkyls having from two to fifteen carbon atoms (e.g., C2-C15 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C15 heterocycloalkenyl) , from two to ten carbon atoms (e.g., C2-C10 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C10 heterocycloalkenyl) , from two to eight carbon atoms (e.g., C2-C8 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C8 heterocycloalkenyl) , from two to seven carbon atoms (e.g., C2-C7 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C7 heterocycloalkenyl) , from two to six carbon atoms (e.g., C2-C6 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C6 heterocycloalkenyl) , from two to five carbon atoms (e.g., C2-C5 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C5 heterocycloalkenyl) , or two to four carbon atoms (e.g., C2-C4 fully saturated heterocycloalkyl or C2-C4 heterocycloalkenyl) . Examples of such heterocycloalkyl radicals include, but are not limited to, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, dioxolanyl, thienyl [1, 3] dithianyl, decahydroisoquinolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl, 1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, 3-oxo-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl, methyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl, and 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl. The term heterocycloalkyl also includes all ring forms of the carbohydrates, including but not limited to the monosaccharides, the disaccharides, and the oligosaccharides. In some embodiments, heterocycloalkyls have from 2 to 10 carbons in the ring. It is understood that when referring to the number of carbon atoms in a heterocycloalkyl, the number of carbon atoms in the heterocycloalkyl is not the same as the total number of atoms (including the heteroatoms) that make up the heterocycloalkyl (i.e. skeletal atoms of the heterocycloalkyl ring) . In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 8-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 7-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 3-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 4-to 6-membered heterocycloalkenyl. In some embodiments, the heterocycloalkyl is a 5-to 6-membered heterocycloalkenyl. Unless stated otherwise specifically in the specification, a heterocycloalkyl may be optionally substituted as described below, for example, with oxo, halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with oxo, halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen.

[0040] “Heteroaryl” refers to a 5-to 14-membered ring system radical comprising one to thirteen carbon atoms, one to six heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, phosphorous, and sulfur, and at least one aromatic ring. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and oxygen. In some embodiments, the heteroaryl comprises one to three nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one or two nitrogens. In some embodiments, the heteroaryl comprises one nitrogen. The heteroaryl radical may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may include fused (when fused with a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring, the heteroaryl is bonded through an aromatic ring atom) or bridged ring systems; and the nitrogen, carbon, or sulfur atoms in the heteroaryl radical may be optionally oxidized; the nitrogen atom may be optionally quaternized. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-to 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 6-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is a 5-membered heteroaryl. Examples include, but are not limited to, azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzo [b] [1, 4] dioxepinyl, 1, 4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonyl, benzofuranyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl) , benzotriazolyl, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1-oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, and thiophenyl (i.e., thienyl) . Unless stated otherwise specifically in the specification, a heteroaryl may be optionally substituted, for example, with halogen, amino, nitrile, nitro, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, carboxyl, carboxylate, aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, and the like. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, or -NO2. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen, methyl, ethyl, -CN, -CF3, -OH, or -OMe. In some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with halogen.

[0041] The term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances where said event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “optionally substituted alkyl” means either “alkyl” or “substituted alkyl” as defined above. Further, an optionally substituted group may be un-substituted (e.g., -CH2CH3) , fully substituted (e.g., -CF2CF3) , mono-substituted (e.g., -CH2CH2F) or substituted at a level anywhere in-between fully substituted and mono-substituted (e.g., -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2, etc. ) . It will be understood by those skilled in the art with respect to any group containing one or more substituents that such groups are not intended to introduce any substitution or substitution patterns that are sterically impractical and / or synthetically non-feasible. Thus, any substituents described should generally be understood as having a maximum molecular weight of about 1,000 daltons, and more typically, up to about 500 daltons.

[0042] The term “one or more” when referring to an optional substituent means that the subject group is optionally substituted with one, two, three, four, or more substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, three or four substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one, two, or three substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one or two substituents. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with one substituent. In some embodiments, the subject group is optionally substituted with two substituents.

[0043] An “effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound administered to a mammalian subject, either as a single dose or as part of a series of doses, which is effective to produce a desired therapeutic effect.

[0044] The terms “treat, ” “treating” or “treatment, ” as used herein, include alleviating, abating, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing additional symptoms, inhibiting the disease or condition, e.g., arresting the development of the disease or condition, relieving the disease or condition, causing regression of the disease or condition, relieving a condition caused by the disease or condition, or stopping the symptoms of the disease or condition.

[0045] The term “subject” or “patient” as used herein means mammals and non-mammals. Mammals means any member of the mammalia class including, but not limited to, humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, and swine; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs; and the like. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, and the like. The term “subject” or “patient” does not denote a particular age or sex. In some embodiments, the subject or patient is a human.

[0046] As used herein, a “disease or disorder associated with WRN” or, alternatively, “aWRN-mediated disease or disorder” means any disease or other deleterious condition in which WRN, or a mutant thereof, is known or suspected to play a role. Compounds

[0047] Described herein a compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof useful in the treatment of a disease or disorder associated with WRN.

[0048] Disclosed herein is a compound of Formula (I) , (V) , or (X) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: Ring A is cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently  optionally substituted with one or more R1A; Ring B is cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently  optionally substituted with one or more R1B; each of R1A and R1B is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, - OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R1A are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a cycloalkyl or  heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; or two R1B are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a cycloalkyl or  heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; R1 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein each cycloalkyl,  heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11; R2 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R21; each of R3 and R4 is independently hydrogen, halogen, alkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R31; or R3 and R4 are taken together with the atom to which they are attached to form a cycloalkyl or  heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R; L is -C (=O) -, -C (=S) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-,  -C (=O) CH2NHC (=O) -, or -C (=O) C (=O) NH-;  R5 is C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R51; R11, R21, R31 and R51 are independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, - OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or two R11 on the same carbon are taken together to form a C2-C6 alkylidenyl optionally substituted with or  more R; each Ra is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally  substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, - S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo.

[0049] In some embodiments of a compound of Formula (I) , R5 is heteroaryl, wherein the heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is fused bicyclic heteroaryl, wherein the heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is 9-to 12 membered fused bicyclic heteroaryl, 9-to 11 membered fused bicyclic heteroaryl, 9-to 10 membered fused bicyclic heteroaryl, 9-membered fused bicyclic heteroaryl, 10-membered fused bicyclic heteroaryl, 11-membered fused bicyclic heteroaryl, [5, 6] -fused bicyclic heteroaryl, [6, 5] -fused bicyclic heteroaryl, [5, 5] -fused bicyclic heteroaryl, or [6, 6] -fused bicyclic heteroaryl, wherein the heteroaryl is independently optionally substi6tuted with one or more R51.

[0050] Disclosed herein is a compound of Formula (I-1) , (I-2) , (I-3) , or (I-4) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: Ring A is cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with  one or more R1A; Ring B is cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or  more R1B; each of R1A and R1B is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, - OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; each of which is independently optionally substituted with one or more R; or two R1A are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a cycloalkyl or  heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; or two R1B are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a cycloalkyl or  heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; R1 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, or alkynyl, each of which is independently  optionally substituted with one or more R11; R2 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, or alkynyl, each of which is independently  optionally substituted with one or more R21; each of R3 and R4 is independently hydrogen, halogen, alkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31; or R3 and R4 are taken together with the atom to which they are attached to form a cycloalkyl or  heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; L is -C (=O) -, -C (=S) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, or Z1, Z2 and Z3 are independently N or CRZ; RZ is are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, - OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; Ring C is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl; R52 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, - SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; p is 0, 1, 2, 3 or 4; R53 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, - S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; R11, R21 and R31 are independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, - OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; or two R11 on the same carbon are taken together to form a C2-C6 alkylidenyl optionally substituted with or  more R; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl,  C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally  substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, - S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo; provide that : 1) the compound is not or 2) in Formula (I-4) , when is R1 is and the compound is not  or 3) in Formula (I-4) , R1 is Ring E1 is cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is  independently optionally substituted with one or more R11, and Ring E2 is aryl or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11; 4) in Formula (I-4) , L is -C (=O) -; and the compound is not

[0051] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , or (I-4) , one of R21 is -SF5.

[0052] Disclosed herein is a compound of Formula (I-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: Ring D is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally  substituted with one or more R21; Ring A, Ring B, R1, R3, R4, R5, R21 and L have the same meanings as disclosed herein; provided that the compound is not

[0053] It was surprisingly discovered that the compounds of Formula (I-A) comprising -SF5 substitution on Ring D showed desirable cell membrane permeability and bulk stability, as compared to compounds comprising -CF3 substitution at the same substitution position on Ring D.

[0054] In some embodiments of a compound of Formula (I-A) , Ring D is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-12 aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21. In some embodiments, Ring D is C3-C12 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C5-C6 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, or C8 cycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21. In some embodiments, Ring D is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, or 7-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21. In some embodiments, Ring D is C6-12 aryl, C6-10 aryl, or phenyl, each of which independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21. In some embodiments, Ring D is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, or 10-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21.

[0055] In some embodiments of a compound of Formula (I-A) , Ring D is each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21,  end of Ring D is connected to NH. In some embodiments, Ring D is is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21,  end of Ring D is connected to NH.

[0056] In some embodiments of a compound of Formula (I-A) ,  is wherein each of R211, R212, R213 and R214 is independently hydrogen or R21. In some embodiments, each of R211, R212, R213and R214 is independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments, each of R211, R212, R213and R214 is independently hydrogen, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -CF2H, -CFH2, -CF3, -CH2CF2H, or -CH2CF3.

[0057] In some embodiments of a compound of Formula (I-A) ,  is

[0058] Disclosed herein is a compound of Formula (I-B) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: Ring A, Ring B, R1, R2, R3, R4, and R5 have the same meanings as disclosed herein.

[0059] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , Ring A is C3-C12 cycloalkyl or 3-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R1A. In some embodiments, Ring A is C3-C7 mono cyclic cycloalkyl, C5-C6 mono cyclic cycloalkyl, C5 mono cyclic cycloalkyl, C6 mono cyclic cycloalkyl, C7 mono cyclic cycloalkyl, C6-12 fused bicyclic cycloalkyl, C6-8 fused bicyclic cycloalkyl, C6-10 fused bicyclic cycloalkyl, C6 fused bicyclic cycloalkyl, C7 fused bicyclic cycloalkyl, C8 fused bicyclic cycloalkyl, C9 fused bicyclic cycloalkyl, C6-12 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-10 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-8 spiro bicyclic cycloalkyl, C6 spiro bicyclic cycloalkyl, C7 spiro bicyclic cycloalkyl, C8 spiro bicyclic cycloalkyl, C9 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-12 bridged bicyclic cycloalkyl, C6-10 bridged bicyclic cycloalkyl, C6-8 bridged bicyclic cycloalkyl, C6 bridged bicyclic cycloalkyl, C7 bridged bicyclic cycloalkyl, C8 bridged bicyclic cycloalkyl, C9 bridged bicyclic cycloalkyl, 3-to 7-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 5-to 6-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 5-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 6-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 7-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 8-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 9-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 10-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 8-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 9-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 10-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 8-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, or 9-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R1A.

[0060] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , Ring B is C3-C12 cycloalkyl or 3-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R1B. In some embodiments, Ring B is C3-C7 mono cyclic cycloalkyl, C5-C6 mono cyclic cycloalkyl, C5 mono cyclic cycloalkyl, C6 mono cyclic cycloalkyl, C7 mono cyclic cycloalkyl, C6-12 fused bicyclic cycloalkyl, C6-8 fused bicyclic cycloalkyl, C6-10 fused bicyclic cycloalkyl, C6 fused bicyclic cycloalkyl, C7 fused bicyclic cycloalkyl, C8 fused bicyclic cycloalkyl, C9 fused bicyclic cycloalkyl, C6-12 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-10 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-8 spiro bicyclic cycloalkyl, C6 spiro bicyclic cycloalkyl, C7 spiro bicyclic cycloalkyl, C8 spiro bicyclic cycloalkyl, C9 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-12 bridged bicyclic cycloalkyl, C6-10 bridged bicyclic cycloalkyl, C6-8 bridged bicyclic cycloalkyl, C6 bridged bicyclic cycloalkyl, C7 bridged bicyclic cycloalkyl, C8 bridged bicyclic cycloalkyl, C9 bridged bicyclic cycloalkyl, 3-to 7-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 5-to 6-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 5-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 6-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 7-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 8-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 9-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 10-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 8-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 9-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 10-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 8-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, or 9-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R1B.

[0061] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , each of R1A and R1B is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6-C12 aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of R1A and R1B is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, C6-C10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl; each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of R1A and R1B is independently halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each of R1A and R1B is independently halogen, C1-C3alkyl (e.g. -CH3) , each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0062] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , two R1A are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C12 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C3-C4 cycloalkyl, C5-C6 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0063] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , two R1B are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a C3-C12 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C5 cycloalkyl, C3-C4 cycloalkyl, C5-C6 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, or 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0064] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) ,  is  (e.g.,  ) ,   (e.g.,  ) ,  (e.g.,  ) ,

[0065] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) ,  is

[0066] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) ,  is In some embodiments,  is  In some embodiments,  is

[0067] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R1 is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, or C2-C6 alkynyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R11. In some embodiments, R1 is C3-C12 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C5-C6 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, or C8 cycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R11. In some embodiments, R1 is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, 9-membered heterocycloalkyl, 10-membered heterocycloalkyl, 11-membered heterocycloalkyl, or 12-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R11. In some embodiments, R1 is C6-12 aryl, C6-11aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, C6-7 aryl, C12 aryl, C11 aryl, C10 aryl, C9 aryl, C8 aryl, C7 aryl, or phenyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R11. In some embodiments, R1 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, or 10-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R11.

[0068] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , each R11 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 7-to 10-membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R11 is independently halogen, -ORa, -SF5, -SRa, -S (=O) 2Ra, -C (=O) NRcRd, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, or 7-to 10-membered heterocycloalkyl, -C1-3alkylene-C3-C6 cycloalkyl, or -C1-3alkylene-3-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R11 is independently F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2OH, CF3, CF2H, CF2CF3, CH2CF3, SCF3, OCH3, OCH2CH3, OC2F5, OCF2Cl, SF5, CH2N (CH3) 2, -S (=O) 2CH3, -C (=O) NHCH3,  In some embodiments, two R11 on the same carbon are taken together to form a C2-C6 alkylidenyl optionally substituted with or more R. In some embodiments, two R11 on the same carbon are taken together to form a C2-C3 alkylidenyl optionally substituted with or more R. In some embodiments, two R11 on the same carbon are taken together to form a =CF2.

[0069] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R1 is

[0070] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R1 is

[0071] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R1 is (e.g.,  etc) ,   (e.g.,  etc)  In some embodiments, one or more hydrogen atoms of R1 are replaced by deuterium. In some embodiments,  is In some embodiments,  is

[0072] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R1 is . R1 is In some embodiments, R1 is

[0073] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R1 is Ring E1 is C3-6 cycloalkyl, C3-5 cycloalkyl, C3-4 cycloalkyl, C5-6 cycloalkyl, C3cycloalkyl, C4cycloalkyl, C5cycloalkyl, C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-to 5-membered heterocycloalkyl, 3-to 4-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, or 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11, and Ring E2 is phenyl, 5-to 6-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl, or 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11. In some embodiments, R1 is

[0074] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-B) , (V) , or (X) , R2 is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, or C2-C6 alkynyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21. In some embodiments, R2 is C3-C12 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C5-C6 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, or C8 cycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21. In some embodiments, R2 is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 4-to 6-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, or 7-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21. In some embodiments, R2 is C6-12 aryl, C6-10 aryl, or phenyl, each of which independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21. In some embodiments, R2 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, or 10-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21.

[0075] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-B) , (V) , or (X) , R2 is each of which is independently optionally substituted with one or more (e.g., two, or three, etc) R21.

[0076] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , each R21 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-heteroaryl; each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R21 is independently halogen, -ORa, -SF5, -SRa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or 3-to 6-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R21 is independently F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CF3, CF2H, CF2CF3, CH2CF3, SCF3, OCH3, OCH2CH3, OC2F5, OCF2Cl, SF5,

[0077] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , (I-3) , (I-4) , (I-B) , (V) , or (X) , R2 is

[0078] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , Ring C is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-12 aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl.

[0079] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , Ring C is C3-C12 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C9 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C7 mono cyclic cycloalkyl, C4-C7 mono cyclic cycloalkyl, C4-C6 mono cyclic cycloalkyl, C5-C6 mono cyclic cycloalkyl, C4 mono cyclic cycloalkyl, C5 mono cyclic cycloalkyl, C6 mono cyclic cycloalkyl, C7 mono cyclic cycloalkyl, C6-12 fused bicyclic cycloalkyl, C6-8 fused bicyclic cycloalkyl, C6-10 fused bicyclic cycloalkyl, C6 fused bicyclic cycloalkyl, C7 fused bicyclic cycloalkyl, C8 fused bicyclic cycloalkyl, C9 fused bicyclic cycloalkyl, C6-12 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-10 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-8 spiro bicyclic cycloalkyl, C6 spiro bicyclic cycloalkyl, C7 spiro bicyclic cycloalkyl, C8 spiro bicyclic cycloalkyl, C9 spiro bicyclic cycloalkyl, C6-12 bridged bicyclic cycloalkyl, C6-10 bridged bicyclic cycloalkyl, C6-8 bridged bicyclic cycloalkyl, C6 bridged bicyclic cycloalkyl, C7 bridged bicyclic cycloalkyl, C8 bridged bicyclic cycloalkyl, or C9 bridged bicyclic cycloalkyl.

[0080] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , Ring C is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to 10-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered heterocycloalkyl, 3-to 7-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 3-to 6-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 3-to 5-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 5-to 6-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 4-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 5-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 6-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 3-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 7-membered mono cyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 7-to 12-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 8-to 12-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 9-to 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 9-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 10-membered fused bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 10-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 8-to 12-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 9-to 10-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 9-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 10-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 11-membered spiro bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 12-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 6-to 10-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 9-to 12-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 9-to 10-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 6-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 7-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 8-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 9-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl, 10-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl or 11-membered bridged bicyclic heterocycloalkyl.

[0081] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , Ring C is C6-12 aryl, C6-11 aryl, C6-10 aryl, C6-9 aryl, C6-8 aryl, C6-7 aryl, or C6 aryl. In some embodiments Ring C is phenyl.

[0082] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , Ring C is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 5-to 8-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, or 10-membered heteroaryl. In some embodiments, the heteroaryl is mono cyclic.

[0083] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , Z1 is N and Z2 is N. In some embodiments, Z1 is N and Z2 is CRZ, and RZ is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments, Z1 is N and Z2 is CRZ, and RZ is OH. In some embodiments Z2 is N and Z1 is CRZ, and RZ is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments, Z2 is N and Z1 is CRZ, and RZ is OH.

[0084] In some embodiments of a compound of Formula (I-4) , Z1 is CRZ, Z2 is N and Z2 is N, and RZ is independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, or C1-C6alkyl. In some embodiments, Z1 is CRZ, Z2 is N and Z2 is N, and RZ is OH.

[0085] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , p is 0. In some embodiments, p is 1. In some embodiments, p is 2.

[0086] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) , (I-2) , or (I-3) , R52 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R52 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R52 is independently halogen, -CN, -OH, C1-C6alkyl and C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0087] In some embodiments of a compound of Formula (I-4) , R53 is halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R53 is halogen, -CN, -NO2, -OH, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R53 is C1-C6alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R53 is C1-C3alkyl, C3-C6cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C3alkylene (C3-C6 cycloalkyl) and C1-C3alkylene (3-to 6-membered heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R53 is CH3, CH2CH3, CF3,

[0088] In some embodiments of a compound of Formula (I-1) ,  is

[0089] In some embodiments of a compound of Formula (I-2) ,  is,

[0090] In some embodiments of a compound of Formula (I-3) ,  is

[0091] In some embodiments of a compound of Formula (I-3) ,  is

[0092] Disclosed herein is a compound of Formula (II) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof: wherein: R11a , R11b, R21a and R21b are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, - OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; or R11a and R11b on the same carbon are taken together to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl; m1 is 0, 1 or 2; is a single bond or a double bond; Y1 and Y2 are independently CR1A1, N, O, S, CR1A1R1A2, or NR1A3; Y3, Y4, Y5 and Y6 are independently CR1B1R1B2 or NR1B3; R1A1, R1A2, R1A3, R1B1, R1B2and R1B3 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra,  -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; or one of R1B1 and one of R1B2 taken together with the atom (s) they attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl; or one of R1B1 and one of R1B3 taken together with the atom (s) they attached to form a C5-6 cycloalkyl, or 5-to  6-membered heterocyclyl; or one of R1A1 and one of R1A2 taken together with the atom (s) they attached to form a cycloalkyl, or heterocyclyl; or one of R1A1 and one of R1A3 taken together with the atom (s) they attached to form a cycloalkyl, or 5-to 6- membered heterocyclyl; n1 is 0 or 1; n2 is 0 or 1; provided when is a single bond, then Y1 and Y2 are independently O, S, CR1A1R1A2, or NR1A3; provided when is a double bond, then Y1 and Y2 are independently CR1A1 or N; each of R3 and R4 is independently hydrogen, halogen, alkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R31; or R3 and R4 are taken together with the atom to which they are attached to form a cycloalkyl or  heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R; L is -C (=O) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, or R5 is C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally  substituted with one or more R51; each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl,  C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1- C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1- C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R; or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally  substituted with one or more R; and each R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, - S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo.

[0093] In some embodiments of a compound of Formula (II) ,  is a single bond. In some embodiments,  is a double bond.

[0094] In some embodiments of a compound of Formula (II) ,  is a single bond, Y1 and Y2 are independently O, S, CR1A1R1A2, or NR1A3. In some embodiments, Y1 is O, S, CR1A1R1A2, or NR1A3 and Y2 is CR1A1R1A2. In some embodiments, Y1 is CR1A1R1A2, or NR1A3 and Y2 is O, S, CR1A1R1A2, or NR1A3. In some embodiments, Y1 is O or CR1A1R1A2 and Y2 is CR1A1R1A2. In some embodiments, Y1 is CR1A1R1A2 and Y2 is O or CR1A1R1A2.

[0095] In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1A1 and R1A2are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C12cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1A1 and R1A2are independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, C6 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1A1 and R1A2are independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1A1 is hydrogen and R1A2 is halogen, C1-C6alkyl (e.g., -CH3, etc) , or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0096] In some embodiments of a compound of Formula (II) , one of R1A1 and one of R1A2 taken together with the atom (s) they attached to form a C5-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, R1A1 and R1A2 taken together with the same atom they attached to form a C5-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl. In some embodiments, R1A1 and R1A2 taken together with the different atoms they attached to form a C5-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl.

[0097] In some embodiments of a compound of Formula (II) , one of R1A1 and one of R1A3 taken together with the atom (s) they attached to form a C5-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl.

[0098] In some embodiments of a compound of Formula (II) , n1 is 1 and n2 is 1. In some embodiments, n1 is 0 and n2 is 1. In some embodiments, n1 is 1 and n2 is 0.

[0099] In some embodiments of a compound of Formula (II) , Y3, Y4, Y5 and Y6 are independently CR1B1R1B2 or NR1B3. In some embodiments, Y3, Y4, Y5 and Y6 are independently CR1B1R1B2. In some embodiments, at least one of Y3, Y4, Y5 and Y6 is NR1B3.

[0100] In some embodiments of a compound of Formula (II) , R1B1, R1B2and R1B3 are independently hydrogen, halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-memebred heterocycloalkyl, C6-C12aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1B1, R1B2and R1B3 are independently hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, or C1-C6aminoalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, R1B1, R1B2and R1B3 are independently hydrogen.

[0101] In some embodiments of a compound of Formula (II) , one of R1B1 and one of R1B2 taken together with the atom (s) they attached to form a C5-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl.

[0102] In some embodiments of a compound of Formula (II) , one of R1B1 and one of R1B3 taken together with the atom (s) they attached to form a C5-6 cycloalkyl, or 5-to 6-membered heterocyclyl.

[0103] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (I-1) , (I-2) , or (I-3) , or (II) , L is -C (=O) -, C (=S) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-,  -C (=O) CH2NHC (=O) -, or -C (=O) C (=O) NH-. In some embodiments, L is -C (=O) -, C (=S) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, and In some embodiments, L is -C (=O) -. In some embodiments, L is -C (=S) -. In some embodiments, L is -S (=O) -. In some embodiments, L is -S (=O) 2-. In some embodiments, L is In some embodiments, L is -C (=O) CH2NHC (=O) -. In some embodiments, L is -C (=O) C (=O) NH-.

[0104] In some embodiments of a compound of Formula (II) , the compound is of Formula (IIa) , (IIb) or (IIc) :

[0105] In some embodiments of a compound of Formula (II) , (IIa) , (IIb) or (IIc) , R21b is SF5. It was surprisingly found that the compounds comprising SF5 as R21b showed desirable cell membrane permeability and bulk stability, as compared to compounds comprising CF3 as R21b.

[0106] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R5 is C1-6 alkyl, C3-12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocyclyl, C6-12 aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is C1-3 alkyl, C1-4 alkyl, C1-6 alkyl, C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl, or C-6 alkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is C3-12 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl, C3-9 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl, C4-8 cycloalkyl, C5-6 cycloalkyl, C3 cycloalkyl, C4 cycloalkyl, C5 cycloalkyl, C6 cycloalkyl, C7 cycloalkyl, C8 cycloalkyl, or C9 cycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is 3-to 12-membered heterocycloalkyl, 3-to10-membered heterocycloalkyl, 3-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, 4-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 9-membered heterocycloalkyl, 5-to 6-membered heterocycloalkyl, 6-to 9-membered heterocycloalkyl, 3-membered heterocycloalkyl, 4-membered heterocycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, 7-membered heterocycloalkyl, 8-membered heterocycloalkyl, or 9-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is C6-12 aryl, C6-10 aryl, or C6 aryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is 5-to 12-membered heteroaryl, 5-to 11-membered heteroaryl, 5-to 10-membered heteroaryl, 5-to 9-membered heteroaryl, 6-to 10-membered heteroaryl, 6-to 9-membered heteroaryl, 5-to 6-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl, 7-membered heteroaryl, 8-membered heteroaryl, 9-membered heteroaryl, 10-membered heteroaryl, 11-membered heteroaryl, or 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R51.

[0107] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R5 is each of which is independently optionally substituted with one or more R51.

[0108] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R5 is 9-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is each of which is independently optionally substituted with one or more R51.

[0109] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R5 is 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is each of which is independently optionally substituted with one or more R51. In some embodiments, R5 is each of which is independently optionally substituted with one or more R51.

[0110] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , each R51 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments, each R51 is independently halogen, -CN, -OH, -ORa, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.

[0111] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R5 is

[0112] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (V) , or (X) , L-R5 is each of which is independently optionally substituted with one or more R51.

[0113] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (V) , or (X) , L-R5 is

[0114] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R5 is -CH3,  In some embodiments, one or more hydrogen atoms of R5 are replaced by deuterium. In some embodiments, CH3 is CD3. In some embodiments,  is

[0115] In some embodiments of a compound of Formula (I) , (II) , (IIa) , (IIb) , (IIc) , (I-A) , (I-B) , (V) , or (X) , R5 is CD3 or

[0116] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently cycloalkyl or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Ra is independently C1-C6alkyl.

[0117] In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, each Rb is independently C1-C6alkyl.

[0118] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , or C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, cycloalkyl, or heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, or C1-C6haloalkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently hydrogen or C1-C6alkyl. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each hydrogen. In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are each independently C1-C6alkyl.

[0119] In some embodiments of a compound disclosed herein, Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R.

[0120] In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C3alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C3alkyl, -C (=O) N (C1-C3alkyl) 2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, -NHC1-C3alkyl, -N (C1-C3alkyl) 2, -C (=O) C1-C3alkyl, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, C1-C3haloalkyl, C1-C3haloalkoxy, C1-C3hydroxyalkyl, C1-C3aminoalkyl, C1-C3heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, C1-C3alkoxy, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo. In some embodiments of a compound disclosed herein, each R is independently halogen, -CN, -OH, -NH2, C1-C3alkyl, or C1-C3haloalkyl; or two R on the same atom form an oxo.

[0121] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more of R, R1, R11, R1A, R1B, R2, R21, R3, R31, R4, R5, R51, R52, R53, Ra, Rb, Rc, RZ, R11a, R11b, R21a, R21b, R211, R212, R213, R214, R1A1, R1A2, R1A3, R1B1, R1B2 and R1B3 groups comprise deuterium at a percentage higher than the natural abundance of deuterium.

[0122] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H are replaced with one or more deuteriums in one or more of the following groups R, R1, R11, R1A, R1B, R2, R21, R3, R31, R4, R5, R51, R52, R53, Ra, Rb, Rc, RZ, R11a, R11b, R21a, R21b, R211, R212, R213, R214, R1A1, R1A2, R1A3, R1B1, R1B2 and R1B3.

[0123] In some embodiments of a compound disclosed herein, the abundance of deuterium in each of R, R1, R11, R1A, R1B, R2, R21, R3, R31, R4, R5, R51, R52, R53, Ra, Rb, Rc, RZ, R11a , R11b, R21a, R21b, R211, R212, R213, R214, R1A1, R1A2, R1A3, R1B1, R1B2 and R1B3 is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0124] In some embodiments of a compound disclosed herein, one or more 1H of Ring A, Ring B, Ring C or Ring D are replaced with one or more deuteriums.

[0125] Any combination of the groups described above for the various variables is contemplated herein. Throughout the specification, groups and substituents thereof are chosen by one skilled in the field to provide stable moieties and compounds.

[0126] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1. TABLE 1 *stereochemistry was assigned arbitrarily.

[0127] In some embodiments the compound disclosed herein, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium; or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 1.

[0128] In some embodiments the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2. TABLE 2

[0129] In some embodiments the compound disclosed herein, wherein one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium; or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, is one of the compounds in Table 2. Further Forms of Compounds Disclosed Herein Isomers / Stereoisomers

[0130] In some embodiments, the compounds described herein exist as geometric isomers. In some embodiments, the compounds described herein possess one or more double bonds. The compounds presented herein include all cis, trans, syn, anti, entgegen (E) , and zusammen (Z) isomers as well as the corresponding mixtures thereof. In some situations, the compounds described herein possess one or more chiral centers and each center exists in the R configuration, or S configuration. The compounds described herein include all diastereomeric, enantiomeric, and epimeric forms as well as the corresponding mixtures thereof. In additional embodiments of the compounds and methods provided herein, mixtures of enantiomers and / or diastereoisomers, resulting from a single preparative step, combination, or interconversion are useful for the applications described herein. In some embodiments, the compounds described herein are prepared as their individual stereoisomers by reacting a racemic mixture of the compound with an optically active resolving agent to form a pair of diastereoisomeric compounds, separating the diastereomers and recovering the optically pure enantiomers. In some embodiments, dissociable complexes are preferred. In some embodiments, the diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc. ) and are separated by taking advantage of these dissimilarities. In some embodiments, the diastereomers are separated by chiral chromatography, or preferably, by separation / resolution techniques based upon differences in solubility. In some embodiments, the optically pure enantiomer is then recovered, along with the resolving agent, by any practical means that would not result in racemization.

[0131] Unless explained otherwise, in the present disclosure, bonds represented by solid wedge lines and dashed wedge lines are used to indicate absolute configuration of a chiral center, bonds represented by solid lines and dashed lines are used to indicate relative configuration of a chiral center, and a bond represented by a wavy line is used to indicate (1) a solid wedge line or a dashed wedge line or (2) a solid line or a dashed line Isotopically enriched compounds

[0132] Unless otherwise stated, compounds described herein may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more of the atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number, but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature. All isotopic variations of the compounds of the present disclosure, whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the present disclosure. For example, hydrogen has three naturally occurring isotopes, denoted 1H (protium) , 2H (deuterium) , and 3H (tritium) . Protium is the most abundant isotope of hydrogen in nature. Enriching for deuterium may afford some therapeutic advantages, such as increased in vivo half-life and / or exposure, or may provide a compound useful for investigating in vivo routes of drug elimination and metabolism.

[0133] For example, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more particular isotopes. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes that are not predominantly found in nature. In some embodiments, the compounds described herein may be artificially enriched in one or more isotopes selected from deuterium (2H) , tritium (3H) , iodine-125 (125I) or carbon-14 (14C) . In some embodiments, the compounds described herein are artificially enriched in one or more isotopes selected from 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 131I, and 125I. In some embodiments, the abundance of the enriched isotopes is independently at least 1%, at least 10%, at least 20%, at least 30%, at least 40%, at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80%, at least 90%, or 100%by molar.

[0134] In some embodiments, the compound is deuterated in at least one position. In some embodiments, the compounds disclosed herein have some or all of the 1H atoms replaced with 2H atoms.

[0135] The methods of synthesis for deuterium-containing compounds are known in the art and include, by way of non-limiting example only, the procedure described in U.S. Patent Nos. 5,846,514 and 6,334,997, and the following synthetic methods. For example, deuterium substituted compounds may be synthesized using various methods such as described in: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) ] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45 (21) , 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64 (1-2) , 9-32.

[0136] Deuterated starting materials are readily available and are subjected to the synthetic methods described herein to provide for the synthesis of deuterium-containing compounds. Large numbers of deuterium-containing reagents and building blocks are available commercially from chemical vendors, such as Aldrich Chemical Co. Pharmaceutically acceptable salts

[0137] In some embodiments, the compounds described herein exist as their pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, the methods disclosed herein include methods of treating diseases by administering such pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutical compositions.

[0138] In some embodiments, the compounds described herein possess acidic or basic groups and therefore react with any of a number of inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, these salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof, or by separately reacting a purified compound in its free form with a suitable acid or base, and isolating the salt thus formed.

[0139] Examples of pharmaceutically acceptable salts include those salts prepared by reaction of the compounds described herein with a mineral, organic acid or inorganic base, such salts including, acetate, acrylate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, butyn-1, 4-dioate, camphorate, camphorsulfonate, caproate, caprylate, chlorobenzoate, chloride, citrate, cyclopentanepropionate, decanoate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, glycolate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexyne-1, 6-dioate, hydroxybenzoate, γ-hydroxybutyrate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isobutyrate, lactate, maleate, malonate, methanesulfonate, mandelate metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 1-napthalenesulfonate, 2-napthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, pyrosulfate, pyrophosphate, propiolate, phthalate, phenylacetate, phenylbutyrate, propanesulfonate, salicylate, succinate, sulfate, sulfite, succinate, suberate, sebacate, sulfonate, tartrate, thiocyanate, tosylate, undecanoate, and xylenesulfonate.

[0140] Further, the compounds described herein can be prepared as pharmaceutically acceptable salts formed by reacting the free base form of the compound with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, including, but not limited to, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid metaphosphoric acid, and the like; and organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, arylsulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo- [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’ -methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1 -carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid and muconic acid. In some embodiments, other acids, such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, are employed in the preparation of salts useful as intermediates in obtaining the compounds disclosed herein, or stereoisomer thereof and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

[0141] In some embodiments, those compounds described herein which comprise a free acid group react with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate, bicarbonate, sulfate, of a pharmaceutically acceptable metal cation, with ammonia, or with a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary, tertiary, or quaternary amine. Representative salts include the alkali or alkaline earth salts, like lithium, sodium, potassium, calcium, and magnesium, and aluminum salts and the like. Illustrative examples of bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, N+ (C1-4 alkyl) 4, and the like.

[0142] Representative organic amines useful for the formation of base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine and the like. It should be understood that the compounds described herein also include the quaternization of any basic nitrogen-containing groups they contain. In some embodiments, water or oil-soluble or dispersible products are obtained by such quaternization. Tautomers

[0143] In some situations, compounds exist as tautomers. The compounds described herein include all possible tautomers within the formulas described herein. Tautomers are compounds that are interconvertible by migration of a hydrogen atom, accompanied by a switch of a single bond and adjacent double bond. In bonding arrangements where tautomerization is possible, a chemical equilibrium of the tautomers will exist. All tautomeric forms of the compounds disclosed herein are contemplated. The exact ratio of the tautomers depends on several factors, including temperature, solvent, and pH. Method of Treatment

[0144] Disclosed herein are methods of modulating WRN activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof.

[0145] In another aspect, provided herein are methods of inhibiting WRN activity in a subject, comprising administering to the subject a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof.

[0146] In some embodiments, the disease or disorder is cancer.

[0147] In some embodiments, the cancer is a solid tumor cancer. In some embodiments, the cancer is the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) . In some embodiments, the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from colorectal, gastric, prostate and endometrial cancer. In some embodiments, the cancer characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) is selected from uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma, prostate cancer and ovarian serous cystadenocarcinoma. Dosing

[0148] In certain embodiments, the compositions containing the compound (s) described herein are administered for therapeutic treatments. In certain therapeutic applications, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition, in an amount sufficient to cure or at least partially arrest at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for this use depend on the severity and course of the disease or condition, previous therapy, the patient’s health status, weight, and response to the drugs, and the judgment of the treating physician. Therapeutically effective amounts are optionally determined by methods including, but not limited to, a dose escalation and / or dose ranging clinical trial. Routes of Administration

[0149] Suitable routes of administration include, but are not limited to, oral, intravenous, rectal, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, transmucosal, transdermal, vaginal, otic, nasal, and topical administration. In addition, by way of example only, parenteral delivery includes intramuscular, subcutaneous, intravenous, intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular, intraperitoneal, intralymphatic, and intranasal injections. Pharmaceutical Compositions / Formulations

[0150] The compounds described herein are administered to a subject in need thereof, either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, in a pharmaceutical composition, according to standard pharmaceutical practice. In some embodiments, the compounds described herein are administered to animals.

[0151] In another aspect, provided herein are pharmaceutical compositions comprising a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable excipients that facilitate processing of the active compounds into preparations that can be used pharmaceutically. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen. A summary of pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) ; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams &Wilkins1999) , herein incorporated by reference for such disclosure. EXAMPLES

[0152] The following examples are offered to illustrate, but not to limit the claimed invention. The following examples further illustrate the invention but, of course, should not be construed as in any way limiting its scope.

[0153] The following synthetic schemes are provided for purposes of illustration, not limitation. The following examples illustrate the various methods of making compounds described herein. It is understood that one skilled in the art may be able to make these compounds by similar methods or by combining other methods known to one skilled in the art. It is also understood that one skilled in the art would be able to make, in a similar manner as described below by using the appropriate starting materials and modifying the synthetic route as needed. In general, starting materials and reagents can be obtained from commercial vendors or synthesized according to sources known to those skilled in the art or prepared as described herein. INT1:

[0154] To a solution of 2-chloro-4- (trifluoromethyl) aniline (7 g, 35.787 mmol) and DMAP (4.4 g, 35.787 mmol) in DCM (100 mL) and was added bromoacetyl bromide (10.8 g, 53.680 mmol) dropwise under N2 protection at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 16 h under N2 atmosphere. The reaction mixture was washed with 1N HCl (10 mL) and brine (30 mL) and dried over Anhydrous sodium sulfate. The organic phase was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford INT1-1 (9.3 g) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.63 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) , 4.15 (s, 2H) . LCMS [M+H] +: 316.0.

[0155] Sodium hydride (10.4 g, 260 mmol, 60%dispersion in mineral oil) was added to DMF (200 mL) and the resulting mixture was stirred at -5 ℃ for 10 min, followed by the slow addition of ethyl 2-hydroxypropanoate (32.9 g, 278 mmol) in DMF (50 ml) at -5 ℃. The resulting solution was stirred for 2 hrs at -5 ℃. A solution of tert-butyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) piperidine-1-carboxylate (50.0 g, 186 mmol) in DMF (50 ml) was slowly added to the above solution at the same temperature. The resulting solution was warmed and stirred at 25 ℃ for 24 hrs. The mixture was poured into saturated aq. NH4Cl (500 mL) solution and extracted with EtOAc (500 mL×3) . The combined organic layer was washed with water (1 L×3) and brine (500 mL×2) , dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to afford crude INT1-2 (31.1 g) , which was used to the next step without further purification. LCMS [M-Boc+H] +: 242.2.

[0156] To a solution of 5-bromo-2H-1, 2, 4-triazol-3-amine (11.88 g, 72.9 mmol) and crude INT1-2 (31.1 g, 91 mmol) in ethanol (200 mL) was added PPA (30 g) . The mixture was stirred at 100℃ for 48 hrs. The mixture was cooled to rt, followed by the addition of TEA (63.5 mL, 455 mmol) and (Boc) 2O (63.5 mL, 273 mmol) . The resulting mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then diluted with water (300 mL) and extracted with EtOAc (300 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford INT1-3 (13.13 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.25 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.99 –3.83 (m, 2H) , 3.14 –2.84 (m, 2H) , 2.23 –2.10 (m, 1H) , 1.99 –1.87 (m, 1H) , 1.65-1.56 (m, 2H) , 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.42 (s, 9H) . LCMS [M-Boc+H] +: 340.0.

[0157] To a solution of INT1-1 (63.6 g, 181 mmol) and INT1-3 (61.7 g, 121 mmol) in 1, 4-dioxane (924 mL) was added DIEA (42.0 mL, 241.03 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 hrs under N2 protection. The mixture was filtered, and the filter cake was washed with DCM (300 mL) . The filtrate was concentrated to give a residue. The residue was diluted with EtOAc (1 L) , washed with water (500 mL) and brine (500 mL) . The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford INT1-4 (49.3 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.72 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H) , 5.53 (q, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.27 (d, J =17.6 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 4.10 –3.83 (m, 2H) , 3.20 –2.86 (m, 2H) , 2.24 –2.03 (m, 2H) , 1.74 –1.62 (m, 1H) , 1.58-1.47 (m, 4H) , 1.46 –1.32 (m, 9H) . LCMS [M+H-Boc] +: 575.0.

[0158] To a solution of 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (17.91 g, 85 mmol) and INT1-4 (54.88 g, 81 mmol) in H2O (110 mL) and 1, 4-dioxane (550 mL) were added Na2CO3 (21.51 g, 203 mmol) and PdCl2 (dppf) (5.94 g, 8.12 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was purged with N2 for 3 times, and then stirred at 100℃ for 2 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford INT1-5 (50 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1H) , 7.00 –6.90 (m, 1H) , 5.44 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.07 –4.84 (m, 2H) , 4.43 –4.30 (m, 2H) , 4.25 –3.97 (m, 2H) , 3.96 –3.84 (m, 2H) , 3.25 –2.97 (m, 2H) , 2.80 –2.64 (m, 2H) , 2.53 –2.31 (m, 2H) , 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.66-1.62 (m, 1H) , 1.58 –1.52 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) . LCMS [M+H-tBu] +: 623.2.

[0159] INT1-5 (204.6 g) was separated by SFC to afford INT1-5B (89.4 g) . Retention Time @SFC: 4.515 min. (2nd peak) . SFC analytic condition: column:  100*3.0 mm*3.0 μm; mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA) , 35%mobile phase B, 6 min; flow rate: 1.5 mL / min; column temp: 35 ℃.

[0160] To a solution of INT1-5B (31.2 g, 45.9 mmol) in DCM (150 mL) was added HCl / dioxane (4 M, 150 mL) at 0℃. The mixture was stirred at rt for 1 hr. The mixture was concentrated under vacuum to give INT1 (28.3 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H) , 6.97 –6.74 (m, 1H) , 5.54 (q, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.27 (d, J = 17.4 Hz, 1H) , 5.17 (d, J = 17.5 Hz, 1H) , 4.34 –4.19 (m, 2H) , 3.87 –3.77 (m, 2H) , 3.38 –3.25 (m, 2H) , 3.15 –2.99 (m, 2H) , 2.51 –2.41 (m, 4H) , 1.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 1.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H) , 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 579.4. INT2:

[0161] To a stirred solution of 4, 6-dichloro-5-methoxypyrimidine (50 g, 279 mmol) in THF (400 mL) at 5℃under N2 atmosphere was added methyl magnesium chloride (3 M in THF, 102 mL, 306 mmol) dropwise. The mixture was stirred at 5℃ for 1 hr, followed by the quench with aq. HCl (1 M, 500 mL) . The reaction was extracted with EtOAc (500 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine (500 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The organic solution was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain INT2-1 (39.6 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 159.0.

[0162] To a solution of INT2-1 (20 g, 126.103 mmol) in MeOH (70 mL) were added Pd (dppf) Cl2 (9.2 g, 12.610 mmol) and Et3N (26 mL, 189.155 mmol) . The mixture was stirred under CO (2.5 Mpa) atmosphere at 70℃ overnight. The reaction was poured into water (200 mL) and extracted with EtOAc (500 mL×2) . The combined organic phase was concentrated and purified by silica gel chromatography to give INT2-2 (17.7 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 183.0.

[0163] A mixture of INT2-2 (16 g, 87.816 mmol) in HBr (48 wt%in H2O, 80 mL) was stirred at 45℃ for 10 hrs. The solution was added with HI (55 wt%in H2O, 80 mL) and stirred for another 6 hrs. The mixture was adjusted by the addition of NaOH (50 wt%in H2O) with pH value to 3～4 at 0～20℃. The suspension was filtered to get a yellow solid. The obtained solid was taken into water (100 mL) , followed by the addition of HCl (37 wt%in H2O, 30 mL) . The suspension was stirred at 60℃ for 2 hrs. The reaction was cooled to 0℃and the precipitate was collected by filtration. The obtained solid was dried to obtain INT2 (2.0 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H) , 2.34 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 155.2. INT3:

[0164] To a suspension of NaH (109.2 g, 2.73mol) in THF (5 L) was added ethyl 2- (diethoxy phosphoryl) propanoate (500 g, 2.10 mol) dropwise at 0℃. The mixture was stirred at 0℃ for 30 min, followed by the addition of a solution of tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (447.65 g, 2.10 mol) in THF (500 mL) . The resulting mixture was stirred at rt for 2 hrs. The reaction mixture was quenched with saturated aq. NH4Cl (2 L) and extracted with EtOAc (2 L×3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate and concentrated to afford INT3-1 (647 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.12 –2.89 (m, 1H) , 2.72 (s, 2H) , 1.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 1.56 (t, J = 12.8 Hz, 2H) , 1.40 (d, J = 2.0 Hz, 9H) , 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.25-1.11 (m, 2H) . LCMS [M+H-Boc] +: 198.2.

[0165] To a solution of INT3-1 (647 g, 2.1 mol) in MeOH (6 L) was added Pd / C (231.52 g, 217.56 mmol) . The mixture was stirred under H2 (15 psi) at rt for 2 hrs. The mixture was filtered and concentrated to give INT3-2 (637.00 g) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.16 –4.08 (m, 2H) , 4.08 –4.00 (m, 2H) , 2.71 (s, 2H) , 2.62 –2.51 (m, 1H) , 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.62 (ddd, J = 13.6, 8.4, 6.4 Hz, 2H) , 1.51 –1.45 (m, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.30 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.09 –0.98 (m, 2H) . LCMS [M+H-Boc] +: 200.2.

[0166] To a solution of INT3-2 (637.00 g, 2.13 mol) in water (300 mL) and EtOH (1.5 L) was added LiOH·H2O (127.8 g, 3.2 mol) . The mixture was stirred at rt for 16 hrs. The reaction was concentrated to remove EOH, followed by the addition with EtOAc. The reaction was treated with 2M HCl at 0℃ until pH reaching 6.0. The organic phase was separated and washed with brine, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to afford INT3-3 (607 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 3.90 (d, J = 10.8Hz, 2H) , 2.65 (s, 2H) , 2.41 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H) , 1.61 (dd, J = 28.8, 14.0 Hz, 2H) , 1.51 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 1.29 –1.16 (m, 2H) , 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.00 –0.86 (m, 2H) .

[0167] A solution of INT3-3 (607 g, 2.24 mol) and CDI (471.53g, 2.91 mol) in DMF (2.5 L) was stirred at rt for 2hrs (solution A) . A solution of Kaliumethylmalonat (837.61 g, 4.92 mol) , MgCl2 (532.41 g, 5.59 mol) and TEA (679.08 g, 6.71 mol) in ACN (6 L) was stirred at rt for 2 hrs (solution B) . Solution B was added into solution A, and the mixture was stirred at rt for 16 hrs. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give INT3-4 (545 g) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.22 –4.10 (m, 2H) , 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 2.81 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H) , 2.74 (d, J = 20.4 Hz, 2H) , 1.74 –1.59 (m, 4H) , 1.48 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H) , 1.44 (s, 9H) , 1.26 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 3H) , 1.22 –1.12 (m, 2H) , 1.09 (t, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.02 –0.82 (m, 2H) . LCMS [M+H-Boc] +: 242.2.

[0168] To a solution of INT3-4 (545 g, 1.6 mol) and TEA (177.67 g, 1.76 mol) in CH3CN (5000 mL) was added 4-acetamidobenzenesulfonyl azide (383.45 g, 1.6 mol) . The mixture was stirred under N2 at rt for 16 hrs. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give INT3-5 (470 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.60 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H) , 2.65 (s, 2H) , 1.67 –1.51 (m, 3H) , 1.46 –1.39 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.29 –1.22 (m, 3H) , 1.18-1.15 (m, 1H) , 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.94-0.91 (m, 2H) . LCMS [M+H-Boc] +: 268.2.

[0169] To a solution of INT3-5 (470 g, 1.28 mol) in DCM (5 L) was added Rhodium (II) acetate dimer (16.96 g, 38.37 mmol) . The mixture was stirred under N2 at rt for 16hrs. The reaction was filtered, the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give INT3-6 (300 g) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 –4.11 (m, 2H) , 4.03 –3.41 (m, 2H) , 3.24 –2.73 (m, 2H) , 2.65 –2.42 (m, 1H) , 2.39 –2.16 (m, 1H) , 2.08 –1.73 (m, 1H) , 1.67 –1.50 (m, 2H) , 1.46 (d, J = 5.2 Hz, 9H) , 1.43 –1.28 (m, 2H) , 1.29 –1.23 (m, 3H) , 1.15 (ddd, J = 16.4, 10.0, 4.4 Hz, 3H) . LCMS [M-tBu+H] +: 284.2.

[0170] INT3-7B (80 mg) was prepared similar to INT1-5B. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.14 (d, J =8.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 5.27 (dd, J = 64.0, 17.2 Hz, 2H) , 4.30 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 4.15 –4.01 (m, 2H) , 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 2.92 (d, J = 52.8 Hz, 2H) , 2.68 –2.55 (m, 3H) , 2.49 –2.30 (m, 2H) , 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H) , 1.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H) . LCMS [M+H-tBu] +: 621.0. Retention Time @SFC: 4.927 min. (2nd peak) . SFC analytic condition: column: Reprosil Chiral-MIC, 100*3.0 mm*3.0 μm; mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA) , 40%mobile phase B, 8 min; flow rate: 2.0 mL / min; column temp: 35 ℃.

[0171] To a solution of INT3-7B (2.6 g, 3.84 mmol) in DCM (30 mL) was added TFA (6 mL) . The mixture was stirred at rt for 1 hr. The mixture was poured into aq. NaHCO3 and extracted with EtOAc. The organic phase was separated and concentrated to give INT3 (2.2 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 5.20 (dd, J = 62.4, 17.2 Hz, 2H) , 4.25 (d, J = 2.4 Hz, 2H) , 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.48 –3.43 (m, 2H) , 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.83 –2.56 (m, 2H) , 2.52 (s, 1H) , 2.36 –2.15 (m, 2H) , 1.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.25 (d, J = 10.8 Hz, 2H) . LCMS [M+H] +: 577.2. INT4:

[0172] To a solution of tert-butyl 4-formylpiperidine-1-carboxylate (100 g, 46.882 mmol) in THF (100 mL) was added 3-bromoprop-1-ene (68 g, 56.259 mmol) at -25 ℃, followed by the addition of potassium tert-butoxide (63 g, 56.259 mmol) in portions. The resulting mixture was stirred at -25 ℃ to -15 ℃ for 45 min. The reaction mixture was poured into ice and NH4Cl (sat. aq. ) , extracted with EtOAc (1 L × 3) , washed with brine, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford INT4-1 (50 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H) , 5.70 –5.56 (m, 1H) , 5.08 (dd, J = 20.6, 5.3 Hz, 2H) , 3.79 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 11.3 Hz, 2H) , 2.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.94 (dt, J = 13.8, 3.0 Hz, 2H) , 1.51 –1.46 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) . LCMS [M-tBu+H] +: 198.1.

[0173] To a solution of t INT4-1 (45 g, 178 mmol) in DMF (100 ml) and H2O (15 ml) was added copper (I) chloride (17.58 g, 178 mmol) and palladium (II) chloride (1.575 g, 8.88 mmol) . The mixture was stirred at rt overnight under oxygen atmosphere. The reaction mixture was diluted with EtOAc (200 mL) and washed with brine (200 mL) . The separated aqueous phase was extracted with EtOAc (100 mL × 3) . The combined organic phases were washed with saturated brine (400 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give INT4-2 (27 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H) , 3.57 (d, J = 13.6 Hz, 2H) , 3.31 –3.18 (m, 2H) , 2.79 (s, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.02 –1.94 (m, 2H) , 1.52 –1.45 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) . LCMS [M+H-Boc] +: 170.1.

[0174] To a mixture of INT4-2 (10 g, 37.1 mmol) in EtOH (100 ml) was added KOH (1.042 g, 18.56 mmol) . The resulting mixture was stirred at 50 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was diluted with EtOAc (200 mL) and washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give INT4-3 (5.2 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 13.4 Hz, 2H) , 2.96 (s, 2H) , 2.25 (s, 2H) , 1.66 –1.53 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.35 (d, J = 13.2 Hz, 2H) . LCMS [M+H-Boc] +: 152.2.

[0175] To a mixture of trimethylsulfoxonium iodide (13.13 g, 59.7 mmol) in DMSO (100 ml) was added sodium hydride (1.194 g, 29.8 mmol) in portions. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr, followed by the addition of INT4-3 (5 g, 19.89 mmol) . The mixture was stirred at rt for 30 min and then stirred for 3 hrs at 50℃. The mixture was quenched with ice water (10 mL) , extracted with EtOAc, washed with brine, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford INT4-4 (3 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.32 –3.20 (m, 1H) , 3.15 –3.05 (m, 1H) , 1.98 (dt, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H) , 1.94 –1.82 (m, 3H) , 1.65 –1.48 (m, 4H) , 1.45 (d, J = 1.3 Hz, 9H) , 1.21 –1.13 (m, 1H) , 1.07 –0.98 (m, 1H) . LCMS [M+H-Boc] +: 166.1.

[0176] To a solution of NaHMDS (5.4 mL, 1M, 5.37 mmol) in THF (10 ml) was added INT4-4 (950mg, 3.58 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr, followed by the addition of ethyl carbonocyanidate (745 mg, 7.52 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at rt for overnight. The reaction mixture was poured into ice and NH4Cl (sat. aq. ) and extracted with EtOAc (40 mL × 3) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography afford INT4-5 (crude, 900 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.22 (m, 1H) , 4.19-4.06 (m, 2H) , 3.57-3.45 (m, 1H) , 3.43-3.36 (m, 1H) , 2.11-1.98 (m, 1H) , 1.75-1.60 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.39-1.31 (m, 2H) , 1.23-1.14 (m, 1H) . LCMS [M+H-tBu] +: 282.2.

[0177] INT4-6B (1.5 g) was prepared similar to INT1-4, followed by SFC separation. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.76 –7.63 (m, 1H) , 7.59 –7.48 (m, 1H) , 5.31-5.26 (m, 1H) , 5.23 –5.00 (m, 1H) , 4.39 –3.86 (m, 2H) , 3.29 –2.81 (m, 2H) , 2.70 –2.56 (m, 1H) , 2.54 –2.39 (m, 2H) , 2.38 –2.26 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 1.46 –1.33 (m, 3H) , 0.78 –0.64 (m, 1H) . LCMS [M-Boc+H] +: 571.0 Retention Time @SFC: 2.655 min. (2nd peak) SFC analytic condition: column: Reprosil Chiral-MIC, 100*3.0 mm*3.0 μm;mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA) , 30%mobile phase B, 8 min; flow rate: 1.5 mL / min; column temp: 35℃.

[0178] INT4 (200 mg) was prepared similar to INT1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.91 –6.72 (m, 1H) , 5.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 5.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 4.30 –4.22 (m, 2H) , 3.86 –3.76 (m, 2H) , 3.39 –3.19 (m, 4H) , 3.07 –2.92 (m, 1H) , 2.73 –2.60 (m, 2H) , 2.51-2.38 (m, 3H) , 1.64 –1.52 (m, 2H) , 1.33-1.26 (m, 1H) , 0.67 –0.57 (m, 1H) . LCMS [M+H] +: 575.1. INT5:

[0179] To a solution of 2- (benzyloxy) acetic acid (100 g, 601.685 mmol) in EtOH (800 mL) was added H2SO4 (0.5 mL, 9.378 mmol) . The reaction was stirred at 100 ℃ for 72 hrs. After cooling to 40-50 ℃, the mixture was concentrated under vacuum and diluted with EtOAc (1.5 L) , washed with saturated aqueous K2HPO4 (250 mL × 2) and brine (250 mL) . The organic phase was concentrated to afford INT5-1 (70 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 –7.27 (m, 5H) , 4.63 (s, 2H) , 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.09 (s, 2H) , 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LCMS [M+Na] +: 217.2.

[0180] To a 1 L three-necked round-bottom flask was charged with THF (200 mL) and NaH (60%in mineral oil, 12.4 g, 308.960 mmol) After the suspension was cooled to 0℃, INT5-1 (50 g, 257.467 mmol) was added dropwise over 5 min, followed by the addition of diethyl oxalate (48.9 g, 334.706 mmol) dropwise over 5 min. The suspension was slowly warmed to rt over 1hr and then stirred for 96 hr at rt. The resulting mixture (INT5-2) was then cooled to 0℃ and formamidine acetate (67.0 g, 643.646 mmol) was added portion wise over 5 min, followed by the addition of sodium ethoxide, (125.2 g, 386.188 mmol, 21%in ethanol) over 5 min. The reaction mixture was warmed to rt for 3 hrs. The reaction mixture was cooled to 0-10℃ and then poured into a container with pre-cooled 2N HC1 (3500 mL 0-10℃) and water (500 mL) at 10℃ over 20 min. The resulting mixture was stirred for another 1 hr and then filtered. The filtrate cake was washed with water (500 mL × 2) , petroleum ether (500 mL × 2) and then dried at 40-50℃ under high vacuum to provide INT5-3 (180 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.40 –7.29 (m, 5H) , 5.16 (s, 2H) , 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 275.2.

[0181] A suspension of INT5-3 (5 g, 18.228 mmol) in toluene (45 mL) was cooled to 0-10 ℃ by ice-water bath. To this cooled reaction mixture was added Et3N (2.8 mL, 20.051 mmol) , followed by addition of POCl3 (1.7 mL, 18.228 mmol) dropwise over 40 min while maintaining the temperature at 0-10℃. The mixture was heated to 90℃ and stirred for 1.5 hrs. The mixture was concentrated and re-dispersed in EtOAc (80 mL) , which was slowly dropped into a saturated sodium bicarbonate solution (50 mL 0-10℃) . The organic phase was separated, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford INT5 (3 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (s, 1H) , 7.49 –7.37 (m, 5H) , 5.19 (s, 2H) , 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 292.7. EX01

[0182] To a solution of cyclopentanone (5.0 g, 59.4 mmol) in toluene (100 ml) was added malononitrile (4.71 g, 71.3 mmol) , ammonium acetate (1.145 g, 14.86 mmol) and AcOH (3.40 ml, 59.4 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ for 16 hrs under N2 protection. The mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with water (100 mL) , brine (200 mL) , and dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX01-1 (7.12 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.93 –2.67 (m, 4H) , 2.05 –1.85 (m, 4H) . LCMS [M+H] +: 133.2.

[0183] To a solution of EX01-1 (1.0 g, 7.57 mmol) in toluene (10 ml) was added Ac2O (0.86 ml, 9.08 mmol) and DMF-DMA (1.24 ml, 9.23 mmol) under N2 protection. The mixture was stirred for overnight at rt under N2 protection. The mixture was concentrated and dissolved in IPA (10 mL) , followed by the addition of HCl (4 M in dioxane, 11 ml, 44.0 mmol) . The mixture was stirred for 4 hrs at rt, then diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX01-2 (crude, 814 mg) . LCMS [M+H] +: 179.0.

[0184] A mixture of EX01-2 (820 mg, 4.59 mmol) and NaOH (551 mg, 13.77 mmol) in water (5 ml) was refluxed for 2 hrs. The mixture was cooled to rt and filtered. The filter cake was washed with water (10 mL ×2) and then dried to give EX01-3 (721 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 3.03 –2.75 (m, 4H) , 2.21 –1.99 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 197.0.

[0185] To a solution of EX01-3 (721 mg, 3.67 mmol) , KOH (411 mg, 7.33 mmol) in MeOH (15 ml) was added NBS (3.26 g, 18.33 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with sat. NaHSO3 (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX01-4 (201 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.02 –2.89 (m, 4H) , 2.20 –2.07 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 227.0.

[0186] To a suspension of EX01-4 (2.10 g, 9.26 mmol) in water (15 ml) was added KOH (2.60 g, 46.3 mmol) . The mixture was stirred at 90 ℃ for 5 hrs. The mixture was then cooled to rt and filtered. The filter cake was washed with water for 2 times and dried to afford EX01-5 (779 mg) as a gray solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.29 –2.04 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 169.0.

[0187] To a solution of EX01-5 (779 mg, 0.563 mmol) in TFA (7 mL) was added isopentyl nitrite (0.93 ml, 6.93 mmol) . The mixture was stirred at rt for 30 min, followed by the dilution of MeOH (7 mL) and sat. K2CO3 (aq. ) to adjust pH to 12. The mixture was stirred at rt for another 1hr. The mixture was acidified with 3M HCl and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX01-6 (252 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 4H) , 2.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H) . LCMS [M+H] +: 170.0.

[0188] A mixture of EX01-6 (252 mg, 1.486 mmol) , sodium acetate (366 mg, 4.46 mmol) and PdCl2 (dppf) (217 mg, 0.297 mmol) in MeOH (25 ml) was stirred at 75 ℃ for 16 hrs under CO (15 psi) . The mixture was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX01-7 (195 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.66 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.02-2.95 (m, 4H) , 2.19 (p, J = 7.6 Hz, 2H) . LCMS [M+H] +: 194.0.

[0189] To a solution of EX01-7 (195 mg, 1.009 mmol) in MeOH (2 ml) and water (2 ml) was added LiOH·H2O (72.5 mg, 3.03 mmol) at rt. The mixture was stirred at 35 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated, diluted with water (3 mL) and acidified with 1M HCl. The solid was precipitated and filtered. The filter cake was dried to give EX01-8 (72 mg) . 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H) , 3.08 –2.90 (m, 4H) , 2.26 –2.06 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 180.2.

[0190] To a mixture of INT1 (48.5 mg, 0.084 mmol) in pyridine (2 mL) were added EDCI (29.4 mg, 0.167 mmol) and EX01-8 (15 mg, 0.084 mmol) at rt. The mixture was stirred at 35 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated and purified by prep-HPLC to afford EX01 (1.74 mg) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.05 –6.85 (m, 1H) , 5.60 –5.41 (m, 1H) , 5.31 –5.09 (m, 2H) , 4.80 –4.66 (m, 1H) , 4.38 –4.27 (m, 2H) , 4.00 –3.79 (m, 3H) , 3.67 –3.40 (m, 2H) , 3.05 –2.94 (m, 4H) , 2.65 –2.44 (m, 4H) , 2.22 –2.13 (m, 2H) , 1.85 –1.59 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 740.2. EX02

[0191] To a mixture of dimethyl 2-methoxymalonate (21.10 g, 111 mmol) in EtOH (200 mL) was added 1H-pyrazol-5-amine (9.22 g, 111 mmol) and sodium ethoxide (11.33 g, 166 mmol) . The mixture was stirred at 120 ℃ for 16 hrs. The mixture was cooled at 0 ℃ and filtered. The filter cake was washed with EtOH (30 mL) at 0℃ and concentrated. To a stirred solution of aq. HCI (1 N, 30 mL) was added the obtained solid in portions at 4-5 ℃. The precipitate was filtered and washed with a minimum of cold water. The beige solid was concentrated in vacuum and co-evaporated with toluene (30 mL × 3) to afford EX02-1 (4.47 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H) , 5.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 3.56 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 182.1.

[0192] To a solution of EX02-1 (4.47 g, 24.66 mmol) in POCl3 (20 mL, 215 mmol) was added N, N-diethylaniline (3.13 g, 20.96 mmol) slowly at 0 ℃. The reaction was stirred at 120 ℃ for 4 hrs. After cooling to rt, the reaction was concentrated, diluted with EtOAc (500 mL) and washed with saturated NaHCO3 (aq., 100 mL × 3) . The organic layer was separated, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to afford EX02-2 (2.98 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 218.0 / 220.0.

[0193] To a mixture of EX02-2 (1.05 g, 4.59 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL) was added Pd (PPh3) 4 (0.53 g, 0.459 mmol) and dimethylzinc (2.3 mL, 2.300 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃for 2 hrs. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to afford EX02-3 (513 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 –8.13 (m, 1H) , 6.74 –6.55 (m, 1H) , 3.93 –3.84 (m, 3H) , 2.62 –2.52 (m, 3H) . LCMS [M+H] +: 198.2.

[0194] To a solution of EX02-3 (233 mg, 1.179 mmol) in MeOH (40 mL) was added sodium acetate (193 mg, 2.358 mmol) and PdCl2 (dppf) (173 mg, 0.236 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs under Co atmosphere (15 psi) . The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX02-4 (105 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 222.0.

[0195] EX02-4 (211 mg, 0.999 mmol) was added to BBr3 (1M in DCM, 10 mL, 10.00 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 1 hr. The mixture was quenched with ice water (10 mL) , filtered, concentrated, and purified with C18 chromatography to afford EX02-5 (39 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 2.53 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 194.1

[0196] To a solution of INT1 (31 mg, 0.052 mmol) and EX02-5 (15 mg, 0.078 mmol) in DMF (1 mL) was added DIEA (20 mg, 0.155 mmol) , HOBt (16 mg, 0.104 mmol) and EDCI (20 mg, 0.104 mmol) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. The mixture was purified by prep-HPLC to afford EX02 (2.06 mg) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.03 –7.94 (m, 1H) , 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 7.03 –6.87 (m, 1H) , 6.63 –6.44 (m, 1H) , 5.55 –5.46 (m, 1H) , 5.26 –5.19 (m, 2H) , 4.82 –4.71 (m, 1H) , 4.36 –4.27 (m, 2H) , 3.93 –3.86 (m, 2H) , 3.64 –3.53 (m, 3H) , 2.68 –2.54 (m, 7H) , 1.96 –1.84 (m, 1H) , 1.68 –1.57 (m, 4H) . LCMS [M+H] +: 754.5. EX03

[0197] To a solution of methyl 2-methylthiophene-3-carboxylate (5.02 g, 32.0 mmol) in CCl4 (150 ml) were added NBS (5.70 g, 32.0 mmol) and AIBN (1.051 g, 6.40 mmol) . The mixture was stirred under N2 atmosphere at 80 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX03-1 (7.06 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .

[0198] To a solution of EX03-1 (1.0 g, 4.25 mmol) , methyl tosylglycinate (1.242 g, 5.10 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added K2CO3 (1.176 g, 8.51 mmol) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX03-2 (997 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 –7.73 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.35 –7.29 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 398.0.

[0199] To a solution of EX03-2 (997 mg, 2.508 mmol) in THF (10 ml) was added LiHMDS (7.53 ml, 7.53 mmol) at -78℃ under N2. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. The mixture was quenched by sat. NH4Cl (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 2) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to afford EX03-3 (431 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.70 (s, 2H) , 4.09 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 210.0.

[0200] To a solution of EX03-3 (363 mg, 1.735 mmol) in THF (2 ml) , MeOH (2 ml) and water (2ml) was added LiOH·H2O (364 mg, 8.68 mmol) . The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated, dissolved in water, and acidified with 1M HCl under 0 ℃. The suspension was filtered and filtered cake was dried to afford EX03-4 (323 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H) , 8.44 (d, J =5.3 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H) . LCMS [M+H] +: 196.0.

[0201] To a solution of EX03-4 (39 mg, 0.200 mmol) , INT1 (116 mg, 0.200 mmol) , HOBt (45.9 mg, 0.300 mmol) and DIPEA (0.17 mL, 0.1 mmol) in DMF (2 ml) was added EDCI (57.5 mg, 0.300 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ under for 3 hrs. The mixture was quenched with water (50 mL) and extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic phase was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by prep-HPLC to afford EX03 (26.81 mg) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.68 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 1H) , 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 5.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.37 –5.11 (m, 2H) , 4.78 –4.57 (m, 2H) , 4.35 –4.27 (m, 2H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.45 –3.33 (m, 2H) , 2.70 –2.47 (m, 4H) , 1.92 –1.61 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 756.2. EX04

[0202] To a solution of 5- (benzyloxy) -4, 6-dichloropyrimidine (1.02 g, 3.92 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (2 mL) were added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (0.66 g, 3.92 mmol) , PdCl2 (dppf) (0.29 g, 0.392 mmol) and Na2CO3 (0.83 g, 7.84 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX04-1 (311 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H) , 7.46 –7.35 (m, 5H) , 5.90 (s, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 2.12 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 261.1.

[0203] To a stirred mixture of NaH (72 mg, 1.789 mmol) in DMSO (5 mL) was added trimethylsulfoxonium iodide (788 mg, 3.58 mmol) in small portions under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 20 ℃ for 1 hr, followed by the addition of EX04-1 (311 mg, 1.193 mmol) . The resulting mixture was stirred for 3 hrs at 25 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was quenched with ice water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX04-2 (179 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H) , 7.56 –7.48 (m, 2H) , 7.47 –7.36 (m, 3H) , 5.10 (s, 2H) , 1.52 (s, 3H) , 1.26 –1.20 (m, 2H) , 0.86 –0.77 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 275.1.

[0204] To a stirred solution of EX04-2 (179 mg, 0.652 mmol) in MeOH (20 mL) were added PdCl2 (dppf) (95 mg, 0.130 mmol) and sodium acetate (107 mg, 1.303 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 16 hrs under CO (15 psi) . The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatographyto afford EX04-3 (61 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 1.17 –1.09 (m, 2H) , 0.81 –0.72 (m, 2H) . LCMS [M+H] +.: 209.4.

[0205] To a mixture of EX04-3 (51 mg, 0.245 mmol) in THF (0.25 mL) and water (0.5 mL) was added LiOH·H2O (29 mg, 1.225 mmol) . The mixture was stirred at rt for 16 hrs. The mixture was concentrated, diluted with water (2 mL) , and adjusted to pH 5 with HCl (1 M) . The aqueous phase was concentrated and purified by C18 chromatography to afford EX04-4 (31 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H) , 1.46 (s, 3H) , 1.35 –1.28 (m, 2H) , 0.84 –0.76 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 195.2.

[0206] To a solution of INT1 (62 mg, 0.108 mmol) and EX04-4 (21 mg, 0.108 mmol) in DMF (1.5 mL) were added DIEA (70 mg, 0.541 mmol) , HOBt (33 mg, 0.216 mmol) and EDCI (42 mg, 0.216 mmol) under N2 protection. The mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated and purified by prep-HPLC to afford EX04 (25.88 mg) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.58 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.85 –7.77 (m, 1H) , 7.65 –7.58 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 5.60 –5.43 (m, 1H) , 5.32 –5.17 (m, 2H) , 4.78 –4.65 (m, 1H) , 4.38 –4.24 (m, 2H) , 4.19 –4.03 (m, 1H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.66 –3.50 (m, 1H) , 3.30 –3.19 (m, 1H) , 2.69 –2.43 (m, 4H) , 1.97 –1.59 (m, 5H) , 1.46 (s, 3H) , 1.16 –1.07 (m, 2H) , 0.86 –0.79 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 755.2. EX05

[0207] To a solution of methyl 3-methylfuran-2-carboxylate (5.05 g, 35.7 mmol) in CCl4 (80 ml) was added a solution of NBS (7.62 g, 42.8 mmol) and AIBN (1.172 g, 7.14 mmol) in CCl4 (80 ml) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX05-1 (5.6 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) .

[0208] To a stirred solution of EX05-1 (17.2 g, 55.0 mmol) and methyl tosylglycinate (13.37 g, 55.0 mmol) in acetonitrile (200 ml) was added K2CO3 (15.19 g, 110 mmol) . The mixture was stirred at 35 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX05-2 (21.6 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.33 (d, J =8.0 Hz, 2H) , 6.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.60 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 382.0.

[0209] A mixture of EX05-2 (21.6 g, 51.0 mmol) in THF (40 ml) was added LiHMDS (153 ml, 153 mmol) at -78 ℃. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. The mixture was cooled to 0 ℃, quenched by addition of saturated NH4Cl (aq., 800 mL) , and extracted with EtOAc (500 mL × 2) . The combined organic layer was washed with brine (800 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to afford crude EX05-3 (92 mg) . LCMS [M+H] +: 194.0.

[0210] To a mixture of EX05-3 (95 mg, 0.492 mmol) in MeOH (2 mL) was added Pd / C 10% (52.3 mg, 0.492 mmol) . The mixture was stirred at rt for 2 hrs under H2 atmosphere (15 psi) . The mixture was filtered, and the filter cake was washed with MeOH (10 mL × 2) . The filtrate was concentrated to give crude EX05-4 (85 mg) . LCMS [M+H] +: 196.1.

[0211] To a mixture of EX05-4 (85 mg, 0.436 mmol) in MeOH (4 mL) and water (4 mL) was added LiOH·H2O (104 mg, 4.36 mmol) , the mixture was stirred at 35 ℃ for 16 h. LCMS showed the reaction was completed. The mixture was concentrated, diluted with water (10 mL) and acidified to pH 5 with HCl (1M) . The suspension was filtered, and the filter cake was washed with water (2 mL) and dried to give EX05-5 (crude, 31 mg) . LCMS [M+H] +: 181.95.

[0212] To a mixture of INT1 (83 mg, 0.144 mmol) in pyridine (2 mL) was added EX05-5 (25 mg, 0.144 mmol) and DECI (50.4 mg, 0.288 mmol) at rt. The mixture was stirred at 35 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was concentrated and purified by prep-HPLC to afford EX05 (5.65 mg) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.85 –7.79 (m, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H) , 6.98 –6.91 (m, 1H) , 5.58 –5.41 (m, 1H) , 5.31 –5.15 (m, 2H) , 4.80 –4.66 (m, 3H) , 4.35 –4.29 (m, 2H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.64 –3.49 (m, 2H) , 3.37 –3.33 (m, 2H) , 3.29 –3.19 (m, 1H) , 2.69 –2.42 (m, 4H) , 1.93 –1.59 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 742.2. EX06

[0213] To a mixture of 5- (benzyloxy) -4, 6-dichloropyrimidine (503 mg, 1.972 mmol) in DCM (5 mL) were added morpholine (172 mg, 1.972 mmol) and TEA (0.6 ml, 3.94 mmol) under N2 protection. The reaction mixture was stirred at rt for 16 hrs, followed by the quench with ice water (20 mL) . The mixture was extracted with DCM (50 mL) , washed with brine (20 mL) , and dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX06-1 (478 mg) . LCMS [M+H] +.: 306.0.

[0214] To a solution of EX06-1 (478 mg, 1.563 mmol) and sodium acetate (256 mg, 3.13 mmol) in MeOH (50 mL) was added PdCl2 (dppf) (229 mg, 0.313 mmol) in one portion. The mixture was stirred at 80 ℃ for 16 hrs under CO atmosphere (15 psi) . The mixture was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX06-2 (237 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.13 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.97 –3.88 (m, 4H) , 3.85 –3.76 (m, 4H) . LCMS [M+H] +: 240.2.

[0215] To a mixture of EX06-2 (237 mg, 0.991 mmol) in THF (4 mL) was added LiOH·H2O (119 mg, 4.95 mmol) in one portion. The mixture was stirred at rt for 16 hrs. The mixture was concentrated, diluted with water (3 mL) , and adjusted to pH 5 with HCl (1 M) . The suspension was filtered, and the filter cake was washed with water (2mL) and dried to give EX06-3 (173 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H) , 4.49 –4.06 (m, 4H) , 3.78 –3.63 (m, 4H) . LCMS [M+H] +.: 226.1.

[0216] To a solution of EX06-3 (117 mg, 0.518 mmol) and INT1 (100 mg, 0.173 mmol) in DMF (4 mL) under N2 protection were added HATU (263 mg, 0.691 mmol) , DIEA (0.151 ml, 0.864 mmol) and HOBt (106 mg, 0.691 mmol) . The mixture was stirred at rt for overnight. The mixture was quenched with water (30 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and dissolved in MeOH (5 mL) , followed by the addition of K2CO3 (205 mg) . The mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by pre-HPLC to afford EX06 (44.06 mg) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.25 –8.05 (m, 2H) , 7.86 –7.80 (m, 1H) , 7.66 –7.60 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 5.58 –5.45 (m, 1H) , 5.32 –5.18 (m, 2H) , 4.90 –4.87 (m, 1H) , 4.80 –4.61 (m, 1H) , 4.39 –4.14 (m, 3H) , 3.93 –3.83 (m, 5H) , 3.79 (q, J = 4.1 Hz, 4H) , 3.66 –3.50 (m, 1H) , 3.27 –3.17 (m, 1H) , 2.67 –2.41 (m, 4H) , 1.94 –1.61 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 786.2. EX07

[0217] To a stirred solution of 4- (benzyloxy) butanoic acid (43.68 g, 225 mmol) in EtOH (500 ml) was added dropwise SOCl2 (32.8 ml, 450 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated and diluted with EtOAc (800 mL) . The organic phase was washed with sat. K2CO3 (300 mL) , brine (300 mL × 2) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to afford EX07-1 (45.68 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 –7.17 (m, 5H) , 4.49 (s, 2H) , 4.13 –4.09 (m, 2H) , 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.98 –1.87 (m, 2H) , 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 223.2.

[0218] To a mixture of EX07-1 (46.5 g, 209 mmol) in THF (700 ml) was added titanium (IV) isopropoxide (21.3 ml, 73.2 mmol) , followed by the addition of EtMgBr (250 ml, 750 mmol) over 30 min. The mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr, followed by the quench of 10%H2SO4 (400 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (400 ml × 2) . The combined organic layer was washed with sat. NaHCO3 (aq., 500 mL) , brine (500 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to afford EX07-2 (33.21 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 –7.12 (m, 5H) , 4.53 (s, 2H) , 3.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.48 –3.34 (m, 1H) , 1.90 –1.79 (m, 2H) , 1.71 –1.60 (m, 2H) , 0.77 –0.66 (m, 2H) , 0.50 –0.35 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 207.2.

[0219] To a solution of EX07-2 (25.11 g, 122 mmol) in DCM (300 mL) was added imidazole (12.43 g, 183 mmol) and TBS-Cl (22.02 g, 146 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at rt for 16 hrs. The mixture was diluted with DCM (500 mL) , washed with water (300 mL) and brine (200 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to give EX07-3 (70.1 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 –7.10 (m, 5H) , 4.41 (s, 2H) , 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.84 –1.67 (m, 2H) , 1.54 –1.41 (m, 2H) , 0.76 (s, 9H) , 0.65 –0.52 (m, 2H) , 0.39 –0.25 (m, 2H) , 0.00 (s, 6H) . LCMS [M+H] +: 321.2.

[0220] To a solution of EX07-3 (33.4 g, 104 mmol) in DCM (500 mL) was added Pd / C (11.09 g, 10.42 mmol) at rt. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs under H2 atmosphere (15 psi) . The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX07-4 (18.3 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 –3.53 (m, 2H) , 1.74 –1.62 (m, 2H) , 1.51 –1.42 (m, 2H) , 0.74 (s, 9H) , 0.67 –0.58 (m, 2H) , 0.40 –0.27 (m, 2H) , 0.00 (s, 6H) . LCMS [M+H] +: 231.2.

[0221] To a solution of EX07-4 (36.5 g, 158 mmol) in DCM (400 mL) was added Dess-Martin reagent (81 g, 190 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was allowed to warm to rt and stirred for 2 hr at rt. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX07-5 (13.22 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (t, J = 1.5 Hz, 1H) , 2.65 –2.58 (m, 2H) , 1.75 –1.67 (m, 2H) , 0.76 (s, 9H) , 0.70 –0.60 (m, 2H) , 0.41 –0.29 (m, 2H) , 0.00 (s, 6H) . LCMS [M+H] +: 229.2.

[0222] To a solution of EX07-5 (5.01 g, 21.93 mmol) in MeOH (100 ml) was added K2CO3 (6.06 g, 43.9 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere, followed by the addition of Bestmann reagent (8.47 g, 43.9 mmol) . The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 hrs. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to afford EX07-6 (3.7 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 –2.26 (m, 2H) , 1.83 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 1.69 –1.59 (m, 2H) , 0.76 (s, 9H) , 0.67 –0.57 (m, 2H) , 0.42 –0.35 (m, 2H) , -0.00 (s, 6H) .

[0223] To a solution of EX07-6 (3.9 g, 17.38 mmol) in THF (40 mL) was added TBAF (34.8 ml, 34.8 mmol) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at rt for 2 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (100 mL) , washed with water (100 mL × 2) , brine (50 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX07-7 (1.2 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 –2.40 (m, 2H) , 2.36 (s, 1H) , 2.01 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 1.86 –1.74 (m, 2H) , 0.83 –0.73 (m, 2H) , 0.57 –0.46 (m, 2H) .

[0224] To a solution of EX07-7 (2.9 g, 26.3 mmol) in THF (100 ml) was added KHMDS (31.6 ml, 31.6 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere, followed by the addition of allyl 3-bromoprop-1-ene (15.92 g, 132 mmol) dropwise. The resulting mixture was stirred at 25℃ for 2 hrs under N2 atmosphere, followed by the quench sat. NH4Cl (aq., 50 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (100 mL × 2) , washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX07-8 (3.20 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98 –5.80 (m, 1H) , 5.29 –5.18 (m, 1H) , 5.15 –5.10 (m, 1H) , 4.06 –3.86 (m, 2H) , 2.45 –2.36 (m, 2H) , 1.95 (t, J = 2.7 Hz, 1H) , 1.88 –1.73 (m, 2H) , 0.85 –0.77 (m, 2H) , 0.53 –0.43 (m, 2H) .

[0225] To a solution of Pin2B2 (2.045 g, 8.05 mmol) in toluene (11 mL) were added CuCl (0.072 g, 0.732 mmol) , [ (tBu) 3PH] BF4 (0.212 g, 0.732 mmol) and EX07-8 (1.1 g, 7.32 mmol) , tBuONa (0.211 g, 2.197 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was cooled to -10 ℃, followed by the addition of methanol (0.592 ml) dropwise. The mixture was warmed to rt and stirred at rt for 16 hrs. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX07-9 (533 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.99 –5.84 (m, 1H) , 5.78 –5.72 (m, 1H) , 5.65 –5.58 (m, 1H) , 5.29 –5.20 (m, 1H) , 5.13 –5.08 (m, 1H) , 4.04 –3.95 (m, 2H) , 2.39 –2.27 (m, 2H) , 1.72 –1.62 (m, 2H) , 1.26 (s, 12H) , 0.82 –0.72 (m, 2H) , 0.48 –0.38 (m, 2H) .

[0226] To a solution of EX07-9 (117 mg, 0.421 mmol) in DCE (30 ml) was bubbled with N2 atmosphere for 20 min, followed by the addition of Grubbs catalyst C571 (23.99 mg, 0.042 mmol) . The resulting mixture was stirred at 40 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated at a low temperature and purified with silica gel chromatography to afford EX07-10 (92 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (t, J = 4.5 Hz, 1H) , 4.28 –4.07 (m, 2H) , 2.56 –2.42 (m, 2H) , 1.85 –1.72 (m, 2H) , 1.27 (s, 12H) , 0.86-0.79 (m, 2H) , 0.50 –0.43 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 251.0.

[0227] INT1-4B (1.91 g) was separated from INT1-4 by SFC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H) , 5.44 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.10 –4.95 (m, 2H) , 4.25 –3.92 (m, 2H) , 3.32 –2.93 (m, 2H) , 2.51 –2.28 (m, 2H) , 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.63 –1.54 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) . LCMS [M+H-Boc] +: 575.0. Retention Time @SFC: 2.716 min. (2nd peak) . SFC analytic condition: column:  100*3.0 mm*3.0 μm; mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: MeOH (0.1%DEA) , 20%mobile phase B, 8 min; flow rate: 1.5 mL / min; column temp: 35℃.

[0228] To a solution of EX07-10 (81 mg, 0.178 mmol) , INT1-4B (120 mg, 0.178 mmol) and Na2CO3 (37.8 mg, 0.356 mmol) in dioxane (5 mL)  / water (1 mL) was added PdCl2 (dppf) (13.03 mg, 0.018 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 100 ℃ for 1 hr. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX07-11 (86 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.17 –7.06 (m, 1H) , 5.44 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.94 (q, J = 15.8 Hz, 2H) , 4.38 –4.28 (m, 2H) , 4.13 –3.86 (m, 2H) , 3.26 –2.99 (m, 4H) , 2.49-2.35 (m, 2H) , 1.92 –1.85 (m, 2H) , 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 1.66 –1.61 (m, 1H) , 1.56-1.53 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 0.94 –0.84 (m, 2H) , 0.60 –0.50 (m, 2H) . LCMS [M+H-tBu] +: 663.2.

[0229] To a solution of EX07-11 (76 mg, 0.106 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (1 mL) at rt. The mixture was stirred at rt for 0.5 hr. The reaction mixture dropped into a stirred aqueous solution of sat. NaHCO3 (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (100 mL × 2) , dried over Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to give EX07-12 (55 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 5.44 (q, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.12 (dd, J = 37.7, 17.4 Hz, 2H) , 4.27 –4.10 (m, 2H) , 3.13 –3.04 (m, 2H) , 2.99 –2.81 (m, 4H) , 2.36-2.27 (m, 2H) , 1.81 –1.74 (m, 2H) , 1.72 –1.64 (m, 1H) , 1.61 –1.52 (m, 1H) , 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 0.75 –0.68 (m, 2H) , 0.52 –0.41 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 619.2.

[0230] To a solution of INT2 (13.44 mg, 0.087 mmol) in DCM (3 mL) was added 1-chloro-N, N, 2-trimethylprop-1-en-1-amine (12.43 mg, 0.093 mmol) at 0 ℃ under N2 protection. The mixture was stirred at rt for 30 min, followed by the addition of EX07-12 (36 mg, 0.058 mmol) at 0℃. The mixture was stirred at rt for 30 min, followed by the addition of DIEA (0.05 ml, 0.291 mmol) at 0℃. The resulting mixture was stirred at rt for another 1 hr. The reaction mixture was slowly poured into PE (50 mL) and stirred at 25℃ for 1 hr. The suspension was filtered, and the filter cake was purified by pre-HPLC to give EX07 (19.48 mg) . 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.57 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.84 –7.78 (m, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H) , 7.10 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 5.59 –5.42 (m, 1H) , 5.30 –5.14 (m, 2H) , 4.77 –4.65 (m, 1H) , 4.35 –4.27 (m, 2H) , 4.12 –3.95 (m, 1H) , 3.65 –3.51 (m, 1H) , 3.28 –3.20 (m, 1H) , 3.07 –2.99 (m, 2H) , 2.65 –2.42 (m, 5H) , 1.94 –1.58 (m, 7H) , 0.89 –0.79 (m, 2H) , 0.62 –0.47 (m, 2H) . LCMS: [M+H] + 755.2. EX08

[0231] A mixture of 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (273 mg, 1.300 mmol) , INT5 (317 mg, 1.083 mmol) , Na2CO3 (287 mg, 2.71 mmol) and PdCl2 (dppf) (79 mg, 0.108 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL)  / water (1 mL) was stirred at 100 ℃ for 2 hrs under N2. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX08-1 (245 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H) , 7.46 –7.32 (m, 5H) , 6.94 -6.92 (m, 1H) , 5.00 (s, 2H) , 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.31 (q, J = 2.8 Hz, 2H) , 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.67 -2.63 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 341.2.

[0232] A mixture of EX08-1 (303 mg, 0.890 mmol) and Pd / C (47.4 mg, 0.045 mmol) in MeOH (8 mL) was stirred under H2 (15 psi) at rt for 2 hrs. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX08-2 (197 mg) . LCMS [M+H] +: 253.2.

[0233] EX08 (209.46 mg) was prepared similar to EX01. LCMS [M+H] +: 785.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 5.60 –5.42 (m, 1H) , 5.34 –5.13 (m, 2H) , 4.78 –4.65 (m, 1H) , 4.36 –4.27 (m, 2H) , 4.24 –4.13 (m, 1H) , 4.10 –4.01 (m, 2H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.68 –3.46 (m, 4H) , 3.29 –3.14 (m, 1H) , 2.68 –2.42 (m, 4H) , 2.02 –1.59 (m, 9H) . EX09

[0234] EX09-1 (91 mg) was prepared similar to EX01. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H) , 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.44 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.41 –7.32 (m, 5H) , 6.98 –6.93 (m, 1H) , 6.90 –6.83 (m, 1H) , 5.52 –5.41 (m, 1H) , 5.16 –5.09 (m, 1H) , 5.07 –5.02 (m, 1H) , 4.99 –4.92 (m, 2H) , 4.85 –4.74 (m, 1H) , 4.40 –4.34 (m, 2H) , 4.31 –4.22 (m, 2H) , 3.96 –3.89 (m, 2H) , 3.89 –3.78 (m, 2H) , 3.56 –3.32 (m, 2H) , 3.29 –3.15 (m, 1H) , 2.78 –2.41 (m, 6H) , 1.88 –1.65 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 873.2.

[0235] A mixture of EX09-1 (71 mg, 0.081 mmol) in TFA (3 mL, 38.9 mmol) was stirred at 50 ℃ for 2 hrs. The mixture was concentrated and purified by prep-HPLC to give EX09 (12.58 mg) . LCMS [M+H] +: 783.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.84 –7.78 (m, 1H) , 7.68 –7.54 (m, 1H) , 7.20 –7.06 (m, 1H) , 7.04 –6.83 (m, 1H) , 5.60 –5.42 (m, 1H) , 5.34 –5.14 (m, 2H) , 4.80 –4.63 (m, 1H) , 4.40 –4.35 (m, 2H) , 4.34 –4.29 (m, 2H) , 4.28 –4.16 (m, 1H) , 3.98 –3.84 (m, 4H) , 3.67 –3.50 (m, 1H) , 3.29 –3.20 (m, 1H) , 2.71 –2.44 (m, 6H) , 2.02 –1.58 (m, 5H) . EX10

[0236] To a solution of INT-5 (501 mg, 1.712 mmol) in DMF (5 mL) was added pyrrolidine (0.708 mL, 8.56 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was quenched with water (100 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX10-1 (498 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H) , 7.45 –7.32 (m, 5H) , 4.91 (s, 2H) , 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.75 –3.60 (m, 4H) , 1.99 –1.86 (m, 4H) , 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LCMS [M+H] +: 328.0.

[0237] EX10 (61.57 mg) was prepared similar to EX09. LCMS [M+H] +: 770.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 5.52 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.33 –5.18 (m, 2H) , 4.85 –4.79 (m, 2H) , 4.34 –4.29 (m, 2H) , 4.06 –3.95 (m, 4H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.60 –3.34 (m, 2H) , 2.71 –2.36 (m, 4H) , 2.08 –1.95 (m, 4H) , 1.91 –1.73 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . EX11

[0238] EX11 (41.71 mg) was prepared similar to EX10. LCMS [M+H] +: 820.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 5.58 –5.44 (m, 1H) , 5.30 –5.15 (m, 2H) , 4.95 –4.87 (m, 1H) , 4.82 –4.71 (m, 1H) , 4.36 –4.27 (m, 2H) , 4.11 –3.98 (m, 4H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.67 –3.35 (m, 2H) , 2.67 –2.41 (m, 4H) , 2.17 –2.01 (m, 4H) , 1.92 –1.71 (m, 2H) , 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . EX12

[0239] EX12 (41.08 mg) was prepared similar to EX06. LCMS [M+H] +: 784.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.85 –7.76 (m, 1H) , 7.66 –7.55 (m, 1H) , 6.99 –6.87 (m, 1H) , 5.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.03 –4.88 (m, 2H) , 4.34 –4.28 (m, 2H) , 4.12 –4.01 (m, 4H) , 3.93 –3.85 (m, 2H) , 3.84 –3.74 (m, 4H) , 3.59 –3.50 (m, 1H) , 3.43 –3.32 (m, 2H) , 2.81 –2.39 (m, 5H) , 2.23 –2.09 (m, 1H) , 1.77 –1.64 (m, 1H) , 1.57 –1.47 (m, 1H) , 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H) . EX13

[0240] EX13 (37.23 mg) was prepared similar to EX06. LCMS [M+H] +: 782.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 –8.03 (m, 2H) , 7.87 –7.78 (m, 1H) , 7.63 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.01 –6.85 (m, 1H) , 5.61 –5.30 (m, 2H) , 4.90 (dd, J = 4.1, 1.3 Hz, 1H) , 4.80 –4.67 (m, 1H) , 4.42 –4.19 (m, 3H) , 3.96 –3.84 (m, 5H) , 3.82 –3.55 (m, 5H) , 2.80 –2.67 (m, 1H) , 2.66 –2.52 (m, 4H) , 2.52 –2.44 (m, 1H) , 1.77 –1.54 (m, 2H) , 1.49 –1.38 (m, 1H) , 0.82 –0.68 (m, 1H) . EX14

[0241] To a solution of 5-bromo-2-iodopyridin-3-ol (25.01 g, 83 mmol) , ethynyltrimethylsilane (25 mL, 177 mmol) and CuI (1.588 g, 8.34 mmol) in Et3N (250 mL) was added bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (5.85 g, 8.34 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs under N2 atmosphere. The mixture was diluted with EtOAc (500 mL) and filtered through celite pad. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX14-1 (14.6 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 0.36 (s, 9H) . LCMS [M+H] +: 270.0 / 272.0.

[0242] To a solution of EX14-1 (15.01 g, 55.5 mmol) in THF (400 mL) was added TBAF (83 mL, 83 mmol) , then the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under vacuum and purified by silica gel chromatography with to give EX14-2 (5.40 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H) . LCMS [M+H] +: 198.0 / 200.0.

[0243] To a solution of EX14-2, bis (pinacolato) diboron (9.87 g, 38.9 mmol) , potassium acetate (6.94 g, 70.7 mmol) in dioxane (100 mL) was added PdCl2 (dppf) (2.59 g, 3.54 mmol) . The mixture was purged with N2 for 3 times and stirred at 100 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated, the residue was purified by silica gel chromatography to give EX14-3 (9.2 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J =1.1 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H) , 1.37 (s, 12H) .

[0244] To a solution of EX14-3 (9.2 g, 37.5 mmol) in THF (150 mL) and H2O (150 mL) was added sodium perborate tetrahydrate (8.66 g, 56.3 mmol) . The mixture was stirred at rt for overnight. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to give EX14-4 (4.5 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H) . LCMS [M+H] +: 136.0.

[0245] To a mixture of EX14-4 (4.5 g, 33.3 mmol) in MeOH (60 mL) was added Pd / C (3.54 g, 3.33 mmol) , The mixture was stirred at 40 ℃ for 72 h under H2 (15 psi) . The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated in vacuum to afford EX14-5 (3.8 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H) , 7.53 (d, J =2.3 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 4.68 –4.52 (m, 2H) , 3.14 –3.03 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 138.0.

[0246] To a solution of EX14-5 (3.8 g, 27.7 mmol) and DIEA (9.68 mL, 55.4 mmol) in DMF (80 mL) was added bromomethyl methyl ether (4.16 g, 33.3 mmol) at 0 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL×2) . The combined organic layer was washed with water (100 mL×2) , brine (100 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX14-6 (1.52 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.73 –4.62 (m, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.31 –3.16 (m, 2H) . LCMS [M+H] +: 182.0.

[0247] To a solution of EX14-6 (922 mg, 5.09 mmol) in THF (40 mL) was added n-BuLi (2.3 mL, 6.11 mmol) at -78 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h, followed by the addition of iodomethane (0.5 mL, 7.63 mmol) . The resulting mixture was stirred at -78 ℃ for 1 hr. The mixture was quenched with MeOH (3 mL) at -78 ℃ and diluted with EtOAc (50 mL) . The organic layer was washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give EX14-7 (805 mg) . LCMS [M+H] +: 196.0.

[0248] To a solution of EX14-7 (805 mg, 4.12 mmol) in CH3CN (35 mL) was added DBDMH (707 mg, 2.474 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 25 ℃ for 2 hrs. The mixture was diluted with EtOAc (80 mL) , washed with brine (50 mL) and sat. aq. NaHSO3 (30 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to afford EX14-8 (213 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.07 (s, 2H) , 4.71 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 3.28 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) . LCMS [M+H] +: 274.0 / 276.0.

[0249] To a solution of EX14-8 (213 mg, 0.777 mmol) , sodium acetate (127 mg, 1.554 mmol) in MeOH (40 mL) was added Pd (dppf) Cl2 (114 mg, 0.155 mmol) . The mixture was purged with CO for three times and stirred at 70 ℃ for 16 hrs under CO (15 psi) atmosphere. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified with silica gel chromatography to give crude EX14-9 (97 mg) . The crude was used for next step without further purification. LCMS [M+H] +: 254.0.

[0250] To a mixture of EX14-9 (83 mg, 0.328 mmol) in MeOH (1 mL) and water (1 mL) was added LiOH·H2O (41 mg, 0.983 mmol) . The mixture was stirred at rt for 16 hrs. The mixture was neutralized, concentrated, and purified by C-18 chromatography with to give EX14-10 (37 mg) . LCMS [M+H] +: 196.0.

[0251] EX14 (22.11 mg) was prepared similar to EX01. LCMS [M+H] +: 756.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H) , 6.98 –6.90 (m, 1H) , 5.51 (q, J = 6.8, 6.4 Hz, 1H) , 5.31 –5.15 (m, 2H) , 4.83 –4.67 (m, 4H) , 4.36 –4.25 (m, 2H) , 3.89 (t, J =5.5 Hz, 2H) , 3.45 –3.36 (m, 2H) , 3.23 –3.17 (m, 2H) , 2.70 –2.40 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 1.90 –1.61 (m, 5H) . EX15

[0252] To a mixture of thiophene-2, 3-dicarbaldehyde (5.01 g, 35.7 mmol) in MeOH (50 mL) was added NaBH4 (4.5 g, 119 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. The mixture was quenched with ice water (200 mL) and extracted with EtOAc (200 mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (200 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX15-1 (4.31 g) as a yellow oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 4.72 (d, J = 2.8 Hz, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3.45 –3.30 (m, 1H) , 3.18 –3.00 (m, 1H) .

[0253] To a mixture of EX15-1 (1.0 g, 6.94 mmol) in DCM (20 mL) was added NBS (1.234 g, 6.94 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 0 ℃ for 15 min. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX15-2 (1.5 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.61 (s, 2H) . LCMS [M-H2O+H] +: 205.0 / 207.0.

[0254] To a solution of EX15-2 (0.75 g, 3.36 mmol) in CH3CN (4 mL) were added sodium methoxide (0.363 g, 6.72 mmol) and dimethyl carbonate (4 mL, 47.5 mmol) under N2 atmosphere. The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. The mixture was filtered and washed with DCM (30 mL) . The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX15-3 (52 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (s, 1H) , 5.05-5.02 (m, 2H) , 4.97-4.90 (m, 2H) .

[0255] To a solution of EX15-3 (52 mg, 0.254 mmol) in dry THF (2 mL) was added dropwise n-BuLi (0.25 mL, 0.634 mmol) at -78℃ under N2 atmosphere. The mixture was stirred at -78℃ for 1 hr, followed by the addition of 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (57 mg, 0.31 mmol) dropwise. The mixture was stirred for another 1 hr at -78 ℃ under N2 atmosphere. The mixture was quenched with sat. aq. NH4Cl (10 mL) and extracted with EtOAc (20 mL×3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX15-4 (33 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H) , 5.09 (t, J = 3.0 Hz, 2H) , 4.96 (t, J = 3.1 Hz, 2H) , 1.34 (s, 12H) . LCMS [M+H] +: 253.0.

[0256] EX15-6 (458 mg) was prepared similar to EX01. LCMS [M+H] +: 711.0 / 713.0.

[0257] To a solution of EX15-4 (33.8 mg, 0.134 mmol) and EX15-6 (54.88 g, 81 mmol) in H2O (0.2 mL) and DMF (1 mL) were added K3PO4 (47.3 mg, 0.223 mmol) and PdCl2 (dppf) (8.17 mg, 0.011 mmol) . The mixture was purged with N2 for 3 times and stirred at 80 ℃ for 1 hr under N2 atmosphere. The reaction mixture was purified by pre-HPLC to afford EX-15 (17.19 mg) . LCMS [M+H] +: 757.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.84 –7.76 (m, 1H) , 7.68 –7.53 (m, 2H) , 5.57 –5.46 (m, 1H) , 5.33 –5.21 (m, 2H) , 5.11 –5.05 (m, 2H) , 4.97 –4.93 (m, 2H) , 4.78 –4.60 (m, 1H) , 4.06 –3.78 (m, 1H) , 3.64 –3.54 (m, 1H) , 3.29 –3.17 (m, 1H) , 2.72 –2.34 (m, 5H) , 1.94 –1.61 (m, 5H) . EX16

[0258] To a solution of diethyl 3-oxopentanedioate (25 g, 124 mmol) , and ethane-1, 2-diol (30.7 g, 495 mmol) in DCM (200 mL) was added BF3OEt2 (23.66 ml, 187 mmol) dropwise at 0℃ under the nitrogen protection. The mixture was stirred for 1 hr at 0℃, warmed to rt and stirred at rt overnight, followed by the addition of water (300 mL) at 0 ℃. The aqueous phase was separated and extracted with DCM (200 mL) . The combined organic phase was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated to give EX16-1 (41 g) as a crude. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 4H) , 4.02 (s, 4H) , 2.94 (s, 4H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .

[0259] To a solution of LiAlD4 (12.5 g, 298 mmol) in THF (160 ml) was slowly added dropwise with EX16-1 (31 g, 126 mmol) in THF (80 ml) at 0 ℃. The mixture was stirred at rt for 16 hrs, followed by the slow addition of water (37.5 mL) and aq. NaOH (10%, 12.5 mL) at 0 ℃. The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated, and purified by silica gel chromatography with to give EX16-2 (15 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 4H) , 2.72 (s, 2H) , 1.96 (s, 4H) .

[0260] To a solution of EX16-2 (1.2 g, 7.22 mmol) in benzene (35 ml) was added TsOH (0.069 g, 0.361 mmol) , and the mixture was stirred at 90 ℃ for 24 hrs with Dean-Stark apparatus to remove water. The mixture was cooled to rt, diluted with Et2O (100 mL) , and washed with sat. NaHCO3 (50 mL×2) . The organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give crude EX16-3 (1.21 g) as a crude. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 4H) , 1.65 (s, 4H) .

[0261] To a solution of EX16-3 (1.12 g, 7.56 mmol) in formaldehyde (2.3 ml, 30.2 mmol) and CH3CN (2 mL) was added PPTS (0.570 g, 2.267 mmol) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 hr, cooled to rt, and diluted with DCM (50 mL) . The mixture was washed with brine (20 mL) , and the aqueous layer was extracted with DCM (10 mL) . The combined organic layer was dried over Anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography with to give EX16-4 (201 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 4H) .

[0262] To a freshly prepared LDA (0.530 ml, 1.060 mmol) in THF (5 ml) between -75 to -65℃ was dropwise added a solution of EX16-4 (115 mg, 0.883 mmol) in THF (1 mL) over 10 min. The resulting reaction was stirred at -75℃ for 3 h, followed by addition of Comins reagent (416 mg, 1.060 mmol) in THF (2 mL) over 10 min. The reaction mixture was stirred at -75℃. for 1 hr. The reaction mixture was cooled to 0℃, quenched with D2O (10 mL) , and extracted with DCM (20 mL) . The organic layer was washed with citric acid (aq., 20 mL) , brine (20 mL) , dried over anhydrous Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX16-5 (92 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.81 (s, 1H) , 2.45 (s, 2H) .

[0263] A mixture of EX16-5 (2.8 g, 11.85 mmol) , bis (pinacolato) diboron (4.52 g, 17.78 mmol) , potassium acetate (2.327 g, 23.71 mmol) , Pd (dppf) Cl2 (0.867 g, 1.185 mmol) and 1, 4-dioxane (28 ml) was charged into a microwave reactor vial, purged with argon for 5 min. The mixture was sealed and heated at 80℃ overnight via oil bath. The reaction mixture was cooled down to rt, concentrated, and diluted with Et2O (50 mL) . The mixture was filtered, and the filter cake was washed thoroughly with Et2O. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography with to give EX16-6 (1.21 g) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 1H) , 2.21 (s, 2H) , 1.27 (s, 12H) .

[0264] EX16 (32.13 mg) was prepared similar to EX15. LCMS [M+H] +: 719.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.84 –7.79 (m, 1H) , 7.66 –7.57 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 5.55 –5.46 (m, 1H) , 5.30 –5.18 (m, 2H) , 4.77 –4.65 (m, 1H) , 4.00 –3.89 (m, 1H) , 3.63 –3.54 (m, 1H) , 3.28 –3.16 (m, 1H) , 2.63 –2.46 (m, 7H) , 1.92 –1.60 (m, 5H) . EX17

[0265] To a solution of 5- (benzyloxy) -4, 6-dichloropyrimidine (500 mg, 1.960 mmol) in THF (5 mL) under N2 atmosphere was dropwise added CD3MgI at 0℃. The mixture was stirred at rt for 1 hour. The mixture was poured into NH4Cl (aq., 20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and purified with purified by silica gel chromatography to afford EX17-1 (266 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H) , 7.48 –7.36 (m, 5H) , 5.05 (s, 2H) . LCMS [M+H] +: 238.0.

[0266] To a solution of EX17-1 (211 mg, 0.888 mmol) was in MeOH (20 mL) under atmosphere were added sodium acetate (146 mg, 1.775 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (130 mg, 0.178 mmol) . The mixture was stirred at 75℃ for 16 h under CO (50 psi) . The mixture was filtered, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX17-2 (30 mg) . LCMS [M+H] +: 262.1.

[0267] EX17 (61.57 mg) was prepared similar to EX09. LCMS [M+H] +: 718.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H) , 6.99 –6.90 (m, 1H) , 5.59 –5.45 (m, 1H) , 5.31 –5.16 (m, 2H) , 4.77 –4.65 (m, 1H) , 4.35 –4.27 (m, 2H) , 4.10 –3.99 (m, 1H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.62 –3.51 (m, 1H) , 3.29 –3.17 (m, 1H) , 2.66 –2.46 (m, 4H) , 1.94 –1.60 (m, 5H) . EX18

[0268] EX18 (20.59 mg) was prepared similar to EX01. LCMS [M+H] +: 740.6. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.00 –6.88 (m, 1H) , 5.51 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.32 –5.16 (m, 2H) , 4.89 –4.86 (m, 1H) , 4.84 –4.59 (m, 1H) , 4.34 –4.28 (m, 2H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.68 –3.33 (m, 2H) , 2.70 –2.43 (m, 4H) , 1.99 –1.54 (m, 5H) . EX19

[0269] To a stirred solution of 3, 3-Difluorocyclobutan-1-ol (2 g, 18.50 mmol) and pyridine (4.9 ml, 60.6 mmol) in DCM (20 ml) at -78 ℃ under N2 atmosphere was added Tf2O (4.1 ml, 24.37 mmol) dropwise. The cooling bath was replaced with an ice bath and the mixture was stirred for an additional 20 min. The reaction was poured into aq. HCl (0.1N, 100 mL) and extracted with DCM (50 mL×3) . The combined organic layer was washed with 0. aq. HCl (0.1N, 100 mL) , water (100 mL) , and brine (100 mL) . The organic layer was dried over Anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to give EX19-1 (3.1 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.99 –4.84 (m, 1H) , 3.16 –2.95 (m, 2H) , 2.91 –2.63 (m, 2H) .

[0270] To a solution of EX19-1 (2.5 g, 5.21 mmol) and 4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (1.088 g, 5.21 mmol) in DMF (20 ml) were added K2CO3 (1.439 g, 10.4 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ for 16 hrs under N2. The mixture was diluted with EtOAc (300 mL) , and the organic phase was washed with water (100 mL×3) , brine (100 mL×2) , dried over Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX19-2 (268 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 –6.43 (m, 1H) , 4.43 –4.24 (m, 3H) , 3.00 –2.95 (m, 2H) , 2.92 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 2.56 –2.53 (m, 2H) , 2.33 –2.24 (m, 2H) , 1.25 (s, 12H) .

[0271] EX19 (32.13 mg) was prepared similar to EX15. LCMS [M+H] +: 804.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H) , 6.92 (t, J = 3.5 Hz, 1H) , 5.59 –5.43 (m, 1H) , 5.31 –5.14 (m, 2H) , 4.75 –4.66 (m, 1H) , 4.13 –3.91 (m, 1H) , 3.63 –3.51 (m, 1H) , 3.28 –3.20 (m, 1H) , 3.19 –3.14 (m, 2H) , 2.88 –2.64 (m, 7H) , 2.63 –2.44 (m, 7H) , 1.95 –1.59 (m, 5H) . EX20 &EX21

[0272] To a solution of LHMDS (46.8 ml, 46.8 mmol) in THF (60 ml) was added 2, 2-dimethyltetrahydro-4H-pyran-4-one (5 g, 39.0 mmol) at -78℃ under N2 atmosphere. After the mixture was stirred at -78℃ for 2 hr, PhNTf2 (13.24 g, 37.1 mmol) was added dropwise into above solution. The mixture warmed to rt and stirred at rt for 16 hrs. The mixture was quenched with NH4Cl (aq., 50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layer was washed with water (100 mL) , brine (100 mL) , dried over Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography to give a mixture of EX20-1 and EX21-1 (6.4 g) .

[0273] A mixture of EX20-1 and EX21-1 (4.5 g, 17.29 mmol) , bis (pinacolato) diboron (4.39 g, 17.29 mmol) , potassium acetate (3.39 g, 34.6 mmol) and PdCl2 (dppf) (0.424 g, 0.519 mmol) in dioxane (50 ml) was stirred at 80℃ for 16 hrs under N2 protection. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give a mixture of EX20-2 and EX21-2 (4.6 g) .

[0274] EX20 (14.33 mg) and EX21 (102.29 mg) were prepared similar to EX15.

[0275] EX20: LCMS [M+H] +: 743.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 5.60 –5.43 (m, 1H) , 5.31 –5.16 (m, 2H) , 4.77 –4.63 (m, 1H) , 4.10 –3.97 (m, 1H) , 3.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.63 –3.50 (m, 1H) , 3.29 –3.19 (m, 1H) , 2.64 –2.45 (m, 7H) , 1.96 –1.59 (m, 5H) , 1.35 –1.28 (m, 6H) .

[0276] EX21: LCMS [M+H] +: 743.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.85 –7.79 (m, 1H) , 7.64 –7.58 (m, 1H) , 7.01 –6.90 (m, 1H) , 5.58 –5.45 (m, 1H) , 5.32 –5.17 (m, 2H) , 4.78 –4.64 (m, 1H) , 4.40 –4.28 (m, 2H) , 4.13 –3.96 (m, 1H) , 3.65 –3.49 (m, 1H) , 3.30 –3.18 (m, 1H) , 2.64 –2.42 (m, 7H) , 1.94 –1.59 (m, 5H) , 1.27 (s, 6H) . EX22

[0277] EX22 (27.88 mg) was prepared similar to EX15. LCMS [M+H] +: 717.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 5.59 –5.41 (m, 1H) , 5.27 –5.13 (m, 2H) , 4.80 –4.57 (m, 1H) , 4.30 –4.15 (m, 4H) , 4.11 –3.93 (m, 1H) , 3.63 –3.50 (m, 1H) , 3.29 –3.18 (m, 1H) , 2.66 –2.39 (m, 5H) , 1.96 –1.56 (m, 5H) . EX23

[0278] EX23-1 (691 mg) was prepared similar to INT1-4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.51 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J = 40.8, 17.6 Hz, 2H) , 4.18 –3.73 (m, 2H) , 3.18 –2.91 (m, 2H) , 2.21 –2.04 (m, 2H) , 1.74 –1.47 (m, 5H) , 1.42 (s, 9H) . LCMS [M+H-Boc] +: 632.9 / 634.9.

[0279] EX23-2 (236 mg) was prepared similar to EX15-6. LCMS [M+H] +: 769.0 / 771.0.

[0280] To a solution of EX23-2 (216 mg, 0.281 mmol) and EX16-6 (103 mg, 0.337 mmol) in DMF (2.5 mL) / H2O (0.5 mL) were added K3PO4 (119 mg, 0.561 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (20.53 mg, 0.028 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ under N2 atmosphere for 1 h. The reaction mixture was extracted with EtOAc. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and was purified by Perp-HPLC afford EX23 (98 mg) , which was further separated by SFC to afford EX23-B (27.12 mg) and EX23-A (40.56 mg) .

[0281] EX23-B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H) , 6.93 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 5.60 –5.43 (m, 1H) , 5.35 –5.15 (m, 2H) , 4.79 –4.65 (m, 1H) , 4.14 –3.92 (m, 1H) , 3.65 –3.50 (m, 1H) , 3.29 –3.17 (m, 1H) , 2.65 –2.43 (m, 7H) , 1.96 –1.58 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 777.0. Retention time @SFC: 1.237 min.

[0282] EX23-A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 5.59 –5.43 (m, 1H) , 5.35 –5.14 (m, 2H) , 4.76 –4.65 (m, 1H) , 4.11 –3.96 (m, 1H) , 3.67 –3.50 (m, 1H) , 3.28 –3.16 (m, 1H) , 2.70 –2.37 (m, 7H) , 1.96 –1.57 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 777.0. Retention time @SFC: 2.262 min. SFC analytic condition: column:  100*3.0 mm*3.0 μm; mobile phase A:  supercritical CO2, mobile phase B: IPA (0.1%DEA) , 40%mobile phase B, 7 min; flow rate: 1.5 mL / min; column temp: 35 ℃. EX24

[0283] EX24-1 (2.0 g) was prepared similar to INT1-3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.10-4.05 (m, 2H) , 3.42 –3.32 (m, 1H) , 2.92 (s, 2H) , 2.65 –2.50 (m, 2H) , 2.23-2.19 (m, 1H) , 1.73-1.70 (m, 1H) , 1.49 (d, J = 13.2 Hz, 9H) , 1.45 –1.41 (m, 2H) , 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H) . LCMS [M-tBu+H] +: 382.0.

[0284] EX24-1 was separated by pre-SFC to afford EX24-1-A (1.02 g) and EX24-1-B (0.9 g) . EX24-1-A: Retention Time @SFC: 0.983 min. EX24-1-B: Retention Time @SFC: 1.49 min. SFC analytic condition: column:  100*3.0 mm*3.0 μm; mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B:MeOH (0.1%DEA) , 15%mobile phase B, 8 min; flow rate: 1.5 mL / min; column temp: 35℃.

[0285] EX24-2-B (125 mg) was prepared from EX24-1-B similar to INT1-4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.00 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 5.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 4.21 –4.02 (m, 2H) , 3.54 –3.41 (m, 1H) , 2.93 –2.42 (m, 4H) , 2.36 –2.22 (m, 1H) , 2.07 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H) , 1.48-1.46 (m, 12H) , 1.36 –1.27 (m, 2H) . LCMS [M+H-tBu] +: 675.0 / 677.0.

[0286] EX24 (22.63 mg) was prepared similar to EX23. LCMS [M+H] +: 775.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H) , 6.97 –6.84 (m, 1H) , 5.41 –5.31 (m, 1H) , 5.25 –5.15 (m, 1H) , 4.78 –4.66 (m, 1H) , 4.15 –3.95 (m, 1H) , 3.56 –3.38 (m, 2H) , 3.14 –2.94 (m, 1H) , 2.84 –2.72 (m, 1H) , 2.67 –2.39 (m, 7H) , 2.27 –2.10 (m, 1H) , 1.81 –1.37 (m, 5H) . EX25

[0287] EX25 (73.11 mg) was prepared similar to EX24. LCMS [M+H] +: 717.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 5.40 –5.31 (m, 1H) , 5.24 –5.15 (m, 1H) , 4.76 –4.66 (m, 1H) , 4.07 –3.94 (m, 1H) , 3.57 –3.34 (m, 2H) , 3.14 –2.94 (m, 1H) , 2.82 –2.71 (m, 1H) , 2.64 –2.53 (m, 3H) , 2.52 –2.36 (m, 4H) , 2.22 –2.11 (m, 1H) , 1.80 –1.38 (m, 5H) . EX26

[0288] EX26 (11.46 mg) was prepared similar to EX24. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.84 (s, 2H) , 7.78 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H) , 5.65 –5.48 (m, 1H) , 5.41 –5.23 (m, 2H) , 4.75 –4.66 (m, 1H) , 4.08 –3.92 (m, 1H) , 3.69 –3.52 (m, 1H) , 3.26 –3.17 (m, 1H) , 2.62 –2.46 (m, 11H) , 1.97 –1.58 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 796.1. EX27

[0289] A mixture of 4-bromo-3-fluoro-2, 6-dimethylpyridine (501 mg, 2.455 mmol) , bis (pinacolato) diboron (748 mg, 2.95 mmol) , potassium acetate (723 mg, 7.37 mmol) and PdCl2 (dppf) (180 mg, 0.246 mmol) in 1, 4-dioxane (5 mL) was stirred under N2 atmosphere at 100℃ for 3 hrs. The reaction was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX27-1 (84 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 2.52 –2.43 (m, 6H) , 1.37 (s, 12H) .

[0290] EX27 (23.78 mg) was prepared similar to EX24. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 8.05 –7.98 (m, 2H) , 7.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 5.66 –5.50 (m, 1H) , 5.46 –5.21 (m, 2H) , 4.80 –4.68 (m, 1H) , 4.14 –3.99 (m, 1H) , 3.63 –3.53 (m, 1H) , 3.29 –3.18 (m, 1H) , 2.71 –2.49 (m, 11H) , 2.02 –1.59 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 814.1. EX28

[0291] A solution of 4-bromo-1- (bromomethyl) -2-chlorobenzene (48 mg, 0.169 mmol) and dimethylamine in THF (0.169 ml, 0.338 mmol, 2M) in MeOH (5 ml) was stirred for 5 hrs at rt. The reaction was concentrated and purified by silica gel chromatography to give EX28-1 (15 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 2.18 (s, 6H) . LCMS [M+H] +.: 248.0 / 250.0.

[0292] A mixture of bis (pinacolato) diboron (1.13 g, 4.43 mmol) , EX28-1 (1 g, 4.02 mmol) , PdCl2 (dppf) (0.29 g, 0.402 mmol) and potassium acetate (0.99 g, 10.06 mmol) in 1, 4-dioxane (15 ml) was stirred under N2 atmosphere at 80℃ for 4 hrs. The reaction was concentrated and purified by C-18 chromatography to give EX28-2 (60 mg) . LCMS [M+H] +: 214.0.

[0293] EX28 (4.13 mg) was prepared similar to EX24. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.81 –7.77 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 5.63 –5.51 (m, 1H) , 5.41 –5.27 (m, 2H) , 4.78 –4.68 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.15 –3.99 (m, 1H) , 3.65 –3.56 (m, 1H) , 3.30 –3.18 (m, 1H) , 2.96 (s, 6H) , 2.68 –2.45 (m, 5H) , 1.98 –1.64 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 858.0. EX29

[0294] A mixture of 3-bromo-6-fluoro-2-methylpyridine (1.13 g, 5.95 mmol) , morpholine (0.57 g, 6.54 mmol) and potassium carbonate (2.06 g, 14.87 mmol) in DMSO (5 mL) was stirred under N2 atmosphere at 90℃ for 16 hrs. The reaction was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL×2) . The combined organic layer was washed with water (30 mL) , brine (20 mL) , dried over Anhydrous sodium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography with to give EX29-1 (221 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.86 –3.73 (m, 4H) , 3.52 –3.39 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H) .

[0295] EX29 (3.82 mg) was prepared similar to EX27. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.08 (d, J =8.5 Hz, 1H) , 5.63 –5.49 (m, 1H) , 5.40 –5.21 (m, 2H) , 4.81 –4.65 (m, 1H) , 4.15 –3.99 (m, 1H) , 3.93 –3.79 (m, 4H) , 3.76 –3.67 (m, 4H) , 3.66 –3.52 (m, 1H) , 3.30 –3.20 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.69 –2.45 (m, 5H) , 2.02 –1.53 (m, 5H) . LCMS [M-H] -: 865.0. EX30

[0296] EX30 (10.33 mg) was prepared similar to EX28. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H) , 8.23 –8.08 (m, 2H) , 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H) , 7.35 –7.25 (m, 2H) , 5.63 –5.48 (m, 1H) , 5.42 –5.20 (m, 2H) , 4.77 –4.65 (m, 1H) , 4.11 –3.91 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.64 –3.54 (m, 1H) , 3.29 –3.18 (m, 1H) , 2.66 –2.49 (m, 5H) , 2.41 (s, 6H) , 1.98 –1.59 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 842.0. EX31

[0297] To a solution of INT1-3 (2.01 g, 4.57 mmol) and 2- (3, 6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (4.80 g, 22.83 mmol) in 1, 4-dioxane (20 mL)  / H2O (4 mL) were added K2CO3 (1.893 g, 13.70 mmol) and PdCl2 (dppf) (0.334 g, 0.457 mmol) . The mixture was stirred at 100℃ under N2 atmosphere for 48 hrs. The mixture was concentrated and purified with silica gel chromatography to give EX31-1 (803 mg) , which was further separated by SFC to give EX31-1A (320 mg) and EX31-1B (380 mg) . EX31-1A: LCMS [M+H-Boc] +: 344.2. Retention time @SFC: 1.022 min. EX31-1B: LCMS [M+H-Boc] +: 344.2. Retention time @SFC: 2.235 min. SFC analytic condition: column:  150*4.6mm 5.0 μm; mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: EtOH, 35%mobile phase B, 7 min; flow rate: 3.0 mL / min; column temp: 35 ℃.

[0298] To a solution of 2-bromo-N- (2-fluoro-4- (pentafluoro-sulfaneyl) phenyl) acetamide (48.4 mg, 0.135 mmol) and EX31-1B (51 mg, 0.113 mmol) in 1, 4-dioxane (2 mL) was added DIPEA (0.039 ml, 0.225 mmol) . The mixture was stirred at 80℃ under N2 atmosphere for 16 hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to afford EX31-2 (23 mg) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H) , 8.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.60 –7.49 (m, 2H) , 6.95 –6.86 (m, 1H) , 5.41 (q, J = 6.4 Hz, 1H) , 5.05 (q, J = 16.2 Hz, 2H) , 4.37 –4.29 (m, 2H) , 4.08 (dt, J = 40.4, 21.3 Hz, 2H) , 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.29 –2.97 (m, 2H) , 2.70 –2.58 (m, 2H) , 2.50 –2.30 (m, 2H) , 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H) , 1.64-1.54 (m, 3H) , 1.48 (s, 9H) . LCMS [M+H-tBu] +: 665.2.

[0299] EX31-3 (23 mg) was prepared similar to INT1. LCMS [M+H] +.: 621.2.

[0300] A mixture of EX31-3 (23 mg, 0.037 mmol) , 5-hydroxy-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid (6.85 mg, 0.044 mmol) in DMF (1 ml) ) was added DIEA (0.02 ml, 0.111 mmol) , EDC (14.21 mg, 0.074 mmol) , HOBt (11.35 mg, 0.074 mmol) was stirred at 25 ℃ for 16hrs. The reaction mixture was concentrated and purified by prep-HPLC to afford EX31 (2.83 mg) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H) , 8.32 (t, J =8.4 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H) , 7.65 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 5.54 –5.43 (m, 1H) , 5.26 –5.12 (m, 2H) , 4.75 –4.67 (m, 1H) , 4.34 –4.26 (m, 2H) , 3.99 –3.85 (m, 3H) , 3.64 –3.51 (m, 1H) , 3.27 –3.20 (m, 1H) , 2.66 –2.44 (m, 7H) , 1.94 –1.57 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 757.2. EX32

[0301] EX32 (20.2 mg) was prepared similar to EX24. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H) , 7.69 (dd, J =5.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 5.62 –5.49 (m, 1H) , 5.43 –5.25 (m, 2H) , 4.77 –4.67 (m, 1H) , 4.09 –4.00 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.64 –3.53 (m, 1H) , 3.27 –3.24 (m, 1H) , 2.66 –2.41 (m, 5H) , 1.97 –1.61 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 798.4. EX33

[0302] EX33 (39.88 mg) was prepared similar to EX24. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H) , 5.60 –5.49 (m, 1H) , 5.37 –5.21 (m, 2H) , 4.78 –4.67 (m, 1H) , 4.14 –3.89 (m, 1H) , 3.65 –3.51 (m, 1H) , 3.29 –3.18 (m, 1H) , 2.83 (s, 3H) , 2.67 –2.43 (m, 5H) , 1.97 –1.60 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 788.0. EX34

[0303] EX34 (22.67 mg) was prepared similar to EX24. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 –8.44 (m, 2H) , 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.03 –7.97 (m, 2H) , 7.78 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H) , 5.62 –5.49 (m, 1H) , 5.42 –5.25 (m, 2H) , 4.78 –4.67 (m, 1H) , 4.05 –3.90 (m, 1H) , 3.66 –3.51 (m, 1H) , 3.27 –3.18 (m, 1H) , 2.66 –2.45 (m, 8H) , 1.98 –1.61 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 800.1. EX35

[0304] EX35 (17.72 mg) was prepared similar to EX24. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 –8.94 (m, 1H) , 8.70 (dd, J = 5.5, 1.4 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H) , 5.64 –5.54 (m, 1H) , 5.43 –5.26 (m, 2H) , 4.79 –4.66 (m, 1H) , 4.15 –3.97 (m, 1H) , 3.69 –3.50 (m, 1H) , 3.30 –3.22 (m, 1H) , 3.09 (s, 3H) , 2.69 –2.44 (m, 5H) , 2.01 –1.60 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 782.5. EX36

[0305] EX36 (35.42 mg) was prepared similar to EX24. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H) , 8.51 (dd, J = 9.4, 7.8 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H) , 7.38 –7.27 (m, 1H) , 5.66 –5.45 (m, 1H) , 5.42 –5.24 (m, 2H) , 4.78 –4.67 (m, 1H) , 4.14 –3.98 (m, 1H) , 3.67 –3.51 (m, 1H) , 3.29 –3.19 (m, 1H) , 2.71 –2.44 (m, 8H) , 1.98 –1.60 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 799.8.

[0306] EX37-A (18 mg) and EX37-B (22 mg) were prepared similar to EX23.

[0307] EX37-A: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H) , 6.98 –6.91 (m, 1H) , 5.60 –5.43 (m, 1H) , 5.38 –5.12 (m, 2H) , 4.77 –4.65 (m, 1H) , 4.44 –4.20 (m, 2H) , 4.13 –3.96 (m, 1H) , 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.66 –3.49 (m, 1H) , 3.29 –3.17 (m, 1H) , 2.68 –2.43 (m, 7H) , 1.97 –1.57 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 773.1. Retention time @SFC: 4.819 min.

[0308] EX37-B: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.78 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H) , 7.01 –6.87 (m, 1H) , 5.60 –5.43 (m, 1H) , 5.36 –5.13 (m, 2H) , 4.77 –4.65 (m, 1H) , 4.38 –4.25 (m, 2H) , 4.13 –3.96 (m, 1H) , 3.89 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.66 –3.49 (m, 1H) , 3.29 –3.18 (m, 1H) , 2.67 –2.44 (m, 7H) , 1.96 –1.59 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 773.1. Retention time @SFC: 7.724 min. SFC analytic condition: column:  100*3.0 mm*3.0 μm; mobile phase A: supercritical CO2, mobile phase B: IPA (0.1%DEA) , 25%mobile phase B, 8 min; flow rate: 1.5 mL / min; column temp: 35 ℃. EX38 (12 mg) were prepared similar to EX01. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) ,  8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 5.58 –5.45 (m, 1H) , 5.30 –5.06 (m, 2H) , 4.65 –4.41 (m, 1H) , 4.31 –4.23 (m, 2H) , 3.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.63 –3.48 (m, 1H) , 3.14 –3.00 (m, 1H) , 2.57 –2.51 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.36 –2.24 (m, 2H) , 1.87 –1.47 (m, 5H) . LCMS [M+H] +: 715.4. ASSAY EXAMPLE Unwinding FI assay

[0309] Added compound to 384-well dilution plate and dilute the compound 1: 3 in succession in DMSO for each column for 10 doses. Transferred 0.15 μL diluted compound solution in each row to 384 assay plate using Echo for DMSO final concentration of 1%, each column containing 2 replicates. Added 5 μL enzyme working solution to 384-well assay plate, and centrifuged at 1000 rpm for 1 min. Meanwhile, set high control as DMSO with enzyme (WRN) and low control as DMSO without enzyme (WRN) . Incubated at 25℃ for 10 min and add 5 μL ATP working solution, and centrifuged at 1000 rpm for 1 min. And then added 5 μL dsDNA working solution, and centrifuged at 1000 rpm for 1 min. The final reaction included 0.5 nM WRN (WP-1) , 10 nM dsDNA and 50 μM ATP in assay buffer (containing, 1 mM MgCl2) . After incubating at 25℃for 20 min, read fluorescence intensity signals of Ex: 620 nm and Em: 685 nm with BMG (CLARIO Star Plusacu) . Calculated percent inhibition (%inh) for compound well = 100* (ave High control -cpd well)  /  (ave High control -ave Low control) . Fit the compound IC50 from non-linear regression equation by XLfit 5.5.0. Table 3 A is denoted to an IC50 < 10 nM, B is denoted to an IC50 of 10-100 nM; and C is denoted to an IC50 >100 nM.  Compounds in this disclosure show good inhibitory activity against WRN. ADP-Glo assays

[0310] Added compound to 384-well dilution plate and dilute the compound 1: 3 in succession in DMSO for each column for 10 doses. Transferred 0.1 μL diluted compound solution in each row to 384 assay plate using Echo for DMSO final concentration of 1%, each column containing 2 replicates. Added 5 μL enzyme working solution to 384-well assay plate, and centrifuged at 1000 rpm for 1 min. Meanwhile, set high control as DMSO with enzyme (WRN) and low control as DMSO without enzyme (WRN) . Incubated at 25℃ for 10 min. Added 5 μL ATP and ssDNA working solution, and centrifuged at 1000 rpm for 1 min. The final reaction included 0.1 nM WRN (WP-1) , 2.5 nM ssDNA and 15 μM ATP in assay buffer (containing 2 mM MgCl2) . After incubating at 25℃ for 60 min, added 5 μL ADP-GloTM Reagent solution, and incubated at 25℃ for 40 min. Dispensed 10 μL Kinase Detection Reagent to each well, and incubated at 25℃ for 40 min. Read luminescence signals with BMG (PHERA star FSX) . Calculated percent inhibition (%inh) for compound well = 100* (ave High control -cpd well)  /  (ave High control -ave Low control) . Fit the compound IC50 from non-linear regression equation by XLfit 5.5.0. Table 4 A is denoted to an IC50 < 50 nM, B is denoted to an IC50 of 50-500 nM; and C is denoted to an IC50 >500 nM.  Compounds in this disclosure show good inhibitory activity against WRN. HCT116 CTG

[0311] Cell culture: McCoy's 5A Medium, 10%FBS, 1%PS at 37℃ &5%CO2 incubator.

[0312] Cell proliferation detection: a) Seed cells 200 μL / well into 96 well plate. b) Add the cpds into cells, incubate for 7 days at 37℃&CO2. c) Add CellCounting-Lite 2.0 Luminescent Cell Viability Assay reagent to each well, shake for 2 min, incubate 30 min at RT. d) Read luminescence on BMG.

[0313] Data analysis: a) Assay robustness check with DMSO and Medium control data: H=Ave (DMSO) ; L= Ave (Medium) ; SD (H) =STDEV (DMSO) ; SD (L) =STDEV (Medium) ; CV% (DMSO) =100* (SD_H / Ave_H) ; CV% (Medium) =100*SD_L / Ave_L; Z'=1-3* (SD_H+ SD_L)  /  (Ave_H -Ave_L) ; Inhibition%= (Ave_H-Sample)  /  (Ave_H-Ave_L) . b) Fit the cpd IC50 from non-linear regression equation: Y=Bottom + (Top-Bottom)  /  (1+10^ ( (LogIC50-X) *HillSlope) ) ; X: cpd concentration; Y: inhibition%; Top and Bottom: Plateaus in same units as Y; logIC50: same log units as X; HillSlope: Slope factor or Hill slope. Table 5 A is denoted to an IC50 < 50 nM, B is denoted to an IC50 of 50-500 nM; and C is denoted to an IC50 >500 nM. PHARMACOKINETIC (PK) EXAMPLE

[0314] Three CD-1 mice of SPF. (Sino-British SIPPR / BK Lab Animal Ltd, Shanghai. ) were intravenously administrated with given compounds or orally gavage administrated with given compounds. The blood samples were taken via cephalic vein at timepoints 0.083 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, and 24 h after intravenous (iv) administration or at timepoints 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6h, 8 h, and 24 h after oral gavage administration, 30 μL / time point. Blood samples were placed in tubes containing K2-EDTA and stored on ice until centrifuged. The blood samples were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 2-8 ℃ within 1 h after collected and stored frozen at approximately -80 ℃. An aliquot of 20 μL plasma samples were protein precipitated with 400 μL MeOH in which contains 100 ng / mL Verapamil (IS) . The mixture was vortexed for 1 min and centrifuged at 18000 g for 10 min. Transfer 400 μL supernatant to 96 well plates. An aliquot of 5 μL supernatant was injected for LC-MS / MS analysis by LC-MS / MS-27 (TQ6500+) instrument. The analytical results were confirmed using quality control samples for intra-assay variation. The accuracy of >66.7%of the quality control samples should be between 80 -120%of the known value (s) . Standard set of parameters including Area Under the Curve (AUC (0-t) ) , maximum plasma concentration (Cmax) , elimination half-life (T1 / 2) will be calculated using noncompartmental analysis modules in FDA certified pharmacokinetic program Phoenix WinNonlin 7.0 (Pharsight, USA) . Compounds in this disclosure show good in vivo PK profiles. PERMEABILITY CACO-2 ASSAY EXAMPLE

[0315] The transport buffer in the study was HBSS with 10.0 mM HEPES at pH 7.40 ± 0.05. Test compound was tested at 2.00 μM bi-directionally in duplicate. Digoxin was tested at 10.0 μM bi-directionally in duplicate, while nadolol and metoprolol were tested at 2.00 μM in A to B direction in duplicate. Final DMSO concentration was adjusted to less than 1%. The plate was incubated for 2 hours in CO2 incubator at 37 ± 1℃, with 5%CO2 at saturated humidity without shaking. And all samples after mixed with acetonitrile containing internal standard were centrifuged at 3200 g for 10 min. For nadolol and metoprolol, 200 μL supernatant solution was diluted with 600 μL ultra-pure water for LC-MS / MS analysis. For digoxin and test compounds, 200 μL supernatant solution was diluted with 200 μL ultra-pure water for LC-MS / MS analysis. Concentrations of test and control compounds in starting solution, donor solution, and receiver solution were quantified by LC-MS / MS methodologies, using peak area ratio of analyte / internal standard. After transport assay, lucifer yellow rejection assay was applied to determine the Caco-2 cell monolayer integrity. Table 6 A is denoted to a Pe > 1; B is denoted to a Pe < 1.

[0316] It can be seen that the compounds provided herein comprising a SF5 substitution showed improved cell membrane permeability, as compared to compounds comprising CF3 substitution at the same substitution position. BULK STABILITY EXAMPLE

[0317] The aim is to evaluate bulk stability of compounds in 40℃ / 75%RH (open) . About 1 mg of each compound was accurately weighed into 40 mL, vial, and store them at 40℃ / 75%RH. open. For each point, samples were weighed in duplicate, two for the purity test. All the samples for open condition were put into the clear glass vial opened without cap and stored in a stability chamber, while the mouth of the vials was covered by aluminum foil with pinholes to avoid cross-contamination.

[0318] After being stored at the condition for 1, 2 or 4 weeks, the samples were taken out. then add 5 ml of 80%ACN dilute with the target API concentration at 0.2 mg / ml. The samples were then analyzed by HPLC. Table 7 A is denoted to a TRSI < 1%; B is denoted to a TRSI 1-10%; and C is denoted to an a TRSI > 10%.

[0319] It can be seen that the compounds provided herein comprising a SF5 substitution showed improved bulk stability, as compared to compounds comprising CF3 substitution at the same substitution position. IN VIVO EFFICACY EXAMPLE

[0320] Experiments were performed in female balb / c nude -Homozygous mice (Shanghai LingChang Laboratory Animal Co., LTD) . Animals were housed under Optimized Hygienic Conditions in Allentown XJ cages (IVC, max. 6 mice per cage) with food and water at libitum and a 12h: 12h light: dark cycle. Animals were allowed to acclimatize for at least 1 week before being enrolled in the experimental design. The study described here was performed according to the Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) of Biometas license 2275 approved by the Basel Cantonal Veterinary Office.

[0321] SW48 human colorectal cancer cells were obtained from ATCC (CCL-228) . The cells were maintained in DMEM medium (Invitrogen, 11965126) supplemented with 10%FCS (BDBIO #04-002-1A) , 1%Penicillin-Streptomycin solution (Invitrogen, 15140163) at 37℃ in an atmosphere of 5%CO2 in air. To establish SW48 xenografts models, cells were harvested in exponential growth phase and re-suspended in DMEM medium (Invitrogen, 11965126) . Each mouse was anesthetized with isoflurane and inoculated subcutaneously it the right front flank region with SW48 tumor cells (5 million cells) in 0.2 ml of PBS mixed with 50%Matrigel (Corning, 356234) for tumor development. Tumor growth was monitored regularly post cell inoculation and animals were randomized into treatment groups (n=6) when tumor volume reached appropriate volume. During the treatment period, tumor volume was measured about two times a week. Tumor size, in mm3, was calculated from: (L x W2 x 1 / 2) , where W = width and L = length of the tumor.

[0322] Tumor bearing animals were enrolled into treatment groups (n=6) when their tumors reached an appropriate size to form groups with a mean tumor volume of 155.58mm3. Animals were then treated with vehicle or a compound of the invention daily (QD) by oral gavage at 10 mL / kg. Animals were weighed every day and examined frequently for overt signs of any adverse effects.

[0323] Tumor and body weight change data were analyzed statistically using GraphPad Prism 9.3.1 (GraphPad Software) . When applicable, results are presented as mean ± SEM. As a measure of efficacy, the tumor growth inhibition value TGI (%) = (1- (TVtreatment-Dx-TVtreatment-D1)  /  (TVcontrol-Dx-TVcontrol-D1) ) *100 is calculated at the end of the experiment. After 15 days treatment, selected examples of this application produced significant anti-tumor activities compared with the vehicle group in tumor volume. Compounds in this disclosure show good in vivo anti-tumor growth effects.

[0324] It is understood that the examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only and that various modifications or changes in light thereof will be suggested to persons skilled in the art and are to be included within the spirit and purview of this application and scope of the appended claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.

Claims

A compound of Formula (I-A) , or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof:wherein:Ring A is cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R1A;Ring B is cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R1B;each of R1A and R1B is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl; wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1A are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;or two R1B are taken together with the atom (s) to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;R1 is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, or alkynyl, wherein each cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R11;Ring D is cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21;each of R3 and R4 is independently hydrogen, halogen, alkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, wherein each alkyl is independently optionally substituted with one or more R31;or R3 and R4 are taken together with the atom to which they are attached to form a cycloalkyl or heterocycloalkyl, wherein each cycloalkyl and heterocycloalkyl is independently optionally substituted with one or more R;L is -C (=O) -, -C (=S) -, -S (=O) -, -S (=O) 2-, -C (=O) CH2NHC (=O) -, or -C (=O) C (=O) NH-;R5 is C1-6 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, wherein each alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R51;R11, R21, R31 and R51 are independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) and C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or two R11 on the same carbon are taken together to form a C2-C6 alkylidenyl optionally substituted with or more R;each Ra is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;each Rb is independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;Rc and Rd are each independently hydrogen, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, C1-C6alkylene (cycloalkyl) , C1-C6alkylene (heterocycloalkyl) , C1-C6alkylene (aryl) , or C1-C6alkylene (heteroaryl) , wherein each alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R;or Rc and Rd are taken together with the atom to which they are attached to form a heterocycloalkyl optionally substituted with one or more R; andeach R is independently halogen, -CN, -OH, -SF5, -SH, -S (=O) C1-C6alkyl, -S (=O) 2C1-C6alkyl, -S (=O) 2NH2, -S (=O) 2NHC1-C6alkyl, -S (=O) 2N (C1-C6alkyl) 2, -S (=O) (=NC1-C6alkyl) (C1-C6alkyl) , -NH2, -NHC1-C6alkyl, -N (C1-C6alkyl) 2, -N=S (=O) (C1-C6alkyl) 2, -C (=O) C1-C6alkyl, -C (=O) OH, -C (=O) OC1-C6alkyl, -C (=O) NH2, -C (=O) NHC1-C6alkyl, -C (=O) N (C1-C6alkyl) 2, -P (=O) (C1-C6alkyl) 2, C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C1-C6haloalkyl, C1-C6haloalkoxy, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, or C3-C6cycloalkyl;or two R on the same atom form an oxo.The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring D is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-12 aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R21.The compound of claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, whereinisThe compound of any one of claims 1-3, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring A is C3-C12 cycloalkyl or 3-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R1A.The compound of any one of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein Ring B is C3-C12 cycloalkyl or 3-to 12-membered heterocycloalkyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R1B.The compound of any one of claims 1-5, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each of R1A and R1B is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-to 8-membered heterocycloalkyl, C6-C12 aryl, or 5-to 12-membered heteroaryl; each of which is independently optionally substituted with one or more R.The compound of any one of claims 1-6, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 is C3-C12 cycloalkyl, 3-to 12-membered heterocycloalkyl, C6-12 aryl, 5-to 12-membered heteroaryl, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, or C2-C6 alkynyl, each of which is independently optionally substituted with one or more R11.The compound of any one of claims 1-7, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein each R11 is independently halogen, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC (=O) Ra, -OC (=O) ORb, -OC (=O) NRcRd, -SF5, -SH, -SRa, -S (=O) Ra, -S (=O) 2Ra, -S (=O) 2NRcRd, -S (=O) (=NRb) Rb, -NRcRd, -NRbC (=O) NRcRd, -NRbC (=O) Ra, -NRbC (=O) ORb, -NRbS (=O) 2Ra, -N=S (=O) (Rb) 2, -C (=O) Ra, -C (=O) ORb, -C (=O) NRcRd, -P (=O) (Rb) 2, C1-C6alkyl, C1-C6haloalkyl, C1-C6hydroxyalkyl, C1-C6aminoalkyl, C1-C6heteroalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, 3-to 6-membered heterocycloalkyl, 7-to 10-membered heterocycloalkyl, C6-10 aryl, or 5-to 6-heteroaryl, each of which is independently optionally substituted with one or more R.The compound of any one of claims 1-8, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 isThe compound of any one of claims 1-9, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R1 isThe compound of any one of claims 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein L is -C (O) -.The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R5 is -CH3, The compound of any one of claims 1-13, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, wherein R5 is CD3 orA compound, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, the compound is selected from a compound in table 1, or table 2.A pharmaceutical composition comprising a compound of any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.A method of inhibiting WRN activity in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound of any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.A method of treating a disease or disorder in a subject in need thereof, comprising administering to the subject in need thereof a compound of any one of claims 1-14, or a pharmaceutically acceptable salt, or stereoisomer thereof, to the subject in need thereof.The method of claim 17, wherein the disease or disorder is cancer.The method of claim 18, wherein the cancer is characterized as microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) .The method of claim 18, wherein the cancer is uterine corpus endometrial carcinoma, colon adenocarcinoma, stomach adenocarcinoma, rectal adenocarcinoma, adrenocortical carcinoma, uterine carcinosarcoma, cervical squamous cell carcinoma, endocervical adenocarcinoma, esophageal carcinoma, breast carcinoma, kidney renal clear cell carcinoma, prostate cancer and ovarian serous cystadenocarcinoma.

Images